MXPA06004489A - Formulacion y metodo de aripiprazol inyectable esteril de liberacion controlada. - Google Patents

Formulacion y metodo de aripiprazol inyectable esteril de liberacion controlada.

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MXPA06004489A
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Abstract

Se provee una formulacion de aripiprazol secada por congelacion esteril de liberacion controlada, que esta formada de aripiprazol de un tamano de particula promedio deseado y un vehiculo del mismo, el cual despues de la constitucion con agua e inyeccion intramuscular libera aripiprazol durante un periodo de por lo menos una semana y hasta alrededor de 8 semanas. Tambien se proporciona un metodo para preparar la formulacion de aripiprazol secada por congelacion de liberacion controlada, y un metodo para tratar esquizofrenia mediante el uso de la formulacion anterior.

Description

FORMULACION Y MÉTODO DE ARIPIPRAZOL INYECTABLE ESTERIL DE LIBERACION CONTROLADA CAMPO DE LA INVENCION Esta solicitud reclama el beneficio de prioridad de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos de Norteamérica No. 60/513,618, la descripción completa de la cual se incorpora aquí por referencia. La presente invención se refiere a una formulación de aripiprazol secada por congelación, una formulación inyectable que contiene aripiprazol secada por congelación y q ue I ibera a ripiprazol d urante a I menos un período de una semana, un método para preparar la formulación anterior, y un método para tratar esquizofrenia y trastornos relacionados que emplean la formulación anterior.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION La Patente de los Estados Unidos de Norteamérica No. 5,006,528 d e O shiro y otros describe 7-[(4-fenilpiperazin)-butox¡]carbostirils, que incluye aripiprazol, como antagonistas del neurotransmisor dopaminérgico. Aripiprazol que tiene la estructura es un agente anti-sicótico atípico útil en el tratamiento de esquizofrenia. Tiene una escasa solubilidad acuosa <^g/ml a temperatura ambiente). La Patente de los Estados Unidos de Norteamérica No. 6,267,989 de Liversidge, y otros, describe un método para prevenir el crecimiento del cristal y agregación de partícula en composiciones de nanopartículas en donde una composición de nanopartículas se reduce a un tamaño de partícula efectivo óptimo con el uso de técnicas trituración acuosas incluyendo la bola que muele. La Patente de los Estados Unidos de N orteamérica o. 5 ,314,506 d e Midler, y otros se refiere a un proceso para dirigir la cristalización de un farmacéutico que tiene altas partículas de área de superficie de alta pureza y estabilidad en donde se emplean corrientes de chorro de impacto para lograr el micro mezclado de alta intensidad de las partículas del farmacéutico seguido por la formación de núcleos y producción directa de pequeños cristales. Una formulación inyectable estéril de aripiprazol de acción prolongada ha merecido una forma de dosificación de fármaco en la que puede aumentar el acatamiento por parte de los pacientes y por lo tanto disminuir el grado de recaída en el tratamiento de esquizofrenia. Ejemplos de productos de fármaco de acción prolongada conocidos para el tratamiento de esquizofrenia incluyen decanoato de haloperidol y decanoato de flufenazina, ambos tienen un compuesto éster de baja solubilidad al agua disueltos en aceite de ajonjolí. Las microcápsulas que contienen Risperidona (WO 95/13814) y Olanzapina (WO 99/12549) también son conocidas.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION De acuerdo con la presente invención, se provee una formulación de aripiprazol secada por congelación que bajo constitución con agua para inyección libera aripiprazol, en cantidades terapéuticas, durante un período de por lo menos una semana, y preferiblemente durante un período de dos, tres o cuatro semanas y hasta seis semanas o más. La formulación de aripiprazol secada por congelación de la invención incluye: (a) aripiprazol, y (b) un vehículo para el aripiprazol, cuya formulación bajo la constitución con agua forma una suspensión inyectable que, bajo inyección, preferiblemente intramuscularmente, libera cantidades terapéuticas de aripiprazol durante un período de al menos una semana, preferiblemente dos, tres o cuatro semanas, y hasta seis semanas o más. La formulación de aripiprazol secada por congelación de la invención preferiblemente incluirá: (a) aripiprazol, (b) uno o más agentes de suspensión, (c) opcionalmente uno o más agentes de relleno, (d) opcionalmente uno o más reguladores de pH, y (e) opcionalmente uno o más agentes para el ajuste del pH. Un tamaño de particular promedio de la formulación de aripiprazol secada por congelación dentro de la escala de alrededor de 1 a alrededor de 30 mieras es esencial en la formulación de un inyectable que libera aripiprazol durante un período de al menos una semana y hasta seis semanas o más, por ejemplo hasta 8 semanas.
Se ha encontrado que el tamaño de partícula promedio más pequeño del aripiprazol secado por congelación, acorta el período de liberación extendido. De esta forma, de acuerdo con la presente invención, cuando el tamaño de partícula promedio es de alrededor de 1 miera, el aripiprazol será liberado durante un período de al menos tres semanas, preferiblemente alrededor de dos semana. Cuando el tamaño de partícula promedio es de más de alrededor de 1 miera, el aripiprazol se liberará durante un período de al menos dos semanas, preferiblemente alrededor de tres a cuatro semanas, y hasta seis semanas o más. De esta forma de acuerdo con la presente invención, la duración de la liberación de aripiprazol se puede modificar cambiando el tamaño de partícula del aripiprazol en la formación del secado por congelación. El término "tamaño de partícula promedio" se refiere al diámetro promedio del volumen según medido a través de métodos de distribución de luz por láser (LLS). La distribución del tamaño de partícula se mide a través de métodos LLS y el tamaño de partícula promedio se calcula a partir de la distribución del tamaño de partícula. Además, de acuerdo con la presente invención, se provee una formulación de aripiprazol inyectable estéril de liberación controlada en la forma de una suspensión estéril, es d ecir, l a formulación secado p or congelación d é l a i nvención s uspendida e n agua para inyección, la cual, bajo inyección, preferiblemente intramuscularmente, libera cantidades terapéuticas de aripiprazol durante un período de al menos una semana, que incluye: (a) aripiprazol, (b) un vehículo del mismo, y (c) agua para inyección. La formulación inyectable estéril de liberación controlada de la invención en la forma de una suspensión estéril permite altas cargas de fármaco por volumen de unidad de la formulación y por consiguiente permite la distribución de dosis relativamente altas de aripiprazol en un volumen pequeño de inyección (0.1 - 600 mg del fármaco por 1 mi de suspensión). Además, de acuerdo con la presente invención, se provee un método para preparar la formulación de aripiprazol secado por congelación estéril descrita anteriormente que incluye los pasos de (a) preparar el aripiprazol en volumen estéril, preferiblemente teniendo una distribución de tamaño de partícula deseado y un tamaño de partícula promedio dentro de la escala de alrededor de 5 a alrededor de 100 mieras, (b) preparar un vehículo estéril para el aripiprazol de volumen estéril, (c) combinar el aripiprazol de volumen estéril y el vehículo estéril para formar una suspensión primaria estéril, (d) reducir el tamaño de partícula promedio del aripiprazol en la suspensión primaria estéril para estar dentro de la escala de alrededor de 1 a alrededor de 30 mieras, para formar una suspensión estéril final, y (e) secar por congelación la suspensión estéril final para formar una suspensión secado por congelación del aripiprazol de forma polimórfica deseada (anhidro, monihidrato, o una mezcla de ambos). Al realizar el método anterior, la reducción del tamaño de partícula promedio de la suspensión primaria estéril al tamaño de partícula promedio deseado se lleva a cabo empleando un procedimiento de trituración húmedo aséptico, que preferiblemente es trituración con bola húmeda aséptica. La trituración húmeda aséptica es esencial en la formación de una formulación de aripiprazol homogénea y estéril de distribución de tamaño de partícula promedio deseada.
Además, de acuerdo con la presente invención, se proporciona un método para secar por congelación la suspensión estéril final de aripiprazol que produce un aripiprazol secado por congelación estéril de forma polimórfica deseada, que es anhidro, monohidrato o una mezcla de ambos. Aún además de acuerdo con la p resente i nvención, s e p rovee u n m étodo p ara tratar esquizofrenia y enfermedades relacionadas que incluyen el paso de administrar a un paciente en la necesidad del tratamiento, cantidades terapéuticas de la formulación de aripiprazol inyectable de liberación controlad anteriormente descrita. Como una observación no esperada, se ha descubierto que una suspensión de aripiprazol suspendida en un sistema de solvente acuoso mantendrá una concentración de plasma de fármaco de aripiprazol substancialmente constante cuando se administra a través de inyección; preferiblemente como una inyección intramuscular. No se observó el "fenómeno de ráfaga amplia" y es considerablemente sorprendente que una concentración de plasma de fármaco de aripiprazol constante se puede mantener a partir de una (1) a más de ocho (8) semanas empleando la suspensión de aripiprazol de la invención. La dosis inicial diaria para una formulación de aripiprazol oralmente administrada es de quince (15) miligramos. Con el fin de administrar una dosis del fármaco equivalente a una (1 ) a más de ocho (8) semanas de la cantidad de dosificación oral, requiere la administración de una cantidad muy grande del fármaco en una dosis individual. La formulación inyectable de aripiprazol acuosa de la invención se puede administrar para distribuir grandes cantidades del fármaco sin crear problemas de aceptación por parte del paciente. La formulación inyectable de aripiprazol de la invención puede incluir formas cristalinas anhidras o de monohidrato de aripiprazol o una mezcla conteniendo ambas. Si se utiliza el monohidrato, es posible el mantenimiento de una concentración de plasma del fármaco extendida. La formulación inyectable de aripiprazol de la invención se puede administrar como una suspensión lista para utilizarse acuosa; sin embargo, se puede suministrar un producto de fármaco más útil al secar por congelación esta suspensión.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es una gráfica que describe concentraciones de plasma promedio contra perfiles de tiempo de la formulación del Ejemplo 1 de la invención en ratas; La Figura 2 es una gráfica que describe concentraciones de plasma promedio contra perfiles de tiempo de la formulación del Ejemplo 1 de la invención en perros; y La Figura 3 es una gráfica que describe concentraciones de plasma promedio contra perfiles de tiempo de la formulación del Ejemplo 1 de la invención en seres humanos.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La formulación d e a ripiprazol i nyectable e stéril d e l iberación controlada incluirá una cantidad dentro de la escala de alrededor de 1 a 40%, preferiblemente de alrededor de 5 a alrededor de 20%, y más preferiblemente de alrededor de 8 a alrededor de 15% en peso con base en la formulación inyectable estéril. Como se indica, el tamaño de partícula promedio deseado de aripiprazol es esencial en la producción de una formulación inyectable que tiene propiedades de liberación controlada deseadas de aripiprazol. De esta forma, para producir la liberación controlada deseada, el aripiprazol deberá tener un tamaño de partícula promedio dentro de la escala de alrededor de 1 a alrededor de 30 mieras, preferiblemente de alrededor de 1 a alrededor de 20 mieras, y más preferiblemente de alrededor de 1 a alrededor de 10 a 15 mieras. Cuando el período de liberación controlada deseado es de por lo menos dos semanas, hasta seis semanas o más, preferiblemente alrededor de tres a cuatro semanas, el aripiprazol tendrá un tamaño de partícula promedio dentro de la escala de alrededor de 1 a alrededor de 20, preferiblemente de alrededor de 1 a alrededor de 10 mieras, más preferiblemente de alrededor de 1 a alrededor de 4 mieras, y más preferiblemente de aproximadamente 2.5 mieras. El aripiprazol que tiene un tamaño de partícula promedio de alrededor de 2.5 mieras tendrá una distribución de tamaño de partícula como sigue: Preferido Más preferido 95%<20 mieras 95%<8 mieras 90%<15 mieras 90%<6 mieras 50%<10 mieras 75%<3 mieras 10%<2 mieras 50%<1.5 mieras 10%<0.5 mieras La formulación de aripiprazol de la invención preferiblemente se formará de: A. aripiprazol, B. un vehículo del mismo, que incluye: (a) uno o más agentes de suspensión, (b) uno o más agentes de relleno (c) uno o más reguladores de pH, y (d) opcionalmente uno o más agentes para el ajuste del pH. El agente de suspensión estará presente en una cantidad dentro de la escala de alrededor de 0.2 a 10% en peso, preferiblemente de alrededor de 0.5 a 5% en peso con base en el peso total de la formulación inyectable estéril. Ejemplos de agentes de suspensión adecuados para uso incluyen, pero no se limitan a, uno, dos o más de los siguientes: carboximetil celulosa de sodio, hidroxipropil celulosa, carboximetil celulosa, hidroxipropiletil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, y polivinilpirrolidona, con carboximetil celulosa de sodio y polivinilpirrolidona siendo los preferidos. Otros agentes de suspensión adecuados para uso en el vehículo para aripiprazol incluyen varios polímeros, oligómeros de bajo peso molecular, productos naturales, y agentes tensioactivos incluyendo agentes tensioactivos no iónicos e iónicos, tales como cloruro de cetil piridinio, gelatina, caseína, lecitina (fosfatidas), dextrana, glicerol, goma, acacia, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, cloruro de benzalconio, estearato de calcio, monoestearato de glicerol, alcohol cetoestearílico, cera emulsificante de cetomacrogol, ésteres de sorbitán, éteres de polioxietilen alquilo (por ejemplo, éteres de macrogol tales como cetomacrogol 1000), derivados de aceite de ricino de polioxietileno, ésteres de ácido graso de sorbitán de polioxietileno (por ejemplo, el comercialmente disponible de Tweens® tal como, por ejemplo, Tween 20® y Tween 80® (ICI Specialty Chemicals); polietilen glicoles (por ejemplo, Carbowaxs 3350® y 1450®, y Carbopol 934® (Union Carbide)), bromuro de dodecil trimetil amonio, estearatos de polioxietileno, dióxido de silicio coloidal, fosfatos, dodecil sulfato de sodio, carboximetilcelulosa de calcio, h ¡droxipropil celulosas (e. g . , H PC, H PC-SL, y HPC-L), metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetil-celulosa, celulosa no cristalina, silicato de magnesio aluminio, trietanolamina, alcohol polivinílico (PVA), polímero 4-(1,1, 3,3-tetramet¡lbutil)-fenol con óxido de etileno y formaldehído (también conocido como tiloxapol, superiona, y tritón), poloxámeros (por ejemplo, Pluronics F68®; y F108®, que son polímeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno; poioxaminas (por ejemplo, Tetronic 908®, también conocido como Poloxamina 908®, que es un copolímero de bloque tetrafuncional derivado de la adición secuencial de óxido de propileno y óxido de etileno a etildenodiamina (BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N . J . ) ); u n fosfolípido cargado tal como glicerol de dimiristoil fosfatidilo, dioctilsulfosuccinato (DOSS); Tetronic 1508® (T-1508) (BASF Wyandotte Corporation), dialquilésteres de ácido sulfosuccínico de sodio (por ejemplo, Aerosol OT®, el cual es un éster de dioctilo de ácido sulfosuccínico de sodio (American Cyanamid); Duponol P®, que es un lauril sulfato de sodio (DuPont); Tritons X-2000®, que es un sulfonato de poliéter de alquil arilo (Rohm y Haas); Crodestas F-110®, que es una mezcla de estearato de sacarosa y diestearato de sacarosa (Croda Inc.); p-isonoilfenoxipoli-(glicidol), también conocido como Olin-10G® o Agente Tensioactivo 10-G® (Olin Chemicals, Stamford, Conn.); Crodestas SL-40® (Croda, Inc.); y SA90HCO, que es C18H37CH2 (CON (CH3))-CH2(CHOH)4(CH20H)2 (Eastman Kodak Co.); decanoil-N-metilglucamida; ß-D-glucopiranosida de n-decilo; ß-D-maltopiranosida de n-decilo; ß-D-glucopiranosida de n- dodecilo; ß-D-maltosida e n-dodecilo; heptanoil-N-met¡lglucamida; n-heptil-p-D-glucopiranosida; ß-D-tioglucosida de n-heptilo; ß-D-glucopiranosida de n-hexilo; nonanoil-N-metilglucamida; ß-D-glucopiranosida de n-nonilo; octanoil-N-metilglucamida; n-octil-p-D-glucopiranosida; ß-D- tioglucopiranosida de octilo; y similares.
La mayor parte de estos agentes de suspensión son excipientes farmacéuticamente conocidos y se describen con detalle en Handbook of Pharmaceutical Excipients, publicado en colaboración con American Pharmaceutical Association y The Pharmaceutical Society of Great Britain (The Pharmaceutical Society of Great Britain (The Pharmaceutical Press, 986), específicamente incorporado por referencia. Los agentes de suspensión están comercialmente disponibles y/o se pueden preparar a través de técnicas conocidas en la técnica. La carboximetil celulosa o la sal de sodio de la misma son particularmente preferidas cuando se desea un tamaño de partícula de alrededor de 1 miera o más. El agente de relleno (también referido como un agente protector criogénico / liofilizador) estará presente en una cantidad dentro de la escala de alrededor de 1 a alrededor de 10% en peso, preferiblemente de alrededor de 3 a alrededor de 8% en peso, más preferiblemente de alrededor de 4 a alrededor de 5% en peso con base en e peso total de la formulación inyectable estéril. Ejemplos d e agentes d e relleno a decuados para uso a quí incluyen, pero n o s e limitan a, uno, dos o más de los siguientes: manitol, sacarosa, maltosa, xilitol, glucosa, almidones, sorbital, y similares, con manitol siendo el preferido para formulaciones en donde el tamaño de partícula promedio es de aproximadamente 1 miera o más. Se ha encontrado que xilitol y/o sorbitol son mejoradores de la estabilidad de la formulación de aripiprazol mediante la inhibición del crecimiento de cristales y aglomeración de las partículas del fármaco por lo que se puede lograr y mantener el tamaño de partícula deseado. El regulador de pH se empleará en una cantidad para ajustar el pH de una suspensión acuosa de la formulación de aripiprazol secado por congelación a de aproximadamente 6 a aproximadamente 8, preferiblemente de alrededor de 7. Para lograr dicho pH, usualmente el pH, dependiendo del tipo, se empleará en una cantidad dentro de la escala de alrededor de 0.02 a alrededor de 2% en peso, preferiblemente de alrededor de 0.03 a alrededor de 1 % en peso, y más preferiblemente de alrededor de 0.1% en peso con base en el peso total de la formulación inyectable estéril. Ejemplos de reguladores de pH adecuados para uso en la presente incluyen, pero no se limitan a, uno, dos o más de los siguientes: fosfato de sodio, fosfato de potasio, o regulador de pH TRIS, con fosfato de sodio siendo el preferido. La formulación secado por congelación de la invención opcionalmente puede incluir un agente para el ajuste del pH que se emplea en una cantidad para ajuste el pH de la suspensión acuosa del aripiprazol secado por congelación dentro de la escala de alrededor de 6 a alrededor de 7.5, preferiblemente de alrededor de 7 y puede ser un ácido o una base dependiendo de si el pH de la suspensión acuosa del aripiprazol secado por congelación necesita aumentarse o disminuirse para lograr el pH neutral deseado de alrededor de 7. De esta forma cuando el pH necesita disminuirse, se puede emplear un agente para el ajuste del pH ácido tal como ácido clorhídrico o ácido acético, preferiblemente ácido clorhídrico. Cuando el pH necesita elevarse, se pueden emplear un agente para el ajuste del pH tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de calcio, óxido de magnesio o hidróxido de magnesio, preferiblemente hidróxido de sodio Las formulaciones de aripiprazol secado por congelación pueden estar constituidas con una cantidad de agua para inyección para proveer de alrededor de 10 a alrededor de 400 mg. de aripiprazol distribuido en un volumen de 2.5 mi o menos, preferiblemente 2 mi para una dosificación de dos a seis semanas. Al llevar a cabo el método para preparar la formulación de aripiprazol secado por congelación de la invención, se requiere que todo sea estéril para que el aripiprazol estéril y el vehículo estéril se combinen asépticamente para formar una suspensión estéril y esa suspensión estéril se seque con congelación en una forma que forme el polvo o torta secada por congelación. De esta forma, se emplea un procedimiento aséptico para producir aripiprazol en volumen estéril con distribución de tamaño de partícula deseado. El aripiprazol en volumen estéril tendrá un tamaño de partícula dentro de la escala de 5 a alrededor de 100 mieras, preferiblemente de alrededor de 10 a alrededor de 90 mieras.
Preferiblemente, se emplea un método de cristalización de inyección por colisión para producir el aripiprazol estéril de tamaño de partícula pequeño deseado y una distribución de tamaño más estrecha, alta área de superficie, alta pureza química, alta estabilidad debido a la estructura de cristal mejorada, mientras se emplea un procesamiento continuo. La cristalización de inyección por colisión utiliza dos corrientes de inyección que chocan una con la otra de frente. Una de las corrientes lleva una solución rica en aripiprazol y la otra lleva un anti-solvente, tal como agua. Las dos corrientes que chocan una con la otra permiten la rápida mezcla homogénea y supersaturación debido a la alta turbulencia y alta intensidad del micro mezclado sobre el impacto. Este logro inmediato de supersaturación i nicia l a rápida formación d el n úcleo. En general, el tamaño del cristal promedio diminuye con el aumento de la supersaturación y disminución de temperatura del anti-solvente. Por consiguiente, con el fin de obtener el tamaño de partícula más pequeño, es v entajoso t ener I a concentración m ás alta posible d é l a solución rica y la temperatura más baja del anti-solvente. El vehículo para el aripiprazol en volumen estéril incluyendo el agente de suspensión, el agente de volumen, el regulador de pH, el agente para el ajuste del pH opcional, y agua se preparan y se someten a esterilización. Después, el aripiprazol en volumen estéril y el vehículo estéril se combinan de forma aséptica para formar una suspensión primaria estéril y el tamaño de partícula del aripiprazol se reduce a un nivel deseado. Esto se realiza preferiblemente utilizando un procedimiento de trituración húmedo aséptico en donde las partículas estériles de aripiprazol dispersadas en el vehículo estéril se someten a medios de trituración en la presencia de medios de trituración para reducir el tamaño de partícula del aripiprazol para que esté dentro de la escala de alrededor de 1 a alrededor de 10 mieras, dependiendo del período de liberación controlado deseado. El procedimiento de trituración húmeda aséptico preferiblemente es trituración de bola húmeda. Cuando el tamaño de partícula promedio deseado del aripiprazol está por arriba de alrededor de 1 miera, la suspensión primaria (aripiprazol-vehículo combinados) se pasa a través de un triturador de bola húmedo una sola vez (paso individual) a alrededor de 5 a alrededor de 15 l/hora, preferiblemente de alrededor de 8 a alrededor de 12 l/hora, y más p referiblemente d e a Irededor d e 1 0 l/hora, p ara reducir el tamaño de partícula promedio de aripiprazol dentro de la escala deseada, por ejemplo, de alrededor de 1 a alrededor de 5 mieras. Además del triturador de bola, tales como los. trituradores Dyno, se pueden emplear otros trituradores de alto y bajo poder tales como el triturador de rodillo, y los trituradores de alto poder tales como los trituradores Netzsch, los trituradores DC y los trituradores Planetarios. Sin embargo, es esencial que el procedimiento de trituración y el equipo empleado sean capaces de producir la formación de aripiprazol estéril con el tamaño de partícula deseado. Otras técnica para la reducción del tamaño de partícula que se pueden emplear incluyen la cristalización controlada aséptica, homogenízación de alto esfuerzo cortante, homogenización de alta presión, y microfluidización para producir partículas que tienen un tamaño de partícula promedio en la escala de alrededor de 1 a alrededor de 100 mieras.
La suspensión final resultante se rellena asépticamente en frascos estériles y se carga asépticamente en un secador por congelación esterilizado. Es esencial que se aplique un ciclo de secado por congelación cuidadosamente diseñado con el fin de formar y/o mantener la forma cristalina deseada del aripiprazol , que se sabe que existe en forma de monohidrato (Hidrato A de Aripiprazol) así como en un número de formas anhidras, principalmente Cristales B Anhídridos, Cristales C Anhídridos, Cristales D Anhídridos, Cristales E Anhídridos, Cristales F Anhídridos y Cristales G Anhídridos, todos los cuales se pueden emplear en la formulación de la invención. El monohidrato (granos) o hidrato de aripiprazol como se refiere a continuación empleado en la presente invención tiene las propiedades fisicoquímicas dadas en (1 )- (5) siguiente. Este hidrato de aripiprazol se describe más adelante como "Hidrato A de Aripiprazol. (1) Tiene una curva endotérmica caracterizadas por la aparición de un pequeño pico de alrededor de 71 °C y un pico endotérmico de alrededor de 60°C a 120°C. (2) Tiene un espectro 1H-NMR que tiene picos característicos a 1.55-1 63 ppm (m, 2H), 1.68-1 78 ppm (m, 2H), 2.35-2.46 ppm (m, 4H), 2.48-2.56 ppm (m, 4H + DIVISO), 2.78 ppm (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.97 ppm (brt, J = 4.6 Hz, 4H), 3.92 ppm (t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.43 ppm (d, J = 2.4 Hz, H), 6.49 ppm (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 7.04 ppm (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11-7.17 ppm (m, 1 H), 7.28-7.32 ppm (m, 2H) y 10.00 ppm (s, 1H). (3) Tiene un espectro de difracción de rayos x de poder que tiene picos característicos a 29= 12.6°, 15.4°, 17.3°, 18.0°, 18.6°, 22.5° y 24.8°. (4) Tiene bandas de absorción infrarrojas a 2951 , 2822, 1692, 1577, 1447, 1378,1187, 963 y 784 cm"1 en el espectro IR (KBr). (5) Tiene un tamaño de grano promedio de 50 µ?? o menos. El Hidrato A de aripiprazol se fabrica mediante la trituración del hidrato de aripiprazol convencional. Los métodos de trituración convencionales se pueden utilizar para triturar el hidrato de aripiprazol. Por ejemplo, el hidrato de aripiprazol se puede triturar en una máquina de trituración. Se puede utilizar una máquina trituradora ampliamente utilizada, tal como un atomizador, triturador de aguja, triturador de inyección, o triturador de bola. De estos, el atomizador es preferido.
Con respecto a las condiciones de trituración específicas cuando se utiliza un atomizador, se podría utilizar una velocidad giratorias de 5000-15000 rpm para el eje principal, por ejemplo, con una rotación de alimentación de 10-30 rpm y un tamaño de agujero de pantalla de 1-5 mm. El tamaño del grano promedio del Hidrato A de aripiprazol obtenido a través de la trituración normalmente es de 50 µp? o menos, preferiblemente de 30 µ?? o menos. El tamaño de grano promedio se puede constatar a través del método para la medición del tamaño del grano descrito más adelante. Medición del Tamaño del Grano: Se suspendieron 0.1 g de los granos que se van a medir en una solución de n-hexano de 20 mi de 0.5 g de lecitina de soya, y el tamaño del grano se midió utilizando un medidor de distribución de tamaño (Microtrack HRA, Microtrack Co.). Los cristales de anhídrido de aripiprazol empleados en la presente invención tienen las propiedades fisicoquímicas dadas en (6)-(10) siguientes. Estos cristales de anhídrido de aripiprazol son referidos aquí más adelante como "Cristales B de Anhídrido de Aripripazol". (6) Tienen un espectro 1H-NMR que es substancialmente el mismo que el espectro 1H-NMR (DMSO-d6, TMS). Específicamente, tienen picos característicos a 1.55-1.63 ppm (m, 2H), 1.68-1.78 ppm (m, 2H), 2.35-2.46 ppm (m, 4H), 2.48-2.56 ppm (m, 4H + D SO), 2.78 ppm (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.97 ppm (brt, J = 4.6 Hz, 4H), 3.92 ppm (t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.43 ppm (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.49 ppm (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 7.04 ppm (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11-7.17 ppm (m, 1 H), 7.28-7.32 ppm (m, 2H) y 10.00 ppm (s, 1H). (7) Tienen un espectro de difracción de rayos x de poder que es substancialmente el mismo que el espectro de difracción de rayos x de poder. Específicamente, tienen picos característicos a 20 = 11.0°, 16.6°, 19.3°, 20.3° y 22.1°. (8) Tienen bandas de absorción infrarrojas transparentes a 2945, 2812, 1678, 1627, 1448, 1377, 1173, 960 y 779 cm-1 en el espectro IR (KBr). (9) Exhiben un pico endotérmico cerca de alrededor de 141.5°C en el análisis térmico gravimétrico/ diferencial (grado de calentamiento 5°C/minuto). (10) Exhiben un pico endotérmico cerca de los 140.7°C en la calorimetría de exploración diferencial (grado de calentamiento 5°C/minuto). Los cristales de Anhídrido de Aripiprazol B empleados en la presente invención tienen una baja higroscopicidad. Por ejemplo, los cristales B de Anhídrido de Aripiprazol empleados en la presente invención mantienen un contenido de agua de 0.4% o menos después de 24 horas dentro de un grupo desecador a una temperatura de 60°C y una humedad de 100%. Los métodos bien conocidos para medir el contenido de agua se pueden utilizar mientras sean métodos comúnmente utilizados para medir el contenido de agua de los cristales. Por ejemplo, se puede utilizar un método tal como el método Karl Fischer. Los Cristales B de Anhídrido de Aripiprazol empleados en la presente invención se prepararon por ejemplo a través del calentamiento del Hidrato A de Aripripazol antes mencionado a 90- 125°C. El tiempo de calentamiento es generalmente de alrededor de 3-50 horas, dependiendo de la temperatura de calentamiento. El tiempo de calentamiento y la temperatura de calentamiento están inversamente relacionadas, por lo que por ejemplo el tiempo de calentamiento será mayor entre más baja es la temperatura de calentamiento, y más corta entre más alta es la temperatura de calentamiento. Específicamente, si la temperatura de calentamiento del Hidrato A de Aripiprazol es 100°C, el tiempo de calentamiento normalmente será de 18 horas o más o preferiblemente de alrededor de 24 horas. Si la temperatura de calentamiento del Hidrato A de Aripiprazol es de 20°C, por el otro lado, el tiempo de calentamiento puede ser de alrededor de 3 horas. Los Cristales B de Anhídrido de Aripiprazol de la presente invención se pueden preparar con certeza a través del calentamiento del Hidrato A de Aripiprazol durante alrededor de 18 horas a 100°C, y después calentándolos durante alrededor de 3 horas a 20°C. Además, los Cristales B de Anhídrido de Aripiprazol empleados en la presente invención se preparan por ejemplo calentando cristales de anhídrido de aripiprazol convencionales a 90-125°C. El tiempo de calentamiento es generalmente de alrededor de 3-50 horas, dependiendo de la temperatura de calentamiento. El tiempo de calentamiento y la temperatura de calentamiento están inversamente relacionados, como se describió anteriormente. Específicamente, si la temperatura de calentamiento de los cristales d e anhídrido de aripiprazol es 100°C, el tiempo de calentamiento puede ser de alrededor de 4 horas, y si la temperatura de calentamiento es de 120°C el tiempo de calentamiento puede ser de aproximadamente 3 horas. Los cristales de anhídrido de aripiprazol que son la materia prima para preparar los Cristales B de Anhídrido de Aripiprazol empleados en la presente invención se prepararon por ejemplo a través del Método a o b siguientes.
Método A: Los C ristales d e Anhídrido de Aripiprazol B se prepararon a través de métodos bien conocidos, a través de la reacción de 7-(4-bromobutoxi)-3,4-dihidrocarbostirilo con 1-(2,3-diclorofenil) piperidina y recristalizando los nuevos cristales de aripiprazol resultantes con etanol como se describe en el Ejemplo 1 de la Publicación de Patente No Examinada Japonesa No. 191256/1990.
Método B: Los Cristales de Anhídrido de Aripiprazol B se prepararon a través del calentamiento convencional de hidrato de aripiprazol a una temperatura ambiente de por lo menos 60°C y menos de 90°C. El tiempo de calentamiento es generalmente de alrededor de 1-30 horas, dependiendo de la temperatura de calentamiento. El tiempo de calentamiento y la temperatura de calentamiento están inversamente relacionados, como se describió anteriormente. Específicamente, si la temperatura de calentamiento del hidrato de aripiprazol es de alrededor de 60°C, el tiempo de calentamiento puede ser de alrededor de 8 horas, mientras si la temperatura de calentamiento es de 80°C, el tiempo de calentamiento es de alrededor de 4 horas. El método b se describe en los Procedimientos del 4o. Simposio Japonés-Koreano de Tecnología de Separación (Octubre 6-8, 1996). Además, los Cristales de Anhídrido de Aripiprazol B empleados en la presente invención se preparan por ejemplo a través del calentamiento convencional de hidrato de aripiprazol a 90-125°C. El tiempo de calentamiento es generalmente de alrededor de 3-50 horas, dependiendo de la temperatura de calentamiento. El tiempo de calentamiento y la temperatura de calentamiento están inversamente relacionados. Específicamente, si la temperatura de calentamiento del hidrato de aripiprazol es 100°C, el tiempo de calentamiento puede ser de alrededor de 24 horas, mientras que la temperatura de calentamiento es de 120°C, el tiempo de calentamiento puede ser de alrededor de 3 horas. El hidrato de aripiprazol que es la material prima para preparar los Cristales de Anhídrido de Aripiprazol B empleados en la presente invención se preparan por ejemplo a través del Método c siguiente.
Método C: El hidrato de aripiprazol se obtiene disolviendo los Cristales de Anhídrido de Aripiprazol obtenidos a través del Método b anterior en un solvente hidratado, y calentando y después enfriando la solución resultante. Al utilizar este método, el hidrato de aripiprazol se precipita como cristales en el solvente hidratado. Un solvente orgánico conteniendo agua usualmente se utiliza como el solvente hidratado. El solvente orgánico deberá ser uno que sea miscible con agua, tal como por ejemplo un alcohol tal como metanol, etanol, propanol, o isopropanol, una cetona tal como acetona, un éter tal como tetrahidrofurano, dimetilformamida, o una mezcla de los mismos, con etanol siendo particularmente deseable. La cantidad de agua en el solvente hidratado puede ser de 10-25% en peso del solvente, o preferiblemente cerca del 20% en peso. Como se mencionó anteriormente, los Cristales de Anhídrido de Aripiprazol B empleados en la presente invención se preparan a través del calentamiento a 90-125°C del hidrato de aripiprazol A, de los Cristales de Anhídrido de Aripiprazol convencionales o hidrato de aripiprazol convencional, y el hidrato de aripiprazol A, los Cristales de Anhídrido de Aripiprazol convencionales o hidrato de aripiprazol convencional se pueden utilizar ya sea individualmente o en combinación. Las formas de cristal anteriores y otras formas de cristal de aripiprazol y los métodos para hacer dichos cristales que se pueden emplear aquí incluyen el Hidrato A y los Cristales de Anhídrido B así como Cristales de Anhídrido C, Cristales de Anhídrido D, Cristales de Anhídrido E, Cristales de Anhídrido F y Cristales de Anhídrido G, como se describe en PCT WO 03/26659, publicada el 4 de abril del 2003. Si se desea la forma de monohidrato del aripiprazol en la formulación secada por congelación, entonces el ciclo de secado por congelación deberá incluir el enfriamiento de la formulación a alrededor de -40°C a un grado de enfriamiento adecuado. El secado primario deberá llevarse a cabo a una temperatura por debajo de alrededor de 0°C y un vacío y duración adecuados. Si se desea la forma anhidra del aripiprazol en la formulación secado por congelación entonces el ciclo de secado por congelación deberá incluir tres fases: congelación, secado primario, y secado secundario. La fase de congelación deberá incluir el enfriamiento de la formulación a alrededor de 40°C a un grado de enfriamiento adecuado. E I s ecado primario deberá llevarse a cabo a una temperatura por arriba de alrededor de 0°C y un vacío y duración adecuados. Los frascos con la suspensión de aripiprazol secado por congelación son asépticamente bloqueados bajo presión atmosférica o vacío parcial y se sellan. Las formulaciones inyectables preferidas en la forma de suspensiones acuosas se establecen a continuación: Tamaño de Partícula Preferido de Alrededor de 1-10 Mieras (Preferiblemente de alrededor de 2.5 Mieras) (5) Agente para el ajuste del Según sea necesario Según sea necesario pH (preferiblemente hidróxido de sodio) (ajuste del pH de alrededor de 6 a alrededor de 7.5) (6) Agua para inyección Según sea necesario Según sea necesario El aripiprazol estará presente en la formulación inyectable acuosa en una cantidad dentro de la escala de alrededor de 1 a alrededor del 40% (p/v), preferiblemente de alrededor de 5 a alrededor de 20% (p/v), y más preferiblemente de alrededor de 8 a alrededor de 15% (p/v), con base en la formulación inyectable total. En modalidades preferidas, el aripiprazol estará presente en la formulación inyectable acuosa para proveer de alrededor de 50 a aproximadamente 400 mg/2 mi de la formulación, preferiblemente de alrededor de 100 a alrededor de 200 mg/ml de la formulación. Las formulaciones inyectables de dosis individual de acuerdo con la invención son como sigue: Las formulaciones de aripiprazol de la invención se utilizaron para tratar esquizofrenia y trastornos relacionados tales como el trastorno bipolar y demencia en pacientes humanos. La dosificación preferida empleada para las formulaciones inyectables de la invención serán una sola Inyección o múltiples inyecciones que contienen de alrededor de 100 a alrededor de 400 mg. de aripiprazol/ml dadas una o dos veces al mes. La formulación inyectable preferiblemente se administra intramuscularmente, aunque las inyecciones subcutáneas también son aceptables. Los siguientes ejemplos representan modalidades preferidas de la invención.
EJEMPLOS EJEMPLO 1 Una suspensión acuosa inyectable de aripiprazol (1 M Depósito) (2000 mg. de arlpiprazol/ 2 mg/frasco) se preparó como sigue.
MICROSUSPENSION DE ARIPIPRAZOL PREPARADA A TRAVÉS DE MEDIOS DE TRITURACION Una dispersión en forma de micropartículas de aripiprazol se preparó utilizando un molino DYNOO (Tipo KDL A, fabricado por Willy A. Bachoffen AG Maschinenfabrik, Basel, Switzerland). Se agregaron los siguientes ingredientes a un recipiente con funda de vidrio de 3 litros mantenido a 15°C (±5°C) para formar una suspensión primaria estéril: Aripiprazol 100 g Carboximetilcelulosa 9.0 g Manitol 4.5 g Fosfato de sodio, monobásico g Solución de hidróxido de sodio, 1 para ajustar el pH a 7.0 Agua para inyección para ajustar a 1040 g La suspensión primaria se mezcló a 500-1000 rpm durante alrededor de 0.5 horas y después a 300-500 rpm durante 1 hora adicional bajo 20 "Hg (±5"Hg) de vacío. Los medios del molino se prepararon de acuerdo con el proceso de los medios de trituración. El contenedor del triturador se llenó parcialmente perlas de óxido de zirconio y la dispersión se pasó a través del molino que opera con las siguientes condiciones: Contenedor del triturado: Recipiente de acero inoxidable de 0.6 litros con funda de agua Temperatura del enfriador: 15°C (±5°C) Velocidad de agitación: 2500 rpm Medio de trituración: 500 mi de perlas de óxido de zirconio de muy alta densidad (VHD) Tiempo de trituración: 6 minutos Después de un solo paso de trituración, se removió una muestra de la suspensión procesada y se evaluó para la distribución del tamaño de partícula utilizando un Analizador de Distribución de Tamaño de Partícula de Dispersión por Láser Horiba LA-910. Las partículas se determinaron para tener un tamaño de partícula promedio de 2.5 mieras (µ) y la siguiente distribución de tamaño de partícula: 10% < 0.4 µ, 50% < 1.6 µ, 75% <3.3 µ, 90% <5.9 µ, y 95% <7.6 µ. Se rellenaron los recipientes esterilizados asépticamente con 2.5 mi de la suspensión anterior los cuales después se bloquearon asépticamente con bloqueadores esterilizados. Los recipientes se transfirieron asépticamente a un secador por congelación y se liofilizaron de acuerdo con el siguiente ciclo:' (a) tratamiento térmico: el producto se congeló a -40°C durante 0.1-1 hora y se mantuvo a -40°C durante por lo menos 3 horas, (b) se enfrió el condensador a -50°C o menos, (c) secado primario: bajar la presión de la cámara a aproximadamente 100 mieras de Hg y aumentar la temperatura del producto a -5°C durante aproximadamente 2 horas; continuar el secado primario a -5°C y 100 mieras de Hg durante por lo menos 48 horas, (d) bloquear los recipientes bajo presión atmosférica o vacío parcial utilizando nitrógeno estéril o aire y removerlos del secador por congelación, (e) sellar los recipientes con los sellos y la etiqueta apropiados.
EJEMPLO 2 Una suspensión acuosa inyectable de aripiprazol (1M Depósito) ((200 mg de aripiprazol/2 mL, 200 mg/recipiente) se preparó como sigue: MICROSUSPENSIÓN DE ARIPIPRAZOL PREPARADA A TRAVÉS DE CRISTALIZACIÓN POR INYECCIÓN POR COLISIÓN Se prepare una dispersión en forma de micropartículas utilizando cristalización por inyección por colisión. Se empleó el siguiente procedimiento para formar un volumen de aripiprazol estéril: 1. Suspender 100 g de aripiprazol en 2000 mi de etanol al 95%. Calentar la suspensión a 80°C hasta que se convierta en una suspensión transparente. 2. Filtrar con pulido la solución de aripiprazol en un recipiente contenedor y mantenerla a 80°C. 3. Filtrar con pulido 2000 mi de agua en otro recipiente contenedor y calentar a 80°C. 4. Bombear la solución de aripiprazol a través de una boquilla de 0.0508 cm de diámetro a 0.25 kg/minuto y colisionarla con el agua bombeada a 30°C a 0.25 kg/minuto a través de una boquilla de 0.0508 cm de diámetro en un recipiente de colisión. 5. Agitar la lechada de cristales recién formados en el recipiente de colisión mientras se transfiere continuamente a un receptor para mantener un volumen constante en el recipiente de colisión. 6. Al final de la colisión, enfriar la lechada en el receptor a temperatura ambiente. 7. Filtrar la lechada 8. Secar la torta húmeda a 35°C bajo vacío para producir 100 g (recuperación del 96%) de aripiprazol con tamaño de partícula reducido ((90% < 100 µp?). Se agregaron los siguientes ingredientes a un recipiente de funda de vidrio de 3 litros a 15°C (±5°C) para formar una suspensión primaria estéril: Aripiprazol 100 g Carboximetilcelulosa, Sal de sodio 7L2P 9.0 g Manitol 4.5 g Fosfato de sodio, monobásico 0.8 g Solución de hidróxido de sodio, 1 N s.c. para ajustar el pH a 7.0 Agua, USP s.c. para 1040 g La suspensión estéril se mezcló a 500-1000 rpm durante alrededor de 0.5 horas y después a 300-500 rpm durante una hora más bajo 20"Hg(±5°C) de vacío. La suspensión estéril se encontró que contiene partículas que tienen un tamaño de partícula promedio de 2.5 mieras y la siguiente distribución de tamaño de partícula: 10% < 0.4 µ. 50% < 1.6 µ 75% < 3.3 µ 90% < 5.9 µ 95% < 7.5 µ Se rellenaron asépticamente recipientes esterilizados con 2.5 mi de la suspensión anterior los cuales fueron asépticamente bloqueados con bloqueadores esterilizados. Los recipientes se transfirieron asépticamente a un secador por congelación y se liofilizaron de acuerdo con el siguiente ciclo: (a) tratamiento térmico: el producto se congeló a -40°C durante 0.1-1 hora y se mantuvo a -40°C durante por lo menos 6 horas, (b) se enfrió el condensador a -50°C o menos, (c) secado primario: bajar la presión de la cámara a aproximadamente 00 mieras de Hg y aumentar la temperatura del producto a -5°C durante aproximadamente 2 horas; continuar el secado primario a -5°C y 100 mieras de Hg durante por lo menos 48 horas, (d) bloquear los recipientes bajo presión atmosférica o vacío parcial utilizando nitrógeno estéril o aire y removerlos del secador por congelación, (e) sellar los recipientes con los sellos y la etiqueta apropiados.
EJEMPLO 3 A. Estudio de depósito de I.M. de dosis individual en ratas La formulación de depósito de I.M. de aripiprazol preparada en el Ejemplo 1 se inyectó en el músculo del muslo de quince ratas (M-mac o, F-hembra) a dosis de 12.5, 25, y 50 mg/kg. Las muestras de sangre para la evaluación de la exposición sistémica después de la administración del depósito I.M. de aripiprazol se recolectaron en los días 1 (6 horas después de la dosis), 2, 4, 7, 10, 15, 22, 28, 36, y 43 y se analizaron para aripiprazol . La Figura 1 muestra las concentraciones de plasma promedio contra los perfiles en tiempo de aripiprazol en ratas.
B. Estudio de depósito I.M. de dosis individual en perros La formulación de depósito intramuscular (I.M.) de aripiprazol preparad en el Ejemplo 1 se inyectó en el músculo del muslo de cinco perros (M-macho, F-hembra) a dosis de 100, 200, y 400 mg. Las muestras de sangre para la evaluación de la exposición sistémica después de la administración del depósito I.M. de aripiprazol se recolectaron en los días 1 (10 y 30 minutos, y 1 , 3, y 8 h 6 horas después de la dosis), 2, 4, 7, 10, 15, 22, 28, 36, y 42 y se analizaron para aripiprazol. La Figura 2 muestra las concentraciones de plasma promedio contra los perfiles en tiempo de aripiprazol en perros.
Perfiles PK Los perfiles de tiempo de concentración de suero de aripiprazol promedio en ratas se muestran gráficamente en la Figura 1. Las suspensiones acuosas de aripiprazol mostraron u na concentración de s uero estable durante por lo menos 4 semanas en el modelo de ratas. Los perfiles de tiempo de concentración de suero de aripiprazol promedio en perros se muestran gráficamente en la Figura 2. Las suspensiones acuosas de aripiprazol mostraron una concentración de suero estable durante 3-4 semanas en el modelo de perro.
EJEMPLO 4 (Datos PK en Humanos) Estudio de depósito I.M. de dosis individual en pacientes La formulación de depósito I.M. de aripiprazol preparada en el Ejemplo 1 se administró intramuscularmente a pacientes diagnosticados con esquizofrenia estable, crónica o trastorno esquizoafectivo. El diseño del estudio incluyó la administración de una dosis de 5 mg de solución de aripiprazol a todos los sujetos seguido por una dosis individual de 1M de depósito a 1.5, 50, y 100 mg por paciente. Las muestras para el análisis PK se recolectaron hasta que las concentraciones de plasma de aripiprazol fueron menores que el límite inferior de la cuantificación (LLQ) en dos visitas consecutivas. La Figura 3 muestra las concentraciones de plasma promedio contra los perfiles de tiempo de aripiprazol en los sujetos 2 y 3 dosificados con 15 mg de IM de Depósito, y los sujetos 4 y 5 que recibieron 50 mg de 1 M de Depósito. En todos los casos, los niveles de plasma de aripiprazol mostraron un comienzo rápido de liberación y liberación sostenida durante por lo menos 30 días.

Claims (31)

REIVINDICACIONES
1. U na formulación inyectable de aripiprazol estéril de liberación controlada que una vez que se inyecta libera el aripiprazol durante un período de por lo menos una semana, que comprende: (a) aripiprazol, (b) un vehículo del mismo, y (c) agua para inyección.
2. La formulación de conformidad con la reivindicación 1 caracterizada porque dicho vehículo comprende uno o más agentes de suspensión.
3. Una formulación inyectable de aripiprazol de liberación controlada la cual una vez que se inyecta libera aripiprazol durante un período de por lo menos una semana, que comprende: (a) aripiprazol, y (b) un vehículo del mismo, dicho vehículo comprende: (1) uno o más agentes de suspensión, (2) opcionalmente uno o más agentes de relleno, y (3) opcionalmente uno o más agentes reguladores de pH, y (c) agua para inyección.
4. La formulación de conformidad con la reivindicación 3, que incluye además un agente para el ajuste del pH.
5. La formulación de conformidad con la reivindicación 3 en la forma de una suspensión estéril.
6. La formulación de conformidad con la reivindicación 3 en la forma de una suspensión estéril que contiene sólidos que tienen un tamaño de partícula promedio dentro de la escala de alrededor de 1 a aproximadamente 30 mieras.
7. La formulación de conformidad con la reivindicación 3 en la forma de una suspensión estéril que contiene sólidos que tienen un tamaño de partícula promedio dentro de la escala de alrededor de 1 a aproximadamente 20 mieras.
8. La formulación de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque los sólidos tienen un tamaño de partícula promedio de alrededor de 1 a aproximadamente 10 mieras.
9. La formulación de conformidad con la reivindicación 3 , d iseñada p ara l iberar aripiprazol a una velocidad controlada durante un período de dos a cuatro semanas.
10. La formulación de conformidad con la reivindicación 3 en la forma de una suspensión en donde: (a) el aripiprazol está presente en una cantidad dentro de la escala de alrededor de 1 a aproximadamente 40%, (b) el agente de suspensión está presente en una cantidad dentro de la escala de alrededor de 0.2 a aproximadamente 10%, (c) el agente de relleno está presente en una cantidad dentro de la escala de alrededor de 2 a aproximadamente 0%, (d) el regulador de pH está presente en una cantidad dentro de la escala de alrededor de 0.2 a aproximadamente 2% para ajustar el pH de la suspensión dentro de la escala de alrededor de 6 a aproximadamente 7.5, todos los porcentajes anteriores siendo porcentaje en peso/porcentaje en volumen con base en el volumen de la suspensión.
11. La formulación de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque el agente d e s uspensión es carboximetilcelulosa o su sal de sodio, hidroxipropil celulosa, carboximetil celulosa, hidroxipropiletil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa o polivinilpirrolidona, el agente de relleno es manitol, sacarosa, maltosa, lactosa, xiltiol o sorbitol, y el regulador de pH es fosfato de sodio, fosfato de potasio o regulador de pH de TRIS.
12. La formulación de conformidad con la reivindicación 3, que una vez que se inyecta libera aripiprazol durante un período de dos a cuatro semanas que comprende: (a) aripiprazol, (b) carboximetil celulosa o su sal de sodio, (c) manitol, (d) fosfato de sodio para ajustar el pH a alrededor de 7, (e) opcionalmente hidróxido de sodio para ajustar el pH a alrededor de 7, y (f) agua para inyección.
13. La formulación de conformidad con la reivindicación 16, que comprende
14. La formulación de conformidad con la reivindicación 4 que permite la distribución de alrededor de 0.1 a aproximadamente 600 mg de aripiprazol por 1 mi de suspensión.
15. La formulación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada porque el aripiprazol está en forma de anhidro o en la forma de un monohidrato.
16. La formulación de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque el a ripiprazol está e n l a forma d e C ristales de Anhídrido de Aripiprazol B o Hidrato de aripiprazol A.
17. Una formulación de aripiprazol de liberación controlada secada por congelación que comprende: (a) aripiprazol, y (b) un vehículo del mismo, cuya formulación una vez la constitución con agua forma una formulación inyectable estéril que una vez que se inyecta libera aripiprazol durante un período de por lo menos dos semanas.
18. La formulación secada por congelación de conformidad con la reivindicación 7, que tiene un tamaño de partícula promedio dentro de la escala de alrededor de 1 a aproximadamente 10 mieras, la cual después de la constitución con agua para inyección libera aripiprazol durante un período de por lo menos tres semanas.
19. La formulación secada por congelación de conformidad con la reivindicación 18, que tiene un tamaño de partícula promedio de alrededor de 2.5 mieras.
20. La formulación secada por congelación de conformidad con la reivindicación 17 caracterizada porque dicho vehículo comprende: (a) uno o más agentes de suspensión, (b) uno o más agentes de relleno, y (c) uno o más agentes reguladores de pH.
21. La formulación secada por congelación de conformidad con la reivindicación 0, que además incluye un agente para ajustar el pH.
22. La formulación secada por congelación de conformidad con la reivindicación 0, la cual después de la constitución con agua y la inyección libera aripiprazol durante or lo menos un período e tres semanas, que comprende: (a) aripiprazol, (b) carboximetil celulosa o su sal de sodio, (c) manitol, (d) fosfato de sodio para ajusfar el pH a alrededor de 7, y (e) opcionalmente hidróxido de sodio para ajustar el pH a alrededor de 7.
23. La formulación secada por congelación de conformidad con la reivindicación 22, la cual una vez la reconstitución con agua y la inyección libera aripiprazol durante un período de alrededor de cuatro semanas.
24. La formulación secada por congelación de conformidad con la reivindicación 23 caracterizada, porque el aripiprazol está en la forma de cristales anhidros o está en la forma de un monohidrato.
25. Un método para preparar la formulación secada por congelación estéril como se define en la reivindicación 17 que comprende los pasos de: (a) preparar un volumen de aripiprazol estéril que tiene una distribución de tamaño de partícula deseado, (b) preparar un vehículo estéril para el volumen de aripiprazol estéril, (c) combinar dicho aripiprazol estéril y dicho vehículo estéril para formar una suspensión primaria estéril que incluye una mezcla estéril de sólidos, (d) reducir el tamaño de partícula promedio del aripiprazol de dicha mezcla estéril en dicha suspensión primaria estéril para estar dentro de la escala de alrededor de 1 a alrededor de 10 mieras, para formar una suspensión estéril final, y (e) secar por congelación dicha suspensión estéril final para formar una formulación secada por congelación.
26. E l m étodo d e conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque el paso de la reducción del tamaño de partícula promedio de la mezcla estéril de sólidos en dicha suspensión primaria se lleva a cabo con el empleo de trituración húmeda.
27. E l m étodo d e conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque la trituración húmeda comprende trituración con bola.
28. El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque dicho paso de secado por congelación se lleva a cabo a través del enfriamiento de la suspensión final estéril a alrededor de -40°C y el secado de dicha suspensión final estéril a por debajo de 0°C, para formar aripiprazol secado por congelación en la forma de su monohidrato.
29. El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque el paso de secado por congelación se la suspensión final estéril se lleva a cabo en tres fases: (1) una fase de congelación que incluye enfriar la suspensión final estéril a alrededor de 40°C, (2) una fase de secado primario que se lleva a cabo a por debajo de 0°C, y (3) una fase de secado secundaria que se realiza a por arriba de 0°C, para formar aripiprazol en una forma de anhidro.
30. Un métoOdo para tratar esquizofrenia, que comprende administrar a un paciente en la necesidad del tratamiento la formulación de conformidad con la reivindicación 3.
31. E l m étodo de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque la formulación se administra intramuscularmente o subcutáneamente.
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