MXPA06003064A

MXPA06003064A - Composiciones farmaceuticas y metodos que comprenden combinaciones de derivados de 2-alquiliden-19-nor-vitamina d y hormona paratiroide.

Info

Publication number: MXPA06003064A
Application number: MXPA06003064A
Authority: MX
Inventors: David Duane Thompson
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 2003-09-19
Filing date: 2004-09-06
Publication date: 2006-05-31
Also published as: AU2004273660A1; RU2006108557A; TW200511999A; CA2539357A1; IL174144A0; NZ545803A; EP1667689A1; KR20060058133A; US20050065088A1; AU2004273660B2; BRPI0414518A; NO20061236L; CN1852716A; WO2005027915A1; JP2007505883A

Abstract

La presente invencion se refiere a composiciones farmaceuticas y a metodos de tratamiento que comprenden administrar a un paciente en necesidad del mismo una combinacion de un derivado de 2-alquiliden-19-nor-vitamina D y hormona paratiroide o un fragmento activo o variante de la misma; particularmente, la presente invencion se refiere a composiciones farmaceuticas y a metodos de tratamiento que comprenden administrar a un paciente en necesidad del mismo 2-metilen-19-nor-20(S)-1(,25-dihidroxivitamina D3 y hormona paratiroide o un fragmento activo o variante de la misma.

Description

COMPOSICIONES FARMACEUTICAS Y METODOS QUE COMPRENDEN COMBINACIONES DE DERIVADOS DE 2-ALQU1L1DEN-19-NOR-VITAMINA D Y HORMONA PARATIROIDE CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas y a métodos de tratamiento que comprenden administrar a un paciente en necesidad del mismo una combinación de un derivado de 2-alquiliden-19-nor-vitamina D y hormona paratiroide o fragmento activo o variante de la misma. Particularmente, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas y a métodos de tratamiento que comprenden administrar a un paciente en necesidad del mismo 2-metilen-19-nor-20(S)-1a,25-dihidroxivitamina D3 y hormona paratiroide o fragmento activo variante de la misma.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION La vitamina D es un término general que se refiere a un grupo de moléculas esteroideas. La forma activa de la vitamina D, que se denomina 1 ,25-dihidroxivitamina D3 (1,25-dihidroxicolecalciferol) se biosintetiza en seres humanos mediante la conversión de 7-deshidrocolesterol en vitamina D3 (colecalciferol). Esta conversión tiene lugar en la piel y necesita radiación UV, que proviene típicamente de la luz solar. Después, la vitamina D3 se metaboliza en el hígado en 25-hidroxivitamina D3 (25-hidroxicolecalciferol) que se metaboliza posteriormente en los ríñones en la forma activa de la vitamina D3, 1 ,25-dihidroxivitamina D3. Después, la 1,25-dihidroxivitamina D3 se distribuye por todo el cuerpo donde se une a los receptores intracelulares de vitamina D. La forma activa de la vitamina D es una hormona que se sabe que está implicada en el metabolismo mineral y en el crecimiento óseo y facilita la absorción intestinal de calcio. En la patente de Estados Unidos No. 5,843,928 expedida el 1 de Diciembre de 1998 se describen análogos de la vitamina D. Los compuestos descritos son derivados de 2-alquiliden-19-nor-vitamina D y se caracterizan por una baja actividad del transporte de calcio intestinal y una alta actividad de la movilización de calcio óseo cuando se compara con la 1 ,25-dihidroxivitamina D3. La presente invención proporciona métodos de tratamiento que usan una combinación de un derivado de 2-alqui íiden-19-nor-vitami| 11 i i | na D y particularmente el compuesto 2-metilen-19-nor-20(S)- a,25-dihidroxivitamina D3 (también conocido como 2MD) y hormona paratiroide o fragmento activo o vanante de la misma.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas y a métodos de tratamiento que comprenden administrar a un paciente que lo necesite una combinación de un derivado de 2-alquiliden-19-nor-vitamina D y hormona paratiroide o un fragmento o variante de la misma. Particularmente, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas y a métodos de tratamiento que comprenden administrar a un paciente que lo necesite 2- metilen-19-nor-20(S)-1a,25-dihidroxivitamina D3 y hormona paratiroide o fragmento activo o variante de la misma.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas y a métodos para tratar enfermedades óseas metabolicas, osteoporosis senil, osteoporosis postmenopáusica, osteoporosis inducida por esferoides, osteoporosis de remodelación ósea baja, osteomalacia, osteodistrofia renal, psoriasis, esclerosis múltiple, diabetes mellitus, rechazo injerto contra huésped, rechazo del transplante, artritis reumatoide, asma, fracturas de hueso, injertos de hueso, acné, alopecia, piel deshidratada, firmeza insuficiente de la piel, secreción insuficiente del sebo, arrugas, hipertensión, leucemia, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de próstata, obesidad, osteopenia, osteoporosis masculina, hipogonadismo, andropausia, fragilidad, daño muscular, sarcopenia, osteosarcoma, tetania hipocalcémica, hlpoparatiroidismo, raquitismo, deficiencia de vitamina D, anorexia, baja masa ósea a causa de un comportamiento atlético agresivo y para mejorar el pico de masa ósea en la adolescencia y prevenir una segunda fractura de cadera usando una combinación de un derivado de 2-alquiliden-19-nor-vitamina D y hormona paratiroide o un fragmento activo o variante de la misma. En una modalidad preferida, la presente invención se refiere a un método para tratar enfermedades óseas metabólicas, osteoporosis senil, osteoporosis postmenopáusica, osteoporosis inducida por esferoides, osteoporosis de remodelación ósea baja, osteomalacia, osteodistrofia renal, psoriasis, esclerosis múltiple, diabetes mellitus, rechazo injerto contra huésped, rechazo del transplante, artritis reumatoide, asma, fracturas de hueso, injertos de hueso, acné, alopecia, piel deshidratada, firmeza insuficiente de la piel, secreción insuficiente del sebo, arrugas, hipertensión, leucemia, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de próstata, obesidad, osteopenia, osteoporosis masculina, hipogonadismo, andropausia, fragilidad, daño muscular, sarcopenia, osteosarcoma, tetania hipocalcémica, hipoparatiroidismo, raquitismo, deficiencia de vitamina D, anorexia, baja masa ósea a causa de un comportamiento atlético agresivo y para mejorar el pico de masa ósea en la adolescencia y prevenir una segunda fractura de cadera usando una combinación de un derivado de 2-metilen-19-nor-20(S)-1a,25-hidroxivitamina D3 y hormona paratiroide o un fragmento activo o variante de la misma.

En una modalidad preferida los métodos de tratamiento que usan la combinación son osteoporosis senil, osteoporosis postmenopáusica, fracturas de huesos, injertos de hueso, cáncer de mama, cáncer de próstata, obesidad, osteopenia, osteoporosis masculina, fragilidad, daño muscular y sarcopenia. La osteopenia es una disminución de la masa ósea, pero en grado inferior al que se observa con la osteoporosis y es la etapa anterior a la osteoporosis real. La Organización Mundial de la Salud ha desarrollado categorías de diagnóstico basadas en la densidad de masa ósea (DMO) para indicar si una persona tiene huesos normales, si tiene osteopenia o si tiene osteoporosis. La densidad ósea normal está en una desviación estándar (+1 o -1) de la densidad ósea media de un adulto joven. La osteopenia (baja masa ósea) se define como una densidad ósea de 1 a 2.5 desviaciones estándar por debajo de la media de un adulto joven (-1 a -2.5) y la osteoporosis se define como una densidad ósea que es de 2.5 desviaciones estándar o más por debajo de la media de un adulto joven (>-2.5). El hipogonadismo generalmente se define como una función gonadal Inadecuada, manifestada por deficiencias en la gametogénesis y/o en la secreción de hormonas gonadales, lo que puede dar lugar a un retraso de la pubertad y/o insuficiencia reproductiva; hay tres tipos principales de hipogonadismo: 1) hipogonadismo primario; 2) hipogonadismo secundario; y 3) hipogonadismo de resistencia. En el hipogonadismo primario, el daño a las células de Leidyg afecta a la producción de andrógenos. En el hipogonadismo secundario, el trastorno del hipotálamo o de la pituitaria afecta a la secreción de gonadotropina y en el hipogonadismo de resistencia, la respuesta corporal a los andrógenos es inadecuada. El raquitismo es un trastorno e la infancia que implica ablandamiento y debilitamiento de los huesos, provocando principalmente por la falta de vitamina D, calcio y/o fosfato. La anorexia es una enfermedad que tiene las siguientes características; rechazo a mantener peso corporal en o por encima del peso normal mínimo con respecto a la edad y altura (por ejemplo, pérdida de peso que lleva a mantener el peso corporal por debajo del 85% del esperado; o incapacidad para ganar el peso esperando durante un período de crecimiento, dando lugar a un peso corporal por debajo del 85% del esperado); miedo intenso de ganar peso o volverse obeso, incluso aunque esté por debajo del peso normal; y trastorno a la hora de ver la forma o peso corporal de uno mismo, influencia excesiva del peso o forma corporal en la auto-evaluación o rechazar la seriedad del bajo peso corporal actual. Los compuestos y combinaciones de la presente invención pueden usarse para tratar la anorexia y pueden usarse para tratar la pérdida ósea asociada con la anorexia. Otra afección que puede tratarse usando los compuestos y combinaciones de la presente invención es la pérdida ósea asociada con el comportamiento atleta agresivo, particularmente en mujeres. La participación excesiva en ejercicios, atletismo o deportes puede provocar pérdida ósea, que en mujeres normalmente viene acompañada de amenorrea. Los hombres que también muestran un comportamiento atlético excesivo también muestran pérdida ósea. La andropausia (también llamada menopausia masculina o viropausia) es una ocurrencia natural en hombres que normalmente se produce entre los cuarenta y cincuenta y cinco años. La andropausia es una reducción del nivel hormonal de testosterona. Cuando disminuyen los niveles de testosterona y los hombres comienzan a padecer andropausia, pueden observarse distintos cambios en afecciones incluyendo disminución de la energía y la fuerza, aumento de la grasa corporal, osteoporosis, depresión, disminución de la agudeza mental, incapacidad de mantener la masa muscular, enfermedades cardiovasculares, aterosclerosis, disminución de la libido, disminución de la potencia de los orgasmos, disfunción eréctil, mayor irritabilidad y dolor y articulaciones rígidas, particularmente en manos y pies. Además, los hombres que experimentan o han experimentado la andropausia pueden tener ginecomastia, trastornos del nivel de lípidos en suero incluyendo hipercolesterolemia, menor reactividad vascular, hipogonadismo e hiperplasia prostática benigna. La fragilidad se caracteriza por la pérdida progresiva e incesante de masa muscular esquelética provocando un alto riesgo de lesión por caída, dificultad de recuperación de una enfermedad, prolongación de la hospitalización y discapacidad a largo plazo que requiere ayuda en la vida diaria. La reducción de masa muscular, fuerza física y función física suele dar lugar a una menor calidad de vida, pérdida de independencia y mortalidad. La fragilidad normalmente se asocia con el envejecimiento, aunque también puede darse cuando se produce pérdida muscular y menor fuerza debido a otros factores, tal como caquexia inducida por enfermedad inmovilización o sarcopenia inducida por fármaco. Otro término que se ha usado para indicar la fragilidad es sarcopenia, que es un térmico genérico para la pérdida de masa muscular esquelética o de calidad. Los ejemplos de propiedades de los músculos esqueléticos que contribuyen a su calidad general incluyen contractilidad, tamaño y tipo de fibra, fatiga, respuesta hormonal, captación/metabolismo de la glucosa y densidad capilar. La pérdida de calidad del músculo, incluso en ausencia de pérdida de masa muscular, puede tener como resultado pérdida de fuerza física y deterioro de la función física. El término "daño muscular" como se usa en este documento es daño en cualquier tejido muscular. El daño muscular puede darse como consecuencia de un traumatismo físico en el tejido muscular a causa de accidentes, lesiones atléticas, trastornos endocrinos, enfermedades, heridas o métodos quirúrgicos. Los métodos de la presente invención son útiles para tratar el daño muscular facilitando la reparación del daño muscular. La osteoporosis en mujeres ancianas se determina por la cantidad de pico de masa ósea obtenida en la adolescencia que lleva a la edad adulta, el mantenimiento premenopáusico de tal pico de masa ósea y la velocidad de la pérdida de masa ósea postmenopáusica. Los factores determinantes del pico de masa ósea incluyen factores genéticos, nutricionales, soporte de peso (ejercicio) y ambientales. Por lo tanto, se desea un aumento del pico de masa ósea en la adolescencia para maximizar la masa esquelética para prevenir el desarrollo de osteoporosis en etapas posteriores de la vida. Asimismo, también es deseable el aumento del pico de masa ósea en la adolescencia en hombres. La fractura de cadera tiene un efecto significativo en los recursos médicos y en la morbilidad y mortalidad de pacientes. Son pocos los pacientes admitidos con fractura de cadera que se tienen en cuenta para medidas profilácticas destinadas a reducir el riesgo de otra fractura. En la actualidad, el 10-13% de los pacientes padecerán posteriormente una segunda fractura. De los pacientes que padecieron una segunda fractura de cadera, aún menos pacientes mantuvieron su capacidad para andar de forma independiente después de la segunda fractura que los que lo hicieron después de la primera (el 53 y 91 % respectivamente, P<0.0005). Pearse E.O. y col., Iniurv. 2003, 34(7), 518-521. Después de la segunda fractura de cadera, el nivel de movilidad de los pacientes determinó su futura independencia social. Los pacientes más mayores y aquellos con un historial de múltiples caídas tuvieron un intervalo de tiempo entre fracturas más corto. La segunda fractura de cadera tiene un efecto significativo adicional en la movilidad de los pacientes y en la independencia social. Por lo tanto es deseable tener nuevos métodos para la prevención de una segunda fractura de cadera. El osteosarcoma es un tumor óseo primario muy maligno relativamente común que tiende a provocar metástasis en los pulmones. El osteosarcoma es más común en personas de 10 a 20 años, aunque puede aparecer a cualquier edad. Aproximadamente la mitad de los osteosarcomas se localizan en la región de la rodilla aunque puede encontrarse en cualquier hueso. Los síntomas habituales del osteosarcoma son dolor y una masa. El tratamiento típico para el osteosarcoma es la quimioterapia en combinación con intervención quirúrgica. Para tratar el osteosarcoma puede usarse quimioterapia preoperatoria o postoperatoria con agentes tales como metotrexato, doxorrubicina, cisplatino o carboplatino. El hipoparatiroidismo es una tendencia a hipocalcemia, a menudo relacionado con tetania crónica que se produce de una deficiencia hormonal, se caracteriza por niveles de calcio en sueros bajos y niveles de fósforo en suero altos. El hipoparatiroidismo normalmente surge de la eliminación accidental de o lesión de varias glándulas paratiroideas durante la tiroidectomia. El hipoparatiroidismo transitorio es común después de una tiroidectomía subtotal y se produce de forma permanente en menos del tres por ciento de las tiroidectomías realizadas con habilidad. La tetania hipocalcémica es una forma de tetania que surge de la hipocalcemia. La hipocalcemia se caracteriza por una disminución de la concentración total de calcio en plasma por debajo de 8.8 ml/dl (miligramos/decilitros) en presencia de una concentración normal del nivel de proteínas en plasma. La tetania puede manifestarse con síntomas espontáneos o latentes. La tetania, cuando se manifiesta, se caracteriza por síntomas sensoriales tales como parestesias de los labios, lengua, dedos y pies; espasmos carpopedales, que pueden prolongarse y ser dolorosos; dolor generalizado de los músculos; y espasmos de la musculatura facial. La tetania latente requiere ensayos provocativos para provocar resultados y generalmente se produce en concentraciones menores de calcio en plasma severamente reducidas, tales como de 7 a 8 mg/dl. La tetania hipocalcémica también se observa en la práctica veterinaria en animales. Por ejemplo, la tetania hipocalcémica en caballos es una afección rara asociada con una educción aguda de los niveles de calcio ionizado en suero y algunas veces con alteraciones en las concentraciones en suero de magnesio y fosfato. Se produce después de un esfuerzo físico o transporte (tetania de transporte) prolongado y en yeguas en periodo de lactancia (tetania de lactancia). Los signos son variables y están relacionados con la hiperirritabilidad neuromuscular. La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas para tratar enfermedades óseas metabólicas, osteoporosis senil, osteoporosis postmenopáusica, osteoporosis inducida por esferoides, osteoporosis de remodelación ósea baja osteomalacia, osteodistrofia renal, psoriasis, esclerosis múltiple, diabetes mellitas, rechazo injerto contra huésped, rechazo del transplante, artritis reumatoide, asma, fractura de hueso, injerto de hueso, acné, alopecia, piel deshidratada, firmeza insuficiente de la piel, secreción insuficiente de sebo, arrugas, hipertensión, leucemia, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de próstata, obesidad, osteopenia, osteoporosis masculina, hipogonadismo, andropausia, fragilidad, daño muscular, sarcopenia, osteosarcoma, tetania hipocalcémica, hipoparatiroidismo, raquitismo, deficiencia de vitamina D, anorexia, baja masa ósea a causa de un comportamiento atletico agresivo y para aumentar el pico de masa ósea en la adolescencia y prevenir una segunda fractura de cadera que comprende un derivado de 2-alquiliden-19-nor-vitamina d, tal como un compuesto de fórmula I, y una hormona paratiroide o un fragmento activo o variante de la misma y un vehículo, solvente, diluyente y similares. En una modalidad, las combinaciones de esta invención comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un derivado de 2-alquiliden-19-nor-vitamina D, tal como un compuesto de fórmula I; y una cantidad terapéuticamente eficaz de un segundo compuesto, siendo el segundo compuesto hormona paratiroide o un fragmento activo o variante de la misma. Una combinación particularmente preferida es una combinación de 2-metilen-19-nor-20(S)-1 ,25-dihidroxivitamina D3 y hormona paratiroide o un fragmento activo o variante de la misma. En la patente de Estados Unidos N° 5,843,928 se describen derivados de 2-alquiliden-19-nor-vitamina D que pueden usarse en la presente invención, los cuales se caracterizan por la fórmula general I que se muestra a continuación. en la que cada uno de Yi e Y2, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno y un grupo hidroxi protector, cada uno de R6 y Rs, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo, hidroxialquiio y fluoroalquilo, o, cuando se toman conjuntamente representan el grupo -(CH2)X- donde x es un número entero de 2 a 5 y donde el grupo R representa cualquiera de las cadenas laterales típicas conocidas para los compuestos de tipo vitamina D. Más específicamente, R puede representar un radical hidrocarburo saturado o ¡nsaturado de 1 a 35 átomos de carbono, que pueden ser de cadena lineal, ramificada o cíclica y que puede contener uno o más sustituyentes adicionales, tales como grupos hidroxi o hidroxi protegidos, fluoro, carbonilo, éster, epoxi, amino u otros grupos heteroatómicos. Las cadenas laterales preferidas de este tipo se representan con la siguiente estructura: donde el centro estereoquímico (que corresponde a C-20 en la numeración esteroide) puede tener la configuración R o S (es decir, la configuración natural sobre el carbono 20 o la configuración 20-epi), y donde Z se selecciona entre Y, -OY, -CH2OY, -C=CY y -CH=CHY, donde el doble enlace puede tener geometría cis o trans y donde Y se selecciona entre hidrógeno, metilo, -COR5 y un radical de estructura: donde m y n, independientemente, representan los números de 0 a 5, donde R1 se selecciona entre hidrógeno, deuterio, hidroxi, hldroxl protegido, fluoro, trifluorometilo, y alquilo de Ci-5, que puede ser de cadena lineal o ramificada y opcionalmente, puede llevar un sustituyente hidroxi o hidroxi protegido, y donde cada uno de R2, R3 y R4, independientemente, se selecciona entre deuterio, deuteroalquilo, hidrógeno, fluoro, trifluorometilo y alquilo de Ci-5, que puede ser de cadena lineal o ramificada y opcionalmente, puede llevar un sustituyente hidroxi o hidroxi protegido, y donde R1 y R2, tomados conjuntamente, representan un grupo oxo o un grupo alquilideno, =CR2R3, o el grupo -(CH2)P-, donde p es un número entero de 2 a 5 y donde R3 y R4 tomados conjuntamente representan un grupo oxo, o el grupo -(CH2)g-, donde q es un número entero de 2 a 5 y donde R5 representa hidrógeno, hidroxi, hidroxi protegido o alquilo de Ci-5 y donde cualquiera de los grupos CH en las posiciones 20, 22 ó 23 en la cadena lateral pueden remplazarse con un átomo de nitrógeno, o doade cualquiera de los grupos -CH(CH3)- CH(R3)- o -CH(R2)- en las posiciones 20, 22 y 23, respectivamente, pueden remplazarse con un átomo de oxígeno o de azufre. La línea ondulada en el sustituyente metilo en C-20 indica que el carbono 20 puede tener configuración R o S. Son ejemplos específicos importantes de cadenas laterales con configuración 20f? natural las estructuras representadas a continuación mediante las fórmulas (a), (b), (c), (d) y (e), es decir, la cadena lateral que se produce en la 25-hidroxivitamina D3 (a);vitamina D3 (b); 25-hidroxivitamina D2 (c); vitamina D2 y el epímero C-24 de las 25 hidroxivitamina D2 (e); (b) como se usa en este documento, la expresión "grupo protector hidroxi" significa cualquier grupo usado habitualmente para la protección temporal de funciones hidroxi, tal como por ejemplo, grupos alcoxicarbonilo, acilo, alquilsililo, alquilarilsililo (en los sucesivo denominados simplemente grupos "sililo") y grupos alcoxialquilo. Son grupos protectores de alcoxicarbonilo agrupaciones alquilo-O-CO- tales como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo o aliloxicarbonilo. El término "acilo" significa un grupo alcanoilo de 1 a 6 carbonos, en todas sus formas isoméricas, o un grupo carboxialcanoilo de a 1 a 6 carbonos, tal como un grupo oxalilo, malonilo, succinilo o glutarilo o un grupo acilo aromático tal como benzoilo, o un grupo benzoilo sustituido con halo, nitro o alquilo. La palabra "alquilo", como se usa en la descripción o en las reivindicaciones, indica un radical alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 10 carbonos, en todas sus formas isoméricas. Los grupos protectores de alcoxialquilo son agrupaciones tales como metoximetilo, etoximetilo, metoxietoximetilo o tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo. Son grupos protectores de sililo preferidos trimetilsililo, trietilsililo, f-butildimetilsililo, dibutilmetilsililo, difenilmetilsililo, fenildimetilsililo, difenil-í-butilsililo y radicales sililo alquilados análogos. El término "arilo" especifica un grupo fenilo o cualquier grupo fenilo sustituido con alquilo, nitro o halo. Un grupo "hidroxi protegido" es un grupo hidroxi derivatizado o protegido por cualquiera de los grupos anteriores usados normalmente para la protección temporal o permanente de funciones hidroxi, por ejemplo, los grupos sililo, alcoxiaiquilo, acilo o alcoxicarbonilo, como se ha definido previamente. Los términos "hidroxialquilo", "deuteroalquilo" y "fluoroalquilo" se refieren a cualquier radical alquilo sustituido con uno o más grupos hidroxi, deuterio o fluoro, respectivamente. En esta descripción debe observarse que el término "24-homo" se refiere a la adición de un grupo metileno y que el término "24-dihomo" se refiere a la adición de dos grupos metileno en el carbono en la posición 24 de la cadena lateral. Asimismo, el término "trihomo" se refiere a la adición de tres grupos metileno. Además, el término "26,27-dimetil" se refiere a la adición de un grupo metilo en el carbono en las posiciones 26 y 27 de forma que, por ejemplo, R3 y R4 son grupos etilo. Igualmente, el término "26,27-dietil" se refiere a la adición de un grupo etilo en las posiciones 26 y 27 de forma que R3 y R4 son grupos propilo. En la siguiente lista de compuestos, el sustituyente alquilideno particular unido al carbono en la posición 2 debe añadirse a la nomenclatura.

Por ejemplo, si un grupo metileno es el grupo alquilideno, el término "2- metileno" deberá preceder cada uno de los compuestos nombrados. Si un grupo etileno es el sustituyente alquilideno, el término "2-etileno" deberá preceder cada uno de los compuestos nombrados, etc. Además, si el grupo metilo unido al carbono en la posición 20 está en su configuración epi o no natural, deberá incluirse el término "20(S)" o "20-epi" en cada uno de los compuestos nombrados a continuación. Los compuestos nombrados también podrían ser la vitamina D2, si se desea. Son ejemplos específicos y preferidos de los compuestos 2-alquilideno de estructura I cuando la cadena lateral no está saturada: 19-nor-24-homo-1 ,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina D3; 19-nor-24-dihomo-1 ,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina D3; 19-nor-24-trihomo-1 ,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina D3; 19-nor-26,27-dimetil-24-homo-1 ,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina D3; 19-nor-26,27-dimetil-24-dihomo-1 ,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina D3; 19-nor-26,27-dimetil-24-trihomo-1 :25-dihidroxi-22-deshidrovitamina D3; 19-nor-26,27-dietiI-24-homo-1 ,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina D3; 9-nor-26,27-dimetil-24-dihomo-1 ,25-dlhidroxi-22-deshidrovitamina D3; 19-nor-26,27-dimetil-24-tr¡homo- ,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina D3; 19-nor-26,27-dipropil-24-homo-1 ,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina D3; 9-nor-26,27-dipropil-24-dihomo- ,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina D3; y 19-nor-26,27-dipropil-24-trihomo-1 ,25-dih¡drox¡-22-deshidrovitamina D3. Son ejemplos específicos y preferidos de los compuestos 2-alquilideno de estructura I cuando la cadena lateral está saturada: 19-nor-24-homo-1 ,25-dihidrovitamina D3; 19-nor-24-dihomo-1 ,25-dihidrovitamina D3; 9-nor-24-trihomo-1 ,25-dihldrovitamina D3; 19-nor-26,26-dimetil-24-homo-1 ,25-dihidrovitamina D3; 9-nor-26,27-dimetil-24-dihomo-1 ,25-dihidrovitamina D3; 19-nor-26,27-dimetil-24-trihomo-1 ,25-dihidrovitamina D3; 19-nor-26,27-dietil-24-homo-1 ,25-dihidrovitamina D3; 19-nor-26,27-dietil-24-dihomo-1 ,25-dihidrovitamina D3; 19-nor-26,27-dietil-24-trihomo-1 ,25-dihidrovitamina D3; 19-nor-26,27-dipropil-24-homo-1 ,25-dihidrovitamina D3; 19-nor-26,27-dipropil-24-dihomo-1 ,25-dihidrovitamina D3; y 19-nor-26,27-dipropil-24-trihomo-1 ,25-dihidrovitamina D3.

Puede usarse cualquier hormona paratiroide (HPT) como segundo compuesto en ciertos aspectos de esta Invención. El término hormona paratiroide se refiere a hormona paratiroide, fragmentos o metabolltos de la misma y a análogos estructurales de la misma que pueden estimular la formación ósea y aumentar la masa ósea. También se incluyen péptidos relacionados con hormona paratiroide y fragmentos activos y análogos de péptidos relacionados con hormona paratiroide (véase la publicación PCT No. WO 94/01460). En las siguientes referencias se describen hormonas paratirodies ejemplares. "Human Parathyroid Peptide Treatment of Vertebral Osteoporosis", Osteoporosis Int. 3, (Supp 1): 199-203. "PTH 1-34 Treatment of Osteoporosis with Added Hormone Replacement Therapy: Blochemical, Kinetlc and Histological Responses" Osteoporosis Int. 1 : 162-170. Una hormona paratiroide preferida es la hormona paratiroide recombinante humana. Otra hormona paratiroide preferida es la hormona paratiroide recombinante humana 1-34. La hormona paratiroide recombinante humana 1-34 se comercializa como Forteo®. La hormona paratiroide recombinante humana 1-34, denominada también terlparatida, tiene una secuencia idéntica a la de los 34 aminoácidos N-terminales (la región biológicamente activa) de la hormona paratiroide humana de 84 aminoácidos. Otra forma de hormona paratiroide que se puede usar en la presente invención es acetato de hormona paratiroide 1-34 (acetato de teriparatida).

La hormona paratiroide o los fragmentos activos o variantes de la misma se pueden obtener usando tecnología recombinante o se pueden sintetizar usando técnicas ordinarias de síntesis de péptidos conocidas por los especialistas en la técnica. La hormona paratiroide es bien conocida por los especialistas en la técnica. Para usarla en la invención descrita en este documento, la hormona paratiroide puede ser, en ciertas modalidades, variantes o fragmentos de hormona paratiroide de origen natural. Por ejemplo, se puede generar una variante realizando cambios conservativos de aminoácido y ensayando la variante resultante en su ensayo funcional conocido en la técnica. Las sustituciones conservativas de aminoácidos se refieren a la intercambiabilidad de los restos que tienen cadenas laterales similares. Por ejemplo, un grupo de aminoácidos que tienen cadenas laterales alifáticas es glicina, alanina, valina, leucina e isoleucina; un grupo de aminoácidos que tienen cadenas laterales alifática-hidroxilo es serina y treonina; un grupo de aminoácidos que tienen cadenas laterales que contienen amida es asparagina y glutamina; un grupo de aminoácidos que tienen cadenas laterales aromáticas es fenilalanina, tirosina y triptófano; un grupo de aminoácidos que tienen cadenas laterales aromáticas es fenilalanina, tirosina y triptófano; un grupo de aminoácidos que tienen cadenas laterales básicas es lisina, arginina e histidina; y un grupo de aminoácidos que tienen cadenas laterales que contienen azufre es cisteína y metionina. Los grupos de sustitución conservativa de aminoácidos preferidos osn: valina-leucina-isoleucina, fenilalanina-tirosina, lisina-arginina, alanina-valina y asparagina-glutamina. Como entenderá los especialistas en la técnica, las variantes o fragmentos de hormona paratiroide se pueden generar usando técnicas convencionales, tales como mutagénesis, incluyendo creación de puntos discretos de mutación o por truncamiento. Por ejemplo, la mutación puede dar lugar a variantes que retienen sustancialmente la misma, o simplemente un subconjunto, de la actividad biológica de un factor de crecimiento polipeptídico del que se deriva. Las variantes de hormona paratiroide también se pueden modificar químicamente formando conjugados covalentes o agregados con otros restos químicos, tales como grupos glicosilo, lípidos, fosfatos, grupos acetilo y similares. Los derivados covalentes se pueden preparar uniendo los restos químicos a los grupos funcionales en cadenas laterales del aminoácido de la proteína o en el extremo N-terminai o C-terminal del polipéptido. La frase "sustitución conservativa de aminoácido" se refiere a la sustitución de un aminoácido con un aminoácido diferente que tiene ciertas propiedades comunes. Una manera funcional para definir propiedades comunes entre aminoácidos individuales es analizar las frecuencias normalizadas de cambios de aminoácido entre las proteínas correspondientes de organismos homólogos (Schulz, G.E. y R.H. Schirmer, Principies of Protein Structure, Sprínger-Verlag). De acuerdo con dichos análisis, se pueden definir grupos de aminoácidos donde los aminoácidos de un grupo se intercambian preferiblemente entre sí, y por lo tanto se parecen entre sí más en su impacto en la estructura global de la proteína (Schuiz, G.E. y R.H. Schirmer, Principies of Protein Structure, Springer-Verlag). Los ejemplos de grupos de aminoácidos definidos de esta manera incluyen: (i) un grupo cargado, compuesto por Glu y Asp, Lys, Arg e His; (ii) un grupo cargado positivamente, compuesto por Lys, Arg e His; (iii) un grupo cargado negativamente, compuesto por Glu y Asp; (iv) un grupo aromático, compuesto por Phe, Tyr y Trp; (v) un grupo anillo de nitrógeno, compuesto por His y Trp; (vi) un gran grupo no polar alifático, compuesto por Val, Leu e He; (vii) un grupo ligeramente polar, compuesto por Met y Cis; (viii) un grupo con restos pequeños, compuestos por Ser, Thr, Asp, Asn, Gly, Ala, Glu, GIn y Pro; (ix) un grupo alifático compuesto por Val, Leu, He, Met y Cys; y (x) un grupo hidroxilo pequeño compuesto por Ser y Thr. Por "sustitución conservativa" se entiende una sustitución, adición o deleción de un aminoácido en una molécula proteica que se espera que tenga un efecto pequeño o inexistente sobre la actividad o expresión de la misma. Otras sustituciones conservativas serán bien conocidas por los especialistas en la técnica. La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades óseas metabólicas, osteoporosis senil, osteoporosis postmenopáusica, osteoporosis inducida por esferoides, osteoporosis de remodelación ósea baja, osteomalacia, osteodistrofia renal, psoriasis, esclerosis múltiple, diabetes mellitus, rechazo injerto contra huésped, rechazo del transplante, artritis reumatoide, asma, fracturas de hueso, injertos de hueso, acné, alopecia, piel deshidratada, firmeza insuficiente de la piel, secreción insuficiente de sebo, arrugas, hipertensión, leucemia, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de próstata, obesidad, osteopenia, osteoporosis masculina, hipogonadismo, andropausia, fragilidad, daño muscular, sarcopenia, osteosarcoma, tetania hipocalcémica, hipoparatiroidismo, raquitismo, deficiencia de vitamina D, anorexia, baja masa ósea a causa de un comportamiento atlético agresivo y para aumentar el pico de masa ósea en la adolescencia y prevenir una segunda fractura de cadera que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una combinación de un derivado de 2-alquiliden-19-nor-vitamina D, tal como un compuesto de fórmula I y hormona paratiroide o fragmento activo o variante de la misma y un vehículo, solvente, diluyente y similares. Se observa que cuando en este documento se analizan compuestos, se contemplan que los compuestos pueden administrarse a un paciente en forma de sal, profármaco o una sal de un profármaco farmacéuticamente aceptable. Se pretende que todas estas variaciones estén incluidas en la invención. La expresión "paciente en necesidad del mismo" significa seres humanos y otros animales que tienen o están en riesgo de padecer enfermedades óseas metabólicas, osteoporosis senil, osteoporosis postmenopáusica, osteoporosis inducida por esteroides, osteoporosis de remodelación ósea baja, osteomalacia, osteodistrofia renal, psoriasis, esclerosis múltiple, diabetes mellitus, rechazo injerto contra huésped, rechazo del transplante, artritis reumatoide, asma, fracturas de hueso, injertos de hueso, acné, alopecia, piel deshidratada, firmeza insuficiente de la piel, secreción insuficiente de sebo, arrugas, hipertensión, leucemia, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de próstata, obesidad, osteopenia, osteoporosis masculina, hipogonadismo, andropausia, fragilidad, daño muscular, sarcopenia, osteosarcoma, tetania hipocalcémica, hipoparatiroidismo, raquitismo, deficiencia de vitamina D, anorexia, baja masa ósea a causa de un comportamiento atlético agresivo y para aumentar el pico de masa ósea en la adolescencia y prevenir una segunda fractura de cadera. El término "tratar" o "tratamiento" como se usa en este documento incluye tratamiento preventivo (por ejemplo, profiláctico), paliativo y curativo. Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende el vehículo, diluyente, excipientes y/o sales o profármacos deben ser compatibles con los demás ingredientes de la formulación y no ser perjudiciales para el paciente. El término "profármaco" significa un compuesto que se transforma in vivo para producir un compuesto de la presente invención. La transformación puede producirse mediante diversos mecanismos, tales como mediante hidrólisis en la sangre. T. Higuchi y W. Stella proporcionan un análisis sobre el uso de profármacos en "Pro-Drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14 del A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Desing, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987. Por ejemplo, cuando un compuesto de la presente invención contiene un grupo funcional ácido carboxílico, un profármaco puede comprender un éster formado por la sustitución del átomo de hidrógeno del grupo ácido con un grupo tal como alquilo de (Ci-Cs), alcanoiloximetilo de (C2- C12 1 -(alcanoiloxi)etilo que tiene de 4 a 9 átomos de carbono, 1-metil-1-(alcanoiloxi)-etilo que tiene de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, 1-(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene 4 a 7 átomos de carbono, 1-metil-1-(alcoxicarboniloxi)etilo con 5 a 8 átomos de carbono, N-(alcoxicarbonil)aminometilo que tiene de 3 a 9 átomos de carbono, 1-(N-(alcoxicarbonil)amino)etilo que tiene de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4-crotonolactonilo, gamma-butirolacton-4-ilo, di-N,N-alquiloamino(Cr C2)alqu¡lo(C2-C3) (tal como ß-dimetilaminoetilo), carbamoil- alquilo (C C2), N,N-di-alquilcarbamoil (CrC2)-alquilo (C-|-C2) y piperidino-pirrolidino- o morfolino- alquilo (C2-C3). Asimismo, cuando un compuesto de la presente invención comprende un grupo funcional alcohol, puede formarse un profármaco mediante la sustitución del átomo hidrógeno del grupo alcohol con un grupo tal como alcanoiloximetilo de (C-pCe), 1-(alcanoiloxi(Ci-C-6))etilo, 1-meti'l-1-(alcanoiloxi(CrC6))etilo, alcoxicarboniloximetilo de (C C6), N-alcoxicarbonilaminometilo(CrC6), succinoílo, alcanoílo de (C-pCe), cx-amino- alcanoílo de (C C4), arilacilo y a-aminoacilo o a-aminoacil-aaminoacilo donde cada grupo a-aminoacilo se selecciona independientemente entre los L- aminoácidos naturales P(0)(OH)2) -P(0)(0-alqu¡lo(CrC6))2 o glicosilo (el radical resultante de la retirada de un grupo hidroxilo de la forma hemiacetal de un carbohidrato). Cuando un compuesto de la presente invención comprende un grupo funcional amina, puede formarse un profármaco por reemplazo de un átomo de hidrógeno en el grupo amina con un grupo tal como R -carbonilo, R O-carbonilo, NRxRx'-carbonilo donde cada Rx y Rx' es independientemente alquilo de (C1-C10), cicloalquilo de (C-3-C7), bencilo o Rx-carbonilo es un a-aminoacilo natural o un a-aminoacilo natural a-aminoacilo natural, -C(OH)C(0)OYx donde Yx es H, alquilo de (d-C6) o bencilo), -C(OYXO)YX1 donde Yxo es alquilo de (C-1-C4) e YX es alquilo de (C-i-C6), carboxi-alquilo (C-r C6), amino-alquilo (CrC6) o mono-N- o di-N.N-alquilaminoalquilo (CrC6), C(YX2)YX3 donde Yx2 es H o metilo e YX3 es mono-N- o di-N,N-alquilamino (C-,-C6), morfolino, piperidin-1-ilo o pirrolidin-1-ilo. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales aniónicas no tóxicas que contienen aniones tales como (pero sin limitación) cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, bisulfato, fosfato, acetato, maleato, fumarato, oxalato, lactato, tartrato, citrato, gluconato, metanosulfonato y 4 tolueno-sulfonato. La expresión también se refiere a sales catiónicas no tóxicas tales como (pero sin limitación) sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio o benzatina protonada (?,?'-dibenciletilendiamina), colina, etanolamina, dietanolamina, etilendiamina, meglamina (N- metilglucamina), benetamina (N-bencilfenetilamina), piperazina o trometamina (2-amino-2-hidroximet¡l-1,3-propanodiol). Se reconocerá que los compuestos de esta invención pueden e3xistir en forma radiomarcada, es decir, dichos compuestos pueden contener uno o más átomos que contienen una masa atómica o número másico distinto de la masa atómica o número másico encontrado habitualmente en la naturaleza. Los radioisótopos de hidrógeno, carbono, fósforo, flúor y cloro incluyen 3H, 14C, 32P, 35S, 18F y 36CI, respectivamente. Los compuestos de esta invención que contienen esos radioisótopos y/o otros radioisótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. Se prefieren particularmente radioisótopos tritio, es decir, 3H, y carbono-14, es decir, 4C, por su fácil preparación y detectabilidad. Los compuestos radiomarcados de esta invención pueden prepararse generalmente por método bien conocidos para los especialistas en la técnica. Convenientemente, tales compuesto radiomarcados pueden prepararse realizando los métodos descritos en este documento a excepción de sustituir un reactivo no radiomarcado por un reactivo radiomarcado fácilmente disponible. Los especialistas habituales en la técnica apreciarán que algunos de los compuestos de esta invención tienen al menos un átomo de carbono asimétrico y por lo tanto son enantiómeros y diastereómeros. Las mezclas diastereoméricas pueden separarse en sus diastereómeros individuales en función de sus diferencias fisicoquímicas mediante métodos conocidos per se como, por ejemplo, cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enantiómeros pueden separarse convirtiendo la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomerica por reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, alcohol), separando los diastereómeros y convirtiendo (por ejemplo, hidrolizando, incluyendo método de hidrólisis química y métodos de hidrólisis con lipasa microbiana, por ejemplo hidrólisis catalizada por enzimas) los diastereómeros individuales en los correspondientes enantiómeros puros. Todos estos isómeros, incluyendo diastereómeros, enantiómeros y mezclas de los mismos, se consideran parte de esta invención. Además, algunos de los compuestos de esta invención son atropoisómeros (por ejemplo, biarilos sustituidos) y se consideran parte de esta invención. Además, cuando los compuestos de esta Invención, incluyendo los compuestos de Fórmula I o la hormona paratiroide o fragmento activo o variante de la misma, forman hidratos o solvatos, estos también están dentro del alcance de la invención. La administración de compuestos de esta invención puede realizarse por cualquier método que suministre un compuesto de esta invención sistémica y/o localmente. Estos métodos incluyen vía oral, parenteral e intraduodenal, etc. Generalmente, los compuestos de esta invención se administran por vía oral, pero puede utilizarse la administración parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular, transdérmica, subcutánea, rectal o intramedular), por ejemplo, cuando la administración oral es inapropiada para la diaria o cuando el paciente es incapaz de ingerir el fármaco. Los compuestos de esta invención también pueden aplicarse localmente en un sitio o en un paciente en un vehículo o diluyente adecuado. 2MD y otros derivados de 2-alquiliden-19-nor-vitamina D de la presente invención pueden administrarse a un paciente humano en el intervalo de aproximadamente 0.01 µg día a aproximadamente 10 µg/día. Un intervalo de dosificación preferido es de aproximadamente 0.05 g/día a aproximadamente 1 g/día y un intervalo de dosificación más preferido es de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 0.4 g día. Una dosis eficaz para hormona paratiroide o fragmentos activos o variantes de la misma está en el intervalo de 0.00001 mg/kg/día a 1 mg/kg/día, preferiblemente de 0.0001 a 0.5 mg/kg/día. Una dosis preferida de teriparatida es de 20 µg/día. La cantidad y periodo de administración dependerá, por supuesto, del sujeto a tratar, de la gravedad de la aflicción, de la forma de administración y del juicio del médico encargado. De esta forma, debido a la variabilidad entre pacientes, las dosificaciones que se dan en este documento son de referencia y el médico puede valorar las dosis del fármaco para conseguir el tratamiento que el médico considera apropiado para el paciente. Teniendo en cuenta el grado de tratamiento deseado, el médico debe sopesar diversos factores tales como la edad del paciente, la presencia de enfermedades preexistentes así como la presencia de otras enfermedades. La dosis puede suministrarse una vez al día o más de una vez al día y puede administrarse en una formulación de liberación sostenida o de liberación controlada. También es posible administrar los compuestos usando una combinación de una formulación de liberación inmediata, liberación controlada y/o liberación sostenida. La administración 2MD u otro derivado de 2-alquiIiden-19-nor- vitamina D y hormona paratiroide o fragmento activo o variante de la misma se puede realizar de acuerdo con cualquier programa de dosificación continuo o intermitente. Las dosificaciones una vez al día, varias veces al día, una vez a la semana, varias veces a la semana, una vez cada dos semanas, varias veces cada dos semanas, una vez al mes, varias veces al menos, una vez cada dos meses, una vez cada tres meses, una vez cada seis meses y una vez al año son ejemplos no limitantes de programas de dosificación para 2MD u otro derivado de 2-alquiliden-19-nor-vitamina D y hormona paratiroide o fragmento activo o variantes de la misma. Los compuestos de la presente invención se administran generalmente en forma de una composición farmacéutica que comprende al menos uno de los compuestos de la invención junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. De esta forma, los compuestos de esta invención pueden administrarse en cualquier forma de dosificación oral, parenteral, rectal o transdérmica. Para la administración oral, una composición farmacéutica puede tomar forma de soluciones, suspensiones, comprimidos, pildoras, cápsulas, polvos y similares. Los comprimidos que contienen diversos excipientes tales como citrato sódico, carbonato cálcico y fosfato cálcico se emplean junto con diversos disgregantes tales como almidón y preferiblemente almidón de patata o tapioca y ciertos silicatos complejos, junto con aglutinantes tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y acacia. Además, los agentes de lubricación tales como estearato de magnesio, lauril sulfato sódico y talco sueles ser muy útiles para propósitos de formación de comprimidos. Las composiciones sólidas de un tipo similar también se emplean como llenadores en cápsulas de gelatina duras y blandas; a este respecto los materiales preferidos también incluyen lactosa o azúcar de la leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones y/o elixires acuosos para administración oral, los compuestos de esta invención pueden combinarse con diversos agentes edulcorantes, saborizantes, colorantes, emulsionantes y/o de suspensión, así como diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones similares de los mismos. Un ejemplo de una formulación aceptable para 2MD u otros derivados de 2-alquiliden-19-nor-vitamina D es una cápsula de gelatina blanda que contiene aceite niobe donde se ha disuelto 2MD u otro derivado de 2-alquiliden-19-nor-vitamina D. Otras formulaciones adecuadas serán evidentes para los especialistas en la técnica. Para los propósitos de administración parenteral, pueden emplearse soluciones en aceite de sésamo o de cacahuate o en propilenglicol acuoso, así como soluciones acuosas estériles de las correspondientes sales solubles en agua. Tales soluciones acuosas pueden regularse adecuadamente, si es necesario, y el diluyente líquido puede primero volverse isotónico con suficiente solución salina o glucosa. Estas soluciones acuosas son especialmente adecuadas para propósitos de inyección intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. A este respecto, los medios acuosos estériles empleados se obtienen fácilmente por técnicas convencionales bien conocidas para los especialistas en la técnica. Para los propósitos de administración transdérmica (por ejemplo, tópica), se preparan soluciones diluidas estériles acuosas o parcialmente acuosas (normalmente en una concentración de aproximadamente el 0.1% al 5%), similares por otro lado a las soluciones parenterales anteriores. Los métodos para preparar diversas composiciones farmacéuticas con una cierta cantidad de ingrediente activo son conocidos o serán evidentes a la luz de esta descripción para los especialistas en la técnica. Para ejemplos de métodos para preparar composiciones farmacéuticas, véase Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton Pa., 19a Edición (1995). Otro aspecto de la presente invención es un equipo que comprende: a.- una cantidad de derivado de 2-alquiliden-19-nor-vitamina D tal como un compuesto de Fórmula I, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una primera forma de dosificación unitaria. b.- una cantidad de hormona paratiroide o un fragmento activo o variante de la misma y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una segunda forma de dosificación unitaria; y c- un recipiente. El equipo comprende dos composiciones farmacéuticas diferentes: un derivado de 2-alquiliden-19-nor-vitamina D, tal como un compuesto de Fórmula I y un segundo compuesto como se ha descrito anteriormente. El equipo comprende recipientes para contener las diferentes composiciones tales como un frasco dividido o un envase laminado dividido, sin embargo, las diferentes composiciones también pueden estar contenidas en un único recipiente no dividido. Típicamente, el equipo comprende instrucciones para la administración de los distintos componentes. La forma del equipo es particularmente ventajosa cuando los distintos componentes se administran preferiblemente en diferentes formas de dosificación (por ejemplo, oral y parenteral), se administran en diferentes intervalos de dosificación o cuando el médico encargado desea la titulación de los componentes individuales de la combinación. Un ejemplo de tal equipo es el denominado blister. Los blisters son bien conocidos en la industria de los envasados y se usan mucho para envasar formas de dosificación unitarias farmacéuticas (comprimidos, cápsulas y similares). Los blisters generalmente constan de una lámina de material relativamente duro recubierta con una lámina de un material de plástico preferiblemente transparente. Durante el proceso de envasado se forman cavidades en la lámina de plástico. Las cavidades tienen el tamaño y la forma de los comprimidos o cápsulas a envasar. Después, los comprimidos o cápsulas se introducen en las cavidades y la lámina de material relativamente duro se cierra herméticamente contra la lámina de plástico por la cara de la lámina opuesta a la dirección en la que se formaron las cavidades. Como resultado, los comprimidos o cápsulas están cerrados herméticamente en las cavidades entre la lámina de plástico y la otra lámina. Preferiblemente, la resistencia de la lámina es tal que los comprimidos o cápsulas pueden retirarse del blister aplicado manualmente una presión en las cavidades, por lo que se crea una abertura en la lámina en el lugar de la cavidad. Entonces, el comprimido o cápsula puede retirarse mediante dicha abertura. Puede ser deseable proporcionar un sistema recordatorio en el equipo por ejemplo, en forma de números próximos a los comprimidos o cápsulas que corresponden con los días del régimen en los que los comprimidos o cápsulas especificados de esta forma deben ingerirse. Otro ejemplo de tal sistema recordatorio es un calendario impreso en el blister, por ejemplo como se indica a continuación: "primera semana, lunes, martes,... etc.. segunda semana, lunes, martes..." etc. Otras variaciones de sistemas recordatorios serán fácilmente evidentes. Una "dosis diaria" puede ser un único comprimido o cápsulas que deben tomarse en un día dado. Además, una dosis diaria de un compuesto de fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco puede consistir en un comprimido o cápsula mientras que una dosis diaria del segundo compuesto puede consistir en varios comprimidos o cápsulas y viceversa. El sistema recordatorio debe reflejar esto. En otra modalidad especifica de la invención, se proporciona un dispensador diseñado para dispensar las dosis diarias de una en una en el orden de su uso adecuado. Preferiblemente, el dispensador está equipado con un sistema recordatorio, de forma que facilite adicionalmente la conformidad con el régimen. Un ejemplo de tal sistema recordatorio es un contador mecánico que indica el número de dosis diarias que se han dispensado. Otro ejemplo de tal sistema recordatorio es un sistema de memoria con microchip que funciona con pilas unido a una pantalla de cristal líquido, o señal de aviso audible, que, por ejemplo, muestra la fecha en que se tomó la última dosis diaria y/o recuerda cuando se debe tomar la siguiente dosis. El derivado de 2-alquiliden-19-nor-vitamina D y la hormona paratiroide o un fragmento activo o variante de la misma pueden administrarse en la misma forma de dosificación o en formas de dosificación diferentes al mismo tiempo o en momentos distintos. Se contemplan todas las variaciones de métodos de administración. Un método de administración preferido es administrar la combinación en la misma forma de dosificación al mismo tiempo. Otro método de administración preferido es administrar el derivado de 2-alquliden-19-nor-vitamina D en una forma de dosificación y la hormona paratiroide o un fragmento activo o variante de la misma en otra, tomando ambas al mismo tiempo. La preparación de compuestos 1a-hidroxi-2-alquil-19-nor-vitamina D, particularmente compuestos 1a-hidroxi-2-metil-19-nor-vitamina D, que tengan la estructura básica I puede realizarse por un método común general, es decir, la condensación de una cetona bi cíclica de tipo Windaus Grundmann I con el óxido alílico de fosfina III en los correspondientes análogos de 2-metilen-19-nor-vitamina D IV seguido de desprotección en C1 y C-3 en los últimos compuestos: IV en las estructuras II, III y IV, los grupos Y-i e Y2 y R representan grupos definidos anteriormente; Yi e Y2 son preferiblemente grupos protectores de hidroxi, entendiéndose también que cualquier funcionalidad R que pueda ser sensible o que pueda interferir con la reacción de condensación, debe protegerse de forma adecuada tal y como se conoce en la técnica. El método mostrado anteriormente representa una aplicación del concepto de síntesis convergente, que se ha aplicado eficazmente para la preparación de compuestos de vitamina D [por ejemplo, Lythgoe y col. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 , 590 (1978); Lythgoe, Chem. Soc. Rev. 9, 449 (1983); Toh y col., Oro. Chem., 48. 1414 (1983); Baggiolini y col., J. Ora. Chem. 51, 3098 (1986); Sardina y col., J. Org. Chem., 51 , 1264 (1986); J. Oro. Chem., 51 , 1269 (1986); DeLuca y col., Patente de Estados Unidos NO. 5,068,191 ; DeLuca y col., Patente de Estados Unidos No. 5,536,713]. Se conocen hidrindanonas de estructura general II, o pueden prepararse por métodos conocidos. Son ejemplos específicos importantes de tales cetonas bicíclicas conocidas las estructuras con las cadenas laterales (a), (b), (c) y (d) descritas anteriormente, es decir, cetona de Grundmann 25-hidroxi (f) [Baggiolini y col., J. Org. Chem. 51, 3098 (1986)]; cetona de Grundmann (g) [Inhoffen y col., Chem. Ver. 90, 664 (1957)]; cetona de Windaus 25-hidrox¡ (h) [Baggiolini y col., J. Oro. Chem., 51 3098 (1986)] y cetona de Windaus (i) [Windaus y col., An , 524, 297 ( 936)]: para la preparación de los óxidos de fosfina requeridos de estructura general III, se ha desarrollado una nueva vía sintética partiendo del derivado de quinicato de metilo 1 , obtenido fácilmente a partir del ácido (1R,3R,4S,5R-(-)-quínico comercial como describe por Periman y col., Tretrahedron lett., 32, 7663 (1991) y DeLuca y col., Patente de Estados Unidos No. 5,086,191. El método total de transformación del éster metílico de partida 1 en los síntonos de anillo A deseados se resume en el Esquema I. De esta forma, el grupo 4- hidroxilo secundario de 1 se oxidó con Ru04 (un método catalítico con RuCle y Nal04 como co-oxidante). Fue necesario usar tal oxidante fuerte para un método de oxidación eficaz de este hidroxilo muy impedido. Sin embargo, también pueden aplicarse otros oxidantes más habituales (por ejemplo, dicromato de piridinio), aunque las reacciones normalmente requieren mucho más tiempo para su finalización. La segunda etapa de la síntesis comprende la reacción Witting del compuesto 2 4-ceto impedido estéaricamente con el iiuro preparado a partir de bromuro de metiltrifenilfosfino y n-butillitio. Pueden usarse otras bases para la generación del metilenfosforano reactivo, como t-BuOK, NaNH2, NaH, K/HMPT, NaN(TMS)2, etc. Para la preparación del compuesto 3, 4-metileno, pueden usarse algunas modificaciones descritas del método de Wittig, por ejemplo, la reacción del compuesto 2 con metilentrifenilfosforano activado [Corey y col., Tetrahedron Lett. 26, 555 (1985)]. Como alternativa, pueden aplicarse otros métodos usados ampliamente para la metilenación de cetonas no reactivas, por ejemplo, la reacción Wittig-Horner con el PO-iluro obtenido a partir del óxido de metildifenilfosfina de la desprotonación con n-butillitio [Schosse y col., Chimia 30, 197 (1976)] o reacción de la cetona con metilsulfinato sódico [Corey y col., J. Org. Chem. 28, 1128 (1963)] y metilsulfinato potásico [Greene y col., Tetrahedron Lett. 3755 (1976)]. La reducción del éster 3 con hidruro de litio y aluminio u otro agente reductor adecuado (por ejemplo, DIBALH) proporcionó el diol 4 que se oxidó posteriormente mediante peryodato sódico para dar el derivado de ciclohexanona 5. La siguiente etapa del método comprende la reacción Peterson de la cetona 5 con acetato de metil(trimetilsililo). El éster arílico resultante 6 se trató con hidruro de diisobutilaluminlo y el alcohol arílico formado 7 se transformó a su vez en el óxido de fosfina del anillo A deseado 8. La conversión del compuesto 7 al 8 implicó 3 etapas, concretamente, tosilación ¡n situ con n-butillitio y cloruro de p-toluenosulfonilo, seguido de reacción con sal difenilfosfina de litio y oxidación con peróxido de hidrógeno. Pueden sintetizarse varios compuestos de 2-metiM 9-nor-vitamina D de la estructura general IV usando el síntono 8 del anillo A y la cetona Windaus-Grundmann apropiada II que tiene la estructura de cadena lateral deseada. De esta forma, por ejemplo, la unión Wittig-Horner del carbanión de litio fosfinoxi generado a partir del compuesto 8 y n-butillitio con la cetona Grundmann 25-hidroxi protegida 9 preparada de acuerdo con el método publicado [Sicinski y col., J. Med. Chem. 37, 3730 (1994)] dio el compuesto de vitamina protegida esperado 10. Esto, después de la desprotección con la resina de intercambio catiónico AG 50WX4 produjo 1a,25-dihidroxi-2-metilen- 9-nor-vitamina D3 (1 ). La epimerización de C-20 se realizó con la unión análoga del óxido de fosfina 8 con la cetona de Grundmann (20S)-25-hidroxi protegida 13 (ESQUEMA II) y proporcionó 19-nor-vitamina 14 que, después de la hidrólisis de los grupos de protección hidroxi, dio (20S)-1a,25-dihidroxi-2-metilen-19- nor-vitamina D3 (15). Como se ha indicado anteriormente, pueden sintetizarse otros análogos de 2-metilen- 9-nor-vitamina D mediante el método descrito en este documento. Por ejemplo, 1 ,25-dihidroxi-2-metilen- 9-nor-vitamina D3 puede obtenerse proporcionando la cetona de Grundmann (g). Todos los documentos citados en esta solicitud, incluyendo patentes y solicitudes de patentes, se incorporan en este documento como referencia. Los ejemplos presentados a continuación pretenden ilustrar las modalidades particulares de la invención y no pretender limitar de forma alguna la invención, incluyendo las reivindicaciones.

EJEMPLOS En esta solicitud se usan las siguientes abreviaturas. RMN resonancia magnética nuclear pf punto de fusión H hidrógeno h hora(s) min minutos t-Bu íerc-butilo THF tetrahidrofurano / BuLi A7-butillitio EM espectros de masa HPLC cromatografía líquida de alta presión SEM medida del error estándar Ph fenilo Me metilo Et etilo DIBALH hidruro de diisobutilaluminio LDA diisopropilamida de litio La preparación de compuestos de fórmula I se mostró en la patente de Estados Unidos N° 5,843,928 como se indica a continuación: En estos ejemplos, los productos específicos identificados con numeración arábiga (por ejemplo, 1, 2, 3 etc.) se refieren a las estructuras específicas identificadas de esta forma en la descripción precedente y en el esquema I y esquema II.

EJEMPLO 1 Preparación de 1 ,25-hidroxi-2-metilen-19-nor-vitatTiina Da (11) Con referencia primero al esquema I, el derivado de quinicato de metilo de partida 1 se obtuvo del ácido (-)-quíncico comercial como se ha descrito previamente [Periman y col., Tetrahedron Lett 32, 7663 (1991) y DeLuca y col., Patente de Estados Unidos N° 5,086,191]. 1: pf 82°-82.5°C (de hexano), 1H RMN (CDCI3) d 0.098, 0.1 0, 0.142 y 0.159 (cada 3H, cada S 4xSiCH3), 0.896 y 0.911 (9H y 9H, cada s, 2xSií-Bu), 1.820 (1H, dd, J=13.1, 10.3 Hz), 2.02 (1H, dd, J=14.3, 4.3, 2.4 hz), 2.09 (1H, dd, J=14.3, 2.8 Hz), 2.19 (1H, ddd, J=13.1 , 4.4, 2.4 Hz), 2.31 (1 H, d, J=2.8 Hz, OH), 3.42 (1H, m; después de D20 dd, J=8.6, 2.6 Hz), 3.77 (3H, s), 4.12 (1 H, m), 4.37 (1H, m), 4.53 (1H, s a, OH). (a) Oxidación del grupo 4-hidrox¡ en derivado de quinicato de metilo 1 Ester metílico de ácido (3f?,5f?)-3,5-Bis[(terc-butildimetilsilil)oxi]- 1-hidroxi-4-oxiciclohexanocarboxílico (2). A una mezcla agitada de hidrato de cloruro de rutenio (III) (434 mg, 2.1 mmoles) y peryodato sódico (10.8 g, 50.6 mmoles) en agua (42 mi) se le añadió una solución de quinicato de metilo 1 (6.09 g, 14 mmoles) en CI4/CH3CN (1 :1, 64 mi). Se continuó agitando vigorosamente durante 8 horas. Se añadieron unas gotas de 2-propanol, la mezcla se vertió en agua y se extrajo con cloroformo. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua, se secaron (MgSO4) y se evaporaron dando un residuo oleoso oscuro (aprox. 5 g) que se purificó por cromatografía instantánea. La elución con hexano/acetato de etilo (8:2) dio la 4-cetona oleosa pura 2 (3.4 g, 56%): 1H RMN (CDCI3) d 0.054, 0.091, 0.127 y 0.132 (cada 3H, cada s, 4xSiCH3), 0.908 y 0.913 (9H y 9H, cada s, 2XSi-f-Bu), 2.22 (1H, dd, J=13.2, 11.7 Hz), 2.28 (1H, ~dt, J=14.9, 3.6 hz), 2.37 (1 H, dd, J=14.9, 3.2 Hz), 2.55 (1 H, ddd, J=13.2, 6.4, 3.4 Hz), 3.79 (3H, s), 4.41 (1H, t, J-3.5 Hz), 4.64 (1 H, s, OH), 5.04 ( H, dd, J= .7, 6.4 hz); EM m/z (intensidad relativa) no M+ 375 ( +-f-Bu, 32), 357 (M+f- Bu-H20, 48), 243 (227), 225(57), 73(100). (b) Reacción Wittig de la 4-cetona 2 Ester metílico de ácido (a ^RÍ-S.S-bisKterc- utildimetilsili oxi]- 1-hidroxi-4-metilenciclohexanocarboxílico (3). Al bromuro de metiltrifenllfosfonio (2.813 g, 7.88 mmoles) en THF anhidro (32 mi) a 0°C se le añadió gota a gota n-BuLi (2.5 M en hexanos, 6.0 mi, 15 mmoles) en una atmósfera de argón con agitación. Después se añadió otra porción de MePH3P+Br" (2.813 g, 7.88 mmoles) y la solución se agitó a 0°C durante 10 minutos y a temperatura ambiente durante 40 minutos. La mezcla naranja roja se volvió a enfriar a 0°C y una solución de la 4-cetona 2 (1.558 g, 3.6 mmoles) en THF anhidro (16+2 mi) se introdujo en un matraz de reacción mediante un sifón durante 20 minutos. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 3 horas. Después, la mezcla se vertió cuidadosamente en salmuera que contenía HCI al 1% y se extrajo con acetato de etilo y benceno. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCÜ3 diluido y salmuera, se secaron (MgS04) y se evaporaron para dar u1111111? residuo oleoso naranja (aprox. 2.6 g) que se purificó por cromatografía instantánea. La elución con hexano/acetato de etilo (9:1) dio el compuesto 4-metileno puro 3 en forma de un aceite incoloro (368 mg, 24%): H RMN (CDCI3) d 0.078, 0,083, 0.092 y 0.115 (cada 3H, cada s, 4xSiCH3), 0.889 y 0.920 (9H y 9H, cada s, 2xSi-í-Bu), 1.811 (1H, dd, J=12.6, 11.2 Hz), 2.10 (2H, m), 2.31 (1 H, dd, J=12.6, 5.1 Hz), 3.76 (3H, s), 4.69 (1 H, t J=3.1 hz), 4.78 (1 H, m), 4.96 (2H, m; después de DzO 1H, s a), 5.17 (1 H, t J=1.9 Hz), EM m/z (intensidad relativa) no +, 373 (M+-f-Bu, 57) 355 (M+-t- Bu-H20, 13), 341(19), 313(25), 241(33), 223(37), 209(56), 73(100). (c) Reducción del grupo éster en el compuesto 3,4-metileno [(3R,5R)-3,5-Bis-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-1-hidroxi-4- metilenciclohexil]metanol (4). (i) A una solución agitada del éster 3 (90 mg, 0.21 mmoles) en THF anhidro (8 mi) se le añadió hidruro de litio y aluminio (60 mg, 1.6 mmoles) a 0°C en una atmósfera de argón. El baño de refrigeración se retiró después de 1 hora y la agitación continuó a 6°C durante 12 horas y a temperatura ambiente durante 6 horas. El exceso del reactivo se descompuso con Na2S0 acuoso saturado y la mezcla se extrajo con acetato de etilo y éter, se secó (MgS0 ) y se evaporó. La cromatografía instantánea del residuo con hexano/acetato de etilo (9:1) produjo sustrato sin reaccionar (12 mg) y un dio cristalino puro 4 (35 mg, 48%) basado en el éster 3 recuperado). H RMN (CDCI3+D2O) d 0.079, 0.091 , 0.100 y 0.121 (cada 3H, cada s, 4xSiCH3), 0.895 y 0.927 (9H y 9H, cada s, 2xS¡-f-Bu), 1.339 ( H, J~12 Hz), 1.510 (1H, dd, J=14.3, 2.7 Hz), 2.10 (2H, m), 3.29 y 3.40 (1H y 1 H, cada d, J=1 1.0 Hz), 4.66 (1H, J-2.8 Hz), 4.78 ( H, m), 4.92 (1 H, t, J=1.7 Hz), 5.13 (1 H, t, J=2.0 Hz); EM m/z (intensidad relativa) no ?+, 345 (M+-f-Bu, 8), 327 (M+-í- Bu-H20, 22), 213(28), 95( 1), 73( 00). (¡i) Se añadió hidruro de diisobutilaluminio (1.5 M en tolueno, 2.0 mi, 3 mmoles) a una solución del éster (215 mg, 0.5 mmoles) en éter anhidro (3 mi) a -78°C en una atmósfera de argón. La mezcla se agitó a -78°C durante 3 horas y a -24°C durante 1.5 horas, se diluyó con éter (10 mi) y se templó por la adición lenta de tartrato de sodio y potasio 2 N. la solución se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 15 minutos, después se vertió en salmuera y se extrajo con acetato de etilo y éter. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con HCI diluido (aprox. 1%) y salmuera, se secaron (MgS04) y se evaporaron. El residuo cristalino se purificó por cromatografía instantánea. La elución con hexano/acetato de etilo (9:1) dio el diol cristalino (43 mg, 24%). (d) Escisión del diol vecinal 4 (3 ?,5f?)-3,5-bis[(íerc-butildimetilsilil)oxi]-4-metilenciclohexanona (5). Se añadió agua saturada con peryodato sódico (2.2 mi) a una solución del diol 4 (146 mg, 0.36 mmoles) en metanol (9 mi) a 0°C. La solución se agitó a 0°C durante 1 hora, se vertió en salmuera y se extrajo con éter y benceno. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se evaporaron. Un residuo oleoso se disolvió en hexano (1 mi) y se aplicó a un cartucho de sílice Sep-Pak. El derivado de 4-metilenc¡clohexanona puro 5 (1 10 mg, 82%) se eluyó con hexano/acetato de etilo (95:5) en forma de un aceite incoloro: 1H R N (CDCI3) d 0.050 y 0.069 (6H, y 6H, cada s, 4xSiCH30), 0.881 (18H, cada s, 2xSi.-Bu), 2.45 (2H, ddd, J=14.2, 6.9, 1.4 Hz), 2.64 (2H, ddd, J=14.2, 4.6, 1.4 Hz), 4.69 (2H, dd, J=6.9, 4.6 Hz), 5.16 (2H, s); EM m/z (intensidad relativa) no M+, 355 (M+-Me, 3), 313 (M+-f-Bu, 100), 73(76). (e) Preparación del éster alílico 6 Ester metílico del ácido [(3'R,5'R)-3',5'-b\s[(terc-butildimet¡ls¡lil)oxi]-4'-metiIenciclohexiliden]acético (6). A una solución de diisopropilamina (37 µ?, 0.28 mmoles) en THF anhidro (200 µ?) se añadió n-BuLi (2.5 M en hexanos, 113 µ?, 0.28 mmoles) en una atmósfera de argón a -78°C con agitación y después se añadió acetato de emtil(trimetílsililo) (46 µ?, 0.28 mmoles). Después de 15 minutos, se añadió gota a gota el compuesto ceto 5 (49 mg, 0.132 mmoles) en THF anhidro (200+80 µ?). La solución se agitó a -78°C durante 2 horas y la mezcla de reacción se inactivo con NH CI saturado, se vertió en salmuera y se extrajo con éter y benceno. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se evaporaron. El residuo se disolvió en hexano (1 mi) y se aplicó en un cartucho de sílice Sep-Pak. La elución con hexano y hexano/acetato de etilo (98:2) dio un éster alílico puro 6 (50 mg, 89%) en forma de un aceite incoloro: H RMN (CDC ) d 0.039, 0.064 y 0.076 (6H, 3H y 3H, cada s, 4xS¡CH3) 0.864 y 0.884 (9H y 9H, cada s, 2xSi-.-Bu), 2.26 (1 H, dd, J012.8, 7.4 Hz), 2.47 (1 H, dd, J=12.8 Hz, 4.2 Hz), 2.98 (1 H, dd, J=13.3, 4.0 Hz), 3.06 (1 H, dd, J=13.3, 6.6 Hz), 3.69 (3H, s), 4.48 (2H, m), 4.99 (2H, s), 5.74 (1 H, s); EM m/z (intensidad relativa), 426 (M+, 2), 411 (M+-Me, 4), 369 (M+-Í-BU, 100), 263(69). (f) Reducción del éster alílico 6 2- H5'f?;-3,,5'-Bis[(ferc-but¡ldimetilsilil)oxi]-4'- metilciclohexiliden]etanol (7). Se añadió lentamente hidruro de diisobutilaluminio (1.5 M en tolueno, 1.6 mi, 2.4 mmoles) a una solución agitada del éster alílico 6 (143 mg, 0.33 mmoles) en tolueno/cloruro de metileno (2:1, 5.7 mi) a -78°C en una atmósfera de argón. Se continuó agitando durante -78°C durante 1 hora y a -46°C (baño de ciciohexanona/hielo seco) durante 25 minutos. La mezcla se templó por la adición lenta de tartrato de potasio y sodio (2 N, 3 mi), HCI acuoso (2 N, 3 mi) y H20 (12 mi) y después se diluyó con cloruro de metileno (12 mi) y se extrajo con éter y benceno. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con HCI diluido (aprox. 1%) y salmuera, se secaron (MgS04) y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía instantánea. La elusión con hexano/acetato de etilo (9:1) dio alcohol alílico cristalino 7 (130 mg, 97%): 1H R N (CDCI3) d 0.038, 0.050 y 0.075 (3H, 3H y 6H, cada s, 4xSiCH3), 0.876 y 0.904 (9H y 9H, cada s, 2xSi-f-Bu), 2.12 (1H, dd, J= 12.3, 8.8 Hz), 2.23 (1H, dd, J=13.3, 2.7 hz), 2.45 (1 H, dd, J=12.3, 4.8 hz), 2.51 (1 H, dd, J=13.3, 5.4 Hz), 4.04 (1H, m; después de D20, dd, J=12.0, 7.0 Hz), 4.17 (1H, m; después D20 dd, J= 2.0, 7.4 Hz), 4.38 ( H, m), 4.49 ( H, m), 4.95 ( H, s a), 5.05 (1H, t, J=1.7 Hz), 5.69 ( H, ~t, J=7.2 Hz); EM m/z (intensidad relativa) 398 (?+, 2), 383 (M+-Me, 2), 365 (M+-Me-H20, 4), 341 (M+-t-Bu, 78), 323 (M+-t-Bu-H20, 10), 73 (100). (g) Conversión del alcohol alílico 7 en óxido de fosfina 8 Oxido de [2-[(3'Rí5JR)-3',5'-Bis[(ferc-buti]dimetiltili])oxi]-4'- metilenciclohexilliden]etil] difenilfosfina (8). Al alcohol alílico 7 (10.5 mg, 0.263 mmoles) en THF anhidro (2.4 mi) se le añadió n-BuLi (2.5 M en hexanos, 105 µ?, 0.263 mmoles) en una atmósfera de argón a 0°C. Se disolvió cloruro de tosilo cristalizado recientemente (50.4 mg, 0.264 mmoles) en THF anhidro (480 µ?) y se añadió a la solución de alcohol alílico-BuLi. La mezcla se agitó a 0°C durante 5 minutos y se apartó a 0°C. En otro matraz seco con aire sustituido con argón, se añadió n-BuLi (2.5 M en hexanos, 210 µ?, 0.525 mmoles) a Ph2PH (93 µ?, 0.534 mmoles en THF anhidro (750 µ?) a 0°C con agitación. La solución roja se aplicó con un sifón en una atmósfera de argón a la solución de tosilato hasta que persistió el color naranja (se añadió aprox. ½ de la solución). La mezcla resultante se agitó 30 minutos más a 0°C y se templó por la adición de H2O (30 µ?). Los solventes se evaporaron a presión reducida y el residuo se volvió a disolver en cloruro de metileno (2.4 mi) y se agitó con H202 al 0% a 0°C durante 1 hora. La fase orgánica se separó, se lavó con sulfito sódico acuoso frío y H20, se secó (MgS04) y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía instantánea. La elución con benceno/acetato de etilo (6:4) dio el óxido de fosfina semicristalino 8 (134 mg, 87%): H RMN (CDCI3) d 0.002, 0.011 y 0.019 (3H, 3H y 6H, cada S, 4xSiCH3), 0.855 y 0.860 (9H y 9H, cada s, 2xSi-f-Bu), 2.0-2.1 (3H, m a), 2.34 (1 H, m), 3.08 (1H, m), 3.19 (1 H, m), 4.34 (2H, m), 4.90 y 4.94 (1H y 1H, cada s), 5.35 ( H, ~q, J=7.4 hz), 7.46 (4H, m), 7.52 (2H, m), 7.72 (4H, m); EM m/z (intensidad relativa) no M+, 581 (M+-1, 1), 567 (M+-Me, 3), 525 (M+-t-Bu, 100), 450 (10), 393(48). (h) Acoplamiento Wittig-Horner de la cetona de Grundmann 25-hidroxi protegida 9 con el óxido de fosfina 8 1 oc-25-Dihidro-2-metilen-19-nor-vitamina D3 (11). A una solución de óxido de fosfina 8 (33.1 mg, 56.8 µ????T3) en THF anhidro (450 µ?) a 0°C se le añadió lentamente n-BuLi (2.5 en hexanos, 23 µ?, 57.5 µmoles) en una atmósfera de argón con agitación. La solución se volvió de color naranja intenso. La mezcla se enfrió a -78°C y se añadió lentamente una solución pre-enfriada (-78°C) de cetona hidroxi protegida 9 (9.0 mg, 22.8 µ?t???ßß), preparada de acuerdo con el método publicado [Sicinski y col., J. Med. Chem. 37, 3730 (1994)], en THF anhidro (200+100 µ?). La mezcla se agitó en una atmósfera de argón a -78°C durante 1 hora y a 0°C durante 18 horas. Se añadió acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se evaporó. El residuo se disolvió en hexano y se aplicó en un cartucho de sílice Sep-Pak y se lavó con hexano/acetato de etilo (99:1 , 20 mi) para dar el derivado de 19-nor-vitamina 10 (13.5 mg, 78%). Después, el cartucho Sep-Pak se lavó con hexano/acetato de etilo (96:4), (10 mi) para recuperar parte de la cetona del anillo C,D no cambiado 9 (2, mg) y con acetato de etilo (10 mi) para recuperar el óxido de difenilfosfina (20 mi). Para propósitos analíticos, se purificó adicionalmente una muestra de vitamina protegida 10 por HPLC (columna de 6.2 mm x 25 cm Zorbax Sil, 4 ml/min) usando un sistema solvente hexano/acetato de etilo (99.9:0.1 ). El compuesto puro 0 se eluyó en R = 20 mi en forma de un aceite incoloro: UV (en hexano) max 224, 253, 263 nm. 1H RMN (CDCI3) d 0.025, 0.049, 0.066 y 0.080 (cada 3H, cada s, (cada 3H, cada s, 4xSiCH3), 0.546 (3H, S, 18-H3), 0.565 (6H, c, J = 7.9 Hz, 3x SiCH2), 0.864 y 0.896 (9H y 9H,cada s, 2xSi-t-Bu), 0.931 (3H, d, j, = 6.0 Hz, 21 -H3), 0.947 (9H, t, J = 7.9 Hz), 3xSiCH2CH3), 1. 88 (6H, s, 26 y 27-H3), 2.00 (2H, m), 2.18 (1 H, dd, J = 12.5, 8.5, Hz, 4ß-?), 2.33 (1 H, dd, J = 13.1 , 2.9 Hz, 10ß-?), 2.46 (1 H, dd. J = 12.5, 4.5 Hz, 4a-H), 2.52 (1 H, dd, J = 13.1 , 5.8 Hz, 10a-H), 2.82 (1 H, d a, J = 12 Hz, 9ß-?), 4.43(2H, m, 1ß- y 3a-H), 4.92 y 4.97 (1 H, y 1 H, cada S, = CH2), 5.84 y 6.22 (1 H y 1 H, cada d, J = 11.0 Hz, 7- y 6-H). EM m/z (Intensidad relativa) 758 (M+, 17), 729 (M+-Et, 6), 701 (M+-f-Bu, ), 626 ( 00), 494 (23), 366 (50), 73 (92).

La vitamina protegida 10 (4.3 mg) se disolvió en benceno (150µ?) y se añadió la resina (AG 50W-X4, 60 mg; prelavada con metanol) en metanol (800 µ?). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de argón durante 17 horas, se diluyó con acetato de etilo/éter (1 :1 , 4 mi) y se decantó. La resina se lavó con éter (8 mi) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y NaHC03 saturado, se secaron ( gS04) y se evaporaron. EL residuo se purificó por HPLC (columna de 62 mm x 25 cm Zorbax-Sil, 4- ml/min) usando un sistema solvente hexano/2-propanol (9:1). La 2-metil-19-nor-vitam¡na 11 analíticamente pura (2.3 mg, 97%) se recogió a Rv 29 mi (1a, 25-dihidroxivitamina D3 eluyó a Ry 52 mi en el mismo sistema) en forma de un sólido blanco; UV (en EtOH) max 243.5, 252, 262.5 nm: 1H R N (CDCI3) d 0.552, (3H, s, 18-H3). 0.941 (3H, d, J = 6.4 Hz, 2I-H3), 1.222 (6H, s, 26- y 27-H3), 2.01 (2H, m), 2.7-2.36 (2H, m), 2.58 (1 H, m), 2.80-2.88 (2H, m), 4.49 (2H, m, 1ß y 3a-H), 5.10 y 5.11 (1 H y 1 H, cada s, = CH2), 5.89 y 6.37 (1 H y 1 H, cada d, J=11.3 Hz), 7- y 6H); EM m/z (Intensidad relativa) 416 (M+, 83), 398 (25), 384 (31), 380 (14), 351 (20), 313 (100).

EJEMPLO 2 Preparación de (20S)-1 ,25-dihidroxí-2-metilen-19-nor-vitamina D3 (15) El Esquema II ilustra la presentación de cetona de Grundmann (20S)-25-hidroxi protegida 13 y su unión con su óxido de fosfina 8 (obtenido como se describe en el Ejemplo 1). (a) Sililación de la cetona hidroxi 12 (20S)-25-[(Trietilsilil)oxi]-des-A,B-colestan-8-ona (13). Una solución de la cetona 12 (Tetrionics, Inc. Madison, Wl.; 56 mg, 0.2 mmoles) e imidazol (65 mg, 0.95 mmoles) en DMF anhidro (1.2 mi) se trató con cloruro de trietilsililo (95 µ?, 0.56 mmoles) y la mezcla de agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de argón durante 4 horas. Se añadió acetato de etilo y agua y la fase orgánica se separó. La fase de acetato de etilo se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS04) y se evaporó, El residuo se pasó a través de un cartucho de sílice Sep-Pak en hexano/acetato de etilo (9:1) y después de la evaporación, se purificó por HPLC (columna de 9.4 mm x 25 cm Zorbax-Sil, 4 ml/min) usando un sistema solvente hexano/acetato de etilo (9:1) La cetona hidroxi protegida pura 13 (55 mg, 70%) se eluyó a Rv 35 mi en forma de un aceite incoloro: 1H RMN (CDCI3) d 0.566 (6H, c, J = 7.9 Hz, 3xSiCH2), 0.638, (3H, s, 18-H3), 0.859 (3H, d, J =6.0 Hz, 21 -H3), 0.947 (9H, t, J =Hz, 3xSiCH2CH3), 1.196 (6H, s, 26- y 27-H3), 2.45 (1 H, dd, J= 11.4, 7.5 Hz, 14a-H). (b) Acoplamiento Wittig-Horner de la cetona de Grundmann (20S)-25-hidrox¡ protegido 13 con el óxido de fosfina 8 (20S)-1 , 25-dihidroxi-2-metilen- 9-nor-vitamina D3 (15). A una solución de óxido de fosfina 8 (15.8 mg, 27.1 µ?t???ße) en THF anhidro (200 µ?) a 0°C se le añadió lentamente n-Buli (2.5 M en hexano, µ?, 27.5 µ?-noles) en una atmósfera de argón con agitación. La solución se volvió de color naranja ¡ritenso. La mezcla se enfrió a -78°C y se añadió lentamente en una solución pre-enfriada (-78°C) de la cetona hidroxi 13 (8.0 mg, 20.3 µp???ße) en THF anhidro ( 00 µ???). La mezcla se agitó en una atmósfera de argón a -78°C durante una hora y a 0°C durante 18 horas. Se añadió acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se evaporó. El residuo se disolvió en hexano y se aplicó a un cartucho de sílice Sep-Pak y se lavó con hexano/acetato de etilo (99.5:0.5, 20 mi) para dar el derivado de 19-nor-victamina 14(7 mg, 45%) en forma de un aceite incoloro. Después, el cartucho Sep-Pak se lavó con hexano/acetato de etilo (96:4, 10 mi) para recuperar parte de la cetona del anillo C, D no cambiada 13 (4 mg) y con acetato de etilo (10 mi) para recuperar el óxido de difenilfosfina (9 mg). Para propósitos analíticos, se purificó adicionalmente una muestra de vitamina protegida 14 por HPLC (columna de 6.2 mm x 25 cm Zorbax-Sil, 4 ml/min) usando un sistema solvente hexano/acetatode etilo (99.1:0.1). 14:UV (en hexano) max 244, 253.5, nm; 1H RMN (CDCI3)5 0.026, 0.049, 0.066 y 0.080 (cada 3H, cada s , 4xSiCH3), 0.541 (3H, s, 18-H3), 0.564 (6H, c, J = 7.9 Hz, 3xSiCH), 0.848 (3H, d, J = 6.5 Hz, 21 -H3), 0.864 y 0.896 (9H y 9H, cada s, 2XSi-f-Bu), 0.945 (9H, t, J = 7.9 Hz, 3xSiCH2CH3), 1.188 (6H, s, 26- y 27- H3), 2.15-2.35 (4H, m a), 2.43-2.53 (3H, br m), 2.82 (1 H, br d, J = 12.9 Hz, 9ß-?), 4.42 (2H, m, 1p- y 3a- H), 4.92 y 4.97 (1 H y 1 H, cada s, =CH2), 5.84 y 6.22 (1 H y 1 H, cada d , J = 11.1 Hz,7- y 6-H). EM m/z (Intensidad relativa) 758 (M+, 33) 729 (M+-Et 7), 701 (M+-í-Bu, 5), 626 (100), 494 (25), 366 (52), 75 (82), 73 (69). La vitamina protegida 14 (5.0 mg) se disolvió en benceno (160 µ?) y se añadió la resina (AG 50W-X4, 70 mg; prelavada con metanol) en metanol (900) µ?). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de argón durante 19 horas, se diluyó con acetato de etilo/éter (1 :1 , 4 mi) y se decantó. La resina se lavó con éter (8 mi) y las fases orgánicas combinados se lavaron con salmuera y NaHC03 saturada, se secaron (MgS04) y se evaporaron. El residuo se purifico por HPLC (columna de 62 mm x 25 cm Zorbax-Sil, 4 ml/min) usando un sistema solvente hexano/2-propanol (9:1 ). La 2-metilen-19-nor-vitamina 15 analíticamente pura (2.6 mg, 95%) se recogió a R 28 mi [el análogo (20 ?) se eluyó a Rv 29 mi y 1a, 25-dihidroxivitamina D3 a Rv 52 mi en el mismo sistema] en forma de un sólido blanco: UV (en EtOH) ?G?13? 243.5, 252.5, 262.5 nm. 3H RMN (CDCI3): d 0.551 (3H, s, 18-H3), 0.858 (3H, d, J = 6.6 Hz, 21 -H3), 1.215 (6H, s, 26- y 27-H3), 1.95-2.04 (2H, m), 2.27-2.35 (2H, m), 2.58 (1 H, dd, J = 13.3, 3.0 Hz), 2.80-2.87 (2H, m), (2H, m, 1ß-3a-?), 5.09 y 5.11 (1 H y 1 H, cada s, = CH2=), 5.89 y 6.36 (1 H y 1 H, cada d, J = 11.3 Hz, 7- y 6- H); EM m/z (intensidad relativa) 416 (?+, 100), 398 (26), 380 (13), 366 (21 ), 313 (31).

Actividad biológica de compuestos 19-Nor- .25-(Ho)?d3 sustituidos con 2-metileno y sus isómeros 20s La actividad biológica de compuestos de fórmula I se explicó en la Patente de Estados Unidos N° 5,843,928 como se indica a continuación. La introducción de un grupo metileno en la posición 2 de 19-nor-1 ,25-(OH)2D3 o su isómero 20S tuvo poco o ningún efecto en la unión al receptor porcino intestinal de la vitamina D. Todos los compuestos se unieron por igual al receptor porcino incluyendo el 1,25-(OH)2D3 patrón. De estos resultados pueden esperarse que todos los compuestos tengan actividad biológica equivalente. Sin embargo, sorprendentemente, las sustituciones con 2-metileno produjeron análogos altamente selectivos con su acción primaria en el hueso. Cuando se administró durante 7 días de forma crónica, el compuesto más potente ensayado fue 2-metilen-19-nor-20S-1 ,25-(OH)2D3 (cuadro 1). Cuando se administró a 130 pmoles/día, su actividad en la movilización de calcio óseo (calcio en suero) fue el orden de al menos 10 y posiblemente 100-1 ,000 veces mayor que la de la hormona nativa. En condiciones idénticas, el doble de la dosis de 1,25-(OH)2D3 dio un valor de calcio en suero de 13.8 mg/100 mi en la dosis de 130 pmoles. Cuando se administró a 260 pmol/día, produjo el sorprendente valor de 14 mg/100 mi de calcio en suero a costa del hueso. Para mostrar su selectividad, en este compuesto no produjo ningún cambio significativo en el transporte de calcio intestinal en las dosis de 130 o 260 pmoles, mientras que 1,25-(OH)2D3 produjo el aumento esperado del transporte de calcio intestinal en la única dosis ensayada, es decir 260 pmoles/día. La 2-metilen-19-nor-1,25-(OH)2D3 también tuvo una movilización de calcio óseo extremadamente fuerte en ambos niveles de dosis aunque tampoco mostró ninguna actividad de transporte de calcio intestinal. Es probable que la actividad de movilización de calcio óseo de nuestro compuesto sea 10-100 veces la del 1 ,25-(OH)2D3. Estos resultados ilustran que los derivados 2-metileno y 20S-2-metileno de 19-nor-1,25-(OH)2D3 son selectivos para la movilización del calcio óseo. El cuadro 2 ilustra la respuesta de calcio en el intestino y en suero a una única dosis grande de diversos compuestos; de nuevo, apoyo las conclusiones que se derivan en el cuadro 1. Los resultados ilustran que 2-metilen-19-nor-20S-1 ,25-(OH)2D3 es extremadamente potente induciendo la diferencia de células HL-60 en el monocito. El compuesto 2-metilen-19-nor tuvo una actividad similar a 1,25-(OH2)D3. Estos resultados ilustran el potencial de los compuestos 2-metilen-19-nor-20S-1 ,25-(OH)2D3 y 2-metilen-19-nor-1 ,25-(OH)2D3 como agentes anticancerosos, especialmente contra la leucemia, el cáncer de colon, el cáncer de mama y el cáncer de próstata o como agentes en el tratamiento de la psoriasis. La unión conectiva de los análogos al receptor intestinal porcino se realizó mediante el método descrito por Dame y col. Biochemistrv 25, 4523- 4534, 1986). La diferenciación de HL-60 promielocíticas en monolitos se determinó como se describe por Ostrem y col. (J. Biol Chem 262, 4164- 14171 , 1987). CUADRO 1 Respuesta de la actividad del transporte de calcio intestinal y de calcio en suero (movilización de calcio óseo) a dosis crónica de derivados 2- metileno de 19-Nor-01.25-(OH)2D3 y sus isómeros 20S Grupo Dosis Transporte Calcio en (pmoles/día/7 de calcio suero (mg/100 días) intestinal mi) (S/M) Vitamina D Vehículo 5.5 + 0.2 5.1 ± 0.16 insuficiente 1,25-(OH)2D3 260 6.2 + 0.4 7.2 ± 0.5 tratado 2-metilen-19-Nor- 130 5.3 + 0.4 9.9 ± 20.2 1,25-(OH)2D3 260 4.9 ± 0.6 9.6 ± 0.3 2-Metilen-19-Nor- 130 5.7 + 0.8 13.8 + 0.5 20S- 1,25-(OH)2D3 260 4.6 ± 0.7 14.4 + 0.6 Se obtuvieron ratas destetadas de Sprage Dawley Co. (Indianápolis, Ind) y se les suministró una dieta con calcio al 0.47%, fósforo al 0.3% y deficiente en vitamina D durante 1 semana y después se les suministró la dieta que contenía calcio al 0.02% y fósforo al 0.3% durante 2 semanas. Durante la última semana se les suministró la dosis indicada de compuesto por inyección intraperitoneal en 0.1 mi de propilenglicol al 95% y etanol al 5% dada día durante 7 días. Los animales de control recibieron solamente 0.1 mi del propilenglicol al 95% y etanol 5%. Veinticuatro horas después de dosis, se sacrificaron las ratas y se determinó el transporte de calcio intestinal mediante la técnica de saco evertido como se ha descrito previamente y el nivel de calcio en suero se determino por espectrometría de absorción atómica en un instrumento Perkin Elmer modelo 3110 (Norwaik, Conn.). Había 5 ratas por grupo y los valores representan medio (+) SEM.

CUADRO 2 Respuesta de la actividad del transporte de calcio intestinal y de calcio en suero (movilización de calcio óseo) a dosis crónica de derivados 2-metileno de 19-Nor-1,25-(OH)2D3 y sus isómeros 20S Grupo Transporte de Calcio en suero calcio (mg/100 ml) intestinal (S/M) Control -D 4.2 ± 0.3 4.7 ± 0.1 1,25-(OH)2D3 5.8 + 0.3 5.7 + 0.2 2-metilen-19-Nor- 5.3 ± 0.5 6.4 ± 0.1 1 ,25-(OH)2D3 ¦ 2- etilen-19-Nor- 5.5 ± 0.6 8.0 ± 0.1 20S-1 ,25-(OH)2D3 Se obtuvieron ratas destetadas Holtzman macho de Sprague Dawley Co. (Indianápolis, Ind) y se les suministró una dieta con calcio al 0.17% y fósforo al 0.3% descrita por Suda y col. (J. Nutr. 100, 1049-1052, 1970) durante 1 semana y después se le suministró la misma dieta que contenia calcio al 0.02% y fósforo al 0.3% durante 2 semanas más. En este punto, recibieron una única inyección intrayugular de la dosis indicada disuelta en 0.1 mi de propilenglicol al 95% y etanol al 5%. Veinticuatro horas después de la última dosis se sacrificó a las ratas y se determinó el transporte de calcio intestinal y el nivel de calcio en suero como se ha descrito en el cuadro 1. La dosis de los compuestos fue de 650 pmoles y había 5 ratas por grupo. Los datos representan como medio ± SEM. Por consiguiente, los compuestos con la siguiente fórmula la, están junto con los de fórmula I, también incluidos en la presente invención.

En la fórmula anterior la, las definiciones de Y1 ( Y2, R6, s y Z son como se han indicado previamente en este documento. Con respecto a X, X2, X3, X4, X5, ?ß, X-7, e» y Xg. estos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre hidrógeno o alquilo inferior, es decir un alquilo de C1-5 tal como un metilo, etilo o n-propilo. Además, los sustituyentes emparejados X1, y X4, o X5, X2 o X3 y X6 o X7, X4 o X5 y Xs o Xg, cuando se toman conjuntamente con los tres átomos de carbono adyacentes de la parte central del compuesto, que corresponde a las posiciones 8, 14, 13 ó 14, 13, 17 ó 13, 17, 20 respectivamente, pueden ser ¡guales o diferentes y pueden formar un anillo carbocíciico de 3, 4, 5, 6, ó 7 miembros saturado o insaturado, sustituido o no sustituido. Los compuestos preferidos de la presente invención pueden representarse por una de las siguientes fórmulas: le 63 En las fórmulas anteriores Ib, le, Id, le, If, Ig e Ih, las definiciones de Yi, Y2, R6, Rs> R, Z, X-,, X2, X3, X4, X5, Xe, X7 y Xa son como se han descrito previamente en este documento. El sustituyente Q representa una cadena hidrocarburo saturada o insaturada, sustituida o no sustituida compuesta por 0, 1 , 2, 3, ó 4 átomos de carbono, pero es preferiblemente el grupo -(CH2)k-donde k es un número entero igual a 2 ó 3. Se conocen métodos para fabricar compuestos de formulas la-lh. Concretamente, se hace referencia a la Solicitud Internacional número PCT/EP94/02294 presentada el 7 de julio de 1994, y publicada el 19 de Enero de 1995 bajo el número de Publicación Internacional WO95/01960.

ESQUEMA 1 ácido (-)-quinico 1 2 MeP¡¾P+Br- n-BuLi uMe, 11 10 ESQUEMA II

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1. - Una composición farmacéutica que comprende el compuesto 2-metilen-19-nor-20(S)-1a,25-dihidroxivitamina D3 y hormona paratiroide o un fragmento activo o variante de la misma.

2. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la hormona paratiroide es hormona paratiroide recombinante humana.

3. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la hormona paratiroide es hormona paratiroide recombinante humana 1-34.

4. - El uso de 2-metilen-19-nor-20(S)-1 ,25-dihidroxivitamina D3 y hormona paratiroide o un fragmento activo o variante de la misma para preparar un medicamento para tratar osteoporosis senil, osteoporosis posmenopáusica, fracturas de hueso, injertos de hueso, cáncer de mama, cáncer de próstata, obesidad, osteopenia, osteoporosis masculina, fragilidad, daño muscular o sarcopenia en un paciente.

5. - El uso como se reclama en la reivindicación 4, en donde la 2-metilen-19-nor-20(S)-1a,25-dihidroxivitamina D3 y hormona paratiroide o un fragmento activo o variante de la misma son administrables sustancialmente simultáneamente.

6. - El uso como se reclama en la reivindicación 4, en donde se trata la osteoporosis posmenopáusica.

7. - El uso como se reclama en la reivindicación 4, en donde se trata una fractura ósea.