MXPA06002484A

MXPA06002484A - Composiciones que comprenden derivados de benzo[g]quinolina y derivados de prostaglandina.

Info

Publication number: MXPA06002484A
Application number: MXPA06002484A
Authority: MX
Inventors: Thomas Reinhart
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2003-09-05
Filing date: 2004-09-03
Publication date: 2006-06-20
Also published as: BRPI0414149A; CA2536874A1; JP2007504198A; US20070093507A1; WO2005023258A1; EP1859802A2; EP1859802A3; EP1663230A1; AU2004269910A1

Abstract

La presente invencion se refiere a una combinacion fija de un derivado de benzo[g]quinolina y un derivado de prostaglandina, y a su uso como un producto farmaceutico, en especial para el tratamiento de glaucoma.

Description

COMPOSICIONES QUE COMPRENDEN DERIVADOS DE BENZOÍGIQUINOLINA Y DERIVADOS DE P R OS T AG L A N D I N A La presente invención se refiere a una combinación fija de un deri ado de benzo[g]quinolina y un derivado de prostaglandina, a su uso como un producto farmacéutico, en particular a su eficacia sinérgica para reducir los niveles elevados de la presión intraocular (IOP). Como se utiliza en la presente, un derivado de benzo[g]quinolina pertenece a un compuesto de la Fórmula (I): en donde: A y B son cada uno H, o forman juntos un enlace adicional , X es CH2 ó CO, Y es O, S, N R i ( R es H ó alquilo inferior), CH2 u 0-CH2, y R es de la fórmula (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), ó (i): en donde: Ri es H ó alquilo inferior, R2 es H, alquilo inferior, o tienilo, por ejemplo 2-t i e n i I o , Z ! es O ó S , Z2 es CH ó N, en forma de base libre o de sal de adición de ácido. Los grupos alquilo inferior anteriormente definidos, de preferencia representan metilo, etilo, propilo, e iso-propilo, más preferiblemente metilo. Como se utiliza en la presente, el prefijo "inferior" denota un radical que tiene hasta e incluyendo un máximo de 7, en especial hasta e incluyendo un máximo de 4 átomos de carbono, siendo los radicales en cuestión lineales o ramificados, con ramificación individual o múltiple. Cuando A y B son cada uno H, el sustituyente X-Y-R de preferencia presenta la configuración 3R. Las sales de adición de ácido se pueden producir a partir de las bases libres de una manera conocida, y viceversa. Las sales de adición de ácido adecuadas para utilizarse de acuerdo con la presente invención incluyen, por ejemplo, el clorhidrato. De preferencia, en un compuesto de la Fórmula (I): A y B son cada uno H, o forman juntos un enlace adicional, X es CH 2 i Y es s, y R es de la en donde i denota H o alquilo inferior, ? es S, Z2 es CH ó N, y R2 denota H ó alquilo inferior. Una benzo[g]quinolina preferida se selecciona a partir del grupo que consiste en: Los compuestos de benzo[g]quinol¡na dados a conocer anteriormente, se describen y/o se pueden obtener como se describe en las Patentes Números EP 77754, WO 98/01444, WO 00/37571, WO 03/006458 y WO 03/074511. Como se utiliza en la presente, un derivado de prostaglandina pertenece a un compuesto de la Fórmula II: II en donde: G denota OH, alcoxilo inferior, amino-alquilo inferior, A y B son cada uno H, o forman juntos un enlace adicional, L es CO, C H O R -i (R-, es H ó alquilo inferior), M es O, S, (CH2)n, (n es de 1 a 6), Q es H ó Ar, y Ar es de preferencia feniio que está insustituido o sustituido una o más veces por halógeno, hidroxilo, alcoxilo inferior, ciano, halo-alquilo inferior, por ejemplo trihalo-metilo, en particular trifluoro-metilo. Un derivado de prostaglandina preferido se selecciona a partir del grupo que consiste en: Las prostaglandinas preferidas anteriores se describen en la técnica. Por consiguiente, si la estructura química se desvía de su original, o si la descripción gráfica anterior contiene un error, entonces lo anterior se debe interpretar de acuerdo con el nombre genérico proporcionado. En particular en una combinación de la presente invención, una prostaglandina se selecciona a partir de Latanoprost, Travaprost, Bimatoprost, y Quetolatanoprost, más preferiblemente a partir de Latanoprost y Travaprost, y en particular de preferencia a partir de Latanoprost. La combinación de un compuesto de la Fórmula I con un compuesto de la Fórmula II y sus sales de adición de ácido fisiológicamente aceptables, referida posteriormente en la presente como un agente de la invención, exhibe valiosas propiedades farmacológicas en pruebas con animales, y por consiguiente, es útil como un producto farmacéutico. Una combinación preferida de una benzo[g]quinolina con Latanoprost es: y Latanoprost CH.

Otra combinación prefe benzo[g]quinolina con Latanoprost es: y Latanoprost Otra combinación preferida de una benzo[g]quinolina con la Latanoprost es: y Latanoprost En particular, cuando un agente de la presente invención es ácido, se pueden preparar sales a partir de las bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables. Las sales derivadas de todas las formas estables de bases inorgánicas incluyen las sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, hierro, litio, magnesio, manganeso, potasio, sodio, zinc, etc. Se prefieren en particular las sales de amonio, calcio, magnesio, potasio, y sodio. Las sales derivadas a partir de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de aminas primarias, secundarias, y terciarias, aminas sustituidas, incluyendo aminas sustituidas que se presenten naturalmente, aminas cíclicas y resinas de intercambio de iones básicas, tales como arginina, betaina, cafeína, colina, ?,?-dibencil-etilen-diamina, dietil-amina, 2-dietil-amino-etanol, 2-dimetil-amino-etanol, etanolamina, etilen-diamina, N-etil-morfolina, N-etil-piperidina, glucamina, glucosamina, histidina, is o pro p i l-a m i n a , lisina, metil-glucosamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purina, teobromina, trietil-amina, trimetil-amina, tripropil-amina, etc. Cuando un agente de la presente invención es básico, las sales se pueden preparar a partir de los ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Estos ácidos incluyen los ácidos acético, bencensulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etansulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, láctico, maleico, mandélico, metan-sulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluen-sulfónico, etc. Se prefieren en particular los ácidos cítrico, bromhídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico, fumárico, y tartárico. Las sales de bases también incluyen las sales de amonio, de metales alcalinos, y de metales alcalinotérreos, las sales con bases orgánicas, tales como las sales de diciclohexil-amina, y las sales con aminoácidos, tales como arginina y lisina. También, los grupos que contengan nitrógeno básico se pueden cuaternizar con agentes tales como haluros de alquilo inferior, tales como cloruro de metilo, sulfatos de dialquilo, tales como sulfatos de dimetilo, haluros de cadena larga, tales como cloruros de estearilo, y haluros de aralquilo, tales como cloruros de bencilo. Como se utiliza en la presente, una combinación de un compuesto de la Fórmula (I) con un compuesto de la Fórmula (II), significa que se combina cuando menos un compuesto de la Fórmula (I) con cuando menos un compuesto de la Fórmula (II). Como se utiliza en la presente, arilo significa una fracción aromática que tiene de 6 a 14 átomos de carbono, y es, por ejemplo, fenilo o naftilo que está insustituido o sustituido por alquilo inferior, alcoxilo inferior, hidroxilo, alcoxilo inferior-carbonilo, carboxilo, carbamoílo, sulfamoílo, alcanoílo inferior, halógeno, y/o por trifluoro-metilo. Arilo, como se utiliza en la presente, significa también un radical h ete ro a ro m á ti c o insustituido o sustituido, de manera opcional parcialmente hidrogenado, heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, o heteroarilo bicíclico compuesto de anillos de 5 ó 6 miembros, tales como el furilo correspondiente, alquilo inferior-furilo, por ejemplo 4-metil-fur-2-ilo, tienilo, imidazolMo, por ejemplo imidazol-4-ilo, oxazolilo, carboxi-alquilo inferior-(oxo)-oxazolilo, por ejemplo 2 , 5- d i h id ro- 3- oxo- 1 , 2-oxazo I i I o , tiazolilo, dihidro-tiazolilo, por ejemplo 4,5-dihidro-tiazolilo, carboxi-alquilo inferior-tiazolilo, por ejemplo 4-carboxi-metil-tiazolilo, alcoxilo inferior-carbonil-alquilo inferior-tiazolilo, por ejemplo 4-metoxi-carbonil-metil-tiazolilo ó 4-etoxi-carbonil-metil-tiazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirazinilo, indolilo, por ejemplo indol-3-ilo, quinolinilo, por ejemplo quinol¡n-4-ilo, benzazepinilo ó carboxi-alquilo inferior-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1 -benzozepino, por ejemplo 1-carboxi-metil-2, 3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepino. De preferencia, arilo es fenilo, piridilo, tienilo, o naftilo que está insustituido o sustituido por alquilo inferior, alcoxilo inferior, hidroxilo, carboxilo, carbamoílo, sulfamoílo, alcanoílo inferior, halógeno, y/o por trifluoro-metilo. Alquenilo inferior es, por ejemplo, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, tal como vinilo, 1,3-prop-2-enilo, 1,2-prop-2-enilo, 1 , 4- b u t-2-e n i I o , 1 , 2-but- 3-en i ! o , 1,2-pent-4-enilo, 1 ,2-hex-4-en¡lo, ó 1 , 2- h ex- 5-e n i I o . Se prefiere viniio, 1 ,3-prop-2-enilo, 1 , 2- p ro p- 2 -e n ¡I o , ó 1 ,4-but-2-enilo, y se prefiere más vinilo, 1,3-prop-2-enilo, ó 1,2-prop-2-enilo. Alquinilo inferior es, por ejemplo, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, tal como etinilo, 1 -propin-1-ilo, 1-propin-3-ilo, 1 -b utin-1 -il o , 1 -butin-4-ilo, y similares. Se prefiere etinilo, 1 -propin-1 -ilo, ó 1-propin-3-ilo. Se prefiere más etinilo ó 1 -propin-3-ilo. Alcoxilo inferior es, por ejemplo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, de preferencia alcoxilo de 1 a 5 átomos de carbono, tal como metoxilo, etoxilo, propiloxllo, isopropiloxilo, o butiloxilo, pero también puede ser un grupo isobutiloxilo, butiloxilo secundario, butiloxilo terciario, o pentiloxilo, hexiloxilo, o heptiloxilo. Como se utiliza en la presente, halógeno es de preferencia flúor, cloro, bromo, o yodo, más preferiblemente flúor o cloro, y de una manera altamente preferible, flúor. En una combinación de dos compuestos, los dos compuestos de las Fórmulas (I) y (II) están típicamente presentes en una. proporción de 50:1 a 1:50. Los ejemplos de estas proporciones son 20:1 , 10:1, 5:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:3, 1:5, 1:7, 1:10, 1:20, y 1:50. Esta proporción está en porcentaje en peso de la cantidad total de los ingredientes activos. Una eficacia sorprendente de los agentes de la presente invención es la eficacia sinérgica para disminuir la presión i ntraocular.

Parte Biológica En particular, los agentes de acuerdo con la invención inducen una disminución sobre la presión intraocular (IOP) en seres humanos. Por ejemplo, en los sujetos con glaucoma de ángulo abierto primario bilateral o con hipertensión ocular, los agentes, cuando se aplican tópicamente al ojo, por ejemplo, como una solución oftálmica al 0.1 por ciento (por ejemplo, una gota dos veces al día en cada ojo), típicamente disminuyen la presión intraocular por aproximadamente el 20 por ciento en relación con la línea base. La combinación de los agentes activos (derivado de benzo[g]quinolina y derivado de prostaglandina) exhibe una eficacia sinérgica para disminuir la presión intraocular. Los agentes de acuerdo con la invención, por consiguiente, son útiles en el tratamiento de glaucoma. Para la indicación anteriormente mencionada, la dosificación apropiada, por supuesto, variará dependiendo, por ejemplo, de los compuestos empleados, del huésped, del modo de administración, y de la severidad de la condición que se esté tratando. Los agentes de la invención se pueden administrar en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable. Estas sales se pueden preparar de una manera convencional, y exhiben el mismo orden de actividad que los compuestos libres.

De conformidad con lo anterior, la presente invención proporciona un agente de la invención para utilizarse como un producto farmacéutico, por ejemplo en el tratamiento de glaucoma. Otro descubrimiento sorprendente de los agentes de acuerdo con la invención, es la mejora del flujo sanguíneo corio-retinal y del nervio óptico. La disminución de la perfusión sanguínea de la cabeza por el nervio óptico es un posible factor en la patogénesis del glaucoma de tensión normal (NTG), del daño del campo visual, de la excavación de la cabeza por el nervio óptico. Por consiguiente, los agentes de acuerdo con la invención también son útiles en el tratamiento de glaucoma de tensión normal, y para prevenir el daño del campo visual y/o la excavación de la cabeza por el nervio óptico. En un aspecto preferido, los agentes de acuerdo con la invención son útiles en el tratamiento de glaucoma de tensión normal. Adicionalmente, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un agente de la invención en asociación con cuando menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. Estas composiciones se pueden formular de una manera convencional. Los agentes de acuerdo con la invención se pueden administrar por cualquier vía convencional, por ejemplo parenteralmente, por ejemplo en la forma de soluciones o suspensiones inyectables, o enteralme te, de preferencia oralmente, por ejemplo en la forma de tabletas o cápsulas, o tópicamente, por ejemplo como una solución, ungüento, o gel. De una manera más preferible, se aplican tópicamente al ojo en soluciones oftalmológicas de aproximadamente el 0.0001 al 1 por ciento. El vehículo oftálmico es tal que el compuesto se mantiene en contacto con la superficie ocular durante un período de tiempo suficiente para permitir que el compuesto penetre en las regiones córnea e interna del ojo. El vehículo oftálmico farmacéuticamente aceptable puede ser, por ejemplo, un ungüento, aceite vegetal, o un material encapsulante. En todavía un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de glaucoma en un sujeto que necesite dicho tratamiento, el cual comprende administrar a este sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente de la invención. Se puede emplear cualquier vía de administración adecuada para proporcionar a un mamífero, en especial a un ser humano, una dosificación efectiva de un agente de la invención. Por ejemplo, se pueden emplear las vías oral, rectal, tópica, parenteral, ocular, pulmonar, nasal, etc. Las formas de dosificación incluyen tabletas, trociscos, dispersiones, suspensiones, soluciones, cápsulas, cremas, ungüentos, aerosoles, y similares. Un vehículo puede tomar una amplia variedad de formas, dependiendo de la naturaleza de la preparación deseada para la administración, es decir, oral, parenteral, etc. En la preparación de las formas de dosificación oral, se puede utilizar cualquiera de los medios farmacéuticos usuales, tales como agua, glícoles, aceites, alcoholes, agentes sabor izantes, conservadores, agentes colorantes, y similares, en el caso de las preparaciones líquidas orales (por ejemplo, suspensiones, elíxires, y soluciones); o vehículos, tales como almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes, etc., en el caso de las preparaciones sólidas orales, tales como polvos, cápsulas, y tabletas. Se prefieren las preparaciones sólidas orales sobre las preparaciones líquidas orales. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y cápsulas son la forma de dosificación unitaria oral preferida. Si se desea, las cápsulas se pueden recubrir mediante técnicas acuosas o no acuosas convencionales. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención adecuadas para administración oral se pueden preparar como unidades separadas, tales como cápsulas, pastillas, o tabletas, cada una conteniendo una cantidad previamente determinada del ingrediente activo en forma de polvo o granular, o como una solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, o en una emulsión de aceite en agua o de agua en aceite. Estas composiciones se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos conocidos en la técnica de la farmacia. En general, las composiciones se preparan mediante la mezcla uniforme e intima del ingrediente activo con vehículos líquidos, vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, y entonces, si es necesario, se configura el producto en la forma deseada. Por ejemplo, una tableta se puede preparar mediante compresión o moldeo, 0 pci on a I m e n t e con uno o más ingredientes auxiliares. Las tabletas comprimidas se pueden preparar comprimiendo en una máquina adecuada el ingrediente activo en una forma de flujo libre, tal como un polvo o granulo, opcionalmente mezclado con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, o agente de actividad superficial o dispersante. Las tabletas moldeadas se pueden hacer mediante el moldeo en una máquina adecuada, de una mezcla de un compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Se pueden preparar insertos oftálmicos a partir de películas moldeadas por compresión, por ejemplo preparadas en una Prensa Carver, sometiendo a la mezcla en polvo del ingrediente activo e h i droxi-prop i l-celulosa a una fuerza de compresión de 5,443.2 kilogramos (medidor) a 149°C durante 1 a 4 minutos. En un ejemplo, la película se enfría bajo presión, haciendo que circule agua fría en la platina. Luego los insertos se cortan individualmente de la película con una perforadora en forma de varilla. Cada inserto se coloca en un frasco, el cual entonces se pone en un gabinete de humedad (humedad relativa del 88 por ciento a 30°C) durante 2 a 4 días. Después de removerse del gabinete, los frascos se tapan, y luego se pasan por autoclave a 121°C durante 0.5 horas. Cuando la combinación es una composición tópica, puede contener excipientes o aditivos tópicamente aceptables conocidos por la persona experta en este campo, por ejemplo vehículos oftálmicos, agentes isotonizantes también denominados mejoradores de tonicidad, reguladores del pH, conservadores, agentes formadores de complejos, sol u bi lizantes , y otros excipientes no tóxicos. Los vehículos para la administración farmacéutica líquida, en particular oftálmica, son, por ejemplo, agua, mezclas de agua y solventes miscibles en agua, tales como alcanoles de 1 a 7 átomos de carbono, aceites vegetales o aceites minerales que comprendan del 0.5 al 5 por ciento en peso de hidroxi-etil-celulosa, oleato de etilo, carboxi-metil-celulosa, polivinil-pirrolidona, y otros polímeros no tóxicos solubles en agua para usos oftálmicos, tales como, por ejemplo, derivados de celulosa, tales como m eti l-cel u I osa , sales de metales alcalinos de carboxi-metil-ceiulosa, hidroxi- metil-celulosa, hidroxi-etil-celulosa, metil-hidroxi-propil-celulosa, hidroxi-propil-celulosa, quitosano y escleroglucano, polisacáridos, tales como ácido hialurónico, acrilatos o m etacri I atos , tales como sales de ácido de poli-ácido acrílico o acrilato de etilo, p o I i a cri I a m i d as , productos naturales, tales como gelatina, alginatos, pectinas, tragacanto, goma de karaya, goma de xantano, carragenina, ágar y acacia, derivados de almidón, tales como acetato de almidón y almidón de hidroxipropilo, y también otros productos sintéticos, tales como poloxámeros, por ejemplo Poloxámero F127, poli-alcohol vinílico, po!i-vinil-pirrolidona, p o I i - v i n i I -metil-éter, poli-óxido de etileno, de preferencia poli-ácido acrílico reticulado, tal como Carbopol neutro, o mezclas de estos polímeros. Los vehículos preferidos son agua, derivados de celulosa, tales como metil-celulosa, sales de metales alcalinos de carboxi-metil-celulosa, hidroxi-metil-celulosa, hidroxi-etil-celulosa, metll-hidroxi-propil-celulosa, e hidroxi-propil-celulosa, Carbopol neutro, o mezclas de los mismos. La concentración del vehículo es, por ejemplo, de 0.1 a 100,000 veces la concentración de un ingrediente acti o . También se pueden utilizar solubilizantes en una composición oftálmica de la presente invención, y son, por ejemplo, una ciclodextrina, tiloxapol, ésteres de polietilenglicol de glicerol de ácidos grasos, ésteres de polietilengiicol de ácidos grasos, polietilenglicoles, glicerol-éteres, polisorbato 20, polisorbato 80, o mezclas de estos compuestos. Un ejemplo específico de un solubilizante especialmente preferido es un producto de reacción de aceite de ricino y óxido de etileno, por ejemplo los productos comerciales Cremophor EL® o Cremophor RH 40®. Los productos de reacción de aceite de ricino y óxido de etileno han probado ser so I u b i I iza nte s particularmente buenos, que son tolerados extremadamente bien por el ojo. Otros solubilizantes preferidos son ciclodextrinas y tiioxapol. La concentración utilizada depende especialmente de la concentración del ingrediente activo. La cantidad agregada normalmente es suficiente para solubilizar el ingrediente activo. Por ejemplo, la concentración del solubilizante es de 0.1 a 5,000 veces la concentración de un ingrediente activo. Los ejemplos de los reguladores de) pH son acetato, ascorbato, borato, carbonato ácido/carbonato, citrato, gluconato, lactato, fosfato, propionato, y reguladores TRIS (trometamina). La trometamina y el regulador de borato son los reguladores del pH preferidos. La cantidad de un regulador agregada es, por ejemplo, la necesaria para asegurar y mantener un intervalo de pH fisiológicamente tolerable. El intervalo de pH normalmente está en el intervalo de 5 a 9, de preferencia de 6 a 8.5, y más preferiblemente de 6.5 a 8.2.

Los agentes mejoradores de tonicidad son, por ejemplo, los compuestos iónicos, tales como haluros de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, tales como, por ejemplo, CaCI2, KBr, KCI, LiCI, Nal, NaBr, ó NaCI, Na2S0 , ó ácido bórico. Los agentes mejoradores de tonicidad no iónicos son, por ejemplo, urea, giicerol, sorbitol, manitol, propilenglicol, o dextrosa. Por ejemplo, se agrega suficiente agente mejorador de tonicidad para impartir a la composición oftálmica lista para usarse, una osmolaridad de aproximadamente 50 a 1 ,000 mOsmol, de preferencia de 100 a 400 mOsmol, más preferiblemente de 200 a 400 mOsmol, y todavía de una manera muy preferible de 250 a 350 mOsmol. Los ejemplos de los conservadores son las sales de amonio cuaternario, tales como, por ejemplo, cloruro de sepazonio, bromuro de cetil-trimetil-amonio (cetrimida), cloruro de cetil-piridinio, cloruro de benzoxonio, cloruro de bencetonio, bromuro de domifeno (Bradosol®), o cloruro de benzalconio; las sales alquil-mercúricas del ácido tiosalicílico, tales como, por ejemplo, tiomersal, nitrato fenil-mercúrico, acetato fenil-mercúrico, o borato fenil-mercúrico; parabenos, tales como, por ejemplo, metil-parabeno o propil-parabeno; alcoholes, tales como, por ejemplo, cloro-butanol, alcohol bencílico o etanol fenílico; derivados de guanidina, tales como, por ejemplo, el o ro- h ex i d i na o p o I i h exa m eti I e n -biguanida, perborato de sodio, G e r m a I ® 11 , o ácido sórbico.

Los derivados preferidos son las sales de amonio cuaternario, las sales alquil-mercúricas, y los parabenos. Cuando sea apropiado, se agrega una cantidad suficiente de conservador a la composición oftálmica para asegurar la protección contra las contaminaciones secundarias durante el uso, causadas por bacterias y hongos. Una composición oftálmica puede comprender además otros excipientes no tóxicos, tales como, por ejemplo, emulsionantes, agentes humectantes o rellenos, tales como, por ejemplo, los polietilenglicoles designados como 200, 300, 400, y 600, o el Carbowax designado como 1,000, 1,500, 4,000, 6,000 y 10,000. Otros excipientes que se pueden utilizar, si se desea, se enlistan más adelante, pero no pretenden limitar de ninguna manera el alcance de los excipientes posibles. Son en especial agentes formadores de complejos, tales como EDTA-disodio, o EDTA, antioxidantes, tales como ácido ascórbico, acetil-cisteína, cisteína, sulfito ácido de sodio, butil-hidroxi-anisol, butil-hidroxi-tolueno, o acetato de alf a-tocoferol ; estabilizantes, tales como tiourea, tiosorbitol, dioctil-sulfosuccinato de sodio, o monotioglicerol; u otros excipientes, tales como, por ejemplo, éster de sorbitol de ácido láurico, oleato de t ri et a n o I - am i n a , o éster de ácido palmítico. Los excipientes preferidos son los agentes formadores de complejos, tales como EDTA-disodio. La cantidad y el tipo de excipiente agregado está de acuerdo con los requerimientos particulares, y está en general en el intervalo de aproximadamente el 0.0001 a aproximadamente el 90 por ciento en peso. Ejemplos Galénicos En los siguientes Ejemplos I a V, el derivado de benzo[g]quinolina es un compuesto de la Fórmula III: y el derivado de prosíaglandína es Latanoprost.

Ejemplo I : Composición farmacéutica para forma de dosificación oral: tableta. Derivado de benzo[g]quinolina intervalo = 0.1 mg-200 mg/por dosificación (por ejemplo, por tableta), Derivado de prostaglandina intervalo = 0.005 mg-100 mg/por dosificación (por ejemplo, por tableta). Almidón de maíz 20.30 (% en peso/peso). Aeros i I 0.80 ( % en peso/peso).

Estearato de magnesio 0.70 (% en peso/peso), Lactosa hasta 100.00 (% en peso/peso) . Ejemplo II: Composición farmacéutica para una forma de dosificación líquida: administración parenteral (% en peso/peso). Derivado de benzo[g]quinolina 0.005% - 2.0% Derivado de prostaglandina 0.0005 % - 0.5 % Polisorbato 20 0.2 EDTA 0.05 Cloruro de sodio hasta 280 mOsm/kg. Regulador de fosfato hasta un pH de 7.4. Agua para inyecciones hasta 100.00 Ejemplo III: Composición farmacéutica para una forma de dosificación líquida: gotas para los ojos (% en peso/peso) . Derivado de benzo[g]quinolina 0.005%-2.0% Derivado de prostaglandina 0.0005 % - 0.5 % Propilenglicol 2.00 Cloruro de benzalconio 0.01 EDTA 0.10 Regulador de fosfato hasta un pH de 6.8.

Sorbitol hasta 300 mOsm/kg. Agua para inyecc hasta 100.00.

Ejemplo IV: Composición farmacéutica para administración tópica: ungüento oftálmico (% en peso/peso) . Derivado de benzo[g]quinol 0.005%-2.0% Derivado de p ro st a g I a n d i n a 0.0005 % - 0.5 % Fenil-etanol 0.50 Parafina líquida 10.00 Petrolato blanco hasta 100.00.

Ejem p lo V: Composición farmacéutica para administración tópica: g e I oftálmico ( % en peso/peso) . Derivado de b enzo[g ] q u i n o I i n a 0.005%-2.0% Derivado de p ro st ag I a n d i n a 0.0005 % - 0.5 % Cremophor EL 4.00 Carbopol 0. 5 Cloruro de benzalconio 0.01 Trometamina hasta un pH de 6.8. Propilenglicol hasta 300 mOsm/kg. Agua para inyecciones hasta 100.00.

Como se utilizan en la presente, los términos "tratamiento" o "tratar", se refieren tanto al tratamiento profiláctico o preventivo como al tratamiento curativo o modificador de la enfermedad, incluyendo el tratamiento de pacientes en riesgo de contraer la enfermedad, o en los que se sospeche que han contraído la enfermedad, así como de pacientes que estén enfermos o que hayan sido diagnosticados por sufrir de una enfermedad o condición médica. La invención también pertenece a un método para tratar y/o prevenir glaucoma en un sujeto que tenga en particular, pero no exclusivamente, niveles elevados de presión intraocular, cuyo método comprende la administración de un medicamento a este paciente, cuyo medicamento comprende un derivado de benzo[g]quinolina y un derivado de prostaglandina. Otras modalidades se pueden describir en las reivindicaciones independientes y dependientes solamente, pero serán igualmente parte de la descripción de la presente invención.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una combinación que comprende un derivado de benzo[g]quinolina y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un derivado de prostaglandina y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. Una combinación de la reivindicación 1, en donde la benzo[g]quinolina es un compuesto de la Fórmula (I) y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en donde: A y B son cada uno H, o forman juntos un enlace adicional , X es CH2 ó CO, Y es O, S, Ri (Ri es H ó alquilo inferior), CH2 u 0-CH2, y R es de la fórmula (a), (b), (c), (d), (e), (f) , (g), (h), ó (i): en donde: Rt es H ó alquilo inferior, R2 es H, alquilo inferior, o tienilo, por ejemplo 2-tie n ¡ I o , Z2 es CH ó N, en forma de base libre o de sal de adición de ácido, y en donde este derivado de prostaglandina es un to de la Fórmula (II) y/o una sal farmacéuticamente e del mismo:

G denota OH, alcoxilo inferior, am ino-alq uilo

A y B son cada uno H, o forman juntos un enlace adicional, L es CO, CHOR, (Ri es H ó alquilo inferior), es O, S, (CH2)n, (n es de 1 a 6), Q es H ó Ar, y Ar es de preferencia fenilo que está insustituido o sustituido una o más veces por halógeno, hidroxilo, alcoxilo inferior, ciano, halo-alquilo inferior, por ejemplo trihalo-metilo. 3. La com inación de la reivindicación 1, en donde la benzo[g]q uinolina es cualquier compuesto seleccionado a partir del grupo de: y en donde esta p r ost ag I a n d i n a es cualquier compuesto seleccionado a partir del grupo de:

4. Una combinación de la reivindicación , en donde la benzo[g]quinolina es un compuesto de la Fórmula (I), y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, A y B son cada uno H, o forman juntos un enlace adicional, en donde: X es CH2, Y es S, y R es de la Fórmula (e), (f), ó (h): en donde: Ri es H o alquilo inferior, Z2 es CH ó N, y R2 es H ó alquilo inferior.

5. Una combinación de la reivindicación 4, en donde la prostaglandina se selecciona a partir de Latanoprost, Travaprost, Bimatoprost, y Quetolatanoprost, de preferencia a partir de Latanoprost y Travaprost, más preferiblemente a partir de Latanoprost.

6. Una combinación de la reivindicación 1, la comprende noprost

7. Una com inación de la reivindicación 1, cual comprende: y Latanoprost

8. Una combinación de la reivindicación cual comprende: y Latanoprost

9. El uso de una combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de glaucoma, por ejemplo, que se base en niveles elevados de presión i ntraocu I a r.

10. Un método para tratar y/o prevenir glaucoma en un sujeto, cuyo método comprende la administración de un medicamento a este paciente, cuyo medicamento comprende un derivado de benzo[g]quinolina y un derivado de prostaglandina.

11. El método de la reivindicación 5, en donde el sujeto está sufriendo de niveles elevados de presión intraocular.

12. Un método para el tratamiento de glaucoma de tensión normal (NTG), cuyo método comprende la administración de un medicamento a este paciente, cuyo medicamento comprende un derivado de benzo[g]quinolina y un derivado de prostaglandina.

13. El método de la rei indicación 12, en donde está deteriorado el flujo sanguíneo corio-retinal y/o del nervio óptico de dicho paciente.

14. El método de la reivindicación 10, en donde esta administración es una administración ocular tópica.

15. La combinación de la reivindicación 1, la cual es una composición oftálmica.

16. La combinación de la reivindicación 15, la cual es un inserto oftálmico.

17. La combinación de la rei indicación 1 y 2, en donde los compuestos de las Fórmulas (I) y (II) están presentes en una proporción de 50:1 hasta 1:50.