MXPA05000976A

MXPA05000976A - Formulaciones de liberacion controlada con sabor agradable para animales de compania.

Info

Publication number: MXPA05000976A
Application number: MXPA05000976A
Authority: MX
Inventors: Avinash Govind Thombre
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 2002-08-06
Filing date: 2003-07-28
Publication date: 2005-05-16
Also published as: JP2005538128A; US20030175326A1; EP1539119A1; CA2494699A1; AU2003247121A1; WO2004014346A1; BR0313276A; US20040166157A1; US20030190343A1

Abstract

La invencion se refiere a composiciones farmaceuticas multiparticula de liberacion controlada y masticables para animales de compania y un procedimiento para la preparacion de las mismas.

Description

FORMULACIONES DE LIBERACIÓN CONTROLADA CON SABOR AGRADABLE PARA ANIMALES DE COMPAÑÍA Campo de la invención La invención corresponde a composicionss farmacéuticas de sabor agradable de liberación controlada para la administración oral a animales de compañía. De forma ventajosa, las composiciones son masticables, y no tienen efectos adversos significativos sobre el funcionamiento de la liberación controlada por causa de la masticación. En concreto, las composiciones están comprendidas por compuestos farmacéuticamente activos en la forma de multiparticulados de liberación controlada y un compuesto para mejorar el sabor.

Antecedentes de la invención Las formulaciones de dosificación oral de fármacos para animales de compañía, por ejemplo perros y gatos, han resultado ser particularmente valiosas cuando la medicación se va a administrar sobre una base crónica, especialmente por el dueño de la mascota. Típicamente, estas formas de dosificación tienen un tamaño y una forma que puedan facilitar la administración por el procedimiento de «ingestión forzada» por el que la medicación, en forma de comprimido o similares, se coloca sobre la lengua del animal u otra parte de la boca, después de lo cual el manipulador realiza operaciones específicas para inducir la deglución. A veces, si el sabor de la medicación no es intrínsecamente desfavorable, el animal lo tomará por su propia voluntad cuando se le ofrezca (procedimiento de «elección libre») sin recurrir a la técnica de ingestión forzada. Sin embargo, en estos casos, es frecuente que el animal mastique la forma farmacéutica antes de tragarla. Aunque esto no conlleva consecuencias para las formas farmacéuticas de liberación inmediata, es decir, formas en las que no hay factores no extrínsecos retrasen la liberación del compuesto farmacéuticamente activo, la masticación es decididamente inadecuada para las formas farmacéuticas de liberación controlada conocidas hasta ahora. Las formas farmacéuticas de liberación controlada son aquellas en las que la velocidad de liberación del compuesto farmacéuticamente activo está controlada por un factor extrínseco que guarda relación con la propia forma farmacéutica, tal como recubrimientos específicos que se erosionan, o a través de los cuales el principio activo debe pasar, generando así una pauta de liberación prolongada. De forma terapéutica, las formas farmacéuticas de liberación controlada son deseables en la medida en que pueden superar las limitaciones farmacocinéticas inherentes en un principio activo particular, tal como una semivida excesivamente corta. En otros casos, también pueden superar efectos alimentarios, es decir, situaciones en las que la velocidad y el grado de absorción del principio activo dependen de si se tomó después de la comida (alimentado) o después del ayuno (en ayunas). Las formas farmacéuticas de liberación controlada poseen el beneficio adicional de que en determinadas circunstancias son capaces de reducir las fluctuaciones de la concentración plasmática del principio activo. Por ejemplo, cuando la concentración plasmática fluctúa muy poco, el principio activo se puede volver ineficaz, anulando el tratamiento; cuando fluctúa mucho, pueden aparecer efectos secundarios no deseados. Además, en comparación con una forma farmacéutica de liberación inmediata, después de una forma farmacéutica de liberación controlada las concentraciones plasmáticas máximas son menores, y el tiempo para alcanzar las concentraciones plasmáticas máximas es mayor, denominada como semivida terminal aparente. De forma ventajosa, esto puede dar lugar a una dosificación menos frecuente así como una reducción en los efectos secundarios asociados a unas concentraciones elevadas de fármaco en el tubo digestivo (efectos secundarios locales o tópicos) y aquellos asociados con unas concentraciones plasmáticas muy elevadas (efectos sistémicos). Además, las formas farmacéuticas de liberación controlada también pueden disminuir la dosificación requerida y reducir las necesidades diarias totales del principio activo. Debido a estas características, el tratamiento que utiliza formas farmacéuticas de liberación controlada a menudo se prefiere sobre las formas farmacéuticas de liberación inmediata. Las formas farmacéuticas de liberación controlada administradas por vía oral se formulan típicamente como comprimidos matriz de liberación controlada. Tradicionalmente, estos comprimidos se fabrican por mezcla del principio farmacéuticamente activo con un polímero de control de velocidad y opcionalmente con otros componentes (vehículos y similares) después de lo que se comprimen en forma de comprimido. El polímero de control de velocidad es por lo común un polímero hidrófilo o lipófilo. Funcionalmente, en el caso de comprimidos matriz hidrófilos, cuando se exponen al agua o a un medio acuoso, como cuando se ingieren, el polímero se hincha y forma un gel a través del cual se difunde lentamente el principio activo fuera del comprimido. Además de la difusión, el principio activo se libera también a través de un mecanismo secundario de erosión del polímera. En el caso de comprimidos matriz lipófilos, el mecanismo primario de liberación es a través de la difusión a través de los poros en la matriz, estando formados los poros por la lixiviación del principio activo o de otros componentes inertes solubles en agua incorporados en los comprimidos. La masticación de un comprimido matriz de liberación controlada por un animal de compañía desvirtúa la propia utilidad proporcionada de otro modo por esta modalidad de forma farmacéutica. Esto es, el área superficial de la forma farmacéutica es un factor importante que determina la velocidad de liberación controlada. La masticación rompe la forma farmacéutica en trozos, cuyo diseño se ha basado de forma predeterminada en el área superficial, entre otras cosas. Esto no sólo hace más pequeñas las partículas del principio activo -aumentando por ello el área superficial total y aumentando las velocidades de liberación- sino que también expone más cantidad de principio activo desde detrás de los recubrimientos del polímero - evitando el control impuesto por el mismo - y reduce por lo demás la distancia entre el principio activo y la superficie del recubrimiento, por lo que disminuye los tiempos de difusión y similares. En un caso extremo, el animal de compañía, masticará el comprimido hasta convertirlo en polvo, lo que produce en efecto una pérdida completa del mecanismo de control de la velocidad. En resumen, las formas farmacéuticas de liberación controlada conocidas hasta ahora para animales de compañía, cuando se mastican, pierden fácilmente sus características de comportamiento mencionadas antes, y se convierten progresivamente en una forma farmacéutica de liberación inmediata, con todos los inconvenientes de la misma.

La masticación de formas farmacéuticas de liberación controlada habituales, tales como comprimidos matriz, se agrava especialmente cuando el comprimido incluye un agente para mejorar el sabor, y el sabor intensificado puede producir una masticación aún más intensa por el animal. Además de los problemas que conlleva la masticación, las formas farmacéuticas de liberación controlada habituales se suministran típicamente como formas farmacéuticas unitarias individuales que no se pueden dividir fácilmente en dosis menores en las que se mantenga una velocidad controlada de liberación. Por ejemplo, el tratamiento oral de animales de compañía conlleva frecuentemente la dosificación según una base de miligramo de dosis por kilogramo de peso corporal; entre otras cosas, esto adapta la variación dependiente de las especies en el peso del animal. Por lo tanto, es importante ser capaz de dividir fácilmente un comprimido para obtener la dosificación más apropiada para un determinado animal de peso concreto. La alternativa es emplear múltiples dosificaciones o intensidades de comprimido, ninguna de las cuales es factible. Sin embargo, si un comprimido matriz de liberación controlada se divide, aparecen los problemas del fraccionamiento de la forma farmacéutica en trozos, como se ilustró antes. Esto es, el principio activo puede tolerar un tamaño de partícula reducido, con el aumento resultante del área superficial y la velocidad de liberación, así como, una exposición desde debajo, o un descenso en la distancia del recubrimiento del polímero cuya presencia está diseñada para controlar la velocidad de liberación. Mientras que animales tales como perros y gatos se han utilizado y se utilizan como modelos en el desarrollo de fármacos de liberación controlada para humanos con el fin de evaluar la seguridad y las características de comportamiento de los mismo, esos esfuerzos implican típicamente modos de administración en los que la masticación de la forma farmacéutica, por ejemplo con el procedimiento de ingestión forzada, y el posterior efecto adverso de destrucción del mecanismo de liberación controlada, no son de interés. Además, estas prácticas no implican la inclusión de sustancias que mejoren el sabor que puedan favorecer una masticación enérgica acompañada de una desaparición de la liberación controlada. Por lo tanto, es necesaria una forma farmacéutica de liberación controlada que se pueda administrar por vía oral a un animal de compañía, y que dicha forma pueda incluir un compuesto de sabor agradable y se mastique por el animal o se divida sin una pérdida significativa del efecto de la liberación controlada.

Sumario de la invención La presente invención satisface la desiderata precedente. En un aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica de liberación controlada sabrosa y masticable para la administración oral a un animal de compañía que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente farmacéuticamente activo en una forma multipartícula de liberación controlada; y un agente para mejorar el sabor en una cantidad suficiente para dar un sabor agradable a la composición farmacéutica para dicho animal de compañía. En otro aspecto, la invención se refiere a un procedimiento para preparar una composición farmacéutica de liberación controlada de sabor agradable y masticable para la administración oral a un animal de compañía que comprende la preparación de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente farmacéuticamente activo en la forma de partículas con un tamaño medio de partícula de hasta aproximadamente 5000 µ??; el recubrimiento de dichas partículas con un polímero de liberación retardada, un polímero de liberación sostenida o combinaciones de los mismos, en una cantidad de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 100% en peso de la composición farmacéutica; la mezcla de un compuesto para mejorar el sabor y dichas partículas recubiertas en una cantidad de aproximadamente el 0,025% a aproximadamente el 99% en peso de dicha composición farmacéutica; y la formación de dicha mezcla en una forma adecuada para la administración oral a un animal de compañía.

Breve descripción de los dibujos La figura 1 es una gráfica que muestra la disolución frente al tiempo de multipartículas de carprofeno recubiertas con diversos niveles de Eudragit S100.

La figura 2 es una gráfica que muestra la disolución frente al tiempo utilizando un intervalo de pH de multipartículas de carprofeno sin recubrir y recubiertas con Eudragit S100. La figura 3 es una gráfica que muestra la disolución frente al tiempo para multipartículas de carprofeno en forma de comprimido, sin recubrir y con diversos recubrimientos de Eudragit S100. La figura 4 es una gráfica que muestra la disolución frente al tiempo utilizando un intervalo de pH para multipartículas de carprofeno en forma de comprimido, sin recubrir y con diversos recubrimientos de Eudragit S100. La figura 5 es una gráfica que muestra la disolución frente al tiempo de multipartículas de carprofeno (realización de microcápsulas) con diversos recubrimientos. La figura 6 es una gráfica que muestra la disolución frente al tiempo y el ß efecto de la formación de comprimido y la dureza del comprimido en microcápsulas de carprofeno a un nivel de recubrimiento del 25%. La figura 7 es una gráfica que muestra las concentraciones plasmáticas frente al tiempo en perros sabuesos para formulaciones multipartícula de carprofeno de liberación inmediata de 50 mg. La figura 8 es una gráfica que muestra las concentraciones plasmáticas frente al tiempo en perros sabuesos para formulaciones multipartícula de carprofeno de liberación retardada (LR). La figura 9 es una gráfica que muestra las concentraciones plasmáticas frente al tiempo en perros sabuesos para formulaciones multipartícula de carprofeno de liberación sostenida. La figura 10 es una gráfica que muestra las concentraciones plasmáticas frente al tiempo en perros sabuesos para formulaciones multipartícula de carprofeno de liberación sostenida comprimidas y sin comprimir.

Descripción detallada de la invención La presente invención está dirigida hacia una composición farmacéutica de liberación controlada para animales de compañía que se pueda administrar por vía oral por el veterinario, el dueño de la mascota u otro cuidador. La composición de la invención es masticable, sin la consecuencia por esto de cualquier pérdida significativa de la propiedad de liberación controlada. Es decir, se mantienen de forma sustancial los beneficios asociados con el tratamiento de liberación controlada como se ha explicado antes, incluso después de la masticación por el animal. Así, se comprenderá que «masticable» en el presente contexto signifique que el comportamiento de liberación controlada de la forma farmacéutica es resistente de forma eficaz al masticado. Aunque la presente invención prevé específicamente el masticado de la composición de la misma, se comprenderá que la composición de la invención se pueda también administrar por el procedimiento «de ingestión forzada» mencionado antes y se contempla que dicha administración está dentro del alcance de la invención. Por esto, por ejemplo si un animal es incapaz, por enfermedad u otros factores, de aceptar la medicación por libre elección, se puede emplear la técnica de ingestión forzada utilizando la composición de la invención en una forma farmacéutica de tamaño y forma adecuados. Como pretende la invención, «de liberación controlada» (LC) se refiere a la velocidad de liberación de un compuesto farmacéuticamente activo como función de alguna propiedad de la forma farmacéutica. Los sistemas de liberación controlada contemplados por la invención incluyen sin limitación sistemas modificados tales como 1) de liberación sostenida, en el que el compuesto farmacéuticamente activo se libera a velocidad lenta durante un periodo prolongado de tiempo; 2) de liberación retardada, en el que existe un lapso de tiempo después de la administración de la forma farmacéutica y antes de que se inicie la liberación del compuesto farmacéuticamente activo; y 3) de liberación pulsátil, en el que el compuesto farmacéuticamente activo se libera de manera de liberación inmediata o modificada, por ejemplo, sostenida o retardada, seguida de un periodo de tiempo en el que se produce muy poca liberación o no se produce liberación, seguida de otro periodo más de liberación inmediata o modificada y así sucesivamente; y así se pueden obtener uno o más pulsos de liberación. Como aprecian aquellos expertos en la técnica, otros perfiles de liberación son posibles y se considera que todos estén dentro del alcance de liberación controlada para los propósitos de la invención. La práctica de la invención por la que la composición farmacéutica puede ser masticable y seguir siendo de liberación controlada conlleva la provisión del compuesto farmacéuticamente activo en una forma multipartícula de liberación controlada. En una práctica particular, el principio activo se proporciona en forma de partículas con un tamaño tal que cuando la forma farmacéutica se mastique por un animal, el principio activo (partícula) no se triturará adicionalmente de ningún modo. Es decir, mientras que algunas de las partículas recubiertas se pueden de hecho triturar por masticado, el hecho de que exista una multiplicidad de tales partículas (forma multipartícula) asegura que una cantidad suficiente permanecerán sustancialmente intactas para proporcionar el tratamiento de liberación controlada. Así pues, aunque los comprimidos matriz convencionales pierden su comportamiento de liberación controlada debido al aumento en la proporción de área superficial a volumen (conocida también como área superficial específica) producida por el masticado, las multipartículas de la invención -que tienen una elevada área superficial específica con la que empezar- debido a que son de liberación controlada, por ejemplo recubiertas, reducen la probabilidad de que un número suficiente de ellos estén comprometidos por el masticado, a pesar de la elevada proporción inicial de área superficial a volumen. La forma multipartícula del compuesto farmacéuticamente activo se puede fabricar por cualquiera de una variedad de técnicas convencionales incluyendo, sin limitación: aglomeración (conocida también como aglomeración esférica), congelación por pulverización, crioesferización. La forma multipartícula se puede preparar también por técnicas de congelación de la masa fundida atomizada (siglas en inglés, MSC) en las que el compuesto farmacéuticamente activo se mezcla con un material ceroso, se calienta hasta el punto de fusión del material ceroso y después se atomiza desde un atomizador de disco rotatorio u otro atomizador, por ejemplo, un nebulizador, hacia una cámara de congelación. Las multipartículas resultantes (también denominadas como microesferas cuando se producen por esta técnica) se pueden recubrir luego o configurar de otro modo para proporcionar la funcionalidad de liberación controlada como se describe en la presente memoria en lo sucesivo. Las multipartículas resultantes se pueden fabricar también mediante secado por atomización de una disolución que contiene el compuesto farmacéuticamente activo y opcionalmente otros componentes incluyendo cualquier excipiente de control de la velocidad. También se pueden emplear procedimientos químicos para fabricar la forma multipartícula, tales como, de forma representativa, la microencapsulación por coacervación simple o compleja, la polimerización interfacial y procedimientos de separación de fases. Las multipartículas procedentes de tales procedimientos químicos se mencionan frecuentemente en la técnica como microcápsulas o microesferas. Otros procedimientos para generar la forma multipartícula incluyen la granulación por vía seca o por vía húmeda. En la granulación por vía seca, se comprime una mezcla en polvo que contiene el fármaco en discos y a continuación los discos se trituran para obtener los gránulos (multipartículas). De forma alternativa, la mezcla en polvo se compacta con rodillos y los productos compactados se trituran a continuación para obtener las multipartículas. Por lo general, en la granulación por vía húmeda, la mezcla en polvo se humedece utilizando un disolvente acuoso o no acuoso. Los gránulos resultantes se trituran opcionalmente en húmedo para obtener un tamaño de partícula uniforme y los granulos se secan por ejemplo en una bandeja o en un secador de lecho fluido. La forma multipartícula de la invención se puede obtener también por procedimientos de extrusión-esferización en los que una mezcla en polvo se humedece de un modo similar a la granulación por vía húmeda, y luego se extrude a través de una prensa de extrusión para obtener hebras con forma de fideo. A continuación se colocan las hebras en un esferizador, que contiene una bandeja inferior rotatoria, y que configura a la partícula húmeda con una forma más o menos esférica. Las multipartículas nucleares se pueden preparar también por un procedimiento de estratificación de fármaco. En este caso, se pulverizan semillas inertes, por ejemplo, perlas de azúcar Non-pareil ® o esferas de celulosa microcristalina, con una disolución o una suspensión que contiene el compuesto farmacéuticamente activo y un aglutinante. Alternativamente, se puede aplicar el polvo seco que contiene el compuesto farmacéuticamente activo a las semillas mientras que se pulverizan simultáneamente las semillas con una disolución aglutinante. Los procedimientos anteriores de fabricación de un compuesto farmacéuticamente activo en forma multipartícula son únicamente representativos, y también se pueden emplear otras técnicas y modificaciones de lo anterior, como apreciará el experto. En una práctica preferida, la forma multipartícula de liberación controlada tiene un tamaño medio de partícula de hasta aproximadamente 5000 µp?; más preferido es un tamaño medio de partícula de aproximadamente 10 pm a aproximadamente 5000 µp?; aún más preferido es un tamaño medio de partícula de aproximadamente 50 pm a aproximadamente 2000 pm; todavía más preferido es un tamaño medio de partícula de aproximadamente 100 µp? a aproximadamente 1000 µ??. Como también apreciará el experto, las partículas para los propósitos de la invención pueden ser de distintos tamaños y formas. Como apreciará el experto, las metodologías para la fabricación de multipartículas como las ilustradas antes pueden producir el tamaño de partícula apropiado primer lugar por un ajuste habitual de las condiciones de operación y/o el uso de clasificadores de tamaño apropiados, tales como tamices de malla y similares. El tamaño medio de partícula como se menciona en la presente memoria, connota generalmente el diámetro medio de las partículas esféricas. Como apreciará el experto, para formas distintas de la esférica, se tendrían que especificar dos o tres dimensiones. Por ejemplo, normalmente se define un diámetro esférico equivalente (es decir, el diámetro de una esfera con el mismo volumen que la partícula (dv) o el diámetro de una esfera con el mismo área superficial que la partícula (ds). El diámetro medio en el contexto actual se refiere por lo general al modo, o al valor que tiene lugar más comúnmente, en la distribución de tamaños de partícula. Sin limitación, las metodologías utilizables por la presente invención para propósitos de medida de tamaños de partícula y distribuciones de tamaños de partícula incluyen: el análisis por formación de imagen (por ejemplo, microscopía óptica, microscopía electrónica, microscopía de transmisión electrónica); el tamizado (por ejemplo, tamices estándar calibrados, tamices de presión a chorro de aire, cribas sónicas y similares); la clasificación fluida; los procedimientos de sedimentación; el principio Coulter; los procedimientos con láser que incluyen procedimientos de dispersión de luz láser a bajo ángulo. En una práctica preferida, se utilizan tamices (cribas, mallas); en una práctica más preferida, se utilizan múltiples procedimientos. En el texto Partióle Size Measurement, Volumen I, 5a edición, Terence, Alian, Chapman and Hall, 1997, se encuentran diversas estrategias de medida del tamaño de partícula adecuadas para la presente invención, estando los contenidos íntegros del mismo incorporados en la presente memoria como referencia. El mecanismo de liberación controlada se obtiene preferiblemente por medios convencionales para tal liberación del fármaco; por ejemplo y sin limitación, el recubrimiento de las partículas con materiales y/o el uso de configuraciones físicas conocidas en la técnica con la intención de proporcionar perfiles de liberación sostenida, retardada, pulsátil u otros, para fármacos. A este respecto, véase generalmente «Multiparticulate Oral Drug Delivery» editado por Issac Ghebre-Sellassie, Marcel Dekker, Inc. 1994. Se prefiere el uso de recubrimientos. Las formulaciones de recubrimientos pueden ser bien una suspensión, o una disolución, que utilizan disolventes acuosos u orgánicos o mezclas. Las formulaciones de recubrimientos contienen típicamente el polímero de recubrimiento, uno o más plastificantes y otros agentes auxiliares de la formulación, tales como, sin limitación, antiadherentes, desespumantes, tensioactivos y similares. Para los recubrimientos de liberación retardada, el los polímero(s) utilizado(s) son sensibles al pH, típicamente insolubles a pH bajo, por ejemplo a un pH de 1 a aproximadamente 5, como el encontrado generalmente en el estómago, pero solubles a pH mayores, por ejemplo mayores de 5,5, como se encuentra típicamente en el intestino delgado. Los polímeros servibles para los recubrimientos de liberación retardada incluyen sin limitación: celulosa acetato ftalato hidroxipropilmetilcelulosa ftalato, Eudragit L100-55, Eudragit S100 y mezclas de Eudragit L100-55/S100. Para los recubrimientos de liberación sostenida, los polímeros utilizables incluyen sin limitación: hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, Eudragit RL100, Eudragit RS100, mezclas de Eudragit RL100/RS100, Eudragit S100, Eudragit NE30D, celulosa acetato, celulosa acetato butirato, silicona, dispersiones de etilcelulosa (disponibles comercialmente como Aquacoat® FMC y Surrelease® (coloran). En todos los casos el espesor del recubrimiento es aquel que es suficiente para proporcionar la estabilidad mecánica necesaria y el comportamiento en disolución adecuado. Aunque la determinación del espesor apropiado se encuentra por esto dentro de la práctica de la técnica, se prefiere que para los recubrimientos de liberación retardada, los espesores sean desde aproximadamente 20 pm a aproximadamente 30 pm. Para el recubrimiento de liberación sostenida, el espesor preferido es de aproximadamente 5 pm a aproximadamente 50 pm. Como entenderán los expertos, se pueden utilizar diversas técnicas conocidas para recubrir el compuesto farmacéuticamente activo en forma multipartícula. Simplemente, a modo de ejemplo, tales técnicas incluyen el uso de sistemas de recubrimiento acuosos y basados en disolventes, es decir disolventes mixtos de agua y disolventes orgánicos, y el uso de disoluciones o suspensiones tales como dispersiones de látex comprendidas por los polímeros de recubrimiento. Las multipartículas se pueden recubrir también por un equipo de lecho fluido, incluyendo el lecho fluido rotatorio con pulverizador superior y los lechos con pulverizador inferior con accesorios Wurster, por ejemplo. Las multipartículas se pueden recubrir también en máquinas de recubrimiento con bandeja ventilada lateralmente, utilizadas típicamente para comprimidos recubiertos. La cantidad de recubrimiento depende del perfil final de liberación deseado y la determinación del mismo se encuentra dentro del ámbito de la técnica 5 habitual. Sin restricciones, el recubrimiento se presenta preferiblemente, en términos de peso (p/p de partículas nucleares), en una cantidad de aproximadamente 5% a aproximadamente 100% en peso de la composición farmacéutica, más preferiblemente desde aproximadamente 5% a 50%; aún más preferiblemente desde aproximadamente 10% a aproximadamente 50%. 10 La composición farmacéutica de la invención se provee preferiblemente como una forma farmacéutica cuyo tamaño y forma son adecuados para la administración por ingestión forzada; más preferiblemente la forma farmacéutica posee medios por esto para permitir su división en tamaños menores para dosis inferiores, por ejemplo por rayada y similares. 15 Como se usa en la presente memoria, la expresión «animal de compañía» se refiere a animales domesticados. Los animales de compañía excluyen a humanos. Preferiblemente, el animal es un mamífero. Los ejemplos de animales de compañía incluyen, pero no se limitan a perros, gatos y caballos. Los animales de compañía preferidos son perros y gatos. 20 El término «sabor agradable» se refiere a la aceptación o la ingestión voluntaria (de libre elección) de una composición farmacéutica por animales de compañía, medida por una prueba estándar de sabor, tal como una prueba de aceptación, una prueba de preferencia o una prueba de consumo. Estas pruebas se describen en el documento U.S.S.N. 10/091.202, presentado el 5 de marzo de 25 2002, incorporado en la presente memoria, supra.

La expresión «compuesto para mejorar el sabor», como se usa en la presente memoria, incluye cualquier composición que modifique el sabor del compuesto farmacéuticamente activo al que se añade, y más concretamente mejora el sabor del compuesto farmacéuticamente activo medido por una prueba estándar de sabor, tal como una prueba de aceptación, una prueba de preferencia o una prueba de consumo. Preferiblemente, la diferencia entre el índice de aceptación voluntaria de la composición farmacéutica que contiene el compuesto para mejorar el sabor y el compuesto farmacéuticamente activo sin el compuesto para mejorar el sabor es significativa estadísticamente a un nivel de confianza del 95%. Preferiblemente, un compuesto para mejorar el sabor proporciona una aceptación voluntaria por el animal de compañía del compuesto farmacéuticamente activo mayor o igual a aproximadamente un 80% de aceptación voluntaria, y más preferiblemente, aproximadamente un 90% de aceptación voluntaria, determinado por las pruebas mencionadas antes. «Aceptación» o «aceptación voluntaria» se refiere a que el animal se lleva a la boca la forma farmacéutica de forma voluntaria. Se prefiere que el animal se lleve voluntariamente la forma farmacéutica a la boca en 10 minutos. Se prefiere más que el animal se lleve a la boca la forma farmacéutica de forma voluntaria en 5 minutos. Lo más preferido es que el animal se lleve a la boca la forma farmacéutica de forma voluntaria en 2 minutos. «Administrare de forma íntegra» se refiere a que la forma farmacéutica se puede administrar en una forma convencional por la cual los comprimidos se suministran a los animales de compañía de manera que el comprimido se trague en una forma sustancialmente intacta. Esto se conoce también como el procedimiento «de ingestión forzada».

«Friabilidad» es una medida de la resistencia del comprimido a la fuerza mecánica. Una prueba estándar para la friabilidad de un comprimido se recoge en la Farmacopea Estadounidense, 24a edición, <1216>, Friabilidad de comprimidos. La «dureza del comprimido» es la fuerza necesitada para romper o triturar un comprimido en una prueba de compresión diametral. La prueba consiste en colocar un comprimido entre dos yunques y aplicar una presión sobre los yunques hasta que el comprimido se rompa. La fuerza se mide por lo general en unidades de kilopondios, newton, strong-cobb o libras. Además de tener un sabor agradable, se prefiere que la forma farmacéutica sea tal que se pueda dosificar de forma convencional (conocida también como «de ingestión forzada») que es característica de una forma farmacéutica administrable de forma íntegra. Este es un requisito importante para las formas farmacéuticas que se pueden necesitar para administrarse a animales que están demasiado enfermos como para aceptar la medicación por su libre elección o para ciertos animales que por alguna razón en algunas ocasiones no aceptan la forma farmacéutica por libre elección. Las formas farmacéuticas administrables de forma íntegra se pueden trituran o moler por el dueño, el cuidador, el farmacéutico o el veterinario, de manera que se puedan espolvorear o mezclar con la comida, disolverse o suspenderse en un líquido, mezclarse con alimentos semisólidos tales como la mantequilla de cacahuete o los remedios con sabor a malta para las bolas de pelo, que se puedan administrar directamente o untar sobre el pelaje (es decir, en el reverso de una pata delantera) para la ingestión por el animal durante su propio aseo. La adición del compuesto para mejorar el sabor al compuesto farmacéuticamente activo aumenta o mejora el sabor de la composición farmacéutica mejorando la aceptación, tal como por el sabor o el olor, del compuesto farmacéuticamente activo, a través de la introducción de un compuesto deseable y muy marcado, que sea atractivo para el animal. Por lo tanto, si el compuesto farmacéuticamente activo es inaceptable para un animal, tal como cuando tiene un sabor amargo, o alternativamente, cuando tiene un sabor neutro, el compuesto para mejorar el sabor no solo enmascara el sabor desagradable asociado al compuesto farmacéuticamente activo sino que también atrae al animal al compuesto farmacéuticamente activo, de manera que ingiera voluntariamente la composición farmacéutica, dando como resultado una composición farmacéutica de sabor agradable. Por «inaceptable» se entiende una degustación amarga o neutra para un animal de compañía tal como un perro, un gato o un caballo. Los compuestos para mejorar el sabor de la invención pueden ser cárnicos o no cárnicos procedentes de la carne. El término «carne» se refiere a vaca, cordero o aves de corral. Además, puede ser basada en pescado o procedente de pescado. Los compuestos para mejorar el sabor son preferiblemente no cárnicos o derivados no cárnicos, y no basados en pescado o derivados no basados en pescado. Los compuestos para mejorar el sabor utilizados en la presente invención para mezclarse con los compuestos farmacéuticamente activos normalmente están disponibles comercialmente y por lo general son aptos para su uso en industrias alimenticias. Los compuestos para mejorar el sabor de la presente invención, incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, saborizantes lácteos, una mezcla de hierbas naturales y especias, sabor artificial a huevo, sabor artificial a carne, sabor artificial a pollo, sabor artificial a pescado o sabor a levadura o una combinación de éstos. Estos están disponibles comercialmente. Los saborizantes lácteos son aquellos derivados de la leche o el queso pero preferiblemente de leche y quesos bajos en grasas, por ejemplo leche evaporada o leche desnatada o leche malteada, suero u otros productos lácteos. Alternativamente, el saborizante puede ser queso artificial (capstán sódico). Además se puede utilizar soja o una sustancia caseica vegetal como saborizante. Los compuestos para mejorar el sabor pueden ser una mezcla de hierbas y especias naturales en combinación. Estas hierbas y especias naturales incluyen, por ejemplo, especias tales como la pimienta de Jamaica, el anís, la semilla de alcaravea, el cardamomo, la semilla de apio, la canela, la casia, el trébol, el cilantro, el comino, el pimentón dulce, la semilla de eneldo, la semilla de hinojo, el jengibre, la semilla de mostaza, la nuez moscada, el azafrán, la pimienta negra, pimienta blanca y similares, y hierbas tales como la albahaca, el laurel, el eneldo, la mejorana, el orégano, el romero, la salvia, la ajedrea, el estragón, la cúrcuma y el tomillo. Además, el compuesto para mejorar el sabor puede incluir condimentos, que son productos mezclados secos que contienen especias y/o hierbas así como saborizantes adicionales opcionales, sal, azúcar y almidones. El compuesto para mejorar el sabor puede ser además un saborizante artificial. El término «artificial» significa que no tiene un origen animal natural. Estos incluyen los sabores a fruta, los sabores vegetales, los sabores a queso, los sabores a semillas y similares. Muchos de estos sabores artificiales se enumeran en Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, Vol. 11 , páginas 24-28 (1994), cuyo contenido se incorpora como referencia.

Otros compuestos para mejorar el sabor incluyen saborizantes artificiales de carne, carne de aves de corral y pescado. Estos incluyen, por ejemplo, productos tales como carne artificial de vaca o carne artificial de vaca, productos porcinos vegetarianos o artificiales, incluyendo productos de jamón vegetariano, beicon vegetariano, salchicha vegetariana, carne vegetariana de aves de corral (es decir pavo, pollo y similares), productos artificiales de pescado y similares. Además, el compuesto para mejorar el sabor puede proceder de una levadura. Se pueden utilizar levaduras del grupo de ascomicetos o asporágenos. También se incluyen las levaduras del mismo género que pertenecen al orden de los Ustilaginales (en los Basidiomicetos) y las levaduras del mismo género que pertenecen a la familia de los Esporobolomicetos y Esporobolomicetacea. Sin embargo, se prefiere que la levadura sea una levadura en polvo disponible comercialmente, tal como una levadura primaria en polvo, es decir Sacchanomyces cerevisiae, una levadura de tórula primaria en polvo, es decir Torulopsis utilis, y una levadura secundaria, es decir levadura de cerveza en polvo, es decir Saccharomyces cerevisiae y Saccharomyces carlsbergensis. Además, el compuesto para mejorar el sabor puede tener un origen vegetal, es decir harina de soja o aceite de semilla de algodón. Los compuestos para mejorar el sabor utilizados en la presente invención no son tóxicos y son aptos para alimentos. Preferiblemente son digestibles y no tienen efectos secundarios adversos gastrointestinales asociados, por ejemplo, flatulencia excesiva o dolores gastrointestinales y similares. Además, el compuesto para mejorar el sabor es aquel que no afecta de forma significativa la eficacia del componente farmacéuticamente activo con el que se asocia, es decir no inhibe significativamente y más preferiblemente no inhibe la acción del fármaco. Los compuestos preferidos para mejorar el sabor incluyen a la proteína vegetal hídrolizada, mezclas de saborizantes naturales y especias tales como Sirius Stuff™ y Dog Bone marinade®, fabricados por Dirigo Corp., carne de vaca vegetariana, beicon vegetariano y ajo tostado, fabricados por Geneva Ingredients, Inc., mezclas de leche desnatada en polvo, leche malteada, suero y otros productos, tal como All diary Blend™, saborizante de levadura, especialmente Sacc/iaromyces ce/ew's/ae al 100%, tal como levadura de cerveza en polvo Brewtech™, mezclas de proteínas y grasas animales formuladas para suplir al huevo entero, tal como Eggsact™, y mezclas de polvos de productos de quesos blancos y amarillos, y corteza de queso tal como Cheese Plus Cheese™, fabricado por International Ingredients Corp., mantequilla de cacahuete y pollo artificial, fabricado por Bush Bake Alian Americas, carne artificial de vaca fabricada por Pharmachemie en Syracuse, Nebraska, o mezclas de éstos. El compuesto para mejorar el sabor está presente en la composición farmacéutica de sabor agradable en cantidades eficaces para hacer al fármaco de sabor agradable para el animal de compañía y si el fármaco tiene un sabor inaceptable, en una cantidad eficaz para enmascarar el sabor, es decir cantidades para mejorar el sabor. Se prefiere que el compuesto para mejorar el sabor pueda estar presente en cantidades que oscilan desde aproximadamente 0,025% a aproximadamente 99% en peso de la forma farmacéutica, más preferiblemente el compuesto para mejorar el sabor está presente en la cantidad que oscila desde aproximadamente 0,75% a aproximadamente 50% y más preferiblemente desde aproximadamente 1% a aproximadamente 25% en peso de la composición farmacéutica de sabor agradable; en ambos ejemplos anteriores, la levadura está excluida preferiblemente de estas limitaciones porcentuales. Respecto al sabor a levadura, se prefiere que la levadura esté presente en una cantidad que oscile desde aproximadamente 2% a aproximadamente 25% en peso de las composiciones farmacéuticas, más preferiblemente desde aproximadamente 5% a aproximadamente 20% en peso de la composición farmacéutica. El compuesto para mejorar el sabor se suministra al animal de compañía junto con compuestos farmacéuticamente activos, por ejemplo, fármacos veterinarios, administrados normalmente a animales de compañía, que incluyen sin limitación: amebicidas, tricomonacidas, analgésicos, anoréxicos, antiartríticos, antibacterianos, antibióticos, anticoagulantes, antidepresivos, antihistamínicos, antineoplásicos, antiparkinsonianos, antipirépticos, antiespamódicos, anticolinérgicos, antivíricos, fármacos cardiovasculares, anticonceptivos, diuréticos, agentes de fertilidad, hematínicos, hormonas, laxantes, compuestos parasimpáticos, parasimpaticomiméticos, psicoestimulantes, sedantes, simpaticomiméticos, antiinflamatorios, barbitúricos, estimulantes, tranquilizantes, y similares. Los ejemplos incluyen carprofeno, selegelina, icopexil, metanfetamina, metciclotiazida, cefalexmina, cefaloglicína, cloxacilina, fenoxietilpenicilina, eritromicina, pargilina, efedrina, codeína, metilciclotiazida, metarbital, deserpidina, pentobarbital, isoproterenol, peperazina, estrona, hidroclorotiazida, etclorvinol, clorazepato, sulfametizol, fenazopiridina, oxitetraciclina, tetranitrato de pentaeritritol, dietilestilbestrol, 1-hiosciamína, etaverina, pentilentetrazol, griseofulvina, ampicilina, fendimetrazina, meprobamato, estrógenos conjugados, testosterona, pralidoxima, dicloxacilina, isoniacida, mandelato de metanamina, fenacetaína, ácido acetilsalicílico, cafeína, bitartrato de hidrocodona, oxacilina, fentermina, bisacodil NF, fenmetrazina, efedrina, guayacolato de glicerilo, fenobarbital, teofilina, sulfonamida, fenoximetilpenicilina, kanamicina, tetraciclina, hetacilina, metampicilina, glicinato de aluminio, paracetamol, salicilamida, metiltestosterona, hidroxinaftoato de befenium, tetranitrato de eritritilo, prociclidina, digoxina, ciclizina trimetoprim, sulfametoxazol, bencilpenicilina, papaverina, hidralazina, alobarbital, paracetamol, metandrostenolona, dimetindeno, xilometazolina, tolazolina, tripenalennamina, reserpina, adifenina, etinamato, belladona, piperacetazina, rifampina, warfarina, prometazina, sulfinpirazona, fenilbutazona, oxifenbutazona, carbamazepina, imipramina, furosemida, trinitrato de glicerilo, isoproterenol, bromisovalum, pentilentetrazol, isometepteno, bromuro de oxifenonium, amantadina, carbonato de litio, butirofenona, hidroxizinas, gonadotropina coriónica, menotropinas, cianocobalamina, dipiridamol, casantranol, dioctil sodio sulfosuccinato, metilfenidato, tiroxina, anfetamina, clordiazepoxido, diazepam y sulfisoxazol, cefalexina; cloramfenicol; lincomicina; clorhidrato de lincomicina monohidratado; oxitetraciclina; tetraciclina; tilosina, salícilazosulíapiridina («Azulfidina»); sulfadimetoxina; trimetorprim-sulfadiazina («Tribrisssen»), corticotropina (ACTH); acetato de cortisona; acetato de desoxicorticosterona (siglas en inglés, DOCA); dexametasona; acetato de hidrocortisona; fenilbutazona; prednisolona, mibolerona; progesterona; L-tiroxina (T4, tetrayodotironina), aracolina acetarsol; bromhidrato de arecolina; embonato (o hidroxinaftoato) de befenium; clorhidrato de bunamidina; citrato de dietilcarbamazina; diclorofeno; disofenol; hexilresorcinol; mebendazol; niclosamida; sales de piperazina, ácido barbitúrico, fenobarbital sódico, tiopental sódico, anfetamina, dextroanfetamina, difenilhidantoína, fenobarbital, maleato de acepromazina; clorpromazina; clorhidrato de meperidina; meprobamato, norpinefrina, epinefrina, isoproternol, efedrina, atropina, metscopolamina, maleato de clorfeniramina; tripelennamina, sulfato de anfetamina; cloruro de betanecol; ciclofosfamida; mitotano (o.p' DDD); D-penicilamina, mercaptomerina, clonnerodrina, acetazolamida, ciclotiazida, clorotiazida, meperidina, darbazina, digoxina, quinidina, procainamida, lidocaína, aminofilina y similares. En general, cualquier mejora en la aceptación de una forma farmacéutica de sabor agradable que contiene principios farmacéuticamente activos es deseable sobre las formas farmacéuticas que no se formulan para aumentar el sabor agradable. Se prefiere que la forma farmacéutica de sabor agradable tenga un índice de aceptación de aproximadamente el 30% o superior. Se prefiere más una forma farmacéutica de sabor agradable con un índice de aceptación de aproximadamente el 50% o superior. Se prefiere aún más una forma farmacéutica de sabor agradable con un índice de aceptación de aproximadamente el 80% o superior. Lo más preferido es una forma farmacéutica de sabor agradable con un índice de aceptación de aproximadamente el 90% o superior. El compuesto farmacéuticamente activo está presente en cantidades eficaces para tratar una enfermedad concreta o en cantidades profilácticamente eficaces. La cantidad farmacéuticamente eficaz varía con cada fármaco y se determina por el veterinario que prescribe el fármaco. El veterinario determinará la dosificación de los compuestos farmacéuticamente activos presentes que sean más adecuados. La cantidad dependerá de varios factores. Por ejemplo, variará con la forma de administración y el compuesto particular elegido, y además, variará con el animal en tratamiento, la edad del animal, el peso del animal y tipo de enfermedad a tratar. Sin embargo, la cantidad eficaz de fármaco a administrar no serla distinta si el compuesto para mejorar el sabor no estuviera presente. La composición farmacéutica de sabor agradable se puede administrar por vía oral, por ejemplo, con un diluyente inerte o con un vehículo comestible asimilable, o se puede encapsular en cápsulas de gelatina de cubierta dura o suave, o se puede comprimir en comprimidos, o en forma de trociscos, o se puede incorporar directamente en la comida de la dieta. Para la administración oral terapéutica, el compuesto activo y el saborizante se pueden incorporar con excipientes y utilizarse en forma de comprimidos, trociscos, cápsulas y obleas ingeribles, o alternativamente, se puede administrar en forma líquida. El compuesto para mejorar el sabor se puede añadir como recubrimiento para la forma farmacéutica o bien se incluye en o se separa de los recubrimientos de liberación controlada. Alternativamente, el compuesto para mejorar el sabor se puede pulverizar sobre la superficie de un comprimido o una pildora que contiene el fármaco. La composición farmacéutica puede contener un agente antimicótico y/o un agente antibacteriano. Preferiblemente, el compuesto para mejorar el sabor aumenta o al menos no disminuye la vida útil del compuesto farmacéuticamente activo. Además, el compuesto para mejorar el sabor aumenta la conformidad con un programa terapéutico para animales de compañía.

Los comprimidos, los trociscos, las pildoras, las cápsulas y similares pueden contener también lo siguiente: un aglutinante tal como el glicolato sódico de almidón, goma tragacanto, goma arábiga, polivinilpirrolidona, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como el fosfato dicálcico y la celulosa microcristalina; un disgregante tal como el almidón de maíz, el almidón de patata, el ácido algínico y similares; un lubricante tal como el estearato magnésico, el ácido esteárico, el polietilenglicol, el talco o sílice. Cuando la forma unitaria de dosificación es una cápsula, puede contener, además de materiales del tipo anterior, un vehículo líquido. Los recubrimientos u otros componentes pueden estar presentes para modificar la forma física de la composición farmacéutica. Por ejemplo, los comprimidos, las pildoras o las cápsulas se pueden recubrir con laca, azúcar o ambos, un edulcorante, metil- y propilparabenos como conservantes, colorantes, un pigmento y otros componentes tales como cereza. La composición farmacéutica de sabor agradable se prepara preferiblemente en una forma farmacéutica unitaria. En dicha forma, la preparación se subdlvide en dosis unitarias que contienen las cantidades apropiadas del compuesto farmacéuticamente activo junto con el compuesto para mejorar el sabor. La forma farmacéutica unitaria puede estar en una preparación envasada, tal como comprimidos, cápsulas, pildoras, pastillas, trociscos y similares, envasados. La forma farmacéutica unitaria sólida preferida es un comprimido duro. Por supuesto, cualquier material utilizado en la preparación de cualquier forma farmacéutica unitaria debe ser farmacéuticamente puro y sustancialmente no tóxico en las cantidades empleadas. Como se usa en la presente memoria, «vehículo farmacéuticamente aceptable» incluye cualquiera y todos los disolventes y medios de dispersión para sustancias farmacéuticamente activas y se conocen bien en la técnica. Excepto que cualquier medio convencional o compuesto sea incompatible con el principio activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas de la presente invención. En las composiciones farmacéuticas de sabor agradable se puede incorporar también más de un principio activo. La preparación de las composiciones farmacéuticas de sabor agradable de la presente invención se puede realizar utilizando uno cualquiera de una gran variedad de diferentes procedimientos conocidos. Uno de esos procedimientos es por granulación por vía húmeda, en el que los componentes, por ejemplo, el compuesto farmacéuticamente activo, el compuesto para mejorar el sabor y los excipientes se mezclan con un disolvente de granulación húmedo, tal como un disolvente acuoso o no acuoso o mezclas de disolventes, por ejemplo, como el agua o el alcohol, en un aparato de mezcla. La mezcla se seca utilizando técnicas conocidas en la técnica y entonces la mezcla seca se procesa generalmente redimensionando granulación a través de una trituradora para reducir el tamaño de las partículas. El lubricante y cualquier excipiente adicional se añaden entonces y se mezclan para proporcionar una mezcla homogénea uniforme. En otra variación, la mezcla se granula de forma simultánea en el vehículo de granulación y se seca utilizando un proceso de granulación en lecho fluido. Los granulos resultantes se trituran y se mezclan después con un lubricante. Las composiciones farmacéuticas de sabor agradable de la presente invención se pueden preparar por formulación por vía seca en la que el compuesto farmacéuticamente activo, el compuesto para mejorar el sabor y el vehículo se mezclan concienzudamente. Si es necesario se mezclan de forma homogénea los excipientes, los aglutinantes, los lubricantes, los disgregantes y los colorantes. Los ejemplos de excipientes adecuados son la lactosa y el glicolato sódico de almidón. La mezcla resultante se prepara entonces en una forma farmacéutica sólida. Si la forma farmacéutica final es un comprimido o un comprimido masticable, la composición se transfiere a una prensa de formación de comprimidos y se comprime en un comprimido a una presión de compresión apropiada para conseguir, preferiblemente, una dureza en el intervalo de aproximadamente 49 N a aproximadamente 245 N, a presiones de compresión de aproximadamente 112,5 kg/cm2 a aproximadamente 140,5 kg/cm2. El producto así obtenido tiene la dureza deseada, y se descubrió un bajo nivel de friabilidad en los comprimidos. De forma alternativa, la mezcla se puede encapsular por una cubierta de gelatina para formar una cápsula, utilizando técnicas conocidas por alguien experto habitual en la técnica. Igualmente, las pildoras y los trociscos se preparan usando técnicas convencionales conocidas por los expertos. De forma alternativa, las composiciones farmacéuticas de sabor agradable de la presente invención se pueden fabricar en formas, texturas y estructuras mímicas para simular alimentos, tales como galletas, quesos, trozos de carne y similares. Los presentes inventores han descubierto que cuando los compuestos para mejorar el sabor de la presente invención se añaden a compuestos farmacéuticamente activos, los animales de compañía no son sólo atraídos hacia ellos, sino que también ingieren y tragan voluntariamente las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos para mejorar el sabor. Estos se describen en los siguientes ejemplos. Además, los presentes inventores han descubierto que la adición de los compuestos para mejorar el sabor en cantidades eficaces para aumentar el sabor hicieron las composiciones farmacéuticas más estables y aumentó la vida útil cuando estaba presente el compuesto para mejorar el sabor de la presente invención. A menos que se indique lo contrario, los porcentajes están en peso de la composición farmacéutica. El término cantidad «eficaz» de un fármaco se refiere a una cantidad no tóxica pero suficiente de un compuesto para proporcionar el efecto terapéutico o profiláctico deseado. «Vehículos» o «excipientes» como se usan en la presente memoria se refieren a un material vehículo adecuado para la administración sólida oral de fármacos e incluye cualquier material de ese tipo conocido en la técnica, por ejemplo, diluyentes, aglutinantes, agentes de granulación, disgregantes, lubricantes, colorantes y similares. Los saborizantes utilizados en los ejemplos son como sigue: El sabor a carne de vaca vegetariano, Geneva Ingrediente, Inc, Waunakee, Wl, es una mezcla de maltodextrina, extracto de levadura autolizada, aromas naturales, aceite vegetal parcialmente hidrogenado (soja y/o semillas de algodón), cebolla en polvo y dióxido de silicio. El sabor vegetariano a beicon, Geneva Ingredients, Inc., Waunakee, Wl, es una mezcla de maltodextrina, aromas naturales, aceite de cacahuete, sabor a humo natural y dióxido de silicio. El sabor a ajo tostado, de Geneva Ingredients, Inc., Waunakee, Wl, es una mezcla de sal, maltodextrina, extracto de levadura autolizada, aromas naturales, aceite vegetal parcialmente hidrogenado (semillas de algodón o soja) y dióxido de silicio. El sabor artificial a carne de vaca en polvo, de Pharma Chemie, Lincoln, NE, es una mezcla de proteína vegetal hidrolizada, aroma natural y aceites vegetales hidrogenados. Brewtech (Dried Brewers Yeast, International Ingredient Corporation, St. Louis, MO), es Saccharomyces ce visiae secada al 100% procedente de la industria cervecera que se destila para eliminar el alcohol, desamargada de forma natural y secada con rodillos. Eggsact (Dried egg replacer, International Ingredient Corporation, St. Louis, MO), es una mezcla especial de proteínas y grasa animales formuladas para suplir o complementar a huevos enteros. Cheese Plus Cheese product, International Ingredient Corporation, St. Louis, MO, es una mezcla de productos en polvo de quesos blancos y amarillos y de corteza de queso. Un subproducto de alimentos azucarados de International Ingredient Corporation, St. Louis, MO, se produce a partir de subproductos de mezclas de bebidas envasadas en seco, mezclas de gelatina seca, caramelo sólido, y productos alimentarios especializados similares, que tienen un contenido en azúcar elevado y ácido cítrico. El sabor a cacahuete Trusil N/A, de Bush Boake Alien Americas, Chicago, IL, es una mezcla de saborizantes de la lista FEMA GRAS, con secreto industrial. El sabor artificial a pollo, de Bush Boake Alien Americas, Chicago, IL, es una mezcla de saborizantes de la lista FEMA/GRAS, con secreto industrial.

Sirius Stuff™, de Dirigo Corporation, Boston, MA, es una mezcla de levadura, ajo, sal, hierbas, alga marina y soja fermentada. Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran adicionalmente la invención.

EJEMPLOS Definiciones Se utilizaron tres polímeros hidrófilos diferentes para formular los comprimidos matriz de liberación controlada como se indica posteriormente en la presente memoria. Estos son: 1) Los polímeros Methocel® (Dow Chemical Company, Midland, Michigan) son polímeros de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC). Están disponibles en calidades USP, JP y EP. Existen múltiples calidades disponibles de polímero, como se muestra en la tabla A, que representa una variedad de viscosidades e índices de hidratación.

Tabla A. Calidades USP de Methocel® (Productos Premium) Calidad del E 10MP producto Methocel K 100LVP K4 P K 15 MP K100 P E 4MP (sólo LC) Premium* Tipo de sustitución 2208 2208 2208 2208 2910 2910 USP" Viscosidad nominal, 2,0% en 100 4000 15000 100000 4000 10000 agua Metoxilo (%) 19-24 19-24 19-24 19-24 28-30 28-30 Hidroxipropoxilo 7-12 7-12 7-12 7-12 7-12 7-12 (%) Humedad (%) en 3 3 3 3 3 3 el envase (máx.) Calidad del E 10 P producto ethocel K 100LVP K4MP K 15 MP K100 P E 4MP (sólo LC) Premium* * Disponible también en calidac es de liberación controlada (LC) de hidratación más rápida ** Disponible también en calidades EP y JP. Referencia: DowChemical, «Formulating for CR with Methanol Premium cellulose esters», 1995; incorporado en la presente memoria como referencia.

La hidratación del polímero HPMC da lugar a la formación de gel en la superficie y por lo tanto ralentiza la penetración del agua en el núcleo del comprimido. Según aumenta la velocidad de hidratación del polímero, se observarán con más probabilidad las propiedades de liberación sostenida adecuadas debido a la rápida formación de una capa de gel inicial. La fuerza del gel es una función directa tanto de la viscosidad del polímero como de la concentración. Para los productos Methanol® Premium, la serie «K» es la más rápida en hidratarse (seguida por los productos Methocel® E Premium). Esto se debe a los efectos combinados de un inferior índice de sustitución para el grupo metoxilo hidrófobo y un mayor índice de sustitución de hidroxipropoxilo hidrófilo. La viscosidad de los geles Methocel® es relativamente independiente del pH; sin embargo, si la solubilidad del fármaco varía drásticamente a lo largo de un intervalo determinado de pH, la liberación puede depender del pH. Los productos Methocel® son polvos sueltos de color blanco a blancuzco que están disponibles en sacos con forro múltiple de 22,7 kg y tienen una vida útil de 36 meses. Para las calidades Methocel® Premium, el 100% del tamaño de partícula es menor de la abertura de malla 30 (99% < de abertura de malla 40). Las calidades de liberación controlada están disponibles en forma de hidratación rápida y tienen un parecido tamaño de partícula menor (serie E 95% < de abertura de malla 100, serie K 90% < de abertura de malla 100). 2) Polyox® (Water Soluble Resins (WSR) (The Dow Chemical Company, Midland, Michigan, anteriormente Union Carbide Coro.) son polímeros no iónicos de poli (óxido de etileno). Están disponibles en un amplio intervalo de pesos moleculares como se muestra en la tabla B.

Tabla B. Calidades NF de Polyox (resinas solubles en agua) Cuando se usa en un comprimido matriz convencional, Polyox se hidrata 5 rápidamente para formar una capa de gel sobre la superficie del comprimido. La liberación del principio farmacéuticamente activo o tiene lugar por la difusión a través de esta capa de gel y la posterior erosión del comprimido. Como los polímeros Polyox® son no iónicos, no se espera la interacción con sustancias fármaco activas. La estabilidad de almacenamiento puede ser un problema para los comprimidos compuestos por óxido de polietileno debido a la posibilidad de escisión de cadenas mediante la autooxidación. Por ejemplo: • El hidroxitolueno butilado (siglas en inglés, BHT) y la vitamina E estabilizan eficazmente el Polyox WSR en condiciones de almacenamiento y uso. • La estabilidad del producto se mejora en gran medida reduciendo al mínimo la exposición a largo plazo del polímero a altas temperaturas y oxígeno. • Los comprimidos se pueden estabilizar eficazmente controlando la concentración de antioxidantes en la formulación final.

Todas las calidades WSR de Polyox® se suministran con 100 a 1000 ppm de BHT para funciones antioxidantes. 3) Resinas Carbopol® (Noveon, Inc., Cleveland, Ohio). Las resinas Carbopol® son polímeros del ácido acrílico de peso molecular muy elevado, que están reticulados químicamente con alcoholes polialquenílicos o divinilglicol. Las resinas Carbopol® no se disuelven en agua pero en cambio forman dispersiones coloidales de gel. Las resinas Carbopol® están disponibles en tres calidades: 934P NF, 971 P NF y 974P NF. Las calidades se diferencian según el grado de reticulación, el reticulante y el disolvente de polimerización, como se describe en la tabla C. Las calidades preferidas son 971 P y 974P debido a la presencia de un bajo nivel de residuos de benceno en 934P. Tabla C. Calidades NF de las resinas de Carbopol® Aunque las resinas Carbopol® no son solubles en agua, son hidrófilas y absorben agua fácilmente. El mecanismo de liberación de los comprimidos de matriz Carbopol® es diferente conceptualmente de los comprimidos de matriz comprendidos por polímeros solubles en agua. Después de la hidratación, Carbopol® se hincha rápidamente para formar un gel en la interfase superficial. Cuando se hidrata completamente, la presión osmótica interna provoca la rotura de la estructura, fundamentalmente por desprendimiento de fragmentos separados del hidrogel. Estos fragmentos de hidrogel permanecen intactos, y el fármaco se libera por difusión a través de la capa de gel. El hinchamiento de las resinas de Carbopol® se afecta por el pH del medio circundante. El máximo hinchamiento se observa en el intervalo de pH 5-9. Esto lleva a la liberación del fármaco dependiente de pH a partir de los comprimidos matriz de Carbopol®. Las resinas Carbopol® son polímeros sintéticos, que tienden a ser más consistentes que los productos semisintétícos o naturales. La prueba de estabilidad de almacenamiento realizada por 6F Goodrich sugiere una estabilidad química. Por ejemplo, Carbopol® 934P se mantuvo a temperatura ambiente y a 80 °C durante dos años, y los comprimidos de prueba con teofilina se prepararon cada mes. No se observaron cambios significativos en los perfiles de liberación.

Otros materiales utilizados en los siguientes ejemplos se describen a continuación: Aquacoat® (FMC Corporation, Philadelphia, Pennsylvania) es una dispersión acuosa (sólidos totales aproximadamente el 30%) del polímero de etilcelulosa en agua. También contiene pequeñas cantidades de laurilsulfato sódico y alcohol cetílico. Cuando se pulveriza sobre una superficie, el medio de dispersión (agua) se evapora y las partículas individuales del polímero de tamaño inferior a un micrómetro coalescen para formar una película. Esta película proporciona una barrera de difusión para las moléculas del fármaco que produce una liberación sostenida del fármaco con una duración prolongada.

Eudragit S100 (Rohm Pharma, Piscataway, New Jersey) es un copolímero aniónico compuesto de ácido metacrílico y metacrilato. Es insoluble en ácidos pero se hace soluble en el líquido intestinal a partir de pH 7.

EJEMPL0 1 Este ejemplo muestra el aumento en la aceptación voluntaria (de libre elección) por perros de comprimidos placebo que tienen un compuesto de mejora de sabor en ellos (con sabor) respecto a los comprimidos sin tal compuesto (sin sabor) o con Bitrex (con un conocido sabor amargo desagradable).

Este ejemplo muestra que los perros aceptan los comprimidos con sabor más fácilmente que los comprimidos que no contienen sabor o comprimidos que contienen un material con sabor desagradable conocido, tal como Bitrex. Se analizó un grupo de 25 perros, y a cada perro se le presentó la elección de tres de cinco tratamientos. Los perros se dejaron en ayunas durante la noche y se les presentó los comprimidos en sus platos de comida habituales. Los platos se retiraron después de 5 minutos. El placebo con Bitrex se analizó en un estudio separado pero similar. Los resultados de la prueba se muestran en la tabla 1.

Tabla 1 : Aceptación canina de comprimidos placebo con y sin sabor.

EJEMPLO 2 Este ejemplo muestra las propiedades de liberación controlada (disolución a lo largo del tiempo) de comprimidos matriz que contienen carprofeno, preparados por procedimientos de la técnica anterior utilizando diversos recubrimientos poliméricos. Los comprimidos matriz de liberación controlada prototipo que contienen carprofeno se prepararon por un procedimiento de compresión directa utilizando la máquina de comprimir Manesty Type F (Manesty, Knowsley, erseyside, Reino Unido). Los comprimidos contenían un excipiente polimérico, que moderaba la liberación de carprofeno. Durante 20 minutos se mezcló carprofeno, lactosa Fast-Flo® y el polímero. La mezcla se pasó luego a través de un tamiz con una abertura de malla del n°40 y se mezcló durante 20 minutos más. Se añadió estearato de magnesio (1 % del peso total de la mezcla) y se mezcló durante 3 minutos más. Para los comprimidos de 25 mg más pequeños, se utilizó un instrumental de 10,16 mm x 5,08 mm y para los comprimidos de 100 mg más grandes, se utilizó un instrumental de 16,129 mm x 8,604 mm en forma oblonga. Dependiendo de la formulación, se consiguió una dureza del comprimido de 1098 N a 167 N. En la tabla 2 se muestra un resumen de los lotes fabricados. En la tabla 3 están los perfiles de disolución promedio (in vitro, dadas para estas formulaciones como porcentaje en función del tiempo a pH 7,5 a diferentes niveles y tipos de recubrimiento polimérico).

Tabla 2: Resumen de los comprimidos matriz de liberación controlada fabricados para detección sistemática.

Tabla 3: Perfiles de disolución promedio (%) a pH 7,5 para las formulaciones del ejemplo 2.

Número 0,5 h 1 h 2 h 4 h 8 h 12 h 16 h 20 h 24 h de lote 37255-008 7,9 11,4 19,5 34,4 60,8 74,2 82,1 86,7 89,5 37255-009 14,2 23,1 62,0 85,8 93,7 95,1 94,8 95,6 95,6 37255-010 0,4 0,7 1 ,7 4,3 12,1 22,7 33,3 44,1 53,5 37255-011 3,2 4,8 7,9 14,0 27,1 39,8 52,6 64,3 75,0 37255-012 4,4 10,0 24,6 53,8 91,8 96,6 96,5 97,0 97,8 37255-028 19,7 33,9 55,8 78,8 92,4 93,9 93,7 94,3 95,4 37255-29A 1 ,2 2,2 4,7 12,5 70,8 92,2 97,6 97,4 97,1 37255-29B 0,6 1 ,1 2,7 6,2 14,4 23,1 33,1 46,5 92,5 37255-30A 5,9 9,4 16,6 33,0 63,3 89,3 97,9 98,2 99,3 37255-30B 6,5 8,7 13,5 21,5 38,0 49,8 68,2 81,0 93,7 37255-40 5,4 8,6 13,7 22,6 36,7 47,4 56,2 63,6 69,6 37255-41 4,0 6,0 9,7 17,7 34,3 50,0 61 ,9 71,6 80,8 37255-45A 5,3 9,4 17,0 30,5 52,9 69,3 82,0 91,1 97,4 37255-45B 7,0 13,0 23,9 40,7 67,1 84,7 94,3 99,2 101,4 37255-46A 6,1 9,4 15,4 26,7 48,3 67,5 81 ,7 89,3 92,5 37255^6B 10,2 14,4 21 ,4 33,7 56,7 73,3 82,7 88,1 88,5 EJEMPLO 3 Este ejemplo muestra las propiedades de liberación controlada (disolución a lo largo del tiempo) de comprimidos matriz que contienen carprofeno utilizando polímeros específicos de Polyox.

Las formulaciones que contenían carprofeno al 20,08%, lactosa Fast-Flo® como filtro, polímero y estearato de magnesio al 1% como lubricante se fabricaron por un procedimiento de compresión directa similar al dado en el ejemplo 2. La proporción de polímero y lactosa Fast-Flo® varió. El peso total de los comprimidos y el instrumental utilizado fue dependiente de la fortaleza del comprimido. Los niveles del polímero para las tres fortalezas fueron las mostradas en la tabla 4. En la tabla 5 se dan los perfiles de disolución promedio (in vitro) para estas formulaciones en porcentaje, en función del tiempo a pH 7,5.

Tabla 4. Calidades de Polyox y niveles utilizados en la detección sistemática de los comprimidos matriz de liberación controlada de carprofeno.

Lote 36423-154D Lote 36423-159A 15% Polyox WSR Coagulant 20% Polyox WSR 205 (PM (PM 5 MDa) 600 KDa) Tabla 5: Perfiles de disolución promedio (%) a pH 7,5 para las formulaciones del ejemplo 3.

EJEMPLO 4 Este ejemplo informa sobre el comportamiento in vivo de los comprimidos matriz de liberación controlada. El ejemplo muestra el comportamiento in vivo de las formulaciones seleccionadas de comprimidos matriz de liberación controlada. Comparadas con las formulaciones de liberación inmediata, las formulaciones de liberación controlada muestran típicamente una concentración plasmática máxima menor (Cmá ; en unidades de pg/ml) y unos tiempos mayores (Tmáx; en unidades de horas) para alcanzar los valores Cmáx. El comportamiento farmacocinético in vivo de los comprimidos matriz de liberación controlada seleccionados que contienen carprofeno se determinó en perros sabuesos de laboratorio de un modo no cruzado. Aunque se determinaron las concentraciones de R- y S-carprofeno, sólo se presentan los datos para las concentraciones totales de carprofeno. A modo de comparación, y como control, se administró a los perros (ingestión forzada) una dosis de 4,4 mg/kg de carprofeno de liberación inmediata (Ll) en forma de dosis única y en forma de dos veces al día (BID) de 2 x 2,2 mg/kg. Los parámetros farmacocinéticos resultantes se calcularon y se muestran en la tabla 6. Los valores de Cmi»< y AUC (área bajo la curva de concentración plasmática y tiempo; unidades de pg/ml h) se muestran normalizados para una dosis de 4,4 mg/kg. Los valores en paréntesis son las desviaciones típicas.

Tabla 6: Resumen de los estudios farmacocinéticos con comprimidos matriz de liberación controlada. Número de lote y Liberación ¡n Formulación Cmta Tmta AUC dosis vitro Liberación 4,4 mg/kg 54,7 (6,5) 1,1 (0,5) 401 (64) inmediata Liberación 2,2 mg/kg BID 28,6 (5,7) 0,8 (0,3) 412 (127) inmediata 30% Methocel 37255-040 100 mg -70% en 24 h 5,9 (2,6) 3,3 (1,5) 88 (49) K4M 15% Polyox 37255041 100 mg -80% en 24 h 12,2 (6,1) 7,5 (3,4) 190 (74) Coagulant 37255-0292 X 25 10%Carbopol -90% en 12 h 26,2 (3,7) 1,8 (0,5) 195 (41) mg 971 P 37255-0302 X 25 15% Polyox -90% en 12 h 17,8(4,6) 4,0 (2,3) 176(48) mg Coagulant EJEMPLO 5 Este ejemplo establece que se pueden preparar comprimidos matriz de liberación controlada que contienen carprofeno y un compuesto para mejorar el sabor. Este ejemplo muestra cómo realizar comprimidos matriz de liberación controlada con sabor. De manera similar, se pueden fabricar comprimidos matriz con sabor, con otras sabores tales como sabor a levadura de cerveza y sabor artificial a carne de vaca en polvo. El nivel del sabor se debe elegir de manera que los comprimidos resultantes tengan un sabor agradable para perros, gatos u otros animales de compañía de interés. El tipo de polímero de control de velocidad (por ejemplo Methocel, Polyox o Carbopol) y su nivel en la formulación del comprimido se deben elegir de manera que el compuesto farmacológicamente activo incorporado en los comprimidos se libere a la velocidad de liberación in vitro deseada y tenga las características de comportamiento in vivo deseadas. El peso total del comprimido debe ser tal que cada comprimido contenga la cantidad deseada del principio activo. Los parámetros de fabricación tales como el instrumental del comprimido y la dureza del comprimido deben ser los apropiados para la aplicación. Otros procedimientos de producción de comprimidos tales como la granulación por vía húmeda y por vía seca, incluyendo la compactación por rodillos y la granulación en lecho fluido, pueden ser los apropiados. Estas selecciones son evidentes para alguien experto en la técnica. Los comprimidos matriz de liberación controlada con sabor que contienen 25 mg de carprofeno se fabricaron por un procedimiento de compresión y mezcla directa similar al descrito en el ejemplo 2. En la tabla 7, la formulación 37255- 122A está constituida por 16,7% de carprofeno, 60,3% de lactosa Fast-Flo®, 15% de Polyox Coagulant (P.M. 5 MDa), 7% de Sirius Stuff como saborizante y 1% de estearato de magnesio. La formulación 37255-122B está constituida por 16,7% de carprofeno, 59.8% de lactosa Fast-Flo®, 15% de Polyox Coagulant (P.M. 5 MDa), 7.5% de Cheese Plus Cheese como saborizante y 1% de estearato de magnesio. EJEMPLO 6 Este ejemplo informa sobre el comportamiento in vivo de los comprimidos matriz de liberación controlada con un compuesto para mejorar el sabor en ellos. Este ejemplo muestra el comportamiento in vivo de las formulaciones seleccionadas de comprimidos matriz de liberación controlada con sabor. Comparadas con las formulaciones de liberación inmediata, las formulaciones de liberación controlada muestran típicamente unos valores menores de Cmáx y mayores de Tm x. La presencia de un compuesto para mejorar el sabor no cambió las características farmacocinéticas de los comprimidos matriz. Nótese que los comprimidos se administraron de forma convencional (ingestión forzada) y no mediante el procedimiento de aceptación por libre elección. Los comprimidos matriz LC con sabor descritos en el ejemplo 5 se estudiaron en perros sabuesos en ayunas. El comportamiento in vivo es característico de un comprimido de liberación controlada con una Cmáx menor y un máx mayor. La biodisponibilidad relativa a una formulación de liberación inmediata se redujo hasta aproximadamente el 30%. Los parámetros farmacocinéticos se resumen en la tabla 7. Las comparaciones se refieren a la formulación de liberación inmediata.

Tabla 7. Resumen de los estudios farmacocinéticos con comprimidos matriz de liberación controlada con sabor.

EJEMPLO 7 Estos ejemplos presentan la conducta de los perros analizados en las pruebas de sabor de comprimidos que contenían fármacos con sabor. En concreto, este ejemplo demuestra que los perros masticarán los comprimidos con sabor antes de tragarlos. Los estudios de sabor se realizaron sobre 40 perros de diversas razas de procedencia aleatoria. Los estudios iniciales siguieron la aceptación y el consumo de los comprimidos placebo, que variaban en sabor y tamaño. Después se analizaron de nuevo los sabores favoritos en comprimidos que contenían carprofeno. En estos estudios, se controló la conducta de aceptación y consumo de los perros, en concreto, si los comprimidos se masticaban antes de tragarse. 90 En todos los casos de los perros que aceptaron los comprimidos con sabor y los consumieron, los consoladores del estudio percibieron que la mayoría de los perros masticaron los comprimidos con sabor antes de tragarlos. Se estimó que los perros masticaron los comprimidos más de dos veces. En algunos casos, se estimó que los perros masticaron los comprimidos hasta convertirlos en polvo, incluso cuando el consumo tuvo lugar en pocos segundos.

EJEMPLO 8 Estudios de disolución in vitro para abordar el problema de la masticación. Este ejemplo demuestra que los comprimidos matriz de liberación controlada que contienen carprofeno liberan el fármaco a velocidades progresivamente mayores cuando están enteros, divididos en mitades, divididos en cuatro partes y triturados comparados con los enteros en un análisis de disolución in vitro. Los comprimidos matriz de liberación controlada que contienen carprofeno se fabricaron como sigue: se mezcló 67,3% de lactosa Fast-Flo® y 15,0% de Polyox Coagulant en un mezclador-agitador Turbula durante 20 minutos, luego se filtró a través de un tamiz de abertura de malla n°40 y se mezcló durante 20 minutos más; se añadió 1 ,0% de estearato de magnesio y se mezcló durante 3 minutos más; el resultado se comprimió utilizando una prensa Manesty F con un instrumental de 16,129 mm x 5,524 mm en forma oblonga con un peso diana de 600 mg; una dureza de 98,06 N a 117,7 N proporcionó los comprimidos que contenían 100 mg del principio activo, carprofeno.

Tabla 8: Disolución in vitro de comprimidos matriz de liberación controlada que contienen carprofeno: enteros, divididos por la mitad, en cuatro trozos y triturados. Los valores están en porcentaje (%) disuelto.

EJEMPLO 9 Este ejemplo informa sobre los estudios in vivo con formulaciones prototípicas de comprimidos matriz de liberación controlada. Para analizar la pérdida de potencia de las propiedades de liberación controlada de los comprimidos matriz, se realizó un experimento in vivo en perros. A perros sabuesos de laboratorio se les administró de manera cruzada las siguientes formulaciones: (A) comprimidos matriz con sabor, administrados de forma «de ingestión forzada» o de forma habitual para asegurar que no se masticasen. (B) comprimidos matriz triturados a propósito, administrados en cápsulas (C) comprimidos matriz de liberación controlada con sabor, ofrecidos a los perros como libre elección Estos estudios y los análisis farmacocinétícos confirmaron que las propiedades de liberación controlada de los comprimidos matriz se perdieron cuando se administró a los perros comprimidos triturados a propósito. El tratamiento C implicaba la aceptación por libre elección por perros sabuesos de laboratorio de comprimidos matriz con sabor. Debido al pequeño número de comprimidos consumidos, no fue posible obtener datos farmacocinétícos fiables a partir del tratamiento C. Sin embargo, los comprimidos matriz triturados a propósito del tratamiento B simularon de manera eficaz a los comprimidos masticados. Teniendo en cuenta los datos de disolución in vitro de los comprimidos enteros, divididos en mitades, divididos en cuatro partes y triturados y la conducta de masticación observada en los perros que consumen comprimidos con sabor, se puede concluir que los comprimidos matriz de liberación controlada con sabor configurados según la técnica anterior para animales de compañía, darán lugar a un pérdida parcial o total del comportamiento de liberación controlada. Esto acentúa la necesidad de formulaciones de liberación controlada de sabor agradable para animales de compañía que sean resistentes al masticado.

EJEMPLO 10 Este ejemplo demuestra la fabricación de compuestos farmacéuticamente activos en forma multipartícula de acuerdo con la invención, utilizando granulación por vía húmeda. Los siguientes componentes se cargaron en una granuladora de alto cizallamiento Lodige M20R (Lodige Process Technology, Inc., Marlton, New Jersey) con capacidad para 20 litros utilizando una velocidad del rotor de 290 rpm: 30% de carprofeno, 4,93% de almidón pregelatinizado, 60,14% de lactosa, y 4,93% de glicolato sódico de almidón. Los componentes se mezclaron por vía seca durante 2 minutos seguido de la adición cuidadosa de una cantidad apropiada de agua desionizada para producir una granulación por vía húmeda. Las granulaciones se descargaron y se secaron en bandeja durante la noche a aproximadamente 50 °C. Después de secarse durante la noche, se recogió un trozo de tamiz de abertura de malla 20-140 (106-850 pm) del lote y se utilizó en los ensayos de recubrimiento de lecho fluido.

EJEMPLO 11 Este ejemplo muestra la fabricación de compuestos farmacéuticamente activos en forma multipartícula de acuerdo con la invención mediante secado por pulverización, y la caracterización de dicha multipartícula. Las siguientes formulaciones se secaron por pulverización utilizando un secador pulverizador Niro Portable (Niro, Inc. Columbia, Maryland) equipado con un atomizador rotatorio. La velocidad de alimentación osciló entre 25 g/min y 100 g/min. a) Disolución carprofeno/acetona (20% de sólidos) (Lote 34975-143) b) Disolución carprofeno/Eudragit/acetona (20% de sólidos, relación polímero:fármaco 5:1) (Lote 34975-145-1 a 3) c) Disolución carprofeno/Eudragit/acetona (10% de sólidos; relación polímero:fármaco 5:1) (Lote 35975-145-4 a 7) Las condiciones iniciales de procesamiento para los procesos de secado por pulverización se dan en la tabla 9: Caracterización física de los lotes secados por pulverización. El tamaño de partícula de las partículas secadas por pulverización se determinó utilizando un analizador de tamaño de partícula Malvem (Malvem Instruments, Inc., Southborough, MA). El tamaño de partícula medio (indicado como promedio) estaba en el intervalo de aproximadamente 20 pm a aproximadamente 80 µ?t?; los resultados concretos fueron los siguientes: El análisis por calorimetría diferencial de barrido (CDB) de las partículas secadas por pulverización no mostró desviaciones significativas respecto del compuesto de origen excepto que el pico correspondiente a la endotermia de fusión de carprofeno no estaba en las mezclas con el polímero presente. Los estudios de difracción por rayos X indicaron que el fármaco era amorfo después del secado por pulverización. 5 Las micrografías de barrido electrónico indicaron que las partículas tenían forma esférica. Las muestras con polímeros mostraron evidencias de «colas» de polímeros y también se apreciaron algunas esferas vacías. Los tamaños de partícula en las micrografías eran consistentes con los datos del analizador Malvern.

EJEMPLO 12 Este ejemplo muestra la relación entre los parámetros operacionales del secador pulverizador y las configuraciones del equipo sobre el tamaño de partícula (t.p.) resultante. Se realizaron varios experimentos para investigar la configuración del secador pulverizador tal como un atomizador rotatorio comparado con un sistema de atomización neumática y de recogida de dos puntos. Un sistema de recogida de dos puntos consta de un terminal de recogida superior con una centrifugadora y un sistema de recogida inferior en la base de la cámara de secado por pulverización que actúa por gravedad sobre las partículas. También se estudiaron varias variables operacionales tales como la presión de la tobera, la velocidad de alimentación, la temperatura de entrada y los puntos de recogida. Un análisis estadístico de los resultados experimentales estableció que, en determinadas condiciones, era factible fabricar partículas con un tamaño de partícula medio de aproximadamente 100 pm en el secador pulverizador. Las partículas mayores (~100 pm) se prefieren antes que las partículas de tamaño menor (~20 pm) ya que las partículas mayores se posicionan mejor para el recubrimiento. Como indica la tabla 10, que resume los experimentos, las variables operacionales afectaron de forma significativa al tamaño de partícula, que osciló entre aproximadamente 15 µ?t? y aproximadamente 120 pm. Los experimentos se resumen en la tabla 10. Tabla 10: Optimización del secador pulverizador EJEMPLO 13 Este ejemplo muestra una realización de una preparación de un compuesto farmacéuticamente activo en una forma multipartícula de liberación controlada 5 como se contempla en la invención. En este ejemplo, la forma multipartícula se fabricó por granulación por vía húmeda; el recubrimiento se realizó por lecho fluido. Las partículas de abertura de malla 20-140 del ejemplo 11 se recubrieron en una máquina de recubrimiento en lecho fluido Glatt GPCG-5 (Glatt Air Techniques, Ramsey, New Jersey). Se aplicaron dos recubrimientos diferentes.

El recubrimiento Aquacoat (una suspensión al 30% de polímero de etilcelulosa) a ~27% p/p se aplicó a 1 kg de granulación nuclear (las partículas de abertura de malla 20-140 del ejemplo 11 ) para obtener un recubrimiento de liberación sostenida. El recubrimiento Eudragit S100 a 5% p/p aproximadamente se aplicó (peso total del recubrimiento del 23% en peso) para obtener un recubrimiento de liberación retardada. Los parámetros del recubrimiento de lecho fluido utilizados se dan en la tabla 11. Tabla 11. Parámetros de recubrimiento utilizados en los procesos de recubrimiento de lecho fluido Aunque no se requieren en la práctica de la invención, algunas partículas recubiertas con Eudragit producidas antes se recubren después con Eudragit S-100 utilizando una máquina de recubrimiento en lecho fluido Glatt GPCG-1 (Glatt Air Techniques, Ramsey, New Jersey). Las muestras se recogieron con aproximadamente un 20%, 25% y 30% p/p de sólidos Eudragit S-100. La disolución de las partículas recubiertas de Eudragit se muestra en la figura 1.

La granulación recubierta al 30% se analizó también con una prueba de disolución a lo largo de un intervalo de pH (figura 2) que consistió en 1 hora a pH 1 ,2, seguido de 2 horas a pH 6,0 y el resto a pH 7,5. También se muestran los datos para pH 7,5 sin exposición y a los pH menores. Los resultados no indican cambios significativos en el perfil de liberación entre la disolución directamente a pH 7,5 y la disolución de intervalos de pH.

EJEMPLO 14 Comprimidos de liberación retardada. Como control, los comprimidos de liberación retardada que contenían 25 mg de carprofeno (no en forma multipartícula) se fabricaron utilizando una mezcla en polvo que contenía 12,5% de carprofeno, 43% de celulosa mícrocristalina, 43% de fosfato dibásico de calcio, una pequeña cantidad de una laca colorante amarilla n°10 y 1% de estearato de magnesio. Estos núcleos de los comprimidos se recubrieron en una bandeja de recubrimiento ventilada lateralmente con Eudragit S100 de un 6% y 12% p p de polímero. Los parámetros de recubrimiento se dan en la tabla 12.

Tabla 12. Parámetros de recubrimiento para el recubrimiento Eudragit S100 en los comprimidos del Ejemplo 15.

Los resultados de la disolución indicaron que el recubrimiento Eudragit S100 al 12% proporcionó una protección entérica adecuada para la liberación del fármaco. Los resultados de la disolución se muestran en la figura 3. Los comprimidos recubiertos con Eudragit S100 al 12% p/p se analizaron también utilizando el procedimiento de la disolución con cambios de pH y los resultados se presentan en la figura 4. Los resultados de la disolución mostraron que el recubrimiento proporcionó una protección entérica adecuada.

EJEMPLO 5 Para fabricar las microcápsulas que contenían carprofeno se utilizó un procedimiento de inversión de fase. El carprofeno y los disolventes adecuados y los recubrimientos poliméricos se sometieron a un proceso microencapsulado; se filtraron; se secaron en una estufa de bandeja (también se puede utilizar un secador de lecho fluido); y se filtraron a través de un tamiz de abertura de malla n°20. Las microcápsulas se mezclaron con otros componentes inertes y se comprimieron para obtener 50 mg de principio activo en un comprimido redondo de 500 mg. Los comprimidos se comprimieron con una prensa Carver a una dureza de aproximadamente 49 N y 127,5 N. Los resultados de la disolución mostrados en la figura 5 indican que el recubrimiento fue eficaz al retardar la liberación de carprofeno, y como se esperaba, la velocidad de liberación disminuía al aumentar el nivel de recubrimiento entre el 15% y el 45% de recubrimiento. Dos lotes de microcápsulas recubiertas al 25% mostraron características de liberación prácticamente idénticas (como se muestra en la figura 6), lo que indica algún grado de reproducibilidad del proceso de recubrimiento. Hubo un aumento significativo en las velocidades de liberación para todos los niveles de recubrimiento cuando se comprimió, pero hubo una pequeña diferencia en las características de liberación entre los comprimidos «suaves» (49 N) y «duros» (127,5 N). Esto indica que el deterioro del recubrimiento se produjo durante la compresión inicial de la mezcla.

EJEMPLO 16 Compuestos farmacéuticamente activos en forma multiparttcula (partícula nuclear) de la invención por congelación de la masa fundida atomizada. Las partículas nucleares se fabricaron por un proceso de congelación de la masa fundida atomizada (siglas en inglés, SC) como sigue. La mezcla se preparó a partir del compuesto farmacéuticamente activo, un vehículo natural o sintético de bajo punto de fusión (por ejemplo, de 50 °C a 80 °C) (por ejemplo, ceras tales como la cera de carnauba, ácidos grasos tales como el ácido esteárico, mono-, di- y tri-glicéridos de ácidos grasos y sus mezclas tales como el monooleato de glicerilo, el monoestearato de glicerilo, el palmitoestearato de glicerilo, el behenato de glicerilo comercializado con la marca registrada Compritol® 888 ATO por Gattefosse S.A., Francia, parafina, aceite de ricino hidrogenado, lecitina, etc. y opcionalmente un tensioactivo (de 0% a aproximadamente 15%) (por ejemplo ésteres de ácidos grasos de polioxietileno y ácido graso, polisorbatos, ésteres de sorbí tán, ésteres de ácidos grasos de sorbitán, o copolímeros de bloque de polioxietileno-polioxipropileno comercializados con las marcas registradas Lutrol® y Pluronic® u otros materiales cerosos anfifílicos tales como los comercializados con la marca registrada Gelucire® 44/14 o Gelucire® 50/13 por Gattefosse S.A., Francia. Esta mezcla se calentó hasta una temperatura adecuada en un tanque de fusión o en una extrusora. La mezcla caliente se atomizó utilizando un atomizador de líquido único o neumático o un atomizador centrífugo tal como un sistema de disco rotatorio con una rueda de oruga dentada en un recipiente de enfriamiento (por ejemplo, un secador pulverizador). El aire refrigerante en el recipiente congela las multjpartículas, que a veces se denominan microesferas.

EJEMPLO 17 Fabricación de compuestos farmacéuticamente activos en forma multipartlcula de la invención (partículas nucleares) por extrusión-esferización.

Las partículas nucleares se fabricaron mediante un proceso de extrusión-esferización como sigue. Se preparó una mezcla compuesta por el fármaco (5% a 95% en peso en la mezcla seca) y uno o más aglutinantes y opcionalmente un tensioactivo tal como el laurílsulfato sódico. Los aglutinantes puede ser la celulosa o gomas naturales, polímeros sintéticos o la celulosa microcristalina. La celulosa microcristalina (disponible en muchas calidades distintas tales como Avicel®, FMC Corporation, calidades PH101, PH102, RC-581 y CL-611), carboximetilcelulosa sódica, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, povidona y almidón pregelatinizado. Agua y una mezcla de agua y alcohol (denominada líquido granulante) se añadieron después a la mezcla en una cantidad suficiente para producir una masa húmeda consistente, que es adecuada para la siguiente etapa de extrusión. En la prensa de extrusión (típicamente una prensa de extrusión de rodillo único o de dos rodillos), la masa húmeda se hace pasar por matrices para formar cilindros con forma de fideo. Los cilindros o el compuesto extrudido se transforman después en partículas esféricas o más o menos esféricas en un esferizador. El esferizador es esencialmente un mortero con un disco inferior de giro rápido. El disco se fabrica para tener surcos de rayado cruzado o de diseño radial sobre su superficie. En la etapa final, las partículas nucleares producidas por extrusión-esferización se secaron en una estufa de bandeja convencional o en un secador de lecho fluido.

EJEMPLO 18 Fabricación de compuestos farmacéuticamente activos en forma multipartícula (partículas nucleares) de la invención por estratificación del fármaco.

Las partículas nucleares se fabricaron mediante un proceso de estratificación del fármaco como sigue. En una unidad de lecho fluido o en una granuladora centrífuga se introdujeron grageas sin igual de un tamaño pequeño adecuado y se aplicó a las grageas una composición que contenía el fármaco en forma sólida o como suspensión o disolución. La composición que contenía el fármaco contenía un aglutinante o alternativamente, se atomiza una disolución aglutinante sobre las grageas mientras que se aplica de forma simultánea la composición que contiene el fármaco para estratificar sustancialmente el fármaco sobre las grageas Non-pareil ®.

EJEMPLO 19 Recubrimiento de partículas nucleares para producir una forma multipartícula de liberación controlada de un compuesto farmacéuticamente activo. Las partículas nucleares fabricadas por cualquiera de los procedimientos descritos en los ejemplos previos se recubren para producir la liberación modificada del principio activo o del fármaco. Los recubrimientos se pueden utilizar para lograr la liberación retardada (denominados frecuentemente como recubrimientos gastrorresistentes) o para lograr la liberación sostenida. Típicamente, las partículas se recubren en una unidad de recubrimiento de lecho fluido con un accesorio Wurster. La formulación de recubrimiento puede ser bien una suspensión o una disolución, usando disolventes orgánicos o acuosos o mezclas. Las formulaciones de recubrimiento contienen típicamente el polímero, un plastificante y otros compuestos auxiliares de formulación tales como antiadherentes, desespumantes, tensioactivos y similares. Los polímeros utilizados para producir recubrimientos de liberación retardada son típicamente ¡nsolubles a pH bajo (intervalo de 1 a aproximadamente 5, típico del estómago) pero son solubles a pH mayores (mayores de 5,5, encontrados típicamente en el intestino delgado). Los polímeros utilizados para recubrimientos de liberación retardada incluyen: celulosa acetato ftalato hidroxipropilmetilcelulosa ftalato, Eudragit L100-55, Eudragit S100 y mezclas de Eudragit L100/S100. Los polímeros utilizados para producir los recubrimientos de liberación sostenida incluyen: hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, Eudragit RL100, Eudragit RS100 y sus mezclas, Eudragit S100, Eudragit NE30D, celulosa acetato, celulosa acetato butirato, silicona, dispersiones de etilcelulosa comercializadas con la marca registrada Aquacoat® FMC y Surrelease® Colorcon. Los espesores típicos del recubrimiento para recubrimientos de liberación retardada son de 20 pm a 30 pm para proporcionar la estabilidad mecánica necesaria y el comportamiento de disolución adecuado. Los espesores típicos del recubrimiento para recubrimientos de liberación sostenida están dentro del intervalo de 5 pm a 50 pm. En términos de peso (p/p nuclear), los recubrimientos pueden oscilar entre 5% y aproximadamente el 50% al 100% en el extremo superior, y típicamente de aproximadamente el 10% al 50%. Información adicional sobre recubrimientos poliméricos en multipartículas se encuentra en la referencia: Coating of multiparticulates using polymeric solutions, Formulation and Process Considerations, Klaus Lehmann, Rohm GmbH, Darmstadt, Alemania en ultiparticulate oral drug delivery, editado por Isaac Ghebre-Sellassie, Marcel Dekker, Inc., 1994.

EJEMPLO 20 Fabricación de una realización de una composición de liberación controlada de sabor agradable y masticable de la invención. Las multipartículas como las descritas en los ejemplos 17 a 19 y recubiertas como se describe en el ejemplo 14, el ejemplo 16 o el ejemplo 20 y con las propiedades adecuadas de liberación retardada o sostenida se mezclaron con los excipientes típicos para comprimidos tales como diluyentes, aglutinantes, lubricantes, disgregantes, colorantes y sabores. Los diluyentes típicos incluyen: lactosa, almidón, manitol, sorbitol, celulosa microcristalina, fosfato dibásico cálcico, sulfato calcico y sacarosa, lactato calcico, almidones hidrolizados, dextrosa, amilosa, etc. Los aglutinantes típicos se utilizan en un intervalo de aproximadamente el 1% a aproximadamente 20% en peso e incluyen, sin limitación, goma arábiga, derivados de la celulosa, gelatina, glucosa, polimetacrilatos, povidona, alginato sódico, almidón pregelatinizado, etc. Los disgregantes típicos se utilizan en un intervalo de aproximadamente el 1% a aproximadamente 20% en peso e incluyen, sin limitación: almidón natural, glicolato sódico de almidón, almidón pregelatinizado, almidón de maíz modificado, celulosa microcristalina, alginatos, gomas, etc. Los lubricantes típicos se utilizan en cantidades menores de aproximadamente el 5% en peso e incluyen, sin limitación: estearato de magnesio, calcio o sodio, ácido esteárico, talco, polietilenglicoles, etc. Algunas veces las formulaciones de comprimidos incluyen también antiadherentes tales como talco o almidón de maíz y deslizantes tales como el dióxido de silicio coloidal. Los comprimidos se preparan, por ejemplo, por compresión directa o por granulación por vía seca (doble compresión, cornpactación con rodillos, etc.) o por granulación por vía húmeda. Además de los componentes de comprimidos antes mencionados, los comprimidos de liberación controlada con sabor contienen también del 1% al 30% de un compuesto para mejorar el sabor como se ha descrito antes en la presente memoria. Referencia para los comprimidos: Pharmaceutical dosage forms: tablets, Volumen 1 , editado por Herbert A Lieberman, León Lachman y Joseph B. Schwartz, Marcel Dekker, 1989, incorporado íntegramente en la presente memoria como referencia.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Una composición farmacéutica de liberación controlada, de sabor agradable y masticable para la administración oral a un animal de compañía que comprende: una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto farmacéuticamente activo en una forma multipartícula de liberación controlada; y un compuesto para mejorar el sabor en cantidad suficiente para hacer que la composición farmacéutica tenga un sabor agradable a dicho animal de compañía.
2. La composición de la reivindicación 1 en la que dicha forma multipartícula de liberación controlada tiene un tamaño medio de partícula de hasta aproximadamente 5000 pm.
3. La composición de la reivindicación 2 en la que dicha forma multipartícula de liberación controlada tiene un tamaño medio de partícula de aproximadamente 10 pm a aproximadamente 5000 pm.
4. La composición de la reivindicación 1 en la que dicha forma micropartícula de liberación controlada es una forma micropartícula de liberación sostenida, una forma micropartícula de liberación retardada o una forma micropartícula de liberación pulsátil.
5. La composición de la reivindicación 4 en la que dicha forma micropartícula de liberación sostenida comprende partículas recubiertas con hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, Eudragit RL 100, Eudragit RS 100, mezclas de Eudragit RL 100/RS 100, Eudragit S100, Eudragit NE30D, celulosa acetato, celulosa acetato butirato, silicona, dispersiones de etilcelulosa o combinaciones de éstos.
6. La composición de la reivindicación 4 en la que dicha forma micropartícula de liberación retardada comprende partículas recubiertas con un material sensible al pH.
7. La composición de la reivindicación 6 en la que dicho material sensible al pH es celulosa acetato ñaiato, hidroxipropilmetilcelulosa ftalato, Eudragit L100-55, Eudragit S100 y mezclas de Eudragit L100-55/S100, o combinaciones de éstos.
8. La composición de la reivindicación 1 en la que dicho compuesto farmacéuticamente activo se selecciona del grupo constituido por amebicidas, tricomonácidas, analgésicos, anoréxicos, antiartríticos, antibacterianos, antibióticos, anticoagulantes, antidepresivos, antihistamínicos, antineoplásicos, antiparkinsonianos, antipiréticos, antiespasmódicos, anticolinérgicos, antivíricos, fármacos cardiovasculares, anticonceptivos, diuréticos, agentes de fertilidad, hematínicos, hormonas, laxantes, compuestos parasimpáticos, parasimpaticomiméticos, psicoestimulantes, sedantes, simpaticomiméticos, antiinflamatorios, barbitúricos, estimulantes, tranquilizantes y similares.
9. La composición de la reivindicación 1 en la que dicho compuesto para mejorar el sabor procede de carne, no procede de carne, procede de pescado, no procede de pescado, levadura, hidrolizado de levadura o combinaciones de éstos.
10. La composición de la reivindicación 9 en la que dicho compuesto para mejorar el sabor está presente en una cantidad de aproximadamente 0,75% a aproximadamente 50% en peso de dicha composición farmacéutica.
11. La composición de la reivindicación 9 en la que dicho compuesto para mejorar el sabor está presente en una cantidad de aproximadamente 1% a aproximadamente 25% en peso de dicha composición farmacéutica.
12. Una composición farmacéutica de liberación controlada de sabor agradable y masticable para la administración oral a un animal de compañía que comprende: una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto farmacéuticamente activo en forma multipartícula que comprende partículas de dicho compuesto farmacéuticamente activo con un tamaño medio de partícula de hasta aproximadamente 5000 µ??, estando recubiertas dichas partículas con hidroxipropilmefjlcelulosa, etilcelulosa, Eudragit RL100, Eudragit RS100, mezclas de Eudragit RL100/RS 100, Eudragit NE30D, celulosa acetato butirato, silicona, dispersiones de etilcelulosa, o combinaciones de éstos, celulosa acetato ftalato, hidroxipropilmetilcelulosa ftalato, Eudragit L100-55, Eudragit S100 y mezclas de Eudragit L100-55/S100, o combinaciones de éstos, estando presente dicho recubrimiento en una cantidad de aproximadamente 5% a aproximadamente 100% en peso de dicha composición farmacéutica; y un compuesto para mejorar el sabor que procede de carne, no procede de carne, procede de pescado, no procede de pescado, levadura o hidrolizado de levadura, estando presente dicho compuesto para mejorar el sabor en una cantidad de aproximadamente 0.025% a aproximadamente 99% en peso de dicha composición farmacéutica.
13. La composición de la reivindicación 12 en la que dicho compuesto farmacéuticamente activo comprende partículas de un agente antünflamatorio con un tamaño medio de partícula de aproximadamente 100 µp? a aproximadamente 1000 pm, estando presente dicho recubrimiento en una cantidad de aproximadamente 10% a aproximadamente 50% en peso 5 de dicha composición farmacéutica; y dicho compuesto para mejorar el sabor está presente en una cantidad de aproximadamente 1 % a aproximadamente 5% en peso de dicha composición farmacéutica. 10
14. La composición de la reivindicación 12 en la que dicho AINE es carprofeno, y dicho recubrimiento es etilcelulosa polimérica o un polímero acrílico que es un copolímero aniónico hecho de ácido metacrílico y metacrilato. 15
15. La composición de la reivindicación 1 en la que dicha composición farmacéutica para la administración oral está en una forma farmacéutica cuyo tamaño y forma son adecuados para la administración por ingestión forzada a un perro o un gato.