WO2015050160A1 - 副甲状腺ホルモンまたはその誘導体を有効成分とする筋の老化防止用医薬組成物 - Google Patents

副甲状腺ホルモンまたはその誘導体を有効成分とする筋の老化防止用医薬組成物 Download PDF

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parathyroid hormone
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teriparatide
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圭祐 萩原
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国立大学法人大阪大学
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for preventing muscle aging, which comprises parathyroid hormone or a derivative thereof as an active ingredient.
  • Non-Patent Documents 1 and 2 the most effective means for prevention and treatment of sarcopenia is strength training (Non-Patent Documents 1 and 2), but there are complications such as joints and circulatory organs, and body movement is already restricted. If so, it is difficult to exercise with sufficient intensity.
  • Clinical studies on essential amino acids, hormonal agents (testosterone, estrogen, growth hormone) and ACE inhibitors have been conducted, but amino acids have no therapeutic effect (Non-patent Document 3), and hormonal agents such as breast cancer and prostate cancer It has been reported that the risk increases and ACE inhibitors have few cases and do not lead to evidence construction (Non-patent Document 4). In other words, at present, sufficient measures have not been taken against sarcopenia, and there is no drug approved as a therapeutic drug.
  • Locomotive syndrome refers to a condition in which the mobility function has deteriorated due to a disorder of the musculoskelet. More specifically, one or more of the musculoskeletal organs such as muscle, bone, joint, cartilage, and intervertebral disc have failed. This refers to a state where some obstacles are caused to walking and daily life. As the locomotive syndrome progresses, the risk of needing care increases, so it is considered important to prevent locomotive syndrome and extend healthy life expectancy. Sarcopenia is considered one of the most important factors causing locomotive syndrome, therefore preventing sarcopenia and improving muscle weakness and loss of muscle slows the progression of locomotive syndrome and prevents locomotive syndrome And greatly contribute to improvement.
  • PTH parathyroid hormone
  • teriparatide an osteoporosis therapeutic agent
  • Non-patent Document 5 Non-patent Document 5
  • An object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition useful for preventing muscle aging, particularly a pharmaceutical composition useful for preventing or treating sarcopenia and locomotive syndrome by suppressing the decrease in muscle strength accompanying aging.
  • the present invention includes the following inventions in order to solve the above problems.
  • a pharmaceutical composition for preventing muscle aging which contains parathyroid hormone, a parathyroid hormone derivative or a salt thereof as an active ingredient.
  • a method for preventing muscle aging comprising administering an effective amount of a parathyroid hormone, a parathyroid hormone derivative or a salt thereof to a mammal.
  • a method for suppressing muscle weakness comprising administering an effective amount of a parathyroid hormone, a parathyroid hormone derivative or a salt thereof to a mammal.
  • a method for preventing and / or treating sarcopenia comprising administering an effective amount of parathyroid hormone, a parathyroid hormone derivative or a salt thereof to a mammal.
  • a method for preventing and / or treating locomotive syndrome comprising administering an effective amount of parathyroid hormone, a parathyroid hormone derivative or a salt thereof to a mammal.
  • parathyroid hormone, a parathyroid hormone derivative or a salt thereof for producing a pharmaceutical composition for preventing muscle aging.
  • Use of a parathyroid hormone, a parathyroid hormone derivative or a salt thereof for producing a pharmaceutical composition for preventing and / or treating sarcopenia Use of a parathyroid hormone, a parathyroid hormone derivative or a salt thereof for producing a pharmaceutical composition for preventing and / or treating locomotive syndrome.
  • a pharmaceutical composition useful for preventing muscle aging can be provided.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can suppress a decrease in muscle strength associated with aging, and is very useful as a pharmaceutical for preventing or treating sarcopenia and a pharmaceutical for preventing or treating locomotive syndrome.
  • teriparatide administration test using an aging promoting model mouse it is a figure showing the results of bone mass measurement by 2D-CT of representative individuals in each group at the age of 30 weeks.
  • a teriparatide administration test using an aging promoting model mouse it is a figure showing the average bone mass of each group at the age of 30 weeks.
  • a teriparatide administration test using an aging promoting model mouse it is a figure showing the average grip strength of each group at the age of 20 weeks.
  • a teriparatide administration test using an aging promoting model mouse it is a figure showing the average grip strength of each group at the age of 30 weeks.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing muscle aging, which contains parathyroid hormone (hereinafter referred to as “PTH”), a parathyroid hormone derivative (hereinafter referred to as “PTH derivative”) or a salt thereof as an active ingredient.
  • PTH parathyroid hormone
  • PTH derivative parathyroid hormone derivative
  • the origin of PTH used as an active ingredient in the present invention is not particularly limited, and PTH derived from various organisms can be used. Preferred is PTH derived from a mammal. Examples of mammals include, but are not limited to, humans, mice, rats, cows, pigs and the like. Among these, it is particularly preferable to use human PTH.
  • human PTH natural human PTH, synthetic human PTH, recombinant human PTH and the like can be suitably used.
  • Human PTH has the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 1.
  • PTH derivatives used as active ingredients in the present invention include PTH fragments, mutations in which 1 to several amino acids are deleted, substituted or added in the amino acid sequence of wild-type PTH, but exhibit biological activity of PTH And mutants in which 1 to several amino acids are conservatively substituted in the amino acid sequence of wild-type PTH.
  • it is a variant of human PTH.
  • a variant of human PTH a fragment of human PTH, a variant in which 1 to several amino acids are deleted, substituted or added in the amino acid sequence of human PTH (SEQ ID NO: 1), but exhibiting the biological activity of PTH
  • Examples include a variant in which one to several amino acids are conservatively substituted in the amino acid sequence of human PTH (SEQ ID NO: 1).
  • the human PTH fragment may be any fragment as long as it exhibits the biological activity of PTH, but is preferably a fragment containing 34 amino acids on the N-terminal side of human PTH, more preferably the N-terminal of human PTH. It is a fragment (teriparatide) consisting of 34 amino acids (SEQ ID NO: 2) on the side. As long as the fragment of human PTH shows the biological activity of PTH, the amino acid may be conservatively substituted.
  • PTH derivatives include those having a modified carboxy terminus.
  • the modified carboxy terminus include carboxylate (—COO ⁇ ), amide (—CONH 2 ), ester (—COOR) and the like.
  • R in the ester is, for example, a C1-6 alkyl group such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl or n-butyl, for example, a C3-8 cycloalkyl group such as cyclopentyl, cyclohexyl, etc., for example, phenyl, ⁇ -naphthyl, etc.
  • C7-14 aralkyl groups such as phenyl-C1-2 alkyl groups such as benzyl and phenethyl or ⁇ -naphthyl-C1-2 alkyl groups such as ⁇ -naphthylmethyl, and the like Examples include pivaloyloxymethyl group, which is widely used as an ester.
  • PTH derivatives include those in which the side chain of the constituent amino acid is modified with an arbitrary substituent.
  • a substituent is not specifically limited, For example, a fluorine atom, a chlorine atom, a cyano group, a hydroxyl group, a nitro group, an alkyl group, a cycloalkyl group, an alkoxy group, an amino group etc. are mentioned.
  • substituents on the side chain of amino acids in the molecule for example, —OH, —SH, amino group, imidazole group, indole group, guanidino group, etc.
  • protecting groups for example, formyl group, acetyl, etc.
  • C those protected with a C 1-6 acyl group such as a 2-6 alkanoyl group.
  • the PTH or PTH derivative used as an active ingredient in the present invention may form a salt.
  • examples thereof include salts with inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, and salts with organic acids such as acetic acid, tartaric acid, succinic acid, and malic acid.
  • Acetate is preferred, and teriparatide acetate (acetate teriparatide) is particularly preferred.
  • a PTH or PTH derivative is expressed as a recombinant protein by constructing a recombinant expression vector into which a gene encoding PTH or a fragment thereof is inserted in a suitable host cell, for example, by a known genetic engineering technique. And can be produced by purification.
  • the base sequence of the gene encoding PTH can be obtained from a known data base (DDBJ / GenBank / EMBL, etc.).
  • the base sequence of the gene encoding human PTH for example, the base sequence shown in SEQ ID NO: 3 (ACCESSION: NM_000315) can be used.
  • PTH or a PTH derivative can be manufactured using, for example, an in vitro transcription / translation system.
  • PTH or a PTH derivative can be produced by a solid phase synthesis method (Fmoc method, Boc method) or a liquid phase synthesis method according to a known general peptide synthesis protocol.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can effectively prevent muscle aging.
  • it is very useful as a pharmaceutical for preventing and / or treating sarcopenia.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is very useful as a medicament for preventing and / or treating locomotive syndrome.
  • the muscle that is subject to aging prevention is not particularly limited, but skeletal muscle is preferred.
  • Examples of skeletal muscles include the sternocleidomastoid muscle, the great pectoral muscle, the small pectoral muscle, the anterior sawnous muscle, the subclavian muscle, the rectus abdominis muscle, the external oblique muscle, the internal oblique muscle, the transverse abdominal muscle, the lumbar muscle, the monk.
  • Cap muscle latissimus dorsi, spine standing muscle, levator scapula, rhomboid, triangular muscle, small circular muscle, supraspinatus, subspinous muscle, subscapular muscle, great circular muscle, incisor arm, biceps , Brachial muscles, brachial muscles, triceps, elbows, circular rotator muscles, rectangular rotator muscles, supination muscles, ulnar carpal flexors, radial carpal flexors, long palmar muscles, superficial finger flexors, deep Finger flexor, long thumb flexor, long lateral carpal extensor, short lateral carpal extensor, ulnar carpal extensor, finger extensor, index finger extensor, little finger extensor, long thumb extensor, short thumb extensor Muscles, long thumb abductors, medial muscles (4 muscles), palmar interosseous muscles (3 muscles), dorsal interosseous
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be formulated by appropriately blending a pharmaceutically acceptable carrier and an additive with PTH, a PTH derivative or a salt thereof.
  • oral preparations such as tablets, coated tablets, pills, powders, granules, capsules, solutions, suspensions, emulsions; parenterals such as injections, infusions, suppositories, ointments, patches, etc. can do.
  • What is necessary is just to set suitably about the mixture ratio of a carrier or an additive based on the range normally employ
  • Carriers or additives that can be blended are not particularly limited.
  • various carriers such as water, physiological saline, other aqueous solvents, aqueous or oily bases; excipients, binders, pH adjusters, disintegrants, absorption
  • Various additives such as an accelerator, a lubricant, a colorant, a corrigent, and a fragrance are included.
  • Additives that can be mixed into tablets, capsules and the like include binders such as gelatin, corn starch, tragacanth, gum arabic, excipients such as crystalline cellulose, corn starch, gelatin, alginic acid and the like. Leavening agents, lubricants such as magnesium stearate, sweeteners such as sucrose, lactose or saccharin, flavorings such as peppermint, red oil and cherry.
  • a liquid carrier such as fats and oils can be further contained in the above type of material.
  • Sterile compositions for injection can be prepared according to normal pharmaceutical practice (for example, dissolving or suspending an active ingredient in a solvent such as water for injection or natural vegetable oil).
  • aqueous liquid for injection for example, isotonic solutions containing physiological saline, glucose and other adjuvants (for example, D-sorbitol, D-mannitol, sodium chloride, etc.) are used.
  • alcohol eg, ethanol
  • polyalcohol eg, propylene glycol, polyethylene glycol
  • nonionic surfactant eg, polysorbate 80 TM , HCO-50
  • oily liquid for example, sesame oil, soybean oil and the like are used, and they may be used in combination with solubilizing agents such as benzyl benzoate and benzyl alcohol.
  • Buffers eg, phosphate buffer, sodium acetate buffer
  • soothing agents eg, benzalkonium chloride, procaine, etc.
  • stabilizers eg, human serum albumin, polyethylene glycol, etc.
  • storage You may mix
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be used in humans and other mammals (for example, rats, mice, rabbits, sheep, pigs, cows, cats). , Dogs, monkeys, etc.).
  • the daily dose of the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited as long as it is an amount effective for preventing muscle aging and has few side effects.
  • the daily dose of the pharmaceutical composition of the present invention is preferably set according to the daily dose of a commercially available osteoporosis therapeutic agent.
  • Example 1 Effect of teriparatide on muscle strength of senescence accelerated model mice
  • Animals Used SAMP8 (7 weeks old, male) which is an aging promoting model mouse and SAMR1 (7 weeks old, male) which is a normal aging mouse were obtained from SLC Japan.
  • the teriparatide dosing solution was prepared by dissolving 0.5 mg / vial teriparatide in 37.5 ml of solvent in a safety cabinet to prepare 1.2 ⁇ g / 90 ⁇ l teriparatide dosing solution. About 1.5 ml was dispensed, frozen at ⁇ 30 ° C. and thawed before use.
  • mice were euthanized, and the lower limbs (including the femur and tibia) were removed.
  • the femur and tibia were subjected to tissue preparation.
  • the soleus and rectus femoris were removed, immediately frozen in liquid nitrogen, and then stored at ⁇ 80 ° C.
  • Cryopreserved soleus and rectus femoris were thawed at a later date, homogenized, and subjected to Western blotting.
  • the paravertebral column standing muscle was excised, the thoracic vertebrae to the coccyx were removed, and the bone mass of the first lumbar vertebra was measured.
  • tissue specimens of the tibia were prepared according to a conventional method.
  • anti-SERCA1 antibody Anti-SERCA1 ATPase Rabbit monoclonal Ab, Abcam (ab133275)
  • SERCA1 fast-twitch skeletal muscle sarcoplasmic reticulum Ca (2+) ATPase
  • anti-UCP-3 antibody Anti-UCP-3 Rabbit polyclonal Ab, abcam (ab3477)
  • GE horseradish peroxidase labeled secondary antibody
  • UCP-3 UCP (Uncoupling protein) is a mitochondrial inner membrane protein, and UCP-3 is often present in muscle tissues such as skeletal muscle. Are known. Therefore, the expression level of UCP-3 in the muscle of each group of mice was analyzed by Western blotting. The results are shown in FIG. In the SAMP8 solvent administration group, the expression level of UCP-3 was decreased, but in the SAMP8 teriparatide administration group, the decrease in the expression level was suppressed.

Abstract

　本発明は、副甲状腺ホルモン、副甲状腺ホルモン誘導体またはその塩を有効成分として含有する筋の老化防止用医薬組成物を提供する。副甲状腺ホルモン誘導体はテリパラチドであることが好ましい。当該老化防止用医薬組成物は、老化に伴う筋力の低下を抑制し、サルコペニアやロコモティブシンドロームを予防または治療することができる。

Description

副甲状腺ホルモンまたはその誘導体を有効成分とする筋の老化防止用医薬組成物
　本発明は、副甲状腺ホルモンまたはその誘導体を有効成分とする筋の老化防止用医薬組成物に関するものである。
　近年、加齢に伴う筋力の低下および筋肉量の減少を「サルコペニア」とよび、寝たきりに関与するものとして非常に注目されている。サルコペニアは加齢に伴って変化する身体活動の低下の他、栄養摂取量、ホルモン、炎症反応など様々な要因が関与するといわれ、８０歳以上では５０％以上が罹患していると推計される。サルコペニアが生じると、易転倒・転落、骨折、体動制限そしてサルコペニアの進行という悪循環を呈し、寝たきり状態を誘発する。７０歳以上でサルコペニアを合併している場合、合併していない場合と比べて死亡率は２．３倍になるという報告もある。厚生白書によると、日本では２０２５年には寝たきりの高齢者が２３０万人に達すると推計されており、サルコペニアの予防や治療は重要な課題である。
　現在のところ、サルコペニアの予防と治療において、最も有効な手段は筋力トレーニングであるが（非特許文献１、２）、関節や循環器などの合併症があったり、既に体動制限を余儀なくされたりしている場合、必要十分な強度の運動介入は困難である。必須アミノ酸、ホルモン剤（テストステロン、エストロゲン、成長ホルモン）、ＡＣＥ阻害剤についての臨床研究がなされているが、アミノ酸は治療効果がなく（非特許文献３）、ホルモン剤は乳がんや前立腺がん等のリスクが上がり、ＡＣＥ阻害剤は症例が少なくエビデンス構築に至らないと報告されている（非特許文献４）。つまり、現在のところサルコペニアに対して十分な対策が行われていない状況であり、その治療薬として承認されている薬剤は皆無である。
　また、「ロコモティブシンドローム（運動器症候群）」という概念が、日本整形外科学会から提唱されている。ロコモティブシンドロームは、運動器の障害のために移動機能の低下をきたした状態をいい、より具体的には、筋肉、骨、関節、軟骨、椎間板といった運動器のいずれか、あるいは複数に障害が起こり、歩行や日常生活に何らかの障害をきたしている状態をいう。ロコモティブシンドロームが進行すると介護が必要になるリスクが高くなるので、ロコモティブシンドロームを予防し、健康寿命を延ばしていくことが重要と考えられている。サルコペニアは、ロコモティブシンドロームを引き起こす最も重要な因子の一つと考えられ、それゆえ、サルコペニアを予防し、筋力の低下や筋肉量の減少を改善することは、ロコモティブシンドロームの進行を遅らせ、ロコモティブシンドロームの予防および改善に大きく貢献するものである。
　一方、天然のヒト副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）は副甲状腺より分泌される８４個のアミノ酸からなるポリペプチドで、その主な生理作用は骨における骨吸収および骨形成の促進、腎におけるリンの再吸収の抑制とカルシウムの再吸収の促進等である。ＰＴＨの生物活性はその構造のＮ端側にあり、１－３４ペプチド鎖はＰＴＨのもつ生物活性のほぼ全てを同程度にもつことが明らかにされている。
　ＰＴＨのＮ末端フラグメント１－３４は、テリパラチドと称され、骨粗鬆症治療薬として広く使用されている（旭化成ファーマ「テリボン（登録商標）」、イーライリリー「フォルテオ（登録商標）」）。また、テリパラチドは強い骨折抑制作用を有し、これはテリパラチド投与による骨密度増加に起因すると考えられることが報告されている（非特許文献５）。しかし、テリパラチドの筋肉に及ぼす影響については報告されていない。
Liu CJ, Latham NK. Cochrane Database Syst Rev. 2009 Jul 8(3) Wilkes EA et al., Am J Clin Nutr. 2009 Nov; 90(5): 1343-50. Ferrando AA et al., Clin Nutr. 2010 Feb; 29(1): 18-23. Burton LA et al., Clin Interv Aging. 2010 Sep 7; 5: 217-28. Nakamura T et al., J Clin Endocrinol Metab. 2012 Sep;97(9):3097-106
　本発明は、筋の老化防止に有用な医薬組成物、特に老化に伴う筋力の低下を抑制することによりサルコペニアおよびロコモティブシンドロームの予防または治療に有用な医薬組成物を提供することを課題とする。
　本発明は、上記課題を解決するために、以下の各発明を包含する。
［１］副甲状腺ホルモン、副甲状腺ホルモン誘導体またはその塩を有効成分として含有する筋の老化防止用医薬組成物。
［２］副甲状腺ホルモン誘導体がテリパラチドである前記［１］に記載の医薬組成物。
［３］筋力低下抑制用である前記［１］または［２］に記載の医薬組成物。
［４］サルコペニアの予防および／または治療用である前記［１］～［３］のいずれかに記載の医薬組成物。
［５］ロコモティブシンドロームの予防および／または治療用である前記［１］～［３］のいずれかに記載の医薬組成物。
［６］哺乳動物に対して副甲状腺ホルモン、副甲状腺ホルモン誘導体またはその塩の有効量を投与することを特徴とする筋の老化防止方法。
［７］哺乳動物に対して副甲状腺ホルモン、副甲状腺ホルモン誘導体またはその塩の有効量を投与することを特徴とする筋力低下抑制方法。
［８］哺乳動物に対して副甲状腺ホルモン、副甲状腺ホルモン誘導体またはその塩の有効量を投与することを特徴とするサルコペニアの予防および／または治療方法。
［９］哺乳動物に対して副甲状腺ホルモン、副甲状腺ホルモン誘導体またはその塩の有効量を投与することを特徴とするロコモティブシンドロームの予防および／または治療方法。
［１０］筋の老化防止用医薬組成物を製造するための、副甲状腺ホルモン、副甲状腺ホルモン誘導体またはその塩の使用。
［１１］筋力低下抑制用医薬組成物を製造するための、副甲状腺ホルモン、副甲状腺ホルモン誘導体またはその塩の使用。
［１２］サルコペニアの予防および／または治療用医薬組成物を製造するための、副甲状腺ホルモン、副甲状腺ホルモン誘導体またはその塩の使用。
［１３］ロコモティブシンドロームの予防および／または治療用医薬組成物を製造するための、副甲状腺ホルモン、副甲状腺ホルモン誘導体またはその塩の使用。
［１４］筋の老化防止に使用するための、副甲状腺ホルモン、副甲状腺ホルモン誘導体またはその塩。
［１５］筋力の低下抑制に使用するための、副甲状腺ホルモン、副甲状腺ホルモン誘導体またはその塩。
［１６］サルコペニアの予防および／または治療に使用するための、副甲状腺ホルモン、副甲状腺ホルモン誘導体またはその塩。
［１７］ロコモティブシンドロームの予防および／または治療に使用するための、副甲状腺ホルモン、副甲状腺ホルモン誘導体またはその塩。
　本発明により、筋の老化防止に有用な医薬組成物を提供することができる。本発明の医薬組成物は、老化に伴う筋力の低下を抑制することができ、サルコペニアの予防または治療用医薬およびロコモティブシンドロームの予防または治療用医薬として非常に有用である。
老化促進モデルマウス（ＳＡＭＰ８）を用いたテリパラチド投与試験において、２０週齢時の各群の平均体重を示す図である。 老化促進モデルマウス（ＳＡＭＰ８）を用いたテリパラチド投与試験において、３０週齢時の各群の平均体重を示す図である。 老化促進モデルマウス（ＳＡＭＰ８）を用いたテリパラチド投与試験において、２０週齢時の各群の代表的な個体の、２Ｄ－ＣＴによる骨量計測の結果を示す図である。 老化促進モデルマウス（ＳＡＭＰ８）を用いたテリパラチド投与試験において、２０週齢時の各群の平均骨量を示す図である。 老化促進モデルマウス（ＳＡＭＰ８）を用いたテリパラチド投与試験において、３０週齢時の各群の代表的な個体の、２Ｄ－ＣＴによる骨量計測の結果を示す図である。 老化促進モデルマウス（ＳＡＭＰ８）を用いたテリパラチド投与試験において、３０週齢時の各群の平均骨量を示す図である。 老化促進モデルマウス（ＳＡＭＰ８）を用いたテリパラチド投与試験において、２０週齢時の各群の平均握力を示す図である。 老化促進モデルマウス（ＳＡＭＰ８）を用いたテリパラチド投与試験において、３０週齢時の各群の平均握力を示す図である。 老化促進モデルマウス（ＳＡＭＰ８）を用いたテリパラチド投与試験において、３０週齢時の各群の代表的な個体の、ヒラメ筋における速筋と遅筋を抗ＳＥＲＣＡ１抗体による免疫染色標本で観察した結果を示す図である、 老化促進モデルマウス（ＳＡＭＰ８）を用いたテリパラチド投与試験において、３０週齢時の各群の筋肉中のＵＣＰ－３発現量をウエスタンブロッティングで解析した結果を示す図である。 老化促進モデルマウス（ＳＡＭＰ８）を用いたテリパラチド投与試験において、３０週齢時の各群の筋肉中のＰＧＣ－１α発現量をウエスタンブロッティングで解析した結果を示す図である。 老化促進モデルマウス（ＳＡＭＰ８）を用いたテリパラチド投与試験において、３０週齢時の各群の筋肉中のＴＮＦ－α発現量をウエスタンブロッティングで解析した結果を示す図である。
　本発明は、副甲状腺ホルモン（以下「ＰＴＨ」と記す）、副甲状腺ホルモン誘導体（以下「ＰＴＨ誘導体」と記す）またはその塩を有効成分として含有する筋の老化防止用医薬組成物を提供する。
　本発明において有効成分として用いられるＰＴＨの由来は特に限定されず、各種生物由来のＰＴＨを用いることができる。好ましくは哺乳動物由来のＰＴＨである。哺乳動物としては、例えば、ヒト、マウス、ラット、ウシ、ブタ等が挙げられるが、限定されない。なかでもヒトＰＴＨを用いることが特に好ましい。ヒトＰＴＨは、天然ヒトＰＴＨ、合成ヒトＰＴＨ、組換えヒトＰＴＨ等を好適に用いることができる。ヒトＰＴＨは配列番号１で示されるアミノ酸配列を有する。
　本発明において有効成分として用いられるＰＴＨ誘導体としては、ＰＴＨのフラグメント、野生型ＰＴＨのアミの酸配列において１～数個のアミノ酸が欠失、置換もしくは付加されているがＰＴＨの生物活性を示す変異体、野生型ＰＴＨのアミの酸配列において１～数個のアミノ酸が保存置換されている変異体などが挙げられる。好ましくはヒトＰＴＨの変異体である。ヒトＰＴＨの変異体としては、ヒトＰＴＨのフラグメント、ヒトＰＴＨのアミノ酸配列（配列番号１）において１～数個のアミノ酸が欠失、置換もしくは付加されているがＰＴＨの生物活性を示す変異体、ヒトＰＴＨのアミノ酸配列（配列番号１）において１～数個のアミノ酸が保存置換されている変異体などが挙げられる。
　ヒトＰＴＨのフラグメントとしては、ＰＴＨの生物活性を示すものであればどのようなフラグメントでもよいが、好ましくはヒトＰＴＨのＮ末端側の３４アミノ酸を含むフラグメントであり、より好ましくはヒトＰＴＨのＮ末端側の３４アミノ酸（配列番号２）からなるフラグメント（テリパラチド）である。ヒトＰＴＨのフラグメントはＰＴＨの生物活性を示す限りアミノ酸が保存置換されていてもよい。
　ＰＴＨ誘導体には、修飾カルボキシ末端を持つ誘導体が含まれる。修飾カルボキシ末端としては、カルボキシレート(－ＣＯＯ－)、アミド（－ＣＯＮＨ２）、エステル（－ＣＯＯＲ）などが挙げられる。エステルにおけるＲとしては、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピルもしくはｎ－ブチルなどのＣ１－６アルキル基、例えば、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのＣ３－８シクロアルキル基、例えば、フェニル、α－ナフチルなどのＣ６－１２アリール基、例えば、ベンジル、フェネチルなどのフェニル－Ｃ１－２アルキル基もしくはα－ナフチルメチルなどのα－ナフチル－Ｃ１－２アルキル基などのＣ７－１４アラルキル基のほか、経口用エステルとして汎用されるピバロイルオキシメチル基などが挙げられる。
　ＰＴＨ誘導体には、構成するアミノ酸の側鎖が任意の置換基で修飾されたものも含まれる。置換基は特に限定されないが、例えば、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、水酸基、ニトロ基、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アミノ基などが挙げられる。さらに、分子内のアミノ酸の側鎖上の置換基（例えば、－ＯＨ、－ＳＨ、アミノ基、イミダゾール基、インドール基、グアニジノ基など）が適当な保護基（例えば、ホルミル基、アセチルなどのＣ２－６アルカノイル基などのＣ１－６アシル基など）で保護されているものも含まれる。
　本発明において有効成分として用いられるＰＴＨまたはＰＴＨ誘導体は、塩を形成していてもよい。例えば、塩酸、硫酸などの無機酸との塩、酢酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸などの有機酸との塩が挙げられる。好ましくは酢酸塩であり、テリパラチドの酢酸塩（酢酸テリパラチド）が特に好ましい。
　ＰＴＨまたはＰＴＨ誘導体は、例えば公知の遺伝子工学的手法により、ＰＴＨまたはそのフラグメントをコードする遺伝子を発現可能に挿入した組み換え発現ベクターを構築し、これを適当な宿主細胞に導入して組み換えタンパク質として発現させ、精製することにより製造することができる。ＰＴＨをコードする遺伝子の塩基配列は、公知のテータベース（DDBJ/GenBank/EMBLなど）から取得することができる。ヒトＰＴＨをコードする遺伝子の塩基配列として、例えば配列番号３に示される塩基配列（ACCESSION：NM_000315）を用いることができる。
　また、ＰＴＨまたはＰＴＨ誘導体は、例えばｉｎ ｖｉｔｒｏ転写・翻訳系を用いて製造することができる。また、ＰＴＨまたはＰＴＨ誘導体は、公知の一般的なペプチド合成のプロトコールに従って、固相合成法（Ｆｍｏｃ法、Ｂｏｃ法）または液相合成法により製造することができる。
　本発明の医薬組成物は、筋の老化を有効に防止することができる。特に、老化に伴う筋力の低下を顕著に抑制することができるので、サルコペニアの予防および／または治療用医薬として非常に有用である。また、本発明の医薬組成物は、ロコモティブシンドロームの予防および／または治療用医薬として非常に有用である。老化防止の対象となる筋は特に限定されないが、骨格筋が好ましい。骨格筋としては、例えば、胸鎖乳突筋、大胸筋、小胸筋、前鋸筋、鎖骨下筋、腹直筋、外腹斜筋、内腹斜筋、腹横筋、腰方形筋、僧帽筋、広背筋、脊柱起立筋、肩甲挙筋、菱形筋、三角筋、小円筋、棘上筋、棘下筋、肩甲下筋、大円筋、烏口腕筋、上腕二頭筋、上腕筋、腕橈骨筋、上腕三頭筋、肘筋、円回内筋、方形回内筋、回外筋、尺側手根屈筋、橈側手根屈筋、長掌筋、浅指屈筋、深指屈筋、長母指屈筋、長橈側手根伸筋、短橈側手根伸筋、尺側手根伸筋、指伸筋、示指伸筋、小指伸筋、長母指伸筋、短拇指伸筋、長母指外転筋、中様筋（４筋）、掌側骨間筋（３筋）、背側骨間筋（４筋）、小指外転筋、短小指屈筋、小指対立筋、短掌筋、母指内転筋、短拇指屈筋、母指対立筋、短拇指外転筋、大腿直筋、外側公筋、中間公筋、内側広筋、腸骨筋、大腰筋、小腰筋、縫工筋、恥骨筋、大腿筋膜張筋、大殿筋、大腿二頭筋、半腱様筋、半膜様筋、中殿筋、小殿筋、薄筋、長内転筋、短内転筋、大内転筋、深層外旋六筋、腓腹筋、ヒラメ筋、膝窩筋、後脛骨筋、長趾屈筋、長母趾屈筋、足底筋、前脛骨筋、長腓骨筋、短腓骨筋、第３腓骨筋、長母趾伸筋、長趾伸筋などが挙げられる。好ましくはヒラメ筋、大腿直筋、脊柱起立筋である。
　本発明の医薬組成物は、ＰＴＨ、ＰＴＨ誘導体またはその塩に、薬学的に許容される担体、さらに添加剤を適宜配合して製剤化することができる。具体的には錠剤、被覆錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤、乳剤等の経口剤；注射剤、輸液、坐剤、軟膏、パッチ剤等の非経口剤とすることができる。担体または添加剤の配合割合については、医薬品分野において通常採用されている範囲に基づいて適宜設定すればよい。配合できる担体または添加剤は特に制限されないが、例えば、水、生理食塩水、その他の水性溶媒、水性または油性基剤等の各種担体；賦形剤、結合剤、ｐＨ調整剤、崩壊剤、吸収促進剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、香料等の各種添加剤が挙げられる。
　錠剤、カプセル剤などに混和することができる添加剤としては、例えば、ゼラチン、コーンスターチ、トラガント、アラビアゴムのような結合剤、結晶性セルロースのような賦形剤、コーンスターチ、ゼラチン、アルギン酸などのような膨化剤、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、ショ糖、乳糖またはサッカリンのような甘味剤、ペパーミント、アカモノ油またはチェリーのような香味剤などが用いられる。調剤単位形態がカプセルである場合には、上記タイプの材料にさらに油脂のような液状担体を含有することができる。注射のための無菌組成物は通常の製剤業務（例えば有効成分を注射用水、天然植物油等の溶媒に溶解または懸濁させる等）に従って調製することができる。注射用の水性液としては、例えば、生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液（例えば、Ｄ－ソルビトール、Ｄ－マンニトール、塩化ナトリウムなど）などが用いられ、適当な溶解補助剤、例えば、アルコール（例、エタノール）、ポリアルコール（例、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤（例、ポリソルベート８０ＴＭ、ＨＣＯ－５０）などと併用してもよい。油性液としては、例えば、ゴマ油、大豆油などが用いられ、溶解補助剤である安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどと併用してもよい。また、緩衝剤（例えば、リン酸塩緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液）、無痛化剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカインなど）、安定剤（例えば、ヒト血清アルブミン、ポリエチレングリコールなど）、保存剤（例えば、ベンジルアルコール、フェノールなど）、酸化防止剤などと配合してもよい。
　本発明の医薬組成物の有効成分は骨粗鬆症の治療に広く使用されているので、本発明の医薬組成物はヒトや他の哺乳動物（例えば、ラット、マウス、ウサギ、ヒツジ、ブタ、ウシ、ネコ、イヌ、サルなど）に対して、安全に投与することができる。
　本発明の医薬組成物の１日当たりの投与量は、筋の老化防止に有効な量であって副作用の少ない量であれば特に限定されない。本発明の医薬組成物の１日当たりの投与量は、市販の骨粗鬆症治療剤の１日当たりの投与量に準じて設定することが好ましい。
　以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
〔実施例１：老化促進モデルマウスの筋力に対するテリパラチドの効果〕
（１）使用動物
　老化促進モデルマウスであるＳＡＭＰ８（７週齢、雄）および正常老化マウスであるＳＡＭＲ１（７週齢、雄）を日本エスエルシーから入手した。
（２）実験方法
（2-1）飼育および投与
　実験プロトコールと飼育条件は大阪大学動物実験委員会によって承認され、「実験動物の管理と使用のための国立衛生研究所・ガイド」に従って、実験を実施した。
　１週間の馴化後に試験に供した。動物は１２時間明暗周期を持つ特定病原体フリーの飼育室で、普通食（ＭＦ、オリエンタル酵母工業株式会社）と水道水を自由に摂取させて飼育した。ＳＡＭＰ８およびＳＡＭＲ１を、それぞれテリパラチド投与群（ｎ＝５）、溶媒投与群（ｎ＝５）の２群に分け、２０週齢または３０週齢まで飼育した。飼育期間中２週間に１回、全てのマウスについて全身状態を観察した。
（2-2）検体調製
　生理食塩水に最終濃度が０．１％になるようマウス血清アルブミンを溶解したものを溶媒とし、テリパラチド４０μｇを溶媒１ｍｌに溶解したものをテリパラチド投与液とした。具体的には、溶媒は、安全キャビネット内で１００ｍｇ／バイアルのマウス血清アルブミンを１００ｍｌの生理食塩水で溶解し、０．１％マウス血清アルブミン生理食塩水を調製した。テリパラチド溶解用以外は投与用として約１．５ｍｌずつ分注し、－３０℃で凍結し、用時に融解して使用した。テリパラチド投与液は、安全キャビネット内で、０．５ｍｇ／バイアルのテリパラチドを３７．５ｍｌの溶媒で溶解し、１．２μｇ／９０μｌのテリパラチド投与液を調製した。約１．５ｍｌずつ分注し、－３０℃で凍結し、用時に融解して使用した。
（2-3）投与
　毎週月曜日に体重測定を行い、その体重を基準として月、水、金曜日にテリパラチド４０μｇ／ｋｇ Ｂ.Ｗ.（０．４μｇ／１０ｇ Ｂ.Ｗ.）または溶媒を皮下投与した。なお、１匹あたりの投与容量は３０μｌ／１０ｇ Ｂ.Ｗ.とした。
（2-4）サンプル採取
　２０および３０週齢時に体重を測定した後にマウスを安楽死させ、下肢（大腿骨および脛骨を含む）を摘出した。大腿骨および脛骨を組織標本作製に供した。また、ヒラメ筋および大腿直筋を摘出し、直ちに液体窒素で凍結させ、その後－８０℃で保存した。凍結保存したヒラメ筋および大腿直筋は、後日融解し、ホモジナイズしてウエスタンブロッティングに供した。また、傍脊柱起立筋を切除し、胸椎から尾骨までを取り出し、第一腰椎の骨量測定に供した。
（2-5）骨量測定
　２Ｄ骨計測ＴＲＩ／２Ｄ－ＢＯＮ（ラトックシステムエンジニアリング株式会社、東京）を用いた。切り出した腰椎を用いて、マニュアルに従って、指定したエリアから海綿骨と皮質骨を取り出し、計測範囲を指定し、２Ｄ骨梁構造計測を行った。
（2-6）握力の測定
　小動物握力測定装置ＧＰＭ－１００Ｂ（有限会社メルクエスト、富山市）を使って、マウスの握力を測定した。マウスの前肢の拇趾、示趾、中趾を網にのせ、しっかり固定されていることを確認した後に、水平に後部へマウスを引っ張り、マウスが網を離すまで力をかけ、マウスが網を離す瞬間最大握力を測定し、単位をグラムで示した。
（2-7）組織標本
　ヒラメ筋における速筋および遅筋を観察するために、定法に従い脛骨の組織標本を作製した。速筋に発現するＳＥＲＣＡ１（fast-twitch skeletal muscle sarcoplasmic reticulum Ca(2+) ATPase）を指標として抗ＳＥＲＣＡ１抗体（Anti-SERCA1 ATPase Rabbit monoclonal Ab, Abcam (ab133275)）を用いて、定法に従い免疫染色を行った。
（2-8）ウエスタンブロッティングによる筋肉中のＵＣＰ－３発現量の解析
　凍結保存した筋肉を、ＲＩＰＡバッファーにプロテアーゼ阻害薬のカクテル（ナカライテスク）を追加したものでホモジナイズした。４℃で１４０００回転×５分間遠心分離し、上清を採取した。ＢＣＡプロテインアッセイキット（Thermo Fisher Scientific Inc.）を使って、タンパク質の定量を行った。等量のたんぱく質を用い、９５℃で５分間熱し、ＳＤＳ－ＰＡＧＥに供した。ＳＤＳ－ＰＡＧＥには、１５％ポリアクリルアミドゲルを用いた。ＰＶＤＦ膜に転写後、抗ＵＣＰ－３抗体（Anti-UCP-3 Rabbit polyclonal Ab, abcam (ab3477)）を１０００倍に希釈し、４℃で１６時間インキュベーションし、ホースラディッシュペルオキシダーゼ標識二次抗体（GE Healthcare Bio-Sciences Corp.）を用い、イムノスターゼータ（和光純薬）を使い発色させ、ＲＸ－Ｕフィルム（フジフィルム）で撮影し、ＧＴ－Ｘ９７０で画像を取り込み、評価を行った。
（2-9）ウエスタンブロッティングによる筋肉中のＰＧＣ－１α発現量の解析
　ＳＤＳ－ＰＡＧＥに１０－２０％グラジエントポリアクリルアミドゲルを用い、抗体として、抗ＰＧＣ－１α抗体（Anti-PGC-1α Mouse mAb (4C1.3), Calbiochem (ST1202)）を１０００倍希釈で、抗ＧＡＰＤＨ抗体（GAPDH (14C10) Rabbit monoclonal Ab (Cell Signaling Technology)）を１００００倍希釈で、それぞれ用いたこと以外は、上記（2-8）と同様にウエスタンブロッティングを行った。
（2-10）ウエスタンブロッティングによる筋肉中のＴＮＦ－α発現量の解析
　ＳＤＳ－ＰＡＧＥに１０－２０％グラジエントポリアクリルアミドゲルを用い、抗体として、抗ＴＮＦ－α抗体（TNF-α rabbit polyclonal Ab (CST(#3707))を５００倍希釈で、抗ＧＡＰＤＨ抗体（GAPDH (14C10) Rabbit monoclonal Ab (Cell Signaling Technology)）を１００００倍希釈で、それぞれ用いたこと以外は、上記（2-8）と同様にウエスタンブロッティングを行った。
（３）結果
（3-1）体重
　２０週齢時の各群の平均体重を図１に、３０週齢時の各群の平均体重を図２に示した。
図１、２中、Ｐ８はＳＡＭＰ８の溶媒投与群、Ｐ８＋ＴはＳＡＭＰ８のテリパラチド投与群、Ｒ１はＳＡＭＲ１の溶媒投与群、Ｒ１＋ＴはＳＡＭＲ１のテリパラチド投与群をそれぞれ表す（図４、６、７および８も同じ）。２０週齢時および３０週齢時とも、ＳＡＭＲ１の平均体重と比較してＳＡＭＰ８の平均体重は低かった。２０週齢時において、ＳＡＭＰ８およびＳＡＭＲ１とも、溶媒投与群とテリパラチド投与群の間に有意差はなかった（Welchの検定）。３０週齢時において、ＳＡＭＰ８では、テリパラチド投与群の方が溶媒投与群より平均体重が有意に高かった（Welchの検定、p=0.0377）。
（3-2）骨量
　２０週齢時の各群の代表的な個体の２Ｄ－ＣＴの結果を図３に、各群の平均骨量を図４にそれぞれ示した。また、３０週齢時の各群の代表的な個体の２Ｄ－ＣＴの結果を図５に、各群の平均骨量を図６にそれぞれ示した。図３、５中、Ｐ８はＳＡＭＰ８を、Ｒ１はＳＡＭＲ１を表す。２０週齢時において、ＳＡＭＰ８とＳＡＭＲ１との間に平均骨量の有意差は認められず、また、ＳＡＭＰ８およびＳＡＭＲ１とも、溶媒投与群とテリパラチド投与群の間に有意差はなかった（Welchの検定）。３０週齢時でも、ＳＡＭＰ８とＳＡＭＲ１との間に平均骨量の有意差は認められなかった。一方、３０週齢時では、統計的な有意差はなかったが、ＳＡＭＰ８およびＳＡＭＲ１ともテリパラチド投与群のほうが溶媒投与群より平均骨量が高い傾向が認められた。つまり、いずれのマウスにおいても、テリパラチドの本来の薬理作用に基づく骨量増加が確認された。
（3-3）筋力
　２０週齢時の各群の平均握力を図７に、３０週齢時の各群の平均握力を図８にそれぞれ示した。ＳＡＭＰ８およびＳＡＭＲ１とも、２０週齢時より３０週齢時の握力が低下する傾向を示した。２０週齢時において、溶媒投与群とテリパラチド投与群の間に有意差は認められなかった（Welchの検定）。３０週齢時においては、老化促進モデルマウスのＳＡＭＰ８では、テリパラチド投与群のほうが溶媒投与群より平均握力が有意に高かった（Welchの検定、p=0.0397）。一方、正常老化マウスのＳＡＭＲ１では、溶媒投与群とテリパラチド投与群の間に有意差は認められなかった（Welchの検定、p=0.4526）。
（3-4）速筋および遅筋の解析
　サルコペニアでは速筋が減少し遅筋が増加することが知られている。そこで、抗ＳＥＲＣＡ１抗体による免疫染色によりヒラメ筋標本の速筋（ＳＥＲＣＡ１陽性）および遅筋（ＳＥＲＣＡ１陰性）を観察した。結果を図９に示した。図中薄いグレーの部分が速筋、白っぽく抜けているのが遅筋である。ＳＡＭＰ８溶媒投与群では遅筋の量が増加していたが、ＳＡＭＰ８テリパラチド投与群では遅筋の量が減少しており、ＳＡＭＲ１と同等であった。
（3-5）筋肉中のＵＣＰ－３発現量の解析
　ＵＣＰ（Uncoupling protein、ミトコンドリア脱共役蛋白質）は、ミトコンドリア内膜タンパク質であり、ＵＣＰ－３は骨格筋などの筋組織に多く存在することが知られている。そこで、各群のマウスの筋肉中のＵＣＰ－３の発現量をウエスタンブロッティングで解析した。結果を図１０に示した。ＳＡＭＰ８溶媒投与群ではＵＣＰ－３の発現量が減少していたが、ＳＡＭＰ８テリパラチド投与群では発現量の減少が抑制されていた。
（3-6）筋肉中のＰＧＣ－１α発現量の解析
　筋線維の強さは、生理範囲内におけるＰＧＣ－１α発現量に依存することが知られている（参考文献：Lin J et al. Transcriptional co-activator PGC-1 alpha drives the formation of slow-twitch muscle fibers. Nature. 2002 Aug 15;418(6899):797-801.）。そこで、各群のマウスの筋肉中のＰＧＣ－１αの発現量をウエスタンブロッティングで解析した。結果を図１１に示した。ＳＡＭＰ８溶媒投与群ではＰＧＣ－１αの発現量が減少していたが、ＳＡＭＰ８テリパラチド投与群ではＰＧＣ－１αの発現量が回復しており、ＳＡＭＲ１と同等であった。
（3-7）筋肉中のＴＮＦ－α発現量の解析
　各群のマウスの筋肉中のＴＮＦ－αの発現量をウエスタンブロッティングで解析した。結果を図１１に示した。ＳＡＭＰ８溶媒投与群ではＴＮＦ－αの発現量がＳＡＭＲ１より増加しており、筋肉に炎症が発生していると考えられたが、ＳＡＭＰ８テリパラチド投与群ではＴＮＦ－αの発現量が抑制されていた。
（４）考察
　以上のように、テリパラチドを投与すると老化促進モデルマウスのＳＡＭＰ８および正常老化マウスのＳＡＭＲ１とも本来の薬理作用に基づく骨量増加が確認されたが、テリパラチドを投与による筋力の低下抑制作用は、老化促進モデルマウス（ＳＡＭＰ８）にのみ認められた。また、老化促進モデルマウス（ＳＡＭＰ８）にテリパラチドを投与することにより、速筋が増加して速筋と遅筋のバランスが改善された。その分子機序としては、テリパラチド投与により、ＵＣＰ－３の発現量が上昇し、ＰＧＣ－１αの発現量も上昇していたことから、ＵＣＰ－３を介したミトコンドリア機能が回復していると考えられた。さらに、老化促進モデルマウス（ＳＡＭＰ８）の筋肉中のＴＮＦ－αの発現量がテリパラチドを投与により抑制されたことから、老化による筋肉の炎症が抑制されたと考えられた。
　本発明者らは、既に老化促進モデルマウス（ＳＡＭＰ８）がサルコペニアモデルとして適切であることを示している（第５５回日本老年医学会学術集会抄録集、一般演題口述Ｏ－４、平成２５年５月７日発行）。つまり、この結果から、テリパラチド投与によりサルコペニアを予防または治療できると考えられた。
　なお本発明は上述した各実施形態および実施例に限定されるものではなく、請求項に示した範囲で種々の変更が可能であり、異なる実施形態にそれぞれ開示された技術的手段を適宜組み合わせて得られる実施形態についても本発明の技術的範囲に含まれる。また、本明細書中に記載された学術文献および特許文献の全てが、本明細書中において参考として援用される。

Claims (5)

  1. 　副甲状腺ホルモン、副甲状腺ホルモン誘導体またはその塩を有効成分として含有する筋の老化防止用医薬組成物。
  2. 　副甲状腺ホルモン誘導体がテリパラチドである請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 　筋力低下抑制用である請求項１または２に記載の医薬組成物。
  4. 　サルコペニアの予防および／または治療用である請求項１～３のいずれかに記載の医薬組成物。
  5. 　ロコモティブシンドロームの予防および／または治療用である請求項１～３のいずれかに記載の医薬組成物。
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