MXPA05008439A - Cristales de intermediarios de carbapenem. - Google Patents

Cristales de intermediarios de carbapenem.

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Uenaka Masaaki
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Abstract

La presente invencion se refiere a cristales de un intermediario de carbapenem los cuales son ventajosos para un proceso de produccion industrial. Se proporcionan un solvato del compuesto (I) representado por la formula o cristales del solvato.

Description

CRISTALES DE INTERMEDIARIOS DE CARBAPENEM CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a solvatos y cristales de derivados de carbapenem, los cuales son intermediarios útiles para producir antibióticos de ß-lactama, y métodos para producirlos. ANTECEDENTES DE LA INVENCION Los derivados de pirrolidiniltio carbapenem con un amplio espectro antibacteriano (el compuesto II posterior) son conocidos como antibióticos útiles (véase, Documento de Patente 1) . El compuesto (I) de la presente invención es un intermediario sintético y se describe en el Documento de Patente 1, pero no se ha aislado como una forma de cristal específica. Especialmente en un método de manufactura industrial, es preferido que un compuesto producido en cada proceso tenga alta pureza o se aisle y purifique como una forma de cristal la cual es fácil de manejar. Sin embargo, un cristal del compuesto (I) no se ha aislado. Adicionalmente, no se ha reportado un método para producir el compuesto (II) con alta pureza desprotegiendo un cristal del compuesto (I) con alta calidad, ün cristal del compuesto (II) y un método para producir el mismo es conocido (véase, Documento de Patente 2) . (Documento de Patente 1) Solicitud de Patente Japonesa (Kokai) 1993-294970 Ref. 165985 (Documento de Patente 2) Solicitud Internacional WO 95/29913 BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION (Problemas a ser Resueltos por la Invención) La presente invención es para anular los problemas anteriores y el objeto es proporcionar el compuesto (I) , un solvato o un cristal del mismo, que tiene una estabilidad superior para la conservación, manejo o similar, asi como un método para producirlo y un método para producir el compuesto (II) usando el solvato o el cristal. (Medios para Resolver los Problemas) Se ha estudiado intensivamente considerando la situación anterior y se examinó la solvatación y cristalización con varios tipos de combinación de un solvente disoluble (por ejemplo, acetato de etilo) y un solvente indisoluble (por ejemplo, alcohol tal como 2-propanol) , para realizar la siguiente presente invención. 1. Un solvato del compuesto (I) de la fórmula: o un cristal del mismo. 2. Un solvato de alcohol del compuesto (I) o un cristal del mismo de acuerdo con el 1 anterior. 3. Un solvato de 2-propanol del compuesto (I) o un cristal del mismo de acuerdo con el 1 anterior. 4. El cristal de acuerdo con el 3 anterior en donde el contenido de 2-propanol es 0.1 a 2 mol por mol del compuesto (I) . 5. El cristal de acuerdo con " el 3 anterior en donde el contenido de 2-propanol es 0.5 mol por mol del compuesto (I) . 6. El cristal de acuerdo con alguno de los 1 a 5 anteriores el cual tiene una configuración de difracción de rayos X en polvo cuyos picos característicos aparecen como el espaciamiento (d) de 12.80, 11.21, 4.75, 4.58, 4.28 angstrom. 7. Un solvato de 2-pentanol del compuesto (I) o un cristal del mismo de acuerdo con el 1 anterior. 8. El cristal de acuerdo con el 7 anterior el cual tiene una configuración de difracción de rayos X en polvo cuyos picos característicos aparecen como el espaciamiento (d) de 14.77, 10.25, 5.36, 5.03, 4.66, 4.42, 4.25, 4.14, 4.05, 3.97, 3.62 angstrom. 9. Un solvato de 1-pentanol del compuesto (I) o un cristal del mismo de acuerdo con el 1 anterior. 10. El cristal de acuerdo con el 9 anterior el cual tiene una configuración de difracción de rayos X en polvo cuyos picos característicos aparecen como el espaciamiento (d) de 12.13, 5.66, 4.98, 4.83, 4.56, 4.43, 4.21, 4.14, 3.76 angstrom. 11. Un solvato de alcohol t-amílico del compuesto (I) o un cristal del mismo de acuerdo con el l anterior. 12. El cristal de acuerdo con el 11 anterior el cual tiene una configuración de difracción de rayos X en polvo cuyos picos característicos aparecen como el espaciamiento (d) de 14.72, 10.25, 5.36, 5.04, 4.79, 4.66, 4.43, 4.25, 4.06 angstrom. 13. Un solvato de l-propanol del compuesto (I) o un cristal del mismo de acuerdo con el 1 anterior. 14. El cristal de acuerdo con el 13 anterior el cual tiene una configuración de difracción de rayos X en polvo cuyos picos característicos aparecen como el espaciamiento (d) de 12.91, 4.78, 4.58 angstrom. 15. Un método para producir el compuesto de acuerdo con alguno de los 1 a 14 anteriores el cual comprende disolver el compuesto (I) o el solvato en un solvente disoluble y adicionar un solvente indisoluble a este. 16. El método de acuerdo con el 15 anterior el cual comprende disolver el compuesto (I) o el solvato en acetato de etilo y adicionar un alcohol a este . 17. Un método para producir el compuesto (II) de la fórmula: un solvato o un cristal del mismo, que comprende un proceso para desproteger un solvato del compuesto (I) o un cristal del mismo de acuerdo con alguno de los 1 a 14 anteriores. 18. El método de acuerdo con el 17 anterior, el cual comprende obtener un cristal del compuesto (I) o el solvato por el método de acuerdo con el 15 ó 16 anterior y desproteger el cristal . 19. El método de acuerdo con el 17 ó 18 anterior el cual es un método para producir 1 cristal de hidrato del compuesto (II) · BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS (Figura 1) La figura muestra el resultado de análisis de difracción de rayos X en polvo de un cristal de un solvato de 2-propanol del Ejemplo 2. (Figura 2) La figura muestra el resultado de análisis de difracción de rayos X en polvo de un cristal de un solvato de 2-pentanol del Ejemplo 7. (Figura 3) La figura muestra el resultado de análisis de difracción de rayos X en polvo de un cristal de un solvato de 1-pentanol del Ejemplo 8. (Figura 4) La figura muestra el resultado de análisis de difracción de rayos X en polvo de un cristal de un solvato de alcohol t-amílico del Ejemplo 9. (Figura 5) La figura muestra el resultado de análisis de difracción de rayos X en polvo de un cristal de un solvato de 1-propanol del Ejemplo 10.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN (1) ün solvato del compuesto (I) o un cristal del mismo Un solvato del compuesto (I) en la presente invención preferiblemente es un solvato de alcohol. Un alcohol es, por ejemplo, preferiblemente un alcohol de Cl a CIO, más preferiblemente un alcohol de C3 a C5, y especialmente de manera preferible 2-propanol, 2-pentanol, 1-pentanol, alcohol t-amílico, 1-propanol o similar. El solvato de alcohol preferiblemente tiene una forma de cristal y más preferiblemente muestra una configuración de difracción de rayos X en polvo ' de las Tablas 1 a 5 posteriores (Cada una corresponde a las Figuras 1 a 5) . En modalidades preferibles, un cristal de un solvato de 2-propanol muestra una configuración de difracción de rayos X en polvo de la Tabla 1, un cristal de un solvato de 2-pentanol muestra la configuración de la Tabla 2, un cristal de un solvato de 1-pentanol muestra la configuración de la Tabla 3, un cristal de un solvato de alcohol t-amílico muestra la configuración de la Tabla 4, o un cristal de un solvato de 1-propanol muestra la configuración de la Tabla 5. Adicionalmente, el contenido de cada solvente es preferiblemente 0.1 a 1 mol por mol del compuesto (I) . Es más preferido que el contenido de un solvente de 2-propanol sea 0.5 mol por mol del compuesto (I), el contenido de un solvente de 2-pentanol es 0.25 mol, el contenido de un solvente de 1-pentanol es 0.7 mol, el contenido de un alcohol t-amílico es 0.25 mol, o el contenido de un 1-propanol es 0.6 mol. Considerando el manejo tal como cristalinidad, un cristal preferible es un cristal de un solvato de 2-pentanol cristal de un solvato de alcohol t-amílico. (Tabla 1) 2T (°) d(Á) Intensidad Relativa (%) 6.90 12.80 100 7.88 11.21 8 9.32 9.48 4 18.66 4.75 7 19.36 4.58 7 20.32 4.37 5 20.76 4.28 9 21.18 4.19 5 21.50- 4.13 5 22.02 4.03 4 23.34 3.81 5 27.14 3.28 3 (Tabla 2) 2T (°) d(Á) Intensidad Relativa (%) 5.98 14.77 13 8.62 10.25 29 16.54 5.36 5 17.62 5.03 5 19.04 4.66 6 20.06 4.42 12 20.92 4.24 11 21.46 4.13 6 21.92 4.05 5 22.38 3.97 4 24.56 3.62 5 (Tabla 3) 2T(°) d(A) Intensidad Relativa (%) 7.28 12.13 70 15.64 5.66 6 17.80 4.98 17 18.36 4.83 8 19.44 4.56 13 20.04 4.43 23 21.10 4.21 15 21.46 4.14 12 23.64 3.76 11 (Tabla 4) 2T (°) d(A) Intensidad Relativa (%) 6.0 14.72 25 8.62 10.25 32 16.54 5.36 7 17.60 5.04 8 18.52 4.79 8 19.04 4.66 10 20.04 4.43 19 20.86 4.25 18 21.90 4.06 9 (Tabla 5) 2T(°) d(Á) Intensidad Relativa (%) 6.84 12.91 13 18.54 4.78 9 19.38 4.58 10 (La condición de difracción de rayos X: Tubo de radiación CuK a, Voltaje de Tubo 40Kv, Corriente de Tubo 30 mA, dsin ? = ?? (n es un número entero, T es un ángulo de difracción) ) Los valores de espaciamiento d anteriores se calcularon basado en los picos característicos con la intensidad relativa fuerte seleccionada de los picos de rayos X y de este modo una estructura de cristal no es necesariamente determinada solamente por estos valores. Especialmente, los otros picos pueden estar comprendidos en los picos de rayos X. Además, en un análisis de rayos X general de un cristal, el pico tiene unos cuantos errores dependiendo de un equipo de medición, una condición de medición, la presencia de solvente unido o similares. Por ejemplo, un valor de espaciamiento d puede incluir un error de ± 0.2 poco más o menos. El error de ± 0.01 a ± 0.1 o poco más o menos se puede presentar aún aunque se use un equipo muy preciso. Por lo tanto, se deberán considerar unos cuantos errores cuando una estructura de cristal se identifica, y todos los cristales caracterizados por una configuración de rayos X sustancialmente igual como la anterior están dentro del alcance de la presente invención. El método para producir un cristal de la presente invención se explica con detalle posteriormente. El compuesto (I) mismo es un compuesto bien conocido y, por ejemplo, se puede producir por una reacción del fosfato de enol (III) con el tiol (IV) de 2 cadenas laterales como se muestra posteriormente. (en donde Ph es fenilo; Boc es t-butoxicarbonilo) Por ejemplo, el compuesto (I) se puede producir porque el compuesto (III) se hace reaccionar con el compuesto (IV) en un solvente tal como cloruro de metileno, acetonitrilo, dimetilformamida o dimetilsulfóxido, en la presencia de una base tal como diisopropiletilamina, trietilamina o 4-dimetilaminopiridina. La reacción se realiza a aproximadamente -20 a 40 °C por aproximadamente 1 a 50 horas. Después de la reacción, la solución de reacción se trata y concentra. El residuo se somete a cromatografía de columna de gel de sílice o similar para obtener el compuesto (I) como polvo. Alternativamente, el compuesto (I) se puede producir por una reacción de desprotección del compuesto N-Boc (VI) obtenido del compuesto (V) . Un grupo hidroxi en las 6 cadenas laterales del compuesto (I) se puede proteger por alguilsililo o similar. La solvatación o cristalización del compuesto (I) preferiblemente se realiza disolviendo el compuesto (I) purificado o no purificado en un solvente, preferiblemente en un solvente disoluble y adicionando oportunamente un solvente indisoluble . Los ejemplos de un solvente disoluble incluyen alcoholes tales como metanol, etanol, etilenglicol, metoxietanol , glicerol y propilenglicol , éteres tales como dioxano, tetrahidrofurano y dimetoxietano, cetonas tales como acetona, metil etil cetona y metil isobutil cetona, ásteres tales como formiato de metilo, formiato de etilo, formiato de propilo, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo, propionato de metilo y propionato de etilo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1, 2-dicloroetano, tricloroetano, cloruro de benceno y dxclorobenceno, nitrilos tales como acetonitrilo y propionitrilo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, N-me il pirrolidinona, quinolina, piridinas y trietilamina . Estos solventes se pueden usar independientemente o como una mezcla de 2 o más de los mismos. Se pueden usar con agua. Ante todo, ásteres, cetonas o hidrocarburos halogenados son preferibles y ásteres (por ejemplo, acetato de etilo) son especialmente preferibles. Los ejemplos de un solvente indisoluble incluyen alcoholes tales como 2-propanol, 2-pentanol, 1-pentanol, alcohol t-amllico, 1-propanol, n-propanol, t-butanol, isobutanol, n-butanol y ciclohexanol, éteres tales como éter dietílico, éter isopropxlico, éter dibutílico, éter etil isoamxlico y éter etil fenxlico, hidrocarburos tales como n-pentano, n-hexano, n-heptano, n-octano, n-decano, ciclohexano, metil ciclohexano, tolueno, benceno, etilbenceno, eumeno, cimeno y xileno. Estos solventes se pueden usar independientemente o como una mezcla de 2 o más de los mismos. Ante todo, éteres o alcoholes son preferibles y alcoholes (por ejemplo, 2-propanol, 2-pentanol, 1-pentanol, alcohol t-amílico, 1-propanol) son especialmente preferidos. La relación de peso de un solvente disoluble y un solvente indisoluble usada en la reacción usualmente es 1:0 a 1:1000, preferiblemente 1:0.1 a 1:100 y especialmente de manera preferible 1:1 a 1:50, o usualmente 0:1 a 1000:1, preferiblemente 0.1:1 a 100:1 y especialmente de manera preferible 1:1 a 50:1. En una modalidad preferible, alcohol y acetato de etilo se usan en una relación de 1:1 a 15. La cantidad total de un solvente disoluble y un solvente indisoluble usada en la reacción usualmente es 0.1 a 1000 partes en peso por 1 parte en peso del compuesto (I) o el solvato, preferiblemente 1 a 100 partes en peso y especialmente de manera preferible 1 a 50 partes en peso. En otra modalidad, una mezcla de un solvente disoluble y un solvente indisoluble se puede usar. Durante la cristalización anterior, por ejemplo, el tratamiento térmico, la ultrasonicación, la agitación o similar preferiblemente es efectivo para disolver el compuesto (I) o el solvato. A la solución anterior, se puede adicionar un solvente indisoluble en un tiempo o inmediatamente continuamente antes o hasta que la solución llega a ser turbia. En una modalidad preferible, una cantidad apropiada de un solvente indisoluble se adiciona continuamente inmediatamente antes de que la solución llegue a ser turbia. Un cristal se precipita usualmente después de que un solvente indisoluble se adiciona y la mezcla se deja reposar, y algunas veces al mismo tiempo que se adiciona un solvente indisoluble. Además, un cristal algunas veces se precipita enfriando la solución. Cuando un cristal no se precipita por el método anterior, un cristal se puede precipitar, por ejemplo, dando estimulación tal como ultrasonicación o la agitación, adicionando un cristal simiente o similar a temperatura ambiente o bajo enfriamiento. La temperatura apropiada para la cristalización es aproximadamente -10 a 40°C y preferiblemente 0 a 30°C. Un cristal del compuesto (I) o el solvato obtenido anteriormente se puede separar posteriormente del solvente por un método usual de separación (por ejemplo, filtración, separación centrífuga o similar) y se aisla por un método usual de purificación (por ejemplo, lavado con un solvente disoluble, un solvente indisoluble o una mezcla de los mismos, o similar) . En una modalidad preferible, un cristal se lava con alcohol. Un cristal del compuesto (I) o el solvato obtenido anteriormente es de una pureza alta, por lo tanto el método anterior de cristalización se puede usar para purificar un cristal del compuesto (I) o el solvato. El contenido del solvente residual en un cristal del compuesto (I) o el solvato se puede cambiar dependiendo del método de cristalización o el grado de secado. El contenido de solvente residual en el solvato usualmente es 0 a 5 moles y preferiblemente 0.1 a 1 mol por mol del conpuesto (I) . El solvato puede incluir algún solvente disoluble y algún solvente indisoluble descrito anteriormente . El solvente preferiblemente ¦ es éteres, esteres, alcoholes, nitrilos o similares y especialmente de manera preferible alcoholes. (2) Un proceso para desproteger el compuesto (I) , el solvato o un cristal del mismo El compuesto (II) es un compuesto en JP1993 -294970 y se obtiene por una reacción de desprotección del compuesto (I) el cual tiene preferiblemente un grupo amino protegido, el solvato o un cristal del mismo y preferiblemente un cristal de un solvato de alcohol del compuesto (I) . La reacción de desprotección se realiza preferiblemente con rendimiento de casi 90% Una reacción de desprotección (por ejemplo, desarilación) se realiza por un método bien conocido para una persona experta en la técnica. Un catalizador usado en esta reacción es, por ejemplo, un catalizador de metal precioso tal como catalizador de níquel, un catalizador de cobalto, un catalizador de hierro, un catalizador de cobre, un catalizador de platino o un catalizador de paladio. Es preferido un catalizador de paladio, un catalizador de níquel o similar y es más preferido tetraquis (trifenilfosfina)paladio, acetato de (trifenilfosfina)paladio, acetato de (trietilfosfito) paladio o similar. Los aditivos (preferiblemente trifenilfosfina o similar) se pueden adicionar a la solución mezclada con paladio. Es más preferido que a un catalizador de paladio, se adicione un reductor para reducir y remover un grupo protector o un reactivo nucleofílico . Los ejemplos de un reductor incluyen hidrógeno, hidruro metálico o similar y preferiblemente idruro de tri-n-butil estaño o similar. Los ejemplos de un reactivo nucleofílico incluyen preferiblemente carboxilato (por ejemplo, 2-etilhexanoato de sodio o similar) , compuesto 1, 3-dicarbonilo (por ejemplo, ácido de Meldrum, dimedon, éster malónico y similares) y amina secundaria (por ejemplo, dietilamina o similar) y más preferiblemente compuesto 1,3-dicarbonilo (por ejemplo, ácido de Meldrum) . Cualquier solvente para una reacción usual se puede usar para una reacción de desprotección. El solvente preferiblemente es acetona, acetonitrilo, acetato de etilo, dielorómetaño, tetrahidrofurano, metanol, etanol, agua o similar y especialmente de manera preferible acetontirilo. Estos solventes se pueden usar independientemente o como una mezcla de 2 o más de los mismos . ün cristal del compuesto (I) o el solvato y un reactivo nucleofílico se adicionan a un solvente y el sistema de reacción (por ejemplo, una mezcla de reacción y un recipiente) se llena con nitrógeno. Esta reacción se puede realizar con el aire y preferiblemente bajo corriente de nitrógeno. La temperatura de reacción es aproximadamente -20 a 50°C y preferiblemente 0 a 30°C. El tiempo de reacción usualmente es de unos cuantos minutos a varias decenas de horas y preferiblemente 1 a 3 horas.
En este método de producción, un cristal del compuesto (I) o el solvato con una alta pureza obtenido en el (1) anterior se desprotege, seguido por extracción de remoción de impurezas con agua y un solvente orgánico, preferiblemente diclorometano, para preparar una solución acuosa que contiene el compuesto objetivo (II) con una alta concentración. Como un resultado, una operación después de tratamiento convencionalmente esencial tal como concentración o cromatografía de columna llega a ser no esencial, resultando en la facilidad de aislar los derivados de pirrolidiltio carbapenem (II) objetivo, el solvato o un cristal del mismo. Este método es útil como un método industrial. En este aislamiento, el cristal simiente objetivo preferiblemente se usa. Un cristal del compuesto (II) o el solvato preferiblemente es un cristal de hidrato, más preferiblemente un cristal de tipo I o tipo II descrito en JP2843444 o un cristal de tipo (III) (2 hidratos) o tipo IV (1 hidrato) en WO01/72750. Comparado entre el tipo III y tipo IV, un cristal del tipo IV es preferible debido a que tiene más estabilidad que el del tipo III. El método de cristalización de cada cristal del compuesto (II) se describe en cada documento y con detalle posteriormente. Un cristal del tipo III se cristaliza a partir de un solvente orgánico tal como alcohol, acetona, acetonitrilo, o tetrahidrofurano, agua o una mezcla de los mismos. Especialmente es preferido que se use agua. Los ejemplos de un alcohol incluyen metanol, etanol, isopropanol y similares. Cuando la mezcla de un solvente orgánico y agua se usa, la relación mezclada de agua/solvente orgánico es preferiblemente aproximadamente 1:0.5 a 1:100 (v/v) . La cantidad total de un solvente de disolución es usualmente 0.1 a 100 partes en peso por 1 parte en peso del compuesto (II) o el solvato, preferiblemente 1 a 50 partes en peso y especialmente de manera preferible 5 a 40 partes en peso . Para precipitar un cristal de una solución, cualquier operación de precipitación tal como enfriamiento y agitación se puede realizar. Un cristal del compuesto se obtiene agitando la solución preferiblemente a una temperatura debajo del enfriamiento a aproximadamente 10°C. Un cristal separado de la solución opcionalmente se seca.
Un método de secado bien conocido se usa, por ejemplo, secado bajo presión reducida por un aspirador o similar. Como la condición de secado, por ejemplo, la temperatura es preferiblemente aprcximadamente 10 a 50°C, más preferiblemente 15 a 40°C y más preferiblemente temperatura ambiente. La presión preferiblemente es aproximadamente 0 a 300 mmHg, más preferiblemente 0 a 100 mrriHg, muy preferiblemente 0 a 50 mmHg y especialmente de manera preferible 10 a 40 mmHg. El tiempo de secado es, por ejemplo, preferiblemente aproximadamente 1 minuto a 1 hora, más preferiblemente 2 a 30 minutos y muy preferiblemente 5 a 20 minutos.
Un cristal del tipo IV se puede obtener fácilmente de manera preferible secando el cristal del tipo III anterior. El secado preferiblemente se realiza bajo calentamiento y presión reducida. Por ejemplo, la temperatura preferiblemente es aproximadamente 20 a 100°C, más preferiblemente 30 a 70°C y especialmente de manera preferible 40 a 60°C. La presión es, por ejemplo, 0 a 100 mmHg, preferiblemente 0 a 30 mHg, más preferiblemente 0 a 20 mmHg y especialmente de manera preferible 0 a 10 mmHg. El tiempo de secado es, por ejemplo, preferiblemente aproximadamente 1 a 20 horas, más preferiblemente 2 a 15 horas y especialmente de manera preferible 5 a 10 horas. Un cristal del tipo IV preferiblemente se aisla como 1 hidrato secando un cristal del tipo III de 2 hidratos . Como se mencionó anteriormente, la presente invención proporciona un cristal del compuesto (II) o el solvato con estabilidad superior para conservación y con alta utilidad industrial como un antibiótico. Los ejemplos se muestran posteriormente para explicar la presente invención con más detalle. Sin embargo, estos ejemplos no se proponen para limitar la presente invención. Ejemplo de referencia 1 Se disolvieron fosfato de enol (III; 16.20 g, 30.10 mmoles) y tiol de 2 cadenas laterales (IV; 8.44 g, 28.57 mmoles) en dimetilformamida (48.6 ml) . A la solución, se adicionó diisopropiletilamina (6.29 ml) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se dejó reposar a 5°C por 16 horas. La mezcla se adicionó a agua (250 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (250 ml, 100 ml) . La capa de acetato de etilo se lavó con agua (200 ml) 4 veces. Las capas de acetato de etilo se combinaron y el solvente se concentró para producir un residuo (17.10 g) . El residuo se sometió a cromatografía de gel de sílice (174 g, eluido a partir de n-hexano : acetato de etilo) para dar un compuesto amorfo (I, 8.47 g, 54%) . I (CHC13) : 1772, 1691, 1410 cm"1 ¾ RM (CDC13) ; d 1.26 (d, J = 7 Hz , 3H) , 1.35 (d, J = 6 Hz, 3H) , 1.70-2.70 (m, 3H) , 3.10-3.50 (m, 5H) , 3.50-3.80 (m, 1H) , 3.90-4.40 (m, 4H) , 4.50-4.90 (m, 4H) , 5.00-5.50 (m, 5H) , 5.80-6.10 (m, 2H) . Ejemplo de referencia 2 Se disolvieron fosfato de enol (III; 14.25 g, 26.47 mmoles) y tiol de 2 cadenas laterales (IV; 11 g, 26.47 mmoles) en dimetilformamida (42 ml) . Se adicionó a esta diisopropiletilamina (5.47 ml, 1.2 eq.) bajo enfriamiento con hielo y se dejó reposar a 5°C por 16 horas. La mezcla se adicionó a ácido clorhídrico diluido (210 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (120 mlx2) . La capa de acetato de etilo se lavó con agua (200 ml) dos veces. Las capas de acetato de etilo se combinaron y el solvente se concentró para producir . un residuo (20 g) . El residuo se sometió a cromatografía de gel de sílice (200 g, eluido a partir de n-hexano : acetato de etilo) para dar un compuesto amorfo (VI, 8.82 g, 52%) . ½ RMN (CDC13) ; d 1.27 (d, J = 6.9 Hz, 3H) , 1.36 (d, J = 6.3 Hz, 3H) , 1.48 (s, 9H), 2.55-2.70 (m, 1H) , 3.20-3.40 (m, 3H) , 3.60-3.70 (m, 2H) , 4.00-4.30 (m, 6H) , 4.50-4.70 (m, 4H) , 4.70-4.90 (m, 2H) , 5.25-5.55 (m, 4H) , 5.80-6.00 (m, 3H) . Ejemplo 1 Los resultados de cristalización del compuesto (I) y el solvato usando solventes disolubles y solventes indisolubles se muestran en la Tabla A. (Tabla A) No. solvente disoluble mi solvente indisoluble mi resultado 1 acetato de etilo 0.05 éter dietilico 0.12 - 2 acetona 0.1 éter dietilico 0.2 - 3 diclorometano 0.1 éter dietilico 0.07 - 4 acetonitrilo 0.1 éter dietilico 0.2 - 5 cloroformo 0.1 éter dietilico 0.02 - 6 tetrahidrofurano 0.07 éter dietilico 0.12 - 7 metanol 0.07 éter dietilico 0.25 - 8 2-butanona 0.1 tolueno 0.1 - 9 acetato de metilo 0.11 n-hexano 0.02 - 10 etanol 0.1 éter dietilico 0.28 - 11 dioxano 0.1 éter dietilico 0.15 - 12 acetato de etilo 0.06 2-propanol 1 + 13 acetato de etilo 0.02 2-propanol 0.3 60mg+ 14 diclorometano 0.05 2-propanol 0.5 38+ 15 cloroformo 0.03 2-propanol 0.5 + 16 acetona 0.28 2-propanol 0.5 44mg+ 17 acetato de metilo 0.3 2-propanol 0.5 + 18 2-butanona 0.3 2-propanol 0.5 + 19 acetato de isopropilo 0.3 2-propanol 0.5 + Se disolvió polvo amorfo del compuesto (I) (100 mg) en un solvente disoluble y se adicionó a este un solvente indisoluble continuamente de manera inmediata antes de que la solución llegue a ser turbia. La solución se agitó a 5-25°C por varias horas a varias semanas . (Resultado) -: No se precipitó un cristal. +: Se precipitó un cristal. Cuando se utilizó 2-propanol como un solvente indisoluble y se utilizó acetato de etilo (No. 12, 13), diclorometaño (No. 14), cloroformo (No. 15), acetona (No. 16), acetato de metilo (No. 17), 2-butanona (No. 18) o acetato de isopropilo (No. 19) como un solvente disoluble, un cristal del compuesto (I) se precipitó. Especialmente cuando se utilizó acetato de etilo como un solvente disoluble, la cristalinidad fue la mejor. Ejemplo 2 Se disolvió polvo amorfo del compuesto ( I ; 200 mg) en acetato de etilo (1 mi) y la solución se concentró bajo presión reducida a 350 mg . Se adicionó 2-propanol (4 mi) al residuo y la mezcla se dejó reposar a temperatura ambiente por 16 horas . El cristal precipitado se filtró y se lavó con 2-propanol. El cristal se secó con aire para producir un cristal de un solvato de 2-propanol (195 mg) en donde el contenido de 2-propanol es 0.5 mol por mol del compuesto (I) . Curva de Análisis Térmico Diferencial: descomposición de 157.4°C. IR (Nujol) : 3529, 3430, 3365, 3218, 3068, 1740, 1712, 1649, 1559, 1456 cm"1 [a]D24°C +33.5±0.7° (MeOH, C = 1.004%) maxMe0H 317.00 nm (e 11 , 900) XH RMN (CDC13) ; d 1.21 (d, J = 6 Hz , 3H) , 1.26 (d, J = 6 Hz, 3H) , 1.35 (d, J = 6 Hz, 3H) , 1.90 (br, 0.5H), 2.30 - 2.40 (m, 1H), 2.50 - 2.70 (m, 2H) , 3.20 - 3.40 (m, 5H) , 3.60 - 3.70 (m, 1H) , 4.00 - 4.30 (m, 4H) , 4.59 (d, J = 3Hz, 2H) , 4.60 - 4.90 (m, 2H) , 5.00 (S, 2H) , 5.20 - 5.50 (m, 4H) , 5.80 - 5.90 (m, 1H) , 5.90 - 6.10 (m, 2H) . La señal de RMN para 2-propanol es 1.21 (d, J 6 Hz, 3H) , 1.90 (br, 0.5H), indicando que el contenido de 2-propanol es 0.5 mol por mol del compuesto (I) . El resultado de análisis de difracción de rayos X en polvo del cristal obtenido se muestra en la Tabla 1 y Figura 1 anteriores . Ejemplo 3 Se disolvió polvo amorfo del compuesto (I; 1.70 g) en acetato de etilo (0.9 mi) . Se adicionó 2- propanol (17 mi) a esta y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. El cristal precipitado se filtró y se lavó con 2-propanol. El cristal se secó con aire para producir un cristal de un solvato de 2-propanol 1.5 g (88%) en donde el contenido de 2-propanol fue 0.5 mol por mol del compuesto (I) . Ejemplo 4 Se disolvió un cristal de un solvato de 2-propanol (0.5 g, 0.92 mmoles), en donde el contenido de 2-propanol fue 0.5 mol por mol del compuesto (I), en acetonitrilo (7.5 mi) y se adicionó a esta ácido de Meldrum (529.8 mg, 3.68 mmol). Después de la desgasificación y reemplazo con nitrógeno bajo presión reducida tres veces y reemplazo completamente con nitrógeno en el recipiente de reacción, se adicionó tetraquis ( trifenilfosfina) paladio (318.6 mg, 0.28 mM) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1.5 horas. El precipitado de reacción se filtró y se lavó con una mezcla de acetonitrilo-acetato de etilo para obtener un precipitado (610 mg) . A este precipitado, se adicionó agua (25 mi) y la mezcla se calentó a 50°C. Después de la vibración ultrasónica a temperatura ambiente, lo indisoluble se separó por filtración y la solución se lavó con agua. El filtrado obtenido se concentró y se purificó por cromatografía para obtener el compuesto (II) 340.2 mg (88.0%) a partir de una mezcla de metanol - acetato de etilo . 1H RMN (D20) : d 1.22 (d, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.27 (d, J = 6.3 Hz, 3H) , 1.64 - 1.82 (m, 1H) , 2.62 - 2.80 (m, 1H) , 3.25 - 3.59 (m, 5H) , 3.63 - 3.76 (m, 1H) , 3.84 -4.10 (m, 2H) , 4.16 - 4.29 (m, 2H) . Ejemplo 5 A agua de intercambio iónico (360 mi), se adicionó el compuesto crudo (II) (20.0 g) y se disolvió bajo calentamiento de aproximadamente 50 a 55°C. Ba o mantenimiento a 50°C y más, esta solución se filtró a través de un filtro el cual se pre-revistió con carbón activo (600 mg) . El filtrado se enfrió de 15 a 20°C y se adicionó un cristal simiente (20 mg) de un cristal del tipo III en WO 01/72750. La mezcla se agitó por aproximadamente 120 minutos para precipitar un cristal, se enfrió de 0 a 5°C y se maduró por 2 horas. Se adicionó alcohol 2-propílico (200 mi) a esta durante aproximadamente 1 hora y la mezcla se maduró para cristalización de 0 a 5°C por 2 horas y la misma temperatura durante la noche, luego se obtuvo un cristal por filtración. El cristal obtenido se lavó con 80% alcohol 2 -propílico-agua (40 mi) y se secó por aproximadamente 10 minutos a temperatura ambiente bajo presión reducida (20 a 30 mmHg) por un aspirador con agua de grifo, para producir un cristal del tipo III (18.1 g, la recuperación fue 90.5%) compuesto (II) . Análisis elemental como Ci5H24N406S2 · 2H20 Calculado (%) : C39.46, H6.18, N12.27, S14.05 Encontrado (%) : C39.53, H6.14 , N12.40, S14.06 Contenido de agua Calculado: (2 hidratos) : 7.89% Valor medido por valorador de Karl Fischer (KF) : 7.74% Punto de fusión: 173°C (descomposición) . Ejemplo 6 Un cristal del tipo III (5.0 g) obtenido en el Ejemplo 5 anterior se esparció en una cápsula de laboratorio hecho de vidrio y se secó a 50°C bajo presión reducida (0 a 5 mmHg) por aproximadamente 7 horas para producir un cristal del tipo IV del compuesto (II) (4.8 g, rendimiento de 96.0%) descrito en WO 01/72750. Análisis elemental como 15H24N406S2 · H20 Calculado (%) : C41.08, H5.98, N12.78, S1 .62 Encontrado (%) : C41.01, H5.92, N12.83, S14.56 Contenido de agua Calculado: (1 hidrato): 4.11% Valor medido por valorador de Karl Fisc er (KF) : 4.28% Punto de fusión: 173°C (descomposición) . Ej emplo 7 Se disolvió polvo amorfo del compuesto (I) (100 mg) en acetato de etilo (0.1 mi) y se adicionó a este 2-pentanol (0.3 mi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 horas y se dejó reposar a 5°C por 16 horas. El cristal precipitado se filtró, se lavó con 2-pentanol y se secó bajo presión reducida para producir un cristal (50 mg) que contiene 2-pentanol (0.25 mol). Punto de fusión 103.1°C, Análisis elemental: Análisis Calculado para C22H3i 408S2 · 0.25 C5H120 · 2.5 H20, C: 45.73, H: 6.43, Ñ: 91.7, S: 10.50, Encontrado C: 45.46, H: 6.00, N: 9.13, S: 10.29. El resultado del análisis de difracción de rayos X en polvo del cristal obtenido se muestra en la Tabla 2 y Figura 2 anteriores . Ejemplo 8 Se disolvió polvo amorfo del compuesto (I) (100 mg) en acetato de etilo (0.1 mi) y se adicionó a este 1-pentanol (0.3 mi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 horas y a 5°C por 16 horas. El cristal precipitado se filtró, se lavó con 1-pentanol y se secó bajo presión reducida para producir un cristal (50 mg) que contiene 1-pentanol (0.7 mol ) . Punto de fusión 101.5°C, Análisis elemental: Análisis Calculado para C22 H31N4 O 8 S 2 · 0.7 C5Hi20 · 1.5 H20, C: 48.43, H: 6.75, N: 8.86, S: 10.14, Encontrado C: 48.15, H: 6.26, N: 8.89, S: 10.15. El resultado del análisis de difracción de rayos X en polvo del cristal obtenido se muestra en la Tabla 3 y Figura 3 anteriores. Ejemplo 9 Se disolvió polvo amorfo del compuesto (I) (100 mg) en acetato de etilo (0.1 mi) y se adicionó a este alcohol tere-amílico (0.3 mi) . La mezcla se agitó, a temperatura ambiente por 3 horas y se dejó reposar a 5°C por 16 horas. El cristal precipitado se filtró, se lavó con alcohol tere-amílico y se secó bajo presión reducida para producir un cristal (74 mg) que contiene alcohol tere-amílico (0.25 mol) . Punto de fusión 102.1°C, Análisis elemental: Análisis Calculado para C22H31N4 O 8 S2 · 0.25 C5H120 · 2 H20, C: 46.41, H: 6.37, N: 9.31, S: 10.66, Encontrado C: 46.31, H: 6.87, N : 9.17, S: 10.41. El resultado del análisis de difracción de rayos X en polvo del cristal obtenido se muestra en la Tabla 4 y Figura 4 anteriores . Ejemplo 10 Se disolvió polvo amorfo de un compuesto (100 mg) en acetato de etilo (0.1 mi) y se adicionó a este 1-propanol (0.3 mi ) . La solución se agitó a temperatura ambiente por 3 horas y a 5°C por 16 horas. El cristal precipitado se filtró, se lavó con 1-1-propanol y se secó bajo presión reducida para producir un cristal (60 mg) que contiene 1-1-propanol (0.6 mol). Análisis elemental: Análisis Calculado para C22H31N408S2 · 0.6 C3H80 · 1.5 ¾0, C: 47.11, H: 6.45, N: 9.23, S: 10.57, Encontrado C: 47.24, H: 6.15, N: 8.93, S: 10.31. El resultado del análisis de difracción de rayos X en polvo del cristal obtenido se muestra en la Tabla 5 y Figura 5 anteriores . Aplicabilidad Industrial La presente invención proporciona solvatos y cristales de intermediarios sintéticos de carbapenem con estabilidad superior para conservación, solubilidad superior, y alta utilidad industrial.
Adicionaltnente , los antibióticos de carbapenem se obtuvieron eficientemente desprotegiéndolos. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invenció .

Claims (19)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:
1. Solvato del compuesto (I), caracterizado porque tiene la fórmula: o un cristal del mismo.
2. Solvato de alcohol del compuesto (I) o un cristal del mismo de conformidad con la reivindicación 1.
3. Solvato de 2-propanol del compuesto (I) o un cristal del mismo de conformidad con la reivindicación 1.
4. Cristal de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el contenido de 2-propanol es 0.1 a 2 mol por mol del compuesto (I) .
5. Cristal de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el contenido de 2-propanol es 0.5 moles por mol del compuesto (I) .
6. Cristal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque tiene una configuración de difracción de rayos X en polvo cuyos picos característicos aparecen como el espaciamiento (d) de 12.80, 11.21, 4.75, 4.58, 4.28 angstrom.
7. Solvato de 2-pentanol del compuesto (I) o un cristal del mismo de conformidad con la reivindicación 1.
8. Cristal de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque tiene una configuración de difracción de rayos X en polvo cuyos picos característicos aparecen como el espaciamiento (d) de 14.77, 10.25, 5.36, 5.03, 4.56, 4.42, 4.25, 4.14, 4.05, 3.97, 3.62 angstrom.
9. Solvato de 1-pentanol del compuesto (I) o un cristal del mismo de conformidad con la reivindicación 1.
10. Cristal de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque tiene una configuración de difracción de rayos X en polvo cuyos picos característicos aparecen como el espaciamiento (d) de 12.13, 5.66, 4.98, 4.83, 4.56, 4.43, 4.21, 4.14, 3.76 angstrom.
11. Solvato de alcohol t-amílico del compuesto (I) o un cristal del mismo de conformidad con la reivindicación 1.
12. Cristal de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque tiene una configuración de difracción de rayos X en polvo cuyos picos característicos aparecen como el espaciamiento (d) de 14.72, 10.25, 5.36, 5.04, 4.79, 4.66, 4.43, 4.25, 4.06 angstrom.
13. Solvato de 1-propanol del compuesto (I) o un cristal del mismo de conformidad con la reivindicación 1.
14. Cristal de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque tiene una configuración de difracción de rayos X en polvo cuyos picos característicos aparecen como el espaciamiento (d) de 12.91, 4.78, 4.58 angstrom.
15. Método para producir el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 , ' caracterizado porque comprende disolver el compuesto (I) o el solvato en un solvente disoluble y adicionar un solvente indisoluble a este.
16. Método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque comprende disolver el compuesto (I) o el solvato en acetato de etilo y adicionar un alcohol a este.
17. Método para producir el compuesto (II) de la fórmula: un solvato o un cristal del mismo, caracterizado porque comprende un proceso para desproteger un solvato del compuesto (I) o un cristal del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.
18. Método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque comprende obtener un cristal del compuesto (I) o el solvato por el método de conformidad con las reivindicaciones 15 ó 16 y desproteger el cristal.
19. Método de conformidad con las reivindicaciones 17 ó 18, caracterizado porque es un método para producir 1 cristal de hidrato del compuesto (II) .
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