MXPA05006919A - Derivados de 1,5-diaril-pirrol-3-carboxamida y su uso como moduladores del receptor canabinoide. - Google Patents

Derivados de 1,5-diaril-pirrol-3-carboxamida y su uso como moduladores del receptor canabinoide.

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MXPA05006919A
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Abstract

La presente invencion se refiere a un compuesto de la formula (1) (Aqui debe insertarse una formula quimica, por favor vea la copia en papel anexa) en la cual R1 y R2 representan independientemente fenilo, tienilo o piridilo, cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente por uno, dos o tres grupos representados por Z; y R3 es H, un grupo alquilo de 1 a 3 atomos de carbono, un grupo alcoximetilo de 1 a 3 atomos de carbono, trifluorometilo, un grupo hidroxi-alquilo de 1 a 3 atomos de carbono, un grupo amino-alquilo de 1 a 3 atomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 3 atomos de carbono, carboxi, ciano, carbamoilo, mono o di-alquilcarbamoilo de 1 a 3 atomos de carbono, acetilo, o hidrazinocarbonilo de formula -CONHNR3Rb en donde R3 y Rb son como se definio para R4 y R5 respectivamente, X es CO o SO2, Y esta ausente o representa NH sustituido opcionalmente por un grupo alquilo de 1 a 3 atomos de carbono, R4 y R5 representan independientemente: un grupo alquilo de 1 a 6 atomos de carbono; un grupo (amino)alquilo de 1 a 4 atomos de carbono en el cual el amino es sustituido opcionalmente por uno o mas grupos alquilo de 1 a 3 atomos de carbono, un grupo carbociclico de 3 a 15 atomos de carbono no aromatico opcionalmente sustituido, un grupo (cicloalquil de 3 a 12 atomos de carbono)alquilo de 1 a 3 atomos de carbono, un grupo -(CH2)r(fenilo), naftilo, antracenilo; un grupo heterociclico saturado de 5 a 8 miembros que contiene un nitrogeno y opcionalmente uno de los siguientes: oxigeno, azufre o un nitrogeno adicional en donde el grupo heterociclico es opcionalmente sustituido; o R4 representa H y R5 es como se definio anteriormente; o R4 y R5 junto con el atomo de nitrogeno al cual estan unidos representan un grupo heterociclico saturado de 5 a 8 miembros; R6 es H, un grupo alquilo de 1 a 3 atomos de carbono, o di-alquilcarbamoil de 1 a 3 atomos de carbono, acetilo o hidrazinocarbonilo de formula -CONHNRaRb; con condiciones; a procesos para preparar estos compuestos, a su uso en el tratamiento de la obesidad, desordenes psiquiatricos y neurologicos, particularmente obesidad, a metodos para su uso terapeutico y a composiciones farmaceuticas que los contienen.

Description

DERIVADOS DE 1.5-DIARIL-PIRROL-3-CARBOXAM1DA Y SU USO COMO MODULADORES DEL RECEPTOR CANABINQIDE CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente solicitud se refiere a ciertos compuestos de pirrol carboxamida de la fórmula I, a procesos para preparar estos compuestos, a su uso en el tratamiento de la obesidad, desórdenes psiquiátricos y neurológicos, y a composiciones farmacéuticas que los contienen.
ANTECENDENTES DE LA INVENCIÓN Se sabe que ciertos moduladores de CBT (conocidos como antagonistas o agonistas inversos) son útiles para el tratamiento de la obesidad, desórdenes psiquiátricos y neurológicos (WO01/70700 y EP 656354). Sin embargo, hay una necesidad de moduladores de CB-i con propiedades psicoquímicas y/o propiedades DMPK y/o propiedades farmacodinámicas mejoradas. En II Fármaco 1988, Vol. XLIII, N9 665, M. Scalzo y coautores, II Fármaco 1988, Vol.43, N9677, M. Schalzo y coautores, II Fármaco 1989, Vol. 44, N1 65, C.G. Porretta y coautores, y Eur. J. Med. Chem. 1992, 27, 701 F. Cerretto y coautores, se ha reportado que las 1 ,5-diarilpirrol-3-carboxamidas tienen actividad antifungica. Todos los compuestos descritos en estos documentos están excluidos de las reivindicaciones de los compuestos de la presente solicitud. La patente estadounidense número 6,248,894 se refiere a ciertos pirróles que tienen actividad anti-fúngica. Todos los compuestos descritos en estos documentos están excluidos de las reivindicaciones de los compuestos de la presente solicitud. WO01/58869 describe que ciertas 1-(2-morfolinoetil)pirrolcarboxamidas son útiles para tratar enfermedades respiratorias.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) l a sus sales, profármacos, solvatos y formas cristalinas farmacéuticamente aceptables, en los cuales R1 y R2 representan independientemente fenilo, tienilo o piridilo, cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente por uno, dos o tres grupos representados por Z; Z representa un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi, halo, trifluorometilo, trifiuorometiltio, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluorometilsulfonilo, nitro, amino, mono o di-alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, mono o di-alquilamido de 1 a 3 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 3 átomos de carbono, carboxi, ciano, carbamoilo, mono o dialquil de 1 a 3 átomos de carbono-carbamoilo, sulfamoilo y acetilo; y R3 es un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo alcoximetilo de 1 a 3 átomos de carbono, trifluorometilo, un grupo hidroxi-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo amino-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 3 átomos de carbono, carboxi, ciano, carbamoilo, mono o di-alquilcarbamoilo de 1 a 3 átomos de carbono, acetilo, o hidrazinocarbonilo de fórmula -CONHNRaRb en donde Ra y R son como se define para R4 y R5 respectivamente, y; X es CO o S02; Y está ausente o representa NH sustituido opcionalmente por un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R4 y R5 representan independientemente: un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; un grupo (amino)alquilo de 1 a 4 átomos de carbono en el cual el amino es sustituido opcionalmente por uno o más grupos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono no aromático sustituido opcionalmente; un grupo (clcloalquil de 3 a 12 átomos de carbono)alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; un grupo -(CH2)r(fen¡lo)s en el cual r es 0, 1, 2, 3 o 4; s es 1 cuando r es 0 y cuando no, s es 1 o 2 y los grupos fenilo son sustituidos opcionaimente de forma independiente por uno, dos o tres grupos representados por Z: naftilo; antracenilo; un grupo heterocíclico saturado de 5 a 8 miembros que contiene un nitrógeno y opcionaimente uno de los siguientes: oxígeno, azufre o un nitrógeno adicional en donde el grupo heterocíclico es sustituido opcionaimente por uno o más grupos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi o bencilo; 1 -adamantilmetilo; un grupo -(CH2)tHet en el cual t es 0, 1, 2, 3 o 4, y la cadena alquileno es sustituida opcionaimente por uno o más grupos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y Het representa un heterociclo aromático sustituido opcionaimente por uno, dos o tres grupos seleccionados de un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono o halo; o R4 representa H y R5 es como se definió anteriormente; o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos representan un grupo heterocíclico saturado de 5 a 8 miembros que contiene un nitrógeno y opcionaimente uno de los siguientes: oxígeno, azufre o un nitrógeno adicional, en donde el grupo eterocíclico es sustituido opcionalmente por uno o más grupos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi o bencilo; R6 es H, un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo alcoximetilo de 1 a 3 átomos de carbono, trifluorometilo, un grupo hidroxi-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo amino-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 3 átomos de carbono, carboxi, ciano, carbamoilo, mono o di-alquilcarbamoilo de 1 a 3 átomos de carbono, acetilo, o hidrazinocarbonilo de la fórmula -CONHNRaRb en donde Ra y Rb son como se definió para R4 y R5 respectivamente, y; con la condición de que cuando RB sea metilo entonces el grupo X-Y-NR R5 no represente CONHC6H13, CONHC12H25, CONH2, CONHCHs, CON(CH3)2, y con la condición adicional de que cuando R1 y R2 representen de manera independiente fenilo, entonces Z no sea un grupo orto metilo. En un grupo particular de compuestos de la fórmula I, Z representa un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi, halo, trifluorometilo, trifluorometiltio, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluorometil- sulfonilo, amino, mono o di-alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, mono o di-alquilamido de 1 a 3 átomos de carbono, alquiisulfonilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 3 átomos de carbono, carboxi, ciano, carbamoilo, mono o di-alquilcarbamoilo de 1 a 3 átomos de carbono, sulfamoilo y acetilo. Ahora siguen valores adicionales de R1, R2, R3, X-Y-NR4R5 y R6 en los compuestos de la fórmula I. Se entenderá que estos valores se pueden usar en donde sea apropiado con cualquiera de las definiciones, reivindicaciones o modalidades definidas anteriormente o más adelante en la presente solicitud. En un grupo de compuestos de la fórmula I, R1 representa fenilo sustituido opcionalmente por halo o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono localizados en las posiciones 2 y 4 del anillo fenilo. En estos compuestos R1 se selecciona de fenilo, 4-clorofenilo, 2,4-clorofenilo, 2,4-diclorofenilo y 4-metoxif enilo. En un segundo grupo de compuestos de I fórmula I, R2 representa fenilo opcionalmente sustituido por halo o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono localizados en las posiciones 2 y 4 del anillo fenilo. En estos compuestos R1 se selecciona de fenilo, 2,4-diclorofenilo y 2,4-dimetoxifenilo. En un tercer grupo de compuestos de la fórmula I, X-Y-NR R5 representa CONHPh o CONH(1 -piperidilo). En un cuarto grupo de compuestos de la fórmula I, X-Y-NR4R5 representa CONH(1 -piperidinilo). En un quinto grupo de compuestos de la fórmula I, X-Y- NR4R5 representa C0(1 -piperidinilo). En un sexto grupo de compuestos de la fórmula I, representa metilo. Un grupo de compuestos de la presente invención refiere a compuestos de la fórmula general (II).
II Y sus sales, profármacos, y solvatos farmacéuticamente aceptables, en la cual m representa 0, 1, 2 o 3. R7 representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometilo, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, difluorometoxi, trifluorometoxi, o halo, en donde cuando m es 2 o 3, entonces los grupos R pueden ser los mismos o diferentes; n representa 0, 1, 2 o 3; R8 representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometilo, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono difluorometoxi, trifluorometoxi, o halo, en donde cuando n es 2 o 3 entonces los grupos R2 pueden ser los mismos o diferentes; R9 representa 1 -piperidinilo, 1 -piperidinilamino o anilino, en donde el anillo fenilo es sustituido opcionalmente por uno o más de los siguientes: un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometilo, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, difluorometoxi, trifluorometoxi o halo; y R10 representa un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo aiquilamino de 1 a 6 átomos de carbono; con la condición de que el compuesto no sea 1-{[1-(4-clorofenil)-5-fenil-2-metil-1 H-pirrol-3-¡l]cabonil}piper¡dina o 1-{[1 -(2,4-diclorofenil)-5-fenil-2-metil-1 H-pirrol-3-il]cabonil}piperidina. Ahora siguen valores adicionales de R7, R8, R9 y R 0 en los compuestos de la fórmula I. Se entenderá que estos valores pueden usarse cuando sea apropiado con cualquiera de las definiciones, reivindicaciones o modalidades definidas anteriormente o más adelante en la presente solicitud . En un grupo de compuestos de la fórmula II, m es 2 y los grupos R7 están localizados en las posiciones 2 y 4 del anillo fenilo. En estos compuestos R7 se selecciona de cloro y metoxi y los grupos R7 pueden ser los mismos o diferentes. En un segundo grupo de compuestos de la fórmula II, n es 2 y los grupos R8 están localizados en las posiciones 2 y 4 del anillo fenilo. En estos compuestos R8 se selecciona de cloro y metoxi y los grupos R8 pueden ser los mismos o diferentes. En un tercer grupo de compuestos de la fórmula II, R9 representa anilino. En un cuarto grupo de compuestos de la fórmula II, R9 representa 1 -piperidinilo. En un quinto grupo de compuestos de la fórmula II, R9 representa 1 -piperidinilamino. En un sexto grupo de compuestos de la fórmula II, R10 representa metilo. "Sal farmacéuticamente aceptable" , en donde estas sales son posibles, incluye sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Una sal farmacéuticamente aceptable apropiada o un compuesto de la fórmula I es, por ejemplo, una sal de adición de ácido de un compuesto de la fórmula I que es suficientemente básica, por ejemplo una sal de adición de ácido con un ácido inorgánico u orgánico tal como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, trifluoroacético, cítrico o maleico. En toda la especificación y en las reivindicaciones anexas, una fórmula química o nombre dados, deben comprender todos los isómeros estéreo y ópticos y sus racematos así como también mezclas en diferentes proporciones de los enantiómeros separados, en donde estos isómeros y enantiómeros existen, así como también sus sales y sus solvatos farmacéuticamente aceptables tales como por ejemplo hidratos. Los isómeros se pueden separar usando técnicas convencionales, por ejemplo cromatografía o cristalización fraccional. Los enantiómeros se pueden aislar por separación de racemato, por ejemplo por cristalización fraccional, resolución o HPLC. Los diaestereómeros se pueden aislar por separación de mezclas de isómeros por ejemplo por cristalización fraccional, HPLC o cromatografía de destello. Alternativamente, los estereoisómeros pueden elaborarse por síntesis quiral a partir de materiales iniciales bajo condiciones que no ocasionen racemización o epimerización, o por derivación, con un reactivo quiral. Todos los estereoisómeros están incluidos dentro del alcance de la invención. Las siguientes definiciones deben aplicarse en toda la especificación y las reivindicaciones anexas. A menos que se declare o indique otra cosa, el término "alquilo" denota a un grupo alquilo ya sea recto o ramificado. Ejemplos de dicho alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, ¡so-butilo, sec-butilo y t-butilo. Los grupos alquilo preferidos son metilo, etilo, propilo, isopropilo y butilo terciario. A menos que se declare o indique otra cosa, el término "alcoxi" denota a un grupo O-alquilo, en donde alquilo es como se definió anteriormente. A menos que se declare o indique otra cosa, el término "halo" debe significar fluoro, cloro, bromo o yodo. Los compuestos específicos de la invención son: 2-metil-A/, 1 , 5-t rif e n i l- 1 H-pirrol-3-carboxamida; 1-(4-cIorofenil)-2-metil-/V,5-difenil-1H-pirrol-3-carboxamida; 1 -(4-metoxifenil)-2-metil-A/,5-difenil-1 H- irrol-3-carboxamida; 5-(2,4-diclorofenil)-2-metil-/V,1-difenil-1 H-pirrol-3-carboxamida; 1- (4-clorofenil)-5-(2,4-diclorofenM)-2-metil-A/-feni!-1H-pirrol-3-carboxamida; 5-(2,4-diclorofenil)-1 -(4-metoxifenil)-2-metil-A/-fenil-1 H-pirrol-3-carboxamida; 5-(2,4-dimetoxifenil)-2-metil-A/,1-difenil-1 H-pirrol-3-carboxamida; 1 - (4-clorofenil)-5-(2,4-dimetoxifenil)-2-metil-W-fenil-1 H-pirrol-3-carboxamida; 5-(2,4-dimetox¡fenil)-1 -(4-metox¡fenil)-2-met¡l-V-fen¡l-1 H-pirrol-3-carboxamida; 2- metil-1 ,5-difenil-iV- iperidin-1 H-pirrol-3-carboxamida; 1 - (4-clorofenil)-2-metil-5-fenil-V-piperidin-1-il-1 H-pirrol-3-carboxamida; 1 - (4-metoxifenil)-2-metil-5-fenil-A/-piperidin-1 — i I — 1 H-pirrol 3-carboxamida; 5-(2,4-diclorofenil)-2-metil-1 -fenil-A/- iperidin-1 -¡1-1 H-pirrol-3-carboxamida; 1 -(4-clorofenil)-5-(2,4-diclorofenil)-2-metil-/V-piperidin-1-il-1 H-pirrol-3-carboxamida; 5-(2,4-diclorofenil)-1-(4-metoxifenil)-2-metil-1-fenil-/V-piperidin-1 -il-1 H-pirrol-3-carboxamida; 1 -{[5-(2,4-dimetoxifenil)-2-metil-1-fenil-1 -/-pirrol-3-il]carbonil}piperidina; 1 -(4-clorofenil)-5-(2,4-dimetoxifenil)-2-metil- -piperidin-1 H-pirrol-3-carboxamida; y 5-(2,4-dimetoxifenil)-1 -(4-metoxifenil)-2-metil-/V-piperidin-1 -i 1-1 H-pirrol-3-carboxamida; 1 -[(2-metil-1 , 5-d ifen i I- 1 H-pirrol-3-¡l)carbonil]piperidina; 1-{[1-(4-metoxifenil)-2-metil-5-fenil-1H-pirrol-3-il]carbonil}piperidina; 1-{[5-(2,4-diclorofenil)-2-metil-1-fenil-1H-pirrol-3-il]carbonil}piperidina; 1-{[1-(4-clorofen¡l)-5-(2,4-diclorofenil)-2-metil-1H-pirrol-3-il]carbonil}piperidina; 1-{[5-(2,4-d¡clorofenil)-1-(4-metoxifenil)-2-metil-1 H-pirrol-3-il] carbón i l}p¡per¡dina; 1 -{[1 - (4-clorofenil)-5-(2,4-dimetoxifenil)-2-meíil-1 W-pirrol-3-il]carbonil}piperidina; y 1-{[5-(2,4-dimetoxifenil)-1-(4-metoxifenil)-2-metii-1H-pirrol-3-il]carbon¡l}piper¡dina; y donde sea aplicable, sus isómeros ópticos, tautómeros, estereoisómeros y racematos, así como también sales, solvatos y formas cristalinas farmacéuticamente aceptables de los mismos. Debe entenderse que la presente invención incluye cada uno de los compuestos anteriores y cualquier combinación de dos o más de estos compuestos que sea de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11', 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 o 25 de estos compuestos.
MÉTODOS DE PREPARACIÓN Los compuestos de la invención se pueden preparar como se indica a continuación, de acuerdo con cualquiera de los siguientes métodos. Sin embargo, la invención no está limitada a estos métodos, los compuestos también se pueden preparar como se describe para los compuestos relacionados estructuralmente en la técnica anterior. Los compuestos de la fórmula I en los cuales X es CO se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula III.
III En la cual R1, R2, R3 y R6 son como se definió previamente, y L representa hidroxi o halo, por ejemplo cloro, con una amina de la fórmula IV R4R5YNH2 IV En la cual R4 y R5 están tal como se definió anteriormente en un solvente inerte, por ejemplo, diclorometano, y opcionalmente en la presencia de un catalizador, por ejemplo, un catalizador básico, tal como 4-dimetilamino-piridina, u opcionalmente en la presencia de una base, por ejemplo, trietilamina, a una temperatura en la escala de -25°C hasta 150°C, y cuando L es hidroxi opcionalmente en la presencia de un agente enlazante, por ejemplo una carbodiimida, tal como 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida. Los compuestos de la fórmula I en los cuales X es S02 se pueden preparar por reacción de un compuesto de la fórmula V En la cual R1, R2, R3 y R6 son según se definió anteriormente, y A representa halo con una amina de la fórmula IV R4R5YNH- IV En un solvente inerte, por ejemplo diclorometano, y opcionalmente en la presencia de un catalizador, por ejemplo un catalizador básico, tal como 4-dimetilamino-piridina, a una temperatura en la escala de -25°C hasta 150°C. Los compuestos de la fórmula III pueden prepararse como se describe en los ejemplos y por medio de otros métodos que son familiares para los conocedores de la materia. Ciertos compuestos de la fórmula III son novedosos y se reivindican como un aspecto adicional de la presente invención como intermediarios útiles. Los compuestos de la invención se pueden aislar a partir de sus mezclas de reacción usando técnicas convencionales. Los conocedores de la materia se darán cuenta de que, con el fin de obtener compuestos de la invención en una forma alternativa y en algunas ocasiones más conveniente, los pasos individuales del proceso mencionados anteriormente pueden realizarse en un orden diferente, y/o las reacciones individuales pueden desarrollarse en una etapa diferente en la ruta general (es decir, las transformaciones químicas se pueden realizar con diferentes intermediarios a los asociados anteriormente en la presente solicitud con una reacción particular). La expresión "solvente inerte" se refiere a un solvente que no reacciona con los materiales iniciales, reactivos, intermediarios o productos en una forma que afecte adversamente el rendimiento del producto deseado.
PREPARACIONES FARMACÉUTICAS Los compuestos de la invención se administrarán normalmente por vía oral, parenteral, intravenosa, intramuscular, subcutánea, o en otras formas inyectables, por vía bucal, rectal, vaginal, transdérmica y/o nasal y/o por inhalación, en la forma de preparaciones farmacéuticas que contengan el ingrediente activo ya sea como una base libre, o como una sal de adición de ácido orgánica o inorgánica, farmacéuticamente aceptable, en una forma de dosis farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del desorden y del paciente que va a ser tratado, y de la vía de administración, las composiciones se pueden administrar en dosis variables. Las dosis diarias apropiadas de los compuestos de la invención en el tratamiento terapéutico de seres humanos son de aproximadamente 0.001 a 10 mg por kilo de peso corporal, preferiblemente de 0.01 a 1 mg por kilo de peso corporal. Las formulaciones orales particularmente preferidas son tabletas o cápsulas que pueden ser formuladas por métodos que son familiares para los conocedores de la materia, con el fin de proporcionar dosis del compuesto activo en la escala de 0.5 mg a 500 mg, por ejemplo 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, y 250 mg. También se puede combinar un compuesto de la invención con otros agentes anti-obesidad tales como Orlistat o un inhibidor de reabsorción de monoamina, por ejemplo Sibutramina. Además, un compuesto de la invención se puede combinar también con agentes terapéuticos que son útiles en el tratamiento de desórdenes o condiciones asociadas con obesidad (tales como diabetes de tipo II, síndrome metabólico, dislipidemia, tolerancia deficiente a la glucosa, hipertensión, enfermedad coronaria, hepatitis esteatoreica no alcohólica, osteoartritis y algunos cánceres) y condiciones psiquiátricas y neurológicas. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, también se proporciona una formulación farmacéutica que incluye cualquiera de los componentes de la invención, o sus derivados farmacéuticamente aceptables, en mezcla con adyuvantes, diluyentes y/o portadores farmacéuticamente aceptables.
PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS Los compuestos de la fórmula (I) son útiles para el tratamiento de la obesidad, desórdenes psiquiátricos tales como desórdenes psicóticos, esquizofrenia, desórdenes bipolares, ansiedad, desórdenes ansio-depresivos, depresión, desórdenes cognitivos, desórdenes de la memoria, desórdenes obsesivo-compulsivos, anorexia, bulimia, desórdenes de atención tales como Desorden de Hiperactividad y Déficit de Atención (ADHD, según siglas en inglés), epilepsia, y condiciones relacionadas, y desórdenes neurológicos tales como demencia, desórdenes neurológicos (por ejemplo, esclerosis múltiple), síndrome de Raynaud, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, y enfermedad de Alzheimer. Los compuestos también son potencialmente útiles para el tratamiento de desórdenes inmunológicos, cardiovasculares, reproductivos y endocrinos, golpe séptico y enfermedades relacionadas con los sistemas respiratorio y gastrointestinal, (por ejemplo, diarrea). Los compuestos también son potencialmente útiles como agentes en el tratamiento de abuso extendido, adicción, y/o indicaciones de recaída, por ejemplo tratamiento de dependencia de drogas (nicotina, etanol, cocaína, opiatos, etc.) y/o tratamiento de síntomas de abstinencia de drogas. Los compuestos también eliminan el aumento de peso que acompaña normalmente al dejar de fumar. En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I tal como se reivindica en cualquier reivindicación previa para uso como un medicamento. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I que incluye los compuestos en las condiciones de preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de la obesidad, desórdenes psiquiátricos tales como desórdenes psicóticos, esquizofrenia, desórdenes bipolares, ansiedad, desórdenes ansio-depresivos, depresión, desórdenes cognitivos, desórdenes de memoria, desórdenes obsesivo-compulsivos, anorexia, bulimia, desórdenes de atención tales como ADHD, epilepsia, y condiciones relacionadas, desórdenes neurológicos, tales como demencia, desórdenes neurológicos (por ejemplo, esclerosis múltiple), enfermedad de Parkinson, Corea de Hungtinton y Enfermedad de Alzheimer, desórdenes inmune, cardiovascular, reproductivo y endocrino, golpe séptico, enfermedades relacionadas con los sistemas respiratorio y gastrointestinal (por ejemplo, diarrea), y tratamiento de abuso extendido, adicción y/o indicaciones de recaída, por ejemplo tratamiento de dependencia de drogas (nicotina, etanol, cocaína, opiatos, etc.) y/o tratamiento de síntomas de abstinencia de drogas (nicotina, etanol, cocaína, opiatos, etc.). En un aspecto todavía adicional, la presente invención proporciona un método para tratar la obesidad, desórdenes psiquiátricos tales como desórdenes psicóticos como esquizofrenia, desórdenes bipolares, ansiedad, desórdenes ansio-depresivos, depresión, desórdenes cognitivos, desórdenes de memoria, desórdenes obsesivo-compulsivos, anorexia, bulimia, desórdenes de atención tales como ADHD, epilepsia, y condiciones relacionadas, desórdenes neurológicos, tales como demencia, desórdenes neurológicos (por ejemplo, esclerosis múltiple), enfermedad de Parkinson, Corea de Hungtinton y Enfermedad de Alzheimer, desórdenes inmune, cardiovascular, reproductivo y endocrino, golpe séptico, enfermedades relacionadas con los sistemas respiratorio y gastrointestinal (por ejemplo, diarrea), y abuso extendido, adicción y/o indicaciones de recaída, por ejemplo tratamiento de dependencia de drogas (nicotina, etanol, cocaína, opiatos, etc.) y/o tratamiento de síntomas de abstinencia de drogas (nicotina, etanol, cocaína, opiatos, etc.). que incluyen administrar una cantidad farmacológicamente efectiva de un compuesto de la fórmula I incluyendo los compuestos en las condiciones de un paciente que lo necesita. Los compuestos de la presente invención son particularmente apropiados para el tratamiento de la obesidad, por ejemplo por reducción de apetito y peso corporal, mantenimiento de la reducción de peso y prevención de rebote.
TERAPIA DE COMBINACIÓN Los compuestos de la invención se pueden combinar con otro gente terapéutico que es útil en el tratamiento de desórdenes asociados con el desarrollo y progreso de a obesidad, tales como hipertensión, hiperlipidemias, dislipidemias, diabetes y ateroesclerosis. Por ejemplo, un compuesto de la presente invención se puede usar en combinación con un compuesto que afecte la termogénesis, lipólisis, absorción de grasa, saciedad, o motilidad intestinal. Los compuestos de la invención se pueden combinar con otro agente terapéutico que disminuya la proporción de LDL/HDL, o un agente que ocasione un descenso en los niveles de colesterol LDL circulante. En pacientes con diabetes mellitus los compuestos de la invención también se pueden combinar con agentes terapéuticos usados para tratar complicaciones relacionados con micro-angiopatías. Los compuestos de la invención se pueden usar junto con otras terapias para el tratamiento de la obesidad y sus complicaciones asociadas síndrome metabólico y diabetes tipo 2, estos incluyen fármacos biguanida, insulina, (análogos sintéticos de insulina) y antihiperglicémicos orales (estos están divididos en reguladores de glucosa prandial e inhibidores de alfa-glucosidasa). En otro aspecto de la invención, el compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede administrar en asociación con un agente modulador del receptor activado por proliferador de peroxisoma (PPAR, según siglas en inglés). Los agentes moduladores del PPAR incluyen, pero no están limitados a, un agonista alfa y/o gamma del PPAR, o sales, soivatos, soivatos de estas sales farmacéuticamente aceptables o sus profármacos. Los agonistas alfa y/o gama del PPAR, sales, soivatos, soivatos de estas sales farmacéuticamente aceptables o sus profármacos, son bien conocidos en la materia. Adicionalmente la combinación de la invención se puede usar en conjunto con una sulfonilúrea. La presente invención también incluye un compuesto de la presente invención en combinación con un agente que disminuye el colesterol. Los agentes que disminuyen el colesterol a los que se refiere esta solicitud incluyen, pero no están limitados a, inhibidores de HMG-reductasa de CoA (3-hidroxi-3-metaglutaril reductasa de coenzima A). De manera apropiada, el inhibidor de HMG-reductasa de coenzima A es una estatina. En la presente solicitud, el término "agente que disminuye el colesterol" incluye también modificaciones químicas de los inhibidores de HMG-reductasa de coenzima A, tales como ésteres, profármacos, y metabolitos, ya sea activos o inactivos. La presente invención también incluye un compuesto de la presente invención en combinación con un inhibidor del sistema de transporte de ácido biliar ileal (inhibidor IBAT). La presente invención también Incluye un compuesto de la presente invención en combinación con una resina enlazante de ácido biliar. La presente invención también incluye un compuesto de la presente invención en combinación con un agente inhibidor de ácido biliar, por ejemplo colestipol o colestiramina o colestagel. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un tratamiento de combinación que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, con la administración simultánea, secuencial o separada de uno o más de los siguientes agentes seleccionados de: Un inhibidor de CETP (proteína de transferencia de éster colesterílico); Un antagonista de absorción de colesterol; Un inhibidor de MTP (proteína de transferencia microsómica); Un derivado de ácido nicotínico, incluyendo productos de lenta liberación y combinación; Un compuesto de fitoesterol; Probucol; Un anti-coagulante; Un ácido graso omega-3; Otro compuesto anti-obesidad; Un compuesto anti-hipertensivo, por ejemplo un inhibidor de enzima convertidora de angiotensina (ACE), un antagonista del receptor II de angiotensina, un bloqueador andrenérgico, un bloqueador alfa-andrenérgico, un bloqueador beta-andrenérgico, un bloqueador mixto alfa y beta-andrenérgico, un estimulante andrenérgico, bloqueador de canal de calcio, un bloqueador de AT-1, un salurético, un diurético o un vasodilatador, un antagonista de hormona concentradora de melanina (MHC); Un inhibidor de PDK, o Moduladores de receptores nucleares, por ejemplo LXR, FXR, RXR y alfa ROR; Un inhibidor selectivo de reabsorción de serotonina (SSRI, según siglas en inglés); Un antagonista de serotonina; O una sal, solvato, solvato de esta sal farmacéuticamene aceptable, o un profármaco de la misma, opcionalmente junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable para un animal de sangre caliente, tal como un hombre que necesite este tipo de tratamiento terapéutico. Por lo tanto, en una característica adicional de la invención, se proporciona un método para el tratamiento de la obesidad y sus complicaciones asociadas en un animal de sangre caliente, tal como un hombre, que necesita este tipo de tratamiento, el cual incluye administrar a dicho animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad efectiva de un compuesto de una de las otras clases de compuestos descritas en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de esta sal o un profármaco de los mismos farmacéuticamente aceptables. En consecuencia, en una característica adicional de la invención, se proporciona un método para el tratamiento de condiciones hiperlipidémicas en un animal de sangre caliente, tal como un hombre, en necesidad de dicho tratamiento, el cual incluye administrar a dicho animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad efectiva de un compuesto de una de las otras clases de compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de esta sal o un profármaco farmacéuticamente aceptables de la misma. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que incluye un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un compuesto de una de las otras clases de compuestos descritos en esta sección de combinación o una sal, solvato, solvato de esta sal o un profármaco farmacéuticamente aceptables de la misma, en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptables. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un equipo que contiene un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un compuesto de una de las otras clases de compuestos descritos en esta sección de combinación o una sal, solvato, solvato de esta sal o un profármaco farmacéuticamente aceptables de los mismos. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un equipo que contiene: a) un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una primera forma de unidad de dosis; b) un compuesto de una de las otras clases de compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de esta sal o un profármaco farmacéuticamente aceptables de la misma, en una segunda forma de unidad de dosis; y c) medios contenedores para contener dichas primera y segunda formas de dosis. De acuerdo con otra característica de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de esta sal o un profármaco farmacéuticamente aceptables del mismo, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de la obesidad y sus complicaciones asociadas en un animal de sangre caliente, tal como un hombre. De acuerdo con otra característica de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de esta sal o un profármaco farmacéuticamente aceptables del mismo, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de condiciones hiperlipidémicas en un animal de sangre caliente, tal como un hombre. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un tratamiento de combinación que incluye la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, con la administración simultánea, secuencia! o separada de una cantidad efectiva de uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de esta sal o un profármaco farmacéuticamente aceptables del mismo. Opcionalmente junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable para un animal de sangre caliente, tal como un hombre, que necesita este tratamiento terapéutico. Adicionalmente, también se puede combinar un compuesto de la invención con agentes terapéuticos que son útiles, en el tratamiento de desórdenes o condiciones asociados con la obesidad (tales como diabetes de tipo II, síndrome metabólico, dislipidemia, tolerancia deficiente a la glucosa, hipertensión, enfermedad coronaria, hepatitis esteatoreica no alcohólica, osteoartritis y algunos cánceres) y condiciones psiquiátricas y neurológicas.
EJEMPLOS La invención se describirá ahora en mayor detalle con los siguientes ejemplos, que no deben ser interpretados como limitantes de la invención.
ABREVIATURAS DC - Diclorometano DMF -dimetilformamida DMAP - 4-dimetilformamida EDC - 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida TEA - trietilamina TFA - ácido trifluoroacético DMSO - sulfóxido de dimetilo t - triplete s - singulete d - duplete q - cuarteto qvint - quinteto m - multiplete br - amplio bs - singulete amplio dm - duplete de multiplete bt - triplete amplio dd - duplete de dupletes PROCEDIMIENTO EXPERIMENTAL GENERAL Se grabaron los espectros de masa en un espectrómetro de masa de un solo cuadrupolo Micromass ZQ o un espectrómetro de masa de un solo cuadrupolo Micromass LCZ ambos equipados con una interfaz de electroatomización auxiliada neumáticamente (LC-MS). Las mediciones de RMN con 1H se realizaron en una Varían Innova 500, operando a frecuencia de 1H de 500 MHz. Los desplazamientos químicos se dan en ppm. Las purificaciones se realizaron en una HPLC semipreparatoria con un espectrómetro de masa de un solo cuadrupolo Shimadzu QP 8000 con recolector de fracción activado por masa, equipado con columna de C8 de 19 x 100 mm. Como fase móvil, se usó acetonitrilo y como fase regulada (0.1 M de NH4Ac: acetonitrilo 95:5). Alternativamente, se realizaron mediciones de RMN con 1H y RMN con 13C en espectrómetros Varían Mercury 300 o Varían UNITY plus 400, 500 o 600, operando a frecuencias de 1H de 300, 400, 500 y 600 MHz, respectivamente, y a frecuencias de 13C de 75, 100, 125 y 150 MHz respectivamente. Las mediciones se realizaron en la escala delta (d). A menos que se indique otra cosa, los desplazamientos químicos están dados en ppm con el solvente como estándar interno.
SÍNTESIS DE INTERMEDIARIOS PREPARACIÓN A Se prepararon los siguientes intermediarios de acuerdo con Scalzo, ., y coautores, Fármaco, Ed. Sc¡. (1988), 43(9), 665-676. (a) 2-acetil-4-oxo-4-fenilbutanoato de etilo R N con 1H ((CD3)2SO) d 7.98 (d, 2H), 7.65 (t, 1H), 7.53 (t, 2H), 4.13 (m, 3H), 3.56 (ddd, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.18 (t, 3H). (b) 2-acetil-4-(2,4-diclorofenil)-4-oxobutanoato de etilo RMN con H ((CD3)2SO) d 7.81-7.54 (m, 3H), 4.20-4.10 (m, 3H), 3.52-3.39 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.18 (t, 3H). (c) 2-acetil-4-(2,4-dimetoxifenil)-4-oxobutanoato de etilo RMN con H ((CD3)2SO) d 7.68 (dd, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.61 (m, 1H), 4.10 (m, 3H), 3.91 (d, 3H), 3.84 (d, 3H), 3.41 (m, 2H), 2.28 (d, 3H), 1.17 (dt, 3H), MS m/z 309 (M + H)*.
PREPARACIÓN B Se prepararon los siguientes intermediarios esencialmente como se describe en Scalzo, M y coautores, Fármaco, Ed. Sci. (1988), 43(9), 665-676. Tal como es reconocido por los conocedores de la materia, los compuestos descritos en la preparación A, junto con la anilina sustituida apropiadamente, fueron usados como materiales iniciales. (a) 2-metil ,5-difenil-1 H-pirrol-3-carboxilato de etilo Se añadió monohidrato de ácido tolueno-4-sulfónico (13 mg, 0.075 mol) bajo nitrógeno a una solución de anilina (0.43 mL, 4.7 mmol) y 2-acetil-4-oxo-4-fen¡lbutanoato de etilo (preparación A (a), 1.16 g, 4.7 mmol) en etanol (55 mL). Se refluyó la mezcla durante 20 horas, luego se evaporó. Se usó el producto bruto (1.22 g) en el próximo paso sin purificación adicional. MS m/z 306 (M + H)+. (b) 1-(4-clorofenil)-2-metil-5-fenil-1 H-plrrol-3-carboxilato de etilo Se preparó el compuesto titulado como se describe en la preparación B (a). Se usó el producto en bruto (1.61 g) en el próximo paso sin purificación adicional. MS m/z 340 (M + H)+. (c) 1 - (4-metoxifen¡0-2-metil-5-fenil-1 H-pirrol-3-carboxilato de etilo. Se preparó el compuesto titulado como se describe en la preparación B (a). Se usó el producto bruto (1.68 g) en el próximo paso sin purificación adicional MS m/z 336 (M + H)+. (d) 5-(2,4-diclorofenil)-2-metil-1-fenil-1 -p¡rrol-3-carbox¡-lato de etilo. Se preparó el compuesto titulado como se describe en la preparación B (a). Se usó el producto bruto (0.55 g) en el próximo paso sin purificación adicional MS m/z 374 (M + H)+. (e) 1-(4-clorofenil)-5-(2,4-d¡clorofenil)-2-metil-1 H-pirrol-3--carboxilato de etilo. Se preparó el compuesto titulado como se describe en la preparación B (a). Se usó el producto bruto (1.32 g) en el próximo paso sin purificación adicional MS m/z 408 (M + H)+. (f) 5-(2,4-diclorofen¡n-1-(4-metoxifenil)-2-met¡l-1 H- irrol-3-carboxilato de etilo Se preparó el compuesto titulado como se describe en la preparación B (a). Se usó el producto bruto (0.72 g) en el próximo paso sin purificación adicional MS m/z 404 (M+H)+. {&) 5-{2,4-dimetoxifenil)-2-metil-1-fenil-1 N- irrol-3-carboxilato de etilo Se preparó el compuesto titulado como se describe en la preparación B (a). Se usó el producto bruto (0.33 g) en el próximo paso sin purificación adicional MS m/z 336 (M + H)+. (h) 1-(4-clorofen¡l)-5-(2,4-d¡metoxifenil)-2-metil-1 H-pirrol- 3-carboxilato de etilo. Se preparó el compuesto titulado como se describe en la preparación B (a). Se usó el producto bruto (0.36 g) en el próximo paso sin purificación adicional MS m/z 400 (M + H)+. (1) 5-(2,4-dimetoxifenil)-1 -(4-metoxifen¡l)-2-metil-1 H-pirrol-3-carboxilato de etilo. Se preparó el compuesto titulado como se describe en la preparación B (a). Se usó el producto bruto (0.37 g) en el próximo paso sin purificación adicional MS m/z 396 (M + H)+.
PREPARACIÓN C Se usaron los compuestos titulados descritos en la preparación B (a-i) como materiales iniciales para los compuestos descritos en la Preparación C (a-Oía) ácido 2-metil-1 , 5-d if en i l- 1 H-pirrol-3-carboxílico Se añadió hidróxido de sodio (2.4 g, 60 mmol) a una solución de 2-metil-1 ,5-difenil-1 H-pirrol-3-carboxilato de etilo (de la Preparación B(a), 1.22 g, 4.0 mmol) en etanol (25 ml_). Se refluyó la mezcla durante 3 horas, luego se añadió una porción adicional de hidróxido de sodio (0.20 g, 5.0 mmol), y la mezcla se refluyó durante 90 minutos adicionales. Se evaporó el etanol, luego se añadió HCI (75 mL, 2 M acuoso), y se agitó la mezcla durante 7 horas. Se extrajo la solución acuosa acida con EtOAc, se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó (MgS04), se filtró y se concentró para dar el producto bruto (0.95 g). Se usó el producto bruto en el próximo paso sin purificación adicional S m/z 278 (M + H)+. (b) ácido 1-(4-clorofenil)-2-met¡l-5-fenil-1H-pirrol-3-carboxílico. Se preparó el compuesto titulado como se describe en la preparación C(a). Se usó el producto bruto (1.2 g) en el próximo paso sin purificación adicional MS m/z 312 (M+H)+. (c) ácido 1 -(4-metoxifenil)-2-metil-5-fenil-1 H-pirrol-3-carboxílico. Se preparó el compuesto titulado como se describe en la preparación C(a). Se usó el producto bruto (1.3 g) en el próximo paso sin purificación adicional MS m/z 308 (M+H)+. (d) ácido 5-(2,4-d¡clorofenil)-2-met¡l-1-fenil-1H-pirrol-3-carboxílico. Se preparó el compuesto titulado como se describe en la preparación C(a). Se usó el producto bruto (0.44 g) en el próximo paso sin purificación adicional MS m/z 346 (M + H)+. (e) ácido 1-(4-clorofeniO-5-(2,4-diclorofenil)-2-metil-1H-pirrol-3-carboxílico. Se preparó el compuesto titulado como se describe en la preparación C(a). Se usó el producto bruto (1.12 g) en el próximo paso sin purificación adicional S m/z 380 (M + H)+. (? ácido 5-í2,4-diclorofen¡n-1-(4-metoxifenin-2-metil-1H-pirrol-3-carboxílico. Se preparó el compuesto titulado como se describe en la preparación C(a). Se usó el producto bruto (0.51 g) en el próximo paso sin purificación adicional MS m/z 376 (M + H)+. (g) ácido 5-(2,4-dimetoxifenil)-2-metil-1 -fenil- fí-pirrol-3-carboxílico. Se preparó el compuesto titulado como se describe en la preparación C(a). Se usó el producto bruto (0.26 g) en el próximo paso sin purificación adicional MS m/z 338 (M + H)+. (h) ácido 1-(4-clorofen¡l)-5-(2,4-dimetoxifeniD-2-metil-1H-pirrol-3-carboxílico. Se preparó el compuesto titulado como se describe en la preparación C(a). Se usó el producto bruto (0.30 g) en el próximo paso sin purificación adicional MS m/z 372 (M + H)*. (i) ácido 5-(2,4-dimetoxifenil)-1-(4-metoxifenil)-2-metil-1 H-pirrol-3-carboxílico. Se preparó el compuesto titulado como se describe en la preparación C(a).
Se usó el producto bruto (0.34 g) en el próximo paso sin purificación adicional MS m/z 368 (M + H)+.
EJEMPLOS DE LA INVENCIÓN EJEMPLO 1 2-METIL-JV-1.5-TRIFENIL-1K-P1RROL-3-CARBOXAM1DA Se disolvió el ácido 2-metil-1 , 5-d íf e n i I- 1 H-pirrol-3-carboxílico bruto (50 mg, 0.18 mmol) de la preparación C (a) y DMF (0.030 mL). Se enfrió la solución hasta 0°C. Se añadió por goteo una suspensión de clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (76 mg, 0.40 mmol) en CH2CI2 (0.5 mL) y DMF (0.040 mL). Luego se añadió por goteo anilina (0.046 mL, 0.49 mmol) en CH2CI2 (0.5 mL). Se dejó que la mezcla llegara a temperatura ambiente, y se agitó durante la noche. Se diluyó la mezcla con CH2CL2l se lavó con Na2HC03 (saturado, acuoso) y se separaron las fases. Se concentró la fase orgánica y se purificó el residuo por HPLC preparatoria para dar el compuesto titulado (33 mg, 52%). RMN con H (CD3OD) d 7.65 (dd, 2H), 7.44 (m, 3H), 7.33 (t, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.16 - 7.08 (m, 6H), 6.90 (s, 1H), 2.38 (s, 3H), MS m/z 353 (M + H)+.
EJEMPLO 2 1-(4-CLOROFENlL-2-METIL-/V,5-DIFENlL-1H-PIRROL-3- CARBOXAMIDA Se usó el ácido 1 -(4-clorofenil)-2-metil-5-fenil-1 H-pirrol-3-carboxílico bruto de la preparación C(b) como se describió en el ejemplo 1, para dar el compuesto titulado (31 mg, 50%). R N con 1H (CDgOD) d 7.65 (d, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.33 (t, 2H), 7.22-7.08 (m, 8H), 6.90 (s, 1H), 2.40 (s, 3H), MS m/z 387 (M + H)+.
EJEMPLO 3 1-(4-METOXIFENIL-2-METIL-A/,5-DIFENlL-1H-PIRROL-3- CARBOX AMIDA Se usó el ácido 1 -(4-metoxifenil)-2-metil-5-fenil-1 H-pirrol-3-carboxílico bruto de la preparación C(c) como se describió en el ejemplo 1, para dar el compuesto titulado (20 mg, 32%). RMN con 1H (CD3OD) d 7.65 (d, 2H), 7.33 (t, 2H), 7.18-7.08 (m, 8H), 6.97 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.37 (s, 3H). MS m/z 383 (M + H)+.
EJEMPLO 4 5-(2.4-DlCLOROFENIL-2-METIL-/V,1-PlFENIL-1H-PIRROL-3- CARBOXAMIDA Se usó el ácido 5-(2,4-diclorofenil)-2-metil-1 -fenil-1 H-pirrol-3-carboxílico bruto de la preparación C(d) como se describió en el ejemplo 1, para dar el compuesto titulado (9 mg, 15%). RMN con 1H (CD3OD) d 7.64 (dd, 2H), 7.39-7.30 (m, 6H), 7.23(d,1H), 7.17 (m, 3H), 7.10 (dt, 1H), 6.84 (s, 1H), 2.40 (s, 3H). MS m/z 421 (M+H)+.
EJEMPLO 5 1-(4-CLOROFENlL)-5-(2,4-DICLOROFENIL)-2-METIL-/V-FENIL-1H- PIRROL-3-CARBOXAMIDA Se usó el ácido 1 -(4-clorofenil)-5-(2,4.diclorofenil)-2-metll-1 H-plrrol-3-carboxílico bruto de la preparación C(e) como se describió en el ejemplo 1, para dar el compuesto titulado (3 mg, 5%). RMN con 1H (CD3OD) d 7.64 (dd, 2H), 7.41-7.36 (m, 3H), 7.32 (t, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.23(dd, 1H) 7.17 (m, 2H), 7.10 (t, 1H), 6.85 (s, 1H), 2.42 (s, 3H). MS m/z 455 (M + H)+.
EJEMPLO 6 5-(2,4-DICLOROFENIL)-1-(4-METOXIFENIL)-2-METIL-A/-FENIL-1H- PIRROL-3-CARBOXAMIDA Se usó el ácido 5-(2,4-diclorofenil)-1 -(4-metoxifenil)-2-metil-1 H-pirrol-3-carboxílico bruto de la preparación C(f) como se describió en el ejemplo 1, para dar el compuesto titulado (15 mg, 25%). RMN con 1H (CD3OD) d 7.64 (dd, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.32 (t, 2H), 7.22 (t, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.09 (m, 3H), 6.89 (m, 2H), 6.82 (s, 3.78 (s, 3H), 2.38 (s. 3H). MS m/z 451 (M + H)+.
EJEMPLO 7 5-(2.4-DIMETOXlFENIL)-2-METIL-/V,1-DiFENIL-1H-PIRROL-3- CARBOX AMIDA Se usó el ácido 5-(2,4-dimetoxifenil)-2-metil-1 -fenil-1 H-pirrol-3-carboxílico bruto de la preparación C(g) como se describió en el ejemplo 1, para dar el compuesto titulado (20 mg, 33%). R N con 1H (CD3OD) d 7.64 (dd, 2H), 7.36-7.24 (m, 5H), 7.15-7.06 (m, 4H), 6.65 (s, 1H), 6.43 (dd, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 2.38 (s, 3H). MS m/z 413 (M + H)+.
EJEMPLO 8 1-(4-CLOROFENIL)-5-(2,4-DIMETOX»FENIL)-2-METIL-A/-FENIL-1H- PIRROL-3-CARBOXAMIDA Se usó el ácido 1 -(4-clorofenil)-5-(2,4-dimetoxifenil)-2-metil-1 H-pirrol-3-carboxílico bruto de la preparación C(h) como se describió en el ejemplo 1, para dar el compuesto titulado (39 mg, 65%). RMN con 1H (CD3OD) d 7.63 (d, 2H), 7.32 (m, 4H), 7.17-7.06 (m, 4H), 6.65 (s, 1H), 6.46 (dd, 1H), 6.31 (d, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 2.39 (s, 3H). MS m/z 447 (M + H) + .
EJEMPLO 9 5-(2,4-DIMETOXlFENIL)-1-(4-METOXIFENIL)-2-METlL-JV-FENlL-1H- PlRROL-3-CARBOXA lDA Se usó el ácido 5-(2,4-dimetoxifenil)-1 -(4-metoxifenil)-2-metil-1 H-pirroI-3-carboxílico bruto de la preparación C(i) como se describió en el ejemplo 1, para dar el compuesto titulado (44 mg, 73%). RMN con 1H (CD3OD) d 7.63 (d, 2H), 7.32 (t, 2H), 7.09 (m, 2H), 7.00 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.42 (dd, 1H), 6.31 (d, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.33 (s, 3H). MS m/z 443 (M + H) + .
EJEMPLO 10a 2-METIL-1,5-DIFENIL-jV-PIPERIDIN-1-lL-1H-PlRROL-3- CARBOXAMIDA Y EJEMPLO 10b 1 r(2-METIL-1,5-DIFENIL-1fí-PIRROL-3-IL)CARBONILlPIPERlDINA Se disolvió el ácido 2-metil-1 ,5-difeniI-1 H-pirrol-3-carboxílico (236 mg, 0.85 mmol) de la preparación C(a) y 4-dimetilaminopiridina (47 mg, 0.38 mmol) en CH2CI2 (5 mL) y se añadió DMF (0.142 mL) y 1-aminopiperidina (0.218 mL, 2.18 mmol). Se enfrió la solución hasta 0°C. Se añadió por goteo una suspensión de clorhidrato de 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (360 mg, 01.88 mmol) en CH2CL2 (2.4 mL) y DMF (0.189 mL). Se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente, y se agitó durante la noche. Se diluyó la mezcla con CH2CI2, se lavó con Na2HC03, (saturado, acuoso) y se separaron las fases. Se concentró la fase orgánica y se purificó el residuo por HPLC preparatoria para dar 10a (20 mg, 7%) y 10b (91 mg, 31%). 10a tuvo: RMN con H (CD3OD) d 7.41 (m,3H), 7.20-7-04 (m, 7H), 6.68 (s, 1H), 2.84 (brs, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.74 (m, 4H), 1.46 (brs, 2H). MS m/z 360 (M+H)+. 10b tuvo: RMN con 1H (CD3OD) d 7.41 (m,3H), 7.20-7-04 (m, 7H), 6.37 (s, 1H), 3.70 (t, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.74 (m, 2H), 1.65 (brs, 4H). MS m/z 345 (M + H)\ EJEMPLO 11a 1-(4-CLOROFENlL)-2-METlL-5-FENIL-M-PIPERIDlN-1-IL H-PIRROL- 3-CARBOXAMlDA Y EJEMPLO 11b 1-(M-(4-CLOROFENlL)-2-METIL-5-FENIL- H-PIRROL-3- IL1CARBONIL1PIPERID1NA Se usó el ácido 1-(4-clorofenil)-2-metil-5-fenil-1 H-pirroI-3-carboxílico bruto de la preparación C(b) como se describió en el ejemplo 10, para dar los compuestos titulados 11a (7 mg, 2%) y 11b (129 mg, 35%). 11a tuvo: RMN con 1H (CD3OD) d 7.43 (m, 2H), 7.20-7-04 (m, 7H), 6.67 (s, 1H), 2.83 (brs, 4H), 2.34 (s, 3H), 1.74 (m, 4H), 1.46 (brs, 2H). MS m/z 394 (M + H)+. 11b tuvo: RMN con 1H (CD3OD) d 7.43 (m, 2H), 7.20-7-04 (m, 7H), 6.37 (s, 1H), 3.68 (t, 4H), 2.12 (s, 3H), 1.74 (m, 2H), 1.64 (brs, 4H). MS m/z 379 (M + H)+.
EJEMPLO 12a 1-(4-METOXIFENIL)-2-METlL-5-FENIL-N-P»PERIDIN-1-lL-1H- P1RROL-3-CARBOXAMIDA Y EJEMPLO 12b 1-U1-(4-METOXIFENIL)-2-METIL-5-FENIL-1H-PIRROL-3- IL1CARBONILIPIPERIDI A Se usó el ácido 1-(4-metoxifenil)-2-metil-5-fenil-1 H-pirrol-3-carboxílico bruto de la preparación C(c) como se describió en el ejemplo 10, para dar los compuestos titulados 12a (43 mg, 10%) y 12b (174 mg, 43%). 12a tuvo: RMN con H (CD3OD) d 7.16-7.05 (m, 7H), 6.96 (d, 2H), 6.66 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.83 (brs, 4H), 2.50 (s, 3H), 1.74 (m, 4H), 1.45 (brs, 2H). MS m/z 390 (M + H)+. 12b tuvo: RMN con 1H (CD3OD) d 7.16-7.05 (m, 7H), 6.95 (d, 2H), 6.35 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.70 (brs, 4H), 2.10 (s, 3H), 1.74 (m, 2H), 1.64 (brs, 4H). MS m/z 375 (M + H)+.
EJEMPLO 13a 5-(2,4-DICLOROFENIL)-2-METIL-1-FENIL-/V-PIPERIDIN-1-IL-1H- PIRROL-3-CARBOXAMIDA Y EJEMPLO 13b 1-(r5-(2.4-DlCLOROFENIL)-2-METIL-1-FENIL-1H-PIRROL-3- l CARBONIDPIPERIDl A Se usó el ácido 5-(2,4-diclorofenil)-2-metil-1 -fenil- H-pirrol-3-carboxílico bruto de la preparación C(d) como se describió en el ejemplo 10, para dar los compuestos titulados 13a (43 mg, 10%) y 13b (52 mg, 20%). 13a tuvo: RMN con 1H (CD3OD) d 7.37-7.30 (m, 4H), 7.20-7.10 (m, 4H), 6.61 (s, 1H), 2.82 (brs, 4H), 2.35 (s, 3H), 1.73 (t, 4H), 1.45 (brs, 2H). MS m/z 428 (M + H) + . 13b tuvo: RMN con 1H (CD3OD) d 7.38-7.30 (m, 4H), 7.15 (m, 4H), 6.34 (s, 1H), 3.70 (t, 4H), 2.15 (s, 3H), 1.75 (t, 2H), 1.64 (brs, 2H). MS m/z 413 (M + H)+.
EJEMPLO 14a 1-(4-CLOROFENIL)-5-(2,4-DICLOROFENIL)-2-METIL-/V-PIPERIDIN-1- 1L-1 H-PIRROL-3-CAR BOX AMIDA Y EJEMPLO 14b 1-ni-(4-CLOROFENIL)-5-(2,4-DICLOROFENIL)-2-METIL-1H-PIRROL- 3-IL1CARBONIL1PIPERIPINA Se usó el ácido 1 -(4-clorofenil)-5-(2,4-diclorofenil)-2-metil-1 H-pirrol-3-carboxílico bruto de la preparación C(e) como se describió en el ejemplo 10, para dar los compuestos titulados 14a (17 mg, 3%) y 14b (144 mg, 22%). 14a tuvo: MN con 1H (CD3OD) d 7.36 (m, 3H), 7.22 (s, 2H), 7.13 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 2.80 (brs, 4H), 2.35 (s, 3H), 1.72 (t, 4H), 1.44 (brs, 2H). MS m/z 462 (M + H)+. 14b tuvo: RMN con H (CD3OD) d 7.37 (m, 3H), 7.20 (s, 2H), 7.15 (d, 2H), 6.34 (s, 1H), 3.69 (t, 4H), 2.15 (s, 3H), 1.73 (m, 2H), 1.62 (brs, 4H). MS m/z 447 (M + H) + .
EJEMPLO 15a 5-(2,4-PICLOROFENIL)-1-(4-METOXlFENlL)-2-METIL-VV-PIPERIDIN- 1 -IL-1 H-PIRROL-3-CARBOXAMIDA Y EJEMPLO 15b 1-(r5-(2,4-DICLOROFENIL -(4-METOXIFENlL)-2-METIL-1H- PIRROL-3-IL1CARBONIL1P1PERIDINA Se usó el ácido 5-(2,4-diclorofenil)-1 -(4-metoxifenil)-2-metil-1 H-pirrol-3-carboxílico bruto de la preparación C(f) como se describió en el ejemplo 10, para dar los compuestos titulados 15a (24 mg, 8%) y 15b (69 mg, 23%). 15a tuvo: RMN con H (CD3OD) d 7.36 (s, 1H), 7.17 (s, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.87 (d, 2H), 6.58 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.82 (brs, 4H), 2.37 (s, 3H), 1.72 (m, 4H), 1.44 (brs, 2H). MS m/z 458 (M + H) + . 15b tuvo: RMN con 1H (CD3OD) d 7.37 (s, 1H), 7.15 (s, 2H), 7.06 (m, 2H), 6.88 (m, 2H), 6.31 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.69 (t, 4H), 2.13 (s, 3H), 1.73 (m, 2H), 1.62 (brs, 4H). MS m/z 443 (M + H)+.
EJEMPLO 16 1-(r5-(2.4-DIMETOXlFENIL>-2- ETIL-1-FENIL-1H-PIRROL-3- IL1CARBONIL1PIPERIDINA Se usó el ácido 5-(2,4-dimetoxifenil)-2-metil-1-fenil-1 H-pirrol-3-carboxílico bruto de la preparación C(g) como se describió en el ejemplo 10, para dar los compuestos titulados (83 mg, 54%). RMN con 1H (CD3OD) d 7.34-720 (m, 3H), 7.07 (m, 3H), 6.40 (m, 1H), 6.27 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 3.70 (m, 3H), 3.39 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.73 (m, 2H), 1.63 (brs, 4H). MS m/z 405 (M + H) + .
EJEMPLO 17a 1-(4-CLOROFENIL)-5-(2.4-DIMETOXIFENlL)-2-METIL-A/-PIPERlDIN- 1 -IL-1 H-PIRROL-3-CARBOXAMIDA Y EJEMPLO 17b 1-ni-(4-CLOROFENILl-5-(2,4-DIMETOXIFENIL)-2-METIL-1H- Pl RROL-3-1L1 CARBON IL1PIPERI DI NA Se usó el ácido 1-(4-clorofeniI)-5-(2,4-dimetoxifeniI)-2-metil-1 H-pirrol-3-carboxílico bruto de la preparación C(h) como se describió en el ejemplo 10, para dar los compuestos titulados 17a (4 mg, 7%) y 17b (47 mg, 27%). RMN con 1H (CD3OD) para 17a: d 7.31 (d, 2H), 7.07 (m, 3H), 6.43 (m, 2H), 6.30 (s, 1H), 3.74 (s, 3H),3.41 (s, 3H), 2.80 (brs, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.72 (m, 4H), 1.44 (brs, 2H). MS m/z 454 (M + H)+.
RMN con H (CD3OD) para 17b: d 7.32 (d, 2H), 7.07 (m, 3H), 6.44 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.69 (m, 4H), 3.41 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.72 (m, 2H), 1.62 (brs, 4H). MS m/z 439 (M + H) + .
EJEMPLO 18a 5-(2,4-DIMETOXIFENIU-1-(4-METOXIFENIL)-2-METlL-A/-PlPERIDlN- 1 -IL-1 H-PIRROL-3-CARBOXAMIDA Y EJEMPLO 18b 1-(r5-(2,4-PIMETOXIFENIL)-1-(4-METOXIFENIL)-2-METIL-1H- PIRROL-3-1L1 CARBON IL}PIPERI DINA Se usó el ácido 5-(2,4-dimetoxifenil)-1 -(4~metox¡fen¡l)-2-metil-1 H-pirrol-3-carboxílico bruto de la preparación C(i) como se describió en el ejemplo 10, para dar los compuestos titulados 18a (45 mg, 22%) y 18b (92 mg, 56%). 18a tuvo: R N con 1H (CD3OD) d 7.04 (d, 1H), 6.97 (m, 2H), 6.84 (m, 2H), 6.40 (m, 2H), 6.29 (d, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.82 (brs, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.72 (m, 4H), 1.44 (brs, 2H). MS m/z 450 (M+H)+. 18b tuvo: RMN con H (CD3OD) S 7.03 (d, 1H), 6.98 (m, 2H), 6.84 (m, 2H), 6.40 (dd, 1H), 6.30 (d, 1H), 6.11 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.69 (brs, 4H), 3.46 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.73 (m, 2H), 1.62 (brs, 2H). MS m/z 435 (M + H) + .
ACTIVIDAD FARMACOLÓGICA Los compuestos de la presente invención son activos contra el producto del receptor del gen de CB1. La afinidad de los compuestos de la invención por los receptores canabinoides centrales es demostrable en los métodos descritos en Devane y coautores, Molecular Pharmacology, 1988, 34, 605 o en los descritos en WO01/70700 o en EP 656354. Alternativamente, la prueba se puede realizar como sigue: Se suspendieron 10 µg de membranas preparadas a partir de células transfectadas establemente con el gen de CB1, en 200 µ? de 100 mM de NaCI, 5 mM de MgCI2, 1 mM de EDTA, 50 mM de HEPES (pH 7.4), 1 mM de DTT, 0.1% de BSA y 100 µ? de GDP. A esto se le añadió una concentración EC80 del agonista de (CP55940), la concentración requerida del compuesto de prueba y 0.1 µ?? [S35]-GTPyS. Se dejó proseguir la reacción a 30°C durante 45 minutos. Luego se transfirieron las muestras sobre filtros GF/B usando una cosechadora de células y se lavaron con regulador para lavado (50 mM de Tris (pH 7.4), 5 mM de MgCI2, 50 mM de NaCI), Luego se cubrieron los filtros con destellante y se contó la cantidad de [S35]-GTPyS retenida por el filtro. La actividad se mide en la ausencia de todos los ligandos (actividad mínima) o en la presencia de una concentración de EC80 de CP55940 (actividad máxima). Estas actividades están determinadas como 0% y 100% de actividad respectivamente. Se calcula la actividad en varias concentraciones del novedoso ligando, como un porcentaje de la actividad máxima, y se gráfica. Los datos se ajustan usando la ecuación y = A + ((B+A)/1 +((C/x) UD)) y el valor IC50 determinado como la concentración requerida para dar la mitad de la inhibición máxima del enlazante GTPyS bajo las condiciones usadas. Los compuestos de la presente invención son activos en el receptor CB1 (IC50 < 1 micromolar). Los compuestos más preferidos tienen IC50 < 200 nanomolar.

Claims (17)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula (I)
I y sales, profármacos y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en el cual R1 y R2 representan independientemente fenilo, tienilo o piridilo, en la cual R1 y R2 representan independientemente fenilo, tienilo o piridilo, cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente por uno, dos o tres grupos representados por Z; Z representa un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi, halo, trifluorometilo, trifluorometiltio, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluorometilsulfonilo, amino, mono o di-alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, mono o di-alquilamido de 1 a 3 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 3 átomos de carbono, carboxi, ciano, carbamoilo, mono o di-alquilcarbamoilo de 1 a 3 átomos de carbono, sulfamoilo y acetilo; y R3 es un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo alcoximetilo de 1 a 3 átomos de carbono, trifluorometilo, un grupo amino-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo hidroxi-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 3 átomos de carbono, carboxi, ciano, carbamoilo, mono o di-alquilcarbamoilo de 1 a 3 átomos de carbono, acetilo, o hidrazinocarbonilo de fórmula -CONHNRaRb en donde Ra y Rb son como se define para R4 y R5 respectivamente, y; X es CO o S02; Y está ausente o representa NH sustituido opcionalmente por un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R4 y R5 representan independientemente: un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; un grupo (amino)alquilo de 1 a 4 átomos de carbono en el cual el amino es sustituido opcionalmente por uno o más grupos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono no aromático sustituido opcionalmente; un grupo (clcloalquil de 3 a 12 átomos de carbono)alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; un grupo -(CH2)r(fenilo)s en el cual r es 0, 1, 2, 3 o 4; s es 1 cuando r es 0 y si no, s es 1 o 2 y los grupos fenilo son sustituido opcionalmente de forma independiente por uno, dos o tres grupos representados por Z: naftilo; antracenilo; un grupoheterocíclico saturado de 5 a 8 miembros que contiene un nitrógeno y opcionalmente uno de ios siguientes: oxígeno, azufre o un nitrógeno adicional en donde el grupo heterocíclico es sustituido opcionalmente por uno o más grupos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi o bencilo; 1 -adamantilmetilo; un grupo -(CH2)tHet en el cual t es 0, 1, 2, 3 o 4, y la cadena alquileno es sustituida opcionalmente por uno o más grupos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y Het representa un heterociclo aromático sustituido opcionalmente por uno, dos o tres grupos seleccionados de un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono o halo; o R4 representa H y R5 es como se definió anteriormente; o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos representan un grupo heterocíclico saturado de 5 a 8 miembros que contiene un nitrógeno y opcionalmente uno de los siguientes: oxígeno, azufre o un nitrógeno adicional, en donde el grupo heterocíclico es sustituido opcionalmente por uno o más grupos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi o bencilo; R6 es H, un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo alcoximetilo de 1 a 3 átomos de carbono, trifluorometilo, un grupo hidroxi-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 3 átomos de carbono, carboxi, ciano, carbamoilo, mono o di-alquilcarbamoilo de 1 a 3 átomos de carbono, acetilo, o hidrazinocarbonilo de la fórmula -CONHNRaRb en donde Ra y Rb son como se definió para R4 y R5 respectivamente, y; con la condición de que cuando RB sea metilo entonces el grupo X-Y-NR4R5 no represente CONHC6H13, CONHC12H25, CONH2, CONHCH3, CON(CH3)2, y con la condición adicional de que cuando R y R2 representen de manera independiente fenilo, entonces Z no sea un grupo orto metilo. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado además porque R1 representa fenilo opcionalmente sustituido por halo o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono localizado en las posiciones 2 y 4 del anillo fenilo.
3. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, caracterizado además porque R2 representa fenilo opcionalmente sustituido por halo o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono localizado en las posiciones 2 y 4 del anillo fenilo.
4. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación previa en el cual X-Y-NR R5 representa CONHPh o CONH(1-piperidilo).
5. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación previa en el cual R6 representa metilo.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 fórmula general (II)
II y sus sales, profármacos, y solvatos farmacéuticamente aceptables, en la cual m representa 0, 1, 2 o 3. R7 representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometilo, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, difluorometoxi, trifluorometoxi, o halo, en donde cuando m es 2 ? 3, entonces los grupos R1 pueden ser los mismos o diferentes; n representa 0, 1, 2 o 3; R8 representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometilo, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono difluorometoxi, trifluorometoxi, o halo, en donde cuando n es 2 o 3 entonces los grupos R2 pueden ser los mismos o diferentes; R9 representa 1 -piperidinilo, 1 -piperidinilamino o anilino, en donde el anillo fenilo es sustituido opcionalmente por uno o más de los siguientes: un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometilo, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, difluorometoxi, trifluorometoxi o halo; y R 0 representa un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aicoxi de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono; con la condición de que el compuesto no sea 1-{[1 -(4-clorofenil)-5-fenil-2-met¡l-1 H-plrrol-3-il]cabonil}p¡per¡dina o 1-{[1 -(2,4-diclorofenil)-5-fenil-2-metil-1 H-pirrol-3-il]cabonil}p¡peridina. 7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en el cual m es 2 y los grupos R7 están localizados en las posiciones 2 y 4 del anillo fenilo.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 o con la reivindicación 7, caracterizado además porque n es 2 y los grupos R8 están localizados en las posiciones 2 y 4 del anillo fenilo. En un tercer grupo de compuestos de la fórmula II, R9 representa anilino.
9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6, 7 u 8, caracterizado además porque R9 representa 1 -piperidinilo.
10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6, 7, 8 o 9, caracterizado además porque R9 representa 1 -piperidinilamino.
11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6, 7, 8, 9 o 10, caracterizado además porque R10 representa metilo.
12. Un compuesto seleccionado de uno o más de los siguientes: 2-metil-N, 1 , 5-trif en ¡ I- 1 H-pirrol-3-carboxamida; 1-(4-clorofenil)-2-metil-N,5-difenil- H-pirrol-3-carboxamida; 1 - (4-metox¡fen¡l)-2-metil-N,5-d¡fenil-1 H -pirro I -3-carboxamida; 5-(2,4-diclorofenil)-2-met¡l-N,1-d¡fenil-1 H-pirrol-3-carboxamida; 1-(4-clorofenil)-5-(2,4-d¡clorofenil)-2-met¡I-N-fenil-1 H-pirrol-3-carboxamida; 5-(2,4-diclorofen¡l)-1-(4-metoxifen¡I)-2-metil-N-f en ¡1-1 hl-pirrol-3-carboxamida; 5-(2,4-dimetoxifenil)-2-metil-N,1 -difenil-1 H-pirrol-3-carboxamida; 1- (4-clorofen¡l)-5-(2,4-d¡metoxifenil)-2-metil-N-fen¡l-1H-pirrol-3-carboxamida; 5-(2,4-dimetoxifenil)-1-(4-metoxifeniI)-2-metil-N-fenil-1 H-pirrol-3-carboxamida; 2- metil-1 ,5-difen¡l-N-piperidin-1-M-1 H -pirro I-3-carboxamida; 1 -(4-clorofenil)-2-metil-5-fen¡l-N-piperidin-1 -il-1 H-pirrol-3-carboxamida; 1 -(4-metoxifenil)-2-metil-5-fenil-N-piperidin-1 -il-1 H -pirro I-3-carboxamida; 5-(2,4-diclorofenil)-2-metil-1 -fenil-N-piperidin-1 -il-1 H-plrrol-3-carboxamida; 1 - (4-clorofenil)-5-(2,4-diclorofenil)-2-meti!-N-piperidin-1- ¡1-1 H-pirrol-3-carboxamida; 5-(2,4-diclorofenil)-1-(4-metoxifeniI)-2-metil-1-fenil-N-p¡peridin-1-¡I-1H-pirrol-3-carboxam¡da; 1-{[5-(2,4-dimetox¡fen¡l)-2-metil-1-fenil-1 H-pirrol-3-il]carbon¡I}p¡per¡dina; 1 -(4-clorofenil)-5-(2,4-dimetoxifen¡I)-2-metil-N-piper¡d¡n-1 -¡1-1 H-pirrol-3-carboxamida; y 5-(2,4-dimetoxifenil)-1 -(4-metoxifenil)-2-met¡l-N-piperidin-1 - i 1-1 H-pirrol-3-carboxamida; 1 -[(2-metil-1 , 5-d ifen i I- H-p¡rrol-3-il)carbonil]piperid¡na; 1-{[1-(4-metoxifenil)-2-metil-5-fen¡l-1 H-pirrol-3-il]carbonil}p¡per¡d¡na; 1-{[5-(2,4-diclorofenil)-2-met¡l-1-fen¡I-1 H-pirrol-3-il]carbonil}piperidina; 1-{[1-(4-cIorofenil)-5-(2,4-diclorofenil)-2-metil-1H-pirrol-3-il]carbon¡l}piper¡dina; 1 -{[5-(2,4-d¡cIorofenil)-1-(4-metoxifen¡l)-2-metil-1 H- irro I-3-il]carbonil}piperidina; 1 -{[1 - (4-cIorofenil)-5-(2,4-dimetoxifenil)-2-met¡l-1 H-pirrol-3-¡l]carbonil}piperidina; 1 -{[5-(2,4-dimetoxifenil)-1 - (4-metox¡fen¡l)-2-met¡l-1 H-pirrol-3-il]carbon¡l}piperidina; y donde sea aplicable, sus isómeros ópticos, tautómeros, estereoisómeros y racematos, así como también sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
13. Un compuesto de la fórmula I, tal como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones previas para su uso como un medicamento.
14. Una formulación farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula I, tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, y un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
15. Uso de un compuesto de la fórmula I, tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, incluyendo los compuestos de la condición en la reivindicación 1, en la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de la obesidad, desórdenes psiquiátricos tales como desórdenes psicóticos, esquizofrenia y desórdenes bipolares, ansiedad, desórdenes ansio-depresivos, depresión, desórdenes cognitivos, desórdenes de la memoria, desórdenes obsesivo-compulsivos, anorexia, bulimia, desórdenes de atención, epilepsia, y condiciones relacionadas, y desórdenes neurológicos tales como demencia, desórdenes neurológicos, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, y enfermedad de Alzheimer; desórdenes inmunológicos, cardiovasculares, reproductivos y endocrinos, golpe séptico, enfermedades relacionadas con los sistemas respiratorio y gastrointestinal, y abuso extendido, adicción, y/o indicaciones de recaída.
16. Un método para el tratamiento de la obesidad, desórdenes psiquiátricos tales como desórdenes psicóticos, esquizofrenia y desórdenes bipolares, ansiedad, desórdenes ansio-depresivos, depresión, desórdenes cognitivos, desórdenes de la memoria, desórdenes obsesivo-compulsivos, anorexia, bulimia, desórdenes de atención, epilepsia, y condiciones relacionadas, y desórdenes neurológicos tales como demencia, desórdenes neurológicos, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, y enfermedad de Alzheimer; desórdenes inmunológicos, cardiovasculares, reproductivos y endocrinos, golpe séptico, enfermedades relacionadas con los sistemas respiratorio y gastrointestinal, y abuso extendido, adicción, y/o indicaciones de recaída, que incluye administrar una cantidad farmacológicamente efectiva de un compuesto como el descrito en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, incluyendo los compuestos de la condición en la reivindicación 1 a un paciente que lo necesite.
17. Un compuesto como el que se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, incluyendo los compuestos de la condición en la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento de la obesidad. Un proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula I, en la cual X es CO, que incluye la reacción de un compuesto de la fórmula III lil En la cual R1, R2, R3 y R6 son como se definió previamente, y L representa hidroxi o halo, con una amina de la fórmula IV R4R5YNH2 IV En la cual R4 y R5 son tal como se definió anteriormente en un solvente inerte, y opcionalmente en la presencia de un catalizador u opcionalmente en la presencia de una base, a una temperatura en la escala de -25°C hasta 150°C, y cuando L es hidroxi opcionalmente en la presencia de un agente enlazante. 19. Un compuesto de la fórmula III lil en la cual R1, R2, R3 y R6 son como se definió previamente, y L representa hidroxi o halo. 20. Un compuesto seleccionado de uno o más de los siguientes: 2-metil-1 ,5-difenil-1 H-pirrol-3-carboxilato de etilo 1 -(4-clorofen¡l)-2-metil-5-fem'l-1 H- irrol-3-carboxilato de etilo 1 -(4-metox¡fen¡I)-2-met¡I-5-fenil-1 H-pirroI-3-carboxilato de etilo 5-(2,4-diclorofen¡I)-2-met¡l-1 -fenil-1 H-pirrol-3-carboxilato de etilo 1-(4-clorofenil)-5-(2,4-diclorofenil)-2-metil-1 H-pirrol-3-carboxilato de etilo 5-(2,4-diclorofeniI)-1 -(4-metoxifenil)-2-metil-1 H-pirrol-3-carboxilato de etilo 5-(2, 4-d i metoxif en il)-2-meti 1-1 -fenil-1 H-pirrol-3-carboxilato de etilo 1-(4-clorofeniI)-5-(2,4-dimeoxifenil)-2-metil-1 H-pirrol-3-carboxilato de etilo 5-(2,4-dimetoxifen¡I)-1-(4-metoxifenil)-2-metil-1 H-pirrol-3-carboxilato de etilo ácido 2-metil-1 ,5-difenil-1 H-pirrol-3-carboxílico ácido 1 - (4-clorofenil)-2-metil-5-fenil-1 H-pirrol-3-carboxílico ácido 5-(2,4-diclorofenil)-2-metil-1 -fenil-1 H-pirrol-3-carboxílico ácido 1-(4-clorofenil)-5-(2,4-diclorofeniI)-2-met¡l-1H-pirroI-3-carboxílico ácido 5-(2,4-diclorofenil)-1-(4-metoxifenil-2-metil-1 H-pirrol-3-carboxílico ácido 5-(2, 4-d i metoxif enil)-2-meti 1-1 -fenil-1 H-pirrol-3-carboxílico ácido 1-(4-clorofen¡I)-5-(2,4-d¡metox¡fenil)-2-metil-1 H-pirrol-3-carboxílico y ácido 5-(2,4-dimetoxifeniI)-1 - (4-metoxifenil)-2-metil-1 H-pirrol-3-carboxílico. 21. Un compuesto como el que se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, combinado con otro agente terapéutico que es útil en el tratamiento de desórdenes asociados con el desarrollo y progreso de la obesidad, tales como hipertensión, hiperlipidemias, dislipidemias, diabetes y ateroesclerosis. RESUMEN La presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I) (Aquí debe insertarse una fórmula química, por favor vea la copia en papel anexa) en la cual R y R2 representan independientemente fenilo, tienilo o piridilo, cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente por uno, dos o tres grupos representados por Z; y R3 es H, un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo alcoximetilo de 1 a 3 átomos de carbono, trifluorometilo, un grupo hidroxi-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo amino-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 3 átomos de carbono, carboxi, ciano, carbamoilo, mono o di-alquilcarbamoilo de 1 a 3 átomos de carbono, acetilo, o hidrazinocarbonilo de fórmula -CONHNR3Rb en donde R3 y Rb son como se definió para R4 y R5 respectivamente, X es CO o S02, Y está ausente o representa NH sustituido opcionalmente por un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, R4 y R5 representan independientemente: un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; un grupo (amino)alquilo de 1 a 4 átomos de carbono en el cual el amino es sustituido opcionalmente por uno o más grupos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono no aromático opcionalmente sustituido, un grupo (cicloalquil de 3 a 12 átomos de carbono)alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo -(CHa fenilo), naftilo, antracenilo; un grupo heterocíclico saturado de 5 a 8 miembros que contiene un nitrógeno y opcionalmente uno de los siguientes: oxígeno, azufre o un nitrógeno adicional en donde el grupo heterocíclico es opcionalmente sustituido; o R4 representa H y R5 es como se definió anteriormente; o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos representan un grupo heterocíclico saturado de 5 a 8 miembros; R6 es H, un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, o di-alquilcarbamoil de 1 a 3 átomos de carbono, acetilo o hidrazinocarboniío de fórmula -CONHNRaR ; con condiciones; a procesos para preparar estos compuestos, a su uso en el tratamiento de la obesidad, desórdenes psiquiátricos y neurológicos, particularmente obesidad, a métodos para su uso terapéutico y a composiciones farmacéuticas que los contienen.
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