BRPI0707870A2

BRPI0707870A2 - ariltienopirimidinonas substituÍdas com amino Álcool, processo para sua preparaÇço e seu uso como medicamentos

Info

Publication number: BRPI0707870A2
Application number: BRPI0707870-6A
Authority: BR
Inventors: Lothar Schwink; Siegfried Stengelin; Matthias Gossel; Gerhard Hessler; Torsten Haack; Petra Lennig
Original assignee: Sanofi Aventis
Priority date: 2006-02-15
Filing date: 2007-02-13
Publication date: 2011-05-10
Also published as: EP1987042B1; EP1987042A2; CN101384605A; CA2636879A1; WO2007093365A2; AU2007214710A1; US20090076002A1; AR059520A1; UY30164A1; KR20080096670A; US8853208B2; IL193342A0; TW200801022A; JP2009526794A; WO2007093365A3

Abstract

ARILTIENOPIRIMIDINONAS SUBSTITUIDAS COMAMINO ÁLCOOL, PROCESSO PARA SUA PREPARAÇçO E SEU USO COMO MEDICAMENTOS. A presente invenção refere-se a ariltienopirim idinonas substituidas com amino álcool e seus derivados, e seus sais fisiologicamente tolerados e derivados fisiologicamente funcionais, sua preparação, medicamentos compreendendo no mínimo uma ariltienopirimidinona substituida com amino álcool da invenção ou seu derivado, e o uso das ariltienopirimidinonas substituidas com amino álcool da invenção e seus derivados como MCH antagonistas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "ARILTIENO-PIRIMIDINONAS SUBSTITUÍDAS COM AMINO ÁLCOOL, PROCESSOPARA SUA PREPARAÇÃO E SEU USO COMO MEDICAMENTOS ".

A invenção refere-se a ariltienopirimidinonas substituídas comamino álcool e seus derivados, e seus sais fisiologicamente tolerados e deri-vados fisiologicamente funccionais, sua preparação, medicamentos compre-endendo no mínimo uma ariltienopirimidinona substituídas com amino álcoolda invenção ou seu derivado, e o uso das ariltienopirimidonas substituídascom amino álcool da invenção e seus derivados como medicamentos.

Compostos similares em sua estrutura global para as aril-tienopirimidinonas substituídas com amino álcool e seus derivados descritos1 no presente requerimento e tendo um efeito farmacológico foram descritosna técnica anterior. Deste modo, por exemplo, a patente internacional N9WO 2005/042541 descreve derivados de 3-(4-aminofenil)tienopirimid-4-onacomo MCH R1 antagonistas para o tratamento de obesidade, diabetes, de-pressões e estados de ansiedade. A patente internacional Nq WO 03/033476revela derivados de pirimidona bicíclicos tendo um efeito MCH R1-antagonista para o tratamento de obesidade, e a patente internacional N9WO 03/033480 revela derivados de Iactama adequados como MCH R1 an-tagonistas.

Compostos adicionais tendo um efeito MCH-antagonista para otratamento da obesidade são descritos na técnica anterior (exemplos: paten-te internacional N9 WO 2005047293, patente internacional N9 WO2004092181, patente internacional N9 WO 2005103039, patente internacio-nal N9 WO 2004024702, patente internacional N9 WO 2001021577, patenteinternacional N9 WO 2003035624, patente internacional N9 WO 2002089729,patente internacional N9 WO 2002006245, patente internacional N9 WO2002002744, patente internacional N9 WO 2002057233, patente internacio-nal N9 WO 2003045313, patente internacional N9 WO 2003097047, patenteinternacional N9 WO 2002010146, e patente internacional N9 WO2003087044).

A invenção foi baseada no objetivo de proporcionar compostosos quais causam uma redução de peso em mamíferos e os quais são ade-quados para a prevenção e o tratamento de obesidade e diabetes e de suasdiversas seqüelas.

Surpreendentemente, foi descoberta uma série de compostos osquais modulam a atividade de receptores de MCH. Em particular, os com-postos são notáveis por um antagonismo do MCH1R.

A invenção portanto se refere a compostos da fórmula I,

<formula>formula see original document page 3</formula>

na qual os significados são

N1 C(RT)1 preferencialmente C(R1");

R1, Rl', R1", R1'"

de modo independente um do outro H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2,CN, OCF3, 0-(C1-C6)-alquila, (C1-C4)-alcóxi -(C1-C4)-alquila, S-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C3-C8)-cicloalquila, O-(C3-C8)-cicloalquila, (C3-C8)-cicloalquenila, (C2-C6)-alquinila, (C1-C4)-alquilen-(C3-C8)-cicloalquila, (C0-C8)-alquileno-arila, O-(C0-C8)-alquileno-arila, S-arila,N(R3)(R4), SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-alquila, CON(R5)(R6),N(R7)CO(R8), N(R9)S02(R10), C0(R11), (C(R12)(R13))x-0(R14), (C2-C6)-alquinil-0(R14');

preferencialmente H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(C1-C6)-alquila, (C1-C4)-alcóxi -(C1-C4)-alquila, S-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C3-C8)-cicloalquila, 0-(C3-C8)-cicloalquila, (C2-C6)-alquinila, (C1-C4)-alquilen-(C3-C8)-cicloalquila, CO(C1-C6)-alquila, (C2-C6)-alquinil-0(R14');

de modo particularmente preferencial H, F, Cl, OH, O-(CrC6)-alquila, (C1-C4)-alcóxi -(C1-C4)-alquila, (C1-C6)-alquila, (C2-C6)-alquenila,(C3-C8)-cicloalquila, 0-(C3-C8)-cicloalquila, (C2-C6)-alquinila, (C1-C4)-alquilen-(C3-C8)-cicloalquila, CO(C1-C6)-alquila, (C2-C6)-alquinil-0(R14');de modo muito particularmente preferencial H, F, Cl1 O-(CrC8)-alquila, (Ci-C4)-alcóxi -(Ci-C4)-alquila, (CrC6)-alquila;

em particular preferencialmente H1 F, Cl1 0-(CrC6)-alquila, (CrC6)-alquila;

onde preferencialmente no mínimo dois, de modo particularmen-te preferencial no mínimo três ou todos os radicais R1, Rl11 R1" e R1"' são H;

R3, R4, R5, R6, R7, R9

de modo independente um do outro H1 (Ci-C8)-alquila;

ou

R3 e R4, R5 e R6

formam de modo independente um do outro opcionalmente juntocom o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados um anel de 5 a 6 membroso qual, à parte do átomo de nitrogênio, também pode compreender O a 1heteroátomos adicionais entre o grupo de NH1 N-(Ci-C6)-alquila, oxigênio eenxofre;

R8, R10, R11

de modo independente um do outro H, (CrC8)-alquila, arila; pre-ferencialmente de modo independente um do outro H, (CrC8)-alquila;

R12, R13

de modo independente um do outro H, (CrC8)-alquila; preferen-cialmente de modo independente um do outro H;

R14, R14'

de modo independente um do outro H, (CrC6)-alquila, arila; pre-ferencialmente H, (Ci-C6)-alquila;

xO, 1, 2, 3, 4, 5, 6;

R2 H, F, Cl1 Br1 I1 OH1 CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(Ci-C6)-alquila, O-(CrC4)-alcóxi -(CrC4)-alquila, S-(CrC6)-alquila, (CrC6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C3-C8)-CiCloaIquiIa1 0-(C3-C8)-cicloalquila, (C2-C6)-alquinila, arila,opcionalmente substituídos com F, Cl, Br, 0-(CrC6)-alquila, (CrC6)-alquila,CO(CrC6)-alquila;

preferencialmente H, F, Cl, Br, CF3, CN, OCF3, 0-(Ci-C6)-alquila,(C1-C4)-alcóxi -(C1-C4)-alquila, (C1C6)-alquila;

de modo particularmente preferencial H, F, C11 0-(C1C6)-alquila,(C1-C6)-alquila;

de modo muito particularmente preferencial H;

R27 H, (C1-C6)-alquila; preferencialmente H;

X S, O; preferencialmente S;

A uma ligação ou um Iigante tendo 1 a 8 membros, onde osmembros são selecionados entre o grupo consistindo em O, S, SO2, N(R31),CO, C(R32)(R33), C(R34)=C(R34'), ciclopropileno, C= C, resultando em umradical quimicamente razoável;

preferencialmente uma ligação ou um Iigante tendo 1 a 6 mem-bros, onde os membros são selecionados entre o grupo consistindo em O,SO2, N(R31), CO, C(R32)(R33), C(R34)=C(R34'), Ce C, resultando em umradical quimicamente razoável;

de modo particularmente preferencial uma ligação ou um Iigantetendo 1 a 5 membros, onde os membros são selecionados entre o grupoconsistindo em O, SO2, N(R31), CO, C(R32)(R33), C= C1 resultando em umradical quimicamente razoável;

de modo muito particularmente preferencial uma ligação ou umligante tendo 1 a 5 membros, onde os membros são selecionados entre ogrupo consistindo em O, SO2, N(R31), CO, C(R32)(R33), C= C1 resultandoem um radical quimicamente razoável, e o ligante não tem grupos O-CO ouCO-O;

R31, R34, R34'

de modo independente um do outro H1 (C1C8)-alquila;R32, R33

de modo independente um do outro H, (C1C6)-alquila, OH, O-(C1-C6)-alquila;

B H, N(R35)(R36), hidróxi-(C1-C4)-alquila, (C1C8)-alquila, (C1-C4)-alcóxi -(C1C4)-alquila, (C2-C8)-alquenila, (C2-C8)-alquinila, um anel de 3a 10 membros mono-, bi-, tri- ou espirocíclico o qual pode compreender O a 4heteroátomos selecionados entre o grupo de oxigênio, nitrogênio e enxofre,onde o sistema de anel pode adicionalmente ser substituído por um ou maisdos seguintes substituintes: F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (Ci-C6)-alquila, 0-(CrC8)-alquila, (CrC4)-alcóxi -(Ci-C4)-alquila, hidróxi-(CrC4)-alquila, oxo,CO(R37), CON(R38)(R39), hidróxi, COO(R40), N(R41)CO(C1-C6)-alquila>N(R42)(R43), SO2CH3, SCF3 ou S-(CrC6)-alquila; ou onde o sistema de anelpode ser ligado a A por =C(R43');

preferencialmente H, hidróxi-(CrC4)-alquila, (CrC8)-alquila, (CrC4)-alcóxi -(CrC4)-alquila, (C2-C8)-alquenila, (C2-C8)-alquinila, um anel de 3a 10 membros mono-, bi- ou espirocíclico o qual pode compreender O a 4heteroátomos selecionados entre o grupo de oxigênio, nitrogênio e enxofre,onde o sistema de anel pode adicionalmente ser substituído por F, Cl, Br,CF3, NO2, CN, (CrC6)-alquila, 0-(CrC8)-alquila, (CrC4)-alcóxi -(C1-C4)-alquila, hidróxi-(Ci-C4)-alquila, oxo, CO(R37), CON(R38)(R39), hidróxi, CO-0(R40), N(R41)CO(CrC6)-alquila, N(R42)(R43) ou SO2CH3; ou onde o sis-tema de anel pode ser ligado a A por =C(R43');

de modo particularmente preferencial H, (Ci-C8)-alquila, (C1-C4)-alcóxi -(CrC4)-alquila, um anel de 3 a 10 membros mono-, bi- ou espirocícli-co o qual pode compreender O a 3 heteroátomos selecionados entre o grupode oxigênio, nitrogênio e enxofre, onde o sistema de anel pode adicional-mente ser substituído por Fp Cl, Br, CF3, NO2, CN, (Ci-C6)-alquila, O-(C1-C8)-alquila, (Ci-C4)-alcóxi -(CrC4)-alquila, hidróxi-(CrC4)-alquila, oxo, CO(R37),CON(R38)(R39), hidróxi, COO(R40), N(R41)CO(CrC6)-alquila, N(R42)(R43)ou SO2CH3;

de modo muito particularmente preferencial H1 (Ci-C8)-alquila,(CrC4)-alcóxi -(Ci-C4)-alquila, um anel de 3 a 10 membros mono-, bi- ouespirocíclico o qual pode compreender O a 3 heteroátomos selecionados en-tre o grupo de oxigênio, nitrogênio e enxofre, onde o sistema de anel podeadicionalmente ser substituído por F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (CrC6)-alquila,0-(Ci-C8)-alquila, (CrC4)-alcóxi -(Ci-C4)-alquila, hidróxi-(CrC4)-alquila, oxo,CO(R37), hidróxi, N(R41 )CO(CrC6)-alquila, N(R42)(R43) ou SO2CH3;R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43, R43'

de modo independente um do outro H, (CrC8)-alquila;ou

R38 e R39, R42 e R43

formam de modo independente um do outro opcionalmente juntocom o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados um anel de 5 a 6 membroso qual, à parte do átomo de nitrogênio, também pode compreender O a 1heteroátomos adicional entre o grupo de NH, N-(CrC6)-alquila, oxigênio eenxofre;

L uma ligação, (Ci-C3)-alquileno; preferencialmente uma ligação,CH2, (CH2)2, (CH2)3;

Q N(R53')(R54'), uma estrutura de anéis bi-, tri- ou espirocíclicossaturados ou parcialmente insaturados tendo um átomo de nitrogênio e O a 3heteroátomos adicionais selecionados entre o grupo de Ν, O e S, onde osanéis da estrutura podem ser espiro-ligados, fundidos ou ligados por ponte,e onde o sistema de anel pode ser substituído por um ou mais dos seguintessubstituintes: F1 OH, CF3, CN, OCF3, oxo, 0-(CrC8)-alquila, (C1-C4 alcoxi -(C1-C4)-alquila, (C1-C6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, CO(R44),(C(R45)(R46))0-R47, CO(C(R45)(R46))p-R48;

preferencialmente uma estrutura de anéis bi-, tri- ou espirocícli-cos saturados ou parcialmente insaturados tendo um átomo de nitrogênio eO a 3 heteroátomos adicionais selecionados entre o grupo de Ν, O e S, ondeos anéis da estrutura podem ser espiro-ligados, fundidos ou ligados por pon-te, e onde o sistema de anel pode ser substituído por um ou mais dos se-guintes substituintes: F, OH, CF3, CN, OCF3, oxo, 0-(CrC8)-alquila, (C1-C4)-alcóxi -(C1-C4)alquiIa, (C1-C6alquila, (C2-C6alquenila1 (C2-C6)-alquinila,CO(R44), (C(R45)(R46))0-R47, CO(C(R45)(R46))p-R48R44 H, (CrC8)-alquila;R45, R451 , R46, R46'de modo independente um do outro H, (CrC8)-alquila, OH, (C3-C8)-cicloalquila, (C1-C4^alcoxi -(CrC4)-alquila; preferencialmente H1 (C1-C6)-alquila; de modo particularmente preferencial H;

o, ρ de modo independente um do outro O, 1, 2, 3, 4, 5, 6; prefe-rencialmente 0,1,2, 3, 4;R47, R48

de modo independente um do outro OH1 F, 0-(CrC8)-alquila,CC)N(R49)(R50), N(R51)CO(R52), N(R53)(R54), C02(R55), SO2Me1 CN1 umsistema de anel de 3 a 10 membros tendo O a 3 heteroátomos selecionadosentre o grupo de N, O e S, os quais podem ser substituídos por um ou maisdos seguintes substituintes: F, Cl, Br, CF3, CN, (CrC8)-alquila, O-(Ci-C8)-alquila, (Ci-C4)-alcóxi -(Ci-C4)-alquila, CO(R56), oxo, OH;R49, R50, R51, R52, R55, R56

de modo independente um do outro H, (CrC8)-alquila;

ou

R49e R50

formam opcionalmente junto com o átomo de nitrogênio ao qualestão ligados um anel de 5 a 6 membros o qual, à parte do átomo de nitro-gênio, também pode compreender O a 1 heteroátomos adicionais entre ogrupo de NH, N-(CrC6)-alquila, oxigênio e enxofre;R53, R54, R53', R54'

de modo independente um do outro H, (Ci-C8)-alquila, (C-I-C4)-alcóxi -(Ci-C4)-alquila, (C3-C8)-alquenila, (C3-C8)-alquinila, CO(R57),(C(R58)(R59))q-R60, CO(C(R61)(R62))r-R63, CO-(CH2)0' -0-(CrC6)-alquila;ou R53 e R54 ou R53' e R54' formam junto com o átomo de nitrogênio aoqual estão ligados um anel de 4 a 10 membros mono-, bi- ou espirocíclico oqual, à parte do átomo de nitrogênio, compreende O a 3 heteroátomos adi-cionais selecionados entre o grupo de N, O e S e pode adicionalmente sersubstituído por um ou mais dos seguintes substituintes: F1 Cl, Br, CF3, CN,0-(Ci-C8)-alquila, (CrC6)-alquila, CO(R64), oxo, OH, (CrC4)-alcóxi -(CrC4)-alquila, hidróxi-(CrC4)-alquila, CON(R65)(R66), N(R67)CO(R68),N(R69)(R70), C02(R71), S02(Ci-C6)-alquila;

R53, R53' são preferencialmente:

de modo independente um do outro H, (Ci-C8)-alquila,(C(R58)(R59))q-R60, (CrC4)-alcóxi -(CrC4)-alquila, (C3-C8)-alquenila, (C3-C8)-alquinila, CO-(Ci-C8)-alquila, CO-(CH2)0. -0-(CrC6)-alquila,CO(C(R61 )(R62))rN(R76)(R77);R54, R54' são preferencialmente:

de modo independente um do outro H, (C1-C8)-alquila,(C(R58)(R59))q-R60, (C1-C4)-alcóxi -(C1-C4)-alquila, (C3-C8)alquenilal (C3-C8)-alquinila;ou

R53 e R54 ou R53' e R54' formam preferencialmente junto como átomo de nitrogênio ao qual estão ligados um anel de 4 a 10 membrosmono-, bi- ou espirocíclico o qual, à parte do átomo de nitrogênio, podecompreender 0 a 3 heteroátomo adicional selecionados entre o grupo deoxigênio, nitrogênio e enxofre, onde o sistema de anel heterocíclico podeI adicionalmente ser substituído por F, Cl, Br, CF3, (C1-C6)-alquira, O-(C1-C8)-alquila, (C1-C4)-alcóxi -(C1-C4)-alquila, hidróxi-(CrC4)-alquila, oxo, CO(R64),CON(R65)(R66), hidróxi, COO(R71), N(R67)CO(CrC6)-alquilaf N(R69)(R70)ou S02(C1-C6)-alquila;

R53, R54, R53', R541 são de modo muito particularmente prefe-rencial:

de modo independente um do outro (C1-C8)-alquila,(C(R58)(R59))q-R60, (C1-C4)-alcóxi -(C1-C4)-alquila; ou R53" e R54' formjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados um anel de 4 a 10membros mono-, bi- ou espirocíclico o qual, à parte do átomo de nitrogênio,pode compreender 0 a 2 heteroátomos adicionais selecionados entre o gru-po de oxigênio, nitrogênio e enxofre, onde o sistema de anel heterocíclicopode adicionalmente ser substituído por F, Cl, Br, CF3, (C1-C6)-alquila, O-(C1-C8)-alquila, (C1-C4)-alcóxi -(C1-C4)-alquila, hidróxi-(C1-C4)-alquila, oxo,CO(R64), hidróxi, N(R67)CO(C1-C6)-alquila, ou S02(C1-C6)-alquila;

o' 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6; preferencialmente 0, 1,2, 3; de modo parti-cularmente preferencial 0 ou 1; de modo muito particularmente preferencial0;

R58, R59

de modo independente um do outro H, (C1-C6)-alquila, OH;R57, R61, R62, R64, R65, R66, R67, R68, R69, R70, R71

de modo independente um do outro H, (C1-C6)-alquila;ou

R69e R70

formam opcionalmente junto com o átomo de nitrogênio ao qualestão ligados um anel de 5 a 6 membros o qual, à parte do átomo de nitro-gênio, também pode compreender O a 1 heteroátomo adicional entre o grupode NH, N-(Ci-C6)-alquila, oxigênio e enxofre;

q, r de modo independente um do outro O, 1, 2, 3, 4, 5, 6;

R60, R63

de modo independente um do outro OH1 F, 0-(CrC6)-alquila,CN1 COO(R78), N(R74)CO(Ci-C6)-alquila, N(R76)(R77), CON(R72)(R73),S02(Ci-C6)-alquila, anel de 3 a 12 membros mono-, bi- ou espirocíclico oqual pode compreender um ou mais heteroátomos entre o grupo de Ν, O eS, e o anel de 3 a 12 membros pode compreender substituintes adicionaistais como F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, oxo, 0-(CrC6)-alquila, (CrC4)-alcóxi -(Ci-C4)-alquila, S-(CrC6)-alquila, (Ci-C6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C3-C8)-cicloalquila, 0-(C3-C8)-cicloalquila, (C3-C8)-cicloalquenila,O-(C3-C8)-CiCloaIqueniIa, (C2-C6)-alquinila, N(R76)(R77), COO(R78), S02(CrC6)-alquila e COOH;

preferencialmente OH, F, CN, 0-(CrC6)-alquila, N(R74)CO(CrC6)-alquila, S02(Ci-C6)-alquila, anel de 3 a 12 membros mono-, bi- ou espi-rocíclico o qual pode compreender um ou mais heteroátomos entre o grupode N, O e S, e o anel de 3 a 12 membros pode compreender substituintesadicionais tais como F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN1 OCF3, oxo, O-(CrC6)-alquila, (CrC4)-alcóxi -(Ci-C4)-alquila, (Ci-C6)-alquila, (C2-C6)-alquenila,(C2-C6)-alquinila, N(R76)(R77) e S02(CrC6)-alquila;

de modo particularmente preferencial OH, F, 0-(CrC6)-alquila,N(R74)CO(Ci -C6)-alquila, S02(CrC6)-alquila, anel de 3 a 12 membros mo-no-, bi- ou espirocíclico o qual pode compreender um ou mais heteroátomosentre o grupo de Ν, O e S1 e o anel de 3 a 12 membros pode compreendersubstituintes adicionais tais como F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, oxo,0-(CrC6)-alquila, (Ci-C4)-alcóxi -(CrC4)-alquila, (CrC6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, N(R76)(R77) e S02(CrC6)-alquila;de modo muito particularmente preferencial OH, F, O-(Ci-C6)-alquila, N(R74)CO(CrC6)-alquila, S02(CrC6)-alquila, anel de 3 a 7 membrosmonocíclico o qual pode compreender um ou dois heteroátomos entre o gru-po de N, O e S, e o anel de 3 a 7 membros substituintes adicionais tais comoF, Cl, OH, CF3, CN, oxo, 0-(CrC6)-alquila, (Ci-C4)-alcóxi -(Ci-C4)-alquila,(Ci-C6)-alquil e S02(Ci-C6)-alquila;

em particular preferencialmente OH, F, 0-(Ci-C6)-alquila,N(R74)CO(Ci-C6)-alquila, S02(Ci-C6)-alquila, anel de 3 a 7 membros mono-cíclico não aromático o qual pode compreender um ou dois heteroátomosentre o grupo de N, O e S, e o anel de 3 a 7 membros substituintes adicio-nais tais como F, Cl, OH, CF3, CN, oxo, 0-(CrC6)-alquila, (CrC4)-alcóxi -(Ci-C4)-alquila, (Ci-Ce)-alquil e S02(CrC6)-alquila;R72, R73, R74, R76, R77, R78

de modo independente um do outro H, (CrCeJ-alquila;

ou

R72 e R73, R76 e R77

formam de modo independente um do outro opcionalmente juntocom o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados um anel de 5 a 6 membroso qual, à parte do átomo de nitrogênio, também pode compreender O a 1heteroátomo adicional entre o grupo de NH, N-(Ci-C6)-alquila, oxigênio eenxofre;

onde

no caso onde L é (CrC3)-alquileno, B não é um radical aromáti-co, não é um radical cicloalquila, não é um radical alqu-2-en-1-ila e não é umradical cicloalqu-2-en-1 -ila, e C(R34)=C(R34') é excluído para o grupo A.

Os compostos da fórmula I são notáveis por apresentarem umasolubilidade aprimorada comparada com compostos de estrutura similar emmeio aquoso com ao mesmo tempo alta atividade. Compostos preferenciaisda invenção são notáveis em particular por baixo bloqueio do canal dehERG.

Os radicais alquila, alquenila e alquinila nos substituintes R1, R2,R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R14' , R15, R16,R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R27', R28, R28'R29, R29' R30, R30' R31, R32, R33, R34, R34', R35, R36, R37, R38, R39,R40, R41, R42, R43, R43' , R44, R45, R45" , R46, R46' , R47, R51, R52,R53, R54, R55, R56, R57, R58, R59, R60, R61, R62, R63, R64, R65, R66,R67, R68, R69, R70, R71, R72, R73, R74, R76, R77 e R78 podem ser ou decadeia reta, ramificados e/ou opcionalmente substituídos por substituintestais como (Ci-C4)-alcóxi ou halogeno. Isto também se aplica quando os radi-cais alquila, alquenila e alquinila são parte de outro grupo, por exemplo, par-te de um grupo alcóxi (tal como (Ci-C4)-alcóxi -(CrC4)-alquila)). Halogenosadequados são flúor, cloro, bromo e iodo, preferencialmente flúor, cloro ebromo, de modo particularmente preferencial flúor.

Exemplos de grupos alquil são: metila, etila, propila, butila, penti-la, hexila, heptila e octila. São incluídos nos mesmos tanto os n-isômerosdestes radicais e isômeros ramificados tais como isopropila, isobutila, iso-pentila, sec-butila, terc-butila, neopentila, 3,3-dimetilbutila, e etc. A menosque descrito de modo diverso, o termo alquila adicionalmente também incluiradicais alquil os quais são não-substituídos ou opcionalmente substituídospor um ou mais radicais adicionais, por exemplo, por 1, 2, 3 ou 4 radicaisidênticos ou diferentes tais como (C1-C4)-alcóxi ou halogênio. Exemplos degrupos alquila substituídos por halogênio são grupos alquila fluorados taiscomo CF3, CHF2, CH2F, 3-fluoroprop-1-ila, 2,2,1,1-tetrafluoroetila. Alémdisso, é possível para os substituintes adicionais aparecer em qualquer posi-ção desejada do radical alquila. A menos que definido de modo diverso, osradicais alquil são preferencialmente não substituídos.

Cicloalquila significa no contexto do presente requerimento ci-cloalquila e cicloalquilalquila (alquila a qual é por sua vez substituído por ci-cloalquila), onde cicloalquila tem no mínimo 3 átomos de carbono. Exemplosde radicais cicloalquil são: ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila,cicloheptila, ciclooctila, ciclononila e ciclodecila. Sistemas de anéis policícli-cos também são possíveis onde apropriado, tais como decalinila, norborna-nila, bornanila ou adamantanila. Os radicais cicloalquila podem ser nãosubstituídos ou opcionalmente substituídos por um ou mais radicais adicio-nais conforme listado a título de exemplo acima para os radicais alquila. Amenos que definido de modo diverso, os radicais cicloalquila são preferenci-almente não-substituídos.

Exemplos de grupos alquenila e alquinila são: vinila, 1-propenila,2-propenil(alila), 2-butenila, 2-metil-2-propenila, 3-metil-2-butenila, etinila, 2-propinil (propargila), 2-butinila ou 3-butinila.

Cicloalquenila significa no contexto do presente requerimentoradicais cicloalquenila e radicais cicloalquenilalquila (alquila a qual é substi-tuído por cicloalquenila), os quais compreendem no mínimo três átomos decarbono. Exemplos de cicloalquenila são: ciclopentenila, ciclohexenila, ciclo-heptenila e ciclooctenila.

Os radicais alquenila e radicais cicloalquenila podem ter uma atrês ligações duplas conjugadas ou não conjugadas (isto é, também radicaisalqu-dienila e alqu-trienila), preferencialmente uma ligação dupla em umacadeia linear ou ramificada. O mesmo se aplica às ligações triplas para radi-cais alquinila. Os radicais alquenila e alquinila podem ser não-substituídosou opcionalmente substituídos por um ou mais radicais adicionais conformelistado a título de exemplo acima para os radicais alquil. A menos que defini-do de modo diverso, os radicais alquenil e alquinil são preferencialmente nãosubstituídos.

Aril se refere na presente invenção a radicais os quais são deri-vados de compostos aromáticos monocíclicos ou bicíclicos não compreen-dendo heteroátomos do anel. Onde aril se refere a sistemas os quais nãosão monocíclicos, a forma saturada (forma peridro) ou a forma parcialmenteinsaturada (por exemplo, a forma diidro ou forma tetraidro) também é possí-vel para o segundo anel quando as formas respectivas são conhecidas eestáveis. O termo arila também inclui na presente invenção, por exemplo,radicais bicíclicos nos quais ambos os anéis são aromáticos e radicais bicí-clicos nos quais somente um anel é aromático. Exemplos de aril são: fenila,naftila, indanila, 1,2-diidronaftenila, 1,4-diidronaftenila, indenila ou 1,2,3,4-tetrahidronaftila. A menos que definido de modo diverso, os radicais arila sãopreferencialmente não-substituídos. Arila é de modo particularmente prefe-rencial fenila ou naftila.

Radicais heteroarila significam radicais derivados de compostosaromáticos monocíclicos ou bicíclicos os quais compreendem heteroátomosdo anel, preferencialmente Ν, O ou S. De modo diverso, as declarações fei-tas sobre radicais arila se aplicam a radicais heteroarila.

Um "triciclo" significa estruturas tendo 3 anéis as quais são liga-das juntas por mais de uma ligação. Exemplos de semelhantes sistemas sãosistemas fundidos com 3 anéis e espirociclos com sistema de anéis fundidos.

Um grupo policíclico (estrutura de anéis bi-, tri- ou espirocíclico)significa no contexto do presente requerimento um grupo o qual é derivadode espiranos, sistemas de anéis fundidos ou sistemas de anéis ligados porponte. Os espiranos são notáveis por dois anéis tendo somente um átomode carbono em comum e os planos dos anéis dos dois anéis sendo perpen-diculares um ao outro. Nos sistemas de anéis fundidos, dois anéis são liga-dos juntos de tal modo que têm dois átomos em comum. Este tipo de ligaçãoenvolve uma "fusão orto". Sistemas de anéis ligados por ponte são sistemasde anéis tendo uma ponte de átomos de carbono e/ou heteroátomos entredois átomos não adjacentes de um anel.

Um "radical quimicamente razoável" significa no contexto dapresente invenção um radical o qual é estável em temperatura ambiente epressão atmosférica. No contexto da presente invenção, um "radical quimi-camente razoável" na definição do grupo A nos compostos da fórmula I pre-ferencialmente significa grupos os quais não têm ligações heteroátomo-heteroátomo entre os membros individuais dos grupos.

Um anel "não aromático" significa no contexto do presente re-querimento preferencialmente um anel o qual é saturado ou parcialmenteinsaturado. A este respeito, um anel parcialmente insaturado de acordo como presente requerimento tem uma ou, onde apropriado, uma pluralidade deligações duplas, mas o anel parcialmente insaturado é não aromático. Otermo "não aromático" no contexto do presente requerimento também inclui"não heteroaromático" anéis.Os compostos da fórmula I podem ter um ou mais centros deassimetria. Os compostos da fórmula I podem existir portanto sob a forma deseus racematos, misturas enriquecidas com enantiômeros, enantiômerospuros, diastereômeros e misturas de diastereômeros. A presente invençãoengloba todas estas formas isoméricas dos compostos da fórmula I. Estasformas isoméricas podem ser obtidas por métodos conhecidos, mesmo senão expressamente descritos em alguns casos.

Sais farmaceuticamente aceitáveis são, devido à sua solubilida-de em água ser maior do que a dos compostos iniciais ou básicos, particu-larmente adequados para aplicações medicinais. Estes sais podem ter umânion ou cátion farmaceuticamente aceitável. Sais de adição ácidos farma-ceuticamente aceitáveis adequados dos compostos da invenção são sais deácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfóri-co, ácido metafosfórico, ácido nítrico e ácido sulfúrico, e de ácidos orgânicostais como, por exemplo, ácido acético, benzenossulfônico, benzóico, cítrico,etanossulfônico, fumárico, glucônico, glicólico, isetiônico, láctico, lactobiôni-co, maléico, málico, metanossulfônico, succínico, p-toluenossulfônico e tartá-rico. Sais básicos farmaceuticamente aceitáveis adequados são sais de a-mônio, sais de metais de álcali (tais como sais de sódio e potássio), sais demetais terrosos alcalinos (tais como sais de magnésio e cálcio) e sais detrometamol (2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol), dietanolamina, Iisina ouetilenodiamina.

Sais com um ânion farmaceuticamente inaceitável, tal como, porexemplo, trifluoroacetato, pertencem igualmente dentro da estrutura da in-venção como intermediários úteis para a preparação ou purificação de saisfarmaceuticamente aceitáveis e/ou para uso em aplicações não terapêuticas,por exemplo, in vitro.

O termo "derivado fisiologicamente funcional" usado aqui, nesterequerimento de patente, se refere a qualquer derivado fisiologicamente tole-rado de um composto da fórmula I da invenção, por exemplo, um éster, oqual na administração a um mamífero tal como, por exemplo, um humano écapaz de formar (diretamente ou indiretamente) um composto da fórmula Iou um metabólito ativo do mesmo.

Derivados fisiologicamente funcionais também incluem pró-fármacos dos compostos da invenção, conforme descrito, por exemplo, emH. Okada etal., Chem. Pharm. Buli. 1994, 42, 57-61. Os pró-fármacos refe-ridos podem ser metabolizados in vivo para um composto da invenção. Es-tes pró-fármacos podem ser as próprios ativas ou não.

Os compostos da invenção também podem existir em váriasformas polimórficas, por exemplo, como formas polimórficas amorfas e cris-talinas. Todas as formas polimórficas dos compostos da invenção pertencemdentro da estrutura da invenção e são um aspecto adicional da invenção.

Todas as referências a "um ou mais compostos de fórmula I" naspartes que se seguem se referem a um ou mais compostos da fórmula I con-forme descrito acima, e seus sais, solvatos e derivados fisiologicamente fun-cionais conforme descrito aqui, neste requerimento de patente.

Se radicais ou substituintes podem ocorrer mais de uma vez noscompostos da fórmula I, eles podem todos ter os significados determinadosde modo independente um do outro e ser idênticos ou diferentes.

Os símbolos no composto I preferencialmente têm de modo in-dependente um do outro os seguintes significados; excetuando os seguintescompostos:

no caso onde L é (CrC3)-alquileno, B não é um radical aromáti-co, não é um radical cicloalquila, não é um radical alqu-2-en-1-il e não é umcicloalqu-2-en-1-il, e C(R34)=C(R34') é excluído para o grupo A.

D C(R1").

R1,R1,R1"iR1'"

de modo independente um do outro H, F1 Cl, Br, OH, CF3, NO2,CN, OCF3, 0-(C1-C6)-alquila, (C1-C4)^Icoxi -(CrC4)-alquila, S-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C3-C8)-cicloalquila, O-(C3-C8)-cicloalquila, (C2-C6)-alquinila, (C1-C4)-alquileno-(C3-C8)-cicloalquila, O-(C0-C8)-alquileno-aril, CO(C1-C6)-alquila, (C2-C6)-alquinil-0(R14');

de modo particularmente preferencial H, F1 Cl, Br, CF3, CN,OCF3, O-(C1-C6)-alquila, (C1-C4)-alcóxi -(C1-C4)-alquila, (C1-C6)^alquila;de modo muito particularmente preferencial H, F, Cl, O-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquila;

onde preferencialmente no mínimo dois, de modo particularmen-te preferencial no mínimo três ou todos os radicais R1, R11, R1" e R11"' são H.

R2 H, F, Cl, Br, CF3, CN, OCF3, 0-(C1-C6)-alquila, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, (C1-C6)-alquila;

de modo particularmente preferencial H, F, Cl, 0-(C1-C6)-alquila,(C1-C6)-alquila;

de modo muito particularmente preferencial H.

R27 H, (C1-C6)-alquila; preferencialmente H.XS.

A uma ligação ou um Iigante tendo 1 a 6 membros, onde osmembros são selecionados entre o grupo consistindo em O, SO2, N(R31),CO, C(R32)(R33), C(R34)=C(R34'), C= C, resultando em um radical quimi-camente razoável;

de modo particularmente preferencial uma ligação ou um ligantetendo 1 a 5 membros, onde os membros são selecionados entre o grupoconsistindo em O, SO2, N(R31), CO, C(R32)(R33), C= C, resultando em umradical quimicamente razoável;

de modo muito particularmente preferencial uma ligação ou umligante tendo 1 a 5 membros, onde os membros são selecionados entre ogrupo consistindo em O, SO2, N(R31), CO, C(R32)(R33), C=C, resultandoem um radical quimicamente razoável, e o Iigante não tem grupos O-CO ouCO-O;

em particular preferencialmente uma ligação ou um Iigante tendo1 a 4 membros, onde os membros são selecionados entre o grupo consistin-do em O, SO2, N(R31), CO; C(R32)(R33), C(R34)=(R34' ), C=C resultandoem um radical quimicamente razoável, onde o ligante não tem grupos CO-Oou O-CO;

em particular muito preferencialmente uma ligação ou um Iiganteselecionado entre o grupo: O, CH2, CH(OH), CO1 CH2-CH2, O-CH2, CH=CH-,C(CH3)=CH1 CH(OH)-CH2, CH2-CH(OH), C((CH3)2)-CH2-CH2, C=C, NH-CO1N(CH3)C0, O-CH2-CH2l CH2-O-CH2l CeC-CH2i O-C=C1 C((OH)(CH3))-CEC1C((CH3)2)-CeC1 O-CH2-CEC1 CO-N(CH3)-CH2l N(CO-CH3)-CH2;

in particular de modo particularmente preferencial um Iiganteselecionado entre o grupo: O, CH2, CH(OH)1 CO1 CH2-CH2l O-CH2l CH=CH-,C(CH3)=CH1 CH(OH)-CH2l CH2-CH(OH)1 C((CH3)2)-CH2-CH2 , CeC1 NH-CO1N(CH3)C0, O-CH2-CH2, CH2-O-CH2l CeC-CH2i O-C=C1 C((OH)(CH3))-CEC1C((CH3)2)-CeC, O-CH2-CeC1 CO-N(CH3)-CH2l N(CO-CH3)-CH2; ondeR31, R34, R34'

são de modo independente um do outro H1 (CrC8)-alquila;R32, R33

são de modo independente um do outro H1 (CrC6)-alquila, OH1-0-(C1-C6)-alquila.

B H1 hidróxi-(Ci-C4)-alquila, (CrC8)-alquila, (CrC4)-alcóxi -(C1-C4)-alquila, (C2-C8)-alquenila, (C2-C8)-alquinila, um anel de 3 a 10 membrosmono-, bi- ou espirocíclico o qual pode compreender O a 4 heteroátomosselecionados entre o grupo de oxigênio, nitrogênio e enxofre, onde o sistemade anel pode adicionalmente ser substituído por F1 Cl1 Br1 CF3l NO2, CN1 (C1-C6)-alquila, 0-(Ci-C8)-alquila, (CrC4)-alcóxi -(CrC4)-alquila, Iiidroxi-(C1-C4)-alquila, oxo, CO(R37), CON(R38)(R39), hidróxi, COO(R40), N(R41)C0(CrC6)-alquila, N(R42)(R43) ou SO2CH3; ou onde o sistema de anel pode serligado a A por =C(R43');

de modo particularmente preferencial H1 (CrC8)-alquila, (C1-C4)-alcóxi -(CrC4)-alquila, um anel de 3 a 10 membros mono-, bi- ou espirocícli-co o qual pode compreender O a 3 heteroátomos selecionados entre o grupode oxigênio, nitrogênio e enxofre, onde o sistema de anel pode adicional-mente ser substituído por F1 Cl1 Br1 CF3l NO2, CN, (Ci-C6)-alquila, O-(C1-C8)-alquila, (CrC4)-alcóxi -(C1-C4)^IquiIa, hidróxi-(Ci-C4)-alquila, oxo, CO(R37),CON(R38)(R39), hidróxi, COO(R40), N(R41 )CO(Ci-C6)-alquila, N(R42)(R43)ou SO2CH3; ou onde o sistema de anel pode ser ligado a A por =C(R43');

de modo muito particularmente preferencial H1 (CrCeJ-alquila,(C1-C4)alcoxi -(C1-C4)-alquila, um anel de 3 a 10 membros mono-, bi- ouespirocíclico o qual pode compreender 0 a 3 heteroátomos selecionados en-tre o grupo de oxigênio, nitrogênio e enxofre, onde o sistema de anel podeadicionalmente ser substituído por F, Cl1 Br, CF3, NO2, CN1 (C1-C6)-alquila,0-(C1-C8)-alquila, (C1-C4)-alcóxi -(C1-C4)-alquila, hidróxi-(C1-C4)-alquila, oxo,CO(R37), hidróxi, N(R41 )CO(C1-C6)-alquila, N(R42)(R43) ou SO2CH3; ondeR35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43, R43'

de modo independente um do outro H, (C1-C8)-alquila;

ou

R38 e R39, R42 e R43

formam de modo independente um do outro opcionalmente juntoI com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados um anel de 5 a 6 membroso qual, à parte do átomo de nitrogênio, também pode compreender O a 1heteroátomos adicionais entre o grupo de NH1 N-(C1-C6)-alquila, oxigênio eenxofre.

Em uma modalidade da presente invenção, B é:B H, N(R35)(R36), hidróxi-(C1-C4)-alquila, (C1-C8)-alquila, (C1-C4)-alcóxi -(C1-C4)-alquila, (C2-C8)-alquenila, (C2-C8)-alquinila, um anel nãoaromático de 3 a 10 membros mono-, bi-, tri- ou espirocíclico o qual podecompreender O a 4 heteroátomos selecionados entre o grupo de oxigênio,nitrogênio e enxofre, onde o sistema de anel pode ser adicionalmente substi-tuído por um ou mais dos seguintes substituintes: F, Cl, Br, CF3, NO2, CN1(C1-C6)-alquila, 0-(C1-C8)-alquila, (C1-C4)-alcóxi -(C1-C4)-alquila, hidróxi-(CrC4)-alquila, oxo, CO(R37), CON(R38)(R39), hidróxi, COO(R40),N(R41 )CO(C1-C6)-alquila, N(R42)(R43), SO2CH3, SCF3 ou S-(C1-C6)-alquila;ou onde o sistema de anel pode ser ligado a A por =C(R43');

preferencialmente H, hidróxi-(C1-C4)-alquila, (C1-C8)-alquila, (C1-C4)-alcóxi -(C1-C4)-alquila, (C2-C8)-alquenila, (C2-C8)-alquinila, um anel nãoaromático de 3 a 10 membros mono-, bi- ou espirocíclico o qual podé com-preender O a 4 heteroátomos selecionados entre o grupo de oxigênio, nitro-30 gênio e enxofre, onde o sistema de anel pode adicionalmente ser substituídopor F, Cl, Br, CF3, NO2, CN1 (C1-C6)-alquila, 0-(C1-C8)-alquila, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, hidróxi-(C1-C4)-alquila, oxo, CO(R37), CON(R38)(R39), hi-dróxi, COO(R40), N(R41)CO(C1Ce)-alquila, N(R42)(R43) ou SO2CH3; ouonde o sistema de anel pode ser ligado a A por =C(R43');

de modo particularmente preferencial H1 hidróxi-(C1-C4)-alquila,(C1C8)-alquila, (C1C4)-alcóxi -(C1-C4)-alquila, um anel não aromático de 3 a10 membros mono-, bi- ou espirocíclico o qual pode compreender O a 3 hete-roátomos selecionados entre o grupo de oxigênio, nitrogênio e enxofre, ondeo sistema de anel pode adicionalmente ser substituído por F, Cl, Br, CF3,NO2, CN, (C1-C6)-alquila, O-(C1C8)-alquila, (C1C4)-alcóxi -(C1C4)-alquila,hidróxi-(C1-C4)-alquila, oxo, CO(R37), CON(R38)(R39), hidróxi, COO(R40),N(R41)CO(C1-C6)-alquila, N(R42)(R43) or SO2CH3; ou onde o sistema deanel pode ser ligado a A por =C(R43');

de modo muito particularmente preferencial hidroxi-(C1-C4)-alquila, (C1-C8)-alquila, (C1-C4)-alcóxi -(C1-C4)-alquila, um anel não aromáticode 3 a 10 membros mono-, bi- ou espirocíclico o qual pode compreender O a3 heteroátomos selecionados entre o grupo de oxigênio, nitrogênio e enxo-fre, onde o sistema de anel· pode adicionalmente ser substituído por F, Cl,CF3, (C1-C6)-alquila, O-(C1-C8)-alquila, (C1-C4)-alcóxi -(C1-C4)-alquila, hidróxi-(C1-C4)-alquila, oxo, CO(R37), hidróxi, N(R41)CO(C1-C6)-alquila, or SO2CH3;

em particular preferencialmente (C1-C8)-alquila, hidroxi-(C1-C4)-alquila, (C1-C4)-alcóxi -(C1-C4)-alquila, um anel não aromático de 3 a 7 mem-bros monocíclico, o qual pode compreender O a 3 heteroátomos entre o gru-po de Ν, O e S, e onde o anel de 3 a 7 membros pode adicionalmente sersubstituído por F, Cl, (C1--C6)-alquila, O-(C1-C6)alquila, (C1-C4)-alcoxi -(C1-C4)-alquila, hidróxi-(C1-C4)-alquila, oxo, hidróxi;

em particular muito preferencialmente (C1--C8)-alquila, hidróxi-(C1-C4)-alquila, (C1-C4)alcoxi-(C1-C4)-alquila, um anel não aromático mono-cíclico selecionado entre o grupo:<formula>formula see original document page 21</formula>

em que o sistema de anel pode adicionalmente ser substituídopor F, Cl, (C1-C6)-alquila, 0-(C1-C8)-alquila, Ndroxi(C1-C4)-alquila, oxo, hi-droxila;

em particular de modo particularmente preferencial (C1-C8)-alquila, hidróxi-(C1-C4)-alquila, (C1-C4)-alcóxi -(C1-C4)-alquila, um anel nãoaromático monocíclico selecionado entre o grupo:

<formula>formula see original document page 21</formula>

em que o sistema de anel pode adicionalmente ser substituídopor F, Cl, (C1-C6)-alquila, 0-(C1-C8)-alquila, hidróxi-(C1-C4)-alquila, oxo, hi-droxila;

onde R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43, R43' têmos significados mencionados acima.

L uma ligação, CH2, (CH2)2, (CH2)3.

Q N(R53')(R54'), uma estrutura de anéis bi-, tri- ou espirocíclicasaturada ou parcialmente insaturada tendo um átomo de nitrogênio e O a 3heteroátomos adicionais selecionados entre o grupo de Ν, O e S, onde osanéis da estrutura podem ser espiro-ligados, fundidos ou ligados por ponte,e onde o sistema de anéis pode ser substituído por um ou mais dos seguin-tes substituintes: F1 OH, CF3, CN, OCF3, oxo, 0-(C1-C8)-alquila, (C1-C4)-alcóxi -(Ci-C4)-alquila, (C1-C6)-SlquiIa, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila,CO(R44), (C(R45)(R46))0-R47, CO(C(R45')(R46'))p-R48; ondeR44 é H1 (CrC8)-alquila;R45, R46

são de modo independente um do outro H1 (CrC6)-alquila; demodo particularmente preferencial H;

o, ρ são de modo independente um do outro 0, 1, 2, 3, 4;R47, R48

são de modo independente um do outro OH1 F, O-(C1-C8)-alquila, CON(R49)(R50), N(R51)CO(R52), N(R53)(R54), C02(R55), SO2Me1CN, um sistema de anéis de 3 a 10 membros tendo 0 a 3 heteroátomos se-lecionados entre o grupo de Ν, O e S1 os quais podem ser substituídos porum ou mais dos seguintes substituintes: F, Cl, Br, CF3, (C1-C8)-alquila, O-(C1-C8)-alquila, (C1-C4)-alcóxi -(CrC4)-alquila, CO(R56), oxo, OH;R49, R50, R51, R52, R55, R56

são de modo independente um do outro H, (C1-C8)-alquila;

ou

R49e R50

formam opcionalmente junto com o átomo de nitrogênio ao qualestão ligados um anel de 5 a 6 membros o qual, à parte do átomo de nitro-gênio, também pode compreender O a 1 heteroátomos adicionais entre ogrupo de NH, N-(C1-C6)-alquila, oxigênio e enxofre;R53, R53' são

de modo independente um do outro H, (CrC8)-alquila,(C(R58)(R59))q-R60, (CrC4)-alcóxi-(Ci-C4)-alquila, (C3-C8)-alquenila, (C3-C8)-alquinila, CO-(C1-C8)-alquila, C0-(CH2)0-0-(C1-C6)-alquila,

C0(C(R61 )(R62))rN(R76)(R77);R54, R54' são:

de modo independente um do outro (C1-CeJ-alquila,(C(R58)(R59))q-R60, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, (C3-C8)-alquenila, (C3-C8)-alquinila;ouR53 e R54 ou R53' e R541 formam preferencialmente junto como átomo de nitrogênio ao qual estão ligados um anel de 4 a 10 membrosmono-, bi- ou espirocíclico o qual, à parte do átomo de nitrogênio, podecompreender 0 a 3 heteroátomos adicionais selecionados entre o grupo deoxigênio, nitrogênio e enxofre, onde o sistema de anel heterocíclico podeadicionalmente ser substituído por F, Cl, Br, CF3, (C1-C6)-alquila, O-(C1-C8)-alquila, (C1-C4)-alcóxi -(C1-C4)-alquila, hidróxi-(C1-C4)-alquila, oxo, CO(R64),CON(R65)(R66), hidróxi, C00(R71), N(R67)CO(C1-C6)-alquila, N(R69)(R70)or SO2(C1-C6)^IquiIa;

R53, R54, R53', R54' são de modo muito particularmente preferencial:

de modo independente um do outro (C1-C8)-alquila,(C(R58)(R59))q-R60, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila; ou R53 e R54 formamjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados um anel de 4 a 10membros mono-, bi- ou espirocíclico o qual, à parte do átomo de nitrogênio,pode compreender 0 a 2 heteroátomos adicionais selecionados entre o gru-po de oxigênio, nitrogênio e enxofre, onde o sistema de anel heterocíclicopode adicionalmente ser substituído por F, Cl, Br, CF3, (C1-C6)-alquila, O-(C1-C8)-alquila, (C1-C4)-alcóxi -(C1-C4)-alquila, hidróxi-(Ci-C4)-alquila, oxo,CO(R64), hidróxi, N(R67)CO(C1-C6)-alquila, ou S02(C1-C6)-alquila;

o' O, 1, 2, 3; de modo particularmente preferencial O ou 1; demodo muito particularmente preferencial 0;

R58, R59

são de modo independente um do outro H, (C1-C6)-alquila, OH;R57, R61, R62, R64, R65, R66, R67, R69, R70, R71

são de modo independente um do outro H, (C1-C6)-alquila;

ou

R69 e R70

formam opcionalmente junto com o átomo de nitrogênio ao qualestão ligados um anel de 5 a 6 membros o qual, à parte do átomo de nitro-gênio, também pode compreender O a 1 heteroátomos adicionais entre ogrupo de NH, N-(C1-C6)-alquila, oxigênio e enxofre;q, r são de modo independente um do outro 0, 1,2, 3, 4, 5, 6;R60 é OH1 F1 0-(CrC6)-alquila, CN1 COO(R78), N(R74)CO(CrC6)-alquila, N(R76)(R77), CON(R72)(R73), S02(Ci-Ce)-alquila, anel de 3 a12 membris mono-, bi- ou espirocíclico o qual pode compreender um oumais heteroátomos entre o grupo de N, O e S, e o anel de 3 a 12 membrospode compreender substituintes adicionais tais como F, Cl1 Br, OH1 CF3,NO2, CN1 OCF3, oxo, 0-(Ci-C6)-alquila, (Ci-C4)-alcóxi-(CrC4)-alquila, S-(CrC6)-alquila, (CrC6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C3-C8)-cicloalquila, O-(C3-C8)-cicloalquila, (C3-C8)-CiCloaIqueniIa1 0-(C3-C8)-cicloalquenila, (C2-C6)-alquinila,N(R76)(R77), COO(R78), SO2(C1-C6)^IquiIa e COOH;

preferencialmente é OH1 F1 O-(C1-C6)^IquiIal N(R74)CO(C1-C6)-alquila, S02(CrC6)-alquila, anel de 3 a 12 membros mono-, bi- ou espirocí-clico o qual pode compreender um ou mais heteroátomos entre o grupo deΝ, O e S1 e o anel de 3 a 12 membros pode compreender substituintes adi-cionais tais como F1 Cl1 Br1 OH1 CF3l NO2l CN1 OCF3l oxo, O-(C1-C6)^IquiIal(CrC4)-alcóxi -(C1-C4)^IquiIal (C1-C6)^IquiIal (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, N(R76)(R77) e SO2(C1-C6)alquila;

R72, R73, R74, R76, R77, R78

são de modo independente um do outro H1 (CrC8)-alquila;

ou

R72 e R73, R76 e R77

formam de modo independente um do outro opcionalmente juntocom o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados um anel de 5 a 6 membroso qual, à parte do átomo de nitrogênio, também pode compreender O a 1heteroátomo adicional entre o grupo de NH1 N-ÍCrC^-alquila, oxigênio eenxofre.

Em uma modalidade adicional Q é:

Q uma estrutura de anéis bi-, tri- ou espirocíclicos saturada ouparcialmente insaturada tendo um átomo de nitrogênio e O a 3 heteroátomosadicional selecionados entre o grupo de Ν, O e S1 onde os anéis da estruturapodem ser espiro-ligados, fundidos ou ligados por ponte, e onde o sistemade anel pode ser substituído por um ou mais dos seguintes substituintes: F,OH1 CF3j CN, OCF3, οχο, O-(C1-C8)-HlquiIa, (C1-C4)-alcóxi -(C1-C4)-alquila,(C1-C6)-alquila, (C2-C6)aquenilal (C2-C6)-alquinila, CO(R44),(C(R45)(R46))0-R47, CO(C(R45' )(R46' ))P-R48;

onde os radicais e índices R44, R45, R45' , R46, R46' , R47,R48, o e ρ têm os seguintes significados supracitados para Q.Em uma modalidade preferencial, Q é:Q N(R53')(R54') ou um grupo selecionado entre

<formula>formula see original document page 25</formula>

em que os grupos podem, à parte de R53', cada um opcional-mente ser substituídos por um ou mais dos radicais F, OH1 oxo, (CrC8)-alquila, 0-(CrC8)-alquila, (Ci-C4)-alcóxi-(Ci-C4)-alquila; os grupos são prefe-rencialmente não-substituídos;

preferencialmente N(R53')(R54') ou um grupo selecionado entreem que os grupos podem, à parte de R53' , cada um opcional-mente ser substituídos por um ou mais dos radicais mencionados acima; osgrupos são preferencialmente não-substituídos;

de modo particularmente preferencial um grupo selecionado en-

tre<formula>formula see original document page 26</formula>

em que os grupos podem, à parte de R53', cada um opcional-mente ser substituídos por um ou mais dos radicais mencionados acima; osgrupos são preferencialmente não-substituídos;

de modo muito particularmente preferencial

<formula>formula see original document page 26</formula>

em que o grupo pode, à parte de R53', em cada caso opcional-mente ser substituído por um ou mais dos radicais mencionados acima; osgrupos são preferencialmente não-substituídos;

nos quais os radicais R53' e R54' têm os seguintes significados:

R53' H1 (Ci-C8)-alquila, (C(R58)(R59))q-R60, (CrC4)-alcóxi -(C1-C4)-alquila, (C3-C8)-alquenila, (C3-C8)-alquinila, CO-(CrC8)-alquila, CO-(CH2)0-0-(Ci-C6)-alquila, CO(C(R61 )(R62))rN(R76)(R77);

R541 H1 (CrC8)-alquila, (C(R58)(R59))q-R60, (CrC4)-alcóxi -(CrC4)-alquila, (C3-C8)-alquenila, (C3-C8)-alquÍnila;ou

R531 e R54' formam preferencialmente junto com o átomo denitrogênio ao qual estão ligados um anel de 4 a 10 membros mono-, bi- ouespirocíclico o qual, à parte do átomo de nitrogênio, pode compreender 0 a 3heteroátomos adicionais selecionados entre o grupo de oxigênio, nitrogênioe enxofre, onde o sistema de anel heterocíclico pode adicionalmente sersubstituído por F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (Ci-C6)-alquila, 0-(CrC8)-alquila,(Ci-C4)-alcóxi-(CrC4)-alquila, hidróxi-(CrC4)-alquila, oxo, CO(R64),CON(R65)(R66), hidróxi, COO(R71), N(R67)CO(CrC6)-alquila, N(R69)(R70)ou S02(C1-C6)-alquila;

R53', R54' são preferencialmente:

de modo independente um do outro (C1-C8)-alquila,(C(R58)(R59))q-R60, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila; ou R53' e R54' formamjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados um anel de 4 a 10membros mono-, bi- ou espirocíclico o qual, à parte do átomo de nitrogênio,pode compreender 0 a 2 heteroátomos adicionais selecionados entre o gru-po de oxigênio, nitrogênio e enxofre, onde o sistema de anel heterocíclicopode adicionalmente ser substituído por F, Cl, Br, CF3, (C1-C6)-alquila, Ο-(C1-C8)-alquila, (C1-C4)-alcóxi -(C1-C4)-alquila, hidróxi-(C1-C4)-alquila, oxo,f CO(R64), hidróxi, N(R67)CO(C1-C6)-alquila, ou S02(C1-C6)-alquila;

o' 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6; preferencialmente 0, 1,2, 3; de modo parti-cularmente preferencial 0 ou 1; de modo muito particularmente preferencial

R58, R59

de modo independente um do outro H, (C1-C6)-alquila, OH;R61, R62, R64, R65, R66, R67, R69, R70, R71

de modo independente um do outro H, (C1-C6)-alquila;

ou

R69 e R70

formam opcionalmente junto com o átomo de nitrogênio ao qualestão ligados um anel de 5 a 6 membros o qual, à parte do átomo de nitro-gênio, também pode compreender 0 a 1 heteroátomos adicionais entre ogrupo de NH, N-(C1-C6)-alquila, oxigênio e enxofre;

q, r de modo independente um do outro 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;

R60 OH, F, 0-(C1-C6)-alquila, CN, COO(R78), N(R74)CO(C1-C6)-alquila, N(R76)(R77), CON(R72)(R73), S02(C1-C6)-alquila, anel de 3a12 membros mono-, bi- ou espirocíclico o qual pode compreender um oumais heteroátomos entre o grupo de N, O e S, e o anel de 3 a 12 membrospode comprender substituintes adicionais tais como F, Cl, Br1 OH, CF3, NO2,CN, OCF3, oxo, O-(C1-C6)alquila, (C1-C4)-alcóxi -(C1-C4)-alquila, S-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C3-C8)-cicloalquila, O-(C3-C8)-cicloalquila, (C3-C8)-cicloalquenila, O-(C3-C8)-CiCloaIqueniIa, (C2-C6)-alquinila,N(R76)(R77), COO(R78), S02(CrC6)-alquil e COOH;

preferencialmente OH, F, CN, 0-(CrC6)-alquila, N(R74)CO(CrC6)-alquila, SO^CrC^-alquila, anel de 3 a 12 membros mono-, bi- ou espi-rocíclico o qual pode compreender um ou mais heteroátomos entre o grupode N, O e S, e o anel de 3 a 12 membros pode compreender substituintesadicionais tais como F, Cl, Br, OH1 CF3, NO2, CN, OCF3, oxo, O-(C1-C6)-alquila, (Ci-C4)-alcóxi -(Ci-C4)-alquila, (CrC6)-alquila, (C2-C6)-alquenila,(C2-C6)-alquinila, N(R76)(R77) e S02(Ci-C6)-alquila;

de modo particularmente preferencial OH1 F, 0-(CrC6)-alquila,N(R74)CO(Ci-C6)-alquila, SO2(C1-C6)^IquiIa, anel de 3 a 12 membros mo-no-, bi- ou espirocíclico o qual pode compreender um ou mais heteroátomosentre o grupo de N, O e S, e o anel de 3 a 12 membros pode compreendersubstituintes adicionais tais como F, Cl, Br, OH1 CF3, NO2, CN, OCF3, oxo,0-(CrC6)-alquila, (Ci-C4)-alcóxi -(CrC4)-alquila, (CrC6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, N(R76)(R77) e S02(CrC6)-alquila;

de modo muito particularmente preferencial OH, F, O-(C1-C6)-alquila, N(R74)CO(CrC6)-alquila, SO2(C1-C6)^IquiIa, anel de 3 a 12 mem-bros mono-, bi- ou espirocíclico o qual pode compreender um ou mais hete-roátomos entre o grupo de N, O e S, e o anel de 3 a 12 membros pode com-preender substituintes adicionais tais como F, Cl, Br, OH1 CF3, NO2, CN1OCF3, oxo, O-(C1-C6)^IquiIa, (CrC4)-alcóxi -(CrC4)-alquila, (CrC6)-alquila,(C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinil e S02(CrC6)-alquila;

R72, R73, R74, R76, R77, R78

de modo independente um do outro H, (CrC8)-alquila;

ou

R72 e R73, R76 e R77

formam de modo independente um do outro opcionalmente juntocom o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados um anel de 5 a 6 membroso qual, á parte do átomo de nitrogênio, também pode compreender O a 1heteroátomos adicionais entre o grupo de NH1 N-(CrC6)-alquila, oxigênio eenxofre.No caso onde L é (Ci-C3)-alquileno, B não é um radical aromáti-co, não é um radical cicloalquila, não é um radical alqu-2-en-1-ila e não é umradical cicloalqu-2-en-1-il, e C(R34)=C(R34') está excluído para o grupo A.

Em uma modalidade preferencial, a presente invenção se referea compostos da fórmula I, na qual O-L-Q é:

<formula>formula see original document page 29</formula>

O-L-Q é preferencialmente:

O-L-Q é adicionalmente preferencialmente:

<formula>formula see original document page 29</formula>O-L-Q é de modo particularmente preferencial:nas quais os radicais R53' e R54' têm os seguintes significados:

R53' H, (CrCe)-alquila, (C(R58)(R59))q-R60, (CrC4)-alcóxi -(C1-C4)-alquila, (C3-C8)-alquenila, (C3-C8)-HlquiniIa1 CO-(C1-C8)^IquiIal CO-(CH2)0-O-(C1-C6)^IquiIa, CO(C(R61)(R62))rN(R76)(R77);

R54' H, (CrC8)-alquila, (C(R58)(R59))q-R60, (C1-C4)^Icoxi -(C1-

C4)-alquila, (C3-C8)-alquenila, (C3-C8)-alquinila;

ou

R531 e R541 formam preferencialmente junto com o átomo de nitrogênio aoqual estão ligados um anel de 4 a 10 membros mono-, bi- ou espirocíclico oqual, à parte do átomo de nitrogênio, pode compreender O a 4 heteroátomosadicionais selecionados entre o grupo de oxigênio, nitrogênio e enxofre, on-de o sistema de anel heterocíclico pode adicionalmente ser substituído porF, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (CrC6)-alquila, 0-(CrC8)-alquila, (CrC4)-alcóxi -(C1-C4)^IquiIa, hidróxi-(Ci-C4)-alquila, oxo, CO(R64), CON(R65)(R66), hi-dróxi, COO(R71), N(R67)CO(CrC6)-alquila, N(R69)(R70) ou SO2(C1-C6)-alquila;

R53', R54' são preferencialmente:

de modo independente um do outro (CrC8)-alquila,(C(R58)(R59))q-R60, (CrC^-alcóxi -(CrC4)-alquila; ou R531 e R541 formamjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados um anel de 4 a 10membros mono-, bi- ou espirocíclico o qual, à parte do átomo de nitrogênio,pode compreender O a 2 heteroátomos adicionais selecionados entre o gru-po de oxigênio, nitrogênio e enxofre, onde o sistema de anel heterocíclicopode adicionalmente ser substituído por F, Cl, Br, CF3, (CrC6)-alquila, O-(CrC^-alquila, (CrC4)-alcóxi -(CrC4)-alquila, NdroxKC1-C4)-alquila, oxo,CO(R64), hidróxi, N(R67)CO(C1-C6)-alquila, ou SOaiC1-C6)-alquila;

o' O, 1, 2, 3, 4, 5, 6; preferencialmente O, 1,2, 3; de modo parti-cularmente preferencial O ou 1; de modo muito particularmente preferencial 0;

R58, R59

de modo independente um do outro H, (CrC6)-alquila, OH;

R61, R62, R64, R65, R66, R67, R69, R70, R71de modo independente um do outro H, (C1-C6)-alquila;

ou

R69 e R70

q, r de modo independente um do outro 0,1,2, 3, 4, 5, 6;R60 OH, F, 0-(C1-C6)-alquila, CN, COO(R78), N(R74)CO(C1-C6)-alquila, N(R76)(R77), CON(R72)(R73), S02(C1-C6)-alquila, anel de 3 aI 12 membros mono-, bi- ou espirocíclico o qual pode compreender um oumais heteroátomos entre o grupo de N, O e S, e o anel de 3 a 12 membrospode compreender substituintes adicionais tais como F, Cl, Br, OH, CF3,NO2, CN, OCF3, oxo, 0-(C1-C6)-alquila, (C1-C4)-alcóxi -(C1-C4)-alquila, S-(C1-C6)-alquila, (Ci-C6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C3-C8)-cicloalquila, O-(C3-C8)-cicloalquila, (C3-C8)-cicloalquenila, 0-(C3-C8)-cicloalquenila, (C2-C6)-alquinila,N(R76)(R77), COO(R78), S02(C1-C6)-alquila e COOH;

preferencialmente OH, F1 0-(C1-C6)-alquila, N(R74)CO(C1-C6)-alquila, S02(C1-C6)-alquila, anel de 3 a 12 membros mono-, bi- ou espirocí-clico o qual pode compreender um ou mais heteroátomos entre o grupo deN, O e S, e o anel de 3 a 12 membros substituintes adicionais tais como F,Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN1 OCF3, oxo, 0-(C1-C6)-alquila, (C1-C4)-alcóxi -(C1-C4)-alquila, (C1-C6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, N(R76)(R77)e S02(C1-C6)-alquila;R72, R73, R74, R76, R77, R78, R79

de modo independente um do outro H, (CrC8)-alquila;

ou

R72 e R73, R76 e R77

formam de modo independente um do outro opcionalmente juntocom o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados um anel de 5 a 6 membroso qual, à parte do átomo de nitrogênio, também pode compreender O a 1heteroátomos adicionais entre o grupo de NH, N-(C1-C6)-alquila, oxigênio eenxofre.

Em uma modalidade preferencial adicional, a presente invençãose refere a compostos da fórmula I, na qual R27 é H.

Em uma modalidade preferencial adicional, a presente invençãose refere a compostos da fórmula I na qual R27, B e O-L-Q têm os seguintessignificados:

R27 H;

B H, N(R35)(R36), hidróxi-(Ci-C4)-alquila, (Ci-C8)-alquila, (CrC4)-alcóxi -(Ci-C4)-alquila, (C2-C8)-alquenila, (C2-C8)-alquinila, um anel nãoaromático de 3 a 10 membros mono-, bi-, tri- ou espirocíclico o qual podecompreender 0 a 4 heteroátomos selecionados entre o grupo de oxigênio,nitrogênio e enxofre, onde o sistema de anel pode ser adicionalmente substi-tuído por um ou mais dos seguintes substituintes: F, Cl, Br, CF3, NO2, CN,(CrC6)-alquila, 0-(Ci-C8)-alquila, (Ci-C4)-alcóxi -(CrC4)-alquila, hidróxi-(CrC4)-alquila, oxo, CO(R37), CON(R38)(R39), hidróxi, COO(R40),N(R41)CO(Ci-C6)-alquila, N(R42)(R43), SO2CH3, SCF3Ou S-(CrC6)-alquila;ou onde o sistema de anel pode ser ligado a A por =C(R43');

preferencialmente H, hidróxi-(Ci-C4)-alquila, (CrC8)-alquila, (CrC4)-alcóxi -(Ci-C4)-alquila, (C2-C8)-alquenila, (C2-C8)-alquinila, um anel nãoaromático de 3 a 10 membros mono-, bi- ou espirocíclico o qual pode com-preender O a 4 heteroátomos selecionados entre o grupo de oxigênio, nitro-gênio e enxofre, onde o sistema de anel pode adicionalmente ser substituídopor F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (CrC6)-alquila, 0-(CrC8)-alquila, (CrC4)-alcóxi-(Ci-C4)-alquila, hidróxi-(Ci-C4)-alquila, oxo, CO(R37), CON(R38)(R39), hi-dróxi, COO(R40), N(R41)CO(CrC6)-alquila, N(R42)(R43) ou SO2CH3; ouonde o sistema de anel pode ser ligado a A por =C(R43');

de modo particularmente preferencial H, (C-i-C8)-alquila, (C1-C4)-alcóxi -(CrC4)-alquila, um anel não aromático de 3 a 10 membros mono-, bi-ou espirocíclico o qual pode compreender O a 3 heteroátomos selecionadosentre o grupo de oxigênio, nitrogênio e enxofre, onde o sistema de anel podeadicionalmente ser substituído por F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (CrC6)-alquila,0-(Ci-C8)-alquila, (CrC4)-alcóxi -(Ci-C4)-alquila, hidróxi-(CrC4)-alquila, oxo,CO(R37), CON(R38)(R39), hidróxi, COO(R40), N(R41)CO(C1-C6)-alquila,N(R42)(R43) ou SO2CH3;

de modo muito particularmente preferencial (C1-C8)-alquila, (C1-C4)-alcóxi -(C1-C4)-alquila, um anel não aromático de 3 a 10 membros mono-, bi- ou espirocíclico o qual pode compreender O a 3 heteroátomos selecio-nados entre o grupo de oxigênio, nitrogênio e enxofre, onde o sistema deanel pode adicionalmente ser substituído por F, Cl, CF3, (C1-C6)-alquila, O-(C1-C8)-alquila, (C1-C4)-alcóxi -(C1-C4)-alquila, hidróxi-(C1-C4)-alquila, oxo,CO(R37), hidróxi, N(R41)CO(C1-C6)-alquila, ou SO2CH3;

R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43, R43'

de modo independente um do outro H, (CrC8)-alquila;ou

R38 e R39, R42 e R43

formam de modo independente um do outro opcionalmente juntocom o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados um anel de 5 a 6 membroso qual, à parte do átomo de nitrogênio, também pode compreender O a 1heteroátomos adicionais entre o grupo de NH, N-(C1--C6)-alquila, oxigênio eenxofre; onde

R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43são preferencialmente de modo independente um do outro H,

(C1--C8)-alquila; e

o grupo O-L-Q:

<formula>formula see original document page 33</formula>

preferencialmente

<formula>formula see original document page 33</formula>R53' Η, (Ci-C8)-alquila, (C(R58)(R59))q-R60, (Ci-C4)-alcóxi-(Ci-C4)-alquila, (C3-C8)-alquenila, (C3-C8)-alquinila, CO-(CrC8)-alquila, CO-(CH2)o'-0-(Ci-C6)-alquila, CO(C(R61)(R62))rN(R76)(R77);

preferencialmente (CrC8)-alquila, (C(R58)(R59))q-R60, (C1-C4)-alcóxi-(Ci-C4)-alquila;

o' 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6; preferencialmente 0, 1,2, 3; de modo parti-cularmente preferencial O ou 1; de modo muito particularmente preferencial 0;

R58, R59

de modo independente um do outro H, (Ci-C6)-alquila, OH;

R61, R62

de modo independente um do outro H, (CrC6)-alquila;q, r de modo independente um do outro 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;R60 OH, F, 0-(Ci-C6)-alquila, CN, COO(R78), N(R74)CO(CrC6)-alquila, N(R76)(R77), CON(R72)(R73), S02(Ci-C6)-alquila, anel de 3 a12 membros mono-, bi- ou espirocíclico o qual pode compreender um oumais heteroátomos entre o grupo de N, O e S, e o anel de 3 a 12 membrospode compreender substituintes adicionais tais como F, Cl, Br, OH, CF3,NO2, CN, OCF3, oxo, 0-(CrC6)-alquila, (CrC4)-alcóxi -(Ci-C4)-alquila, S-(CrC6)-alquila, (C1-C6)^IquiIa, (C2-C6)-alquenila, (C3-C8)-cicloalquila, O-(C3-C8)-cicloalquila, (C3-C8)-cicloalquenila, 0-(C3-C8)-cicloalquenila, (C2-C6)-alquinila,N(R76)(R77), COO(R78), SO2(C1-C6)^IquiI e COOH;

preferencialmente OH, F, O-(C1-C6)^IquiIa, N(R74)CO(CrC6)-alquila, SO2(C1-C6)^IquiIa, anel de 3 a 12 membros mono-, bi- ou espirocí-clico o qual pode compreender um ou mais heteroátomos entre o grupo deΝ, O e S, e o anel de 3 a 12 membros substituintes adicionais tais como F,Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, oxo, O-(C1-C6)^IquiIa, (CrC4)-alcóxi -(C1-C4)-alquila, (CrCeJ-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, N(R76)(R77)e S02(CrC6)-alquila;

R72, R73, R74, R76, R77, R78

de modo independente um do outro H, (CrC8)-alquila;

ouR72 e R73, R76 e R77

formam de modo independente um do outro opcionalmente juntocom o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados um anel de 5 a 6 membroso qual, à parte do átomo de nitrogênio, também pode compreender 0 a 1heteroátomo adicional entre o grupo de NH, N-(CrC6)-alquila, oxigênio eenxofre.

Portanto, de acordo com uma modalidade da presente invenção,compostos da fórmula geral Ia são preferenciais

na qual os significados são:

BH, N(R35)(R36), hidróxi-(CrC4)-alquila, (CrC8)-alquila, (C1-C4)-alcóxi -(C1-C4)^IquiIa, (C2-C8)-alquenila, (C2-C8)-alquinila, um anel nãoaromático de 3 a 10 membros mono-, bi-, tri- ou espirocíclico o qual podecompreender 0 a 4 heteroátomos selecionados entre o grupo de oxigênio,nitrogênio e enxofre, onde o sistema de anel pode ser adicionalmente substi-tuído por um ou mais dos seguintes substituintes: F, Cl, Br, CF3, NO2, CN,(CrC6)-alquila, O-(C1-C8)^IquiIa, (C1-C4^alcoxi -(C1-C4)^IquiIa, hidróxi-(CrC4)-alquila, oxo, CO(R37), CON(R38)(R39), hidróxi, COO(R40),N(R41)CO(C1-C6)-alquila, N(R42)(R43), SO2CH3, SCF3 ou S-(CrC6)-alquila;ou onde o sistema de anel pode ser ligado a A por =C(R43');

preferencialmente H, hidróxi-(C-i-C4)-alquila, (CrC8)-alquila, (C1-C4)-alcóxi -(C1-C4)^IquiIa, (C2-C8)-alquenila, (C2-C8)-alquinila, um anel nãoaromático de 3 a 10 membros mono-, bi- ou espirocíclico o qual pode com-preender 0 a 4 heteroátomos selecionados entre o grupo de oxigênio, nitro-gênio e enxofre, onde o sistema de anel pode adicionalmente ser substituídopor F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (CrCeJ-alquila, 0-(CrC8)-alquila, (CrC4)-alcóxi-(CrC4)-alquila, hidróxi-(CrC4)-alquila, oxo, CO(R37), CON(R38)(R39), hi-dróxi, COO(R4Q), N(R41)CO(CrC6)-alquila, N(R42)(R43) ou SO2CH3; ouonde o sistema de anel pode ser ligado a A por =C(R43');

de modo particularmente preferencial H, (C1-C8)-alquila, (C1-C4)-

alcóxi -(C1-C4)-alquila, um anel não aromático de 3 a 10 membros mono-, bi-ou espirocíclico o qual pode compreender 0 a 3 heteroátomos selecionadosentre o grupo de oxigênio, nitrogênio e enxofre, onde o sistema de anel podeadicionalmente ser substituído por F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-alquila,0-(C1-C8)-alquila, (C1-C4)-alcóxi -(C1-C4)-alquila, hidróxi-(C1-C4)-alquila, oxo,CO(R37), CON(R38)(R39), hidróxi, COO(R40), N(R41)CO(C1-C6)-alquila,N(R42)(R43) ou SO2CH3;

de modo muito particularmente preferencial (C1-C8)-alquila, (C1-C4)-alcóxi -(C1-C4)-alquila, um anel não aromático de 3 a 10 membros mono-bi- ou espirocíclico o qual pode compreender O a 3 heteroátomos selecio-nados entre o grupo de oxigênio, nitrogênio e enxofre, onde o sistema deanel pode adicionalmente ser substituído por F, Cl, CF3, (C1-C6)-alquila, Ο-(C1-C8)-alquila, (C1-C4)-alcóxi -(C1-C4)-alquila, hidróxi-(C1-C4)-alquila, oxo,CO(R37), hidróxi, N(R41)CO(C1-C6)-alquila, ou SO2CH3;R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43

com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados um anel de 5 a 6 membroso qual, à parte do átomo de nitrogênio, também pode compreender O a 1heteroátomo adicional entre o grupo de NH, N-(C1-C6)-alquila, oxigênio eenxofre; e

o grupo O-L-Q:

de modo independente um do outro H1 (C1-C8)-alquila;

ou

R38 e R39, R42 e R43

formam de modo independente um do outro opcionalmente juntopreferencialmente

R53' H1 (CrC8)-alquila, (C(R58)(R59))q-R60, (CrC4)-alcóxi -(CrC4)-alquila,(C3-C8)IqueniIa1 (C3-C8)^IquiniIa1 CO-(Ci-C8)-alquila, C0-(CH2)0'-O-(CrC6)-alquila, CO(C(R61)(R62))rN(R76)(R77);

preferencialmente (CrC8)-alquila, (C(R58)(R59))q-R60, (C1-C4)-alcóxi -(Ci-C4)-alquila;

o' O1 1, 2, 3, 4, 5, 6; preferencialmente 0, 1,2, 3; de modo parti-cularmente preferencial 0 ou 1; de modo muito particularmente preferencial

R58, R59

de modo independente um do outro H1 (CrC6)-alquila, OH;

R61, R62

de modo independente um do outro H1 (Ci-C6)-alquila;q, r de modo independente um do outro 0, 1,2, 3, 4, 5, 6;

R60 OH1 F1 O-(C1-C6)^IquiIal CN1 COO(R78), N(R74)CO(CrC6)-alquila, N(R76)(R77), CON(R72)(R73), SO2(CrC6)^IquiIa1 anel de 3 a12 membros mono-, bi- ou espirocíclico o qual pode compreender um oumais heteroátomos entre o grupo de N1 O e S1 e o anel de 3 a 12 membrospode compreender substituintes adicionais tais como F1 Cl1 Br1 OH1 CF3,NO2l CN1 OCF3l oxo, 0-(Ci-C6)-alquila, (CrC4)-alcóxi -(Ci-C4)-alquila, S-(CrC6)-alquila, (CrC6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C3-C8)-cicloalquila, O-(C3-C8)-cicloalquila, (C3-C8)-cicloalquenila, 0-(C3-C8)-cicloalquenila, (C2-C6)-alquinila,N(R76)(R77), COO(R78), S02(Ci-C6)-alquil e COOH;

preferencialmente OH, F1 O-(C1-C6)^IquiIal N(R74)CO(CrC6)-alquila, SO2(C1-C6)-HlquiIal anel de 3 a 12 membros mono-, bi- ou espirocí-clico o qual pode compreender um ou mais heteroátomos entre o grupo deN1 O e S1 e o anel de 3 a 12 membros substituintes adicionais tais como F1Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, οχο, O-(C1-C6)-HlquiIa, (CrC4)-alcóxi -(C1-C4)-alquila, (CrCeJ-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, N(R76)(R77)e SO2(C1-C6)^IquiIa;

R72, R73, R76, R77, R78

de modo independente um do outro H, (C1-Cs)^IquiIa;

ou

R72 e R73, R76 e R77

formam de modo independente um do outro opcionalmente juntocom o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados um anel de 5 a 6 membroso qual, à parte do átomo de nitrogênio, também pode compreender O a 1heteroátomo adicional entre o grupo de NH, N-(CrC6)-alquila, oxigênio eenxofre;

onde os símbolos e radicais restantes na fórmula geral Ia têm ossignificados supracitados.

Em uma modalidade adicional, a presente invenção se refere acompostos da fórmula geral Ib

<formula>formula see original document page 38</formula>

na qual radicais e grupos no composto da fórmula Ib têm os significados su-pracitados.

R53' nos compostos da fórmula Ic é preferencialmente (CrC8)-alquila, demodo particularmente preferencial metila.

Em uma modalidade adicional, a presente invenção se refere acompostos da fórmula Ic

<formula>formula see original document page 38</formula>na qual os significados são:

A1 uma ligação ou um Iigante tendo 1 a 5 membros, onde osmembros são selecionados entre o grupo consistindo em O, S, SO2, N(R31),CO, C(R32)R(R33), resultando em um radical quimicamente razoável;

preferencialmente uma ligação ou um Iigante tendo 1 a 4 mem-bros, onde os membros são selecionados entre o grupo consistindo em O,SO2, N(R31), CO, C(R32)(R33), resultando em um radical quimicamenterazoável;

de modo particularmente preferencial uma ligação ou um Iigantetendo 1 a 4 membros, onde os membros são selecionados entre o grupoI consistindo em O, SO2, N(R31), CO, C(R32)(R33) resultando em um radicalquimicamente razoável, onde o Iigante não tem grupos CO-O ou CO-O ;

R31 de modo independente um do outro H, (Ci-C8)-alquila;

R32, R33

de modo independente um do outro H, (CrC6)-alquila, OH, O-(C1-C6)-alquila;

onde os radicais e grupos adicionais nos compostos da fórmulageral Ic têm os significados supracitados.

Os compostos da invenção da fórmula geral I podem ser prepa-rados em analogia a processos de conhecimento do trabalhador versado. Osprocessos referidos para preparar os compostos da invenção da fórmula ge-ral I são mencionados a título de exemplo abaixo (vide em particular os mé-todos A, B, C, D, E1, E2, E3, F, G, Η, I, J, K, L, Μ, Ν, O, P, Q, R, S, T, U, V,W, Χ, Υ, Ζ, AA, BA, CA, DA, EA, FA, GA, MA, IA, JA, KA, NA, OA, PA, QA,RA e esquemas 1 a 13).

Uma nova seqüência de reação para preparar os compostos dainvenção da fórmula geral I inclui as seguintes etapas:

i) reação de um éster orto-amino carboxílico aromático da fórmu-la geral (II) com dimetilformamida dimetil acetal para dar o aminal corres-pondente da fórmula geral (III):<formula>formula see original document page 40</formula>

ii) reação do aminal resultante (III) com uma substituídos aminaaromática primária para dar uma pirimidinona fundida, e

iii) onde reação adicional apropriada,resultando em compostos da fórmula I:

Os símbolos usados nos compostos das fórmulas II, Ill e IV têmos significados mencionados acima em relação à fórmula geral I.

Dependendo do padrão de substituição dos compostos da fór-mula geral I, os compostos desejados são obtidos diretamente depois dareação na etapa ii), ou uma reação adicional (etapa iii) é necessária ondeapropriado de modo a obter os compostos desejados da fórmula geral I.Condições de reação adequadas para realizar as etapas individuas do pro-cesso supracitado são de conhecimento do trabalhador versado.

Modalidades preferenciais das etapas referidas, bem como apreparação das substâncias de partida empregadas nas etapas, são de co-nhecimento do trabalhador versado abaixo e mencionadas a título de exem-plo nos referidos esquemas e métodos, e exemplos.

Esta invenção se refere adicionaolmente ao uso de compostosda fórmula I e suas composições farmacêuticas como Iigantes de receptoresde MCH. Os Iigantes de receptores de MCH da invenção são particularmen-te adequados como moduladores da atividade do MCH1R.

O papel de MCH na regulação do equilíbrio de energia foi agorabem documentado (Qu, D. et al. Nature 1996, 380, 243-7; Shimada, M. et al.Nature 1998, 396, 670-4; Chen, Y et al. Endocrinology 2002, 143, 2469-77;

Endocrinology 2003, 144, 4831-40; Review: G. Hervieu, Expert Opin. Ther.Targets 2003, 7, 495-511; Shi, Y., Peptides 2004, 25, 1605-11).

Também há indicações de que MCH antagonistas podem teruma influência benéfica sobre distúrbios centralmente relacionados tais co-mo, por exemplo, estados de ansiedade, depressões (Borowsky, B. et al.Nature Medicine 2002, 8, 825-30; Review: G. Hervieu, Expert Opin. Ther.Targets 2003, 7, 495-511; Chaki, S. et al., Drug Dev. Res. 2005, 65, 278-290; Dyck, B., Drug Dev. Res. 2005, 65, 291-300).

Compostos deste tipo são particularmente adequados para otratamento e/ou a prevenção de

1. Obesidade

2. Diabetes mellitus, especialmente diabetes tipo 2, incluindo aprevenção das seqüelas associadas com o mesmo.

Aspectos particulares nesta conexão são

- hiperglicemia,

- melhora na resistência à insulina,

- melhora na tolerância à glicose,

- proteção das células β pancreáticas

- prevenção de distúrbios macro- e microvasculares

3. Dislipidemias e as seqüelas das mesmas tais como, porexemplo, aterosclerose, doença cardíaca coronária, distúrbioscerebrovasculares e etc., especialmente aqueles (mas não restritos aosmesmos) os quais são caracterizados por um ou mais dos seguintes fatores:- altas concentrações de triglicerídeos plasmáticos, altas concentrações detriglicerídeos plasmáticos pós-prandiais

- baixa concentração de colesterol HDL

4. Várias outras condições as quais podem ser associadas coma síndrome metabólica, tais como:- tromboses, estágios hipercoaguláveis e pró-trombóticos(arteriais e venosos)

- alta pressão sangüínea

- falência cardíaca tal como, por exemplo, (mas não restrito aosmesmos), depois de enfarte do miocárdio, doença cardíaca hipertensiva oucardiomiopatia

5. Indicações psiquiátricas tais como

- depressões

- estados de ansiedade

- alterações do ritmo circadiano

- distúrbios de afeto

- esquizofrenia

- distúrbios aditivos

Formulações

A quantidade de um composto de fórmula I necessária para ob-ter o efeito biológico desejado depende de uma série de fatores, por exem-plo, o composto específico escolhido, o uso pretendido, o modo de adminis-tração e a condição clínica do paciente. A dose diária é geralmente na faixade 0,001 mg a 100 mg (tipicamente de 0,01 mg a 50 mg) por dia e por quilo-grama de peso corporal, por exemplo, 0,1 a 10 mg/kg/dias. Uma dose intra-venosa pode ser, por exemplo, na faixa de 0,001 mg a 1,0 mg/kg, a qual po-de ser administrada convenientemente como infusão de 10 ng a 100 ng porquilograma e por minuto. Soluções para infusão adequadas para estes finspodem conter, por exemplo, de 0,1 ng a 10 mg, tipicamente de 1 ng a 10 mg,por mililitro. Doses única podem conter, por exemplo, de 1 mg a 10 g do in-grediente ativo. Portanto, ampolas para injeções podem conter, por exemplo,de 1 mg a 100 mg, e formulações de dose única as quais podem ser admi-nistradas por via oral, tais como, por exemplo, comprimidos ou cápsulas,podem conter, por exemplo, de 0,05 a 1000 mg, tipicamente de 0,5 a600 mg. Para a terapia das condições mencionadas acima, os compostos defórmula I podem ser usados como próprio o composto, mas preferencialmen-te estão sob a forma de uma composição farmacêutica com um veículo acei-tável. O veículo, logicamente, pode ser aceitável no sentido que é compatí-vel com os outros ingredientes da composição e não é nocivo para a saúdedo paciente. O veículo pode ser um sólido ou um líquido ou ambos e prefe-rencialmente é formulado com o composto como uma única dose, por exem-pio, como um comprimido, o qual pode conter de 0,05% a 95% em peso doingrediente ativo. Outras substâncias farmaceuticamente ativas também po-dem estar presentes, incluindo outros compostos de fórmula I. As composi-ções farmacêuticas da invenção podem ser produzidas por um dos métodosfarmacêuticos conhecidos, os quais consistem essencialmente de misturaros ingredientes com veículos e/ou excipientes farmacologicamente aceitá-I veis.

Composições farmacêuticas da invenção são aquelas adequa-das para administração oral, retal, tópica, peroral (por exemplo, sublingual) eparenteral (por exemplo, subcutânea, intramuscular, intradérmica ou intrave-nosa), embora o modo de administração mais adequado dependa em cadacaso individual da natureza e da gravidade da condição a ser tratada e danatureza do composto de fórmula I usado em cada caso. Formulações re-vestidas e formulações revestidas de liberação lenta também pertencem àestrutura da invenção. É dada preferência a formulações resistentes a ácidoe ao suco gástrico. Revestimentos adequados resistentes a suco gástricocompreendem celulose acetatp ftalato, polivinil acetato ftalato, hidroxipropil-metil celulose ftalato e polímeros aniônicos de ácido metacrílico e metil me-tacrilato.

Preparações farmacêuticas adequadas para administração oralpodem estar sob a forma de unidades separadas tais como, por exemplo,cápsulas, cachets, comprimidos sugáveis ou comprimidos, cada um dosquais contém uma quantidade definida de no mínimo um composto de fór-mula I; como pós ou grânulos; como solução ou suspensão em um líquidoaquoso ou não aquoso; ou como uma emulsão de óleo-em-água ou água-em-óleo. Estas composições, conforme já mencionado, podem ser prepara-das por qualquer método farmacêutico adequado o qual inclui uma etapa naqual o ingrediente ativo e o veículo (o qual pode consistir de um ou mais in-gredientes adicionais) são trazidos em contato. As composições são geral-mente produzidas por mistura uniforme e homogênea do ingrediente ativocom um veículo líquido e/ou sólido finamente dividido, depois da qual o pro-duto é modelado caso necessário. Portanto, por exemplo, um prensandopode ser produzido comprimindo ou modelando um pó ou grânulos do com-posto, onde apropriado com um ou mais ingredientes adicionais. Comprimi-dos prensados podem ser produzidos produzindo comprimidos do compostoem forma de livre escoamento tal como, por exemplo, um pó ou grânulos,onde apropriado misturado com um aglutinante, deslizante, diluente inertee/ou um (ou mais) agentes ativos na superfície/dispersantes em uma máqui-na adequada. Tabletes moldados podem ser produzidos moldando o com-posto, o qual está em forma de pó e é umedecido com um diluente líquidoinerte, em uma máquina adequada.

Composições farmacêuticas as quais são adequadas para ad-ministração peroral (sublingual) compreendem comprimidos chupáveis osquais contêm no mínimo um composto de fórmula I com um aromatizante,normalmente sacarose e goma arábica ou tragacanto, e pastilhas as quaiscompreendem o composto em uma base inerte tal como gelatina e glicerolou sacarose e goma arábica.

Composições farmacêuticas adequadas para administração pa-renteral compreendem preferencialmente preparações aquosas estéreis deno mínimo um composto de fórmula I, as quais são preferencialmente isotô-nicas com o sangue do receptor pretendido. Estas preparações são prefe-rencialmente administradas por via intravenosa, embora também possa o-correr administração por injeção subcutânea, intramuscular ou intradérmica.Estas preparações podem ser produzidas preferencialmente misturando ocomposto com água e tornando a solução estéril resultante e isotônica comsangue. Composições injetáveis da invenção geralmente contêm de 0,1 a5% em peso do composto ativo.

Composições farmacêuticas adequadas para administração retalsão preferencialmente sob a forma de supositórios de dose única. Estes po-dem ser produzidos misturando no mínimo um composto da fórmula I comum ou mais veículos sólidos convencionais, por exemplo, manteiga de ca-cau, e modelando a mistura resultante.

Composições farmacêuticas adequadas para uso tópico sobre apele são preferencialmente sob a forma de pomada, creme, loção, pasta,spray, aerossol ou óleo. Veículos os quais podem ser usados são petrolato,lanolina, polietileno glicóis, álcoois e combinações de duas ou mais destassubstâncias. O ingrediente ativo geralmente está presente em uma concen-tração de a partir de 0,1 a 15% em peso da composição, por exemplo, de 0,5a 2%.

Também é possível administração transdérmica. Composiçõesfarmacêuticas adequadas para usos transdérmicos podem ser sob a formade emplastros únicos os quais são adequados para contato íntimo de longotermo com a epiderme do paciente. Os emplastros referidos contêm conve-nientemente o ingrediente ativo em uma solução aquosa a qual é tamponadaonde apropriado, dissolvida e/ou dispersada em um adesivo ou dispersadaem um polímero. Uma concentração de ingredientes ativos adequada é cer-ca de 1% a 35%, preferencialmente cerca de 3% a 15%. Uma possibilidadeparticular é para o ingrediente ativo ser liberado por eletrotransporte ou ion-toforese conforme descrito, por exemplo, na Pharmaceutical Research, 2(6):318(1986).

Os compostos da fórmula I são diferenciados por efeitos benéfi-cos sobre o metabolismo de lipídeos, e são particularmente adequados pararedução de peso e para manter um peso reduzido depois da redução de pe-so ter ocorrido em mamíferos e como agentes anoréticos. Os compostos sãodiferenciados como MCH1R antagonistas seletivos por sua baixa toxicidade,o pequeno efeito sobre enzimas metabolizantes e seus poucos efeitos cola-terais. Em particular, compostos preferenciais da invenção são notáveis parabaixo bloqueio do canal hERG. Além disso, compostos preferenciais da fór-mula I são notavelmente solúveis em sistemas aquosos e portanto particu-larmente adequados para desenvolvimento farmacêutico. O efeito farmaco-lógico é além disso obtido em modelos de teste in vivo depois de administra-ção oral de veículos bem tolerados.Os compostos podem ser empregados sozinhos ou em combi-nação com outros ingredientes ativos de redução de peso ou anoréticos.

Ingredientes ativos anoréticos adicionais deste tipo são mencionados, porexemplo, na Rote Liste, chapter 01 em agentes de redução de pe-so/supressores de apetite, e também podem incluir ingredientes ativos osquais aumentam o turnover de energia do organismo e portanto levam a re-dução do peso ou ainda aqueles os quais influenciam o metabolismo geraldo organismo de tal modo que uma ingestão de calorias aumentada não levaa um aumento dos depósitos de gordura e uma ingestão de calorias normalleva a uma redução dos depósitos de gordura do organismo. Os compostossão adequados para a profilaxia e, em particular, para o tratamento de pesoexcessivo ou obesidade. Os compostos são adicionalmente adequados paraa profilaxia e, em particular, para o tratamento de diabetes tipo II, de arteri-osclerose e para normalizar o metabolismo dos lipídeos e para o tratamentode pressão sangüínea alta.

Combinações com outros medicamentos

Os compostos da invenção podem ser administrados sozinhosou em combinação com uma ou mais substâncias farmacologicamente ati-vas adicionais as quais têm, por exemplo, efeitos benéficos sobre alteraçõesmetabólicas ou distúrbios freqüentemente associados com as mesmas. E-xemplos de semelhantes medicamentos são

1. medicamentos com antidiabéticos, menor glicose sangüínea,

2. ingredientes ativos para o tratamento de dislipidemias,

3. medicamentos antiateroscleróticos,

4. agentes antiobesidade,

5. ingredientes ativos antiinflamatórios

6. ingredientes ativos para o tratamento de tumores malignos

7. ingredientes ativos antitrombóticos

8. ingredientes ativos para o tratamento de alta pressão sangüínea

9. ingredientes ativos para o tratamento de falência cardíaca e

10. ingredientes ativos para o tratamento e/ou prevenção decomplicações causadas por diabetes ou associadas com diabetes

11. ingredientes ativos para o tratamento condições neurodege-nerativas

12. ingredientes ativos para o tratamento doenças do sistemanervoso central

13. ingredientes ativos para o tratamento de adicção de medi-camento, de nicotina ou de álcool

14. supressores de dor

Podem ser combinados com os compostos da invenção da fór-mula I em particular para uma melhora sinérgica no efeito. A administraçãoI da combinação de ingredientes ativos pode ocorrer ou por administraçãoseparada dos ingredientes ativos ao paciente ou sob a forma de produtos decombinação nos quais uma pluralidade de ingredientes ativos estão presen-tes em uma preparação farmacêutica.

Exemplos de ingredientes ativos adequados para produtos decombinação são listados abaixo:

Todos os antidiabéticos os quais são mencionados na Rote Liste2006, chapter 12; todos os agentes de redução de peso/supressores de ape-tite os quais são mencionados na Rote Liste 2006, chapter 1; todos os agen-tes de redução de lipídeo os quais são mencionados na Rote Liste 2006,chapter 58. A maior parte dos ingredientes ativos mencionados nas partesque se seguem os quais são mencionados no USP Dictionary of USAN andInternational Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001.

Antidiabéticos incluem insulina e derivados de insulina tais co-mo, por exemplo, Lantus® (vide www.lantus.com) ou Apidra ® (HMR 1964) ouaqueles descritos na patente mundial N5 WO 2005005477 (Novo Nordisk),insulinas de rápida ação (vide a patente dos Estados Unidos N9 US6.221.633), insulinas inaláveis tais como, por exemplo, Exubera® ou insuli-nas orais tais como, por exemplo, IN-105 (Nobex) ou Oral-lyn® (Generex Bio-technology), GLP-1-derivados tais como, por exemplo, exenatide, Iiraglutideou aqueles os quais foram revelados na patente mundial N- WO 98/08871ou na patente mundial Nq WO 2005027978 da Novo Nordisk A/S, na patentemundial Nq WO 01/04156 de Zealand ou na patente mundial N9 WO00/34331 de Beaufour-lpsen, Pramlintide Acetate (Symlin; Amylin Pharma-ceuticals), e ingredientes ativos hipoglicêmicos eficazes por via oral.

Os ingredientes ativos incluem preferencialmentesulfoniluréias,

biguanidinas,

meglitinidas,

oxadiazolidindionas,

tiazolidindionas,

inibidores de glucosidase,

inibidores da glicogênio fosforilase,

antagonistas do glucagon,

ativadores da glucoquinase,

inibidores da frutose-1,6-bisfosfatase

moduladores de transportador de glicose 4 (GLUT4),

inibidores da glutamina-frutose-6-fosfato amidotransferase (GFAT),

GLP-1 agonistas, "abridores" de canais de potássio tais como, por exemplo,

aqueles os quais foram revelados na patente mundial Nq WO 97/26265 e napatente mundial N2 WO 99/03861 da Novo Nordisk A/S,

inibidores da dipeptidilpeptidase IV (DPP-IV),sensibilizantes de insulina,

inibidores de enzimas hepáticas envolvidas na estimulação da gliconeogê-nese e/ou glicogenólise,

moduladores da captação de glicose, do transporte de glicose e da reabsor-ção de glicose,

inibidores de 11B-HSD1,

inibidores da proteína tirosina fosfatase 1B (PTP1B),

moduladores do transportador de glicose sódio-dependente 1 ou 2 (SGLT1,SGLT2),

compostos os quais alteram o metabolismo lipídico tais como ingredientesativos anti-hiperlipidêmicos e ingredientes ativos antilipidêmicos,

compostos os quais reduzem a ingestão de alimentos,compostos os quais aumentam a termogênese,PPAR e RXR moduladores e

ingredientes ativos os quais agem sobre o canal de potássio ATP-dependente das células beta.

Em uma modalidade da invenção, no mínimo um composto dafórmula I é administrado em combinação com um inibidor da HMGCoA redu-tase tal como simvastatina, fluvastatina, pravastatina, lovastatina, atorvasta-tina, cerivastatina, rosuvastatina ou L-659699

Em uma modalidade da invenção, no mínimo um composto dafórmula I é administrado em combinação com um inibidor da absorção decolesterol tal como, por exemplo, ezetimibe, tiqueside, pamaqueside, FM-VP4 (sitostanol/campesterol ascorbil fosfato; Forbes Medi-Tech, patentemundial N9 WO 2005042692), MD-0727 (Microbia Inc., patente mundial N5WO 2005021497) ou com compostos conforme descrito na patente mundialNg WO 2002066464 (Kotobuki Pharmaceutical Co. Ltd.), na patente mundialN9 WO 2005062824 (Merck & Co.) ou na patente mundial N9 WO2005061451 e na patente mundial N2WO 2005061452 (AstraZeneca AB).

Em uma modalidade da invenção, no mínimo um composto dafórmula I é administrado em combinação com um PPAR gama agonista talcomo, por exemplo, rosiglitazone, pioglitazone, JTT-501, Gl 262570, R-483ou CS-011 (rivoglitazone).

Em uma modalidade da invenção, no mínimo um composto dafórmula I é administrado em combinação com um PPAR alfa agonista talcomo, por exemplo, GW9578, GW-590735, K-111, LY-674, KRP-101 ouDRF 10945.

Em uma modalidade da invenção, no mínimo um composto dafórmula I é administrado em combinação com um PPAR alfa/gama agonistamisto tal como, por exemplo, muraglitazar, tesaglitazar, naveglitazar, LY-510929, ONO-5129, E-3030 ou conforme descrito na patente mundial N9WO 00/64888, na patente mundial N9 WO 00/64876, na patente mundial N9WO 03/020269, na patente mundial N9 WO 2004075891, na patente mundialN9 WO 2004076402, na patente mundial N9 WO 2004075815, na patentemundial N5 WO 2004076447, na patente mundial N5 WO 2004076428, napatente mundial N9 WO 2004076401, na patente mundial Ng WO2004076426, na patente mundial N9 WO 2004076427, na patente mundialNq WO 2006018118, na patente mundial Ng WO 2006018115, e na patentemundial N9 WO 2006018116 ou em J.P. Berger et al., TRENDS in Pharma-cological Sciences 28(5), 244-251, 2005.

Em uma modalidade da invenção, no mínimo um composto dafórmula I é administrado em combinação com um PPAR delta agonista talcomo, por exemplo, GW-501516 ou conforme descrito na patente mundial N9WO 2005097762, na patente mundial N9 WO 2005097786, na patente mun-dial N9 WO 2005097763, e na patente mundial N9 WO 2006029699.

Em uma modalidade, no mínimo um composto da fórmula I éadministrado em combinação com metaglidasen ou com MBX-2044 ou ou-tros PPAR gama agonistas/antagonistas parciais.

Em uma modalidade da invenção, no mínimo um composto dafórmula I é administrado em combinação com um fibrato tal como, por e-xemplo, fenofibrato, clofibrato ou bezafibrato.

Em uma modalidade da invenção, no mínimo um composto dafórmula I é administrado em combinação com um MTP inibidor tal como, porexemplo, implitapide, BMS-201038, R-103757 ou aqueles descritos na pa-tente mundial N9 WO 2005085226.

Em uma modalidade da invenção, no mínimo um composto dafórmula I é administrado em combinação com um CETP inibidor tal como,por exemplo, torcetrapib ou JTT-705.

Em uma modalidade da invenção, no mínimo um composto dafórmula I é administrado em combinação com um inibidor da absorção deácidos biliares (vide, por exemplo, a patente dos Estados Unidos N9 US6.245.744, a patente dos Estados Unidos N9 US 6.221.897 ou a patentemundial N9 WO 00/61568), tal como, por exemplo, HMR 1741 ou aquelesconforme descrito na patente alemã N9 DE 10 2005 033099.1 e na patentealemã N9 DE 10 2005 033100.9.

Em uma modalidade da invenção, no mínimo um composto dafórmula I é administrado em combinação com um adsorvente de ácidos bilia-res poliméricos tal como, por exemplo, colestiramine ou colesevelam.

Em uma modalidade da invenção, no mínimo um composto dafórmula I é administrado em combinação com um indutor de LDL receptores(vide a patente dos Estados Unidos N5 US 6.342.512), tal como, por exem-plo, HMR1171, HMR1586 ou aqueles conforme descrito na patente mundialN- WO 2005097738.

Em uma modalidade, no mínimo um composto da fórmula I éadministrado em combinação com Omacor® (ácidos graxos ômega-3; éste- res etílicos altamente concentrados de ácido eicosapentaenóico e de ácidoI docosahexaenóico).

Em uma modalidade da invenção, no mínimo um composto dafórmula I é administrado em combinação com um ACAT inibidor tal como,por exemplo, avasimibe.

Em uma modalidade da invenção, no mínimo um composto dafórmula I é administrado em combinação com um antioxidante tal como, porexemplo, OPC-14117, probucol, tocoferol, ácido ascórbico, β-caroteno ouselênio.

Em uma modalidade da invenção, no mínimo um composto dafórmula I é administrado em combinação com uma vitamina tal como, porexemplo, vitamina B6 ou vitamina B12.

Em uma modalidade da invenção, no mínimo um composto dafórmula I é administrado em combinação com um modulador da Iipase Iipo-protéica tal como, por exemplo, ibrolipim (NO-1886).

Em uma modalidade da invenção, no mínimo um composto dafórmula I é administrado em combinação com um inibidor da ATP citrato lia-se tal como, por exemplo, SB-204990.

Em uma modalidade da invenção, no mínimo um composto dafórmula I é administrado em combinação com um inibidor da esqualeno sin-tetase tal como, por exemplo, BMS-188494 ou conforme descrito na patentemundial N2 WO 2005077907.

Em uma modalidade da invenção, no mínimo um composto dafórmula I é administrado em combinação com um antagonista de Iipoprote-ín(a) tal como, por exemplo, gemcabene (CI-1027).

Em uma modalidade da invenção, no mínimo um composto dafórmula I é administrado em combinação com um agonista de HM74A recep-tores tal como, por exemplo, ácido nicotínico.

Em uma modalidade da invenção, no mínimo um composto dafórmula I é administrado em combinação com um inibidor da Iipase tal como,por exemplo, orlistat ou cetilistat (ATL-962).

Em uma modalidade, no mínimo um composto da fórmula I éadministrado em combinação com insulina.

Em uma modalidade, no mínimo um composto da fórmula I éadministrado em combinação com uma sulfoniluréia tal como, por exemplo,tolbutamida, glibenclamida, glipizida ou glimepirida.

Em uma modalidade, no mínimo um composto da fórmula I éadministrado em combinação com uma biguanida tal como, por exemplo,metformina.

Em outra modalidade, no mínimo um composto da fórmula I éadministrado em combinação com uma meglitinida tal como, por exemplo,repaglinida ou nateglinida.

Em uma modalidade, no mínimo um composto da fórmula I éadministrado em combinação com uma tiazolidinadiona tal como, por exem-plo, troglitazone, ciglitazone, pioglitazone, rosiglitazone ou os compostosrevelados na patente mundial N5 WO 97/41097 da Dr. Reddy1 s ResearchFoundation, em particular 5-[[4-[(3,4-diidro-3-metil-4-oxo-2-quinazolinilmetóxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidinadiona.

Em uma modalidade, no mínimo um composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor da α-glucosidase tal como,por exemplo, miglitol ou acarbose.

Em uma modalidade, no mínimo um composto da fórmula I éadministrado em combinação com um ingrediente ativo o qual age sobrecanais de potássio ATP-dependentes das células beta, tal como, por exem-plo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glimepirida ou repaglinida.Em uma modalidade, no mínimo um composto da fórmula I éadministrado em combinação com mais de um dos compostos mencionadosacima, por exemplo, em combinação com uma sulfoniluréia e metformina,uma sulfoniluréia e acarbose, repaglinida e metformina, insulina e uma sul-foniluréia, insulina e metformina, insulina e troglitazone, insulina e Iovastati-na, e etc.

Em uma modalidade, no mínimo um composto da fórmula I éadministrado em combinação com substâncias as quais influenciam a pro-dução de glicose hepática, tais como, por exemplo, um inibidor da glicogênuifosforilase, tal como, por exemplo, PSN-357 ou FR-258900 ou aquelas con-forme descrito na patente mundial Nq WO 2003084922, na patente mundialN2 WO 2004007455, na patente mundial Nq WO 2005073229-31 ou na pa-tente mundial Nq WO 2005067932.

Em uma modalidade, no mínimo um composto da fórmula I éadministrado em combinação com antagonistas de receptores de glucagontais como, por exemplo, A-770077, NNC-25-2504 ou conforme descrito napatente mundial N9 WO 2004100875 ou na patente mundial N5 WO2005065680.

Em uma modalidade, no mínimo um composto da fórmula I éadministrado em combinação com ativadores da glucoquinase, tais como,por exemplo, R0-4389620, LY-2121260 (patente mundial N5 WO2004063179), PSN-105, PSN-110, GKA-50 ou tal como descritos na patentemundial N5 WO 2004072031, na patente mundial Nq WO 2004072066, napatente mundial N2 WO 05103021, na patente mundial N5 WO 06016178, napatente mundial N5 WO 00058293, na patente mundial N2 WO 00183465, napatente mundial N2 WO 00183478, na patente mundial N2 WO 00185706, napatente mundial N2 WO 00185707, na patente mundial N2 WO 01044216, napatente da Grã Bretanha N2 GB 02385328, na patente mundial N2 WO02008209, na patente mundial N2 WO 02014312, na patente mundial N2 WO0246173, na patente mundial N2 WO 0248106, na patente alemã N2 DE10259786, na patente mundial N2 WO 03095438, na patente dos EstadosUnidos N2 US 04067939, na patente mundial N2 WO 04052869, na patenteeuropéia N9 EP 1532980, na patente mundial N9 WO 03055482, na patentemundial N9 WO 04002481, na patente mundial N9 WO 05049019, na patentemundial N9 WO 05066145, na patente mundial N9 WO 05123132, na patentemundial N9 WO 03080585, na patente mundial N9 WO 03097824, na patentemundial N9 WO 04081001, na patente mundial N9 WO 05063738, na patentemundial N9 WO 05090332, na patente mundial N9 WO 04063194, na patentemundial N9 WO 01020327, na patente mundial N9 WO 03000262, na patentemundial N9 WO 03000267, na patente mundial N0 WO 03015774, na patentemundial N9 WO 04045614, na patente mundial N9 WO 04046139, na patentemundial N9 WO 05044801, na patente mundial Ns WO 05054200, na patentemundial N9 WO 05054233, na patente mundial N9 WO 05056530, na patentemundial N9 WO 05080359, na patente mundial N9 WO 05080360 ou na pa-tente mundial N9 WO 05121110.

Em uma modalidade, no mínimo um composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor da gluconeogênese, tais co-mo, por exemplo, FR-225654.

Em uma modalidade, no mínimo um composto da fórmula I éadministrado em combinação com inibidores da frutose-1,6-bisfosfatase(FBPase), tais como, por exemplo, CS-917.

Em uma modalidade, no mínimo um composto da fórmula I éadministrado em combinação com moduladores de transportador de glicose4 (GLUT4), tais como, por exemplo, KST-48 (D.-O. Lee et al.: Arzneim.-Forsch. Drug Res. 54 (12), 835 (2004)).

Em uma modalidade, no mínimo um composto da fórmula I éadministrado em combinação com inibidores da glutamina-frutose-6-fosfatoamidotransferase (GFAT), conforme são descritos, por exemplo, na patentemundial N9WO 2004101528.

Em uma modalidade, no mínimo um composto da fórmula I éadministrado em combinação com inibidores da dipeptidilpeptidase IV (DPP-IV), tais como, por exemplo, vildagliptina (LAF-237), sitagliptina (MK-0431),saxagliptina (BMS-477118), GSK-823093, PSN-9301, SYR-322, SYR-619,TA-6666, TS-021, GRC-8200, GW-825964X ou conforme são descritos napatente mundial N9 WO 2003074500, na patente mundial N9 WO2003106456, na patente mundial N5 WO 200450658, na patente mundial NqWO 2005058901, na patente mundial N9 WO 2005012312, na patente mun-dial N9 WO 2005012308, na publicação de patente internacional Ne PCT/EP2005/007821, na publicação de patente internacional N5 PCT/EP2005/008005, na publicação de patente internacional Nq PCT/EP2005/008002, na publicação de patente internacional N9 PCT/EP2005/008004, na publicação de patente internacional N9 PCT/EP2005/008283, na patente alemã N9 DE 10 2005 012874.2 ou na patente a-lemã N9 10 2005 012873.4.

Em uma modalidade, no mínimo um composto da fórmula I éadministrado em combinação com inibidores da 11-beta-hidroxiesteróidedeidrogenase 1 (11B-HSD1), tais como, por exemplo, BVT-2733 ou aquelesconforme são descritos, por exemplo, na patente mundial N9 WO200190090-94, na patente mundial N9 WO 200343999, na patente mundialN9 WO 2004112782, na patente mundial N9 WO 200344000, na patentemundial N9 WO 200344009, na patente mundial N9 WO 2004112779, na pa-tente mundial N9 WO 2004113310, na patente mundial N9 WO 2004103980,na patente mundial N9 WO 2004112784, na patente mundial N9 WO2003065983, na patente mundial N9 WO 2003104207, na patente mundialN9 WO 2003104208, na patente mundial N9 WO 2004106294, na patentemundial N9 WO 2004011410, na patente mundial N5 WO 2004033427, napatente mundial N9 WO 2004041264, na patente mundial N9 WO2004037251, na patente mundial N9 WO 2004056744, na patente mundialN9 WO 2004065351, na patente mundial N9 WO 2004089367, na patentemundial N9 WO 2004089380, na patente mundial N9 WO 2004089470-71, napatente mundial N9 WO 2004089896, na patente mundial N9 WO2005016877 ou na patente mundial N9 WO 2005097759.

Em uma modalidade, no mínimo um composto da fórmula I éadministrado em combinação com inibidores da proteína tirosina fosfatase1B (PTP1B), conforme são descritos, por exemplo, na patente mundial N9WO 200119830-31, na patente mundial N9 WO 200117516, na patente mun-dial N9 WO 2004506446, na patente mundial N9 WO 2005012295, na publi-cação de patente internacional Nq PCT/EP 2005/005311, na publicação depatente internacional N5 PCT/EP 2005/005321, na publicação de patenteinternacional Nq PCT/EP 2005/007151, na publicação de patente internacio-nal Ne PCT/EP 2005/ ou na patente alemã N9 10 2004 060542.4.

Em uma modalidade, no mínimo um composto da fórmula I éadministrado em combinação com moduladores do transportador de glicose1 ou 2 sódio-dependente (SGLT1, SGLT2), tais como, por exemplo, KGA-2727, T-1095, SGL-0010, AVE 2268 e SAR 7226 ou conforme são descritos,por exemplo, na patente mundial N9 WO 2004007517, na patente mundial N9WO 200452903, na patente mundial N9 WO 200452902, na patente mundialN9 WO 2005121161, na publicação de patente internacional N9 PCT/EP2005/005959, na patente mundial N9 WO 2005085237, na patente japonesaN9 JP 2004359630 ou por A. L. Handlon in Expert Opin. Ther. Patents (2005)15(11), 1531-1540.

Em uma modalidade, no mínimo um composto da fórmula I éadministrado em combinação com moduladores de GPR40.

Em uma modalidade, no mínimo um composto da fórmula I éadministrado em combinação com inibidores da Iipase hormônio-sensível(HSL) conforme descrito por exemplo, na patente mundial N9 WO 01/17981,na patente mundial N9 WO 01/66531, na patente mundial N9 WO2004035550, na patente mundial N9 WO 2005073199 ou na patente mundialN9 WO 03/051842.

Em uma modalidade, no mínimo um composto da fórmula I éadministrado em combinação com inibidores da acetil-CoA carboxilase(ACC), tais como, por exemplo, aquelas conforme descrito na patente mun-dial N9 WO 199946262, na patente mundial N9 WO 200372197, na patentemundial N9 WO 2003072197 ou na patente mundial N9 WO 2005044814.

Em uma modalidade, no mínimo um composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor da fosfoenolpiruvato carboxi-quinase (PEPCK), tal como, por exemplo, aqueles conforme descrito na pa-tente mundial N9 WO 2004074288.Em uma modalidade, no mínimo um composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor da glicogênio sintase quinase3 beta (GSK-3 beta), conforme descrito por exemplo, na patente dos Esta-dos Unidos N9 2005222220, na patente mundial N9 WO 2005085230, na pa-tente mundial N2 WO 2005111018, na publicação de patente internacional N-PCT/EP 2005/005346, na patente mundial Ne WO 2003078403, na patentemundial N9 WO 2004022544, na patente mundial Ne WO 2003106410, napatente mundial Ng WO 2005058908, na patente dos Estados Unidos N9 US2005038023, na patente mundial N9 WO 2005009997, na patente dos Esta-dos Unidos N9 US 2005026984, na patente mundial N9 WO 2005000836, napatente mundial N9 WO 2004106343, na patente européia N9 EP 1460075,na patente mundial N9 WO 2004014910, na patente mundial N9 WO2003076442, na patente mundial N9 WO 2005087727 ou na patente mundialN9 WO 2004046117.

Em uma modalidade, no mínimo um composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor da proteína quinase C beta(PKC beta), tal como, por exemplo, ruboxistaurin.

Em uma modalidade, no mínimo um composto da fórmula I éadministrado em combinação com um antagonista de receptores de endote-lina A tal como, por exemplo, avosentan (SPP-301).

Em uma modalidade, no mínimo um composto da fórmula I éadministrado em combinação com inibidores da Ί-kappaB quinase" (IKK ini-bidores), conforme são descritos, por exemplo, na patente mundial N9 WO2001000610, na patente mundial N9 WO 2001030774, na patente mundialN9 WO 2004022553 ou na patente mundial N9 WO 2005097129.

Em uma modalidade, no mínimo um composto da fórmula I éadministrado em combinação com moduladores do receptor de glicocorticói-de, como os descritos, por exemplo, na patente mundial N9 WO2005090336.

Em uma modalidade adicional, no mínimo um composto da fór-mula I é administrado em combinação com CART moduladores (vide "Co-caine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxi-ety and gastric emptying in mice" Asakawa, A. et al.: Hormone and MetabolicResearch (2001), 33(9), 554-558);

NPY antagonistas tais como, por exemplo, clorideto de {4-[(4-amino-quinazolin-2-ilamino)metil]ciclohexilmetil}amida de ácido naftaleno-1-sulfônico (CGP 71683A);

peptídeo YY 3-36 (PYY3-36) ou compostos análogos, tais como,por exemplo, CJC-1682 (PYY3-36 conjugado com albumina sérica humanavia Cys34), CJC-1643 (derivado de PYY3-36 o qual conjuga in vivo a albu-mina sérica) ou aqueles conforme são descritos na patente mundial Ng WO2005080424;

antagonistas de receptores canabinóides 1 (tais como, por e-xemplo, rimonabant, SR147778 ou aqueles conforme são descritos, por e-xemplo, na patente européia N- EP 0656354, na patente mundial Nq WO00/15609, na patente mundial N9 WO 02/076949, na patente mundial Nq WO2005080345, na patente mundial N9 WO 2005080328, na patente mundialN9 WO 2005080343, na patente mundial N9 WO 2005075450, na patentemundial N9 WO 2005080357, na patente mundial N9 WO 200170700, na pa-tente mundial N9 WO 2003026647-48, na patente mundial N9 WO200302776, na patente mundial N9 WO 2003040107, na patente mundial N9WO 2003007887, na patente mundial N9 WO 2003027069, na patente dosEstados Unidos N9 US 6.509.367, na patente mundial N9 WO 200132663, napatente mundial N9 WO 2003086288, na patente mundial N9 WO2003087037, na patente mundial N9 WO 2004048317, na patente mundialN9 WO 2004058145, na patente mundial N9 WO 2003084930, na patentemundial N9 WO 2003084943, na patente mundial N9 WO 2004058744, napatente mundial N9 WO 2004013120, na patente mundial N9 WO2004029204, na patente mundial N9 WO 2004035566, na patente mundialN9 WO 2004058249, na patente mundial N9 WO 2004058255, na patentemundial N9 WO 2004058727, na patente mundial N9 WO 2004069838, napatente dos Estados Unidos N9 US 20040214837, na patente dos EstadosUnidos N9 US 20040214855, na patente dos Estados Unidos N9 US20040214856, na patente mundial N9 WO 2004096209, na patente mundialN9 WO 2004096763, na patente mundial Ne WO 2004096794, na patentemundial N5 WO 2005000809, na patente mundial N9 WO 2004099157, napatente dos Estados Unidos N2 US 20040266845, na patente mundial N9WO 2004110453, na patente mundial N9 WO 2004108728, na patente mun-dial N9 WO 2004000817, na patente mundial N9 WO 2005000820, na paten-te dos Estados Unidos N9 US 20050009870, na patente mundial N9 WO200500974, na patente mundial N9 WO 2004111033-34, na patente mundialN9 WO 200411038-39, na patente mundial N9 WO 2005016286, na patentemundial N9 WO 2005007111, na patente mundial N9 WO 2005007628, napatente dos Estados Unidos N9 US 20050054679, na patente mundial NsWO 2005027837, na patente mundial N9 WO 2005028456, na patente mun-dial N9 WO 2005063761-62, na patente mundial N9 WO 2005061509 ou napatente mundial N9 WO 2005077897);

MC4 agonistas (por exemplo, [2-(3a-benzil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexaidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1 -(4-clorofenil)-2-oxoetil]amida de ácido 1-amino-1,2,3,4-tetraidronaftaleno-2-carboxílico; (pa-tente internacional N9 WO 01/91752)) ou LB53280, LB53279, LB53278 ouTHIQ, MB243, RY764, CHIR-785, PT-141 ou aqueles que são descritos napatente mundial N9 WO 2005060985, na patente mundial N9 WO2005009950, na patente mundial N9 WO 2004087159, na patente mundialN9 WO 2004078717, na patente mundial N9 WO 2004078716, na patentemundial N9 WO 2004024720, na patente dos Estados Unidos N9 US20050124652, na patente mundial N9 WO 2005051391, na patente mundialN9 WO 2004112793, na patente mundial N9 WO US20050222014, na paten-te dos Estados Unidos N9 US 20050176728, na patente dos Estados UnidosN9 US 20050164914, na patente dos Estados Unidos N9 US 20050124636,na patente dos Estados Unidos N9 US 20050130988, na patente dos Esta-dos Unidos N9 US 20040167201, na patente mundial N9 WO 2004005324,na patente mundial N9 WO 2004037797, na patente mundial N9 WO2005042516, na patente mundial N9 WO 2005040109, na patente mundialN9 WO 2005030797, na patente dos Estados Unidos N9 US 20040224901,na patente mundial N9 WO 200501921, na patente mundial N9 WO200509184, na patente mundial N9 WO 2005000339, na patente européia N9EP 1460069, na patente mundial Ng WO 2005047253, na patente mundial N9WO 2005047251, na patente européia N9 EP 1538159, na patente mundialN9 WO 2004072076 ou na patente mundial N9 WO 2004072077;

antagonistas de receptores de orexina (por exemplo, clorideto de1-(2-metilbenzoxazol-6-il)-3-[1,5]naftiridin-4-iluréia (SB-334867-A) ou aquelesconforme são descritos, por exemplo, na patente mundial N9 WO200196302, na patente mundial N9 WO 200185693, na patente mundial N9WO 2004085403 ou na patente mundial N9 WO 2005075458);

agonistas de receptores de histamina H3 (por exemplo, ABT-834, ABT-239, sal de ácido oxálico de 3-ciclohexil-1-(4,4-dimetil-1,4,6,7-tetraidroimidazo[4,5-c]piridin-5-il)propan-1-ona (patente internacional N9 WO00/63208) ou aqueles conforme são descritos na patente mundial N9 WO200064884, na patente mundial N9 WO 2005082893, FR2870846 na patentemundial N9 WO 2005037810, Celanire, S., et al. Drug Discovery Today 2005,10, 1613-1627);

CRF antagonistas (por exemplo, [2-metil-9-(2,4,6-trimetilfenil)-9H-1,3,9-triazafluoren-4-il]dipropilamina (patente internacional N9 WO00/66585));

CRF BP antagonistas (por exemplo, urocortina);agonistas de urocortina;

β3 agonistas (tais como, por exemplo, clorideto de 1 -(4-cloro-3-metanossulfonilmetilfenil)-2-[2-(2,3-dimetil-1H-indol-6-ilóxi)etilamino]etanol(patente internacional N9WO 01/83451));

MSH (hormônio estimulantes de melanócitos) agonistas;antagonistas de MCH (hormônio concentradores de melanina)receptor (tais como, por exemplo, NGD-4715, AMG-076, NBI-845, A-761, A-665798, A-798, ATC-0175, T-226296, T-71, GW-803430 ou compostos talcomo são descritos na patente mundial N9 WO 2003/15769, na patentemundial N9 WO 2005085200, na patente mundial N9 WO 2005019240, napatente mundial N9 WO 2004011438, na patente mundial N9 WO2004012648, na patente mundial N9 WO 2003015769, na patente mundialNg WO 2004072025, na patente mundial N9 WO 2005070898, na patentemundial Nq WO 2005070925, na patente mundial N9 WO 2004039780, napatente mundial N9 WO 2003033476, na patente mundial N9 WO2002006245, na patente mundial N5 WO 2002002744, na patente mundialN9 WO 2003004027 ou na patente francesa N9 FR 2868780);

CCK-A agonistas (tais como, por exemplo, sal de ácido trifluoro-acético de ácido {2-[4-(4-cloro-2,5-dimetoxifenil)-5-(2-ciclohexiletil)tiazol-2-ilcarbamoil]-5,7-dimetilindol-1-il}acético (patente internacional N9 WO99/15525), SR-146131 (patente internacional N9 WO 0244150) ou SSR-125180);

inibidores da recaptação de serotonina (por exemplo, dexfenflu-ramina);

compostos mistos serotoninéergicos e noradrenérgicos (por e-xemplo, patente internacional N9 WO 00/71549);

agonistas de 5-HT receptores, por exemplo, sal de ácido oxálicode 1-(3-etilbenzofuran-7-il)piperazina (patente internacional N9 WO01/09111);

agonistas de 5-HT2C receptores (tais como, por exemplo, APD-356, BVT-933 ou aqueles conforme são descritos na patente mundial Ns WO200077010, na patente mundial N9 WO 20077001 -02, na patente mundial N9WO 2005019180, na patente mundial N9 WO 2003064423, na patente mun-dial N9 WO 200242304 ou na patente mundial N9 WO 2005082859);

antagonistas de 5-HT6 receptores conforme são descritos, porexemplo, na patente mundial N9 WO 2005058858;

agonistas de receptores de bombesina (BRS-3 agonistas);

agonistas de receptores de galanina;

hormônio do crescimento (por exemplo, hormônio do crescimen-to humano ou AOD-9604);

compostos Iiberadores de hormônio do crescimento (6-benzilóxi-1 -(2-diisopropilaminoetilcarbamoil)-3,4-diidro-1 H-isoquinolina-2-carboxilatode butila terciário (patente internacional N9 WO 01/85695));

antagonistas de receptores secretagogo de hormônio do cresci-mento (antagonistas de grelina) tais como, por exemplo, A-778193 ou aque-les conforme são descritos na patente mundial Nq WO 2005030734;

TRH agonistas (vide, por exemplo, patente européia N9 EP 0 462 884);

2 ou 3 moduladores de proteína de desacoplamentouncoupling;agonistas de Ieptina (vide, por exemplo, Lee, Daniel W.; Leinung,Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonistsas a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future(2001), 26(9), 873-881);

DA agonistas (bromocriptina ou Doprexin);

inibidores de lipase/amilase (como os descritos, por exemplo, napatente mundial N5 WO 00/40569);

inibidores de diacilglicerol O-aciltransferases (DGATs) conformedescrito por exemplo, na patente dos Estados Unidos Nq 2004/0224997, napatente mundial N9 WO 2004094618, na patente mundial Ns WO200058491, na patente mundial N9 WO 2005044250, na patente mundial NqWO 2005072740, na patente japonesa N5 2005206492 ou na patente mun-dial N9 WO 2005013907;

inibidores de sintase de ácido graxo (FAS) tais como, por exem-pio, C75 ou aqueles conforme descrito na patente mundial N9 WO2004005277;

oxintomodulina;

oleoil-estrona;

ou agonistas de receptores de hormônio tiroidiano tais como, porexemplo: KB-2115 ou aqueles conforme descrito na patente mundial N9 WO20058279, na patente mundial N9 WO 200172692, na patente mundial N9WO 200194293, na patente mundial N9 WO 2003084915, na patente mundi-al N9 WO 2004018421 ou na patente mundial N9 WO 2005092316.

Em uma modalidade, o ingrediente ativo adicional é leptina;vide, por exemplo, "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador,Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Phar-macotherapy (2001), 2(10), 1615-1622.Em uma modalidade, o ingrediente ativo adicional é dexanfeta-mina ou anfetamina.

Em uma modalidade, o ingrediente ativo adicional é fenfluraminaou dexfenfluramina.

Em outra modalidade, o ingrediente ativo adicional é sibutramina.

Em uma modalidade, o ingrediente ativo adicional é mazindol oufentermina.

Em uma modalidade, no mínimo um composto da fórmula I éadministrado em combinação com agentes de massa, preferencialmenteagentes de massa insolúveis (vide, por exemplo, Carob/Caromax® (Zunft HJ; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, AD-VANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6). Caromax é um produ-to contendo carob da Nutrinova, Nutrition Specialties & Food IngredientsGmbH, Industriepark Hóchst, 65926 Frankfurt/Main. A combinação com Ca-romax® é possível em uma preparação ou por administração separada decompostos da fórmula I e Caromax®. Caromax® pode neste contexto tam-bém ser administrado sob a forma de produtos alimentícios tal como, porexemplo, em produtos de padaria ou barras de muesli.

Em uma modalidade, no mínimo um composto da fórmula I éadministrado em combinação com PDE (Fosfodiesterase) inibidores tal comodescrito, por exemplo, na patente mundial N9 WO 2003/077949 ou na paten-te mundial Ne WO 2005012485.

Em uma modalidade, no mínimo um composto da fórmula I éadministrado em combinação com NAR-1 (Receptor de ácido nicotínico) a-gonistas tal como descrito, por exemplo, na patente mundial N5 WO2004094429.

Em uma modalidade, no mínimo um composto da fórmula I éadministrado em combinação com CB2 (Receptor canabinóide 2) agonistastal como descrito, por exemplo, na Patente dos Estados Unidos N9US2005/143448.

Em uma modalidade, no mínimo um composto da fórmula I éadministrado em combinação com H1 (Receptor histamínico 1) agonistas talcomo descrito, por exemplo, na patente mundial N9 WO 2005101979.

Em uma modalidade, no mínimo um composto da fórmula I éadministrado em combinação com Bupropion, tal como descrito, por exem-pio, na patente mundial N9 WO 2006017504.

Em uma modalidade, no mínimo um composto da fórmula I éadministrado em combinação com antagonistas de Opiat receptores tal co-mo descrito, por exemplo, na patente mundial Nq WO 2005107806 ou napatente mundial N9 WO 2004094429.

Em uma modalidade, no mínimo um composto da fórmula I éadministrado em combinação com inibidores da Endopeptidase neutra talcomo descrito, por exemplo, na patente mundial N9 WO 200202513, na pa-tente mundial N9 WO 2002/06492, na patente mundial N9 WO 2002040008,na patente mundial N9 WO 2002040022 ou na patente mundial N9 WO2002047670.

Em uma modalidade, no mínimo um composto da fórmula I éadministrado em combinação com moduladores do NPY (Neuropeptídeo Y)tal como descrito, por exemplo, na patente mundial N9 WO 2002047670.

Em uma modalidade, no mínimo um composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor da proteína de reposição desódio/hidrogênio tal como descrito, por exemplo, na patente mundial N9 WO2003092694.

Em uma modalidade, no mínimo um composto da fórmula I éadministrado em combinação com moduladores do receptor de glicocorticói-des tal como descrito, por exemplo, na patente mundial N9 WO 2005090336.

Em uma modalidade, no mínimo um composto da fórmula I éadministrado em combinação com agonistas de receptores nicotínicos talcomo descrito, por exemplo, na patente mundial N9 WO 2004094429.

Em uma modalidade, no mínimo um composto da fórmula I éadministrado em combinação com NRIs (Inibidor da recaptação da norepine-frina) tal como descrito, por exemplo, na patente mundial N9 WO2002053140.Em uma modalidade, no mínimo um composto da fórmula I éadministrado em combinação com MOA (E-beta-Metoxiacrilato), tal como,por exemplo, segeline, ou tal como descrito, por exemplo, na patente mundi-al N° WO 2002053140.

Em uma modalidade, no mínimo um composto da fórmula I éadministrado em combinação com um ingrediente ativo antitrombótico talcomo, por exemplo, Clopidrogel.

<formula>formula see original document page 65</formula><formula>formula see original document page 66</formula><formula>formula see original document page 67</formula><formula>formula see original document page 68</formula>

Em uma modalidade, os compostos da fórmula I são administra-dos em combinação com medicamentos tendo efeitos sobre a circulaçãocoronária e o sistema vascular, tais como, por exemplo, inibidores da ACE(por exemplo, ramipril), medicamentos os quais agem sobre o sistema angio-tensina-renina, antagonistas de cálcio, beta bloqueadores e etc.

Em uma modalidade, os compostos da fórmula I são administra-dos em combinação com medicamentos tendo um efeito antiinflamatório.

Em uma modalidade, os compostos da fórmula I são administra-dos em combinação com medicamentos os quais são empregados para te-rapia contra câncer e prevenção do câncer.

Será reconhecido que toda combinação adequada dos compos-tos da invenção com um ou mais dos compostos mencionados acima e op-cionalmente um ou mais outras substâncias farmacologicamente ativas éconsiderada como estando dentro da proteção conferida pela presente in-venção.

Modelos de Teste

A conveniência dos compostos da invenção como ingredientefarmacêutico ativo pode ser testada por meio de vários modelos de teste.São dadas descrições de semelhantes modelos de teste a título de exemploabaixo.

Influência sobre o MCH receptor in vitro; determinação de valo-res de IC50 funcionais de MCH1R antagonistas

Clonagem do cDNA para o MCH receptor humano, preparaçãode uma linhagem de células HEK293 recombinantes a qual expressa o MCHreceptor humano, e medições funcionais com a linhagem de células recom-binantes ocorre em analogia com a descrição por Audinot et al. (J. Biol.Chem. 276, 13554-13562, 2001). Uma diferença da referência foi, no entan-to, o uso do plasmídeo pEAK8 da EDGE Biosystems (EUA) para a constru-ção do vetor de expressão. O hospedeiro usado para a transfecção foi umalinhagem de células HEK transformadas denominada "PEAK Stable Cells"(igualmente da EDGE Biosystems). Medições funcionais do fluxo de cálciocelular depois de adição de agonista (MCH) na presença de Iigante da in-venção ocorreu com o auxílio do equipamento FLIPR da Molecular Devices(EUA), usando protocolos do fabricante do equipamento. Os compostos dainvenção apresentam uma inibição significativa (>30%) do sinal induzido pe-lo agonista em uma concentração de 100 μΜ, preferencialmente a 10 μΜ, demodo particularmente preferencial a 1 μΜ, de modo muito particularmentepreferencial a 100 nM e de modo muito particularmente preferencial a 10 nM.

Além da atividade funcional também é possível determinar a afi-nidade para o MCH1R de acordo com Audinot et al. (Br. J. Pharmacol. 2001,133, 371-378). Compostos preferenciais da invenção apresentam uma IC50de menos de 1 μΜ, de modo particularmente preferencial de menos de100 nM, de modo muito particularmente preferencial de menos de 10 nM ede modo muito particularmente preferencial de menos de 1 nM.Ingestão de leite por camundonqos fêmeas NMRIO efeito anorético é testado sobre camundongos fêmeas NMRI.Depois de retirada de alimento por 24 horas, a substância de teste é admi-nistrada por via intraperitoneal ou preferencialmente por via oral por gava-gem. Os animais são alojados individualmente com livre acesso à água parabeber e, 30 minutos depois da administração do produto, lhes é oferecidoleite condensao. O consumo de leite condensado é determinado a cadameia hora por 7 horas, e a condição geral dos animais é observada. O con-sumo de leite medido é comparado com os animais controle tratados comveículo.

O próprio veículo não tem influência sobre a ingestão de alimen-to. Veículos tolerados preferenciais para a administração são, por exemplo,hidroxietilcelulose (0,5% em água) ou Solutol HS15 (5% em hidroxietilcelulo-se (0,5% em água)).

Ingestão de alimento e água de ratos fêmeas Wistar

Como alternativa a experimentação do efeito anorético sobrecamundongos NMRI, também é possível usar de modo análogo ratos fê-meas Wistar pesando cerca de 220 a 250 g. Os animais são acostumadosao ambiente experimental antes do início do estudo. Em uma modalidade, osanimais têm livre acesso a alimento e água até o início do experimento. Emoutra modalidade, o acesso dos animais a alimento é retirado 24 horas antesda administração. Para a investigação da substância de teste, os animaissão alojados individualmente com livre acesso a alimento e água. A ingestãode alimento e a ingestão de água são medidos continuamente a cada 30minutos durante um período de 22 horas usando um sistema assistido porcomputador (TSE Drinking & Feeding Monitor). O consumo de alimento eágua medido é comparado com os animais controle tratados com veículo.

Ganho de peso corporal de camundongos obesos com dieta in-duzida e alimentados padrão

Para estas investigações, camundongos machos C57BL6J de 5semanas de idade (idade de desmame) são acostomados ou a uma dieta demanutenção padrão ou a uma dieta de alto teor de gordura e portanto de altaenergia. Depois de 12 semanas, os camundongos magros alimentados nor-malmente atingiram tipicamente um peso corporal de cerca de 25 g, e oscamundongos alimentados com gordura atingiram um peso corporal de cer-ca de 35 g. Os animais são alojados individualmente, e a ingestão de ali-mento e a ingestão de água são determinadas individualmente. Há livre a-cesso a alimento e água durante o experimento.

As substâncias de teste são administradas por via oral em umveículo e sempre testadas por comparação com o controle de veículo o qualé incluído em paralelo. O próprio veículo não tem influência sobre a ingestãode alimento, e normalmente é hidroxietilcelulose (0,5% em água) ou SolutolHS15 (5% em hidroxietilcelulose (0,5% em água)). Um grupo corresponden-te de camundongos magros é mantido para cada grupo de camundongosobesos com dieta induzida.

O consumo de alimento e o consumo de água são determinadosa caa dia na primeira semana e em seguida uma vez por semana repesandoo alimento e a água oferecidos, respectivamente. O peso corporal é medidatodo dia.

Amostras de sangue são colhidas antes e ao final do tratamentode modo a determinar parâmetros séricos os quais proporcionam informaçãosobre alterações no metabolismo intermediário. É adicionalmente possíveldeterminar o teor de gordura corporal no animal vivo por meio de uma medi-ção de impedância (método TOBEC).

Teste de micronúcleo (in vitro)

O objetivo do teste de micronúcleo (in vitro) é examinar se umcomposto de teste tem o potencial de provocar a formação de micronúcleos(pequenos fragmentos de DNA ligados à membrana) em várias linhagenscelulares ou culturas primárias, com ou sem ativação metabólica por homo-genado hepático S9. O sistema de teste permite diferenciação entre o po-tencial clastogênico e aneugênico de um composto de teste por uma marca-ção imunoquímica dos cinetocores ou por coloração dos fragmentos de DNApelo método FISH (hibridização in situ de fluorescência).

Breve descrição: As células são tratadas em uma placa de mi-crotitulação de 96 cavidades com o composto de teste. O tempo de trata-mento é tipicamente 3 horas com ativação metabólica ou 24 horas sem ati-vação metabólica. Vinte quatro horas depois do fim do tratamento, as célulassão isoladas, fixadas e coradas. A citotoxicidade do composto de teste é a-valiada de acordo com o crescimento celular relativo expressado como per-centagem de crescimento ou levando em conta a duplicação do tempo comoduplicação da população comparado com o controle negativo. A maior con-centração de teste deve apresentar não menos de 30% de células sobrevi-ventes, ou deve ser a concentração na qual um precipitado do composto deteste é observado. Determinações em duplicata devem ser realizadas comcada concentração de teste. Uma descrição detalhada precisa do experi-mento deve ser encontrada em Kirsch-Volders et al. (Mutation Res. 2003,540,153-163).

Avaliação: O dano cromossômico estrutural ou numérico é repor-tado como o aumento no número de células com micronúcleos em um con-junto de 1000 células em três concentrações de teste analisáveis. O teste éconsiderado como positivo nos seguintes casos:

a) o aumento no número de células com micronúcleos é significativo porcomparação com o controle negativo (solvente ou não tratado), ou

b) o número de micronúcleos é aumentado em uma extensão biologica-mente relevante, dependente da concentração por comparação com ocontrole negativo.

Um controle positivo deve mostrar um claro efeito estatistica-mente significativo por comparação com o controle negativo.

Compostos preferenciais da invenção são negativos no teste demicronúcleo.

Teste AMES Il

O objetivo do teste AMES Il é examinar se um composto de tes-te tem potencial mutagênico.

Breve Descrição

Uma cepa bacteriana mista (cepas mistas, 6 cepas de Salmonel-Ia typhimurium diferentes com em cada caso uma mutação de ponto mis-sence no operon de histidina) e a cepa de Salmonella typhimurium TA98para detectar mutações de mudança de frame é tratada em uma lâmina demicrotítulo de 384 cavidades com várias concentrações da substância deteste com ou sem ativação metabólica através de adição de homogenadohepático S9 (descrições precisas do experimento devem ser encontradas naliteratura: P. Gee1 D.M. Maron, B.N. Ames; Proc. Natl. Acad. Sei. USA 1994,91, 11606 e Flückiger-lsler et al.; Mutation Res. 2004, 558, 181 e lit. cit.).

Compostos de teste mutagênicos causam retromutações e por-tanto restauram a funcionalidade da biossíntese de histidina endógena. Bac-térias mutadas, portanto têm capacidade de dividir e expandir para colôniasbacterianas.

Avaliação: Se houver aumento do crescimento bacteriano devidoa mutações das bactérias, em seguida enzimas são digeridas no meio decrescimento. Em conseqüência, o pH no meio cai e a cor do indicador adi-cionado (púrpura bromocresol) muda de violeta-claro para amarelo. O testeé considerado como positivo se o número de cavidades nas quais é obser-vada uma mudança de cor é por aumentos de concentração significativa-mente por comparação com o controle.

Compostos preferenciais da invenção são negativos no testeAMES II.

Testes de Citotoxicidade

a) Liberação de LDH

O objetivo do teste para liberação de LDH (lactato deidrogenase)é examinar se um composto danifica a integridade da parede celular e podeportanto causar morte celular.

Breve Descrição

A atividade do LDH que penetra no sobrenadante celular do ci-tosol devido a lesão celular é medida por colorimetria. As células são trata-das com o composto de teste. Cinqüenta microlitros do sobrenadante da cul-tura são removidos e misturados com a solução de reação (kit de LDH1 Ro-che, Mannheim) de acordo com a informação do fabricante. LDH catalisa aconversão de lactato em piruvato. Durante isto, NAD+ é reduzido para NA-DH/H+. O último por sua vez redua, sob a influência da diaforase adiciona-da, um sal de tetrazólio amarelo igualmente adicionado para o formazanvermelho.

Avaliação: O formazan é quantificado medindo a absorção a492 nM (por exemplo, com TECAN SPECTRAFIuor Plus).

Compostos preferenciais da invenção não apresentam aumentosignificativo na atividade de LDH em concentrações abaixo de 10 μΜ. Com-postos particularmente preferenciais não apresentam aumento abaixo deuma concentração de 50 μΜ. Compostos preferenciais ainda adicionais nãoapresentam aumento abaixo de uma concentração de 250 μΜ.

b) Teor de ATP Intracelular

O objetivo do teste é determinar o teor total de ATP intracelular,o qual é uma medida do nível de energia e portanto da vitalidade de umacélula.

Breve Descrição

100 pL de meio de cultura celular são misturados em uma cavi-dade de uma placa de microtitulação com 100 μΐ_ do reagente CeIITiter-GIo(seguindo as instruções do fabricante: Promega Technical Bulletin N9 228,CeIITiter-GIo Luminesent Cell Viability Assay). As culturas são agitadas emtemperatura ambiente por 2 minutos e em seguida incubadas por 10 minutosaté o sinal de luminescência ter estabilizado.

Avaliação: A luminescência é registrada, integrando durante umsegundo (por exemplo, com TECAN SPECTRAFIuor Plus).

Compostos preferenciais da invenção não apresentam reduçãosignificativa nos níveis de ATP em concentrações abaixo de 10 μΜ. Com-postos particularmente preferenciais não apresentam redução abaixo deuma concentração de 50 μΜ. Compostos preferenciais ainda adicionais nãoapresentam redução abaixo de uma concentração de 250 μΜ.

c) Captação de Vermelho Neutro

O objetivo do teste é medir a captação de vermelho neutro (NR)nos lisossomas/endossomas e vacúolos de células vivas, a qual é uma me-dida quantitativa do número e da vitalidade das células.

Breve DescriçãoAs células são lavadas com 150 μΙ_ de uma solução de tampãode fosfato pré-aquecida (PBS) e incubada com 100 μΙ_ do meio NR a 37°Cem uma atmosfera umidificada com 7,5% de dióxido de carbono por 3 horas.Depois da incubação, o meio NR é removido e as células são lavadas com150 μί de PBS. A remoção do PBS é seguida por adição de exatamente150 μΙ_ de uma solução de etanol/ácido acético glacial. Depois de agitar por minutos, o corante é extraído das células para dar uma solução de coran-te homogênea. Uma exata descrição do teste deve ser encontrada na litera-tura (E. Borenfreund, J.A. Puerner, Toxicol. Lett. 1985, 24(2-3), 119-124).

Avaliação: A absorção da solução de corante é determinada aI 540 nM usando uma leitora de lâminas de microtítulo como diferença da ab-sorção da solução de etanol/ácido acético glacial.

Bloiqueio de Canais HERG

O objetivo do teste é determinar a faixa de concentração na qualo composto de teste bloqueia o canal hERG cardíaco. O bloqueio do canalhERG, o qual é responsável pela corrente Ikr no coração humano, é associ-ado com arritmias potencialmente fatais.

Para expressão do cDNA codificando o canal hERG foi clonadono vetor pCDNA3 (Invitrogen). Oócitos de hamster chinês (CHO, AmericanType Culture Collection, Rockville, MD) foram transfectados usando Iipofec-tamina (GIBCO/BRL, Grand Island, NY) com o cDNA de hERG e seleciona-dos usando G418 (GIBCO/BRL, Grand Island, NY; 500 pg/mL). Células CHOcom expressão estável do canal hERG foram cultivadas sobre um meio HAMF-12 o qual foi suplementado com 10% de soro bovino nativo, 1X penicili-na/estreptomicina e 500 μ g/m L de G418 em uma atmosfera de 95% dear/5% de dióxido de carbono.

As células selecionadas para o experimento de patch clamp sãosemeadas sobre um suporte de plástico 18 a 24 horas antes do experimen-to. Correntes do canal hERG são registradas em temperatura ambiente pelavariante de célula inteira da técnica de patch clamp usando um amplificadorAxopatch 200B (Axon Instruments, Foster City, CA). Os eletrodos (3 a 6 me-gaohms de resistência) são preparados a partir de capilares de vidroTW150F (World Precision Instruments, Sarasota, FL) e enchidos com a so-lução de pipeta (120 mM de aspartato de potássio, 20 mM de KCI, 4 mM deNa2ATP, 5 mM de HEPES, 1 mM de MgCI2; ajustados para pH 7.2 withKOH). As correntes de canal hERG são induzidas por um pulso de voltagempositivo (20 mV) seguido por um pulso negativo (-40 mV) e são registradaspara análise posterior. Tão logo a corrente de canal hERG da célula jateadacom a solução controle (130 mM de NaCI, 5 mM de KCI, 2,8 mM de NaOAc,1 mM de MgCI2, 10 mM de HEPES; 10 mM de glicose, 1 mM de CaCI2; a-justada para pH 7.4 com NaOH) esteja estável, a célula é perfundida com ocomposto de teste dissolvido na solução controle acima (por diluição de umasolução a 10 ou 100 mM de DMSO do composto de teste de modo que oteor de DMSO não é de mais de 0,1%). A corrente é seguida continuamenteaté não ocorrerem alterações adicionais. O mesmo procedimento é repetidocom concentrações crescentes do composto de teste. A amplitude máximada corrente hERG é medida em picoAmperes (pA) para cada concentração epara cada célula. A amplitude máxima em pA para cada concentração docomposto de teste é comparada com a da solução controle pura na mesmacélula e calculada como % do valor de controle.

Avaliação: O composto de teste é testado em várias concentra-ções em 3 a 5 células CHO as quais expressam canal hERG. A IC50 é obti-da por uso de regressão quadrada mínima não linear (GraphPAD Software,San Diego, CA).

Seletividade Geral

De modo a minimizar o risco de efeitos colaterais indesejados, édesejável manter o efeito não seletivo sobre unidades funcionais biologica-mente importantes (por exemplo, receptores, canais iônicos e enzimas; paralistas, vide, por exemplo, Whitebread, S. et al.; Drug Discovery Today 2005,10, 1421-33 e Rolland, C. et al.; J. Med. Chem. 2005, 48, 6563-6574) por umingrediente farmacêutico ativo tão pequeno quanto possível. Testes de sele-tividade geral em um grande número de sistemas de teste in vitro podem serrealizados por vários serviços especializados (por exemplo, Cerep, Panlabs).

Os compostos da invenção da fórmula I apresentam, como M-CH1R antagonistas seletivos, fatores de seletividade de no mínimo 30, pre-ferencialmente de 100, mais preferencialmente de 300 e ainda mais prefe-rencialmente de 1000 vis à vis a afinidade para outras proteínas. Exemplosde semelhantes proteínas são subtipos de receptores de serotonina (por e-xemplo, o 5-HT2a receptor), subtipos de receptores muscarínicos (por e-xemplo, o M1 receptor), subtipos de receptores adrenérgicos (por exemplo,AR alfaia), canais de sódio e cálcio (por exemplo, o canal de cálcio tipo-L).

Solubilidade em Sistemas Aquosos

A solubilidade adequada de uma substância em sistemas desolvente aquoso é um importante pré-requisito para um efeito farmacológico(reprodutível). Solubilidades em sistemas aquosos podem ser determinadospor vários métodos. Exemplos adequados de métodos de precipitação desolução ("solubilidade cinética") e métodos os quais investigam a dissoluçãode uma amostra sólida até ser estabelecido um equilíbrio ("solubilidade ter-modinâmica").

a) Solubilidade Cinética

Uma solução de DMSO do composto de teste (2,5 mM; 0,5 μΙ_) épipetada para dentro de 200 μΙ_ de uma solução de teste aquosa (por exem-plo, salina tamponada com fosfato, 10x, 1M, Sigma, ajustada para 10 mM,pH 7.4) em uma placa de microtitulação de 96 cavidades, e a turvação émedida na concentração teórica resultante para o composto de teste de6,25 μΜ usando um nefelômetro (por exemplo, Nephelostar Galaxy, BMGLabtech). TheA concentração do composto de teste na solução de teste a-quosa é em seguida aumentada para um 12,5 μΜ teórico adicionando solu-ção de DMSO adicional (2,5 mM; 0,5 μΙ_), e a medição da turvação é repeti-da. Adições posteriores de soluções de DMSO (1 μΙ_, 2,5 mM; 0,5 μΙ_,10 mM; em seguida 9x 1 pL, 10 mM resultando em concentrações teóricasde 25 μΜ, 50 μΜ, 100 μΜ, 150 μΜ, 200 μΜ, 250 μΜ, 300 μΜ, 350 μΜ,400 μΜ, 450 μΜ e 500 μΜ) com medições da turvação no meio completam oprocesso de medição.

Avaliação: Os valores de turvação do nefelômetro são plotadoscontra a concentração teórica do composto de teste na solução de teste a-quosa. Tão logo seja detectada uma turvação significativa (por exemplo, 5vezes acima do valor de controle da solução de teste aquosa) em uma con-centração teórca, o nível de concentração abaixo deste é determinado comosendo o limite de solubilidade do composto de teste na solução de teste.

Portanto, a máxima faixa de medição possível surge como valores <6,25 μΜ,6,25 - 500 μΜ e >500 μΜ.

Compostos preferenciais da invenção apresentam uma solubili-dade cinética em tampão de fosfato (pH 7.4) de no mínimo 12,5 μΜ; maispreferencialmente de no mínimo 50 μΜ e ainda mais preferencialmente deno mínimo 250 μΜ.

b) Solubilidade Termodinâmica

A absorção UV integrada da medição UV por HPLC de diluiçõesseriais do composto de teste em DMSO (500 μΜ, 100 μΜ, 50 μΜ, 10 μΜ e1 μΜ) apresenta uma correlação linear com a concentração em uma linha decalibração. O composto de teste (500 μg) é agitado junto com a solução deteste aquosa (250 μΐ_) em um recipiente fechado (capacidade: 1,5 mL) por16 horas (Eppendorf thermoshaker, 1400 rpm, 25°C, cobrindo para protegerda luz). A amostra é em seguida centrifugada em velocidade giratória máxi-ma, e o sobrenadante é finalmente filtrado. Uma amostra do sobrenadantefiltrado é analisada diretamente por medição UV por HPLC (vide acima).

Uma amostra adicional é analisada depois de diluição (1 parte por volume desobrenadante, 39 partes por volume da solução de teste).

Avaliação: A concentração do composto de teste no sobrena-dante não diluído é calculado a partir das absorções UV integradas resultan-tes das amostras de sobrenadante com base nas linhas de calibração cons-truídas e determinada como solubilidade do composto de teste na soluçãoaquosa de teste respectiva.

Exemplos de soluções de teste aquosas são água deionizada outampão de fosfato aquoso com vários valores de pH (por exemplo, pH 1.2;pH 4.0; pH 6.8; pH 7.4; pH 9.0) as quais podem ser preparadas a partir dasolução comercial (salina tamponada com fosfato, 10x, Sigma) por diluição eajuste com ácido fosfórico ou solução de hidróxido de sódio por métodos derotina.

Compostos preferenciais da invenção apresentam uma solubili-dade em tampão de fosfato (pH 7.4) de no mínimo 12,5 μΜ; mais preferen-cialmente de no mínimo 50 μΜ e ainda mais preferencialmente de no míni-mo 250 μΜ.

Permeabilidade

O teste para permeabilidade é realizado em células CACO-2/TC7 as quais tenham sido cultivadas (DMEM/Glutamax l/Gibco com altoteor de glicose, HEPES a 25 mM, 1% de NEAA1 10% de FBS, 40 μg/mL degentamicina; temperatura circundante de 37°C; 95% de umiddade e teor deC02 de 10%) sobre filtros Becton Dickinson (24 cavidades, não revestidas)por 21 dias. A permeabilidade é testada em uma concentração de 20 μΜpara o composto de teste (1% de DMSO em HBSS) com um gradiente de pH(apical: pH 6.5 e 0,5% de BSA; basolateral: pH 7.4 e 5% de BSA). A análiseocorre por meio de LCMS/MS. Descrições adicionais dos sistema de teste ereferências para o procedimento experimental podem ser encontradas emBalimane, P.V.; Drug Discovery Today 2005, 10(5), 335-343.

Inibição de Enzimas CYP

A inibição de enzimas CYP é determinada sobre enzimas re-combinantes (obtidas da Becton Dickinson) e substratos fluorescentes(BD/Gentest) conforme recomendado pelo fabricante (vide o Websitehttp://www.bdbiosciences.com). Descrições adicionais dos sistema de testee referências para o procedimento experimental podem ser encontradas emZlokarnik, G.; Drug Discovery Today 2005, 10(21), 1443-1450.

Estabilidade Metabólica

A estabilidade metabólica é determinada incubando o compostode teste (5 μΜ) com frações de fígado microssômicas (1 mg/mL de proteínacom 0,1% em peso/ vol de BSA; 1 mM de NADPH, 0,5% de DMSO) a 37°C.A análise em um tempo de incubação de 0 e 20 minutos ocorre por meio deLCMS/MS. Descrições adicionais dos sistema de teste e referências para oprocedimento experimental podem ser encontradas em Plant, N.; Drug Dis-covery Today 2004, 9(7), 328-336 and Lau, Y.Y. et al.; Pharmaceutical Res.2002, 19(11), 1606-1610.

Exemplos

Os exemplos e métodos de preparação detalhados abaixo ser-vem para ilustrar a invenção sem, no entanto, a restringir.

Os compostos da invenção da fórmula I podem ser preparadospor meios de reações conhecidos em princípio. Os compostos foram obtidos,por exemplo, de acordo com os esquemas de reação geral seguintes.

<formula>formula see original document page 80</formula>

Esquema 1

Outros compostos da invenção podem ser obtidos por vias adi-cionais as quais são resumidas a título de exemplo no esquema seguinte.

<formula>formula see original document page 80</formula>

Esquema 2

Outros exemplos novamente foram obtidos conforme indicadono esquema seguinte.<formula>formula see original document page 81</formula>

Esquema 3

Outros exemplos novamente foram obtidos conforme indicadono esquema seguinte.

Esquema 4

<formula>formula see original document page 81</formula>

Outros exemplos novamente foram obtidos conforme indicadono esquema seguinte.<formula>formula see original document page 82</formula>

Esquema 5

Outros exemplos novamente foram obtidos conforme indicadono esquema seguinte.

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Esquema 6

Outros exemplos novamente foram obtidos conforme indicadono esquema seguinte.<formula>formula see original document page 83</formula>

Esquema 7

Outros exemplos novamente foram obtidos conforme indicadono esquema seguinte.

<formula>formula see original document page 83</formula>

Esquema 8

Outros exemplos novamente foram obtidos conforme indicadono esquema seguinte.

<formula>formula see original document page 83</formula>Esquema 9

Outros exemplos novamente foram obtidos conforme indicadono esquema seguinte.

<formula>formula see original document page 84</formula>

Outros exemplos novamente foram obtidos conforme indicadono esquema seguinte.

<formula>formula see original document page 84</formula>

Outros exemplos novamente foram obtidos conforme indicadono esquema seguinte.<formula>formula see original document page 85</formula>

Esquema 12

Outros exemplos novamente foram obtidos conforme indicadono esquema seguinte.

<formula>formula see original document page 85</formula>

Esquema 13

Descrições dos métodos gerais usados são descritas a título deexemplo nos seguintes locais:

Método A, B, C e D no exemplo 1;

Método E1 e F no exemplo 7;

Método G, Η, I e J no exemplo 8;

10 Método E2 e E3 no exemplo 11;

Método E2, K e L no exemplo 32;

Método Μ, Ν, O, P e Q no exemplo 42;Método R no exemplo 43;Método S no exemplo 78;Método U e T no exemplo 86;Método V1 W, X, Y e Z no exemplo 91;Método AA e BA no exemplo 96;Método CA e DA no exemplo 99;Método EA no exemplo 100;Método FA no exemplo 102;Método GA no exemplo 108;Método MA no exemplo 173;Método IA no exemplo 140;Método JA no exemplo 150;Método KA no exemplo 158;Método NA1 no exemplo 174;Método OA no exemplo 194;Método PA e QA no exemplo 200;Método RA no exemplo 202.

Explanações gerais

a) Modo de desenhar as fórmulas estruturais

Somente átomos não de hidrogênio são representados para cla-reza nas fórmulas estruturais dos exemplos dados.

b) Formas de sais

Muitos dos compostos da invenção são bases e podem formarsais com ácidos apropriadamente fortes. Os compostos podem em particularestar sob a forma de hidrotrifluoroacetatos depois de purificação por croma-tografia por HPLC usando uma fase móvel contendo ácido trifluoroacético.Estes podem ser convertidos nas bases livres mostradas por simples trata-mento de uma solução dos sais, por exemplo, com solução de carbonato desódio.

c) Unidades dos dados de caracterização

A unidade dos pesos moleculares indicados é "g/mol". Picos ob-servados no espectro de massa são determinados como quociente integralda massa iônica molecular molar e da carga do íon molecular (m/z).

Exemplo 1

3-[3-Cloro-4-((1 R,3R,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)fenil]-6-(4-clorofenil)-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona

<formula>formula see original document page 87</formula>

Método A

Uma mistura de éster metílico de ácido 5-(4-clorofenil)-3-(dimetilaminometilenoamino)tiofeno-2-carboxílico (40 mg), 3-chloro-4-I ((1R,3R,5S)-8-metil-8-azabiciclo-[3.2.1]oct-3-ilóxi)fenilamina (33 mg) e fenol(11 mg) foi aquecida a 80°C por 2 horas. O produto bruto foi purificado porHPLC do preparativo.

(Uma possibilidade alternativa também é diluir a mistura da rea-ção com um pouco de acetato de etila e isolar o produto cristalino por filtra-ção). O produto com o peso molecular de 512,46 (C26H23CI2N302S) foiobtido deste modo; MS (ESI): 512 (M+H+).

Método B

Éster metílico de ácido 5-(4-clorofenil)-3-(dimetilaminometile-noamino)tiofeno-2-carboxílico

Uma solução de éster metílico de ácido 3-amino-5-(4-clorofenil)tiofeno-2-carboxílico (5,0 g) em DMF (30 mL) foi misturada comdimetoximetildimetilamina (5 mL) e agitada por 36 horas. A solução da rea-ção foi particionada entre água e acetato de etila. A fase orgânica foi secadasobre sulfato de magnésio e concentrada. O produto com o peso molecularde 322,82 (C15H15CIN202S) foi obtido deste modo; MS (ESI): 323 (M+H+).

Método C

3-Cloro-4-((1R,3R,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)-fenilamina

Pó de zinco (3,0 g) foi adicionado em porções a uma solução de(1R, 3R, 5S)-3-(2-cloro-4-nitrofenóxi)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octano (2.1 g)em ácido acético glacial (50 mL) resfriado até 0°C. Depois da adição estarcompleta, a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos eem seguida os insolúveis foram filtrados com sucção. O filtrado foi concen-trado em um evaporador giratório, e o resíduo foi particionada entre soluçãode hidróxido de sódio e acetato de etila. A fase orgânica foi secada sobresulfato de magnésio e concentrada. O produto com o peso molecular de266,77 (C14H19CIN20) foi obtido deste modo; MS (ESI): 267 (M+H+).

Método D

(1 R,3R,5S)-3-(2-Chloro-4-nitrofenóxi)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1 ]octano

Hidreto de sódio (55% em óleo; 1,05 g) foi adicionado em por-ções a uma mistura de tropina (3,06 g) e DMF (50 mL). Depois da evoluçãode gás ter cessado, 3-cloro-4-fluoronitrobenzeno (4,0 g) foi adicionado, e amistura foi aquecida a 50°C por 8 horas. A mistura da reação resfriada foicuidadosamente hidrolisada com água e extraída com acetato de etila. Afase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e concentrada. O produ-to com o peso molecular de 296,76 (C14H17CIN203) foi obtido deste modo;MS (ESI): 297 (M+H+).

Os compostos típicos na tabela 1 foram obtidos pelo método A apartir de ésteres apropriados e das anilinas apropriadas.

Tabela 1.

<table>table see original document page 88</column></row><table><table>table see original document page 89</column></row><table>

Éster metílico de ácido 5-(2-ciclopropiletil)-3-(dimetilaminometilenoamino)tiofeno-2-carboxílico

Éster metílico de ácido 3-amino-5-(2-ciclopropiletil)tiofeno-2-carboxílico foi reagido com dimetoximetildimetilamina pelo método Β. O pro-duto com o peso molecular de 280,39 (C14H20N202S) foi obtido deste mo-do; MS (ESI): 281 (M+H+).

Método E1

Ácido 3-amino-5-(2-ciclopropiletil)tiofeno-2-carboxílico

Uma suspensão de éster metílico de ácido 5-ciclopropiletinil-3-nitrotiofeno-2-carboxílico (104 mg) e paládio (10% sobre carbono, 10 mg) emmetanol (10 mL) foi vigorosamente agitada sob uma atmosfera de hidrogênioem pressão atmosférica por 5 horas. O catalisador foi em seguida filtradocom sucção, e o filtrado foi concentrado. O produto com o peso molecular de225,31 (C11H15N02S); MS (ESI): 226 (M+H+).

Método F

Éster metílico de ácido 5-ciclopropiletinil-3-nitrotiofeno-2-carboxílico

Primeiramente cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(ll) (17,6 mg) eem seguida iodeto de cobre(l) (19 mg) foram adicionados a uma mistura deéster metílico de ácido 5-bromo-3-nitrotiofeno-2-carboxílico (133 mg), etinil-ciclopropano (66 mg), trietilamina (51 mg), trifenilfosfina (3,3 mg) e THF(14 mL). Depois de uma hora, a mistura da reação foi particionada entre á-gua e acetato de etila. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio econcentrada. O produto bruto foi purificado por HPLC do preparativo. O pro-duto com o peso molecular de 251,26 (C11H9N04S) foi obtido deste modo;MS (ESI): 252 (M+H+).

Éster metílico de ácido 5-bromo-3-nitrotiofeno-2-carboxílicoAcido sulfúrico (98% de força; 12 mL) foi adicionado a uma solu-ção de éster metílico de ácido 3-nitrotiofeno-2-carboxílico (Barker et al., Syn-th. Commun. 1995, 25, 3729; 20,8 g) em ácido trifluoroacético (60 mL). A0°C, N-bromossuccinimida (21,9 g) foi adicionada em porções durante umperíodo de 45 minutos. Depois de um adicional de 30 minutos, a mistura foiaquecida até a temperatura ambiente e vertida em água gelada. A fase or-gânica obtida por extração com diclorometano foi secada sobre sulfato demagnésio e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia sobresílica gel. O produto com o peso molecular de 266,07 (C6H4BrN04S) foiobtido deste modo; MS (ESI): 266 (M+H+).

Os ácidos 2-nitrotiofeno-3-carboxílicos seguintes foram prepara-dos de modo análogo pelo método F:

Éster metílico de ácido 5-(3-hidróxi-3-metilbut-1-inil)-3-nitrotiofeno-2-carboxílico

Peso molecular 269,28 (C11H11N05S); MS (ESI): 270 (M+H+).Éster metílico de ácido 5-[2-(1-hidroxiciclopentil)etinil]-3-nitrotiofeno-2-carboxílico

Peso molecular 295,32 (C13H13N05S); MS (ESI): 296 (M+H+).

Exemplo 8

3-[3-Cloro-4-((1 R,3R,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)fenil]-6-(5-fluoropiridin-2-il)-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona

Éster metílico de ácido 3-(dimetilaminometilenoamino)-5-(5-fluoropiridin-2-il)tiofeno-2-carboxílico foi reagido com 3-cloro-4-((1R,3R,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)fenilamina pelo método A. O produtocom o peso molecular de 497,00 (C25H22CIFN402S) foi obtido deste modo;MS (ESI): 497 (M+H+).

Éster metílico de ácido 3-(dimetilaminometilenoamino)-5-(5-fluoropiridin-2-il)tiofeno-2-carboxílico

Éster metílico de ácido 3-amino-5-(5-fluoropiridin-2-il)tiofeno-2-carboxílico foi reagido com dimetoximetildimetilamina pelo método Β. O pro-duto com o peso molecular de 307,35 (C14H14FN302S) foi obtido destemodo; MS (ESI): 308 (M+H+).

Método G

Éster metílico de ácido 3-amino-5-(5-fluoropiridin-2-il)tiofeno-2-carboxílico

Uma solução de éster metílico de ácido 3-terc-butoxicarbonilamino-5-(5-fluoropiridin-2-il)-tiofeno-2-carboxílico (80 mg) emdiclorometano (1,35 mL) foi misturada com ácido trifluoroacético (0,15 mL) eagitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. O solvente foi emseguida removido a vácuo, e o resíduo foi absorvido de novo em diclorome-tano e lavado duas vezes com solução saturada de NaHCO3 e uma vez comágua. A fase de diclorometano foi secada sobre sulfato de sódio e concen-trada. O produto com o peso molecular de 252,27 (C11H9FN202S) foi obti-do deste modo; MS (ESI): 253 (M+H+).

Método H

Éster metílico de ácido 3-terc-butoxicarbonilamino-5-(5-fluoropiridin-2-il)tiofeno-2-carboxílico

Acetato de paládio (II) (20 mg) foi adicionado a uma solução deéster metílico de ácido 5-bromo-3-terc-butoxicarbonilaminotiofeno-2-carboxílico (300 mg), 2-bromo-5-fluoropiridina (235,5 mg),bis(pinacolato)diboro (462,2 mg), tetrafluoroborato de tri-t-butilfosfônio (77,64mg) e carbonato de césio (871,9 mg) em dioxana/água (6 mL/1,5 mL). A so-lução foi aquecida a 90°C por 3 h. A solução da reação foi em seguida mistu-rada com acetato de etila e água. A fase aquosa foi extraída várias vezescom acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobresulfato de sódio e concentradas. O produto bruto foi purificado por HPLC dopreparativo. O produto com o peso molecular de 352,39 (C16H17FN204S)foi obtido deste modo; MS (ESI): 353 (M+H+).

Método I:

Éster metílico de ácido 5-bromo-3-terc-butoxicarbonilaminotiofeno-2-carboxílico

Uma solução a 1,6 M de n-butil lítio em hexano (7,4 mL) foi adi-cionada a uma solução de diisopropilamina (1,27 g) em THF (18 mL) a -78°Cem um frasco o qual tinha sido secado por calor e jateado com argônio. Asolução foi aquecida até O0C e agitada a esta temperatura por 10 min. A so-lução da reação foi em seguida resfriada até -78°C de novo e uma soluçãode éster metílico de ácido 3-terc-butoxicarbonilaminotiofeno-2-carboxílico(0,93 g) em THF (10 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada a -78°C por30 min. 1,2-Dibromotetrafluoroetano (5,61 g) foi em seguida adicionado àsolução da reação, a qual foi agitada a -78°C por uma hora adicional. Depoisda adição de uma solução saturada de cloreto de amônio, a mistura da rea-ção foi deixada para aquecer até a temperatura ambiente. A solução da rea-ção foi extraída duas vezes com acetato de etila e em seguida as fases or-gânicas combinadas foram lavadas com água e solução saturada de cloretode sódio, secadas sobre sulfato de sódio e concentradas. O resíduo foi puri-ficado por cromatografia sobre sílica-gel. O produto com o peso molecular de336,21 (C11H14BrN04S) foi obtido deste modo; MS (ESI): 335, 337 (M+H+).

Método J:

Éster metílico de ácido 3-terc-butoxicarbonilaminotiofeno-2-carboxílico

Di-terc-butildicarbonato (41,6 g) e 4-dimetilaminopiridina (0,77 g)foram adicionados a uma mistura de 3-aminotiofeno-2-carboxilato de metila(20 g) em diclorometano (350 mL). A reação foi agitada em temperatura am-biente por 1 hora, e em seguida o solvente foi removido a vácuo. O resíduofoi absorvido em acetato de etila e lavado com solução saturada de bicarbo-nato de sódio, solução de ácido cítrico a 10% de força e solução saturada decloreto de sódio. O acetato de etila fase foi em seguida secado sobre sulfatode sódio e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre síli-ca-gel. O produto com o peso molecular de 257,31 (C11H15N04S) foi obtidodeste modo; MS (ESI): 158 (M-Boc+H+).

Exemplo 9

6-(5-Fluoropiridin-2-il)-3-[4-((1 R,3R,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)-fenil]-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona<formula>formula see original document page 93</formula>

Ester metílico de ácido 3-(dimetilaminometilenoamino)-5-(5-fluoropiridin-2-il)tiofeno-2-carboxílico foi reagido com 4-((1R,3R,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)fenilamina pelo método A. O produto com o pesomolecular de 462,55 (C25H23FN402S) foi obtido deste modo; MS (ESI): 463(M+H+).Exemplo 10

6-(3-Hidróxi-3-metilbutil)-3-[4-((1 R,3R,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)-fenil]-3H-tieno-[3,2-d]pirimidin-4-ona<formula>formula see original document page 93</formula>

Ester metílico de ácido 3-(dimetilaminometilenoamino)-5-(3-hidróxi-3-metilbutil)tiofeno-2-carboxílico foi reagido com 4-((1R,3R,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)fenilamina pelo método A. O produto como peso molecular de 453,61 (C25H31N303S) foi obtido deste modo; MS (E-Sl): 454 (M+H+).

Éster metílico de ácido 3-(dimetilaminometilenoamino)-5-(3-hidróxi-3-metilbutil)tiofeno-2-carboxílico

Éster metílico de ácido 5-(3-hidróxi-3-metilbutil)-3-nitrotiofeno-2-carboxílico foi reagido com dimetoximetildimetilamina pelo método Β. O pro-duto com o peso molecular de 298,41 (C14H22N203S) foi obtido deste mo-do; MS (ESI): 299.1 (M+H+).Éster metílico de ácido 3-amino-5-(3-hidróxi-3-metilbutil)tiofeno-2-carboxílicoÉster metílico de ácido 5-(3-hidróxi-3-metilbut-1-inil)-3-nitrotiofeno-2-carboxílico foi reduzido pelo método E1 sob uma pressão de3 bar para éster metílico de ácido 5-(3-hidróxi-3-metilbutil)-3-nitrotiofeno-2-carboxílico. O produto com o peso molecular de 243,33 (C11H17N03S) foiobtido deste modo; MS (ESI): 244 (M+H+).Exemplo 11

6-[2-(1-Hidroxiciclopentil)etil]-3-[4-((1 R,3R,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)fenil]-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona

<formula>formula see original document page 94</formula> Éster metílico de ácido 3-(dimetilaminometilenoamino)-5-[2-(1-hidroxiciclopentil)etil]tiofeno-2-carboxílico foi reagido com 4-((1R,3R,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)fenilamina pelo método A. O produto como peso molecular de 479,65 (C27H33N303S) foi obtido deste modo; MS (E-Sl): 480 (M+H+).

Éster metílico de ácido 3-(dimetilaminometilenoamino)-5-[2-(1-hidroxiciclopentil)etil]tiofeno-2-carboxílico

Éster metílico de ácido 3-amino-5-[2-(1-hidroxiciclopen-til)etil]tiofeno-2-carboxílico e dimetoximetildimetilamina foram reagidos pelométodo Β. O produto com o peso molecular de 324,45 (C16H24N203S) foiobtido deste modo; MS (ESI): 325 (M+H+).15 Éster metílico de ácido 3-amino-5-[2-(1-hidroxiciclopentil)etil]tiofeno-2-carboxílico

Éster metílico de ácido 5-(1-hidroxiciclopentiletinil)-3-nitrotiofeno-2-carboxílico foi reduzido pelo método E1 sob uma pressão de 300 kPa(3 bar). O produto com o peso molecular de 269,37 (C13H19N03S) foi obti-do deste modo; MS (ESI): 270 (M+H+).

Método E2

3-flúor-4-((1R,3R,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)fenilaminaUma suspensão de (1R,3R,5S)-3-(2-flúor-4-nitrofenóxi)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octano (3,0 g) e hidróxido de paládio(ll) (20% sobre carbo-no; 0,9 g) em etanol (150 mL) foi vigorosamente agitada sob uma atmosferade hidrogênio (pressão atmosférica) por 3 horas. O catalisador foi em segui-da removido por filtração, e o filtrado foi concentrado. O produto com o pesomolecular de 250,32 (C14H19FN20) foi obtido deste modo; MS (ESI): 251(M+H+).(1 R,3R,5S)-3-(2-flúor-4-nitrofenóxi)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octano foi obti-do a partir de 1,2-difluoro-4-nitrobenzeno e tropina pelo método D.

As seguintes anilinas foram preparadas de modo análogo pelométodo D e E2:54-(2-dimetilaminoetóxi)fenilamina;

4-[(1 R,9aR)-1 -(octaidroquinolizin-1 -il)metóxi ]fenilamina;6-((1R,3R,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)piridin-3-ilamina (a partirde tropina e 2-bromo-5-nitropiridina);4-((1R,3R,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)fenilamina;3-metóxi-4-(2-pirrolidin-1-iletóxi)fenilamina (1-[2-(2-metóxi -4-nitrofenóxi)etil]I pirrolidina foi preparada por alquilação de 2-metóxi -4-nitrofenol com 1-(2-cloroetil)pirrolidina).

Método E3

3-Metil-4-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)fenilamina

Uma suspensão de 8-Metil-3-(2-metil-4-nitro-fenóxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano (495 mg) e paládio (5% sobre carbono; 63 mg) em me-tanol (25 mL) foi agitada vigorosamente sob uma atmosfera de hidrogênio(pressão atmosférica) por 2 horas. Em seguida o catalisador foi filtrado e ofiltrado foi concentrado. O produto com o peso molecular de 246,35(C15H22N20); foi obtido deste modo; MS (ESI) 247 (M+H+).8-Metil-3-(2-metil-4-nitro-fenóxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano8-Metil-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-ol foi reagido com 1 -flúor-2-metil-4-nitro-benzeno de acordo com o método D. O produto com o peso molecular de276,34 (C15H20N203); foi obtido deste modo; MS (ESI) 277 (M+H+).3-flúor-4-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)-fenilamina, 3-Cloro-4-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-ilóxi)-fenilamina e 3-metóxi-4-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)-fenilamina foram preparados do mesmo modo.

Os compostos da Tabela 2 foram preparados de modo análogousando as alquinas correspondentes pelos métodos F, E3, BeA.Tabela 2.

<table>table see original document page 96</column></row><table><table>table see original document page 97</column></row><table>

Exemplo 32

3-((1S,3R,5R)-3-{4-[6-(4-Clorofenil)-4-oxo-4H-tieno[3,2-d]pirimidin-3-Hfenóxi}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-N,N-dimetilbutiramida

<formula>formula see original document page 97</formula>

Método K

Uma mistura de 3-{4-[(1S,3R,5R)-(8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)óxi]fenil}-6-(4-clorofenil)-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona (clorideto; 46 mg), N1N-diisopropiletilamina (0,02 mL), ácido acético (6 mg), N,N-dimetil-3-oxobutiramida (12,8 mg) e THF (2 mL) foi misturada com cianoboridreto desódio (6,2 mg), agitada por 12 horas e em seguida concentrada. O produtobruto foi purificado por HPLC do preparativo. O produto com o peso molecu-lar de 577,17 (C31H33CIN403S) foi obtido deste modo; MS (ESI): 577(M+H+).

Método L

3-{4-[(1S,3R,5R)-(8-Azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)óxi ]fenil}-6-(4-clorofenil)-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-onaUma solução de éster terc-butílico de ácido (1S,3R,5R)-3-{4-[6-(4-clorofenil)-4-oxo-4H-tieno[3,2-d]pirimidin-3-il]-fenóxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico (390 mg) em diclorometano (5 mL) foimisturada com cloreto de hidrogênio (6 N em isopropanol; 2 mL) e, depoisde 2 horas, evaporada. O produto (como clorideto) com o peso molecular(base livre) de 463,99 (C25H22CIN302S) foi obtido deste modo; MS (ESI):464 (M+H+).

Éster terc-butílico de ácido (1S,3R,5R)-3-{4-[6-(4-clorofenil)-4-oxo-4H-tieno[3,2-d]pirimidin-3-il]fenóxi}-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico

Éster metílico de ácido 5-(4-clorofenil)-3-(dimetilaminometileno-amino)tiofeno-2-carboxílico foi reagido com éster terc-butílico de ácido(1S,3R,5R)-3-(4-aminofenóxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico pelométodo A. O produto com o peso molecular de 564,11 (C30H30CIN304S) foiobtido deste modo; MS (ESI): 564 (M+H+).

Éster terc-butílico de ácido (1S,3R,5R)-3-(4-aminofenóxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico

Éster terc-butílico de ácido (1S,3R,5R)-3-(4-nitrofenóxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico foi hidrogenado pelo método E2. O pro-duto com o peso molecular de 318,42 (C18H26N203) foi obtido deste modo;MS (ESI): 319 (M+H+).

Éster terc-butílico de ácido (1S,3R,5R)-3-(4-nitrofenóxi)-8-azabiciclo[3.2.1 ]octano-8-carboxílico

1 -flúor-4-nitrobenzeno foi reagido com éster terc-butílico de áci-do (1S,3R,5R)-3-hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico pelo métodoD. O produto com o peso molecular de 348,40 (C18H24N205) foi obtidodeste modo; MS (ESI): 349 (M+H+).

Éster terc-butílico de ácido (1S,3R,5R)-3-hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico

Uma solução de nortropina (10 g) em THF (100 mL) foi adicio-nada a uma agitada solução de hidróxido de sódio (3,15 g) em água (50 mL),e di-terc-butila carbonato (17,2 g) foi adicionado. Depois de 12 horas, a mis-tura da reação foi particionada entre água e acetato de etila. A fase orgânicafoi secada e concentrada. O produto com o peso molecular de 227,31(C12H21N03) foi obtido deste modo; MS (ESI): 228 (M+H+).

Os compostos típicos na tabela 3 foram obtidos por aminaçãoredutiva (método K) de 3-{4-[(1S,3R,5R)-(8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)óxi ]fenil}-6-(4-clorofenil)-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona com os compostos de carboni-la apropriados.

Tabela 3

<table>table see original document page 99</column></row><table>Exemplo 42

6-Ciclopropiletinil-3-[3-metóxi-4-(2-pirrolidin-1 -iletóxi)fenil]-3H-tieno[3,2-d]-pirimidin-4-ona

<formula>formula see original document page 100</formula>

Método M

Bis(trifenilfosfina)paládio(ll) cloreto (1,26 mg) e iodeto de co-bre(0,34 mg) foram adicionados a 6-bromo-3-[3-metóxi-4-(2-pirrolidin-1-iletóxi)fenil]-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona (33,8 mg), ciclopropilacetileno(5 mg) em trietilamina (0,21 ml_) em um frasco o qual tinha sido secado porcalor e ventilado com argônio. A mistura da reação foi agitada em temperatu-ra ambiente de um dia para o outro. O solvente foi em seguida removido avácuo, e o resíduo foi absorvido de novo em acetato de etila e água. A faseaquosa foi extraída várias vezes com acetato de etila. As fases orgânicascombinadas foram secadas sobre sulfato de sódio e concentradas. O produ-to bruto foi purificado por HPLC do preparativo. O produto com o peso mole-cular de 435,55 (C24H25N303S) foi obtido deste modo; MS (ESI): 436(M+H+).

Os Exemplos 45 e 46 na tabela 4 foram preparados de modoanálogo.

Método N

6-Bromo-3-[3-metóxi-4-(2-pirrolidin-1-iletóxi)fenil]-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona

Uma solução de [3-metóxi -4-(2-pirrolidin-1-iletóxi)fenil]amida deácido 3-amino-5-bromotiofeno-2-carboxílico (415 mg) foi aquecida em o-formato de etila (12,4 mL) a 105°C de um dia para o outro; o etanol produzi-do foi destilado. A solução da reação foi em seguida misturada com acetatode etila e água. A fase aquosa foi extraída várias vezes com acetato de etila,e em seguida as fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfatode sódio e concentradas.

O produto com o peso molecular de 450,36 (C19H20BrN303S)foi obtido deste modo; MS (ESI): 451, 453 (M+H+).

[3-Metóxi-4-(2-pirrolidin-1-iletóxi)fenil]amida de ácido 3-amino-5-bromotiofeno-2-carboxílico

Éster terc-butílico de ácido {5-bromo-2-[3-metóxi-4-(2-pirrolidin-1-iletóxi)fenilcarbamoil]-tiofen-3-il}carbâmico foi reagido pelo método G. Oproduto com o peso molecular de 439,06 (C18H22BrN303S) foi obtido destemodo; MS (ESI): 440, 442 (M+H+).

Método Q

Éster terc-butílico de ácido {5-bromo-2-[3-metóxi -4-(2-pirrolidin-1 -iletóxi)fenilcarbamoil]tiofen-3-il}carbâmico

TOTU (327,3 mg) e N,N-diisopropiletilamina (122,8 mg) foramadicionados a uma mistura de ácido 5-bromo-3-terc-butoxicarbonilamino-tiofeno-2-carboxílico (306,1 mg), metóxi-4-(2-pirrolidin-1-iletóxi)fenilamina(224,5 mg) em DMF (3,8 mL). A mistura da reação foi agitada em temperatu-ra ambiente de um dia para o outro. Acetato de etila foi em seguida adicio-nado, e a fase orgânica foi lavada com ácido cítrico a 10% de força e solu-ção saturada de bicarbonato de sódio. A fase orgânica foi secada sobre sul-fato de sódio e concentrada. O produto com o peso molecular de 539,11(C23H30BrN305S) foi obtido deste modo; MS (ESI): 540, 542 (M+H+).

Método P

Ácido 5-bromo-3-terc-butoxicarbonilaminotiofeno-2-carboxílico

Uma solução aquosa a 2 M de hidróxido de lítio (1 mL) foi adi-cionada a uma solução de éster metílico de ácido 5-bromo-3-terc-butoxicarbonilaminotiofeno-2-carboxílico (330,0 mg) em THF/ água (1,6 mL/1,6 mL). A solução foi agitada em temperatura ambiente de um dia para ooutro e foi em seguida neutralizada com solução diluída de HCI, e o solventefoi removido a vácuo. O produto com o peso molecular de 322,18(C10H12BrN04S) foi obtido deste modo; MS (ESI): 221, 223 (M-Boc+H+).

Metóxi-4-(2-pirrolidin-1 -iletóxi)fenilamina

1-[2-(2-Metóxi-4-nitrofenóxi)etil]pirrolidina foi reagido pelo método E1. O pro-duto com o peso molecular de 236,32 (C13H20N202) foi obtido deste modo;MS (ESI): 237 (M+H+).Método Q

1 -[2-(2-Metóxi -4-nitrofenóxi)etil]pirrolidina

Carbonato de potássio (3,3 g) foi adicionado a uma solução de4-nitroguaiacol (1,0 g) e cloridreto de 1 -(2-cloroetil)pirrolidina (1,0 g) em DMF(20,0 mL), e a mistura foi aquecida a 100°C de um dia para o outro. A mistu-ra da reação foi em seguida misturada com acetato de etila e água, e a faseorgânica foi lavada duas vezes com água, secada sobre sulfato de sódio econcentrada. O produto com o peso molecular de 266,3 (C13H18N204) foiobtido deste modo; MS (ESI): 267 (M+H+).

Método R

3-[3-Metóxi-4-(2-pirrolidin-1-iletóxi)fenil]-6-(3-metilbut-1-inil)-3H-tieno-[3,2-d]pirimidin-4-ona (exemplo 43)

6-Bromo-3-[3-metóxi -4-(2-pirrolidin-1-iletóxi)fenil]-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona (45 mg), paládiobis(tri-terc-butilfosfina) (5.1 mg), iodeto decobre (1,9 mg) foram introduzidos em um frasco o qual tinha sido secado porcalor e ventilado com argônio, e uma solução de 3-metil-1-butina (16 mg),morfolina (435,6 mg) em dioxana/água (0,59 mL/0,013 mL) foi adicionada. Amistura da reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para ooutro. O solvente foi em seguida removido a vácuo, e o resíduo foi absorvidode novo em acetato de etila e água. A fase aquosa foi extraída várias vezescom acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobresulfato de sódio e concentradas. O produto bruto foi purificado por HPLC dopreparativo.

O Exemplo 44 na tabela 4 foi preparado de modo análogo.

Tabela 4

<table>table see original document page 102</column></row><table><table>table see original document page 103</column></row><table>

Exemplo 47

3-[3-flúor-4-(2-pirrolidin-1-iletóxi)fenil]-6-(3-hidróxi-4-metilpentN)-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona

Éster metílico de ácido 3-(dimetilaminometilenoamino)-5-(3-hidróxi-4-metilpentil)tiofeno-2-carboxílico foi reagido com 3-flúor-4-(2-pirrolidin-1 -iletóxi)fenilamina pelo método A. O produto com o peso molecularde 459,58 (C24H30FN303S) foi obtido deste modo; MS (ESI): 460 (M+H+).

Éster metílico de ácido 3-(Dimetilaminometilenoamino)-5-(3-hidróxi-4-metilpentil)tiofeno-2-carboxílico

Éster metílico de ácido 3-amino-5-(3-hidróxi-4-metilpentil)tiofeno-2-carboxílico foi reagido com dimetoximetildimetilamina pelo método Β. Oproduto com o peso molecular de 312,43 (C15H24N203S) foi obtido destemodo; MS (ESI): 313 (M+H+).

Éster metílico de ácido 3-Amino-5-(3-hidróxi-4-metilpentil)tiofeno-2-carboxílico

Éster metílico de ácido 5-(3-hidróxi-4-metilpent-1-inil)-3-nitrotiofeno-2-carboxílico foi reduzido pelo método E1. O produto com o pesomolecular de 257,35 (C12H19N03S) foi obtido deste modo; MS (ESI): 258(M+H+).

Éster metílico de ácido 5-(3-hidróxi-4-metilpent-1-inil)-3-nitrotiofeno-2-carboxílico

Éster metílico de ácido 4-metilpent-1-in-3-ol foi reagido com 5-bromo-3-nitrotiofeno-2-carboxílico pelo método F. O produto com o peso mo-lecular de 283,30 (C12H13N05S) foi obtido deste modo; MS (ESI): 284(M+H+).

6-(1-Hidroxiciclopentiletinil)-3-[4-((1 S,3R,5R)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)fenil]-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona. (Exemplo 48)

6-Bromo-3-[4-((1S,3R,5R)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)fenil]-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona foi reagida com 1-etinilciclopentanolpelo método R.

Os exemplos na tabela 5 foram sintetizados de modo análogo.

6-Bromo-3-[4-((1S,3R,5R)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)fenil]-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona

Éster metílico de ácido 5-bromo-3-(dimetilaminome-tilenoamino)tiofeno-2-carboxílico foi reagido com 4-((1S,3R,5R)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)fenilamina pelo método A com adição de isopro-panol além disso. O produto com o peso molecular de 446,37(C20H20BrN302S) foi obtido deste modo; MS (ESI): 447 (M+H+).

4-[8-(3-fluoropropil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi]fenilamina

8-(3-f luoropropil)-3-(4-nitrofenóxi)-8-azabiciclo[3.2.1 ]octano foireduzido pelo método Ε. O produto com o peso molecular de 278,37(C16H23FN20) foi obtido deste modo; MS (ESI): 279 (M+H+).

8-(3-fluoropropil)-3-(4-nitrofenóxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octano

8-(3-fluoropropil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ol foi reagido com 1-flúor-4-nitrobenzeno pelo método D. O produto com o peso molecular de308,35 (C16H21FN203) foi obtido deste modo; MS (ESI): 308 (M+H+).

8-(3-f luoropropil)-8-azabiciclo[3.2.1 ]octan-3-ol

Uma mistura de nortropina (381,6 mg), 1 -bromo-3-fluoropropano(634,4 mg) e trietilamina (0,42 ml) em DMF (7,5 ml) foi aquecida a 60°C eagitada a esta temperatura por 10 h. O solvente foi em seguida removido avácuo. O produto com o peso molecular de 187,26 (C10H18FNO) foi obtidodeste modo; MS (ESI): 188 (M+H+).4-[8-(2-Metanossulfoniletil)-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-ilóxi]fenilamina

8-(2-Metanossulfoniletil)-3-(4-nitrofenóxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octano foi reduzido pelo método E3. O produto com o pesomolecular de 324,44 (C16H24N203S) foi obtido deste modo; MS (ESI): 325(M+H+).

8-(2-Metanossulfoniletil)-3-(4-nitrofenóxi)-8-azabiciclo[3.2.1 ]octano

Metil vinil sulfona (585,9 mg) foi adicionada a uma solução de3-(4-nitrofenóxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octano (1,0 g) em metanol (3,7 ml) e a-I quecida a 60°C por 12 h. O solvente foi em seguida removido a vácuo e oresíduo foi absorvido em acetato de etila. A fase de acetato de etila foi lava-da com água e secada sobre suifato ae sódio, e o soivenie foi fèmovluo avácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna sobre síli-ca-gel (fase móvel: diclorometano/metanol a 9:1). O produto com o peso mo-lecular de 354,42 (C16H22N205S) foi obtido deste modo; MS (ESI): 355(M+H+).

3-(4-Nitrofenóxi)-8-azabiciclo[3.2.1 ]octanoÉster terc-butílico de ácido 3-(4-nitrofenóxi)-8-azabici-clo[3.2.1]octano-8-carboxílico foi reagido pelo método G. O produto com opeso molecular de 248,28 (C13H16N205S) foi obtido deste modo; MS (ESI):249 (M+H+).

Éster terc-butílico de ácido 3-(4-nitrofenóxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico

Éster terc-butílico de ácido 3-hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico foi reagido com 1-flúor-4-nitrobenzeno pelo método D. O produtocom o peso molecular de 348,40 (C18H24N205) foi obtido deste modo; MS(ESI): 349 (M+H+)

Éster terc-butílico de ácido 3-hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico

Uma solução de nortropina (2,5 g) em THF (25,0 ml_) foi adicio-nada gota a gota a uma solução de hidróxido de sódio (786,4 mg) em água(12,5 ml) e agitada em temperatura ambiente por 1 h. A mistura da reaçãofoi em seguida diluída com água e extraída várias vezes com acetato de eti-la. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio e osolvente foi removido a vácuo. O produto com o peso molecular de 227,30(C12H21N03) foi obtido deste modo; MS (ESI): 228 (M+H+).

Tabela 5

<table>table see original document page 106</column></row><table><table>table see original document page 107</column></row><table>3-[3-flúor-4-(2-pirrolidin-1 -iletóxi)fenil]-6-(1 -hidroxiciclopentiletinil)-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona (exemplo 66)

6-Bromo-3-[3-flúor-4-(2-pirrolidin-1-iletóxi)fenil]-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona foi reagido com 1 -etinilciclopentanol pelo método R.

Os exemplos na tabela 6 foram sintetizados de modo análogousando as alquinas correspondentes.

6-Bromo-3-[3-flúor-4-(2-pirrolidin-1-iletóxi)fenil]-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona

Éster metílico de ácido 5-bromo-3-(dimetilaminometile-noamino)tiofeno-2-carboxílico foi reagido com 3-flúor-4-(2-pirrolidin-1-iletóxi)fenilamina pelo método A com adição de isopropanol além disso. Oproduto com o peso molecular de 438,32 (C18H17BrFN302S) foi obtido des-te modo:MS(ESI):348,440(M+H+)

3-flúor-4-(2-pirrolidin-1 -iletóxi)fenilamina1-[2-(2-flúor-4-nitrofenóxi)etil]pirrolidina foi reduzida pelo método

E3. O produto com o peso molecular de 224,28 (C12H17FN20) foi obtidodeste modo; MS (ESI): 225 (M+H+).

1 -[2-(2-flúor-4-nitrofenóxi)etil]pirrolidina

3,4-Difluoronitrobenzeno foi reagido com 1-(2-hidroxietil)pirrolidina pelo método D1. O produto com o peso molecular de254,26 (C12H15FN203) foi obtido deste modo; MS (ESI): 255 (M+H+).

Tabela 6

<table>table see original document page 108</column></row><table><table>table see original document page 109</column></row><table>

Exemplo 74

3-[4-((1 R,3R,5S)-8-Metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)fenil]-6-(2-oxopirrolidin-1-il)-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona

<formula>formula see original document page 109</formula>

Método S

Uma mistura de 6-bromo-3-[4-((1R,3R,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)fenil]-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona (100 mg), car-bonato de césio (100 mg) e aduto de tri(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0)-clorofórmio (0,23 mg) foi introduzido em um recipiente secado por calor den-tro de uma caixa de luvas. 2-Pirrolidona (22,9 mg), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (0,26 mg) em dioxana (2,3 mL) foram adicionadosa isso. A reação foi agitada a 100°C por 22 h. O precipitado resultante foi emseguida filtrado com sucção. O produto com o peso molecular de 450,56(C24H26N403S) foi obtido deste modo; MS (ESI): 451 (M+H+).

Os exemplos da tabela 7 foram preparados de modo análogousando as Iactamas correspondentesTabela 7

<table>table see original document page 110</column></row><table>

Exemplo 77:

3-[4-((1R,3R,5S)-(8-Metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)fenil]-6-(3-oxotetraidro-pirroloIl^-^imidazol^-iO-SH-tienotS^-dlpirimidin-ona

6-Bromo-3-[4-((1 R,3R,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)fenil]-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona (100 mg), hexaidropirrolo[1,2-c]imidazol-3-ona (28,3 mg), iodeto de cobre (8,5 mg) e carbonato de potás-sio (61,9 mg) foram introduzidos em um recipiente o qual tinha sido secadopor calor e jateado com argônio. Uma solução de N1N1 -dimetiletilenodiamina(19,8 mg) em tolueno (2 ml_) foi adicionada a isso. A mistura da reação foiaquecida a 110°C por 5 h. Depois de resfriamento, a solução foi misturadacom acetato de etila e água. A fase orgânica foi lavada duas vezes com á-gua e uma vez com solução saturada de NaCI e secada sobre sulfato desódio, e o solvente foi removido a vácuo. O produto bruto foi purificado porHPLC do preparativo. O produto com o peso molecular de 491,61(C26H29N503S) foi obtido deste modo; MS (ESI): 492 (M+H+).(S)-Hexaidro-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-ona

Uma mistura de C-(S)-I-Pirrolidin-2-il-metilamina (512 mg), 1,1'-Carbonildiimidazol (0,83 g) e Diclormetano (5 mL) foi agitada por 18 h e emseguida concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC do preparativo. Oproduto com o peso molecular 126,16 (C6H10N20) foi obtido deste modo;MS (ESI): 127 (M+H+).

Exemplo 78

3-[3-flúor-4-(2-pirrolidin-1-iletóxi)fenil]-6-(2-oxopirrolidin-1-il)-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona

<formula>formula see original document page 111</formula>

6-Bromo-3-[3-flúor-4-(2-pirrolidin-1-iletóxi)fenil]-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-^foi reagida com 2-pirrolidona pelo método S. O produto com o peso molecu-lar de 442,52 (C22H23FN403S) foi obtido deste modo; MS (ESI): 443(M+H+).

Os compostos na tabela 8 foram preparados de modo análogo.

Tabela 8

<table>table see original document page 111</column></row><table>

1 -Etil-imidazolidin-2-ona

1 -Etil-1,3-diidro-imidazol-2-ona foi hidrogenada de acordo com ométodo F. O produto com o peso molecular de 114,15 (C5H10N20) foi obti-do deste modo; MS (ESI): 115 (M+H+).

1-Etil-1,3-diidro-imidazol-2-ona foi obtida de acordo com a refe-rência citada em O. Wong et al., Heterocycles 1987, 26(12), 3153-8.

Método T

Exemplo 81

3-[4-((1 R,3R,5S)-(8-Metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)fenil]-6-(pirrolidina-1-carbonil)-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona<formula>formula see original document page 112</formula>

HATU (20 mg), HOAt (6,8 mg) e trietilamina (0,014 ml) foram adicionados auma mistura de ácido 3-[4-((1R,3R,5S)-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)fenil]-4-oxo-3,4-diidrotieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxílico (20,6 mg) e pir-rolidina (4 mg) em NMP (0,5 ml). A mistura da reação foi agitada em tempe-ratura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi em seguida misturadacom acetato de etila e água. A fase aquosa foi extraída várias vezes comacetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfa-to de sódio e o solvente foi removido a vácuo. O produto bruto foi purificadopor HPLC do preparativo. O produto com o peso molecular de 464,58(C25H28N403S) foi obtido deste modo; MS (ESI): 465 (M+H+).

Os exemplos na tabela 9 foram sintetizados de modo análogo.Ácido 3-[4-((1 R,3R,5S)-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)fenil]-4-oxo-3,4-diidrotieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxílico

Éster metílico de ácido 3-[4-((1R,3R,5S)-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)fenil]-4-oxo-3,4-diidrotieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxílico foi reagido pelométodo Ρ. O produto com o peso molecular de 411,48 (C21H21N304S) foiobtido deste modo; MS (ESI): 412 (M+H+).Método U

Éster metílico de ácido 3-[4-((1R,3R,5S)-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-ilóxi)fenil]-4-oxo-3,4-diidrotieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxílico

Cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(ll) (88,9 mg) e trietilamina(0.26 ml) foram adicionados a uma mistura de 6-bromo-3-[4-((1 R,3R,5S)-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)fenil]-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona(565,1 mg) em metanol (15 ml) e acetonitrilo (15 ml). A mistura da reação foiagitada sob uma pressão de 500 kPa (5 bar) de CO a 60°C por 24 h. A mis-tura da reação foi em seguida filtrada através de Celite e o solvente foi re-movido a vácuo. O produto com o peso molecular de 425,50(C22H23N304S) foi obtido deste modo; MS (ESI): 426 (M+H+).

Tabela 8

<table>table see original document page 113</column></row><table>

Exemplo 86

3-[3-flúor-4-(2-pirrolidin-1 -iletóxi)fenil]-6-(pirrolidina-1 -carbonil)-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona

<formula>formula see original document page 113</formula>

Ácido 3-[3-flúor-4-(2-pirrolidin-1 -iletóxi)fenil]-4-oxo-3,4-diidrotieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxílico foi reagido pelo método Τ. O produ-to com o peso molecular de 456,53 (C23H25FN403S) foi obtido deste modo;MS (ESI): 457 (M+H+).

Os compostos na tabela 10 foram sintetizados de modo análogo.

Ácido 3-[3-flúor-4-(2-pirrolidin-1 -iletóxi)fenil]-4-oxo-3,4-diidrotieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxílico

Éster metílico de ácido 3-[3-flúor-4-(2-pirrolidin-1-iletóxi)fenil]-4-oxo-3,4-diidrotieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxílico foi reagido pelo método P.O produto com o peso molecular de 403,1 (C19H18FN304S) foi obtido destemodo; MS (ESI): 404 (M+H+).

Éster metílico de ácido 3-[3-flúor-4-(2-pirrolidin-1-iletóxi)fenil]-4-oxo-3,4-diidrotieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxílico

6-Bromo-3-[3-flúor-4-(2-pirrolidin-1-iletóxi)fenil]-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-onafoi reagida pelo método U. O produto com o peso molecular de 417,43(C20H20FN304S) foi obtido deste modo; MS (ESI): 418 (M+H+).

Tabela 10

<table>table see original document page 114</column></row><table>

Exemplo 91

3-[4-(2-Dimetilaminoetóxi)fenil]-6-propoximetil-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona

Método V

terc-Butóxido de potássio (11,5 mg) foi adicionado a uma misturade 3-[4-(2-dimetilaminoetóxi)fenil]-6-hidroximet^ona (23,6 mg) em DMF seca (0,5 mL), à qual tinham sido adicionadas penei-ras moleculares, a 0°C, e a mistura foi agitada a esta temperatura pormin. Em seguida 1-bromopropano (17 mg) foi adicionado, e a mistura foiagitada a esta temperatura por um adicional de 2,5 h. Solução saturada decloreto de amônio foi em seguida adicionada, e a mistura foi extraída trêsvezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadassobre sulfato de sódio e concentradas. O produto bruto foi purificado porHPLC do preparativo. O produto com o peso molecular de 387,50(C20H25N303S) foi obtido deste modo; MS (ESI): 388 (M+H+).

Método W

3-[4-(2-Dimetilaminoetóxi)fenil]-6-hidroximetil-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona

Uma mistura de 6-(terc-butildifenilsilaniloximetil)-3-[4-(2-dimetilaminoetóxi)fenil]-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona (1,6g), fluoreto de te-tra-N-butilamônio (3,2 mL) em THF (23 mL) foi agitada em temperatura am-biente por 3 h. O solvente foi removido a vácuo. O produto bruto foi purifica-do por HPLC do preparativo. O produto com e ppeso molecular de 345,42(C17H19N303S) foi obtido deste modo; MS (ESI): 346 (M+H+).

6-(terc-Butildifenilsilaniloximetil)-3-[4-(2-dimetilaminoetóxi)fenil]-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona

Éster metílico de ácido 5-(terc-butildifenilsilaniloximetil)-3-(dimetilaminometilenoamino)tiofeno-2-carboxílico foi reagido com 4-(2-dimetilaminoetóxi)fenilamina pelo método A com adição de isopropanol alémdisso. O produto com o peso molecular de 583,83 (C33H37N30SSÍ) foi obti-do deste modo; MS (ESI): 584 (M+H+).

Éster metílico de ácido 5-(terc-butildifenilsilaniloximetil)-3-(dimetilaminometilenoamino)tiofeno-2-carboxílico

Éster metílico de ácido 3-amino-5-(terc-butildifenilsilaniloximetil)tiofeno-2-carboxílico e dimetoximetildimetilamina foram reagidos pelo méto-do Β. O produto com o peso molecular de 480,71 (C26H32N203SSÍ) foi ob-tido deste modo; MS (ESI): 481 (M+H+).

Éster metílico de ácido 3-amino-5-(terc-butildifenilsilaniloximetil)tiofeno-2-carboxílico

Éster metílico de ácido 3-terc-butoxicarbonilamino-5-(terc-butildifenilsilaniloximetil)tiofeno-2-carboxílico foi desbloqueado pelo métodoG. O produto com o peso molecular de 425,63 (C23H27N03SSÍ) foi obtidodeste modo; MS (ESI): 426 (M+H+).

Método X

Éster metílico de ácido 3-terc-butoxicarbonilamino-5-(terc-butildifenilsilaniloximetil)tiofeno-2-carboxílicoterc-Butildifenilclorossilano (1,7 g) dissolvido no diclorometano (5 mL) foi adi-cionado gota a gota durante o curso de 10 min a uma mistura de éster metí-lico de ácido 3-terc-butoxicarbonilamino-5-hidroximetiltiofeno-2-carboxílico(1,4 g), 4-dimetilaminopiridina (30,2 mg), Ν,Ν-diisopropiletilamina (1,3mL)em diclorometano (30 mL). A mistura da reação foi em seguida agitada emtemperatura ambiente por 6 h. A mistura foi misturada com diclorometano esolução saturada de cloreto de amônio. A fase orgânica foi lavada com água,secada sobre sulfato de sódio e concentrada. O produto com o peso molécu-la... coc -ja /roouocMAcoo;\ ι\/ιο /coi\. λγ>c /ι\/ιUl WO , f ~r iv/^nvv/wwi/ IVI VULIUW UÜ^IÜ IIIVMV, IVIW yk-Wiy. -TC-W \IVIBoc+H+).

Método Y

Éster metílico de ácido 3-terc-butoxicarbonilamino-5-hidroximetiltiofeno-2-carboxílico

Boridreto de sódio foi adicionado a uma suspensão de éster me-tílico de ácido 3-terc-butoxicarbonilamino-5-formiltiofeno-2-carboxílico (1,5 g)em etanol/água (95 ml_/95 mL) a 0°C. A reação foi em seguida agitada a es-ta temperatura por 1 h. Em seguida acetato de etila e água foram adiciona-dos, e a fase aquosa foi extraída várias vezes com acetato de etila. As fasesorgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio e concentra-das. O produto com o peso molecular de 287,34 (C12H17N05S) foi obtidodeste modo; MS (ESI): 288 (M+H+).

Método Z

Éster metílico de ácido 3-terc-Butoxicarbonilamino-5-formiltiofeno-2-carboxílico

Uma solução a 1,6 M de n-butil lítio em hexano (12 mL) foi adi-cionada a uma solução de diisopropilamina (2,1 g) em THF (30 mL) a -78°Cdentro de um frasco o qual tinha sido secado por calor e jateado com argô-nio. A solução foi aquecida até O0C e agitada a esta temperatura por 10 min.A mistura da reação foi em seguida resfriada de novo até -78°C, e uma solu-ção de éster metílico de ácido 3-terc-butoxicarbonilaminotiofeno-2-carboxílico (1,5 g) em 15 ml_ de THF foi adicionada. A mistura foi agitada a-78°C por 30 min. 1-FormiIpiperidina (4 g) foi em seguida adicionada à solu-ção da reação, e a agitação foi continuada a -78°C por 1,5 h. Depois da adi-ção de solução saturada de cloreto de amônio, a solução foi deixada paraaquecer até a temperatura ambiente. Depois da solução da reação ter sidoextraída duas vezes com acetato de etila, as fases orgânicas combinadasforam lavadas com água e solução saturada de cloreto de sódio, secadassobre sulfato de sódio e concentradaa. O resíduo foi purificado por cromato-I grafia sobre sílica gel. O produto com o peso molecular de 285,32(C12H15N05S) foi obtido deste modo; MS (ESI): 286 (M+H+).

6-Ciclopropilmetoximetil-3-[4-(2-dimetilaminoetóxi)fenil]-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona

3-[4-(2-Dimetilaminoetóxi)fenil]-6-hidroximetil-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-onafoi reagida com brometo de ciclopropilmetila pelo método V. O produto como peso molecular de 399,52 (C21H25N303S) foi obtido deste modo; MS (E-Sl): 400 (M+H+).

Exemplo 93

6-Ciclobutilmetoximetil-3-[4-(2-dimetilaminoetóxi)fenil]-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona

3-[4-(2-Dimetilaminoetóxi)fenil]-6-hidroximetil-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-onafoi reagida com (bromometil)ciclobutano pelo método V. O produto com opeso molecular de 413,54 (C22H27N303S) foi obtido deste modo; MS (ESI):414 (Μ+Η+).

Exemplo 94

3-[4-((1 R,3R,5S)-8-Metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)fenil]-6-propoximetil-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona

6-Hidroximetil-3-[4-((1R,3R,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)fenil]-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona e 1 -bromopropano foram reagidos pelo método V.

O produto com o peso molecular de 439,58 (C24H29N303S) foi obtido destemodo; MS (ESI): 440 (M+H+).

6-Hidroximetil-3-[4-((1 R,3R,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-ilóxi)fenill-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona

6-(terc-Butildifenilsilaniloximetil)-3-[4-((1R,3R,5S)-8-metil·8-azabiciclo[3.2.1]-oct-3-ilóxi)fenil]-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona foi desbloqueada pelo métodoW. O produto com o peso molecular de 397,50 (C21H23N303S) foi obtidodeste modo; MS (ESI): 398 (M+H+).

6-(terc-Butildifenilsilaniloximetil)-3-[4-((1 R,3R,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]-oct-3-ilóxi)fenil]-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona

(dimetilaminometilenoamino)tiofeno-2-carboxílico foi reagido com 4-((1S,3R,5R)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)fenilamina pelo método Acom adição de isopropanol além disso. O produto com o peso molecular de635,91 (C37H41N303SSÍ) foi obtido deste modo; MS (ESI): 636 (M+H+).

Exemplo 95

6-((Z)-2-Etoxivinil)-3-[3-flúor-4-(2-pirrolidin-1 -iletóxi)fenil]-3H-tieno[3,2-d]-pirimidin-4-ona

Éster metílico de ácido 5-(terc-butildifenilsilaniloximetil)-3-Método AA

Uma solução de etoxietino (50% em pentano, 319 mg) e hidretode tributiltin (568 mg) em n-heptane (2 mL) foi agitada a 80°C por 5 h. A so-lução foi concentrada. 6-Bromo-3-[3-flúor-4-(2-pirrolidin-1-iletóxi)fenil]-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona (285 mg), tetracis(trifenilfosfona)paládio(0)(38 mg) e DMF (1 mL) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 80°C por2 h. O solvente foi removido. O produto bruto foi purificado por HPLC dopreparativo. O produto com o peso molecular de 429,52 (C22H24FN303S)foi obtido deste modo; MS (ESI): 430 (M+H+).

Método BA

Ester metilico de acido 3-amino-5-bromotiofeno-2-carboxilico

Diidrato de cloreto de estanho(II) (74,8 g) foi adicionado em por-ções a uma solução de éster metílico de ácido 5-bromo-3-nitrotiofeno-2-carboxílico (21,0 g) em metanol (1 L), e a mistura foi agitada a 65°C por 30min. A mistura foi concentrada e 500 mL de acetato de etila e 700 mL desolução de sal de Rochelle foram adicionados ao resíduo. A mistura foi agi-tada vigorosamente por 1 h. A fase orgânica foi secada sobre sulfato demagnésio e concentrada. O produto com o peso molecular de 236,09(C6H6BrN02S) foi obtido deste modo; MS (ESI): 236 (M+H+).

Exemplo 96

6-(2-Etóxi-etil)-3-[3-flúor-4-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)-fenil]-3H-tieno[3,2-d]piri-midin-4-ona

<formula>formula see original document page 119</formula>

Paládio sobre carbono (40 mg) foi adicionado a uma solução de6-((Z)-2-etoxivinil)-3-[3-flúor-4-(2-pirrolidin-1-iletóxi)fenil]-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona (73 mg) em metanol (4 mL), e a mistura foi hidrogenada aténão haver mais matéria-prima presente. A mistura foi filtrada e o filtrado foiconcentrado. O produto com o peso molecular de 431,53 (C22H26FN303S)foi obtido deste modo; MS (ESI): 432 (M+H+).

Os seguintes produtos foram preparados de modo análogo:

Tabela 11

<table>table see original document page 120</column></row><table>

Exemplo 99

6-Furo[3,2-b]piridin-2-il-3-[4-((1S,3R,5R)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)fenil]-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona

Método CA

6-Etinil-3-[4-((1S,3R,5R)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)fenil]-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona (39,2 mg), cloreto debis(trifenilfosfina)paládio (3,5 mg) e iodeto de cobre (0,95 mg) foram adicio-nados a uma solução de 2-iodo-3-piridinol (22.1 mg) e trietilamina (0,272 ml_)em tolueno (1,36 ml_). A mistura da reação foi aquecida a 90°C por 5 horas.

O solvente foi em seguida removido a vácuo, o resíduo foi absorvido emacetato de etila e água, e a fase orgânica foi acidificada com ácido clorídricoa 2 Ν. A fase orgânica foi em seguida lavada com água e solução saturadade cloreto de sódio, secada sobre sulfato de sódio e concentrada. O produtobruto foi purificado por HPLC do preparativo. O produto com o peso molecu-lar de 484,58 (C27H24N403S) foi obtido deste modo; MS (ESI): 485(M+H+).

Método DA

6-Etinil-3-[4-((1S,3R,5R)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)fenil]-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona

Uma solução a 1 M de fluoreto de tetra-N-butilamônio em THF(2,04 ml_) foi adicionada a uma solução de 3-[4-((1S,3R,5R)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)fenil]-6-trimetilsilaniletinil-3H-tien4-ona (1,58 g) em THF (14,4 mL). A mistura da reação foi agitada em tempe-ratura ambiente por 2 horas e em seguida misturada com acetato de etila eágua. A fase orgânica foi lavada com água, secada sobre sulfato de sódio econcentrada. O produto com o peso molecular de 391,14 (C22H21N302S)foi obtido deste modo; MS (ESI): 392 (M+H+).

ilóxi)fenil]-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona foi reagida com trimetilsililacetilenopelo método R. O produto com o peso molecular de 463,17(C25H29N302SSÍ) foi obtido deste modo; MS (ESI): 464 (M+H+).

Exemplo 100

6-Metilaminometil-3-[4-((1S,3R,5R)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)-fenil]-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona

<formula>formula see original document page 121</formula>

Método EA

Tionil cloreto (82 mg) foi adicionado a uma solução de 6-hidroximetil-3-[4-((1S,3R,5R)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)fenil]-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona (150 mg) em THF (2 mL), e a mistura foi agitadaem temperatura ambiente por 2 h. Os voláteis foram removidos a vácuo, e oresíduo foi dissolvido em metilamina (2 M em metanol, 2 mL). A solução foiagitada a 40°C por 24 h. A solução foi concentrada e secada sob alto vácuo.O produto com o peso molecular de 410,54 (C22H26N402S) foi obtido destemodo; MS (ESI): 411 (M+H+).

O composto na tabela 12 foi preparado de modo análogo.

Tabela 12

<table>table see original document page 122</column></row><table>

Exemplo 102

N-Metil-N-{3-[4-((1S,3R,5R)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)fenil]-4-oxo-3,4-diidrotieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil}acetamida

Método FA

Piridina (154 mg) e cloreto de acetila (76 mg) foram adicionados a uma sus-pensão de 6-metilaminometil-3-[4-((1S,3R,5R)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)fenil]-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona (40 mg) em DCM (2 mL), e a mis-tura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. Água e acetato de etilaforam adicionados. A fase orgânica foi separada, e a fase aquosa foi re-extraída duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadasforam secadas sobre sulfato de magnésio e concentradas. O produto brutofoi purificado por HPLC do preparativo. O produto com o peso molecular de452,58 (C24H28N403S) foi obtido deste modo; MS (ESI): 453 (M+H+).

Os compostos na tabela 13 foram sintetizados de modo análogo.<table>table see original document page 123</column></row><table>

Exemplo 108

6-Ciclopentanocarbonil-3-[4-((1S,3R,5R)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)fenil]-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona

Ester metílico de ácido 5-ciclopentanocarbonil-3-(dimetilaminometilenoamino)tiofeno-2-carboxílico e 4-((1 S,3R,5R)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)fenilamina foram reagidos pelo método A. O pro-duto com o peso molecular de 463,60 (C26H29N303S) foi obtido deste mo-do; MS (ESI): 464 (M+H+).<formula>formula see original document page 123</formula>Éster metílico de ácido 5-ciclopentanocarbonil-3-(dimetilaminometilenoamino)tiofeno-2-carboxílicoÉster metílico de ácido 3-amino-5-ciclopentanocarboniltiofeno-2-carboxílico e dimetoximetildimetilamina foram reagidos pelo método Β. Oproduto com o peso molecular de 308,40 (C15H20N203S) foi obtido destemodo; MS (ESI): 309 (M+H+).

Éster metílico de ácido 3-amino-5-ciclopentanocarboniltiofeno-2-carboxílico

Método GA

Carbonato de potássio (2,275 g) foi adicionado a uma soluçãode éster metílico de ácido 5-ciclopentanocarbonil-3-(2,2,2-trifluoroacetilamino)tiofeno-2-carboxílico (1,150 g) em metanol (17 mL), e amistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. Água e acetato de etilaforam adicionados. A fase orgânica foi separada, e a fase aquosa foi reextra-ída duas vezes com ãueiaiu ue eiiia. As fases orgânicas combinadas foramsecadas sobre sulfato de magnésio e concentradas. O produto com o pesomolecular de 253,32 (C12H15N03S) foi obtido deste modo; MS (ESI): 254(M+H+).

Éster metílico de ácido 5-ciclopentanocarbonil-3-(2,2,2-trifluoroacetilamino)tiofeno-2-carboxílico

Éster metílico de ácido 3-(2,2,2-trifluoroacetilamino)tiofeno-2-carboxílico e metoximetilamida de ácido ciclopentanocarboxílico foram rea-gidos pelo método Ζ. O produto com o peso molecular de 349,33(C15H17F2N04S) foi obtido deste modo; MS (ESI): 350 (M+H+).

Os compostos na tabela 14 foram sintetizados de modo análogo.

Tabela 14

<table>table see original document page 124</column></row><table><table>table see original document page 125</column></row><table>

Exemplo 121

6-(Ciclopentilhidroximetil)-3-[4-((1S,3R,5R)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)fenil]-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona6-Ciclopentanocarbonil-3-[4-((1S,3R,5R)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)fenil]-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona e boridreto desódio foram reagidos pelo método Υ. O produto com o peso molecular de465,62 (C26H31N303S) foi obtido deste modo; MS (ESI): 466 (M+H+).

Os compostos na tabela 15 foram sintetizados de modo análogo.

Tabela 15

<table>table see original document page 126</column></row><table><table>table see original document page 127</column></row><table>

Exemplo 136

6-(4-Hidroxitetraidropiran-4-il)-3-[4-((1S,3R,5R)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)fenil]-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona

<formula>formula see original document page 127</formula>

Éster metílico de ácido 3-(dimetilaminometilenoamino)-5-(4-hidroxitetraidropiran-4-il)tiofeno-2-carboxílico e 4-((1S,3R,5R)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)fenilamina foram reagidos pelo método A. O pro-duto com o peso molecular de 467,59 (C25H29N304S) foi obtido deste mo-do; MS (ESI): 468 (M+H+).

Éster metílico de ácido 3-(dimetilaminometilenoamino)-5-(4-hidroxitetraidropiran-4-il)tiofeno-2-carboxílico

Éster metílico de ácido 3-amino-5-(4-hidroxitetraidropiran-4-il)tiofeno-2-carboxílico e dimetoximetildimetilamina foram reagidos pelo mé-todo Β. O produto com o peso molecular de 312,39 (C14H20N204S) foi ob-tido deste modo; MS (ESI): 313 (M+H+).

Éster metílico de ácido 3-amino-5-(4-hidroxitetraidropiran-4-il)tiofeno-2-carboxílico

Éster metílico de ácido 5-(4-hidroxitetraidropiran-4-il)-3-(2,2,2-trifluoroacetilamino)tiofeno-2-carboxílico e carbonato de potássio foram rea-gidos pelo método GA. O produto com o peso molecular de 257,31(C11H15N04S) foi obtido deste modo; MS (ESI): 258 (M+H+).

Éster metílico de ácido 5-(4-Hidroxitetraidropiran-4-il)-3-(2,2,2-trifluoroacetilamino)tiofeno-2-carboxílico

Método HA

Uma solução a 1,6 M de n-butil lítio em hexano (33 mL) foi adi-cionada a uma solução de diisopropilamina (5,7 g) em THF (50 mL) a -78°Cem um frasco o qual tinha sido secado por calor e jateado com argônio. Asolução foi aquecida até 0°C e agitada a esta temperatura por 10 min. A mis-tura da reação foi em seguida resfriada até -78°C de novo e uma solução deéster metílico de ácido 3-(2,2,2-trifluoroacetilamino)tiofeno-2-carboxílico(5,8 g) em 20 mL de THF foi adicionada. A mistura foi agitada a -78°C por30 min. Tetraidropiran-4-ona (5,8 g) foi em seguida adicionada à solução dareação, a qual foi agitada a -78°C por um adicional de 1,5 h. Depois da adi-ção de uma solução saturada de cloreto de amônio, a solução foi deixadapara aquecer até a temperatura ambiente. Depois da solução da reação tersido extraída com acetato de etila duas vezes, as fases orgânicas combina-das foram lavadas com água e solução saturada de cloreto de sódio, seca-das sobre sulfato de sódio e concentradas. O resíduo foi purificado por cro-matografia sobre sílica-gel. O produto com o peso molecular de 353,32(C13H14F3N05S) foi obtido deste modo; MS (ESI): 354 (M+H+).

Os compostos na tabela 16 foram sintetizados de modo análogo.Tabela 16

<table>table see original document page 129</column></row><table>

Exemplo 140

3-[4-((1S.3R.5R)-8-Met!!-8-azab:c:c!c[3.2.4-ilidenometil)-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona

Método IA

Uma mistura de 6-[hidróxi (tetraidropiran-4-il)metil]-3-[4-((1S,3R,5R)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)fenil]-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona (117 mg) e ácido p-toluenossulfônico (200 mg) em tolueno(5 mL) foi aquecida até o refluxo por 30 min. Resfriamento foi seguido porfiltração, e o filtrado foi concentrado. O produto bruto foi purificado por HPLCdo preparativo. O produto com o peso molecular de 463,60 (C26H29N303S)foi obtido deste modo; MS (ESI): 464 (M+H+).

Os compostos na tabela 17 foram sintetizados de modo análogo.

Tabela 17

<table>table see original document page 129</column></row><table><table>table see original document page 130</column></row><table>

Exemplo 150

3-[4-((1S,3R,5R)-8-Metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)fenil]-6-(tetraidropi4-ilmetil)-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona

<formula>formula see original document page 130</formula>

Método JA

10% de paládio sobre carbono (13 mg) foram adicionados a umasolução de 3-[4-((1S,3R,5R)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)fenil]-6-(tetraidropiran-4-ilidenometil)-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona (31 mg) em me-tanol (5 mL), e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio por3,5 h. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O produto com o pesomolecular de 465,62 (C26H31N303S) foi obtido deste modo; MS (ESI): 466(M+H+).

Os compostos na tabela 18 foram sintetizados de modo análogo.

Tabela 18

<table>table see original document page 131</column></row><table>

Exemplo 158

6-(2-Hidroxipropil)-3-[4-((1S,3R,5R)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)fenil]-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-onaMétodo KA

6-Metil-3-[4-((1S,3R,5R)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)fenil]-3H-tieno[3,2d]pirimidin-4-ona (100mg) foi dissolvida em THF(4 mL) em um frasco o qual tinha sido secado por calor e jateado com argô-nio. A solução foi resfriada até -78°C, e bis(trimetilsilil)amida de sódio (2 Mem THF; 0,4 mL) foi adicionada gota a gota e agitada por 20 min. Acetaldeí-do (60 mg) foi adicionado, e a solução foi agitada por um adicional de 5 min.

Depois da adição de metanol (10 mL) a -78°C, a solução foi trazida até atemperatura ambiente, neutralizada com solução saturada de cloreto de a-mônio e concentrada. O produto bruto foi purificado por HPLC do preparati-vo. O produto com o peso molecular de 425,55 (C23H27N303S) foi obtidodeste modo; MS (ESI): 426 (M+H+).

6-Metil-3-[4-((1S,3R,5R)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)fenil]-3H-tieno[3,2d]pirimidin-4-ona

Éster metílico de ácido 3-(dimetilaminometilenoamino)-5-metiltiofeno-2-carboxílico e 4-((1S,3R,5R)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)fenilamina foram reagidos pelo método A. O produto com o peso mole-cular de 381,50 (C23H27N303S) foi obtido deste modo; MS (ESI): 382(M+H+).

Éster metílico de ácido 3-(dimetilaminometilenoamino)-5-metiltiofeno-2-carboxílico e 3-Éster metílico de ácido amino-5-metitiofeno-2-carboxílico e dimetoximetildimetilamina foram reagidos pelo método Β. Oproduto com o peso molecular de 226,30 (C10H14N202S) foi obtido destemodo; MS (ESI): 227 (M+H+).

Os compostos na tabela 19 foram sintetizados de modo análogo.Tabela 19

<table>table see original document page 133</column></row><table>Exemplo 170

6-((E)-2-Furan-2-ilvinil)-3-[4-((1S,3R,5R)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)fenil]-3H-tieno[3,2-d]pirimidinona

6-(2-Furan-2-il-2-hidroxietil)-3-[4-((1S,3R,5R)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)fenil]-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona e ácido p-toluenossulfônico foramreagidos pelo método IA. O produto com o peso molecular de 459,57(C26H25N304S) foi obtido deste modo; MS (ESI): 460 (M+H+).

Exemplo 171

6-(2-Furan-2-iletil)-3-[4-((1S,3R,5R)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)fenil]-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona

6-((E)-2-Furan-2-ilvinil)-3-[4-((1S,3R,5R)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)fenil]-3H-tieno[3,2-d]pirimidinona foi hidrogenada pelo método JA. Oproduto com o peso molecular de 461,59 (C26H27N303S) foi obtido destemodo; MS (ESI): 462 (M+H+).

Exemplo 172

3-[4-((1S,3R,5R)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)fenil]-6-[2-(tetraidrofuran-2-il)etil]-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona

Método LA10% de paládio sobre carbono (9 mg) foram adicionados a uma solução de6-(2-furan-2-iletil)-3-[4-((1S,3R,5R)-8-me

3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona (24 mg) em metanol (5 mL) e a mistura foi agi-tada sob uma atmosfera de hidrogênio por 2 d. A mistura foi filtrada e o fil-trado foi concentrado. O produto bruto foi purificado por HPLC do preparati-vo. O produto com o peso molecular de 465,62 (C26H31N303S) foi obtidodeste modo; MS (ESI): 466 (M+H+).

Exemplo 173

3-[3-Bromo-4-((1S,3R,5R)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)fenil]-6-ciclopropiletinil-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona

<formula>formula see original document page 135</formula>

Éster metílico de ácido 5-ciclopropiletinil-3-(dimetilaminometilenoamino)tiofeno-2-carboxílico e 3-bromo-4-((1 S,3R,5R)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1] oct-3-ilóxi)fenilamina foram reagidos pelo métodoA. O produto com o peso molecular de 510,46 (C25H24BrN302S) foi obtidodeste modo; MS (ESI): 510 e 512 (M+H+).

Éster metílico de ácido 5-ciclopropiletinil-3-(dimetilaminometilenoamino)tiofeno-2-carboxílico

Método MA

Primeiramente cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(ll) (602 mg) eem seguida iodeto de cobre(l) (164 mg) foram adicionados a uma mistura deéster metílico de ácido 5-bromo-3-(dimetilaminometilenoamino)tiofeno-2-carboxílico (1 g), etinilciclopropano (463 mg) em trietilamina (9,5 mL) e THF(4,5 mL). Depois de uma hora, a mistura da reação foi particionada entreágua e acetato de etila. A fase orgânica foi secada e concentrada. O produtobruto foi purificado por HPLC do preparativo. O produto com o peso molecu-lar de 276,36 (C14H16N202S) foi obtido deste modo; MS (ESI): 277(M+H+).3-Bromo-4-((1S,3R,5R)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)fenilamina

Método NA

Cloreto de estanho(ll) (1,67 g) foi adicionado a uma solução de(1S,3R,5R)-3-(2-bromo-4-nitrofenóxi)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octano

Éster metílico de ácido 5-ciclopropiletinil-3-(600 mg) em metanol (30 mL), e a mistura foi aquecida até o refluxo por6,5 h. Depois de resfriamento, a mistura foi concentrada, e o resíduo foi ab-sorvido em acetato de etila e lavado com solução de sal de Rochelle. As fa-ses orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio e con-centradas. O produto com o peso molecular de 311,22 (C14H19BrN20) foi/ obtido deste modo; MS (ESI): 311 e 313 (M+H+).

10% de paládio sobre carbono (109 mg) foi adicionado a uma(1S,3R,5R)-3-(2-Bromo-4-nitrofenóxi)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octanométodo D. O produto com o peso molecular de 341,21 (C14H17BrN203) foiobtido deste modo; MS (ESI): 341 e 343(M+H+).

Exemplo 174

3-[3-(2-Ciclopropiletil)-4-((1S,3R,5R)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)fenil]-6-ciclopropiletinil-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona

(dimetilaminometilenoamino)tiofeno-2-carboxílico e 3-(2-ciclopropiletil)-4-((1S,3R,5R)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)fenilamina foram reagidospelo método A. O produto com o peso molecular de 499,68 (C30H33N302S)foi obtido deste modo; MS (ESI): 500 (M+H+).

3-(2-Ciclopropiletil)-4-((1S,3R,5R)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)fenilamina

Método NA1solução de (1 S,3R,5R)-3-(2-ciclopropiletinil-4-nitrofenóxi)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octano (333 mg) em metanol (30 mL) e a mistura foi agitadasob uma atmosfera de hidrogênio de um dia para o outro. O catalisador foifiltrado e o filtrado foi concentrado. O produto com o peso molecular de300,45 (C19H28N20) foi obtido deste modo; MS (ESI): 301 (M+H+).(1S,3R,5R)-3-(2-Ciclopropiletinil-4-nitrofenóxi)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1 ]octano

2-Ciclopropiletinil-1-flúor-4-nitrobenzeno e tropina foram reagidos pelo méto-do D. O produto com o peso molecular de 326,40 (C19H22N203) foi obtidodeste modo; MS (ESI): 327 (M+H+).

2-Ciclopropiletinil-1-flúor-4-nitrobenzeno2-Bromo-1-flúor-4-nitrobenzeno e etinilciclopropano foram reagidos pelo mé-todo ma. υ produto com o peso molecular de 205,19 (C11H8FN02) foi obti-do deste modo; MS (ESI): 206 (M+H+).

Os compostos na tabela 20 foram sintetizados de modo análogo.

Tabela 20

<table>table see original document page 137</column></row><table><table>table see original document page 138</column></row><table>

Exemplo 185

6-(2-Ciclopropiletil)-3-[3-(2-ciclopropiletil)-4-((1S,3R,5R)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)fenil]-3H-tieno[3,2-d]pirimidiri-4-ona<formula>formula see original document page 139</formula>

3-[3-(2-Ciclopropiletil)-4-((1S,3R,5R)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)fenil]-6-ciclopropiletinil-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona foi hidrogenadopelo método E1. O produto com o peso molecular de 503,71(C30H37N302S) foi obtido deste modo; MS (ESI): 504 (M+H+).

Os compostos na tabela 21 foram sintetizados de modo análogo.

Tabela 19

<table>table see original document page 139</column></row><table><table>table see original document page 140</column></row><table>

3-[4-((1 S,3R,5R)-8-Metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)fenil]-4-oxo-3,4-diidro-tienoIS^-djpirimidína-e-carbaldeído

Éster metílico de ácido 3-(dimetilaminometilenoamino)-5-formiltiofeno-2-carboxílico e 4-((1S,3R,5R)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)fenilamina foram reagidos pelo método A. O produto com o peso mole-cular de 395,48 (C21H21N303S) foi obtido deste modo; MS (ESI): 396(M+H+).

Éster metílico de ácido 3-(dimetilaminometilenoamino)-5-formiltiofeno-2-carboxílico

Éster metílico de ácido 3-amino-5-formiltiofeno-2-carboxílico edimetoximetildimetilamina foram reagidos pelo método Β. O produto com opeso molecular de 240,28 (C10H12N203S) foi obtido deste modo; MS (ESI):241 (M+H+).

Éster metílico de ácido 3-amino-5-formiltiofeno-2-carboxílico edimetoximetildimetilaminaEster metílico de ácido 3-terc-butoxicarbonilamino-5-formiltiofeno-2-carboxílico foi reagido com ácido trifluoroacético pelo métodoG. O produto com o peso molecular de 185,20 (C7H7N03S) foi obtido destemodo; MS (ESI): 186 (M+H+).

Exemplo 194

6-Ciclopropiletinil-2-metil-3-[4-((1S,3R,5R)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)fenil]-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona

<formula>formula see original document page 141</formula>

6-Bromo-2-metil-3-[4-((1S.3R.5R)-8-metil-8-azabiciclo [3,2,1]oct-3iloxi)fenil]-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona e etinilciclopropano foram reagidos pelo méto-do MA. O produto com o peso molecular de 445,59 (C26H27N302S) foi ob-tido deste modo; MS (ESI): 446 (M+H+).

6-Bromo-2-metil-3-[4-((1S,3R,5R)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)fenil]-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona

Uma mistura de [4-((1S,3R,5R)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)fenil]amida de ácido 3-amino-5-bromotiofeno-2-carboxílico (640 mg),DBU (412 mg) e triflato de itérbio (4,2 mg) em ortoacetato de trietila (2 mL)foi agitada a 100°C por 12 h. O solvente foi removido a vácuo, e o produtobruto foi purificado por HPLC do preparativo. O produto com o peso molecu-lar de 460,40 (C21 H22BrN302S) foi obtido deste modo; MS (ESI): 460 e 462(M+H+).

[4-((1S,3R,5R)-8-Metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)fenil]amidade ácido 3-amino-5-bromotiofeno-2-carboxílico

[4-((1S,3R,5R)-8-Metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)fenil]amidade ácido 5-bromo-3-nitrotiofeno-2-carboxílico e cloreto de estanho(ll) foramreagidos pelo método NA. O produto com o peso molecular de 437,38(C19H23BrN302S) foi obtido deste modo; MS (ESI): 437 e 439 (M+H+).

[4-((1S,3R,5R)-8-Metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)fenil]amidade ácido 5-bromo-3-nitrotiofeno-2-carboxílico

Método OA

Uma gota de DMF foi adicionado a uma suspensão de ácido5-bromo-3-nitrotiofeno-2-carboxílico (950 mg) em cloreto de tionila (6,50 g), ea mistura foi agitada a 60°C por 2 h. O cloreto de tionila foi removido a vá-cuo, e o resíduo foi suspenso em tolueno e concentrado de novo. A adiçãode cloreto de metileno (20 mL) foi seguida por adição a O0C de4-((1 S,3R,5R)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-ilóxi)fenilamina (876 mg), e amistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. O precipitado foi filtra-do e secado a vácuo. O produto com o peso molecular de 466,36t (C19H20BrN304S) foi obtido deste modo; MS (ESI): 466 e 468 (M+H+).

Ácido 5-bromo-3-nitrotiofeno-2-carboxílico

Soiuvãu de hidróxido de sódio ai N(4 mL) toi adicionada a umasolução de éster metílico de ácido 5-bromo-3-nitrotiofeno-2-carboxílico(975 mg) em 1:1 de THF/metanol (4 mL) e a solução foi agitada em tempera-tura ambiente por 1 h. A solução foi particionada entre água e acetato deetila. A fase aquosa foi trazida para pH 1 com HCI a 2 N, extraída com aceta-to de etila, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada. O produto como peso molecular de 252,04 (C5H2BrN04S) foi obtido deste modo; MS (E-SI): 252 e 254 (M+H+).

Os compostos na tabela 22 foram sintetizados de modo análogo.

Tabela 22

<table>table see original document page 142</column></row><table>

Exemplo 197

6-Ciclopropiletinil-3-[2-flúor-4-((1S,3R,5R)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)fenil]-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona

6-Bromo-3-[2-flúor-4-((1 S,3R,5R)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-ilóxi)fenil]-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona e etinilciclopropano foram reagidos pelo méto-do MA. O produto com o peso molecular de 449,55 (C25H24FN302S) foiobtido deste modo; MS (ESI): 450 (M+H+).

6-Bromo-3-[2-flúor-4-((1S,3R,5R)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)fenil]-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona

Éster metílico de ácido 5-bromo-3-(dimetilaminometilenoamino)tiofeno-2-carboxílico e 2-flúor-4-((1S,3R,5R)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)fenilamina foram reagidos pelo método A. O produto com o peso mole-cular de 464,36 (C20H19BrFN302S) foi obtido deste modo; MS (ESI): 464 e466 (M+H+).

2-flúor-4-((1 S,3R,5R)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-ilóxi)fenilamina(1S,3R,5R)-3-(2-Cloro-3-flúor-4-nitrofenóxi)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octanofoi hidrogenado pelo método NA1. O produto com o peso molecular de250,32 (C14H19FN20) foi obtido deste modo; MS (ESI): 251 (M+H+).(1S,3R,5R)-3-(2-Cloro-3-flúor-4-nitrofenóxi)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octano2-Cloro-1,3-difluoro-4-nitrobenzeno e tropina foram reagidos pelo método D.O produto com o peso molecular de 314,75 (C14H16CIFN203) foi obtidodeste modo; MS (ESI): 315 e 317 (M+H+).

Os compostos na tabela 23 foram sintetizados de modo análogo.

Tabela 23

<table>table see original document page 143</column></row><table><table>table see original document page 144</column></row><table>

Exemplo 200

6-Ciclopropiletinil-3-[2-metil-4-((1S,3R,5R)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)fenil]-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona

G-Cr^i mw-G-[2-ímcüí-4-((1 3,3n,5n)-6-iiieiii-6-azabicicio[cJ.ü. 1 joci-iá-iiõxi jíenilj-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona e etinilciclopropano foram reagidos pelo méto-do MA. O produto com o peso molecular de 445,59 (C26H27N302S) foi ob-tido deste modo; MS (ESI): 446 (M+H+).

6-Bromo-3-[2-metil-4-((1S,3R,5R)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)fenil]-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona

Éster metílico de ácido 5-bromo-3-(dimetilaminometilenoamino)tiofeno-2-carboxílico e 2-metil-4-((1S,3R,5R)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)fenilamina foram reagidos pelo método A. O produto com o peso mole-cular de 460,40 (C21 H22BrFN302S) foi obtido deste modo; MS (ESI): 460 e462 (M+H+).

2-Metil-4-((1S,3R,5R)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)fenilamina(1S,3R,5R)-8-Metil-3-(3-metil-4-nitrofenóxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octano foi hi-drogenado pelo método NA1. O produto com o peso molecular de 246,36(C15H22N20) foi obtido deste modo; MS (ESI): 247 (M+H+).(1S,3R,5R)-8-Metil-3-(3-metil-4-nitrofenóxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octano

Método PA

Carbonato de potássio (1,29 g) foi adicionado a uma solução de3-metil-4-nitrofenol (715 mg) e (1S,3S,5R)-3-bromo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octano (953 mg) em DMSO (8 mL), e a mistura foi agitada a100°C por 1,5 h. A solução foi diluída com água e ajustada para pH 14 comNaOH a 2 Μ. A solução foi extraída com diclorometano, secada sobre sulfatode magnésio e concentrada. O produto bruto foi purificado por HPLC do pre-parativo. O produto com o peso molecular de 276,34 (C15H20N203) foi ob-tido deste modo; MS (ESI): 277 (M+H+).

(1S,3S,5R)-3-Bromo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octano

Método QA

Tetrabromometano (280 mg) e trifenilfosfina (300 mg) foram adi-cionados a uma solução de tropina (50 mg) em diclorometano (2 mL) a O0C1e a mistura foi agitada de um dia para o outro. A mistura da reação foi parti-cionada entre água e diclorometano. A fase orgânica foi separada, secadasobre sulfato de magnésio e concentrada. O produto com o peso molecular

O exemplo seguinte foi preparado de modo análogo:

<table>table see original document page 145</column></row><table>

Exemplo 202

3-[3-flúor-4-(2-pirrolidin-1-iletóxi)fenil]-6-piperidin-1-ilmetil-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona

Método RA

Triacetoxiboridreto de sódio (136 mg) foi adicionado a uma mis-tura de 3-[3-flúor-4-(2-pirrolidin-1-iletóxi)fenil]-4-oxo-3,4-diidrotieno[3,2-d]pirimidina-6-carbaldeído (50 mg) e piperidina (11 mg) em cloreto de meti-Ieno (5 ml). Devido à baixa solubilidade, 1 ml de DMF foi adicionado comosolubilizante. A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente porvárias horas. Em seguida foi adicionada água à mistura da reação. A faseaquosa foi extraída várias vezes com cloreto de metileno. As fases orgânicascombinadas foram secadas sobre sulfato de sódio e o solvente foi removidoa vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC do preparativo. O produtocom o peso molecular de 456,2 (C24H29FN402S) foi obtido deste modo;MS (ESI): 457 (M+H+).

3-[3-flúor-4-(2-pirrolidin-1-iletóxi)fenil]-4-oxo-3,4-diidrotieno[3,2-d]pirimidina-6-carbaldeído

Éster metílico de ácido 3-(dimetilaminometilenoamino)-5-formiltiofeno-2-carboxílico foi reagido com 3-flúor-4-(2-pirrolidin-1-iletóxi)fenilamina pelo método A. O produto com o peso molecular de 387,43(C10H18FN3O3S) foi obtido deste modo; MS (ESI): 388 (M+H+).

Éster metílico de ácido 3-amino-5-formiltiofeno-2-carboxílico foireagido pelo método Β. O produto com o peso molecular de 240,28(C10H12N203S) foi obtido deste modo; MS (ESI): 241 (M+H+).

Éster metílico de ácido 3-amino-5-formiltiofeno-2-carboxílico

Éster metílico de ácido 5-formil-3-(2,2,2-trifluoroacetilamino)tiofeno-2-carboxílico foi reagido pelo método GA. O pro-duto com o peso molecular de 185,20 (C7H7N03S) foi obtido deste modo;MS (ESI): 186 (M+H+).

Éster metílico de ácido 5-formil-3-(2,2,2-trifluoroacetilamino)tiofeno-2-carboxílico

Éster metílico de ácido 3-(2,2,2-trifluoroacetilamino)tiofeno-2-carboxílico foi reagido pelo método Ζ. O produto com o peso molecular de281,21 (C9H6F3N04S) foi obtido deste modo; MS (ESI): 282 (M+H+).

Exemplo 203

3-[3-flúor-4-(2-pirrolidin-1 -iletóxi)fenil]-6-pirrolidin-1 -ilmetil-3H-tieno[3,2-d]pi-rimidin-4-ona3-[3-flúor-4-(2-pirrolidin-1 -iletóxOfenilJ^-oxo-S^-diidrotienotS^-^pirimidina-6-carbaldeído foi reagido pelo método RA. O produto com o peso molecularde 442.2 (C23H27FN402S) foi obtido deste modo; MS (ESI): 443 (M+H+).

A Tabela 24 resume os resultados obtidos pela prova de imobili-zação de cálcio descrita acima.

Tabela 24

<table>table see original document page 147</column></row><table>

Claims

1. Composto da fórmula I <formula>formula see original document page 148</formula> na qual os significados sãoDN1C(RT);RI1RriRIn1Rr"de modo independente um do outro H1 F1 Cl1 Br111 OH1 CF3l NO2,CN1 OCF3l 0-(Ci-C6)-alquila, (C1-C4)^Icoxi -(C1-C4MquiIal S-(C1-C6)-alquila, (CrCeO-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C3-C8)-cicloalquila, O-(C3-C8)-cicloalquila, (C3-C8)-cicloalquenila, (C2-C6)-alquinila, (CrC8)-alquileno-(C3-C8)-cicloalquila,____(C0-C8)-alquileno-aril, 0-(Co-C8)-alquileno-aril, S-aril,N(R3)(R4), SO2-CH3l COOH1 COO-(CrC6)-alquila, CON(R5)(R6),N(R7)CO(R8), N(R9)S02(R10), CO(RH)1 (C(R12)(R13))x-0(R14), (C2-C6)-alquinil-0(R14');R3, R4, R5, R6, R7, R9de modo independente um do outro H1 (CrC8)-alquila;ouR3 e R4, R5 e R6formam de modo independente um do outro opcionalmente junto com o áto-mo de nitrogênio ao qual estão ligados um anel de 5 a 6 membros o qual, àparte do átomo de nitrogênio, também pode compreender O a 1 heteroáto-mos adicionais entre o grupo de NH1 N-(CrC6)-alquila, oxigênio e enxofre;R8, R10, R11de modo independente um do outro H1 (CrC8)-alquila;R12.R13de modo independente um do outro H1 (CrC8)-alquila;R14, R14'de modo independente um do outro H1 (CrC6)-alquila;χ O1 1, 2, 3, 4, 5, 6;R2 Η, F1 Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alquila, 0-(CrC4)-alcóxi -(CrC4)-alquila, S-(CrC6)-alquila, (Ci-C6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C3-C8)-cicloalquila, 0-(C3-C8)-cicloalquila, (C2-C6)-alquinila, aril,opcionalmente substituídos com F, Cl, Br, 0-(CrC6)-alquila, (CrC6)-alquila,CO(Ci-C6)-alquila;R27 H, (CrC6)-alquila;XS, O;A uma ligação ou um Iigante tendo 1 a 8 membros, onde osmembros são selecionados entre o grupo consistindo em O, S, SO2, N(R31),CO, C(R32)(R33), C(R34)=C(R34'), ciclopropileno, C= C, resultando em umradical quimicamente razoável;R31, R34, R34'ue IiiUUD iiiuepeiiufcMiifc; uni uu uuiiu ri, (Ci-C8)-ciiquiici,R32, R33de modo independente um do outro H, (Ci-C6)-alquila, OH, O-(CrC6)-alquila;B H, N(R35)(R36), hidróxi-(CrC4)-alquila, (CrC8)-alquila, (CrC4)-alcóxi -(Ci-C4)-alquila, (C2-C8)-alquenila, (C2-C8)-alquinila, um anel de 3a 10 membros mono-, bi-, tri- ou espirocíclico o qual pode compreender O a 4heteroátomos selecionados entre o grupo de oxigênio, nitrogênio e enxofre,onde o sistema de anel pode adicionalmente ser substituído por um ou maisdos seguintes substituintes: F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (Ci-C6)-alquila, 0-(CrC8)-alquila, (Ci-C4)-alcóxi -(Ci-C4)-alquila, hidróxi-(Ci-C4)-alquila, oxo,CO(R37), CON(R38)(R39), hidróxi, COO(R40), N(R41)CO(CrC6)-alquila,N(R42)(R43), SO2CH3, SCF3 ou S-(Ci-C6)-alquila; ou o sistema de anéis po-de ser ligado a A por =C(R43');R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43, R43'de modo independente um do outro H, (CrC8)-alquila;ouR38 e R39, R42 e R43formam de modo independente um do outro opcionalmente juntocom o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados um anel de 5 a 6 membroso qual, à parte do átomo de nitrogênio, também pode compreender 0 a 1heteroátomos adicionais entre o grupo de NH, N-(Ci-C6)-alquila, oxigênio eenxofre;L uma ligação, (C1-C3)-BlquiIeno;Q N(R53')(R54'), uma estrutura de anel bi-, tri- ou espirocíclicosaturado ou parcialmente insaturado tendo um étomo de nitrogênio e O a 3heteroátomos adicionais selecionados entre o grupo de Ν, O e S, onde osanéis da estrutura podem ser espiro-ligados, fundidos ou ligados em ponte, eonde o sistema de anel pode ser substituído por um ou mais dos seguintessubstituintes: F, OH, CF3, CN, OCF3, oxo, 0-(Ci-C8)-alquila, (CrC4)-alcóxi -(CrC^-alquila, (Ci-C6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, CO(R44),(C(R45)(R46))0-R47, CO(C(R45' )(R46' ))P-R48;R44 H, (Ci-Ce)-Siquiia;R45, R45', R46, R46'de modo independente um do outro H, (CrC8)-alquila, ÕH, (C3-C8)-cicloalquila, (Ci-C4)-alcóxi -(Ci-C4)-alquila;o, ρ de modo independente um do outro O, 1,2, 3, 4, 5, 6;R47, R48de modo independente um do outro OH, F, 0-(Ci-C8)-alquila,CON(R49)(RõO), N(R51)CO(R52), N(R53)(R54), C02(R55), SO2Me, CN, umsistema de anéis de 3 a 10 membros tendo O a 3 heteroátomos selecionadosentre o grupo de N, O e S, os quais podem ser substituídos por um ou maisdos seguintes substituintes: F, Cl, Br, CF3, CN, (CrC8)-alquila, O-(CrC8)-alquila, (Ci-C4)-alcóxi -(CrC4)-alquila, CO(R56), oxo, OH;R49, R50, R51, R52, R55, R56de modo independente um do outro H, (CrC8)-alquila;ouR49e R50formam opcionalmente junto com o átomo de nitrogênio ao qualestão ligados um anel de 5 a 6 membros o qual, à parte do átomo de nitro-gênio, também pode compreender O a 1 heteroátomos adicionais entre ogrupo de NH1 N-(CrC6)-alquila, oxigênio e enxofre;R53, R54, R53, R54'de modo independente um do outro H, (C1-C8)-alquila, (C1-C4)-alcóxi -(C1-C4)-alquila, (C3-C8)-alquenila, (C3-C8)-alquinila, CO(R57),(C(R58)(R59))q-R60, CO(C(R61)(R62))r-R63, CO-(CH2)o'-0-(C1-C6)-alquila;ou R53 e R54 ou R53' e R54' formam junto com o átomo de nitrogênio aoqual estão ligados um anel de 4 a 10 membros mono-, bi- ou espirocíclico oqual, à parte do átomo de nitrogênio, compreende 0 a 3 heteroátomos adi-cionais selecionados entre o grupo de N, O e S e pode adicionalmente sersubstituído por um ou mais dos seguintes substituintes: F, Cl, Br, CF3, CN,- 0-(C1-C8)-alquila, (C1-C6)-alquila, CO(R64), oxo, OH, (C1-C4)-alcóxi -(C1-C4)-alquila, hidróxi-(C1-C4)-alquila, CON(R65)(R66), N(R67)CO(R68),N(R69)(R70), C02(R71), S02(C1-C6)-alquila;- 0' 0, 1,2, 3, 4, 5, o,R58, R59de modo independente um do outro H, (C1-C6)-alquila, OH;R57, R61, R62, R64, R65, R66, R67, R68, R69, R70, R71de modo independente um do outro H, (C1-C6)-alquila;ouR69 e R70formam opcionalmente junto com o átomo de nitrogênio ao qualestão ligados um anel de 5 a 6 membros o qual, á parte do átomo de nitro-gênio, também pode compreender 0 a 1 heteroátomos adicionais entre ogrupo de NH, N-(CrC6)-alquila, oxigênio e enxofre;q, r de modo independente um do outro 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;R60, R63de modo independente um do outro OH, F, 0-(C1-C6)-alquila,CN, COO(R78), N(R74)CO(C1-C6)-alquila, N(R76)(R77), CON(R72)(R73),S02(C1-C6)-alquila, anel de 3 a 12 membros mono-, bi- ou espirocíclico oqual pode compreender um ou mais heteroátomos entre o grupo de Ν, O eS, e o anel de 3 a 12 membros pode compreender substituintes adicionaistais como F, Cl, Br, OH1 CF3, NO2, CN, OCF3, oxo, 0-(C1-C6)-alquila, (C1-C4)-alcóxi -(C1-C4)-alquila, S-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C3-C8)-CiCloalquila, O-(C3-C8)-CiCloalquila, (C3-C8)-cicloalquenila,O-(C3-C8)-CiCloaIqueniIa, (C2-C6)-alquinila, N(R76)(R77), COO(R78), S02(C1-C6)-alquil e COOH;R72, R73, R74, R76, R77, R78de modo independente um do outro H, (C1-C8)-alquila;ouR72 e R73, R76 e R77formam de modo independente um do outro opcionalmente juntocom o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados um anel de 5 a 6 membroso qual, à parte do átomo de nitrogênio, também pode compreender 0 a 1( heteroátomos adicionais entre o grupo de NH, N-(CrC6)-alquila, oxigênio eenxofre;e os sais farmaceuticos acetaveis dos mesmos;ondenõ caso onde L é (CrC3)-álquileno, B não é um radical aromático, não é umradical cicloalquila, não é um radical alqu-2-en-1-ila e não é um radical ciclo-alqu-2-en-1-il, e C(R34)=C(R34') é excluído para o grupo A.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que B tem osseguintes significados:B H, hidróxi-(C1-C4)-alquila, (C1-C8)-alquila, (C1-C4)-alcóxi-(C1-C4)-alquila, (C2-C8)-alquenila, (C2-C8)-alquinila, um anel de 3 a 10 mem-bros mono-, bi-, tri- ou espirocíclico não aromático o qual pode compreenderO a 4 heteroátomos selecionados entre o grupo de oxigênio, nitrogênio e en-xofre, onde o sistema de anéis pode adicionalmente ser substituído por umou mais dos seguintes substituintes: F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-alquila,0-(C1-C8)-alquila, (C1-C4)alcoxi -(C1-C4)-alquila, hidróxi-(C1-C4)-alquila, oxo,CO(R37), CON(R38)(R39), hidróxi, COO(R40), N(R41)CO(CrC6)-alquila,N(R42)(R43), SO2CH3; ou onde o sistema de anéis pode ser ligado a A por=C(R43').

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que B tem osseguintes significados:H, hidróxi-(C1-C4)-alquila, (C1-C8)-alquila, (C1-C4)-alcóxi -(C1-C4)-alquila, um anel de 3 a 10 membros mono-, bi- ou espirocíclico não aromáti-co o qual pode compreender 0 a 3 heteroátomos selecionados entre o grupode oxigênio, nitrogênio e enxofre, onde o sistema de anel pode adicional-mente ser substituído por F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (CrC6)-alquila, O-(CrC8)-alquila, (C1-C4)-alcóxi -(C1-C4)-alquila, hidróxi-(C1-C4)-alquila, oxo, CO(R37),CON(R38)(R39), hidróxi, CC>0(R40), N(R41)CO(CrC6)-alquila, N(R42)(R43)ou SO2CH3; ou onde o sistema de anéis pode ser ligado a A por =C(R43').

4. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que B tem osseguintes significados:Hidróxi-(C1-C4)-alquila, (C1-C8)-alquila, (C1-C4)-alcóxi -(C1-C4)-alquila, umanel de 3 a 10 membros mono-, bi- ou espirocíclico não aromático o qualpode compreender O a 3 heteroátomos selecionados entre o grupo de oxigê-nio, nitrogenio e enxofre, onde o sistema de anel pode adicionalmente sersubstituído por F, Cl, CF3, (C1-C6)-alquila, 0-(C1-C8)-alquila, (C1-C4)-alcóxi -(C1-C4)-alquila, hidróxi-(C1-C4)-alquila, oxo, CO(R37), hidróxi, N(R41)CO(C1-C6)-alquila, ou SO2CH3.

5. Composto de acordo com as reivindicações 1 a 4, no qual Qé:Q N(R53')(R54') ou um grupo selecionado entreem que os grupos podem, à parte de R531 , cada um ser opcio-nalmente substituído por um ou mais dos radicais F1 OH, oxo, (CrC8)-alquila, 0-(C1-C8)-alquila, (C1-C4)-alcóxi -(C1-C4)-alquila;R53' H, (C1-C8)-alquila, (C(R58)(R59))q-R60, (C1-C4)-alcóxi -(C1-C4)-alquila, (C3-C8)-alquenila, (C3-C8)-alquinila, CO-(C1-C8)-alquila, CO-(CH2)o-0-(C1-C6)-alquila, CO(C(R61)(R62))rN(R76)(R77);R54' H1 (C1-C8)-alquila, (C(R58)(R59))q-R60, (C1-C4)-alcóxi -(C1-C4)-alquila, (C3-C8)-alquenila, (C3-C8)-alquinil;ouR53' e R54' formam junto com o átomo de nitrogênio ao qualestão ligados um anel de 4 a 10 membros mono-, bi- ou espirocíclico o qual,à parte do átomo de nitrogênio, pode compreender O a 3 heteroátomos adi-cionais selecionados entre o grupo de oxigênio, nitrogênio e enxofre, onde osistema de anel heterocíclico pode adicionalmente ser substituído por F, Cl,Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)alquila, 0-(C1-C8)-alquila, (C1-C4)-alcóxi -(C1-C4)-alquila, hidróxi-(C1-C4)-alquila, oxo, CO(R64), CON(R65)(R66), hidróxi, CO-O(R71), N(R67)CO(C1-C6)-alquila, N(R69)(R70) ou SO2(C1-C6)-alquil.

6. Composto de acordo com as reivindicações 1 a 5, no qual Qé:N(R53')(R54') ou um grupo selecionado entre<formula>formula see original document page 154</formula>em que os grupos podem, à parte de R531 , cada um opcional-mente ser substituído por um ou mais dos radicais F1 OH, oxo, (C1-C8)-alquila, 0-(CrC8)-alquila, (CrC4)-alcóxi -(CrC4)-alquila.

7. Composto de acordo com as reivindicações 1 a 6, no qual Q é:em que o grupo pode, à parte de R53', opcionalmente ser subs-tituído por um ou mais dos radicais F, OH1 oxo, (C1-C8)-alquila, O-(C1-C8)-alquila, (C1-C4)-alcóxi -(C1-C4)-alquila.

8. Composto de acordo com a quaisquer das reivindicações 1 a 7, no qual os radicais R53' e R54' têm os seguintes significados:de modo independente um da outra (C1-C8)-alquila,(C(R58)(R59))q-R60, (C1-C4)-alcóxi -(C1-C4)-alquila; ou R53' e R54' formamjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados um anel de 4 a 10membros mono-, bi- ou espirocíclico o qual, à parte do átomo de nitrogênio,pode compreender O a 2 heteroátomos adicionais selecionados entre o gru-po de oxigênio, nitrogênio e enxofre, onde o sistema de anel heterocíclicopode adicionalmente ser substituído por F, Cl, Br, CN, CF3, (C1-C6)-alquila,0-(C1-C8)-alquila, (C1-C4)-alcóxi -(C1-C4)-alquila, hidróxi-(C1-C4)-alquila, oxo,CO(R64), hidroxi, N(R67) CO ( C1-C6)-alquila, ou SO2(C1-C6)-alquila;R60 OH1 F, CN1 0-(C1-C6)-alquila, N(R74)CO(C1-C6)-alquila,S02(C1-C6)-alquiia, anel de 3 ã 12 membros mono-, bi- OU espirocíclico õqual pode compreender um ou mais heteroátomos entre o grupo de Ν, O eS1 e o anel de 3 a 12 membros pode compreender substituintes adicionaistais como F, Cl, Br, OH1 CF3, NO2, CN, OCF3, oxo, 0-(C1-C6)-alquila, (C1-C4)-alcóxi -(C1-C4)-alquila, (C1-C6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, N(R76)(R77) e S02(C1-C6)-alquila;

9. Composto de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 8,no qual O-L-Q é:<formula>formula see original document page 155</formula>

10. Composto de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a- 8, no qual O-L-Q é:

11. Composto de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 8, no qual O-L-Q é:<formula>formula see original document page 156</formula>

12. Composto de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 8, no qual O-L-Q é:<formula>formula see original document page 156</formula>

13. Composto de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 8, cujo O-L-Q é:<formula>formula see original document page 156</formula>no qual R53' tem os seguintes significados:R53' H1 (C1-C8)-alquila, (C(R58)(R59))q-R60, (C1-C4)-alcóxi -(C1-C4)-alquila, (C3-C8)alquenila, (C3-C8)-alquinila, CO-(C1-C8)-alquila, CO-(CH2)O-O-(C1-C6)alquila, C0(C(R61 )(R62))rN(R76)(R77);o, q, r de modo independente um do outro 0,1, 2, 3, 4;R60 OH1 F, 0-(Ci-C6)-alquila, N(R74)CO(Ci-C6)-alquila, S02(CrC6)-alquila, anel de 3 a 7 membros monocíclico o qual pode compreenderum ou dois heteroátomos entre o grupo de N, O e S, e o anel de 3 a 7 mem-bros substituintes adicionais tais como F, Cl, OH, CF3, CN, oxo, O-(CrCe)-alquila, (CrC4)-alcóxi-(CrC4)-alquila, (CrC6)-alquila e S02(CrC6)-alquila.

14. Composto de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a-13, no qualR27 é H.

15. Composto de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a-14, no qual AA é uma ligação ou um Iigante tendo 1 a 4 membros, onde osselecionados entre o grupo consistindo em O, SO2, N(R31), CO;C(R32)(R33),C(R34)=(R34'), CeC resultando em um radical quimicamenterazoável, ondeo Iigante não tem grupos CO-O ou O-CO.

16. Composto de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a-15, no qualA é uma ligação ou um Iigante selecionado entre o grupo: O,CH2, CH(OH), CO, CH2-CH2, O-CH2, CH=CH-, C(CH3)=CH, CH(OH)-CH2,CH2-CH(OH), C((CH3)2)-CH2-CH2 , CeC, NH-CO, N(CH3)C0, O-CH2-CH2,CH2-O-CH2, CeC-CH2, O-C=C, C((OH)(CH3))-CEC, C((CH3)2)-CEC, O-CH2-CeC, CO-N(CH3)-CH2, N(CO-CH3)-CH2.

17. Composto de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a-16, no qual os significados são:R1, R11, R1", R1"'de modo independente um do outro H, F, Cl, OH, O-(CrCe)-alquila, 0-(CrC4)-alcóxi-(CrC4)-alquila, (CrC8)-alquila, (C2-C6)-alquenila,(C2-C6)-alquinila, (CrC3)-alquilen-(C3-C6)-cicloalquila, CO-(CrC6)-alquila,(C(R12)(R13))X-0(R14), (C2-C6)-alquinil-0(R14');R12, R13de modo independente um do outro H, (CrC8)-alquila;R14, R14' de modo independente um do outro H, (CrC6)-alquila;χ 0, 1, 2, 3.

18. Composto de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a-17, no qualR27 é H.

19. Composto de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a-18, no qual B tem os significados:B (CrC8)-alquila, hidróxi-(CrC4)-alquila, (CrC4)-alcóxi -(CrC4)-alquila, um anel de 3 a 7 membros não aromático monocíclico, o qual podecompreender 0 a 3 heteroátomos entre o grupo de N, O e S, e onde o anelalquila, 0-(Ci-C6)-alquila, (CrC4)-alcóxi -(CrC4)-alquila, hidróxi-(CrC4)-Hlquila, oxo, hidróxi.

20. Composto de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a-19, no qual B tem os significados:B (CrC8)-alquila, hidroxil-(Ci-C4)-alquila, (CrC4)-alcóxi-(CrC4)-alquila, um anel não aromático monocíclico selecionado entre o grupo:<formula>formula see original document page 158</formula>onde o sistema de anel pode adicionalmente ser substituído porF, Cl, (CrC6)-alquila, 0-(CrC8)-alquila, hidróxi-(Ci-C4)-alquila, oxo, hidróxi.

21. Composto de acordo com quaisquer das reivindicações 1 ou-20, no qualR2é Η.

22. Composto de acordo com quaisquer das reivindicações 1 ou-21, o qual tem a fórmula geral Ic<formula>formula see original document page 159</formula>na qual os significados são:A' uma ligação ou um Iigante tendo 1 a 5 membros, onde osmembros são selecionados entre o grupo consistindo em O, S, SO2, N(R31),CO, (C(R32)R(R33)), resultando em um radical quimicamente razoavel;R31 de modo independente um do outro H, (CrC8)-alquila;R32, R33de modo independente um do outro H, (CrC6)-alquila, OH, O-(C1-C6)-alquil.

23. Processo para preparar compostos da fórmula I como defini-dos em qualquer uma das reivindicações 1 a 22, incluindo as etapas;i) reação de um éster orto-amino carboxílico aromático da fórmu-la geral (II) com dimetilformamida dimetil acetal para dar o aminal corres-pondente da fórmula geral (III):<formula>formula see original document page 159</formula>ii) reação do aminal resultante (III) com uma amina aromáticaprimária substituída para dar uma pirimidinona fundida, eiii) onde apropriado reação adicional,resultando em compostos da fórmula I:<formula>formula see original document page 160</formula>

24. Medicamento compreendendo um ou mais dos compostosda fórmula I como definidos em uma ou mais das reivindicações 1 a 22, oupreparado conforme reivindicado na reivindicação 23.

25. Medicamento compreendendo um óu mais dos compostosda fórmula I corno ciêmiiuu em Uiiici uu mais das reivindicações ι a zz, oupreparado conforme reivindicado na reivindicação 23 e um ou mais ingredi-entes ativos os quais têm efeitos benéficos sobre alterações metabólicas oudistúrbios associados com as mesmas.

26. Medicamento compreendendo um ou mais dos compostosda fórmula I como definido em uma ou mais das reivindicações 1 a 22, oupreparado como definido na reivindicação 23, e um ou mais antidiabéticos.

27. Medicamento compreendendo um ou mais dos compostosda fórmula I como definido em uma ou mais das reivindicações 1 a 22, oupreparado conforme reivindicado na reivindicação 23, e um ou mais modula-dores lipídicos.

28. Medicamento compreendendo um ou mais dos compostosda fórmula I como definido em uma ou mais das reivindicações 1 a 22, oupreparado como definido na reivindicação 23, e um ou mais agentes antio-besidade.

29. Uso dos compostos da fórmula I como definido em uma oumais das reivindicações 1 a 22, ou preparado como definido na reivindicação 23, para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios de metabolismo de áci-dos graxos e distúrbios de utilização de glicose.

30. Uso dos compostos da fórmula I como definido em uma oumais das reivindicações 1 a 22, ou preparado como definido na reivindicação 23, para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios nos quais está envolvidaresistência a insulina.

31. Uso dos compostos da fórmula I como definido em uma oumais das reivindicações 1 a 22, ou preparado como definido na reivindicação 23, para o tratamento e/ou prevenção de Diabetes mellitus e as seqüelasassociadas com a mesma.

32. Uso dos compostos da fórmula I como definidos em uma oumais das reivindicações 1 a 22, ou preparado como definido na reivindicação 23, para o tratamento e/ou prevenção de dislipidemias e as seqüelas dasmesmas.

33. Uso dos compostos da fórmula I como definidos em uma oumais das reinvidicacoes 1 a 22, ou preparado como definido na reivindicacao 23, para ο tratamento e/ou prevenção de condições associadas com a sín-drome metabólica.

34. Uso dos compostos da fórmula I como definidos em uma oumais das reivindicações 1 a 22, ou preparado como definido na reivindicação 23, para o tratamento e/ou prevenção de obesidade e seqüelas associadascom a mesma.

35. Uso dos compostos como definidos em uma ou mais dasreivindicações 1 a 22, ou preparado como definido na reivindicação 23, emcombinação com no mínimo um ingrediente ativo adicional para o tratamentoe/ou prevenção de distúrbios do metabolismo de ácidos graxos e distúrbiosde utilização de glicose.

36. Uso dos compostos como definidos em uma ou mais dasreivindicações 1 a 22 ou preparado como definido na reivindicação 23, emcombinação com no mínimo um ingrediente ativo adicional para o tratamentoe/ou prevenção de distúrbios nos quais está envolvida resistência à insulina.

37. Uso dos compostos como definido em uma ou mais das rei-vindicações 1 a 22, ou preparado como definido na reivindicação 23, emcombinação com no mínimo um ingrediente ativo adicional para o tratamentoe/ou prevenção de obesidade.

38. Processo para produzir um medicamento compreendendoum ou mais dos compostos como definido em uma ou mais das reivindica-ções 1 a 22, ou preparados como definido na reivindicação 23, o qual com-preende misturar o ingrediente ativo com um veículo farmaceuticamente a-dequado, e converter esta mistura em uma forma adequada para administração.