MXPA06004575A

MXPA06004575A - Derivados de pirazina y uso farmaceutico de los mismos

Info

Publication number: MXPA06004575A
Application number: MXPA/A/2006/004575A
Authority: MX
Inventors: Yonishi Satoshi; Aoki Satoshi; Matsushima Yuji; Akahane Atsushi
Original assignee: Akahane Atsushi; Aoki Satoshi; Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd; Matsushima Yuji; Yonishi Satoshi
Priority date: 2003-10-27
Filing date: 2006-04-25
Publication date: 2007-04-20

Abstract

Se proporcionan un derivado de pirazina de la siguiente fórmula (I):(ver fórmula (I)) o una sal del mismo. El compuesto (I) pirazina y una sal del mismo de la presente invención son antagonistas de adenosina y son antagonistas de adenosina y sonútiles para la prevención y/o tratamiento de depresión, demencia (por ejemplo enfermedad de Alzheimer, demencia cerebrovascular, demencia que acompaña a la enfermedad de Parkinson, etc.), enfermedad de Parkinson, ansiedad, dolor, enfermedad cerebrovascular (por ejemplo apoplejía, etc.), insuficiencia cardíaca y similares.

Description

DERIVADOS DE PIRAZINA Y USO FARMACÉUTICO DE LOS MISMOS CAMPO TÉCNICO La presente invención se relaciona con un derivado de pirazina novedoso y una sal del mismo los cuales son útiles como medicamentos.

ANTECEDENTES DE LA TÉCNICA La adenosina es un mensajero bioquímico ubicuo. La adenosina se une y activa siete receptores acoplados a proteína G que abarcan un espacio transmembranal, induciendo una variedad de respuestas fisiológicas. Los receptores de adenosina se dividen en cuatro subtipos conocidos (es decir, Ai, A2a, Ab y A3) . Estos subtipos de receptor median efectos diferentes y, algunas veces opuestos. Por ejemplo, la activación del receptor Ax de adenosina induce un incremento en la resistencia vascular renal, mientras que la activación del receptor de adenosina A2a induce una disminución en la resistencia vascular renal. En consecuencia, los antagonistas de adenosina son útiles en la prevención o tratamiento de numerosas enfermedades que incluyen trastornos cardíacos y circulatorios, trastornos degenerativos del sistema nervioso central, trastornos respiratorios y muchas enfermedades para las cuales es adecuado un tratamiento diurético.

Se conocen algunos compuestos de 2 -aminopiridina que presentan antagonismo para el receptor de adenosina (WO 02/14282, WO 01/25210, etc.), y también se conocen algunos compuestos de 2-aminopirimidina (US 2001/0027196, etc.). No obstante, generalmente es difícil producir una pirazina la cual este sustituida por cuatro sustituyentes diferentes y se ha reportado, por ejemplo, la síntesis de un compuesto de pirazina de la fórmula A: en donde Ar y Ar' son arilo, independientemente iguales o diferentes; y R, R' y M son independientemente hidrógeno o un sustituyente adecuado; por ejemplo (1) J". Org. Chem . , 40, 2341 (1975)., (2) J. Heterocyclic Chem . , 15, 665 (1978), (3) J. Chem.

Soc , Perkin Trans . 1, 885 (1994)., (4) Synthesis, 931 (1994)., (5) WO-02/088084, etc.), no obstante, los sustituyentes Ar y Ar' de los mismos son iguales y la síntesis selectiva de un compuesto pirazina A en donde Ar y Ar' sean diferentes no se conoce hasta ahora, y los compuestos 2-amino-6-aril-5- (6-oxo-l, 6-dihidropirid-3-il) -pirazina y derivados del mismo son novedosos, de manera que no hay conocimiento acerca de estos compuestos hasta ahora. Además, no se conoce derivado alguno de pirazina que tenga actividades inhibidoras de adenosina tanto Ax como A2a- DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con un derivado de pirazina novedoso y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el cual es útil como medicamentos con nula o menos toxicidad (particularmente la toxicidad convulsiva) ; con procedimientos para elaborar la preparación del derivado de pirazina y una sal del mismo; con una composición farmacéutica que comprende, como un ingrediente activo, dicho derivado de pirazina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; un uso de dicho derivado de pirazina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un medicamento; y un método para utilizar dicho derivado de pirazina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para propósitos terapéuticos, el cual comprende administrar el derivado de pirazina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un ser humano o animal . Los derivados de pirazina y una sal del mismo son antagonistas de adenosina (especialmente antagonistas dobles del receptor Ax y del receptor A2 (particularmente A2a) ) y posee diversas acciones farmacológicas tales como una acción anticataléptica, acción mej oradora cognitiva, acción analgésica, acción locomotora, acción antidepresiva, acción diurética, acción cardioprotectora, acción cardiotónica, acción vasodilatadora (por ejemplo acción de vasodilatación cerebral, etc.), la acción de incrementar el flujo sanguíneo renal, la acción protectora renal, mejoramiento de la acción de la función renal, mejoramiento de la acción de lipólisis, acción de inhibición de la broncoconstricción anafiláctica, acción de aceleración de la liberación de insulina, la acción de incremento en la producción de eritropoyetina, acción de inhibición de la agregación plaquetaria o similares. Son útiles como un mejorador cognitivo, un medicamento ansiolítico, un medicamento contra la demencia, un psicoestimulante, analgésico, agente cardioprotector, antidepresivo, bisminuyentes de la circulación cerebral, tranquilizante, medicamento para insuficiencia cardíaca, agente cardiotónico, agente antihipertensivo, medicamento para la insuficiencia renal, medicamento para toxicidad renal, agente protector renal, medicamento para mejoramiento de la función renal, diurético, medicamento para edema, antiobesidad, antiasmático, broncodilatador, medicamento para la a nea, medicamento para la gota, medicamento para hiperuricemia, medicamento para el síndrome de muerte súbita de lactante (SIDS) , disminuyente de la acción inmumosupresora de adenosina, agente antidiabético, medicamento para la úlcera, medicamento para la pancreatitis, medicamento para el síndrome de Ménieré, medicamento para anemia, medicamento para trombosis, medicamento para infarto al miocardio, medicamento para obstrucción, medicamento para arteriosclerosis obliterante, medicamento para tromboflebitis, medicamento para infarto cerebral, medicamento para ataque isquémico transitorio, medicamento para angina de pecho o similar; y útil para la prevención o tratamiento de depresión, demencia (por ejemplo enfermedad de Alzheimer, demencia cerebrovascular, demencia que acompaña a la enfermedad de Parkinson, etc.), enfermedad de Parkinson, ansiedad, dolor, enfermedad cerebrovascular (por ejemplo apoplejía, etc.), insuficiencia cardíaca; hipertensión (por ejemplo hipertensión esencial, hipertensión nefrogénica, etc.); insuficiencia circulatoria (insuficiencia circulatoria aguda) causada, por ejemplo, por daño por isquemia/reperfusión (por ejemplo daño por isquemia/reperfusión al miocardio, daño por isquemia/reperfusión al cerebro, daño por isquemia/reperfusión periférica, etc.), choque (por ejemplo choque por endotoxina, choque hemorrágico, etc.), procedimiento quirúrgico o similar; asistolia post-reanimación; bradiarritmia; disociación electromecánica; colapso hemodinámico; SIRS (síndrome de respuesta inflamatoria sistémica) ; fallo de órganos múltiples; insuficiencia renal (por ejemplo insuficiencia renal aguda, etc.), toxicidad renal (por ejemplo, toxicidad renal inducida por un medicamento tal como cisplatino, gentamicina, FR-900506 (descrita en EP 0184162) , ciclosporina (por ejemplo ciclosporina A) o similar; glicerol; etc.], nefrosis, nefritis, edema (por ejemplo edema cardíaco, edema nefrótico, edema hepático, edema idiopático, edema por medicamentos, edema angioneurótico agudo, edema angioneurótico hereditario, ascitis carcinomatosa, edema gestacional, etc.); obesidad, asma bronquial, gota, hiperuricemia, síndrome de muerte súbita en lactantes, inmunodepresión, diabetes, úlcera tal como úlcera péptica, (por ejemplo úlcera gástrica, úlcera duodenal, etc.), pancreatitis, síndrome de Ménieré, anemia, hipotensión inducida por diálisis, estreñimiento, enfermedad de intestino isquémico, íleo (por ejemplo íleo mecánico, íleo adinámico, etc.); e infarto al miocardio, trombosis (por ejemplo trombosis arterial, trombosis cerebral, etc.), obstrucción, arteriosclerosis obliterante, tromboflebitis, infarto cerebral, ataque isquémico transitorio, angina de pecho o similar. El derivado novedoso de pirazina o una sal del mismo de la presente invención se puede presentar por la siguiente fórmula (I) en donde R1 es en donde R6 es hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido; R7 es hidrógeno o halógeno; R8 es alquilo inferior; R2 es hidrógeno; hidroxi; halógeno; ciano o alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi inferior, ariloxi, ariltio, acilo, arilo, un grupo heterocíclico o amino, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes; R3 y R4 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior o acilo; y R? es alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, ciano, arilo o un grupo heterocíclico, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes; o una sal del mismo. Las modalidades preferidas del compuesto pirazina de la presente invención representado por la fórmula general (I) son los siguientes: (1) El compuesto pirazina de la fórmula general (I) , en donde R1 es en donde R6 es hidrógeno, alquilo inferior, arilalquilo inferior, heteroarilalquilo inferior; R7 es hidrógeno o halógeno; R2 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquinilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior, ariloxi, ariltio, carbamoilo, carboxi, carboxi protegido o amino opcionalmente sustituido; R3 y R4 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; y RB es arilo o heteroarilo, o cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes ; o una sal del mismo. (2) El compuesto pirazina del inciso (1) anterior, en donde: R2 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo inferior hidroxilado, alquinilo inferior, alcoxi inferior, ariloxi, ariltio, carboxi, carboxi esterificado, carbamoilo, carboxi amidado, amino o mono- o di-alquilamino inferior; R3 y R4 son independientemente hidrógeno; R5 es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de halógeno y alcoxi inferior; R6 es hidrógeno o alquilo inferior; y R7 es hidrógeno; o una sal del mismo. (3) El compuesto pirazina del inciso (2) anterior, en donde: R2 es hidrógeno, bromo, ciano, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, etinilo, metoxi, etoxi, propoxi, feniloxi, feniltio, carboxi, carbamoilo, mino- o di-metilaminocarbonilo, piridilmetilaminocarbonilo, hidroximetilaminocarbonilo o mono- o di-metilamino, R3 y R4 son independientemente hidrógeno; Rs es fenilo, piridilo, furilo, tienilo, pirrolilo o pirazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de fluoro, cloro y metoxi; R6 es hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo o terbutilo; y R7 es hidrógeno; o una sal del mismo. (4) El compuesto pirazina del inciso (3) anterior, en donde R2 es hidrógeno, ciano, etinilo, metoxi, feniloxi, feniltio, carboxi, carbamoilo o metilamino; y R5 es fenilo, furilo o tienilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de fluoro, cloro y metoxi; o una sal del mismo. (5) El compuesto pirazina del inciso (4) anterior, en donde: R2 es hidrógeno, ciano, carboxi, carbamoilo o metilamino; R5 es fenilo el cual está opcionalmente sustituido por uno o más de fluoro; y R es hidrógeno, metilo, etilo o isopropilo; o una sal del mismo. El compuesto (I) objeto y una sal del mismo de la presente invención se puede preparar por los siguientes procedimientos : Procedimiento 1 (ID (III) (I) o una sal o una sal o una sal del mismo del mismo del mismo Procedimiento 2 (la) (Iba) o una sal del mismo o una sal del mismo Procedimiento 3 (Ib) (IV) (le) o una sal o una sal o una sal del mismo del mismo del mismo Procedimiento 4 (Id) (le) o una sal del mismo o una sal del mismo Procedimiento 5 (le) (If) o una sal del mismo o una sal del mismo Procedimiento 6 (le) (ig) o una sal del mismo o una sal del mismo Procedimiento 7 (If) (Ih) o una sal del mismo o una sal del mismo Procedimiento 8 (Ih) (V) (Ij) o una sal o una sal o una sal del mismo del mismo del mismo [en donde R , R , R , R , R y R son cada uno como se define en lo anterior; R9 es ciano, carbamoilo o carboxi; R10 es alquilo inferior opcionalmente sustituido; R11 y R12 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o cicloalquilo inferior, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes; o R11 y R12, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, representan un grupo heterocíclico que contiene N opcionalmente sustituido,- R13 es alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi inferior, ariloxi, ariltio, acilo, arilo, un grupo heterocíclico o amino, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes ,- Y es un grupo saliente; Hal es un átomo de halógeno; y Z es hidrógeno, un metal alcalino (por ejemplo litio, sodio, potasio, etc.), SnBu3, BW2 o Met-Hal; en donde BW2 es una parte del compuesto de órganoboro tal como B(0H)2, B (CHCH3CH (CH3) 2) i , tetrametil-1, 3 , 2-dioxaborolan-2-ilo, 9-borabiciclo [3.3.1] onanilo o similar; y Met-Hal es una parte del compuesto metalhaluro tal como MgBr, ZnCl o similar. Los compuestos iniciales o una sal de los mismos se pueden preparar, por ejemplo, por los siguientes esquemas de reacción. Procedimiento A (VI) (VII) (IV) (VIII) o una sal o una sal o una sal o una sal del mismo del mismo del mismo del mismo Procedimiento B R (IX) (X) (XI) o una sal del mismo o una sal del mismo o una sal del mismo Procedimiento C a inomalonitrilo o una sal del mismo O (XI) (XII) o una sal del mismo o una sal del mismo Procedimiento D (XIII) (XIV) o una sal del mismo o una sal del mismo Procedimiento E (XV) (XVI) (II) o una sal o una sal o una sal del mismo del mismo del mismo [en donde R1, R2, R3, R4, R10, Y y Hal son como se definen en lo anterior] . Además de los procedimientos como se mencionan en lo anterior, el compuesto (I) objeto y una sal del mismo se pueden preparar, por ejemplo, de acuerdo con los procedimientos como se ilustran en los Ejemplos en la presente especificación o de una manera similar a los mismos . Los compuestos iniciales se pueden preparar, por ejemplo, de acuerdo con los procedimientos como se ilustran en las Preparaciones en la presente especificación o de una manera similar a los mismos. El compuesto (I) objeto y una sal del mismo se pueden preparar de acuerdo con los métodos como se muestran en Preparaciones o Ejemplos, o de una manera similar a los mismos . También se hace notar que la forma de solvatación del compuesto (I) (por ejemplo hidrato, etc.) , y cualquier forma del cristal del compuesto (I) se incluyen dentro del alcance de la presente invención. También se hace notar que los derivados radiomarcados del compuesto (I) los cuales son adecuados para estudios biológicos se incluyen dentro del alcance de la presente invención. Las sales adecuadas del compuesto (I) objeto son las farmacéuticamente aceptables y convencionales, e incluyen una sal de metal tal como una sal de metal alcalino (por ejemplo sal de sodio, sal de potasio, etc.), y una sal de metal alcalinotérreo (por ejemplo sal de calcio, sal de magnesio, etc.), una sal de amonio, una sal de base orgánica (por ejemplo una sal de trimetilamina, sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de diciciohexilamina, sal de N,N' -dibenciletilendiamina, etc.), una sal de ácido orgánico (por ejemplo acetato, trifluoroacetato, maleato, tartrato, fumarato, metansulfonato, bencensulfonato, formiato, toluensulfonato, etc.), una sal de ácido inorgánico (por ejemplo clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, fosfato, etc.), una sal con un aminoácido (por ejemplo arginina, ácido aspártico, ácido glutámico, etc.), y similares. Los ejemplos adecuados e ilustraciones de las diversas definiciones las cuales incluyen a la presente invención dentro del alcance de la misma y las cuales aparecen en la descripción anterior y siguiente en la presente especificación, se explican en detalle como sigue. El término "opcionalmente sustituido" se refiere a "no sustituido o sustituido" . El término "inferior" se pretende que signifique 1 a 6 átomos de carbono, a menos que se indique de otra manera . La porción "alquilo inferior" y "alquil (inferior) adecuada en el término "mono- o di-alquilamino inferior" puede incluir las formas lineal y ramificada tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terbutilo, pentilo, hexilo o similar, en las cuales las preferidas pueden ser metilo, etilo o isopropilo. El término "alquilo inferior opcionalmente sustituido" adecuado puede incluir alquilo inferior el cual está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes adecuados tales como alcoxi inferior, hidroxi, ariloxi, cicloalquilo inferior, amino, arilo, un grupo heterocíclico, acilo o similar. El término "alcoxi inferior" adecuado puede incluir las formas lineales o ramificadas tales como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, terbutoxi, pentiloxi, hexiloxi o similares. El término "alcoxi inferior opcionalmente sustituido" adecuado puede incluir alcoxi inferior el cual está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes adecuados tales como hidroxi, cicloalquilo inferior, amino, arilo, un grupo heterocíclico, acilo o similar. El término "cicloalquilo inferior" adecuado puede ser cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclooctilo, o similares, en los cuales un preferido puede ser ciciohexilo . El término "alquenilo inferior" adecuado puede incluir las formas lineal o ramificada tales como vinilo, propenilo, alilo, isopropenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo o similares, en las cuales la preferida puede ser vinilo . El término "alquenilo inferior opcionalmente sustituido" adecuado puede incluir alquenilo inferior el cual está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes adecuados tales como alcoxi inferior, hidroxi, cicloalquilo inferior, amino, arilo, un grupo heterocíclico, acilo o similar. El término "alquinilo inferior" adecuado puede incluir las formas lineal o ramificada tales como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo o similar, en el cual la preferida puede ser etinilo. El término "alquinilo inferior opcionalmente sustituido" adecuado puede incluir alquinilo inferior el cual está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes adecuados tales como alcoxi inferior, hidroxi, cicloalquilo inferior, amino, arilo, un grupo heterocíclico, acilo o similar. Los términos adecuados "arilo" y la porción "arilo" adecuada en el término "ariloxi" o "ariltio" pueden instruir fenilo, naftilo, indenilo, antrilo o similares, en las cuales la preferida puede ser arilo de 6 a 10 átomos de carbono, y la más preferida puede ser fenilo. El término "arilalquilo inferior" adecuado puede incluir fenilalquilo inferior (por ejemplo bencilo, fenetilo, etc.), difenilalquilo inferior (por ejemplo benzhidrilo, etc.), trifenilalquilo inferior (por ejemplo tritilo, etc.), naftílalquilo inferior, indenilalquilo inferior o antrilalquilo inferior y similares, en los cuales el preferido puede ser fenilalquilo inferior, y el más preferido puede ser fenílalquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono . El término "arilo opcionalmente sustituido" adecuado puede incluir arilo el cual está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes adecuados, preferiblemente 1 a 3 sustituyentes tales como alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halógeno, etc. Los ejemplos adecuados de arilo opcionalmente sustituido incluyen alquilfenilo inferior, alcoxifenilo inferior y halofenilo. El "grupo heterocíclico" adecuado puede ser grupos heterocíclicos, monocíclicos o policíclicos, saturados o insaturados que contienen por lo menos un heteroátomo que se selecciona de entre oxígeno, azufre y nitrógeno. El ejemplo particularmente preferido de dicho grupo heterocíclico puede incluir grupos heteromonocíclicos insaturados de 3 a 8 miembros que contienen 1 a 4 átomos de nitrógeno tales como pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo y su N-óxido, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo (por ejemplo 4H-1,2,4-triazolilo, 1H-1, 2 , 3-triazolilo, 2H-1, 2 , 3-triazolilo, etc.), tetrazolilo (por ejemplo lH-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo, etc.), dihidrotriazinilo (por ejemplo 4,5-dihidro-1, 2 , 4-triazinilo, 2 , 5-dihidro-1, 2, 4-triazinilo, etc . ) , etc . ; grupos heteromonocíclicos saturados de 3 a 8 miembros que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno tales como azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidilo (por ejemplo piperidino, etc.), piperazinilo, etc. ; grupos heterocíclicos condensados insaturados que contienen 1 a 5 átomos de nitrógeno tales como indolilo, isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridilo, tetrazolopiridazinilo (por ejemplo tetrazolo [1 , 5] -piridazinilo, etc), dihidrotriazolo-piridazinilo, etc.; grupos heteromonocíclicos insaturados de 3 a 8 miembros que contienen 1 ó 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno tales como oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo (por ejemplo 1, 2 , 4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1, 2 , 5-oxadiazolilo, etc.), etc.; grupos heteromonocíclicos saturados de 3 a 8 miembros que contienen 1 ó 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno tales como morfolinilo, oxazilidinilo (por ejemplo 1, 3 -oxazolidinilo, etc.), etc.; grupos heterocíclicos condensados insaturados que contienen 1 ó 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno tales como benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, etc; grupos heteromonocíclicos insaturados de 3 a 8 miembros que contienen 1 ó 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno tales como tiazolilo, isotiazolilo, tiazolinilo, tiadiazolilo (por ejemplo 1, 2 , 4-tiadiazolilo, 1, 3, 4-tiadiazolilo, 1, 2 , 5-tiadiazolilo, 1, 2 , 3-tiadiazolilo, etc. ; grupos heteromonocíclicos saturados de 3 a 8 miembros que contienen 1 ó 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno tal como tiazolidinilo, etc.; grupos heteromonocíclicos insaturados de 3 a 8 miembros que contienen un átomo de azufre tal como tienilo, etc . ; grupos heterocíclicos condensados insaturados que contienen 1 ó 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno tales como benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, etc . ; grupos heteromonocíclicos insaturados de 3 a 8 miembros que contienen 1 ó 2 átomos de oxígeno tal como furilo, piranilo, dioxololilo, etc.; grupos heteromonocíclicos saturados de 3 a 8 miembros que contienen 1 ó 2 átomos de oxígeno tales como oxolanilo, tetrahidropiranilo (por ejemplo tetrahidro-2H-piran-2-ilo, etc.), dioxolanilo, etc.; y grupos heterocíclicos condensados insaturados que contienen 1 ó 2 átomos de oxígeno, tales como isobenzofuranilo, cromenilo (por ejemplo 2H-cromen-3 -ilo, etc.), dihidrocromenilo (por ejemplo, 3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-ilo, etc.), etc. El "grupo heterocíclico opcionalmente sustituido" adecuado puede incluir un grupo heterocíclico el cual está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes adecuados, de manera preferible 1 a 3 sustituyentes tales como alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halógeno o similar. El "grupo heterocíclico que contiene N" adecuado puede ser el "grupo heterocíclico" mencionado antes en el cual dicho grupo contiene por lo menos un átomo de N en sus miembros del anillo tal como pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, dihidrotriazinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidilo, piperazinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzotriazolilo, dihidrotriazolopiridazinilo, morfolinilo, oxazolidinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, etc. El grupo "heteroarilo" y la porción "heteroarilo" adecuadas en el término "heteroarilalquilo inferior" puede ser el "grupo heterocíclico" mencionado antes en el cual están aquellos clasificados como un grupo heterocíclico aromático tal como pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo, tetrazolilo, dihidrotriazinilo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridilo, tetrazolopiridazinilo, dihidrotriazolopiridazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiazolinilo, tiadiazolilo, tienilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, furilo, piranilo, dioxolilo, isobenzofuranilo, cromenilo, dihidrocromenilo, etc. El "acilo" adecuado puede incluir alcanoilo inferior, aroilo, carboxi, carboxi protegido y similares. Los ejemplos adecuados de "alcanoilo inferior" mencionados antes pueden ser formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pivaloilo, hexanoilo o similares, en los cuales el preferido puede ser alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono . Los ejemplos adecuados de "aroilo" mencionado antes pueden ser benzoilo, toluoilo o similares. Los ejemplos adecuados de "carboxi protegido" mencionado antes pueden ser: i) carboxi esterificado en el cual el carboxi esterificado adecuado puede incluir alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, terbutoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo, hexiloxicarbonilo, etc.), arilalcoxicarbonilo inferior (por ejemplo benciloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo, 2-fenilpropoxicarbonilo, 4-fenilbutoxicarbonilo, 4-fenilpentiloxicarbonilo, 1, 3-difenilhexiloxicarbonilo, etc), y similares; ii) carboxi amidado en el cual el carboxi amidado adecuado puede incluir carbamoilo, N-alquilcarbamoilo inferior (por ejemplo N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N-isopropilcarbamoilo, N-butilcarbamoilo, N-pentilcarbamoilo, N-hexilcarbamoilo, etc.), N,N-dialquilcarbamoilo inferior [por ejemplo N,N-dimetilcarbamoilo, N,N-dietilcarbamoilo, N-metil-N-etilcarbamoilo, N,N-dipropilcarbamoilo, N,N-di (terbutil) -carbamoilo, N-pentil-N-hexilcarbamoilo, etc.], N-alquil inferior-N-arilalquilcarbamoilo inferior (por ejemplo N-metil-N-bencilcarbamoilo, etc.), y similares. El "halógeno" adecuado puede ser fluoro, cloro, bromo y yodo . Un "grupo saliente" adecuado puede incluir halógeno, hidroxi, aciloxi tal como alcanoiloxi (por ejemplo acetoxi, propiolinoxi, etc.), o sulfoniloxi (por ejemplo mesiloxi, tosiloxi, etc.), o similares. Un "amino opcionalmente sustituido" adecuado puede incluir amino, mono- o di-alquilamino inferior (por ejemplo metilamino, dimetilamino, metiletilamino, etc.), acilamino (por ejemplo alcoxicarbonilamino inferior (por ejemplo metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, etc.), sulfonilamino (por ejemplo mesilamino, etc.), ureido, etc.), o similares. Los procedimientos para preparar el compuesto pirazina (I) objeto se explican con detalle en lo siguiente .

Procedimiento 1 El compuesto (I) o una sal del mismo se puede preparar al someter el compuesto (II) o una sal del mismo a reacción de acoplamiento con el compuesto (III) o una sal del mismo. Esta reacción habitualmente se lleva a cabo en un solvente convencional tal como agua, acetona, dioxano, acetonitrilo, 1, 2-dimetoxietano, cloroformo, diclorometano, 1, 2-dicloroetano, tetrahidrofurano, acetato de etilo, N,N-dimetilformamida, metanol, etanol, dietiléter, 1,3 -dimetil-2-imidazolidinona, N-metilpirrolidona, N,N'-dimetilpropilenurea, una mezcla de los mismos o cualquier otro solvente orgánico el cual no perjudique la reacción. Parte de la presente reacción preferiblemente se lleva a cabo en presencia de una base orgánica o inorgánica tal como un metal alcalino (por ejemplo sodio, potasio, etc.), un metal alcalinotérreo (por ejemplo magnesio, calcio, etc.), el hidruro, hidróxido, alcóxido, carbonato, carbonato ácido o ácido alcanoico del mismo, trialquilamina (por ejemplo trietilamina, trimetilamina, etc.), hidrazina, compuesto piridina (por ejemplo piridina, lutidina, picolina, 4-dimetilaminopiridina, etc.), quinolina y similares . Parte de la presente reacción preferiblemente se lleva a cabo en presencia de un catalizador tal como acetato de paladio (II) , tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) y similares. La temperatura de reacción no es crítica y la reacción habitualmente se lleva a cabo a temperatura ambiente, bajo calentamiento ligero o con calor.

Procedimiento 2 El compuesto (Iba) o una sal del mismo se puede preparar al someter el compuesto (la) o una sal del mismo a hidrólisis . Esta reacción se lleva a cabo de acuerdo con un método convencional . La hidrólisis preferiblemente se lleva a cabo en presencia de una base o un ácido que incluye ácido de Lewis . La base adecuada incluye una base inorgánica y una base orgánica tal como un metal alcalino (por ejemplo sodio, potasio, etc.), un metal alcalinotérreo (por ejemplo magnesio, calcio, etc.), el hidróxido o carbonato o el carbonato ácido del mismo, trialquilamina (por ejemplo trietilamina, trimetilamina, etc.), hidrazina, compuesto piridina (por ejemplo piridina, lutidina, picolina, 4-dimetilaminopiridina, etc.), 1, 5-diazabiciclo [4.3.0] non-5-eno, quinolina, 1, 4-diazabiciclo [2.2.2] octano, 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno o similar. El ácido adecuado incluye un ácido orgánico (por ejemplo ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, etc.), y un ácido inorgánico (por ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, etc.) . La eliminación utilizando ácido de Lewis tal como tribromuro de boro, tricloruro de boro, trifluoruro de boro, cloruro de aluminio o similar preferiblemente se lleva a cabo en presencia de agentes que atrapan cationes (por ejemplo anisol, fenol, etc.) . En este caso, la hidrólisis habitualmente se lleva a cabo en presencia de un ácido que incluye ácido de Lewis y uno o varios de estos ácidos que incluyen a uno o varios ácidos de Lewis se pueden utilizar en la mezcla y uno o varios de los puntos o el número que es hidrolizado puede ser diferentes por la condición (véase la parte de ejemplo (ejemplos 2, 7, 10 y 15) con detalle) . La reacción habitualmente se lleva a cabo en un solvente tal como agua, un alcohol (por ejemplo metanol, etanol, alcohol isopropílico, etc.), tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, diclorometano, 1, 2 -dicloroetano, cloroformo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o cualquier otro solvente orgánico el cual no perjudique la reacción, o una mezcla del mismo. También se puede utilizar como el solvente una base líquida o ácido. La temperatura de reacción no es crítica y la reacción habitualmente se lleva a cabo bajo enfriamiento a calentamiento .

Procedimiento 3 El compuesto (le) o una sal del mismo se puede preparar al someter el compuesto (Ib) o una sal del mismo a la alquilación con el compuesto (IV) o una sal del mismo. La sal adecuada del compuesto (IV) se puede denominar como ejemplificadas para el compuesto (I) . Esta reacción se lleva a cabo en un solvente tal como agua, amortiguador de fosfato, acetona, cloroformo, acetonitrilo, nitrobenceno, diclorometano, 1,2-dicloroetano, formamida, N, N-dimetilformamida, metanol, etanol, sec-butanol, alcohol amílico, dietiléter, dioxano, 1, 2 -dimetoxietano, tetrahidrofurano, sulfóxido de dimetilo o cualquier otro solvente orgánico el cual no perjudique la reacción, preferiblemente en aquellos que tienen polaridades fuertes. Entre los solventes, se pueden utilizar los solventes hidrofílicos en una mezcla con agua. Cuando el compuesto (IV) se encuentra en un estado líquido, también puede ser utilizado como un solvente. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en presencia de una base, por ejemplo una base inorgánica tal como un hidróxido de metal alcalino, alcóxido de metal alcalino (por ejemplo terbutóxido de potasio), carbonato de metal alcalino, bicarbonato de metal alcalino, hidruro de metal alcalino (por ejemplo hidruro de sodio, etc.), o una base orgánica tal como trialquilamina (por ejemplo trietilamina, etc), o una resina básica y similares.

La temperatura de reacción no es crítica y la reacción habitualmente se lleva a cabo a temperatura ambiente bajo calentamiento ligero o con calor. La presente reacción preferiblemente se lleva a cabo en presencia de un haluro de metal alcalino (por ejemplo yoduro de sodio, yoduro de potasio, etc.), o similar. Cuando Y es -OH, puede ser necesaria la activación de OH con trifenilfosfina o similar y azodicarboxilato de dialquilo inferior (por ejemplo azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de diisopropilo, etc.), o similar.

Procedimiento 4 El compuesto (le) o una sal del mismo se puede preparar al someter el compuesto (Ib) o una sal del mismo a hidrólisis utilizando una base o un ácido. Esta reacción se puede llevar a cabo de la misma manera a la hidrólisis mencionada antes utilizando una base en el Procedimiento 2 , y por lo tanto los reactivos que van a ser utilizados y las condiciones de reacción (por ejemplo, solvente, temperatura de reacción, etc.), pueden ser las que se mencionan en el Procedimiento 2.

Procedimiento 5 El compuesto (If) o una sal del mismo se pueden preparar por descarboxilación del compuesto (la) o una sal del mismo. Esta reacción se lleva a cabo de acuerdo con un método convencional tal como descomposición térmica, descomposición acida y similar; de manera más adecuada en este caso es la descomposición térmica. La reacción habitualmente se lleva a cabo en un solvente inactivo convencional tal como quinolina, diclorobenceno, mesitileno, dodecano, Dowtherm1^ (mezcla eutéctica de feniléter-bifenilo) o cualquier otro solvente orgánico el cual no perjudique la reacción, o mezclas de los mismos; y más adecuado en este caso es el 1,2-diclorobenceno . La temperatura de reacción no es crítica y la reacción habitualmente se lleva a cabo en una condición de calentamiento de 100°C-200°C.

Procedimiento 6 El compuesto (Ig) o una sal del mismo se puede preparar por amidación del compuesto (le) o una sal del mismo . La reacción habitualmente se lleva a cabo en un solvente convencional tal como agua, acetona, dioxano, acetonitrilo, cloroformo, diclorometano, 1, 2-dicloroetano, tetrahidrofurano, acetato de etilo, N,N-dimetilformamida, piridina o cualquier otro solvente orgánico el cual no perjudique la reacción o una mezcla del mismo. La reacción preferiblemente se lleva a cabo en presencia de un agente de condensación convencional tal como N,N' -diciclohexilcarbodiimida, N-ciclohexil-N' -morfolinoetilcarbodiimida; N-ciclohexil-N1 - (4-dietilaminociclohexil) -carbodiimida; N.N' -diisopropilcarbodiimida; N-etil-N' - (3 -dimetilaminopropil) -carbodiimida; N.N-carbonil-bis- (2-metilimidazol) ; pentametilenceteno-N-ciclohexilimina; difenilceteno-N-ciclohexilimina; etoxiacetileno; 1-alcoxi-l-cloroetileno; fosfito de trialquilo; polifosfato de isopropilo; oxicloruro de fósforo (cloruro de fosforilo) ; tricloruro de fósforo, cloruro de tionilo; cloruro de oxalilo; trifenilfosfina; sal de 2-etil-7-hidroxibencisoxazolio, sal intramolecular de hidróxido de 2-etil-5-(m-sulfofenil) isoxazolio; 1- (p-clorobencenosulfoniloxi) -6-cloro-lH-benzotriazol; el denominado reactivo de Vilsmeier preparado por la reacción de N, -dimetilformamida con cloruro de tionilo, fosgeno, oxicloruro de fósforo, etc., o similares . La reacción también se puede llevar a cabo en presencia de una base orgánica o inorgánica tal como un bicarbonato de metal alcalino, trialquilamino inferior, piridina, N-alquilmorfolina inferior, N,N-dialquilbencilamino inferior o similar. La temperatura de reacción no es crítica y la reacción habitualmente se lleva a cabo bajo enfriamiento a calentamiento.

Procedimiento 7 El compuesto (Ih) o una sal del mismo se pueden preparar al someter el compuesto (If) o una sal del mismo a halogenación con un agente halogenante tal como N-halosuccinimida (por ejemplo N-clorosuccinimida, N-bromosuccinimida, etc.), o similares. La reacción habitualmente se lleva a cabo en un solvente tal como tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, diclorometano, 1, 2-dicloroetano, cloroformo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o cualquier otro solvente orgánico el cual no perjudique la reacción, o una mezcla de los mismos.

Procedimiento 8 El compuesto (Ij) o una sal del mismo se puede preparar al someter el compuesto (Ih) o una sal del mismo a reacción de acoplamiento con el compuesto (V) o una sal del mismo . Esta reacción se puede llevar a cabo de la misma manera a la reacción de acoplamiento mencionada antes en el Procedimiento 1 y por lo tanto los reactivos que van a ser utilizados y las condiciones de reacción (por ejemplo solvente, temperatura de reacción, etc.), son las que se mencionan en el Procedimiento 1.

Procedimiento A El compuesto (VII) o una sal del mismo se puede preparar al someter el compuesto (VI) o una sal del mismo a hidrólisis utilizando un ácido (ejemplificado por la etapa 1) . Esta reacción se puede llevar a cabo de la misma manera a la hidrólisis mencionada antes utilizando un ácido en el Procedimiento 2 y por lo tanto los reactivos que van a ser utilizados y las condiciones de reacción (por ejemplo solvente, temperatura de reacción, etc.), son los que se mencionan en el Procedimiento 2. Además, el compuesto objeto (VIII) se puede preparar al someter el compuesto (VII) o una sal del mismo a alquilación con el compuesto (IV) o una sal del mismo (ejemplificado por la etapa 2) . Esta reacción se puede llevar a cabo de la misma manera que en el Procedimiento 3 mencionado antes y por lo tanto los reactivos que van a ser utilizados y las condiciones de reacción (por ejemplo solvente, temperatura de reacción, etc.), son los que se mencionan en el Procedimiento 3.

Procedimiento B El compuesto (X) o una sal del mismo se pueden preparar a partir de la acetilación del compuesto (IX) (ejemplificado por la etapa 1) por los métodos descritos en la preparación 1 mencionada posteriormente o de la manera similar al mismo. Además, el compuesto objeto (XI) se puede preparar al someter el compuesto (X) a la reacción de formación de oxima (ejemplificada por la etapa 2) que se describe en la preparación 2 mencionada posteriormente o de manera similar a la misma.

Procedimiento C El compuesto (XII) o una sal del mismo se puede preparar al hacer reaccionar el compuesto (XI) o una sal del mismo con aminomalonitrilo o una sal del mismo. La presente reacción preferiblemente se lleva a cabo en presencia de un catalizador tal como ácido p-toluensulfónico y similar. Esta reacción habitualmente se lleva a cabo en un solvente convencional tal como agua, acetona, dioxano, acetonitrilo, 1, 2 -dimetoxietano, cloroformo, diclorometano, 1, 2-dicloroetano, tetrahidrofurano, acetato de etilo, N,N-dimetilformamida, metanol, etanol, isopropanol, terbutanol, dietiléter, isopropiléter, una mezcla de los mismos o cualquier otro solvente orgánico el cual no perjudique la reacción. La temperatura de reacción no es crítica, y la reacción habitualmente se lleva a cabo a temperatura ambiente bajo calentamiento ligero o con calor. Esta reacción se puede llevar a cabo por el método descrito en la preparación 3 mencionada posteriormente o de una manera similar a la misma.

Procedimiento D El compuesto (XVI) o una sal del mismo se puede preparar al someter el compuesto (XIII) o una sal del mismo a hidrólisis utilizando un ácido.

Procedimiento E El compuesto (II) o una sal del mismo se puede preparar al hacer reaccionar el compuesto (XV) o una sal del mismo con el compuesto (XVI) o una sal del mismo. Esta reacción habitualmente se lleva a cabo en un solvente convencional tal como acetona, dioxano, acetonitrilo, 1, 2-dimetoxietano, cloroformo, diclorometano, 1, 2-dicloroetano, tetrahidrofurano, acetato de etilo, N,N-di etilformamida, dietiléter, isopropiléter, una mezcla de los mismos o cualquier otro solvente orgánico el cual no perjudique la reacción. Esta reacción se puede llevar a cabo por el método descrito en la preparación 4 mencionada posteriormente o de una manera similar a la misma. En los procedimientos anteriores, todos los materiales iniciales y compuestos de producto pueden ser sales. Los compuestos de los procedimientos anteriores se pueden convertir a sales de acuerdo con un método convencional . El compuesto (I) objeto de la presente invención es un antagonista de adenosina y posee las diversas acciones farmacológicas como se establece en lo anterior. Con el fin de demostrar la utilidad del compuesto (I) de la presente invención, se muestra en lo siguiente el resultado de la prueba f rmacológica del compuesto representativo de la presente invención.

Prueba 1: Actividad antagonista de adenosina [I] Método de prueba Se examina la actividad antagonista de adenosina [Ki (nM) ] del compuesto de prueba por técnicas de unión de radioligando utilizando 8-ciclopentil-l, 3-dipropilxantina, [dipropil-2,3-3H(N) ] ([3H]DPCPX, 4.5 nM) para el receptor Ax humano y [3H] CGS 21680 (20 nM) para el receptor A2 humano.

[II] Compuesto de prueba 3 -amino-6- (l-etil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridil) -5-fenil-2-pirazincarboxamida (Ejemplo 4) 3-amino-6- (l-metil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridil) -5-fenil-2-pirazincarbonitrilo (Ejemplo 11) 3-amino-5- (3 , 4-difluorofenil) -6- (1-isopropil-6-oxo-1, 6-dihidro-3 -piridil) -2-pirazincarbonitrilo (Ejemplo 39) 3-amino-N- (cianometil) -6- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridil) -5-fenil-2-pirazincarboxamida (Ejemplo 46) 5- [5-amino-6- (hidroximetil) -3-fenil-2-pirazinil) -l-isopropil-2 (1H) -piridona (Ejemplo 47) 3-amino-N- (2-hidroxietil) -6- (l-isopropil-6-oxo-1, 6-dihidro-3-piridil) -5-fenil-2-pirazincarboxamida (Ejemplo 49) 5- (5-amino-6-bromo-3-fenil-2-pirazinil) -3-bromo-l-isopropil-2 (1H) -piridona (Ejemplo 53) 5- [5-amino-3- (2-tienil) -2-pirazinil] -1-isopropil-2 (1H) -piridona (Ejemplo 115) 5- [5-amino-3- (3 , 5-difluorofenil) -2-pirazinil] -1-isopropil-2 (1H) -piridona (Ejemplo 129) 5- (5-amino-6-bromo-3-fenil-2-pirazinil) -1-isopropil-2 (ÍH) -piridona (Ejemplo 141) 5- [5-amino-6- (2-furil) -3-fenil-2-pirazinil] -1- isopropil-2 (ÍH) -piridona (Ejemplo 144) 5- (5-amino-6-fenoxi-3-fenil-2-pirazinil) -1-isopropil-2 (1H) -piridona (Ejemplo 151) [III] Resultados de la prueba Tabla 1 Prueba 2 : Actividad anticataléptica en ratón [I] Método de prueba El compuesto de prueba (3.2 mg/kg) se administra oralmente con ratones ddY (n = 7) . Después se inyecta haloperidol (0.32 mg/kg) intraperitonealmente 30 min después de la administración del compuesto. A los 30 minutos después de la inyección se miden las respuestas catalépticas de los ratones . Las extremidades anteriores de cada ratón se colocan en una barra de 3 cm de altura, y 3 mm de ancho, horizontal, y se mide la duración de la postura cataléptica hasta por 30 segundos. [II] Compuestos de prueba 3 -amino-6- (l-etil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridil) -5-fenil-2-pirazincarboxamida (Ejemplo 4) 3-amino-6- (l-metil-6-oxo-l, 6-dihidro-3 -piridil) -5-fenil-2-pirazincarbonitrilo (Ejemplo 11) 3-amino-5- (3 , 4-difluorofenil) -6- (l-isopropil-6-oxo-1, 6-dihidro-3-piridil) -2-pirazincarbonitrilo (Ejemplo 39) 3-amino-N- (cianometil) -6- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridil) -5-fenil-2-pirazincarboxamida (Ejemplo 46) 5- [5-amino-6- (hidroximetil) -3-fenil-2-pirazinil) -1-isopropil-2 (1H) -piridona (Ejemplo 47) 3-amino-N- (2-hidroxietil) -6- (l-isopropil-6-oxo-1, 6-dihidro-3-piridil) -5-fenil-2-pirazincarboxamida (Ejemplo 49) 5- (5-amino-6-bromo-3-fenil-2 -pirazinil) -3-bromo-l-isopropil-2 (ÍH) -piridona (Ejemplo 53) 5- [5-amino-3- (2-tienil) -2-pirazinil] -1-isopropil-2 (1H) -piridona (Ejemplo 115) 5- [5-amino-3- (3 , 5-difluorofenil) -2-pirazinil] -1-isopropil-2 (1H) -piridona (Ejemplo 129) 5- (5-amino-6-bromo-3-fenil-2-pirazinil) -1-isopropil-2 (ÍH) -piridona (Ejemplo 141) 5- [5-amino-6- (2-furil) -3-fenil-2-pirazinil] -1-isopropil-2 (ÍH) -piridona (Ejemplo 144) 5- (5-amino-6-fenoxi-3-fenil-2-pirazinil) -1-isopropil-2 (1H) -piridona (Ejemplo 151) [III] Resultados de la prueba Tabla 2 El compuesto (I) de pirazina y una sal del mismo de esta invención son útiles como antagonistas de adenosina (especialmente, los antagonistas dobles de receptor Ax y de receptor A2 (particularmente A2a) ) y para la prevención y/o tratamiento de depresión, demencia (por ejemplo enfermedad de Alzheimer, demencia cerebrovascular, demencia que acompaña a la enfermedad de Parkinson, etc.), enfermedad de Parkinson, ansiedad, dolor, enfermedades cerebrovasculares, insuficiencia cardíaca; hipertensión, insuficiencia circulatoria, post-reanimación, asistolia, bradiarritmia; disociación electromecánica; colapso hemodinámico; síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS, por sus siglas en inglés); fallo de órganos múltiples; insuficiencia renal, toxicidad renal, nefrosis, nefritis, edema, obesidad, asma bronquial, gota, hiperuricemia, síndrome de muerte súbita en lactantes, inmunodepresión, diabetes, úlcera, pancreatitis, síndrome de Ménieré, anemia, hipotensión inducida por diálisis, estreñimiento, enfermedad de intestino isquémico, íleo, infarto al miocardio, trombosis, obstrucción, arteriosclerosis obliterante, tromboflebitis, infarto cerebral, ataque isquémico transitorio, angina de pecho y similares. Los antagonistas de adenosina pueden ser útiles para enfermedad de Parkinson mediante administración conjunta con L-3 , -dihidroxifenilalanina (L-DOPA, por sus siglas en inglés) , el cual es el medicamento más popular para tratar la enfermedad de Parkinson (R. Grondin et al., Neurology, 52, 1673 (1999)) . De manera que el uso combinado del compuesto (I) de pirazina y una sal del mismo de esta invención con L-DOPA también puede ser útil para el tratamiento y/o prevención de la enfermedad de Parkinson para disminuir o reducir los efectos secundarios tales como el inicio de discinesia inducido por la aplicación prolongada de L-DOPA, etc. Además, en vista del campo de uso de estos compuestos como medicamento, estos compuestos deben ser durables en cierto grado. Además, el tiempo de duración del compuesto (I) de pirazina o una sal del mismo de esta invención se espera que sea de duración prolongada. La composición farmacéutica de esta invención se puede utilizar en forma de una preparación farmacéutica, por ejemplo en una forma sólida, semisólida o líquida, la cual contiene el compuesto (I) pirazina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo mezclado con un portador o excipiente orgánico o inorgánico adecuado para administración rectal, pulmonar (inhalación nasal o bucal) , nasal, ocular, externa (tópica) , oral o parenteral (que incluye subcutánea, intravenosa e intramuscular) o por insuflación. El ingrediente activo puede estar mezclado, por ejemplo, con portadores farmacéuticamente aceptables no tóxicos habituales para comprimidos, pellas, trociscos, cápsulas, supositorios, cremas, ungüentos, aerosoles, polvos para insuflación, soluciones, emulsiones, suspensiones y cualquier otra forma adecuada para uso. Además, los auxiliares, agentes estabilizantes, agentes espesantes, agentes que proporcionan color y perfumes se pueden utilizar, cuando sea necesario. El compuesto (I) de pirazina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se incluye en una composición farmacéutica en una cantidad suficiente para producir el efecto farmacéutico deseado mencionado antes sobre el proceso o condición de las enfermedades . Para aplicar la composición a un ser humano o a un animal, es preferible aplicarlo por administración intravenosa, intramuscular, pulmonar u oral, o por insuflación. Aunque la dosificación de la cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto (I) de pirazina varía dependiendo de la edad y condición de cada paciente individual que va a ser tratado, en el caso de la administración intravenosa generalmente se administra una dosis diaria de 0.01 - 100 mg de compuesto (I) de pirazina por kg de peso del ser humano o del animal, en el caso de administración intramuscular, una dosis diaria de 0.1 - 100 mg del compuesto (I) de pirazina por kg de peso del ser humano o del animal, y en el caso de administración oral, una dosis diaria de 0.5 - 100 µg del compuesto (I) de pirazina por kg de peso del ser humano o animal, para la prevención y/o tratamiento de las enfermedades mencionadas antes . Las siguientes preparaciones y ejemplos se proporcionan con el propósito de ilustrar la presente invención con mayor detalle. Las abreviaturas, símbolos y términos utilizados en las preparaciones y ejemplos tienen los siguientes significados . AcOH ácido acético CHC13 cloroformo CH2C12 diclorometano DME 1,2-dimetoxietano DMF N,N-dimetilformamida DMSO sulfóxido de dimetilo EtOAc acetato de etilo EtOH etanol IPA alcohol isopropílico IPE éter isopropílico MeOH metanol MeCN acetonitrilo NMP N-metilpirrolidona THF tetrahidrofurano HCl ácido clorhídrico NET3 trietilamina t-BuOK terbutóxido de potasio K2C03 carbonato de potasio MgS04 sulfato de magnesio NaOAc acetato de sodio Na2C03 carbonato de sodio NaH hidruro de sodio NaHC03 bicarbonato de sodio NaOH hidróxido de sodio EtI yoduro de etilo Mel yoduro de metilo n-PrBr bromuro de n-propilo i-PrI yoduro de isopropilo Cul yoduro cuproso (yoduro de cobre (I)) PdCl2 ( PPh3 ) 2 diclorobis (trifenilfosfina) - paladio (II) Pd (OAc) 2 acetato de paladio (II ) Pd (PPh3) 4 tetrakis (trif enilf osf ina) paladio (II) aq . acuoso conc . concentrado sat . saturado Preparación 1 Se disuelven 25 g de 2 -metoxibromopiridina y 66.6 g de n-butilviniléter en 250 ml de DMF. A la solución se le agregan 3.62 g de 1, 3-bis (difenilfosfino) propano y 896 mg de Pd(OAc)2 y K2C03 acuoso bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agita durante 2 horas a 100-120°C. La mezcla se enfría a 25 °C. A la solución se le agregan 625 ml de HCl acuoso ÍN. La solución se agita durante 1 hora a 25-30°C. La solución se divide entre EtOAc y agua. Se separa la capa orgánica. La capa acuosa se extrae con EtOAc. La solución orgánica combinada se lava con agua y salmuera, y se seca sobre MgS04. La evaporación del solvente al vacío proporciona un residuo oleoso. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc :n-hexano = 1:5, v/v) para proporcionar 12.14 g de 2-metoxi-5-acetilpiridina como un sólido. RMN-XH (DMSO-ds d) : 2.56 (3H, s) , 3.95 (3H, s) , 6.92 (ÍH, d, J = 8.4 Hz) , 8.17 (ÍH, dd, J 0 2.4, 8.4 Hz) , 8.30 (ÍH, d, J = 2.4 Hz) EM(ESI+) : 152 [M+H] + Preparación 2 Se disuelven 12.1 g de 2-metoxi-5-acetilpiridina y 9.92 g de nitrito de terbutilo en 120 ml de THF. La solución se enfría a 0-5°C. A la solución se agregan 10.8 g de t-BuOK a 5-25°C. La mezcla de reacción se agita a 25°C durante 2 horas. A la mezcla se le agregan 105 ml de HCl ÍN. La solución se divide en EtOAc y agua. Se separa la capa orgánica. La capa acuosa se extrae con EtOAc. La solución orgánica combinada se lava con NaOAc acuoso 10% y salmuera sucesivamente, se seca sobre MgS04. La evaporación del solvente al vacío proporciona un residuo sólido. El residuo se pulveriza con 150 ml de IPE. Los cristales precipitados se recolectan por filtración para proporcionar .45 g de (1E) - (6-metoxi-3-piridil) (oxo) acetaldehído oxima como un sólido (mezcla anti, syn (anti: syn = 1:1)). La evaporación del solvente en el filtrado proporciona un residuo. El residuo se pulveriza con IPE. Los cristales precipitados se recolectan por filtración para proporcionar 2.5 g de (1E) - (6-metoxi-3-piridil) (oxo) acetaldehído oxima como un sólido (mezcla anti, syn (anti: syn = 1:1)) . forma anti RMN-aH (DMSO-d6 d) : 3.95 (3H, s) , 6.95 (ÍH, d, J = 8.4 Hz) , 8.00 (1H, s) , 8.23 (ÍH, dd, J = 2.4, 8.4 Hz) , 8.85 (ÍH, d, J = 2.4 Hz) , 12.7 (ÍH, s) . EM (ESI+) : 181 [M+H]+, 203 [M+Na] + forma syn RMN-XH (DMS0-d6 d) : 3.96 (3H, s) , 7.00 (ÍH, d, J = 8.4 Hz) , 7.59 (ÍH, s) , 8.09 (ÍH, dd, J = 2.4, 8.4 Hz) , 8.64 (ÍH, d, J = 2.4 Hz) , 11.8 (1H, s) , EM (ESI+) : 181 [M+H]+, 203 [M+Na] + Preparación 3 Se suspenden 5.4 g de (1E) - (6-metoxi-3-piridil) (oxo) acetaldehído oxima y 7.6 g de p-toluensulfonato de aminomalonitrilo en 108 ml de 2-propanol y se agita a 25°C: A la mezcla se agregan 5.71 g de ácido p-toluensulfónico. La mezcla se calienta a 50 °C durante 2 horas, después a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción anterior se concentra al vacío. A la solución concentrada se le agrega NaOAc acuoso saturado. Se precipitan los cristales. Se agita la suspensión a 20°C durante 15 horas. Los cristales se recolectan por filtración y se secan al vacío para proporcionar 6.65 g de 3-amino-6- (6-metoxi-3-piridil) -2-pirazincarbonitrilo 4-óxido como polvo. RMN-XH (DMS0-d6 d): 3.90 (3H, s) , 6.92 (ÍH, d, J = 8.6 Hz) , 8.06 (2H, s amplio), 8.23 (ÍH, dd, J = 2.4, 8.6 Hz) , 8.74 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 9.21 (1H, s) EM(ESI+) : 244 [M+H] +, IR(KBr) : 3386, 3186, 2238, 1639, 1610, 1489, 1189 cm"1.

Preparación 4 Se disuelven 6.65 g de 3-amino-6- (6-metoxi-3-piridil) -2-pirazincarbonitrilo 4-óxido en 133 ml de DMF. A la solución se le agregan 12.6 g de oxicloruro de fósforo a 25°C. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla se le agregan 520 ml de agua. La solución se agita a 20-25°C durante 15 horas. Los cristales precipitados se recolectan por filtración y secan al vacío para proporcionar 4.6 g 3-amino-5-cloro-6- (6-metoxi-3-piridil) -2-pirazincarbonitrilo como polvo. El filtrado se extrae con EtOAc . La solución orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgS04. La evaporación del solvente al vacío proporciona un residuo oleoso. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc :n-hexano = 1:1, v/v) para proporcionar 1.0 g de 3-amino-5-cloro-6- (6-metoxi-3-piridil) -2-pirazincarbonitrilo como polvo . RMN-1!! (DMSO-d6 d) : 3.93 (3H, s) , 6.92 (1H, d, J = 8.6 Hz) , 7.88 (2H, s) , 7.95 (1H, dd, J 0 2.4, 8.6 Hz) , 8.43 (ÍH, d, J = 2.4 Hz) EM(ESI+) : 262 [M+H] +, 284 [M+Na] + IR(KBr) : 3384, 3187, 2227, 1656, 1610, 1475, 1209 cm"1.

Preparación 5 Se disuelven 615 g de 2-metoxi-5-bromopiridina en 3 1 de HCl 6N. La solución se calienta a 99-105°C. La mezcla se somete a reflujo y se agita durante 5 horas. La mezcla de reacción anterior se enfría a 5°C. El pH de la solución se ajusta a 6.5 con NaOH acuoso 10%. El cristal que precipita se recolecta por filtración y se lava con 500 ml de agua y se seca al vacío para proporcionar 570 g de 5-bromo-2 (ÍH) -piridona como cristal. RMN-XH (DMSO-d6 d) : 6.36 (1H, d, J = 9.8 Hz) , 7.55 (1H, dd, J = 2.8, 9.8 Hz) , 7.69 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 11.7 (ÍH, s) , EM(ESI+) -. 196 y 198 [M+Na] + .

Preparación 6 Se agregan 32.2 g de t-BuOK a la suspensión de 50 g de 5-bromo-2 (ÍH) -piridona en 500 ml de DME. La mezcla se agita durante 30 minutos. A la mezcla se agregan 27.8 g de K2C03 y 81.6 g de 2-yodopropano . La mezcla de reacción se somete a reflujo con agitación durante 3 horas. La mezcla anterior se enfría a 20-25°C. La sal precipitada se separa por filtración y se lava con 100 ml de DME. La evaporación del solvente "al vacío proporciona un residuo sólido. El residuo se disuelve en 150 ml de CHC13. La solución se lava con HCl 0.1N y se seca sobre MgS04. La evaporación del solvente al vacío proporciona un residuo sólido. Al residuo se le agregan 150 ml de n-hexano para pulverizar el residuo. El precipitado se recolecta por filtración y se seca al vacío para proporcionar 41.2 g de 5-bromo-l-isopropil-2 (ÍH) -piridona.

RMN-XH (DMSO-dG d) : 1.29 (6H, d, J = 6.8 Hz) , 4.99 (ÍH, m) , 6.36 (1H, d, J = 9.6 Hz) , 7.48 (1H, dd, J = 2.4, 9.6 Hz) , 7.96 (ÍH, d, J = 2.4 Hz) . EM(ESI+) : 216 y 218 [M+H] +, 238 y 240 [M+Na] + Preparación 7 Se disuelven 50 g de 5-bromo-l-isopropil-2 (1H) -piridona en 250 ml de n-butilviniléter. A la solución se le agregan 6.3 g de 1, 3-bis (difenilfosfino) propano y 8.2 g de K2C03 pulverizado y 1.56 g de Pd(OAc)2 a 25 °C. La mezcla se calienta a 90-95°C con agitación durante 8 horas. La mezcla de reacción se enfría a 25-30°C. A la mezcla enfriada se le agregan 125 ml de CHC13. La sal precipitada se separa por filtración y se lava con 125 ml de CHC13. La evaporación del solvente en el filtrado al vacío proporciona un residuo oleoso. El residuo se disuelve en 125 ml de CHC13. A la solución se le agregan 125 ml de HCl ÍN. La mezcla de reacción se agita a 25-30°C durante 1 hora. Se separa la capa orgánica. La capa acuosa se extrae con 100 ml de CHC13. La capa orgánica combinada se lava con 50 ml de NaHC03 acuoso 10% y se seca sobre 25 g de MgS04 y 25 g de gel de sílice. Se separan por filtración el MgS04 y el gel de sílice y se lava con CHC13. La evaporación del solvente en el filtrado al vacío proporciona un residuo oleoso el cual se cristaliza a partir de 500 ml de n-hexano. El cristal se recolecta por filtración y se seca al vacío a 40°C para proporcionar 32.35 g de 5-acetil-l-isopropil-2 (1H) -piridona. RMN-1!! (DMSO-d6 d) : 1.37 (6H, d, J = 6.8 Hz) , 2.47 (3H, s) , 5.02 (ÍH, m) , 6.44 (ÍH, d, J = 9.6 Hz) , 7.82 (1H, dd, J = 2.6, 9 . 6 Hz) , 8.41 (ÍH, d, J = 2.6 Hz) . EM(ESI+) : 180 [M+H] +, 202 [M+Na] +.

Preparación 8 Se disuelve 5-acetil-l-isopropíl-2 (ÍH) -piridona en 300 ml de CH2C12. La solución se enfría a -30~-25°C. A la solución enfriada se le agrega cloruro de hidrógeno 4N en 55.3 ml de dioxano y 10.4 g de nitrito de t-butilo a -30~-25°C. La temperatura de la mezcla de reacción se incrementa a 20-25°C. La mezcla se agita a la misma temperatura durante 3 horas. El cristal precipitado se recolecta por filtración y se seca en el aire a temperatura ambiente para proporcionar 14.0 g de (1E) - (l-isopropil-6-oxo-1, 6-dihidro-3 -piridil) (oxo) acetaldehído oxima. RMN-XH (DMSO-d6 d) : 1.35 (6H, d, J = 6.8 Hz) , 5.02 (1H, m) , 6.47 (ÍH, d, J = 9.6 Hz) , 7.89 (ÍH, dd, J = 2.4, 9.6 Hz) , 8.00 (ÍH, s) , 8.69 (ÍH, d, J = 2.4 Hz) , 12.65 (ÍH, s amplio) . EM(ESI+) : 209 [M+H] +, 231 [M+Na] + IR(KBr) : 3129, 1660, 1617, 1529, 1018 cm"1.

Preparación 9 La mezcla de 14 g de (1E) - (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3 -piridil) (oxo) acetaldehído oxima y 17 g de p-toluensulfonato de aminomalonitrilo y 210 ml de IPA se calienta a 75-80°C y se agita durante 2 horas a la misma temperatura. La mezcla de reacción se enfría a 0-5°C y se agita durante 2 horas . El precipitado se recolecta por filtración y se seca al vacío para proporcionar 9.2 g de 4-óxido de 3-amino-6- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridil) -2-pirazincarbonitrilo. RMN-XH (DMSO-d6 d) : 1.36 (6H, d, J = 6.8 Hz) , 5.09 (1H, m) , 6.48 (1H, d, J = 9.6 Hz) , 7.92-7.99 (3H, m) , 8.28 (ÍH, d, J = 2.6 Hz) , 9.25 (ÍH, s) . EM(ESI+) : 293 [M+Na] + IR(KBr) : 3122, 2200, 1656, 1598, 1531, 1174 cm"1.

Preparación 10 Se disuelven 9 g de 4-óxido de 3-amino-6- (1-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridil) -2-pirazincarbonitrilo en una solución de bromuro de hidrógeno 25% de 90 ml de AcOH a 20-25°C. La mezcla de reacción se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. A la mecía de reacción se le agregan 180 ml de díoxano. La suspensión se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. El precipitado se recolecta por filtración y se lava con dioxano y se seca en el aire a temperatura ambiente. El polvo anterior se suspende en 90 ml de agua. Se ajusta el pH de la suspensión a 8-8.5 con 70 ml de NaOH 1N. La suspensión se agita a temperatura ambiente . El precipitado se recolecta por filtración y se lava con agua y se seca al vacío a 50°C para proporcionar 8.80 g de 4-óxido de 3-amino-6- (1-isopropil-6-oxo-1, 6-dihidro-3 -piridil) -2-pirazincarboxamida . RMN-1!! (DMSO-ds d): 1.39 86H, d, J = 6.8 Hz) , 5.10 (ÍH, m) , 6.46 (1H, d, J = 9.4 Hz) , 7.88 (2H, s) , 7.89 (ÍH, S) , 8.32 (ÍH, dd, J = 2.4, 9.4 Hz) , 8.41 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 8.51 81H, s) , 9.15 (ÍH, s) . EM(ESI+) : 312 [M+Na] + IR(KBr) : 3440, 1660, 1596, 1554, 1186 cm"1.

Preparación 11 Se disuelven 8 g de 4-óxido de 3-amino-6- (1-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridil) -2-pirazincarboxamida en 80 ml de DMF. La solución se enfría a -30°C. A la solución enfriada se le agregan a gotas 12.7 g de cloruro de fosforilo, a -30~-40°C. Después de la adición del cloruro de fosforilo la temperatura de la mezcla de reacción se incrementa a -10~-5°C. La mezcla se agita a -10-5 °C durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le agregan 400 ml de agua. La suspensión se agita a 30-35°C durante 15 horas. El pH de la suspensión se ajusta a 4.5. La suspensión se enfría a 0-5°C y se agita a la misma temperatura durante 2 horas . El precipitado se recolecta por filtración y se lava con agua y se seca al vacío a 40-50°C para proporcionar 7.1 g de 3-amino-5-cloro-6- (1-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridil) -2-pirazincarboxamida . RMN-1!! (DMSO-ds d) : 1.34 (6H, d, J = 7.0 Hz) , 5.09 (1H, m) , 6.44 (1H, d, J = 9.4 Hz) , 7.74 (ÍH, s) , 7.85 (1H, dd, J = 2.4, 9.4 Hz) , 7.85 (2H, s) , 8.13 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 8.13 (ÍH, s) . EM(ESI+) : 330 y 332[M+Na] + IR(KBr) :3284, 1673, 1604, 1461, 1187 cm"1.

Preparación 12 Se disuelven 29.1 g de 4-óxido de 3-amino-6- (1-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridil) -2-pirazincarboxamida en 290 ml de DMF. La solución se enfría a -30°C. A la solución enfriada se le agregan a gotas 46.3 g de cloruro de fosforilo, a -30~-40°C. Después de la adición del cloruro de fosforilo la temperatura de la mezcla de reacción se incrementa a 40-45°C. La mezcla se agita a 40-45°C durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le agregan 1160 ml de agua. La suspensión se agita a 30-35°C durante 15 horas. El pH de la suspensión se ajusta a 7 con 400 ml de NaOH acuoso 12%. La suspensión se enfría a 0-5°C y se agita a la misma temperatura durante 2 horas. El precipitado se recolecta por filtración y se lava con agua y se seca al vacío a 40-50°C para proporcionar 7.2 g de 3-amino-5-cloro-6- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3 -piridil) -2-pirazincarbonitrilo . RMN-1!! (DMSO-d6 d) : 1.34 (6H, d, J = 7.0 Hz) , 5.09 (ÍH, m) , 6.44 (ÍH, d, J = 9.4 Hz) , 7.74 (ÍH, s) , 7.85 (1H, dd, J = 2.4, 9.4 Hz) , 7.85 (2H, s) , 8.13 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 8.13 (ÍH, s) . EM(ESI+) : 330 [M+Na] + IK(KBr) : 3291, 1662, 1600, 1465, 1182 cm"1 Preparación 13 A una solución de 5.0 g de clorhidrato de 1- (difenilmetil) -3-azetidinol en 25 ml de DMF se agrega hidruro de sodio bajo enfriamiento con baño con hielo.

Después de 10 minutos de agitación a la misma temperatura se permite que la mezcla se calienta hasta por 25°C y después se agita durante 15 horas. Se vierten a la mezcla 500 ml de EtOAc y 200 ml de agua. La capa orgánica se separa, se lava con agua y salmuera y se seca sobre MgS0 . El solvente se separa bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, 200 ml, tolueno :EtOAc = 15 : 1 - 8 : 1) para proporcionar 3.41 g de 1- (difenilmetil) -3-metoxiazetidina . RMN-XH (DMSO-d6 d) : 2.7-2.9 (2H, m) , 3.12 (3H, s) , 3.3-3.5 (2H, m) , 3.99 (ÍH, m) , 4.40 (ÍH, s) , 7.1-7.4 (6H, m) , 7.3-7.5 (4H, m) . EM(ESI+) : 254 [M+Na] + Preparación 14 A una solución de 3.4 g de 1- (difenilmetil) -3-metoxiazetidina en 35 ml de MeOH se agregan 0.7 g de hidróxido de paladio 20% en carbón. Posteriormente la mezcla se agita bajo una atmósfera de hidrógeno durante 2.5 horas. Se agregan a la mezcla 20 ml de HCl ÍN y el catalizador se separa por filtración y se lava con HCl ÍN. El solvente se separa bajo presión reducida. Se vierten en el residuo agua y EtOAc y la capa acuosa se separa, y se lava con EtOAc. El solvente se separa bajo presión reducida y el residuo se somete a destilación azeotrópica con EtOH y se seca al vacío. Se vierte en el residuo n-hexano y se aisla por filtración al cristal, se lava con n-hexano y se seca al vacío para proporcionar 1.58 g de clorhidrato de 3-metoxiazetidina . RMN-XH (DMSO-d6 d): 3.21 (3H, s), 3.6-3.9 (2H, m) , 4.0-4.4 (3H, ) . EM(ESI+) : 884 [M+H] + (forma libre) Preparación 15 La mezcla de 200 g de 5-bromo-2 (1H) -piridona y 324 g de Mel y 318 g de K2C03 en 2 1 de DME se calienta a 80°C con agitación durante 2 horas. La mezcla anterior se enfría a temperatura ambiente . La sal precipitada se separa por filtración y se lava con DME. La evaporación del solvente en el filtrado al vacío proporciona un residuo oleoso. El residuo se divide en EtOAc y agua. Se separa la capa orgánica. La capa acuosa se extrae con EtOAc dos veces. La solución orgánica combinada se seca sobre MgS0 .

La evaporación del solvente al vacío proporciona un residuo cristalino. El residuo se pulveriza con IPE y n-hexano (1:3, 1000 ml) . El precipitado se recolecta por filtración y se seca al vacío para proporcionar 182.5 g de 5-bromo-l-metil-2 (ÍH) -piridona como un polvo blanco. RMN-1!! (DMSO-d6 d) : 3.40 (3H, s) , 6.36 (1H, d, J = 9.6 Hz) , 7.51 (1H, dd, J = 2.8, 9.6 Hz) , 8.03 (1H, d, J = 2.8 Hz) EM(ESI+) : 210 y 212 [M+Na] + Preparación 16 Se disuelve 150 g de 5-bromo-l-metil-2 (1H) -piridona en 1500 ml de DMF. A la solución se le agregan 21.7 g de 1, 3-bis (difenilfosfino) propano, 400 g de n-butilviniléter y 262.5 ml de carbonato de potasio acuoso 3M y 10.2 g de Pd(OAc)2. La mezcla se calienta a 80°C y se agita durante 3 horas a la misma temperatura. La mezcla de reacción se enfría a 25-30°C y se vierte en 1485 ml de HCl ÍN. La mezcla se agita durante 2 horas a 30-40°C. La solución se extrae con EtOAc (1500 ml, tres veces) . La capa acuosa se extrae con CH2C12 (1000 ml, tres veces) . La solución orgánica recolectada se seca sobre MgS04. La evaporación del solvente proporciona un residuo sólido el cual se pulveriza con 150 ml de IPA y 1500 ml de IPE. La suspensión se deja reposar en el refrigerador durante la noche. El precipitado se recolecta por filtración, se seca al vacío para proporcionar 128 g de 5-acetil-l-metil-2 (ÍH) -piridona como un polvo blanco. RMN-1!! (DMSO-d6 d) : 2.41 (3H, s) , 3.52 (3H, s) , 6.42 (ÍH, d, J = 9.6 Hz) , 7.84 (1H, dd, J = 2.4, 9.6 Hz) , 8.66 (ÍH, d, J = 2.4 Hz) . EM(ESI+) : 152[M+H]+, 174 [M+Na] + Preparación 17 (1E) - (l-metil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridil) (oxo) acetaldehído oxima Se obtiene el compuesto del título de una manera similar a la preparación 8. RMN-XH (DMSO-d6 d): 3.57 (3H, s), 6.47 (ÍH, d, J = 9.6 Hz) , 7.93 (1H, dd, J = 2.4, 9.6 Hz) , 8.03 (ÍH, s) , 8.76 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 12.62 (1H, s) . EM(ESI+) : 203 [M+Na] + Preparación 18 4-óxido de 3-amino-6- (l-metil-6-oxo-l, 6-dihidro- 3 -piridil) -2-pirazincarbonitrilo Se obtiene el compuesto del título de una manera similar a la de la preparación 9. RMN-XH (DMS0-d6 d) : 3.50 (3H, s) , 6.47 (1H, d, J = 9.6 Hz) , 7.96 (2H, s) , 7.96-8.02 (ÍH, m) , 8.43 (ÍH, d, J = 2.4 Hz) , 9.04 (1H, s) . EM(ESI+) : 244 [M+Na] + Preparación 19 Se agregan 97 g de 4-óxido de 3-amino-6- (1-metil- 6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridil) -2-pirazincarbonitrilo a una solución de bromuro de hidrógeno 25% de 700 ml de AcOH a 25-30°C. La mezcla se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. A la mezcla se le agregan 2100 ml de NaOH acuoso 12% y 1000 ml de agua. La mezcla se agita durante la noche en el refrigerador. Los cristales precipitados resultan que se recolectan por filtración y se lavan con agua y se secan al vacío para proporcionar 52 g de 4-óxido de 3-amino-6- (1-metil-6-oxo-l, 6~dihidro-3-piridil) -2-pirazincarboxamida como polvo.

RMN-1!! (DMSO-d6 d) : 3.52 (3H, s) , 6.45 (1H, d, J = 9.6 Hz) , 7.82 (2H, s) , 7.92 (ÍH, s) , 8.26 (1H, dd, J = 2.6, 9.6 Hz) , 8.54 (ÍH, s) , 8.72 (1H, d, J = 2.6 Hz) , 8.97 (1H, s) . EM(ESI+) : 261 [M+H] +, 284 [M+Na] + Preparación 20 3-amino-5-cloro-6- (1-metil-6-oxo-1, 6-dihidro-3-piridil) -2-pirazincarbonitrilo Se obtiene el compuesto del título de una manera similar a la de la preparación 12. RMN-XH (DMSO-d6 d) : 3.25 (3H, s) , 6.45 (1H, d, J = 9.4 Hz) , 7.70 (1H, dd, J = 2.6, 9.4 Hz) , 7.83 (2H, s) , 8.06 (1H, d, J = 2.6 Hz) . EM(ESI+) : 262 y 263 [M+H] +, 284 y 286 [M+Na] + Preparación 21 A una suspensión de 1.0 g se agrega 4-óxido de 3-amino-6- (l-metil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridil) -2-pirazincarboxamida en DMF se agrega 1.07 ml de tricloruro fosfórico a -40°C durante 20 minutos. La mezcla de reacción se lava a -10°C y se agita durante 1 hora. A esta solución se agregan 40 ml de agua y se agita a 40 °C durante 14 horas. El pH de la suspensión resultante se ajusta a 4.5 con 30%. El pH de la mezcla acuosa se ajusta a 6-7 con 12% de NaOH acuoso. El precipitado se recolecta por filtración y se lava con agua para proporcionar 263 mg de 3-amino-5-cloro-6~ (l-metil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridil) -2-pirazincarboxa ida como un polvo amarillo . EM(ESI+) : 280 [M+H]+.

Ejemplo 1 Se disuelven 1.35 g de 3-amino-5-cloro-6- (6-metoxi-3 -piridil) -2-pirazincarbonitrilo en 135 ml de dioxano. A la solución se le agregan 1.89 g de ácido fenilborónico y 179 mg de Pd(PPh3)4 y 2.19 g de Na2C03 en 27 ml de agua a 25 °C. La mezcla de reacción se calienta a 80 °C durante 2 horas, después a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla anterior se divide en EtOAc y agua. La capa orgánica se separa y se lava con Na2C03 acuoso y salmuera, y se seca sobre MgS04. La evaporación del solvente al vacío proporciona un residuo oleoso, el cual se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc : n-hexano = 1 : 1, v/v) para proporcionar 1.15 g de 3-amino-6- (6-metoxi-3-piridil) -5-fenil-2-pirazincarbonitrilo como un cristal amarillo el cual cristaliza a partir de EtOAc. RMN XH (DMSO-ds d) : 3.81 (3H, s) , 6.73 (ÍH, d, J=8.6 Hz) , 7.35 (5H, s) , 7.51 (2H, s) , 7.54 (1H, dd, J=2.4 , 8.6 Hz) , 7.99 (ÍH, d, J=2.4 Hz) EM (ESI+) : 304 [M+H]+, 326 [M+Na] + IR (KBr) 3357, 3183, 2238, 1648, 1598, 1544, p.f. : 201-205°C (IPE) Ejemplo 2 Se disuelven 500 mg de 3-amino-6- (6-metoxi-3-piridil) -5-fenil-2-pirazincarbonitrilo en 10 ml de dioxano y 5 ml de HCl concentrado. La solución se agita a 80 °C durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfría a 25-30°C y se concentra al vacío para proporcionar un residuo. Al residuo se le agrega agua y NaOH 1N para ajustar el pH de la mezcla acuosa a 6-7. Los cristales precipitados se recolectan por filtración, y se secan al vacío para proporcionar 390 mg de 3-amino-6- (6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridil) -5-fenil-2 -pirazincarboxamida. RM? ^ (DMSO-ds d) : 6.16 (1H, d, J=9.4 Hz) , 7.26-7.70 (10H, m) , 8.23 (ÍH, s) , 11.66 (ÍH, s) . EM (ESI+) : 330 [M+?a] + EM (ESI") : 306 [M-H]" IR (KBr) : 3309, 1656, 1610, 1544, 1201 cm"1 p.f. : 215-220°C (H20) Ejemplo 3 Se disuelven 61.4 mg de 3-amino-6- (6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridil) -5-fenil-2 -pirazincarboxamida en 1 ml de DMF. A la solución se le agregan una solución ÍM de Mel en 0.22 ml de DMF y una solución de t-BuOK 0. ÍM en 2.2 ml de DMF. La mezcla se agita a 20-30°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se divide entre EtOAc y agua. La capa orgánica se separa. La capa acuosa se extrae con EtOAc. La solución orgánica combinada se lava con salmuera y se seca sobre MgS04. La evaporación del solvente proporciona un residuo oleoso. El residuo anterior se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc solamente, - EtOAc : MeOH = 93 : 7, v/v) para proporcionar 20 mg de 3-amino-6- (l-metil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridil) -5-fenil~2-pirazincarboxamida, la cual cristaliza a partir de EtOAc . RMN XH (DMSO-de d) : 3.45 (3H, s) , 6.12 (1H, d, J=9.4 Hz) , 6.97 (1H, dd, J=2.4 , 9.4 Hz) , 7.41-7.62 (8H, m) , 8.14 (ÍH, d, J=2.4 Hz) , 8.29 (1H, s.) EM (ESI+) : 344 [M+Na] + IR (KBr) : 3353, 1664, 1599, 1531, 1438 cm"1 p.f. : >250°C (EtOAc) Ejemplo 4 3-amino-6- (l-etil-6-oxo-l, 6-dihidro-3 -piridil) -5-fenil-2 -pirazincarboxamida Se obtiene el compuesto del título de una manera similar a la del Ejemplo 3. RMN XH (DMSO-dg d) : 1.12 (3H, t, J=7.0 Hz) , 3.84 (2H, c, J=7.0 Hz) ,6.18 (ÍH, d, J=9.4 Hz) , 7.21 (ÍH, dd, J=2.4, 9.4 Hz) , 7.40-7.72 (8H, m) , 7.89 (ÍH, d, J=2.4 Hz) , 8.27 (ÍH, s) EM (ESI+) : 336 [M+H]+, 358 [M+Na] + IR (KBr) : 3154, 1679, 1597, 1535, 1444 cm"1 p.f. : >250°C (EtOAc) Ejemplo 5 3-amino-6- (6-oxo-l-propil-l , 6-dihidro-3 -piridil) -5-fenil-2-pirazincarboxamida Se obtiene el compuesto del título de una manera similar a la de la Preparación 3. RMN ÍH (DMSO-dg d) : 0.77 (3H, t, J=7.4 Hz) , 1.52 (2H, m) , 3.76 (2H, t, J=7.2 Hz) , 6.20 (ÍH, d, J=9.4 Hz) , 7.34-7.47 (8H, m) , 7.66-7.72 (2H, m) , 8.19 (1H, s) EM (ESI+) : 350 [M+H]+, 372 [M+Na] + IR (KBr) : 3421, 1650, 1571, 1515, 1417 cm"1 p.f. : >250°C (EtOAc) Ejemplo 6 Se disuelven 92.1 mg de 3-amino-6- (6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridil) -5-fenil-2-pirazincarboxamida en 1 ml de DMF. A la solución se le agrega una solución de i-Prl ÍM en 0.33 ml de DMF y una solución de t-BuOK 0.1M en 3.3 ml de DMF. La mezcla se agita a 20-30°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se divide entre EtOAc y agua. La capa orgánica se separa . La capa acuosa se extrae con EtOAc . La solución orgánica combinada se lava con salmuera y se seca sobre MgS04. La evaporación del solvente proporciona un residuo oleoso. El residuo anterior se purifica por cromatografía en gel de sílice (EtOAc solamente - EtOAc : MeOH = 96 : 4, v/v) para proporcionar 18 mg de 3-amino-6- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridil) -5-fenil-2-pirazincarboxamida y 42 mg de 3-amino-6- (6-isopropoxi-3-piridil) -5-fenil-2-pirazincarboxamida. 3 -amino-6- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridil) -5-fenil-2 -pirazincarboxamida RMN XH (DMSO-ds d) : 0.97 (6H, d, J=6.8 Hz) , 4.90 (1H, m) , 6.20 (ÍH, d, J=9.4 Hz) , 7.34-7.47 (8H, m) , 7.66-7.72 (2H, m) , 8.19 (ÍH, s) EM (ESI+) : 350 [M+H] +, 372 [M+Na] + IR (KBr) : 3417 , 1664 , 1591 , 1533 , 1450 cm"1 p . f . : 240 -245 ° C (EtOAc) 3-amino-6- (6-isopropoxi-3-piridil) -5-fenil-2-pirazincarboxamida RMN aH (DMSO-de d) : 1.26 (6H, d, J=6.8 Hz) , 5.20 (ÍH, m) , 6.60 (1H, d, J=8.6 Hz) , 7.42 (5H, s) , 7.60-7.67 (3H, m) , 8.17 (2H, s) EM (ESI+) : 350 [M+H] +, 372 [M+Na] + IR (KBr) : 3471, 1683, 1656, 1600, 1488 cm"1} Ejemplo 7 Se disuelven 800 mg de 3-amino-6- (6-metoxi-3-piridil) -5-fenil-2-pirazincarbonitrilo en dioxano y HCl concentrado. La solución se agita a 80 °C durante 15 horas. Se separa por evaporación el dioxano. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se concentra al vacío para proporcionar el residuo. Al residuo se le agrega NaOH ÍN para ajustar el pH de la mezcla acuosa a 6-7. Los cristales se recolectan por filtración y se secan al vacío para proporcionar 600 mg de ácido 3-amino-6- (6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridil) -5-fenil-2-pirazincarboxílico como un polvo . RM? XH (DMSO-d6 d) : 6.18 (ÍH, d, J=9.4 Hz) , 7.25-7.65 (9H, m) , 11.8 (2H, s amplio) EM (ESI") : 307 [M-H]" Ejemplo 8 Se disuelven 154 mg de ácido 3-amino-6- (6-oxo-1, 6-dihidro-3 -piridil) -5-fenil-2-pirazincarboxílico en 5 ml de DMF. A la solución se le agregan 86.1 mg de EtI y y 61.9 mg de t-BuOK. La mezcla se agita a 20-30°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se divide entre EtOAc y agua. La capa orgánica se separa. La capa acuosa se extrae con EtOAc. La solución orgánica combinada se lava con salmuera y se seca sobre MgS04. La evaporación del solvente proporciona un residuo oleoso. El residuo anterior se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc solamente - EtOAc : MeOH = 95 : 5, v/v) para proporcionar 84 mg de 3-amino-6- (6-oxo-l , 6-dihidro-3 -piridil) -5-fenil-2-pirazincarboxilato de etilo y 28 mg de 3-amino-6- (l-etil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridil) -5-fenil-2-pirazincarboxilato de etilo. 3-amino-6- (6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridil) -5-fenil-2-pirazincarboxilato de etilo RMN aH (DMSO-ds d) : 1.34 (3H, t, J=7.0 Hz) , 4.37 (2H, c, J=7.0 Hz) , 6.23 (ÍH, d, J= .4 Hz) , 7.19 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.25 (ÍH, dd, J=2.4 , 9.4 Hz) , 7.40-7.52 (5H, m) EM (ESI+) : 359 [M+Na] + IR (KBr) : 3400, 1697, 1614, 1434, 1130 c "1 p.f. : 230-238°C (EtOAc) 3 -amino-6- (l-etil-6-oxo-l, 6-dihidro-3 -piridil) -5-fenil-2-pirazincarboxilato de etilo RMN XH (DMSO-d6 d) : 1.00 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.34 (3H, t, J=7.0 Hz) , 3.76 (2H, c, J=7.0 Hz) , 4.37 (2H, c, J=7.0 Hz) , 6.32 (ÍH, d, J=9.4 Hz) , 7.32 (ÍH, dd, J=2.6, 9.4 Hz) , 7.36-7.5 (8H, m) EM (ESI+) : 365 [M+H] +, 387 [M+Na] + IR (KBr) : 3400 , 1662 , 1600 , 1440 , 1122 cm"1 p . f . : 175 - 179 ° C (EtOAc ) Ejemplo 9 Se disuelven 283 mg de ácido 3-amino-6- (6-oxo-1, 6-dihidro-3-piridil) -5-fenil-2-pirazincarboxílico en 10 ml de DMF. A la solución se le agregan 172 mg de i-Prl y 114 mg de t-BuOK. La mezcla se agita a 20-30°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se divide entre EtOAc y agua. La capa orgánica se separa. La capa acuosa se extrae con EtOAc. La solución orgánica combinada se lava con salmuera y se seca sobre MgS04. La evaporación del solvente proporciona un residuo oleoso. El residuo anterior se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc solamente - EtOAc : MeOH = 96 : 4, v/v) para proporcionar 64 mg de 3-amino-6- (6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridil) -5-fenil-2-pirazincarboxilato de isopropilo como un cristal amarillo. RMN aH (DMSO-de d) : 1.35 (6H, d, J=6.2 Hz) , 5.20 (ÍH, m) , 6.23 (ÍH, d, J=9.4Hz), 7.19 (ÍH, d, J=2.2 Hz) , 7.22 (ÍH, dd, J=2.2 , 9.4 Hz) , 7.40 (5H, m) , 11.6 (1H, s) EM (ESI+) : 351 [M+H]+, 373 [M+Na] + IR (KBr) : 3425 , 1666 , 1612 , 1434 , 1101 cm"1 p.f. : 250-256°C (EtOAc) Ejemplo 10 Se disuelven 370 mg de 3-amino-6- (6-metoxi-3-piridil) -5-fenil-2-pirazincarbonitrilo en 37 ml de 1,2-dicloroetano. A la solución se le agrega una solución de tribromuro de boro 1M en 12.2 ml de CH2C12. La mezcla se agita a 80 °C durante 24 horas. La mezcla se enfría a 20-25°C y se divide entre EtOAc y agua. La capa orgánica se separ . La capa acuosa se extrae con EtOAc . La capa orgánica combinada se lava con salmuera y se seca sobre MgS0 . La evaporación del solvente al vacío proporciona un residuo sólido rojizo. El residuo se pulveriza con agua para proporcionar 254 mg de 3-amino-6- (6-oxo-l, 6-dihidro-3~ piridil) -5-fenil-2-pírazincarbonitrilo como polvo. RMN XH (DMSO-ds d) : 6.21 (ÍH, d, J=9.4 Hz) , 7.20- 7.98 (7H, m) , 11.6 (1H, s) EM (ESI+) : 312 [M+Na] + IR (KBr) : 3326, 2221, 1656, 1610, 1544, 1201 cm"1 p.f. : 243-248°C (H20) Ejemplo 11 Se disuelven 58 mg de 3-amino-6- (6-oxo-l, 6-dihidro-3 -piridil) -5-fenil-2-pirazincarbonitrilo en 1 ml de DMF. A la solución se le agrega una solución de Mel 1M en 0.22 ml de DMF y una solución de t.BuOK 0.1 en 2.2 ml de DMF. La mezcla se agita a 20-30°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se divide entre EtOAc y agua. La capa orgánica se separa. La capa acuosa se extrae con EtOAc. La solución orgánica combinada se lava con salmuera y se seca sobre MgS04. La evaporación del solvente proporciona un residuo oleoso. El residuo anterior se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc solamente - EtOAc : MeOH = 93 : 7, v/v) para proporcionar 18 mg de 3 -amino-6- (l-metil-6-oxo-l, 6-dihidro-3 -piridil) -5-fenil-2-pirazincarbonitrilo, el cual cristaliza a partir de EtOAc. RMN ^ (DMSO-de d) : 3.40 (3H, s) , 6.17 (ÍH, d, J=9.4 Hz) , 6.97 (ÍH, dd, J=2.6, 9.4 Hz) , 7.40-7.50 (7H, m) , 7.81 (1H, d, J=2.6 Hz) EM (ESI+) : 304 [M+H]+, 326 [M+Na] + IR (KBr) : 3386, 2221, 1670, 1590, 1542, 1205 cm"1 p.f. : >250°C (EtOAc) Ejemplo 12 3-amino-6- (l-etil-6-oxo-l, 6-dihidro-3 -piridil) -5-fenil-2 -pirazincarbonitrilo Se obtiene el compuesto del título de una manera similar a la del Ejemplo 11. RMN 2H (DMSO-de d) : 1.03 (3H, t, J=7.0 Hz) , 3.79 (2H, c, J=7.0 Hz) , 6.25 (ÍH, d, J=9.4 Hz) , 7.19 (1H, dd, J=2.6, 9.4 Hz) , 7.44-7.47 (7H, m) , 7.58 (ÍH, d, J=2.6 Hz) EM (ESI+) : 318 [M+H] +, 340 [M+Na] + IR (KBr) : 3180, 2221, 1657, 1587, 1535, 1203 cm"1 p.f. : 193-199°C (IPE) Ejemplo 13 3 -amino-6- (6-oxo-1-propil-1, 6-dihidro-3 -piridil) -5-fenil-2-pirazincarbonitrilo (17 mg) Se obtiene el compuesto del título de una manera similar a la del Ejemplo 11. RMN ^? (DMSO-ds d) : 0.71 (3H, t, J=7.4 Hz) , 1.44 (2H, m) , 3.73 (2H, t, J=7.2 Hz) , 6.26 (ÍH, d, J=9.4 Hz) , 7.20 (ÍH, dd, J=2.6, 9.4 Hz) , 7.38-7.47 (7H, m) , 7.54 (1H, d, J=2.6 Hz) EM (ESI+) : 332 [M+H]+, 354 [M+Na] + IR (KBr) : 3311, 2220, 1658, 1536, 1463, 1201 cm"1 p.f. : 180-183°C (IPE) Ejemplo 14 3-amino-6- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridil) -5-fenil-2-pirazincarbonitrilo Se obtiene el compuesto del título de una manera similar a la del Ejemplo 11. RMN XH (DMSO-ds d) : 0.94 (6H, d, J=6.8 Hz) , 4.85- 4.92 (ÍH, m) , 6.35 (ÍH, d, J=9.4 Hz) , 7.28 (ÍH, d, J=2.4 Hz) , 7.38-7.49 (8H, m) EM (ESI+) : 332 [M+H] +, 354 [M+Na] + IR (KBr) : 3426, 2225, 1664, 1621, 15521, 1106 cm"1 p.f. : 204.5°C (95% 2-propanol acuoso) Ejemplo 15 Se disuelven 100 mg de 3-amino-6- (6-metoxi-3-piridil) -5-fenil-2 -pirazincarbonitrilo en una solución de bromuro de hidrógeno 30% en 1 ml de AcOH. La solución se agita a 25-30°C durante 3 horas. A la solución se le agrega agua. Se ajusta el pH de la mezcla acuosa a 6-7 con NaOH acuoso 12%. Se precipitan los cristales. Se agita la suspensión a 25-30°C durante 3 horas y se deja reposar durante 10 horas en el refrigerador. Se recolectan los cristales por filtración y se secan al vacío para proporcionar 92.5 mg de 3-amino-6- (6-metoxi-3-piridil) -5-fenil-2-pirazincarboxamida. RMN XH (DMSO-de d) : 3.82 (3H, s) , 6.69 (ÍH, d, J=6.6 Hz) , 7.39 (5H, s) , 7.64-7.70 (3H, ) , 8.17 (2H, s) EM (ESI+) : 322 [M+H]+, 344 [M+Na] + IR (KBr) : 3411, 3276, 1689, 1598, 1496, 1286 cm"1 p.f. : 208-212°C (H20) Los siguientes 24 compuestos se obtienen de una manera similar a la del Ejemplo 1.

Ejemplo 16 3-amino-6- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridil) -5 -fenil -2 -pirazincarboxamida RMN XH (DMSO-dg d) : 0.97 (6H, d, J=6.8 Hz) , 4.90 (1H, 6.32 (ÍH, d, J=9.4 Hz) , 7.34-7.46 (6H, m) , 7.66-7.72 (4H, m) , 8.19 (1H, s) EM (ESI+) : 350 [M+H]+, 372 [M+Na] + IR (KBr) : 3417, 1664 , 1590, 1533, 1450 cm"1 p.f. : 245°C (IPA-H20) Ejemplo 17 3-amino-5- (2-fluorofenil) -6- (l-isopropil-6-oxo-1, 6-dihidro-3-piridil) -2-pirazincarboxamida RMN ^? (DMSO-dg d) : 0.93 (6H, d, J=6.8 Hz) , 4.89 (1H, m) , 6.35 (ÍH, d, J=9.4 Hz) , 7.22-7.81 (9H, m) , 8.22 (ÍH, s) EM (ESI+) : 368 [M+H]+, 390 [M+Na] + IR (KBr) : 3367, 1664, 1600, 1446, 1205 cm"1 p.f. : 251.7°C (IPA-H20) Ejemplo 18 3-amino-5- (3-fluorofenil) -6- (l-isopropil-6-oxo-1, 6-dihidro-3-piridil) -2 -pirazincarboxamida RMN XH (DMSO-d6 d) : 1.01 (6H, d, J=6.8 Hz) , 4.93 (ÍH, m) , 6.35 (1H, d, J=9.4 Hz) , 7.21-7.71 (9H, m) , 8.22 (1H, s) EM (ESI+) : 368 [M+H] +, 390 [M+Na] + IR (KBr) : 3394, 1658, 1590, 1533, 1452 cm"1 p.f. : 258.8°C (IPA-H20) Ejemplo 19 3-amino-5- (4-fluorofenil) -6- (l-isopropil-6-oxo-1, 6-dihidro-3-piridil) -2-pirazincarboxamida RMN 2H (DMSO-de d) : 0.97 (6H, d, J=6.8 Hz) , 4.90 (1H, m) , 6.32 (ÍH, d, J=9.4 Hz) , 7.34-7.46 (6H, ) , 7.66-7.72 (3H, m) , 8.19 (ÍH, s) EM (ESI+) : 390 [M+Na] + IR (KBr) : 3293, 1660, 1583, 1450, 1153 cm"1 p.f. : 235.6°C (IPA-H20) Ejemplo 20 3-amino-5- (2-clorofenil) -6- (l-isopropil-6-oxo-1, 6-dihidro-3-piridil) -2-pirazincarboxamida RMN XH (DMSO-d6 d) : 0.90 (6H, m) , 4.87 (1H, m) , 6.34 (1H, d, J=9.4 Hz),7.16 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.48-7.68 (6H, m) , 7.73 (ÍH, s) , 7.82 (1H, dd, J=2.4 , 9.4 Hz) , 8.24 (1H, s) EM (ESI+) : 384 [M+H]+, 406 [M+Na] + IR (KBr) : 3367, 1666, 1604, 1454, 1157 c "1 p.f. : 254.5°C (IPA-H20) Ejemplo 21 3-amino-5- (3-clorofenil) -6- (l-isopropil-6-oxo- 1, 6-dihidro-3 -piridil) -2 -pirazincarboxamida RMN XH (DMSO-d6 d) : 1.01 (6H, d, J=6.8 Hz) , 4.93 (ÍH, m) , 6.35 (ÍH, d, J=9.4 Hz) , 7.35-7.46 (5H, m) , 7.49 (2H, s) , 7.57-7.72 (3H, m) , 8.21 (lH,s) EM (ESI+) : 384 [M+H] +, 406 [M+Na] + IR (KBr) : 3396, 1658, 1589, 1452, 1250 cm"1 p.f.: 232.6°C (IPA-H20) Ejemplo 22 3-amino-5- (4-clorofenil) -6- (l-isopropil-6-oxo- 1, 6-dihidro_3 -piridil) -2 -pirazincarboxamida RMN XH (DMSO-de d) : 1.02 (6H, d, J=6.8 Hz) , 4.94 (1H, m) , 6.34 (1H, d, J=9.4 Hz) , 7.40 (1H, d, J=2.4Hz), 7.49 (6H, s) , 7.65 (ÍH, dd, J=2.4 , 9.4 Hz) , 7.70 (ÍH, s) , 8.21 (1H, s) EM (ESI+) : 406 [M+Na] + IR (KBr) : 3278, 1664, 1587, 1450, 1093 cm"1 p.f.: 246.2°C (IPA-H20) Ejemplo 23 3-amino-6- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridil) -5- (2 -metoxifenil) -2 -pirazincarboxamida RMN ?i (DMSO-de d) : 0.89-1.05 (6H, m) , 3.48 (3H, s) , 4.88 (ÍH, m) , 6.32 (ÍH, d, J=9 , 4 Hz) , 6.99-7.13 (2H, m) , 7.22 (1H, d, J=2 '.4 Hz) , 7.37-7.65 (2H, m) , 7.59 (2H, s amplio), 7.66 (1H, s) , 7.75 (ÍH, dd, J=2. , 9.4 Hz) , 8.16 (ÍH, s) EM (ESI+) : 380 [M+H]+, 402 [M+Na] + IR (KBr) : 3259, 1662, 1596, 1452, 1259 cm"1 p.f. : 263.1°C (IPA-H20) Ejemplo 24 3 -amino-6- (1-isopropil-6-oxo-1, 6-dihidro-3-piridil) -5- (3 -metoxifenil) -2-pirazincarboxamida RMN XH (DMSO-de d) : 1.01 (6H, d, J=6.8 Hz) , 3.71 (3H, s) , 4.90 (ÍH, m) , 6.33 (ÍH, d, J=9.4 Hz) , 6.94-7.02 (3H, m) , 7.30-7.39 (2H, m) , 7.65-7.71 (3H, m) , 8.19 (ÍH, s) EM (ESI+) : 380 [M+H]+, 402 [M+Na] + IR (KBr) : 3442, 1660, 1581, 1444, 1268 cm"1 IR (KBr) : 3442, 1660, 1581, 1444, 1268 cm"1 p.f. : 192. 3°C (IPA-H20) Ejemplo 25 3 -amino- 6- (l-isopropil-6-oxo-l, 6 -dihidro- 3-piridil) -5- (4-metoxif enil) -2 -pirazincarboxamida RMN aH (DMSO-dg d) : 1.05 (6H, d, J=6.8 Hz) , 3.77 (3H, s) , 4.94 (1H, ) , 6.32 (1H, d, J=9.4 Hz) , 6.97 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.42 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.45-7.64 (5H, m) , 8.15 (ÍH, s) EM (ESI+) : 380 [M+H]+, 402 [M+Na] + IR (KBr) : 3266, 1664, 1600, 1448, 1255 cm"1 p.f. : 243.9°C (IPA-H20) Ejemplo 26 3-amino-6- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridil) -5- [2- (trifluorometoxi) fenil] -2 -pirazincarboxamida RMN XH (DMSO-de d): 0.90 (6H, m) , 4.88 (ÍH, m) , 6.34 (d, J=9.4 Hz) , 7.20 (ÍH, d, J=2.4 Hz) , 7.34-7.39 (1H, m) , 7.54-7.78 (7H, m) , 8.24 (ÍH, s) EM (ESI+) : 434 [M+H]+, 456 [M+Na] + IR (KBr) : 3386, 1662, 1596, 1257, 1162 cm"1 p.f. : 206.5°C (IPA-H20) Ejemplo 27 3-amino-6- (1-isopropil-6-oxo-1, 6-dihidro-3-piridil) -5- [3- (trifluorometoxi) fenil] -2-pirazincarboxamida RMN XH (DMSO-d6 d) : 0.98 (6H, d, J=6.8 Hz) , 4.88 (ÍH, m) , 6.35 (ÍH, d, J=9.4 Hz) , 7.37-7.81 (9H, m) , 8.22 (ÍH, s) EM (ESI+) : 434 [M+H]+, 456 [M+Na] + IR (KBr) : 3403, 1660, 1592, 1452, 1263 cm"1 p.f. : 265.5°C (IPA-H20) Ejemplo 28 3-amino-6- (1-isopropil-6-oxo-1, 6-dihidro-3- piridil) -5- [4- (trifluorometoxi) fenil] -2 -pirazincarboxamida RMN XH (DMSO-de d) : 0.98 (6H, d, J=6.8 Hz) , 4.91 (1H, m) , 6.37 (1H, d, J=9.4 Hz) , 7.30 (ÍH, d, J=2.4 Hz) , 7.42 (2H, d, J=8.2 Hz) , 7.58 (2H, d, J=8.2 Hz) , 7.70 (3H, m) , 7.78 (1H, dd, J=2.4 , 9.4 Hz) , 8.21 (lH,s) EM (ESI+) : 434 [M+H]+, 456 [M+Na] + IR (KBr) : 3403, 1660, 1592, 1452, 1263 cm"1 p.f. : 264.0°C (IPA-H20) Ejemplo 29 3-amino-5- (3 , 4-difluorofenil) -6- (l-isopropil-6-oxo-1, 6-dihidro-3-piridil) -2-pirazincarboxamida RMN XH (DMSO-de d) : 1.05 (6H, d, J=6.8 Hz) , 4.96 (ÍH, m) , 6.35 (1H, d, J=9.2 Hz) , 7.28 (ÍH, d, J=6.4 Hz) , 7.46-7.65 (6H, m) , 7.71 (1H, s) , 8.21 (1H, s) EM (ESI+) : 386 [M+H]+, 408 [M+Na] + IR (KBr) : 3382, 1662, 1602, 1444, 1191 cm"1 p.f. : 225.8°C (IPA-H20) Ejemplo 30 3-amino-5- (3 , 5-difluorofenil) -6- (l-isopropil-6-oxo-1 , 6-dihidro-3 -piridil) -2-pirazincarboxamida . RMN XH (DMSO-ds d) : 1.05 (6H, d, J=6.8 Hz) , 4.95 (ÍH, m) , 6.37 (ÍH, d, J=9.4 Hz) , 7.14-7.37 (3H, ) , 7.46 (ÍH, d, J=2.4 Hz) , 7.66 (ÍH, dd, J=2.4 , 9.4 Hz) , 7.73 (3H, m) , 8.23 (1H, s) EM (ESI+) : 408 [M+Na] + IR (KBr) ; 3284, 1664, 1587, 1446, 1120 cm"1 p.f. : 248.8°C (IPA-H20) Ejemplo 31 3-amino-5- (4-cianofenil) -6- (l-isopropil-6-oxo-1, 6-dihidro-3-piridil) -2-pirazincarboxamida RMN aH (DMSO-de d) : 0.98 (6H, d, J=6.8 Hz) , 4.92 (1H, m) , 6.35 (ÍH, d, J=9.4 Hz) , 7.38 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.65 (2H, d, J=8.4 Hz) , 7.65-7.69 (4H, m) , 7.74 (1H, s) , 7.90 (1H, d, J=8.4 Hz) , 8.24 (ÍH, s) EM (ESI+) : 397 [M+Na] + IR (KBr) : 3432, 2223, 1671, 1606, 1450 cm"1 p.f. : 292°C (IPA-H20) Ejemplo 32 3-amino-6- (l-isopropil-6-oxo-l , 6-dihidro-3-piridil) -5-feni1-2 -pirazincarbonitrilo RMN XH (DMS0-d6 d) : 0.94 (6H, d, J=6.8 Hz) , 4.89 (ÍH, m) , 6.35 (ÍH, d, J=9.4 Hz) , 7.28 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.39-7.49 (8H, ) EM (ESI+) : 332 [M+H]+, 354 [M+Na] + IR (KBr) : 3357, 2219, 1652, 1579, 1465, 1203 cm"1 p.f. : 205.4°C (IPA-H20) Ejemplo 33 3-amino-5- (2-fluorofenil) -6- (l-isopropil-6-oxo-1 , 6-dihidro- 3 -piridil) -2 -pirazincarbonitrilo RMN XH (DMSO-de d) : 0.91 (6H, d, J=6.8 Hz) , 4.87 (ÍH, m) , 6.37 (1H, d, J=9.4 Hz) , 7.18-7.63 (8H, ) EM (ESI+) : 350 [M+H]+, 372 [M+Na] + IR (KBr) : 3366, 2214, 1615, 1516, 1200 cm"1 p.f. : 210.6°C (IPA-H20) Ejemplo 34 3-amino-5- (3-fluorofenil) -6- (l-isopropil-6-oxo-1, 6-dihidro-3-piridil) -2 -pirazincarbonitrilo RMN XH (DMSO-de d) : 0.98 (6H, d, J=6.8 Hz) , 4.92 (1H, m) , 6.37 (ÍH, d, J=9.4 Hz) , 7.22-7.53 (8H, m) EM (ESI+) : 350 [M+H]+, 372 [M+Na] + IR (KBr) : 3360, 2214, 1660 , 1570, 1205 cm"1 p.f. : 210.6°C (IPA-H20) Ejemplo 35 3-amino-5- (4-fluorofenil) -6- (1-isopropil-6-oxo-1, 6-dihidro-3-piridil) -2_jpirazincarbonitrilo RMN XH (DMSO-de d) : 0.98 (6H, d, J=6.8 Hz) , 4.92 (ÍH, ) , 6.37 (ÍH, d, J=9.4 Hz) , 7.22-7.68 (8H, m) EM (ESI+) : 350 [M+H] + IR (KBr) : 3364, 2214, 1660, 1572, 1200 cm"1 p.f. : 207.0°C (IPA-H20) Ejemplo 36 3-amino-6- (1-isopropil-6-oxo-1, 6-dihidro-3-piridil) -5- (2-metoxifenil) -2-pirazincarbonitrilo RMN XH (DMSO-ds d) : 0.97 (6H, s amplio), 3.46 (3H, s) , 4.86 (1H, ra) , 6.34 (1H, d, J=9.4 Hz) , 6.99 (ÍH, d, 8.2 Hz) , 7.10 (ÍH, t, 7.6 Hz) , 7.18 (ÍH, d, 2.5 Hz) , 7.37-7.50 (5H, m) EM (ESI+) : 362 [M+H] +, 384 [M+Na] + IR (KBr) : 3266, 2214, 1600, 1448, 1255 cm"1 p.f. : 222. 6°C (IPA-H20) Ejemplo 37 3-amino-6- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridil) -5- (3-metoxifenil) -2-pirazincarbonitrilo RMN aH (DMSO-de d) : 0.98 (6H, d, J=6.8 Hz) , 3.69 (3H, s) , 4.91 (ÍH, m) , 6.35 (ÍH, d, J=9.4 Hz) , 6.95-6.97 (ÍH, m) , 7.00 (2H, s) , 7.30-7.47 (5H, m) EM (ESI+) : 362 [M+H]+, 384 [M+Na] + IR (KBr) : 3360, 2215, 1655, 1570, 1205 cm"1 p.f. : 192.3°C (IPA-H20) Ejemplo 38 3 -amino-6- (1-isopropil-6-oxo-1, 6-dihidro-3-piridil) -5- (4-metoxifenil) -2 -pirazincarbonitrilo RMN XH (DMSO-ds d) : 1.02 (6H, d, J=6.8 Hz) , 3.76 (3H, s) , 4.93 (ÍH, m) , 6.35 (ÍH, d, J=9.4 Hz) , 6.98 (2H, d, 7.2Hz), 7.38-7.43 (6H, m) EM (ESI + ) : 362 [M+H] +, 384 [M+Na] + IR (KBr) : 3357, 2218, 1650, 1570, 1200 cm"1 p.f. : 243. °C (IPA-H20) Ejemplo 39 3-amino-5- (3 , 4-difluorofenil) -6- (l-isopropil-6-oxo-1, 6-dihidro-3 -piridil) -2 -pirazincarbonitrilo RMN 2H (DMSO-d6 d) : 1.02 (6H, d, J=6.8 Hz) , 4.95 (ÍH, m) , 6.38 (ÍH, d, J=9.0 Hz) , 7.26 (1H, m) , 7.38-7.58 (6H, m) , EM (ESI+) : 368 [M+H] +, 390 [M+Na] + IR (KBr) : 3166, 2210, 1658, 1461, 1201 cm"1 p.f 180°C (IPA-H20) Ejemplo 40 Se suspenden 30 g de 3-amino-5- (4-fluorofenil) -6- (1-isopropil-6 -oxo-1, 6-dihidro-3 -piridil) -2-pirazincarboxamida en 60 ml de dioxano y 600 ml de NaOH acuoso 2N. La mezcla se calienta a 90 °C con agitación durante 4 horas. La mezcla de reacción anterior se enfría a 25-30°C. Se ajusta el pH de la suspensión a 2.5 con 105 ml de HCl 35%. El precipitado se recolecta por filtración y se lava con agua y se seca al vacío a 50 °C durante 15 horas para proporcionar 29.6 g de ácido 3-amino-5- (4-fluorofenil) -6- (1-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3 -piridil) -2-pirazincarboxílico como un polvo amarillo. RMN ^? (DMSO-de d) : 1.00 (6H, d, J=6.8 Hz) , 4.93 (ÍH, m) , 6.37 (ÍH, d, J=9.4 Hz) , 7.22-7.36 (3H, m) , 7.48-7.68 (5H, m) , 13.00 (1H, s) IR (KBr) : 3266, 1725, 1662, 1600, 1455 cm"1 p.f. : 222.2°C (IPA-H20) Ejemplo 41 Se suspenden 25 g de ácido 3-amino-5- (4-fluorofenil) -6- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3 -piridil) -2-pirazincarboxílico en 125 ml de 1, 2 -diclorobenceno. La suspensión se calienta a 165-170°C con agitación durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfría a 20-25°C. A la mezcla enfriada se le agregan 250 ml de IPE. La suspensión se agita a 25-30°C durante 3 horas. El precipitado se recolecta por filtración y se seca al vacío. El precipitado seco anterior se purifica por cromatografía sobre 500 g de gel de sílice eluyendo con CHC13 : MeOH (9 : 1, 2 1) . La evaporación del solvente al vacío proporciona un residuo cristalino amarillento, el cual recristaliza a partir de 322 ml de EtOH 70% para proporcionar 19.4 g de 5- [5-amino-3- (4-fluorofenil) -2-pirazinil] -l-isopropil-2 (1H) -piridona como un cristal amarillento. RMN XH (DMSO-de d) : 1.00 (6H, d, J=6.8 Hz) , 4.93 (1H, m) , 6.33 (ÍH, d, J=9.2 Hz) , 6.63 (2H, s) , 7.17-7.26 (3H, m) , 7.38-7.46 (3H, m) , 7.93 (ÍH, s) EM (ESI+) : 325 [M+H] +, 347 [M+Na}+ IR (KBr) : 3166, 1666, 1604, 1533, 1467, 1222 cm"1 p.f. : 257.7°C (IPA-H20) Ejemplo 42 Se agita a 25°C durante 4 horas una mezcla de 70 mg del ácido 3-amino-6- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridil) -5-fenil-2-pirazincarboxílico, 14.8 mg de clorhidrato de metilamina, 34.1 mg de l-etil-3- [3 ' - (dimetilamino) propil] -carbodiimida y 29.7 mg de 1-hidroxibenzotriazol en 0.7 ml de CH2C12. Se vierten en la mezcla agua y EtOAc. La capa orgánica se separa, se lava con agua, NaHC03 acuoso saturado y salmuera, y se seca sobre MgS04. El solvente se separa bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano - EtOAc, después CH2C12 - MeOH) y posteriormente cristaliza a partir de MeOH-IPE para proporcionar 40 mg de 3-amino-6- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3 -piridil) -N-metil-5-fenil-2-pirazincarboxamida . RMN XH (DMSO-de d) : 0.93 (6H, d, J=6.8 Hz) , 2.84 (3H, d, J=4.8 Hz) , 4.89 (1H, ce, J=6.8, 6.8 Hz) , 6.38 (1H, d, J=9.4 Hz) , 7.26 (ÍH, d, J=2.5 Hz) , 7.42 (5H, m) , 7.62 (2H, s amplio), 7.79 (1H, dd, J=2.5, 9.4 Hz) , 8.69 (ÍH, m) EM (ESI+) : 364 [M+H] + Los siguientes 4 compuestos se obtienen de una manera similar a la del Ejemplo 42.

Ejemplo 43 3 -amino-6- (1-isopropil-6-oxo-l, 6-díhidro-3-piridil) -N,N-dimetil-5-fenil-2 -pirazincarboxamida RMN XH (DMSO-dg d) : 0.93 (6H, d, J=6. 7 Hz) , 3.04 (3H, s) 3.10 (3H, s) , 4.89 (1H, ce, J=6.7, 6.7 Hz) , 6.36 (1H, d J=9.4 Hz) , 6.73 (2H, s amplio), 7.21 (ÍH, d, J=2.5 Hz) , 7.3-7.6 (6H, m) EM (ESI") : 376 [M-H]" Ejemplo 44 5- [5-amino-6- (4-morfolinilcarbonil) -3-fenil-2-pirazinil] ~l-isopropil-2 (1H) -piridona RMN XH (DMSO-de d) : 0.95 (6H, d, J=6.8 Hz) , 3.63 (4H, s amplio), 3.70 (4H, s amplio), 4.86 (1H, ce, J=6.8, 6.8 Hz), 6.36 ( J=9.4 Hz) , 6.78 (2H, s amplio), 7.24 (ÍH, d, J=2.4 Hz) , 7.3-7.5 (6H, m) EM (ESI+) : 420 [M+H] + Ejemplo 45 3-amino-6- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3- 5 piridil) -5-fenil-N- (2-piridilmetil) -2 -pirazincarboxamida, RMN ^ (DMSO-ds d) : 0.94 (6H, d, J=6.8 Hz) , 4.64 (J=6.0 Hz) , 4.87 (1H, ce, J=6.8, 6.8 Hz) , 6.39 (1H, d, Hz) , 7.1-7.9 (12H, m) , 8.52 (ÍH, distorcionado, J=4.1 Hz) , 9.37 (ÍH, t, J=6.0 Hz) . 10 EM(ESI+) : 441 [M+H] + Ejemplo 46 3-amino-N- (cianometil) -6- (l-isopropil-6-oxo-l, 6- dihidro - 3 -piridil ) - 5 - fenil - 2 -pirazincarboxamida . 15 RMN XH (DMS0-ds d) : 0.92 (6H, d, J=6.8 Hz) , 4.34 (2H, d, J=5.9 Hz) , 4.88 (ÍH, ce, J=6.8, 6.8 Hz) , 6.41 (1H, d, J=9.4 Hz) , 7.24 (ÍH, d, J=2.4 Hz) , 7.3-7.5 (5H, m) , 7.61 (2H, s amplio) , 7.83 (1H, dd, J=2.4 , 9.4 Hz) , 9.27 (ÍH, t s amplio, J=5.9 Hz) '20 EM (ESI+) : 389 [M+H] +, 411 [M+Na] + Ejemplo 47 A una mezcla de 70 mg del ácido 3-amino-6- (1- isopropil-6-oxO-l, 6-dihidro-3-piridil) -5-fenil-2-25 pirazincarboxílico y 40.4 mg de NEt3 en 0.7 ml de THF se agregan 32.7 mg de cloroformiato de isobutilo, bajo enfriamiento en un baño con hielo. Después de 1.5 horas de agitación a la misma temperatura, la mezcla se vierte en una mezcla de 30.2 mg de borohidruro de sodio en una mezcla de 0.7 ml de THF y 1.4 ml de agua, bajo enfriamiento en un baño con hielo. Después de 2.5 horas de agitación a la misma temperatura, la mezcla de diluye con agua y EtOAc y después se separa la capa orgánica, se lava con agua y salmuera y se seca sobre MgS04. El solvente se separa bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (CH2C12 : MeOH = 25 : 1 - 10 : 1) . Se tritura una fracción deseada con IPE para proporcionar 24 mg de 5- [5-amino-6- (hidroximetil) -3-fenil-2-piraziniyl] -l-isopropil-2 (1H) -piridona. RMN XH (DMSO-d6 d) : 0.95 (6H, d, J=6.8 Hz) , 4.59 (2H, d, J=5.6 Hz) , 4.90 (ÍH, ce, J=6.8 Hz) , 5.34 (ÍH, t, J=5-6 Hz) , 6.3-6.4 (3H, m) , 7.20 (ÍH, d, J=2.4 Hz) , 7.2-7.5 (5H, m) , 7.50 (ÍH, dd, J=2.4, 9.4 Hz) EM (ESI+) : 337 [M+H]+, 359 [M+Na] + . Los siguientes 3 compuestos se obtienen de una manera similar a la del Ejemplo 42.

Ejemplo 48 5- [5-amino-6- (1-azetidinilcarbonil) -3-fenil-2-pirazinil] -1-isopropil-2 (1H) -piridona RMN XH (DMSO-de d) : 0.92 (6H, d, J=6.8 Hz) , 2.25 (2H, m) , 4.09 (2H, t, J=7.6 Hz) , 4.70 (2H, t, J=7.6 Hz) , 4.91 (ÍH, ce, J=6.8, 6.8 Hz) , 6.36 (1H, d, J=9.4 Hz) , 7.29 (ÍH, d, J=2.4 Hz) , 7.3-7.6 (6H, m) , 7.62 (2H, s amplio) EM (ESI+) : 390 [M+H] + Ejemplo 49 3-amino-N- (2-hidroxietil) -6- (l-isopropil-6-oxo-1, 6-dihidro-3-piridil) -5-fenil-2 -pirazincarboxamida RMN aH (DMSO-de d) : 0.93 (6H, d, J=6.8 Hz) , 3.4- 3.5 (2H, m) , 3.5-3.6 (2H, m) , 4.7-5.0 (2H, m) , 6.39 (1H, d, J=9.4 Hz) , 7.26 (ÍH, 2.4 Hz) , 7.3-7.5 (5H, m) , 7.63 (2H, s amplio), 7.75 (1H, dd, J=2.4, 9.4 Hz) , 8.63 (ÍH, t, J=5.8 Hz) EM (ESI+) : 394 [M+H]+, 416 [M+Na] + Ejemplo 50 3-amino-N-ciclopropil-6- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3 -piridil) -5-fenil-2-pirazincarboxamida RMN XH (DMSO-de d) : 0.6-0.8 (4H, m) , 0.93 (6H, d, J=6.8 Hz) , 2.84 (ÍH, m) , 4.89 (ÍH, ce, J=6.8, 6.8 Hz) , 6.37 (ÍH, d, J=9.4 Hz) , 7.29 (ÍH, d, J=2.4 Hz) , 7.3-7.5 (5H, m) , 7.61 (2H, s amplio), 7.75 (1H, dd, J=2.4, 9.4 Hz) , 8.57 (ÍH, t, J=4.2 Hz) EM (ESI+) : 390 [M+H]+, 412 [M+Na] + Ejemplo 51 Ácido 3-amino-6- (1-isopropil-6-oxo-1, 6-dihidro-3-piridil) -5-fenil-2-pirazincarboxílico Se obtiene el compuesto del título de una manera similar a la del Ejemplo 40. RMN X (DMSO-de d) : 0.95 (6H, d, J=6.8 Hz) , 4.90 (ÍH, ce, J=6.8, 6.8 Hz) , 6.37 (ÍH, d, J=9.4 Hz) , 7.31 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.2-7.6 (7H, m) , 7.59 (1H, dd, J=2.4, 9.4 Hz) , 13.0 (ÍH, s amplio) EM (ESI") : 349 [M-H]" Ejemplo 52 5- (5-amino-3-fenil-2-pirazinil) -1-isopropil-2 (1H) -piridona Se obtiene el compuesto del título de una manera similar a la del Ejemplo 41. RMN XH (DMSO-dg d) : 0.95 (6H, d, J=6.8 Hz) , 4.90 (1H, ce, J=6.8, 6.8 Hz) , 6.32 (ÍH, d, J=9.4 Hz) , 6.60 (2H, s amplio), 7.21 (ÍH, d, J=2.4 Hz) , 7.2-7.5 (6H, m) , 7.93 (1H, s) EM (ESI+) : 307 [M+H]+, 329 [M+Na] + Ejemplo 53 Una mezcla de 100 mg de 5- (5-amino-3-fenil~2-pirazinil) -l-isopropil-2 (1H) -piridona y 87.1 mg de N-bromosuccinimida en DMF se calienta a 50 °C con agitación durante 20 minutos. Se vierten en la mezcla NaHC03 acuoso saturado y EtOAc. La capa orgánica se separa, se lava con agua y salmuera y se seca sobre MgS04. El solvente se separa bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano : EtOAc = 10 : 1 - 2 : 1) . Se recristaliza un producto deseado con IPE y se seca al vacío para proporcionar 57 mg de 5- (5-amino-6-bromo-3-fenil-2-pirazinil) -3-bromo-l-isopropil-2 (ÍH) -piridona. RMN XE (DMSO-de d) : 0.94 (6H, d, J=6.8 Hz) , 4.89 (1H, ce, J=6.8, 6.8 Hz) , 6.97 (2H, s amplio), 7.24 (ÍH, d, J=2.4 Hz), 7.2-7.6 (5H, m) , 7.92 (ÍH, d, J=2.4 Hz) EM (ESI+) : 463 [M+H] + Ejemplo 54 3 -amino- 6- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridil) -N-metoxi-N-metil -5-fenil-2 -pirazincarboxamida Se obtiene el compuesto del título de una manera similar a la del Ejemplo 42. RMN ^ (DMSO-de d) : 0.94 (6H, d, J=6.8 Hz) , 3.36 (3H, s) , 3.75 (3H, s) , 4.89 (1H, ce, J=6.8, 6.8 Hz) , 6.36 (1H, d, J=9.3 Hz) , 6.79 (2H, s amplio) , 7.24 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.3-7.6 (6H, m) EM (?SI+) : 394 [M+H] + Ejemplo 55 5- (5-amino-6-cloro-3-fenil-2-pirazinil) -3-cloro-l-isopropil-2 (ÍH) -piridona. Se obtiene el compuesto del título de una manera similar a la del Ejemplo 53. RMN XE (DMSO-de d) : 0.95 (6H, d, J=6.8 Hz) , 4.90 (ÍH, ce , J=6.8, 6.8 Hz) , 7.05 (2H, s amplio), 7.22 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.2-7.6 (5H, m) , 7.74 (ÍH, d, J=2.4 Hz) EM (ESI+) : 375 [M+H]+, 397 [M+Na] + Ejemplo 56 5- {5-amino-6- [ (3-metoxi-l-azetidinil) carbonil] -3-fenil-2-pirazinil}-l-isopropil-2 (ÍH) -piridona Se obtiene el compuesto del título de una manera similar a la del Ejemplo 1. RMN XE (DMSO-de d) : 1.00 (6H, d, J=6.8 Hz) , 3.24 (3H, s) , 3.8-4.0 (1H, m) , 4.2-4.5 (2H, m) , 4.4-4.6 (ÍH, m) , 4.8-5.1 (2H, m) , 6.35 (ÍH, J=9.2 Hz) , 7.3-7.5 (7H, m) , 7.62 (2H, s amplio) EM (ESI+) : 420 [M+H] + Ejemplo 57 Bajo un enfriamiento en un baño con hielo, a una supensión de 200 mg de 3-amino-6- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3 -piridil) -N-metoxi-N-metil-5-fenil-2-pirazincarboxamida en 4.0 ml de THF se agrega una solución 3. OM de cloruro de metilmagnesio en 0.85 ml de THF, a gotas. La mezcla se agita a la misma temperatura durante 5 horas. La mezcla se vierte en 20 ml de cloruro de amonio acuoso saturado y la capa orgánica se extrae con 50 ml de EtOAc, se lava con agua y salmuera y se seca sobre MgS04. El solvente se separa bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (CH2C12 : MeOH=50 : 1 - 15 : 1) . La fracción deseada se recristaliza a partir de MeOH y se seca al vacío para proporcionar 111 mg de 5- (6-acetil-5-amino-3-fenil-2-pirazinil) -l-isopropil-2 (ÍH) -piridona. RMN XE (DMSO-de d) : 0.95 (6H, d, J=6.8 Hz) 2.66 (3H, s) , 4.91 (ÍH, ce, J=6.8, 6.8 Hz) , 6.41 (ÍH, d, J=9.4 Hz) , 7.30 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.3-7.6 (5H, m) , 7.61 (ÍH, dd, J=2.4, 9.4 Hz) , 7.81 (2H, s amplio) EM (ESI+) : 249 [M+H]+, 371 [M+Na] + Ejemplo 58 3-amino-N- [2- (dimetilamino) etil] -6- (1-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3 -piridil) -5-fenil-2-pirazincarboxamida Se obtiene el compuesto del título de una manera similar a la del Ejemplo 42.

RMN XE (DMSO-dg d) : 0.97 (6H, d, J=6.8 Hz) , 2.20 (6H, s) , 2.42 (2H, t, J=6.6 Hz) , 3.3-3.5 (2H, m) , 4.91 (ÍH, ce, J=6.8, 6.8 Hz) , 6.37 (ÍH, d, J=9.4 Hz) , 7.31 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.3-7.5 (5H, ) , 7.66 (1H, dd, J=2.4 , 9.4 Hz) , 8.62 (ÍH, t, J=5,7 Hz) EM (ESI+) : 421 [M+H] + Ejemplo 59 3-amino-6- (l-metil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridil) -5-fenil-2 -pirazincarbonitrilo Se obtiene el compuesto del título de una manera similar a la del Ejemplo 1. RMN XE (DMSO-de d) : 3.40 (3H, s) , 6.17 (ÍH, d, J=9.4 Hz) , 6.97 (1H, dd, J=2.6, 9.4 Hz) , 7.40-7.49, (7H, m), 7.81 (ÍH, d, J=2.6 Hz) EM (ESI+) : 304 [M+H]+, 326 [M+Na] + IR (KBr) : 3386, 2221, 1670, 1590, 1205 cm"1 Ejemplo 60 Una mezcla de 500 mg de 3-amino-5-cloro-6- (1-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3 -piridil) -2-pirazincarboxamida, 740 mg de ácido (4-metoxifenil) borónico y 56.3 mg de pd (PPh3)4 en 3.25 ml de Na2C03 acuoso 2M y 20 ml de dioxano se somete a reflujo durante 3 horas. Se vierten en la mezcla de reacción 40 ml de agua y 30 ml de EtOAc y la solución acuosa se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava con agua y salmuera y se seca sobre MgS04. Después de filtración, el solvente se separa bajo presión reducida. El sólido residual se coloca sobre una columna de gel de sílice y se eluye con CHC13 : MeOH (25 : 1) . El eluyente se evapora y el residuo se suspende con IPE y se filtra para proporcionar 512 mg de 3-amino-6- (1-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3 -piridil) -5- (4-metoxifenil) -2-pirazincarboxamida como un polvo amarillo. RMN E (DMSO-de d) : 1.05 (6H, d, J=7.0 Hz) , 4.94 (ÍH, septeto, J=7.0 Hz) , 6.32 (ÍH, d, J=9.5 Hz) , 6.98 (2H, d, J=9.0 Hz) , 7.39-7.64 (7H, m) , 8.15 (1H, s amplio) EM (ESI+) : 380 [M+H]+, 421 [M+H+MeCN] + Los siguientes 18 compuestos se obtienen de una manera similar a la del Ejemplo 60.

Ejemplo 61 3 -amino-6- (1-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridil) -5- (2-metoxifenil) -2-pirazincarboxamida RMN XH (DMSO-d6 d) : 0.89 (6H, s amplio), 3.48 (3H, s) , 4.88 (ÍH, septeto, J=6.8 Hz) , 6.32 (ÍH, d, J=9.5 Hz) , 7.00-7.13 (2H, m) 7.22 (ÍH, d, J=2.5 Hz) , 7.37-7.79 (6H, m) , 8.16 (ÍH, s amplio) Ejemplo 62 3-amino-6- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridil) -5- (3 -metoxifenil) -2-pirazincarboxamida RMN 1H (DMSO-de d) : 1-00 (6H, d, J=7.0 Hz) , 3.71 (3H, s) 4.92 (ÍH, septeto, J=7.0 Hz) , 6.33 (ÍH, d, J=9.5 Hz) , 6.94-7.02 (3H, m) , 7.30-7.39 (2H, m) , 7.65-7.71 (4H, m) , 8.20 (ÍH, s amplio) Ejemplo 63 3-amino-6- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridil) -5- (2 -metilfenil) -2 -pirazincarboxamida RMN XH (DMSO-dg d) : 0.88 (6H, d, J=7.0 Hz) , 1.99 (3H, s) , 4.85 (1H, septeto, J=7.0 Hz) , 6.33 (1H, d, J=9.5 Hz) , 7.11 (1H, d, J=2.5 Hz) , 7.32 (4H, s amplio), 7.70 (3H, s amplio), 7.89 (1H, dd, J=2.5 , 9.5 Hz) , 8.23 (1H, s amplio) EM (ESI+) : 364 [M+H]+, 405 [M+H+MeCN] + Ejemplo 64 3-amino-5- (2 , 3-difluorofenil) -6- (l-isopropil-6-oxo-1, 6-dihidro-3 -piridil) -2-pirazincarboxamida RMN XE (DMSO-d6 d) : 0.97 (6H, d, J=7.0 Hz) , 4.92 (ÍH, septeto, J=7.0 Hz) , 6.37 (ÍH, d, J=9.0 Hz) , 7.34-7.79 (8H, ) , 8.26 (ÍH, s amplio) EM (ESI+) : 386 [M+H]+, 427 [M+H+MeCN] + Ejemplo 65 3-amino-5- (2, 4-difluorofenil) -6- (l-iso?ropil-6-oxo-1, 6-dihidro-3-piridil) -2-pirazincarboxamida RMN aH (DMSO-de d) : 0.99 (6H, d, J=6.8 Hz) , 4.93 (1H, septeto, J=6.8 Hz) , 6.36 (1H, d, J=9.0 Hz) , 7.24-7.35 (3H, ) , 7.65-7.77 (5H, m) , 8.23 (ÍH, a amplio) EM (ESI+) : 386 [M+H]+, 427 [M+H+MeCN] + Ejemplo 66 3-amino-5- (2 , 5-difluorofenil) -6- (l-iso?ropil-6-oxo-1, 6-dihidro-3-piridil) -2-pirazincarboxamida RMN XE (DMSO-de d) : 0.99 (6H, d, J=7.0 Hz) , 4.92 (1H, septeto, J=7.0 Hz) , 6.37 (1H, d, J=9.5 Hz) , 7.24-7.40 (3H, m) 7.48-7.79 (5H, m) , 8.25 (1H, s amplío) EM (ESI+) : 386 [M+H]+, 427 [M+H+MeCN] + Ejemplo 67 3-amino-5- (2-furil) -6- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridil) -2 -pirazincarboxamida RMN XE (DMSO-de d) : 1.25 (6H, d, J=6.8 Hz) , 5.07 (ÍH, septeto, J=6.8 Hz) , 6.39 (1H, d, J=9.0 Hz) , 6.61 (1H, dd, J=l.l, 3.5 Hz), 6.79 (1H, d, J=3.5 Hz) , 7.55 (ÍH, dd, J=2.5, 9.5 Hz) , 7.66 (3H, s amplio), 7.79 (2H, s amplio), 8.09 (ÍH, s amplio) EM (ESI+) : 340 [M+H]+, 381 [M+H+MeCN] + Ejemplo 68 3-amino-5- (3-furil) -6- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3 -piridil) -2 -pirazincarboxamida RMN XH (DMSO-ds d) : 1.25 (6H, d, J=6.8 Hz) , 5.07 (1H, septeto, J=6.8 Hz) , 6.39 (1H, d, J=9.0 Hz) , 6.62 (1H, dd, J=2.0, 3.5 Hz) , 6.79 (ÍH, d, J=3.5 Hz) , 7.55 (1H, dd, J=2.5, 9.5 Hz) , 7.66 (3H, s amplio) , 7.99 (2H, s) , 8.09 (ÍH, s amplio) EM (ESI+) : 340 [M+H]+, 381 [M+H+MeCN] + Ejemplo 69 3-amino-6- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridil) -5- (2-tienil) -2 -pirazincarboxamida RMN ^H (DMSO-de d) : 1.23 (6H, d, J=6.8 Hz) , 5.07 (1H, septeto, J=6.8 Hz) , 6.42 (1H, d, J=9.5 Hz) , 7.04-7.06 (ÍH, m) , 7.16-7.17 (ÍH, m) , 7.49 (ÍH, d, J=2.5Hz), 7.54 (1H, d, J=2.5 Hz) , 7.65 (2H, s amplio), 7.69 (1H, d, J=5.5 Hz) , 7.87 (ÍH, d, J=2.5 Hz) , 8.06 (1H, s amplio) EM (ESI+) : 356 [M+H]+, 397 [M+H+MeCN] + Ejemplo 70 3-amino-6- (l_isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridil) -5- (3-tienil) -2 -pirazincarboxamida RMN XH (DMSO-de d) : 1.12 (6H, d, J=7.0 Hz) , 4.98 (1H, septeto, J=7.0 Hz) , 6.36 (ÍH, d, J=9.0 Hz) , 7.12 (1H, dd, J=1.3, 5.0 Hz) , 7.54-7.71 (7H, m) , 8.14 (1H, s amplio) EM (ESI+) : 356 [M+H]+, 397 [M+H+MeCN] + Ejemplo 71 3 -amino- 6- (1- isopropil- 6 -oxo-1, 6 -dihidro- 3-piridil) -5- (5-metil-2-tienil) -2 -pirazincarboxamida RMN aH (DMSO-d5 d) : 1.26 (6H, d, J=6.5 Hz) , 2.44 (3H, s) , 5.08 (1H, septeto, J=6.8 Hz) , 6.41 (1H, d, J=9.5 Hz) , 6.76 (ÍH, d, J=2. 5 Hz) , 6.98 (ÍH, d, J=3.5 Hz) , 7.47 (1H, d, J=2.5 Hz) , 7.52 (1H, d, J=2.5 Hz) , 7.61 (2H, s amplio) , 7.89 (ÍH, d, J=2.5 Hz) , 8.01 (ÍH, s amplio) EM (ESI+) : 370 [M+H]+, 411 [M+H+MeCN] + Ejemplo 72 3 -amino-6- (1-isopropil-6-oxo-1 , 6-dihidro-3-piridil) -5- (lH-pirazol-4-il) -2-pirazincarboxamida RMN aH (DMSO-de d) : 1.23 (6H, d, J=7.0 Hz) , 5.06 (ÍH, septeto, J=7.0 Hz) , 6.40 (ÍH, d, J= .5 Hz) , 7.50 (ÍH, dd, J=2.5, 9.5 Hz) , 7.57 (5H, s amplio), 7.80 (ÍH, d, J=2.5 Hz) , 8.01 (1H, s amplio), 13.06 (1H, s amplio) EM (ESI+) : 362 [M+Na] +, 701 [2M+Na] + Ejemplo 73 3 -amino-6- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridil) -5- [ (E) -2-fenilvinil] -2-pirazincarboxamida RMN XH (DMSO-dg d) : 1.32 (6H, d, J=6.S Hz) , 5.12 (1H, septeto, J=6.5 Hz) , 6.50 (1H, d, J=9.5 Hz) , 7.20-7.43 (5H, m) , 7.59-7.83 (6H, m) , 7.90 (ÍH, d, J=2.5 Hz) , 8.10 (ÍH, s amplio) EM (ESI+) : 398 [M+Na]+, 773 [2M+Na] + Ejemplo 74 3-amino-6- (1-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridil) -5- (3 -piridil) -2 -pirazincarboxamida RMN E (DMSO-de d) : 0.98 (6H, d, J=7.0 Hz) , 4.93 (ÍH, septeto, J=7.0 Hz) , 6.36 (1H, d, J=9.5 Hz) , 7.37-7.46 (3H, m) , 7.66-7.75 (4H, m) , 8.26 (ÍH, s amplio), 8.61-8.64 (2H, m) EM (ESI+) : 351 [M+H] +, 392 [M+H+MeCN] + Ejemplo 75 3 -amino- 6- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridil) -5- (4-piridil) -2 -pirazincarboxamida RMN XH (DMSO-dg d) : 1.00 (6H, d, J=7.0 Hz) , 4.93 (ÍH, septeto, J=7.0 Hz) , 6.35 (ÍH, d, J=9.5 Hz) , 7.42-7.89 (7H, m) , 8.23 (1H, s amplio), 8.57 (ÍH, dd, J=2.0 , 5.0 Hz) , 8.64 (1H, d, J=2.0 Hz) EM (ESI+) : 351 [M+H]+, 392 [M+H+MeCN] + Ejemplo 76 3-amino-5- (4-fluorofenil) -6- (l-metil-6-oxo-l, 6-dihidro-3 -piridil) -2-pirazincarboxamida RMN XH (DMSO-de d) : 3.46 (3H, s), 6.17 (1H, d, J=9.5 Hz) , 7.00 (ÍH, dd, J=2.5, 9.5Hz), 7.25 (2H, t, J=9Hz) , 7.51-7.73 (5H, m) , 8.15 (1H, d, J=2.5 Hz) , 8.27 (ÍH, s amplio) EM (ESI+) : 362 [M+Na] + , 701 [2M+Na] + Ej emplo 77 3 -amino-5- (2-furil) -6- (l-metil-6-oxo-l, 6-dihidro-3 -piridil) -2-pirazincarboxamida RMN XE (DMSO-de d) : 3.50 (3H, s), 6.33 (ÍH, d, J=9.0 Hz) , 6.63 (ÍH, dd, J=1.8, 3.5 Hz) , 6.83 (ÍH, d, J=3.5 Hz) , 7.28 (1H, dd, J=2.5, 9.5 Hz) , 7.69-7.79 (4H, m) , 8.10 (ÍH, d, J=2.5 Hz) , 8.16 (1H, s amplio) EM (ESI+) : 334 [M+Na] + Ejemplo 78 3-amino-6- (l-metil-6-oxo-l, 6-dihidro~3 -piridil) -5- (2-tienil) -2 -pirazincarboxamida RMN XE (DMSO-dg d) : 3.50 (3H, s) , 6.35 (1H, d, J=9.5 Hz) , 7.04-7.09 (1H, m) , 7.19-7.21 (ÍH, ) , 7.35 (1H, dd, J=2.5, 9.5 Hz) , 7.66 (ÍH, s amplio), 7.70-7.72 (3H, m) , 8.12-8.13 (2H, m) EM (ESI+) : 350 [M+Na] + Ejemplo 79 Una mezcla de 200 mg de 3-amino-5-cloro-6- (1-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridil) -2-pirazincarboxa ida, 331 mg de etilbenceno, 658 mg de NEt3, 17 mg de trifenilfosfina, 6.2 mg de Cul y 23 mg de PdCl2(PPh3)2 en 2 ml de DMF se calienta a 80°C durante 18 horas. Se vierten en la mezcla de reacción 20 ml de agua y 20 ml de EtOAc y la solución acuosa que se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava con agua y salmuera y se seca sobre MgS04. Después de filtración, el solvente se separa bajo presión reducida. El sólido residual se coloca sobre una columna de gel de sílice y se eluye con CHC13 -MeOH (97 : 3) . El eluyente se evapora y el residuo se suspende con IPE y se filtra para proporcionar 218 mg de 3-amino-6- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3 -piridil) -5- (feniletinil) -2-pirazincarboxamida como un polvo amarillo. EM (ESI+) : 396 [M+Na]+, 769 [2M+Na] + Ejemplo 80 Una solución en tolueno de 200 mg de 3-amino-5-cloro-6- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridil) -2-pirazincarboxamida, 311 mg de 2- (tributilstanil) piridina y 22.5 mg de Pd(PPh3)4, se somete a reflujo durante 5 horas. Se vierten en la mezcla de reacción 20 ml de agua y 15 ml de EtOAc y la solución acuosa se extrae con ?tOAc . La capa orgánica se lava con agua y con salmuera y se seca sobre MgS04. Después de filtración, se separa el solvente bajo presión reducida. El sólido residual se coloca sobre una columna de gel de sílice y se eluye con CHC13 - MeOH (97 : 3) . Se evapora el eluyente y el residuo se suspende con IPE y se filtra para proporcionar 64 mg de 3-amino-6- (1-isopropil-6-oxo-1, 6-dihidro-3 -piridil) -5- (2 -piridil) -2-pirazincarboxamida como un polvo amarillo. RMN XH (DMSO-ds d) : 1.01 (6H, d, J=6.5 Hz) , 4.93 (ÍH, septeto, J=6.5 Hz) , 6.30 (1H, d, J=9.5 Hz) , 7.35-7.46 (2H, m) , 7.59-7.75 (5H, m) , 7.96 (ÍH, dt, J=1.7, 7.8 Hz) , 8.24 (ÍH, s amplio), 8.55 (1H, d, J=4.5 Hz) EM (ESI+) : 351 [M+H] + Ejemplo 81 A una suspensión de 210 mg de 3-amino-6- (1-isopropil-6-oxo-1, 6-dihidro-3-piridil) -5- (4-metoxifenil) -2-pirazincarboxamida en 2 ml de dioxano se agregan 4 ml de NaOh acuoso 2M y esta solución se calienta a 100 °C durante 4 horas. Esta mezcla de reacción se enfría hasta la temperatura ambiente y el pH de esta solución se ajusta a 2.5 con HCl acuoso 2N. El precipitado se recolecta por filtración y se lava con agua para proporcionar 203 mg de ácido 3-amino-6- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridil) -5- (4-metoxifenil) -2 -pirazincarboxílico como un polvo amarillo . RMN XE (DMSO-de d) : 1.03 (ÍH, d, J=7 Hz) , 3.77 (3H, s) , 4.94 (ÍH, septeto, J=7.0 Hz) , 6.36 (ÍH, d, J=9.5 Hz) , 6.98 (2H, d, J=9.0 Hz) , 7.41-7.56 (6H, m) , 12.91 (1H, s amplio) EM (ESI+) : 381 [M+H]+, 422 [M+H+MeCN] + Los siguientes 24 compuestos se obtienen de una manera similar a la del Ejemplo 81.

Ejemplo 82 Ácido 3 -amino-6- (1-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridil) -5- (2-metoxifenil) -2-pirazincarboxílico RMN XE (DMSO-de d) : 0.91 (6H, s amplio), 3.48 (3H, s) , 4.87 (1H, septeto, J=6.8 Hz) , 6.35 (1H, d, J=9.5 Hz) , 7.01 (1H, d, J=8 Hz) , 7.10 (1H, t, J=7.5 Hz) , 7.19 (ÍH, d, J=2.5 Hz) , 7.38-7.49 (4H, ) , 7.62 (1H, dd, J=2.5, 9.0 Hz) , 12.93 (1H, s amplio) EM (ESI+) : 381 [M+H]+, 422 [M+H+MeCN] + Ejemplo 83 Ácido 3-amino-6- (1-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridil) -5- (3 -metoxifenil) -2-pirazincarboxílico RMN E (DMSO-d6 d) : 0.99 (6H, d, J=7 Hz) , 3.70 (3H, s) , 4.92 (ÍH, septeto, J=7.0 Hz) , 6.37 (ÍH, d, J=9.5 Hz) , 6.95-7.04 (3H, m) , 7.30-7.38 (2H, m) , 7.50 (2H, s amplio), 7.58 (ÍH, dd, J=2.5, 9.0 Hz) , 13 (ÍH, s amplio) EM (ESI+) : 381 [M+H]+, 422 [M+H+MeCN] + Ejemplo 84 Ácido 3~amino-6- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridil) -5- (2-metilfenil) -2-pirazincarboxílico RMN XE (DMSO-de d) : 0.88 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.99 (3H, s) , 4.85 (ÍH, t, J=7.0 Hz) , 6.37 (1H, d, J=9.5 Hz) , 7.09 (ÍH, d, J=2.5Hz), 7.26 - 7.40 (4H, ) , 7.49 (2H, s amplio), 7.73 (ÍH, dd, J=2.5, 9.5 Hz) , 13.05 (ÍH, s amplio) Ejemplo 85 Ácido 3 -amino-5- (2, 3-difluorofenil) -6- (1-isopropil-6-oxo-l , 6-dihidro-3-piridil) -2 -pirazincarboxílico RMN ^ (DMSO-de d) : 0.95 (6H, d, J=3.5 Hz) , 4.92 (1H, septeto, J=3.5 Hz) , 6.40 (ÍH, d, J=4.7 Hz) , 7.30 (ÍH, d, J=l . l Hz ) , 7 . 34 - 7 . 63 ( 6H, m) , 13 . 20 ( ÍH, s amplio) EM (ESI+) : 387 [M+H] +, 428 [M+H+MeCN] + Ej emplo 86 Ácido 3-amino~5- (2 , 4-difluorofenil) -6- (1-isopropil-6-oxo-1, 6-dihidro-3-piridil) -2 -pirazincarboxílico RMN XH (DMSO-de d) : 0.97 (6H, d, J=3.4 Hz) , 4.92 (1H, septeto, J=3.4 Hz) , 6.39 (1H, d, J=4.8 Hz) , 7.26-7.33 (3H, m) , 7.56 (2H, s amplio) , 7.61 (ÍH, dd, J=l .3 , 4.8 Hz) , 7.68-7.74 (ÍH, m) , 13.15 (ÍH, s amplio) EM (ESI+) : 387 [M+H]+, 428 [M+H+MeCN] + Ejemlplo 87 Ácido 3-amino-5- (2 , 5-difluorofenil) -6- (1-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridil) -2-pirazincarboxílico RMN XH (DMSO-d6 d) : 0.97 (6H, d, J=3.5 Hz) , 4.92 (1H, septeto, J=3.5 Hz) , 6.4 (ÍH, d, J=4.8 Hz) , 7.25-7.38 (3H, m) , 7.51-7.55 (ÍH, m) , 7.58 (2H, s amplio), 7.62 (ÍH, dd, J=1.3, 4.8 Hz) , 13.19 (ÍH, s amplio) EM (ESI+) : 387 [M+H]+, 428 [M+H+MeCN] + Ejemplo 88 Ácido 3-amino-5- (2-furil) -6- (l-isopropil-6~oxo-1, 6-dihidro-3-piridil) -2-pirazincarboxílico RMN XH (DMSO-de d) : 1.24 (6H, d, J=6.5 Hz) , 5.09 (1, septeto, J=6.5 Hz) , 6.43 (1H, d, J=9 Hz) , 6.62 (ÍH, dd, J=2, 3.5 Hz) , 6.77 (ÍH, d, J=3 Hz) , 7.45-7.51 (3H, m) , 7.75-7.82 (2H, m) Ejemplo 89 Ácido 3-amino-5- (3-furil) -6- (l-isopropil-6-oxo-1, 6-dihidro-3 -piridil) -2-pirazincarboxílico RMN aH (DMSO - d6 d) : 1.21 (6H, d, J=3.5 Hz) , 5.06 (1H, septeto, J=3.5 Hz) , 6.43 (ÍH, d, J=4.8 Hz) , 6.54 (1H, d, J=0.9 Hz) , 7.44 (2H, s amplio), 7.48 (ÍH, dd, J=1.3, 4.8 Hz) , 7.72-7.77 (3H, m) , 12.95 (ÍH, s amplio) EM (ESI+) : 341 [M+H]+, 382 [M+H+MeCN] + Ejemplo 90 Ácido 3-amino-6- (l-ísopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridil) -5- (2-tienil) -2-pirazincarboxílico RMN XH (DMSO-d6 d) : 1.22 (6H, d, J=7.0 Hz) , 5.08 (1H, septeto, J=7.0 Hz) , 6.46 (1H, d, J=9.0 Hz) , 7.05-7.09 (1H, m) , 7.2 (ÍH, dd, J=1.0, 4.0 Hz) , 7.42-7.48 (3H, m) , 7.73 (ÍH, dd, J=1.0, 5.0 Hz) , 7.83 (1H, d, J=2.5 Hz) , 13.00 (ÍH, s amplio) EM (ESI+) : 357 [M+H] +, 398 [M+H+MeCN] + .

Ejemplo 91 Ácido 3-amino-6- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridil) -5- (3-tienil) -2 -pirazincarboxílico RMN XH (DMSO-dg d) : 1.10 (6H, d, J=6.5 Hz) , 4.98 (ÍH, septeto, J=6.5 Hz) , 6.37-6.43 (ÍH, m) , 7.13 (1H, dd, J=1.5, 5.0 Hz) , 7.46-7.60 (5H, m) , 7.72 (ÍH, dd, J=1.3, 3 Hz) EM (ESI+) : 357 [M+H]+, 398 [M+H+MeCN] + Ejemplo 92 Ácido 3-amino-6- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridil) -5- (5-metil-2-tienil) -2 -pirazincarboxílico RMN XE (DMSO-de d) 1-25 (6H, d, J=7.0 Hz) , 5.09 (1H, septeto, J=7.0 Hz) , 2.44 (3H, s) , 6.45 (ÍH, d, J=9.5Hz), 6.77-6.78 (1H, m) , 7.01 (ÍH, d, J=3.5 Hz) , 7.40-7.46 (3H, m) , 7.85 (1H, d, J=2.5 Hz) , 12.98 (1H, s amplio) EM (ESI+) : 371 [M+H]+, 412 [M+H+MeCN] + Ejemplo 93 Ácido 3 -amino-6- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridil) -5- (lH-pirazol-4-il) -2-pirazincarboxílico RMN E (DMSO-de d) : 1.23 (ÍH, d, J=7.0 Hz) , 5.07 (ÍH, septeto, J=7.0 Hz) , 6.44 (ÍH, d, J=9.0 Hz) , 7.37 (2H, s amplio), 7.43 (ÍH, dd, J=2.5, 9.0 Hz) , 7.66 (2H, s) , 7.77 (ÍH, d, J=2.5 Hz) 12.99 (ÍH, s amplio) EM (ESI-) : 339 [M-H)" Ejemplo 94 Ácido 3-amino-6- (l-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridil) -5- [ (E) -2-fenilvinil] -2-pirazincarboxílico EM (ESI") : 375 [M-H]" Ejemplo 95 Ácido 3-amino-5- (4-fluorofeníl) -6- (l-metil-6-oxo-1, 6-dihidro-3 -piridil) -2 -pirazincarboxílico RMN E (DMSO-de d) : 3.43 (3H, s), 6.22 (1H, d, J=9.5 Hz) 7.05 (ÍH, dd, J=2.8 , 9.5 Hz) , 7.26 (2H, t, J=8.8 Hz) , 7.50 (2H, s amplio), 7.55 (2H, dd, J=5.5, 9.0 Hz) , 7.92 (ÍH, d, J=2.5 Hz) Ejemplo 96 Ácido 3-amino-5- (2-furil) -6- (l-metil-6-oxo-l, 6-dihidro-3 -piridil) -2 -pirazincarboxílico EM (ESI") : 311 [M-H]" Ejemplo 97 Ácido 3-amino-6- (l-metil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridil) -5- (2-tienil) -2-pirazincarboxílico RMN XE (DMSO-dg d) : 3.49 (3H, s), 6.40 (1H, d, J=9.5 Hz) , 7.08 (ÍH, dd, J=4.0 , 5.0 Hz) , 7.22 (1H, dd, J=1.0, 4.0 Hz) , 7.36 (ÍH, dd, J=2.8, 9.5 Hz) , 7.48 (2H, s amplio), 7.74 (1H, dd, J=1.0, 5.0 Hz), 7.97 (1H, d, J=2.5 Hz) Ejemplo 98 Ácido 3-amino-6- (l-isopropil-6-oxo-l , 6-dihidro-3-piridil) -5- (feniletinil) -2 -pirazincarboxílico EM (ESI") : 373 [M-H]" Ejemplo 99 Ácido 3-amino-5~ (2-fluorofenil) -6- (l-isopropil-6-oxo-1, 6-dihidro-3-piridil) -2-pirazincarboxílico RMN XE (DMSO-de d) : 0.92 (ÍH, d, J=7.0 Hz) , 4.88 (1H, septeto, J=7.0 Hz) , 6.38 (ÍH, d, J=9.5 Hz) , 7.18-7.69 (8H, m) , 13.12 (1H, s amplio) EM (ESI+) : 369 (M+H]+, 410 [M+H+MeCN] + Ejemplo 100 Ácido 3-amino-5- (3-fluorofenil) -6- (l-isopropil-6-oxo-1, 6-dihidro-3-piridil) -2-pirazincarboxílico RMN ? (DMSO-de d) : 0.99 (6H, d, J=6.5 Hz) , 4.93 (H, t, J=6.5 Hz) , 6.38 (ÍH, d, J=9.0 Hz) , 7.22-7.60 (8H, m) , 13.07 (1H, s amplio) EM (ESI+) : 369 [M+H]+, 410 [M+H+MeCN] + Ejemplo 101 Ácido 3-amino-5- (3-chlorofenil) -6- (l-isopropil-6-oxo-1, 6-dihidro-3-piridil) -2-pirazincarboxílico RMN XH (DMSO-ds d) : 0.99 (1H, d, J=7.0 Hz) , 4.94 (ÍH, septeto, J=7.0 Hz) , 6.39 (lH,d, J=9.5 Hz) , 7.37-7.62 (8H, m) , 13.06 (1H, s amplio) EM (ESI+) : 385 [M+H]+, 426 [M+H+MeCN] + Ejemplo 102 Ácido 3-amino-5 : - (4-chlorofenil) -6- (1-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridil) -2-pirazincarboxílico RMN E (DMSO-de d) : 1-00 (6H, d, J=7.0 Hz ) , 4.94 (1H, t, J=7.0 Hz) , 6.38 (1H, d, J=9.5Hz), 7.34-7.59 (8H, m) , 13.04 (1H, s amplio) EM (ESI+) : 385 [M+H]+, 426 [M+H+MeCN] + Ejemplo 103 Ácido 3-amino-5- (3 , 4 -difluorofenil) -6- (1-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3 -piridil) -2-pirazincarboxílico RMN XE (DMSO-de. d) : 1-03 (6H, d, J=7.0 Hz) , 4.96 (1H, septeto, J=6.8 Hz) , 6.39 (ÍH, d, J=9.0 Hz) , 7.30-7.61 (7H, m) , 13.06 (ÍH, s amplio) EM (ESI+) : 387 [M+H]+, 428 [M+H+MeCN] + Ejemplo 104 Ácido 3-amino-5- (3 , 5-difluorofenil) -6- (1-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridil) -2 -pirazincarboxílico RMN XE (DMSO-de d) : 1-03 (1H, d, J=6.5 Hz) , 4.97 (ÍH, septeto, J=6.5 Hz) , 6.40 (1H, d, J=9. 5 Hz) , 7.16-7.59 (7H, m) , 13.16 (ÍH, s amplio) EM (ESI+) : 387 [M+H)+, 428 [M+H+MeCN) + Ejemplo 105 Ácido 3-amino-6- (l-metil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridil) -5-fenil-2 -pirazincarboxílico RMN ^? (DMSO-de d) : 3.42 (3H, s), 6.18 (ÍH, d, J=9.0 Hz) , 7.03 (ÍH, dd, J=2.8 , 9.0 Hz) , 7.38-7.53 (7H, m) , 7.91 (1H, d, J=2.5 Hz) Ejemplo 106 Una suspensión de ácido 3-amino-6- (1-isopropil-6-oxo-1, 6-dihidro-3-piridil) -5- (4-metoxifenil) -2-pirazincarboxílico en 3 ml de 1, 2 -diclorobenceno se calienta a 200°C y se agita durante 4 horas. Esta mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente. A esta solución se le agrega IPE y se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. El precipitado se recolecta por filtración y se lava con IPE. El sólido residual se coloca sobre una columna de gel de sílice y se eluye con CHC13 - MeOH (20 : 1) . El eluyente se evapora y el residuo se purifica por recristalización a partir de EtOH - agua para proporcionar 88 mg de 5- [5-amino-3- (4-metoxifenil) -2-pirazinil] -1-isopropil-2 (1H) -piridona como un cristal café claro. RMN XH (DMSO-de d) : 1.02 (6H, d, J=7.0 Hz) , 3.75 (3H,s), 4.94 (1H, septeto, J=7.0 Hz) , 6.31 (ÍH, d, J=9.5Hz), 6.55 (2H, s amplio), 6.94 (2H, d, J=9.0 Hz) , 7.29-7.42 (4H, m) , 7.87 (1H, s) EM (ESI+) : 337 [M+H]+, 378 [M+H+MeCN] + Los siguientes 24 compuestos se obtienen de una manera similar a la del Ejemplo 106.

Ejemplo 107 5- [5-amino-3- (2 -metoxifenil) -2-pirazinil] -1-isopropil-2 (1H) -piridona RMN XE (DMSO-de d) : 0.91 (6H, s amplio), 3.48 (3H, s) , 4.87 (ÍH, septeto, J=6.8 Hz) , 6.31 (1H, d, J=9.0 Hz) , 6.51 (2H, s amplio), 6.97-7.10 (3H, m) , 7.33-7.51 (3H, m) , 7.90 (1H, s) EM (ESI+] : 337 [M+H]+, 378 [M+H+MeCN] + Ejemplo 108 5- [5-amino-3- (3 -metoxifenil) -2-pirazinil] -1-isopropil-2 (1H) -piridona RMN XH (DMSO-de d) : 0.98 (6H, d, J=7.0 Hz) , 3.69 (3H, s) , 4.92 (1H, septeto, J=7.0 Hz) , 6.32 (1H, d, J=9.5 Hz) , 6.61 (2H, s amplio), 6.89-6.95 (3H, m) , 7.24-7.33 (3H, m) , 7.43 (1H, dd, J=2.5, 9.5 Hz) , 7.92 (ÍH, s) Ejemplo 109 5- [5-amino-3- (2-metilfenil) -2-pirazinil] -1-isopropil-2 (1H) -piridona RMN XH (DMSO-de d) : 0.88 (6H, d, J=6.5 Hz) , 1.97 (3H, s) , 4.84 (1H, septeto, J=6.5 Hz) , 6.32 (1H, d, J=9.0 Hz) , 6.58 (2H, s amplio), 7.02 (1H, d, J=2.5 Hz) , 7.27 (4H, s amplio), 7.56 (ÍH, dd, J=2.5 , 9.0 Hz) , 7.95 (1H, s) Ejemplo 110 5- [5-amino-3- (2, 3-difluorofenil) -2 -pirazinil] -1-isopropil-2 (ÍH) -piridona RMN XE (DMSO-dg d) : 0.96 (6H, d, J=7 Hz) , 4.91 (ÍH, septeto, J=7 Hz) , 6.36 (1H, d, J=9.5 Hz) , 6.75 (2H, s amplio), 7.2 (ÍH, d, J=2.5 Hz) , 7.3-7.51 (4H, m) , 8.01 (1H, s) EM (ESI+) : 343 [M+H]+, 484 [M+H+MeCN] + Ejemplo 111 5- [5-amino-3- (2 , 4-difluorofenil) -2-pirazinil] -1-isopropil-2 (ÍH) -piridona RMN XH (DMSO-de d) : 0.97 (6H, d, J=7.0 Hz) , 4.92 (ÍH, t, J=7.0 Hz) , 6.35 (ÍH, d, J=9.0 Hz) , 6.7 (2H, s amplio), 7.19-7.30 (3H, m) , 7.47 (ÍH, dd, J=2.8, 9.0 Hz) , 7.56-7.68 (1H, m) , 7.97 (ÍH, s) EM (ESI+) : 343 [M+H] +, 384 [M+H+MeCN] + Ej emplo 112 5- [5-amino-3- (2 , 5-difluorofenil) -2-pirazinil] -1-isopropil-2 (ÍH) -piridona RMN ? (DMSO-de d) : 0.97 (6H, d, J=6.8 Hz) , 4.91 (ÍH, septeto, J=6.8 Hz) , 6.36 (ÍH, d, J=9.5 Hz) , 6.73 (2H, s amplio) , 7.21-7.30 (3H, m) , 7.44-7.52 (2H, m) , 7.99 (ÍH, s) EM (ESI + ) : 343 [M+H]+, 384 [M+H+MeCN] + Ejemplo 113 5- [5-amino-3- (2-furil) -2-pirazinil] -1-isopropil-2 (1H) -piridona RMN XH (DMSO-de d) : 1.22 (6H, d, J=7.0 Hz) , 5.06 (1H, septeto, J=7.0 Hz) , 6.38 (ÍH, d, J=9.0 Hz) , 6.56 (1H, dd, J=1.8, 3.5 Hz) , 6.65-6.66 (ÍH, m) , 7.36 (3H, dd, J=2.8 , 9.5Hz) , 7.58 (2H, d, J=2.5 Hz) , 7.70 (ÍH, m) , 7.87 (1H, s) EM (ESI+) : 297 [M+H]+, 338 [M+H+MeCN] + Ejemplo 114 5- [5-amino-3- (3-furil) -2-pirazinil] -1-isopropil-2 (1H) -piridona RMN ? (DMSO-de d) : 1.19 (6H, d, J=6.5 Hz) , 5.04 (ÍH, septeto, J=6.5 Hz) , 6.4 (1H, d, J=12.0 Hz) , 6.42 (1H, s amplio), 6.54 (2H, s amplio), 7.39 (1H, dd, J=2.5 , 9.5 Hz) , 7.59 (1H, d, J=2.5 Hz) , 7.65-7.69 (2H, m) , 7.84 (ÍH, s amplio) EM (ESI+) : 297 [M+H]+, 338 [M+H+MeCN] + Ejemplo 115 5- [5-amino-3- (2-tienil) -2-pirazinil] -1-isopropil-2 (ÍH) -piridona RMN ? (DMSO-dg d) : 1.20 (6H, d, J=6.5 Hz) , 5.06 (1H, septeto, J=6.5Hz), 6.4 (1H, d, J=9.5 Hz) , 6.63 (2H, s amplio), 6.99-7.04 (2H, m) , 7.36 (ÍH, dd, J=2.5, 9.5 Hz) , 7.59 (1H, dd, J=2.0, 4.5 Hz) , 7.68 (ÍH, d, J=2.0 Hz) , 7.84 (ÍH, s) EM (ESI+) : 313 [M+H] + 354 [M+H+MeCN] + Ejemplo 116 5- [5-amino-3- (3-tienil) -2-pirazinil] -1-isopropil-2 (ÍH) -piridona RMN ? (DMSO-de d) : 1-09 (6H, d, J=6.5 Hz) , 4.97 (ÍH, septeto, J=6.5 Hz) , 6.35 (1H, d, J=9.5 Hz) , 6.56 (2H, s amplio) , 7.04 (ÍH, dd, J=l .3 , 5.0 Hz) , 7.38-7.44 (2H, m) , 7.51-7.58 (2H, m) , 7.87 (ÍH, s) EM (ESI+) : 313 [M+H]+, 354 [M+H+MeCN] + Ejemplo 117 5- [5-amino-3- (5-metil-2-tienil) -2-pirazinil] -1-isopropil-2 (ÍH) -piridona RMN ? (DMSO-de d) : 1.22 (6H, d, J=6.5 Hz) , 2.41 (3H, s) , 5.07 (ÍH, septeto, J=6.5 Hz) , 6.40 (ÍH, d, J=9.5 Hz) , 6.57 (2H, s amplio), 6.69-6.70 (1H, m) , 6.84 (1H, d, J=3.5 Hz) , 7.35 (1H, dd, J= .5 , 9.0 Hz) , 7. 70 (1H, d, J=2.5 Hz) , 7. 79 (ÍH, s) EM (ESI+) : 327 [M+H]+, 368 [M+H+MeCN] + Ejemplo 118 5- [5-amino-3- (lJí-pirazol-4-il) -2-pirazinil] -1-isopropil-2 (1H) -piridona RMN ? (DMSO-de d) : 1.20 (6H, d, J=6.5 Hz) , 5.05 (ÍH, septeto, J=6.5 Hz) , 6.38 (ÍH, d, J=9.0 Hz) , 6.45 (2H, s amplio) , 7.34 (1H, dd, J=2.5 , 9.0 Hz) , 7.50-7.62 (3H, m) , 7.77 (ÍH, s) , 12.92 (1H, s amplio) EM (ESI+) : 319 [M+Na]+, 615 [2M+Na] + Ejemplo 119 5-{5-amíno-3- [ (E) -2-f enilvinil] -2-pirazinil} -1-isopropil-2 (1H) -piridona RMN XH (DMSO-d6 d) : 1-30 (6H, d, J=7.0 Hz) , 5.13 (ÍH, septeto, J=7.0 Hz) , 6.49 (1H, d, J=9.5 Hz) , 6.58 (2H, s amplío) , 7.16 (ÍH, d, J=15.6 Hz) , 7.29-7.40 (3H, m) , 7.53-7.65 (4H, m) , 7.74 (ÍH, d, J=2.0 Hz) , 7.88 (ÍH, s) EM (ESI+) : 333 [M+H]+, 355 [M+Na]+, 687 [2M+Na] + Ejemplo 120 5- [5-amino-3- (4-fluorofenil) -2-pirazinil] -1-metil-2 (ÍH) -piridona RMN XH (DMSO-de d) : 3.40 (3H, s) , 6.20 (ÍH, d, J=9.5 Hz) , 6.62 (2H, s amplio), 7.01 (1H, dd, J=2.5, 9.5 Hz) , 7.21 (1H, t, J=8.5 Hz) , 7.46 (ÍH, dd, J=5.5, 8.5 Hz) , 7.74 (ÍH, d, J=2.5 Hz) , 7.90 (1H, s) EM (ESI+) : 297 [M+H]+, 319 [M+Na]+, 615 [2M+Na] + Ejemplo 121 5- [5-amino-3- (2-furil) -2-pirazinil] -1-metil-2 (1H) -piridona RMN ? (DMSO-de d) : 3.46 (3H, s) , 6.33 (ÍH, d, J=9.5 Hz) , 6.57 (ÍH, dd, J=1.5, 3.5 Hz) , 6.65-6.68 (3H, m) , 7.22 (1H, dd, J=2.5 , 9.5 Hz) , 7.69 (1H, s) , 7.78 (ÍH, d, J=2.5 Hz) , 7.85 (ÍH, s) EM (ESI+) : 269 [M+H]+, 291 [M+Na]+, 559 [2M+Na] + Ejemplo 122 5- [5-amino-3- (2-tienil) -2-pirazinil] -1-metil-2 (1H) -piridona RMN ? (DMSO-de d) : 3.46 (3H, s), 6.36 (1H, d, J=9.5 Hz) , 6.64 (2H, s amplio), 6.99-7.07 (2H, ) , 7.28 (ÍH, dd, J=2.5, 9.5 Hz) , 7.60 (ÍH, d, J=3.5 Hz) , 7.82 (1H, s) , 7.85 (ÍH, d, J=2.5 Hz) EM (ESI+) : 307 [M+Na]+, 591 [2M+Na] + Ejemplo 123 5- [5-amino-3- (feniletinil) -2~pirazinil] -1-isopropil-2 (ÍH) -piridona RMN ? (DMSO-dg d) : 1.26 (6H, d, J=7.0 Hz), 5.06 (ÍH, t, J=7.0 Hz) , 6.49 (1H, d, J=9.5 Hz) , 6.75 (2H, s amplio), 7.43-7.54 (5H, m) , 7.91 (ÍH, dd, J=2.5, 9.5 Hz) , 7.95 (1H, s) , 8.17 (ÍH, d, J=2.5 Hz) EM (ESI+) : 331 [M+H]+, 353 [M+Na]+, 683 [2M+Na] + Ejemplo 124 5- [5-amino-3- (2-f luorof enil) -2-pirazinil] -1-isopropil-2 (1H) -piridona RMN XH (DMSO-de d) : 0.92 (6H, d, J=7.0 Hz) , 4.88 (1H, septeto, J=7.0 Hz) , 6.34 (1H, d, J=9.5 Hz) , 6.67 (2H, s amplio) , 7.15-7.60 (6H, m) , 7.97 (ÍH, s) EM (ESI+) : 325 [M+H]+, 366 [M+H+MeCN] + Ejemplo 125 5- [5-amino-3- (3-fluorofenil) -2-pirazinil] -1-isopropil-2 (1H) -piridona RMN XE (DMSO-de d) : 1.00 (6H, d, J=6.8 Hz) , 4.94 (ÍH, septeto, J=6.8 Hz) , 6.35 (1H, d, J=9.0 Hz) , 6.68 (2H, s amplio), 7.28-7.48 (6H, m) , 7.95 (1H, s) EM (ESI+) : 341 [M+H]+, 382 [M+H+MeCN] + E emplo 126 5- [5-amino-3- (3-clorofeníl) ~2-pirazinil] -1-isopropil-2 (ÍH) -piridona RMN XH (DMSO-dg d) : 1.00 (6H, d, J=6.8 Hz) , 4.94 (1H, septeto, J=6.8 Hz) , 6.35 (ÍH, d, J=9.0 Hz) , 6.68 (2H, s amplio), 7.28-7.48 (6H, m) , 7.95 (1H, s) EM (ESI+) : 341 [M+H]+, 382 [M+H+MeCN] + Ejemplo 127 5- [5-amino-3- ( -clorofenil) -2-pirazinil] -1-isopropil~2 (1H) -piridona RMN XH (DMSO-de d) : 1.00 (6H, d, J=6.8 Hz) , 4.93 (1H, septeto, J=6.8 Hz) , 6.34 (ÍH, d, J= .5 Hz) , 6.65 (2H, s amplio), 7.25 (ÍH, d, J=2.5 Hz) , 7.38-7.48 (5H, m) , 7.93 (ÍH, s) EM (ESI+) : 341 [M+H]+, 382 [M+H+MeCN] + Ejemplo 128 5- [5-amino-3- (3 , 4-dif luorof enil) -2-pirazinil] -1-isopropil ~2 (ÍH) -piridona RMN aH (DMSO-de d) : 1-03 (6H, d, J=6.8 Hz) , 4.96 (1H, septeto, J=6.8 Hz) , 6.35 (ÍH, d, J=9.5 Hz) , 6.68 (2H, s amplio) , 7.20-7.53 (6H, m) , 7.95 (ÍH, s) EM (ESI+) : 343 [M+H]+, 384 [M+H+MeCN] + Ejemplo 129 5- [5-amino-3- (3 , 5-difluorofenil) -2-pirazinil] -1-isopropil-2 (1H) -piridona RMN ? (DMSO-ds d) : 1.04 (6H, d, J=6.8 Hz) , 4.96 (1H, septeto, J=6.8Hz), 6.37 (ÍH, d, J=9.0 Hz) , 6.72 (2H, s amplio), 7.07-7.46 (5H, m) , 7.97 (ÍH, s) EM (ESI+) : 343 [M+H]+, 384 [M+H+MeCN] + Ejemplo 130 5- (5-amino-3-fenil-2-pirazinil) -l-metil-2 (ÍH) -piridona RMN ? (DMSO-d6 d) : 3.38 (3H, s) , 6.16 (ÍH, d, J=4.8 Hz) , 6.60 (2H, s amplio), 6.99 (1H, dd, J=1.4, 4.8 Hz) , 7.36-7.42 (5H, m) , 7.72 (1H, d, J=1.4 Hz) , 7.90 (1H, s) Ejemplo 131 A una suspensión de 52 mg de 3-amino-6- (1-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridil) -5- (2-piridil) -2-pirazincarboxamida en 0.5 ml de dioxano se agrega 1 ml de NaOH acuoso 2M y esta solución se calienta a 100 °C durante 4 horas. Esta mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y el pH de esta solución se ajusta a 2.5 con HCl acuoso 2N. Esta solución se evapora bajo presión reducida para proporcionar un sólido amarillo. Una suspensión de este sólido amarillo en 2 ml de 1, 2 -diclorobenceno se calienta a 200°C y se agita durante 4 horas. Esta mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente . A esta solución se agrega IPE y se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. El precipitado se recolecta por filtración y se lava con IPE. El sólido residual se coloca sobre una columna de gel de sílice y se eluye con CHC13 - MeOH - amoníaco acuoso 28% (15 : 1 : 0.1) . El eluyente se evapora y el residuo se purifica por recristalización a partir de EtOAc - IPE para proporcionar 5 mg de 5- [5-amino-3- (2-piridil) -2-pirazinil] -l-isopropil-2 ( ÍH) como un cristal amarillo claro. RMN ? (DMSO-de d) : 1.13 (6H, d, J=7.0 Hz) , 5.18 (1H, t, J=7.0 Hz) , 6.48 (ÍH, d, J=9.0 Hz) , 7.29-7.38 (3H, m) , 7.46 (ÍH, d, J=7.5 Hz) , 7.75 (1H, dt, J=1.7, 7.5 Hz) , 8.09 (1H, s) , 8.71 (ÍH, d, J=4.5 Hz) EM (ESI+) : 308 [M+H]+, 349 [M+H+MeCN] + Los siguientes 2 compuestos se obtienen de una manera similar a la del Ejemplo 131.

Ejemplo 132 5- [5-amino-3- (3-piridil) -2-pirazinil] -1-isopropil-2 (1H) -piridona RMN ? (DMSO-de d) : 0.98 (6H, d, J=7.0 Hz) , 4.92 (ÍH, t, J=7.0 Hz) , 6.35 (1H, d, J=9.5 Hz) , 6.71 (2H, s amplio), 7.3 (ÍH, d, J=2.5 Hz) , 7.38-7.46 (2H, m) , 7.79 (1H, dt, J=2.5, 4.0 Hz) , 7.97 (1H, s) , 8.51 (ÍH, dd, J=1.5, 5.0 Hz), 8.56 (ÍH, d, J=l .5 Hz) EM (ESI+) : 308 [M+H]+, 349 [M+H+MeCN] + Ejemplo 133 5- [5-amino-3- (4-piridil) -2-pirazínil] -1-isopropil-2 (ÍH) -piridona RMN ? (DMSO-dg d) : 0.96 (6H, d, J=7.0 Hz) , 4.92 (ÍH, t, J=7.0 Hz) , 6.36 (1H, d, J=9.5Hz), 6.74 (2H, s amplio), 7.25 (1H, d, J=2.5 Hz) , 7.36-7.48 (3H, m) , 7.99 (1H, s amplio), 8.56-8.59 (2H, m) EM (ESI+) : 308 [M+H]+, 349 [M+H+MeCN] + Ejemplo 134 Se someten a reflujo durante 3 horas 500 mg de 3-amino-5-cloro-6- (1-isopropil-6-oxo-1, 6-dihidro-3-piridil) -2-pirazincarboxamida, 740 mg de ácido (4-metoxifenil) borónico y 56.3 mg de Pd(PPh3)4 en 3.25 ml de Na2C03 acuoso 2M y 20 ml de dioxano. Se vierten en la mezcla de reacción 40 ml de agua y 30 ml de EtOAc y la solución acuosa se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava con agua y salmuera y se seca sobre MgS04. Después de filtración, el solvente se separa bajo presión reducida. El sólido residual se coloca en una columna de gel de sílice y se eluye con CHCl3 - MeOH (97 : 3) . El eluyente se evapora y el residuo se suspende con IPE y se filtra para proporcionar un polvo amarillo. A una suspensión de este polvo amarillo en 0.5 ml de dioxano se agregan 1 ml de NaOH acuoso 2M y esta solución se calienta a 100 °C durante 4 horas. Esta mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y el pH de esta solución se ajusta a 2.5 con HCl acuoso 2N. Esta solución se evapora bajo presión reducida para proporcionar un sólido amarillo. Una suspensión de este sólido amarillo en 2 ml de 1, 2 -diclorobenceno se calienta a 200°C y se agita durante 4 horas. Esta mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente. A esta solución se le agrega IPE y se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. El precipitado se recolecta por filtración y se lava con IPE. El sólido residual se coloca en una columna de gel de sílice y se eluye con CHC13 - MeOH (97 : 3) . El eluyente se evapora y el residuo se purifica por GPC (cromatografía de permeación en gel) para proporcionar 25 mg de 5- [5-amino-3- (5-cloro-2-tienil) -2-pirazinil] -1-isopropil-2 (ÍH) -piridona y 26 mg de 5- [5-amino-3- (5' -cloro-2,2' -bitien-5-il) -2-pirazinil] -l-isopropil-2 (1H) -piridona como un polvo amarillo. 5- [5-amino-3- (5-cloro-2-tienil) -2-pirazinil] -1-isopropil-2- (1H) -piridona RM? E (DMSO-de d) : 1.24 (6H, d, J=7.0 Hz) , 5.08 (ÍH, septeto, J=7.0 Hz) , 6.43 (ÍH, d, J=9.0 Hz) , 6.7 (2H, s amplio), 6.86 (ÍH, d, J=11.4 Hz) , 7.02 (1H, d, J=4.0 Hz) , 7.38 (1H, dd, J=2.5, 9.0 Hz) , 7.77 (ÍH, d, J=2.5 Hz) , 7.85 (ÍH, s amplio) EM (ESI+) : 347 [M+H]+, 388 [M+H+MeCN] + 5- [5-amino-3- (5' -cloro-2,.2' -bitien-5-il) -2-pirazinil] -l-isopropil-2 (1H) -piridona RMN XE (DMSO-de d) : 1.24 (6H, d, J=6.5 Hz) , 5.09 (ÍH, septeto, J=6.5 Hz) , 6.44 (1H, d, J=9.5 Hz) , 6.69 (2H, s amplio), 6.93 (ÍH, d, J=3.5 Hz) , 7.12-7.21 (3H, m) , 7.40 (1H, dd, J=2.5, 9.5 Hz) , 7.78 (1H, d, J=2.5 Hz) , 7.85 (1H, s) EM (ESI+) : 429 [M+H]+, 470 [M+H+MeCN] + Ejemplo 135 3-amino-5- (4-fluorofenil) -6- (1-isopropil-6-oxo- 1, 6-dihidro-3 -piridil) -N-metil-2-pirazincarboxamida Se obtiene el compuesto del título de una manera similar a la de la Preparación 42. RMN XE (DMSO-de d) : 0.98 (6H, d, J=7.0 Hz) , 2.84 (3H, d, J=5.0 Hz) , 4.92 (ÍH, septeto, J=7.0 Hz) , 6.39 (1H, d, J=9.0 Hz) , 7.21-7.78 (8H, m) , 8.68 (1H, d, J=5.0 Hz) EM (ESI+) : 382 [M+H] +, 404 [M+Na] + 785 [2M+Na] + Ejemplo 136 A una suspensión de 350 mg de ácido 3-amino-6- (1- isopropil -6-oxo-1, 6-dihidro-3-piridil) -5-fenil-2-pirazincarboxílico en 7.0 ml de MeOH se agregan 0.146 mg de cloruro de tionilo a gotas, bajo enfriamiento con un baño con hielo. Después de 1 hora de agitación a la misma temperatura, se permite que la mezcla se caliente hasta la temperatura ambiente. La mezcla se agita durante 6 horas y después se somete a reflujo con agitación durante 15 horas. Después de enfriar, el solvente se separa bajo presión reducida. Se vierte agua dentro del residuo y se ajusta el pH de la mezcla a 10 con NaOH acuoso 1N. Un precipitado se aisla por filtración, se lava con agua y se seca al vacío para proporcionar 244 mg de 3-amino-6- (l-isopropil-6-oxo-1, 6-dihidro-3-piridil) -5-fenil-2-pirazincarboxilato de metilo. RM? XE (DMSO-de d) : 0.91 (6H, d, J=6.8 Hz) , 3.89 (3H, s) , 4.89 (1H, ce, J=6.8, 6.8 Hz) , 6.41 (ÍH, d, J=9.3 Hz) , 7.21 (ÍH, d, J=2.4 Hz) , 7.30-7.50 (7H, m) , 7.56 (ÍH, dd, J=2.4, 9.3 Hz) . EM (ESI+) : 365 [M+H]+, 387 [M+?a] + Ejemplo 137 Bajo enfriamiento en un baño con hielo, se agregan 0.46 ml de una solución de 3M de cloruro de metilmagnesio a una suspensión de 100 mg de 3-amino-6- (1-isopropil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridil) -5-fenil-2-pirazincarboxilato de metilo en 10 ml de THF. Después de 7.5 horas de agitación a la misma temperatura, se vierte en la mezcla de reacción 1 ml de una solución de cloruro de amonio acuoso saturado. Se vierten agua y EtOAc en la mezcla y la capa orgánica se separa, se lava con agua y salmuera y se seca sobre MgS04. El solvente se separa bajo presión reducida. El residuo se recristaliza a partir de MeOH-IPE y se seca bajo presión reducida para proporcionar 41 mg de 5- [5-amino-6- (1-hidroxi-l-metiletil) -3-fenil-2-pirazinil] -l-isopropil-2 (ÍH) -piridona. RMN ? (DMSO-ds d) : 0.93 (6H, d, J=6.8 Hz) , 1.56 (6H, s) , 4.89 (ÍH, ce, J=6.8, 6.8 Hz) , 5.76 (ÍH, s amplio), 6.37 (ÍH, d, J=9.3 Hz) , 6.59 (2H, s amplio), 7.17 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.20-7.50 (5H, m) , 7.53 (ÍH, dd, J=2.4 , 9.3 Hz) EM (ESI+) : 365 [M+H] + Ejemplo 138 A una solución de 82 mg de 5- (6~acetil-5-amino-3-fenil-2-pirazinil) -l-isopropil-2 (1H) -piridona en THF - MeOH (1 : 1, 2.0 ml) se agregan 8.9 mg de borohidruro de sodio. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. Se vierte en la mezcla 0.05 ml de HCl ÍN. Se vierte en la mezcla agua y EtOAc y la capa orgánica se separa, se lava con agua y salmuera y se seca sobre MgS04. El solvente se separa bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna. El producto deseado se recristaliza a partir de EtOH y se seca al vacío para proporcionar 16 mg de 5- [5-amino-6- (1-hidroxietil) -3-fenil-2-pirazinil] -l-isopripil-2 (1H) -piridona. RMN XE (DMSO-ds d) : 0.93 (3H, d, J=6.7 Hz) , 0.94 (3H, d, J=6.7 Hz) , 1.46 (3H, d, J=6.5 Hz) , 4.70-5.00 (2H, m) , 5.57 (ÍH, d, J=5.4 Hz) , 6.35 (ÍH, d, J=9.4 Hz) , 6.40 (2H, s amplio), 7.18 (ÍH, d, J=2.5 Hz) , 7.40 (5H, m) , 7.53 (ÍH, dd, J=2.5, 9.4 Hz) . EM (ESI+) : 351 [M+H] + Ejemplo 139 Bajo enfriamiento en un baño con hielo, se agrega 18 mg de NaH, 60% puro a una solución de 100 mg de 5- [5-amino-6- (hidroximetil) -3-fenil-2-pirazinil] -l-isopropil-2- (1H) -piridona en 1.0 ml de DMF. Después de agitar durante minutos, se agregan a la mezcla 127 mg de Mel. Después de 10 minutos de agitación a la misma temperatura, se permite que la mezcla se caliente a 25°C. Después de 3.5 horas de agitación se vierten en la mezcla EtOAc y agua y la capa orgánica se separa, se lava con agua y salmuera y se seca sobre MgS04. El solvente se separa bajo presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía en columna, se tritura con IPE y se seca al vacío para proporcionar 40 mg de 5- [5-amino-6- (metoximetil) -3-fenil-2-pirazinil] -l-isopropil-2 ( 1H) -piridona. RMN XE (DMSO-de d) : 0.93 (6H, d, J=6.7 Hz) , 3.36 (3H, s) , 4.53 (2H, s) , 4.89 (ÍH, ce, J=6.7, 6.7 Hz) , 6.36 (ÍH, d, J=9.4 Hz) , 6.41 (ÍH, s amplio), 7.17 (1H, d, J=2.5 Hz) , 7.2-7.5 (4H, m) , 7.50 (ÍH, dd, J=2.5, 9.4 Hz) EM (ESI+) : 351 [M+H]+, 373 [M+Na] + Ejemplo 140 5- {5-amino-6- [ (benciloxi) metil] -3-fenil-2-pirazinil } -l-isopropil-2 (ÍH) -piridona Se obtiene el compuesto del título de una manera similar a la de la Preparación 139. RMN ? (DMSO-dg d) : 0.93 (3H, d, J=6.8 Hz) , 4.62 (2H, s) , 4.67 (2H, s) , 4.89 (1H, ce, J=6.8, 6.8 Hz) , 6.35 (1H, d, J=9.4 Hz) , 6.45 (2H, s amplio), 7.18 (ÍH, d, J=2.4 Hz) , 7.20-7.40 (10H, m) , 7.49 (ÍH, dd, J=2.4 , 9.4 Hz) EM (ESI+) : 427 [M+H]+, 449 [M+Na] + Ejemplo 141 Bajo enfriamiento en un baño con hielo, se agregan 1.83 g de N-bromosuccinimida a una solución de 3.0 g de 5- (5-amino-3-fenil-2-pirazinil) -l-isopropil-2- ( ÍH) -piridona en 90 ml de DMF. La mezcla se agita a la misma temperatura durante 2 horas. Se vierten en la mezcla agua y CH2C12 y la capa orgánica se separa, se lava con una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio, una solución acuosa saturada de NaHC03, agua y salmuera, y se seca sobre MgS04. El solvente se separa bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, tolueno - EtOAc) , se recristaliza a partir de EtOH y se seca al vacío para proporcionar 3.0 g de 5- (5-amino-6-bromo-3-fenil-2-pirazinil) -1-isopropil-2 (ÍH) -piridona. RMN XE (DMSO-ds d) : 0.93 (6H, d, J=6.8 Hz) , 4.88 (ÍH, ce, J=6.8, 6.8 Hz) , 6.35 (ÍH, d, J=9.4 Hz) , 6.89 (2H, s amplio), 7.20 (ÍH, d, , J=2.5 Hz) , 7.30-7.50 (6H, m) EM (ESI+) : 385 [M+H]+, 407 [M+Na] + Ejemplo 142 A una suspensión de 100 mg de 5- (5-amino-6-bromo- 3-fenil-2-pirazinil) -l-isopropil-2 (ÍH) -piridona y 15 mg de Pd(PPh3)4 en 1.0 ml de THF se agrega una solución de cloruro de metilzinc en THF (2.0M, 0.75 ml) . La mezcla se agita a 25°C durante 7.5 horas y después se calienta a 60°C durante 1.5 horas. Después de enfriar, se vierten en la mezcla EtOAc y agua y la capa orgánica se separa, se lava con agua y salmuera y se seca sobre MgS0 . El solvente se separa bajo presión reducida. El residuo se cristaliza a partir de MeOH - IPE y se seca al vacío para proporcionar 95 mg de 5- (5-amino-6-metil-3-fenil-2-pirazinil) -l-isopropil-2 (1H) -piridona. RMN XE (DMSO-de d) : 0.94 (6H, d, J=6.8 Hz) , 2.38 (3H, s) , 4.89 (ÍH, ce, J=6.8, 6.8 Hz) , 6.33 (ÍH, d, J=9.4 Hz) , 6.38 (2H, s) , 7.15 (1H, d, J=2. Hz) , 7.20-7.50 (5H, m) , 7.49 (ÍH, dd, J=2-4, 9.4 Hz) EM (ESI+) : 321 [M+H]+, 343 [M+Na] + Ejemplo 143 Una mezcla de 100 mg de 5- (5-amino-6-bromo-3~ fenil-2-pirazinil) -l-isopropil-2 (ÍH) -piridona, 79 mg de ácido fenilborónico, 9 mg de Pd(PPh3)4, 110 mg de una solución de Na2C03 en 0.8 ml de agua y 2.0 ml de dioxano se calienta a 90°C con agitación durante 1 hora. Después de enfriar, se vierten en la mezcla EtOAc y agua y la capa orgánica se separa, se lava con agua y salmuera y se seca sobre MgS04. El solvente se separa bajo presión reducida. El residuo se recristaliza a partir de MeOH - IPE y se seca al vacío para proporcionar 84 mg de 5- (5-amino-3 , 6-difenil-2-pirazinil) -l-isopropil-2 (ÍH) -piridona. RMN XE (DMSO-de d) : 0.94 (6H, d, J=6.8 Hz) , 4.90 (1H, ce, J=6.8, 6.8 Hz) , 6.30-6.40 (3H, m) , 7.24 (ÍH, d, J=2.0 Hz) , 7.30-7.70 (9H, m) , 7.80-7.90 (2H, m) EM (ESI+) : 383 [M+H]+, 405 [M+Na] + Ejemplo 144 5- [5-amino-6- (2-furil) -3-fenil-2-pirazinil] -1-isopropil] -2 (1H) -piridona Se obtiene el compuesto del título de una manera similar a la de la preparación 143. RMN XH (DMSO-de d) : 0.95 (6H, d, J=6.8 Hz) , 4.91 (ÍH, ce , J=6.8, 6.8 Hz) , 6.38 (1H, d, J=9.4 Hz) , 6.60-6.80 (3H, m) , 7.19 (ÍH, d, J=3.4 Hz) , 7.27 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.30-7.50 (5H, m) , 7.59 (1H, dd, J=2.4 , 9.4 Hz) , 7.89 (1H, d, J=l.l Hz) EM (ESI+) : 373 [M+H]+, 395 [M+Na] + Ejemplo 145 Una mezcla de 100 mg de 5- (5-amino-6-bromo-3-fenil-2-pirazinil) -l-isopripil-2 (ÍH) -piridona, 55 mg de acrilamida, 3 mg de Pd(0Ac)2, 8 mg de tris (2-metilfenil) fosfina, 0.11 ml de NEt3 y 1.0 ml de DMF se calienta con agitación a 60 °C durante 1 hora y después a 90°C durante 5 horas. Después de enfriamiento, se vierten en la mezcla EtOAc y agua y la capa orgánica se separa, se lava con agua y salmuera y se seca sobre MgS04. El solvente se separa bajo presión reducida. El residuo se recristaliza a partir de EtOAc y se seca al vacío para proporcionar 70 mg de (2E) -3- [3-amino-6- (l-isopropil-6-oxo-l, 6~dihidro-3-piridil) -5-fenil-2-pirazinil] acrilamida.

RMN XE (DMSO-de d) : 0.93 (6H, d, J=6.8 Hz) , 4.90 (1H, ce, J=6.8, 6.8 Hz) , 6.40 (ÍH, d, J=9.4 Hz) , 6.81 (2H, s amplio), 7.08 (ÍH, d, J=14.9 Hz) , 7.10-7.20 (2H, m) , 7.20-7.50 (5H, m) , 7.62 (ÍH, dd, J=2.5, 9.3 Hz) , 7.70 (ÍH, s amplio), 7.75 (ÍH, d, J=14.9 Hz) EM (ESI+) : 376 [M+H]+, 398 [M+Na] + Ejemplo 146 (2E) -3- [3-amino-6- (1-isopropil-6-oxo-1 , 6-dihidro-3-piridil) -5-fenil-2-pirazinil] -N,N-dimetilacrilamida Se obtiene el compuesto del título de una manera similar a la de la Preparación 145. RMN ^? (DMSO-de d) : 0.96 (6H, d, J=6.7 Hz) , 2.96 (3H, s) , 3.16 (3H, s) , 4.92 (ÍH, ce, J=6.7, 6.7 Hz) , 6.36 (ÍH, d, J=9.4 Hz) , 6.84 (2H, s amplio), 7.30-7.60 (8H, m) , 7.79 (ÍH, d, J=14.6 Hz) EM (ESI+) : 404 [M+H]+, 426 [M+Na] + Ejemplo 147 A una mezcla de 500 mg de 5- (5-amino-6-bromo-3-fenil-2-pirazinil) -l-isopripil-2 (1H) -piridona, 255 mg de etinil (trimetil) silano, 46 mg de PdCl2 (PPh3) 2, 12 mg de Cul y 10 ml de CH2C12 se agregan, bajo enfriamiento con un baño con hielo, 0.2 ml de NEt3. Se permite que la mezcla se caliente a 25°C y se agita durante 15 horas. Se vierten en ' la mezcla agua y EtOAc y la capa orgánica se separa, se lava con agua y salmuera y se seca sobre MgS04. El solvente se separa bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice; CH2C12 - MeOH) , se recristaliza a partir de EtOH y se seca al vacío para proporcionar 373 mg de 5- {5-amino-3-fenil-6- [ (trimetilsilil) etinil] -2-pirazinil} -1-isopropil-2 (ÍH) - pirídona. RMN XE (DMSO-de d) : 0.29 (9H, s) , 0.94 (6H, d, J=6.7 Hz) , 4.89 (1H, ce, J=6.7 Hz) , 6.34 (1H, d, J=9.4 Hz) , 6.70 (2H, s amplio), 7.21 (ÍH, d, J=2.4 Hz) , 7.30-7.50 (5H, m) , 7.47 (ÍH, dd, J=2.5, 9.4 Hz) EM (ESI+) : 403 [M+H]+, 425 [M+Na] + Ejemplo 148 Una mezcla de 300 mg de 5- {5-amino-3-fenil-6- [ (trimetilsilil) etinil] -2-pirazinil} -l-isopropil-2 (ÍH) - piridona y K2C03 saturado en 4.5 ml de MeOH se agita a 25°C durante 3 horas. Se vierten en la mezcla agua y EtOAc y la capa orgánica se separa, se lava con agua y salmuera y se seca sobre MgS0 . El solvente se separa bajo presión reducida, el residuo se purifica por columna corta (gel de sílice; CH2C12) y se recristaliza a partir de EtOH para proporcionar 100 mg de 5- (5-amino-ß~etinil-3-fenil-2-pirazinil) -l-isopropil-2 (1H) -piridona RMN XH (DMSO-ds d) : 0.95 (6H, d, J=6.8 Hz) , 4.71 (ÍH, s) , 4.89 (ÍH, ce, J=6.8, 6.8 Hz) , 6.34 (1H, d, J=9.3 Hz) , 6.75 (2H, s amplio), 7.22 (1H, d, J=2.5 Hz) , 7.30-7.50 (6H, m) EM (ESI+) : 331 [M+H]+, 353 [M+Na] + Ejemplo 149 Una mezcla de 100 mg de 5- (5-amíno-6-bromo-3-fenil-2-pirazinil) -1-isopropil-2 (1H) -piridona, 70 mg de metóxido de sodio, 5 mg de Cul y 1.0 ml de NMP se calienta a 100 °C durante 2.5 horas. Después de enfriar se vierten en la mezcla EtOAc y agua y la capa orgánica se separa, se lava con agua y salmuera y se seca sobre MgS0 . El solvente se separa bajo presión reducida. El residuo se recristaliza a partir de MeOH - IPE para proporcionar 58 mg de 5- (5-amino-6-metoxi-3-fenil-2-pirazinil) -l-isopropil-2 (1H) -piridona . RMN XH (DMSO-ds d) : 0.94 (6H, d, J=6.7 Hz) , 3.98 (3H, s) , 4.90 (1H, ce, J=6.7, 6.7 Hz) , 6.35 (ÍH, d, J=9.4 Hz) , 6.49 (2H, s amplio), 7.19 (1H, d, J=9.4 Hz) , 7.20-7.40 (5H, m) , 7.52 (1H, dd, J=2.5, 9.4 Hz) EM (ESI+) : 337 [M+H]+, 359 [M+Na] + Ejemplo 150 Una mezcla de 80 mg de 5- (5-amino-6-metoxi-3- fenil-2-pirazinil) -l-isopropil-2 (1H) -piridona, 0.8 ml de HCl concentrado y 1.6 ml de dioxano se calienta con agitación a 100 °C durante 3 horas. Después de enfriamiento, se ajusta el pH de la mezcla en 8 y el precipitado que se genera se aisla por filtración y se seca al vacío para proporcionar 36 mg de 5- (5-amino-6-hidroxi-3-fenil-2-pirazinil) -1- isopropil-2 (1H) -piridona. RMN XH (DMSO-de d) : 1.08 (6H, d, J=6.8 Hz) , 4.94 (ÍH, ce, J=6.8, 6.8 Hz) , 6.26 (1H, d, J=9.4 Hz) , 6.76 (2H, s amplio), 7.13 (1H, dd, J=2.2, 9.4 Hz) , 7.1-7.3 (5H, m) , 7.46 (1H, d, J=2.2 Hz) , 11.91 (1H, s amplio) EM (ESI+) : 323 [M+H]+, 345 [M+Na] + Ejemplo 151 A una solución de 147 mg de fenol en 1.0 ml de NMP se agregan 52 mg de NaH 60% bajo un enfriamiento de un baño con hielo. Después de 5 minutos de agitación se agregan a la mezcla 100 mg de 5- (5-amino-6-bromo-3-fenil-2-pirazinil) -1-isopropil-2 (ÍH) -piridona a la misma temperatura. Posteriormente la mezcla se calienta a 100°C con agitación durante 5.5 horas . Después de enfriamiento se vierten en la mezcla EtOAc y agua, y la capa orgánica se separa, se lava con agua y salmuera y se seca sobre MgS04. El solvente se separa bajo presión reducida. El residuo se recristaliza a partir de MeOH - IPE para proporcionar 88 mg de 5- (5-amíno-6-fenoxi-3-fenil-2-pirazinil) -1-isopropil-2 (lH)--piridona. RMN XH (DMSO-de d) : 0.90 (6H, d, J=6.8 Hz) , 4.86 (ÍH, ce, J=6.8, 6.8 Hz) , 6.23 (1H, d, J=10.1 Hz) , 7.15 (2H, m) , 7.20-7.50 (10H, m) . EM (ESI+) : 399 [M+H]+, 421 [M+Na] + Ejemplo 152 Una mezcla de 100 mg de 5- (5-amino-6-bromo-3-fenil-2-pirazinil) -l-isopropil-2- (1H) -piridona y 1.0 ml de una solución de metilamina en THF, 2 . 0M, se calienta a 100°C con agitación durante 20 horas en un tubo sellado. Después de enfriamiento, el solvente se separa bajo presión reducida y el residuo se recristaliza a partir de MeOH -IPE para proporcionar 13 mg de 5- [5-amino-6- (metilamino) -3-fenil-2-pirazinil] -l-isopropil-2 (1H) -piridona. El filtrado se concentra al vacío y el residuo se enjuaga con MeOH -IPE para proporcionar 60 mg del producto deseado. RMN XH (DMSO-de d) : 0.94 (6H, d, J=6.7 Hz) , 2.93 (3H, d, J=4.4 Hz) , 4.90 (ÍH, CC, J=6.7, 6.7 Hz) , 6.11 (2H, s amplio), 6.33 (ÍH, d, J=9.3 Hz) , 6.49 (1H, m) , 7.19 (1H, d, J=2.4, Hz) , 7.10-7.40 (5H, m) , 7.52 (ÍH, dd, J=2.4, 9.4 Hz) EM (ESI+) : 336 [M+H]+, 358 [M+Na] + Ejemplo 153 Una mezcla de 100 mg de 5- (5-amino-6-bromo-3-fenil-2-pirazinil) -l-isopropil-2 ( ÍH) -piridona, 113 mg de morfolina y 1.0 ml de NMP se calienta a 150 °C con agitación durante 1 día. Después de enfriamiento, se vierten en la mezcla EtOAc y agua y la capa orgánica se separa, se lava con agua y salmuera y se seca sobre MgS04. El solvente se separa bajo presión reducida y el residuo se recristaliza a partir de MeOH - IPE y se seca al vacío para proporcionar 84 mg de 5- [5-amino-6- (4-morfolinil) -3-fenil-2-pirazinil] -l-isopropil-2 (ÍH) -piridona. RMN XH (DMSO-de d) : 0.94 (6H, d, J=6.7 Hz) , 3.10- 3.20 (4H, m) , 3.70-3.90 (4H, m) , 4.90 (1H, ce, J=6.7, 6.7 Hz) , 6.22 (2H, s amplio), 6.35 (ÍH, d, J=9.4 Hz) , 7.19 (ÍH, d, J=2.4 Hz) , 7.20-7.40 (5H, m) , 7.54 (1H, dd, J=2.4 , 9.4 Hz) . EM (ESI+) : 392 [M+H]+, 414 [M+Na] + Ejemplo 154 Una mezcla de 100 mg de 5- (5-amino-6-bromo-3-fenil -2 -pirazinil) -l-isopropil-2 (1H) -piridona, 106 mg de clorhidrato de dimetilamino, 201 mg de N,N-diisopropiletilamina en 1.0 ml de NMP se calienta a 150°C con agitación durante 65 horas. Después de enfriar, se vierten en la mezcla EtOAc y agua, y la capa orgánica se separa, se lava con agua y salmuera y se seca sobre MgS04. El solvente se separa bajo presión reducida. El residuo se recristaliza a partir de MeOH - IPE y se seca al vacío para proporcionar 8 mg de 5- [5-amino-6- (dimetilamino) -3-fenil-2-pirazinil] -1-isopropil-2 ( 1H) -piridona. RMN ? (DMSO-d6 d) : 0.94 (6H, d, J=7.0 Hz) , 2.83 (6H, s) , 4.90 (1H, ce, J=7.0, 7.0 Hz) , 6.16 (2H, s amplio), 6.34 (ÍH, d, J=9.5 Hz) , 7.20 (ÍH, d, J=2.5 Hz) , 7.20-7.40 (5H, m) , 7.54 (ÍH, dd, J=2.5 , 9.5 Hz) EM (ESI+) : 350 [M+H]+, 372 [M+Na] + Ejemplo 155 A una solución de 106 mg de pirazol en 1.0 ml de NMP se agregan 52 mg de NaH 60% bajo enfriamiento en un baño con hielo. Después de 5 minutos de agitación se agregan a la mezcla 100 mg de 5- (5-amino-6-bromo-3-fenil-2-pirazinil) -l-isopropil-2 (1H) -piridona y después la mezcla se calienta a 100°C con agitación durante 2 horas. Después de enfriamiento, se vierten en la mezcla EtOAc y agua y la capa orgánica se separa, se lava con agua y salmuera y se seca sobre MgS04. El solvente se separa bajo presión reducida y el residuo se recristaliza a partir de MeOH y se seca al vacío para proporcionar 60 mg de 5- [5-amino-3-fenil-6- (IH-pirazol-l-il) -2-pirazinil] -l-isopropil-2 ( ÍH) -piridona.

RMN ? (DMSO-de d) : 0.98 (6H, d, J=6.8 Hz) , 4.92 (1H, ce, J=6.8, 6.8 Hz) , 6.38 (1H, d, J=9.4 Hz) , 6.68 (ÍH, ' m) 7.3-7.5 (6H, m) , 7.5-7.7 (3H, m) , 7.94 (ÍH, m) , 8.78 (ÍH, m) EM (ESI") : 371 [M-H]" Ejemplo 156 5- [5-amino-3-fenil-6- (IH-pirrol-l-il) -2- pirazinil] -l-isorpopil-2- (ÍH) -piridona Se obtiene el compuesto del título de una manera similar a la de la Preparación 155. RMN XE (DMSO-de d) : 0.95 (6H, d, J=6.8 Hz) , 4.90 (1H, ce, J=6.8, 6.8 Hz) , 6.3-6.4 (3H, m) , 6.49 (2H, s amplio), 7.28 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.30-7.50 (7H, m) , 7.53 (ÍH, dd, J=2.4, 9.4 Hz) EM (ESI+) : 372 [M+H]+, 394 [M+Na] + Ejemplo 157 A una suspensión de 52 mg de NaH 60% en 1.0 ml de NMP se agregan 143 mg de tiofenol bajo enfriamiento en un baño con hielo. Después de 10 minutos de agitación, se agregan a la mezcla a la misma temperatura 100 mg de 5- (5- amino-6-bromo-3-fenil-2-pirazinil) -1-isopropil-2 (1H) -piridona. La mezcla se agita a la misma temperatura durante 10 minutos y después se permite que se caliente a 25°C.

Después de 2 horas de agitación la mezela se calienta a 100 °C durante 1 hora. Después de enfriamiento se vierten en la mezcla EtOAc y agua, y la capa orgánica se separa, se lava con agua y salmuera, y se seca sobre MgS04. El solvente se separa bajo presión reducida. El residuo se recristaliza a partir de MeOH - IPE para proporcionar 93 mg de 5- [5-amino-3-fenil-6~ (feniltio) -2-pirazinil] -1-isopropil-2 (1H) -piridona. RMN XH (DMSO-de d) : 0.93 (6H, d, J=6.8 Hz) , 4.87 (1H, ce, J=6.8, 6.8 Hz) , 6.18 (1H, d, J=9.4 Hz) , 6.62 (2H, s amplio), 7.06 (ÍH, dd, J=2.4, 9.4 Hz) , 7.17 (ÍH, d, J=2.4 Hz) , 7.3-7.5 (8H, m) , 7.5-7.6 (2H, m) EM (ESI+) : 415 [M+H] +, 437 [M+Na] +

Claims

REIVINDICACIONES

1. Derivado de pirazina mostrado por la siguiente fórmula (I) : en donde R1 es en donde Re es hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido; R7 es hidrógeno o halógeno; R8 es alquilo inferior; R2 es hidrógeno; hidroxi; halógeno; ciano o alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi inferior, ariloxi, ariltio, acilo, arilo, un grupo heterocíclico o amino, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes;

R3 y R4 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior o acilo; y Rs es alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, ciano, arilo o un grupo heterocíclico, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes; o una sal del mismo. 2. Compuesto como se describe en la reivindicación 1, en donde R1 es en donde R6 es hidrógeno, alquilo inferior, arilalquilo inferior, heteroarilalquilo inferior; R7 es hidrógeno o halógeno; R2 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquinilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior, ariloxi, ariltio, carbamoilo, carboxi, carboxi protegido o amino opcionalmente sustituido; R3 y R4 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; y R5 es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes; o una sal del mismo.

3. Compuesto como se describe en la reivindicación 2, en donde R2 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo inferior hidroxilado, alquinilo inferior, alcoxi inferior, ariloxi, ariltio, carboxi, carboxi esterificado, carbamoilo, carboxi amidado, amino o mono- o di-alquilamino inferior; R3 y R4 son independientemente hidrógeno; R5 es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de halógeno y alcoxi inferior; R6 es hidrógeno o alquilo inferior; y R7 es hidrógeno; o una sal del mismo.

4. Compuesto como se describe en la reivindicación 3, en donde R2 es hidrógeno, bromo, ciano, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, etinilo, metoxi, etoxi, propoxi, feniloxi, feniltio, carboxi, carbamoilo, mono- o di-metilaminocarbonilo, piridilmetilaminocarbonilo, hidroximetilaminocarbonilo o mono- o di-metilamino; R3 y R4 son independientemente hidrógeno; R5 es fenilo, piridilo, furilo, tienilo, pirrolilo o pirazolílo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de fluoro, cloro y metoxi ; R6 es hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo o terbutilo; y R7 es hidrógeno; o una sal del mismo.

5. Compuesto como se describe en la reivindicación 4, en donde R2 es hidrógeno, ciano, etínilo, metoxi, feniloxi, feniltio, carboxi, carbamoilo o metilamino; y R5 es fenilo, furilo o tienilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de fluoro, cloro y metoxi; o una sal del mismo .

6. Compuesto como se describe en la reivindicación 5 , en donde R2 es hidrógeno, ciano, carboxi, carbamoilo o metilamino; R5 es fenilo el cual está opcionalmente sustituido por uno o más de fluoro; y R6 es hidrógeno, metilo, etilo o isopropilo; o una sal del mismo.

7. Procedimiento para preparar el compuesto pirazina de la siguiente fórmula (I) : en donde R1, R2, R3, R4 y R5 son cada uno como se define en la reivindicación 1, o una sal del mismo; la cual comprende : (1) la reacción de un compuesto de fórmula (II) : (II) en donde R1, R2, R3 y R4 son cada uno como se define en lo anterior,' y Hal es un átomo de halógeno; o una sal del mismo, con un compuesto de la fórmula (III) : R5-Z (III) en donde R5 es como se define en lo anterior, y Z es hidrógeno, un metal alcalino (por ejemplo litio, sodio, potasio, etc.), SnBu3, BW2 o Met-Hal; en donde BW2 es una parte de un compuesto de organoboro tal como B(0H)2, B (CHCH3CH (CH3) 2) 2, tetrametil-1, 3 , 2-dioxaborolan-2-ilo, 9-borabiciclo [3.3.1] onanilo o similares ; y Met-Hal es una parte de un compuesto de haluro de metal tal como MgBr, ZnCl o similar; o una sal del mismo, para proporcionar un compuesto de la fórmula (I) : en donde R1 , R2 , R3 , R4 y R5 son cada uno como se define en lo anterior , o una sal del mismo , (2 ) la hidrólisis de un compuesto de la fórmula ( la) en donde R3, R4 y R5 son cada uno como se define en lo anterior, y R es como se define de conformidad con la reivindicación 1, o una sal del mismo, para proporcionar un compuesto de la fórmula (Iba) : en donde R3, R4 y R5 son cada uno como se define en lo anterior, y R9 es ciano, carbamoilo o carboxi; o una sal del mismo, (3) la alquilación a un átomo de nitrógeno de un compuesto de la fórmula (Ib) : en donde R2, R3, R4 y Rs son cada uno como se define en lo anterior, o una sal del mismo, con un compuesto de la fórmula (IV) : R10-Y (IV) en donde R10 es alquilo inferior, arilalquilo inferior o heteroarilalquilo inferior, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes adecuados, e Y es un grupo saliente; o una sal del mismo, para proporcionar un compuesto de la fórmula (le) : en donde R2, R3, R4, R y R son cada uno como se define en lo anterior, o una sal del mismo, (4) la hidrólisis de un compuesto de la fórmula (Id) : en donde R1, R3, R4 y R5 son cada uno como se define en lo anterior, o una sal del mismo, para proporcionar un compuesto de la fórmula (le) : en donde Rx, R3, R4 y R5 son cada uno como se define en lo anterior, o una sal del mismo, (5) la descarboxilación de un compuesto (le) o una sal del mismo anterior para proporcionar un compuesto de la fórmula (If) : en donde Rx, R3, R4 y Rs son cada uno como se define en lo anterior, o una sal del mismo, (6) halogenación de un compuesto (If) o una sal del mismo anterior para proporcionar un compuesto de la fórmula (Ih) : en donde Rx, R3, R4, R5 y Hal son cada uno como se define en lo anterior, o una sal del mismo, (7) la reacción de un compuesto (Ih) o una sal del mismo anterior con un compuesto de la fórmula (V) : R13-Z (V) en donde Z es como se define en lo anterior, y R13 es alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi inferior, ariloxi, ariltio, acilo, arilo, un grupo heterocíclico o amino, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes ,- o una sal del mismo, para proporcionar un compuesto de la fórmula (I en donde Rx, R3, R4, R5 y R13 son cada uno como se define en lo anterior; o una sal del mismo, (8) la reacción de un compuesto de la fórmula (XI) : en donde Rx es como se define en lo anterior, o una sal del mismo, con aminomalonitrilo, para proporcionar un compuesto de la fórmula (XII) .- O en donde R1 y R2 son cada uno como se define en lo anterior, o una sal del mismo, (9) la halogenación de un compuesto de la fórmula (XV) : en donde R1, R2, R3 y R4 son como se definen en lo anterior, o una sal del mismo, con un compuesto de la fórmula (XVI) : PO(Hal)3 (XVI) en donde Hal es como se define en lo anterior, para proporcionar un compuesto (II) o una sal del mismo anterior.

8. Composición farmacéutica caracterizada porque comprende el compuesto como se describe en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en mezcla con un portador farmacéuticamente aceptable.

9. Método para prevenir o tratar una enfermedad que se selecciona del grupo que consiste de depresión, demencia, enfermedad de Parkinson, ansiedad, dolor, enfermedades cerebrovasculares, insuficiencia cardíaca; hipertensión, insuficiencia circulatoria, post-reanimación, asistolia, bradiarritmia; disociación electromecánica; colapso hemodinámico; síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS, por sus siglas en inglés) ; fallo de órganos múltiples; insuficiencia renal, toxicidad renal, nefrosis, nefritis, edema, obesidad, asma bronquial, gota, hiperuricemia, síndrome de muerte súbita en lactantes, in unodepresión, diabetes, úlcera, pancreatitis, síndrome de Ménieré, anemia, hipotensión inducida por diálisis, estreñimiento, enfermedad de intestino isquémico, íleo, infarto al miocardio, trombosis, obstrucción, arteriosclerosis obliterante, tromboflebitis, infarto cerebral, ataque isquémico transitorio y angina de pecho, el cual comprende administrar el compuesto como se describe en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un ser humano o a un animal.

10. Un método para evitar o tratar una enfermedad que se selecciona del grupo que consiste de depresión, demencia, enfermedad de Parkinson, ansiedad, dolor, enfermedad cerebrovascular, síndrome de Ménieré e infarto cerebral, caracterizado porque comprende administrar cualquiera de los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 a 7 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un ser humano o a un animal.

11. Método para evitar o tratar una enfermedad que se selecciona del grupo que consiste de depresión, demencia, enfermedad de Parkinson y ansiedad, el cual comprende administrar cualquiera del compuesto como se describe en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un ser humano o a un animal .

12. Uso del compuesto como se describe en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un medicamento.

13. Uso del compuesto como se describe en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un antagonista de adenosina.

14. Uso del compuesto como se describe en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un antagonista doble del receptor Ai y del receptor A2.

15. Procedimiento para preparar una composición farmacéutica caracterizado porque comprende mezclar el compuesto como se describe en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con un portador farmacéuticamente aceptable.

16. Uso del compuesto como se describe en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la producción de una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades sobre las cuales es terapéuticamente eficaz un antagonista de adenosina.

17. Método para la evaluación del antagonismo de adenosina, caracterizado porque comprende el uso de un compuesto de como se describe en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.