KR20090057349A - 레보도파／칼비도파의 ２４시간의 장기간 장내투여 - Google Patents

레보도파／칼비도파의 ２４시간의 장기간 장내투여 Download PDF

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KR20090057349A
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대그 니홈
스테판 애스버그
로저 볼소에이
미카엘 투트쉬케-새틀러
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솔베이 파머슈티컬스 게엠베하
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Abstract

레보도파 및 선택적으로 칼비도파를 포함하는 약제학적 유효량의 조성물을 필요로 하는 환자에게 16시간 이상의 기간에 걸쳐 연속적으로 장내투여하는 것을 포함하는 파킨슨병을 치료하는 방법.

Description

레보도파／칼비도파의 ２４시간의 장기간 장내투여{LONG TERM 24 HOUR INTESTINAL ADMINISTRATION OF LEVODOPA/CARBIDOPA}
관련된 사례들
본 출원은 2006년 5월 31일에 제출된 미국의 가출원 일련번호 60/809,899에 대한 우선권을 주장하고, 상기 가출원은 법에 의해서 허용되는 범위까지 전체 내용이 참고문헌으로 본 명세서에 통합된다.
분야
본 발명은 레보도파 및 선택적으로 칼비도파를 포함하는 약제학적 조성물들의 파킨슨병(Parkinson's Disease("PD"))의 치료를 위한 사용에 관한 것이다.
파킨슨병은 진행성 장애이다; 이것은 계속하여 악화된다. 예를 들면, 파킨슨병이 좀더 진행됨에 따라("진행된 PD"), 얼굴의 움직임, 깜박거림, 및 자발적인 미소 및 표현 모두 더욱 어렵게 되고, 사람은 독립적으로 기능하는데 있어 어려움이 증가한다.
상품명 Duodopa®로 미국 이외의 지역에서 판매된 조성물과 같은, 레보도파(LEVODOPA)/칼비도파(CARBIDOPA)를 포함하는 약제학적 조성물의 장내투여, 예를 들면, 십이지장 투여 및/또는 빈창자 투여(외부의 접속점을 통한)는 PD 환자에 대한 대체 치료로 발전되어왔다. Duodopa는 낮시간 용도로만 추천된다. 이는 의사들이 내성의 진전을 두려워한다는 것이 한가지 이유이다.
파킨슨 의약품들의 이용가능한 조합들에 의해서는 심각한 장애성 운동 변동 및 과다운동증/이상운동증에 대한 만족스러운 조절이 이루어질 수 없는, 진행된 레보도파-반응성 PD의 치료에 Duodopa®(레보도파/칼비도파 장용 겔)가 유용할 수 있다. Duodopa®는 환자에 의해 조절되는 휴대용 CADD-Legacy Duodopa® 펌프를 이용하여 상부 소장(샘창자 또는 빈창자)에 직접 투여(주입)하므로써 전달되고, 이를 위하여 경피 내시경 위창냄술(PEG)에 의한, 복부 벽에 영구 주입 튜브(permanent access tube)의 삽입을 필요로 한다. 영구 PEG 튜브의 삽입 전에, 일시적인 비십이지장(nasoduodenal) 튜브를 통하여 투여된 Duodopa®에 대한 임상반응의 양성 시험이 모든 환자들에게 추천된다.
현재는, Duodopa®의 투여량은 3회의 개별적으로 조정된 투여량으로 투여될 수 있다: 오전의 환약(bolus) 투여량, 연속 유지 투여량, 및 추가의 환약 투여량. 오전의 환약 투여량은 치료적 투여량 레벨을 신속하게 달성하기 위하여(예를 들면, 10~20분 이내) 펌프에 의해서 투여된다. 오전의 총 투여량은 일반적으로 약 100~200mg 레보도파에 상응하는, 약 5~10mL이다. 오전의 총 투여량은 약 15mL(예컨대, 약 300mg 레보도파)를 넘지 않아야 한다. 유지 투여량은 약 2mg/시간(0.1mL/시 간)의 단계들로 조절가능하다. 연속 유지 투여량은 약 1~10mL/시간(예컨대, 약 20~200mg 레보도파/시간)의 범위 내에서 유지되어야만 하고, 일반적으로 약 2~6mL/시간(예컨대, 약 40~120mg 레보도파/시간)이다. 상기 추가의 투여량은 개별적으로, 통상적으로 약 0.5~2.0mL로 조절되어야만 한다.
Duodopa®를 포함하는 카세트는 펌프 사용 안내서에 제공된 지시들에 따라서, 사용 직전에 투여용 비십이지장 튜브 또는 복부통과 포트(port)/십이지장 튜브에 연결된 휴대용 펌프 및 시스템에 부착되어야만 한다. 약물 카세트들은 1회 사용만을 위한 것으로, 일부 약제가 남아 있다 할지라도 하루 이상(최대 16시간) 사용되지 않아야 한다. 개방된 카세트는 재-사용되지 않아야 한다. 저장 시간의 말기에(즉, 사용하고 16시간 후, 또는 유효기간 가까이에), 겔은 약간 노란색으로 될 것이다. 이것은 약물의 농도 또는 치료에 영향을 미치지 않는다.
그러나, 밤시간 장애 및 수면 방해는 PD, 특히 진행된 PD가 있는 환자들에게 통상적인 문제이므로, 임상적으로 관련된 내성 또는 부작용을 발생시키지 않고, PD, 특히 진행된 PD가 있는 환자들에게 있어서 운동 성능을 증가시키고 수면을 개선시킬 수 있는 치료 방법에 대한 필요성이 있다.
발명의 요약
하나의 구체예에 있어서, 본 발명은 하루에 16시간 이상 최대 24시간까지의 긴 시간에 걸쳐 연속하여 투여되는, PD의 치료를 위한 레보도파 및 선택적으로 칼비도파를 포함하는 장용 겔들의 형태인 약제학적 조성물들을 제공한다.
다른 구체예에 있어서, 본 발명은 24시간에 걸쳐 연속하여, 레보도파 및 선택적으로 칼비도파를 포함하는 약제학적 유효량의 조성물을 필요로 하는 환자에게 장내로(예컨대, 샘창자 또는 빈창자내로) 투여하는 것을 포함하는, PD의 치료 방법을 제공한다.
다른 구체예에 있어서, 본 발명은 하루 이상의 장기간에 걸쳐 연속하여 레보도파 및 선택적으로 칼비도파를 포함하는 약제학적 유효량의 조성물을 필요로 하는 환자에게 장내로 투여하는 것을 포함하는, PD의 치료 방법을 제공한다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 여러 가지 형태들로 구체화될 수 있지만, 하기의 여러 가지 구체예들에 대한 상세한 설명은 본 명세서가 본 발명의 예시로서 고려되고, 본 발명이 예시된 특정 구체예들로 한정되지 않는다는 이해하에 이루어진다.
본 명세서에서 특정된 여러 가지 범위들내의 수치값들의 사용은, 달리 명시하지 않는 한, 언급된 범위 내의 최소값 및 최대값에 대해서만 모두 "약"이라는 수식을 하였더라도, 근사치로서 언급된다. 이러한 방식으로, 언급된 범위들 이상 및 이하에서의 약간의 변화들은 범위들 내에 있는 값과 동일한 결과들을 실질적으로 달성하기 위하여 사용될 수 있다. 여기에서 사용된 바와 같은, 수치값들을 언급할 때에, 용어들 "약" 및 "대략"은, 약학 분야 또는 해당 범위 또는 성분과 관련이 있는 분야에 있는 당업자들에게 명료한 통상의 의미들을 가질 것이다. 엄격한 수치 경계값으로부터 확장되는 정도는 많은 요소들에 따라 달라진다. 예를 들면, 고려되어야만 하는 몇몇의 요소들은 당업자들에게 공지된 다른 고려사항들 뿐만 아니라, 해당 성분의 중요성 및/또는 주어진 양의 변화로 인해 청구된 대상 물질의 성능에 대해 미치게 될 효과를 포함할 수 있다. 따라서 일반적인 의미로서, "약" 또는 "대략"은 수치값의 범위를 확장시킨다. 예를 들면, 몇몇 경우에 있어서, "약" 또는 "대략"은, 관련 기술에 따라서 ±5%, 또는 ±10%, 또는 ±20%, 또는 ±30%를 의미할 수 있다. 또한, 범위의 개시는 인용된 최소값 및 최대값 사이의 모든 값을 포함하는 연속 범위로서 의도되어진다.
본 명세서에 나타낸 어떤 숫자들 또는 데이터에 의해서 형성될 수 있는 어떤 범위들, 비율들, 및 비율들의 범위는 본 발명의 추가의 다른 구체예들을 나타낸다는 사실을 이해하여야 한다. 이는 한정된 상한 및/또는 하한을 포함하거나 또는 포함하지 않고서 형성될 수 있는 범위들을 포함한다. 따라서, 당업자는 그러한 비율들, 범위들, 및 값들이 여기에 나타낸 데이터로부터 명확하게 추론될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
여기에 사용된 바와 같은, 용어 "개선"은 약학 또는 의학 분야의 당업자들에게 명료한 통상의 의미를 가질 것이다. 더욱이, "개선"은 또한 PD의 효과들을 개선시키거나 또는 PD의 부작용을 감소 또는 약화시키는 것을 의미할 것이다.
여기에 사용된 바와 같은, 용어 "감소하다" 또는 "감소하는"은 약학 또는 의학 분야의 당업자들에게 명료한 통상의 의미를 가질 것이다. 추가로, "감소하다"는 운동장애 또는 환각과 같은, PD 부작용의, 발생 횟수, 기간, 또는 강도의 축소 또는 감소를 의미할 것이다.
여기에 사용된 바와 같은, 용어 "치료하다" 및 "치료하는"은 약학 또는 의학 분야의 당업자들에게 명료한 통상의 의미를 가질 것이다. 또한, "치료하다" 및 "치료하는"은 삶의 질을 향상시키거나 또는 PD의 증상을 감소시키는 것을 의미할 것이다.
여기에 사용된 바와 같은, 용어 "투여량", "투여량 단위," 및/또는 "용량 단위"는 치료 효과를 제공하기 위하여 1회 투여에 적절한 치료제의 양을 포함하는 약제학적 조성물의 일부분을 언급한다. 그러한 용량 단위들은 연속적으로, 1회 내지 적은 횟수(예를 들면, 1~4회), 또는 치료 반응을 유도하기 위하여 필요한 만큼 수회로 투여될 수 있다. 특정 용량 형태는 특정된 일일 투여량을 달성하기 위한 어떤 바람직한 투여횟수를 수용하기 위해서 선택될 수 있다. 전형적으로, 하나의 연속 투여량 단위, 하나의 용량 단위, 또는 적은 횟수(예를 들면, 최대 약 4회까지)의 투여량 단위들은 바람직한 반응 또는 효과를 얻기 위한 충분한 양의 활성 약물을 제공한다.
여기에 사용된 바와 같은, 용어 "치료적 유효량" 또는 "치료적 및/또는 예방적 유효량"은, 특정 치료 상황에서 요구될 수 있는, 필요한 또는 바람직한 치료적 및/또는 예방적 반응을 이끌어내기에 충분한 화합물 또는 약제의 양을 언급한다.
치료적 및/또는 예방적 유효량의 약제는, 특히 환자의 체중에 따라 달라진다. 여기에서 언급된, 치료제 또는 그것의 조성물이 투여될 수 있는 "환자"는 성별과 나이에 상관 없는 인간을 포함하고, 또한 인간이 아닌 어떤 동물, 특히 가축 또는 애완 동물, 예시적으로 고양이, 개, 또는 말을 포함한다.
본 발명에서, 레보도파 및 선택적인 칼비도파를 포함하는 겔은 장내투여를 통해서 투여된다. 겔은 외부 복부통과 튜브 및 내부 장용 튜브를 갖는 경피 내시경 위창냄술을 통한 영구 튜브에 의해서, 장내로, 예를 들면, 샘창자 또는 빈창자로 직접 투여(또는 "주입")될 수 있다. 다른 구체예에 있어서, 겔은 방사선 위빈창자연결술(gastrojejunostomy)을 통하여 투여될 수 있다. 겔은 또한 영구 튜브 삽입 전에, 환자가 본 발명의 치료방법에 바람직하게 반응하는지의 여부를 결정하기 위하여, 초기에 환자에게 삽입되는 임시 비십이지장 튜브를 통해서 투여될 수 있다.
본 발명의 하나의 구체예에 있어서, 겔은 상품명 CADD-Legacy Duodopa® 펌프로 판매되는 펌프와 같은, 휴대용 펌프로 투여된다. 특히, 겔은 운반 시스템을 만들기 위하여 펌프에 부착된 카세트, 파우치, 또는 바이알(vial) 내에 포함되어 있다. 그 후에 상기 운반 시스템은 장내 투여를 위한 비십이지장 튜브, 복부통과 포트, 십이지장 튜브 또는 빈창자 튜브에 연결된다.
다른 구체예에 있어서, 하루에 16시간 이상의 시간에 걸쳐서 연속하여 레보도파 및 선택적으로 칼비도파를 포함하는 약제학적 유효량의 조성물을 필요한 환자에게 장내로 투여하는 것을 포함하는, PD를 치료하는 방법이 개시된다.
또한, 하루에 16시간 이상의 시간에 걸쳐서 연속하여 레보도파 및 선택적으로 칼비도파를 포함하는 약제학적 유효량의 조성물을 필요한 환자에게 장내로 투여하는 것을 포함하는, PD 환자의 수면 방해를 감소시키는 방법이 개시된다.
다른 구체예에 있어서, 하루에 16시간 이상의 시간에 걸쳐서 연속하여 레보도파 및 선택적으로 칼비도파를 포함하는 약제학적 유효량의 조성물을 필요한 환자에게 장내로 투여하는 것을 포함하는, PD 환자의 운동 성능을 향상시키는 방법이 개시된다.
하나의 구체예에 있어서, 하루에 16시간 이상의 시간에 걸쳐서 연속하여 레보도파 및 선택적으로 칼비도파를 포함하는 약제학적 유효량의 조성물을 필요한 환자에게 장내로 투여하는 것을 포함하는, PD 환자의 밤시간 장애(nighttime disability)를 감소시키는 방법이 개시된다.
따라서, 본 발명의 모든 조성물들은 약 17시간, 약 18시간, 약 19시간, 약 20시간, 약 21시간, 약 22시간, 약 23시간 또는 약 24시간에 걸쳐 연속 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물들은 약 26시간, 약 28시간, 약 30시간, 약 32시간, 약 34시간, 약 36시간, 약 38시간, 약 40시간, 약 42시간, 약 44시간, 약 46시간, 약 48시간, 또는 그 이상의 시간에 걸쳐 연속 투여될 수 있다.
또한, 본 발명은 수용성 담체에 현탁된, 최대 입자 사이즈가 약 80㎛를 넘지 않는 입자들의 형태로 레보도파 및 선택적으로 칼비도파를 포함하는 조성물을 사용하여 환자들을 치료하는 것과 관련되어 있고, 상기 담체는 보통의 전단율에서, 적어도 300mPas의 점도를 갖는다. 하나의 구체예에 있어서, 상기 입자들은 미크론 크기로 미분화된다. 미분화 및 입자 크기 분포 분석은 영국의 Micron Technologies에 의해서 수행된다. 입자들은 약 20㎛ 이하의 D90값으로 특징화될 수 있다. 그러한 입자들은 또한 약 5㎛ 이하의 D50값으로 특징화될 수 있다. 다른 구체예에 있어서, 최대 입자 크기는 약 70㎛, 약 60㎛, 약 50㎛, 약 40㎛, 또는 약 30㎛를 넘지 않는다. 또 다른 구체예에 있어서, 상기 담체는 보통의 전단율에서, 약 350mPas, 약 400mPas, 약 450mPas, 약 500mPas, 약 550mPas, 또는 약 600mPas의 점도를 갖는다.
레보도파와 칼비도파의 중량비가 약 10:1~약 1:1, 또는 약 5:1~약 2:1, 또는 약 4.5:1~약 3.5:1, 또는 약 4:1의 범위에 있는 그러한 조성물이 조제될 수 있다.
다른 구체예에 있어서, 레보도파 및/또는 칼비도파 겔의 투여량은 환자에 의해서 얻어진 임상 반응을 최적화시키기 위하여 조정되고, 이는 OFF-타임 상태들(즉, 운동감소증)의 수와 기간을 최소화하고, 장애성 이상운동증을 나타내는 ON-타임을 감소시킴으로써, 하루 동안 기능성 ON-타임을 최대화하는 것을 의미한다.
또 다른 구체예에 있어서, 24시간에 걸쳐 연속하여 레보도파 및 선택적으로 칼비도파 겔이 투여된 PD 환자들은 수면 질의 증가를 경험한다.
본 발명의 하나의 구체예에서, 레보도파 및 선택적으로 칼비도파 겔은 단일 치료법으로서 주어진다. 다른 구체예에 있어서, 레보도파 및/또는 칼비도파 겔은 PD의 치료에 사용되는 다른 의약품들과 동시에 주어진다.
하나의 구체예에 있어서, 본 발명의 방법들에 따라 환자들이 투여받는 레보도파의 투여량은, 예를 들면 하루당 약 20mg~약 5000mg, 약 20mg~약 4000mg, 약 20mg~약 3000mg, 약 20mg~약 2000mg, 또는 약 20mg~약 1000mg일 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 방법들에 따라 환자는 하루당 약 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490, 500, 510, 520, 530, 540, 550, 560, 570, 580, 590, 600, 610, 620, 630, 640, 650, 660, 670, 680, 690, 700, 710, 720, 730, 740, 750, 760, 770, 780, 790, 800, 810, 820, 830, 840, 850, 860, 870, 880, 890, 900, 910, 920, 930, 940, 950, 960, 970, 980, 990, 1000, 1010, 1020, 1030, 1040, 1050, 1060, 1070, 1080, 1090, 1100, 1110, 1120, 1130, 1140, 1150, 1160, 1170, 1180, 1190, 1200, 1210, 1220, 1230, 1240, 1250, 1260, 1270, 1280, 1290, 1300, 1310, 1320, 1330, 1340, 1350, 1360, 1370, 1380, 1390, 1400, 1410, 1420, 1430, 1440, 1450, 1460, 1470, 1480, 1490, 1500, 1510, 1520, 1530, 1540, 1550, 1560, 1570, 1580, 1590, 1600, 1610, 1620, 1630, 1640, 1650, 1660, 1670, 1680, 1690, 1700, 1710, 1720, 1730, 1740, 1750, 1760, 1770, 1780, 1790, 1800, 1810, 1820, 1830, 1840, 1850, 1860, 1870, 1880, 1890, 1900, 1910, 1920, 1930, 1940, 1950, 1960, 1970, 1980, 1990, 2000, 2010, 2020, 2030, 2040, 2050, 2060, 2070, 2080, 2090, 2100, 2110, 2120, 2130, 2140, 2150, 2160, 2170, 2180, 2190, 2200, 2210, 2220, 2230, 2240, 2250, 2260, 2270, 2280, 2290, 2300, 2310, 2320, 2330, 2340, 2350, 2360, 2370, 2380, 2390, 2400, 2410, 2420, 2430, 2440, 2450, 2460, 2470, 2480, 2490, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900, 3000, 3100, 3200, 3300, 3400, 3500, 3600, 3700, 3800, 3900, 4000, 4100, 4200, 4300, 4400, 4500, 4600, 4700, 4800, 4900, 또는 5000mg의 레보도파를 투여받을 수 있다.
다른 구체예에 있어서, 본 발명의 방법들에 따라 환자들이 투여받는 칼비도파의 투여량은, 예를 들면 하루당 0mg~약 625mg, 0mg~약 500mg, 0mg~약 375mg, 0mg~약 250mg, 또는 0mg~약 125mg일 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 방법들에 따라 환자는 하루당 약 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490, 500, 510, 520, 530, 540, 550, 560, 570, 580, 590, 600, 610, 620, 630, 640, 650, 660, 670, 680, 690, 700, 710, 720, 730, 740, 750, 760, 770, 780, 790, 800, 810, 820, 830, 840, 850, 860, 870, 880, 890, 900, 910, 920, 930, 940, 950, 960, 970, 980, 990, 1000, 1010, 1020, 1030, 1040, 1050, 1060, 1070, 1080, 1090, 1100, 1110, 1120, 1130, 1140, 1150, 1160, 1170, 1180, 1190, 1200, 1210, 1220, 1230, 1240, 또는 1250mg의 칼비도파를 투여받을 수 있다.
다른 구체예에 있어서, 본 발명은 4:1의 비율로 레보도파 및 칼비도파를 포함하는 겔인 약제학적 조성물을 포함한다. 하나의 구체예에 있어서, 제제(Duodopa®)는 다음의 성분들(w/w)을 포함한다:
레보도파 2.0중량%
칼비도파 모노하이드레이트 0.5중량%
카르멜로스 소듐 2.92중량%
전체중량 100중량%를 만들기 위한 필요량의 순수
다른 구체예에 있어서, 레보도파 및 선택적으로 칼비도파를 포함하는 약제학 조성물의 연속 장내투여는 운동 변동을 감소시키고, 레보도파/디카르복실라제 억제제로 미리 알약 치료를 받은 진행된 PD 환자들에 대해서 "on"-타임을 증가시킨다. 운동 변동 및 과다운동증/이상운동증은 본 발명에 의해서 감소되는데, 이는 레보도파의 혈장 농도가 개별 치료 범위(window) 내에서 일정한 레벨을 유지한다는 사실에 기인한다. 다른 구체예에 있어서, 운동 변동 및 과다운동증/이상운동증의 치료 효과들은 치료 첫번째날 동안에 얻어진다.
본 출원인은 예기치 않게, 여기에 기술된 레보도파/칼비도파 조성물의 연속 장내투여의 결과, 낮은 내성 또는 낮은 속성내성이 생긴다는 것을 발견하였다. 게다가, 하나의 구체예에 있어서, 레보도파/칼비도파의 연속 장내투여의 투여량은 1년 동안에 걸쳐 증가되었지만, 이상운동증 또는 환각과 같은 부작용의 증가는 관찰되지 않았다. 다른 구체예에 있어서, 레보도파/칼비도파의 연속 장내투여의 투여량은 2년 동안에 걸쳐 증가되었지만, 이상운동증 또는 환각과 같은 부작용의 증가는 관찰되지 않았다. 또 다른 구체예에 있어서, 레보도파/칼비도파의 연속 장내투여의 투여량은 3년 동안에 걸쳐 증가되었지만, 이상운동증 또는 환각과 같은 부작용에서의 증가는 관찰되지 않았다.
게다가, 레보도파의 반감기는 연속 투여로 연장된다.
따라서, 본 조성물들은 수면을 돕기 위해서 야간 동안 레보도파/칼비도파를 구강으로 투여할 필요 없이 장내로 연속하여 투여될 수 있다. 하기 실시예에 나타낸 바와 같이, 조성물이 연속으로 투여될 때에, 수면은 개선되고, PD와 관련된 다른 장애들은 감소된다. 하나의 구체예에 있어서, 환자들은 레보도파 및 칼비도파의 장내투여로 개선된 수면의 질을 경험하였다. 다른 구체예에 있어서, 24시간 연속 투여가 시작되었을 때에, PDSS로 시험된 환자들은 하루 저녁에서 다음날 저녁까지 전체 점수에서 130%(53~122)의 증가가 보고되었다. 또 다른 구체예에 있어서, 24시간 연속 투여가 시작되었을 때에, PDSS로 시험된 환자들은 하루 저녁에서 다음날 저녁까지 전체 점수에서 약 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 또는 200%의 증가가 보고되었다. 또 다른 구체예에 있어서, PDSS 점수의 향상은 다음 2년 후까지 지속되었음이 나타났다.
하나의 구체예에 있어서, 본 발명은 20mg/mL의 레보도파, 5mg/mL의 칼비도파, 증점제(예를 들면, 셀룰로오스), 및 물을 포함하는 조성물의 사용을 포함한다.
본 발명의 조성물들은 하나 이상의 추가적인 약제학적으로 허용가능한 부형제들을 선택적으로 포함한다. 여기에서 용어 "부형제"는 어떤 대상에게 치료제를 운반하기 위한 담체 또는 매체로서 사용되거나 또는 취급성 또는 저장성을 향상시키기 위하여, 또는 조성물의 단위 투여량의 형성을 허용하거나 또는 용이하게 하기 위하여 약제학 조성물에 추가되는, 그 자체가 치료제는 아닌, 어떤 물질을 의미한다.
예시적인 부형제들은 산화방지제들, pH와 삼투압을 조절하기 위한 제제들, 방부제, 증점제, 착색제, 완충제, 세균 발육 억제제 및 안정화제를 포함한다. 일반적으로 말해서, 주어진 부형제는, 존재한다면, 약 0.001중량%~약 95중량%, 약 0.01중량%~약 80중량%, 약 0.02중량%~약 25중량%, 또는 약 0.3중량%~약 10중량%의 양으로 존재할 것이다.
본 발명에 사용된 예시적인 산화방지제들은, 제한되지는 않지만, 부틸화된 하이드록시톨루엔, 부틸화된 하이드록시아니솔, 포타슘 메타비설파이트 등을 포함한다.
점도를 증가시키는 예시적인 제제들(예를 들면, 증점제들)은, 제한되지는 않지만, 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 소듐, 에틸셀룰로오스, 카라기난, 카보폴(carbopol) 및/또는 이들의 조합물들을 포함한다.
하나의 구체예에 있어서, 본 발명의 조성물들은 선택적으로 완충제를 포함한다. 완충제들은 pH 변화를 감소시키는 제제들을 포함한다. 본 발명의 여러가지 구체예들에 사용된 완충제들의 예시적인 분류들은 예를 들면, IA족 금속의 중탄산염, IA족 금속의 탄산염, 알칼리금속 완충제 또는 알칼리토금속 완충제, 알루미늄 완충제, 칼슘 완충제, 소듐 완충제, 또는 마그네슘 완충제를 포함하는 IA족 금속의 염을 포함한다. 적절한 완충제들은 상기 기술한 것들 중 어느 하나의 카보네이트, 포스페이트, 바이카보네이트, 시트레이트, 보레이트, 아세테이트, 프탈레이트, 타르트레이트, 숙시네이트, 예를 들면 소듐 또는 포타슘의 포스페이트, 시트레이트, 보레이트, 아세테이트, 바이카보네이트 및 카보네이트를 포함한다.
적절한 완충제들의 제한 없는 예들은, 알루미늄, 마그네슘 하이드록사이드, 알루미늄 글리시네이트, 칼슘 아세테이트, 칼슘 바이카보네이트, 칼슘 보레이트, 칼슘 카보네이트, 칼슘 시트레이트, 칼슘 글루코네이트, 칼슘 글리세로포스페이트, 칼슘 하이드록사이드, 칼슘 락테이트, 칼슘 프탈레이트, 칼슘 포스페이트, 칼슘 숙시네이트, 칼슘 타르트레이트, 이염기성 소듐 포스페이트, 디포타슘 하이드로겐 포스페이트, 디포타슘 포스페이트, 디소듐 하이드로겐 포스페이트, 디소듐 숙시네이트, 무수 알루미늄 하이드록사이드 겔, 마그네슘 아세테이트, 마그네슘 알루미네이트, 마그네슘 보레이트, 마그네슘 바이카보네이트, 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 시트레이트, 마그네슘 글루코네이트, 마그네슘 하이드록사이드, 마그네슘 락테이트, 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트, 마그네슘 옥사이드, 마그네슘 프탈레이트, 마그네슘 포스페이트, 마그네슘 실리케이트, 마그네슘 숙시네이트, 마그네슘 타르트레이트, 포타슘 아세테이트, 포타슘 카보네이트, 포타슘 바이카보네이트, 포타슘 보레이트, 포타슘 시트레이트, 포타슘 메타포스페이트, 포타슘 프탈레이트, 포타슘 포스페이트, 포타슘 폴리포스페이트, 포타슘 피로포스페이트, 포타슘 숙시네이트, 포타슘 타르트레이트, 소듐 아세테이트, 소듐 바이카보네이트, 소듐 보레이트, 소듐 카보네이트, 소듐 시트레이트, 소듐 글루코네이트, 소듐 하이드로겐 포스페이트, 소듐 하이드록사이드, 소듐 락테이트, 소듐 프탈레이트, 소듐 포스페이트, 소듐 폴리포스페이트, 소듐 피로포스페이트, 소듐 세스퀴카보네이트, 소듐 숙시네이트, 소듐 타르트레이트, 소듐 트리폴리포스페이트, 합성 하이드로탈사이트, 테트라포타슘 피로포스페이트, 테트라소듐 피로포스페이트, 트리포타슘 포스페이트, 트리소듐 포스페이트, 및 트로메타르놀을 포함한다.(The Merck Index, Merck & Co. Rahway, N.J.(2001)에서 제공된 목록상의 일부에 기초). 더욱이, 상기 열거된 완충제들의 어느 둘 이상의 조합물들 또는 혼합물들이 여기에 기술된 약제학적 조성물들에 사용될 수 있다.
전술한 부형제들은 당업계에 공지되어 있는 바와 같은 많은 역할들을 가질 수 있다. 따라서, 상기 부형제들의 분류는 어떤 방식으로든 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
본 발명의 상기 측면들 및 많은 다른 측면들은 하기에 나타내는 실시예의 관점에서 당업자들에게 완전히 명확하게 될 것이다. 여기에 제공된 실시예는 예시적이고 어떤 방식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
도 1은 다섯명의 환자들의 시간에 따른 레보도파/칼비도파의 투여 요구량을 나타내는 선 그래프이다.
도 2는 한명의 환자의 시간에 따른 PD 수면 척도 평가를 나타내는 막대 그래프이다.
실시예 1
PD 환자들 대부분은 수면 방해로 고통을 받는다. 진행된 PD에 있어서, 도파민 작용성 약물은 수면을 향상시키기 위하여 밤시간 동안 종종 사용된다. 레보도파의 연속 24시간 투여는 내성 진전 및 정신적 부작용의 우려 때문에 짧은 시간 동안 소수의 환자들에게서만 연구되었다. 최대 37개월 동안의 레보도파/칼비도파(Duodopa®)의 24시간 십이지장 투여의 5가지 사례들이 연구되었다.
방법
장내투여를 통한 겔 형태의 4:1의 중량비율의 레보도파/칼비도파(Duodopa®)를 연속 24시간 동안 십이지장내로 투여받은 다섯명의 PD환자들의 병원 챠트들을 소급하여 재검토하였다. 상기 제제는 미국특허 제5,635,213호에 기술되어 있고, 이 는 참고문헌으로 본 명세서에 통합되어 있다. 용량, 효능, 수면 패턴, 및 부작용들이 기록되었다.
환자들은 안정을 위하여 이러한 요법으로 치료되었다. 따라서, 예상 연구 프로토콜들은 사용되지 않았다. PD 수면 스케일(PD Sleep Scale "PDSS")이 수면에 대한 상기 투여의 영향을 평가하기 위하여 한가지의 사례에 사용되었다.
개체통계학적 데이터 및 임상 데이터는 하기 표 1에 나타낸다. 모든 환자들은 개인적으로 최적화된 종래 약물들의 조합들에 대해 "on-off" 변동을 나타내었고, 모든 환자들은 야간의 운동불능을 경험하였다. 처음에 낮시간에만, 십이지장내로의 레보도파의 투여에 의해, 모든 환자들에 있어서 운동 변동들 및 이상운동증들이 놀랄만큼 감소되었다. 24시간 투여시, 모든 환자들에게 처음에는 밤에 낮은 투여율로 투여되었지만, 최종적으로 세명은 24시간 내내 최적의 투여량이 필요하였다. 최후의 투여시 일일 평균 용량은 3,015mg 레보도파이었다(2,002mg~4,320mg 범위).
표 1:환자들의 개체통계학적 용량 및 결과
사례 번호. 1 2 3 4 5 평균
성별 M M M M M
PD 증상들의 발병나이(년) 35 37 35 43 47 39
경구 레보도파 치료의 개시나이(년) 36 40 38 44 52 42
24시간 투여 치료의 개시 나이(년) 52 47 61 52 64 55
레보도파/디카르복실라아제 억제제의 동시 투여 이전의 약물치료 br, en, se br, en, ro ap-inf (24) am, ap-inf (16), en, ro ap-inf (16), ap-inj, br, ca, en, ro, to
24시간 투여 기간(월) 20 29 37 16 13 23
최후의 투여에 있어서의 일일 레보도파 투여량(mg) 2002 2544 4320 3408 2800 3015
24시간 투여 개시부터 최후의 투여까지 동안 낮시간의 투여율에 있어서의 변화(%) -2 29 38 12 -6 14
최후의 투여에서의 운동 성능 안정 안정 안정 변동 안정
PD = 파킨슨병; br = 브로모크립틴; en = 엔타카폰; se: 셀레길린; ro = 로피니롤; ap-inf = 아포모르핀 투여(16시간 또는 24시간); am = 아만타딘; ap-inj = 아포모르핀 주입; ca = 카베골린; to = 톨카폰
사례 1은 초기에 2.5년 동안의 낮시간 투여로 치료되었다. 24시간 투여에서, 수면은 상당히 개선되었고, 오랫 동안 수면이 불가능했었던 환자는 6시간 동안 수면이 가능했다. PDSS에서 자기-점수는, 연속 투여에 따른 그의 첫번째 밤 후의 아침에 53에서 122로 증가되었다. 최후의 투여시, 운동 기능과 수면 모두 양호했다.
사례 2는 초기에 도파민 작용제에 따른 환각을 포함하는 부작용을 경험했다. 1년의 낮시간 투여 후에, 연속 24시간 투여는 밤에 운동 기능과 수면 모두를 실질적으로 향상시켰다. 운동 성능은 최후의 투여에서 안정했다.
사례 3은 레보도파/칼비도파의 매시간 투여와 이전 4년간의 아포모르핀의 24 시간 투여로 치료되었다. 밤시간의 가벼운 환각들은 몇년 동안 클로자핀으로 치료되어 왔다. 레보도파 투여량은 가장 높은 레벨까지 증가되었지만, 클로자핀은 환각의 어떤 장애 없이 중단될 수 있었다. 24시간 연속 레보도파 투여의 3년 후에, 현재 180mg/시간의 투여로, 환자는 본질적으로 어떤 운동 변동도 전혀 없었다.
사례 4는 낮시간 투여의 1주일 후에 24시간 연속 투여를 시작했다. 낮시간의 운동 성능은 안정했지만, 밤에는 여전히 근긴장 이상과 분열된 수면 패턴이 있었다. 3개월 동안 과다운동증 때문에 아만타딘이 첨가되었고, 그의 운동 성능은 향상되었다. 이제 환자는, 경구 치료를 모방하여, 그의 투여율을 자주 변경한다. 그의 "on-off" 변동들은 최후의 투여시에 경구 조합 치료와 동일한 정도였다.
사례 5는 투여 치료의 개시 2주 후에 24시간 연속 투여를 시작했다. 이 요법으로 그의 운동 성능 및 특히 그의 수면 패턴을 향상시켰다. 그는 수면 부족 및 영양 불량의 기간 후에 발생한 한번의 단일 환각 상태를 나타내었다. 그의 운동 성능은 다리에 가벼운 근긴장 이상만 있는 상태로 안정하게 유지되었다.
결과들
최근의 관찰에서, 환자들은 23개월(13~37개월의 범위) 동안 연속 투여함으로써 치료되었다. 모두 상대적으로 높은 투여량의 레보도파를 투여받았다(단일치료). 필요한 투여량은 시간이 지남에 따라 세명의 환자들에게서 증가하였지만, 십이지장내 레보도파 투여에 대한 안정한 반응은 임상 관찰에 따라서 한명 이외의 모두에게 서 유지되었다(도 1 참고). 처음에, 모든 환자들은 밤에는 낮은 투여율로 투여받았지만, 결국 세명은 최적의 24시간 연속 투여량이 필요하였다. 운동장애 또는 환각 과 같은 부작용들의 증가는 관찰되지 않았다. 모든 환자들은 투여에 의하여 향상된 수면의 질을 경험했다. 도 2를 참고하면, PDSS로 시험된 환자는 24시간 연속 투여가 시작되었을 때 전체 점수가 하룻밤에서 다음날 밤까지 130%(53~122)만큼 증가하였음이 보고되었다. PDSS 점수의 향상은 이후 2년의 추적치료에서 지속되었음을 나타내었다.
논의
24시간 십이지장내 레보도파 투여 치료법은, 다섯명의 환자들에 대해서, 밤동안의 빈번한 경구 약물 섭취를 대체하였다. 투여율의 평균 변화는 약 2년의 평균 치료 기간에 걸쳐 +14%이었다. 이전에 24시간 연속 레보도파 투여의 장기간의 경험을 한 환자는 한명뿐이었고, 이 경우 투여율은 약 5주 내에 86mg/시간에서 100mg/시간으로 증가하였다(16%). 필요한 투여량의 이러한 빠른 증가는 환자들 중 어느 누구에게서도 나타나지 않았다. 용량은 두명의 환자들에게서 시간에 따라 감소되었다. 이상운동증 또는 환각의 증가는 관찰되지 않았다. 레보도파 투여에 대한 안정한 반응은 한명을 제외한 모든 환자들에게서 유지되었다. 따라서, 연속 24시간 십이지장내 레보도파 투여는 진행된 PD 환자들에게 있어서 임상학적으로 관련된 내성 또는 부작용을 진전시키지 않고서 운동 성능을 증가시킬 수 있고, 수면을 개선시킬 수 있다.
본 발명이 특정 구체예들 및 실시예들에 관하여 기술하고 있지만, 본 발명의 범위를 벗어나지 않고서 본 발명의 개념을 사용하는 다른 구체예들이 가능하다는 사실을 이해해야만 한다. 본 발명은 청구된 요소들, 및 본 발명의 진정한 사상 및 기본 원리들의 범위 내에 있는 어떤 변형 및 어떤 변형들, 변경들, 또는 균등예들에 의해서 규정된다.

Claims (17)

  1. 하루당 16시간 이상의 시간, 바람직하게는 하루당 최대 24시간까지, 더욱 바람직하게는 하루당 24시간에 걸친 연속 장내투여를 위한 약제학적 유효량의 레보도파 및 선택적으로 칼비도파를 포함하는 파킨슨병 치료용 의약의 제조를 위한, 레보도파 및 선택적으로 칼비도파의 사용.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 치료는 진행된 파킨슨병을 위한 것임을 특징으로 하는 사용.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 투여는 하루 이상 동안의 장기간 치료로서 계속되어지는 것임을 특징으로 하는 사용.
  4. 하루당 16시간 이상의 시간, 바람직하게는 하루당 최대 24시간까지, 더욱 바람직하게는 하루당 24시간에 걸친 연속 장내투여를 위한 약제학적 유효량의 레보도파 및 선택적으로 칼비도파를 포함하는 파킨슨병 환자의 수면 장애의 치료용 의약의 제조를 위한, 레보도파 및 선택적으로 칼비도파의 사용.
  5. 제 4항에 있어서, 상기 치료는 진행된 파킨슨병을 위한 것임을 특징으로 하는 사용.
  6. 제 4항 또는 제 5항에 있어서, 상기 투여는 하루 이상 동안의 장기간 치료로서 계속되어지는 것임을 특징으로 하는 사용.
  7. 하루당 16시간 이상의 시간, 바람직하게는 하루당 최대 24시간까지, 더욱 바람직하게는 하루당 24시간에 걸친 연속 장내투여를 위한 약제학적 유효량의 레보도파 및 선택적으로 칼비도파를 포함하는 파킨슨병 환자의 운동 성능 치료용 의약의 제조를 위한, 레보도파 및 선택적으로 칼비도파의 사용.
  8. 제 7항에 있어서, 상기 치료는 진행된 파킨슨병을 위한 것임을 특징으로 하는 사용.
  9. 제 7항 또는 제 8항에 있어서, 상기 투여는 하루 이상 동안의 장기간 치료로서 계속되어지는 것임을 특징으로 하는 사용.
  10. 하루당 16시간 이상의 시간, 바람직하게는 하루당 최대 24시간까지, 더욱 바람직하게는 하루당 24시간에 걸친 연속 장내투여를 위한 약제학적 유효량의 레보도파 및 선택적으로 칼비도파를 포함하는 파킨슨병 환자의 밤시간 장애 치료용 의약의 제조를 위한, 레보도파 및 선택적으로 칼비도파의 사용.
  11. 제 10항에 있어서, 상기 치료는 진행된 파킨슨병을 위한 것임을 특징으로 하는 사용.
  12. 제 10항 또는 제 11항에 있어서, 상기 투여는 하루 이상 동안의 장기간 치료로서 계속되어지는 것임을 특징으로 하는 사용.
  13. 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 수성 담체에 현탁된 입자들의 형태로 레보도파 및 선택적으로 칼비도파를 포함하고, 상기 입자들은 최대 입자 사이즈가 80㎛를 넘지 않으며, 상기 담체는 보통의 전단율에서 적어도 300mPas의 점도를 갖는 것을 특징으로 하는 사용.
  14. 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 입자들은 20㎛ 이하의 D90값, 및 바람직하게는 5㎛ 이하의 D50값을 가지는 것을 특징으로 하는 사용.
  15. 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서, 레보도파의 일일 투여량은 0.5mg~5000mg, 바람직하게는 20mg~4000mg, 더욱 바람직하게는 20mg~3000mg, 더더욱 바람직하게는 20mg~2000mg, 그리고 가장 바람직하게는 20mg~1000mg의 범위인 것을 특징으로 하는 사용.
  16. 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, 레보도파와 칼비도파의 중량 비율은 10:1~1:1, 바람직하게는 5:1~2:1, 더욱 바람직하게는 4.5:1~3.5:1, 가장 바람직하게는 4:1의 범위인 것을 특징으로 하는 사용.
  17. 제 1항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의약은 겔 형태인 것을 특징으로 하는 사용.
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Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ587168A (en) 2008-02-06 2011-06-30 Wockhardt Research Center Pharmaceutical compositions of entacapone, levodopa and carbidopa with improved bioavailability
SG10201505101VA (en) * 2009-05-19 2015-07-30 Neuroderm Ltd Compositions For Continuous Administration Of Dopa Decarboxylase Inhibitors
HUE037005T2 (hu) 2010-11-15 2018-08-28 Neuroderm Ltd L-dopának, dopa dekarboxiláz inhibitoroknak, katechol-O-metil transzferáz inhibitoroknak és ezekhez szolgáló kompozícióknak folyamatos bevezetése
EP2508174A1 (en) 2011-04-06 2012-10-10 Ljiljana Sovic Brkicic Pharmaceutical composition
US10335540B2 (en) 2012-04-17 2019-07-02 Micrel Medical Devices S.A. Pharmaceutical blend infusion thereof and Parkinson's disease monitoring system
ES2715028T3 (es) 2012-06-05 2019-05-31 Neuroderm Ltd Composiciones que comprenden apomorfina y ácidos orgánicos y sus usos
US10022320B2 (en) 2014-03-13 2018-07-17 Neuroderm, Ltd. Dopa decarboxylase inhibitor compositions
US10258585B2 (en) 2014-03-13 2019-04-16 Neuroderm, Ltd. DOPA decarboxylase inhibitor compositions
DK3782617T3 (da) 2014-09-04 2024-03-04 Lobsor Pharmaceuticals Ab Farmaceutiske gelsammensætninger omfattende levodopa, carbidopa og entacapon
PT3209302T (pt) 2014-10-21 2019-07-19 Abbvie Inc Profármacos de carbidopa e l-dopa e a sua utilização para tratar doença de parkinson
MA41377A (fr) * 2015-01-20 2017-11-28 Abbvie Inc Gel intestinal de lévodopa et de carbidona et procédés d'utilisation
KR20180004756A (ko) 2015-05-06 2018-01-12 신애질 코포레이션 약물 입자를 함유하는 제약 현탁액, 그의 투여를 위한 장치, 및 그의 사용 방법
WO2017039525A1 (en) 2015-09-04 2017-03-09 Lobsor Pharmaceuticals Aktiebolag Method of treating a dopamine related disorder in a subject by administering levodopa, in combination with a dopamine decarboxylase inhibitor and a catechol-o-methyltransferase inhibitor
EP3487479A1 (en) * 2016-07-20 2019-05-29 AbbVie Inc. Levodopa and carbidopa intestinal gel and methods of use
EA036784B1 (ru) 2016-08-18 2020-12-21 Илько Илач Санайи Ве Тиджарет Аноним Ширкети Таблетированный состав с улучшенным профилем растворения для лечения болезни паркинсона
EP3758754A1 (en) 2018-03-02 2021-01-06 Chiesi Farmaceutici S.p.A. A pharmaceutical formulation for intraduodenal administration comprising melevodopa and carbidopa
WO2019182506A1 (en) 2018-03-23 2019-09-26 Lobsor Pharmaceuticals Aktiebolag Continuous administration of pharmaceutical composition for treatment of neurodegenerative disorders
BR112020017422A2 (pt) * 2018-03-29 2020-12-22 Avion Pharmaceuticals , Llc Composição de dose fracionada de levodopa e uso
US11389398B2 (en) 2019-05-14 2022-07-19 Clexio Biosciences Ltd. Gastroretentive treatment of nocturnal symptoms and morning akinesia in subjects with parkinson's disease
US11844754B2 (en) 2020-11-17 2023-12-19 Neuroderm, Ltd. Methods for treatment of Parkinson's disease
US11213502B1 (en) 2020-11-17 2022-01-04 Neuroderm, Ltd. Method for treatment of parkinson's disease
US11331293B1 (en) 2020-11-17 2022-05-17 Neuroderm, Ltd. Method for treatment of Parkinson's disease
WO2023126945A1 (en) * 2022-01-03 2023-07-06 Neuroderm, Ltd. Methods and compositions for treating parkinson's disease

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9203594D0 (sv) * 1992-11-30 1992-11-30 Christer Nystroem Laekemedel i dispersa system
US6166081A (en) * 1997-10-09 2000-12-26 Kushnir; Moshe Methods and apparatus for treatment of Parkinson's disease
KR20030013460A (ko) * 2000-06-23 2003-02-14 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 치료제의 위 체류 및 방출 조절을 위한 급속 팽창성조성물과 이 조성물을 포함하는 제형
FR2829027A1 (fr) * 2001-08-29 2003-03-07 Aventis Pharma Sa Association avec un antagoniste du recepteur cb1, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour le traitement de la maladie de parkinson
US20060013875A1 (en) * 2002-05-29 2006-01-19 Impax Laboratories, Inc. Combination immediate release controlled release levodopa/carbidopa dosage forms
ITMI20030827A1 (it) * 2003-04-18 2004-10-19 Unihart Corp Composizione farmaceutica contenente l'associazione levodopa/carbidopa.
CA2553156A1 (en) * 2003-10-20 2005-05-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Composition and dosage form for sustained effect of levodopa
NZ551511A (en) * 2004-06-04 2010-09-30 Xenoport Inc Levodopa prodrugs, and compositions and uses thereof
EP1811975A2 (en) * 2004-10-19 2007-08-01 The State of Oregon Acting by and Enteric coated compositions that release active ingredient(s) in gastric fluid and intestinal fluid
CA2613631A1 (en) * 2005-06-23 2007-01-04 Spherics, Inc. Improved dosage forms for movement disorder treatment
WO2007056570A2 (en) * 2005-11-07 2007-05-18 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Levodopa compositions

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