MXPA05002056A - Metodo para la preparacion de enantiomeros de derivados de indol-2,3-diona-3-oxima. - Google Patents

Metodo para la preparacion de enantiomeros de derivados de indol-2,3-diona-3-oxima.

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Abstract

La presente invencion se refiere a un metodo para la preparacion de enantiomeros de derivados de indol-2,3-diona-3-oxima.

Description

METODO PARA LA PREPARACION DE ENANTIOMEROS DE DERIVADOS DE 1NDOL-2.3-D1QNA-3-OXIMA CAMPO TECNICO La presente invención se refiere a un método para la preparación de enantiómeros de derivados de indol-2,3-diona-3-oxima.
TECNICA ANTERIOR Los derivados de indol-2,3-dipna-3-oxima son productos farmacéuticos útiles. WO 98/14447 (NeuroSearch) describe derivados de indol-2,3-diona-3-oxima útiles para antagonizar el efecto de aminoácidos excitatorios. Estos compuestos son preparados a través de métodos convencionales de síntesis química incluyendo la etapa de reacción de . una 1 H-indol-2,3-diona con un derivado amino. Más específicamente, WO 98/14447 describe derivados de indol-2,3-diona-3-oxima, algunos de . los cuales existen como mezclas racemicas. Frecuentemente es deseable, y a veces es objeto de demandas reguladoras, emprender un desarrollo de fármacos en enantiómeros específicos más que en fármacos racémicos. Esta exposición razonada se basa en los hallazgos de que a veces las características deseadas de los compuestos quirales residen en uno de sus enantiómeros, mientras que el otro enantiomero de hecho podría ayudar a un efecto toxicológico potencial del fármaco. Con el propósito de permitir una investigación completa de cada enantiomero, procedimientos para obtener preparaciones enantiopuras de compuestos quirales son de importancia significativa para el desarrollo de fármacos. El documento EP 439779 (Chisso Corp.) describe un procedimiento para producir hidroxilactonas ópticamente puras usando la transesterificación enzimática. Sin embargo, un método para la preparación de enatiomeros de derivados de indol-2,3-diona-3-oxima no se describe. EP 467132 (Chisso Corp.) describe 4-substituido-2-hidroxibutanoatos y un procedimiento para la producción de los mismos. Sin embargo, no se describe un método para la preparación de enantiomeros de derivados de indol-2,3-diona-3-oxima.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere a un método novedoso para la obtención de preparaciones enantiopuras de derivados de ¡ndol-2,3-diona-3-oxima quirales. De esta manera, en su primer aspecto, la presente invención proporciona un método para la obtención de preparaciones enantiopuras de derivados de indol-2,3-diona-3-oxima quiraies (compuestos A o B), donde el método comprende las etapas subsiguientes de: (i) llevar a cabo la reacción del derivado de 8-amino-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina (compuesto 9) con hidrato cloral y clorhidrato de hidroxilamina para proporcionar un derivado de ?/-(1 ,2,3.4-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-2-hidroxiimino-acetamida (compuesto 10) (etapa 9); (ii) añadir el ácido sulfúrico al derivado de A/-(1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-2-hidroxiimino-acetamida (compuesto 10) obtenido en la etapa (i) (etapa 10); y (iii) llevar a cabo la reacción del derivado de 2,3-dioxo- 2,3,6, 7,8, 9-hexahidro-1 H-pirrolo[3,2-h]isoquinolina (compuesto 11 ) obtenido en la etapa (¡i) con ((R) o (S) enantiopura) a-/V,/V-diBoc-aminoxi-y-butirolactona quiral para obtener el producto quiral final deseado, es decir, el ácido (R)- o (S)-2-[2-oxo-1 ,2,6,7,8,9-hexahidro-pirrolo[3,2-h]isoqu¡nolin-3-ildenoaminooxi]-4-hidroxi-butírico enantiopura (compuesto A o B) (Etapa 1 ); después de la recuperación del producto final deseado. En otro aspecto la invención proporciona un método para la preparación de material de inicio enantiopura para su uso de acuerdo al método de la invención donde el método comprende las etapas subsiguientes de (i) acetilar una mezcla racemica de cc-hidroxi-y-butirolactona para obtener a-acetoxi-y-butirolactona racémica (etapa 1 ); (¡i) someter la a-acetoxi-y-butirolactona racémica obtenida en la etapa (i) a la desacetilación enzimática para obtener (S) o (R) a-acetoxi-?-butirolactona enantiopura (etapa 2); y (iii) someter la (S) o (R) a-acetoxi-y-butiroiactona enantiopura obtenida en la etapa (ii) a la hidrólisis usando intercambio iónico ácido (etapa 3); seguido de la recuperación del producto final deseado. Otros objetivos de la invención serán obvios para aquellos expertos en la técnica a partir de la descripción detallada y los ejemplos siguientes.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Derivados de indol-2.3-diona-3-oxima La presente invención proporciona un método para la preparación de enantiomeros de derivados de indol-2,3-diona-3-oxima. Los derivados de indol-2,3-diona-3-oxima obtenidos de acuerdo al método de la invención en particular se pueden caracterizar a través de la fórmula general ?? ? ?? (lA) (IB) en donde R representa hidrógeno, alquilo o bencilo; y R4 representa hidrógeno o alquilo; y R5 representa fenilo, donde fenilo opcionalmente puede estar substituido una o más veces con substituyentes seleccionados del grupo que consta de halógeno de CF3, N02, CN, NH2, alquilo, alcoxi y S02NR5 R52; en donde R5 y R52, independientemente uno de otro, representan hidrogeno o alquilo; o R51 y R52 junto con el átomo de N al cual están unidos forman un anillo piperidinilo o morfolinilo; y R6 y R7 en conjunto forman un anillo benzo-fusionado de la fórmula -NR8-CH2-CH2-CH2-; CH2-NR8-CH2-CH2-; CH2-CH2-NR8-CH2-; o -CH2-CH2-CH2-NR8-; en donde R8 representa hidrógeno o alquilo. En una modalidad más preferida el derivado de indol-2,3-diona-3-oxima obtenido de acuerdo al método de la invención se caracteriza por la fórmula NA o IIB (IIA) (IB) en donde R representa hidrógeno o alquilo; R5 representa fenilo, donde fenilo es opcionalmente substituido con halógeno, CF3, N02, CN o S02NR51R52; en donde R51 y R52 independientemente uno de otro, representan hidrógeno o alquilo; o R51 y R52 junto con el átomo de N al cual están unidos forman un anillo piperidinilo o morfolinilo; y R8 representa hidrógeno o alquilo. En una modalidad aún más preferida el derivado de indol-2,3-diona-3-oxima obtenido de acuerdo al método de la invención se caracteriza por la fórmula NIA o IIIB (IIIA) (IIIB) en donde R representa hidrógeno o alquilo; R53 representa S02NR51R52 en donde R51 y R52 independientemente uno de otro, representan hidrógeno o alquilo; o R5 y R52 junto con el átomo de N al cual están unidos forman un anillo piperidinilo o morfolinilo; y R8 representa hidrógeno o alquilo. En una modalidad aún más preferida el derivado de indol-2,3-diona-3-oxima obtenido de acuerdo al método de la invención se caracteriza por la fórmula general MIA o IIIB, en donde R representa hidrógeno o alquilo de C-i-3; R53 representa S02NR5 R52, en donde R51 y R52 independientemente uno de otro, representan hidrógeno o alquilo de C^; o R5 y R52 junto con el átomo de N al cual están unidos forman un anillo piperidinilo o morfolinilo; y R8 representa hidrógeno o alquilo de C-i-6. En una modalidad más preferida el derivado de indol-2,3-diona-3-oxima obtenido de acuerdo al método de la invención es el compuesto IVA o IVB (IVA) (IVB) Método para obtener preparaciones enantiopuras de derivados de indol-2.3-diona-3-oxima quirales La presente invención proporciona un método para la preparación de enantiómeros de derivados de ¡ndol-2,3-diona-3-oxima, en particular los derivados de indol-2,3-diona-3-ox¡ma descritos anteriormente. En una modalidad preferida, el método de la invención comprende las etapas subsiguientes de (i) llevar a cabo la reacción de un derivado de 8-amino-1, 2,3,4-tetrahidro-isoquinolina (compuesto 9) con hidrato doral y clorhidrato de hidroxilamina para proporcionar un derivado de ?/-(1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-2-hidroxiimino-acetamida (compuesto 10) (etapa 9), (ii) añadir el ácido sulfúrico al derivado de ?/-(1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-2-hidroxiimino-acetamida (compuesto 10) obtenido en la etapa (i) (etapa 10); y (iii) llevar a cabo la reacción del derivado de 2,3-dioxo-2,3,6,7,8,9-hexahidro-1 H-pirrolo[3,2-h]isoquinolina (compuesto 11) obtenido en la etapa (ii) con ((R) o (S) enantiopura) a-N,N-diBoc-arninoxi-y-butirolactona quiral para obtener el producto final quiral deseado, es decir el ácido (R)- o (S)-2-[2-oxo-1 ,2,6,7,8,9-hexahidro-pirrolo[3,2-h]isoqu¡nol¡n-3-ilidenoaminooxi]-4-h¡drox¡-butír¡co enantiopuro (compuesto A o B) (etapa 11 ); seguido de la recuperación del producto final deseado. En una modalidad preferida el método comprende la etapa de: (a) llevar a cabo la reacción de (S) o (R) -hidroxi-y-butirolactona con ?,?-diBoc-hidroxilamina para proporcionar (S) o (R) a-?/,/V-diBoc-aminoxi-y-butirolactona enantiopura (etapa 8a); seguido de las etapas de (i) a (iii) como ya se describió. En otra modalidad preferida el método comprende también la etapa de (b) someter ?,?-diBoc-O-bencilhidroxilamina a la hidrogenación para proporcionar A/,A/-diBoc-hidroxilamina (etapa 7); seguido por la etapa (a) y las etapas (i) a (¡ii) como ya se describió anteriormente. En una tercera modalidad preferida el método también comprende la etapa de (c) convertir O-bencilhidroxilamina en ?/,?-diBoc-O-bencilhidroxilamina usando Boc20 (etapa 6); seguido por la etapa (b), etapa (a), y las etapas (i) a (iii) como ya se describió anteriormente.
En una cuarta modalidad preferida el método también comprende la etapa de (d) llevar a cabo la reacción de (S) o (R) a-hidroxi-y-butirolactona enantiopura con cloruro de tosilo para proporcionar (S) o (R) a-tosiloxi-?-butirolactona enantiopura (etapa 5); seguido por la etapa (c), etapa (b), etapa (a), y las etapas (i) a (iii) como ya se describió. En una modalidad todavía más preferida el derivado de 8-amino-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina (compuesto 9) de la etapa (i) es 4-(8-amino-2-met¡l-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-A,/V-dimeti-bencenosulfonamida (para obtener N-[5-(4-dimetilsulfamoil-fen¡l)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinol¡n-8-il]-2-hidroxiimino-acetamida); y el derivado de 2,3-dioxo-2,3,6,7,8,9-hexahidro-1 H-pirrolo[3,2-hjisoquinolina (compuesto 11) de la etapa (iii) es A/,A/-dimetil-4-(8-metil-2,3-dioxo^.S.e.T^.Q-hexahidro-I H-pirrolotS^-hlisoquinolin-S-il)-bencenosulfonamida; que proporciona el ácido (R)- o (S)-2-[5-(4-dimetilsulfamoil-fenil)-8-metil-2-oxo-1 ,2,6,7,8,9-hexahidro-p¡rrolo[3,2-h]isoquinolin-3-ilidenoaminooxi]-4-hidroxi-butírico enantiopura como el producto final (compuesto A o B).
Preparación de los materiales de inicio En otro aspecto la invención proporciona un método para la producción de materiales de inicio enantiopuros para su uso de acuerdo al método descrito anteriormente. El método de la invención para la preparación de los materiales de inicio se caracteriza porque que comprende las etapas subsiguientes de (i) llevar a cabo la acetilación de una mezcla racémica de a-hidroxi-y-butirolactona para obtener a-acetoxi-y-butirolactona racémica (etapa 1); (¡i) someter la a-acetoxi-y-butirolactona racémica obtenida en la etapa (i) a la desacetilación enzimática para obtener (S) o (R) a-acetoxi-y-butirolactona enantiopura (etapa 2); y (iii) someter la (S) o (R) a-acetoxi-y-butirolactona enantiopura obtenida en la etapa (ii) a la hidrólisis usando intercambio iónico ácido (etapa 3); seguido por la recuperación del producto final deseado, es decir, la (S) o (R) a-hidroxi-y-butirolactona enantiopura enantiopura. En una modalidad preferida el método también comprende la etapa de (iv) someter los restos enantioimpuros de la etapa (iii), es decir la a-hidroxii-y-butirolactona y a-acetoxi-y-butirolactona enantioimpura, a la racemisación usando un ácido o una base; seguido por la reentrada de la mezcla racémica en la etapa (i).
En una modalidad más preferida la desacetilación enzimática de la etapa (ii) se realiza usando una enzima lipolítica. En una modalidad todavía más preferida, la enzima lipolítica es Lipasa PS (disponible de Amano Pharmaceutical Co.)- EJEMPLO La Invención también se ilustra haciendo referencia al siguiente ejemplo, que no pretende de ninguna manera limitar el alcance de la invención según como se reclama. Primero, se presenta la ruta sintética para los isómeros ópticos del ácido 2-[5-(4-dimetilsulfamo¡l-fenil)-8-met¡l-2-oxo-1 ,2,6,7,8,9-hexahidro- pirrolo[3,2-h]¡soqu¡nolin-3-ilidenoaminooxi]-4-hidroxi-butír¡co, en adelante designados como compuestos IVA y IVB.
(IVA) (IVB) Síntesis de los bloques de construcción quiral (8a-2) Síntesis de la parte de hidroxilamina N.N-DiBoc protegida (6-1) (7-1) (7-2) Síntesis del derivado de ¡satina Síntesis de (RVE-1 v (SVE-1 enantiopuras (12-2/ 13-1) 10 Posteriormente, una descripción más detallada de cada etapa de la síntesis se presenta Etapa 1 75% (1-1) (1-2) Se añade a una mezcla de -hidroxi-y-butirolactona racémica (25 20 g; 0.25 mol), DMAP (1.5 g), cloruro de acetilo (25.5 mi; 0.37 mol) en CH2CI2 (325 mi), K2CO3 (50 g) sólido en porciones (ligeramente exotérmico). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche, se filtra y evapora hasta secarse. La cromatografía de columna (éter de petróleo 80- 100:EtOAc=2:1 ) proporciona 26.4 g (75%) de a-acetoxi-y-butirolactona racémica.
Etapa 2 (SJ-forma (2-3) Se agita una mezcla racémica de a-acetoxi-y-butirolactona (29.8 g; 0.207 mol) y Lipasa PS de Amano (800 mg) en THF/agua (200 mi; 10/1), a temperatura ambiente durante la noche. Se filtra la mezcla de reacción y evapora hasta secarse. El producto crudo es disuelto en CH2CI2 (250 mi) y se extrae con agua fría (5x50 mi). Se seca la fase orgánica con (MgS04), se filtra y se evaporan hasta secarse para producir 12.6 g (43%) de (S)-a-acetoxi-y-butirolactona enantiopura. Las fases acuosas combinadas se lavan con CH2CI2 (5x50 mi). La fase acuosa se evapora hasta secarse, se añade CH2CI2, se seca con (MgS04), se filtra y se evapora hasta secarse para proporcionar 8.5 g (40%) de (R)-a-hidroxi-y-butirolactona. El rendimiento total en moles es: 83%.
Etapa 3 (S)-forma (3-1) (3-2) Se calienta una suspensión de (S)-a-acetoxi-y-butirolactona (5 g, 34.7 mmol) enantiopura y Amberlite 1RA120 (forma ácida) en H2O (50 mi), a reflujo y el progreso de la reacción es supervisado por GCMS. Después de 2 horas, GCMS indica la transformación total. La mezcla de reacción se filtra y se evapora hasta secarse. La destilación con vacío a una presión, de 0.3-0.4 mbar (p.e. 85-92°C) produce la (S)-a-acetoxi-y-butirolactona enantiopura (2.6 g, 76% de rendimiento). [ ]D25=-66.1 °. El producto crudo también se puede aislar a partir de la solución acuosa a través de la extracción con CH2CI2 y el producto puro alternativamente es aislado a través de cromatografía de columna. Amberlite IRA-120 se puede sustituir por H2SO4, sin embargo con un rendimiento total más bajo.
Etapa 4 Los restos enantioimpuros de cc-hidroxi-y-butirolactona y a-acetoxi-y-butirolactona a partir de la etapa 3, se pueden recircular a través de la racemización usando un ácido o una base, seguido por la reentrada en las etapas 1 a 3.
Etapa 5 (5-1) (5-2) Se agita una suspensión de (R) a-hidroxi-y-butirolactona (3.5 g, 34.3 mmol), cloruro de tosilo (10.0 g, 52.6 mmol) y K2C03 (2.23 g, 16.2 mmol) en CH2CI2 (50 mL) seco, a temperatura ambiente durante la noche. Se filtra la mezcla de reacción, y el filtrado se lava con regulador de pH fosfato 1 M pH = 7 (2x50 m), NaCI 3M (ac.) (1x50 mi), secado con Na2S04l filtrado y evaporado hasta secarse para proporcionar el producto crudo. El producto crudo es triturado por PE 40/60 (50 mi) y se agita durante 30 minutos. Se aisla el precipitado formado mediante filtración y se lava con PE40/60 para retirar cantidades de trazas de cloruro de tosilo, para proporcionar 7.7 g (87%) de (R)-a-tosiloxi-y-butirolactona enantiopura. [a]36525=-9.9°. El isómero (S) es preparado de manera similar. [a]36525=+9.8°.
Etapa 6 (6-1) (6-1) A una suspensión de clorhidrato de O-bencilhidroxilamina (30 g, 188 mmol) en acetonitrilo (150 mi) se añade trietilamina (29 mi). La suspensión espesa se agita durante 60 minutos a temperatura ambiente y se filtra. El precipitado se lava con acetonitrilo (100 mi) en el filtro. Los filtrados combinados se añaden a una solución (0°C) fría de Boc20 (45 g, 207 mmol) en acetonitrilo (150 mi), durante 20 minutos. La mezcla de reacción se agita a 0°C, y se deja calentar lentamente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se deja agitar a temperatura ambiente durante la noche cuando 1H-RMN indique la conversión total de O-bencilhidroxilamina en A/-Boc-O-bencilhidroxilamina. La mezcla de reacción se añade a una solución de Boc2O (6.7 g, 310 mmol) en acetonitrilo (150 mi), seguido por una solución de DMAP (2 g, 16.4 mmol) en acetonitrilo (30 mi). La mezcla de reacción entonces se agita a 40°C hasta que la TLC (EtOAc: PE60/80=1 :5) indique una conversión total del intermediario A/-Boc-O-bencilhidrox¡lamina (aproximadamente 2 horas), la mezcla de reacción se evapora hasta secarse y se disuelve nuevamente en EtOAc (200 mi). La fase orgánica se lava con una mezcla de regulador de pH de fosfato 1 M pH = 7 (100 mi) y NaCI (sat. ac.) (50 mi). La fase orgánica se seca con Na2S04, se filtra y evapora hasta secarse para proporcionar un aceite, y precipita durante la trituración por PE40/60 (20 mi). El precipitado es aislado por filtración para proporcionar 56 g (92%) de ?/,/V-diBoc-O-bencilhidroxilamina como un sólido blanco.
Etapa 7 (7-1) (7"2> Una suspensión de W,A/-diBoc-0-bencilhidroxilamina (15 g, 46.4 mmol) y Pd/C al 5% (0.9 g) en EtOH al 96% se somete a hidrogenación a presión atmosférica. Cuando 390 mi de H2 se consumen, se interrumpe la hidrogenación. Se filtra la mezcla de reacción a través de celita y se evapora hasta secarse para proporcionar 12.5 g de un aceite color naranja compuesto de ?/, -diBoc-O-hidroxilamina y N,N-diBoc-imida (86:14). El aceite es disuelto en EtOAc (25 mi) y se extrae con NaOH 1 M (3x25 mi). Las fases acuosas combinadas se vierten inmediatamente en un regulador de pH de fosfato 1 M pH = 7 y se extraen con EtOAc (3x75 mi). Las fracciones orgánicas combinadas se secan con Na2S04, se filtran y evaporan hasta secarse. El sólido blanco aislado es secado con aire para proporcionar 8.8 g (81%) de /V,/V-d¡Boc-hidroxilamina pura.
Etapa 8a (8a-1) (8a-2) A una solución de N,N-diBoc~hidroxilamina (8.5 g, 36 mmol) en THF (50 mL) seco bajo N2 se añade Ph3P (11 g, 42 mmol) y se enfría a 0°C. Se añade una solución de (S)-a-hidroxi-y-butirolactona (3.6 g, 35 mmol) en THF (10 mL) seco, seguido por la adición de DEAD (6.8 mi, 42 mmol) durante 30 minutos. La mezcla de reacción obscura se agita a 0°C hasta que la TLC (EtOAc:PE60/80 = 1 :2, dispersión KMn04) indique la conversión total de (S)-o hidroxi-y-butirolactona (aproximadamente 2 horas). La mezcla de reacción es evaporada hasta cercarse, se disuelve en Et20 (50 mi) y se tritura mediante la adición de PE40/60= 1 :1 (100 mi). La mezcla de reacción se filtra, y el precipitado es lavado totalmente con Et2O:PE40/60= 1:1 (100 mi). Los filtrados orgánicos combinados se evaporan hasta secarse para proporcionar 16 g de un aceite color café. El aceite es sometido a cromatografía de columna (1000 mi S1O2, 7 cm de diámetro, eluyente: EtOAc:PE60/80=1 :2). Las fracciones puras se combinan, se evaporan hasta cercase y se lavan con PE40/60 ( 5 mi) para proporcionar 8.5 g (77%) de (S)-a-N,N-diBoc-aminox¡-y-butiroIactona. Isómero-(R): [a]D25=+62.5°; [a]36525=+210°.
El ¡sómero-(R) es preparado de manera similar: 365 - -21 1 ' Etapa 8b BocNHOH (8b-1) (8b-2) Una suspensión de NaH al 60% (350 mg, 8.8 mmol) en CH2CI2 seco bajo N2 a 0°C se añade a una solución de BocNHOH en CH2CI2 (5 mL). La mezcla de reacción se agita a 0°C durante 30 minutos, donde después se añade una solución de (R)-a-tosiloxi-y-butirolactona (2 g, 7.8 mmol) en CH2CI2 (5 mi). La mezcla de reacción se deja calentar hasta la temperatura ambiente, y se agita durante la noche. La mezcla de reacción es templada con un regulador de pH de fosfato 1 M pH = 6.3 (20 mi) y la fase orgánica es separada. Se extrae la fase acuosa con CH2CI2 (2x20 mi), y las fracciones orgánicas combinadas se extraen con NaCI (sat. ac.) (15 mi). La fracción orgánica se seca con Na2S04, se filtra y evapora hasta secarse. La cromatografía de columna (150 g de Si02, eluyente: EtOAc:PE60/80=1 :2) proporciona 1.5 g (89%) de (S)-a-N-Boc-aminoxi-y-butirolactona. [a]D25=-42°; De manera similar el isómero (R), que contiene aproximadamente 10% de isómero (S), se prepara: [ ]36525=+70?.
Etapas 9-10 Se añaden hidrato doral (7.16 g, 0.434 mol), clorhidrato de hidroxilamina (60.3 g, 0.868 mol) y Na2S04 (243.3 g, 1.65 mol) en secuencia a un recipiente de reacción que contiene H20 (1.8 I) precalentada a 80°C. Cuando una solución clara se alcanza, se añade la (4-(8-amino-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-N,/V-dimetil-bencenosulfonamida de anilina, 99.0 g, 0.217 mol). La reacción se agita durante 45 minutos cuando la TLC muestra un consumo total de la anilina. Se añade la celita (39 g) y la mezcla de reacción se enfría a 40°C y se agita durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtra y el precipitado se lava con H2O fría (500 mi). El material sólido aislado (isonitrosoacetanilida en celita) se seca bajo una lámpara de calentamiento para proporcionar 132 g de material, que se usa sin purificación adicional. El derivado de ¡sonitrosoacetanilida cruda (?/-[5-(4-dimetilsulfamoil-fenil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinol¡n-8-il]-2-hidrox^ acetamida) obtenido anteriormente se añade durante 45 minutos a una solución de H20 (350 mi), precalentada a 75°C. Durante la adición, la temperatura de la reacción se incrementa a 80-85°C. Después de terminar la adición, la reacción se agita durante 30 minutos adicionales a una temperatura de reacción de 75-85°C, cuando todo la ¡sonitrosoacetanilida se consume (TLC, CH2CI2:acetona: MeOH=4:1:1). La mezcla de reacción (es decir, V,/V-dimetil-4-(8-metil-2,3-dioxo-2,3,6,7,8,9-hexahidro-1/V-pirrolo[3,2-h]¡soquinolin-5-il)-bencenosulfonamida y 4-(3-hidroxiimino-8-metil-2-oxo-2,3,6,7,8,9-hexahidro-1H-pirrolo[3,2-h]isoquinolin-5-il)-/V,/V-dimetil-bencenosulfonamida) se vierte en H20 (3.5 I), se calienta a reflujo y después se filtra en caliente para retirar la celita. La celita se lava con agua en ebullición (750 mi), y las fracciones acuosas combinadas se dejan enfriar lentamente durante la noche para su precipitación. El precipitado es filtrado, lavado con H20 (2x250 mi) y EtOH (2x250 mi) al 96% y después se seca al aire para proporcionar 69.8 g (67%) de derivado de isatina crudo como el hidrosulfato. El producto crudo contiene 11.4% (normalmente 9-13%) de la oxima. El producto crudo (38.1 g, 76.7 mmol) se suspende en H2O (800 mi) y el pH se ajusta a 13 usando NaOH 4M (aproximadamente 80 mi) para proporcionar una solución púrpura, la cual se agita durante 20 minutos. Entonces a la solución color amarillo-naranja se añade THF (300 ml) y el pH se ajusta a 8.5 usando AcOH. Esta solución se lava con EtOAc (4x400 ml), entonces se añade H2SO4 (90 ml) concentrado y se caliente a 75°C. La solución acuosa se deja enfriar lentamente a temperatura ambiente y después a 0°C. El precipitado formado se filtra, y entonces se lava con H2O (2x100 ml) y EtOH al 96% (2x100 mL) para proporcionar 31.3 g (correspondiente a un rendimiento aproximadamente de 53% de la anilina) del derivado de ¡satina pura como el hidrosulfato.
Etapa 1 1 Una suspensión del derivado de ¡satina (es decir, N,/V-dimetil-4- (S-metil^^-dioxo^^^ ^^-hexahidro-l r -pirroloP^-hjisoquinolin-S-il)- bencenosulfonamida) como el hidrosulfato (32.5 g, 65.4 mmol) se suspende en H20 (650 ml). La mezcla de reacción se calienta a 60°C y el pH se ajusta a 1.5 usando H2S04 2M (ac). Se añade una solución de (R)- o (S)-a-A/,A/-diBoc- aminoxi-y-butirolactona (23 g, 72.5 mmol) en THF (130 ml). La mezcla de reacción espesa se agita a 60°C durante 9 horas, cuando HPLC indica un consumo total del derivado de ¡satina. La mezcla de reacción se deja reposar durante la noche a temperatura ambiente, se calienta a 40°C y el pH se ajusta a 10 usando NaOH (ac.) (aproximadamente 150 mi). Se añade NaOH 1 M adicional (ac.) (aproximadamente 180 mi totales) durante la reacción para mantener el pH a 10. Después de agitar durante 4 horas a 40°C, la mezcla de reacción se torna como una solución casi clara. La HPLC indica que todo el producto, en la forma de intermediario lactona, se ha consumido y el pH se ajusta a 8.5 usando H2S042M (ac). La mezcla de reacción se evapora hasta secarse para producir 40.3 g del sólido. El sólido aislado es refluido en una mezcla de /-PrOH/H20 (85/15) (1600 mi) y filtrado en caliente (las sales inorgánicas son retiradas). El filtrado se deja enfriar lentamente a 0°C, y se deja reposar durante la noche. El precipitado formado es aislado mediante filtración para proporcionar 23.9 g de cristales de color amarillo a naranja. Los cristales (20 g) se disuelven en H20 (80 mi) y se agitan vigorosamente con EtOAc (250 mi) durante 1½ horas (para retirar el isómero Z y los restos de la oxima ¡satina). La fase orgánica se desecha, y la fase acuosa se evapora hasta secarse. El material sólido aislado es suspendido en THF (400 mi) y filtrado. Se disuelve el precipitado en H20 (160 mi) y el pH se ajusta lentamente a 5.2 usando H2S04 2M (ac). La mezcla se agita durante 1½ horas a temperatura ambiente y se filtra. El sólido aislado es lavado con H20 (2x25 mi) fría y se seca al aire para proporcionar A o B (es decir, el ácido (R)-o (S)-2-[5-(4-dimetilsulfamoil-fenil)-8-metil-2-oxo-1 ,2,6,7,8,9-hexahidro-pirrolo[3,2-h]isoquinolin-3-ilidenoaminooxi]-4-hidroxi-butirico) como una composición sólida amorfa de color amarillo, 15.8 g (56%). La reacción se presenta con retención de estereoquímica, es decir no se observa inversión.
Etapa 12 (12-1 ) (12-2) A una suspensión de derivado de ¡satina 12-1 (es decir, N,N-dimetil-4-(8-metil-2,3-dioxo-2,3,6,7,8,9-hexahidro-1 H-pirrolo[3,2-h]isoquinolin-5-il)-bencenosulfonamida) como el hidrosulfato (3.5 g, 7 mmol) en EtOH (100 mi) al 96% se añade cloruro de hidroxilamonio (1 g, 14 mmol) y después se refluye durante 2½ horas. Como el material de inicio no se consume completamente verificado por (TLC), se añade cloruro de hidroxilamonio adicional (0.3 g 2.1 mmol). La mezcla de reacción se deja refluir durante la noche. La mezcla de reacción se enfría y se filtra, y el precipitado es lavado con EtOH al 96%. El precipitado se suspende en H20 (100 mi), se calienta a 75-80°C y el pH se ajusta a 8.5, usando NaOH 4M (ac). La solución acuosa se enfría a temperatura ambiente y se filtra. El precipitado se lava con H20, entonces se suspende en EtOH (100 mi) absoluto y se lleva a reflujo. La solución se enfría a temperatura ambiente y se filtra. El filtrado se lava con EtOH absoluto y se seca al aire para proporcionar 2.63 g (91 %) de 12-2 (es decir, 8-metil-5-(4-(N,N- dimetilsulfamoil)-fen¡l)-6,7,8,9-tetrahidro- H-pirrolo-3,2-h]-¡soquinolina-2,3- diona-3-oxima) como la base libre. La base libre se obscurece al permanecer en reposo pero también se puede almacenar como el hidrosulfato.
Etapa 13 (13-1) (13-2) (13_3) A una suspensión de NaH al 60% (50 mg, 1.25 mmol) en DMF (2 mi) seco bajo N2 a 0°C se añade lentamente una solución de la oxima ¡satina, 8-metil-5-(4-(N,N-dimetilsulfamolil)-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-pirrolo-[3,2-h]- isoquinolina-2,3-diona-3-oxima (500 mg, .25 mmol) en DMF (8 mi) seco. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 0°C, donde después de añade una solución de (R)-a-tosiloxi-y-butirolactona (340 mg, 1.33 mmol) en DMF (2 mi) seco. La reacción se deja agitar a temperatura ambiente durante la noche, cuando HPLC indica el consumo total de la oxima ¡satina. La mezcla de reacción se evapora hasta secarse y entonces se añade H20 (20 mi) y dioxano (5 mi). La mezcla de reacción se ajusta al pH=10 a través del uso de NaOH 1 M. NaOH adicional se añade para mantener el pH a 10. La mezcla de reacción se deja agitar durante la noche a temperatura ambiente y se calienta a 40-45°C durante 1 hora, cuando la HPLC indica la conversión total del intermediario lactona. La mezcla de reacción se ajusta a pH=8.5 y se evapora hasta secarse (espumado extenso). El sólido aislado es refluido en /-PrOH (15 mi) durante 5 minutos, enfriado a temperatura ambiente y filtrado para proporcionar 610 mg de material sólido. Parte del material sólido (550 mg) es refluido en una mezcla de /-PrOH (15 mi) y H20 (0.75 mi) y enfriado a 0°C. El precipitado formado es aislado a través de filtración para proporcionar 310 mg de material crudo. El licor madre está principalmente compuesto de tosilato de sodio. El material crudo (300 mg) se disuelve en H20 (10 mi) y el pH se ajusta a 5.7 usando HCI 1 M, alternativamente 5.2 usando H2SO4 2M (ac). Un aceite se separa y el H20 se retira por decantación. El producto precipita durante la trituración por EtOH. El producto se aisla por filtración, dando 160 mg (28%) de IVA o IVB (es decir, el ácido (/?)- ó (S)-2-[5-(4-dimetilsulfamoil-fenil)-8-metil-2-???-1 ,2,6,7,8,9-hexahidro-pirrolo[3,2-h]isoquinolin-3-ilidenoaminooxi]-4-hidroxi-butírico).
La reacción se presenta con inversión de estereoquímica, es decir el estereocentro en a-tosiloxi-y-butirolactona es invertido.

Claims (9)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1.- Un método para la preparación de isómeros (+) quirales de isómeros de indol-2,3-diona-3-oxima (compuestos A o B), donde el método comprende las etapas subsiguientes de: (i) llevar a cabo la reacción de un derivado de 8-amino-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina (compuesto 9) con hidrato doral y clorhidrato de hidroxilamina para proporcionar un derivado de N-(1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il)-2-hidroxiimino-acetamida (compuesto 10) (etapa 9), (ii) añadir el ácido sulfúrico al derivado de /V-(1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinol¡n-8-il)-2-hidroxiim¡no-acetamida (compuesto 10) obtenido en la etapa (i) (etapa 10); y (iii) llevar a cabo la reacción del derivado de 2,3-dioxo-2,3,6,7,8,9-hexahidro-1 H-pirrolo[3,2-h]isoqu¡nol¡na (compuesto 11) obtenido en la etapa (¡i) con ((R) o (S) enantiopura) a-A/,/V-diBoc-aminoxi-y-butirolactona quiral para obtener el producto final quiral deseado, es decir el ácido (R)- o (S)-2-[2-oxo-1 ,2,6,7,8,9-hexahidro-pirrolo[3,2-h]isoquinolin-3-ilidenoaminooxi]-4-hidroxi-butírico enantiopuro (compuesto A o B) (etapa 1); seguido de la recuperación del producto final deseado.
2.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque comprende también la etapa de: (a) llevar a cabo la reacción de (S) o (R) a-hidroxi-y-butirolactona con N,N-diBoc-hidroxilamina para proporcionar (S) o (R) a-/V,N-diBoc-aminoxi-y-butirolactona enantiopura (etapa 8a); seguido de las etapas de (i) a (iü) de la reivindicación 1.
3. - El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque comprende también la etapa de: (b) someter ?,?-diBoc-O-bencilhidroxiIamina a la hidrogenación para proporcionar N,N-diBoc-hidroxílamina (etapa 7); seguido por la etapa (a) de la reivindicación 2 y las etapas (i) a (iü) de la reivindicación .
4. - El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque comprende también la etapa de: (c) convertir O-bencilhidroxilamina en N,A/-diBoc-0-benc¡lhidrox¡lam¡na usando Boc20 (etapa 6); seguido por la etapa (b) de la reivindicación 3, etapa (a) de la reivindicación 2, y las etapas (i) a (iü) de la reivindicación 1.
5. - El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque comprende también la etapa de: (d) llevar a cabo la reacción de (S) o (R) a-hidroxi-y-butirolactona enantiopura con cloruro de tosilo para proporcionar (S) o (R) a-tosiloxi-y-butirolactona enantiopura (etapa 5); seguido por la etapa (c) de la reivindicación 4, etapa (b) de la reivindicación 3, etapa (a) de la reivindicación 2, y las etapas (i) a (iü) de la reivindicación 1.
6.- El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado además porque el derivado de 8-amino-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina (compuesto 9) de la etapa (i) es 4-(8-amino-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-A/,/V-dimeti-bencenosulfonamida (para obtener N-[5-(4-d¡metilsulfamoil-fen¡l)-2-m il]-2-hidroxiimino-acetamida); y el derivado de 2,3-dioxo-2,3,6,7,8,9-hexahidro-1 H-pirrolo[3,2-h]isoquinolina (compuesto 11 ) de la etapa (iü) es N,N-dimetil-4-(8-m6t¡l-2,3-d¡oxo-2,3,6,7,8,9-hexah¡dro-1 H-p¡rrolo[3,2-h]isoquinol¡n-5-il)-bencenosulfonamida; que proporciona el ácido (R)- o (S)-2-[5-(4-d¡met¡Isulfamoil-fenil)-8-metil-2-oxo-1 ,2,6,7,8,9-hexah¡dro-pirrolo[3,2-h]isoqu¡nolin-3-il¡denoaminooxi]-4-hidroxi-butírico enantiopuro como el producto final (compuesto A o B).
7. - Un método para la preparación de un materia! de inicio para su uso de acuerdo al método de conformidad con las reivindicaciones 1-6, que comprende las etapas subsiguientes de: (i) llevar a cabo la acetilación de una mezcla racémica de a-hidroxi-y-butirolactona para obtener a-acetoxi-y-butirolactona racémica (etapa 1 ); (ii) someter la a-acetoxi-y-butirolactona racémica obtenida en la etapa (i) a la desacetilacion enzimática para obtener (S) o (R) a-acetoxi-y-butirolactona enantiopura (etapa 2); y (iü) someter la (S) o (R) a-acetoxi-y-butirolactona enantiopura obtenida en la etapa (ii) a la hidrólisis usando intercambio iónico ácido (etapa 3); seguido por la recuperación del producto final deseado.
8. - El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque comprende la etapa de (iv) someter los restos enantioimpuros de la etapa (¡ii), es decir, la a-hidroxii-y-butirolactona y a-acetoxi-y-butirolactona enantioimpura, a la racemisacion usando un ácido o una base; seguido por la reentrada de la mezcla racémica en la etapa (i).
9.- El método de conformidad con la reivindicación caracterizado demás porque la desacetilación enzimática de la etapa (ii) realiza usando una enzima lipolítica.
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