MXPA05004402A - Compuestos novedosos y su uso como moduladores de receptores activados por proliferador de peroxisoma. - Google Patents

Compuestos novedosos y su uso como moduladores de receptores activados por proliferador de peroxisoma.

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Abstract

Se proporcionan compuestos novedosos de la formula general (I), el uso de estos compuestos como composiciones farmaceuticas, composiciones farmaceuticas que comprenden a los compuestos y metodos de tratamiento que utilizan estos compuestos y composiciones. Los presentes compuestos pueden ser utiles en el tratamiento o prevencion de condiciones mediadas por receptores activados por proliferador de peroxisoma (PPAR, por sus siglas en ingles), en particular el subtipo PPAR delta.

Description

COMPUESTOS NOVEDOSOS Y SU USO COMO MODULADORES DE RECEPTORES ACTIVADOS POR PROLIFERADOR DE PEROXISOMA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con compuestos novedosos, con el uso de estos compuestos como composiciones farmacéuticas, con composiciones farmacéuticas que comprenden a los compuestos y con un método de tratamiento que utiliza estos compuestos y composiciones. Más específicamente, los compuestos de la invención se pueden utilizar en el tratamiento o prevención de condiciones mediadas por receptores activados por proliferador de peroxisoma (PPAR, por sus siglas en inglés), en particular el subtipo PPAR6. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las artereopatías coronarias (CAD, por sus siglas en inglés) son la causa principal de muerte en pacientes diabéticos tipo 2 y con síndrome metabólico (es decir, pacientes que se encuentran dentro de la categoría de "cuartero mortal" de tolerancia dañada a la glucosa, resistencia a insulina, hipertrigliceridemia y obesidad) . Los fibratos hipolipidémicos y las tiazolidinadionas antidiabéticas muestran por separado actividades de disminución de concentración de triglicéridos ( triacilglicéridos ) moderadamente eficaces aunque no son lo suficientemente potentes o eficaces para ser un tratamiento de Ref.162939 elección único para la dislipidemia que con frecuencia se observa en pacientes con diabetes tipo 2 o con síndrome metabólico. Las tiazolidinadionas también son sustancias potentes para disminuir las concentraciones de glucosa circulante en los modelos en animales de diabetes tipo 2 y en humanos. No obstante, la clase fibrato de compuestos se encuentran sin efectos benéficos en la glucemia. Los estudios sobre las acciones moleculares de estos compuestos indican que las tiazolidinadionas y los fibratos ejercen su acción al activar factores de transcripción distintos de la familia del receptor activado de proliferador de peroxisoma (PPAR) , lo que resulta en una expresión aumentada y disminuida de enzimas específicas y apolipoproteínas respectivamente, ambas elementos fundamentales en la regulación del contenido de triglicéridos en plasma. Por una parte, los fibratos son activadores de PPARa, que actúan principalmente en el hígado. Por otra parte, las tiazolidinadionas son ligandos de alta afinidad para PPARy que actúa principalmente en tejido adiposo . El tejido adiposo juega un papel fundamental en la homeostasis de lípidos y el mantenimiento del equilibrio de energía en vertebrados . Los adipositos almacenan energía en forma de triglicéridos (triacilglicéridos) durante períodos de afluencia nutricional y la liberan en forma de ácidos grasos libres en momentos de carencia nutricional. El desarrollo de tejido adiposo blanco es el resultado de un proceso de diferenciación continua durante la vida. Muchas pruebas indican el papel central de la activación de PPARy en el inicio y regulación de esta diferenciación celular. Durante la diferenciación de los adipositos se inducen varias proteínas altamente especializadas, la mayor parte de ellas están involucradas en el almacenamiento y metabolismo de lipidos. La relación exacta entre la activación de PPARy a cambios en el metabolismo de glucosa, de manera principal una disminución en la resistencia a insulina en el músculo, aún no se ha aclarado. Una posible relación es vía los ácidos grasos libres de manera tal que la activación de PPARy induce a lipoproteína lipasa (LPL, por sus siglas en inglés) , la proteína de transporte de ácido graso (FATP, por sus siglas en inglés) , la Acil-CoA sintetasa (ACS, por sus siglas en inglés) en tejido adiposo pero no en tejido muscular. A su vez, esto reduce de manera notable la concentración de ácidos grasos libres en plasma y debido a la competencia por el sustrato a nivel celular, el musculoesquelético y otros tejidos con tasas metabólicas altas finalmente cambian de oxidación de ácido graso o oxidación de glucosa con la consecuencia de una resistencia disminuida a insulina. PPARa está involucrado en la estimulación de la oxidación ß de ácidos grasos. En los roedores, PPARa media el cambio en la expresión de genes involucrados en el metabolismo de ácido graso que se encuentran en la base del fenómeno de proliferación de peroxisoma, una respuesta celular pleiotrópica limitada principalmente a hígado y riñon y lo cual puede generar hepatocarcinogénesis en roedores. El fenómeno de proliferación de peroxisoma no se observa en el humano. Además de su papel en la proliferación de peroxisoma en roedores, PPAR también está involucrado en el control de las concentraciones de HDL colesterol en roedores y humanos. Este efecto se basa, por lo menos parcialmente, en una regulación transcripcional mediada por PPARa de las apolipoproteínas HDL mayores, apo A-I y apo A-II. La acción hipotrigliceridémica de fibratos y ácidos grasos también involucra a PPARa y se puede resumir como sigue: (I) lipólisis y depuración aumentadas de las partículas remanentes, debido a cambios en la lipoproteína lipasa y en las concentraciones de apo C-III, (II) una estimulación de la captación de ácido graso celular y su conversión subsecuente a derivados de acil- CoA mediante la inducción de una proteína de unión de ácido graso y de acil -CoA sintasa, (III) una inducción de las vías de ß-oxidación de ácido graso, (IV) una reducción de ácido graso en la síntesis de trigiicéridos (triacilglicéridos) , y finalmente (V) una disminución en la producción de VLDL. Por lo tanto, tanto el catabolismo mejorado de partículas con alta concentración de trigiicéridos así como la secreción reducida de partículas de VLDL constituyen mecanismos que contribuyen al efecto hipol ipidémico de los fibratos. La activación de PPAR5 inicialmente se ha informado que no está involucrada en la modulación de las concentraciones de glucosa o de triglicéridos (Berger et al., J. Biol . Che . , 1999, Vol 274, pp . 6718-6725) . Posteriormente se ha demostrado que la activación de PPAR5 genera concentraciones aumentadas de HDL colesterol en ratones dbldb (Leibowitz et al. FEBS letters 2000, 473, 333-336). Además, cuando se dosifica un agonista de PPAR5 a monos rhesus obesos de edad media resistentes a insulina provoca un incremento notable, dependiente de la dosis en la concentración sérica de HDL colesterol y al mismo tiempo que disminuye las concentraciones de LDL denso y pequeño, triglicéridos en ayuno e insulina en ayuno (Oliver et al. PNAS 2001, 98, 5306-5311) . El mismo documento también muestra que la activación de PPAR5 incrementa al transportador de colesterol inverso el cásete Al de unión de ATP induce la salida de colesterol específica inducida por apolipoproteína Al. La reacción de PPAR6 en la oxidación de ácido graso en los músculos se fundamenta adicionalmente en ratones con la expresión del gen bloqueada de PPARot . Muoio et al. (J. Biol. Chem. 2002, 277, 26089-26097) mostraron que las concentraciones altas de PPAR5 en musculoesquelético puede compensar la deficiencia en PPAROÍ. Estas observaciones tomadas juntas sugieren que la activación de PPAR5 es útil en el tratamiento y la prevención de enfermedades cardiovasculares y condiciones que incluyen ateroesclerosis , hipertrigliceridemia y dislipidemia mixta (WO 01/00603) . Se ha informado de muchos compuestos de PPAR5 útiles en el tratamiento de hiperglucemia, hiperlipidemia e hipercolesterolemia (WO 02/59098, WO 01/603, WO 01/25181, WO 02/14291, WO 01/79197, WO 99/4815, WO 97/28149, WO 98/27974, WO 97/28115, WO 97/27857, WO 97/28137, WO 97/27847) . La disminución de glucosa como un enfoque único no resuelve las complicaciones macrovasculares relacionadas con diabetes tipo 2 y síndrome metabólico. Los tratamientos novedosos de diabetes tipo 2 y el síndrome metabólico. Los tratamientos novedosos de diabetes tipo 2 y síndrome metabólico por lo tanto deben tener como objetivo la disminución tanto de la hipertrigliceridemia manifiesta asociada con estos síndromes así como el alivio de la hiperglucemia . Esto indica que la investigación por compuestos que muestren grados variables de activación de PPAR , PPARy y PPAR5 debe llevar al descubrimiento de medicamentos eficaces que disminuyan trigl icéridos , colesterol o glucosa y que tengan un gran potencial en el tratamiento de enfermedades tales como diabetes tipo 2, dislipidemia, síndrome X (que incluye síndrome metabólico, es decir, alteración de la tolerancia a la glucosa, resistencia a insulina, hipertrigliceridemia u obesidad) , enfermedades cardiovasculares (que incluyen ateroesclerosis ) e hipercolesterolemia . En el documento WO 97/48674, se han descrito diversos diarios antimicrobianos como agentes antiinfecciosos. La invención comprende compuestos de la fórmula: == (J)q (CH2)m— X —Ar (w)p (CH2)n A en donde L se puede seleccionar del grupo que consiste de N, CH y C; G, E independientemente se seleccionan, por ejemplo, de fenilo, fenilo sustituido (los sustituyentes son halógeno, alquilo o alcoxi) , fenilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilaquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-tienilo y 3-tienilo; J puede ser CH u O; X se puede seleccionar del grupo que consiste de O, S, NR y C(0)NR; Ar puede ser arilo o arilo sustituido (los sustituyentes son halógeno, alquilo o alcoxi); W puede ser O o S; A se selecciona del grupo que consiste de, por ejemplo, NRR, amidino, COOH; CHRCOOH, CH=CHR, CH=C(C00H)2; m y n pueden ser independientemente 0-6; y q y p pueden ser independientemente 0 ó 1. La solicitud no describe ningún compuesto en donde p es 1. DEFINICIONES En las fórmulas estructurales que se proporcionan en la presente en torno a la especificación los siguientes términos tienen el significado que se indica: El término "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" como se utiliza en la presente, solo o en combinación, representa una cadena de hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene el número indicado de átomos de carbono. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, secbutilo, terbutilo, pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo y similares. El término "alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono" como se utiliza en la presente, representa un grupo "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" como se define en lo anterior que tiene el número indicado de átomos de carbono unidos a través de un grupo carbonilo. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a metilcarbonilo, etilcarbonilo, n-propilcarbonilo, isopropilcarbonilo, butilcarbonilo, isobutilcarbonilo , secbutilcarbonilo, terbutilcarbonilo, n-pentilcarbonilo, isopentilcarbonilo, neopentilcarbonilo, terpentilcarbonilo, n-hexilcarbonilo , isohexilcarbonilo y similares. El término . "alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, se refiere a un sustituyente monovalente que comprende un grupo "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono", como se define en lo anterior, unido a través de un grupo sulfonilo. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a metilsulfonilo , etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, n-butilsulfonilo, isobutilsulfonilo, secbutilsulfonilo, terbutilsulfonilo, n-pentilsulfonilo, isopentilsulfonilo, neopentilsulfonilo, terpentilsulfonilo, n-hexilsulfonilo, isohexilsulfonilo y similares . El término "alquilsulfoniloxi de 1 a 6 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, se refiere a un sustituyente monovalente que comprende un grupo "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" , como se define en lo anterior unido a través de un grupo sulfoniloxi. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan metilsulfoniloxi , etilsulfoniloxi , n-propilsulfoniloxi , isopropilsulfoniloxi , n-butilsul foniloxi , isobutilsulfoniloxi , secbutilsulfoniloxi , terbutilsulfoniloxi , n-pentilsulfoniloxi , isopenti 1sulfoniloxi , neopentilsul foniloxi , terpentilsulfoniloxi , n-hexilsulfoniloxi , isohexilsul foniloxi y similares. El término "alquilamido de 1 a 6 átomos de carbono" , como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo acilo unido a través de un grupo amino. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a acetilamino, propionilamino, butirilamino, isobutirilamino, pivaloilamino, valerilamino y similares . El término "cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono" , como se utiliza en la presente, solo o en combinación, representa un grupo de hidrocarburo monocíclico saturado que tiene el número indicado de átomos de carbono. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares. El término "alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, representa un grupo de hidrocarburos ramificado o lineal insaturado olefínicamente que tiene de 2 al número especificado de átomos de carbono y por lo menos un enlace doble. Los ejemplos representatives incluyen, pero no se limitan a vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, alilo, isopropenilo, 1, 3-butadienilo, 1-butenilo, hexenilo, pentenilo y similares. El término "alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono" , como se utiliza en la presente, representa un grupo de hidrocarburo ramificado o recto insaturado que tiene de 2 al número especificado de átomos de carbono y por lo menos un enlace triple. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo y similares. El término "alqueninilo de 4 a 6 átomos de carbono" , como se utiliza en la presente, representa un grupo hidrocarburo ramificado o lineal insaturado que tiene de 4 al número especificado de átomos de carbono y por lo menos un enlace doble y por lo menos un enlace triple. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a l-penten-4-inilo, 3-penten-l-inilo, 1, 3-hexadien-5-inilo y similares. El término "alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono" como se utiliza en la presente, solo o combinado, se refiere a una configuración lineal o ramificada unida a través de un oxígeno éter que tiene su enlace de balance libre de oxígeno éter. Los ejemplos de grupos alcoxi lineales son metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi, hexoxi y similares. Los ejemplos de alcoxi ramificados son isopropoxi, secbutoxi, terbutoxi, isopentiloxi , isohexiloxi y similares. El término "cicloalcoxi de 3 a 6 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, solo o combinado, representa un de hidrocarburo monocíclico saturado que tiene el número indicado de átomos de carbono unidos a través de un oxígeno éter que tiene su unión de valencia libre del oxígeno éter. Los ejemplos de grupos cicloalcoxi son ciclopropiloxi , ciclobutiloxi , ciclopentiloxi , ciclohexiloxi y similares. El término "alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, solo o combinado, se refiere a un sustituyente monovalente lineal o ramificado que comprende un grupo "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" como se define en lo anterior unido a través de un átomo de azufre divalente que tiene su enlace de valencia libre desde el átomo de azufre y que tiene 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos representa ivos incluyen, pero no se limitan a metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, pentiltio y similares. El término "cicloalquiltio de 3 a 6 átomos de carbono" , como se utiliza en la presente, solo o combinado, representa un grupo de hidrocarburo monocíclico saturado que tiene el número indicado de átomos de carbono unidos a través de un átomo de azufre divalente que tiene su unión de valencia libre desde el átomo de azufre. Los ejemplos de grupos cicloalcoxi son ciclopropiltio, ciclobutiltio, ciclopentiltio, ciclohexiltio y similares. El término "alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, solo o combinado, se refiere a un sustituyente monovalente lineal o ramificado que comprende un grupo "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" como se define en lo anterior unido a través de un amino que tiene una unión de valencia libre desde el átomo de nitrógeno. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a metilamino, etilamino, propilamino, butilamino, pentilamino y similares. El término "alquilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono" , como se utiliza en la presente se refiere a un sustituyente monovalente que comprende un grupo monoalquilamino de 1 a 6 átomos de carbono unido a través de un grupo carbonilo tal como, por ejemplo, metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, n-propilaminocarbonilo, isoprop laminocarbonilo, n-butilaminocarbonilo, secbutilaminocarbonilo, isobutilaminocarbonilo, terbutilaminocarbonilo, n-pentilaminocarbonilo, 2-metilbutilaminocarbonilo, 3 -metilbutilaminocarbonilo, n-hexilaminocarbonilo , 4 -metilpenti1aminocarbonilo , neopentilaminocarbonilo, n-hexilaminocarbonilo y 2-2-dimetilpropilaminocarbonilo y similares. El término "cicloalq ilamino de 3 a 6 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, solo o combinado, representa un grupo de hidrocarburo monocíclico saturado que tiene el número indicado de átomos de carbono unidos a través de un amino que tiene una unión de valencia libre desde el átomo de nitrógeno. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a ciclopropilamino, ciclobutilamino, ciclopentilamino, ciclohexilamino y similares. El término "alcoxi (de l a 6 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, solo o combinado, se refiere a un grupo "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" como se define en lo anterior, en el que se une un grupo "alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono" como se define en lo anterior. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a metoximetilo, etoximetilo, metoxietilo, etoxietil y similares. El término "arilo", como se utiliza en la presente se refiere a un grupo de hidrocarburo bicíclico o tricíclico aromático monocíclico o aromático fusionado. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a fenilo, naftilo, antracenilo, fenantrenilo , azulenilo y similares. El término "arileno" , como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo hidrocarburo bicíclico o tricíclico divalente aromático monocíclico o divalente aromático fusionado. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a fenileno, naftileno y similares. El término "arilcarbonilo" , como se utiliza en la presente, representa un grupo "arilo" como se define en lo anterior unido a través de un grupo carbonilo. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a fenilcarbonilo, naftilcarbonilo, antracenilcarbonilo , fenantrenilcarbonilo, azulenilcarbonilo y similares. El término "arilsulfonilo" , como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo "arilo", como se define en lo anterior, unido a través de un grupo sulfonilo. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a fenilsulfonilo, naftilsulfonilo, antracenilsulfonilo, fenantrenilsulfonilo, azulenilsulfonilo , y similares. El término "arilsulfoniloxi" , como se utiliza en la presente se refiere a un grupo "arilo" como se define en lo anterior unido a través de un grupo sulfoniloxi. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a fenilsulfoniloxi , naftilsulfoniloxi , antracenilsulfoniloxi , fenantrenilsulfoniloxi , azulenilsulfoniloxi , y similares. El término "arilamido" , como se utiliza en la presente se refiere a un grupo arilcarbonilo unido a través de un grupo amino. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a fenilcarbonilamino, naftilcarbonilamino, antracenilcarboni1amino , fenantreni1carbonilamino, azulenilcarbonilamino y similares. El término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo. El término "pe halometilo" significa trifluorometilo, triclorometilo, tribromometilo o triyodometilo. El término "perhalometoxi" , significa trifluorometoxi , triclorometoxi , tribromometoxi o triyodometoxi . El término "dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono" , como se utiliza en la presente se refiere a un grupo amino en donde los dos átomos de hidrógeno independientemente están sustituidos con una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada saturada que tiene el número indicado de átomos de carbono. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a dimetilamino, N-etil-N-metilamino, dietilamino, dipropilamino, N- (n-butil) -N-metilamino, di (n-pentil) amino y similares. El término "acilo" , como se utiliza en la presente se refiere a un sustituyente monovalente que comprende un grupo "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" , como se define en lo anterior unido a través de un grupo carbonilo. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pivaloilo, valerilo y similares . El término "heteroarilo" , como se utiliza en la presente, solo o combinado, se refiere a un sustituyente monovalente que comprende un sistema aromático monocíclico de 5-7 miembros o un sistema aromático bicíclico de 8-10 miembros que contiene uno o más heteroátomos que se seleccionan de nitrógeno, oxígeno y azufre, por ejemplo furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo , quinolilo, isoquinolilo, quinazol inilo , quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, pteridinilo, purinilo y similares. El término "heteroarileno" como se utiliza en la presente, solo o combinado, se refiere a un sistema aromático monocíclico de 5-7 miembros divalente o un sistema aromático bicíclico de 8-10 miembros que contiene uno o más heteroátomos que se seleccionan de nitrógeno, oxígeno y azufre, por ejemplo furileno, tienileno, pirrolileno, imidazolileno, pirazolileno, triazolileno, pirazinileno, pirimidinileno, piridazinileno, isotiazolileno, isoxazol ileno , oxazolileno, oxadiazolileno, tiadiazolileno, quinolileno, isoquinolileno, quinazolinileno, quinoxalinileno, indolileno, bencimidazolileno, benzofuranileno , pteridinileno, purinileno y similares. El término "heteroariloxi" , como se utiliza en la presente, solo o combinado, se refiere a un heteroarilo como se define en la presente unido a un átomo de oxígeno que tiene su enlace de valencia libre desde el átomo de oxígeno, por ejemplo pirroliloxi, imidazoliloxi , pirazoliloxi , triazoliloxi , piraziniloxi , pirimidiniloxi , piridaziniloxi , isotiazoliloxi , isoxazoliloxi , oxazoliloxi, oxadiazoliloxi , tiadiazoliloxi , quinoliniloxi , isoquinoliniloxi , quinazoliniloxi , quinoxaliniloxi , indoliloxi, bencimidazoliloxi , benzofuraniloxi , pteridiniloxi , puriniloxi y similares. El término "aralquilo", como se utiliza en la presente se refiere a una cadena de carbono saturada lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con un carbohidruro aromático. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a bencilo, fenetilo, 3-fenilpropilo, 1-naftilmetilo, 2 - ( 1 -naftil ) etilo y similares. El término "ariloxi", como se utiliza en la presente se refiere a fenoxi, 1-naftiloxi, 2-naftiloxi y similares. El término "aralcoxi", como se utiliza en la presente se refiere a un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con un carbohidruro aromático tal como benciloxi, fenetoxi , 3 - fenilpropoxi , 1-naftilmetoxi , 2 - ( 1-naftil ) etoxi y similares . El término "heteroaralquilo" , como se utiliza en la presente se refiere a una cadena de carbono saturada lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 carbonos sustituido con un grupo heteroarilo; tal como (2-furil)metilo, (3-furil) metilo, (2-tienil)metilo, (3 -tienil) metilo, (2-piridil) metilo, 1-metil-1- (2 -pirimidil ) etilo y similares. El término "heteroaralcoxi" , como se utiliza en la presente se refiere a un heteroarilalquilo como se define en la presente unido a un átomo de oxígeno que tiene su unión de valencia libre desde el átomo de oxígeno. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a (2-furil ) metiloxi , (3 -furil ) -metiloxi , (2-tienil) metiloxi, (3-tienil ) metiloxi , (2 -piridil ) metiloxi , 1-metil- 1- (2 -pirimidil) etiloxi y similares. El término "ariltio" , como se utiliza en la presente, solo o combinado, se refiere a un grupo arilo unido a través de un átomo de azufre divalente que tiene su unión de valencia libre desde el átomo de azufre, el grupo arilo opcionalmente está monosustituido o polisustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, hidroxi o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a feniltio, (4 -metilfenil ) -tio, (2 -clorofenil ) tio y similares . Algunos de los términos definidos en lo anterior se pueden presentar más de una vez en las fórmulas estructurales, y cada una de dichas presentaciones cada término se definirá independientemente de las demás.
El término "opcionalmente sustituido", como se utiliza en la presente significa que los grupos en cuestión están no sustituido o sustituidos con uno o más de los sustituyentes especificados. Cuando los grupos en cuestión están sustituidos con más de un sustituyente, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con compuestos de la fórmula general (I): en donde X: es arilo o heteroarilo cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan de: • halógeno, hidroxi, ciano, amino o carboxi; o • alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalcoxi de 3 a G átomos de carbono, ariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi , alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, ariltio, cicloalquiltio de 3 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilcarbonilo, ' alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfoniloxi de 1 a 6 átomos de carbono, arilsulfonilo, arilsulfoniloxi , alquilamido de 1 a 6 átomos de carbono, arilamido, alquilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilamino de 3 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; y X2 es arilo o heteroarilo cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan de: · halógeno, hidroxi, ciano, amino o carboxi ; o • alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalcoxi de 3 a 6 átomos de carbono, ariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi , alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, ariltio, cicloalquiltio de 3 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilcarbonilo, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfoniloxi de 1 a 6 átomos de carbono, arilsulfonilo, arilsulfoniloxi , alquilamido de 1 a 6 átomos de carbono, arilamido, alquilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilamino de 3 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; y Ar es arileno el cual está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan de: • halógeno, hidroxi o ciano; o • alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalcoxi de 3 a 6 átomos de carbono, ariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi , alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, ariltio o cicloalquiltio de 3 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; e Y2 es O o S; y Z es -(CH2)n- e donde n es 1, 2 ó 3; y Ri es hidrógeno, halógeno o un sustituyente que se selecciona de: • alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalcoxi de 3 a 6 átomos de carbono, ariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, ariltio o cicloalquiltio de 3 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; y R2 es hidrógeno", alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alqueninilo de 4 a 6 átomos de carbono o arilo; o una sal f rmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o cualquiera de las formas tautoméricas , estereoisómeros , mezcla de estereoisomeros que incluyen una mezcla racémica o polimorfos. En una modalidad, la presente invención se relaciona con compuestos de fórmula (I) en donde Xi es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan de: • halógeno; o · alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilsulfoniloxi de 1 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno. En otra modalidad, la presente invención se relaciona con compuestos de fórmula (I) en donde Xi es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan de: • halógeno; o · alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno. En otra modalidad, la presente invención se relaciona con compuestos de fórmula (1) en donde i es arilo opcionalmente sustituido con uno o más átomo de halógeno. En otra modalidad, la presente invención se relaciona con compuestos de fórmula (I) en donde i es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan de: • halógeno; o · alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilsulfoniloxi de 1 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno. En otra modalidad, la presente invención se relaciona con compuestos de fórmula (I) en donde Xi es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan de: • halógeno; o · alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno. En otra modalidad, la presente invención se relaciona con compuestos de fórmula (I) en donde Xi es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno. En otra modalidad, la presente invención se relaciona con compuestos de fórmula (I) en donde Xi es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan de: • halógeno; o · alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilsulfoniloxi de 1 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno. En otra modalidad, la presente invención se relaciona con compuestos de fórmula (I) en donde Xi es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan de: • halógeno; o · alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno. En otra modalidad, la presente invención se relaciona con compuestos de fórmula (I) en donde ?? es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno. En otra modalidad, la presente invención se relaciona con compuestos de fórmula (I) en donde X: es furilo, tienilo, benzotienilo o benzofuranilo , opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos. En otra modalidad, la presente invención se relaciona con compuestos de fórmula (I) en donde X2 es furilo, tienilo, benzotienilo o benzofuranilo , opcionalmente sustituidos con uno o más de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno. En otra modalidad, la presente invención se relaciona con compuestos de fórmula (I) en donde X2 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan de: • halógeno; o • alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilsulfoniloxi de 1 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno. En otra modalidad, la presente invención se relaciona con compuestos de fórmula (I) en donde X2 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan de: • halógeno; o • alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno. En otra modalidad, la presente invención se relaciona con compuestos de fórmula (I) en donde X2 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más átomo de halógeno. En otra modalidad, la presente invención se relaciona con compuestos de fórmula (I) en donde X2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan de: • halógeno; o • alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilsulfoniloxi de 1 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno. En otra modalidad, la presente invención se relaciona con compuestos de fórmula (I) en donde X2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan de: • halógeno; o • alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno. En otra modalidad, la presente invención se relaciona con compuestos de fórmula (I) en donde X2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno. En otra modalidad, la presente invención se relaciona con compuestos de fórmula (I) en donde X2 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan de: • halógeno; o • alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilsulfoniloxi de 1 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno. En otra modalidad, la presente invención se relaciona con compuestos de fórmula (I) en donde X2 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan de: • halógeno; o • alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno. En otra modalidad, la presente invención se relaciona con compuestos de fórmula (I) en donde X2 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno. En otra modalidad, la presente invención se relaciona con compuestos de fórmula (I) en donde X2 es furilo, tienilo, benzotienilo o benzofuranilo , opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos. En otra modalidad, la presente invención se relaciona con compuestos de fórmula (I) en donde X2 es furilo, tienilo, benzotienilo o benzofuranilo, opcionalmente sustituidos con uno o más de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno. En otra modalidad, la presente invención se relaciona con compuestos de fórmula (I) en donde Ar es fenileno el cual está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan de: • halógeno, hidroxi o ciano; o • alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalcoxi de 3 a 6 átomos de carbono, ariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi , alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, ariltio 0 cicloalquiltio de 3 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno . En otra modalidad, la presente invención se relaciona con compuestos de fórmula (I) en donde Ar es fenileno el cual está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan de: • halógeno; o • alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, ariloxi o aralcoxi, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno. En otra modalidad, la presente invención se relaciona con compuestos de fórmula (I) en donde Ar es fenileno el cual está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno . En otra modalidad, la presente invención se relaciona con compuestos de fórmula (I) en donde Ar es fenileno el cual está opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno. En otra modalidad, la presente invención se relaciona con compuestos de fórmula (I) en donde Ar es fenileno el cual está opcionalmente sustituido con uno o más de alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno. En otra modalidad, la presente invención se relaciona con compuestos de fórmula (I) en donde Ar es fenileno el cual está opcionalmente sustituido con uno o más de arilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno. En otra modalidad, la presente invención se relaciona con compuestos de fórmula (I) en donde Ar es fenileno el cual está opcionalmente sustituido con metilo o etilo. En otra modalidad, la presente invención se relaciona con compuestos de fórmula (I) en donde Ar es fenileno el cual está opcionalmente sustituido con metoxi. En otra modalidad, la presente invención se relaciona con compuestos de fórmula (I) en donde Ar es fenileno el cual está opcionalmente sustituido con uno o más de fenilo. En otra modalidad, la presente invención se relaciona con compuestos de fórmula (I) en donde Ar es fenileno. En otra modalidad, la presente invención se relaciona con compuestos de fórmula (I) en donde Yi es O. En otra modalidad, la presente invención se relaciona con compuestos de fórmula (I) en donde Y1 es S. En otra modalidad, la presente invención se relaciona con compuestos de fórmula (I) en donde Y2 es 0. En otra modalidad, la presente invención se relaciona con compuestos de fórmula (I) en donde Y2 es S. En otra modalidad, la presente invención se relaciona con compuestos de fórmula (I) en donde n es 1. En otra modalidad, la presente invención se relaciona con compuestos de fórmula (I) en donde Ri es hidrógeno o un sustituyente que se selecciona de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralquilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, ariloxi, aralcoxi, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno. En otra modalidad, la presente invención se relaciona con compuestos de fórmula (I) en donde Rx es hidrógeno o un sustituyente que se selecciona de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno . En otra modalidad, la presente invención se relaciona con compuestos de fórmula (I) en donde Ri es hidrógeno. En otra modalidad, la presente invención se relaciona con compuestos de fórmula (I) en donde i es metoxi o etoxi .
En otra modalidad, la presente invención se relaciona con compuestos de fórmula (I) en donde Ri es hidrógeno. En otra modalidad, la presente invención se relaciona con compuestos de fórmula (I) en donde R2 es metilo o etilo. En otra modalidad, la presente invención se relaciona con compuestos de fórmula (I) en donde alquilo es metilo o etilo . En otra modalidad, la presente invención se relaciona con compuestos de fórmula I en donde alquenilo es vinilo o 1-propenilo. En otra modalidad, la presente invención se relaciona con compuestos de fórmula I en donde alquinilo es 1-propinilo.
En otra modalidad, la presente invención se relaciona con compuestos de fórmula I en donde alqueninilo es 1-penten-4-ino. En otra modalidad, la presente invención se relaciona con compuestos de fórmula I en donde alcoxi es metoxi, etoxi , isopropoxi o ciclopropoxi . En otra modalidad, la presente invención se relaciona con compuestos de fórmula I en donde arilo es fenilo. En otra modalidad, la presente invención se relaciona con compuestos de fórmula I en donde arileno es fenileno. En otra modalidad, la presente invención se relaciona con compuestos de fórmula I en donde halógeno es bromo, flúor o cloro.
En otra modalidad, la presente invención se relaciona con compuestos de fórmula I en donde perhalometilo es trifluorometilo . En otra modalidad, la presente invención se relaciona con compuestos de fórmula I en donde perhalometoxi es trifluorometoxi . En otra modalidad, la presente invención se relaciona con compuestos de fórmula I en donde heteroarilo es furilo o tienilo . En otra modalidad, la presente invención se relaciona con compuestos de fórmula I en donde aralquilo es bencilo. En otra modalidad, la presente invención se relaciona con compuestos de fórmula I en donde ariloxi es fenoxi. En otra modalidad, la presente invención se relaciona con compuestos de fórmula I en donde aralcoxi es benciloxi. En otra modalidad, la presente invención se relaciona con compuestos de fórmula I en donde los sustituyentes Rx y X2 se distribuyen en una configuración trans . En otra modalidad, la presente invención se relaciona con compuestos de fórmula I en donde los sustituyentes Rx y X2 se distribuyen en una configuración cis. En otra modalidad, la presente invención se relaciona con compuestos de fórmula I los cuales son agonistas de PPAR5.
En otra modalidad, la presente invención se relaciona con compuestos de fórmula I los cuales son agonistas de PPAR5 selectivos . Los ejemplos específicos de los compuestos de la invención son: Ester metílico del ácido {4- [3 , 3-bis- (4 -bromofenil ) -alilsulfañil] -2 -metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3 , 3-bis- (4-bromofenil) -alilsulfañil] -2-metilfenoxi } -acético Ester etílico del ácido {4 - [3 , 3 -bis- (4 -bromofenil) -aliloxi] -2 , 6-difenilfenoxi } -acé ico Ácido {4 - [3, 3-bis- (4 -bromofenil) -aliloxi] -2,6-difenilfenoxi } -acético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o cualquiera de las formas tautoméricas , estereoisómeros, mezcla de estereoisómeros que incluyen una mezcla racémica o polimorfos.
Otros ejemplos de compuestos específicos de la invención son: Ester metílico del ácido { 4 - [3 , 3 -bis- ( -yodofenil ) -alilsulfañil] -2 -metilfenoxi } -acético Ácido (4- [3, 3-bis- (4 -yodofenil ) -alilsulfañil] -2 -metilfenoxi } -acético Ester metílico del ácido {4- [3 , 3-bis- (4-fluorofenil) -alilsulfañil] -2 -metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3 , 3-bis- (4-fluorofenil) -alilsulfañil] -2-metilfenoxi } -acético Ester metílico del ácido { 4 - [3 , 3 -bis - (4 -bromofenil ) -aliloxi] -2-metilfenoxi } -acético Ácido {4-[3,3-bis- (4 -bromofenil ) -aliloxi] -2 -metilfenoxi } -acético Ester metílico del ácido {4- [3 , 3-bis- (4 -clorofenil ) -alilsulfanil ] -2 -metil fenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (4-clorofenil) -alilsulfanil] -2-metilfenoxi } -acético Ester metílico del ácido {4- [3 , 3-bis- (3-trifluorometilfenil) -alilsulfanil] -2 -metil fenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (3-trifluorometilfenil ) -alilsulfanil] -2 -metilfenoxi } -acético Ester metílico del ácido {4- [3 , 3-bis- (4-fluorofenil) -alilsulfanil] -2 -etilfenoxi } -acético Ácido {4- [3 , 3-bis- (4-fluorofenil) -alilsulfanil] -2-etilfenoxi} -acético Ester metílico del ácido {4 - [3 , 3 -bis- (4 -clorofenil ) -alilsulfanil] -2-etilfenoxi } -acético Ácido {4- [3 , 3-bis- ( 4 -clorofenil ) -alilsulfanil ] -2-etilfenoxi} -acético Ester metílico del ácido {4 - [3 , 3 -bis- ( 3 -trifluorometilfenil ) -alilsulfanil] -2 -etilfenoxi } -acético Ácido {4- [3 , 3-bis- (3-trifluorometilfenil) -alilsulfanil] -2-etilfenoxi} -acético Ester metílico del ácido {4- [3 , 3 -bis- (4-bromofenil) -alilsulfañil] - 2 -etilfenoxi } -acético Ácido (4- [3,3-bis- (4 -bromofenil ) -alilsulf ñil] -2-etilfenoxi} -acético Ester metílico del ácido {4 - [3 , 3 -bis- (4-bromofenil ) -alilsulfañil] -2 -clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (4 -bromofenil ) -alilsulfañil] -2-clorofenoxi } -acético Ester metílico del ácido {4- [3 , 3-bis- (4 -bromofenil ) -2-etoxialilsulfañil ] -2 -metilfenoxi } -acético Ácido {4 - [3 , 3 -bis- (4 -bromofenil ) -2 -etoxialilsulfañil] - 2 -metilfenoxi } -acético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o cualquiera de las formas tautoméricas , estereoisómeros, mezcla de estereoisómeros que incluyen una mezcla racémica o polimorfos.
Otros ejemplos de compuestos específicos de la invención son: Ácido (E/Z) - [4- [3- (benzo[b] tiofen-2-il) -3- (4-bromofenil) alilsulfanil] -2 -metilfenoxi] acético Ácido (E/Z) - [4- [3- (4 -bromofenil) -3- (5-metiltiofen-2-il) alilsulfanil] -2 -metilfenoxi] acético Ácido (E/Z) - [4- [3- (furan-2-il) -3- (4-trifluorometilfenil) alilsulfanil] -2-metilfenoxi] acético Ácido (E/Z) - [4- [3- (5-metiltiofen-2-il) -3- (4-trifluorometilfenil) alilsulfanil] -2-metilfenoxi] acético Ácido (E/Z) - [4- [3- (benzo [b] tiofen-3-il) -3- (4-trifluorometilfenil) alilsulfanil] -2 -metilfenoxi] acético Ácido (E/Z) - [4- [3- (benzo [b] tiofen-2-il) -3- (4-trifluorometilfenil ) alilsulfanil] -2 -metilfenoxi] acético Ácido {4 - [3 , 3 -bis- (4 -clorofenil) -aliloxi] -fenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- (4-clorofenil) -alilsulfanil] -2-clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (4 -clorofenil ) -alilsulfanil] -2 -trifluorometilfenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (3 -metiltiofen- 2 - il ) -alilsulfanil ] -2-trifluorometilfenoxi} -acético Ácido [4- (3,3-difuran-2-ilalilsulfanil) -2-trifluorometilfenoxi] -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (4 -yodofenil ) -alilsulfanil] -2-metoxifenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (4-clorofenil) -alilsulfanil] -2-metoxifenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (4 -clorofenil ) -alilsulfanil] - fenoxi } -acético Ácido (E/Z)-[4-[3- (5-bromobenzo [b] furan-2-il) -3- (tiofen-2-il) alilsulfanil] -2-metilfenoxi] acético, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o cualquiera de las formas tautoméricas , estereoisómeros , mezcla de estereoisómeros que incluyen una mezcla racémica o polimorfos.
Otros ejemplos de compuestos específicos de 1 invención son: Ácido {4- [3- (2-fluorofenil) -3-fenilalilsulfanil] fenoxi } -acético Ácido {4- [3- (3 - fluorofenil) -3-fenilalilsulfanil] fenoxi } -acético Ácido {4- [3- (4-fluorofenil) -3-fenilalilsulfanil] fenoxi } -acético Ácido - (2 -clorofenil ) -3-fenilalilsulfanil] fenoxi } -acético Ácido - (3 -clorofenil) -3-fenilalilsulfanil] fenoxi } -acético Ácido {4- [3- (4-clorofenil) -3-fenilalilsulfanil] fenoxi } -acético Ácido - ( 2 -bromofenil ) -3-fenilalilsulfanil] fenoxi } -acét ico Ácido {4- [3- (3 -bromofenil) -3-fenilalilsulfanil] fenoxi } -acético Ácido - (4 -bromofenil) -3-fenilalilsulfanil] fenoxi } -acético Ácido {4- [3- (2-yodofenil) -3-fenilalilsulfanil] -fenoxi} acético Ácido {4- [3- (3 -yodofenil ) -3-fenilalilsulfanil] -fenoxi} acético Ácido {4- [3- (4 -yodofenil ) -3-fenilalilsulfanil] -fenoxi}-acético Ácido {4- [3- (2-metilfenil) -3-fenilalilsulfanil] -fenoxi } -acético Ácido {4- [3- (3-metilfenil) -3-fenilalilsulfanil] -fenoxi } - acético Ácido {4- [3- (4-metilfenil) -3-fenilalilsulfanil] -fenoxi } -acético Ácido {4- [3- (2 -etilfenil ) -3-fenilalilsulfanil] -fenoxi}-acético Ácido {4- [3- (3 -etilfenil ) -3-fenilalilsulfanil] -fenoxi}-acético Ácido {4- [3- (4 -etilfenil ) -3-fenilalilsulfanil] -fenoxi} -acético Ácido {4- [3- (2-trifluorometilfenil) -3-fenil l ilsulfanil ] -fenoxi } -acético Ácido {4- [3- (3 -trifluorometilfenil) -3-fenilalilsulfanil ] -fenoxi } -acético Ácido {4- [3- (4 -trifluorometilfenil ) -3-fenilalilsulfanil] -fenoxi } -acético Ácido {4- [3- (2-trifluoroetilfenil) -3-fenilalilsulfanil] -fenoxi } -acético Ácido {4- [3- (3-trifluoroetilfenil) -3-fenilalilsul fanil ] -fenoxi } -acético Ácido {4- [3- (4-trifluoroetilfenil) -3-fenilalilsulfañil ] ¦ fenoxi } -acético Ácido {4- [3- (2-metoxifenil) -3-fenilalilsulfañil] fenoxi } -acético Ácido {4- [3- (3-tnetoxifenil) -3-fenilalilsulfañil] fenoxi } -acético Ácido {4- [3- (4 -metoxifenil ) -3-fenilalilsulfañil] fenoxi } -acético Ácido (4- [3- (2-etoxifenil) -3 -fenilalilsulfañil] fenoxi } -acético Ácido {4- [3- (3-etoxifenil) -3-fenilalilsulfañil] fenoxi } -acético Ácido {4- [3- (4-etoxifenil) -3-fenilalilsulfañil] fenoxi } -acético Ácido {4- [3- (2 -trifluorometoxifenil) -3 fenilalilsulfañil] fenoxi } -acético Ácido {4- [3- (3 -trifluorometoxifenil) -3 fenilalilsulfañil ] fenoxi } -acético Ácido {4- [3- (4 -trifluorometoxifenil) -3 fenilalilsulfañil] fenoxi } -acético Ácido {4- [3- (2 -metansulfoniloxifenil) -3 fenilal ilsulfañil ] fenoxi } -acético Ácido {4- [3- (3-metansulfoniloxifenil) -3 fenilalilsulfañil ] fenoxi } -acético Ácido {4- [3- (4 -metansulfoniloxifenil) -3 fenilalilsulfañil] fenoxi } -acético Ácido {4- [3- (2-fluorofenil) -3 -fenilalilsul fanil] -2-metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3- (3-fluorofenil) -3 -fenilalilsulfanil] -2-metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3- (4-fluorofenil) -3 -fenilalilsulfanil] -2-metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3- (2-clorofenil) -3 -fenilalilsulfanil] -2-metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3- (3-clorofenil) -3 -fenilalilsulfanil] -2-metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3- (4-clorofenil) -3 -fenilalilsulfanil] -2-metilfenoxi } -acético Ácido (4- [3- (2-bromofenil) -3 -fenilalilsulfanil] -2-metilfenoxi } -acético Ácido (4- [3- (3-bromofenil) -3 -fenilalilsulfanil] -2-metilfenoxi } -acético Ácido [4- [3- (4 -bromofenil ) -3 -fenilalilsulfanil] -2-metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3- (2-yodofenil) -3 -fenilal lsulfanil] -2-metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3- (3-yodofenil) -3 -fenilalilsulfanil] -2-metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3- (4-yodofenil) -3 -fenilalilsulfanil] -2-metilfenoxi } -acético Ácido (4- [3- (2-metilfenil) -3 -fenilalilsulfanil] -2-me ilfenoxi } -acético Ácido {4- [3- (3-metilfenil) -3-fenilalilsulfanil] -2-metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3- (4-metilfenil) -3-fenilalilsulfanil] -2-metilfenoxi} -acético Ácido {4- [3- (2-etilfenil) -3-fenilalilsulfanil] -2-metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3- (3-etilfenil) -3-fenilalilsulfanil] -2-metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3- (4-etilfenil) -3-fenilalilsulfanil] -2-metil fenoxi } -acético Ácido {4- [3- (2-trifluorometilfenil) -3-fenilalilsulfanil] -2 -metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3- (3 -trifluorometilfenil) -3-fenilalilsulfañil ] -2 -metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3- (4 - trifluorometilfenil ) -3-fenilalilsulfanil] -2 -metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3- (2-trifluoroetilfenil) -3-fenilalilsulfañil ] -2 -metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3- (3-trifluoroetilfenil) -3-fenilalilsulfañil] -2 -metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3- (4-trifluoroetilfenil) -3-fenilalilsulfañil] -2-metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3- (2-metoxifenil ) -3-fenilalilsulfanil] -2-metilfenoxi ) -acético Ácido {4- [3- (3 -metoxifenil ) - 3 -fenilal ilsul fani 1 ] metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3- (4 -metoxifenil) -3 -fenilalilsulfanil] metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3- (2-etoxifenil) -3 -fenilalilsulfanil] metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3- (3-etoxifenil) -3-fenilalilsulfanil] metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3- (4-etoxifenil) -3-fenilalilsulfanil] metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3- (2 -trifluorometoxifenil ) fenilalilsulfanil ] -2-metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3- (3 -trifluorometoxifenil) fenilalilsulfanil ] -2 -metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3- (4 -trifluorometoxifenil) fenilalilsulfanil] -2-metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3- (2 -metansulfoniloxifenil ) fenilalilsulfanil] -2 -metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3- (3 -metansulfoniloxi fenil ) fenilalilsulfanil ] -2 -metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3- (4 -metansul foniloxifenil ) fenilalilsulfanil] -2 -metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3- (2-fluorofenil) -3-fenilalilsulfanil] clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (3-fluorofenil) -3 -fenilalilsulfanil] clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (4-fluorofenil) -3 -fenilalilsulfanil] -2-clorofenoxi} -acético Ácido {4- [3- (2-clorofenil) -3-fenilalilsulfanil] -2-clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (3-clorofenil) -3-fenilalilsulfanil] -2-clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (4-clorofenil) -3-fenilalilsulfanil] -2-clorofenoxi} -acético Ácido {4- [3- (2-bromofenil) -3-fenilalilsulfanil] -2-clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (3-bromofenil) -3-fenilalilsulfanil] -2-cloro enoxi} -acético Ácido {4- [3- (4-bromofenil) -3-fenilalilsulfanil] -2-clorofenoxi} -acético Ácido {4- [3- (2-yodofenil) -3-fenilalilsulfanil] 2 clorofenoxi} -acético Ácido {4- [3- (3-yodofenil) -3-fenilalilsulfanil] -2-clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (4-yodofenil) -3-fenilalilsulfanil] -2-clorofenoxi} -acético Ácido {4- [3- (2-metilfenil) -3-fenilalilsulfanil] -2-clorofenoxi} -acético Ácido {4- [3- (3-metilfenil) -3-fenilalilsulfanil] -2-clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (4-metilfenil) -3-fenilalilsulfanil] -2-clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (2-etilfenil) -3-fenilalilsulfanil] -2-clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (3-etilfenil) -3-fenilalilsulfanil] -2-clorofenoxi} -acético Ácido {4- [3- (4-etilfenil) -3-fenilalilsulfanil] -2-clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (2-trifluorometil fenil ) -3-fenilalilsulfanil ] -2 -clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (3 - trifluorometilfenil ) -3-fenilalilsulfanil] -2 -clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (4-trifluorometilfenil ) -3-fenilalilsulfanil ] -2 -clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (2-trifluoroetilfenil ) -3-fenilalilsulfanil ] -2 -clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (3-trifluoroetilfenil) -3-fenilalilsulfanil ] -2 -clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (4 -trifluoroetilfenil) -3-fenilalilsulfanil ] -2-clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (2 -metoxifenil ) -3-fenilalilsulfanil] -2-clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (3-metoxifenil) -3-fenilalilsulfanil] -2-clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (4-metoxifenil) -3-fenilalilsulfanil] -2- clorofenoxi} -acético Ácido {4- [3- (2-etoxifenil) -3 -fenilalilsulfanil] -2-clorofenoxi} -acético Ácido {4- [3- (3-etoxifenil) -3 -fenilalilsulfanil] -2-clorofenoxi} -acético Ácido {4- [3- (4 -etoxifenil ) -3 -fenilalilsulfanil] -2-clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (2 - rifluorometoxifenil) -3-fenilalilsulfanil] -2-clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (3-trifluorometoxifenil) -3-fenilalilsulf nil ] -2-clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (4 -trifluorometoxifenil) -3-fenilalilsulfanil] -2-clorofenoxi} -acético Ácido {4- [3- (2-metansulfoniloxifenil) -3-fenilalilsulfanil] -2-clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (3-metansulfoniloxifenil) -3-fenilalilsulfanil ] -2-clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (4 -metansulfoniloxifenil) -3-fenilalilsul anil] -2-clorofenoxi} -acético Ácido {4- [3- (2-fluorofenil) -3 -fenilalilsulfanil] -2-bromofenoxi} -acético Ácido {4- [3- (3-fluorofenil) -3 -fenilalilsulfanil] -2-bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (4-fluorofenil) -3 -fenilalilsulfanil] -2-bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (2-clorofenil) -3 -fenilalilsulfanil] -2-bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (3-clorofenil) -3-fenilalilsulfanil] -2-bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (4-clorofenil) -3-fenilalilsulfanil] -2-bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (2-bromofenil) -3-fenilalilsulfanil] -2-bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (3-bromofenil) -3-fenilalilsulfanil] -2-bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (4 -bromofenil ) -3-fenilalilsulfanil] -2-bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (2-yodofenil) -3-fenilalilsulfanil] -2-bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (3-yodofenil) -3-fenilalilsulfanil] -2-bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (4 -yodofenil ) -3-fenilalilsulfanil] -2-bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (2-metilfenil) -3-fenilalilsulfanil] -2-bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (3-metilfenil) -3-fenilalilsulfanil] -2-bromofenoxi } -acét ico Ácido (4- [3- (4-metilfenil) -3-fenilalilsulfanil] -2-bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (2-etilfenil) -3-fenilalilsulfanil] -2-bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (3-etilfenil) -3 -fenilalilsulfanil] -2 bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (4-etilfenil) -3 -fenilalilsulfanil] -2 bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (2 -trifluorometilfenil ) -3 fenilalilsulfanil] -2 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-3-fenilalilsulfanil] -3-yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (3-etoxifenil) -3-fenilalilsulfanil] -3-yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (4-etoxifenil) -3-fenilalilsulfanil] -3-yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (2-trifluorometoxifenil ) -3-fenilalilsulfañil] -3 -yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (3-trifluorometoxifenil) -3-fenilalilsulfañil] -3 -yodofenoxi } -acé ico Ácido {4- [3- (4-trifluorometoxifenil) -3-fenilalilsulfañil] -3 -yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (2-metansulfoniloxifenil) -3-fenilalilsulfañil] -3 -yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (3 -metansulfoniloxifenil ) -3-fenilalilsulfañil] -3 -yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (4-metansulfoniloxifenil) -3-fenilalilsulfanil ] -3 -yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- (2-fluorofenil) -alilsulfanil] fenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- (3 -fluorofenil) -alilsulfanil] fenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (4 - fluorofenil ) -alilsulfanil] fenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (2 -clorofenil ) -alilsulfanil] -fenoxi} acético Ácido {4- [3 , 3 -bis- (3 -clorofenil ) -alilsulfanil] - fenoxi } acético Ácido {4- [3, 3-bis- (4-clorofenil) -alilsulfanil] -fenoxi} acético Ácido {4- [3, 3-bis- (2 -bromofenil ) -alilsulfanil] -fenoxi} acético Ácido {4- [3, 3-bis- (3 -bromofenil ) -alilsulfanil ] - fenoxi } acético Ácido {4- [3, 3-bis- (4 -bromofenil) -alilsulfanil] -fenoxi} acético Ácido {4- [3 , 3-bis- (2 -yodofenil ) -alilsulfanil] -fenoxi} acético Ácido {4- [3, 3-bis- (3 -yodofenil) -alilsulfanil] -fenoxi} · acético Ácido {4- [3 , 3-bis- (4 -yodofenil ) -alilsulfanil] -fenoxi} · acético Ácido {4- [3, 3-bis- (2 -metilfenil ) -alilsulfanil] - fenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (3-metilfenil) -alilsulfanil] -fenoxi}-acético Ácido {4 - [3 , 3 -bis- (4 -metilfenil ) -alilsulfañil ] fenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (2 -etilfenil ) -alilsulfanil] -fenoxi} -acético Ácido {4- [3, 3-bis- ( 3 -etilfenil ) -alilsulfanil] -fenoxi} -acético Ácido (4- [3, 3-bis- (4 -etilfenil ) -alilsulfanil ] - fenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (2-trifluorometilfenil) -alilsulfanil] - fenoxi } -acético Ácido {4- [3 , 3-bis- (3-trifluorometilfenil) -alilsulfanil] - fenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- (4-trifluorometilfenil) -alilsulfanil] - fenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (2 -metoxifenil ) -alilsulfanil] -fenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis - (3 -metoxifenil ) -alilsulfanil ] -fenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (4 -metoxifenil) -alilsulfanil] -fenoxi } -acético Ácido {4- [3 , 3-bis- (2 -etoxifenil ) -alilsulfanil] -fenoxi} -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (3-etoxifenil) -alilsulfanil] -fenoxi} acético Ácido {4 - [3, 3-bis- (4 -etoxifenil ) -alilsulfanil] - fenoxi } acético Ácido {4- [3, 3-bis- (2 -trifluorometoxifenil) alilsulfanil] -fenoxi} -acético Ácido (4- [3 , 3-bis- (3 -trifluorometoxifenil) alilsulfanil] - fenoxi } -acético Ácido {4- [3 , 3-bis- (4-trifluorometoxifenil) alilsulfanil] - fenoxi } -acético Ácido {4- [3 , -bis- (2-metansulfoniloxifenil) alilsulfanil] - fenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- ( 3 -metansulfoniloxifenil ) alilsulfanil] -fenoxi} -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (4 -metansulfoniloxifenil) alilsulfanil] -fenoxi } -acético Ácido (4- [3, 3-bis- (2-fluorofenil ) -alilsulfanil] -2 metilfenoxi } -acético Ácido (4- [3, 3-bis- (3 -fluorofenil ) -alilsulfanil] -2 metilfenoxi } -acético Ácido (4- [3, 3-bis- (4-fluorofenil) -alilsulfanil] -2 metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3 , 3-bis- (2 -clorofenil ) -al lsulfanil] -2 metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- (3 -clorofenil ) -alilsulfañil] -2-metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3 , 3 -bis - (4 -clorofenil) -alilsulfañil] -2-metilfenoxi} -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (2-bromofenil) -alilsulfañil] -2-metilfenoxi} -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (3-bromofenil) -alilsulfañil] -2-metilfenoxi} -acético Ácido {4- [3,3-bis- (4 -bromofenil ) -alilsulfañil] -2-metilfenoxi} -acético Ácido {4- [3,3-bis- (2-yodofenil) -alilsulfañil] -2-metilfenoxi} -acético Ácido {4- [3 , 3-bis- (3 -yodofenil ) -alilsulfañil] -2-metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (4 -yodofenil ) -alilsulfañil] -2-metilfenoxi} -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (2 -metilfenil) -al ilsul fani 1 ] -2-metilfenoxi} -acético Ácido {4- [3,3-bis- (3 -metilfenil ) -alilsul añil] -2-metilfenoxi} -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (4 -metilfenil) -alilsulfañil] -2-me ilfenoxi } -acético Ácido {4 - [3, 3-bis- (2-etilfenil) -alilsulfañil] -2-me ilfenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (3 -etilfenil ) -alilsulfañil] -2-metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- (4 -etilfenil ) -alilsulfanil] -2-metilfenoxi } -acético Ácido {4-[3,3-bis- (2 -trifluorometilfenil ) -alilsulfanil] -2 -metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- (3 -trifluorometilfenil) -alilsulfanil] -2 -metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- ( -trifluorometilfenil ) -alilsulfanil] -2 -metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3 , 3-bis- (2 -metoxifenil ) -alilsulfanil] -2-metilfenoxi} -acético Ácido (4 - [3 , 3 -bis- (3 -metoxifenil ) -alilsulfanil] -2 -metilfenoxi} -acético Ácido (4- [3 , 3-bis- (4 -metoxifenil ) -alilsulfanil] -2-metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (2 -etoxifenil ) -alilsulfanil] -2-metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (3 -etoxifenil ) -alilsulfanil] -2 -metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (4 -etoxifenil ) -alilsulfanil] -2-metilfenox } -acético Ácido {4- [3,3-bis- (2-trifluorometoxifenil) -alilsulfanil] -2 -metilfenoxi } -acético Ácido {4 - [3 , 3 -bis - (3 -trifluorometoxifenil ) -alilsulfanil] -2 -metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (4 -trifluorometoxifenil ) -alilsulfañil] -2 -metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3,3 -bis- (2 -metansulfoniloxifenil) -alilsulfañil] -2 -metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3 , 3 -bis- (3 -metansulfoniloxifenil) -alilsulf ñil] - 2 -metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3 , 3-bis- (4 -metansulfoniloxifenil ) -alilsulfañil] -2 -metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (2-fluorofenil) -alilsulfañil] -2-clorofenoxi } -acético Ácido {4- [ , 3-bis- ( 3 - fluorofenil ) -alilsulfañil] -2-clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3 , 3-bis- (4-fluorofenil) -alilsulfañil] -2-clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3 , 3-bis- (2-clorofenil) -alilsulfanil] -2-clorofenoxi} -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (3 -clorofenil ) -alilsulfanil] -2-clorofenoxi } -acético Ácido {4 - [3, 3-bis- (4 -clorofenil ) -alilsul fañil] -2 -clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (2 -bromofenil ) -alilsulfanil] -2-clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (3 -bromofenil) -alilsulfanil] -2-clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (4 -bromofenil ) -alilsulfanil] -2- clorofenoxi } -acético Ácido {4 - [3 , 3 -bis- (2 -yodofenil ) -alilsulfañil] -2 -clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (3 -yodofenil) -alilsulfañil] -2-clorofenoxi } -acético Ácido { 4 - [3 , 3 -bis- (4 -yodofenil ) -alilsulfañil] -2 -clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (2-metilfenil) -alilsulfañil] -2-clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (3 -metilfenil ) -alilsulfañil] -2-clorofenoxi} -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (4 -metilfenil) -alilsul fañil] -2 -clorofenoxi) -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (2 -etilfenil ) -alilsulfañil] -2-clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (3 -etilfenil) -alilsulfañil] -2-clorofenoxi) -acético Ácido (4- [3, 3-bis- (4 -etilfenil) -alilsulfañil] -2-clorofenoxi } -acético Ácido (4- [3, 3-bis- (2-trifluorometilfenil) -alilsulfañil ] -2 -clorofenoxi } -acético Ácido (4-[3, 3-bis- (3-t'rifluorometilfenil ) -alilsulfañil ] -2 -clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (4 -trifluorometilfenil) -alilsulfañil] -2 -clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- (2 -metoxifenil) -alilsulfanil] -2-clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3 , 3 -bis- (3 -metoxifenil) -alilsulfanil] -2-clorofenoxi} -acético Ácido {4 - [3 , 3-bis- ( -metoxifenil) -alilsulfañil] -2-clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- (2-etoxifenil) -alilsulfanil] -2-clorofenoxi} -acético Ácido {4- [3 , 3 -bis- (3-etoxifenil) -alilsulfanil] -2-clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (4-etoxifenil) -alilsulfanil] -2-clorofenoxi} -acético Ácido {4- [3 , 3-bis- (2 -trifluorometoxifenil) -alilsulfanil] -2 -clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3 , 3-bis- (3 -trifluorometoxifenil) -alilsulfanil] -2 -clorofenoxi } -acético Ácido (4- [3 , 3-bis- (4 - trifluorometoxifenil ) -alilsulfanil] -2 -clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3 , 3-bis- (2-metansulfoniloxifenil) -alilsulfanil] -2 -clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- (3 -metansulfoniloxifenil) -alilsulfanil] -2 -clorofenoxi } -acético Ácido (4- [3,3 -bis- (4 -metansulfoniloxifenil ) -alilsulfanil] -2 -clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3 , 3-bis- (2-fluorofenil) -alilsulfanil] -2-bromofenoxi } - acét ico Ácido {4- [3 , 3 -bis- (3-fluorofenil) -alilsulfañil] -2-bromofenoxi} -acético Ácido {4- [3 , 3 -bis- (4 -fluorofenil) -alilsulfañil] -2-bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- (2 -clorofenil ) -alilsulfañil] -2-bromofenoxi} -acético Ácido {4- [3,3-bis- (3-clorofenil) -alilsulfañil] -2-bromofenoxi} -acético Ácido {4 - [3 , 3-bis- (4-clorofenil) -alilsulfañil] -2-bromofenoxi} -acético Ácido {4- [3,3-bis- (2-bromofenil) -alilsulfañil] -2-bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- (3 -bromofenil ) -alilsulfanil] -2-bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (4 -bromofenil ) -alilsulfanil] -2-bromofenoxi }-acético Ácido {4- [3, 3-bis- (2-yodofenil) -alilsulfanil] -2-bromofenoxi } - acét ico Ácido {4- [3,3-bis- (3 -yodofenil) -alilsulfanil] -2-bromofenoxi } - acético Ácido (4- [3, 3-bis- (4 -yodofenil ) -alilsulfanil] -2-bromofenoxi } -acético Ácido (4- [3,3-bis- (2 -metilfenil ) -alilsulfanil] -2-bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3 , 3 -bis- (3-metilfenil) -alilsulfañil] -2 bromofenoxi } -acét co Ácido {4- [3, 3-bis- (4-metilfenil) -alilsulfañil] -2 bromofenoxi} -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (2 -etilfenil ) -alilsulfañil] -2 bromofenoxi } -acético Ácido {4 - [3 , 3-bis- (3 -etilfenil) -alilsulfañil] -2 bromofenoxi} -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (4 -etilfenil ) -alilsulfañil] -2 bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (2-trifluorometilfenil) alilsulfañil ] -2 -bromofenoxi } -acético Ácido (4- [3, 3-bis- (3 -trifluorometilfenil) alilsulfañil] -2 -bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (4-trifluorometilfenil) alilsulfañil] -2 -bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (2 -metoxifenil ) -alilsulfañil] -2 bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (3 -metoxifenil ) -alilsulfañil] -2 bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (4 -metoxifenil ) -al ilsul fañil ] -2 bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- ( 2 -etoxifenil ) -alilsulfañil] -2 bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3 , 3-bis- (3-etoxifenil) -alilsulfañil] -2 bromofenoxi } - acético Ácido {4-[3,3-bis- (4 -etoxifenil ) -alilsul fanil] -2 -bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- (2 -trifluorometoxifenil ) -alilsulfanil] -2 -bromofenoxi } -acético Ácido {4 - [3 , 3 -bis- (3 - trifluorometoxifenil ) -alilsulfanil] -2 -bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (4- trifluorometoxifenil ) -alilsulfanil] -2 -bromofenoxi} -acético Ácido { 4 - [3 , 3 -bis- (2 -metansulfoniloxifenil ) -alilsulfanil] -2 -bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- (3 -metansulfoniloxifenil ) -alilsulfanil] -2 -bromofenoxi} -acético Ácido {4 - [3 , 3 -bis- (4 -metansul foniloxifenil ) -alilsulfanil] -2-bromofenoxi} -acético Ácido {4- [3,3-bis- (2- fluorofenil ) -al ilsul fanil ] -2 -yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (3 - fluorofenil ) -alilsulfanil] -2 -yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3 , 3-bis- (4 - fluorofenil ) -alilsulfanil] -2-yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (2 -clorofenil ) -alilsulfanil] -2-yodofenoxi } -acético ¦ Ácido {4- [3 , 3-bis- (3 -clorofenil ) -alilsulfanil] -2-yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- (4 -clorofenil ) -alilsulfañil] -2-yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (2-bromofenil) -alilsulfañil] -2-yodofenoxi } -acético Ácido (4- [3, 3-bis- (3 -bromofenil ) -alilsulfañil] -2-yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (4-bromofenil ) -alilsulfañil] -2 -yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (2-yodofenil) -alilsulfañil] -2-yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (3 -yodofenil ) -alilsulfañil] -2-yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- (4 -yodofenil ) -alilsulfañil] -2-yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (2-metilfenil ) -alilsulfañil] -2-yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (3 -metilfenil ) -alilsulfañil] -2-yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (4 -metilfenil ) -alilsulfañil] -2-yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- (2 -etilfenil ) -alilsulfañil] -2-yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- (3 -etilfenil ) -alilsulfañil] -2-yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3 , 3-bis- (4 -etilfenil ) -alilsulfañil] -2-yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- (2 -trifluorometilfenil) alilsulfañil] -2 -yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- ( 3 -trifluorometilfenil ) alilsulfañil] -2 -yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- (4 -trifluorometilfenil ) alilsulfañil] -2 -yodofenoxi } -acético Ácido {4 - [ , 3 -bis- (2-metoxifenil) -alilsulfañil] -2 yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3 , 3-bis- ( 3 -metoxifenil ) -alilsulfañil] -2 yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- (4-metoxifenil) -alilsulfanil] -2 yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (2 -etoxi fenil ) -alilsulfanil] -2 yodo enoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (3 -etoxifenil ) -alilsulfanil] -2 yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- (4-etoxifenil) -alilsulfanil] -2 yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3 , 3-bis- (2-trifluorometoxifenil) alilsulfanil] - 2 -yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (3 -trifluorometoxifenil ) alilsulfanil] -2 -yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- (4 -trifluorometoxifenil) alilsulfanil] -2 -yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3 , 3-bis- (2 -metansulfoniloxi fenil ) -alilsulfanil] -2 -yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3 , 3-bis- (3-metansulfoniloxifenil) -alilsulfan l] -2 -yodofenoxi } -acético Ácido (4- [3 , 3-bis- (4-metansulfoniloxifenil) -alilsulfanil] -2 -yodofenoxi } -acé ico Ácido {4- [3, 3 -bis- (2 -fluorofenil) -alilsulfanil] -3-metilfenoxi} -acético Ácido {4- [3 , 3-bis- (3 -fluorofenil) -alilsulfanil] -3-metilfenoxi} -acético Ácido {4- [3, 3-bis- ( -fluorofenil) -alilsulfanil] -3-metilfenoxi} -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (2-clorofenil) -alilsulfanil] -3-metilfenoxi } -acético Ácido {4 - [3 , 3 -bis- (3 -clorofenil ) -alilsulfanil] -3-metil fenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (4 -clorofenil ) -alilsulfanil] -3-metilfenoxi } -acético Ácido {4 - [3 , 3 -bis- (2 -bromofenil ) -alilsulfanil] -3 -metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (3 -bromofenil ) -al ilsul f nil] - 3 -metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (4 -bromofenil) -alilsulfanil] -3-metilfenoxi} -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (2 -yodofenil ) -alilsulfanil] -3-metilfenoxi } -acético Ácido {4 - [3,3-bis- (3 -yodofenil ) -alilsulfañil] -3 -metilfenoxi } -acético Ácido {4 - [3 , 3 -bis- (4 -yodofenil ) -alilsulfañil] -3 -metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3 -bis- (2 -metilfenil) -alilsulfañil] -3-metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- (3 -metilfenil) -alilsulfañil] -3-metilfenoxi } -acético- Ácido {4 - [3 , 3 -bis- (4-metilfenil ) -alilsulfañil] -3 -metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- (2-etilfenil) -alilsulfañil] -3-metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3 -bis- (3 -etilfenil ) -alilsulfañil] -3-metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- (4 -etilfenil ) -alilsulfañil] -3-metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- (2-trifluorometilfenil ) -alilsulfañil] -3 -metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (3-trifluorometilfenil) -alilsulfañil ] - 3 -metil fenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (4 -trifluorometilfenil ) -alilsulfañil] -3 -metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- (2-metoxifenil ) -alilsulfañil] -3-metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- ( 3 -metoxifenil ) -al lsul fani 1] - 3 -metilfenoxi } -acético Ácido {4 - [3 , 3 -bis- (4 -metoxifenil) -alilsulfañil] -3 -metilfenoxi} -acético Ácido {4 - [3 , 3 -bis- (2 -etoxifenil ) -alilsulfañil] -3 -metilfenoxi} -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (3-etoxifenil) -alilsulfañil] -3-metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (4 -etoxifenil ) -alilsulfañil] -3 -metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- (2-trifluorometoxifenil ) -alilsulfañil] -3 -metilfenoxi} -acético Ácido {4- [3,3-bis- (3-trifluorometoxifenil ) -alilsulfañil] -3-metilfenoxi} -acético Ácido {4 - [3 , 3 -bis- (4 -trifluorometoxifenil ) -alilsulfañil ] -3 -metilfenoxi} -acético Ácido {4- [3 , 3-bis- (2-metansulfoniloxifenil) -alilsulfañil] -3-metilfenoxi} -acético Ácido {4- [3,3-bis- ( 3 -metansulfoniloxifenil ) -alilsulfañil] -3-metilfenoxi} -acético Ácido {4- [3,3-bis- (4-me~ansulfoniloxifenil) -alilsulfañil] -3-metilfenoxi} -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (2-fluorofenil) -alilsulfañil] -3-clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (3 - fluorofenil ) -alilsulfañil] -3- clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3 , 3 -bis- (4-fluorofenil) -alilsulfañil] -3-clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3 -bis- (2 -clorofenil ) -alilsulfañil] -3-clorofenoxi } -acético Ácido {4 - [3, 3 -bis- (3 -clorofenil) -alilsulfañil] -3-clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (4 -clorofenil ) -alilsulfañil] -3-clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (2 -bromofenil ) -alilsulfañil] -3-clorofenoxi} -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (3-bromofenil) -alilsulfañil] -3-clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (4 -bromofenil ) -alilsulfañil] -3-clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (2 -yodofenil ) -alilsulf ñil] -3-clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (3 -yodofañil ) -alilsulfañil] -3-clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3 , 3-bis- (4 -yodofenil ) -alilsulfañil] -3-clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3 , 3-bis- (2 -metilfenil) -alilsulfañil] -3 -clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (3 -metilfenil) -alilsulfañil] -3-clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- (4-metilfenil) -alilsulfañil] -3-clorofenox } -acético Ácido {4- [3,3-bis- (2-etilfenil) -alilsulfañil] -3-clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- (3-etilfenil) -alilsulfañil] -3-clorofenoxi} -acético Ácido (4- [3,3-bis- (4-etilfenil) -alilsulfañil] -3-clorofenoxi} -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (2 -trifluorometilfenil) -alilsulfañil] -3 -clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3 , 3-bis- (3-trifluorometilfenil) -alilsulfañil] -3 -clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3 , 3-bis- (4 -trifluorometilfenil) -alilsulfañil] -3 -clorofenoxi } -acético Ácido {4 - [3 , 3-bis- (2-metoxifenil) -alilsulfañil] -3-clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- ( 3 -me oxi fenil ) -alilsulfañil] -3-clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (4 -metoxifenil ) -alilsulfañil] -3-clorofenoxi } -acético Ácido (4- [3,3-bis- (2 -etoxifenil ) -alilsulfañil] -3-clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- (3-etoxifenil) -alilsulfañil] -3-clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (4-etoxifenil) -alilsulfañil] -3-clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- (2 -trifluorometoxifenil ) alilsulfañil] -3 -clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3 , 3-bis- ( 3 -trifluorometoxifenil ) alilsulfañil] - 3 -clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (4 -trifluorometoxifenil ) alilsulfañil] -3 -clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- (2 -metansulfoniloxifenil ) alilsulfañil] -3 -clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3 , 3-bis- (3 -metansulfoniloxifenil ) alilsulfañil] -3 -clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3 , 3-bis- (4 -metansulfoniloxifenil ) alilsulfañil] -3 -clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (2 -fluorofenil ) -alilsulfañil] -3 bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- ( 3 -fluorofenil ) -alilsulfañil] -3 bromofenoxi } -acético Ácido (4- [3,3-bis- (4-fluorofenil) -alilsulfañil] -3 bromofenoxi} -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (2 -clorofenil ) -alilsul fañil] -3 bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3 , 3-bis- ( 3 -clorofenil ) -alilsulfañil] -3 bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- ( -clorofenil ) -alilsulfañil] -3 bromofenoxi }- acét ico Ácido {4- [3,3-bis- (2-bromofenil) -al ilsul fañil ] -3-bromofenoxi } -acé ico Ácido {4- [3,3-bis- (3 -bromofenil ) -alilsulfañil] -3-bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3 , 3-bis- (4-bromofenil) -alilsulfañil] -3 -bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3 , 3-bis- (2-yodofenil) -alilsulfañil] -3-bromofenoxi } -acético Ácido {4 - [3, 3-bis- (3 -yodofenil ) -alilsulfañil] -3-bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (4 -yodofenil ) -alilsulfañil] -3 -bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (2-metilfenil) -alilsulfañil] -3-bromofenoxi } -acético Ácido {4 - [3 , 3-bis- (3-metilfenil) -alilsulfañil] -3 -bromofenoxi} -acético Ácido {4- [3,3-bis- (4 -metilfenil ) -alilsulfañil] -3-bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- ( 2 -etilfenil ) -alilsulfañil] -3-bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- ( 3 -etilfenil ) -alilsulfañil] -3-bromofenoxi } -acético Ácido (4- [3, 3-bis- (4 -etilfenil) -alilsul fañil] -3-bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (2-trifluorometilfenil) -alilsulfañil] -3 -bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- (3 -trifluorometilfenil) alilsulfañil] -3 -bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- (4-trifluorometilfenil) alilsulfañil] -3 -bromofenoxi } -acético Ácido (4- [3,3-bis- (2-metoxifenil) -al ilsul f ñil ] -3 bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- (3-metoxifenil) -alilsulfañil] -3 bromofenoxi} -acético Ácido {4-[3,3-bis- (4 -metoxifenil ) -alilsulfañil] -3 bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (2-etoxifenil) -alilsulfañil] -3 bromofenoxi} -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (3 -etoxifenil ) -alilsulfañil] -3 bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (4 -etoxifenil ) -alilsulfañil] -3 bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- (2-trifluorometoxifenil) alilsulfañil] -3 -bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- (3-trifluorometoxifenil ) al ilsul fañil ] -3 -bromofenoxi } -acético Ácido (4- [3,3-bis- (4-trifluorometoxifenil) alilsulfanil] -3 -bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- (2-metansulfoniloxifenil) alilsulfanil] -3 -bromofenoxi} -acético Ácido {4- [3 , 3-bis- (3 -metansulfoniloxifenil) -alilsulfañil] -3 -bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3 , 3-bis- (4 -metansulfoniloxifenil ) -alilsulfañil] -3 -bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3 , 3-bis- (2-fluorofenil) -alilsulfañil] -3-yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- ( 3 - fluorofenil ) -alilsulfañil] -3-yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3 , 3-bis- (4-fluorofenil) -alilsulfañil] -3-yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (2 -clorofenil ) -alilsulfañil] -3 -yodofenoxi } -acético Ácido {4 - [3, 3-bis- (3 -clorofenil ) -alilsulfañil] -3-yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3 , 3-bis- (4 -clorofenil ) -alilsulfañil] -3-yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (2 -bromofenil ) -alilsulfañil] -3-yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3 , 3-bis- (3 -bromofenil ) -alilsulfañil] -3-yodofenoxi} -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (4 -bromofenil ) -al ilsulfañil] -3 -yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (2 -yodofenil ) -alilsulfañil] -3 -yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (3 -yodofenil ) -alilsulfañil] -3-yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3 -bis- (4 -yodofenil) -alilsulfañil] -3-yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- (2-metilfenil) -alilsulfanil] -3-yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- (3 -metilfenil ) -alilsulfanil] -3-yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- (4 -metilfenil ) -alilsulfanil] -3-yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3 , 3-bis- (2-etilfenil) -alilsulfanil] -3-yodofenoxi} -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (3 -etilfenil ) -alilsulfanil] -3-yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (4 -etilfenil) -alilsulfanil] -3-yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- (2 -trifluorometilfenil) -alilsulfanil] -3 -yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- (3-trifluorometilfenil) -alilsulfanil] -3 -yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3 , 3-bis- (4-trifluorometilfenil) -alilsulfanil] -3 -yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (2-me oxifenil) -alilsulfanil] -3-yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- (3 -metoxifenil ) -alilsulfanil] -3-yodofenox } -acético Ácido {4- [3,3-bis- ( -metox fenil) -al lsulfañil] -3 -yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- (2-etoxifenil) -alilsulfañil] -3-yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- (3-etoxifenil) -alilsulfañil] -3-yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3 , 3-bis- (4-etoxifenil) -alilsulfañil] -3-yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3 , 3-bis- (2-trifluorometoxifenil) -alilsulfañil] -3 -yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- (3 -trifluorometoxifenil ) -alilsulfañil] -3 -yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3 , 3-bis- (4-trifluorometoxifenil) -alilsulfañil] - 3 -yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- (2 -metansulfoniloxifenil) -alilsulfañil] - 3 -yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3 , 3-bis- (3-metansulfoniloxifenil) -alilsulfañil] -3 -yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- (4 -metansulfoniloxifenil) -alilsulfañil] -3 -yodofenoxi } -acético o una sal f rmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o cualquiera de las formas tautoméricas , estereoisómeros, mezcla de estereoisómeros que incluyen una mezcla racémica o polimorfos.
La presente invención también abarca sales farmacéuticamente aceptables de los presentes compuestos. Tales sales incluyen sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, sales de adición de base farmacéuticamente aceptables, sales de metal armacéuticamente aceptables, sales de amonio y de amonio alquilado. Las sales de adición de ácido incluyen sales de ácidos inorgánicos así como de ácidos orgánicos. Los ejemplos representativos de ácidos inorgánicos adecuados incluyen los ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhidrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico y similares. Los ejemplos representativos de ácidos orgánicos adecuados incluyen los ácidos fórmico, acético, tricloroacético, trifluoroacético, propiónico, benzoico, cinámico, cítrico, fumárico, glicólico (glucólico) , láctico, maleico, málico, malónico, mandélico, oxálico, pícrico, pirúvico, salicílico, succínico, metansulfónico, etansul fónico , tartárico, ascórbico, pamoico, bismetilensalicílico, etandisulfónico, glucónico, citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, EDTA, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, bencensul fónico, p- toluensulfónico, los sulfatos, nitratos, fosfatos, percloratos, boratos, acetatos, benzoatos, hidroxinaftoatos , glicerofosfatos , cetoglutaratos y similares. Los ejemplos adicionales de sales de adición de ácido inorgánico u orgánico farmacéuticamente aceptables incluyen las sales, farmacéuticamente aceptables incluidas en J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2, la cual se incorpora en la presente como referencia. Los ejemplos de sales de metales incluyen sales de litio, sodio, potasio, magnesio, zinc, calcio y similares. Los ejemplos de aminas y aminas orgánicas incluyen amonio, metílamina, dimetilamina, trimetilamina , etilamina, dietilamina, propilamina, butilamina, tetrametilamina , etanolamina, dietanolamina , trietanolamina, meglumina, etilendiamina, colina, ?,?'-dibenciletilendiamina, N-bencilfeniletilamina, N-metil-D-glucamina, guanidina y similares. Los ejemplos de aminoácidos catiónicos incluyen lisina, arginina, histidina y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables se preparan al hacer reaccionar el compuesto de fórmula I con 1 a 4 equivalentes de una base tal como hidróxido de sodio, metóxido de sodio, hidruro de sodio, terbutóxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de magnesio y similares, en solventes similares a éter, THF, metanol, terbutanol, dioxano, isopropanol, etanol, etcétera. Se puede utilizar una mezcla de solventes. También se pueden utilizar bases orgánicas como lisina, arginina, dietanolamina, colina, guanidina y sus derivados, etcétera. De manera alternativa también se pueden utilizar sales de adición de ácido siempre que sea aplicable y se preparen por tratamiento con ácidos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido p-toluensulfónico, ácido metansulfónico, ácido acético, ácido cítrico, ácido maleico, ácido salicílico, ácido hidroxinaftoico, ácido ascórbico, ácido palmítico, ácido succínico, ácido benzoico, ácido bencensulfónico, ácido tartárico y similares en solventes similares a acetato de etilo, éter, alcoholes, acetona, THF, dioxano, etcétera. También se pueden utilizar mezclas de solventes . Los estereoisómeros de los compuestos que forman parte de esta invención se pueden preparar mediante el uso de reactivos en su forma enantiomérica simple en el procedimiento siempre que se pueda o al llevar a cabo la reacción en presencia de reactivos o catalizadores en su forma de enantiómero único o bien al resolver (separar) la mezcla de estereoisómeros por métodos convencionales. Algunos de los métodos preferidos incluyen el uso de resolución (separación) microbiana, resolución enzimática, resolución de sales diastereoisoméricas que se forman con ácido quirales tales como ácido mandélico, ácido canforsulfónico , ácido tartárico, ácido láctico y similares siempre que sea aplicable o bases quirales tales como brucina, (R) - o (S) - feniletilamina, alcaloides de cincona y sus derivados y similares. Los métodos utilizados comúnmente están compilados por Jaques et al en "Enantiomers , Racemates and Resolution" ( iley Intersicience , 1981) . De manera más específica, el compuesto de fórmula I se puede convertir a una mezcla 1:1 de amidas diastereoisoméricas por tratamiento con aminas quirales, aminoácidos, aminoalcoholes derivados de aminoácidos; se pueden utilizar condiciones de reacción convencionales para convertir ácido en una amida; los diastereoisómeros se pueden separar ya sea por cristalización fraccionada o cromatografía y los estereoisómeros del compuesto de fórmula I se pueden preparar por hidrolización de la amida diastereoisomerica pura. Se pueden preparar varios polimorfos del compuesto de la fórmula general I que forma parte de esta invención mediante cristalización del compuesto de fórmula I bajo condiciones diferentes. Por ejemplo, mediante el uso de solventes diferentes utilizados comúnmente o sus mezclas para recristalización; cristalizaciones a temperaturas diferentes; varios modos de enfriamiento, variación desde un enfriamiento muy rápido a uno muy lento durante las cristalizaciones. Los polimorfos también se pueden obtener al tratar o fundir el compuesto seguido por enfriamiento gradual o rápido. Se puede determinar la presencia de polimorfos mediante espectroscopia por rmn con sonda sólida, espectroscopia ir, calorimetría de exploración diferencial, difracción de rayos X en polvo u otras técnicas similares. La invención también abarca precursores (profármacos o promedicamentos) de los presentes compuestos los cuales, cuando se administran, experimentan conversión química por procesos metabólicos antes de volverse sustancias farmacológicas activas. En general, tales precursores serán derivados funcionales de los presentes compuestos los cuales se convierten fácilmente in vivo al compuesto requerido de fórmula (I) . Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados precursores adecuados se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs" , ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. La invención también abarca metabolitos activos de los presentes compuestos. La invención también se relaciona con composiciones farmacéuticas que comprenden como un ingrediente activo, por lo menos un compuesto de fórmula I o cualquier isómero óptico o geométrico o una forma tautomérica del mismo que incluye mezclas de estos o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con uno o más portadores diluyentes farmacéuticamente aceptables. Además, la invención se relaciona con el uso de compuestos de la fórmula general I o sus formas tautoméricas , sus estereoisómeros , sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de condiciones mediadas por receptores nucleares, en particular receptores activados por proliferador de peroxisoma (PPAR, por sus siglas en inglés) tales como las condiciones mencionadas antes.
En otro aspecto, la presente invención se relaciona con un método para tratar y/o evitar diabetes tipo I o tipo II. En un aspecto adicional, la presente invención se relaciona con el uso de uno o más compuestos de la fórmula general I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de diabetes tipo I o tipo II. En un aspecto adicional, los presentes compuestos son útiles para el tratamiento y/o prevención de IGT. En un aspecto adicional, los presentes compuestos son útiles para el tratamiento y/o prevención de diabetes tipo 2.
En un aspecto adicional, los presentes compuestos son útiles para el retraso o prevención del avance de IGT a diabetes tipo 2. En un aspecto adicional, los presentes compuestos son útiles para retrasar o evitar el avance de diabetes tipo 2 que no requiere insulina a diabetes tipo 2 que requiere insulina.
En otro aspecto, los presentes compuestos reducen la glucosa en sangre y las concentraciones de triglicéridos (triacilglicéridos) y en consecuencia son útiles para el tratamiento o prevención de malestares y trastornos tales como diabetes y/u obesidad. En otro aspecto, los presentes compuestos son útiles para el tratamiento o profilaxis de resistencia a insulina (diabetes tipo 2) , tolerancia dañada a la glucosa, dislipidemia, desórdenes relacionados con el síndrome X tales como hipertensión, obesidad, resistencia a insulina, hiperglucemia, ateroesclerosis , hiperlipidemia, arteriopatía coronaria, isquemia miocárdica y otros trastornos cardiovasculares . En otro aspecto adicional, los presentes compuestos son eficaces para disminuir la apoptosis en células de mamífero tales como células ß de los islotes de Langerhans. En otro aspecto adicional, los presentes compuestos son útiles para el tratamiento de ciertas renopatías que incluyen glomerulonefritis , glomeruloesclerosis , síndrome nefrótico y nefroeslerosis hipertensa. En otro aspecto adicional, los presentes compuestos también pueden ser útiles para mejorar la función cognoscitiva en la demencia, tratar las complicaciones diabéticas, psoriasis, síndrome de ovario poliquístico (PCOS, por sus siglas en inglés) y para prevención y tratamiento de pérdida ósea, por ejemplo osteoporosis . En otro aspecto adicional, la invención también se relaciona con el uso de los presentes compuestos los cuales, después de administración inferior de los biomarcadores de ateroesclerosis similares, pero no se limitan a proteína c reactiva (CRP, por sus siglas en inglés), TNF e IL-6. Los presentes compuestos también se pueden administrar en combinación con uno o más sustancias farmacológicamente activas adicionales, por ejemplo, las que se seleccionan de agentes contra la obesidad, sustancias antidiabéticas, agentes antihipertensivos , agentes para el tratamiento y/o para la prevención de complicaciones que resultan de o que se asocian con diabetes y agentes para el tratamiento y/o prevención de complicaciones y trastornos que resultan de o que se asocian con obesidad. Así, en un aspecto adicional de la invención, los presentes compuestos se pueden administrar en combinación con uno o más agentes contra la obesidad o agentes para regular el apetito . Tales agentes se pueden seleccionar del grupo que consiste de agonistas de CART (siglas en inglés para el transcripto regulado por cocaína y anfetamina) , antagonistas de NPY (siglas en inglés para el neuropéptido Y) , agonistas de MC4 (melanocortina 4), antagonistas de orexina, agonistas de T F (siglas en inglés para factor de necrosis tumoral), agonistas de CRF (siglas en inglés para el factor de liberación de corticotropina) , antagonistas de CRF BP (siglas en inglés para proteínas de unión del factor de liberación de corticotropina), agonistas de urocortina, agonistas de ß3, agonistas de MSH (siglas en inglés para hormona estimulante de melanocitos) , agonistas de MCH (siglas en inglés para la hormona concentradora de melanocitos) , antagonistas de CCK (siglas en inglés para colecistocinina) , inhibidores de recaptación de serotonina, inhibidores de recaptación de serotonina y noradrenalina, serotonina mixta y compuestos noradrenérgicos , agonistas de 5-HT (serotonina) , agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormona del crecimiento, compuestos liberadores de hormona del crecimiento, agonistas de TRH (siglas en inglés para hormona liberadora de tireotropina) , moduladores de UCP 2 ó 3 (proteína 2 ó 3 desacoplante) , agonistas de leptina, agonistas de DA (bromocriptina, doprexina) , inhibidores de lipasa/amilasa, moduladores de RXR (receptor X retinoide) o agonistas de TR ß.
En una modalidad de la invención, el agente contra la obesidad es leptina. En otra modalidad, el agente contra la obesidad es dexanfetamina o anfetamina. En otra modalidad, el agente contra la obesidad es fenfluramina o dexfenfluramina . En otra modalidad adicional, el agente contra la obesidad es sibutramina. En otra modalidad adicional, el agente contra la obesidad es orlistat. En una modalidad adicional, el agente contra la obesidad es mazindol o fentermina. Las sustancias antidiabéticas adecuadas incluyen insulina, derivados de GLP-1 (siglas en inglés para péptido 1 similar a glucagon) tales como los que se describen en WO 98/08871 para Novo Nordisk A/S, la cual se incorpora en la presente como referencia así como agentes hipoglucémicos activos oralmente. Los agentes hipoglucémicos activos oralmente comprenden preferiblemente sulfonilureas, biguanidas, meglitinidas , inhibidores de glucosidasa, antagonistas de glucagon, tales como los que se describen en WO 99/01423 para Novo Nordisk A/S y Agouron Pharmaceuticals , Inc., agonistas de GLP-1, abridores de canal de potasio tales como los que se describen en WO 97/26265 y WO 99/03861 para Novo Nordisk A/S las cuales se incorporan en la presente como referencia; inhibidores de DPP-IV (siglas en inglés para dipeptidilpeptidasa- IV, inhibidores de enzimas hepáticas involucradas en " la estimulación de gluconeogénesis o glucogenólisis, moduladores de captación de glucosa, compuestos que modifican el metabolismo de lípidos tales como agentes antihiperlipidémicos y agentes antilipidémicos como inhibidores de HMG CoA (estatinas) , compuestos que disminuyen la ingesta de alimentos, agonistas de RXR y agentes que actúan sobre el canal de potasio dependiente de ATP de las células ß. En una modalidad de la invención, los presentes compuestos se administran combinados con insulina. En una modalidad adicional, los presentes compuestos se administran combinados con una sulfonilurea, por ejemplo tolbutamida, glibenclamida, glipizida o glicazida.
En otra modalidad los presentes compuestos se administran en combinación con una biguanida, por ejemplo me formina . En otra modalidad adicional los presentes compuestos se administran en combinación con meglitinida, por ejemplo repaglinida o senaglinida. En una modalidad adicional, los presentes compuestos se administran en combinación con un inhibidor de -glucosidasa , por ejemplo miglitol o acarbosa . En otra modalidad los presentes compuestos se administran en combinación con un agente que actúa sobre el canal de potasio dependiente de ATP de las células ß, por ejemplo tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glicazida o repaglinida . Además, los presentes compuestos se pueden administrar en combinación con nateglinida. En otra modalidad adicional, los presentes compuestos se administran en combinación con un agente antihiperlipidémico o agentes antilipidémico, por ejemplo colestiramina , colestipol, clofibrato, gemfibrozil , fenofibrato, bezafibrato, tesagl itazar, EML-4156, LY-518674, LY-519818, MK-767, atorvastatina , fluvastatina , lovastatina, pravastatina , simvastatina, cerivastina, acipimox, ezetimibe, probucol , dextro iroxina o ácido nicotínico. En otra modalidad adicional los presentes compuestos se administran en combinación con una tiazolidinadiona, por ejemplo troglitazona, ciglitazona, pioglitazona o rosiglitazona . En una modalidad adicional los presentes compuestos se administran combinados con uno o más de los compuestos mencionados antes, por ejemplo, en combinación con una sulfonilurea y metformina, una sulfonilurea y acarbosa, repaglinida y metformina, insulina y una sulfonilurea, insulina y metformina, insulina, insulina y lovastatina, etcétera. Además, los presentes compuestos se pueden administrar en combinación con uno o más agentes antihipertensivos. Los ejemplos de agentes antihipertensivos son bloqueadores ß tales como alprenolol, atenolol, timolol, pindolol , propanolol y metoprolol, inhibidores de ACE (siglas en inglés para enzima convertidora de angiotensina) tales como benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, quinapril y ramipril, bloqueadores de canal de calcio tales como nifedipina, felodipina, nicardipina, isradipina, nimodipina, diltiazem y verapamil, y bloqueadores o¡ tales como doxazosina, urapidil, prazosina y terazosina. Una referencia adicional se puede encontrar en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19ch Edición, Gennaro, Ed. , Mack Publishing Co . , Easton, PA, 1995. Debe entenderse que cualquier combinación adecuada de los compuestos de acuerdo con la invención con uno o más compuestos mencionados antes y opcionalmente uno o más sustancias farmacológicamente activas adicionales se considera que están dentro del alcance de la presente invención. La presente invención se relaciona también con un procedimiento para la preparación de los compuestos novedosos anteriores, sus derivados, sus análogos, sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables o solvatos farmacéuticamente aceptables. COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Los compuestos de la invención se pueden administrar solos o combinados con portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables ya sea en dosis sencillas o múltiples. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se pueden formular con portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables así como cualquier otro adyuvante y excipiente conocido de acuerdo con las técnicas convencionales tales como las descritas en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edición, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995. Las composiciones pueden aparecer en forma convencionales, por ejemplo cápsulas, tabletas, aerosoles, soluciones, suspensiones o aplicaciones tópicas . Las composiciones típicas incluyen un compuesto de fórmula I o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo asociado con un excipiente farmacéuticamente aceptable la cual puede ser un portador o un diluyente o puede estar diluido con un portador, o encerrado dentro de un portador el cual puede estar en forma de una cápsula, saquito, papel u otro recipiente. Al producir las composiciones, se pueden utilizar técnicas convencionales para la preparación de composiciones farmacéuticas. Por ejemplo, el compuesto activo habitualmente se mezclará con un portador o se diluye con un portador o se encierra dentro de un portador el cual puede estar en forma de una ampolleta, cápsula, saquito, papel u otro recipiente. Cuando el portador sirve como un diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido el cual actúa como un vehículo, excipiente o medio para el compuesto activo. El compuesto activo se puede absorber en un recipiente sólido glanular, por ejemplo en un saquito. Algunos ejemplos de portadores adecuados son agua, soluciones salinas, alcoholes, polietilenglicoles , aceite de ricino polihidroxietoxilado, aceite de cacahuate, aceite de oliva, gelatina, lactosa, térra alba, sacarosa, ciclodextrina, amilosa, estearato de magnesio, talco, gelatina, agar, pectina, goma acacia, ácido esteárico o alquiléteres inferiores de celulosa, ácido silícico, ácidos grasos, aminas de ácido graso, monoglicéridos y diglicéridos de ácido graso, ésteres de ácido graso de pentaeritritol , polioxietileno, hidroximetilcelulosa y polivinilpirrolidona . De manera similar, el portador o diluyente puede incluir cualquier material de liberación sostenida conocidos en la técnica, tal como monoestearato de glicerilo o diasterato de glicerilo, solo o mezclado con una cera. Las formulaciones también pueden incluir agentes humectantes, agentes emulsificantes y que mejoran la suspensión, agentes conservadores, agentes edulcorantes o agentes saborizantes . Las formulaciones de la invención se pueden formular de manera que proporcionen liberación rápida, sostenida o retrasada del ingrediente activo después de la administración al paciente mediante la utilización de procedimientos bien conocidos en la técnica. Las composiciones farmacéuticas se pueden esterilizar y mezclar, si se desea, con agentes auxiliares, emulsificantes, sales para alterar la presión osmótica, sustancias amortiguadoras o colorantes y similares las cuales no reaccionen de manera perjudicial con los compuestos activos. La vía de administración puede ser cualquier vía, la cual transporte eficazmente al compuesto activo hacia el sitio de acción apropiado o deseado tal como las vías oral, nasal, pulmonar, transdérnica o parenteral, por ejemplo rectal, por deposición, subcutánea, intravenosa, intrauretral , intramuscular, intranasal, solución oftálmica o un ungüento, prefiriéndose la vía oral . Si se utiliza un portador sólido para administración oral, la preparación puede ser tableteada, colocada en una cápsula de gelatina dura en forma de polvo o pella o puede estar también en forma de trocisco o tableta. Si se utiliza un portador líquido, la preparación puede estar en forma de un jarabe, emulsión, cápsula de gelatina suave o líquido inyectable estéril tal como una suspensión o solución líquida acuosa o no acuosa. Para administración nasal, la preparación puede contener un compuesto de fórmula I disuelto o suspendido en un portador líquido, en particular un portador acuoso, para aplicación en aerosol. El portador puede contener aditivos tales como agentes solubilizantes , por ejemplo propilenglicol , tensioactivos , mejoradores de absorción tales como lecitina ( fosfatidilcolina) o ciclodextrina, o conservadores tales como parabenos . Para aplicación parenteral, son particularmente adecuada las soluciones o suspensiones inyectables, preferiblemente soluciones acuosas con el compuesto activo disuelto en aceite de ricino polihidroxilado . Las tabletas, grageas o cápsulas que tienen talco o un portador de carbohidrato o aglutinante o similar son particularmente adecuados para aplicación oral. Los portadores preferibles para tabletas, grageas o cápsulas incluyen lactosa, almidón de maíz, o almidón de papa. Se puede utilizar un jarabe o elíxir en casos en donde se puede utilizar un vehículo edulcorado. Una tableta típica la cual se puede preparar por técnicas de tabletero convencionales puede contener: Núcleo : Compuesto activo (como compuesto libre o sal del mismo) 5 mg Dióxido de silicio coloidal (Aerosil) 1.5 mg Celulosa microcristalina (Avicel) 70 mg Goma de celulosa modificada (Ac-Di-Sol) 7.5 mg Estearato de magnesio Ad. Recubrimiento : HPMC aproximadamente 9 mg * Mywacett 9-40 T aproximadamente 0.9 mg * Monoglicérido acilado utilizado como plastificante para recubrimiento de película. Si se desea, la composición farmacéutica de la invención puede comprender el compuesto de fórmula (I) combinado con sustancias farmacológicamente activas adicionales, tales como las que se describen en lo anterior. Los compuestos de la invención se pueden administrar a un mamífero, especialmente un humano en necesidad de dicho tratamiento, para prevención, eliminación, alivio o disminución de enfermedades relacionadas con la regulación del azúcar en la sangre. Tales mamíferos incluyen también animales, tanto animales domésticos, por ejemplo mascotas caseras como animales no domésticos tales como los que viven de manera silvestre . Los compuestos de la invención son eficaces sobre un intervalo de dosificación amplio. Una dosificación oral típica está en el intervalo de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal al día, de manera preferible de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal al día, y de manera más preferible de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal al día administrado en una o más dosificaciones tales como uno a tres dosificaciones. La dosificación exacta dependerá de la frecuencia y modo de administración, el sexo, edad, peso y condición, general del sujeto tratado, la naturaleza y gravedad de la condición tratada y cualquier enfermedad concomitante que va a ser tratada y otros factores evidentes para aquellos expertos en la técnica. Las formulaciones se pueden presentar convenientemente en una forma de dosificación unitaria por métodos conocidos por los expertos en la técnica. Una forma de dosificación unitaria típica para administración oral una o más veces al día tal como uno a tres veces al día puede contener de 0.05 a aproximadamente 1000 mg, de manera preferible de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 500 mg, y de manera más preferible de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 200 mg.
Cualquier característica novedosa o combinación de características descritas en la presente se considera esencial para esta invención. EJEMPLOS Los siguientes ejemplos y procedimientos generales se refieren a compuestos intermediarios y productos finales identificados en la especificación y en los esquemas de síntesis . La preparación de los compuestos de la presente invención se describe con detalle utilizando los siguientes ejemplos. Ocasionalmente, la reacción puede no ser aplicable como se describe para cada compuestos incluido dentro del alcance descrito de la invención. Los compuestos para los cuales ocurre esto se reconocerán fácilmente por aquellos expertos en la técnica. En estos casos, las reacciones pueden llevarse a cabo con éxito mediante modificaciones convencionales conocidas por los expertos en la técnica, es decir, mediante la protección apropiada de grupos de interferencia o al cambiar otros reactivos convencionales o bien por modificación rutinaria (sistemática) de las condiciones de reacción. De manera alternativa, otras reacciones descritas en la presente o convencionales de alguna otra manera serán aplicables a la preparación de los compuestos correspondientes de la invención. En todos los métodos preparativos todos los materiales iniciales se conocen o se pueden preparar fácilmente a partir de materiales iniciales conocidos. Las estructuras de los compuestos se confirmaron por resonancia magnética nuclear (RMN) . Los desplazamientos de RMN (d) están dados en partes por millón (ppm) . P.f . es el punto de fusión y se proporciona en grados centígrados . Las abreviaturas como se utilizan en los ejemplos tienen los siguientes significados: THF: tetrahidrofurano DMSO: sulfóxido de dimetilo CDCI3: cloroformo deuterado DMF: N, -dimetilformamida mm : minutos h: horas Procedimiento General (A) Etapa A: Reacción de un compuesto de fórmula (II) en donde Xi y X? son como se define en lo anterior, a través de un procedimiento similar a Wittig con por ejemplo, (EtO)2PO (CHRi) COOR3 (en donde R3 es un grupo alquilo), en presencia de una base tal como hidruro de sodio, EtONa y similar para proporcionar un compuesto de fórmula (III) en donde ??, ?2, Ri y R3 son como se define en lo anterior Etapa B: Reducir el compuesto de fórmula (III) en donde ??, X2, R: y R3 se definen como en lo anterior con un reactivo adecuado tal como hidruro de diisobutilaluminio, para proporcionar un compuesto de fórmula (IV) en donde Xi, X2 y R: son como se define en lo anterior, y Etapa C: Hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IV), en donde Xir ¾ y Ri son como se define en lo anterior (excepto que cuando Xx o X2 están sustituidos con hidroxi, esta funcionalidad debe ser protegida) con un compuesto de fórmula (V) H Ar O Y: J (V) en donde Yi, Ar, Y2, Z y R2 son como se define en lo anterior, excepto que R2 no es hidrógeno, bajo condiciones de Mitsunobu, utilizando un reactivo tal como trifenilfosfina/azodicarboxilato de dietilo y similar para obtener un compuesto de fórmula (I), en donde X:, X2, Yi, Y2/ Ar, Z, Ri y R2 son como se define en lo anterior, excepto que R2 no es hidrógeno. Procedimiento General (B) Etapa A: Convertir la funcionalidad -OH en el compuesto de fórmula (IV) en donde Xi, X2 y Ri son como se define en lo anterior, a un grupo saliente apropiado (L) tal como p-toluensulfonato, metansulfonato, halógeno (por ejemplo, por métodos de acuerdo con: Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Alkohole III, 6/lb, Thieme-Verlag 1984, 4td Ed. pp . 927-939; Comprehensive Organic Transíormations . A guide to functional group preparations, VCH Publishers 1989, Ist Ed. pp. 353-363 and J. Org . Chem. , vol. 36 (20), 3044-3045, 1971), triflato y similar, para proporcionar un compuesto de fórmula (VI) ?^ / 2 (VI) en donde X:, X , Ri y L son como se define en lo anterior.
Etapa B: La reacción del compuesto de fórmula (VI) en donde L es un grupo saliente tal como p-toluensulfonato, metansulfonato, halógeno, triflato y similar, y en donde X:, X- y Ri son como se define en lo anterior con un compuesto de fórmula (V) en donde Yi, Ar, Y2, Z y R2 se definen como en lo anterior, excepto que R2 no es hidrógeno, para proporcionar un compuesto de fórmula (I) en donde Xi, X2, Y?, Ar, Z, Ri y R2 se definen como en lo anterior, excepto que R2 no es hidrógeno. Procedimiento General (C) Etapa A: Mediante saponificación química o enzimática de un compuesto de fórmula (I) en donde Xi, X2, Yi, Y2, Ar, Z, Ri y R2 son como se define en lo anterior, excepto que R2 no es hidrógeno, se proporciona un compuesto de fórmula (I) en donde Xx, X2, Y2, Ar, Z, Ri y R? se definen como en lo anterior, excepto que R2 no es hidrógeno. Procedimiento General (D) Etapa A: Hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VII) ^CHO (VII) en donde Xi es como se define en lo anterior con tetrabromuro de caroono y trifenilfosfina para proporcionar un compuesto de fórmula (VIII) en donde Xi es como se define en lo anterior. Etapa B: Hacer reaccionar el compuesto de fórmula (VIII), en donde Xi es como se define en lo anterior, con paraformaldehido en presencia de una base fuerte como BuLi, para proporcionar un compuesto de fórmula (IX) en donde Xi es como se define en lo anterior. Etapa C: Reducir el compuesto de fórmula (IX), en donde Xi es como se define en lo anterior, con LiAIH en presencia de una base, como metóxido de sodio, seguido por tratamiento con carbonato de dimetilo y yodo para proporcionar un compuesto de fórmula (X) (X) en donde Xi es como se define en lo anterior. Etapa D: Convertir la función hidroxilo en el compuesto de fórmula (X) a un grupo saliente (L) , como se describe bajo el procedimiento general B, para proporcionar un compuesto de fórmula (XI) (XI) en donde Xi y L son como se define en lo anterior. Etapa E: Hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XI), en donde L es un grupo saliente, tal como p-toluensulfonato, metansulfonato, halógeno, triflato y similar, y en donde Xi es como se define en lo anterior, con el compuesto de fórmula (V) , en donde Yi, Ar, Y2, Z y R? son como se define en lo anterior, excepto que R2 no es hidrógeno, para proporcionar un compuesto de fórmula (XII) (XII) en donde Xi, Yi, Y2, Ar, Z y R? son como se define en lo anterior, excepto que R2 no es hidrógeno. Etapa F: Hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XII), en donde Xi, Yi, Y2, Ar, Z y R2 son como se definen en lo anterior, excepto que R2 no es hidrógeno, con X2-tributilestaño en presencia de un catalizador de paladio como Pd2(dba)3 y tri (terbutil ) fosfina para proporcionar el compuesto de fórmula (I), en donde Xi, X2, Yi, Y2, Ar, Z, R: y R2 son como se define en lo anterior, excepto que Ri es hidrógeno y R2 no es hidrógeno . Procedimiento General (E) Etapa A: Hacer reaccionar un compuesto de fórmula Xi-halógeno, en donde Xi es como se define en lo anterior, bajo condiciones similares a Heck con alcohol propargilico en presencia de un catalizador de paladio, como Pd2(dba)3 y cubber(I) para proporcionar el compuesto de fórmula (IX), en donde Xx es como se define en lo anterior. Procedimiento General (F) Etapa A: Hacer reaccionar un compuesto de fórmula (X) , en donde Xi es como se define en lo anterior, con X-tributilestaño en presencia de un catalizador de paladio como Pd (dba> 3 y tri (terbutil) fosfina para proporcionar el compuesto de fórmula (IV), en donde Xi y X2 son como se define en lo anterior y Ri es hidrógeno. Procedimiento General (G) Etapa A: Hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XIV) Br (XIV) . con el compuesto de fórmula (V) en donde Yj, Ar, R2 son como se define en lo anterior, excepto que R hidrógeno, para obtener el compuesto de fórmula (XV) en donde Y;, Ar, Y2 y R2 son como se define en lo anterior, excepto que R2 no es hidrógeno. Etapa B: Realizar una reacción de acoplamiento cruzado entre el compuesto de fórmula (XV) en donde Yi, Y2, Ar, Z y R; son como se define en lo anterior, excepto que R2 no es hidrógeno, con por ejemplo un ácido borónico apropiado Xi-B(OH)2 (condiciones de acoplamiento cruzado de Suzuki) o alternativamente con, por ejemplo, i-SnBu3 (condiciones de acoplamiento cruzado de Stille) para proporcionar un compuesto de fórmula (XVI) en donde Xi, Ylf Ar, Y?, Z y R2 son como se define en lo anterior, excepto que R2 no es hidrógeno. Etapa C: Realizar una reacción de acoplamiento cruzado entre el compuesto de fórmula (XVI), en donde Xi, Y:, Y2, Ar, Z y R2 son como se define en lo anterior, excepto que R2 no es hidrógeno, con, por ejemplo, Un 3Cido borónico apropiado ?2-?(??)2 (condiciones de acoplamiento cruzado de Suzuki) o alternativamente con, por ejemplo, X;-S BUj (condiciones de acoplamiento cruzado de Stille) para proporcionar el compuesto de fórmula (I) en donde ??, X2, Yi, Ar, Y?, Z y R2 son como se define en lo anterior, excepto que R2 no es hidrógeno. Utilizando una combinación de los métodos anteriores o métodos análogos a los mismos, se pueden elaborar diversos compuestos dentro del alcance de la presente invención. La presente invención se ejemplifica adicionalmente por los siguientes ejemplos los cuales ilustran la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención. No obstante, los ejemplos no deben considerarse como limitantes del alcance de la invención de manera alguna. Ejemplo 1 (procedimiento general (A) ) Éster metílico del ácido { 4- [ 3 , 3-Bis- ( 4-bromofenil ) -alilsufanil] -2-metilfenoxi } -acético Etapa A: A una solución de NaH (3.53 g, 88.2 mmoles) en 300 mi de tolueno seco se agrega a gotas, a 0CC, una solución de fosfonoacetato de trietilo (13.2 g, 58.8 mmoles) en 100 ml de tolueno. La mezcla de reacción se agita durante 30 min. , después de lo cual se agrega una solución de 4,4-dibromobenzofenona (10.0 g, 29.4 mmoles) en 100 ml de THF. La mezcla de reacción se agita durante 48 h. Se agregan 10 ml de etanol y 300 ml de agua y la mezcla se extrae con acetato de etilmetanol (2%, 2 x 150 ml) . Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan con MgS04, se filtran y se evaporan. El residuo se purifica por cromatografía en columna (eluyente: éter) para proporcionar 3 , 3-bis- (4 -bromofenil ) -acrilato de etilo como una goma. La cristalización a partir de hexanos proporciona cristales blancos con un rendimiento de 8.77 g (73%) . RMN XH (CDC13, 300 MHz); d 1.20 (3H, t), 4.05 (2H, c) , 6.35 (1H, s) , 7.0-7.1 (4H, dtn) , 7.40-7.52 (4H, dm) . Etapa B: Se disuelve 3 , 3 -bis- ( -bromofenil) -acrilato de etilo (8.75 g, 21.3 mmoles) en 35 ml de THF seco. Se agrega a -15°C DIBAL-H (1.5 m en tolueno, 43 ml , 64.0 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agita durante 30 min. Se agrega una solución de cloruro de amonio en agua y la mezcla se extrae con acetato de etilo (3 x 50 ml) . Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan con MgS04 , se filtran y evaporan para proporcionar 3 , 3 -bis- (4-bromofenil) -pro-2 -en-l-ol con un rendimiento 6.0 g (76%) .
RMN XH (CDCI3, 300 MHz) ; d 1.15 (3H, s amplio), 4.16-4.20 (2H, dd) , 6.25 (1H, t) , 7.0-7.1 (4H, dm) , 7.40-7.52 (4H, dm) . Etapa C. Se disuelven 3 , 3-bis- (4 -bromofenil ) -pro-2 -en- 1 -ol (2.98 g, 8.1 mmoles) y tributilfosfina (2.4 g, 12.1 mmoles) en 150 mi de THF seco y se enfría a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agrega 1 , 1 ' - (azodicarbonil) dipiperidina (ADDP) (3.1 g, 12.1 mmoles) y la mezcla de reacción se agita durante 5 min. Se agrega lentamente durante 5 min. el éster metílico del ácido (4 -mercapto-2 -metilfenoxi) -acético (2.06 g, 9.7 mmoles; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 1517) y se continúa agitando durante 2 h a 0°C. Se agregan 100 mi de agua y la mezcla se extrae con diclorometano (2 x 150 mi) . Las bases orgánicas combinadas se secan con MgS04, se filtran y se evaporan. El residuo se purifica por cromatografía en columna (eluyente: diclorometano) para proporcionar 4.0 g (88%) del compuesto del título. RMN ¾ (CDC13, 300 MHz) ; d 2.20 (3H, s) , 3.44 (2H, d) , 3.78 (3H, s) , 4.64 (2H, s) , 6.11 (1H, t) , 6.55 (1H, d) , 6.73 (2H, d) , 6.98 (2H, d) , 7.10 (2H, s amplio) , 7.38 (2H, d) , 7.43 (2H, d) . Ejemplo 2 (procedimiento general (C) ) Ácido {4- [3, 3-bis- (4 -bromofenil) -alilsulfañil] -2-metilfenoxi } -acético Etapa A: Una solución del ster metílico del ácido { 4- [3, 3-bis- (4-bromofenil ) -alilsulfañil ] -2-metilfenoxi } -acético (ejemplo 1) (530 mg, 0.94 mmoles) en 20 mi de etanol y NaOH 1M (2.0 mi, 2.0 mmoles) se agita a t.a durante 2 h. A la mezcla de reacción se le agregan 20 mi de agua y 3.0 mi de HC1 1N. La fase acuosa se extrae con diclorometano (2 x 50 mi) y las fases orgánicas combinadas se secan con MgSO^, se filtran y se evaporan para proporcionar 482 mg (93%) del compuesto del título. RMN (CDClj, 300 MHz); d 2.20 .(3H, s), 3.45 (2H, d) , 4.68 (2H, s), 6.10 (1H, t), 6.58 (1H, d) , 6.75 (2H, d) , 6.98 (2H, d) , 7.10-7.13 (2H, m) , 7.38 (2H, d) , 7.43 (2H, d) . Ejemplo 3 (procedimiento general (A) ) Éster etílico del ácido { 4- [3, 3-bis- ( 4 -bromofenil ) -aliloxi] -2 , 6-difenilfenoxi } -acético Etapa C: a) Una mezcla de 4-acetoxi-2 , 6-difenilfenol (6.1 g, 20 mmoles; preparado como se describe en Ber. 101, 2519 (1968)), bomoacetato de etilo (4.0 g, 24 mmoles) , carbonato de potasio (3.3 g, 24 mmoles) y 150 mi de 2-butanona se somete a reflujo durante 24 h, después se filtra y el solvente se evapora. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (120 g, eluyente benceno) para proporcionar 7.2 g (92%) de 4-acetoxi-2 , 6-difenilfenoxiacetato de etilo oleoso. RMN H (300 MHz, CDCl3) ; 5 7.64 (m, 4H) , 7.37 (m, 6H) , 7.08 (s, 2H) , 3.93 (c, J = 7.1, 2H) ; 3.79 (s. 2H) ; 1.07 (t, J = 7.1, 3H) . b) Se disuelve el 4 -acetoxi-2, 6-difenilfenoxiacetato de etilo (7.2 g, 18.5 mmoles) en 400 mi de tolueno húmedo y se agrega un catalizador ( 25 g de Si02 tratado con una solución de 2 g de ácido 4 -toluensulfónico en 10 mi de acetona y que se evapora al vacío) . La mezcla se agita y calienta a 100°C durante 6 h, se enfría y se filtra a través de 50 g de una columna de gel de sílice. La elusión con benceno proporciona 3.6 g (56%) del éster etílico del ácido (2 , 6-difenil-4-hidroxifenoxi) -acético como cristales blancos, los cuales cristalizan a partir de benceno/éter de petróleo, p.f. 91-93°C. RMN ¾ (250 MHz, CDC13) ; d 1.05 (t, J =7.2 Hz, 3H); 3.92 (c, J = 7.2 Hz, 2H) ; 3.73 (s 2H) ; 6.82 (s, 2H) ; 7.60 (m, 4H) ; 7.35 (m, 6H) . c) Se disuelve el 3 , 3-bis- (4-bromofenil) -pro-2 -en- 1 -ol (ejemplo 1, etapa B) (184 mg, 0.5 mmoles) en 5 mi de THF seco y se agregan, bajo una atmósfera de nitrógeno, éster etílico del ácido (2 , 6-difenil-4-hidroxifenoxi) -acético (209 mg, 0.6 mmoles) y tributil osfina (150 mg, 0.7 mmoles) . La mezcla de reacción se enfría a 0°C y se agrega 1 , 1 ' - (azodicarbonil ) -dipiperidina (ADDP) (185 mg, 0.7 mmoles). La mezcla de reacción se agita durante 2 h a 0°C. Se agregan 10 mi de agua y la mezcla se extrae con diclorometano (3 x 15 mi) . Las bases orgánicas combinadas se secan con MgS04 se filtran y evaporan. El residuo se purifica por cromatografía en columna (eluyente: heptano/acetato de etilo (6:1)) para proporcionar 170 mg del compuesto del título. R N XH (CDC13, 300 MHz) ; d 1.05 (3H, t), 3.72 (2H, s) , 3.90 (3H, c) , 4.58 (2H, d) , 6.32 (1H, t), 6.78 (2H, s) , 7.02 (2H, d) , 7.10 (2H, d) , 7.20-7.43 (8H, m) , 7.45 (2H, d) , 7.58 (4H, d) . Ejemplo 4 (procedimiento general (C) ) Ácido {4- [3, 3-bis- (4-bromofenil) -aliloxi] -2 , 6-difenilfenoxi} -acético Etapa A: Una solución del éster metílico del ácido {4-[3,3-bis- ( 4-bromofenil ) -alilsulfanil] -2-metilfenoxi } -acético (ej emplo 3) (102 mg, 0.15 mmoles) en 4 mi de etanol y NaOH 1M (1.0 mi, 1.0 mmoles) se agita a t.a. durante 16 h. La mezcla de reacción se concentra al vacío, se agregan 1.2 mi de KC1 1N y el producto se extrae con diclorometano (2 x 15 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secan con MgSC , se filtran y evaporan para proporcionar el compuesto del título como un aceite. El residuo se precipita como una sal de L-arginina. Rendimiento, 117 mg ( 95%) . RM XH (CDC13, 300 MHz) ; d 3.74 (2H, s), 4.57 (2H, d) , 6.31 (1H, t), 6.79 (2H, s) , 7.03 (2H, d) , 7.10 (2H, d) , 7.35-7.50 (10H, m) , 7.53 (4H, d) . Ejemplo 5 (procedimiento general (A) ) Éster metílico del ácido ( 4 - [ 3, 3-bis- ( -yodofenil ) -alilsulfanil] -2 -metilfenoxi } -acético Etapa A: A una solución, a 0°C, de fosfonoacetato de trietilo (11.7 g, 52.4 mmoles) en 230 mi de THF se agrega durante 5 min. una solución de NaH 60% en aceite (2.6 g; 109 mmoles). La mezcla de reacción se agita durante 30 min., después de lo cual se agregan durante 10 min. 4 , 4 -diyodobenzofenona (18.8 g, 42.4 mmoles; Bull, Chem. Soc . Jpn. 1999, 72, 115-120). La mezcla de reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente. Se agregan 5 mi de agua seguido Decalite. La mezcla se evapora y el residuo sólido se extrae con diclorometano (3 x 200 mi) . Las fases orgánicas combinadas se evaporan para proporcionar el producto crudo con un rendimiento de 17.9 g (80,%) . La purificación por cromatografía en columna (eluyente: diclorometano) proporciona 3 , 3 -bis- (4 -yodofenil ) -acrilato de etilo como un aceite con un rendimiento de 9.6 g (43%) . RM XH (CDC13, 300 MHz) ; d 1.15 (3H, t), 4.07 (2H, c), 6.35 (1H, s) , 6.90-7.02 (4H, m) , 7.63-7.75 (4H, dm) . Etapa B: A una solución de 3 , 3-bis- (4 -yodofenil) -acrilato de etilo (706 mg, 1.4 mmoles) en 1.5 mi de THF se agrega durante 45 min. una solución de DIBAL-H (1.5 m en tolueno, 6.3 mi, 9.5 mmoles) a -20 0°C. La mezcla de reacción se agita durante 1 h adicional. Se agrega una solución de cloruro de amonio y la mezcla se le agregan 40 mi de acetato de etilo y Decalite. La mezcla se filtra y el filtrado se lava con 100 mi de acetato de etilo. Los filtrados combinados se evaporan y el residuo se purifica por cromatografía en columna (eluyente: diclorometano . THF (8:3)) para proporcionar 3, 3, -bis- (4-yodofenil) -pro-2-en-l-ol con un rendimiento de 541 mg (84%) . RMN 1H (CDC13, 300 MHz) ; d 1.60 (1H, s amplio), 4.20 (2H, d) , 6.23 (1H, t), 6.84-7.00 (4H, m) , 7.57-7.75 (4H, m) . Etapa C. Se disuelven 3, 3-bis- (4-yodofenil) -pro-2-en-l-ol (540 mg, 1.1 mmoles) y tributilfosfina (354 mg, 1.7 mmoles) en 30 mi de THF seco y se enfría a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agrega 1 , 11 - (azodicarbonil ) dipiperidina (ADDP) (442 mg, 1.7 mmoles) y la mezcla de reacción se agita durante 5 min. Se agrega lentamente durante 5 min. el éster metílico del ácido (4-mercapto-2 -metilfenoxi) -acético (298 mg, 1.4 mmoles; Bioorg. Med. Chem. Lett . 2003, 13, 1517) y se continúa agitando durante 4 h a 0°C hasta 10 °C. Se agregan 50 mi de agua y la mezcla se extrae con diclorometano (2 x 150 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secan y evaporan. El residuo se purifica por cromatografía en columna (eluyente: heptano: acetato de etilo (10:1)) para proporcionar el compuesto del título con un rendimiento de 302 mg (39%) . RMN XH (CDCI3, 300 MHz); ó 2.20 (3H, s) , 3.45 (2H, d) , 3.78 (3H, s) , 4.64 (2H, s) , 6.11 (1H, t) , 6.55 (1H, d) , 6.60 (2H, d) , 6.86 (2H, d) , 7.11 (2H, s) , 7.57 (2H, d) , 7.62 (2H, d) . Ejemplo 6 (procedimiento general (C) ) Ácido {4- [3, 3-bis- (4-yodofenil) -alilsufañil] -2 -metilfenoxi } -acético Se disuelve el éster metílico del ácido { 4- [3, 3-bis- (4-yodofenil) -alilsulfañil] -2-metilfenoxi } -acético (342 mg, 0.5 mmoles) en 20 mi de etanol tibio. Se agrega NaOH 1N a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agita durante 1 h después de lo cual se evapora. El residuo se trata con 1.0 mi de HC1 1N y se extrae con diclorometano (3 x 20 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secan y evaporan para proporcionar el compuesto del título con un rendimiento de 320 mg (96%) . RM :H (CDC13, 300 MHz); d 2.18 (3H, s) , 3.45 (2H, d) , 4.67 (2H, s), 6.10 (1H, t), 6.60 (3H, m) , 6.85 (2H, d) , 7.10 (2H, ds), 7.55 (2H, d) , 7.61 (2H, d) . Ejemplo 7 (procedimiento general (A) ) Éster metílico del ácido { - [3, 3-bis- (4-fluorofenil) -alilsulfañil ] -2-metilfenoxi } -acético Etapa A: A una solución, a 0°C, de fosfonoacetato de trietilo (18.5 g, 82.5 mmoles) en 375 mi de THF se agrega durante 5 min. una solución de NaH 60% en aceite (7.6 g; 320 mmoles) . La mezcla de reacción se agita durante 30 min. , después de lo cual se agregan durante 10 min. 4,4-fluorobenzofenona (15 g, 68.7 mmoles). La mezcla de reacción se agita durante la 12 h a temperatura ambiente. Se agregan con precaución 100 mi de agua y la mezcla de reacción se extrae con acetato de etilo (2 x 250 mi) . Los extractos combinados se secan y evaporan. El residuo se purifica por el recolector Horizon Flash (eluyentes: heptanos: acetato de etilo (98.5: 1.5)) para proporcionar 3 , 3-bis- (4-fluorofenil) -acrilato de etilo con un rendimiento de 11.6 g (59%) . RMN ¾ (CDC13, 400 MHz) ; 5 1.15 (3H, t) , 4.06 (2H, c) , 6.30 (1H, s) , 6.96-7.30 (7.5 H, m) , 7.83 (0.5 H, m) . Etapa B: A una solución de 3 , 3-bis- (4-fluorofenil) -acrilato de etilo (11.6 mg, 40.3 mmoles) en 215 mi de THF se agrega durante 45 min. una solución de DIBAL-H (1.5 m en tolueno, 165 mi, 247.5 mmoles) a -20 0°C. La mezcla de reacción se agita durante 2 h adicionales. Se produce una solución de cloruro de amonio y a la mezcla se le agregan 100 mi de acetato de etilo y Decalite. La mezcla se filtra y el filtrado se lava con acetato de etilo (2 x 200 mi) . Los filtrados combinados se evaporan y el residuo se purifica por el recolector Horizon Flash (eluyente: diclorometano) para proporcionar 3 , 3 , -bis- (4 -fluorofenil ) -pro-2 -en- 1 -ol con un rendimiento de 6.05 g (61%) . R N H (CDCl3í 400 MHz) ; d 1.55 (1H, s amplio), 4.18 (2H, d) , 6.16 (1H, t), 6.92-7.33 (8H, m) . Etapa C. Se disuelven 3, 3-bis- (4-fluorofenil) -pro-2-en-l-ol (7.5 g, 30.5 mmoles) y tributilfosfina (15.4 g, 76.1 mmoles) en 500 mi de THF seco y se enfría a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agrega 1,1'- (azodicarbonil ) dipiperidina (ADDP) (15.4 g, 76.2 mmoles) y la mezcla de reacción se agita durante 5 min. Se agrega lentamente durante 5 min. éster metílico del ácido (4-mercapto-2-metilfenoxi) -acético (7.8 g, 36.5 mmoles; Bioorg. Med. Chem. Lett . 2003, 13, 1517) y la agitación continúa durante 2 h a 0°C. Se agregan 100 mi de agua y la mezcla se extrae con diclorometano (2 x 150 mi). Los extractos orgánicos combinados se secan y evaporan. El residuo se tritura con éter (2 x 100 mi) , se filtra y se evapora. El residuo se purifica por cromatografía en columna (eluyente: diclorometano) para proporcionar el compuesto del título con un rendimiento de 9.6 g (72%) . RMN XH (CDC13, 400 MHz); ó 2.20 (3H, s) , 3.45 (2H, d) , 3.77 (3H, s) , 4.64 (2H, s) , 6.06 (1H, t), 6.55 (1H, d) , 6.84-7.14 (10H, m) . Ejemplo 8 (procedimiento general (C) ) Ácido {4- [3,3-bis- (4-fluorofenil ) -alilsulfañil] -2- metilfenoxi } -acético Etapa A: Se disuelve el éster metílico del ácido {4- [3,3- bis- (4 -fluorofenil) -alilsulfanil] -2-metilfenoxi} -acético (10.05 g, 22.8 mmoles) en 400 mi de etanol tibio. Se agrega NaOH 1N (35.5 mi, 35.5 mmoles) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agita durante 2 h después de lo cual se evapora. El residuo se trata con 350 mi de agua y 41.5 mi de HCl 1N y se extrae con diclorometano (2 x 750 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secan y evaporan para proporcionar el compuesto del título con un rendimiento de 9.23 g (95%) . RMN lU (CDClj, 400 MHz) ; d 2.18 (3H, s) , 3.48 (2H, d) , 4.65 (2H, s) , 6.05 (1H, t) , 6.57 (1H, d) , 6.85-7.15 (10H, m) , 10.4 (1H, ds) . Ejemplo 9 (procedimiento general (A) ) Éster metílico del ácido (4 - [3 , 3 -bis - (4 -bromofenil ) -aliloxi] -2-metilfenoxi } -acético Etapa C: Se disuelven 3, 3-bis- ( 4-bromofenil ) -pro-2-en-l-ol (1.5 g, 4.1 mmoles; ejemplo 1, etapa B) , tributilfosfina (2.1 g, 10.3 mmoles) y éster metílico del ácido (4-hidroxi-2-metilfenoxi) -acético (1.7 g, 9.1 mmoles; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 1517) en 500 mi de THF seco y se enfría a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agrega 1,1'-(azodicarbonil ) dipiperidina (ADDP) (2.6 g, 10.3 mmoles) y la mezcla de reacción se agita durante 2 h . Se agregan 100 mi de agua y la mezcla se extrae con diclorometano (2 x 150 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secan y evaporan. El residuo se tritura con éter (2 x 25 mi) , se filtra y el filtrado se evapora. El residuo se purifica por cromatografía en columnas (eluyente: diclorometano) para proporcionar el compuesto del título con un rendimiento de 1.9 g (84%). RMN lH (CDC13, 400 MHz); d 2.26 (3H, s), 3.77 (3H, s) , 4.46 (2H, d) , 4.57 (2H, s), 6.30 (1H, t), 6.55-6.70 (3H, m) , 7.07 (2H, d) , 7.10 (2H, d) , 7.41 (2H, d) , 7.53 (2H, d) . Ejemplo 10 (procedimiento general (C) ) Ácido {4 - [3,3-bis- (4 -bromofenil ) -aliloxi] -2-me il fenoxi } -acético Etapa A: Se disuelve el éter metílico del ácido { 4 - [3 , 3 -bis- (4 -bromofenil) -aliloxi] -2 -metilfenoxi } -acético (1.9 g, 3.5 mmoles) en 100 mi de etanol . Se agregan NaOH 1N (7 mi, 7 mmoles) y la mezcla de reacción se agita durante 2 h a 60°C después de lo cual se evapora. El residuo se trata con 50 mi de agua y 8 mi de HCl 1N y se extrae con diclorometano (2 x 250 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secan y evaporan para proporcionar el compuesto del título con un rendimiento de 1.8 g (99%) . RMN :H (CDC13/ 300 MHz) ; 0 2.26 (3H, s) , 4.48 (2H, d) , 4.62 (2H, s) , 6.30 (1H, t), 6.55-6.70 (3H, m) , 7.02-7.13 (4H, m) , 7.42 (4H, d) , 7.53 (4H, d) . Ejemplo 11 (procedimiento general (A) ) Ester metílico del ácido {4- [3 , 3-bis- (4-clorofenil) -alilsulfanil] -2 -metilfenoxi } -acético Etapa A: A una solución de fosfonoacetato de trietilo (8.1 g, 36 mmoles) en 150 mi de THF se agrega durante 5 min. una solución de NaH 60% en aceite (1.2 g; 50 mmoles). La mezcla de reacción se agita durante 30 min., después de lo cual se agregan durante 10 min. 4 , 4 -clorobenzofenona (7.5 g, 30.0 mmoles). La mezcla de reacción se agita durante la 1 h a temperatura ambiente. Se agregan con precaución 50 mi de agua y la mezcla de reacción se extrae con acetato de etilo (2 x 150 mi) . Los extractos combinados se secan y evaporan para proporcionar 3, 3-bis- ( -clorofenil ) -acrilato de etilo con un rendimiento de 8 g (83%). El compuesto se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional. Etapa B: A una solución de 3, 3-bis- (4-clorofenil) -acrilato de etilo (8.0 g, 24.9 mmoles) en 200 mi de THF se agrega durante 15 min. una solución de DI3AL-H (1.5 en tolueno, 110 mi, 165 mmoles) a -20°C. La mezcla de reacción se agita durante 2 h adicional. Se agregan con precaución 50 mi de metanol a la reacción seguido por 500 mi de HCl 1N. La mezcla se extrae con diclorometano (3 x 150 mi) y se lava con agua. La fase orgánica se seca y evapora. El residuo se disuelve en 50 mi de metanol, se lava con heptano y se evapora para proporcionar 3 , 3 , -bis- (4 -clorofenil ) -pro-2 -en- l-ol crudo con un rendimiento de 8 g (-100%) . RM XH (CDC13 , 300 MHz) ; d 1.55 (1H, s amplio), 4.20 (2H, d) , 6.22 (1H, t), 7.05-7.38 (8H, m) . Etapa C: Se disuelven 3 , 3 -bis- (4 -clorofenil ) -pro-2 -en-1 -ol (279 mg, 1 mmoles) y tributilfosfina (404 mg, 2 mmoles) en 15 mi de THF seco y se enfría a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agrega 1 , 1 ' - (azodicarbonil ) dipiperidina (ADDP) (504 mg, 2 mmoles) y la mezcla de reacción se agita durante 5 min. Se agregan lentamente durante 5 min. éster metílico del ácido (4-mercapto-2 -metilfenoxi ) -acético (212 mg, 1 mmoles; Bioorg. Med. Chem. Lett . 2003, 13, 1517) se continúa agitando durante 0.5 h a 0°C. Se agregan 10 mi de agua y la mezcla se extrae con acetato de etilo (2 x 50 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secan y evaporan. El residuo se purifica por CLAR para proporcionar el compuesto del título con un rendimiento de 150 mg (32%) . RMN XH (CDCI3 , 400 MHz); d 2.20 (3H, s), 3.47 (2H, d) , 3.77 (3H, s) , 4.64 (2H, s) , 6.12 (1H, t) , 6.55 (1H, d) , 6.79 (2H, d) , 7.02-7.29 (8H, m) .
Ejemplo 12 (procedimiento general (C) ) Ácido { 4- [ 3, 3-bis- (4-clorofenil) -alilsulfañil] -2-metilfenoxi } -acético Etapa A Se disuelve el éster metílico del ácido { 4- [ 3, 3-bis- ( 4-clorofenil) -alilsulfañil ] -2-metilfenoxi } -acético (100 mg, 0.218 mmoles) en 10 mi de etanol. Se agrega NaOH 1N (3 mi, 3 mmoles) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agita durante 18 h a 5°C, después de lo cual se trata con 3 mi de HC1 1N y se extrae con diclorometano (2 x 20 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secan y evaporan para proporcionar el compuesto del título con un rendimiento mg (10%). RMN H (CDCI3, 300 MHz) ; d 2.18 (3H, s) , 3.47 (2H, d) , 4.68 (2H, s), 6.10 (1H, t) , 6.58 (1H, d) , 6.84 (2H, d) , 7.03-7.28 (8H, m) , 10.1 (1H, ds) . Ejemplo 13 (procedimiento general (A) ) Éster metílico del ácido { - [3, 3-bis- (3-trifluorometilfenil ) -alilsulfañil] -2-metilfenoxi } -acético A una solución de fosfonoacetato de trietilo (7.4 g, 36 mmoles) en 150 mi de THF se agrega durante 5 min. una solución de NaH 60% en aceite (1.3 g; 54 mmoles). La mezcla de reacción se agita durante 30 min., después de lo cual se agregan durante 10 min. 3 , 3-ditri fluorometilbenzofenona (9.5 g, 30 mmoles). La mezcla de reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente. Se agregan 200 mi de agua y la mezcla se extrae con acetato de etilo (3 x 200 mi). Las fases orgánicas combinadas se evaporan para proporcionar el producto crudo. La purificación por cromatografía en columna (eluyente: heptano: acetato de etilo (4:1)) proporciona 3,3-bis-(3-trifluorometilfenil) -acrilato de etilo como un aceite con un rendimiento de 8 g (69%) . RMN XH (CDC13, 300 MHz) ; d 1.12 (3H, t), 4.07 (2H, c) , 6.45 (1H, s) , 7.37-7.72 (8H, m) . Etapa B: A una solución de 3, 3-bis- (3-trifluorometilfenil) -acrilato de etilo (S.O g, 20.6 mmoles) en 400 mi de THF se agrega durante 15 min. una solución de DIBAL-H (1.5 M en tolueno, 100 mi, 150 mmoles) a -20 0°C. La mezcla de reacción se agita durante 1 h adicional a 0°C y a temperatura ambiente. Se agregan con precaución a la reacción 50 mi de metanol seguido por 500 mi de HCl 1N. La mezcla se extrae con acetato de etilo (3 x 250 mi) y la fase orgánica se lava con agua. La fase orgánica se seca y se evapora. El residuo se purifica por cromatografía en columna (eluyente: heptano: acetato de etilo (2:1)) para proporcionar 3 , 3 , -bis- (3 -trifluorometilfenil) -pro-2-en-l-ol crudo con un rendimiento de 5 g (72%) . RMN XH (CDC13, 300 MHz) ; d 1.55 (1H, s amplio), 4.24 (2H, d) , 6.36 (1H, t), 7.32-7.67 (8H, m) . Etapa C: Se disuelven 3 , 3 -bis- (3 -trifluorometilfenil ) -pro-2 -en-l-ol (346 mg, 1 mmoles) y tributilfosfina (404 mg, 2 mmoles) en 15 mi de THF seco y se enfría a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agrega 1 , 1 ' - (azodicarbonil) dipiperidina (ADDP) (504 mg, 2 mmoles) y la mezcla de reacción se agita durante 5 min. Se agregan lentamente durante 5 min. éster metílico del ácido (4 -mercapto-2-metilfenoxi) -acético (212 mg, 1 mmoles; Bioorg. Med. Chem. Lett . 2003, 13, 1517) y la agitación continúa durante 0.5 h a 0°C. Se agregan 10 mi de agua y la mezcla se extrae con acetato de etilo (2 x 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se secan y evaporan. El residuo se purifica por CLAR para proporcionar el compuesto del título con un rendimiento de 150 mg (27%) .
RMN XH (CDCI3 , 300 MHz) ; d 2.20 (3H, s) , 3.47 (2H, d) , 3.87 (3H, s) , 4.64 (2H, s) , 6.24 (1H, t) , 6.57 (1H, d) , 7.02-7.60 (10H, m) . Ejemplo 14 (procedimiento general (C) ) Ácido {4- [3 , 3-bis- (3-trifluorometilfenil) -alilsulfanil] -2-metilfenoxi} -acético Etapa A: Se disuelve éster metílico del ácido { 4 - [3 , 3 -bis- (3 -trifluorometilfenil) -alilsulfanil] -2 -metilfenoxi } -acético (100 mg, 0.23 mmoles) en 10 mi de etanol. Se agrega NaOH 1N (3 mi, 3 mmoles) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agita durante 18 h a 5°C después de lo cual se trata con 3 mi de HC1 1N y se extrae con diclorometano (2 x 20 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secan y evaporan para proporcionar el compuesto del título con un rendimiento de 20 mg (5%) . RMN 2H (CDCl3í 300 MHz) ; d 2.19 (3H, s) , 3.48 (2H, d) , 4.67 (2H, s) , 6.24 (1H, t), 6.61 (lh, d) , 7.03-7.60 (10H, m) . Ejemplo 15 (procedimiento general (A) ) Éster metílico del ácido {4 - [3 , 3 -bis- (4 -fluorofenil ) -alilsulfanil ] -2 -etilfenoxi } -acético Etapa C: a) Se agita a 100°C durante 24 h una solución de 2-etilfenol (24.4 g, 200 írmeles), carbonato de potasio (41.4 g, 300 mmoles) y bromoacetato de etilo (35.7 g, 220 mmoles) en 250 mi de 2-butanona. La mezcla de reacción se filtra y evapora. El residuo se disuelve en 100 mi de benzol, se lava con una solución de carbonato de sodio (5%, 25 mi), se seca y se evapora. El residuo se disuelve en 100 mi de diclorometano y se agrega lentamente, a -5°C, ácido clorosulfónico (34.9 g, 300 mmoles) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 6 h. Se agregan 25 mi de agua con hielo y la mezcla se extrae con diclometano (3 x 100 mi) . Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan y evaporan para proporcionar el éster etílico del ácido (4-clorosulfonil-2-etilfenoxi ) crudo cerno un aceite. La cristalización a partir de 500 mi de heptano proporciona el producto deseado con un rendimiento de 31.6 g (52%). RMN :H (CDC13, 300 MHz); ó 1.27 (t, 3H) , 1.32 (t, 3H) , 2.78 (c, 2H) , 4.29 (c, 2H) , 4.77 (s. 2H) , 6.82 (d, 1H) , 7.86 (m, 2H) . b) A una solución en reflujo de PH3 (4.3 g, 126.5 mmoles) e I2 (0.7 g, 2.6 mmoles) en 30 mi de ácido acético glacial se agrega lentamente una solución de éster etílico del ácido (4-clorosulfonil-2-etilfenoxi) -acético (15 g, 48.9 mmoles) en 20 mi de ácido acético glacial. La mezcla de reacción se somete a reflujo durante 24 h. Se agregan con precaución 10 mi de agua y la mezcla se somete a reflujo durante 1 h adicional después de enfriamiento, la mezcla de reacción se filtra y el filtrado se diluye con 100 mi de agua. La mezcla se extrae con diclorometano (3 x 100 mi) , y las fases orgánicas se lavan con agua . Después de secar la fase de diclorometano se evapora para proporcionar ácido (2-etil-4-mercaptofenoxi ) -acético crudo con un rendimiento de 10 g (96%) . El ácido crudo se disuelve en 30 mi de metanol y se agrega lentamente a 10 °C una solución de cloruro de acetilo (10 g, 47 mmoles) en 20 mi de metanol. La mezcla de reacción se agita durante 1 h. La mezcla de reacción se evapora y el residuo se purifica por cromatografía en columna para proporcionar el éster metílico del ácido (2-etil-4-mercaptofenoxi ) -acético con un rendimiento de 2.2 g (21%). RMN H (CDC13, 300 MHz) d 1.19 (t, 3H) ; 2.66 (c, 2H) , 3.36 (s, 1H) , 3.77 (s, 3H) , 4.64 (s, 2H) , 6.58 (d, 1H) , 7.05-7.16 (m, 2H) . c) Se disuelven 3, 3-bis- (4-fluorofenil) -pro-2-en-l-ol (246 mg, 1 mmol, ejemplo 7, etapa B) y tributilfosfina ( 404 mg, 2 mmoles) en 15 mi de THF seco y se enfria a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregan 1 , 11 - ( azodicarbonil ) -dipiperidina (ADDP) (504 mg, 2 mmoles) y la mezcla de reacción se agita durante 5 min. Se agregan lentamente durante 5 min. el éster metílico del ácido ( 4-mercapto-2-etilfenoxi ) -acético (212 mg, 1 mmol) y se continúa agitando durante 1 h a 10°C. Se agregan 10 mi de agua y la mezcla se extrae con acetato de etilo (2 x 50 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secan y evaporan. El residuo se purifica por Gilson PREP-1 para proporcionar el compuesto del título con un rendimiento de 130 mg (28%) . RMN :H (CDCI3, 300 MHz); d 1.14 (3.H, t), 2.63 (2H, c) , 3.47 (2H, d) , 3.7 (3H, s), 4.64 (2H, s) , 6.13 (1H, t), 6.57 (1H, d), 6.77 (d, 2H) , 7.02-7.29 (8H, m) . Ejemplo 16 (procedimiento general (C) ) Ácido { 4- [ 3 , 3-bis- ( 4 -fluorofenil ) -alilsulfanil] -2-etil fenoxi } - Etapa A: Se disuelve el éster metílico del ácido { 4- [3, 3-bis- (4-fluorofenil) -alilsulfañil ] -2-etilfenoxi } -acético (100 mg, 0.22 mmol, ejemplo 15) en 10 mi de etanol . Se agrega NaOH 1N (3 mi, 3 mmoles) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agita durante 18 h a 5°C después de lo cual se trata con 15 mi de HC1 1N y se extrae con diclorometano (2 x 20 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secan y evaporan para proporcionar el compuesto del título con un rendimiento de 10 mg. RMN ? (CDCI3, 300 MHz); d 1.15 (3H, t) , 2.61 (2H, c) , 3.47 (2H, d), 4.69 (2H, s), 6.13 (1H, t), 6.64 (1H, d) , 6.82 (2H, d) , 7.03-7.28 (8H, m) . Ejemplo 17 (procedimiento general (A) ) éster metílico del ácido { 4- [ 3 , 3-bis- ( -clorofenil ) -alilsulfanil] -2-etilfenoxi } -acético Etapa C: Se disuelven 3 , 3-bis- ( -clorofenil ) -pro-2-en-l-ol (246 mg, 1 mmol, ejemplo 11, etapa B) y tributilfosfina (404 mg, 2 mmoles) en 15 mi de THF seco y se enfría a 0°C baje una atmósfera de nitrógeno . Se agrega ?,?'- (azodicarbonil ) dipiperidina (ADDP) (504 mg, 2 mmoles) y la mezcla de reacción se agita durante 5 min. Se agregan lentamente durante 5 min. éster metílico del ácido (4-mercapto-2-etilfenoxi) -acético (212 mg, 1 mmol, ejemplo 15, etapa C (b) ) y se continua agitando durante 1 h a 10°C. Se agregan 10 mi de agua y la mezcla se extrae con acetato de etilo (2 x 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se secan y evaporan. El residuo se purifica por Gilson PREP-1 para proporcionar el compuesto del título con un rendimiento de 130 mg (28%) . RMN XH (CDC13, 300 MHz) ; d 1.13 (3H, t) , 2.63 (2H, c) , 3.47 (2H, d), 3.77 (3H, s), 4.64 (2H, s), 6.25 (1H, t), 6.57 (1H, d) , 7.00-7.57 (10H, m) . Ejemplo 18 (procedimiento general (C) ) Ácido {4-[3,3-bis-(4-clorofenil)-alilsulfanil] -2-etilfenoxi } -acético Se disuelve éster metílico del ácido { - [ 3, 3-bis- ( clorofenil) -alilsulfañil ] -2-etilfenoxi } -acético (100 mg, 0.2 minóles, ejemplo 17) en 10 mi de etanol. Se agrega temperatura ambiente aOH 1M (3 mi, 3 mmoles) y la mezcla d reacción se agita durante 18 h a 5°C, después de lo cual se trata con 15 mi de HC1 1N y se extrae con diclorometano (2 x 20 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secan y evaporan para proporcionar el compuesto del titulo con un rendimiento de 10 mg. RMN XH (CDC13; 300 MHz) ; d 1.13 (3H, t), 2.63 (2H, c) , 3.47 (2H, d) , 4.68 (2H, s), 6.25 (1H, t), 6.64 (1H, d) , 7.03-7.63 (10H, m) . Ejemplo 19 (procedimiento general (A) ) Ester metílico del ácido { 4- [ 3, 3-bis- ( 3-trifluorometilfenil ) -alilsulfanil] -2-etilfenoxi ) -acético Etapa C: Se disuelven 3, 3-bis- (3-trifluorometilfenil) -pro-2-en-l-ol (246 mg, 1 mmol, ejemplo 13, etapa B) y tributilfosfina (404 mg, 2 mmoles) en 15 mi de THF seco y se enfría a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agrega 1,1'-(azodicarbonil ) dipiperidina (ADDP) (504 mg, 2 mmoles) y la mezcla de reacción se agita durante 5 min. Se agregan lentamente durante 5 min. éster metílico del ácido (4-mercapto-2-etilfenoxi) -acético (212 mg, 1 mmol, ejemplo 15, etapa C (b) ) y se continua agitando durante 1 h a 10°C. Se agregan 10 mi de agua y la mezcla se extrae con acetato de etilo (2 x 50 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secan y evaporan. El residuo se purifica por Gilson PREP-1 para proporcionar el compuesto del titulo con un rendimiento de 130 mg (23%) . RMN XH (CDCI3 , 300 MHz) d 1.15 (3H, t), 2.63 (2H, c) , 3.47 (2H, d) , 3.75 (3H, s), 4.65 (2H, s), 6.07 (1H, t), 6.57 (1H, d) , 6.78-7.32 (10H, m) . Ejemplo 20 (procedimiento general (C) ) Ácido {4- [3, 3-bis- (3-trifluorometilfenil ) -alilsulfañil] -2-etilfenoxi } -acético Etapa A: Se disuelve en 10 mi de etanol éster metílico del ácido { 4- [3, 3-bis- ( 4 -trifluorometilfenil) -alilsulfañil ] -2-etilfenoxi } -acético (100 mg, 0.22 mmoles, ejemplo 19). Se agrega a temperatura ambiente NaOH 1N (3 mi, 3 mmoles) y la mezcla de reacción se agita durante 18 h a 5°C, después de lo cual se trata con 15 mi de HC1 1N y se extrae con diclorometano (2 x 20 mi). Las fases orgánicas combinadas se secan y evaporan para proporcionar el compuesto del título con un rendimiento de 10 mg . RMN :H (CDCI3, 300 MHz); d 1.15 (3H, t) , 2.63 (2H, c) , 3.48 (2H, d) , 4.68 (2H, s) , 6.07 (1H, t) , 6.62 (1H, d) , 6.83-7.33 (10H, m) . Ejemplo 21 (procedimiento general (A) ) Éster metílico del ácido [ 4 -[ 3 , 3-bis- ( 4-bromofenil ) -alilsulfañil] -2-etilfenoxi } -acético Etapa C: Se disuelven 3, 3-bis- ( 4-bromofenil ) -pro-2-en-l-ol (2.0 g, 5.5 mmoles, ejemplo 1, etapa B) y tributilfos fina (1.7 g, 8.5 mmoles) en 50 mi de THF seco y se enfría a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agrega 1,1'- (azodicarbonil ) dipiperidina (ADDP) (2.1 g, 8.5 mmoles) y la mezcla de reacción se agita durante 5 min. Se agregan lentamente durante 5 min. éster metílico del ácido (4-mercapto-2-etiifenoxi ) -acético (970 mg, 4.2 mmol, ejemplo 15, etapa C (b) ) y se continúa agitando durante 1 h a 10°C. Se agregan 20 mi de agua y la mezcla se extrae con acetato de etilo (2 x 100 mi). Los extractos orgánicos combinados se secan y evaporan. El residuo se purifica por Gilson PREP-1 para proporcionar el compuesto del titulo con un rendimiento de 2.1 g (87%) . RMM XH (CDC13, 300 MHz); d 1.13 (3H, t) , 2.63 (2H, c) , 3.45 (2H, d) , 3.77 (3H, s), 4.65 (2H, s), 6.13 (1H, t), 6.55 (1H, d) , 6.72 (2H, d) , 6.99 (2H, d) , 7.08-7.44 (6H, m) . Ejemplo 22 (procedimiento general (C) ) Ácido {4-[3,3-bis- ( 4 -bromofenil) -alilsulfanil ] -2-etilfenoxi } -acético EtaDa A: Se disuelve el éster metílico del ácido { 4- [3, 3-bis- (4-bromofenil ) -alilsulfanil ] -2-etilfenoxi } -acético (350 mg, 0.6 mmoles, ejemplo 21) en 10 mi de etanol. Se agrega NaOH 1N (3 mi, 3 mmoles) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agita durante 18 h a 5°C, después de lo cual se trata con 15 mi de HC1 1 y se extrae con diclorómetaño (2 x 20 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secan y evaporan para proporcionar el compuesto del título con un rendimiento de 130 mg (68%) . RMN JH (CDCI3 , 300 MHz); d 1.13 (3H, t) , 2.63 (2H, c) , 3.47 (2H, d) , 4.69 (2H, s) , 6.13 (1H, t) , 6.58 (1H, d) , 6.74 (2H, d) , 6.99 (2H, d) , 7.08-7.44 (6H, m) , 10.4 (1H, s amplio). Ejemplo 23 (procedimiento general (A)) Ester metílico del ácido { 4 - [3 , 3 -bis- (4 -bromofenil ) -alilsulfañil] -2 -cloro- fenoxi } -acético Etapa C: a) Una solución de 2-clorofenol (25.7 g, 200 mmoles) , carbonato de potasio (41.4 g, 300 mmoles) y bromoacetato de etilo (35.1 g, 210 mmoles) en 240 mi de 2-butanona se agita a 100°C durante 24 h. La mezcla de reacción se filtra y evapora. El residuo se disuelve en 100 mi de tolueno, se lava con agua (3 x 25 mi) se seca y se evapora. Se disuelve el residuo (37 g, 172 mmoles) en 50 mi de diclorometano y se agrega lentamente al -10°C ácido cloro sulfónico (93 g, 800 mmoles) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 h. Se agrega con precaución 25 mi de agua con hielo y la mezcla se extrae con diclorometano (3 x 100 mi) . Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan y evaporan para proporcionar el éster etílico del ácido (4-clorosulfonil-2-clorofenoxi) -acético crudo como un aceite con un rendimiento de 47.5 g. RMN ¾ (CDCI3, 300 MHz); d 1.32 (3H, t) , 4.32 (2H, c) , 4.85 (2H, s) , 6.98 (1H, d) , 7.86-8.07 (2H, m) . b) A una solución en reflujo de PH3 (17 g, 500 mmoles) e I2 (2.4 g, 9.4 mmoles) en 100 mi de ácido acético glacial se agrega lentamente una solución de éster etílico del ácido (4-clorosulfonil-2-etilfenoxi) -acético (47.5 g, 151 mmoles) en 1000 mi de ácido acético glacial. La mezcla de reacción se somete a reflujo durante 24 h. Se agregan con precaución 20 mi de agua y la mezcla se somete a reflujo durante 1 h adicional. Después de enfriar, la mezcla de reacción se filtra y el filtrado se diluye con 500 mi de agua. La mezcla se extrae con diclorometano (3 x 100 mi) , y las fases orgánicas se lavan con agua . Después de secar, se evapora la fase de diclorometano para proporcionar ácido ( 2 -cloro-4 -mercaptofenoxi) -acético crudo con un rendimiento de 17 g. El ácido crudo se disuelve en 50 mi de metanol y se agrega lentamente, a 10°C, una solución de cloruro de acetilo (24 g, 310 mmoles) en 200 mi de metanol. La mezcla de reacción se agita durante 2 h. La mezcla de reacción se evapora y el residuo se purifica por cromatografía en columna (eluyente : acetato de etilo :heptano (4:1)) para proporcionar 17 g del éster metílico del ácido (2-cloro-4-mercaptofenoxi) -acético puro . RMN XH (CDCl3í 300 MHz) d; 3.44 (1H, s) , 3.72 (3H, s) , 4.70 (2H, s), 6.75 (1H, d) , 7.15 (1H, dd) , 7.48 (1H, d) . c) Se disuelven 3, 3-bis- ( 4-bromofenil) -pro-2-en-l-ol (2.1 mg, 5.5 mmoles, ejemplo 1, etapa B) y tributilfosfina (1.7 g, 8.6 mmoles) en 50 mi de THF seco y se enfria a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agrega 1,1'- (azodicarbonil) dipiperidina (ADDP) (2.1 g, 8.6 mmoles) y la mezcla de reacción se agita durante 5 min. Se agregan lentamente durante 5 min éster metílico del ácido (4-mercapto-2-clorofenoxi) acético (1 g, 4.2 mmoles) y la agitación continúa durante 12 h a 5°C. Se agregan 10 mi de agua y la mezcla se extrae con acetato de etilo (2 x 50 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secan y evaporan. El residuo se purifica por Gilson PREP-1 para proporcionar el compuesto del título con un rendimiento de 2.9 g. RMN :H (CDCI3, 300 MHz) d; 3.49 (2H, d) , 3.78 (3H, s), 4.70 (2H, s), 6.11 (1H, t), 6.69 (1H, d) , 6.79 (2H, d) , 6.98 (2H, d) , 7.12-7.50 (5H, m) . Ejemplo 24 (Procedimiento general (C) ) Ácido { 4- [3, 3-bis- (4-bromofenil) alilsulfañil] -2-clorofenoxi } -acético Etapa A Se disuelve el éster metílico del ácido { 4- [ 3 , 3-bis- ( 4-bromofenil) -alilsulfanil] -2-clorofenoxi } -acético (350 mg, 0.6 mmoles, ejemplo 23) en 10 mi de etanol. Se agrega a temperatura ambiente aOH 1N (3 mi, 3 mmoles) y la mezcla de reacción se agita durante 18 h a 5°C después de lo cual se trata con 15 mi de HC1 1N y se extrae con diclorometano (2 x 20 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secan y evaporan para proporcionar el compuesto del título con un rendimiento de 230 mg (68%) . RMN *H (CDCI3, 300 MH?) d 3.50 (2H, d) , 4.75 (2H, s), 6.13 (1H, t), 6.73 (1H, d) ,. 6.83 (2H, d) , 6.99 (2H, d) , 7.10-7.55 (6H, m) , 9.95 (1H, s amplio). Ejemplo 25 (Procedimiento general (A) ) Éster metílico del ácido { 4- [ 3, 3-bis- ( 4-bromofenil ) -2-etoxi-alilsulfanil] -2-metilfenoxi } -acético Etapa A: A una solución de fos ???-2-etoxiacetato de trietilo (3.2 g, 11.9 mmoles) y 4 , -bromobenzofenona (2.7 g, 7.9 mmoles) en 20 mi de THF se agrega una solución de NaH 60% en aceite (800 mg; 33 mmoles) . La mezcla de reacción se agita durante 24 h a temperatura ambiente. Se agregan con precaución 10 mi de agua y la mezcla de reacción se extrae con acetato de etilo (2 x 25 mi) . Los extractos combinados se secan y evaporan para proporcionar el 3 , 3 -bis (4-bromofenil ) -2 -etoxi -acrilato de etilo crudo con un rendimiento de 3.5 g (97%) . RMN :H (CDC13, 400 MHz) d; 0.98 (3H, t), 1.28 (3H, t), 3.92 (2H, c) , 4.03 (2H, c) , 7.03 (2H, d) , 7.15 (2H, d) , 7.43 (4H, m) . Etapa B: A una solución de 3 , 3 -bis - (4 -bromofenil ) -2 -etoxi -acrilato de etilo (500 mg, 1.1 mmoles) en 20 mi de THF se agrega lentamente una solución de DIBAL-H (1.5 M en tolueno, 625 mg, 4.4 mmoles) a -20°C. La mezcla de reacción se agita durante 12 h adicicnales a 0°C. Se agrega a la mezcla metanol, agua y HCl 1N. La mezcla se extrae con acetato de etilo (2 x 200 mi) . Los extractos combinados se evaporan y el residuo se purifica por cromatografía en columna (eluyente : acetato de etilo : heptano (1:5)) para proporcionar el 3, 3 -bis- (4-bromofenil) -2-etoxi-prop-2-en-l-ol en rendimiento de 400 mg . RM XH (CDCI3 „ 300 MHz) d 1.23 (3H, t), 2.05 (1H, s amplio), 3.84 (2H, c) , 4.17 (2H, s) , 7.03 (2H, d) , 7.14 (2H, d) , 7.35-7.47 (4H, m) . Etapa C: Se disuelven 3 , 3 -bis- (4 -bromofenil ) -2 -etoxi -prop-2-en-1-ol (495 mg, 1.2 mmoles) y tributilfosfina (485 mg, 2.4 mmoles) en 20 mi de THF seco y se enfria a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agrega 1,1'- (azodicarbonil ) dipiperidina (ADDP) (605 mg, 2.4 mmoles) y la mezcla de reacción se agita durante 5 min. Se agrega lentamente durante 5 min éster metílico del ácido (4-mercapto- 2-metilfenoxi ) -acético (217 mg, 1.0 mmoles; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 1517) y la agitación continúa durante 2 h a 0°C. Se agregan 100 mi de agua y la mezcla se extrae con acetato de etilo (2 x 50 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secan y evaporan. El residuo se purifica por cromatografía en columna (eluyente: acetato de etilo : heptano (1:3)) para proporcionar el compuesto del título con un rendimiento de 170 mg (23%). RMN :H (CDC13, 300 MHz) 5; 1.23 (3H, t) , 2.22 (3H, s) , 3.54 (2H, s), 3.77 (3H, s), 3.87 (211, c), 4.64 (2H, s), 6.57 (1H, d) , 6.67 (2H, d) , 7.09 (2H, d) , 7.12-7.47 (6H, m) . Ejemplo 26 (Procedimiento general (C) ) Ácido {4-[3.3-bis- ( -bromo-fenil ) -2-etoxi-alilsulfanil] -2-metilfenoxi } -acético Etapa A: Se disuelve el éster metílico del ácido { 4- [3, 3-bis- (4-bromofenil) -2 -etoxi-alilsulfanil ] -2-metoxifenoxi } -acético (170 mg, 0.3 mmoles, ejemplo 25) en 5 mi de etanol. Se agrega NaOH 1N (3 mi, 3 mmoles) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agita durante 30 min a temperatura ambiente, después de lo cual se trata con 15 mi de HC1 1N y se extrae con acetato de etilo (2 x 20 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secan y evaporan para proporcionar el compuesto del título con un rendimiento de 150 mg (90%). RMN :H (CDC13, 300 Hz) d; 1.22 (3K, t), 2.22 (3H, s) , 3.56 (2H, d) , 3.86 (2H, c), 4.68 (2H, s), 6.59 (1H, d) , 6.68 (2H, d), 7.08 (2H, d) , 7.15-7.40 (6H, m) . Ejemplo 27 (Procedimiento general (D)) Ácido (E/Z) - [4- [3- (benzo[b] tiofen-2-il ) -3- ( 4-bromofenil ) alilsulfanil] -2-metil fenoxi ] acético Etapa A: l-bromo-4- (2, 2-dibromovinil ) benceno: Se agrega tetrabromometano (21.5 g, 65.9 mmoles) a una solución enfriada de -bromobenzaldehído (10.0 g, 54.0 mmoles) y trifenilfosfina (30.0 g, 130 mmoles) en 100 mi de cloruro de metileno seco. La mezcla de reacción se agita durante 3 h a temperatura ambiente. Posteriormente se agrega una solución saturada de 50 mi de carbonato ácido de sodio y la capa orgánica se lava con 150 mi de agua, se seca con sulfato de magnesio anhidro y se evapora al vacío. Se separa óxido de trifenilfosfina del residuo por cristalización a partir de acetato de etilo y hexano. La evaporación de las aguas madres proporciona 18.4 g de un aceite amarillento. Rendimiento crudo: 18.4 g (85%) . Rf (Si02, hexano) = 0.70. Etapa B. 3 - (4 -bromofenil ) prop- 2 - in- 1 -ol : El derivado de bromo anterior (8.0 g, 23 inmoles) se disuelve en 120 mi de tetrahidrofurano seco y se enfría a -78°C bajo una atmósfera inerte. Se agregan a gotas a la mezcla de reacción una solución 2M de diisopropilamida de litio en tetrahidrofurano (38 mi, 75 mmoles) y se agita durante 2 h bajo enfriamiento. Se agrega a l mezcla paraformaldehído pulverizado finamente (7.0 g, 230 mmoles) y se agita durante 3 h adicionales calentando la mezcla de reacción lentamente hasta la temperatura ambiente. Se agregan 50 mi de salmuera y la mezcla se extrae con éter (4 x 50 mi ) . Las capas orgánicas recolectadas se secan con sulfato de magnesio anhidro y posteriormente se evaporan al vacío. El residuo se prepurifica por cromatografía en columna (gel de sílice Fluka 60, hexano/acetato de etilo 1:0-3:1) y el producto crudo que se obtiene se purifica adicionalmente por cristalización a partir de acetato de etilo y hexano lo que proporciona 3.0 g del producto deseado. Rendimiento: 3.0 g (66%) . Rf = 0.10 (Si02, hexano/acetato de etilo 9:1). Espectro de RMN 1H (250 MHz , CDC13) : 7.24 - 7.49 (m, 4H) ; 4.48 (s, 2H) . Etapa C, (Z) -3- (4 -bromofenil ) -3 -yodoprop-2 -en- 1 -ol ; Una solución del alquino anterior (2.0 g, 10 mmoles) en 25 mi de tetrahidrofurano seco se agrega a gotas a una solución enfriada con hielo de hidruro de litio y aluminio (600 mg, 15 mmoles) y metóxido de sodio (2 mg, 0.5%) en 10 mi de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se agita durante 3 h bajo una atmósfera de nitrógeno, se agrega a gotas a 0°C una solución de carbonato de dimetilo (1.2 g, 20 mmoles) en 10 mi de tetrahidrofurano seco y la mezcla de reacción se agita durante 1 h adicional . Posteriormente se agrega una solución de todo (5.0 g, 20 mmoles) en 20 mi de tetrahidrofurano y se permite que la mezcla repose durante la noche en un refrigerador. Se agregan 10 mi de metanol y la mezcla de reacción se agita durante 0.5 g adicionales. Se agrega una solución saturada de 50 mi de tiosulfato de sodio y posteriormente 150 mi de salmuera y se extrae con éter (4 x 150 mi) . Las soluciones orgánicas recolectadas se secan con sulfato de magnesio anhidro y posteriormente se evaporan al vacío. El residuo se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice Fluka 60, hexano/cloruro de metileno 9:1 cloruro de metileno - cloruro de metileno/metanol 3:1) lo que proporciona 2.7 g del producto. Rendimiento: 2.7 g (84%). Rf = 0.50 (Si02, hexano/acetato de etilo 8:2). Etapas D-E, ( Z) - [4 - [3 - (4 -bromofenil ) -3 -yodoalilsul fañil ] - 2 -metilfenoxi] acetato de etilo Se agrega a gotas una solución de tetrabromometano (2.1 g, 6.6 mmoles) , en 20 mi de cloruro de metileno seco a una solución enfriada con hielo de 3- ( -bromofenil ) -3-yodoprop-2-en-l-ol (1.5 g, 4.4 mmoles) y trifenilfosfina (2.4 g, 9.0 mmoles) en 50 mi de cloruro de metileno seco. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 h y el solvente se evapora al vacío. Bajo una atmósfera de nitrógeno se agrega al residuo N, -diisopropiletilamina (1.2 g, 9.0 mmoles) y (4-mercapto-2 -metilfenoxi) acetato de etilo (1.5 g, 6.6 mmoles; Bioorg. Med. Chem. Lett, 2003, 13, 1517) . La mezcla de reacción se agita durante 3 h, se filtra a través de una trayectoria corta de gel de sílice y el filtrado se evapora al vacío. El residuo se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice Merck 60, hexano/acetato de etilo 1:0 - 9:1) lo que proporciona 0.80 g del éster. Rendimiento: 0.80 g, 40%). Rf = 0.55 (Si02, hexano/acetato de etilo 8:2) Etapa F, (Z) - [4- (- [3- (benzo [b] tiofen-2-il) -3- (4-bromofenil) -alilsulfañil] -2-metilfenoxi] acetato de etilo A una solución de (Z) - [4 - [3 - (4 -bromofenil) -3 -yodoalils lfañil] -2-metilfenoxi] acetato de etilo (369 mg, 0.675 mmoles) y (benzo [b] tiofen-2 - il ) -tributilestaño (571.3 mg, 1.35 mmoles, preparado de acuerdo con Morimoto et al.: J. Med. Chem. 44, 3355 (2001)) en N, N-dimetilformamida se agrega Pd2 (db'a) 3. CHC13 (21.0 mg, 0.020 mmoles). Se extraen trazas de humedad de oxígeno y de agrega una solución 0.20M de tri (terbutil ) fosfina en ciclohexano (0.44 mi, 0.088 mmoles) bajo una atmósfera de nitrógeno y la totalidad de la mezcla se agita a 50 °C durante 1.5 h. La solución oscura se vierte en una solución acuosa 10% de 20 mi de fluoruro de potasio y se agregan 30 mi de acetato de etilo. Las capas se separan, la capa acuosa se lava con acetato de etilo (2 x 10 mi) y las capas orgánicas recolectadas se lavan con 10 mi de salmuera, 20 mi de una solución 10% de fluoruro de potasio, 20 mi de agua y 20 mi de salmuera. La solución orgánica se seca con sulfato de sodio anhidro y se evapora para proporcionar un aceite que se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice Fluka 60, hexano/acetato de etilo 9:1) lo que proporciona 235.3 mg del éster. Rendimiento: 235.3 mg (32%). Rf = 0.40 (Si02, hexano/acetato de etilo 9:1). Procedimiento general (C) ) : Etapa A, ácido (E/Z) - [4 - [3 -benzo [b] tiofen-2 - il ) -3 - (4 -bromofenil) al ilsulfañil ] -2-metilfenoxi] acético : A una solución del éster anterior (235.3 mg, 0.425 mmoles) en una mezcla de tetrahidrofurano/etanol (1:1, 18 mi) se agrega una solución 1.95M de hidróxido de litio monohidratado (0.247 mi, 0.482 mmoles) . La solución resultante se agita durante 3 h y posteriormente se evapora al vacío. El residuo se diluye con 10 mi de agua, se acidifica con ácido clorhídrico 1M hasta pH 2-3 y se extrae con éter (40 + 15 mi) . Las capas orgánicas recolectadas se lavan con 25 mi de agua y 30 mi de salmuera y se secan con sulfato de magnesio anhidro. El aceite que se obtiene por su evaporación se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice Fluka 60, cloroformo + 1-15% de metanol) lo que proporciona 126.6 mg de una mezcla de ambos isómeros del ácido del título. Rendimiento: 126.6 mg (57%) . Rf = 0.20 (Si02, cloroformo + 15% de metanol). El ácido anterior (126.6 mg, 0.241 mmoles) se disuelve en una cantidad mínima de cloruro de metileno (aproximadamente 1.4 mi) , la solución que se forma se diluye con 10 mi de metanol absoluto y se agrega L-lisina (3G.7 mg, 0.21 mmoles) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1.5 h, se evapora al vacío y el residuo se tritura con éter anhidro (2 x 10 mi) lo que proporciona 74.4 mg de L-lisinato del ácido del título. Rendimiento: 74.4 mg (46%), p.f. 130-139°C (amorfo) . Espectro RMN 2H (250 MHz, DMSO-d6) : 7.94 - 6.62 (m, 12H) , 6.27 + 6.26 (t, 1H) ; 4.24 (s amplio, 2H) ; 3.69 + 3.40 (d, 2H) , 3.18 (m, 1H) ; 2.71 (m, 2H) ; 2.07 + 2.04 (s, 3H) ; 1.72 -1.31 (m, 6H) . Ejemplo 28 (Procedimiento general (D)) Ácido (E/Z) - [4- [3- (4-bromofenil) -3- ( 5-metiltiofen-2-il) alilsulfañil ] -2-metilfenoxi] acético Etapa F, (Z )-[ - (-[ 3- ( -bromofenil ) -3- ( 5-metiltiofen-2-il ) alilsulfañil ] -2-meti 1 fenoxi ] acetato de etilo ? una solución de ( Z )- [4- [ 3- ( 4-bromofenil ) -3-yodoalilsulfañil ] -2-metilfenoxi ] acetato de etilo (418 mg, 0.764 mmoles) , ejemplo 27, etapas D-E) y tributil-(5-metiltiofeni-2-il ) estaño (585.3 mg, 1.51 mmoles, preparado con 86% de rendimiento de acuerdo con Morimoto ct al.: J. Med. Chem. 44, 3355 (2001)) en 9 mi de N, N-dimetilformamida seca se agrega Pd2 (dba ) 3. CHC13 (25.0 mg, 0.024 mmoles). Se separan las trazas de humedad de oxigeno y se agrega una solución 0.20M de una solución de tri ( terbutil ) fosfina en ciclohexano (0.43 mi, 0.086 mmoles) bajo una atmósfera de nitrógeno y la totalidad de la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 min y 150 min adicionales a 50°C. La solución oscura se vierte en una solución acuosa 10% de 15 mi de fluoruro de potasio y se agregan 50 mi- de acetato de etilo. Las capas se separan, la capa acuosa se lava con acetato de etilo (2 x 10 mi) y las capas orgánicas recolectadas se lavan con salmuera (2 x 15 mi), 15 mi de una solución 10% de fluoruro de potasio, agua (2 x 15 mi) y salmuera (2 x 15 mi) . La solución orgánica se seca con sulfato de magnesio anhidro y su evaporación proporciona un aceite que se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice Fluka 60, hexano/acetato de etilo 10:1) lo que proporciona 304 mg del éster. Rendimiento: 304 mg (77%) .
P . f . : (aceite) . Rf = 0.25 (Si02, hexano/acetato de etilo 10:1). Procedimiento general (C) ) : Etapa A, ácido (E/Z) - [4- [3- (4 -bromofenil ) -3- (5-metiltiofen-2 - il ) al ilsulfañil] -2 -metilfenoxi] acético : A una solución del éster anterior (304 mg, 0.587 mmoles) en una mezcla de tetrahidrofurano/metanol (1:3, 5 mi) se agrega una solución de hidróxido de litio monohidratado (36 mg, 0.858 mmoles) en 0.5 mi de agua destilada. La solución resultante se agita durante 60 min y posteriormente se evapora al vacío. El residuo se diluye con 20 mi de agua, se neutraliza con ácido acético (51 mg, 0.849 mmoles) y se extrae con éter (3 x 20 mi) . Las capas orgánicas recolectadas se lavan con agua (2 x 10 mi) y salmuera (3 x 10 mi) y se secan con sulfato de magnesio anhidro. El aceite que se obtiene por su evaporación se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice Fluka 60, cloroformo + 4-12% de metanol) lo que proporciona 190 mg de una mezcla de ambos isómeros (proporción de aproximadamente 2:1) del ácido del título. Rendimiento: 198 mg (69%). P.f.: 53-56°C. Rf = 0.30 (Si02, cloroformo/metanol 85 : 15) . Espectro RMN ?? (250 MHz, DMS0-d6) : 7.55 - 7.51 (m, 2H) , 7.17 - 7.04 (m, 2H) , 6.83 - 6.63 (m, 4H) ; 6.36 (d, 1H) , 6.04 (t, 1H) , 4.57 y 4.54 (s, 2H) , 3.72 y 3.37 (d, 2H) , 2.45 y 2.40 (s amplio, 3H) ; 2.13 y 2.11 (s, 3H) . El ácido anterior (190 mg, 0.388 mmoles) se disuelve en una cantidad mínima de cloruro de metileno (aproximadamente 0.5 mi) , la solución que se forma se diluye con 5 mi de metanol absoluto y se agrega L-lisina (52 mg, 0.355 mmoles) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 90 min, se evapora al vacío y el residuo se tritura con éter anhidro (2 x 8 mi) lo que proporciona 184 mg de L-lisinato del ácido del título. Rendimiento: 184 mg (74%) . p.f. 129-134°C (amorfo) . Espectro RMN 2H (250 MHz, DMS0-d6) : 7.57 - 6.36 (m, 9H) ; 6.05 (t, 1H) ; 4.28 y 4.26 (s, 2H) ; 3.71 y 3.36 (d, 2H) ; 3.26 (m, 1H) ; 2.73 (m, 2H) ; 2.45 y 2.40 (s, 3H) ; 2.13 y 2.10 (s, 3H) ; 1.76 (m, 6H) .
Ejemplo 29 (Procedimiento general (D) ) Ácido (E/Z) - [4- [3- (furan-2-il) -3- (4-trifluorometilfenil) alilsulfanil] -2-metilfenoxi] acético Etapa A: 1 , l-dibromo-2- ( -trifluorometil ) etano : Una solución de 4-trifluorometilbenzaldehído (13.3 mi, 0.1 moles), tetrabromuro de carbono (36.2 g; 0.11 moles) y trifenilfosfina (28.8 g; 0.11 moles) en 250 mi de diclorometano anhidro se agita durante la noche. La precipitación sólida se separa por filtración y se lava con una cantidad pequeña de diclorometano. La solución se concentra, el material sólido se separa por filtración nuevamente y se lava con una cantidad pequeña de diclorometano. El solvente se evapora y el producto se purifica por destilación con una bomba de aceite para vacio (84-99°C, ~1 torr) lo que proporciona 23 g (84%) del liquido. Etapa B, 3- (4-trifluorometil) -prop-3-in-l-ol : A un matraz de reacción con tapón de caucho se coloca 1 , 1 , -dibromo-2- ( 4-trifluorometilfenil ) -etano (21.1 g, 64 minóles) y se disuelve en THF anhidro. La reacción se enfria a -78°C y se agrega lentamente buril-litio (106 mi, solución 1.5 M en hexano; 0.16 moles) . La mezcla de reacción se agita a -78 °C durante 0.5 h adicional y se agrega para formaldehído (4.8 g, 0.16 mmoles) . La mezcla de reacción se agita sin enfriar hasta que alcanza la temperatura ambiente, se vierte en agua y se extrae con acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan. La cromatografía sobre gel de sílice (250 g, gradiente de elusión de hexanos -acetato de etilo 9:1, 8:2, 7:3) proporciona 5.49 g (42%) del producto. Etapa C, (Z) -3-yodo-3- (4-trimetilfenil) -prop-2 -en- 1 -ol : La solución de hidruro de litio y aluminio en THF (33 mi, solución 1M en THF, 33 mmoles), metóxido de sodio (54 mg, 1 mmol) y 30 mi de THF se enfría a 0°C. Se agrega lentamente la solución de 3 - (4 - trifluorometil ) -prop- 3 - in- 1 -ol (5.49 g; 27.5 mmoles) en 20 mi de THF y se agita durante 2 h a 0°C. Se agrega durante 5 min carbonato de dimetilo (2.78 mi, 33 mmoles) . Después de 10 min la mezcla se enfría a -78°C y se agrega yodo (10 g, 40 mmoles) . La mezcla de reacción se agita sin enfriar hasta que alcanza la temperatura ambiente y se agregan 10 mi de metanol . Después de 1 h, la mezcla se vierte en agua, se acidifica con HC1 y se extrae con acetato de etilo, tres veces. Las capas orgánicas combinadas se secan con sulfato de magnesio y se evaporan. La cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de hexanos -acetato de etilo 9:1-8:2-7:3) proporciona 6.42 g (71%) del compuesto. Etapa D-E, (Z) - (4- (3-yodo-3- (4-trimetilfenil) -prop-2 -en- 1 -ilsulfañil) -2-metil-fenoxi) acetato de etilo: Una solución de (Z) -3-yodo-3- (4-trimetilfenil) -prop-2-en-l-ol (3.28 g, 10 mmoles) , tetrabromuro de carbono (3.98 g, 12 mmoles) y trifenilfosfina (3.14 g, 12 mmoles) en cloruro de metileno se agita durante la noche a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Se agrega la solución de diisopropiletilamina (20 mi, 116 mmoles), agua (4 mi, 222 mmoles) en 40 mi de THF y la reacción se mantiene bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agrega (puro) 4-mercapto-2-metilfeniloxi) acetato de etilo (2.94 g, 13 mmoles). La reacción se agita durante la noche, se diluye con acetato de etilo y se filtra a través de sílice. El solvente se evapora y la mezcla se somete a cromatografía sobre gel de sílice (100 g, gradiente de hexano-acetato de etilo 95:5 a 80:20) lo que proporciona 3.96 g (76%) de rendimiento . Espectro RMN XH (300 MHz, CDC13) : 7.4-7.6 (m, 4H) , 7.21-7.33 (m, 2H) , 6.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ; 6.00 (d, J = 7.28.5 Hz, 1H) , 4.22 (c, J = 7.28.5 Hz, 2H) ; 3.70 (d, 2H) ; 2.26 (s, 3H) ; 1.27 (s, J = 7.28.5 Hz, 3H) . Etapa F, (Z) - [4- [3- (furan-2-il) -3- (4-trifluorometilfenil ) -alilsulfañil] -2 -metilfenoxi] acetato de etilo A una solución de ( Z) - [4 - [3 -yodo-3 - (4 -trifluorometilfenil) alilsulfañil] -2-metilfenoxi] acetato de etilo (417 mg, 0.777 mmoles) y tributil -( furan- 2 - il ) estaño (277 mg, 0.776 mmoles; preparado con 78% de rendimiento de acuerdo con Morimoto et al.: J. Med. Chem. 44, 3355 (2001)) en 5 mi de N, N-dimetil formamida seca se agrega Pd2 (dba) 3. CHC13 (20.2 mg, 0.020 mmoles) . Se separan las trazas de humedad y oxígeno y se agregan una solución 0.20 M de tri (terbutil ) fosfina en ciclohexano (0.38 mi, 0.076 mmoles) bajo una atmósfera de nitrógeno y la totalidad de la mezcla se agita a 50°C durante 90 min. La solución oscura se vierte en 15 mi de una solución acuosa 10% de fluoruro de potasio y posteriormente se agregan 50 mi de acetato de etilo. Las capas se separan y la capa acuosa se lava con acetato de etilo (2 x 15 mi) y las capas orgánicas recolectadas se lavan con salmuera (2 x 20 mi) , solución 10% de fluoruro de potasio (2 x 20 mi) , agua (2 x 10 mi) y salmuera (2 x 10) . La solución orgánica se seca con sulfato de sodio anhidro y su evaporación proporciona un aceite que se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice Fluka 60, hexano/acetato de etilo 10:1 + 0.1% de trietilamina) lo que proporciona 306 mg del áster.
Rendimiento crudo: 306 mg (83%) . p.f . (aceite) . Rf = 0.35 (Si02, hexano/acetato de etilo 10:1) Procedimiento general (C) ) : Etapa A, ácido (E/Z) - [4- [3- [furan-2-il) -3- (4-trifluorometilfenil ) alilsulfañil] -2 -metilfenoxi] acético : A una solución del éster anterior (306 mg, 0.642 mmoles) en una mezcla de tetrahidrofurano/metanol (1:3, 8 mi) se agrega una solución de hidróxido de litio monohidratado (46 mg, 1.10 mmoles) en 0.5 mi de agua destilada. La solución resultante se agita durante 30 min y posteriormente se evapora al vacío. El residuo se diluye con 30 mi de agua, se neutraliza con ácido acético (66 mg, 1.10 mmoles) y se extrae con éter (3 x 25 mi) . Las capas orgánicas recolectadas se lavan con 10 mi de agua y salmuera (2 x 20 mi) y se secan con sulfato de sodio anhidro. El aceite que se obtiene por su evaporación se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice Fluka 60, cloroformo + 4-12% de metanol) lo que proporciona 163 mg de una mezcla aproximadamente equimolar de ambos isómeros del ácido del título. Rendimiento: 163 mg (57%). p.f.: (aceite). Rf = 0.30 (Si02, cloroformo/metanol 85 : 15) . Espectro RM XH (250 MHz, DMSO-d6) : 7.72 - 6.71 (m, 8H) , 6.55 y 6.43 (m, 1H) ; 6.31 y 5.83 (d, 1H) ; 6.28 y 5.93 (t, 1H) ; 4.67 y 4.61 (s, 2H) ; 3.92 y 3.38 (d, 2H) ; 2.10 y 2.06 (s, 3H) . El ácido anterior (153 mg, 0.341 mmoles) se disuelve en una cantidad mínima de cloruro de metileno seco (aproximadamente 0.5 mi), la solución que se forma se diluye con 5 mi de metanol absoluto y se agrega L-lisina (50 mg, 0.342 mmoles) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 h, se evapora al vacío y el residuo se tritura con éter anhidro (2 x 8 mi) lo que proporciona 144 mg de L-lisinato del ácido del título. Rendimiento: 144 mg (71%) . p.f. 133-143°C (amorfo) . Espectro RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6) : 7.73 - 6.61 (m, 8H) ; 6.55 y 6.42 (dd, 1H) ; 6.33 y 5.83 (d, 1H) ; 6.28 y 5.94 (t, 1H), 4.28 y 4.23 (s, 2H); 3.89 y 3.38 (c, 2H) ; 3.23 (m, 1H) ; 2.72 (m, 2H) ; 2.08 y 2.04 (s, 3H) ; 1.77 - 1.22 (m, 6H) . Ejemplo 30 (Procedimiento general (D)) Ácido (E/Z) - [4- [3- (5-metiltiofen-2-il) -3- (4-trifluorometilfenil) alilsulfanil] -2-metilfenoxi ] acético Etapa F, ( Z ) - [ 4 - [ 5-metilt iofen-3- ( 4 -trifluorometilfenil) alilsulfanil ] -2-metilfenoxi ] acetato de etilo : A una solución de ( Z ) - [4- [ 3-yodo-3- ( 4-trifluorometilfenil) alilsulfanil] -2-metilfenoxi ] acetato de etilo (413 mg, 0.770 mmoles; ejemplo 29, etapas D-E) y tributil- ( 5-metiltiofen-2-il ) estaño (306 mg, 0.790 mmoles, preparada con un rendimiento de 86% de acuerdo con orimoto et al.: J. Med. Chem. 44, 3355 (2001)) en 8 mi de N,N-dimetilformamida seca se agrega Pd2 (dba ) 3. CHC13 (24.6 mg, 0.024 mmoles) . Se separan las trazas de humedad y oxigeno y se agrega una solución 0.20 de tri (terbutil) fosfina en ciclohexano (0.48 mi, 0.096 mmoles) bajo una atmósfera de nitrógeno y la totalidad de la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 min y durante 100 min adicionales a 50°C.
La solución oscura se vierte en 15 mi de una solución acuosa 10% de fluoruro de potasio y posteriormente se agregan 50 mi de acetato de etilo. Las capas se separan, la capa acuosa se lava con acetato de etilo (2 x 10 mi) y las capas orgánicas recolectadas se lavan con. salmuera (2 x 15 mi) , 15 mi de una solución 10% de fluoruro de potasio, agua (2 x 15 mi) y salmuera (2 x 15 mi) . La solución orgánica se seca con sulfato de sodio anhidro y su evaporación proporciona un aceite que se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice Fluka 60, hexano/acetato de etilo 10:1) lo que proporciona 380 mg del éster. Rendimiento: 380 mg (97%) . p.f. (aceite) . Rf = 0.30 (Si02, hexano/acetato de etilo 9:1). Procedimiento general (C) ) : Etapa A, ácido (E/Z) - [4 - [3 - ( 5 -metiltiofen-2 - il ) -3 - (4 -trifluorometilfenil) alilsulfanil ] -2-metilfenoxi] acético: A una solución del éster anterior (380 mg, 0.750 mmoles) en una mezcla de tetrahidrofurano/metanol (1:4, 5 mi) se agrega una solución de hidróxido de litio monohidratado (47 mg, 1.14 mmoles) en 0.5 mi de agua destilada. La solución resultante se agita durante 30 min, se neutraliza con ácido acético (67 mg, 1.12 mmoles) y posteriormente se evapora al vacío. El residuo se diluye con 20 mi de agua, se acidifica con una porción adicional de ácido acético (aproximadamente 20 mg) y se extrae con éter (3 x 20 mi) . Las capas orgánicas recolectadas se lavan con agua (2 x 10 mi) y salmuera (3 x 10 mi) y se secan con sulfato de magnesio anhidro. El aceite que se obtiene por su evaporación se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice Fluka 6.0, cloroformo + 3-8% de metanol) lo que proporciona 247 mg de una mezcla de ambos isómeros (proporción aproximada de 3:1) del ácido del título.
Rendimiento: 247 mg (69%). p.f.: (aceite). Rf = 0.30 (Si02< cloroformo/metanol 85:15). Espectro de RMN XH (250 MHz , DMS0-d6) : 7.69 - 6.63 (m, 8H) ; 6.65 y 6.31 (d, 1H) ; 6.13 y 6.08 (t, 1H) ; 4.72 y 4.67 (s, 2H) ; 3.75 y 3.34 (d, 2H) ; 2.43 y 2.39 (s, 3H) ; 2.12 y 2.07 (s, 3H) . El ácido anterior (232 mg, 0.485 mmoles) se disuelve en una cantidad mínima de cloruro de metileno seco (aproximadamente 0.5 mi), la solución que se forma se diluye con 5 mi de metanol absoluto y se agrega L-lisina (68 mg, 0.465 mmoles) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 h, se evapora al vacío y el residuo se tritura con éter anhidro (2 x 10 mi) lo que proporciona 241 mg de L-lisinato del ácido del título. Rendimiento: 241 mg (80%), p.f. 131-138°C (amorfo). Espectro RMN ¾ (250 MHz, DMSO-d6) : 7.72 - 6.33 (m, 9H) ,-6.16 y 6.10 (t, 1H) ; 4.31 y 4.28 (s, 2H) , 3.74 y 3.35 (d, 2H) ; 3.27 (m, 1H) ; 2.75 (m, 2H) ; 2.46 y 2.41 (s, 3H) ; 2.13 y 2.08 (s, 3H) ; 1.81 - 1.22 (m, 6H) .
Ejemplo 31 (Procedimiento general (D)) Ácido (E/Z) - [4- [3- (benzc [b] tiofen-3-il) -3- (4-trifluorometilfenil) alilsulfanil] -2-metilfenoxi ] acético Etapa F, ( Z ) - [ 4- [ 3-benzo [b] tiofen-3-il ) -3- ( 4-trifluorometilfenil) alilsulfanil] -2-metilfenoxi ] acetato de etilo : A una solución de ( Z ) - [ - [ 3-yodo-3- ( 4 -trifluorometilfer.il) alilsulfanil] -2-metilfenoxi] acetato de etilo (410.9 mg, 0.766 mmoies; ejemplo 29, etapas D-E) y (benzo [b] tiofen-3-il) tributilestaño (330.9 mg, 0.782 mmoies, preparada con un rendimiento de 71% de acuerdo con Morimoto et al.: J. Med. Chem. 44, 3355 (2001)) en 3 mi de , -dimetilfcrmamida seca se agrega Pd (dba ) 3. CHCI3 (23.8 mg, 0.023 mmoies). Se separan las trazas de humedad y oxigeno y se agrega una solución 0.20 de tri (terbutil ) fosfina en ciclohexano (0.50 mi, 0.1 mmoies) bajo una atmósfera de nitrógeno y la totalidad de la mezcla se agita a 90°C durante 7.5 h. La solución oscura se vierte en 20 mi de una solución acuosa 10% de fluoruro de potasio y posteriormente se agregan 30 mi de acetato de etilo. Las capas se separan, la capa acuosa se lava con acetato de etilo (2 x 15 mi) y las capas orgánicas recolectadas se lavan con 10 mi de salmuera, 20 mi de una solución 10% de fluoruro de potasio, 20 mi de agua y 20 mi de salmuera. La solución orgánica se seca con sulfato de sodio anhidro y su evaporación proporciona un aceite que se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice Fluka 60, hexano/acetato de etilo 9:1) lo que proporciona 282.2 mg del éster. Rendimiento: 282.2 mg (67%). Rf = 0.30 (Si02, hexano/acetato de etilo 9:1). Procedimiento general (C) ) : Etapa A, ácido (?/?) - [4- [3 -benzo [b] tiofen-3 -il ) -3- (4 -trifluorometilfenil) alilsulfañil] -2 -metilfenoxi] acético: A una solución del éster anterior (282.2 mg, 0.520 mmoles) en una mezcla de tetrahidrofurano/etanol (1:1, 15 mi) se agrega una solución 1.95M de hidróxido de litio monohidratado (0.331 mi, 0.645 mmoles). La solución resultante se agita durante 2 h y posteriormente se evapora al vació. El residuo se diluye con 10 mi de agua, se acidifica con ácido clorhídrico 1M hasta pH 2-3 y se extrae con éter (3 x 20 mi) . Las capas orgánicas recolectadas se lavan con 25 mi de agua y 30 mi de salmuera y se secan con sulfato de magnesio anhidro. El aceite que se obtiene por su evaporación se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice Fluka 60, cloroformo + 1-15% de metanol) lo que proporciona 86.6 mg de una mezcla de ambos isómeros del ácido del título. Rendimiento: 86.6 mg (33%). Rf = 0.10 (Si02, cloroformo = + 15% de metanol). Se disuelve el ácido anterior (86.6 mg, 0.1683 mmoles) en 5 mi de metanol absoluto y se agrega L-lisina (23.6 mg, 0.161 mmoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 h, se evapora al vacio y el residuo se tritura con éter anhidro (2 5 mi) lo que proporciona 65.3 mg de L-lisinato del ácido del titulo. Rendimiento: 65.3 mg (59%) . p. f . : 139-141°C. Espectro de RMN XH (250 Hz, DMSO-d£) : 8.12 - 6.78 (mr 12H); 6.53 + 6.16 (t, 1H) ; 4.30 + 4.28 (s, 2H) ; 3.70 + 3.43 (m, 2H) ; 3.17 (m, 1H) , 2.69 (m, 2H) ; 2.13 + 2.11 (s, 3H) ; 1.72 - 1.27 (m, 6H) . Ejemplo 32 (Procedimiento general (D)) Ácido (E/Z) - [4- [3- (benzo[b] tiofen-2-il) -3- (4-trifluorometilfenil ) alilsulfanil] -2-metilfenoxi] acético Etapa F, (Z) - [ 4- [ 3- (benzo [b] tiofen-2-il ) -3- (4-trifluorometilfenil) alilsulfanil] -2-metilfenoxi] acetato de etilo : A una solución de (Z) - [4- [3-yodo-3- (4-trifluorometilfenil) alilsulfanil ] -2-metilfenoxi ] acetato de etilo (407.1 mg, 0.759 mmoles; ejemplo 29, etapas D-E) y benzo [b] -tiofen-2 -il) -triburilestaño (327.2 mg, 0.773 mmoles, preparada de acuerdo con orimoto et al.: J. Med. Chem. 44, 3355 (2001)) en 3 mi de N, N-dimetilformamida seca se agrega Pd2 (dba) 3. CHC13 (24.1 mg, 0.023 mmoles). Se separan las trazas de humedad y oxígeno y se agrega bajo una atmósfera de nitrógeno una solución 0.20M de tri (terbutil) fosfina en ciclohexano (0.49 mi, 0.098 mmoles) bajo una atmósfera de nitrógeno y la totalidad de la mezcla se agita a 60°C durante 5 h. La solución oscura se vierte en una solución acuosa 10% de 20 mi de fluoruro de potasio y posteriormente se agregan 30 mi de acetato de etilo. Las capas se separan, la capa acuosa se lava con acetato de etilo (2 x 15 mi) y las capas orgánicas recolectadas se lavan con 10 mi de salmuera, 20 mi de una solución 10% de fluoruro de potasio, 20 mi de agua y 20 mi de salmuera. La solución orgánica se seca con sulfato de sodio anhidro y su evaporación proporciona un aceite que se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice Fluka 60, hexano/acetato de etilo 9:1) lo que proporciona 318.6 mg del éster. Rendimiento: 318.6 mg (76%). R£ = 0.35 (Si02, hexano/acetato de etilo 9:1) . Procedimiento general (C) ) : Etapa A, ácido (E/Z) - [4- [3 -benzo [b] tiofen-2 - il ) -3 - (4 -trifluorometilfenil) alilsulfañil ] -2 -metilfenoxi ] acético: A una solución del éster anterior (318.6 mg, 0.587 mmoles) en una mezcla de tetrahidrofurano/etanol (1:1, 15.4 mi) se agrega una solución acuosa 1.95M de hidróxido de litio monohidratado (0.373 mi, 0.7281 mmoles). La solución resultante se agita durante 3 h y posteriormente se evapora al vacío. El residuo se diluye con 10 mi de agua, se acidifica con ácido clorhídrico 1M hasta pH 2-3 y se extrae con éter (40 + 15 mi) . Las capas orgánicas recolectadas se lavan con 25 mi de agua y 30 mi de salmuera y se secan con sulfato de magnesio anhidro. El aceite que se obtiene por su evaporación se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice Fluka 60, cloroformo + 1-15% de metanol) lo que proporciona 191 mg de una mezcla de ambos isómeros del ácido del título. Rendimiento: 191 mg (63%). Rf = 0.16 (Si02, cloroformo + 15% de metanol ) . Espectro de RM ¾ (250 MHz, CDCl3) : 7.80 - 7.01 (m, 11H) ; 6.31 + 6.23 (t, 1H) ; 4.56 + 4.54 (s, 2H) ; 3.73 + 3.35 (d, 2H) ; 2.15 + 2.13 (s, 3H) . El ácido anterior (177.2 mg, 0.344 mmoles) se disuelve en 5 mi de metanol absoluto y se agrega L-lisina (48.5 mg, 0.332 mmoles) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 h, se evapora al vacío y el residuo se tritura con éter anhidro (2 x 10 mi) lo que proporciona 40.1 mg de L-lisinato del ácido del título. Rendimiento: 40.1 mg (20%), p.f. 121-132°C (amorfo). Espectro RMN H (250 MHz , DMSO-d6) : 7.91 - 6.61 (m, 12H) , 6.39 + 6.31 (t, 1?) ; 4.23 + 4.21 (s, 2H) ; 3.72 + 3.38 (d, 2H); 3.15 (m, 2H) ; 2.71 (m, 2H) , 2.04 (s, 3H)"; 1.71 - 1.29 (m, 6H) . Ejemplo 33 (Procedimiento general (A) ) Ácido { 4- [ 3, 3-bis- ( -cloro-fenil ) -aliloxi ] -feno i } -acético Etapa C: Una solución de 3, 3-bis- ( 4-clorofenil) -pro-2-en-l-ol (200 mg, 0.72 mmoles; ejemplo 11, etapa B) y tributilfosfina (361 mg, 1.79 mmoles) en 10 mi de THF seco se agita bajo una atmósfera de nitrógeno a 0°C. Se agrega ADDP (451 mg, 1.79 mmoles) y la mezcla de reacción se agita durante 5 min. Se agrega éster etílico del ácido ( -hidroxifenoxi ) -acético (169 mg, 0.86 mmoles) durante 5 min y la reacción se agita durante 2 horas a 0°C. Se agregan 10 mi de agua a la reacción y la mezcla se extrae con cloruro de metileno (3 x 15 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secan con MgS04r se filtran y evaporan. El residuo se tritura con éter (3 x 10 mi) y las fases etéreas se evaporan para proporcionar el producto crudo. La purificación en cromatogra ía en columna utilizando cloruro de metileno como eluyente proporciona el éster etílico del ácido { - [3, 3-bis- (4-clorofenil ) -aliloxi] -fenoxi } -acético puro con un rendimiento de 140 mg (43%). RMN *H (CDCI3 , 400 MHz) d; 1.27 (t, 3H) , 4.25 (c, 2H); 4.48 (d, 2H) , 4.56 (s, 2H) , 6.28 (t, 1H) , 6.77 (d, 2H) ; 6.84 (d, 2H), 7.14 (d, 2H) ; 7.17 (d, 2H) , 7.26 (d, 2H) , 7.37 (d, 2H) . Procedimiento general (C) : Etapa A. Una solución del éster etílico del ácido {4-[3,3-bis- (4-clorofenil ) -aliloxi] -fenoxi } -acético (140 mg, 0.3 mmoles) en 1 mi de NaOH 1N y 10 mi de etanol se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se evapora y el residuo se disuelve en 5 mi de agua y 1.2 mi de HC1 1N. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo (3 x 15 mi), se seca con MgSO^ y se evapora para proporcionar el compuesto del título con un rendimiento de 130 mg (99%). RMN !H (CDCI3, 300 MHs) 5; 4.50 (d, 2H) , 4.62 (s, 2H), 6.30 (t, 1H), 6.77 (d, 2H) , 6.85 (d, 2H) , 7.09-7.20 (m, 4H), 7.27 (m, 2H) , 7.37 (d, 2H) . Ejemplo 34 (Procedimiento general (A)) Ácido {3- [3, 3-bis- (4-clorofenil) -alilsulfanil] -2-clorofenoxi }-acético Etapa C: Una solución de 3 , 3 -bis- (4 -clorofenil ) -pro-2 -en- 1 -ol (200 mg, 0.72 mmoles; ejemplo 11, etapa B) y tributilfosfina (361 mg, 1.79 mmoles) en 10 mi de THF seco se agita bajo una atmósfera de nitrógeno a 0°C. Se agrega ADDP (451 mg, 1.79 mmoles) y la mezcla de reacción se agita durante 5 min. Se agrega éster etílico del ácido (2 -cloro-4 -mercaptofenoxi) -acético (212 mg, 0.86 mmoles; ejemplo 23) durante 5 min y la reacción se agita durante 2 horas a 0°C. Se agregan 10 mi de agua a la reacción y la mezcla se extrae con cloruro de metileno (3 x 15 mi ) . Las fases orgánicas combinadas se secan con MgS0 , se filtran y evaporan. El residuo se tritura con éter (3 x 10 mi) y las fases etéreas se evaporan para proporcionar el producto crudo. La purificación en cromatografía en columna utilizando cloruro de metileno como eluyente proporciona el éster etílico del ácido { {4 - [3 , 3 -bis- (4 -clorofenil ) -alilsulfanil] -2 -clorofenoxi } -acético puro con un rendimiento de 100 mg (27%) . MN XH (CDC13( 400 MHz) o; 1.26 (t, 3H) , 3.49 (d, 2H) , 4.24 (c, 2H) , 4.68 (s, 2H) , 6.08 (t, 1H) , 6.69 (d, 1H) , 6.86 (d, 2H) , 7.05 (d, 2H) , 7.12-7.33 (m, 6H) . Procedimiento general (C) : Etapa A. Una solución del éster etílico del ácido { {4- [3 , 3-bis-(4-clorofenil ) -alilsulfanil] -2 -clorofenoxi } -acético (100 mg, 0.2 mmoles) en 1 mi de NaOH 1N y 10 mi de etanol se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se evapora y el residuo se disuelve en 5 mi de agua y 1.2 mi de HC1 1N. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo (3 x 15 mi) , se seca con MgSO^ y se evapora para proporcionar el compuesto del titulo con un rendimiento de 95 mg (100%) . RMN XH (CDC13, 300 MHz) d; 3.51 (d, 2H) , 4.72 (s, 2H) , 6.09 (t, 1H) , 6.73 (d, 1H) , 6.87 (d, 2H) , 7.00-7.75 (m, 8H) , 9.7 (s amplio, 1H) . Ejemplo 35 (Procedimiento general (A)) Ácido { - [3, 3-bis- ( 4-clorofeni 1 ) -alilsulfanil] -2- trifluorometilfenoxi }acético Etapa C: Una solución de 3, 3-bis- ( 4-clorofenil ) -pro-2-en-l-ol (200 mg, 0.72 mmoles; ejemplo 11, etapa B) y tributilfosfina (361 mg, 1.79 mmoles) en 10 mi de THF seco se agita bajo una atmósfera de nitrógeno a 0°C. Se agrega ADDP (241 mg, 0.86 mmoles) y la mezcla de reacción se agita durante 5 min. Se agrega durante 5 min éster etílico del ácido (2- trifluorometil-4-mercaptofenoxi ) -acético (241 mg, 0.86 mmoles; preparado de manera análoga al ejemplo 23) y la reacción se agita durante 2 horas a 0°C. Se agregan 10 mi de agua a la reacción y la mezcla se extrae con cloruro de metileno (3 x 15 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secan con MgS04, se filtran y evaporan. El residuo se tritura con éter (3 x 10 mi) y las fases etéreas se evaporan para proporcionar el producto crudo. La purificación en cromatografía en columna utilizando cloruro de metileno como eluyente proporciona el éster etílico del ácido { {4- [3 , 3-bis- (4 -clorofenil ) -alilsulfañil] -2-trifluorometilfenoxi } -acético puro con un rendimiento de 135 mg (35%) . RM XH (CDC13, 400 MHz) d ; 1.26 (t, 3K) , 3.49 (c, 2H) , 4.24 (C( 2H) , 4.70 (s, 2H) , 6.10 (t, 1H) , 6.74 (d, 1H) , 6.82 (d, 2H) , 7.05 (d, 2H) , 7.23 (d, 2H) , 7.29 (d, 2H) , 7.42 (d, 1H) , 7.56 (s, 1H) . Procedimiento general (C) : Etapa A: Una solución del éster etílico del ácido { { 4 - [3 , 3 -bis-(4 -clorofenil ) - trifluorometilfenoxi} -acético (135 mg, 0.25 mmoles) en 1 mi de NaOH 1N y 10 mi de etanol se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se evapora y el residuo se disuelve en 5 mi de agua y 1.2 mi de HC1 1N. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo (3 x 15 mi) , se seca con MgS04 y se evapora para proporcionar el compuesto del título con un rendimiento de 130 mg (100%) . RMN ?? (CDC13, 300 MHz) 5; 3.52 (d, 2H) , 4.74 (s, 2H) , 6.10 (t, 1H) , 6.76 (d, 1H) , 6.84 (d, 2H) , 7.05 (d, 2H) , 7.17-7.45 (m, 5H) , 7.55 (s, 1H) , 9.6 (s amplio, 1H) . Ejemplo 36 (Procedimiento general (A) ) Ácido { 4- [3, 3-bis- (3-metiltiofen-2-il) -alilsulfanil] -2-trifluorometilfenoxi } -acético Etapa A: A una solución de fosfonoacetato de trietilo (4.48 g, 19.97 mmoles) en 100 mi de etanol se agrega una solución de sodio (689 mg, 30 mmoles) en 3 mi de etanol a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita durante 15 min bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agrega bis ( 3-metil-2-tienil ) cetona (2.22 g, 9.98 mmoles) y la mezcla de reacción se agita a 90°C durante 72 horas. La mezcla de reacción se agrega a HC1 1N (pH = 2) y se extrae con cloruro de metileno (4 x 50 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secan, se filtran y evaporan para proporcionar el producto crudo. La purificación en cromatografía en columna utilizando tolueno : heptano : THF (2:1:5%) proporciona el éster etílico del ácido 3, 3-bis- (3-metiltiofen-2-il ) -acrí lico con un rendimiento de 2.11 g (72%).
RMN H (CDCI3, 400 Hz) ó; 1.17 (t, 3H), 2.50 (s, 6H) , 4.10 (c, 2H), 6.29 (s, 1K) , 6.86 (m, 2H) , 7.28 (m, 2H) .
Etapa B: A una solución del éster etílico del ácido 3,3-bis-(3-metiltiofen-2-il) -acrílico (2.212 g, 7.27 mmoles) en 20 mi de THF se agrega una solución de DIBAL-H (1.5 M en tolueno, 33 mi, 49.5 mmoles) a -20°C. La mezcla de reacción se agita durante 2 h adicionales. Se agrega una solución de cloruro de amonio seguido por 150 mi de cloruro de metileno y Decalite. La mezcla se filtra y el filtrado se lava con 500 mi adicionales de cloruro de metileno. Las fases orgánicas combinadas se evaporan para proporcionar un producto crudo. La purificación por cromatografía en columna proporciona 3,3-bis- (3-metiltiofen-2-il) -prop-2 -en- 1 -ol con un rendimiento de 376 mg (21%) . RMN lE (CDC13, 400 MHz) d; 2.02 (d, 6H) ; 4.18 (d, 2H) ; 6.21 (t, 1H) , 6.78 (d, 1H) , 6.85 (d, 1H) , 7.08 (d, 1H) , 7.23 (d, 1H) . Etapa C: A una solución de 3 , 3-bis- (3 -metiltiofen-2-il) -prop-2-en-l-ol (110 mg, 0.44 mmoles) y trifenilfosfina (220 mg, 0.88 mmoles) en THF se agrega, a temperatura ambiente y bajo una atmósfera de nitrógeno, DEAD (153 mg, 0.88 mmoles) . La mezcla de reacción se agita durante 5 min, después de lo cual se agrega, durante 15 min el éster etílico del ácido (2-trifluorometil -4 -mercaptofenoxi ) -acético (70 mg, 0.25 mmoles) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 100 horas. La mezcla de reacción se evapora y el residuo crudo se purifica en un equipo Horizon utilizando un gradiente de cloruro de metileno:heptanos como eluyente. El éster etílico del ácido {4- [3 , 3 -bis- (3 -metiltiofen-2-il ) -alilsulfañil] -2 -trifluorometilfenoxi } -acético que se desea se aisla con un rendimiento de 75 mg (59%) . RM XH (CDC13, 400 MHz) d ; 1.25 (t, 3H) , 1.88 (s, 3H) , 1.94 (s, 3H) , 3.57 (d, 2H) , 4.24 (c, 2H) , 4.68 (s, 2H) , 6.05 (t, 1H) , 6.72-6.85 (m, 3H) , 7.07 (d, 1H) ( 7.22 (d, 1H) , 7.46 (m, 1H) , 7.61 (s, 1H) . Procedimiento general (C) : Etapa A: Una solución del éster etílico del ácido {4-[3,3-bis-(3-metiltiofen-2-il) -alilsulfanil] -2-trifluorometilfenoxi}acético (75 mg, 0.15 mmoles) en 0.02 mi de NaOH 1N y 10 mi de etanol se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se evapora y el residuo se disuelve en 0.3 mi de HCl 1N. La fase acuosa se extrae con cloruro de metileno (3 x 25 mi) , se seca con MgS04 y se evapora para proporcionar el compuesto del título con un rendimiento de 70 mg (99%) . RMN ¾ (CDCI3, 400 MHz) d ; 1.88 (s, 3H) , 1.94 (s, 3H) , 3.57 (d, 2H) , 4.64 (s, 2H) , 6.04 (t, 1H) , 6.70-6.84 (m, 3H) , 7.05 (d, 1H) , 7.70 (d, 1H) , 7.44 (dd, 1H) , 7.58 (s, 1H) ( 8.50 (s amplio, s, 1H) .
Ejemplo 37 (Procedimiento general (A)) Ácido [4- (3, 3-difuran-2-il) -alilsulfañil ] -2-trifluorometilfenoxi] -acético Etapa A: A una solución de fosfonoacetato de trietilo (4.48 g, 19.97 mmoles) en 100 mi de etanol se agrega una solución de sodio (689 mg, 30 minóles) en 3 mi de etanol a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita durante 15 min bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agrega bis (2-furanil) cetona (1,62 g, 9.98 mmoles) y la mezcla de reacción se agita a 80°C duran-e 16 horas. La mezcla de reacción se agrega a HC1 1N (pH = 2) y se extrae con cloruro de metileno (4 x 50 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secan, se filtran y evaporan para proporcionar el producto crudo. La purificación en cromatografía en columna utilizando cloruro de metileno proporciona el éster etílico del ácido 3,3-bis-(2-furanil) -acrílico con un rendimiento de 1.31 g (57%). RMN LH (CDC13, 400 MHz) d; 1.19 (t, 3H) , 4.21 (c, 2H) , 6.13 (s, 1H), 6.57 (m, 2H) , 7.14 (d, 1H), 7.30-7.40 (m, 2H) , 7.58 (s, 1H) . Etapa B: A una solución del éster etílico del ácido 3,3-bis-(2-furanil) -acrílico (1.31 g, 5.56 mmoles) en 15 mi de THF se agrega una solución de DIBAL-H (1 M en tolueno, 25.5 mi, 25.5 mmoles) a -10°C. La mezcla de reacción se agita durante 2 h adicionales. Se agrega una solución de 2 mi de cloruro de amonio seguido por 250 mi de cloruro de metileno y Decalite. La mezcla se filtra y el filtrado se lava con 500 mi adicionales de cloruro de metileno y 100 mi de etanol . Las fases orgánicas combinadas se evaporan para proporcionar el 3 , 3-bis- (2-furanil) -prop-2-en-l-ol con un rendimiento de 953 mg (88%) . RMN XH (CDC13, 400 MHz) d; 1.98 (s, 1H) , 4.59 (d, 2H) , 6.24 (s, 1H) , 6.60 (t, 1H) , 6.73 (d, 1H) , 6.97 (d, 1H) , 7.08 (d, 1H) , 7.28 (m, 1H) , 7.62 (s, 1H) . Etapa C: A una solución de 3 , 3-bis- (2-furanil) prop-2-en-l-ol (104 mg, 0.55 mmoles) y trifenilfosfina (275 mg, 1.09 mmoles) en 10 mi de THF se agrega, a temperatura ambiente y bajo una atmósfera de nitrógeno, DEAD (190 mg, 1-09 mmoles) . La mezcla de reacción se agita durante 5 min, después de lo cual se agregan durante 15 min el éster etílico del ácido (2 -trifluorometil-4-mercaptofenoxi) -acético (230 mg, 0.82 mmoles) . La mezcla de reacción se agita a 0°C durante 2 horas seguido por 18 horas a temperatura ambiente y 3 horas a 50°C. La mezcla de reacción se evapora y el residuo crudo se purifica por cromatografía en columna utilizando acetato de etilo como eluyente . El éster etílico del ácido {4-[3,3-bis-(2-furanil) -alilsulfañil] -2 -trifluorometilfenoxi } -acético se aisla con un rendimiento de 11 mg.
RMN *H (CDCI3, 400 MHz) d; 1.28 (t, 3H) , 4.03 (s, 2H) , 4.27 (c, 2H), 4.69 (s, 2H) , 6.56 (m, 2H) , 6.80-7.60 (m, 8H) . Procedimiento general (C) : Etapa A: Una solución del éster etílico del ácido { 4- [3, 3-bis- (2-furanil) -alilsulfañil ] -2-trifluorometilfenoxi } -acético (35 mg, 0.077 mmoles) en 0.1 mi de NaOH 1N y 5 mi de etanol se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se evapora y el residuo se disuelve en 0.15 mi de HC1 1 . La fase acuosa se extrae con cloruro de metileno (3 x 25 mi), se seca con gS04 y se evapora para proporcionar el compuesto del título con un rendimiento de 30 mg (92%) . RMN :H (CDCI3, 400 Hz) d; 4.03 (s, 2H) , 4.74 (s, 2H) , 6.55 (s y s amplio, 4H) , 6.75 (d, 1H) , 6.83 (d, 1H) , 6.88 (d, 1H) , 7.15-7.32 (m, 2H) , 7.47 (s, 1H) , 7.57 (s, 1H) . Ejemplo 38 (Procedimiento general (A) ) Ácido { - [3, 3-bis- (4-yodofenil) -alilsulfañil] -2-metoxifenoxi } -acético Etapa C: Se disuelven 3 , 3-bis- ( 4-yodofenil) -pro-2-en-l-ol (206 mg, 0.44 mmoles, ejemplo 5, etapa B) y tributilfosfina (226 mg, 1.1 mmoles) en 10 mi de THF seco y se enfría a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agrega 1,1'- (azodicarbonil ) dipiperidina (ADDP) (281 mg, 1.1 mmoles) y la mezcla de reacción se agita durante 5 min. Se agrega lentamente durante 5 min. Ester metílico del ácido (4-mercapto-2 -metoxifenoxi) acético (298 mg, 1.4 mmoles; preparado de manera análoga al ejemplo 23) y se continúa agitando durante 1 h a 0°C. Se agregan 10 mi de agua y la mezcla se evapora. El residuo se tritura con éter. La fase etérea se filtra y se evapora para proporcionar el producto crudo. La purificación por cromatografía Horizon (eluyente : cloruro de metileno : heptano (1:1) con un gradiente hasta cloruro de metileno puro) proporciona el éster metílico del ácido {4- [3 , 3 -bis - (4 -yodofenil ) -alilsul fanil] -2 -metoxifenoxi } -acético con un rendimiento de 298 mg (100%) . RMN :H (CDC13, 300 MHz ) d ; 3.47 (d, 2H) , 3.76' (s, 6H) , 4.69 (s, 2H) , 6.14 (t, 1H) , 6.57 (d, 2H) , 6.66 (d, 1H) , 6.80-6.90 (m, 4H) , 7.57 (d, 2H) , 7.64 (d, 2H) . Procedimiento general (C) : Etapa A: Se disuelve el éster metílico del ácido { 4 - [3 , 3 -bis- (4 -yodofenil ) -al ilsulfanil ] -2 -metoxifenoxi } -acético (290 mg, 0.43 mmoles) en 30 mi de etanol tibio. Se agrega a temperatura ambiente 2 mi de NaOH 1N y la mezcla de reacción se agita durante 2 h después de lo cual se evapora. El residuo se trata con 2.4 mi de HC1 1N y se extrae con diclorometano (3 x 25 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secan y evaporan para proporcionar el compuesto del titulo con un rendimiento de 275 mg (97%) . RMN *H (CDC13, 300 MHz) d; 3.48 (d, 2H) , 3.72 (s, 3H) , 4.61 (s, 2H) , 6.13 (t, 1H) , 6.64 (d, 2H), 6.68-6.90 (m, 5H) , 7.56 (d, 2H) , 7.64 (d, 2H) , 8.3-8.6 (s amplio, 1H) . Ejemplo 39 (Procedimiento general (A) ) Ácido { - [3, 3-bis- (4-clorofenil)-alilsulfanil]-2-metoxifenoxi } -acético Erapa C: Se disuelven 3 , 3-bis- ( 4 -clorofeni 1 ) -pro-2 -en-l-ol (230 mg, 0.82 minóles, ejemplo 11, etapa B) y tributilfosfina (416 mg, 2.06 mmoles) en 10 mi de THF seco y se enfria a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agrega 1,1'-(azodicarbonil ) dipiperidina (ADDP) (519 mg, 2.06 mmoles) y la mezcla de reacción se agita durante 5 min. Se agrega lentamente durante 5 min éster metílico del ácido (4-mercapto-2-metoxifenoxi ) acético (240 mg, 1.05 mmoles; preparado de manera análoga al ejemplo 23) y se continúa agitando durante 1 h a 0°C. Se agregan 10 mi de agua y la mezcla se evapora. El residuo se tritura con éter. La fase etérea se filtra y se evapora para proporcionar el producto crudo. La purificación por cromatografía Horizon (eluyente : cloruro de metileno : heptano (1:1) con un gradiente hasta cloruro de metileno puro) proporciona el éster metílico del ácido {4- [3,3-bis-(4 -clorofenil ) -alilsulfañil] -2 -metoxifenoxi } -acético con un rendimiento de 288 mg (71%) . RMN JH (CDC13, 300 MHz) d ; 4.48 (d, 2H) , 3.77 (s, 6H) , 4.68 (s, 2H) , 6.13 (t, 1H) , 6.67 (d, 1H) , 6.76-6.90 (m, 4H) , 7.05 (d, 2H) , 7.22 (d, 2H) , 7.27 (d, 2H) . Procedimiento general (C) : Etapa A: Se disuelve el éster metílico del ácido {4- [3, 3-bis- (4-clorofenil ) -alilsulfañil] -2 -metoxifenoxi } -acético (280 mg, 0.57 mmoles) en 10 mi de etanol tibio. Se agrega 1 mi de NaOH 1N a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agita durante 2 h después de lo cual se evapora. El residuo se trata con 1.2 mi de HC1 1N y se extrae con diclorometano (3 x 25 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secan y evaporan para proporcionar el compuesto del título con un rendimiento de 245 mg (90%) . RMN H (CDC13, 300 MHz) d ; 3.46 (d, 2H) , 3.54 (s, 3H) , 4.45 (s, 2H) , 6.11 (t, 1H) , 6.62 (d, 1H) , 6.68 (s, 1H) , 6.76-6.90 (m, 3H) , 7.04 (d, 2H) , 7.19 (d, 2H) , 7.27 (m, 2H) .
Ejemplo 40 (Procedimiento general (A)) Ácido { 4- [3, 3-bis- (4-clorofenil) -alilsul fañil 1 -2-fenoxi } -acético Etapa C: Se disuelven 3, 3-bis- ( 4-clorofenil) -pro-2-en-l-ol (200 mg, 0.72 mmoles, ejemplo 11, etapa B) y tributilfosfina (362 mg, 1.79 mmoles) en 10 mi de THF seco y se enfria a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agrega 1,1'-(azodicarbonil ) dipiperidina (ADDP) (452 mg, 1.79 mmoles) y la mezcla de reacción se agita durante 5 min. Se agrega lentamente durante 5 min éster metílico del ácido (4-mercaptofenoxi ) acético (182 mg, 0.86 mmoles) y la agitación continúa durante 2 h a 0°C. Se agregan 10 mi de agua y la mezcla se extrae con cloruro de metileno (3 >: 25 mi) . Las fases de metileno se secan y evaporan. El residuo se tritura con éter. La fase etérea se filtra y se evapora para proporcionar el producto crudo. La purificación por cromatografía en columna (eluyente : cloruro de metileno) proporciona el éster etílico del ácido { 4- [ 3 , 3-bis- ( 4 -clorofenil ) -alilsulfañil] -fenoxi } -acético con un rendimiento de 130 mg (38%) .
RMN :H (CDCI3, 400 MHz) d; 1.28 (t, 3H), 3.46 (d, 2H) , 4.-25 (c, 2H), 4.60 (s, 2H) , 6.11 (t, 1H) , 6.82 (m, 4H) , 7.05 (d, 2H) , 7.16-7.30 (m, 6H) . Procedimiento general (C) : Etapa A: Se disuelve el éster etílico del ácido { 4- [ 3 , 3-bis- ( 4 -clorofenil) -alilsulfañil ] -fenoxi } -acético (130 mg, 0.27 mmoles) en 10 mi de etanol tibio. Se agrega 1 mi de NaOH 1N a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agita durante 18 h después de lo cual se evapora. El residuo se trata con 1.2 mi de HC1 1N y se extrae con acetato de etilo (3 x 25 mi ) . Las fases orgánicas combinadas se secan y evaporan para proporcionar el compuesto del título con un rendimiento de 48 mg (38%) . RMN XH (CDCI3, 300 MHz) o; 3.47 (d, . 2H) , 4.65 (s, 2H) , 6.11 (t, 1H), 6.75-6.86 (m, 3H) , 7.05 (d, 2H) , 7.15-7.32 (m, 6H) . Ejemplo 41 (Procedimiento general (A)) Ácido (E/Z) - [4- [3- (5-bromobenzo [b] furan-2-il ) -3-( tiofen-2-il ) alilsulfanil] -2 -metil fenoxi ] acético Br Se agrega carbonato de potasio (12.0 g, 0.087 mmoles) y posteriormente 2-bromo-l- (tiofen-2-il) etanona (7.0 g, 0.034 moles; preparado como se describe en J. Med. Chem. 30, 1497 (1987)) a una solución agitada de 5-bromosalicilaldehído (6.9 g, 0.034 moles) en 150 mi de acetona. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 min al principio y después se somete a reflujo durante 1 h. La masa sólida se separa por filtración, se lava con acetona caliente (2 x 50 mi) y el filtrado se evapora al vacío. El residuo (11.3 g) se cristaliza a partir de 15 mi de etanol lo que proporciona (5-bromobenzo [b] furan-2 - il ) - (tiofen-2 - il ) metanona . Rendimiento : 8.0 g, (77%) . p. f . 84-86°C. Rf (Si02, hexano/acetato de etilo 3:1) 0.70. Etapa A: En una atmósfera de nitrógeno se agrega a gotas una solución 2M de diisopropilamida de litio en tetrahidrofurano/heptano/etilbenceno (33 mi, 66.0 mmoles) a una solución enfriada con hielo-agua de fosfonoacetato de trietilo (12 mi, 60.0 mmoles) en 180 mi de tetrahidrofurano . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 min, se agrega a gotas una solución de la metanona anterior (9.2 g, 30.0 mmoles) en 92 mi de tetrahidrofurano y la mezcla completa se agita a temperatura ambiente durante 39 h. La mezcla se diluye con 150 mi de diclorometano, se lava con 150 mi de agua y la capa acuosa se extrae con 100 mi de diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavan con 200 mi de agua, 200 mi de salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporan al vacío. La purificación por cromatografía en columna (gel de sílice Fluka 60, hexano/acetato de etilo 9:1) del residuo que se obtiene proporciona el éster etílico del ácido (E/Z) -3- (5-bromobenzo [b] furan-2-il) -3- (tiofen-2-il)acrílico como un aceite amarillo. Rendimiento: 8.0 g (71%). Rf (Si02, hexano/acetato de etilo 9:1) 0.30. Etapa B: En una atmósfera de nitrógeno se agrega a gotas una solución de cloruro de aluminio anhidro (1.03 g, 7.71 mmoles) en 39 mi de éter seco a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (0.88 g, 23.1 mmoles) en 74 mi de éter seco a -15°C. La mezcla se agita durante 30 min lo que permite que la temperatura de reacción alcance 0°C. La suspensión se enfría a -15°C nuevamente, se agrega a gotas una solución del éster anterior (2.90 g, 7.71 mmoles) en 39 mi de éter seco y la mezcla resultante se agita durante 1 h bajo enfriamiento. Se agregan a gotas a la mezcla fría (0.6 mi de agua, 0.6 mi de una solución acuosa 10% de hidróxido de sodio y 1.8 mi de agua; el precipitado que se forma se separa por filtración y se lava con 70 mi de éter. Las capas etéreas combinadas se lavan con agua (2 x 50 mi) , salmuera (2 x 50 mi) , se secan sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporan al vacío. El producto crudo que se obtiene se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice Fluka 60, hexano/acetato de etilo 4:1) lo que proporciona (E/Z) -3 - ( 5 -bromobenzo [b] furan-2 -il ) - 3 - (tiofen-2-il) rop-2-en-l-ol como un sólido cristalino blanco. Rendimiento: 1.61 g (62%). Rf (Si02, hexano/acetato de etilo 4:1) 0.30. Espectro del isómero principal R XH )250 MHz, CDC13) : 7.71 (dd, J = 1.8 y 0.7 Hz, 1H) ; 7.43 (dd, J = 8.8 y 1.9 Hz, 1H) ; 7.37 (dm, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.29 (dd, J = 5.1 y 1.2 Hz, 1H) ; 7.10 (m, 1H) ; 7.03 (m, 1H) ; 6.76 (s, 1H) ; 6.35 (t, J = 6.6 Hz, 1H) ,- 4.60 (d, J = 6.6 Hz, 2H) . Procedimiento general B: Etapas A-B : En una atmósfera de nitrógeno se agrega tetrabromometano (1.48 g, 4.46 mmoles) a una solución enfriada con hielo del derivado hidroxi anterior (1.00 g, 2.98 mmoles) y trifenilfosfina (1.25 g, 4.77 mmoles) en 40 mi de cloruro de metileno seco. La mezcla de reacción se agita durante 2 h a temperatura ambiente, se filtra rápidamente a través de una trayectoria corta de gel de sílice y el filtrado se evapora al vacío. En una atmósfera de nitrógeno se agregan al residuo 38 mi de tetrahidrofurano, N,N-diisopropiletilamina (0.94 mi, 5.40 mmoles) y una solución de (4 -mercapto-2 -metilfenoxi) acetato de etilo (1.27 g, 5.61 mmoles) en 2 mi de tetrahidrofurano . La mezcla de reacción se agita durante la noche, se filtra, el precipitado sólido se lava con 10 mi de tetrahidrofurano y las soluciones orgánicas recolectadas se evaporan al vacío. El residuo se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice Merck 60, hexano/acetato de etilo 15:1) lo que proporciona el éster etílico del ácido (E/Z) - [4 - [3 - (5-bomobenzo [b] furan-2 - il ) - 3 - ( iofen-2 - il ) alilsul f ñil ] -2 -metilfenoxi] acético. Rendimiento: 1.4 g (87%). Rf (Si02, hexano/acetato de etilo 4:1) 0.50. Espectro de RMN XH (250 MHz, CDC13) : 7.60-6.27 (m, -9H) , 6.73 y 6.22 (t, J = 8.3 Hz, 1H) ; 6.59 y 6.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 4.60 y 4.53 (s, 2H) , 4.24 Y 4.12 (c, J = 7.2 Hz, 2H) ; 3.86 y 3.62 (d, J = 8.3 Hz, 2H) ; 2.21 y 2.08 (s, 3H) ; 1.28 y 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H) . Procedimiento general C: Etapa A: A una solución enfriada con hielo-agua del éster anterior (206 mg, 0.370 mmoles) en una mezcla de tetrahidrofurano/metanol/agua (5:1:1, 7 mi) se agrega hidróxido de litio monohidratado (23 mg, 0.548 mmoles). La solución resultante se agita durante 45 min bajo enfriamiento y posteriormente se agregan 5 mi de una solución diluida de ácido tartárico seguido por adición de 20 mi de éter. Las capas se separan, la capa acuosa se extrae con 10 mi de éter y las capas etéreas combinadas se lavan con agua (3 x 10 mi) y salmuera (2 x 10 mi) y se secan con sulfato de sodio anhidro.
El aceite se obtiene por evaporación de la solución orgánica y se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice Fluka 60, cloroformo/metanol 98:2 - 95:5), lo que proporciona el ácido (E/Z) - [4- [3- (5-bromobenzo [b] furan-2-il) -3- (tiofen-2-il) alilsulfañil ] -2-metoxifenoxi] acético. Rendimiento: 94 mg (48%) . p.f . (espuma) . Rf (Si02, cloruro de metileno/metanol 85:15) 0.25. Se agrega L-lisina (25 mg, 0.171 mmoles) a una solución del ácido anterior (94 mg, 0.182 mmoles) en una cantidad mínima de cloruro de metileno (aproximadamente 0.4 mi ) en 5 mi de metanol seco. La mezcla se agita durante 90 min, se evapora al vacío y el residuo se tritura dos veces con éter anhidro lo que proporciona el L-lisinato del ácido del título. Rendimiento: 110 mg (91%) . p.f. 138-163°C (amorfo) . Espectro RMN XH (250 MHz, DMSO-d6) : 7.86-6.22 (m, -11H) , 4.19 y 4.15 (s, -2H) ; 3.83 y 3.66 (d, -2H) ; 3.20 (m, 1H) , 2.71 (m, 2H) , 2.09 y 1.93 (s, 3H) , 1.71-1.33 (m, 6H) . MÉTODOS FARMACOLÓGICOS Actividad de la activación de PPARa, PPARY y PPAR5 Los ensayos de transactivación transitoria de PPAR se basan en la transfección transitoria en células HE 293 humanas de dos plásmidos que codifican para una proteína de prueba quimérica (recombinante) y una proteína indicadora, respectivamente. La proteína de prueba quimérica es una fusión del dominio de unión de ADN (DBD, por sus siglas en inglés) , del factor de transcripción GAL4 de levadura al dominio de unión de ligando (LBD, por sus siglas en inglés) de las proteínas PPAR humanas. La porción PPAR-LBD alberga además del receptáculo de unión de ligando también el dominio de activación nativo (función de activador 2 = AF2 , por sus siglas en inglés) , lo que permite que la proteína de fusión funcione como un ligando de PPAR que depende del factor de transcripción. DBD de GAL4 dirigirá a la proteína quimérica para que se una solo a los mej oradores GAL4 (de los cuales no existe ninguno en células HEK293) . El plásmido indicador contiene un mej orador GAL4 que activa la expresión de proteína luciferasa de luciérnaga. Después de la transíección, las células HEK293 expresan la proteína de fusión GAL -DBD-PPAR-LBD. A su vez, la proteína de fusión se unirá al mej orador GAL4 controlando la expresión de luciferasa y no hará nada en ausencia de ligando. Ante la adición de las células del ligando de PPAR se producirá proteína de luciferasa en cantidades que corresponden a la activación de la proteína PPAR. La cantidad de proteína luciferasa se mide por emisión de luz después de la adición del sustrato apropiado. CULTIVO CELULAR Y TRA SFECCIÓN Se hacen crecer células HEK293 en D EM + 10 FCS 10%. Las células se siembran en placas de 96 pozos el día antes de la transfección para proporcionar una confluencia de 50-80% en la tranfección. Un total de 0.8 µa de ADN que contiene 0.64 g de ??? /yLBD, 0.1 pg de pCMV Gal, 0.08 yg de pGL2 (Gal4)5 y 0.2 pg de pADVANTAGE se transfecta por pozo utilizando el reactivo de transfección FuGene de acuerdo con las instrucciones de los fabricantes (Roche) . Se permite que las células expresen proteína durante 48 h seguido por adición de compuesto . Plásmidos: Se obtiene PPARa, ? y d humano por amplificación por PCR utilizando ADNc sintetizado por transcripción inversa de ARNm de hígado humano, tejido adiposo y placenta, respectivamente. Los ADNc amplificados se clonan en pCR2.1 y se establecen sus secuencias. El dominio de unión de ligando (LBD) de cada isoforma de PPAR se genera por PCR (PPARa; 167 aminoácidos - parte C terminal; ????.?: 165 aminoácidos -parte C terminal, PPARó: 128 aminoácidos - parte C terminal) y se fusiona al dominio de unión de ADN (DBD) del factor de transcripción de levadura GAL4 por subclonación de los fragmentos en marco en el vector pMl (Sadowski et al. (1992), Gene 118, 137) lo que genera los plásmidos pMlaLBD, pMlyLBD y ???d. Las fusiones siguientes se verifican por secuenciado. Se construye un indicador al aceptar un oligonucleótido que codifica para cinco secuencias repetidas de la secuencia de reconocimiento GAL4 (5 x CGGAGTACTGTCCTCCG (AG) ) (Webster et al. (1988), Nucleic Acids Res. 16, 8192) dentro del vector del promotor pGL2 (Promega) lo que genera el plásmido pGL2(GAL4)5. Se adquiere pCM\^Gal de Clontech y se adquiere pADVANTAGE de Promega. ENSAYO DE TRANSACTIVACION IN VITRO Compuestos: Todos los compuestos se disuelven en DMSO y se diluyen 1:1000 ante la adición a las células. Los compuestos se prueban por cuadriplicado en concentraciones que varían de 0.001 a 300 µ?. Las células se tratan con el compuesto durante 24 h seguido por ensayo con luciferasa. Cada compuesto se prueba por lo menos en dos experimentos separados . Ensayo de luciferasa: Se aspira el medio que incluye compuesto de prueba y se agregan a cada pozo 100 µ? de PBS que incluye Mg++ 1 m y Ca++. El ensayo de luciferasa se realiza utilizando un equipo LucLite de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Packard instrumente) . Se cuantifica las emisiones de luz al realizar un conteo en un equipo Packard LumiCounter. Para medir la actividad de ß-galactosidasa se transfieren 25 µ? de sobrenadante de cada lisado de transfección a una microplaca nueva. Los ensayos de ß-galactosidasa se realizan en las placas de micropozos utilizando un equipo de Promega y se leen en un lector Labsystems Ascent Multiscan. Los datos de ß -galactosidasa se utilizan para normalizar eficiencia de transfección, crecimiento celular, etc.), los datos de luciferasa. MÉTODOS ESTADÍSTICOS Se calcula la actividad de un compuesto como múltiplos de inducción en comparación con una muestra no tratada. Para cada compuesto la eficacia (actividad máxima) se proporciona como la actividad relativa en comparación con yl4,643 para PPAROÍ, Rosiglitazona para PPARy y carbaciclina para PPAR5. La CE50 es la concentración que proporciona 50% de la actividad observada máxima. Los valores de CE50 se calculan por medio de regresión no lineal utilizando el programa GraphPad PRISM 3.02 (GraphPad Software, San Diego, CA) . Los resultados se expresan como medias + SD (siglas en inglés para desviación estándar) . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (49)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto de la fórmula qeneral (I) (I) caracterizado porque X2 es arilo o heteroarilo cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan de: • halógeno, hidroxi, ciano, amino o carboxi; o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalcoxi de 3 a 6 átomos de carbono, ariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi , alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, ariltio, cicloalquiltio de 3 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilcarbonilo, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfoniloxi de 1 a 6 átomos de carbono, arilsulfonilo, arilsulfoniloxi , alquilamido de 1 a 6 átomos de carbono, arilamido, alquilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilamino de 3 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; y X2 es arilo o heteroarilo cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan de: • halógeno, hidroxi, ciano, amino o carboxi; o • alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalcoxi de 3 a 6 átomos de carbono, ariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi , alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, ariltio, cicloalquiltio de 3 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilcarbonilo, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfoniloxi de 1 a 6 átomos de carbono, arilsulfonilo, arilsulfoniloxi , alquilamido de 1 a 6 átomos de carbono, arilamido, alquilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilamino de 3 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; y Ar es arileno el cual está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan de: · halógeno, hidroxi o ciano; o • alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalcoxi de 3 a 6 átomos de carbono, ariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi , alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, ariltio o cicloalquiltio de 3 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; e Y2 es O o S; y Z es -(CHTÍT.- en donde n es 1, 2 ó 3 ; y Ri es hidrógeno, halógeno o un sustituyente que se selecciona de: • alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalcoxi de 3 a 6 átomos de carbono, ariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, ariltio o cicloalquiltio de 3 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; y R2 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alqueninilo de 4 a 6 átomos de carbono o arilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o cualquiera de las formas tautoméricas , estereoisómeros , mezcla de estereoisómeros que incluyen una mezcla racémica o polimorfos.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Xi es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan de: · halógeno; o • alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilsulfoniloxi de 1 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque Xi es fenilo, furilo, tienilo, benzotienilo , o benzofuranilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan de: · halógeno; o • alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilsulfoniloxi de 1 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque Xx es fenilo, furilo, tienilo, benzotienilo o benzofuranilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan de: • halógeno; o • alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno.
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque ?? es fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o perhalometilo .
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque Xi es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno.
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque Xi es tienilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan de halógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque Xx es furilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan de halógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque Xi es benzotienilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan de halógeno o alquilo de 1 a 6 átomos .de carbono.
10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque Xz es benzofuranilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan de halógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
11. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque X2 es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan de: • halógeno; o • alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilsulfoniloxi de 1 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno .
12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque X2 es fenilo, furilo, tienilo, benzotienilo o benzofuranilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan de: • halógeno; o • alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilsulfoniloxi de 1 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno.
13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque X2 es fenilo, furilo, tienilo, benzotienilo o benzofuranilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan de: · halógeno; o • alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno.
14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque X2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o perhalomet ilo .
15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque X2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno.
16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque X2 es tienilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan de halógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque X2 es furilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan de halógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque X1 es benzotienilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan de halógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque Xi es benzofuranilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan de halógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
20. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Ar es fenileno el cual está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan de: · halógeno, hidroxi o ciano; o • alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalcoxi de 3 a 6 átomos de carbono, ariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi , alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, ariltio o cicloalquiltio de 3 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno .
21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque Ar es fenileno el cual está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan de : • halógeno; o · alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, ariloxi o aralcoxi, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno .
22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque Ar es fenileno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo o perhalometilo .
23. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes , caracterizado porque Yi es 0.
24. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes , caracterizado porque Yi es S.
25. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes , caracterizado porque Y2 es 0.
26. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes , caracterizado porque Y2 es s.
27. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque n es 1.
28. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes , caracterizado porque Ri es hidrógeno o un sustituyente que se selecciona de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralquilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, ariloxi, aralcoxi, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno.
29. El compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque Ri es hidrógeno o un sustituyente que se selecciona de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno.
30. El compuesto de conformidad con la reivindicación 29, caracteri ado porque Ri es hidrógeno.
31. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R2 es hidrógeno .
32. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R2 es metilo o etilo.
33. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque es: Éster metílico del ácido { 4 - [3 , 3 -bis - ( 4 -bromofenil ) -alilsulfañil] -2 -metilfenoxi } -acético Ácido {4-[3,3-bis- (4 -bromofenil) -alilsulfañil] -2 -metilfenoxi } -acético Éster etílico del ácido { 4 - [3 , 3 -bis- (4-bromofenil ) -aliloxi] -2 , 6-difenilmetoxi } -acético Ácido {4-[3,3-bis-(4 -bromofenil ) -aliloxi ] -2,6-difenilfenoxi } -acético o o una sal f rmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o cualquiera de las formas tautoméricas , estereoisómeros , mezcla de estereoisómeros que incluyen una mezcla racémica o polimorfos
34. El compuesto de conformidad con cualquiera de la reivindicaciones 1 a 32, caracterizado porque es: Ester metílico del ácido {4 - [3 , 3 -bis- (4 -yodofenil ) alilsulfañil] -2 -me ilfenoxi } -acético Ácido {4- [3 , 3-bis- (4 -yodofenil ) -alilsulfañil] -2 metilfenoxi } -acético Ester metílico del ácido {4- [3 , 3-bis- (4- luorofenil) alilsulfañil] -2-metilfenoxi} -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (4 - fluorofenil ) -alilsulfañil] -2 metilfenoxi } -acético Ester metílico del ácido {4- [3 , 3 -bis- (4-bromofenil ) aliloxi] -2 -metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (4 -bromofenil ) -aliloxi] -2 metilfenoxi } -acético Ester metílico del ácido {4- [3 , 3-bis- (4-clorofenil) alilsulfañil] -2-metilfenoxi} -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (4-clorofenil) -alilsulfanil] -2 metilfenoxi } -acético Ester metílico del ácido { 4 - [3 , 3 -bis- ( 3 trifluorometilfenil) -alilsulfanil] -2 -metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (3 -trifluorometilfenil ) alilsulfanil] -2-metilfenoxi} -acético Ester metílico del ácido {4 - [3 , 3 -bis- (4 -fluorofenil ) alilsulfanil] -2 -etilfenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- (4 - fluorofenil ) -alilsul fanil ] -2 -etilfenoxi } -acético Ester metílico del ácido {4- [3 , 3-bis- (4 -clorofenil ) -alilsulfanil] -2 -etilfenoxi } -acético Ácido (4- [3,3-bis- (4 -clorofenil ) -alilsulfanil] -2-etilfenoxi } -acético Ester metílico del ácido {4- [3 , 3-bis- (3-trifluorometilfenil) -alilsulfanil] -2 -etilfenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- (3-trifluorometilfenil) -alilsulfanil] -2 -etilfenoxi } -acético Ester metílico del ácido {4 - [3 , 3 -bis- (4-bromofenil) -alilsulfanil] -2 -etilfenoxi } -acético Ácido {4 - [3 , 3 -bis- (4 -bromofenil ) -alilsulfanil] -2 -etilfenoxi } -acético Ester metílico del ácido { 4 - [3 , 3 -bis- (4 -bromofenil ) -alilsul fanil ] -2 -clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (4-bromofenil ) -alilsulfanil] -2-clorofenoxi } -acético Ester metílico del ácido { 4 - [3 , 3 -bis- (4 -bromofenil) -2 -etoxialilsulfanil] -2 -metilfenoxi } -acé ico Ácido {4- [3, 3-bis- (4 -bromofenil ) -2 -etoxialilsul f nil ] -2 -metilfenoxi } -acético o o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o cualquiera de las formas tautoméricas , estereoisómeros , mezcla de estereoisómeros que incluyen una mezcla racémica o polimorfos.
35. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32, caracterizado porque es: Ácido (E/Z) - [4- [3- (benzo [b] tiofen-2-il) -3- (4-bromofenil) alilsulfañil] -2 -metilfenoxi] cético Ácido (E/Z) - [4- [3- (4-bromofenil) -3- (5-metiltiofen-2-il) alilsulfañil ] -2-metilfenoxi] acético Ácido (E/Z) - [4- [3- (furan-2-il) -3- (4-trifluorometilfenil ) alilsulfañil] -2-metilfenoxi] acético Ácido (E/Z) - [4- [3- (5-metiltiofen-2-il) -3- (4-trifluorometil fenil ) alilsulfañil] -2 -metil fenoxi ] acé co Ácido (E/Z) - [4- [3- (benzo [b] tiofen-3-il) -3- (4-trifluorometil enil) alilsulfañil ] -2-metilfenoxi] acético Ácido (E/Z) - [4- [3- (benzo [b] tiofen-2-il) -3- (4-trifluorometilfenil) alilsulfanil] -2-metilfenoxi] acético Ácido {4- [3,3-bis- (4 -clorofenil ) -aliloxi] -fenoxi}-acético Ácido (4- [3,3-bis- (4-clorofenil) -alilsul anil] -2-clorofenoxi } - acét ico Ácido {4- [3, 3-bis- (4 -clorofenil ) -alilsulfanil] -2-trifluorometilfenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- (3-metiltiofen-2-il) -alilsulfanil] -2-trifluorometilfenoxi } -acético Ácido [4- (3 , 3-difuran-2-ilalilsulfañil) -2-trifluorometilfenoxi] -acético Ácido {4 - [3, 3-bis- (4 -yodofenil ) -alilsulfañil] -2 -metoxifenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3 -bis- (4-clorofenil ) -alilsulfañil] -2-metoxifenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (4 -clorofenil ) -alilsulfañil] -fenoxi} -acético Ácido (E/Z) - [4- [3- (5-bromobenzo [b] furan-2-il) -3- (tiofen-2-il ) alilsulfañil] -2-metilfenoxi] acético, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o cualquiera de las formas tautoméricas , estereoisómeros , mezcla de estereoisómeros que incluyen una mezcla racémica o polimorfos.
36. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32, caracterizado porque es: Ácido {4- [3- (2-fluorofenil) -3-fenilalilsulfanil] -fenoxi } -acético Ácido {4- [3- (3-fluorofenil) -3-fenilalilsulfanil] fenoxi } -acético Ácido {4- [3- (4-fluorofenil) -3-fenilalilsulfanil] fenoxi } -acético Ácido {4- [3- (2-clorofenil) -3-fenilalilsulfanil] fenoxi } -acético Ácido {4- [3- (3 -clorofenil) -3-fenilalilsulfanil] fenoxi } -acético Ácido {4- [3- (4 -clorofenil) -3-fenilalilsulfanil] fenoxi } -acético Ácido {4- [3- (2 -bromofenil ) -3 -fenilalilsulfanil] fenoxi } -acético Ácido {4- [3- (3 -bromofenil ) -3 -fenilalilsulfanil] fenoxi } -acético Ácido {4- [3- (4 -bromofenil ) -3-fenilalilsulfanil] fenoxi } -acético Ácido {4- [3- (2-yodofenil) -3 - fenilalilsulfanil ] -fenoxi} acético Ácido {4- [3 - (3 -yodofenil ) -3 - fenilalilsulfanil] - fenoxi } cético Ácido {4- [3- (4 -yodofenil ) -3-fenilalilsulfanil] -fenoxi} acético Ácido {4- [3- (2-metilfenil) -3 - fenilalilsulfanil] fenoxi } -acético Ácido {4- [3- (3 -metilfenil ) -3-fenilalilsulfanil] fenoxi } -acético Ácido {4- [3- (4-metilfenil) -3 - fenilalilsul fanil ] ¦ fenoxi } -acético Ácido {4- [3- (2-etilfenil) -3 -fenilalilsulfanil] -fenoxi} ¦ acético Ácido {4 - [3 - ( 3-etilfenil ) -3 - fenilalilsulfanil] - fenoxi } ¦ acético Ácido {4 - [3 - ( -etilfenil ) -3 - fenilalilsulfanil] - fenoxi } ¦ acético Ácido {4- [3- (2 -trifluorometilfenil) -3-fenilalilsulfanil] -fenoxi} -acético Ácido {4- [3- (3 -trifluorometilfenil) -3-fenilalilsulfanil] -fenoxi } -acético Ácido {4- [3- (4-trifluorometilfenil) -3-fenilalilsulfanil] -fenoxi} -acético Ácido {4- [3- (2-trifluoroetilfenil) -3-fenilalilsulfanil] -fenoxi } -acético Ácido {4- [3- (3-trifluoroetilfenil) -3-fenilalilsulfanil] -fenoxi } -acético Ácido {4- [3- (4-trifluoroetilfenil) -3-fenilalilsulfanil] -fenoxi } -acético Ácido {4- [3- (2-metoxifenil) -3-fenilalilsulfanil] -fenoxi } -acético Ácido {4 - [3 - (3 -metoxifenil) -3 - fenilalilsul fanil] -fenoxi } -acético Ácido {4- [3- (4 -metoxifenil ) -3-fenilalilsulfanil] -fenoxi } -acético Ácido {4- [3- (2 -etoxifenil) -3-fenilalilsulfanil] -fenoxi } -acético Ácido {4- [3- (3 -etoxifenil) -3-fenilalilsulfanil] -fenoxi } -acético Ácido {4- [3- (4-etoxifenil) -3-fenilalilsulfanil] -fenoxi } -acético Ácido {4- [3- (2 -trifluorometoxifenil) -3- fenilalilsulf ñil ] -fenoxi } -acético Ácido {4- [3- (-3 -trifluorometoxifenil ) -3-fenilalilsulfañil] -fenoxi } -acético . Ácido {4- [3- (4-trifluorometoxifenil) -3-fenilalilsulfañil] -fenoxi } -acético Ácido {4- [3- ( 2 -metansul foniloxi fenil ) -3-fenilalilsulfañil ] -fenoxi } -acético Ácido {4- [3- (3 -metansulfoniloxifenil ) -3-fenilalilsulfañil] -fenoxi } -acético Ácido {4- [3- (4-metansulfoniloxifenil) -3-fenilalilsulfañil] -fenoxi } -acético Ácido {4- [3- (2-fluorofenil) -3-fenilalilsulfañil] -2-metil fenoxi } -acético Ácido {4- [3- (3- luorofenil) -3 -fenilalilsulfañil] -2-metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3- (4-fluorofenil) - 3 -fenilal ilsul fañil] -2-metilfenoxi} -acético Ácido {4- [3- (2-clorofenil) -3-fenilalilsulfañil] -2-metilfenoxi} -acético Ácido {4- [3- (3-clorofenil) -3 - enilalilsulfañil] -2-metilfenoxi } -acético Ácido (4- [3- (4-clorofenil) -3-fenilalilsulfañil] -2-metil fenoxi } -acético Ácido (4- [3- (2-bromofenil) -3 -fenilalilsul fañil] -2-metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3- (3-bromofenil) -3-fenilalilsulfanil] -2-metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3- (4 -bromofenil ) -3-fenilalilsulfanil] -2-metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3- (2-yodofenil) -3-fenilalilsulfanil] -2-metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3- (3-yodofenil) -3-fenilalilsulfanil] -2-metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3- (4-yodofenil) -3-fenilalilsulfanil] -2-metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3- (2-metilfenil) -3-fenilalilsulfanil] -2-metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3- (3-metilfenil) -3-fenilalilsulfanil] -2-metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3- (4-metilfenil) -3-fenilalilsulfanil] -2-metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3- (2-etilfenil) -3-fenilalilsulfanil] -2-metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3- (3-etilfenil) -3-fenilalilsulfanil] -2-metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3- (4-etilfenil) -3-fenilalilsulfanil] -2-me ilfenoxi } -acético Ácido {4- [3- (2 -trifluorometilfenil ) -3-fenilalilsulfanil] -2 -metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3- (3-trifluorometilfenil ) -3- fenilalilsulfañil ] -2 -metilfenoxi } -acé ico Ácido {4- [3- (4-trifluorometilfenil ) -3-fenilalilsulfanil ] -2 -metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3- (2 -trifluoroetilfenil) -3-fenilalilsulfanil ] -2 -metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3- (3-trifluoroetilfenil ) -3-fenilalilsulfanil] -2 -metilfenoxi } -acé ico Ácido {4- [3- (4-trifluoroetilfenil) -3-fenilalilsulfanil] -2 -metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3- (2-metoxifenil) -3-fenilalilsulfanil] -2-metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3- (3 -metoxifenil ) -3-fenilalilsulfanil] -2-metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3- (4-metoxifenil) -3-fenilalilsulfanil] -2-metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3- (2-etoxifenil) -3-fenilalilsulfanil] -2-metilfenoxi} -acético Ácido {4- [3- (3-etoxifenil) -3-fenilalilsulfanil] -2-metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3- (4-etoxifenil) -3-fenilalilsulfanil] -2-metilfenoxi } -acé ico Ácido {4- [3- (2 -trifluorometoxifenil) -3-fenilalilsulfanil] -2 -metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3- (3-trifluorometoxifenil ) -3-fenilalilsulfanil] -2 -metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3- (4 -trifluorometoxifenil) -3 fenilalilsulfanil] -2 -metilfenoxi} -acético Ácido {4- [3- (2-metansulfoniloxifenil) -3 fenilalilsulfanil] -2 -metilfenoxi } -acé ico Ácido {4- [3- (3 -metansulfoniloxifenil ) -3 fenilalilsulfanil] -2 -metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3- (4 -metansulfoniloxifenil ) -3 fenilalilsulfanil] -2 -metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3- (2-fluorofenil) -3-fenilalilsulfanil] -2 clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (3 -fluorofenil ) -3- enilalilsulfanil] -2 clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (4-fluorofenil) -3-fenilalilsulfanil] -2 clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (2-clorofenil) -3-fenilalilsulfanil] -2 clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (3-clorofenil) -3-fenilalilsulfanil] -2 clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (4-clorofenil) -3- enilalilsulfanil] -2 clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (2 -bromofenil ) -3-fenilalilsulfanil] -2 clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (3-bromofenil) -3-fenilalilsulfanil] -2 clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (4-bromofenil) -3-fenilalilsulfanil] -2 clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (2-yodofenil) -3-fenilalilsulfanil] -2-clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (3-yodofenil) -3-fenilalilsulfanil] -2-clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (4 -yodofenil ) -3-fenilalilsulfanil] -2-clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (2-metilfenil) -3-fenilalilsulfanil] -2-clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (3-metilfenil) -3-fenilalilsulfanil] -2-clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (4-metilfenil) -3-fenilalilsulfanil] -2-clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (2-etilfenil) -3-fenilalilsulfanil] -2-clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (3-etilfenil) -3-fenilalilsulfanil] -2-clorofenoxi} -acético Ácido {4- [3- (4-etilfenil) -3-fenilalilsulfanil] -2-clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (2-trifluorometilfenil ) -3-fenilalilsulfanil] -2 -clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (3-trifluorometilfenil ) -3-fenilalilsulfanil] -2 -clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (4-trifluorometilfenil) -3-fenilalilsulfanil] -2 -clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (2-trifluoroetilfenil ) -3-fenilalilsulfanil] -2 -clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (3-trifluoroetilfenil ) -3-fenilalilsulfanil ] -2 -clorofenoxi } -acético Ácido {4 - [3 - (4 -trifluoroetilfenil) -3 -fenilalilsul anil] -2-clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (2-metoxifenil ) -3 -fenilalilsulfanil] -2-clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (3 -metoxifenil ) -3 -fenilalilsulfanil] -2-clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (4-metoxifenil ) -3 -fenilalilsulfanil] -2-clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (2-etoxifenil) -3 -fenilalilsulfanil] -2-clorofenoxi } -acético Ácido (4- [3- (3-etoxifenil) -3 -fenilalilsulfanil] -2-clorofenoxi } -acético Ácido (4- [3- (4-etoxifenil) -3-fenilalilsulfanil] -2-clorofenoxi} -acético Ácido {4- [3- (2 -trifluorometoxifenil) -3-fenilalilsulfanil] -2 -clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3- ( 3 -trifluorometoxifenil ) -3-fenilalilsulfanil] -2 -clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (4 -trifluorometoxifenil) -3-fenilalilsulfanil] -2 -clorofenoxi } -acético Ácido {4 - [3 - (2 -metansul foniloxifenil ) -3 - fenilalilsulfanil ] -2-clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (3-metansulfoniloxifenil) -3 fenilalilsulfanil] -2-clorofenoxi} -acético Ácido {4- [3- (4-metansulfoniloxifenil) -3 fenilalilsulfanil] -2 -clorofenoxi } -acético Ácido { -bromofenoxi } -acético Ácido {4-bromofenoxi } -acético Ácido { -bromofenoxi } -acético Ácido { bromofenoxi } -acético Ácido (4 bromofenoxi } -acético Ácido {4 bromofenoxi } -acético Ácido { bromofenoxi } -acético Ácido ( bromofenoxi } -acético Ácido (4 bromofenoxi } -acético Ácido { bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (3 -yodofenil ) -3 -fenilalilsulfañil] -2 bromofenoxi} -acético Ácido {4- [3- (4 -yodofenil ) -3-fenilalilsulfañil] -2 bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (2-metilfenil) -3-fenilalilsulfanil] -2 bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (3-metilfenil) -3-fenilalilsulfanil] -2 bromofenoxi } -acético Ácido (4- [3- (4-metilfenil) -3-fenilalilsulfanil] -2 bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (2 -etilfenil ) -3-fenilalilsulfanil] -2 bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (3-etilfenil) -3-fenilalilsulfanil] -2 bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (4-etilfenil) -3 -fenilalilsulfañil] -2 bromofenoxi} -acético Ácido {4- [3- (2 -trifluorometilfenil) -3 fenilalilsulfañil] -2 -bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (3 -trifluorometilfenil) -3 fenilalilsulfañil] -2 -bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (4 -trifluorometilfenil ) -3 fenilalilsulfañil] -2 -bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (2-trifluoroetilfenil) -3 fenilalilsulfañil] -2 -bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (3-trifluoroetilfenil) -3 fenilalilsulfanil] -2 -bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (4-trifluoroetilfenil) fenilalilsulfanil ] -2 -bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (2-metoxifenil) -3 -fenilalilsulfanil] bromofenoxi} -acético Ácido {4- [3- (3 -metoxifenil ) -3 -fenilalilsulf nil] bromofenoxi } -acé ico Ácido (4- [3- (4-metoxifenil) -3-fenilalilsulfanil] bromofenoxi } - acético Ácido (4- [3- (2-etoxifenil) -3 -fenilalilsulfanil] bromofenoxi } - acético Ácido {4- [3- (3 -etoxifenil ) -3 -fenilalilsulfanil] bromofenoxi} -acético Ácido {4- [3- (4-etoxifenil) -3 -fenilalilsulfanil] bromofenoxi} -acético Ácido {4- [3- (2 -trifluorometoxifenil) fenilalilsulfanil] -2 -bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (3 -trifluorometoxifenil) fenilalilsulfanil] -2 -bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (4 -trifluorometoxifenil) fenilalilsulfanil] -2 -bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (2 -metansulfoniloxifenil ) fenilalilsulfanil] -2 -bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (3 -metansulfoniloxifenil) fenilalilsulfanil ] -2 -bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (4 -metansulfoniloxi fenil ) -3-fenilalilsulfañil] -2-bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (2-fluorofenil) -3-fenilalilsulfanil] -2-yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (3-fluorofenil) -3-fenilalilsulfanil] -2-yodofenoxi } -acético Ácido (4- [3- (4-fluorofenil) -3-fenilalilsulfanil] -2-yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (2-clorofenil) -3-fenilalilsulfanil] -2-yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3- ( 3 -clorofenil ) -3-fenilalilsulfanil] -2-yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (4 -clorofenil ) -3-fenilalilsulfanil] -2-yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (2-bromofenil) -3-fenilalilsulfanil] -2-yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (3-bromofenil) -3-fenilalilsulfanil] -2-yodofenoxi} -acético Ácido {4- [3- (4-bromofenil) -3-fenilalilsulfanil] -2-yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (2-yodofenil) -3-fenilalilsulfanil] -2-yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (3-yodofenil) -3-fenilalilsulfanil] -2-yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (4-yodofenil) -3-fenilalilsulfanil] -2-yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (2-metilfenil) -3-fenilalilsulfanil] -2-yodofenoxi} -acético Ácido (4- [3- (3-metilfenil) -3-fenilalilsulfanil] -2-yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (4-metilfenil) -3-fenilalilsulfanil] -2-yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (2-etilfenil) -3-fenilalilsulfanil] -2-yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (3-etilfenil) -3-fenilalilsulfanil] -2-yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (4-etilfenil) 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yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (2 -trifluorometoxifenil) fenilalilsulfanil ] -2 -yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (3 -trifluorometoxifenil) fenilalilsulfanil] -2 -yodofenoxi } -acé ico Ácido {4- [3- (4 -trifluorometoxifenil) fenilalilsulfanil] -2 -yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (2 -metansul foniloxi fenil ) fenilalilsulfanil] -2 -yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3- ( 3 -metansul foniloxi fenil ) fenilalilsulfanil] -2 -yodofenoxi } -acé ico Ácido {4- [3- (4 -metansulfoniloxifenil ) fenilalilsulfanil] -2 -yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (2-fluorofenil) -3-fenilalilsulfanil] me ilfenoxi } - acético Ácido {4- [3- (3-fluorofenil) -3 - enilalilsulfanil] -3-metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3- (4-fluorofenil) -3 -fenilalilsulfanil] -3-metilfenoxi } -acético Ácido { - [3- (2-clorofenil) -3 - enilalilsulfanil] -3-metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3- (3-clorofenil) -3 -fenilalilsulfanil] -3-metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3- (4 -clorofenil ) -3 - fenilalilsulfanil ] 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Ácido {4 clorofenoxi } ¦ -acético Ácido {4 clorofenoxi } ¦ -acético Ácido {4 clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (2-etilfenil) -3 - fenilalilsulfanil] -3-clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (3-etilfenil) - 3 - fenilalilsulfanil ] -3-clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (4-etilfenil) -3 -fenilalilsulfanil] -3-clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (2 -trifluorometilfenil ) -3-fenilalilsulfanil ] -3-clorofenoxi} -acético Ácido {4- [3- (3-trifluorometilfenil ) -3-fenilalilsulfanil] -3-clorofenoxi} -acético Ácido (4- [3- (4 -trifluorometilfenil ) -3-fenilalilsulfanil ] -3-clorofenoxi} -acético Ácido {4- [3- (2-trifluoroetilfenil ) -3-fenilalilsulfanil] -3-clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (3-trifluoroetilfenil) -3-fenilalilsulfanil ] -3-clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (4 -trifluoroetilfenil ) -3-fenilalilsulfanil ] -3-clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (2-metoxifenil) -3 -fenilalilsulfanil] -3-clorofenoxi} -acético Ácido {4- [3- (3-metoxifenil) -3 -fenilalilsulfanil] 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} -acético Ácido {4- [3- (3 -etoxifenil ) -3 -fenilalilsulfanil] yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (4 -etoxifenil ) -3 -fenilalilsulfanil] yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3- ( 2 -trifluorometoxifenil ) -3-fenilalilsulfanil] -3 -yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (3 -trifluorometoxifenil ) -3-fenilalilsulfanil] -3 -yodofenoxi } -acético Ácido {4 - [3 - (4 -trifluorometoxifenil ) -3 -fenilalilsulfanil] -3 -yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (2-metansulfoniloxifenil) -3-fenilalilsulfanil] -3 -yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (3 -metansulfoniloxifenil ) -3-fenilalilsulfanil] -3 -yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3- (4-metansulfoniloxifenil) -3-fenilalilsulfanil] -3-yodofenoxi } -acético Ácido {4-[3,3-bis- (2 - fluorofenil ) -alilsulfanil] -fenoxi } -acético Ácido { 4 - [3 , 3 -bis- (3 - fluorofenil ) -alilsulfanil] -fenoxi} -acético Ácido {4- [3, 3 -bis- (4 - fluorofenil ) -alilsulfanil] -fenoxi } -acético Ácido {4- [3 , 3-bis- (2 -clorofenil ) -alilsulfanil] -fenoxi} -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (3 -clorofenil ) -alilsulfanil] - fenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (4 -clorofenil ) -alilsulfanil] -fenoxi} -acético Ácido {4- [3 , 3-bis- (2 -bromofenil ) -alilsulfanil] -fenoxi} -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (3-bromofenil) -alilsulfañil] -fenoxi} acético Ácido {4- [3, 3-bis- (4 -bromofenil ) -alilsulfañil] - fenoxi } acético Ácido {4- [3 , 3-bis- (2-yodofenil) -alilsulfañil] -fenoxi} ¦ acético Ácido {4- [3, 3-bis- (3 -yodofenil ) -alilsulfañil] - fenoxi } ¦ acético Ácido {4 - [3 , 3 -bis- (4 -yodofenil ) -alilsul fañil ] - fenoxi } ¦ acético Ácido {4- [3 , 3-bis- (2-metilfenil) -alilsulfañil] -fenoxi} · acético Ácido {4- [3, 3-bis- (3-metilfenil) -alilsulfañil] -fenoxi} -acético Ácido {4-[3,3-bis- (4 -me ilfenil ) -al ilsulfañil ] fenoxi } ¦ acético Ácido {4-[3,3-bis- (2 -etilfen l ) -alilsulfañil] -fenoxi} -acético Ácido {4- [3 , 3 -bis- (3 -etilfenil ) -alilsulfañil] -fenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (4 -etilfenil ) -alilsulfañil] -fenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (2 - tri fluorometil fenil ) -alilsulfañil] - fenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (3 - rifluorometilfenil ) -alilsulfanil] - fenoxi } -acético Ácido {4- [3 , 3 -bis- ( -trifluorometil fenil ) -alilsulfanil] - enoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- (2 -metoxifenil ) -alilsulfanil] -fenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- (3 -metoxifenil ) -alilsulf nil] -fenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- (4-metoxifenil) -alilsulfanil] -fenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- (2 -etoxifenil ) -alilsulf nil] - fenoxi } -acético Ácido {4 - [3 , 3 -bis- (3 -etoxifenil ) -alilsulfanil ] - fenoxi } -acético Ácido {4 - [3 , 3 -bis- (4 -etoxifenil ) -alilsulfanil] - fenoxi } -acético Ácido {4- [3 , 3-bis- (2-trifluorometoxifenil ) -alilsulfanil] - fenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- ( 3 - tri fluorometoxi fenil ) -alilsulfanil] -fenoxi} -acético Ácido (4- [3,3-bis- (4- tri fluorometoxi fenil ) -alilsulfanil] - fenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- (2-metansulfoniloxifenil) -alilsulfanil] -fenoxi} -acético Ácido {4- [3 , 3-bis- (3 -metansulfoniloxifenil) -alilsulfañil] - fenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- (4 -metansulfoniloxifenil ) -alilsulfañil] -fenoxi} -acético Ácido {4- [3,3 -bis- (2-fluorofenil) -alilsulfañil] -2-metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3 -bis- ( 3 - fluorofenil ) -alilsulfañil] -2-me ilfenoxi } -acético Ácido {4- [3 , 3 -bis- (4 - fluorofenil ) -alilsulfañil] -2-metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (2 -clorofenil ) -alilsulfañil] -2-metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (3 -clorofenil ) -alilsul fañil] -2 -metilfenoxi } -acético Ácido { 4 - [3 , 3 -bis- (4 -clorofenil ) -alilsulfañil] -2 -metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (2 -broraofenil ) -alilsulfañil ] -2 -metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (3 -bromofenil ) -alilsulfañil] -2-me il fenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (4-bromofenil) -alilsulfañil] -2-me ilfenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (2-yodofenil) -alilsulfañil] -2-metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (3 -yodofenil ) -alilsulfañil] -2 -metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3 -bis- (4 -yodofenil) -alilsulfañil] -2-metilfenoxi} -acético Ácido {4- [3,3-bis- (2-metilfenil) -alilsulfañil] -2-metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3 , 3-bis- (3-metilfenil) -alilsulfañil] -2-metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (4 -metilfenil) -alilsulfañil] -2-metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- (2-etilfenil) -alilsulfañil] -2-metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- (3-etilfenil) -alilsulfañil] -2-metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (4 -etilfenil ) -alilsulfañil] -2-metil fenoxi } -acético Ácido {4- [3 , 3-bis- (2-trifluorometilfenil) -alilsulfañil] -2-metilfenoxi} -acético Ácido {4- [3,3-bis- (3-trifluorome ilfenil) -alilsulfañil] -2 -raetilfenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (4 -trifluorome ilfenil) -alilsulfañil] -2 -metil enoxi } -acético Ácido (4- [3,3-bis- (2 -metoxifenil ) -al ilsul f ñil ] -2 -metilfenoxi } -acético Ácido (4- [3, 3-bis- (3 -metoxifenil) -alilsulfañil] -2-metilfenoxi } -acético Ácido (4- [3, 3-bis- (4 -metoxifenil ) -alilsulfañil] -2-metil fenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- (2-etoxifenil) -alilsulfañil] -2-metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- (3 -etoxifenil ) -alilsulfañil] -2-metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- (4 -etoxifenil ) -alilsulfañil] -2-metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- (2 -trifluorometoxifenil) -alilsulfañil] -2 -metilfenoxi } -acético Ácido (4- [3 , 3-bis- (3-trifluorometoxifenil) -alilsulfañil ] - 2 -metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3 , 3-bis- (4-trifluorometoxifenil) -alilsulfañil] -2 -metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- ( 2 -metansul foniloxi fenil ) -alilsulfañil] -2 -metilfenoxi } -acético Acido (4- [3, 3-bis- (3 -metansulfoniloxifenil ) -alilsulfañil] -2 -metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- (4 -metansulfoniloxifenil ) -alilsulfañil] -2 -metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (2-fluorofenil) -alilsulfañil] -2-clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- ( 3 - fluorofenil ) -alilsulfañil] -2-clorofenoxi} -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (4 - fluorofenil ) -alilsulfañil] -2-clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (2 -clorofenil) -alilsulfañil] -2-clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- (3-clorofenil ) -alilsulfañil] -2-clorofenoxi} -acético Ácido {4 - [3 , 3 -bis- (4-clorofenil ) -alilsulfañil] -2 -clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- (2-bromofenil ) -alilsulfañil] -2 -clorofenoxi } -acético Ácido {4-[3,3-bis- (3 -bromofenil ) -alilsulfañil] -2 -clorofenoxi } -acético Ácido (4- [3, 3-bis- (4 -bromofenil ) -alilsulfañil] -2 -clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3 -bis- (2 -yodofenil ) -alilsulfañil] -2-clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- ( 3 -yodofenil ) -alilsulfa il] -2-clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (4 -yodofenil) -alilsulfañil] -2-clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (2 -metilfenil ) -alilsulfañil] -2-clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- ( 3 -metilfenil ) -alilsulf ñil] -2-clorofenoxi } -acético Ácido {4-[3, 3-bis- (4 -metilfenil) -alilsulfañil] -2-clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3 , 3-bis- (2 -etilfenil ) -alilsulfañil] -2-clorofenoxi} -acético Ácido {4- [3,3-bis- (3-etilfenil) -alilsulfañil] -2-clorofenoxi} -acético Ácido {4- [3,3-bis- (4-etilfenil) -alilsulfañil] -2-clorofenoxi} -acético Ácido {4- [3 , 3-bis- (2 -trifluorometilfenil) -alilsulfañil] -2 -clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (3 -trifluorome ilfenil) -alilsulfañil] -2 -clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3 , 3-bis- (4-trifluorometilfenil) -alilsulfañil] -2 -clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (2-metoxifenil) -alilsulfañil] -2-clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- ( 3 -metoxi fenil ) -alilsulfañil] -2-clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- (4 -metoxifenil ) - al ilsul f ni 1 ] - 2 -clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- (2-etoxifenil ) -alilsulfañil] -2-clorofenoxi} -acético Ácido (4- [3, 3-bis- (3 -etoxi enil ) -alilsulfañil] -2-clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (4 -etoxifenil ) -alilsulfañil] -2 -clorofenoxi} -acético Ácido {4- [3,3-bis- (2 -tri fluorometoxi fenil ) -alilsulfañil] -2 -clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- (3 - rifluorometoxi fenil ) -alilsulfanil ] -2 -clorofenoxi } -acético Ácido (4- [3 , 3-bis- ( -trifluorometoxifenil ) -alilsulfanil] -2 -clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3 , 3-bis- ( 2 -metansul foniloxifenil ) -alilsulfanil ] -2 -clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- (3-metansulfoniloxifenil) -alilsulfanil] -2-clorofenoxi} -acético Ácido {4- [3,3-bis- (4 -metansulfoniloxifenil ) -alilsulfanil ] -2 -clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3 , 3-bis- (2 - fluorofenil ) -alilsulfanil] -2-bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3,3 -bis- (3-fluorofenil ) -alilsulfanil] -2 -bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3 , 3-bis- (4-fluorofenil) -alilsulfanil] -2-bromofenoxi} -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (2-clorofenil) -alilsulfanil] -2-bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (3-clorofenil ) -alilsulfanil] -2-bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (4 -clorofenil ) -alilsulfanil] -2-bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (2 -bromofenil ) -alilsulfanil] -2-bromofenoxi } -acético Ácido {4 - [3 , 3-bis- (3 -bromofenil ) -alilsulfanil] -2 -bromofenoxi } -acético Ácido {4 - [3,3-bis- (4 -bromofenil ) -alilsulfañil ] -2 -bromofenoxi} -acético Ácido {4-[3,3-bis- (2 -yodofenil ) -alilsulfa il] -2 -bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- ( 3 -yodofenil ) -alilsulfañil] -2-bromofenoxi} -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (4 -yodofenil ) -alilsulfañil] -2-bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (2 -metilfenil ) -alilsulfañil] -2-bromofenoxi} -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (3 -metilfenil ) -alilsulfañil] -2 -bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (4 -metilfenil ) -alilsulfañil] -2-bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- (2 -etilfenil) -alilsulfañil] -2-bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (3 -etilfenil) -alilsulfañil] -2-bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- ( -etilfenil ) -alilsulfañil] -2-bromofenoxi } - acético Ácido { - [3 , 3 -bis- (2 - rifluoromet ilfenil ) -alilsulfañil] -2 -bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3 , 3-bis- (3 -trifluoromet ilfenil) -alilsulfañil ] -2 -bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- (4 -trifluoromet ilfenil ) alilsulfañil] -2 -bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- ( 2 -metoxi fenil ) -alilsulfañil] -2 bromofenoxi } -acético Ácido {4-[3,3-bis- ( 3 -metoxifenil) -alilsulfañil] -2 bromof noxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- (4-metoxifenil) -alilsulfañil] -2 bromofenoxi } -acético Ácido {4 - [3 , 3-bis- (2-etoxifenil) -alilsulfañil] -2 bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (3-etoxifenil ) -alilsulf ñil] -2 bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (4 -etoxifenil ) -alilsulfañil] -2 bromofenoxi } - acét ico Ácido {4- [3,3-bis- (2-trifluorometoxifenil ) alilsulfa il ] -2 -bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- (3-trifluorometoxifenil ) alilsulfañil] -2 -bromofenoxi } -acético Ácido (4- [3 , 3-bis- (4-trifluorometoxifenil ) alilsulfañil ] -2 -bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- (2 -metansulfoniloxifenil ) alilsulfañil] -2 -bromofenoxi } -acé ico Ácido {4- [3,3-bis- (3-metansulfoniloxifenil) alilsulfañil] -2 -bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- ( 4 -metansul foniloxifenil ) alilsulfañil ] -2 -bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3 , 3 -bis- (2-fluorofenil) -alilsulfañil] -2-yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3 -bis- (3 -fluorofenil ) -alilsulfañil] -2-yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3 , 3 -bis- (4 - fluorofenil ) -alilsulfañil] -2-yodofenoxi } -acético Ácido {4-[3,3-bis- (2-clorofenil ) -alilsulfañil] -2 -yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (3 -clorofenil ) -alilsulfañil] -2-yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (4 -clorofenil ) -alilsulfañil] -2-yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (2 -bromofenil) -alilsulfañil] -2-yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3 , 3-bis- ( 3 -bromofenil ) -alilsulfañil] -2-yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (4 -bromofenil ) -alilsulfanil] -2-yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- ( 2 -yodofenil ) -alilsulfanil] -2-yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3 , 3-bis- (3 -yodofenil ) -alilsulfanil] -2-yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3 , 3-bis- (4 -yodofenil ) -alilsulfanil] -2-yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- (2-metilfenil) -alilsulfanil] -2-yodofenoxi } -acético Ácido (4- [3,3-bis- (3 -metilfenil ) -alilsulfanil] -2-yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (4-metilfenil) -alilsulfanil] -2-yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (2-etilfenil) -alilsulfanil] -2-yodofenoxi} -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (3 -etil fenil ) -alilsulfanil] -2-yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (4 -etilfenil ) -al lsulfanil] -2-yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- (2-trifluorometilfenil) -alilsulfanil] -2 -yodofenoxi } -acético Ácido {4 - [3 , 3 -bis- (3 -trifluorometilfenil ) -alilsul fanil ] -2 -yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- (4-trifluorometilfenil ) -alilsulfanil] -2 -yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3 , 3-bis- (2 -metoxifenil ) -alilsulfanil] -2-yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (3 -metoxifenil ) -alilsul fanil ] -2-yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- ( -metoxifenil) -alilsul anil] -2-yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (2 -etoxifenil ) -alilsulfanil] -2-yodo enoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- (3-etoxifenil) -alilsulfanil] -2-yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- (4-etoxifenil) -alilsulfanil] -2-yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- ( 2 -trifluorometoxifenil ) -alilsulfanil ] -2-yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- (3 -trifluorometox fenil) -alilsulfanil ] -2-yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3 , 3-bis- (4-trifluorometoxifenil ) -alilsulfanil] -2-yodofenoxi} -acético Ácido {4- [3 , 3-bis- (2-metansulfoniloxifenil) -alilsulfanil] -2-yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- (3-metansulfoniloxifenil) -alilsulfanil] -2 -yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- (4 -metansul foniloxifenil ) -alilsulfanil] -2-yodofenoxi} -acético Ácido {4- [3,3-bis- (2-fluorofenil) -alilsulfanil] -3-metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3 , 3-bis- (3-fluorofenil) -alilsulfanil] -3-metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (4 -fluorofenil) -alilsulfanil] -3-metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3, -bis- ( 2 -clorofenil ) -alilsulfanil] -3-metilfenoxi } -acético Ácido { 4 - [3 , 3 -bis- (3 -clorofenil ) -alilsulfañil ] -3 -metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- (4 -clorofenil ) -alilsulf ñil] -3-metilfenoxi} -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (2 -bromofenil ) -alilsulfañil] -3-metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (3 -bromofenil) -alilsulfañil] -3-metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (4 -bromofenil ) -alilsulfañil] -3-metilfenoxi } -acético Ácido {4 - [3,3-bis- (2 -yodofenil ) -alilsulfañil] -3-metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (3 -yodofenil ) -alilsulfañil] -3-metilfenoxi] -acético Ácido {4- [3,3-bis- (4 -yodofenil ) -alilsulfañil] -3-metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (2-metilfenil) -alilsulfañil] -3-metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (3 -metilfenil ) -alilsulfañil] -3-metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- ( 4 -metilfenil ) -alilsulfañil] -3-metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- (2-etilfenil) -alilsulfañil] -3-metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- ( 3 -etilfenil ) -alilsulfañil] -3-metilfenoxi } -acético Ácido {4 - [3,3-bis- (4-etilfenil) -alilsulfañil] - 3-metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (2-trifluorometilfenil ) -alilsulfañil] -3 -metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- (3-trifluorometilfenil ) -alilsulfañil ] -3-metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (4 -trifluorometilfenil ) -alilsulfañil] -3-metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3 , 3-bis- (2-metoxifenil ) -alilsulfañil] -3-metilfenoxi } -acético Ácido { 4 - [3 , 3 -bis- (3 -metoxifenil ) -alilsulfañil] -3 -metilfenoxi} -acético Ácido {4- [3 , 3-bis- (4 -metoxifenil) -alilsul fañil] -3-metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (2 -etoxifenil ) -alilsulf ñil] -3-metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3 , 3-bis- (3 -etoxifenil ) -al lsulfañil] -3 -metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (4 -etoxifenil ) -alilsulfañil] -3-metil fenoxi } - acético Ácido {4- [3,3-bis- (2-trifluorometoxifenil) -alilsulfañil] -3-metilfenoxi} -acético Ácido { 4 - [3 , 3 -bis- (3 -trifluorometoxifenil ) -alilsulfañil] -3-metilfenoxi} -acético Ácido {4 - [3,3-bis- (4 -trifluorometoxi fenil ) -alilsulfanil] -3 -metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- (2-metansulfoniloxifenil) -alilsulfanil ] -3 -metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3 , 3 -bis- (3 -metansulfoniloxifenil ) -alilsulfanil] - 3 -metilfenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- (4-metansulfoniloxifenil) -alilsulfanil] -3 -metilfenoxi } -acético Ácido { 4 - [3 , 3 -bis- (2 - fluorofenil ) -alilsulfanil] -3 -clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3- is- ( 3 - fluorofenil ) -alilsul fanil] -3 -clorofenoxi } -acético Ácido { 4 - [3 , 3 -bis- (4 - fluorofenil ) -alilsulfanil] -3 -clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (2 -clorofenil ) -alilsulfanil] -3-clorofenoxi} -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (3 -clorofenil ) -alilsulfanil] -3-clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- (4 -clorofeni 1 ) -alilsulfanil] -3-clorofenoxi }- acético Ácido {4- [3, 3-bis- ( 2 -bromofenil ) -alilsulf nil ] -3 -clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (3 -bromofenil) -alilsulfanil] -3 -clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (4 -bromofenil ) -alilsulfanil] -3-clorofenoxi } - acét ico Ácido {4 - [3, 3 -bis- (2-yodofenil) -alilsulfañil] - 3-clorofenoxi} -acético Ácido {4- [3,3-bis- (3 -yodofañil ) -alilsulfañil] -3-clorofenoxi} -acético Ácido {4- [3,3-bis- (4 -yodofenil ) -alilsulfañil] -3-clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3 -bis- (2 -metilfenil ) -alilsulfañil] -3-clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (3 -metilfenil ) -alilsulfañil] -3-clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (4 -metilfenil) -alilsulfañil] -3-clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (2 -etilfenil ) -alilsulfañil] -3-clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (3 -etilfenil ) -alilsulfañil] -3 -clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- ( -etilfenil ) -alilsulfañil] -3-clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3 , 3-bis- (2-trifluorometilfenil) -alilsulfañil] - 3 -clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (3 -trifluorometilfenil ) -alilsulfañil] - 3 -clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- ( -trifluorometilfenil ) -alilsulfañil] -3 -clorofenoxi } -acético Ácido {4 - [3, 3-bis- (2 -metoxifenil ) -alilsulfañil] -3 clorofenoxi) -acético Ácido {4- [3,3-bis- (3 -metoxifenil ) -alilsulfañil] -3 clorofenoxi } -acético Ácido [4-[3,3-bis- (4 -metoxifenil ) -alilsulfañil] -3 clorofenoxi} -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (2-etoxifenil) -alilsulfañil] -3 clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (3 -etoxifenil ) -alilsulfañil] -3 clorofenoxi} -acético Ácido { - [3 , 3 -bis- (4 -etoxifenil ) -alilsulfañil] -3 clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- (2 -trifluorometoxifenil ) alilsulfañil] -3 -clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- (3 -trifluorometoxifenil ) alilsulfañil] -3 -clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- (4 -trifluorometoxifenil ) alilsulfañil] -3 -clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (2 -metansulfoniloxifenil ) alilsulfañil ] -3 -clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- ( 3 -metansul foniloxifenil ) alilsulfañil] - 3 -clorofenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- (4 -metansulfoniloxifenil) alilsulfañil] -3 -clorofenoxi } -acét co Ácido (4 - [3, 3-bis- (2 - fluorofenil ) -alilsulfañil] - 3 bromofenoxi } -acético Ácido {4 - [3,3-bis- (3-fluorofenil) -alilsulfañil] -3 bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- (4-fluorofenil) -alilsulfañil] -3 bromofenoxi } -acético Ácido { 4 - [3 , 3 -bis- (2 -clorofenil ) -al ilsul fani 1 ] -3 bromofenoxi } -acético ¦ Ácido {4- [3,3-bis- (3 -clorofenil ) -alilsulfañil] -3 bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3 , 3-bis- (4 -clorofenil ) -alilsulfañil] -3 bromofenoxi } - acético Ácido { 4 - [3 , 3 -bis- (2 -bromofenil ) -al ilsul fañil] -3 bromofenoxi } -acét ico Ácido {4- [3, 3-bis- (3 -bromofenil ) -al ilsul fañil] -3 bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (4 -bromofeni 1 ) -alilsul fañil ] - 3 bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (2 -yodofenil ) -alilsulfañil] -3 bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- ( 3 -yodofenil ) -alilsulfañil] -3 bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (4 -yodofenil ) -alilsulfañil] -3 bromofenoxi} -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (2 -metilfenil ) -alilsulfañil] -3 bromofenoxi } -acético Ácido {4-[3,3-bis- (3 -metilfenil ) -alilsulfañil] - 3 -bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3 -bis- (4 -metilfenil ) -alilsulfañil] -3-bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- ( 2 -etilfenil ) -alilsulfañil] -3-bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3 , 3 -bis- (3-etilfenil) -alilsulfanil]'- 3-bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3 , 3 -bis- (4 -etilfenil ) -alilsulfañil] -3-bromofenoxi } -acético Ácido {4-[3,3-bis-(2 - trifluorometilfenil ) -alilsulfañil] -3-bromofenoxi} -acético Ácido {4- [3, 3-bis- ( 3 -trifluoromet ilfenil ) -al ilsulfañil ] - 3 -bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3 , 3 -bis- (4- trifluorometilfenil ) -alilsulfañil ] - 3 -bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (2 -metoxifenil ) -alilsulfanil] -3-bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (3 -metoxifenil ) -alilsulfanil] - 3 -bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- (4 -metoxi fenil ) -alilsul fañil ] - 3 -bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (2 -etoxifenil ) -alilsulfanil] -3-bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3 , 3-bis- (3-etoxifenil) -alilsulfanil] -3-bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (4-etoxifenil) -alilsulfanil] -3 bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3 , 3-bis- (2-trifluorometoxifenil ) alilsulfanil] -3-bromofenoxi} -acético Ácido (4- [3, 3-bis- (3 -trifluorometoxifenil ) alilsulfanil] -3-bromofenoxi} -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (4-trifluorometoxifenil ) alilsulfanil ] -3 -bromofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (2-metansulfoniloxifenil ) alilsulfanil] -3-bromofenoxi} -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (3 -metansulfoniloxifenil ) alilsulfanil] -3-bromofenoxi} -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (4 -metansulfoniloxifenil ) alilsulfanil] -3-bromofenoxi} -acético Ácido {4- [3, 3-bis- ( 2 - fluorofenil ) -alilsulfanil] -3 yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- ( 3 - fluorofenil ) -alilsulfanil] -3 yodofenoxi } -acético Ácido (4- [3, 3-bis- (4-fluorofenil) -alilsulfanil] -3 yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (2-clorofenil) -alilsulfanil] -3 yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (3 -clorofenil ) -alilsulfanil] -3 yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (4 -clorofenil ) -alilsulfañil] -3-yodofenoxi} -acético Ácido {4 - [3 , 3 -bis- (2 -bromofenil ) -alilsulfañil] -3 -yodofenoxi } -acético Ácido { 4 - [3 , 3 -bis- (3 -bromofenil ) -alilsulfañil] - 3 -yodofenoxi} -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (4 -bromofenil ) -alilsulfañil] -3 -yodofenoxi} -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (2 -yodofenil ) -alilsulfañil] -3-yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (3 -yodofenil ) -alilsulfañil] - 3 -yodofenoxi} -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (4 -yodofenil ) -alilsulf ñil] -3-yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (2 -metilfenil ) -alilsulfañil] -3-yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (3 -metilfenil) -alilsulfañil] -3-yodo enoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (4 -metilfenil ) -alilsulfañil] -3-yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (2 -etilfenil ) -al ilsul fañil ] -3-yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (3 -etilfenil ) -alilsulfañil] -3-yodo enoxi } -acético Ácido {4- [3 , 3-bis- (4 -etilfenil ) -alilsulfañil] -3-yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- (2-trifluorometilfenil) -alilsulfanil] -3 -yodofenoxi } -acético Ácido (4 - [3 , 3 -bis- (3 -trifluorometilfenil ) -alilsulfanil] -3-yodofenoxi}-acético Ácido {4 - [3 , 3 -bis- (4 -trifluorometilfenil ) -alilsulfanil] -3 -yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3 , 3 -bis- (2 -metoxifenil ) -alilsulfanil] -3-yodofenoxi} -acético Ácido {4- [3 , 3-bis- ( 3 -metoxifenil ) -alilsulfanil] -3-yodofenoxi } -acético Ácido { 4 - [3 , 3 -bis- (4 -metoxifenil ) -alilsulfanil] - 3 -yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (2 -etoxifenil ) -alilsulfanil] -3-yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3,3-bis- (3 -etoxifenil ) -alilsul fañil ] - 3 -yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (4 -etoxifenil ) -alilsulfanil] -3-yodofenoxi } -acético Ácido {4 - [3 , 3 -bis- (2 -trifluorometoxifenil ) -al ilsulfañil ] - 3 -yodofenoxi } -acético Ácido {4-[3,3-bis- (3 -trifluorometoxifenil ) -alilsulfanil] - 3 -yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3, 3-bis- (4 - trifluorometoxifenil ) -alilsulfanil] -3 -yodofenoxi} -acético Ácido {4-[3,3-bis-(2 -met nsul foniloxifenil ) -alilsulfañil] -3 -yodofenoxi } -acético Ácido {4- [3 , 3-bis- (3-metansulfoniloxifenil) -alilsulfañil] - 3 -yodofenoxi } -acé ico Ácido {4- [3 , 3-bis- (4 -metansulfoniloxifenil) -alilsulfañil] -3 -yodofenoxi } -acético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o cualquiera de las formas tautoméricas , estereoisómeros , mezcla de estereoisomeros que incluyen una mezcla racémica o polimorfos.
37. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque es un agonista de PPAR5.
38. El compuesto de conformidad con la reivindicación 37, caracteri ado porque es un agonista de PPAR5 selectivo.
39. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes como una composición farmacéutica.
40. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende, como un ingrediente activo, por lo menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 38 junto con uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables.
41. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 40, en la forma de dosificación unitaria, caracterizada porque comprende de aproximadamente 0.05 mg a aproximadamente 1000 mg, de manera preferible de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 500 mg y de manera especialmente preferida de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 200 mg al día de un compuesto, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 38.
42. Una composición farmacéutica para el tratamiento y/o prevención de condiciones mediadas por receptores nucleares, en particular receptores activados por proliferador de peroxisoma (PPAR, por sus siglas en inglés) , la composición está caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 38 junto con uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables .
43. Una composición farmacéutica para el tratamiento y/o prevención de diabetes tipo 1, diabetes tipo II, alteración de la tolerancia a la glucosa, resistencia a insulina u obesidad, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 38 junto con uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables.
44. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 40 a 43, caracterizada porque es para administración oral, nasal, transdérmica, pulmonar o parenteral .
45. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 38 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento y/o prevención de condiciones mediadas por receptores nucleares, en particular receptores activados por el proliferador del peroxisoma (PPAR) .
46. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 38 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento y/o prevención de diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, dislipidemia , síndrome X (que incluye el síndrome metabólico, es decir alteración de la tolerancia a la glucosa, resistencia a insulina, hipertrigliceridemia y/u obesidad) , enfermedades cardiovasculares (que incluyen ateroesclerosis) e hipercolesterolemia .
47. Un método para el tratamiento y/o prevención de condiciones mediadas por receptores nucleares, en particular los receptores activados por proliferador de peroxisoma (PPAR) , el método está caracterizado porque comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad eficaz de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 38 o una composición farmacéutica que comprende a la misma.
48. Un método para el tratamiento y/o prevención de diabetes tipo 1, diabetes tipo II, alteración de la tolerancia a la glucosa, resistencia a insulina u obesidad, el método está caracterizado porque comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad eficaz de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 38 o de una composición farmacéutica que comprende la misma.
49. El método de conformidad con las reivindicaciones 47 ó 48, caracterizado porque la cantidad eficaz del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones l a 38 está en el intervalo de aproximadamente 0.05 mg a aproximadamente 1000 mg, de manera preferible de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 500 mg, y de manera preferida especialmente de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 200 mg al día.
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