MXPA06001559A - Inhibidores de amina ciclica bace-1 que poseen una benzamida como sustituyente. - Google Patents

Inhibidores de amina ciclica bace-1 que poseen una benzamida como sustituyente.

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Abstract

Se describen compuestos de formula (ver formula) o una de sus sales o solvatos aceptable para uso farmaceutico, en la cual R1 es (ver formula) R es -C(O)-N(R27)(R28) o (ver formula); y las variables restantes son segun lo definido en la memoria; tambien se describen composiciones farmaceuticas que comprenden los compuestos de formula I; tambien se describen metodos para tratar enfermedades cognitivas o neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer; tambien se describen composiciones farmaceuticas y metodos para el tratamiento de enfermedades cognitivas o neurodegenerativas que comprenden compuestos de formula I en combinacion con un inhibidor de ??-secretasa diferente de aquellos de formula I, un inhibidor de HMG-CoA reductasa, un inhibidor de gamma-secretasa, un agente anti-inflamatorio no esteroideo, un antagonista de los receptores de N-metil-D-aspartato, un inhibidor de colinesterasa o un anticuerpo anti-amiloide.

Description

INHIBIDORES DE AMINA CICLiCA BACE-1 QUE POSEEN UNA BENZA iPA COMO SUSTITUYENTE CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a inhibidores de amina cíclica BACE-1 que poseen una benzamida o piridin-carboxamida como sustituyente, a composiciones que comprenden dichos compuestos y a su uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION La enfermedad de Alzheimer (AD) es una enfermedad neurodegenerativa progresiva que es en instancia final fatal. El avance de la enfermedad está asociado con la pérdida gradual de la función cognitiva relacionada con la memoria, el razonamiento, la orientación y el criterio. Los cambios de comportamiento, que incluyen confusión, depresión y agresión, también se manifiestan a medida que la enfermedad progresa. Se considera que la disfunción cognitiva y de comportamiento se originan de la función neurológica alterada y la pérdida neuronal en el hipocampo y en la corteza cerebral. Los tratamientos de AD disponibles en la actualidad son paliativos y aunque alivian los trastornos cognitivos y de comportamiento, nd evitan el progreso de la enfermedad. Por lo tanto, existe una necesidad médica no satisfecha de tratamientos de AD que detengan el avance de la enfermedad. Las características patológicas de la AD son el depósito de placas extracelulares ß-amiloides (?ß) y los entrecruzamientos intracelulares neurofibrilares conformados por proteína tau anormalmente fosforilada. Los individuos que padecen AD muestran depósitos característicos de ?ß, en regiones cerebrales que se sabe que son importantes para la memoria y la actividad cognitiva. Se considera que ?ß es el agente causal fundamental de la pérdida y disfunción de las células neuronales que se asocia con el deterioro del conocimiento y del comportamiento. Las placas amiloides consisten predominantemente en péptidos ?ß compuestos por 40-42 residuos de aminoácido, que derivan del procesamiento de la proteína precursora amiloidea (APP). APP se procesa mediante actividades múltiples distintivas de proteasa. Los péptidos ?ß provienen de la escisión de APP por la ß-secretasa en la posición que corresponde al extremo N-terminal de ?ß, y en el extremo C-terminal mediante la actividad de ?-secretasa. APP también se escinde por la actividad de la -secretasa que da lugar al fragmento no amiloidogénico secretado conocido como APP soluble. Se ha identificado una aspartil proteasa conocida como BACE-1 como la ß-secretasa responsable de la escisión de APP en la posición correspondiente al extremo N-terminal de los péptidos ?ß. La evidencia bioquímica y genética acumulada respalda un papel central de ?ß en la etiología de AD. Por ejemplo, se ha demostrado que ?ß es tóxica para las células neurológicas in vitro cuando se inyecta en cerebros de roedores. Además, son conocidas las formas heredadas de aparición temprana de AD, en las cuales se encuentran presentes mutaciones bien definidas de APP o de las presenilinas. Estas mutaciones refuerzan la producción de ?ß y son consideradas causantes de la AD. Como los péptidos ?ß se forman como resultado de la actividad de una ß-secretasa, la inhibición de la enzima BACE-1 debería inhibir la formación de los péptidos ?ß. Por lo tanto, la inhibición de BACE-1 es un enfoque terapéutico al tratamiento de la AD y de otras enfermedades cognitivas y neurodegenerativas originadas por el depósito de placas ?ß. Los inhibidores de amina sustituida BACE-1 se describen en WO 02/02505, WO 02/02506, WO 02/02512, WP 02/02518 y WO 02/02520. Los inhibidores de renina que comprenden un resto (1-amino-2-hidroxi-2-heterocíclico)etilo se describen en WO 89/03842. WO 02/088101 describe los inhibidores de BACE descritos funcionalmente como compuestos por cuatro restos hidrófobos, al igual que una serie de compuestos que con preferencia comprenden un resto heterocíclico o heteroarilo.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere a compuestos que poseen la fórmula estructural I o una de sus sales o solvatos aceptable para uso farmacéutico, en la cual R1 es R es -C(0)-N(R27)(R28) o ; R2 es H, alquilo, cicioalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquenilo o alquinilo; R3 es H o alquilo; R4 es H o alquilo; R5 es H, alquilo, cicioalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo; R14 es 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo conformado por H, alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, -CN, haioalquilo, cicloaiquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, -OR35, -N(R24)(R25) y -SR35; R27 y R28 se seleccionan independientemente de alquilo, cicloaiquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo; o R27 y R28 junto con el nitrógeno al cual se encuentran unidos, forman un anillo heterocicloalquilo no sustituido de 3-7 miembros, o un anillo heterocicloalquilo de 3-7 miembros sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo conformado por alquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, cicloaiquilo, cicloalquilalquilo y cicloalquil-alcoxialquilo; cada R29 se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloaiquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, hidroxialquilo, y alcoxialquilo; y donde I, n, m, Y, y R6, R7, R8, R9, R 0, R11, R12 y R13 son según lo definido en los siguientes grupos (A) a (C): (A) cuando I es 0-3; n es 0-3; m es 0 o m es 1 e Y es -C(R30)(R31)-; y la suma de I y n es 0-3: (i) R6, R7, R8, R9, R 0 y R11 se seleccionan independientemente del grupo conformado por H, alquilo, cicloaiquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, halo, -N02, -CN, -N(R15)(R16), - OR17, -SR17, -C(0)R18 -N(R15)-C(0)R17, -C(0)OR17, -C(0)N(R15)(R16), -O-C(0)R17 y -S(0)1-2R18; y R12 y R13 se seleccionan independientemente del grupo conformado por H, alquiio, cicloalquiio, cicloa!quilalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicioalquilalquilo, álquenilo, alquinilo, -C(0)R18 y -C(0)OR17; o (ii) R7 y R9, junto con los carbonos del anillo a los que se encuentran unidos, forman un cicloalquiio o un grupo heterocicloalquilo fusionado y R6, R8, R10, R 1, R 2 y R13 son según se define en (A)(i); o R10 y R1 , junto con el carbono del anillo al cual se encuentran unidos, forman -C(O)-; o R12 y R13, junto con el carbono del anillo al cual se encuentran unidos, forman -C(O)-; o (iii) R6 y R7 junto con el carbono del anillo al cual se encuentran unidos, forman -C(=0)-, y R8, R9, R10, R1 , R12 y R13 son según lo definido en (A)(i); o (iv) R8 y R9, junto con el carbono del anillo al cual se encuentran unidos, forman -C(=0)-, y R6, R7, R10, R11, R12 y R 3 son según lo definido en (A)(i); (B) cuando I es 1 ; n es 0-2; y m es 0: R6 y R8, junto con los carbonos del anillo a los cuales se encuentran unidos, forman un grupo arilo fusionado o un grupo heteroarilo fusionado, R7 y R9 forman un enlace, y R10, R11, R12 y R13 son según lo definido en (A)(i); (C) cuando I es 0-3; n es 0-3; m es 1 e Y es-O-, -NR19-, -S-, -SO- o -SO2-; y la suma de I y n es 0-3: R6, R7, R8, R9, R12 y R13 se seleccionan independientemente del grupo conformado por H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquiio, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, -C(O)N(R15)(R16), -C(O)R18, -C(O)OR17 y -O-C(O)R17; y R10 y R11 son según lo definido en (A)(i), o R10 y R1 , junto con el carbono del anillo al cual se encuentran unidos, forman -C(O)-; o R12 y R13, junto con el carbono del anillo al cual se encuentran unidos, forman -C(O)-; o cuando Y es-O- o -NR19-, R6 y R7, junto con el carbono del anillo al cual se encuentran unidos, forman -C(O)-; o cuando Y es -O- o -NR19-, R8 y R9, junto con el carbono del anillo al cual se encuentran unidos, forman -C(O)-; donde R15 es H o alquilo; R16 es H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquiio, heterocicloalquilalquilo, alquenilo o alquinilo; o R15 y R16, junto con el nitrógeno al cual se encuentran unidos, forman un anillo heterocicloalquilo; R 7 es H, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquiio, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo o alquinilo; R18 es H, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo o -N(R24)(R25); R19 es H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, -COR18, -C(0)OR40, -SOR18, -S02R18 o -CN; R24 y R2° se seleccionan independientemente del grupo conformado por H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo y alquinilo; o R24 y R25 junto con el nitrógeno al cual se encuentran unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 3 a 7 -miembros; R30 es H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, halo, -N02, -CN, -N(R15)(R16), -OR 7, -SR17, -C(0)R18, -N(R15)-C(0)R17, -C(0)OR17, -C(0)N(R15)(R16), -0-C(0)R17 o -S(0)1-2R18; R31 es H o alquilo; y donde cada uno de los grupos alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alquenilo y alquinilo en R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 , R12, R13, R 4, R 5, R16, R17, R18, R19, R24, R25 y R30 son independientemente no sustituidos o sustituidos con 1 a 5 grupos R32 seleccionados independientemente del grupo conformado por halo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -N02, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -N(R33)(R34), -NH(cicloalquilo), aciloxi, -OR35, -SR35, -C(0)R36, -C(0)OR35, -PO(OR35)2, -NR35C(0)R36, -NR35C(0)OR39, -NR35S(O)0-2R39, Y -S(O)0-2R39; o dos grupos R32 en el mismo átomo de carbono del anillo en cicloalquilo, cicioalquilaiquilo, heterocicloaiquilo o heterocicloalquilalquilo juntos forman =0; R33 y R34 se seleccionan independientemente del grupo conformado por H y alquilo; R35 es H, alquilo, cicloalquilo, arüo, heteroarilo, cicioalquilaiquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloaiquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo o alquinilo; R36 es H, alquilo, cicloalquilo, arüo, heteroarilo, cicioalquilaiquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloaiquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo o -N(R37)(R38); R37 y R38 se seleccionan independientemente del grupo conformado por H, alquilo, cicloalquilo, cicioalquilaiquilo, ar o, heteroarilo, heterocicloaiquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo y alquinilo; o R37 y R33 junto con el nitrógeno al cual se encuentran unidos, forman un anillo heterocicloaiquilo de 3 a 7 miembros; R39 es alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloaiquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo o alquinilo; y R40 es alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicioalquilaiquilo, arilalqui!o, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo o alquinilo. En otro aspecto, ia invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula i y un vehículo aceptable para uso farmacéutico. En otro aspecto, la invención comprende el método para inhibir BACE- que comprende administrar al menos un compuesto de fórmula I a un paciente que necesita dicho tratamiento. También se reclama el método para inhibir la formación, o formación y depósito, de placas ß-amiloides en, sobre o alrededor de un tejido neurológico (por ejemplo, el cerebro) que comprende administrar al menos un compuesto de fórmula I a un paciente que necesite dicho tratamiento. Más específicamente, ia invención comprende el método para el tratamiento de una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa que comprende administrar al menos un compuesto de fórmula I a un paciente que necesita dicho tratamiento. En especial, la invención comprende el método para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer que comprende administrar al menos un compuesto de fórmula I a un paciente que necesita dicho tratamiento. En otro aspecto, la invención comprende el método para el tratamiento de una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa que comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento una combinación de al menos un compuesto de fórmula l y al menos un compuesto seleccionado del grupo conformado por inhibidores de ß-secretasa que no sean aquellos de fórmula I, inhibidores de HMG-CoA reductasa, inhibidores de gamma-secretasa, agentes anti-ínflamatorios no esteroideos, antagonistas de los receptores de N-metil-D-aspartato, inhibidores de la colinesterasa y anticuerpos anti-amiloides. En un aspecto final, la invención se refiere a un equipo que comprende en recipientes separados de un envase único, composiciones farmacéuticas para emplear en combinación, en las cuales un recipiente comprende un compuesto de fórmula I en un vehículo aceptable para uso farmacéutico y un segundo recipiente comprende un inhibidor de ß-secretasa diferente a los de fórmula I, un inhibidor de HMG-CoA reductasa, un inhibidor de gamma-secretasa, un agente anti-inflamatorio no esteroideo, un antagonista de los receptores de N-metil-D-aspartato, un inhibidor de la colinesterasa o un anticuerpo anti-amiloide en un vehículo aceptable para uso farmacéutico, las cantidades combinadas son una cantidad efectiva para el tratamiento de una enfermedad cognitiva o enfermedad neurodegenerativa tal como la enfermedad de Alzheimer.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION En referencia a la fórmula I anterior, los compuestos preferidos de la invención son aquellos en los cuales R3, R4 y R5 son hidrógeno y R2 es arilalquilo; se prefieren mayormente los compuestos en los cuales R2 es bencilo sustituido, en especial di-fluorobencilo. En compuestos de ¡a fórmula l, R es con preferencia -C(O)-N(R27)(R28) en donde R27 y R28 son cada uno alquilo, con mayor preferencia n-propilo. También se prefieren los compuestos en los cuales R27 y R28, junto con el nitrógeno al cual se encuentran unidos, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido opcionalmente, con preferencia piperidinilo o pirroüdinilo, en especial pirrolidinilo, y con preferencia sustituido con alcoxialquilo, en especial metoximetilo. En otra modalidad preferida, R es , donde cada R29 es alquilo, con mayor preferencia n-propilo. R es con mayor preferencia -C(0)-N(R27)(R28). R14 es con preferencia H, alquilo o alco i, en especial metilo. La porción "R1-NH-" de los compuestos de fórmula I con preferencia posee la estructura: se prefieren mayormente las benzamidas. Los sustituyentes R32 preferidos se seleccionan del grupo conformado por halo, alquilo, OH, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, CN, cicloalquilo, cicloalcoxi, cicloalquilalquilo, cicloaiquilalcoxi, fenilo y bencilo. También se prefieren los compuestos en los cuales los dos sustituyentes R32 en el mismo carbono del anillo en un grupo cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo forman =0. Las siguientes son modalidades preferidas adicionales de la invención: 1 ) compuestos de fórmula I en los cuales R1 a R5 son según lo definido anteriormente en la breve descripción de la invención y R6 a R13, I, m, n e Y son según io definido en (A); 2) compuestos de fórmula I en los cuales R1 a R5 son las definiciones preferidas definidas anteriormente y R6 a R 3, I, m, n e Y son según lo definido en (A); 3) compuestos de fórmula I en los cuales R1 a R5 son según lo definido anteriormente en la breve descripción de la invención y R6 a R13, 1, m, n e Y son según lo definido en (B); 4) compuestos de fórmula I en los cuales R1 a R5 son las definiciones preferidas definidas anteriormente y R6 a R13, I, m, n e Y son según lo definido en (B); 5) compuestos de fórmula I en los cuales R1 a R5 son según lo definido anteriormente en la breve descripción de la invención y R6 a R13, I, m, n e Y son según lo definido en (C); 6) compuestos de fórmula I en los cuales R1 a R5 son las definiciones preferidas definidas anteriormente y Rs a R13, I, m, n e Y son según lo definido en (C). En otra modalidad, se prefieren los compuestos de fórmula I, definición (A), en los cuales m es cero; la suma de I y n es 1 o 2; y Rs, R7, R8, R9, R10, R11 , R12 y R13 son cada uno hidrógeno; o en los cuales R6, R7, R8, R9, R10, R11 y R13 son cada uno hidrógeno y R12 es metilo; o en los cuales R6, R7, R8, R9, R10 y R1 1 son cada uno hidrógeno y R12 y R13 juntos son =0; o en los cuales R6, R7 R8, R9, R12 y R13 son cada uno hidrógeno y R10 y R1 son =0. En otra modalidad, se prefieren los compuestos de fórmula I, definición (A), en los cuales m es cero; n es 1 y la suma de n y l es 1 o 2; R6, R9, R 0, R11 , R12 y R 3 son cada uno hidrógeno; y R7 y R8 son según lo definido en la breve descripción de la invención. Se prefieren más los compuestos de fórmula i, definición (A), en los cuales m es cero; n es 1 y la suma de n y I es 1 o 2; R6, R9, R10, R11, R12 y R13 son cada uno hidrógeno; y R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo conformado por H y -OR17 en los cuales R17 es H, alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo. Una definición preferida para R 7 es arilalquilo, en especial bencilo, en la cual la porción de arilo se sustituye opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo conformado por halo y alcoxi. En otra modalidad, se prefieren los compuestos de fórmula I, definición (A), en los cuales m es cero; l es 1 ; n es 1 o 2; R7 y R9 forman un grupo cicloalquilo fusionado; y R6, R8, R10, R1 , R12 y R 3 son cada uno hidrógeno. Con preferencia, R7, R9 y los carbonos a los cuales se encuentran unidos forman un anillo ciclopropilo. En otra modalidad, se prefieren los compuestos de fórmula I, definición (A), en los cuales m es 1 ; Y es -C(R30)(R31)-; ! es 0; n es 1 ; R6, R7, R8, R9, R12 y R13 son cada uno hidrógeno; y R30 y R31 son según lo definido en la breve descripción de la invención. En otra modalidad, se prefieren los compuestos de fórmula I, definición (B), en los cuales m es cero; I es 1 y n es 1 o 2; R6 y R8 forman un grupo arilo fusionado; R7 y R9 forman un enlace; y R10, R1 , R12 y R13 son cada uno hidrógeno. En otra modalidad, se prefieren los compuestos de fórmula I, definición (C), en los cuales m es 1 ; i es 0-3 y n es G-3, siempre que la suma de I y n sea 1-3; Y es -O-, -NR19-, -S-, -SO- o -S02-, en los cuales R19 es alquilo, arilalquilo o -S02R18, siendo los grupos arilalquilo preferidos bencilo y fluorobencilo y los grupos R18 preferidos arilo y heteroarilo, en especial fenilo, piridilo, tienilo e imidazolilo; y R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 y R13 son cada uno hidrógeno, o R8, R9, R10, R11, R12 y R13 son cada uno hidrógeno y R6 y R7 juntos son =0, o Rs, R7, R9, R10, R 1 y R13 son cada uno hidrógeno y R8 y R12 son según lo definido en la breve descripción de la invención. Con mayor preferencia, Y es -NR19- u -O-, siendo -NR19- el de mayor preferencia. En una modalidad especialmente preferida, m es 1 ; Y es-NR19-; I es 0; n es 1 ; R8, R9, R12, y R13 son H; y R6 y R7 juntos son =0. En otra modalidad especialmente preferida, m es 1 ; Y es -NR19-; I es 0; n es 0; R8 y R9 son H; y R6 y R7 juntos son =0. Las modalidades preferidas específicas de la invención de la porción anillo cicloamino son: en las cuales: R8 es H, OH, alcoxi, fenoxi o benciloxi sustituido opcionalmente; R12 es H, alquilo, alquenilo o di-hidroxialquilo; R19 es H, alquilo, bencilo sustituido opcionalmente, benzoilo, -S02alquilo, -S02(fenilo sustituido opcionalmente), -S02N(alquilo)2j fenilo, -C(0)alquilo, -C(0)-heteroarilo, -C(0)-NH(fenilo sustituido opcionalmente), -C(0)-0-bencilo, -C(0)-CH2-0-alquilo, -S02-(heteroarilo sustituido opcionalmente), -C(0)-morfolinilo o cicloalquilalquilo; R19a es bencilo sustituido opcionalmente; y R30 es -OC(0)-alquilo, fenilo sustituido opcionalmente, feniialquilo sustituido opcionalmente, alquilo, alcoxi, cicloalquilalquilo, cicloalqui!alcoxi, hidroxialcoxi, dialqui!aminoaicoxi, alcoxia!coxi, heterocicloa!quilo sustituido opcionalmente, heterocicloaiquilalquilo, heterocicloalqui!alcoxi, o -C(0)~0alquilo; en los cuales los sustituyentes opcionales sobre el fenilo o bencilo son sustituyentes R32 seleccionados del grupo conformado por halo, alquilo, alcoxi, ciano y fenilo; en los cuales heteroarilo se selecciona del grupo conformado por piridilo, oxazoliio, pirazinilo, tienilo e imidazolílo y los sustituyentes opcionales sobre el heteroarilo se seleccionan de alquilo y halo. Las modalidades específicas que se prefieren mayormente de la porción amino cíclica son , en las cuales los sustituyentes son según lo definido en el párrafo inmediatamente anterior. La estereoquímica preferida de los compuestos de fórmula I es aquella que se muestra en la fórmula IA: Según se empleó anteriormente, y a lo largo de la especificación, se entenderá que la siguiente terminología, salvo que se especifique lo contrario, posee los siguientes significados: "Paciente" incluye tanto seres humanos como animales. "Mamífero" significa seres humanos y otros animales mamíferos. "Alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que puede ser recto o ramificado y que comprende de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo de mayor preferencia contienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferiores tales como metilo, etilo o propilo, se encuentran unidos a una cadena recta de alquilo. "Alquilo inferior" significa un grupo que posee de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser recta o ramificada. Los ejemplos no limitativos de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, heptilo, noniio y decilo. Los grupos R32- de alquilo sustituido incluyen fluorometilo, trifluorometilo y ciclopropilmetilo . "Alquenilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado y que comprende de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilo preferidos poseen de aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y con mayor preferencia aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que al menos uno de los grupos de alquilo inferior tal como metilo, etilo o propilo, se encuentran unidos a una cadena lineal de alquenilo. "Alquenilo inferior" significa que aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena pueden ser rectos o ramificados. Ejemplos no limitativos de grupos alquenilo adecuados incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, octenilo y decenilo. "Alquinilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene al menos un enlace triple de carbono-carbono y que puede ser recto o ramificado y que comprende de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo poseen de aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y con mayor preferencia aproximadamente 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena lineal de alquinilo. "Alquinilo inferior" significa aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser recta o ramificada. Ejemplos no limitativos de grupos alquinilo adecuados incluyen etinilo, propinilo, 2-butinilo, 3-metilbutinilo, n-pentinilo y decinilo. "Ariio" (que algunas veces se abrevia "ar") significa un sistema de anillo aromático monocíclico o multicíclico que comprende de aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, con preferencia de aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. El grupo arilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes R que pueden ser los mismos o diferentes, y que son según se definió en la presente. Ejemplos no limitativos de grupos arilo adecuados incluyen feniio y naftilo. "Heteroarilo" significa un sistema de anillo aromático monocíclico o multicíclico que comprende de aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos del anillo, con preferencia aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos del anillo, en los cuales de uno a cuatro átomos del anillo es un elemento que no es carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. Los ' heteroarilos que se prefieren contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos del anillo. El "heteroarilo" se puede sustituir opcionalmente con uno o más sustituyentes R32 que pueden ser los mismos o diferentes, y son según lo definido en la presente. El prefijo aza, oxa o tía antes del nombre de la raíz del heteroarilo significa que se encuentra presente al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, como átomo del anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo se puede oxidar opcionalmente al N-óxido correspondiente. Ejemplos no limitativos de heteroarilos adecuados incluyen piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, im¡dazo[1 ,2-a]p¡ridinilo, imidazo[2,1-bjtiazolilo, benzofurazanüo, indolilo, azaindolilo, benzoimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, ¡midazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1 ,2,4-triazinilo, benzotiazolilo y similares. "Arilalquilo" significa un grupo aril-alquil- en ei cual el arilo y alquilo son según se describió anteriormente. Los aralquilos preferidos comprenden un grupo de alquilo inferior. Los ejemplos no limitativos de grupos aralquilo adecuados incluyen bencilo, 2-fenetilo y naftalenilmeíilo. El enlace al resto de origen es a través del alquilo. "Cicloalquilo" significa un sistema de anillo no aromático monocíciico o multicíclico que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, con preferencia aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los anillos cicloalquilo que se prefieren contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos del anillo. Ei cicloalquilo se puede sustituir opcionalmente con uno o más sustituyentes R32 que pueden ser los mismos o diferentes, y son según se definió anteriormente. Ejemplos no limitativos de cicloalquilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopropilo, ciciopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares. Ejemplos no limitativos de cicloalquilos multicíclicos adecuados incluyen 1 -decalina, norbornilo, adamantilo y similares. "Halo" significa grupos de fiuoro, cloro, bromo, o yodo. Se prefiere fluoro, cloro o bromo, y con mayor preferencia fluoro y cloro. "Haloalquilo" significa un alquilo según se definió anteriormente en el cual uno o más átomos de hidrógeno en el alquilo se reemplazan con un grupo halo definido anteriormente. Los sustituyentes en los anillos definidos anteriormente también incluyen un anillo cíclico de 3 a 7 átomos del anillo de los cuales 1-2 pueden ser un heteroátomo, unido a un anillo arilo, heteroarilo o heterociclilo por sustitución de manera simultánea de dos átomos de hidrógeno del anillo en dicho anillo arilo, heteroarilo o heterociclilo. Ejemplos no limitativos incluyen: , y similares. "Heterociclilo" (o heterocicloalquilo) significa un sistema de anillo no aromático saturado monocíclico o multicíclico que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos del anillo, con preferencia aproximadamente 5 a aproximadamente 0 átomos del anillo, en los cuales 1- 3, con preferencia 1 o 2 de los átomos en el sistema de anillo es un elemento que no es carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. No se encuentran presentes átomos adyacentes de oxígeno y/o azufre en el sistema de anillo. Los heterociclilos preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos del anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de raíz del heterociclilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente se encuentra presente como un átomo del anillo. El heterociclilo se puede sustituir opcionalmente con uno o más sustituyentes R32 que pueden ser los mismos o diferentes, y son según se definió en la presente. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo se puede oxidar opcionalmente al correspondiente N-óxido, S- óxido o S,S-dióxido. Ejemplos no limitativos de anillos de heterociclilo monocíclicos adecuados incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinüo, tiomorfolinilo, tiazolidinüo, 1 ,3-dioxolanilo, 1 ,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetra idrotiofenilo, tetra idrotiopiranilo y similares. "HeteiOariialquilo" significa un grupo heteroaril-alquil- en el cual el heteroarilo y alquilo son según se describió anteriormente. Los heteroarilalquilos preferidos contienen un grupo alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos adecuados heteroarilalquilo adecuados incluyen piridilmetilo, 2-(furan-3-i!)etilo y quinolin-3-ilmetilo. El enlace al resto de origen es a través del alquilo. "Acilo" significa un grupo H-C(O)-, alquil-C(O)-, alquenil-C(O)-, alquinil-C(O)- o cicloalquil-C(O)- en el cual los diversos grupos son según se definió anteriormente. El enlace al resto de origen es a través del carbonilo. Los aciios preferidos contienen alquilo inferior. Los ejemplos no limitativos de grupos acilo adecuados incluyen formilo, acetilo, propanoílo, 2-metilpropanoílo, butanoílo y ciclohexanoílo. "Alcoxi" significa un grupo alquil-O- en el cual el grupo alquilo es según se describió anteriormente. Los ejemplos no limitativos de grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propox¡, isopropoxi, n-butoxi y heptoxi. El enlace al resto de origen es a través del oxígeno del éter. En la breve descripción de la invención, en las partes A(ii), B y C, donde se dan las definiciones alternativas, las definiciones son acumulativas. Por ejemplo, en A(ii), cuando "R7 y R9, ... forman un grupo cicloalquilo fusionado o heterocicloalquilo fusionado y R6, Re, R 0, R1 , R 2 y R 3 son según lo definido en (A)(i); o R18 y R11, ... forman -C(O)-; o R12 y R 3, ... forman -C(O)-", significa que R7 y R9 forman un anillo, al mismo tiempo que los grupos "R" restantes pueden ser sustituyentes individuales, o R6, R8, R12 y R13 son sustituyentes individuales y R10 y R11 forman =0, o R6, R8, R10 y R son sustituyentes individuales y R12 y R13 forman =0, o R6 y R8 son sustituyentes individuales, R10 y R11 forman -O y R 2 y R13 forman =0. "Cicloalquilo fusionado" significa que un anillo cicloalquilo está fusionado a la porción amlno cíclica de los compuestos de fórmula I, por ej. un compuesto que posee la estructura De manera similar, "heterocicloalquilo fusionado" significa que se fusiona un grupo heterocicloalquilo a la porción amino cíclica de compuestos de fórmula I, por ej. un compuesto que posee la estructura Cuando ?" es un heteroátomo, R7, R9 y los carbonos a los cuales están unidos pueden formar un anillo fusionado en el cual ?" es el único heteroátomo, o R7 R9 y los carbonos a los cuales están unidos pueden formar un anillo que comprende uno o dos heteroátomos adicionales, por ej., 'Ariio fusionado" significa que un grupo arilo se fusiona porción amino cíclica de los compuestos de fórmula I, por ej. un compuesto que posee la estructura "Heteroarilo fusionado" significa una estructura similar, en la cual, por ejemplo, el anillo fenilo se reemplaza por piridilo. La porción del anillo cicloamino de los compuestos de fórmula I, es decir, la porción del compuesto que posee la estructura puede poseer múltiples sustituyentes oxo, es decir, cuando R10 y R11, o R6 y R7, o R8 y R9, o R12 y R13 forman grupos -C(O)- con los carbonos a los cuales están unidos, varios de dichos grupos se pueden encontrar presentes en el anillo siempre que se cumplan las condiciones en (C) (es decir, un grupo -C(O)- no es adyacente a Y = -S(O)0-2-). Por ejemplo, R6 y R7, y R 2 y R13 pueden formar cada uno grupos -C(O)- con los carbonos a los cuales están unidos cuando m es 0 y R8, R9, R10 y R1 son hidrógeno. Con preferencia, cuando el compuesto de fórmula I comprende grupo(s) -C(O)- en el anillo cicloamino, sólo 1 o 2 de dichos grupos se encuentra presente, y no se encuentran presentes en átomos de carbono adyacentes. El término "sustituido opcionalmente" significa la sustitución opcional con los grupos, radicales o restos especificados, en posición o posiciones disponibles. Con relación a la cantidad de restos (por ej., sustituyentes, grupos o anillos) en un compuesto, salvo que se defina de otra manera, las frases "uno o más" y "al menos uno" significan que pueden haber tantos restos como se permita químicamente, y la determinación de la cantidad máxima de dichos restos se encuentra dentro del conocimiento de aquellos expertos en la técnica. Con relación a las composiciones y métodos que comprenden el uso de "al menos un compuesto de fórmula I", se pueden administrar de uno a tres compuestos de fórmula I al mismo tiempo, con preferencia uno. Según se emplea en la presente, se entiende que el término "composición" incluye un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, al igual que cualquier producto que resulta, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. La línea ondulada como un enlace en general indica una mezcla de, o de cualquiera de, los posibles isómeros, por ej., que contienen la estereoquímica (R)- y (S)-. Por ejemplo, Las líneas dibujadas en los sistemas de anillo, tales como, por indican que la línea indicada (enlace) puede estar unida a cualquiera de los átomos de carbono del anillo sustituibles. Como se sabe en la técnica, un enlace dibujado a partir un átomo en particular en el cual no se muestra un resto en el extremo terminal del enlace, índica un grupo metilo unido a través de aquel enlace al átomo, salvo que se determine de otra manera. Por ejemplo: Se debe tener en cuenta que se supone que cualquier heteroátomo con valencias no satisfechas en el texto, esquemas, ejemplos, fórmulas estructurales, y cualquier cuadro en la presente posee el átomo o átomos de hidrógeno para cumplir con las valencias. Los profármacos y solvatos de los compuestos de la invención también son considerados en la presente. El término "profármaco", según se emplea en la presente, denota un compuesto que es un precursor del fármaco que, al administrarlo a un sujeto, sufre una transformación química mediante procesos metabólicos o químicos para dar un compuesto de fórmula I o una sal y/o solvato del mismo. Se provee una discusión sobre profármacos en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) Volumen 14 de A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, las cuales se incorporan a la presente a modo de referencia. "Solvato" significa una asociación física de un compuesto de la presente invención con una o más moléculas del solvente. Esta asociación física comprende grados variables de unión iónica y covalente, incluyendo unión a hidrógeno. En ciertas instancias, el solvato se podrá aislar, por ejemplo cuando uno o más moléculas del solvente se incorporan en el reticulado de cristal del sólido cristalino. "Solvato" comprende tanto la fase de la solución y los solvatos aislables. Ejemplos no limitativos de solventes adecuados incluyen etanolatos, metanolatos, y similares. "Hidrato" es un solvato en el cual la molécula del solvente es H2O. "Cantidad efectiva" o "cantidad efectiva terapéuticamente" se emplea para describir una cantidad de un compuesto o una composición de la presente invención efectiva para la inhibición de BACE-1 y por lo tanto, que produce el efecto terapéutico deseado en un paciente adecuado. Los compuestos de fórmula I forman sales que también se encuentran dentro del alcance de la presente invención. Se entiende que la referencia en la presente a un compuesto de fórmula l incluye la referencia a sus sales, salvo que se indique lo contrario. El término "sal(es)", según se emplea en la presente, denota sales acidas formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos, al igual que sales básicas formadas con bases orgánicas y/o inorgánicas. Además, cuando un compuesto de fórmula I contiene un resto básico, tal como, pero sin limitación, una piridina o imidazol, y un resto ácido, tal como, pero sin limitación, un ácido carboxílico, se pueden formar zwiteriones ("sales internas") y se incluyen dentro del término "sal(es)" según se emplea en la presente. Se prefieren las sales aceptables para uso farmacéutico (es decir, no tóxicas, aceptables fisiológicamente), aunque también son útiles otras sales. Las sales de los compuestos de fórmula I se pueden formar, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula I con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el cual la sal se precipita o en un medio acuoso seguido de liofilización. Se discuten los ácidos (y bases) que en general son considerados adecuados para la formación de sales útiles para uso farmacéutico a partir de compuestos farmacéuticos básicos (o ácidos), por ejemplo, en S. Berge et al, Journal of Pharmaceutícal Sciences (1977) 66(1 ) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; en The Orange Book (Food & Drug Administraron, Washington, D.C. en su sitio en Internet); y P. Heinrich StahI, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutícal Salts: Propertles, Selection, and Use, (2002) Int'l. Union of Puré and Applied Chemistry, págs. 330-331. Estas descripciones se incorporan a la presente a modo de referencia a las mismas. Sales ácidas de adición que sirven de ejemplo incluyen acetatos, adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencensulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, alcanforatos, alcanforsulfonatos, ciclopentanpropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etansulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, 2-hidroxietansulfonatos, lactatos, maleatos, metansulfonatos, sulfates de metilo, 2-naftalensulfonatos, nlcotinatos, nitratos, oxalatos, pamoatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfates, sulfonatos (tales como aquellos que se mencionan en la presente), tartratos, tiocianatos, toluensulfonatos (también conocidos como tosilatos), undecanoatos y similares. Sales básicas que sirven de ejemplo incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio, litio, y potasio, sales de metales alcalino-térreos tales como sales de calcio y magnesio, sales de aluminio, sales de zinc, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como benzatinas, dietilamina, diciclohexilaminas, hidrabaminas (formadas con N,N-bis(deshidroabietil)etilendiamina), N-metil-D-glucaminas, N-metil-D-glucamidas, t-butil aminas, piperazina, fenilciclohexilamina, colina, trometamina, y sales con aminoácidos como arginina, Usina y similares. Los grupos básicos que contienen nitrógeno pueden cuatemizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo), sulfatas de dialquilo (por ej. sulfates de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo), haluros de cadena larga (por ej. cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y esíearilo), haluros de aralquilo (por ej. bromuros de bencilo y fenetilo), y otros. Se pretende que todas dichas sales de ácidos y bases sean sales aceptables para uso farmacéutico dentro del alcance de la invención y todas las sales de ácidos y bases son consideradas equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes a los fines de la invención. Los compuestos de fórmula I, y sus sales, solvatos y profármacos, puede existir en su forma tautomérica (por ejemplo, como una amida o imino éter). Todas dichas formas tautoméricas se contemplan en la presente como parte de la presente invención. Todos los esteroisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los presentes compuestos (incluyendo aquellos de las sales, solvatos y profármacos de los compuestos al igual que las sales y solvatos de los profármacos), tales como aquellos que pueden existir debido a carbonos asimétricos en varios sustituyentes, incluyendo formas enantioméricas (que pueden existir aún en ausencia de carbonos asimétricos), formas rotaméricas, atropoisómeros, y formas diastereoméricas, son considerados dentro del alcance de la presente invención. Los esteroisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden, por ejemplo, no contener en esencia otros isómeros, o pueden estar combinados, por ejemplo, como racematos o con todos los demás, u otros esteroisómeros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden poseer la configuración S o R según lo definido por las Recomendaciones de IUPAC 1974. Se pretende que el uso de los términos "sal", "solvato" "profármaco" y similares, se aplique igualmente a la sal, solvato y profármaco de enantiómeros, esteroisómeros, rotámeros, tautómeros, racematos o profármacos de los compuestos inventivos. Para el aspecto de la combinación, se contempla el uso de cualquier inhibidor de ß-secretasa diferente de aquellos de fórmula I; la actividad inhibidora de ß-secretasa se puede determinar mediante los procedimientos que se describen más adelante. Los inhibidores típicos de ß-secretasa incluyen, pero sin limitación, a aquellos descritos en WO 02/02505, VVO 02/02506, WO 02/02512, WO 02/02518, WO 02/02520 y WO 02/088101. Los inhibidores de gamma-secretasa para uso en la combinación de la presente invención se pueden determinar mediante procedimientos conocidos en la técnica. Los inhibidores típicos de gamma-secretasa incluyen, pero sin limitación, aquellos descritos en WO 03/013527, US 6,683,091 , WO 03/066592, USSN 10/663,042, presentada el 16 de septiembre de 2003, WO 00/247671 , WO 00/050391 , WO 00/007995 y WO 03/018543. Los inhibidores de HMG-CoA reductasa para uso en combinación con los compuestos de fórmula I incluyen las "estatinas," por ej. atorvastatina, lovastatina, simvistatina, pravastatina, fluvastatina y rosuvastatina. Los inhibidores de colinesterasa para uso en la combinación incluyen inhibidores de la acetil- y/o butirilcolinesterasa. Ejemplos de inhibidores de colinesterasa son tacrina, donepezil, rivastigmina, galantamina, piridostigmina y neostigmina. Los agentes anti-inflamatorios no esteroideos para uso en combinación con compuestos de fórmula I incluyen ibuprofeno, naproxeno, diclofenac, diflunisal, etodolac, flurbiprofeno, indometacina, cetoprofeno, cetoroiac, nabumetona: oxaprozin, piroxicam, sulindac, tolmetin, celecoxib y rofecoxib. Un antagonista adecuado de los receptores de N-metil-D-aspartato es, por ejemplo, memantina. Anicuerpos anti-amiloides se describen, por ejemplo, en Hock et al, Nature Medicine, 8 (2002), p. 1270-1275. Los compuestos de fórmula I se pueden preparar usando procedimientos conocidos en la técnica. Los siguientes esquemas de reacción muestran procedimientos típicos, pero aquellos expertos en la técnica reconocerán que también son adecuados otros procedimientos. En los siguientes esquemas y en los ejemplos, se emplean las siguientes abreviaturas: metilo: Me; etilo: Et; propilo: Pr; butilo: Bu; bencilo: Bn cromatografía líquida de alta presión: HPLC cromatografía liquida-espectrometría de masa: LCMS cromatografía de capa delgada: TLC cromatografía preparativa de capa delgada: PTLC temperatura ambiente: RT hora: h minuto: rnin tiempo de retención: ÍR 1-hidroxibenzotriazol: HOBt metilyoduro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-eti!carbodiimida: EDCI clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida: EDC acetato de etilo: EtOAc tetrahidrofurano: THF ?,?-dimetilformamida: DMF n-butilitio: n-BuLi 1-hidroxi-1-oxo-1 ,2-benzodioxol-3(1 H)-ona: IBX trietiiamina: NEt3 o Et3N triflato de dibutilboro: Bu2BOTf metano!: eOH dietiléter: Et20 ácido acético: AcOH difenilfosforil azida: DPPA ¡sopropanol: ¡PrOH alcohol bencílico: BnOH 1 -hidroxi-7-azabenzotriazol: HOAt hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N' tetrametiluronio: HATU hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -il-oxi-trispirrolidinofosfonio PyBOP ácido trifluoroacético: TFA butiloxicarbonilo terciario: Boc benciíoxicarbonilo: Cbz dimetilsulfóxido: DMSO diisopropiletilamina: DIEA diisopropilamida de litio: LDA tris-(2-aminoetil)aminometilo poliestireno (PS-trisamina) metilisocianato poliestireno (PS-NCO) yoduro de tetrabutilamonio: TBA1 ácido para-toluensulfónico: pTSA cloruro de trimetilsililo: TMSCI ESQUEMAS GENERALES: En los esquemas 1 a 4, se emplea la variable "Rx" en lugar de las variables R6-R13 para simplificar las estructuras. "PG" se refiere a un grupo protector de amina. Ejemplos de grupos protectores de amina adecuados son Boc y Cbz; Bn también se puede emplear para aminas secundarias y (Bn)2 también se pueden emplear para aminas primarias (en cuyo caso, la porción PG-NH- de las estructuras que se muestran en los esquemas siguientes serían (PG)2-N-, es decir, (Bn)2-N~). En el esquema 1 , una condensación asimétrica de aldol da un aducto II. La hidrólisis del auxiliar quiral da un ácido carboxílico III. El reordenamiento de Curtius de III da una oxazolidinona IV, que se puede hidrolizar a un aminoalcohol V. La N-derivatización de V para introducir un sustituyente benzoílo seguido de desprotección, da el producto. De manera alternativa, IV se puede transformar en VIII mediante la N-derivatización previa a la hidrólisis. En los casos en los que se requiere la protección del grupo hidroxilo, la bencilación de III da el intermedio VI. Este intermedio se puede transformar por medio de la secuencia dei reordenamiento de Curtius para dar Vil, desprotección a V, N-derivatización para dar VIII y desprotección para dar el producto. De manera alternativa, la protección del hidroxilo de II da un intermedio IX que se transforma en el producto mediante una secuencia análoga.
ESQUEMA 1 En el esquema 2, se agrega un derivado de litio de una 2-halopiridina a un derivado protegido de -amino aldehido para dar un aducto X. Se desprotege la amina primaria protegida de X y la amina resultante se acila al derivado XI deseado. La hidrogenación del anillo piridina da un derivado de piperidina, cuyo nitrógeno se pueden proteger para facilitar la purificación para dar XII. La desprotección de la amina cíclica XII da el producto deseado.
ESQUEJA 2 d a En el esquema 3, se agrega un derivado de 2-litio de 4-cíoropiridina a un aldehido amino protegido para dar el intermedio XIII. El sustituyente cloro de XIII puede ser desplazado por un alcóxido (R17x-OH, en el cual R17x es según lo definido para R17, pero no H) para dar un éter XIV. La desprotección y derivatización de la amina primaria, seguida de reducción del anillo piridina da el correspondiente producto de piperidina. De manera alternativa, el sustituyente cloro de XIII puede acoplarse de manera cruzada con un reactivo organozlnc con catálisis de paladio para dar un producto acoplado XV. La desprotección y la derivatización de la amina primaria, seguida de reducción del anillo piridina da el correspondiente producto de piperidina. El sustituyente cloro de Xlll puede ser desplazado por una amida (NH(R15)C(0)R17 , en la cual R17x es según se definió anteriormente) con catálisis de cobre (I) para formar una piridina sustituida con un sustituyente unido a nitrógeno, XVI. El intermedio XVI se puede transformar posteriormente en el producto mediante la desprotección y derivatizacion de la amina primaria y reducción del anillo piridina. La reacción del intermedio de cloro XIII con monóxido de carbono y metano! con catálisis de paladio en presencia de una base da un éster metílico XVII. El intermedio XVII se puede transformar posteriormente en el producto mediante desprotección y derivatizacion de la amina primaria, y reducción del anillo piridina para dar una piperidina.
ESQUEMA 3 En el esquema 4, se agrega el 2-litio derivado de 2,5- dlbromopiridina a un amino aldehido desprotegido para dar el intermediario XVIll. La desprotección para dar una amina primaria es seguida de derivación de la amina para dar XIX. El sustituyente bromo de XIX se transforma luego en el producto XX sustituido en carbono mediante una reacción de acoplamiento cruzado con catálisis de paladio. La hidrogenacion del anillo de piridina de XX da un producto de piperidina sustituida. XIX también se puede acoplar a alquinos terminales (Rxa=H, donde Rxa se selecciona de los sustituyentes según lo definido para R6-R11 adecuados por preparar un alquino) y el intermediario acetilénico XXI se puede reducir al producto.
ESQUEMA 4 En el esquema 5, se agrega el anión generado a partir de un derivado de amina cíclica 3-oxo a un derivado de a-amino aldehido protegido para dar un aducto XXII. La desprotección de XXII seguida de derivación de la amina primaria da el producto deseado.
ESQUEMA 5 En el esquema 6, se agrega XXIII litiado a un N,N-d¡bencil aminoaldehído protegido para dar un producto XXIV. La remoción del grupo protector ?,?-dibencilo de XXIV mediante hidrogenóüsis seguida de reducción del grupo oxo de la piperazinona con borano-dimetiisulfuro da un producto de piperazina XXV. La derivación de la amina primaria de XXV y la hidrogenólisis del grupo bencilo de la piperazina da el intermediario XXVI. La derivación del nitrógeno de la piperazina de XXVI seguida de desprotección da el producto de piperazina.
ESQUEMA 6 En el esquema 7, se agrega N-Boc-2-ter-butildimetilsililoxipirrol a un -amino aldehido protegido en presencia de un ácido de Lewis apropiado, por ejemplo eterato de trifloruro de boro, para dar una lactama no saturada XXVII. La reducción de la olefina, la desprotección y derivación de la amina primaria da productos oxo-sustituidos. De manera alternativa, a continuación de la saturación del enlace doble de XXVII, la protección del alcohol da XXVIII. El intermediario XXVIII se puede someter a reducción del grupo carbonilo de la lactama mediante DIBALH, que al tratarlo con metanol en medio ácido da XXIX. El tratamiento de XXIX con un reactivo organometálico en presencia de un ácido de Lewis da una pirrolidina sustituida XXX. La desprotección para dar la amina primaria, la N-derivación y la desprotección dan el producto. De manera alternativa, la ciciopropanación de XXVII da un producto fusionado que posteriormente se desoxigena, se desprotege y deriva para dar los compuestos deseados.
ESQUEMA 7 Las condiciones para los análisis de LCMS y RP-HPLC en las preparaciones y ejemplos que se encuentran a continuación son las siguientes: Condiciones A Gradiente de 5 minutos de CH3CN/H20 0% 95% con 0.1 % de TFA, después 2 min ¡socráticos en CH3CN/H20 95% con 0.1 % de TFA, 1.0 ml/min de cauda! de flujo sobre una columna analítica C 8 de fase inversa.
Condiciones B Gradiente de 3 minutos de CH3CN/H20 5% 95% con 0.1 % de TFA, después 2 min ¡socrático en CH3CN/H20 95% con 0.1% de TFA, 0.8 ml/min de caudal de flujo sobre una columna analítica C18 de fase inversa.
Condiciones C Gradiente de CH3CN/H20 10% 95% con 0.1 % de HC0 2H, 25 ml/min de caudal de flujo sobre una columna preparativa C18 en fase inversa.
Condiciones D Gradiente de CH3CN/H20 5% 95% con 0.1 % de HCO 2H, 20 ml/min de caudal de flujo sobre una columna preparativa C18 en fase reversa.
Condiciones E Gradiente de 5 minutos de CH3CN/H20 10% 90% con 0.1 % de TFA , caudal de flujo 0.4 ml/min sobre una columna analítica C18 en fase inversa.
PREPARACION 1 A una solución de ácido 5-metiíisoftálico (6.68 g, 37.1 mmol) y DIEA (19.7 mi, 14.4 g, 111 mmol) a RT en CH2CI2 (74 mi) se agregó sucesivamente di-n-propil-amina (5.1 mi, 3.75 g, 37.1 mmol), HOBt (5.01 g, 37.1 mmol) en dos porciones, y EDCI (7.11 g, 37.1 mmol) en cuatro porciones. La mezcla de reacción se agitó durante 24 h, luego se diluyó con HCI N. La mezcla se agitó vigorosamente durante 15 min, y el sólido copioso que se precipitó se eliminó mediante filtración. El filtrado se diluyó con agua y la fase acuosa se reguló a un pH ~ 1. Se separaron las fases y se extrajo la capa acuosa dos veces con CH2Cl2. Se secaron las capas orgánicas (MgS04), se filtraron y se concentraron. Este residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0 100% EtOAc/hexanos) para dar un semi-sólido que se recristalizó también de EtOAc 15%/hexanos para dar el producto (4.5 g). Se obtuvo producto adicional (2.4 g) mediante una segunda cromatografía en columna de las aguas madres de cristalización. Se combinaron estas dos muestras (6.9 g de masa total, 26.2 mmol, 71%). LCMS (Condiciones A): tR = 3.9 min; (M+H)+ = 264.
A una solución del éster monometílico del ácido isoftálico (1.00 g, 5.55 mmol) en DMF (10 mi) se agregó sucesivamente di-n-propilamina (0.77 mi, 0.56 g, 5.6 mmol), HOBt (1.12 g, 8.32 mmol), y EDCI (1.60 g, 8.32 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 3 horas y luego se diluyó con agua y EtOAc. Se separaron las fases, y luego la porción acuosa se extrajo con EtOAc (2x). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con HCI 1N y salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 25% EtOAc/ hexanos) para dar un producto (1.34 g, 5.09 mmol, 92%). Se agregó a una solución del materia! anterior (1.34 g, 5.09 mmol) en eOH (10 mi) una solución acuosa de LiOH 1 N (7.63 mi, 7.63 mmol). Después de 18 h, la mezcla se reguló a un pH ~ 1 con HCI N, y se agregó EtOAc. Se separaron las fases, y se extrajo la capa acuosa con EtOAc (2x). Se lavaron las porciones orgánicas combinadas son salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, EtOAc/hexanos 0% 50%) para dar el producto deseado (1.02 g, 4.09 mmol, 80%). LCMS (Condiciones A): tR = 3.98 min; (M÷H)+ = 250; 1H RMN (CDC!3, 400 MHz) d 12.00 (br s, 1 H), 8.08 (m, 2 H), 7.60 (m, 1 H), 7.48 (t aparente, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.47 (br t, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.14 (br t, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.70 (m, 2 H), 1.52 (m, 2 H), 0.97 (br t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.72 (br t, J = 7.2 Hz, 3 H).
PREPARACION 3 Mediante esencialmente el mismo procedimiento expuesto en la preparación 1 , el compuesto anterior se preparó a partir del ácido 5-metilisoftálico y (R)-2-(metoximetil)pirroIidina.
PREPARACION 4 Mediante esencialmente el mismo procedimiento expuesto en la preparación 1 , el compuesto anterior se preparó a partir del ácido piridin-3,5- dicarboxílico y (R)-2-(metoximetil)pirrolidina.
PREPARACiOM 5 Mediante esencialmente el mismo procedimiento expuesto en la preparación 1 , el compuesto anterior se preparó a partir del ácido piridin-2,6-dicarboxílico y (R)-2-(metoximetil)pirrolidina.
Mediante esencialmente el mismo procedimiento expuesto en la preparación 1, el compuesto anterior se preparó a partir del ácido 5-metoxiisoftálico y (R)-2-(metoximetil)pirrolidina.
PREPARACION 7 Se agregó lentamente (trimetilsilil)diazometano (2.0 M en hexanos, 2.76 mi, 5.527 mmol) a una solución a RT de ácido 3-bromo-5-metilbenzoico (1 g, 4.6 mmol) en MeOH/ tolueno (1/5, 12 mi). La mezcla se agitó durante 2 h a RT. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se diluyó con EtOAc y agua. Se separó la capa orgánica y se extrajo dos veces la capa acuosa con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. El material bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (100% hexano) para dar el producto (1.1 g, 100%). S m/e 230 (M+H)+.
Paso 2: Se agregaron una mezcla del producto del paso 1 (283 mg, .24 mmol), fosfito de dipropüo (303 µ?, 1 .85 mmol), tetrakis(trifenilfosfina) paladio (289 mg, 0.25 mmol), y EÍ3N ( 0 mi) a un tubo sellado. La mezcla se calentó a 00°C durante 3.5 h. Después de que la mezcla de reacción se enfrió a RT, se vertió la mezcla en agua (10 mi). Después de la extracción con EtOAc (3x25 mi), las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, y se concentraron. El material bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (35% EtOAc/hexanos) para dar el producto (328 mg, 85%). S m/e 315 (M+H)+.
Paso 3 Se agregó LiOH 1 N (2 mi, 2 mmol) a una solución del producto del paso 2 (100 mg, 0.32 mmol) en MeOH (5 mi). La mezcla se agitó durante 2 h a RT. Después de la evaporación del solvente, el residuo se disolvió en EtOAc, y se acidó a un pH ~2 con HCI 1 N. Se separó la capa orgánica y se extrajo dos veces la capa acuosa con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar el producto.
MS m/e 301 ( +H)+.
De acuerdo con la literatura (Kruse et a!., J. Med. C e . (1987), 30, 486-494), se hidrogenó una solución de ácido 3,5-difluorocinámico (9.94 g, 53.9 mmol) en THF (100 mi) sobre Pd 0%/C (1.50 g) a 344735 Pa de presión de H2 durante 5 h a RT. La mezcla se filtró y se concentró a presión reducida para dar el ácido 3-(3,5-difluoro-fenil)propiónico (10.9 g, 100%). Se agregó lentamente cloruro de oxalilo (13 mi, 150 mmol) a una solución del ácido (10.9 g, 53.9 mmol) en THF (220 mi) a 23°C, seguido de la adición de una cantidad catalítica de DMF (1 gota). Después de 90 min a RT, se eliminaron los volátiles a presión reducida y el residuo resultante se coevaporó dos veces con benceno seco para dar cloruro de 3-(3,5-difluorofenil)-propionilo como un aceite amarillo (1 .91 g, 100%). El cloruro de ácido se empleó para el paso siguiente sin más purificación. Se llevó a cabo la acilación en analogía con ía literatura (Pettit et al. Synthesis (1996), 719-725). Una solución de (S)-(-)-4-isopropil-2-oxazolidinona (6.46 g, 50 mmol) en THF (150 mi) se agitó bajo argón y se enfrió a -78 °C. Se agregó n-BuLi (2.45 en hexanos, 20.8 mi, 50.96 mmol) gota a gota, seguido de una solución del cloruro de 3-(3,5-difluorofenil)-propionilo preparado previamente en THF (8 mi). Después de calentar la reacción a 23°C durante 15 h, la reacción se templó con NH4Cl (30 mi) acuoso saturado, seguido de la eliminación de los volátiles in vacuo. La suspensión se extrajo con CH2CI2 (2x), y las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaOH (2x) 1 M y salmuera, se secaron (Na2S04) y se concentraron in vacuo. La purificación del residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice (15?30% EtOAc/hexanos) dio el producto (14.27 g, 48 mmol, 96%). 1H R N (400 MHz, CDCI3) d 6.73 (m, 2 H), 6.59 (m, 1 H), 4.37 (m, 1 H), 4.17-4.25 (m, 2 H), 3.24 (m, 1 H), 3.16 (m, 1 H), 2.93 (m, 2 H), 2.30 (m, 1 H), 0.86 (d, 3 H, J = 6.8 Hz), 0.80 (d, 3 H, J = 6.8 Hz); LCMS (Condiciones A): tR = 4.47 min: 595 (2M+H)+, 298 (M+H)+.
PREPARACION 9 Paso 1 : A una mezcla agitada de (S)-Boc-3,5-difluorofenila!anina (20.00 g, 66.4 mmol) en MeOH (50 mi) y tolueno (250 mi) a 0°C se agregó (trimetilsilil)diazo-metano (2.0 M en hexano, 53 mi, 106 mmol) en porciones. Después de la adición, se agitó la reacción durante alrededor de 0.5 h a RT, se templó con AcOH glacial (1 mi) y se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en THF anhidro (200 mi), se enfrió a 0°C, y se agregó LiAIH4 (2.52 g, 66.4 mmol) en porciones. Después de la adición, se permitió que la mezcla de reacción se agitara a 0°C durante 20 min, luego se templó con NaOH acuoso 15% (2.0 mi) y H20 (8.0 mi). La suspensión resultante se filtró, el residuo se lavó con THF, y el filtrado y los lavados combinados se concentraron in vacuo para dar el producto como un sólido blanco ( 7.65 g, 93%). 1H RMN (CDCI3) d 6.73 (m, 2H), 6.62 (m, 1 H), 4.75 (s, br, 1 H), 3.80 (s, br, H), 3.61 (m, 1 H), 3.52 (m, 1 H), 2.80 (m, 2H), 1.37 (s, 9H).
MS m/e 288 (M+H)+.
Paso 2: Se agitó el producto del paso 1 (3.00 g, 10.5 mmol), EtOAc (150 mi) y IBX (8.78 g, 31.4 mmol) a 95°C durante 3.5 h. Se permitió que la mezcla de reacción se enfrie a RT, se filtró y se concentró ¡n vacuo para proveer el producto como un sólido blanco (2.98 g, 100%). 1H RMN (CDCI3) d 9.59 (s, 1 H), 6.65 (m, 3H), 5.03 (m, 1 H), 4.35 (m, H), 3.13 (m, 1 H), 3.01 (m, 1 H), 1.39 (s, 9H).
PREPARACION 10 Se agregó trimetilsilildiazometano (Hexanos 2.0 M, 95 mi, 190 mmo!) a una solución de Boc-( J-3,5-difluorofenilalanina (40 g, 133 mmol) en MeOH (50 mi) y tolueno (250 mi) a 0°C. Después de 60 min a RT, se agregó AcOH para templar el exceso de trimetilsilildiazometano, y la mezcla de reacción se concentró al vacío para dar el éster metílico con rendimiento cuantitativo (42.3 g). Se agregó HCl/dioxano 4 M (150 mi, 600 mmol) a una solución del éster metílico (42.3 g) en MeOH/CH2CI2 20% (130 mi) a 0°C, y se agitó la reacción durante 4 h a RT. La reacción se concentró al vacío para dar la sal de HCl con rendimiento cuantitativo (33.4 g, 133 mmol). LCMS (Condiciones A): 2.62 min; 431 (2M+H)+, 216 (M+H)+.
Paso 2 agregaron NaHC03 (55.9 g, 665 mmol) y BnBr (68.2 g, 399 mmol) a una solución del producto del paso 1 (33.4 g, 133 mmol) en THF (600 mi) y DMSO (150 mi) a RT. La mezcla de reacción se agitó durante 24 h a 70°C, luego se enfrió a RT y se diluyó con agua (400 mi). Después de agitar durante 1 h a RT, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron (NaHC03), se secaron (MgSC ) y se concentraron, y el residuo se sometió a cromatografía (S1O2, EtOAc/Hexanos 0% a 30%) para dar el éster metílico ?,?-dibencilado intermediario con rendimiento del 75% (39.4 g, 99.6 mmol). LCMS (Condiciones A) 5.90 min; 396 (M+H)+. Se agregó L1AIH4 (6.49 g, 171 mmol) a una solución del éster metílico (45.0 g, 1 14 mmol) en THF (500 mi) a 0°C. Después de que se completó la adición, la mezcla de reacción se agitó a RT durante 5 h, luego se desactivó cuidadosamente con agua (5 mi), NaOH 15% (10 mi) y una cantidad adicional de agua (7 mi). Después de agitar vigorosamente la suspensión, la mezcla se filtró y se concentró el filtrado. Se sometió el residuo resultante a cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/Hexanos 0% a 50%) para dar el producto con rendimiento del 71 % (34.8 g, 94.7 mmol). LCMS (Condiciones A) 4.53 min; 368 ( +H)÷.
Paso 3 Se agregó DMSO (4.45 mi, 62.7 mmo!) en CH2CI2 (10 mi) a una solución de cloruro de oxalilo (2.70 mi, 31.3 mmol) en CH2CI2 (60 mi) a -78°C. Después de 10 min, se agregó una solución al producto del paso 2 (10.0 g, 27.2 mmol) en CH2CI2 (40 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 90 min a -78°C, seguido de la adición de DIEA (18.8 mi, 108 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a RT, luego se templó con agua. La capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 , y se lavaron las capas orgánicas combinadas (2x agua, 2x NH CI, 1x salmuera), se secaron (MgSCU), y se concentraron para dar el producto (10.32 g, >rendimiento teórico). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d - 9.72 (s, 1 H), 7.33-7.24 (m, 10 H), 6.65-6.61 (m, 3 H), 3.82 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.68 (d, J = 14 Hz, 2H), 3.51 (m, 1 H), 3.10 (m, 1 H), 2.86 (m, 1 H).
PREPARACION 11 Se agregó L-leuc¡nol (5.27 g, 45.0 mmol) a una solución agitada de K2C03 ( 7.76 g, 128.5 mmol) en agua (25 mi) a RT y la mezcla se calentó a 65 °C. Se agregó una solución de bromuro de bencilo (15.44 g, 90.27 mmol) en EtOH (12 mi) y la mezcla se agitó a 65°C durante 1 h. La mezcla se diluyó con CH2CI2 (50 mi) y agua (25 mi), la capa acuosa se extrajo con CH2C½ (50 mi) y las capas orgánicas combinadas se secaron ( gS04), se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en columna (S¡02, gradiente de EtOAc/Hexanos 0-8%) para dar el producto (12.63 g, 94%). MS m/e 298 (M+H)+.
Paso 2 Se convirtió el producto del paso 1 en el aldehido esencialmente mediante el procedimiento de la preparación 10, paso 3, y se empleó directamente.
PREPARACION 12 Paso 1 Se agitó una mezcla de (S)-2-t-butoxicarbonilamino-3-c¡ciohexil- 1-propanol (4.00 g, 15.5 mmol) en CH2CI2 (10 mi) y HCI 4N en dioxano (10 mi) a RT durante 16 h. La mezcla se diluyó con CH2CI2 (40 mi) y se lavó con NH4OH acuoso (30 mi). La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (40 mi) y la capa orgánica combinada se secó (MgS04) y se concentró para dar el producto (2.78 g, 100%). S m/e 58 (M+H)+.
Paso 2 Se dibenciló el producto del paso 1 en analogía con el procedimiento de la preparación 11 , paso 1. El producto dibencilado se convirtió en el aldehido deseado por analogía con el procedimiento de la preparación 10, paso 3.
La reacción aldóiica se llevó a cabo en analogía a la literatura (Pettií et al. Synthesis (1996), 719-725). Se agregó NEt3 (2.0 mi, 14.44 mmoi) a una solución de la preparación 8 (3.31 g, 11.16 mmoi) en CH2CI2 (46 mi) a 0°C, seguida de la adición gota a gota de Bu2BOTf (1.0 M en CH2CI2, 12.0 mi, 12 mmoi). Después de 45 min a 0 °C, la solución amarilla se enfrió a -78 °C, y se agregó una solución de N-(ter-butoxi-carbonil)-D-prolinal (2.46 g, 12.34 mmoi) en CH2CI2 (5 mi). La reacción se agitó durante 1 h a -78°C, 2 h a 0°C y 1 h a 23°C, y se templó con MeOH (75 m!) -regulador de pH fosfato (pH 7.0, 25 mi). Después de enfriar la solución a -10°C, se agregó una solución de H2O2 (30% en agua, 25 mi) -MeOH (50 mi) de manera que la temperatura interna se mentuvo por debajo de 4°C. Después de agitar durante 60 min a 23°C, se eliminaron los volátiles ¡n vacuo, y el residuo acuoso se extrajo con Et20 (3x), se secó (Na2S04) y se concentró bajo presión reducida. La purificación del residuo mediante cromatografía sobre geí de sílice (20?30% EtOAc/hexanos) dio el compuesto del título (3.03 g, 6.1 mmol, 61 %) junto con la ¡mida recuperada (1.98 g, 6.66 mmol). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 6.83 (m, 2 H), 6.51 (m, 1 H), 4.57 (m, 1 H), 4.33 (m, 1 H), 3.94-4.15 (m, 3 H), 3.80 (m, 1 H), 3.23-3.39 (m, 4 H), 2.99 (t, 1 H, J = 12.8 Hz), 1.98 (m, 1 H), 1.97 (m, 1 H), 1.76 (m, 3 H), 1 .48 (s, 9 H), 0.73 (d, 3 H, J = 6.8 Hz), 0.29 (d, 3 H, J = 6.8 Hz); LCMS (Condiciones A): tR = 4.65 min, 497 (M+H)+, 441 (M- Bu+H)+, 397 ( -Boc+H)+.
Paso 2: Se agregó H2O2 (30% en agua, 3.9 mi) a una solución del producto del paso 1 (3.91 g, 7.89 mmol) en THF (45 mi) - agua (11 mi) a 0°C, seguido de una solución acuosa de LiOH (378 mg, 15.78 mmol en 24 mi agua, se sonicó para disolver completamente el LiOH). Después de 18 h a 0 °C, la reacción se templó con Na2S03 acuoso saturado y se agitó a 23 °C durante 2 h. Después de eliminar todos los volátiles, el residuo se diluyó con NaHC03, se extrajo con CH2CI2 (3x), se acidó a un pH 2 (HC1 1 N), se saló con NaCI (s) y se extrajo con Et20 (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (1 X) y salmuera (1x), se secaron (Na2S04) y se concentraron in vacuo para dar el producto (2.24 g, 5.80 mmol, 74%); 1H R N (400 IVlHz, CDCl3) d 6.71 (m, 2 H), 6.57 (m, 1 H), 4.09 (m, 1 H), 3.90 (m, 1 H), 3.49 (m, 1 H), 3.10-3.23 (m, 2 H), 2.86 (m, 1 H), 2.64 (m, 1 H), 1.47-2.00 (m, 4 H), 1.48 (s, 9 K); LC S (Condiciones A): tR = 3.93 min, 386 (M+Hf, 330 (M-Bu+H)+, 286 (M-Boc+H)+.
Paso 3: Se agregó NaH (60%, 510 mg, 12.75 mmol) a una solución del producto del paso 2 (2.23 g, 5.80 mmol) en DMF (20 mi) a -78°C, seguido por bromuro de bencilo (810 µ?, 6.81 mmol). La reacción se calentó a 23°C durante 18 h. Se eliminaron los volátiles in vacuo, y el residuo se tomó en agua-Et20. La capa acuosa se extrajo con ??20 (2x), se reguló a pH 3 (HCI 1 M), se extrajo con EtOAc (3x), y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron bajo presión reducida. La purificación del residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice (10?50% EtOAc/hexanos que contienen AcOH 1 %) dio el material de partida recuperado (372 mg, 0.97 mmol) y el producto (616 mg, 1.30 mmol, 22%); 1H RMN (400 MHz, CDCI3, complicado por la presencia de rotárneros) d 8.0-9.0 (bs, 1 H), 7.21 (m, 5 H), 6.68 (m, 2 H), 6.60 (m, 1 H), 4.50-4.64 (m, 2 H), 3.60-3.83 (m, 1 H), 3.37-3.60 (m, 2 H), 3.07-3.24 (m, 2 H), 2.82 (m, 1 H), 2.60 (m, 1 H), 1 .96-2.08 (m, 1 H), 1.79-1.96 (m, 2 H), 1.66 (m, 1 H), 1.40 (m, 9 H); LRMS 498 (M+Na)+, 420 (M-Bu+H)+, 376 (M-Boc+H)+.
Paso 4: Se agregó NEt3 (155 µ?, 1.12 mmol) y DPPA (145 µ?, 0.67 mmol) a! producto del paso 3 (265 mg, 0.56 mmol) en tolueno (3 mi) a 23°C. Después de 3 h a 95°C, se agregó BnOH (240 µ?, 2.24 mmol), seguido por agitación a 80°C durante 18 h. Después de la eliminación de los volátiles in vacuo, el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/hexanos 5?10%) y HPLC de fase normal (¡PrOH/hexanos 1?10%) para dar el producto (103 mg, 0.18 mmol, 32%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) d 7.17-7.30 (m, 10 H), 6.57-6.70 (m, 3 H), 5.30 (m, 1 NH), 4.85-5.05 (m, 2 H), 4.40-4.56 (m, 2 H), 4.05 (m, 1 H), 3.65-3.95 (m, 2 H), 3.00-3.60 (m, 3 H), 2.40-2.60 (m, 1 H), 2.05 (m, 1 H), 1.55-1.95 (m, 3 H), 1.41 (s, 9 H); LCMS (Condiciones A): tR = 5.18 min, 581 (M+H)+, 525 (M-Bu+H)+, 481 (M-Boc+H)+.
Paso 5 Se hidrogenó una solución del producto del paso 4 (100 mg, 172 µ????) en MeOH (4 mi) sobre Pd(OH)2/C (40 mg) 20% a 101300 Pa de presión de H2 durante 18 h. La mezcla se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar el producto (61 mg, 171 mmol, 100%) que se empleó sin otra purificación en el siguiente paso.
Paso 6: Se disolvió el producto del paso 5 (25 mg, 71 µ????), preparación 1 (21 mg, 78 µs???), NEt3 (60 µ|, 427 µ?p??) y HOAt (22 mg, 157 µ????) en DMF (2.0 mi), y se agregó HATU (55 mg, 142 µ????). Después de agitar durante 21 h a RT, la reacción se templó con agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3x), y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2x) y salmuera (1x), se secaron (Na2S04) y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/hexanos 20?60%) seguido por HPLC de fase normal (20- 60% EtOAc/hexanos). El intermediario (20 mg) se trató con TFA/CH2CI2 (1 mi) 20% durante 1 h a 23°C, seguido de la eliminación de los volátiles al vacío. Posteriormente, el residuo se disolvió en HCI/MeOH 1 M, se agitó durante 15 min, después se concentró al vacío para dar ¡a sal clorhidrato del producto como un aceite (18 mg, 33 µ?t???, 46% para tres pasos). LCMS (Condiciones A): tR= 4.28 min, 502 (M+H}\ EJEMPLO 1A El producto se obtuvo mediante el uso de un procedimiento análogo a aquel del ejemplo , paso 6, con la salvedad de que se empleó la preparación 2 en lugar de la preparación 1. LCMS (Condiciones A): tR = 4. 7 min, 488 ( +H)+.
El producto se obtuvo mediante el uso de un procedimiento análogo a aquel del ejemplo 1 , paso 6, con la salvedad que se empleó la preparación 7 en lugar de la preparación 1. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 7.77 (m, 1 H), 7.67 (m, 2H), 6.82 (m, 2H), 6.66 (m, H), 4.09 (m, 1 H), 4.04 (m, 1 H), 3.97 (m, 4H), 3.71 (m, 1 H), 3.36 (m, 1 H), 3.29 (m, 1 H), 2.85 (m, 1 H), 2.40 (s, 3H), 1.94-2.16 (m, 4H), 1 .66 (m, 4H), 1.23 (m, 1 H), 0.90 (m, 6H); LCMS (Condiciones A): tR = 4.45 min, 539 (M+H), 522 ( - H20+H)+.
EJEMPLO 2 Se agregó (trimetilsilil)-diazometano (2 M en hexanos) a una solución de ácido A/-Boc-D-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinoIina-3-carboxílico (2.60 g, 9.38 mmol) en tolueno/MeOH (5/1 , 50 mi) a RT hasta que persistió un color amarillo brillante en la reacción. La reacción se agitó durante 5 min a RT, luego se agregó AcOH gota a gota hasta que se desvaneció completamente el color amarillo. Se concentró la solución y el éster metílico se empleó sin purificar. Se agregó LiA!H4 sólido (600 mg, 15.8 mmol) en dos porciones a 0°C a una solución de una porción de éster metílico (2.30 g, 7.90 mmol) en THF (40 mi). Se permitió que la mezcla de reacción se caliente a RT. Después de 18 h, la reacción se templó mediante la adición lentamente de agua (1 mi), seguido por NaOH acuoso 25% en p/v (1.5 mi), y finalmente más agua (2 mi). Se agitó vigorosamente la mezcla resultante durante 1 h a RT y luego se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, EtOAc/hexanos 0 65%) para dar el producto (500 mg, 1.89 mmol, 24%). LCMS (Condiciones A): tR = 4.2 min; (M+Hf = 264. Se agregó DMSO (222 µ?, 245 mg, 3. 3 mmol) a una solución a -78°C de cloruro de oxalilo (215 µ?, 318 mg, 2.51 mmol) en CH2CI2 (5.5 mi). Después de 5 min, se agregó una solución de -78 °C del producto de la transformación anterior (550 mg, 2.09 mmol) en CH2CI2 (5 mi) por medio de una cánula. Después de 40 min a -78°C, se agregó DIEA (1.1 mi, 810 mg, 6.3 mmol), y la reacción se retiró del baño frío. Después de 10 min a RT, la mezcla se diluyó con agua y CH2CI2 adicional Se separaron las fases, y se extrajo una vez la fase acuosa con CH2CI2. Se combinaron las porciones orgánicas, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se empleó en pasos posteriores sin otra purificación.
Paso 2: Se agregó Et3N (0.43 mi, 320 mg, 3.1 mmol) a una solución a - 20°C de la preparación 8 (745 mg, 2.51 mmol) en CH2CI2 (10.5 mi). Después de 5 min, se agregó triflato de di-n-buíilboro (1 M en CH2CI2, 2.72 mi, 2.72 mmol) por medio de una jeringa durante 2 min. La reacción se transfirió a un baño de hielo/salmuera, se agitó durante 2 h, y luego se enfrió a -78°C. En ese momento, se agregó gota a gota una solución a 0°C del producto final del paso 1 (2.09 mmol asumido) en CH2CI2 (3 mi) vía cánula durante 5 min, seguido de un enjuague de CH2CI2 (1 mi). La mezcla resultante se trató de manera similar a aquella del ejemplo 1 , paso 2, a través de la extracción con Et20. Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03 acuoso saturado y salmuera, luego se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0 75% EtOAc/hexanos) para dar el producto (668 mg, 1 .20 mmol, 57%). LC S (Condiciones A): tR = 5.3 min; (M+H)÷ = 559.
Paso 3: Se agregó H202 acuosa 35% (0.44 mi) a una solución a 0°C del producto del paso 2 (610 mg, 1.09 mmol) en THF/agua (5/1 , 6 mi) seguido por una mezcla sonicada de LiOH (77 mg, 1 .8 mmol) en agua (2 mi). La reacción se agitó a 0°C durante 8 h, y luego se diluyó con una solución acuosa de Na2S03 (1 g en 5 mi agua) y se calentó a RT. Después de 18 horas, la mezcla se diluyó con HCI 1 N y CH2CI2. Se separaron las fases y la capa acuosa se extrajo tres veces con CH2CI2. Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, EtOAc/hexanos 0 100%) para dar el producto (305 mg, 0.682 mmol, 63%). LCMS (Condiciones A): tR = 4.5 min; (M+H)+ = 448.
Paso 4: Se agregó Et3N (0.19 mi, 140 mg, 1.4 mmoi) a una suspensión a RT del producto del paso 3 (305 mg, 0.682 mmol) en tolueno (3.5 mi) a RT seguido por DPPA {0. 8 mi, 225 mg, 0.82 mmoi). La mezcla se homogeneizó. Después de 5 min a RT, ia mezcla se colocó en un baño de aceite calentado previamente (80°C). Después de 4 h, la reacción se enfrió a RT y se concentró directamente sin preparación. Este material bruto se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, EtOAc/hexanos 300%) para dar el producto (300 mg, 0.68 mmol, 99%). LCMS (Condiciones A): tR = 4.9 min; (M+H)+ = 445.
Paso 5: Se agregó LiOH acuoso N (2.0 mi, 2.0 mmol) a una solución del producto del paso 4 (180 mg, 0.405 mmol) en etanol (2 mi). La mezcla resultante se calentó a 85°C. Después de 4 h, la reacción se enfrió a RT y se diluyó con agua y EtOAc. Se separaron las fases y se extrajo la fracción acuosa cuatro veces con EtOAc. Se combinaron las porciones orgánicas, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron. El residuo bruto se purificó mediante HPLC (Condiciones C) para dar el producto (138 mg, 0.297 mmol, 73%). LC S (Condiciones A): tR = 4.6 min; ( +H)+ = 419.
Paso 6: Se agregó secuencialmente la preparación 1 (18 mg, 0.068 mmol), Et3N (18 µ?, 13 mg, 0.13 mmol), HOBt (1 mg, 0.081 mmol), y EDCI ( 5 mg, 0.081 mmol) a una solución a RT del producto del paso 5 (30 mg, 0.065 mmol) en DMF (0.75 mi). La reacción se agitó durante 18 h a RT, luego se diluyó con H20 y EtOAc. La mezcla resultante se agitó vigorosamente hasta que se aclararon las dos fases. Se separaron las fases, y se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3X). Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con HCI 1 N y salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante HPLC (Condiciones C) para dar el compuesto deseado (31 mg, 0.047 mmol; 72%). Se agregó HCI 4 N/dioxano (1 mi) a una solución a RT del material anterior (31 mg, 0.047 mmol) en CH2CI2 (1 mi). Después de 2.5 h a RT, la reacción se concentró para dar el producto. LCMS (Condiciones A): tR = 4.7 min; (M+H)+ = 564; 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) d 7.58 (s, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.27-7.16 (m, 5 H), 6.91 (m, 2 H), 6.74 (tt aparente, J = 9.3, 2.4 Hz, 1 H), 4.49 (m, J = 15.9 Hz, 1 H) superposición 4.42-4.30 (m, 2 H), 4.23 (dd, J = 10.2, 2.4 Hz, 1 H), 3.76-3.56 (m, 4 H), 3.44 (m, 3 H), 3.36-3.22 (m, 2 H), 3.1 (t aparente, J = 7.8 Hz, 2 H), 2.91 (dd, J = 13.8, 1 .1 Hz, 1 H), 2.37 (s, 3 H), 1.68 (m, 2 H), 1.47 (m. 2 H), 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.64 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
El producto se obtuvo mediante el uso de un procedimiento análogo a aquel del ejemplo 2, paso 6, con la salvedad de que se empleó la preparación 7 en lugar de la preparación 1. LCMS (Condiciones A): tR = 4.6 min; ( +H)+ - 60 ; 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) d 7.81-7.66 (m, 3H), 7.22 (m, 4H), 6.92 (m, 2H), 6.76 (tt aparente, J = 9.6, 2.4 Hz, H), 4.42 (ABq, JAB = 15.6 Hz, ???? = 50.1 Hz, 2H) superposición 4.40 (m, 1 H), 4.23 (dd, J = 9.9 Hz, 1.8 Hz, 1 H), 3.96 (m, 4H), 3.70 (m, 4H), 3.45 (dd, J = 14.1 , 3.0 Hz, 1 H), 3.40-3.21 (m, 2H), 2.90 (dd, J = 13.5, 11.1 Hz, H), 2.41 (s, 3H), 1.66 (m, 4H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H) superposición 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Paso : Se convirtió el bencil éster de la (4R)-1-ter-butoxicarbonil-4-benciloxi-D-prolina (Bellier et al. J. Mecí. Chem. (1997), 40, 3947-3956) en el producto deseado esencialmente mediante el procedimiento del ejemplo 2, pasos 1 a 4, con la salvedad de que se empleó el éster bencílico de la (4R)-1-ter-butoxicarbonil-4-benciloxi-D-proIina en lugar del N-Boc-D-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina-3-carboxilato de metilo. LCMS (Condiciones A) tR = 4.90 min: 489 (M+H)+, 433 (M-tBu+H), 389 (M-Boc+H)+.
Paso 2: El producto del paso 1 se convirtió en el producto deseado mediante, esencialmente, el mismo procedimiento empleado en el ejemplo 2, paso 5. LCMS (Condiciones A) tR = 4.84 min: m/e 925 (2M+H)+, 463 (M+H)+, 407 (M-tBu+H), 363 (M-Boc+H)+.
Paso 3 El producto del paso 2 se sometió, esencialmente, al procedimiento descrito en el ejemplo 2, paso 6 para dar el producto. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 7.64 (bs, 1 H), 7.20-7.40 (m, 8 H), 6.87 (m, 2 H), 6.64 (m, 1 H), 4.52 (m, 2 H), 4.31 (m, 1 H), 4.22 (m, 1 H), 4.09 (m, 1 H), 3.80 (m, 1 H), 3.44 (m, 2 H), 3.14 (m, 2 H), 2.89 (m, 1 H), 2.39 (m, 2 H; s, 3 H), 2.20 (m, 1 H), 1.68 (m, 2 H), 1.49 (m, 2 H), 0.96 (m, 3H), 0.62 (m, 3 H); LCMS (Condiciones A): tR = 4.99 min, m/e 608 (M+H)+.
Mediante el uso de un procedimiento similar al ejemplo 3, y el ácido de la preparación 3 y la amina cíclica apropiada, se preparó el compuesto del título. LCMS (Condiciones A): tR = 3.63 min, m/e 622 (M+H)+.
EJEMPLO 4 Se agregó Pd(OH)2/C (25 mg, 20% en peso, humedad del 60%) a una solución del ejemplo 3 (15.2 mg, 23 µ????) en MeOH (3 mi), y la reacción se agitó durante 6 h a 23°C bajo 101300 Pa de H2. Después de eliminar el catalizador mediante filtración, se acidificó el filtrado con HCl 1 M/MeOH y posteriormente se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (12.9 mg, 23 µ????, 100%).( H RMN (400 MHz, CD3OD) S = 8.41 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.84 (m, 2H), 6.66 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.43 (m, 2H), 3.39 (rn, 1H), 3.16 (m, 1H), 3.11 (m, 2H), 2.83 (m, H), 2.36 (m, 1H; s, 3H), 2.05 (m, 1H), 1.67 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.24 (s, H), 0.96 (m, 3H), 0.67 (m, 3H); LC S (Condiciones A): tR = 4.17 min, m/e 518 (M+H)+.
Se agitó el producto del ejemplo 3, paso 1 (520 mg, 1.06 mmol) con Pd(OH)220%/carbón (250 mg) en MeOH (5 mi) bajo una atmósfera de 344735 Pa de H2 a RT hasta que la TLC indicó que se completó la reacción. Después de filtrar la mezcla de reacción sobre ceiite, se concentró el filtrado para dar el producto con rendimiento cuantitativo.
Paso 2: Se agregó AgOTf (391 mg, 1.50 mmoi) y 2,5-di-ter-buíilpiridina (0.39 mi, 1.76 mmol) a una solución del producto del paso 1 (216 mg, 0.54 mmol) en CH2C¡2 (2 mi) a RT. Se agregó CH3I (0.11 mi, 1.75 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 h, luego se diluyó con CH2CI2 y se filtró a través de celite. El filtrado se lavó (1x HCI 0.5 M, 1x NaHC03, 1x salmuera), se secó (MgSO- , se concentró y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice para dar el producto deseado.
Paso 3: El producto del paso 2 se sometió a, esencialmente, la secuencia de reacciones descritas en el ejemplo 2, pasos 5 y 6 para dar el producto. LCMS (condiciones A) tR = 3.55 min; 532 (M+H)+.
EJEMPLO 8 Se agregó anhídrido acético (2 mi) a una solución de D AP (122 mg, 1.00 mmol), Et3N (3 mi) y el producto del ejemplo 3, paso 1 (1.02 g, 2.08 mmol) en tolueno (5 mi) a 0°C. Se permitió que la mezcla de reacción se caliente a RT, se agitó durante 8 h, y luego se concentró. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice para dar la N-acetil oxazoiidinona con rendimiento del 63%. El material resultante (698 mg, 1.31 mmol) se desbenciló con Pd(OH)220% /carbono (127 mg) en EtOAc bajo una atmósfera de 344.74 kPa de H2 a RT durante 18 h. Después de filtrar la mezcla de reacción sobre celite, se concentró el filtrado para dar el producto deseado con un rendimiento del 70%.
Paso 2: Se agregó CsOH-H20 (114 mg, 0.67 mmol) a una suspensión del producto del paso 1 (100 mg, 0.22 mmol), TBAI (83 mg, 0.22 mmol) y tamices moleculares de 4Á (200 mg) en D F (2 mi) a RT. Después de algunos minutos, se agregó bromuro de alilo (0.06 mi, 0.68 mmol), y la reacción se agitó durante 20 h. Después de la filtración, la reacción se dividió entre EtOAc y agua, y se lavó la capa orgánica (2x salmuera), se secó ( gS04) y se concentró. El residuo se sometió una HPLC de fase inversa (Condiciones C) para dar alil éter, que se hidrogenó con Pd(OH)2 20%/carbono (50 mg) en MeOH (5 mi) bajo una atmósfera de 344.74 kPa de H2 a RT. Después de la filtración, se obtuvo el producto deseado, que se capturó directamente en el paso siguiente.
Paso 3: El producto del paso 2 se sometió a, esencialmente, la secuencia de reacciones descritas en el ejemplo 2, pasos 5 y 6 para dar el producto. LCMS (condiciones A) tR = 3.15 min; míe 560 (M+H)+ EJEMPLO 7 Paso 1 : Se transformó la cis-4-hidroxi-D-prolina en el éster bencílico de la (4R)-(1-ter-butoxicarboni!)-4-hidroxi-D-prolina basándose en el procedimiento informado para la síntesis del éster bencílico de la (4S)-1 -ter-butoxicarbonil)-4-hidroxi-L-prolina a partir de la cis-4-hidroxi-L-prolina (Webb et al. J. Org. Chem. (1991), 56, 3009-3016). Se adaptó la inversión de Mitsunobu para dar el éster bencílico de la (4S)-1-(ter-butoxicarbonil)-4-hidroxi-D-prolina del procedimiento informado (Lowe et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1997), 539-546) para la síntesis del éster metílico de la (4S)-1-ter-butoxicarbonil)-4-hidroxi-D-prolina a partir del éster metílico de la (4R)-1-(ter-butoxicarbonil)-4-hidroxi-D-prolina.
Paso 2: Se transformó el éster bencílico de la (4S)-1 -(ter-butoxicarbonil)- 4-hidroxi-D-prolina en el éster bencílico de la (4R)-1-(ter-butoxicarbonil)-4-fenoxi-D-prolina basándose en el protocolo informado (Bellier et al. J. Med. Chem. (1997), 40, 3947-3956) para el éster metílico correspondiente.
Paso 3: El producto del paso 2 se transformó en el producto amino alcohol, esencialmente, mediante el mismo procedimiento empleado en el ejemplo 2, pasos 1 a 5, con la salvedad de que se empleó ei producto del paso 2 en lugar del N-Boc-D-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-carboxilato de metilo.
Paso 4 Ei producto del paso 3 se sometió, esencialmente, a la secuencia de reacciones descritas en el ejemplo 2, paso 6 para dar el producto. LCMS (condiciones A) tR = 4.04 min; m/e 594 (M+H)+. Los siguientes ejemplos se prepararon por reacción del ácido apropiado y las aminas como materiales de partida en analogía con el ejemplo 2, paso 6.
EJEMPLO 8 Paso 1 : Se convirtió ácido A/-Boc-(R)-azetidin-2-carboxílico en el producto en analogía con el procedimiento del ejemplo 2, paso 1 al paso 4. LCMS (Condiciones A): tR = 4.4 min; (M+H)+ = 369.
Paso 2: Se agregó cloruro de oxalilo (0.43 mi, 633 mg, 4.99 mmol) a una solución de la preparación 1 (438 mg, 1.66 mmol) en THF (8.5 mi) seguido de una gota de DMF. Después de 2 h a RT, la mezcla turbia se concentró para dar el cloruro de ácido como un sólido amarillo. Este material se empleó sin otra purificación. Se agregó Et3N (0.26 mi, 195 mg, 1.93 mmol) a una solución a 0°C del producto del paso 1 en CH2CI2 seguido por el cloruro de ácido anterior (543 mg, 1.93 mmol). Luego se agregó DMAP (29 mg, 0.24 mmol) y se permitió que la mezcla de reacción alcanzara la RT. Después de 18 horas, la mezcla de reacción se diluyó con NaHC03 acuoso saturado, luego agua y CH2CI2. Se separaron las fases, y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (3x). Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con HCI 1 N, se secaron ( gS04), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, EtOAc/hexanos 1O0%) para dar el producto (321 mg, 0.523 mmol, 54%) al igual que material de partida re-aislado (150 mg, 42%).
Se agregó NaN3 (51 mg, 0.78 mmol) a una solución del producto del paso 2 (160 mg, 0.261 mmol) en MeOH (4 mi). La mezcla se calentó a 40°C. Después de 24 h, la reacción se enfrió a RT y se diluyó con agua y EtOAc. Se separaron las fases, y se extrajo la porción acuosa con EtOAc (3x). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron. El residuo bruto se sometió a cromatografía en columna (sílice, EtOAc/hexanos 0 50%). Se agregó NaOH acuoso 10% (0.8 mi) a una solución del residuo resultante (55 mg) en THF/EtOH (1/1 , 0.8 mi). La mezcla resultante se agitó a RT durante 8 h. En ese momento, se concentró la mezcla de reacción hasta que se oscureció, luego se diluyó con EtOAc y HCi 1 N. Se separaron las fases, y se extrajo la porción acuosa con EtOAc (3x). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. Este residuo bruto se combinó con aquel de la segunda corrida, y la mezcla se purificó mediante HPLC (Condiciones D) para dar el producto (48 mg de masa total, rendimiento promedio del 57% para las dos corridas). LCMS (Condiciones A): tR = 4.9 min; ( +H)+ = 588.
Paso 4: Se agregó HCi 4 N en dioxano (1 mi) a una solución al producto del paso 3 (41 mg, 0.070 mmol) en CH2CI2 (2 mi). Después de 1.5 h a RT, la mezcla se concentró hasta que se secó. El residuo bruto se purificó mediante PTLC (1000 µ?? sílice, NH37 N /MeOH 10% en CH2CI2) para dar el compuesto del título (10 mg, 0.021 mmol, 29%). LCMS (Condiciones A): tR = 4. min; (M+H)+ = 488; 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 7.49 (s, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 6.91 (br s, 1 H), 6.83 (m, 2 H), 6.60 (tt aparente, J = 9.0, 2.4 Hz, 1 H), 4.22 (m, 1 H), 4.10 (m, 1 H), 3.57 (m, 2 H), 3.36 (m, 3 H), 3.09 (m, 3 H), 2.97 (dd, J = 14.1 , 9.0 Hz, 1 H), 2.55 (m, 1 H), 2.33 (s, 3 H), 2.14 (m, 1 H), 1.67 (cuadrup!ete aparente, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.48 (cuadruplete aparente, J = 6.9 Hz, 2 H), 0.96 (t, J = 7.8 Hz, 3 H), 0.70 (t, J = 6.9 Hz, 3 H).
EJEMPLO 9 Paso l : Se agregó lentamente n-BuLi (2.5 M/hexano, 6.3 mi, 15.8 mmol) a una solución de 2-bromopiridina (2.91 g, 18.4 mmol) en Et20 anhidro (100 mi) a -78°C. Después de que se completó la adición, se agregó lentamente la preparación 9 (1.50 g, 5.26 mmol) en Et20 anhídrido (20 mi) a -78°C. Entonces, se permitió que la mezcla de reacción alcanzara los 0°C y se agitó durante alrededor de 1 h, luego se vertió en agua fría. La mezcla se extrajo con CH2CI2 (3x100 mi), se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice (EtOAc/hexanos 1 :3) para dar el Isómero 1 como un sólido blanco (378 mg, 20%) (Rf = 0.176, EtOAc/hexanos=1/3) y Isómero 2 como un sólido blanco (320 mg, 17%) (Rf = 0.225, EtOAc/hexanos=1/3). isómero 1 : H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 8.51 (m, 1 H), 7.65 (m, 1 H), 7.30 (m, 1 H), 7.21 (m, 1 H), 6.52 (m, 3H), 5.12 (m, 1 H), 5.02 (s, br, 1 H), 4.93 (s, 1 H), 4.15 (m, 1 H), 2.65 (m, 1H), 2.41 (m, 1 H), 1.35 (s, 9H). LC S (Condiciones B): tR = 2.35 min, ( +H)÷ = 365. Isómero 2: 1H RMN (CDCI3l 400 MHz) d 8.45 (m, H), 7.62 (m, 1 H), 7.24 (m, H), 7.16 (m, 1 H), 6.83 (m, 2H), 6.82 (m, 1 H). 4.81 (m, 1 H), 4.63 (s, 1 H), 4.17 (m, 1 H), 2.98 (m, 2H), 1.17 (s, 9H); LCMS (Condiciones A): tR = 3.78 min, (M+H)+ = 365.
Paso 2: Se cargó un matraz con isómero 1, que contenía -10% de isómero 2, del paso 1 (231 mg, 0.634 mmol) y HCI 4M en ,4-dioxano (5 mi). La mezcla de reacción se agitó a RT durante 2 h luego se concentró in vacuo. El residuo resultante se trató con la preparación 1 (184 mg, 0.697 mmol), DMF (10 mi), Et3N anhídrido (0.44 mi, 3.17 mmol), EDCI (182 mg, 0.951 mmol) y HOBt ( 03 mg, 0.761 mmol). La mezcla de reacción se agitó a RT bajo argón durante 18 h, luego se vertió en agua fría. La mezcla se extrajo con CH2CI2 (3X50 mi), se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. El residuo se separó mediante HPLC quiral (columna Chiralpak® AD™; /PrOH/hexanos 9:1-»6:4 para dar el isómero 1 como una película incolora (160 mg) y el isómero 2 como una película incolora (20 mg). Isómero 1: 1H RMN (CDCI3l 400 MHz) d 8.50 (m, H), 7.63 (m, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.35 (s, 1 H), 7.21 (m, 2H), 6.63 (m, 2H), 6.48 (m, 1 H), 5.38 (s, br, 1 H), 4.97 (m, 1 H), 4.71 (m, 1H), 3.36 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 2.85 (m, 1 H), 2.51 (m, H), 2.26 (s, 3H), 1.62 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 0.92 (m, 3H), 0.64 (m, 3H). LCMS (Condiciones A): tR = 4.32 min, ( +H)+ = 510. Isómero 2: 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 8.40 (m, H), 7.61 (m, 1 H), 7.29 (m, 2H), 7.15 (m, 3H), 6.90 (m, 2H), 6.63 (m, 1H), 6.43 (m, 1 H), 4.75 (s, H), 4.65 (m, 1 H), 3.40 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.62 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 0.92 (m, 3H), 0.65 (m, 3H). LCMS (Condiciones A): tR = 4.39 min, (M+H)+ = 510.
Paso 3 Se agitó un frasco de Parr cargado con el producto del paso 2, isómero 1 (34.4 mg, 67.5 µ?p??), AcOH (5 mi) y Pt02 (30 mg) bajo atmósfera de H2 [344.74 kPa] durante 3 h a RT, luego se filtró y se concentró. El residuo resultante se disolvió en CH2CI2 anhídrido (5 mi), al cual se agregaron Et3N (19 µ?, 0.135 mmol) y (Boc)20 (22 mg, 0.101 mmol). La mezcla de reacción se agitó a RT durante 2 h, luego se vertió en agua fría. La mezcla se extrajo con CH2CI2 (3x25 mi), se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC quiral (columna Chiralpak® AD™; /PrOH/Hexano, 2%?30%) para dar el Isómero 1 (18 mg, 44%) como una película clara y el Isómero 2 (2 mg, 5%) como una película clara. Isómero 1 : 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.50 (s, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 7.12 (s, br, 1 H), 6.71 (m, 2H), 6.52 (m, 1 H), 4.21 (m, 3H), 4.01 (m, 1 H), 3.38 (m, 2H), 3.09 (m, 3H), 2.83 (m, 2H), 2.29 (s, 3H). 2.05 (m, 1 H), 1.70-1.30 (m, 19H), 0.92 (m, 3H), 0.65 (m, 3H). MS (M+H)+ = 616. Isómero 2: H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.43 (s, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 6.76 (m, 2H), 6.57 (m, 2H), 4.46 (m, 1 H), 4.26 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.91 (m, 1 H), 3.39 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.90 (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.80-1.40 (m, 19H), 0.92 (m, 3H), 0.66 (m, 3H). MS (M+H)+ = 616.
Paso 4 Se agitó una solución del producto del paso 3, Isómero 1 (13.5 mg, 22 mmol) en TFA 20%/CH2CI2 (2 mi) a RT durante .5 h y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (Condiciones D) para dar el producto ( 1 mg, 89%). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) d 7.51 (s, 1H), 7.33 (s, H), 7.28 (s, H), 6.82 (m, 2H), 6.71 (m, H), 4.21 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.42 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.15 (m, 3H), 2.99 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.08 (m, H), 1.90-1.30 (m, 9H), 0.95 (m, 3H), 0.66 (m, 3H). LC S (Condiciones A): tR = 4.34 min, (M+H)+ = 5 6.
EJEMPLO 10A Paso : Se agregó lentamente bromuro de 6-metiI-2-piridilmagnesio (0.25 M, 92.5 mi, 23.1 mmol) a una solución agitada de la preparación 9 (2.20 g, 7.71 mmol) en Et20 anhidro (100 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1.5 h, luego se vertió en agua fría. La mezcla se extrajo con CH2CI2 (3x200 mi) y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (hexanos? EtOAc/hexanos 1 :1 ) para dar el producto como una mezcla de diastereomers. La mezcla se separó mediante HPLC quiral (columna Chiralpak AD; iPrOH/hexanos 1 :9-»3:20) y dio el Isómero 1 como un sólido blanco ( 79 mg, 6%) y el Isómero 2 como una película clara (190 mg, 7%). Isómero 1 : 1H RMN (CDCI3, 400 Hz) d 7.50 (m, 1 H), 7.05 (m, 2H), 6.51 (m, 3H), 5.18 (m, br, 2H), 4.85 (s, 1 H), 4.12 (m, 1 H), 2.59 (m, 1 H), 2.52 (s, 3H), 2.38 (m, 1 H), 1.34 (s, 9H). LCMS (Condiciones A): tR = 3.93 min, m/e 379. Isómero 2: 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.50 (m, 1 H), 6.99 (m, 2H), 6.86 (m, 2H), 6.60 (m, 1 H), 5.37 (s, br. 1 H), 4.80 (m, 1H), 4.60 (s, 1 H), 4.14 (m, 1 H), 2.97 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.16 (s, 9H). LCMS (Condiciones A): tR = 3.89 min, (M+H)+ = 379.
Esencialmente mediante el procedimiento expuesto en el ejemplo 9, paso 2, se preparó el producto anterior a partir del producto del paso 1 , isómero 1 con un rendimiento del 61 %. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.50 (m, 2H), 7.41 (s, 1 H), 7.23 (m, 2H), 7.12 (m, 1 H), 7.02 (m, 1 H), 6.58 (m, 2H), 6.49 (m, 1 H), 5.14 (s, br, 1 H), 4.91 (m, 1 H), 4.88 (m, 1 H), 3.41 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.78 (m, 1 H), 2.54 (s, 3H), 2.50 (m, 1 H), 2.33 (s, 3H), 1.62 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 0.92 (m, 3H), 0.68 (m, 3H). LCMS (Condiciones A): tR = 4.63 min, (M+H)+ = 524.
Paso 3: Un matraz cargado con el producto del paso 2 (41.5 mg, 79.2 µ????), AcOH (5 ml) y Pt02 (5 mg) se agitó bajo 101300 Pa de H2 durante 18 h a RT. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró in vacuo. La purificación del residuo mediante HPLC de fase inversa (Condiciones D) dio el producto como una película clara (24.5 mg, 0.0426 mmol, 54%). LCMS (Condiciones A): tR = 4.51 min; tR = 4.85 min (dos isómeros mayores), (M+H)+ = 530 (ambos isómeros).
EJEMPLO 10B Paso 1 : A una solución del material de partida anterior (418 mg, 0.797 mmol) [preparada a partir del ejemplo 3 y éster íer-butilico del ácido trans-2(R)-formil-6(S)-metil-piperidin-1-carboxílico (preparado de acuerdo con J. Org. Chem. (1999), 64, 1932) preparado en analogía con el procedimiento del ejemplo 5, pasol] en CH2CI2 anhídrido (20 mi) se agregó Pr2NEt (0.42 mi, 2.39 mmol) y cloruro de metoximetilo (0.09 mi, 1.2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a RT durante 26 h y luego se agregó Nal (179 mg, 1.19 mmol). La mezcla de reacción se agitó a RT durante otras 16 h y luego se calentó a reflujo durante 9 h. Luego se agregó /Pr2NEt (0.50 mi) adicional y cloruro de metoximetilo (0.1 mi) a la solución de la reacción. La mezcla de reacción se reflujo durante 2.5 días, se enfrió a RT, luego se vertió en agua fría y se extrajo con CH2Ci2 (3X). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S0 ), se filtraron y se concentraron. La PTLC del residuo (EtOAc/Hexano 1 :1 ) dio el producto (310 mg, 68%) como una película clara. H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 6.78 (m, 2H), 6.50 (m, 1 H), 4.63 (m, 2H), 4.32 (m, 2H), 4.14 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 3.65 (m, 1 H), 3.62 (s, 3H), 3.19 (m, 1 H), 3.05 (m, 1 H), 2.04 (m, 1 H), 1.80-1.50 (m, 6H), 1 .43 (s, 9H), 1 .27 (d, J=7.2 Hz, 3H), 0.74 (d, J=7.2 Hz, 3H), 0.41 (d, J=6.8 Hz, 3H). LCMS m/e 569 (M+H)+, tR=6.13 min. (condición A).
Mediante, esencialmente, el procedimiento expuesto en el ejemplo 5, paso 2, se sintetizó el producto del producto del paso 1 con un rendimiento del 96%. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) d 6.78 (m, 2H), 6.55 (m, 1 H), 4.61 (m, 2H), 4.40 (m, 1 H), 3.79 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.98-2.78 (m, 3H), 2.01 (s, br., 1 H), .81 -1 .58 (m, 5H), 1.42 (s, 9H), 1.26 (d, J=6.8 Hz, 3H). LCMS m/e 458 (M+H)+, tR=3.50 min. (condición B).
Mediante, esencialmente, el procedimiento expuesto en el ejemplo 5, paso 4, se sintetizó el producto del producto del paso 2 con un rendimiento del 43%. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.37-7.00 (m, 6H), 6.69 (m, 2H), 6.55 (m, 1 H), 5.89 (m, 1 H), 5.00 (m, 1 H), 4.86 (m, 1 H), 4.74 (m, 1 H), 4.57 (m, 1 H), 4.08 (m, 1 H), 4.00-3.67 (m, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.02 (m, 1 H), 2.45' (m, 1 H), 1.85-1.20 (m, 17H). MS m/e 563 (M+H)+.
Se agregó Pd/C 0% (20 mg) a una solución del producto del paso 3 (33.3 mg, 0.0592 mmol) en MeOH (5 mi). La solución se agitó bajo un globo de H2 a RT durante 2 h. Luego ¡a solución se filtró a través de celite y se concentró in vacuo para dar el producto (25.3 mg, rendimiento del 100%) como una película clara. 1H R N (CDCI3, 400 MHz) d 6.75 (m, 2H), 6.59 (m, 1 H), 4.75 (m, 1H), 4.64 (m, 1 H), 3.97-3.80 (m, 2H), 3.71 (m, 1 H), 3.39 (s, 3H), 3.06 (m, 2H), 2.41 (m, H), .85-1.50 (m, 6H), 1.44 (s, 9H), 1.25 (d, J=6.8 Hz, 3H). S m/e 429 (M+H)+.
Paso 5: Mediante, esencialmente el procedimiento del ejemplo 7, paso 2, se sintetizó el producto del producto del paso 4 y la preparación 1 con un rendimiento del 55%. 1H RMN (CDCI3, 400 Hz) d 7.82 (m, 1 H), 7.63 (s, H), 7.51 (s, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 6.75 (m, 2H), 6.57 (m, 1 H), 4.82 (d, J=6.8 Hz, H), 4.71 (m, 1 H), 4.62 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 4.03 (m, H), 3.87 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 3.12 (m, 3H), 2.65 (m 1H), 2.38 (s, 3H), 1.90-1.40 (m, 20H), 1.38 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.98 (m, 3H), 0.70 (m, 3H). LCMS m/e 674 ( +H)+, tR = 4.03 min. (condición B).
Paso 6: Se agregó una gota de agua y TFA (0.8 m!) a una solución del producto del paso 5 (16.0 mg, 23.7 iimol) en CH2CI2 (1.2 mi). La mezcla de reacción se agitó a RT durante 21 h y luego se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (columna C 8, H20 (HCOOH 0.1 %)/CH3CN(0.1 % HCOOH)=5%-95%) para dar la sal de formato del producto (10, mg, 75%) como una película clara. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) d 7.50 (s, 1H), 7.33 (s, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 6.81 (m, 2H), 6.69 (m, 1 H), 4.21 (m, 1 H), 3.86 (m, 1 H), 3.68 (m, 1 H), 3.42 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.80 (m, 1 H), 2.37 (s, 3H), 2.02 (m, 1 H), 1.90-1.40 (m, 9H), 1 .28 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.95 (t, J=7.6 Hz, 3H), 0.66 (t, J=7.6 Hz, 3H). LC S m/e 530 ( +H)+, tR=4.39 min. (condición A).
Se enfrió una solución de N, N-dimetilaminoetanol (2.60 mi, 26.2 mmol) en hexano anhidro (50 ml) a -5°C con agitación, a la cual se agregó lentamente nBuLi (2.5 M/hexano, 21.0 ml, 52.3 mmol). Después de la adición, la mezcla de reacción se calentó a 0°C y se agitó durante 0.5 h. La mezcla de reacción se enfrió entonces a -78°C, y se agregó lentamente 4-cloropiridina (3.00 g, 26.2 mmol) hexano (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 1.5 h, luego se agregó gota a gota una solución de la preparación 10 (7.97 g, 21.8 mmol) en THF anhidro (20 ml). Después de la adición, se permitió que la mezcla de reacción alcanzara los 0°C y se agitara a 0°C durante 0.5 h adicional. Luego, la mezcla de reacción se vertió en H2O fría y se extrajo con CH2CI2 (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04. Se purificó el residuo concentrado mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/Hexano, 0% 25%) para dar el producto como un aceite marrón claro (4.45 g, 43%). 1H RMN (CDCI3, 400 Hz) d 8.31 (d, J =2.8 Hz, 1 H), 7.40-7.05 (m, 1 1 H), 6.87 (d, J =1 .6 Hz, 1 H), 6.55 (m, 1 H), 6.35 (m, 2H), 5.15 (s, br, 1 H), 4.51 (s, br, 1 H), 3.95 (d, J =14.0 Hz, 2H), 3.68 (d, J =14 Hz, 1 H), 3.14 (m, 1 H), 2.93 (m, 1H), 2.45 (m, 1H). MS (M+H)+ = 479 (M+H)+.
Paso 2: A un tubo a presión se agregó el producto del paso 1 (222 mg, 0.463 mmol) y BnZnCI 0.50 M /THF (4.60 mi, 2.32 mmol). Luego, se purgó la mezcla de reacción con argón durante ~ 2 min, luego se agregó Pd(PPh3)4 (107 mg, 0.0926 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 10°C durante 3 h, luego se permitió que se enfriara a RT. La mezcla de reacción se vertió en NH4CI saturado y se extrajo con CH2CI2 (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04. El residuo concentrado se separó mediante PTLC (EtOAc/Hexano, 1 :2) para dar el producto (176 mg, 71%) como una película amarilla clara. MS (M+H)+ = 535.
Paso 3: El producto del paso 2 (176 rng, 0.330 mmol), Pd(OH)2 20% /C (50 rng) y etanol (5 mi) se agitó bajo 101300 Pa de H2 durante 24 h a RT, luego se filtró a través de celite. El residuo concentrado se purificó mediante HPLC de fase inversa (Condiciones D) para dar la sal formiato del producto (41.7 mg, 32%) como una película clara. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) d 8.37 (d, J =5.2 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.20 (m, 3H), 7.15 (m, 1 H), 6.75 (m, 1H), 6.87 (m, 2H), 4.93 (m, 1 H), 4.01 (m, 3H), 2.79 (m, 2H). MS ( +H)+ = 355.
El producto del paso 3 (15.1 mg, 42.6 µ?t???), la preparación 1 (12.0 mg, 46.8 µ????), EDCI (16.0 mg, 85.2 µ?p??) y HOBt (9.0 mg, 63.9 µ???!) se disolvieron en DMF anhidra (1.0 mi), y se agregó Et3N (60 µ?, 426 µ????).
Después de agitar durante 22 h a RT, la reacción se vertió en agua. La capa acuosa se extrajo con CH2C¡2 (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04. El residuo concentrado se purificó mediante PTLC (1 :20 CH3OH/CH2CI2) para dar el producto (14.6 mg, 57%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 8.40 (d, J =4.4 Hz, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.32-7.18 (m, 4H), 7.14 (s, 1 H), 7.11 (m, 2H), 7.02 (m, 1 H), 6.92 (d, J =8.8 Hz, 1 H), 6.56-6.45 (m, 3H), 5.02 (d, J =5.2 Hz, 1 H), 4.91 (m, 1 H), 4.66 (m, 1 H), 3.90 (s, 2H), 3.41 (m, br., 2H), 3.08 (m, br., 2H), 2.77 (m, 1 H), 2.47 (m, 1 H), 2.36 (s, 3H), 1.65 (m, br., 2H), 1.46 (m, br., 2H), 0.94 (m, br., 3H), 0.69 (m, br., 3H). MS (M+H)+ = 600.
Paso 5: Al producto del paso 4 (10.0 mg, 16.7 µ?t???), THF (2.7 mi) y ácido acético (0.3 mi) se agregó Pt02 (20 mg). Se agitó la suspensión bajo 101300 Pa de H2 durante 4 h, luego se filtró a través de celite. El residuo concentrado se purificó mediante PTLC (7M NH3/CH3OH:CH2CI2=1 :10) y luego HPLC (Condiciones C) para dar el producto como una sal de formato (3.1 mg, 31 %). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) d 7.45 (s, 1 H), 7.28 (m, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.12 (m, 3H), 6.81 (m, 2H), 6.70 (m, 1 H), 4.18 (m, 1 H), 3.86 (m, 1 H), 3.45 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.25 (m, 3H), 2.92 (m, 1 H), 2.78 (m, 1 H), 2.68 (m, 1 H), 2.50 (m, 1 H), 2.38 (s, 3H), 2.11 (d, J =14 Hz, 1 H), 1.84-1.62 (m, 4H), 1.54-1.22 (m, 4H), 0.96 (t, J =7.6 Hz, 3H), 0.66 (t, J =7.6 Hz, 3H). LCMS (Condiciones A): tR = 4.74 min, (M+H)+ = 606. Se prepararon los siguientes ejemplos por analogía procedimiento del ejemplo 1 : EJEMPL0 12 Paso 1 : A una solución del producto del ejemplo 11, paso 1 (1.11 g, 2.32 mmol) en etanol absoluto (50 mi), se agregó etóxido de sodio (473 mg, 6.95 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 h, luego se agregó EtONa adicional (315 mg, 4.63 mmol). La mezcla se reflujo durante 19 h, luego se transfirió a un tubo de vidrio de presión y se agregó EtONa adicional (473 mg, 6.95 mmol). La mezcla se calentó a 120°C durante 22 h y luego a 150°C durante 8 h. Después de que la mezcla se enfrió a RT, se vertió a NH4CI saturado y se extrajo con CH2CI2 (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre a2S04. El residuo concentrado se separó mediante PTLC (EtOAc:hexano, :4) para dar e! producto (0.75 g, 66%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 8.21 (d, J =6.0 Hz, 1 H), 7.40-7.05 (m, 10H), 6.62 (m, 1 H), 6.58 (m, 1 H), 6.31 (m, 2H), 6.20 (d, J =2.0 Hz, 1 H), 5.19 (s, 1 H), 4.06 (d, J =14.4 Hz, 2H), 3.90 (m, 1 H), 3.78 (m, H), 3.69 (d, J =14.4 Hz, 2H), 3.10 (m, 1 H), 2.92 (m, 1 H), 2.35 (m, 1 H), 1.35 (t, J =6.8, 3H). MS m/e 489 (M+H)+.
Paso 2: El producto del paso 1 (161 mg, 0.330 mmol), Pd(OH)2 20%/C (161 mg), y ácido acético (0.1 mi) en MeOH (10 mi) se agitó bajo 101300 Pa de H2 durante 3 h a RT luego se filtró a través de celite. El residuo concentrado se separó mediante PTLC (7M NH3/MeOH:CH2CI2, 1 :10) para dar el producto (73.2 mg, 72%). H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 8.30 (d, J =5.6 Hz, 1 H), 6.84 (d, J =2.8 Hz, 1 H), 6.69 (m, 1 H), 6.63 (m, 2H), 6.58 (m, 1 H), 4.66 (d, 1 H), 4.05 (q, J =6.8 Hz, 2H), 3.38 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.40 (t, J=7.2 Hz, 3H). S m/e 309 (M+H)+.
Paso 3: Se obtuvo el producto a partir del producto del paso 2 en analogía con el procedimiento del ejemplo 11, paso 4, con un rendimiento del 63% como una película clara. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 8.30 (d, J =5.6 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.70 (m, 1H), 6.58 (m, 2H), 6.50 (m, 1H), 5.09 (d, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.01 (q, 1H), 3.41 (m, br, 2H), 3.08 (m, br, 2H), 2.79 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.65 (m, br, 2H), 1.50 (m, br., 2H), 1.39 (t, J =7.2 Hz, 3H), 0.95 (m, br, 3H), 0.70 (m, br., 3H). MS m/e 554 (M+H)+.
Paso 4: El producto del paso 3 (14.3 mg, 0.0258 mmol), Pt02 (14 mg) y ácido acético (2 mi) se agitó bajo 01300 Pa de H2 durante 2 h, luego se filtró a través de celite. El residuo concentrado se separó mediante PTLC (7M NH3/CH3OH:CH2Cl2, 1 :10) y luego HPLC (Condiciones C) para dar el producto como la sal del formato (4.5 mg, 29%). H R N (CD3OD, 400 MHz) d 7.56 (s, 1H), 7.32 (s, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 6.75 (d, J =8.0 Hz, 2H), 6.70 (m, 1 H), 4.23 (m, 1 H), 3.89 (m, 1 H), 3.60-3.20 (m, 10H), 3.10 (t, J =7.6 Hz, 2H), 3.04 (m, 1 H), 2.78 (m, 1 H), 2.52 (m, 1 H), 2.37 (s, 3H), 2.10 (m, 1 H), 1.70-1.35 (M, 7H), 1.14 (t, J =7.2 Hz, 3H), 0.95 (t, J =7.2 Hz, 3H), 0.66 (t, J =0.72 Hz, 3H). LCMS (Condiciones A) tR=3.58 min m/e 560 (M+H)+ Empleando el material de partida adecuado y esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el ejemplo 12, se prepararon los siguientes ejemplos: Mediante esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el ejemplo 12, con la salvedad de que la preparación 1 se sustituyó con la preparación 3 en el paso 3, se prepararon los siguientes ejemplos.
EJEMPLO 12K Paso 1 : Se calentó KOH molido y secado al vacío (582 mg, 10.4 mmol) en DMSO anhidro (10 mi) a 65°C y se agitó durante 0.5 h, luego se agregaron 1 ,3-propanodiol (0.75 mi, 10.4 mmol) y el producto del ejemplo 11 , paso 1 (624 mg, 1.30 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 65°C durante 2 h, luego se permitió que se enfríe a RT. La mezcla se vertió en agua fría y se extrajo con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4. El residuo concentrado se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/Hexano, 0% 50%) para dar el producto (70 mg, 10%) como una película clara. H RMN (CDCI3, 400 ??) d 8.21 (d, J =6.0 Hz, 1 H), 7.30-7.00 (m, 10H), 6.61 (m, 1 H), 6.55 (m, 1 H), 6.31 (m, 2H), 6.23 (s, 1 H), 5.15 (s, 1 H), 4.03 (d, J =14 Hz, 2H), 3.97 (m, 1 H), 3.85 (m, 1 H), 3.81 (m, 2H), 3.67 (d, J =14 Hz, 2H), 3.10 (m, H), 2.92 (m, 1 H), 2.35 (m, 1 H), 1.97 (m, 2H). MS m/e 519 (M+H)+.
Paso 2 Se obtuvo ei compuesto del título a partir del producto del paso 1 en analogía con el procedimiento del ejemplo 12, pasos 2-4, remplazando la preparación 1 por la preparación 3 en el paso 3, H RMN (CD3OD, 400 Hz) d 7.57 (s, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 6.87 (m, 2H), 6.75 (m, 1 H), 4.35 (m, 1 H), 4.28 (m, 1 H), 3.95 (m, 1 H), 3.70-3.20 (m, 13H), 3.08 (m, 2H), 2.82 (m, 1 H), 2.58 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.20-1.40 (m, 10H). LCMS (Condiciones A) tR=2.72 min; m/e 604 (M+H)+ EJEMPLO 12L Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 12K: LCMS (Condiciones A) m/e 590 (M+H)+, tR=2.86 min.
EJEMPLO 13 Se calentó el producto del ejemplo 11 , paso 1 (385 mg, 0.804 mmol), K2C03 (333 mg, 2.41 mmol), pirrolidin-2-ona (137 mg, 1.61 mmol), Cul (15 mg, 0.0804 mmol) y írans-N,N'-dimetil-ciclohexan-1 ,2-diamina (22 mg, 0.161 mmol) en 1 ,4-dioxano anhidro (1.0 mi) a 130°C en un tubo sellado. Después de 37 h, se permitió que la mezcla de reacción se enfriara, se vertió en agua fría y se extrajo con CH2CI2 (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04. El residuo concentrado se purificó mediante PTLC (EtOAc:hexano, 1 :1 ) para dar el producto (45 mg, 11 %) como una película marrón claro. 1H R N (CDCI3, 400 MHz) d 8.35 (d, J =6.0 Hz, 1 H), 7.69 (m, 1 H), 7.25-7.08 (m, 10H), 6.87 (s, 1 H), 6.53 (m, 1 H), 6.30 (d, J =6.8 Hz, 2H), 5.22 (m, 1 H), 4.95 (m, 1 H), 4.03 (d, J =14 Hz, 2H), 3.66 (d, J =14.4 Hz, 2H), 3.61 (m, 1 H), 3.50 (m, 1 H), 3.10 (m, 1 H), 2.91 (m, 1 H), 2.61 (t, J =8.0 Hz, 2H), 2.31 (m, 1 H), 2.15 (m, 2H). S m/e 528 (M+H)+.
Paso 2 Se obtuvo el producto a partir del producto del paso 1 en analogía con el procedimiento del ejemplo 12, pasos 2-4. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) d 7.50 (s, 1H), 7.32 (s, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 6.82 (m, 2H), 6.66 (m, 1 H), 4.28 (m, 1 H), 3.90 (m, 1 H), 3.62 (m, 1H), 3.60-3.00 (m, 8H), 2.71 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.31 (m, 2H), 1.99 (m 2H), 1.1.85 (m, 1 H), 1.80-1.35 (m, 7H), 0.95 (m, 3H), 0.66 (m, 3H). LCMS (Condiciones A) tR=3.28 min; m/e 599 (M+H)+.
EJEMPLO 14 A un recipiente de presión Parr se agregó el producto del ejemplo 11 , paso 1 (711 mg, 1.48 mmol), Et3N (0.25 mi, 1.86 mmol), PPh3 (97 mg, 0.37 mmol) y MeOH ( 5 mi). La mezcla se purgó con 2 durante ~5 min, luego se agregó PdCI2(PPh3)2 (52 mg, 0.074 mmol). Se cargó el recipiente con monóxido de carbono a 413.68 kPa y la mezcla de reacción se agitó a 150°C durante 17 h. Se permitió que la mezcla se enfriara y se vertió en agua y se extrajo la capa acuosa con CH2CI2 (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04. El residuo concentrado se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/Hexano, 0%-30%) para dar el producto MS m/e 503 (M+H)+.
Paso 2: Se obtuvo el compuesto del título a partir del producto del paso 1 en analogía con el procedimiento del ejemplo 12, pasos 2-4, sustituyendo la preparación 1 por la preparación 3 en el paso 3. LCMS (Condiciones A) tR=2.79 min; m/e 588 (M+H)+.
EJEMPLO 15 Se agregó nBuLi (1.6 M/hexano, 5.5 mi, 8.8 mmol) a una solución de 2-bromo-5-metilpiridina (1.8 g, 1 1 mmol) en tolueno anhidro (50 mi) enfriado a -78°C. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 30 min. Se agregó la preparación 9 (1.0 g, 3.5 mmol) en tolueno anhidro (10 mi) a -78°C. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 30 min y a RT durante 1 h. La reacción se templó con solución saturada de NH4CI acuoso, se extrajo con EtOAc, se secó (MgS04), se filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice (EtOAc/CH2Cl2 5:95) para dar el producto como mezcla de diastereómeros (0.5 g, 38%).
Paso 2: Se cargó un matraz con el producto del paso 1 (0.5 g), TFA (6 mi) y CH2CI2 (25 mi). La mezcla de reacción se agitó a RT durante 2 h y luego se concentró ¡n vacuo. El residuo se disolvió en una solución [5:95 (2M MH3 en MeOH)/CH2CI2], se lavó con solución saturada de NaHC03, se secó (MgS04), se filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía instantánea [5:95 (2M NH3 en MeOH)/CH2CI2] para aislar el diastereómero más lento como producto intermedio (100 mg, 0.265 mmol). El producto intermedio anterior se trató con la preparación 1 (105 mg, 0.398 mmol), DMF anhidro (10 mi) y EDC (101 mg, 0.530 mmol). La mezcla de reacción se agitó a RT durante 4 h, luego se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS04), se filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice (EtOAc/Hexano 50:50) para dar el producto (125 mg, 91 %).
Paso 3: Se agitó un matraz cargado con el producto del paso 2 (125 mg), AcOH (10 mi) y PtO2 (35 mg) bajo H2 ( 01300 Pa) durante 1.5 h, luego se filtró y se concentró. El residuo se separó sobre PTLC [10:90 (2M NH3 en MeOH)/CH2Cl2] para dar el producto deseado como un sólido blanco ( 5 mg). LCMS (Condiciones A) tR= 3.71 min; m/e 530 (M+H)+.
EJEMPLO 16 Paso 1 : Se calentó una mezcla de 2-bromo-5-metiIpiridina (10 g, 58 mmol), A/-bromosuccinimida (15.5 g, 87.2 mmol), y azobisisobutironitrilo (0.25 g) en CH2CI2 anhidro (100 mi) a 55°C bajo irradiación (lámpara de 200W) durante 6 h. La mezcla se enfrió hasta RT, se diluyó con CH2CI2 (200 mi), se lavó con solución saturada de NaHC03, se secó ( gSd), se filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice (5?7% EtOAc/hexanos) para dar el producto (6.75 g, 46%).
Se agregó cloruro de bencilmagnesio (2.0 IWTHF, 10.6 mi, 21 mmol) a una solución del producto del paso 1 (3.5 g, 14 mmol) en THF anhidro (60 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 min y a RT durante 2 h. La reacción se templó con solución acuosa saturada de NH4CI, se extrajo con EtOAc, se secó ( gS04), se filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice (5:95 EtOAc/hexanos) para dar el producto (2.4 g, 66%).
Mediante esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el ejemplo 15, paso 1 , el producto anterior se preparó a partir del producto del paso 2 con un rendimiento del 61%.
Se cargó un matraz con el producto del Paso 3 (350 mg), TFA (2 mi) y CH2CI2 (10 mi).- La mezcla de reacción se agitó a RT durante 2 h luego se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en una solución [5:95 (2M NH3 en MeOH)/CH2Cl2], se lavó con solución saturada de NaHC03, se secó (MgS04), se filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía flash [3:97 (2 NH3 en MeOHyChbCy para aislar el producto intermediario como mezcla de diastereómeros (100 mg, 22%). El producto intermediario anterior se trató con la Preparación 1 ( 00 mg, 0.40 mmoles), DMF anhidra (5 mi) y EDC (100 mg, 0.54 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a RT durante 4 h, luego se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó ( gS04), se filtró y se concentró. El residuo se- sometió a PTLC (EtOAc/Hexano 40:60) para aislar el diastereómero más lento como producto deseado (57 mg).
Paso 5: Se agitó un matraz cargado con el producto del Paso 4 (21 mg), AcOH (5 mi) y Pt02 (20 mg) bajo H2 (101300 Pa) durante 2 h, luego se filtró y se concentró. El residuo se separó sobre PTLC [7:93 (2M NH3 en MeOH)/CH2CI2] para dar el producto deseado como un sólido blanco (8 mg). LCMS (Condiciones A) tR= 5.65 min; míe 626 (M+H)+.
EJEMPLO 17 Se calentó una mezcla del producto del Ejemplo 16, Paso 1 (0.70 g, 2.8 mmoles), fenol (0.19 g, 2.0 mmoles), y K2C03 (0.58 g, 4.2 mmoles) en DMF anhidro (10 mi) a 90°C durante 2 h. La mezcla se enfrió hasta RT, se diluyó con agua, se extrajo con éter, se secó (MgS04), se filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía flash (EtOAc/hexanos 5:95) para dar el producto como sólido blanco (0.38 g, 71 %).
Paso 2: Mediante esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo 15, Paso 1 , el producto anterior se preparó a partir del producto del Paso 1 con un rendimiento del 30%.
Mediante esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo 16, Paso 4, el producto anterior se preparó a partir del producto del Paso 2.
Paso 4: Mediante esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo 16, Paso 5, se preparó el producto anterior a partir del producto del Paso 3 (11 mg, 0.018 mmoles) como una goma blancuzca (2 mg, 18%). LCMS (Condiciones A) tR= 4.48 min; m/e 628 (M+H)+.
EJEMPLO 18 Paso 1 : Mediante esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo 15, Pasos 1 y 2, se preparó el producto anterior empleando 2,5-dibromopiridina.
Se calentó una mezcla del producto del Paso 1 (50 mg, 0.085 mmoles), Pd(PPh3)4 (10 mg), cloruro de 3-metoxibencilzinc (0.5 M/THF, 1.5 mi, 0.85 mmoles) a 120°C durante 24 h. La reacción se templó con solución acuosa saturada de NH4CI, se extrajo con EtOAc, se secó (MgS04), se filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía instantánea (10:90 EtOAc/CH2CI2) para dar el producto como un sólido blanco (42 mg, 80%).
Paso 3: Se preparó el Ejemplo 18 a partir del producto del Paso 2 (40 mg) mediante esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo 15, Paso 3, sólido blancuzco (12 mg). LCMS (Condiciones A) tR = 5.16 min; m/e 636 (M+H)+.
Se preparó el compuesto del título siguiendo procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 18 y usando un derivado apropiado organozinc. LCMS (Condiciones A) muestra dos isómeros, ÍR = 4.78 min y 4.98 min; ambos con 606 (M+H)+.
EJEMPLO 20 Se preparó el compuesto del título a partir del Ejemplo 19, siguiendo procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 16, Paso 5. LCMS (Condiciones A) muestra tres isómeros, tR= 5.31 min, 5.38 min y 5.52 min; todos con 612 (M+H)+.
EJEMPLO 21 Se calentó una mezcla del producto del Ejemplo 18, Paso 1 (75 mg), Pd(PPh3)4 (5 mg), ácido fenilborónico (78 mg), K2C03 (88 mg), eíanol (0.5 mi), agua (1 mi), y tolueno (2 mi) a 120°C durante 16 h. La reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con solución saturada de NaHC03 acuoso, se secó (MgS04), se filtró y se concentró. El residuo se sometió a PTLC [3:97 (2M NH3 en eOH)/CH2CI2] para dar el producto (69 mg, 92%).
Paso 2: Mediante esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo 15, Paso 3, se preparó el producto anterior a partir del producto del Paso 1 como un sólido blanco. LCMS (Condiciones A) tR= 4.78 min; m/e 592 ( ÷H)+.
EJEMPLO 22 Se preparó el compuesto del título siguiendo procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 21 y usando un derivado organoboro apropiado. LCMS (Condiciones A) muestra dos isómeros, tR= 4.95 min y 5.01 min; ambos con 622 (M+H)+.
Siguiendo procedimientos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 16, Paso 5, se preparó el compuesto del título a partir del Ejemplo 21. LCMS (Condiciones A) muestra dos isómeros, ÍR= 5.12 min y 5.32 min; ambos con 598 (M+H)+.
Paso 1 : Se calentó una mezcla del producto del Ejemplo 18, Paso 1 (50 mg), PdCI2(PPh3)2 (10 mg), 1-etinil-3-fluorobenceno (40 µ?), Cul (4 mg), y diisopropilamina (3 mi) a 100°C durante 16 h, luego se concentró ¡n vacuo. El residuo se disolvió en una solución [3:97 (2M NH3 en eOH)/CH2Cl2], se lavó con solución saturada de NH4CI, se secó (MgS04), se filtró y se concentró. El residuo se sometió a PTLC [3:97 (2M NH3 en eOH)/CH2CI2] para dar el producto (40 mg).
Paso 2: Mediante esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo 15, Paso 3, el producto anterior se preparó a partir del producto del Paso 1 como un sólido blanco. LCMS (Condiciones A) tR= 4.31 min; míe 638 (M+H)+. Siguiendo procedimientos análogos a aquellos descritos en el Ejemplo 24 y usando un derivado de alquina terminal adecuado, se prepararon los siguientes compuestos: EJEMPLO 29 Se disolvió piperazin-2-ona (1 g, 10 mmoles) en CH2CI2 (40 mi), y se agregaron B0C2O (2.4 g, 11 mmoles, 1.1 eq), EtsN (2.02 g, 20 mmoles, 2 eq) y D AP (0.024 g, 0.2 mmoles, 2 mol%). Después de agitar la mezcla a RT durante 16 h, se acidó con HCI N. Se separó la capa orgánica, se lavó con aHC03 saturado, salmuera, se secó (Na2S04), y se concentró in vacuo para dar el producto (1.8 g, 90%) como un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 6.70 (1 H, bs), 4.08 (2H, s), 3.62 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.37 (2H, m), 1.46 (9H, s).
Paso 2: A una solución del producto del Paso 1 (1.17 g, 5.87 mmoles) en DMF (25 mi) a RT se agregó NaH (dispersión al 60% en aceite mineral, 352 mg, 8.8 mmoles, 1.5 eq) y la mezcla resultante se agitó a RT durante 2 h. Se agregó bromuro de bencilo (0.84 mi, 7.04 mmoles, 1.2 eq) y la reacción se calentó a 70°C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a RT y el NaH de exceso se desactivó cuidadosamente mediante el agregado gota a gota de MeOH. Se evaporó el solvente in vacuo y el residuo se sometió a cromatografía sobre sílice (EtOAc/hexanos 70%) para dar el producto (1.6 g, 95%) como un sólido blanco. H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 7.28 (5H, m), 4.62 (2H, s), 4.16 (2H, s), 3.58 (2H, m, J = 5.1 Hz), 3.25 (2H, m, J = 5.4 Hz), 1.46 (9H, s).
Paso 3: Se agregó butillitio 2.5 M en hexanos (14.2 mi, 35.5 mmoles) a una solución de diisopropilamina (3.7 2 g, 36.68 mmoles) en THF anhidro (20 mi) a -78°C. Después de 5 min, la solución se colocó en un baño de agua- hielo y se agitó durante 30 rnin. La mezcla se enfrió a -78°C nuevamente y se agregó una solución de! producto del Paso 2 (8.875 g, 30.57 mmoles) en THF (30 mi) y la mezcla se agitó durante 1.5 h a -78°C. Se agregó una solución de la Preparación 10 (12.1 g, 33.1 mmoles) en THF (20 mi) y se permitió que la mezcla resultante alcanzara la RT hasta el día siguiente. La mezcla se dividió entre éter (150 mi) y agua (200 mi). La capa acuosa se extrajo con éter (3x150 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron ( gSC ), se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en columna (gradiente EtOAc/Hexanos 0-20%) para dar un sólido amarillo claro (9.00 g, 41 %). MS m/e 656 (M+H)+.
Paso 4: Se agitó una mezcla del producto del Paso 3 (495 mg, 0.755 mmoles), Pd(OH)2 20%/C (493 mg), y una cantidad catalítica de ácido acético en EtOH (15 mi) bajo H2 (1 atm) durante 5 h a RT. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Ceiite y se concentró. El residuo se disolvió en CH2Cl2 (50 mi) y se lavó con NH4OH acuoso (15 mi). La capa orgánica se secó (MgS04) y se concentró para dar el producto (326 mg, 91%). MS m/e 476 (M+H)+.
Paso 5: Se agitó una mezcla del producto del Paso 4 (42 mg, 0.09 mmoles), la Preparación 1 (27 mg, 0.10 mmoles), HOBt (14 mg, 0.10 mmoles), EDCI (18 mg, 0.9 mmoles), y trietilamina (50 µ?, 0.37 mmoles) en DMF (2 mi) a RT durante 16 h. La mezcla se diluyó con CH2CI2 (50 mi), se lavó con NaOH 0,5N y H20, se secó (MgS04), se concentró y se purificó mediante PTLC (3.5% MeOH/CH2CI2) para dar el producto (20 mg, 31 %). S m/e 721 (M+H)+.
Paso 6: Se agitó una solución fría del producto del Paso 5 (69 mg, 0.096 mmoles) y TFA (0.4 m!) en CH2CI2 (4 mi) durante 30 min, luego se permitió que se caliente a RT y se agitó durante 3 h. La mezcla se diluyó con CH2CI2 (50 mi), y se lavó con NH4OH 5N (10 mi). La capa orgánica se secó (MgS04), se concentró y se purificó mediante PTLC (5:95 MeOH/ChbC ) para dar el producto (47 mg, 79%). LC S (Condiciones E) tR = 5.99 min; 62 ,2 ( +H)+. 1H R N (CDCI3, 400 MHz) d 7.50 (m, 2H), 7.4-7.0 (m, 7H), 6.85 (m, 2H), 6.60 (m, 1 H), 4.68 (m, 2H), 4.23 (m, 1 H), 4.11 (m, 1 H), 3.66 (m, 1 H), 3.43 (m, 2H), 3.32 (m, H), 3.25-2.9 (m, 8H), 2.37 (s, 3H), 1.67 (m, 2H), 1 .48 (m, 2H), 0.96 (m, 3H), 0.70 (t, 3H, J =7.2 Hz). Se prepararon los siguientes Ejemplos a partir del producto del Ejemplo 29, Paso 4 y del ácido apropiado, en analogía con el Ejemplo 29, Pasos 5 y 6.
EJEMPLO 30 Se preparó el compuesto del título mediante, esencialmente, el procedimiento del Ejemplo 29, usando la Preparación 1 1 en lugar de la Preparación 10. 1H RMN (CDCI3j 400 MHz): 5=7.57 (m, 2H), 7.1-7.3 (m, 6H), 6.84 (d, 1 H, J =9.6 Hz), 4.64 (d, 1 H, J =14.4 Hz), 4.47 (m, 1 H), 4.06 (m, 2H), 3.0-3.5 (m, 8H), 2.89 (m, 1 H), 2.35 (s, 3H), 1.3-1.7 (m, 7H), 0.91 (m, 9H), 0.68 (m, 3H). LCMS (Condiciones A): tR=3.72 min; m/e 551 (M+H)+ EJEMPLO 31 Se preparó el compuesto del título mediante, esencialmente, el procedimiento del Ejemplo 29, usando la Preparación 12 en lugar de la Preparación 10. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): 5=7.61 (m, 2H), 7.30 (m, 4H), 7.18 (m, 2H), 6.80 (d, 1 H, J =9.6 Hz), 4.67 (d, 1 H, J =14.4 Hz), 4.53 (m, 1 H), 4.14 (d, 1 H, J =14.4 Hz), 4.10 (m, 1 H), 2.9-3.6 (m, 9H), 2.40 (s, 3H), 0.65-2.0 (m, 24H). MS m/e 591 (M+Hf EJEMPLO 32 Paso 1 : Se obtuvo el producto, esencialmente, mediante el procedimiento de Dinsmore, et al., Org. Lett. (2001), 865-868. Se agregaron tamices moleculares de 4Á seguidos de triacetoxiborohidruro de sodio (2.1 g, 10.0 mmoles) a una solución de bencilamina (0.72 ml, 6.6 mmoles) y (S)-N-Boc-alilglicinal (1.3 g, 6.6 mmoles) en 1 ,2-dicloroetano (20 ml) a 0°C. Se permitió que la mezcla de reacción alcanzara la RT, luego se agitó durante 14 h. La mezcla se vertió en EtOAc, se lavó con NaHC03 saturado, salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH3OH/CH2CI2 4%) dio 1.9 g (83%) del producto de alquilación reductiva como un aceite amarillo. H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 7.33-7.25 (m, 5H), 5.84-5.70 (m, 1H), 5.10-5.01 (m, 2H), 4.69 (bs, 1 H), 3.79 (q, J = 13.2 Hz, 2H), 2.68 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.27 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H). MS (ESI) m/e 291.1 (M+H)+.
A una solución de! producto de la alquilación reductiva (1.9 g, 6.5 mmoles) en una solución 1 :1 de EtOAc y NaHC03 saturado (40 mi) a 0 C, se agregó cloruro de cloroacetilo (1.0 mi, 13.0 mmoles) y la mezcla se agitó durante 0.5 h. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron para dar 2.3 g (85%) del cloruro que se empleó sin otra purificación. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 7.40-7. 7 (m, 5H), 5.79-5.68 (m, 1 H), 5.1 1-5.06 (m, 2H), 4.82-4.78 (m, 1 H), 4.65 (q, J = 17.3 Hz, 1 H), 4.38-4.19 (m, 1 H), 4.06 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 3.98-3.88 (m, 1 H), 3.57-3.37 (m, 1?), 3.05 (d, J = 8.4 Hz, H), 2.23 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H). MS (ESI) m/e 389.2 (M+Na)+. Se agregó carbonato de cesio (3.6 g, 10.9 mmoles) a una solución del cloruro (2.0 g, 5.5 mmoles) en DMF (20 mi) y la mezcla se calentó a 65°C durante 2 h, se enfrió a 25°C y se vertió en una solución 90% de EtOAc/Hexano. La capa orgánica se lavó (1 x H20, 1x salmuera), se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/Hexano 50%) dio el producto (1.1 g, 61%) como un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 7.36-7.26 (m, 5H), 5.60-5.51 (m, 1 H), 5.01-4.77 (m, 3H), 4.41 -4.32 (m, 3H), 3.83 (d, J = 18.6 Hz, 1 H), 3.46 (dd, J = 12.6, 4.5 Hz, 1 H), 3.07 (d, J = 12.3 Hz, 1 H), 2.27 (q, J = 7.2 Hz, 1 H), 2.11 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 1 .45 (s, 9H).
MS (ES!) míe 330.8 (M+H)+.
Paso 2: Se agregó gota a gota LDA 1 M en THF (1.0 mi, 1.0 mmoies) a una solución del producto del Paso 1 (0.25 g, 0.76 mmoies) en THF (5 mi) a -78°C bajo argón. Después de 10 min a -78°C, se agregó gota a gota una solución de la Preparación 10 (0.28 g, 0,76 mmoies) en THF (1 mi) y la mezcla se agitó durante 0.5 h. La mezcla de reacción se desactivó con NH4CI acuoso saturado y luego se dividió entre EtOAc (25 ml) y NaHC03 saturado. La capa orgánica se secó ( a2S04), se filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/hexanos 3:7) para dar el producto (0.20 g, 38%). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 7.42-6.99 ( 5H, m), 6.78-6.64 (3H, m), 5.47-5.24 (1 H, m), 4.95 (1 H, d, J = 10.2 Hz), 4.70-4.62 (3H, m), 4.51-4.46 (3H, m), 3.94 (2H, d, J = 14.1 Hz), 3.73-3.69 (1 H, m), 3.59-3.54 (1 H, m), 3.45 (2H, d, J = 14.7 Hz), 3.30-3.28 (1 H, m), 3.18-3.12 (1 H, m), 3.01-2.87 (1 H, m), 2.38-2.20 (m, 1 H), 2.05-1.98 (m, 1 H), 1.40 (9H, s). MS (ESI) m/e 696.1 (M+H)+.
Paso 3: Se saturó un matraz que contenía el producto del Paso 2 (0.10 g, 0. 4 mmoles) en etanol (40 mi) con argón gaseoso. Se agregó paladio 10% sobre carbón (20 mg) a la solución y una cantidad catalítica (2 gotas) de HCI concentrado y se agitó la mezcla bajo 10 300 Pa de H2 durante 2 h. Se saturó la reacción con argón, se filtró y se eliminaron los volátiles ín vacuo para dar 0.070 g (88%) de la sal de HCI del producto que se empleó sin otra purificación. H RMN (CD3OD, 300 MHz) d 7.65-7.23 (m, 5H), 7.07-6.87 (m, 3H), 5.03-4.83 (m, 1 H), 5.58 (m, 1H), 4.35-4.29 (m, 2H), 3.96-3.83 (m, 2H), 3.69-3. 9 (m, 3H), 3.05-2.91 (q, 1 H), 1.45 (s, 9H), 1.39-1.20 (m, 2H), 1.09-0.87 (m, 2H), 0.86-0.63 (m, 3H).
Paso 4 Empleando esencialmente el procedimiento del Ejemplo 29, Pasos 5-6, se obtuvo el compuesto del título. LCMS (Condiciones E) tR = 6.3 min; 663.1 (M+H)+. 1H RMN (CD3OD, 300 Hz) d 7.68 (s, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.31 -7.29 (m, 3H), 7.28-7.22 (m, 2H), 6.89 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 2H), 6.82-6.71 (m, 1 H), 4.99-4.83 (m, 1 H), 4.65 (dd, J = 9.8, 2.7 Hz, 1 H), 4.59-4.49 (m, 1 H), 4.31 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 3.91-3.81 (m, 1 H), 3.64 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1 H), 3.49-3.43 (m, 4H), 3.23-3.13 (m, 3H), 3.01-2.91 (m, 1 H), 2.44 (s, 3H), 1.80-1.40 (m, 5H), 1.29 (bs, 1 H), 1.28-1.10 (m, 1 H), 1.02-0.87 (m, 4H), 0.81 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.66 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
EJEMPLO 33 Se agregó gota a gota LDA 1 M en THF (2.0 mi, 2.0 mmoles) a una solución agitada del producto del Ejemplo 32, Paso 1 (0.33 g, 1.0 mmoles) en THF (5 mi) enfriada a -78°C bajo argón. Después de agitar durante 10 min a -78°C, se agregó gota a gota una solución de la Preparación 9 (0.28 g, 1.0 mmoles) en THF (1 mi) y la mezcla se agitó durante 1 h. Luego la mezcla de reacción con NH4CI acuoso saturado, se dividió entre EtOAc (25 mi) y NaHCC>3. La capa orgánica se secó (Na2S04), se filtró y se concentró, seguido de cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/hexanos 3:7) para dar el producto (0. 6 g, 26%). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 7.34-7.19 (5H, m), 6.88-6.58 (3H, m), 5.42-5.12 (2H, m), 4.93-4.60 (3H, m), 4.40 (1 H, d, J = 6.3 Hz), 4.32-4.26 (1 H, m), 4.13-3.90 (2H, m), 3.68-3.57 (1 H, m), 3.19-2.80 (3H, m), 2.13-1.74 (2H, m), 1.50-1 .30 (m, 18H). S (ESI) míe 638.1 (M+Na)+.
Paso 2: La oxidación se basó en el procedimiento de Itoh, et al, Org. Lett. (2002), 2469-2472. A una solución agitada del producto del Paso 1 (0.026 g, 0.042 mmoles) en MeCN-H20 (2:1 ; 3 mi) se agregó OsC¼ 4% en H20 (0.027 mi, 0.0042 mmoles) y NMO (0.029 mg, 0.211 mmoles) a 25 °C. Después de agitar durante 2 días, se agregó una solución saturada de Na2S203 acuoso (1 mi) y la mezcla se agitó durante 1 h y se extrajo con CHCI3. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se purificaron mediante cromatografía en columna (CH30H/CH2CI2 2-10%) para dar el producto (0.014 g, 51 %). 1H RMN (CDCI3, 300 Hz) d 7.41-7.09 (m, 8H), 5.76-5.49 (m, 1 H), 4.95-4.72 (m, 2H), 4.43-4.09 (m, 3H), 3.87-3.72 (m, 2H), 3.49-3.39 (m, 1 H), 3.09 (m, 1 H), 2.45-2.37 (m, 1 H), 2.31-2.19 (m, 1 H), 2.18-2.02 (m, 1 H), 2.00-0.73 (m, 22H). MS (ESI) m/e 649.8 (M+H)+.
Paso 3: A una solución de la Preparación 1 (0.30 g, 1.14 mmoles) en CH2CI2 (20 mi) se agregó N-hidroxisuccinimida (0.26 g, 2.28 mmoles, 2 eq), HOBt (0.31 g, 2.28 mmoles, 2 eq), DIEA (1.0 mi, 5.7 mmoles, 5 eq), y EDC (0.65 g, 3.42 mmoles, 3 eq). La mezcla se agitó a RT durante 16 h, luego se lavó con H20 (10 mi), se secó ( gS04), y se concentró ¡n vacuo. El residuo se sometió a cromatografía (S1O2, EtOAc/hexanos 30% a 60%) para dar el producto (0.29 g, 72%). 1H R N (CDCI3, 300 MHz) d 7.97 (s, H), 7.90 (s, 1H), 7.49 (s, 1 H), 3.45 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.91 (s, 4H), 2.45 (s, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 0.98 (m, 3H), 0.77 (m, 3H).
Paso 4: El producto del Paso 2 se trató con TFA/CH2CI2 1 :1 (1 mi) a RT durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con tolueno, se concentró in vacuo, y se repitió el procedimiento dos veces para eliminar el TFA residual.
El producto se disolvió en CH2CI2 (2 mi) y se trató con DIEA (0.016 mi, 0.091 mmoles) y el producto del Paso 3 (0.013 g, 0.036 mmoles) a RT durante 16 h. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc (20 mi) y NaHC03 saturado. La capa orgánica se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó. La HPLC de fase inversa dio el producto como una mezcla de diastereómeros. tR = 5.9 min (condiciones E). 1H R N (CD3CI, 300 MHz) d 7.65-7.49 (m, 2H), 7.38-7.00 (m, 5H), 6.97-6.73 (m, 2H), 6.70-6.51 (m, 1 H), 5.16-2.90 (m, 18 H), 2.32 (s, 3H), 1.73-1.60 (m, 2H), 1.59-1 .40 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.74 (t, J = 6.9 Hz, 3H). MS (ESI) m/e 695.2 (M+H)+.
Empleando esencialmente el procedimiento del Ejemplo 33, Paso 4, se obtuvo el compuesto del título a partir del producto del Ejemplo 33, Paso 1 después de la cromatografía en columna (Si02, gradiente; 2CH3OH/CH2CI2: 98-5:95%). LCMS (Condiciones E) tR = 6.2 min; 661.1 (M+H)+. 1H RMN (CD3CI, 300 MHz) d 7.55 (s, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.28-7.23 (m, 5H), 7.13-7.10 (m, 1 H), 6.86-6.81 (m, 2H), 6.67-6.61 (m, 1 H), 5.69-5.60 (m, 1 H), 5.06-4.94 (m, 2H), 4.76 (dd, 1 H), 4.63 (d, J = 14.7, 1 H), 4.12 (d, J = 14.1 Hz, 1 H), 3.83 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.62 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 3.52-3.32 (m, 2H), 3.22-2.91 (m, 6H), 2.38 (s, 3H), 2.09 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.79-1.59 (m, 2H), 1 .55-1.43 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 0.71 (t, J = 7.8 Hz, 3H). Siguiendo ios procedimientos descritos en el Ejemplo 29 y 33, se prepararon los siguientes compuestos usando el material de partida adecuado de piperazinona y el aldehido que se indica a continuación: EJEMPLO 35 Se agregó yoduro de cobre (6.0 mg, 0031 mmoles) a una solución de 1-Boc-3-oxo-piperazina (Ejemplo 29, Paso 1 ; 0.15 g, 0.75 mmoles), yodobenceno (0.070 mi, 0.63 mmoles), ?,?'-dimetiletilendiamina (0.007 mi, 0.063 mmoles) y fosfato de potasio (0.27 g, 1.3 mmoles) en tolueno (1 mi). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C, se diluyó con CH2CI2 (25 mi) y se filtró a través de un tapón de sílice usando EtOAc/Hexano 40% como eluyente para dar 0.10 g (58%) del producto como un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3l 300 Hz) d 7.44-7.39 (m, 5H), 4.26 (s, 2H), 3.79-3.74 (m, 4H), 1.50 (s, 9H). MS (ESI) m/e 276.9 (M+H)+.
Paso 2: Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 29, se obtuvo el compuesto del título. tR (Condiciones E) = 5.8 min; 607.1 (M+H)+. 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) d 7.51 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.17-7.11 (m, 3H), 6.89 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 2H), 6.82-6.71 (m, 3H), 4.71 (dd, J = 10.2, 2.6 Hz, 1 H), 4.47-4.36 (m, 2H), 4.11-4.02 (m, 1 H), 3.91-3.85 (m, 1 H), 3.74-3.66 (m, 2H), 3.55-3.38 (m, 3H), 3.08 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.98-2.89 (m, H), 2.26 (s, 3H), 1.76-1.68 (m, 2H), 1 .50-1.42 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.63 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
EJEMPLO 36 Se agregó Et3N (7 gotas) y Boc20 (1.39 g, 6.38 mmoles) a una solución a RT de 3-benzil-4-imidazolidinona (1.07 g, 6.07 mmoles), preparada de acuerdo con Pinza, et al. Liebigs Ann. Chem. (1988), 993, en CH2CI2 (80 mi). Después de 20 h a RT, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se agitó vigorosamente durante 10 min. Se separaron las fases, y la fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (2x). Se combinaron las porciones orgánicas, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía (sílice, EtOAc/hexanos 0- 50%) para dar el producto deseado (1.37 g, 4.96 mmoles, 82%). LC S (Condiciones A) tR = 4.13 min; 277 (M+H)+.
Se agregó /7-BuLi (1.55 en hexanos, 0.74 mí, 1.15 mmoles) a una solución a -78°C de diisopropilamina (0.17 mi, 1.20 mmoles) en THF (1 mi). Después de 5 min, la mezcla se calentó a 0°C, y después de 20 min adicionales, se enfrió de vuelta a -78°C. A esta mezcla se agregó una solución a -78°C del producto del Paso 1 (304 mg, 1.10 mmoles) en THF (3.5 mí). La mezcla resultante se agitó a -78°C durante 1 h. En ese momento, se agregó una solución a -78°C del producto de la Preparación 10 (366 mg, 1.00 mmoles) en THF (2 mi). La mezcla resultante se agitó durante 1.5 h a -78°C y luego se diluyó con agua y Et2Ü. Después de calentar a RT, se separaron las fases, y la fase acuosa se extrajo con Et20 (3x). Se combinaron las porciones orgánicas, se lavaron con salmuera, se secaron sobre gS04, se filtraron y se concentraron. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía (sílice, EtOAc/hexanos 0- 65%) para dar el producto (288 mg, 0.449 mmoles, 45%). S m/e 643 (ivi+Hf.
Paso 3: Empleando un procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 29, Pasos 4-6 (sustituyendo HCI 4 N /dioxano con TFA en el Paso 6), se obtuvo el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 7.63 (s, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.31 (m, 6 H), 6.89 (m, 2 H), 6.76 (tt aparente, J = 9.3, 2.4 Hz, 1 H), 4.74 (m, 1 H), 4.62 (br ABq, JAB = 6.9 Hz, ???? = 21 .4 Hz, 2 H), 4.44 (m, 4 H), 3.45 (m, 2 H), 3.35 (dd, no resuelto, superposición del pico del solvente, 1 H), 3.16 (m, 2 H), 2.97 (dd, J = 15.0, 1 1.1 Hz, 1 H), 2.41 (s, 3 H), 1.70 (m, 2 H), 1 .50 (m, 2 H), 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.67 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS (Condiciones A) tR = 4.69 min, 607 ( +H).
El producto se preparó, esencialmente, mediante el mismo procedimiento que e! Ejemplo 36, sustituyendo la Preparación 3 por la Preparación 1.
LCMS (Condiciones A) tR = 3.13 min, 621 (M+H).
EJEMPLO 37 Paso 1 : Se agregó BH3-SMe2 2M en THF (2.0 mi) a una solución del producto del Ejemplo 29, Paso 4 (326 mg, 0.687 mmoles) en THF (3 mi) y la mezcla se calentó a 60°C durante 16 h. La mezcla se trató con ácido cítrico saturado (40 mi) y se extrajo con EtOAc (3x30 mi). Las capas orgánicas combinadas se concentraron y el residuo se dividió entre CH2CI2 (60 mi) y NH4OH acuoso (20 mi). La capa orgánica se secó (MgS04) y se concentró para dar el producto ( 90 mg, 60%). S m/e 462 (M+H)+.
Paso 2: Se agitó una mezcla del producto del Paso 1 (324 mg, 0.704 mmoles), Preparación 3 (191 mg, 0.689 mmoles), EDCI (135 mg, 0.704 mmoles), HOBt (97 mg, 0.72 mmoles), y Et3N (190 µ?, 1.36 mmoles) en CH2CI2 (12 mi) a RT durante 16 h. La mezcla se diluyó con CH2Ci2 (40 mi) y se lavó con NaOH 1 N (20 mi). La capa orgánica se secó (MgS04), se concentró y se purificó mediante PTLC (MeOH/CH2CI2 3%) para dar el producto (212 mg, 42%). MS m/e 721(M+H)+.
Paso 3: Se agitó una mezcla del producto del Paso 2 (212 mg, 0.294 mmoles), Pd(OH)2 20% 10 (230 mg), y una cantidad catalítica de AcOH en EtOH (10 mi) bajo H2 (101300 Pa) durante 8 h a RT. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite y se concentró. El residuo se tomó en CH2C (40 m!) y se lavó con NaOH 1 (20 mi). La capa orgánica se secó (MgS04) y se concentró para dar el producto (157 mg, 84%). S m/e 631 (M+H)+ Se agitó una mezcla del producto del Paso 3 (39 mg, 0.062 mmoles), cloruro de 1-metil- H-imidazol-4-sulfonilo (12 mg, 0.066 mmoles), y NEt3 (20 µ?, 0.14 mmoles) en CH2CI2 (5 mi) a RT durante 6 h. La mezcla se diluyó con CH2CI2 (40 mi) y se lavó con NaOH 1 (15 mi). La capa orgánica se secó (MgSO4), se concentró y se purificó mediante PTLC (5% MeOH/CH2CI2) para dar el producto (34 mg, 71 %). MS m/e 775 (M+H)+ Paso 5: Se agitó una mezcla del producto del Paso 4 (34 mg, 0.044 mmoles) y TFA (0.8 mi) en CH2CI2 (5 mi) en un baño de hielo-agua durante 30 min, luego a RT durante 3 h. La mezcla se diluyó con CH2CI2 (45 mi) y se lavó con NH4OH acuoso (15 mi). La capa orgánica se secó (MgSO4), se concentró y se purificó mediante PTLC (7% MeOH/CH2CI2) para dar el producto (26 mg, 87%). 1H RMN (CDC!3, 400 ???) d 7.2-7.5 (m, 6H), 6.86 (m, 2H), 6.57 (m, 1 H), 4.51 (m, 1 H), 4.37 (m, 1 H), 3.86 (m, 1 H), 3.76 (m, 1 H), 3.2-3.7 (m, 10H), 2.75-3.1 (m, 6H), 2.64 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.6-2.1 (m, 6H). LCMS (Condiciones A): tR=2.68 min; m/e 675 (M+H)÷ EJEMPLO 37A Se preparó el compuesto del título usando cloruro de 3-metilbencenosulfonilo y esencialmente el procedimiento descrito en el Ejemplo 37. LCMS (Condiciones A): tR=4.24 min; m/e 685 (M+H)+. Empleando el cloruro de sulfonilo adecuado y la Preparación 1 en lugar de la Preparación 3, se prepararon los siguientes compuestos mediante, esencialmente, el procedimiento mencionado en el Ejemplo 37.
Paso 1 : El producto del ejemplo 37, paso 1 se sometió a una secuencia cciones del ejemplo 37, pasos 2 y 3, con la salvedad de que la preparación 1 se empleó en lugar de la preparación 3, para dar el producto.
Paso 2 Se agregó clorhidrato de cloruro de nicotinoilo (3.2 mg, 0.018 mmol) y DIEA (0.015 mi, 0.090 mmol) a una solución del producto del paso 1 (12 mg, 0.019 mmol) en CH2CI2 (10 mi). Después de agitar a RT durante 16 h, la mezcla se lavó con agua, se secó ( gS04) y se concentró. La PTLC del residuo (7:3 EtOAc/hexanos) dio el producto acoplado (2.6 mg, 20%). Este producto se trató con TFA/ CH2CI2 3:7 (10 mi) a RT durante 1 h, se diluyó con tolueno (5 mi) y se concentró in vacuo. El residuo se tomó dos veces en tolueno y se evaporó para eliminar el TFA residual, para dar el producto. LCMS (Condiciones E) tR=5.16 min; 622,2 (M+Hf. Se prepararon los siguientes compuestos usando el cloruro de ácido apropiado: EJEMPLO 38J A una solución de ejemplo 38, paso 1 (11 mg, 0.018 mmol) en CH2CI2 (10 mi) se agregó ácido pirazin-2-carboxílico (3.1 mg, 0.025 mmol), EDC (6 mg, 0.031 mmol), HOBt (4 mg, 0.030 mmol), y DIEA (0.018 mi, 0.11 mmol). Después de agitar a RT durante 16 h, la mezcla se lavó con H20, se secó (MgS04) y se concentró. La cromatografía sobre gel de sílice del residuo (3:2 EtOAc/hexanos, luego MeOH/CH2C!2 1 :9) dio el producto acoplado (6 mg, 46%). Este producto se trató con TFA/CH2CI2 3:7 (10 mi) a RT durante 1h, se diluyó con tolueno (5 mi) y se concentró in vacuo. El residuo se tomó dos veces en tolueno y se evaporó para eliminar el TFA residual, para dar el producto. LCMS (Condiciones E) tR=5.52 min; m/e 623.2 (M+H)+. Se prepararon los siguientes ejemplos usando procedimientos conocidos para aquellos expertos en la técnica: EJEMPLO 39 Paso 1 Se enfrió una solución de la preparación 10 (395 mg, 1.08 mmol) en Et20 (5 mi) a -78°C, y se agregó trifluoruro de boro-eterato (270 µ?, 2.15 mmol). Después de agregar N-Boc-2-ter-butildimet¡lsiloxipirrol (Tian, et al., J. Org. Proc. Res. Dev. (2002), 6, 416-418) (960 mg, 3.24 mmol), la reacción se agitó durante 4 h a -78°C, se diluyó a -78°C con NaHC03 acuoso saturado (5 mi) y se calentó a 23°C. La mezcla se diluyó con Et20, y la capa orgánica se lavó con NaHC03 (2x), agua (1x) y salmuera (1x), seguido por el secado sobre MgS04 y la concentración in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (5-»50% EtOAc/hexanos) para dar el producto como un diastereómero único (228 mg, 416 µp???, 39%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d = 7.28-7.16 (m, 10H), 6.81 (m, 2H), 6.65 (m, 1 H), 5.90 (m, 1 H), 5.84 (m, 1 H), 5.32 (m, 1 H), 4.58 (m, 1 H), 3.78 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.42 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.12 (m, 1H), 2.96 (m, 2H), 2.10 (bs, 1H), 1.42 (s, 9H).
Paso 2: Se agregó Pd(OAc)2 (10 mg, 44 µp???) y diazometano (~2 mmol en 7 mi de Et20) a una solución del producto del paso 1 (100 mg, 180 µ????) en Et20 (3 mi) a 23°C. Después de que se asentó la espuma inicial, la reacción se agitó durante 18 h a 23°C. Después de la filtración, se concentró el filtrado, luego se sometió a HPLC de fase inversa (Condiciones D, 15 min de rampa) para dar el intermedio derivado de ciclopropano (67 mg, 120 µ????, 66%); LC S (Condiciones B): tR = 3.71 min, m/e 563 (M+H)+; 463 (M- Boc+H)+. El intermedio anterior (67 mg, 120 µ????) se disolvió en THF (1.5 mi), y se agregó BH3-THF (500 µ? de solución 1 M, 500 µ????) a 23°C. Después de que se asentó la evolución gaseosa, se calentó la reacción a 72°C durante 60 min, se enfrió a 23°C, se diluyó con Et20 y se templó con solución de NH4CI saturado. La capa orgánica se lavó con ácido cítrico acuoso 5% (1x), agua (2x) y salmuera (1x), luego se secó sobre MgS04 y se concentró bajo presión reducida para dar la pirrolidina ciclopropanada (92 mg, 109 µ?t???, 92%); LCMS (Condiciones B): tR = 3.38 min, m/e 549 (M+H)+. Se agregó hidróxido de paladio (li) sobre carbono (20%, 50 mg) a una solución de la pirrolidina ciclopropanada (92 mg, 109 µ????) en MeOH (4 mi) a 23°C. La mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de H2 (1 atm) durante 6 h a 23°C, seguido de filtración a través de un lecho de celite. La concentración in vacuo dio el producto (40.5 mg, 1 10 umol, 100%), que se empleó directamente en el paso siguiente.
Paso 3: Se agregó una solución del producto del paso 2 (40.5 mg, 110 µ? ?? en THF 2 ml/CH3CN, v/v 1 :1 ) a resina-EDC (216 mg, 330 µp??? a una carga de 1.53 mmol/g) seguido de una solución de HOBt (27 mg, 180 µ????) y la reparación 1 (35 mg, 130 µ?p??) en THF 4 ml/CHsCN, v/v 1 :1 ). Después de agitar levemente la reacción durante 18 h a 23°C, se agregaron resina de PS-trisamina (Argonaut Technologies, 195 mg, 660 µ?t??? a carga de 3,.38 mmol/g loading) y resina de PS-NCO (Argonaut Technologies, 224 mg, 330 µ???! a carga de 1.47 mmol/g). Después de 6 h de agitar, las reacciones se filtraron, se lavó la resina con THF (2 x 1 mi), y se eliminaron los volátiles al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (Condiciones D, 15 min ramp) para dar la amida intermediaria protegida por Boc (24.8 mg, 40 µ????, 37%).
LCMS (Condiciones A): tR = 4.98 min, m/e 614 ( +H)+, 558 (M-tBu+H)+ y 514 (M-Boc+H)+. La amida (20 mg, 32 µ????) se desprotegió empleando TFA 20%/CH2CÍ2 (3 mi) durante 6 h a 23°C, seguido por la eliminación de los volátiles en vacío. El residuo resultante se expuso a HCI 1 M /MeOH (300 µ?_) durante 30 min a 23°C, luego se concentró en vacío para dar el producto (17.5 mg, 32 µ????, 100%). LCMS (Condiciones A): tR = 4.26 min, míe 5 4 (M+H-HCI)+.
EJEMPLO 40 Paso 1 : Se agregó cuidadosamente NÍCI2-6H2O (17 mg, 0.07 mmol) y NaBH4 (8 mg, 0.2 mmol) a una solución del producto del ejemplo 39, paso 1 (111 mg, 0.2 mmol) en MeOH (1.5 mi) a 0°C. Después de 90 min, la mezcla de reacción se diluyó con NH4CI sat. y CH2CI2. La capa acuosa se extrajo dos veces con CH2CI2, y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se concentraron y se tornaron directamente en el siguiente paso.
Paso 2: El producto del paso 1 (104 mg, 0.18 mmol) se agitó con Pd(OH)220%/carbono (75 mg) en MeOH (3 mi) bajo una atmósfera de 344735 Pa de H2 a RT hasta que la TLC indicó que se había completado la reacción. Después de filtrar la mezcla de reacción sobre celite, se concentró el filtrado para dar el producto deseado con un rendimiento cuantitativo.
Paso 3 Se acoplaron el producto del paso 2 y la preparación 1 y se desprotegió el producto resultante en analogía con el método del ejemplo 2, paso 6 para dar el producto. LCMS (Condiciones A) 4.13 min: 5 6 (M+H)+ EJEMPLO 41 Paso 1 : Se agregó TMSCI (1.14 mi, 8.96 mmol) a una solución del producto del ejemplo 39, paso 1 (1.23 g, 2.24 mmoi) en piridina (10 mi) a 0°C. Después de 6 h, la mezcla de reacción se diluyó con agua y CH2CI2. La capa acuosa se extrajo dos veces con CH2CI2, y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se concentraron y se capturaron directamente en el siguiente paso.
Paso 2 Se adaptaron el paso 2 y el paso 3 del ejemplo 41 de Hanessian et. al (J. Org. Chem. (2002), 4261-4274). Se agregó DIBAL (1 M en tolueno, 0.46 m!, 0.46 mmol) a una solución del producto del paso 1 (145 mg, 0.23 mmol) en THF (2 mi) a -78°C. Después de 2.5 h, la mezcla de reacción se diluyó con agua, se agitó durante 40 min y se concentró. El residuo se redisolvió en NaOH 3 M, se extrajo con EtOAc (3x), y la capa orgánica se secó ( gS04) y se concentró. El residuo se trató con una cantidad catalítica de pTSA en MeOH a RT durante 18 h, luego se concentró. El residuo se redisolvió en EtOAc, se lavó con NaHCÜ3 sat, y la capa orgánica se secó (MgS04), se concentró y se tomó directamente en el paso siguiente.
Paso 3: Se agregó MeMgBr (1.4 M en THF, 0.67 mi, 0.93 mmol) a una suspensión de CuBr-DMS (196 mg, 0.93 mmol) en THF (3 mi) a -40°C.
Después de 60 min a -30X, se enfrió la solución amarilla a -78°C, y se agregó BF3-OEt2 (0.115 mi, 0.93 mmol). Después de 30 min, se agregó una solución del producto del paso 2 (160 mg, 0.23 mmol) en THF (1.5 mi), y la reacción se calentó a RT durante 2 h. Después de una hora adicional a RT, la reacción se diluyó con NH4CI sat./NH4OH (pH 7) y Et20. A continuación de la extracción de la capa acuosa con Et20, las capas orgánicas se lavaron (1 x NH4CI, 1 x agua, 1x salmuera), se secaron ( gS04) y se concentraron. El residuo se sometió a HPLC de fase inversa (Condiciones C) para dar el producto deseado [LC S (Condiciones B: 4.71 min, 623 (M+H)+], junto con el material sin el grupo protector de TMS [LCMS (Condiciones B: 3.49 min; 551 ( +H)+j.
Paso 4 El producto del paso 3 se convirtió en el ejemplo 41 , esencialmente, mediante los mismos procedimientos expuestos en el ejemplo 40, paso 2 y 3. LCMS (Condiciones A) 4.62 min; 516 ( +H)+ EJEMPLO 42 Paso 1 : HO""^"OH TfO-^^'OTf Se agregó gota a gota una solución de 1,3-propanodiol (5.0 g, 66 mmol, 1 eq) y piridina (10.6 g, 131 mmol, 2 eq) en CH2CI2 (100 mi) durante 1 h a una solución de anhídrido trifluorometansulfónico (22 mi, 131 mmol, 2 eq) en CH2CI2 (100 mi) a 0°C. El precipitado que se formó se eliminó mediante filtración y el filtrado se lavó con H20 (3X100 mi), se secó ( gS04), y se concentró in vacuo. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice mediante la elución con EtOAc 70%/hexanos para dar el producto (13.34 g, 61 %) como un aceite marrón. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 4.67 (t, 4H), 2.36 (m, 2H).
Paso 2: Se agregó el producto del paso 1 (3.46 g, 1 .76 mmol, 1 eq) en Et20 (20 mi) a una suspensión de NaH (1.03 g, 11.8 mmol, suspensión al 60% en aceite mineral) en Et20 (20 mi). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 min. Luego se agregó gota a gota una solución de éster ter-butílico del ácido [(4-metoxibencilcarbamoil)metil]carbámico (4.0 g, 11.8 mmol, 1 eq) a la mezcla de reacción mientras que la temperatura de la reacción se mantuvo a 0°C. Después, se agitó la mezcla a RT durante 1 h, se agregó una segunda porción de NaH (1.44g, 16.44 mmo!, 1.4 eq) y la mezcla de reacción se agitó a RT durante 2 d. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla 1 :1 de HCI 1 N y agua helada (15 mi). La fase acuosa se extrajo con Et20 (3 X 100 mi). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgS04), y se concentraron in vacuo. El residuo se sometió a cromatografía (Si02, MeOH 5%/CH2CI2) para dar el producto (1.5 g, 40%) como un aceite amarillo. 1H RMN (CDC!3, 300 MHz) d 7.18 (d, 2H), 6.83 (d, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.13 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3,49 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
Paso 3 El producto del paso 2 se condensó con la preparación 9 mediante, esencialmente, el procedimiento del ejemplo 33, paso 1. El producto resultante se sometió al procedimiento del ejemplo 33, paso 4. Después de la purificación, se obtuvo el producto (Si02, EtOAc 80% /hexanos luego MeOH 10% /EtOAc). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 7.54 (s, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.24 (m, 2H), 7.1 (m, 2H), 6.82-6.25 (m, 3H), 6.59 (t, 1 H), 4.76 (m,1 H), 4.57 (m, 2H), 3.92 (t, 1 H), 3.79 (s, 3H), 3.51 (m, 3H), 3.26 (m, 3H), 2.99 (m, 1 H), 2.47 (s, 3H), 1 .69 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 0.99 (t, 3H), 0.85 (m, 3H). MS(ESI): MH+ = 665.2, Usando los materiales de partida apropiados y, esencialmente, el mismo procedimiento, se prepararon los siguientes ejemplos: Clonación de BACE-1 . expresión v purificación de proteínas. Se generó una forma soluble esperada de BACE1 humano (sBACEl , correspondiente a los aminoácidos 1 -454) a partir del ADNc BACE1 de extensión completa (ADNc BACE1 humano de extensión completa en construcción pCADN4/mycHisA; Universidad de Toronto) mediante PCR usando el equipo de PCR de ADNc advantage-GC (Clontech, Palo Alto, CA). A un fragmento de Hindlll/Pmel de pCDNA4-sBACE1 myc/His se le tornaron romos los extremos usando Klenow y se subclonó en el sitio Stu I del pFASTBACI(A) (invitrogen). Se generó un bacmid recombinante de sBACEI mycHis mediante reordenamiento en células DMOBac (GIBCO/BRL). Posteriormente, la construcción de bacmid sBACEImycHis se transfectó en células sf9 usando CelIFectin (Invitrogen, San Diego, CA) para generar baculovirus recombinante. Las células Sf9 se cultivaron en un medio SF 900-11 (Invitrogen) suplementado con 3% de FBS inactivado por calor y solución 0.5X de penicilina/estreptomicina (Invitrogen). Se emplearon 5 mililitros de placa de titulación elevado de virus sBACEmyc/His purificado para infectar 1 I de células sf9 en crecimiento logarítmico durante 72 horas. Las células intactas se peletizaron mediante centrifugación a 3000xg durante 15 minutos. Se recolectó el sobrenadante, que contenía sBACEl secretado, y se diluyó 50% v/v con HEPES 100 mM, pH 8.0. El medio diluido se cargó en una columna de Q-sefarosa. La columna de Q-sefarosa se lavó con regulador de pH A (HEPES 20 mM, pH 8.0, NaCI 50 mM). Se eluyeron las proteínas de la columna de Q-sefarosa con regulador de pH B (HEPES 20 mM, pH 8.0, NaCI 500 mM). Se unificaron los picos de proteína de la columna de Q-sefarosa y se cargaron en una columna de agarosa Ni-NTA. Luego, la columna Ni-NTA se lavó con regulador de pH C (HEPES 20 mM, pH 8.0, NaCI 500 mM). Las proteínas unidas se eluyeron luego con regulador de pH D (regulador de pH C + imidazol 250 mM). Las fracciones principales de proteínas determinadas mediante el Ensayo de Bradford (Biorad, CA) se concentraron usando un concentrador Centricon 30 (Millipore). La pureza de sBACEl se estimó en -90% según se calculó mediante SDS-PAGE y tinción de Azul Commassie. El secuenciamiento N-terminal indicó que más del 90% de la sBACEl purificada contenía el prodominio; por lo tanto esta proteína se denomina sproBACEL Ensayo de hidrólisis del péptido. Se preincubaron el inhibidor, substrato marcado APPsw EuK-biotina 25 nM (EuK-KTEEISEVNLDAEFRHDKC-biotina; CIS-Bio International, France), péptido APPsw 5 µ? sin marcar (KTEEISEVNLDAEFRHDK; American Peptide Company, Sunnyvale, CA), sproBACEl 7 nM, PIPES 20 mM pH 5.0, Brij-35 0.1 % (grado poteínico, Calbiochem, San Diego, CA), y 0% de glicerol, durante 30 min a 30°C. Las reacciones se iniciaron mediante la adición del sustrato en una alícuota de 5 µ? dando lugar a un volumen total de 25 µ?. Después de 3 horas a 30°C, las reacciones se completaron mediante el agregado de un volumen igual del regulador de pH de detención 2x que contenía Tris-HCI 50 mM pH 8.0, KF 0.5 M, 0.001 % de Brij-35, 20 µ9/p?1 de SA-XL665 (proteína de aloficocianina entrecruzada acoplada a estreptoavidina; CIS-Bio International, France) (0.5 ug/pocillo). Las placas se agitaron brevemente y se rotaron a 1200xg durante 10 segundos para convertir en pellas todo el líquido del fondo de la placa antes de la incubación. Las mediciones de HTRF se realizaron en un lector de placa Packard Discovery© HTRF empleando luz láser de 337 nm para estimular la muestra seguido de una demora de 50 µe y mediciones simultáneas de las emisiones de 620 nm y 665 nm durante 400 µß. Las determinaciones de IC50 para los inhibidores, (/), se determinaron por medición del cambio del porcentaje de la fluorescencia relativa a 665 nm dividido por la fluorescencia relativa a 620 nm, (relación 665/620), en presencia de concentraciones variables de / y una concentración fija de enzima y substrato. El análisis de regresión no lineal de estos datos se realizó empleando el software GraphPad Prism 3.0 seleccionando una ecuación logística de cuatro parámetros, que permite una pendiente variable. Y=fondo + (Parte superior-fondo)/ (1+10A((LogEC50-X)*Pendiente Hill)); X es el logaritmo de concentración de I, Y es el cambio de porcentaje en la relación e Y comienza en el fondo y asciende hasta la parte superior con una forma sigmoide. Los compuestos de la presente invención posee una escala de IC5o de alrededor de 0.1 a alrededor de 30.000 nM, con preferencia de alrededor de 0.1 a alrededor de 1000 nM, con mayor preferencia alrededor de 0.1 a alrededor de 100 nM. Los compuestos de estereoquímica preferida poseen valores de IC50 en una escala ds alrededor de 0.1 a alrededor de 500 nM, con preferencia de alrededor de 0.1 a alrededor de 100 nM. El ejemplo 29D posee una IC5o de 1 .4 nM. Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos descritos en la presente invención, los vehículos aceptables para uso farmacéutico, inertes, pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, cápsulas en forma de sellos y supositorios. Los polvos y comprimidos pueden estar compuestos por alrededor de 5 a alrededor de 95 por ciento de ingrediente activo. Los vehículos sólidos adecuados son conocidos en la técnica, por ej. carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Los comprimidos, polvos, sellos y cápsulas se pueden emplear como formas de dosificación sólida adecuadas para la administración por vía oral. Los ejemplos de vehículos aceptables para uso farmacéutico y los métodos de fabricación de varias composiciones se pueden encontrar en A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18va. Edición, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pensilvania. Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplo, se pueden mencionar agua, o soluciones de agua-propilenglicol para la inyección parenteral o la adición de edulcorantes y opacadores para soluciones, suspensiones y emulsiones orales. Las preparaciones en forma líquida incluyen también soluciones para administración intranasal.
Las preparaciones en aerosol adecuadas para la inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, que se pueden encontrar en combinación con un vehículo aceptable para uso farmacéutico, tal como un gas comprimido, por ej. nitrógeno. También se incluyen las preparaciones en forma sólida que se pretende transformar, brevemente antes de su ingestión, en preparaciones en forma líquida ya sea para administración oral o parenterai. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Los compuestos de la invención también se pueden administrar transdérmicamente. Las composiciones transdérmicas pueden encontrarse en forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y se pueden incluir en un parche transdérmico del tipo de matriz o de reserva, como es convencional en la técnica con este fin. Con preferencia el compuesto se administra oralmente. Con preferencia, la preparación farmacéutica se encuentra en una forma de dosificación unitaria. En dicha forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias de tamaño adecuado que contienen cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo una cantidad efectiva para lograr el propósito deseado. La cantidad de componente activo en una dosis unitaria de preparación se puede variar o regular de alrededor de 1 mg a alrededor de 100 mg, con preferencia de alrededor de 1 mg a alrededor de 50 mg, con mayor preferencia de alrededor de 1 mg a alrededor de 25 mg, de acuerdo con la aplicación en particular. La dosificación real empleada se puede variar dependiendo de los requisitos del paciente y de la gravedad de la condición que se trata. La determinación del régimen adecuado de dosificación para una situación en particular se encuentra dentro de la experiencia en la técnica. Para comodidad, se puede dividir y administrar la dosificación diaria total en porciones durante el día, según se requiera. La cantidad y frecuencia de administración de los compuestos de la invención y/o de las sales aceptables para uso farmacéutico de los mismos se regularán de acuerdo con el criterio del médico que asiste considerando los factores tales como la edad, condición y medidas del paciente, al igual que la gravedad de los síntomas que se tratan. Un régimen de dosificación diaria recomendado para la administración oral puede oscilar de alrededor de 1 mg/día a alrededor de 300 mg/día, con preferencia 1 mg/día a 50 mg/día, en dosis divididas en dos a cuatro. Cuando se emplea un compuesto de fórmula I en combinación con inhibidores de ß-secretasa que no sean aquellos de fórmula I, un inhibidor de HMG-CoA reductasa, un inhibidor de gamma-secretasa, un agente antiinflamatorio no esteroideo, un antagonista de los receptores de N-metii-D-aspartato, un inhibidor de colinesterasa o un anticuerpo anti-amiloide para tratar un trastorno cognitivo o trastorno neurodegenerativo, los componentes activos se pueden co-administrar de manera simultánea o secuencial, o se puede administrar una composición farmacéutica única que comprende un compuesto de fórmula I y uno de los otros agentes en un vehículo aceptable para uso farmacéutico. Los componentes de la combinación se pueden administrar individualmente o juntos en cualquier forma de dosificación convencional oral o parenteral tal como cápsula, comprimido, polvo, sello, suspensión, solución, supositorio, aspersión nasal, etc. La dosificación de los inhibidores de ß-secretasa que no sean aquellos de fórmula !, el inhibidor de HMG-CoA reductasa, inhibidor de gamma-secretasa, agente anti-inflamatorio no esteroideo, antagonista de los receptores de N-metil-D-aspartato, inhibidor de colinesterasa o anticuerpo anti-amiloide se puede determinar a partir de material publicado y puede oscilar de 0.001 a 100 mg/kg de peso corporal. Cuando han de administrarse composiciones farmacéuticas separadas de un compuesto de fórmula I e inhibidores de ß-secretasa que no sean aquellos de fórmula I, un inhibidor de HMG-CoA reductasa, un inhibidor de gamma-secretasa, un agente anti-inflamatorio no esteroideo, un antagonista de los receptores de N-metil-D-aspartato, un inhibidor de colinesterasa o un anticuerpo anti-amiloide, se pueden proveer en un equipo que comprende un envase único, un recipiente que comprende un compuesto de fórmula I en un vehículo aceptable para uso farmacéutico, y un recipiente separado que comprende el otro agente en un vehículo aceptable para uso farmacéutico, estando el compuesto de fórmula I y el otro agente presentes en cantidades de manera que la combinación sea terapéuticamente efectiva. Un equipo es ventajoso para la administración en combinación cuando, por ejemplo, los componentes se deben administrar en diferentes intervalos de tiempo o cuando se encuentran en diferentes formas de dosificación. La invención también incluye composiciones de agentes múltiples, equipos y métodos de tratamiento, por ej. un compuesto de fórmula i se puede administrar en combinación con un inhibidor de HMG-CoA reductasa y un agente anti-inflamatorio no esteroideo. Mientras que la presente invención se ha descripto de manera conjunta con las modalidades específicas expuestas anteriormente, los expertos en la técnica podrán observar varias alternativas, modificaciones y variaciones de las mismas. Se pretende que todas dichas alternativas, modificaciones y variaciones se encuentren dentro del espíritu y alcance de la presente invención.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto que posee la fórmula estructural o una de sus sales o soivato aceptable para uso farmacéutico, en el cual R is R e s -C(0)-N(R27)(R28) o ; R2 es H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heíerocicloalquilalquilo, arilo, heteroariio, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquenilo o alquinilo; R3 es H o alquilo; R4 es H o alquilo; R5 es H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroariio, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo; R 4 es 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo conformado por H, alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, -CN, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroariio, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocic!oalquilalquilo, -GR , -N(R¿4)(RZÜ) y -SRá , y R28 se seleccionan independientemente de alquilo, cicloalquilo, cicloaíquilalquíio, aillo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloa!quilalquilo, hidroxialquilo, y alcoxialquilo; o R27 y R28 junto con el nitrógeno al cual se encuentran unidos, forman un anillo heterocicloalquilo no sustituido de 3-7 miembros, o un anillo heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de! grupo conformado por alquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, cicloalquilo, cicloaíquilalquíio y cicioalquil-alcoxiaiquilo; cada R29 se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, cicloaíquilalquíio, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocícloalquilalquilo, hidroxialquilo, y alcoxialquilo; y en el cual I, n, m, Y, y R6, R7, R8, R9, R 0, R11, R12 y R13 son según lo definido en los siguientes grupos (A) a (C): (A) cuando I es 0-3; n es 0-3; m es 0 o m es 1 e Y es-C(R30)(R31)-; y la suma de I y n es 0-3: (i) R6, R7, Ra, R9, R 0 y R1 se seleccionan independientemente del grupo conformado por H, alquilo, cicloalquilo, cicloaíquilalquíio, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocícloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, halo, -N02, -CN, -N(R15)(R16), -OR17, -SR 7 -C(0)R18, -N(R15)-C(0)R17, -C(0)OR17 -C(0)N(R15)(R16), -0-C(0)R17 y -S(0)1-2R18; y R12 y R13 se seleccionan independientemente del grupo conformado por H, aiquilo, cicloalquilo, cicloaíquilalquíio, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocícloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, -C(0)R18 y - C(0)OR17; o (ii) R7 y R9, junto con los carbonos del anillo a los cuales se encuentran unidos, forman un cicloalquilo fusionado o grupo heterocicloaiquiio fusionado y R6, R8, R10, R11, R12 y R 3 son según lo definido en (A)(i); o R 0 y R11, junto con el carbono del anillo al cual se encuentran unidos, forman -C(O)-; o R 2 y R 3, junto con el carbono del anillo al cual se encuentran unidos, forman -C(O)-; o (¡ii) R6 y R7, junto con el carbono del anillo al cual se encuentran unidos, forman -C(=0)-, y R8, R9, R10, R 1, R12 y R 3 son según lo definido en (A)(i); o (¡v) R8 y R9, junto con el carbono del anillo ai cual se encuentran unidos, forman -C(=0)-, y R6, R7, R10, R1 , R12 y R 3 son según lo definido en (A)(¡); (B) cuando I es 1 ; n es 0-2; y m es 0: R6 y R8, junto con los carbonos anulares a los cuales se encuentran unidos, forman un grupo arilo fusionado o un grupo heteroarilo fusionado, R7 y R9 forman un enlace, y R10, R11, R12 y R13 son según lo definido en (A)(i); (C) cuando I es 0-3; n es 0-3; m es 1 y Y es -O-, -NR19-, -S-, -SO- o -S02-; y la suma de I y n es 0-3: R6, R7, R8, R9, R 2 y R13 se seleccionan independientemente del grupo conformado por H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloaiquiio, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, -C(0)N(R15)(R16), -C(0)R18, -C(0)OR17 y -0-C(0)R17; y R10 y R son según lo definido en (A)(i), o R10 y R11, junto con el carbono del anillo al cual se encuentran unidos, forman -C(O)-; o R 2 y R13, junto con el carbono del anillo al cual se encuentran unidos, forman -C(O)-; o cuando Y es-O- o -NR19-, R6 y R7, junto con el carbono del anillo al cual se encuentran unidos, forman -C(O)-; o cuando Y es-O- o -NR19-, R8 y R9, junto con el carbono deí anillo al cual se encuentran unidos, forman -C(O)-; donde R15 es H o alquilo; R16 es H, alquilo, cicioalquilo, cicloalquilalquiio, arilo, heteroarüo, heterocicloalquilo, arüalquilo, heteroarilalquüo, heterocic!oalquilalquilo, alquenilo o alquinilo; o R 5 y R16, junto con el nitrógeno al cual se encuentran unidos, forman un anillo heterocicloalquilo; R17 es H, alquilo, cicioalquilo, arilo, heteroarüo, cicloalquilalquiio, arüalquilo, heteroarüalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo o alquinilo; R18 es H, alquilo, cicioalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquiio, arilalquiio, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo o -N(R24)(R25); R19 es H, alquilo, cicioalquilo, cicloalquilalquiio, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arüalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, -COR18, -C(0)OR4°, -SOR18, -S02R18 o -CN; R24 y R25 se seleccionan independientemente del grupo conformado por H, alquilo, cicioalquilo, cicloalquilalquiio, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquiio, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo y alquinilo; o R24 y R25 junto con el nitrógeno al cual se encuentran unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros; R30 es H, alquilo, cicioalquilo, cicloalquilalquiio, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquiio, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, halo, -N02, -CN, -N(R15)(R16), -OR 7, -SR17, -C(0)R18, -N(R15)-C(0)R17, -C(0)OR17, -C(0)N(R1 )(R16), -0-C(0)R17 o -S(0)1-2R18; R3 es H o alquilo; y donde cada uno de los grupos alquilo, cicioalquilo, cicloalquilalquiio, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquiio, heteroarilo, heteroarilalquilo, alquenilo y alquinilo en R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R 6, R17, R18, R19, R24, R25 y R30 son independientemente no sustituidos o sustituidos con 1 a 5 grupos R32 seleccionados independientemente del grupo conformado por halo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilaiquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -N02, -CN, haioalquilo, haloalcoxi, -N(R33)(R34), -NH(cicloalquüo), aciioxi, -OR35, -SR35, -C(0)R36, -C(0)OR35, -PO(OR35)2, -NR35C(0)R36, -NR3 C(0)OR39, -NR35S(O)0-2R39, y -S(O)0-2R39; o dos grupos R32 en el mismo átomo de carbono del anilio en cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo juntos forman =0; R33 y R34 se seleccionan independientemente del grupo conformado por H y alquilo; R35 es H, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, arilaiquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, aiqueniio o alquinilo; R36 es H, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, arilaiquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, aiqueniio, alquinilo o -N(R37)(R38); R37 y R38 se seleccionan independientemente del grupo conformado por H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilaiquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, aiqueniio y alquinilo; o R37 y R38 junto con el nitrógeno al cual se encuentran unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros; R39 es alquilo, arilo, heteroarilo, arilaiquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, aiqueniio o alquinilo; y R40 es alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, arilaiquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, 138 heterocicloalquiialquilo, alqúenilo o alquinilo. 2 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque RJ, R4 y R5 son hidrógeno y R2 es ariiaiquilo. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es 4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R es -C(0)-N(R27)(R28). 5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque m es cero; la suma de I y n es 1 ó 2; y R6, R7, R8, R9, R10, 11, R 2 y R13 son cada uno hidrógeno; o en el cual R6, R7, R8, R9, R10, R11 y R 3 son cada uno hidrógeno y R 2 es metilo; o en el cual R6, R7, R8, R9, R 0 y R1 son cada uno hidrógeno y R12 y R 3 juntos son =0; o en el cual R6, R7, R8, R9, R 2 y R13 son cada uno hidrógeno y R10 y R11 juntos son =0. 6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque m es cero; n es 1 y la suma de n y I es 1 ó 2; R6, R9, R10, R11, R 2 y R13 son cada uno hidrógeno; y R7 y R8 son según lo definido en (A). 7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque m es 1 ; Y es-C(R30)(R31)-; I es 0; n es 1 ; y R6, R7, R8, R9, R12 y R13 son cada uno hidrógeno. 8. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque m es cero; I es 1 , n es 1 ó 2, y la suma de I y n es 1 ó 2; R7 y R9 forman un grupo cicloalquilo fusionado; y R6, R8, R10, R11, R12 y R13 son cada uno hidrógeno. . 9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque m es cero; I es 1 y n es 1 ó 2; R6 y R8 forman un grupo ariio fusionado; R7 y R9 forman un enlace; y R 0, R11 , R 2 y R 3 son cada uno hidrógeno. 10. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 : caracterizado además porque m es 1 ; I es 0-3 y n es 0-3, siempre que la suma de I y n sea 1 -3; Y es-O-, -NR19-, -S-, -SO- o -S02-, en el cual R19 es alquilo, arilalquilo o -S02R18; y R6, R7, R8, R9, R10, R 1, R12 y R13 (son cada uno hidrógeno, o R8, R9, R10, R11, R 2 y R 3 son cada uno hidrógeno y R6 y R7 juntos son =0, o R6, R7, R9, R10, R 1 y R13 son cada uno hidrógeno y R8 y R12 son según lo definido en la parte A(i) de la reivindicación 1. 1 1.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque m es 1 ; Y es-NR19-; I es 0; n es 1 ; R8, R9, R12 y R 3 son H; y R6 y R7 juntos son =0. 12. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque m es 1 ; Y es-NR19-; I es 0; n es 0; R8, R9, R12 y R 3 son H; y R6 y R7 juntos son =0. 13. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la porción del anillo cicloamino se selecciona del grupo conformado por donde: R8 es H, OH, alcoxi, fenoxi o benciloxi sustituido opcionalmente; R12 es H, alquilo, alquenilo o di-hidroxialquilo;R19 es H, alquilo, bencilo sustituido opcionalmente, benzoílo, -S02alquilo, -S02(fenilo sustituido opcionalmente), -S02N(alqui!o) , fenilo, -C(0)alquilo, -C(0)-heteroar¡lo, -C(0)-NH(fenilo sustituido opcionalmente), -C(0)-0-bencilo, -C(0)-CH2-0-aIquilo, -S02-(heteroarilo sustituido opcionalmente), -C(0)-morfolinilo o cicloalquilalquilo; R 9a es bencilo sustituido opcionalmente; y R30 es -OC(0)-alquilo, fenilo sustituido opcionalmente, fenilalquilo sustituido opcionalmente, alquilo, alcoxi, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, hidroxialcoxi, dialquilaminoalcoxi, alcoxialcoxi, heterocicloalquilo sustituido opcionalmente, heterocicloalquilalquilo, heterocicloalquilalcoxi, o -C(0)-0-aIquilo; donde los sustituyentes opcionales en fenilo o bencilo son sustituyentes R32 seleccionados del grupo conformado por halo, alquilo, alcoxi, ciano y fenilo; en el cual heteroarilo se selecciona del grupo conformado por piridilo, oxazolilo, pirazinilo, tienilo y ¡midazolilo y los sustituyentes opcionales en heteroarilo se seleccionan de alquilo y halo. 14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la estructura estereoquímica 15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo conformado por i92 i93 16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es 17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es 18. - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un vehículo aceptable para uso farmacéutico. 19. - El uso de un compuesto como el que se reclama en reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para inhibir la formación o la formación y depósito de placas ß-amiloides en, sobre o alrededor de tejido neurológico. 20.- El uso de un compuesto como el que se la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa. 21.- El uso que se relama en la reivindicación 20, en donde la enfermedad que se trata es Alzheimer. 22. - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, y una cantidad efectiva de un inhibidor de ß-secretasa diferente de los de fórmula I, un inhibidor de HMG-CoA reductasa, un inhibidor de gamma-secretasa, un agente anti-inflamatorio no esteroideo, un antagonista de los receptores de N-metil-D-aspartato, un inhibidor de colinesterasa o un anticuerpo anti-amiloide en un vehículo aceptable para uso farmacéutico. 23. - El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa para usar en combinación con un medicamento que comprende un inhibidor de ß-secretasa diferente de los de fórmula I, un inhibidor de HMG-CoA reductasa, un inhibidor de gamma-secretasa, un agente anti-inflamatorio no esteroideo, un antagonista de los receptores de N-metil-D-aspartato, un inhibidor de colinesterasa o un anticuerpo anti-amiloide. 24. - Un equipo que comprende recipientes separados en composiciones farmacéuticas de envase único para usar en combinación, en el cual un recipiente incluye un compuesto de fórmula I en un vehículo aceptable para uso farmacéutico y un segundo envase incluye un inhibidor de ß-secretasa diferente de los de fórmula I, un inhibidor de HMG-CoA reductasa, un inhibidor de gamma-secretasa, un agente anti-inflamatorio no esteroideo, un antagonista de los receptores de N-metil-D-aspartato, un inhibidor de colinesterasa o un anticuerpo anti-amiloide en un vehículo aceptable para uso farmacéutico, siendo las cantidades combinadas una cantidad efectiva para tratar una enfermedad cognitiva o una enfermedad neurodegenerativa.
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