MXPA05000255A - Inhibidores de polimerasa de ns5b de hcv. - Google Patents

Inhibidores de polimerasa de ns5b de hcv.

Info

Publication number
MXPA05000255A
MXPA05000255A MXPA05000255A MXPA05000255A MXPA05000255A MX PA05000255 A MXPA05000255 A MX PA05000255A MX PA05000255 A MXPA05000255 A MX PA05000255A MX PA05000255 A MXPA05000255 A MX PA05000255A MX PA05000255 A MXPA05000255 A MX PA05000255A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
amino
phenyl
carboxyphenyl
trifluoromethyl
acid
Prior art date
Application number
MXPA05000255A
Other languages
English (en)
Inventor
Matthew T Reding
Original Assignee
Pharmacia & Upjohn Co Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia & Upjohn Co Llc filed Critical Pharmacia & Upjohn Co Llc
Publication of MXPA05000255A publication Critical patent/MXPA05000255A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/335—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/56—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in ortho-position
    • C07C229/58—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in ortho-position having the nitrogen atom of at least one of the amino groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. N-phenyl-anthranilic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/51—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/62—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/80—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/87—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/14—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/57—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing carboxyl groups bound to the carbon skeleton
    • C07C309/59—Nitrogen analogues of carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/36—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atoms of the amino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/63—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C07D209/16—Tryptamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

La presente invencion proporciona compuestos de formula 1, composiciones y metodos que son utiles para el tratamiento de infecciones virales y enfermedade asociadas, particularmente infecciones HCV y enfermedades asociadas.

Description

INHIBIDORES DE POLI ME RASA DE NS5B DE HCV CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos, a procedimientos para su síntesis, a composiciones y a métodos para el tratamiento y prevención de la infección por el virus de la hepatitis C (HCV). En particular, la presente invención proporciona nuevos compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos y métodos para usar estos compuestos en el tratamiento o prevención de la infección por HCV. La presente invención proporciona también procedimientos y compuestos intermedios para la síntesis de estos compuestos. FUNDAMENTO DE LA INVENCIÓN El virus de la hepatitis C (HCV) es el principal agente etiológico de la hepatitis no A ni B post-transfusión y adquirida socialmente en el mundo. Se estima que más de 150 millones de personas en el mundo están infectadas por el virus. Un alto porcentaje de portadores resultan infectados crónicamente y muchos progresan a una enfermedad hepática crónica, denominada hepatitis C crónica. Este grupo está a su vez en alto riesgo de una enfermedad del hígado grave tal como cirrosis hepática, carcinoma hepatocelular y enfermedad hepática terminal que conduce a la muerte. El mecanismo por el que el HCV establece persistencia vírica y ocasiona una alta proporción de enfermedad del hígado crónica no se ha aclarado a fondo.
No se sabe cómo el HCV interactúa con, y elude, el sistema inmune del hospedante. Además, todavía tienen que establecerse los papeles de las respuestas inmunes celular y humoral en la protección contra la infección y enfermedad por HCV. Se han indicado inmunoglobulinas para la profilaxis de hepatitis vírica asociada con transfusión, sin embargo, el Centro para el Control de la Enfermedad no recomienda actualmente el tratamiento con inmunoglobulinas con este fin. La falta de una respuesta inmune protectora eficaz está impidiendo el desarrollo de una vacuna o medidas de profilaxis post-exposición adecuadas, por lo que, a corto plazo, las esperanzas se concretan firmemente en intervenciones antivíricas. Se han dirigido diversos estudios clínicos con el objeto de identificar agentes farmacéuticos capaces de tratar eficazmente la infección por HCV en pacientes que sufren hepatitis C crónica. Estos estudios han implicado el uso de interferón-alfa, solo o en combinación con otros agentes antivíricos. Tales estudios han mostrado que un número sustancial de los participantes no responden a estas terapias, y, de los que responden favorablemente, se ha encontrado que una gran proporción recae después de terminar el tratamiento. Hasta hace poco, el interferón (IFN) era la única terapia disponible de beneficio probado aprobada clínicamente para pacientes con hepatitis C crónica. Sin embargo, la proporción de respuesta sostenida es baja, y el tratamiento con interferón induce también efectos secundarios graves (es decir, retinopatía, tiroiditis, pancreatitis aguda, depresión), que disminuyen la calidad de vida de pacientes tratados. Recientemente.se ha aprobado el interferón en combinación con ribavirina para pacientes que no responden a IFN solo. Sin embargo, los efectos secundarios causados por el IFN no son aliviados con esta terapia de combinación. Por tanto, existe necesidad de desarrollo de agentes antivíricos eficaces para tratamiento de la infección por HCV que superen las limitaciones de las terapias farmacéuticas existentes. Las poümerasas víricas generales son objetivos atractivos para el desarrollo de fármacos antivíricos. Por ejemplo, se han descrito inhibidores de la actividad de polimerasa de ARN vírica; véase, por ejemplo, JAEN, Juan et al., documento WO 0177091 , Altamura et al., documento WO 00/06529, y Bailey et al., documento WO 00/ 0573, cuyas referencias se incorporan aquí como referencia. La proteína NS5B de HCV es una polimerasa de ARN dependiente de ARN, véase, por ejemplo, Lohmann et al. (1997) J Virol. 71:8416-8428, Behrens et al. (1996) E BO J 15:12-22 e Ishido et al. (1998) Biochem. Biophys. Res. Comm. 244:35-40, cuyas referencias se incorporan aquí como referencia. Se conoce la secuencia de diversos genotipos de NS5B de HCV (Kato et al. (1990) Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 87:9524-9528; Webster G., et al. (2000) Ballere's Clinical Gastroenterology 14, 229-240; van Doom, L.J. (1994) J.of Medical Virology 43, 343-356; Houghton, M. (1996) Hepatitis C viruses Fields Virology: 3a edición, redactado por B.N. Fields, D.M. Knipe, P.M. Howley et al. Lippincot-Raven Publishers, Philadelphia, págs. 1035-1058; Lau J.Y. et al., J Infect Dis. 1995, 171(2), 281-9). No obstante, la NS5B contiene motivos de secuencia que son altamente conservdos entre todas las polimerasas de ARN dependientes de ARN caracerizadas hasta la fecha.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona compuestos, composiciones y métodos que son útiles para tratar infecciones víricas y enfermedades asociadas, particularmente infecciones por HCV y enfermedades asociadas, Los compuestos de la invención inhiben la replicación vírica, preferiblemente la replicación de HCV. Los métodos de la invención comprenden administrar a un hospedante infectado o susceptible una cantidad eficaz terapéutica o profilácticamente de un compuesto como el representado por la Fórmula I, o una sal o profármaco del mismo aceptable farmacéuticamente.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Abreviaturas y definiciones Las abreviaturas usadas aquí son convencionales, salvo definición en contrario. Los términos "tratar", "tratando" y "tratamiento" se refieren a un método para aliviar o abrogar una enfermedad y/o sus síntomas acompañantes. Los términos "prevenir", "previniendo" y "prevención" se refieren a un método para impedir que un sujeto adquiera una enfermedad. Según se usa aquí, "prevenir", "previniendo" y "prevención" incluyen también reducir el riesgo de un sujeto de adquirir una enfermedad. La expresión "cantidad eficaz terapéuticamente" se refiere a la cantidad del compuesto administrada suficiente para prevenir el desarrollo o aliviar en alguna extensión uno o más de los síntomas de la enfermedad tratada. La expresión "infección vírica" se refiere a la introducción de un virus en células o tejidos, por ejemplo, el virus de la hepatitis C (HCV). En general, la introducción de un virus también está asociada con replicación. La infección vírica puede determinarse midiendo el título de anticuerpos del virus en muestras de un fluido biológico, tal como sangre, usando, por ejemplo, inmunoensayo de enzimas. Otros métodos de diagnóstico adecuados incluyen técnicas de base molecular, tales como RT-PCR, ensayo de captura de híbridos directo, multiplicación basada en la secuencia de ácidos nucleicos y similares. Un virus puede infectar un órgano, por ejemplo, el hígado, y causar una enfermedad, por ejemplo, hepatitis, cirrosis, enfermedad hepática crónica y carcinoma hepatocelular. "Virus Flaviviridae", según se usa quí, se refiere a un virus de la familia Flaviviridae, cuya familia incluye los Flavivirus, Pestivirus y Hepacivirus o géneros de virus tipo hepatitis C. Las especies representativas del género Flavivirus incluyen virus de la fiebre amarilla, virus de la encefalitis por picadura de garrapata, virus de Rio Bravo, virus de la encefalitis japonesa, virus Tyuleniy, virus de Ntaya, virus Uganda S, virus del dengue y virus de Modoc. Las especies representativas del género Pestivirus incluyen virus de la diarrea bovina, virus de la enfermedad de la frontera y virus del cólera porcino. Una especie representativa del género de virus de tipo hepatitis C es el virus de la hepatitis C. Los virus no asignados de la familia Flaviviridae están incluidos en el significado de virus Flaviviridae. El término "modular" se refiere a la capacidad de un compuesto para aumentar o disminuir la actividad atalítica de una polimerasa vírica, por ejemplo, una polimerasa de ARN vírico. Un modulador activa preferiblemente la actividad catalítica de una polimerasa vírica o más preferiblemente activa o inhibe la actividad catalítica de una polimerasa vírica dependiendo de la concentración del compuesto expuesto a la polimerasa vírica o más preferiblemente inhibe la actividad catalítica de una polimerasa vírica. El término "modificar" se refiere al acto de alterar, en todo o en parte, la estructura de una molécula, or ejemplo, una proteína. La modificación puede ser covalente o no covalente, e incluye, aunque sin limitare a ellas, agregación, asociación, sustitución, conjugación y/o eliminación de un grupo químico. La modificación puede alterar la función u otras propiedades (por ejemplo, química, física) de la molécula.
El término "alquilo", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa, salvo indicación en contrario, una cadena recta o ramificada, un radical hidrocarbonado cíclico o una combinación de ellos, que pueden ser totalmente saturados, mono o poliinsaturados y pueden incluir radicales di y multivalentes, que tienen el número de átomos de carbono designado (es decir, C-i-Ce significa 1-8 carbonos). Los ejemplos de radicales hidrocarbonados saturados incluyen grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, ciclohexilo, (ciclohexil)etilo, ciclopropilmetilo, homólogos e isómeros de, por ejemplo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo y similares. Un grupo alquilo insaturado es uno que tiene uno o más dobles enlaces o triples enlaces. Los ejemplos de grupos alquilo insaturados incluyen vinilo, 2-propenilo, crotilo, 2-isopentenilo, 2-(butadienilo), 2,4-pentadienilo, 3-(1 ,4-pentadienílo), etinilo, 1- y 3-propinilo, 3-butinilo y los homólogos e isómeros superiores. Un "alquilo inferior" es un alquilo de cadena más corta que tiene ocho o menos átomos de carbono. Los términos "alcoxi alquilcilamino" y "alquiltio" se refieren a aquellos grupos que tienen un grupo alquilo incorporado al resto de la molécula a través de un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre, respectivamente. De modo similar, el término "dialquilamino"se usa en sentido convencional para referirse a -NRR', en el que los grupos R pueden ser grupos alquilo iguales o diferentes. El término "heteroalquilo", por sí mismo o en combinación con otro término, significa, salvo indicación en contrario, una cadena recta o ramificada estable, un radical hidrocarbonado cíclico o combinaciones de ellos, totalmente saturados o que contienen de 1 a 3 grados de insaturación, consistente en el número indicado de átomos de carbono y de uno a tres heteroátomos seleccionados el grupo constituido por O, N y S, y en el que los átomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y el heteroátomo nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. El(los) heteroáomo(s) O, N y S puede estar situados en cualquier posición interior del grupo heteroalquilo. Los ejemplos incluyen -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3) -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2-S(0)-CH3, -CH2-CH2-S(0)2-CH3, -CH=CH-0-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N- OCH3 y -CH=CH-N(CH3)-CH3. Hasta dos heteroátomos pueden ser consecutivos, tal como, por ejemplo, -CH2-NH-OCH3. También están incluidos en el término "heteroalquilo" los radicales descritos con más detalle después como "heterocicloalquiio". Los términos "cicloalquilo" y "heterocicloalquiio", por sí mismos o en combinación con otros términos, representan, salvo indicación en contrario, versiones cíclicas de "alquilo" y "heteroalquilo", respectivamente. Adicionalmente, para heterocicloalquiio, un heteroátomo puede ocupar la posición en la que el heterociclo está incorporado al resto de la molécula. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 1-ciclohexenilo, 3-ciclohexenilo, cicloheptilo y similares. Los ejemplos de heterocicloalquilo incluyen 1-piperidinilo, 2-piper¡din¡lo, 3-piperidinilo, 4-morfolinilo, 3-morfolinilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidrotien-2-ilo, tetrahidrotien-3-ilo, 1-piperazinilo, 2-piperazinilo y similares. Los términos "halo" o "halógeno", por sí mismos o como parte de otro sustituyente, significan, salvo indicación en contrario, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Adicionalmente, términos tales como "fluoroalquilo", se entiende que incluyen monofluoroalquilo y polifluoroalquilo, incluyendo perfluoroalquilo. El término "arilo", empleado solo o en combinación con otros términos (por ejemplo, ariloxi, ariltioxi, aralquilo) significa, salvo indicación en contrario, un sustituyente aromático que puede ser un anillo simple o anillos múltiples (hasta tres anillos) que están condensados entre sí o enlazados covalentemente. El término "heteroarilo" se entiende que incluye los anillos arilo que contienen de cero a cuatro heteroátomos seleccionados entre N, O y S, en los que los átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados, y el(los) átomo(s) de nitrógeno están opcionalmente cuatemizados. Los grupos "heteroarilo" pueden estar incorporados al resto de la molécula a través de un heteroátomo. Ejemplos no limitativos de grupos arilo y heteroarilo incluyen fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 4-bifenilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, pirazinilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 2-fenil-4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3- piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-benzotiazolilo, purinilo, 2-bencimidazolilo, 1-indolilo, 5-indolilo, 1-isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 3-quinoiilo y 6-quinolilo. Los sustituyentes para cada uno de los sistemas de anillos arilo indicados antes se seleccionan del grupo de sustituyentes aceptables descritos después. El término "aralquilo" se entiende que incluye los radicales en los que un grupo arilo o heteroarilo está incorporado a un grupo alquilo (por ejemplo, bencilo, fenetilo, piridilmetilo y similares) o un grupo heteroalquilo (por ejemplo, fenoximetilo, 2-piridiloximetilo, 3-(1-naftiloxi)propilo y similares). Cada uno de los términos anteriores (por ejemplo, "alquilo...."heteroalquilo" y "arilo") se entiende que incluyen formas sustituidas y no sustituidas del radical indicado. Los sustituyentes preferidos para cada tipo de radical se proporcionan a continuación. Los sustituyentes para los radicales alquilo y heteroalquilo (incluyendo los grupos a los que se hace referencia a menudo como alquileno, alquenilo, heteroalquileno, heteroalquileno, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo y heterocicloalquenilo) pueden ser una variedad de grupos seleccionados entre: -OR', =0, =NR', =N-OR', -NR'R"-SR\ -halógeno, -SiR'R"R, -OC(0)R\ -C(0)R\ -C02R\ CONR'R", -OC(0)NR'R", -NR'C(0)R\ -NR'- C(0)NR"R"', -NR'COOR", -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=N-H, -NH-C(NH2)=NR', -S(0)R', S(0)2R, -S(0)2NR'R", -CN y -N02 en un número variable de cero a (2N+1), en el que N es el número total de átomos de carbono en tal radical. R', R" y X" se refieren cada uno independientemente a hidrógeno, Cl-COalquilo y heteroalquilo no sustituidos, arilo no sustituido, arilo sustituido con 1-3 halógenos, grupos alquilo, alcoxi o tioalcoxi no sustituidos o grupos ar¡l-alquilo(C1-C4). Cuando R' y R" están incorporados al mismo átomo de nitrógeno, pueden combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 3-7 miembros. Por ejemplo, -NR'R" se entiende que incluye 1-pirrolidinilo y 4-morfolinilo. De la anterior discusión de sustituyentes, un experto en la técnica comprenderá que el término "alquilo" se entiende que incluye grupos tales como haloalquilo (por ejemplo, -CF3 y -CH2CF3) y acilo (por ejemplo, -C(0)CH3, -C(0)CF3, -C(0)CH2OCH3 y similares). De modo similar, los sustituyentes para los grupos arilo son variados y se seleccionan entre: halógeno, -OC(0)R, -NR'R", -SR, -R', -CN, -N02, -C02R', -CONR'R", -C(0)R', -OC(0)NR'R", -NR"C(0)R', -NR"C(0)2R', - NR'-C(0)NR"R"', -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(0)R', - S(0)2R', -S(0)2NR'R", -N3, -CH(Ph)2, perfluoroalcoxi(C1-C4) y perfluoroalquilo(C1-C4), en un número variable de cero al número total de valencias abiertas en el sistema de anillo aromático; y en los que R\ R" y R'" se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo(C1-C8) y heteroalquilo, arilo no sustituido, (arilo no sustituido)-alquilo(C1-C4) y (ariloxi no sustituido)-alquilo(C1-C4). Dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo arilo puden estar sustituidos opcionalmente con un sustituyente de fórmula -S-C(0)-(CH2)q-R-, en la que S y R son independientemente -NH-, -O-, -CH2- o un enlace simple, y el subíndice q es un número entero de 0 a 2. Alternativamente, dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo arilo puden estar sustituidos opcionalmente con un sustituyente de fórmula -A-(CH2)w-B-, en la que A y B son independientemente -CH2-, -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -S(0)2NR'- o un enlace simple, y w es un número entero de 1 a 3. Uno de los enlaces simples del nuevo anillo formado así pueden estar sustituidos opcionalmente con un enlace doble. Alternativamente, dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo arilo puden estar sustituidos opcionalmente con un sustituyente de fórmula -(CH2)w-G-(CH2)w-, en la que w y w' son independientemente números enteros de 0 a 3, y G es -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(0)2- o -S(0)2NR'-. El sustituyente R' en -NR'- y -S(0)2NR'- se selecciona entre hidrógeno o alquilo(C1-C6) no sustituido. Según se usa aquí, el término "heteroátomo" se entiende que incluye oxígeno (O), nitrógeno (N) y azufre (S). La expresión "sales aceptables farmacéuticamene" se entiende que incluye sales de los compuestos activos que se preparan con ácidos o bases relativamente no tóxicos, dependiendo de los sustituyentes particulares encontrados en los compuestos descritos aquí. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente ácidas, pueden obtenerse sales de adición de base poniendo en contacto la forma neutra de tales compuestos con una cantidad suficiente de una base deseada, neta o en un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales de adición de base aceptables farmacéuticamente incluyen sales de sodio, potasio, calcio, amonio, amino orgánic o magnesio, o una sal similar. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente básicas, pueden obtenerse sales de adición de ácido poniendo en contacto la forma neutra de tales compuestos con una cantidad suficiente de un ácido deseado, neto o en un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales de adición de ácido aceptables farmacéuticamente incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos como ácidos clorhídrico, bromhídrico, nítrico, carbónico, monohidrogenocarbónico, fosfórico, monohidrogenofosfórico, dihidrogenofosfórico, sulfúrico/irionohidrogenosulfúrico, yodhídrico o fosforoso y similares, así como las sales derivadas de ácidos orgánicos relativamente no tóxicos como ácidos acético, proptónico, isobutírico, maleico, malónico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, mandélico, itálico, bencenosulfónico, p-tolilsulfónico, cítrico, tartárico, metanosulfónico y similares. También se incluyen sales de aminoácidos tales como arginato y similares, y sales de ácidos orgánicos como ácidos glucurónico o galactourónico y similares (véase, por ejemplo, Berge, S.M. et al. (1977) J. Pharm.Sci., 66:1-19). Ciertos compuestos específicos de la presente invención contienen funcionalidades básica y ácida que permiten a los compuestos convertirse en sales de adición de base o ácido. Las formas neutras de los compuestos pueden regenerarse poniendo en contacto la sal con una base o ácido y aislando el compuesto padre de manera convencional. La forma padre del compuesto difiere de las diversas formas de sal en ciertas propiedades físicas, tales como solubilidad en disolventes polares, pero por lo demás las sales son equivalentes a la forma padre del compuesto para los fines de la presente invención. Además de las formas de sal, la presente invención proporciona compuestos que están en forma de profármaco. Los profármacos de los compuestos descritos aquí son aquellos compuestos que experimentan fácilmente cambios químicos en condiciones fisiológicas para proporcionar los compuestos de la presente invención. Adicionalmente, los profármacos pueden convertirse en los compuestos de la presente invención por métodos químicos o bioquímicos en un ambiente ex vivo. Por ejemplo, los profármacos pueden convertirse lentamente en los compuestos de la presente invención cuando se ponen en un depósito de parche transdérmico con una enzima o reactivo químico adecuados. Los profármacos son a menudo útiles porque, en algunas situaciones, pueden ser más fáciles de administrar que el fármaco padre. Pueden ser, por ejemplo, biodisponibles por administración oral mientras que el fármaco padre no lo es. El profármaco puede tener también solubilidad aumentada en composiciones farmacológicas sobre el fármaco padre. Es conocida en la técnica una amplia variedad de derivados de profármacos, tales como los que cuentan con división idrolítica o activación oxidativa del profármaco. Un ejemplo, sin limitación, de un profármaco sería un compuesto de la presente invención que se administra como un éster (el "profármaco"), pero que se hidroliza metabólicamene después al ácido carboxílico, la entidad activa. Ejemplos adicionales incluyen derivados de peptidiio de un compuesto de la invención. Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas así como formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas En general, las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas y se pretende que estén incluidas dentro del alcance de la presente invención. Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en formas cristalinas o amorfas múltiples. En general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos considerados por la presente invención y se pretende que estén dentro del alcance de la presente invención. Ciertos compuestos de la presente invención poseen átomos de carbono asimétricos (centros ópticos) o dobles enlaces; todos los racematos, diastereómeros, isómeros geométricos e isómeros individuales se pretende que estén incluidos dentro del alcance de la presente invención, salvo indicación en contrario. Los compuestos de la presente invención pueden contener también proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen tales compuestos. Por ejemplo, los compuestos pueden radiomarcarse con isótopos radioactivos, tales como, por ejemplo, tritio (3H), yodo-125 (125l) o carbono-14 (14C). Se pretende que todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente invención, radioactivos o no, estén incluidas dentro del alcance de la presente invención. DESCRIPCIÓN DE LAS REALIZACIONES Se requiere polimerasa de ARN vírico para la transcripción de ARN genómico, cuyo procedimiento se requiere para la replicación del genoma de un virus de ARN. Por tanto, la inhibición de polimerasa de ARN vírico inhibe la replicación vírica. La presente invención proporciona compuestos que tienen actividad antivírica. Los compuestos de la invención bloquean la replicación vírica inhibiendo específicamente la actividad de una polimerasa vírica. En un primer grupo de realizaciones preferidas, los compuestos útiles para la modificación de una proteína de polimerasa de ARN dependiente de ARN víri Fórmula I en la que: X se selecciona del grupo constituido por NH, O y S; Z es -COOH o 5-tetrazolilo; R2) R3 y 4 representan de 1 a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, -CN, N(R)(R'), NO2, fluoroalquilo, fluoroalquiloxí, alquilo, arilo, aralquilo, ariloxi, aralquiloxi, alquiltio, ariltio y heteroalquilo; R y R' son independientemente H o alquilo Ci-C6; R y R' pueden tomarse juntos para formar un anillo de 3 a 7 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional de -O-, -NR-, -S- o -SO-; R1 se selecciona del grupo constituido por H, -CN y -(d-feV N(R5)R6; R5 es H o alquilo Ci-C6; R6 se selecciona del grupo constituido por H, alquilo Ci-C-6, -CN, -C(=NH)NH2, arilo, arilo sustituido, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido y C(0)A; A se selecciona del grupo constituido por alquilo C-i-C6, arilo, arilo sustituido, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heteroalquilo y heteroalquilo sustituido; R5 y R6 pueden unirse entre sí para formar un anillo de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional de -NR-, -O-, -S- o -SOn-; cada n es independientemente 0, 1 o 2. En la Tabla 1 se muestran ejemplos no limitativos de la invención.
?? ANÁLISIS DE LOS COMPUESTOS Puede demostrarse que los compuestos y composiciones sujeto tienen actividad farmacológica, por ejemplo, actividad antivírica, en ensayos in vitro e in vivo, como se conoce en la técnica. Véase, por ejemplo, Behrens, S.E. et al., EMBO J. 15:12-22; Lohmann, V., et al., 1997, J. Virol.71 : 8416-8428; Ferrari, E., et al., 1999, J. Virol. 73:1649- 654; Bealieu, P.L., et al., documento WO 0204425 A2; Perni, R.B., et al., documento WO 9833501 ; cuyas refemcias se incorporan aquí como referencia. Los compuestos y composiciones sujeto son capaces de inhibir o suprimir específicamente una infección vírica, por ejemplo, una infección por HCV. Puede hacerse una valoración in vivo de la actividad antivírica de los compuestos de la invención usando un modelo de animal de infección vírica, por ejemplo, un modelo de primate. Pueden realizarse ensayos basados en células usando, por ejemplo, un linaje celular infectado directamente con un virus. Pueden realizarse también ensayos basados en células de la actividad contra un componente vírico específico, por ejemplo, una polimerasa. Adicionalmente, pueden realizarse ensayos bioquímicos o basados en mecanismos, por ejemplo, ensayos de transcripción usando una proteína purificada, mancha de Northern, RT-PCR, etc. Los ensayos descritos antes son ejemplos y no se pretende que limiten el alcance de la invención. El práctico experto puede apreciar que pueden hacerse modificaciones a ensayos convencionales para desarrollar ensayos equivalentes que obtienen el mismo resultado. Son muy conocidos en la técnica ensayos de alto rendimiento de la presencia, ausencia, cuantificación u otras propiedades de compuestos particulares. Tales ensayos pueden adaptarse para identificar compuestos capaces de modificar una proteína de polimerasa de ARN dependiente de ARN vírico, por ejemplo, NS5B usando proteína funcional. Los ensayos preferidos detectan así el aumento o inhibición de la actividad de ARN dependiente de ARN de HCV. COMPOSICIONES A la vista de la actividad antivírica asociada con los compuestos descritos antes, la presente invención proporciona además composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de los compuestos anteriores en combinación con un excipiente aceptable farmacéuticamente. En una realización, la invención proporciona los compuestos sujeto combinados con un excipiente aceptable farmacéuticamente tal como solución salina estéril u otro medio, agua, gelatina, un aceite, etc., para formar composiciones aceptables farmacéuticamente. Las composiciones y/o compuestos pueden administrarse solos o en combinación con cualquier vehículo, diluyente, etc. conveniente y tal administración puede proporcionarse en dosificaciones simples o múltiples. Los vehículos útiles incluyen medios sólidos, semisólidos o líquidos, incluyendo agua y disolventes orgánicos no tóxicos.
En otra realización, la invención proporciona los compuestos sujeto en forma de un profármaco, que puede convertirse metabólica o químicamente en el compuesto sujeto por el hospedante receptor. Se conoce en la técnica una amplia variedad de derivados de profármacos, tales como los que cuentan con la división hidrolítica o la activación oxidatlva del profármaco. Las composiciones pueden proporcionarse en cualquier forma conveniente, incluyendo pastillas, cápsulas, grageas, comprimidos, bombones duros, polvos, pulverizaciones, cremas, supositorios, etc. Como tal, las composiciones, en unidades de dosificación aceptables farmacéuticamente o a granel, pueden incorporarse a una amplia variedad de recipientes. Por ejemplo, pueden incluirse unidades de dosificación en una variedad de recipientes Incluyendo cápsulas, pildoras, etc. MÉTODOS DE USO En otro aspecto todavía, la presente invención proporciona nuevos métodos de uso de los compuestos y composiciones anteriores. En particular, la invención proporciona nuevos métodos para tratar o prevenir infecciones víricas, por ejemplo, infección por HCV. La invención proporciona también nuevos métodos para tratar o prevenir infecciones resultantes, en todo o en parte, de infecciones víricas, preferiblemente enfermedades resultantes, en todo o en parte, de una infección, tal como hepatitis C, cirrosis, enfermedad hepática crónica y carcinoma hepatocelular. Los métodos implican típicamente administrar a un paciente una cantidad eficaz de uno o más de los compuestos o composiciones sujeto. Las composiciones pueden combinarse ventajosamente y/o usarse en combinación con otros agentes antivíricos que son agentes terapéuticos o profilácticos, y diferentes de los compuestos sujeto. Las composiciones pueden combinarse también ventajosamente y/o usarse en combinación con agentes que tratan estados asociados a menudo con las infecciones víricas que son sensibles a los presentes compuestos, tales como agentes anti-HIV o agentes inmunosupresores. En muchos casos, la administración conjuntamente con las composiciones sujeto mejora la eficacia de tales agentes. Por consiguiente, los presentes compuestos, cuando se combinan o administran en combinación con otros agentes antivíricos, pueden usarse en dosificaciones inferiores a las cantidades esperadas cuando se usan solos, o inferiores a las cantidades calculadas para terapia de combinación. Los ejemplos de opciones de tratamiento para la hepatitis C (HCV) incluyen interferones, por ejemplo, interferón alfa-2b, interferón alfa-2a e interferón alfacón-1. Puede conseguirse una dosificación de interferón menos frecuente usando interferón pegilado (interferón incorporado a un resto de polietilenglicol que mejora significativamente su perfil farmacocinético). Se ha mostrado que la terapia de combinación con interferón alfa-2b (pegilado y sin pegilar) y ribavarina es eficaz para algunas poblaciones de pacientes. Otros agentes que se están desarrollando actualmente incluyen inhibidores de la replicación de ARN, agentes antisentido, vacunas terapéuticas, inhibidores de proteasa, inhibidores de helicasa y terapia de anticuerpos (monoclonal y policlonal). Los compuestos y composiciones de la presente invención pueden usarse también con agentes que mejoran el sistema inmune del cuerpo, incluyendo ciclofosfamida de dosis baja, timostimulina, vitaminas y suplementos nutricionales (por ejemplo, antioxidantes, ncluyendo vitaminas A, C, E, beta-caroteno, zinc, selenio, glutationa, coenzima Q-10 y equinácea), y vacunas, por ejemplo, el complejo inmunoestimulante (ISCOM), que comprende una formulación de vacuna que combina una presentación multímera 5 de antígeno y un coadyuvante. Las composiciones y compuestos de la invención y las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos pueden administrarse de cualquier manera eficaz tal como mediante vías oral, parenteral o tópica. Generalmente, los compuestos se administran en dosificaciones variables de alrededor de 2 mg hasta aproximadamente 2.000 mg por día, aunque tengan lugar necesariamente variaciones dependiendo del objetivo deseado, del paciente y de la vía de administración. Las dosificaciones preferidas se administran oralmente en el intervalo de alrededor de 0,05 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg, más preferiblemente en el intervalo de alrededor de 0,05 mg/kg a aproximadamente 2 mg/kg y aún más preferiblemente en el intervalo de alrededor de 0,05 mg/kg a aproximadamente 0,2 mg/kg de peso corporal por día.
PREPARACIÓN DE LOS COMPUESTOS Algunos de los compuestos de esta invención están disponibles comercialmente. Por ejemplo, el ácido 2,2'-(1 ,2-fenilendiimino)bis-benzo¡co está disponible de Oak Samples Ltd, Str. Ak. Krymsky 4A, Klev-142, 03680, Ucrania. Los compuestos de esta invención pueden prepararse también por métodos descritos en la bibliografía química. Por ejemplo, se describen métodos para la preparación de compuestos por Sudkakar, K., patente de los EE.UU. 6.177.551 , R. Nagar et al., Proc. Nati. Acad. Sci., India, Secc. A (1993), 63(4), 617-622, Black, D.S., Aust. J. Chem. (1983), 36(12), 2395-406, Bourson, J., Bull. Soc. Chim. Fr. (1970), (5), 1867-72 y Baudoin, O., J. Org. Chem. (1997), 62(16), 5458-5470. Para ventaja del práctico, los compuestos de esta invención pueden prepararse también por uno o más de los siguientes esquemas descritos después. La preparación de los diversos productos diarilamina y compuestos intermedios de esta invención se basa en variaciones de la metodología de la reacción de acoplamiento de aminas catalizada por paladio descrita en la bibliografía (véase, por ejemplo, Buchwaid, S.L., et al., patente de los EE.UU. 6.307.087; Buchwaid, S.L. et al., J. Org. Chem. (2000) 65, 1144; Buchwaid, S.L. et al., J. Organomet. Chem. (1988) 348, 95; Amatore, C, Coord. Chem. Rev., (1998), 178-80, 511 ; Buchwaid, S.L. et al., Angew. Chem. ¡nt. Ed, (1999) 38, 2413; Buchwaid, S.L et al., J. Amer. Chem. Soc, (1996) 118, 7215; Hartwig, J.F. et al., J. Amer. Chem. Soc, (1996) 118, 7217; Hartwig, J.F. et al., J. Amer. Chem. Soc, (1997) 119, 11695; Hartwig, J.F. et al, J. Amer. Chem. Soc, (1996) 118, 7217; Hartwig, J.F. et al., J. Amer. Chem. Soc, (1998) 118, 827). En general, la metodología proporciona los productos diarilamina y los compuestos intermedios de esta invención en condiciones de reacción suaves, tolerantes de una amplia variedad de sustituyentes.
Esquema 1 : Esquema 2c: Esquema 4: Esquema 5: Esquema 5: fuente de Pd ligando Esquema 6: Esquema 7: En los esquemas, los grupos R son como se define debajo. M, M1 y M2 se escogen independientemente del grupo Cl, Br, I o OSO2CF3 con la condición de que, en el Esquema 3, cuando M2 es Cl, M1 es Br, I o OSO2CF3 y, cuando 2 es Br, M1 es I. Las fuentes de paladio adecuadas incluyen tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (Pd2dba3), acetato de paladio bis[ -(acetato- O: O')bis[[2-[bis(2-metilfenil)fosfino- P]fenil]metil- C]dipaladio, bis[1,2-bis(difenilfosfino)etano]paladio (0), cloruro de bis(2-metilalil)paladio dímero, bis(tri-t-butilfosfina)paladio (0), bis(triciclohexilfosfina)paladio (0), cioro(dí-2-norbornilfosfino)(2'-imetilamino-1 ,1 '-b¡fenil-2-il)paladio (II), diacetatobis(trifenilfosfina)paladio (li), diclorobis(acetonitrilo)paladio (II), diclorobis(benzonitrilo)paladio (II), dicloro(1 ,2-bis(difenilfosfino)etano)paladio (II), aducto dicloro[1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) diclorometano, trans-diclorobis(triciclohexilfosfina)paladio (II), trans-diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II), trans-diclorobis(tri-o-tolilfosfina)paladio (II), dicloro(1,5-ciclooctadieno)paladio (ll),trans-diclorodiammina paladio (ll), acetato de paladio (II), acetilacetonato de paladio (II), bromuro de paladio (ll), cloruro de paladio (II), cianuro de paladio (ll), yoduro de paladio (II), nitrato de paladio (II) hidrato, óxido de paladio (II), sulfato de paladio (II) dihidrato, trifluoroacetato de paladio (II), tetracloropaladato (II) de tetraamminapaladio (II), tetrafluoroborato de tetraquis(acetonitrilo)paladio (II), tetraquis (trrifenilfosfina)paladio (0) y similares. Los ligandos adecuados incluyen tri-o-tolilfosfina, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (BINAP), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, 2-(di-t-butiifosfino)bifenilo, tri-2-f u rilfosf i na , fosfito de tr¡s(2,4-di-t-butilfenilo), diciclohexil-2-(2'-N,N-dimetilamino)bifenilfosfina, 1-[(1S)-1-(dimetilamino)etil] 2-(difenilfosfino)ferroceno (PPFA), b¡s[2-(difenilfosfino)fenil]éter (DPEphos) y similares. Las base adecuadas para las reacciones incluyen CS2CO3, litio-d-o-tolilamida, t-butóxido sódico, t-butóxido potásico, litio-bis-trimetilsililamida, litiodiisopropilamida, fosfato potásico, 2,4,6-tri-t-butilfenóxido sódico, carbonato sódico, carbonato de litio, carbonato potásico, carbonato de rubidio, trietilamina, diazabicicloundecano, base de Hunig, piridina y similares. Los disolventes adecuados incluyen tolueno, xileno, acetonitrilo, dimetoxietano, tetrahidrofurano, dioxano, dimetilformamida y similares.
Es obvio para un experto ordinario en la técnica que se consiguen fácilmente transformaciones adicionales de los productos y compuestos intermedios de los Esquemas 1-7 usando métodos comunes en la técnica. Estas transformaciones incluyen, por ejemplo, hidrólisis de ésteres, nitrilos y amidas; reducción de ésteres, amidas y nitrilos; alquilación, acilación y aroilación de aminas primarias y secundarias; acilación, aroilación y alquilación de alcoholes; y similares. EJEMPLOS Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente la preparación y análisis de compuestos de la invención. Los ejemplos son sólo ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la invención en modo alguno. Los reactivos y disolventes pueden obtenerse de fuentes comerciales tales como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, EE.UU.). Todos los reactivos obtenidos comercialmente se usaron como se recibieron, sin purificación adicional. Los disolventes se usaron como se recibieron o se secaron sobre agentes de secado apropiados y se destilaron. Los experimentos de RMN protónica se realizan en un espectrómetro Bruker 400 MHz, y los desplazamientos químicos se indican en ppm campo abajo del TMS interno. Los experimentos de RMN de carbono se realizan en un espectrómetro Bruker 500 MHz, y los desplazamientos químicos se indican en ppm con relación a la línea central de deuteriocloroformo a 77,0 ppm. Los espectros de masas de baja resolución (ESI) se obtienen en un espectrógrafo Micromass Platform C. Los espectros de masas de baja resolución (El) y los espectros de masas de alta resolución (FAB), así como los espectros de IR y los análisis elementales se realizan por el laboratorio analítico de Pharmacia. La cromatografía de columna rápida se realiza en columnas pre-rellenas Biotage 40, mientras que la TLC preparativa se realiza en placas revestidas de F254 de gel de sílice de Merck con capas de sílice de 0,25 mm o 0,5 mm. Salvo que se indique otra cosa, las reacciones se realizan en objetos de cristal secos bajo atmósfera de nitrógeno. Ejemplo 1 según el Esquema 1: Hidrocloruro de ácido 5-(aminometil)-2-{[2-[(2- carbox¡fenil)amino]-4-(trifluorometil)fenil]amino}benzoico [xxiv.] Se combinan 3-amino-4-nitrobenzotrifluoruro (0,5 g), diciclohex¡Ifosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifen¡lo (76 mg) y carbonato de cesio (2,0 g). Se carga y se evacúa el sistema 3X con argón y se añade tris(dibencilidenacetona)-dipaladio(0) (0,11 g). Se carga de nuevo e! sistema con argón 3X y se añade después 2-yodobenzoato de metilo (0,64 g) argón disuelto en tolueno rociado con argón (13 mi). La mezcla se agita mecánicamente a 100°C durante 24 horas bajo argón. La mezcla de reacción se enfría y filtra a través de celite®. La concentración del filtrado bajo presión reducida produce producto crudo, que se purifica por cromatografía en gel de sílice para dar 2-{[2-nitro-5-(trifluorometil)fenil]amino}benzoato de metilo (0,64 g). H R N (400 MHz, DMSO-cfe) d 3,88 (s, 3H), 7,20-7,25 (m, 1 H), 7,36 (dd, J = 4,4, 4,4 Hz, 1 H), 7,58-7,67 (m, 2H), 7,79 (s, 1 H), 8,01 (dd, J = 4,0, 3,9 Hz, 1 H), 8,35 (d, J= 4,4 Hz, 1H), 10,94 (s, 1H); MS (ESI+) para C^HuFsNaC m/z 341 ,1 (M+H)+. MS (ESI-) para C15H11F3 2O4 m/z 339,0 (M-H)-. Se recubre un matraz Parr con argón y paladio al 10%/carbono (0,11 g), se moja con MeOH (13 mi) y se añade después 2-{[2-nitro-5-(trifluorometil)fenil]amino}benzoato de metilo (0,62 g) en MeOH (40 mi). Se hidrogena a 3,29 kg/cm2 durante 4,0 horas. Se añade en este momento otro Pd al 10%/C (0,1 g) y se hidrogena la mezcla durante 1 ,5 horas más. La mezcla se filtra a través de celite® y el filtrado se concentra a sequedad bajo presión reducida. El residuo crudo se purifica por cromatografía en gel de sílice a 2-{[2-amino-5-(trifluorometil)fenil]amino}benzoato de metilo (0,41 g). H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 3,86 (s, 3H), 5,69 (s, 2H), 6,53 (d, J = 4,2 Hz, 1 H), 6,74 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 6,90 (d, J= 4,1 Hz, 1 H), 7,27-7,38 (m, 3H), 7,89 (dd, J = 4,0, 4,0 Hz, 1 H), 8,77 (s, 1 H); MS (ESI+) para C15H13F3N2O2 m/z 311 ,1 (M+H)+. MS (ESI-) para C15H13F3N2O2 m/z 309,1 (M-H)". Una mezcla de Cs2C03 (0,814 g, 2,49 mmoles), Pd2(dba)3 (0,046 g, 0,050 mmoles), 2-dlciclohexil-2-(2'-N,N-dimetilamino)bifenilfosfina (0,031 g, 0,078 mmoles), acetonitrilo (6 mi, rociado con argón), 5-ciano-2-yodobenzoato de metilo (0,287 g, 1 ,0 mmoles) y 2-{[2-amino-5-(trifluorometil)fenil]amino}benzoato de metilo (0,310 g, 1 ,0 mmoles) se calienta con agitación eficaz a 100°C durante 1 h, se enfría a temperatura ambiente y se filtra a través de celite®. El filtrado se concentra y purifica por cromatografía de columna para dar 0,090 g de 5-ciano-2{[2-{[2-(metoxicarbonil)fenil]amino}-4-(trifluorometil)fenil]amino}benzoato de metilo como un sólido amarillo. MS (ESI+) para C24H18F3N3O4 /z 470,1340 (M+H)+. H RMN (400 MHz, CDCI3) d 3,76 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 6,75 (dd, 1H), 6,96 (m, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,66 (s, 1 H), 7,86 (dd, 1H), 8,17 (d, 1 H), 9,35 (s, 1 H), 9,83 (s, 1H). Una mezcla de 5-ciano-2{[2-{[2-(metoxicarbonil)fen¡I]amino}-4-(trifluorometil)fenil]amino}benzoato de metilo (0,15 g, 0,319 mmoles), óxido de platino (0,03 g) y HCI (0,160 mi, 4 N) en una mezcla de metanol (5 mi) y THF (2 mi) se hidrogena (presión inicial de hidrógeno 2,81 kg/cm2) durante 1½ h. Se filtra la reacción a través de celite®, se enjuaga con metanol y se evapora para dar 0,175 g de un sólido, que se purifica por cromatografía de columna para dar 0,064 g de 5-(aminometil)-2{[2-{[2-(metoxicarbonil)fenil]amino}-4-(trifluorometil)fenil]amino}benzoato de metilo como un aceite amarillo. Una porción del producto se trata con solución saturada de HCI/EtOAc para dar 0,018 g de producto como la sal HCI. MS (ESI+) para C24H22F3N3O4 m/z 474,1659 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cf6) d 3,78 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,90 (m, 2H), 6,84 (dd, 1 H), 6,89 (d, 1H), 7,34-7,40 (m, 2H), 7,51 (d, 1 H), 7,56-7,62 (m, 2H), 7,67 (s, 1 H), 7,88 (dd, H), 8,01 (d, 1 H), 8,23 (s ancho, 3H), 9,20 (s, 1 H), 9,45 (s, 1H). Se calientan en metanol (1 mi) a 60°C durante 5 h 5-(aminometil)-2{[2-{[2-(metoxicarbonil)fenil]amino}-4-(trifluorometil)fenil]amino} benzoato de metilo (0,046 g, 0,097 mmoles) y solución 1 N de hidróxido sódico (0,500 mi, 0,5 mmoles). La reacción se enfría, se concentra para separar el metanol y se acidifica usando HCI 1 N (0,550 mi). El sólido resultante se filtra, se lava con agua (2 mi) y se seca al aire para dar 0,038 g de hidrocloruro de ácido 5-(aminometil)-2{[2-[(2-carboxifenil)amino}-4-(trifluorometil)fenil]amino}benzoico como un sólido canela (rendimiento 80%). MS (ESI+) para m/z 445,1251 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d 3,92 (s, 2H), 6,79 (dd, 1 H), 6,95 (d, 1 H), 7,29-7,36 (m, 2H), 7,40-7,46 (m, 2H), 7,59 (d, 1 H), 7,64 (s, 1H), 7,90 (dd, 1 H), 8,06 (dd, 1 H), 8,33 (s ancho, 2H), 9,95 (s, 1 H), 10,6 (s, 1H). Ejemplo 2a según el Esquema 2a: Ácido 2{[2-[(2-carboxifenil)amino]-5-(trifluorometil)feníl]amino}-5- [(dibencilamino)metil]benzoico [xiviii.] Una mezcla de CS2CO3 (1 ,9 g, 5,85 mmoies), bromo[tris(trifenilfosfina)]cuprato (725 mg, 0,78 mmoies), tolueno anhidro (10 mi) 2-yodobenzoato de metilo (1 ,04 g, 3,9 mmoies) y 2-nitro-4-(trifluorometil)anilina (818 mg, 3,9 mmoies) se calienta con agitación eficaz a 100°C durante 24 h, se enfría a temperatura ambiente y se filtra a través de celite®. El filtrado se concentra y purifica por cromatografía rápida para dar I , 07 g de 2-{[2-nitro-4-(trifluorometil)fenil]amino}benzoato de metilo, 75%. MS (ESI+) para C15H11F3N2O4 m/z 341 ( +H)+. 1H RMN (300 MHz, DMSO d6) d I I , 02 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,01 (m, 1H), 7,81 (m, 1 H), 7,60 (m, 2H), 7,46 (s, 1 H), 7,25 (m, 1H), 3,85 (s, 3H). Se suspende 2-{[2-n¡tro-4-(trifluorometil)fenil]am¡no}benzoato de metilo (505 mg, 1 ,48 mmoies) en una solución de metanol (10 mi) y THF (20 mi) y se enfría la solución resultante a 0°C. Se añade NiCI2 (192 mg, 1 ,48 mmoles) seguido por NaBH4 (280 mg, 7,4 mmoles), que se añade lentamente con efervescencia vigorosa. Se calienta la solución a temperatura ambiente y, después de 2 h, se concentra la mezcla de reacción y se añaden después NaHCC>3 saturado (40 mi) y EtOAc (30 mi). La fase orgánica se separa, se seca (Na2S04) y se evapora. El residuo crudo se purifica por cromatografía rápida para dar 2-{[2-amino-4-(trifluorometil)fenil]amino}benzoato de metilo, 368 mg, 80%. MS (ESI+) para C15H13N2O2 m/z 311 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO d6) d 8,86 (s, H), 7,93 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,26 (m, 1 H), 7,12 (m, 1 H), 6,90 (m, 1H), 6,82 (m, 2H), 5,38 (s ancho, 2H), 3,88 (s, 3H). Una mezcla de CS2CO3 (885 mg, 2,7 mmoles), Pd2(dba)3 (41 mg, 0,045 mmoles), 2-diciclohexil-2-(2'-N,N-dimetilamino)bifenilfosfina (35 mg, 0,09 mmoles), tolueno anhidro (10 mi), 2-yodo-5-cianobenzoato de metilo [PHA-741105] (520 mg, 1 ,81 mmoles) y 2-{[2-amino-4-(trifluorometil)fenil]amino}benzoato de metilo [PHA-727080] (561 mg, 1 ,81 mmoles) se calienta con agitación eficaz a 100°C durante 18 h, se enfría a temperatura ambiente y se filtra a través de celite®. El filtrado se concentra y purifica por cromatografía rápida para dar 286 mg de 5-ciano-2{[2-{[2-(metoxicarbonil)fenil]amino}-5-(trifluorometil)fenil]amino}benzoato de metilo, 34%. MS (ESI+) para C24H18F3N3O4 m/z 470 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO d6) d 9,95 (m, 2H), 8,19 (s, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,70 (m, 2H), 7,61 (m, 2H), 7,45 (m, 3H), 6,90 (s, 2H), 6,67 (1H), 3,92 (s, 3H), 3,89 (s, 3H). Se disuelve en metanol (2 mi) y THF (3 mi) 5-ciano-2{[2-{[2-(metoxicarbonil)fenil]amino}-5-(trifluorometil)fenil]amino}benzoato de metilo (57 mg, 0,12 mmoles) y la solución resultante se enfría a 0°C. Se añade NiCI2 (15 mg, 0,12 mmoles) seguido por NaBH4 (90 mg, 2,4 mmoles), que se añade lentamente con efervescencia vigorosa. Se calienta la solución a temperatura ambiente y, después de 2 h, se concentra la mezcla de reacción y se añaden después NaHC03 saturado (20 mi) y EtOAc (20 mi). La fase orgánica se separa, se seca (Na2S04) y se evapora. El residuo crudo se purifica por cromatografía rápida para dar 5-aminometil-2-{[2-{[2-(metoxicarbonil)fenil]amino-5-(trifluorometil)fenil]amino}benzoato de metilo, que se disuelve en HCI 2 M/Et.20, se añade después de 2 horas la solución a n-hexano para cristalizar y el precipitado resultante se recoge en un filtro. Se seca bajo vacío para proporcionar 25 mg de hidrocloruro de 5-aminometil-2-{[2-{[2-(metoxicarbonil)fenil]amino-5-(trifluorometil)fenil]amino}benzoato de metilo 41%. MS (ESI+) para C24H22F3N3O4 m/z Al A (M+H)+. 1H R N (400 Hz, DMSO d6) d 9,49 (s, H), 9,18 (s, 1 H), 8,00 (m, 4H), 7,85 (m, H), 7,68 (m, 2H), 7,46 (m, 3H), 7,29 (m, 1H), 6,90 (m, 2H), 3,92 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,74 (3H). Se suspende 2-{[2-[(2-carboxifenil)amino]-5-(trifluorometil) fenil]amino}-5-[(dibencilamino)metil}benzoato de metilo (35 mg, 0,053 mmoles) en una solución de THF (8 mi), MeOH (1 mi) y agua (1 mi) con hidróxido de litio (12 mg, 0,5 mmoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 4 h, se acidifica después con HCI acuoso 1 N y se reparte con EtOAc y la fase orgánica se concentra para dar 24 mg d ácido 2-{[2-[(2-carboxifenil)amino}-5-[(trifluorometil)fenil]amino}-5-[(dibencilamino)metil]benzoico, 72%. MS (ESI+) para C36H30F3N3O4 m/z 626 (M+H)+. 1H R N (400 MHz, DMSO d6) d 13,05 (s ancho, 1 H), 10,23 (s, 1H), 9,89 (s, 1 H), 9,68 (s, 1 H), 8,00 (s, 1H), 7,79 (m, H), 7,65 (m, 2H), 7,30 (m, 14H), 6,78 (m, 2H), 4,20 (s, 4H), 3,39 (s, 2H). Ejemplo 2b según el Esquema 2b: Cloruro de N-(3-carboxi-4-{[2-[(2-carboxifenil)amino]-5-(trifluorometil)fenil]amino}benc¡l)-L-fenilalaninam¡da [xviii.] Se suspende 5-aminometil-2-{[2-{[(2-(metoxicarbonil) fenil)amino}-5-[(tr¡fluorometil)fenil]amino]benzoato de metilo (100 mg, 0,21 mmoles) en DCM (6 mi) con N-(ter-butoxicarbonil)-L-fenilalanina (64 mg, 0,24 mmmoles) y PS-DCC (N-ciclohexilcarbodiimida, N-metilpoliestireno HL 1 ,93 mmoles/g) (200 mg, 0,38 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 24 h. Se separa por filtración la resina y se lava. Se seca la solución y el residuo se purifica por cromatografía rápida para dar 131 mg de 5-({[N-(ter-butoxicarbonil)-L-fenilalanil]amino}metil)-2-{[2-{[(2-(metoxicarbonil)fenil)amino}-5-[(trifluorometil)fenil]amino]benzoato de metilo, 90%. MS (ESI+) para C38H39F3N407 m/z 721 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO d6) d 9,83 (s, 1 H), 9,50 (s, H), 8,70 (s, 2H), 7,93 (m, H), 7,82 (m, 1 H), 7,65 (m, 1H), 7,62 (m, 1 H), 7,46 (m, 2H), 7,25 (m, 6H), 7,03 (m, 1 H), 6,77 (m, 2H), 4,11 (m, 2H), 4,05 (m, 1 H), 3,84 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,10 (m, 2H), 1 ,35 (s, 9H). Se suspende 5-({[N-(ter-butoxicarbonil)-L-fenilalanil]amino}metil)-2-{[2-{[(2-(metox¡carbonil)fenil)amino}-5-[(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]amino]benzoato de metilo (131 mg, 0,18 mmoles) en una solución de THF (8 mi), MeOH (1 mi) y agua (1 mi) con hidróxido de litio (24 mg, 1 mmol). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h, se acidifica después con HCI acuoso 1 N y se reparte con EtOAc y se concentra la fase orgánica para dar 120 mg de ácido 5-({[N-(ter-butoxicarbonil)-L-fenilalanil]amino}metil)-2-{[2-{[(2-(carboxifenil)amino}-5-[(trifluorometil)fenil]amino]benzoico, 96%. MS (ESI+) para C36H35F3N4O7 m/z 693 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, D SO d6) d 13,00 (s ancho, 2H), 9,86 (s, 1 H), 9,52 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,83 (m, 1 H), 7,66 (m, 1 H), 7,64 (m, 1 H), 7,49 (m, 2H), 7,24 (m, 6H), 7,04 (m, 1 H), 6,78 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 4,03 (m, 1 H), 3,04 (m, 2H), 1 ,35 (s, 9H). Se disuelve ácido 5-({[N-(ter-butoxicarbonil)-L-fenilalanil]amino}metil)-2-{[2-{[(2-(carboxifenil)amino}-5-[(trifluorometil) fenil]amino]benzoico (120 mg, 0,17 mmoles) con HCI 2 M en dietiléter (5 mi). La mezcla se agita durante 1 h y se añade después gota a gota la solución a n-hexano (30 mi) y el precipitado resultante se recoge en un filtro. El secado bajo vacío proporciona 105 mg de cloruro de 1-N-(3-carboxi-4-{[2-[(2-carboxifenil)amino]-5-[(trifluorometil)fenil]amino}bencil-L-fenilalaninamida 98%. MS (ESI+) para C31H27F3N.1O5 HCI m/z 593 (M+H)+. H RMN (400 MHz, DMSO d6) d 13,02 (s ancho, 2H), 9,87 (s, 1 H), 9,53 (s, 1H), 8,75 (s, 1 H), 8,23 (s ancho, 3H), 7,91 (m, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,27 (m, 6H), 7,06 (m, 1 H), 6,79 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 3,97 (m, 1 H), 3,03 (m, 2H). Ejemplo 2c según el Esquema 2c: Ácido 5-({[amino(imino)metil]amino}metil)-2-{[2-[(2-carboxifenil)amino]-5-(trifluorometil)fenil]amino}benzoico [xxxii.] Se suspende 5-aminometil-2-{[2-{[2-(metoxicarbonil)fenil)amino]-5-[(trifluorometil)fenil]amino}benzoato de metilo (74 mg, 0,15 mmoles) en EtOH (6 mi) con nitrato de (3,5-dimetil-1 H-plrazol-1-il)(imino)metanaminio (62 mi, 0,3 mmoles) y trietilamina (105 mi, 0,75 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 4 h. Se separa el disolvente y el residuo se purifica por cromatografía rápida para dar 60 mg de 5-({[amino(imino)metil]amino}metil)-2-{[2-{[2-(metoxicarbonil)fenil)amino]-5-[(trifluorometil)fenil]amino}benzoato de metilo, 78%. S (ESI+) para C25H24F3N5O4 m/z 516 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, D SO d6) d 10,18 (s ancho, 1H), 9,58 (s ancho, 1 H), 9,11 (s ancho, 2H), 7,85 (m, 2H), 7,60 (m, 1 H), 7,45 (s, 1H), 7,40 (s ancho, 1H), 7,23 (m, 3H), 7,10 (m, 1 H), 6,71 (m, 2H), 4,04 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,31 (s ancho, 3H).
Se suspende 5-({[amino(imino)metil]amino}met¡l)-2-{[2-{[2-(metoxicarbonil)fenil)amino]-5-í(trifluorometil)fenil]amino}benzoato de metilo (60 mg, 0,11 mmoles) en una solución de THF (8 mi), MeOH (1 mi) y agua (1 mi) con hidróxido de litio (24 mg, 1 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 4 h, se acidifica después con HCl acuoso 1 N y se reparte con EtOAc y la fase orgánica se concentra. El residuo resultante se purifica mediante cartucho de C18 con agua/acetonitrilo como eluyente para proporcionar 13 mg de ácido 5-({[amino(imino)metil]amino}metil)-2-{[2-[(2-carboxifenil)amino]-5r(trifluorometil)fenil]amino}benzoico, 23%. MS (ESI+) para C23H20F3N3O4 m/z 488 (M+H)+. 1H RMN (400 Hz, DMSO-c/6) d 10,78 (s ancho, 1 H), 10,18 (s ancho, 1 H), 9,31 (s ancho, 2H), 7,87 (m, 2H), 7,61 (m, 1 H), 7,51 (s, 1H), 7,48 (s ancho, 1 H), 7,29 (m, 3H), 7,10 (m, 1 H), 6,75 (m, 2H), 4,04 (m, 2H), 3,41 (s ancho, 3H). Ejemplo 3 según el Esquema 3 1-/V,2-/V-bis(2-carboxifenil)-1 ,2-diamino-3-metilbenceno [xivii.] Se ponen en un matraz de fondo redondo CS2CO3 (668 mg, 2,05 mmoles), Pd2(dba)3 (15 mg, 0,016 mmoles), 2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo (19 mg, 0,049 mmoles), tolueno anhidro (5 mi), 2-yodobenzoato de metilo (0,334 mi, 2,05 mmoles) y 1 ,2-diamino-3- metilbenceno (100 mg, 0,82 mmoles). La mezcla se calienta con agitación eficaz a 100°C durante 36 h. La mezcla resultante se enfría a temperatura ambiente y se filtra a través de celite®. El filtrado se concentra y purifica por cromatografía rápida. El rendimiento es 265 mg de 1-/V,2-/V-bis(2-(met¡lcarboxi)fenil)-1 ,2-diamino-3-metilbenceno, 83%. MS (ESI+) para C23H22N2O4 m/z 391 (M+H)+. H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9,19 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,86 (dd, J = 23,8 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,24 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 7,00 (d, J = 7 Hz, 1 H), 6,69 (dt, J = 28,3 Hz, 2H), 6,32 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 2,24 (s, 3H). Se suspende 1-/V,2-/V-bis(2-(metilcarboxi)fenil)-1 ,2-diamino-3-metilbenceno (135 mg, 0,35 mmoles) en una solución de etanol (5 mi), hidróxido sódico acuoso 1 N (5 mi) y THF (5 mi). La mezcla se agita a 55°C durante 4 h. Se enfría la mezcla en un baño de hielo y se acidifica con HCI acuoso 6 N. El precipitado resultante se recoge en un filtro y se lava con agua. El secado bajo vacío proporciona 1-A/,2-/V-bis(2-carboxifenil)-1 ,2-diamino-3-metilbenceno. El rendimiento es 112 mg, 88%. MS (ESI+) para C2iHi8N204 m/z 363 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d 12,89 (s ancho, 2H), 9,80 (s, 1H), 9,07 (s, 1 H), 7,82 (m, 2H), 7,38 (m, 3H), 7,21 (m, 2H), 7,03 (d, J = 7 Hz, 1 H), 6,76 (t, J = 8 Hz, 1 H), 6,63 (t, J = 8 Hz, 1 H), 2,15 (s, 3H). Ejemplo 4 según el Esquema 4: Hidrocloruro de ácido 5-(aminometil)-2-{[2-(2-carboxifenoxi)-5-(trifluorometil)fenil]amino}benzoico [xxv.] Una solución de salicilato de metilo (4,1 g, 27 mM) en aproximadamente 25 mi de DMF anhidra se enfría en un baño de hielo y se añade por porciones NaH (50% en hexano, 27 mM, 1 ,00 g). Se mantiene todo bajo agitación durante 30 minutos y se forma una esponja blanca. Se añade trifluoruro de 4-bromo-3-nitrobenceno (22,5 mM, 6,07 g) diluido en 5 mi de DMF. Se retira el baño de hielo y se calienta la mezcla a 80°C con un baño de aceite. La solución pardusca se vuelve verde oscura. Después de dos horas, se enfría la solución a temperatura ambiente y se vierte en un matraz cónico que contiene aproximadamente 200 mi de agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lava varias veces con agua, se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra bajo vacío. La purificación del material crudo por cromatografía da el producto como cristales amarillos con un rendimiento del 78%. MS (ESI+) para C15H10F3NO5 m/z 342 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8,45 (m, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,91 (m, 1 H), 7,77 (m, 1H), 7,51 (m, 1 H), 7,42 (m, 1H), 6,95 (m, 1 H), 3,65 (s, 3H).
Se disuelve 2-[2-nitro-4-(trifluorometil)fenoxi]benzoato de metilo . (5,8 g, 18,6 mM) en 50 mi de EtOH del 95% y se añade SnCI2 (37,3 mM, 7,07 g) con 1-2 mi de HCI conc. Se agita la reacción a temperatura ambiente hasta que no hay más material de partida (aproximadamente 24 horas), se evapora después y se trata con NaOH 2 M y acetato de etilo. La fase acuosa se extrae dos veces antes de formarse un precipitado blanco pesado. La capa orgánica se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra. El producto se aisla con un rendimiento del 80% después de cromatografía. MS (ESI+) para C-15H12F3NO3 /z 312 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 7,82 (m, 1 H), 7,56 (m, 1 H), 7,25 (m, 1 H), 7,08 (m, 1H), 6,97 (m, 1 H), 6,79 (m, 1 H), 6,71 (m, 1 H), 5,29 (s ancho, 2H), 3,74 (s, 3H). Se ponen juntos en un matraz de dos bocas lleno previamente con argón Pd2dba3 (54 mg, 0,06 mM), PCy2dmab (47 mg, 0,12 mM) y Cs2C03 (733 mg, 2,25 mM). Se disuelven 2-[2-amino-4-(trifluorometil)fenoxi]benzoato de metilo (466 mg, 1 ,5 mM) y 5-ciano-2-yodobenzoato de metilo (434 mg, 1 ,5 mM) en tolueno anhidro (ya desgasificado con argón durante 20 minutos) y se añaden después al matraz. La solución final se calienta a 100°C con un baño de aceite. Después de 18 horas, se enfría la reacción a temperatura ambiente y se trata con HCI 1 M y acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04 y se concentra bajo vacío. La cromatografía proporcionó 425 mg de producto limpio (rendimiento 60%). MS (ESI+) para C24H17F3N2O5 m/z 471 (M+H)\ 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 9,58 (s, 1 H), 7,85 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,47 (m, 1 H), 7,32 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 6,8 (m, 1 H), 3,78 (s, 3H), 3,65 (s, 3H). Se disuelve 5-ciano-2-{[2-[2-(metoxicarbonil)fenoxi]-5-trifluorometil)fenil]amino}benzoato de metilo (340 mg, 0,78 mM) en THF-MeOH (1 :1) y la solución se enfría en un baño de hielo. Se añade NiCI2 (0,7 mM, 94 mg) y se añaden finalmente porciones de NaBH4 (53 mg, 1 ,4 mM) cada media hora hasta que no está presente más material de partida. Entre tanto, la mezcla se vuelve negra. Se trata la reacción con agua y acetato de etilo mientras que los residuos orgánicos se separan por filtración. La capa orgánica se seca sobre Na2S04, se filtra y se evapora. El material crudo se purifica por cromatografía proporcionando el producto limpio con un rendimiento del 50%. MS (ESI+) para C24H2iF3N205 m/z 475 (M+1)+. 1H RMN (300 MHz, DMSO) d 9,54 (s, 1H), 7,90 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,52 (m, 1 H), 7,38 (m, 2H), 7,27 (m, 2H), 6,8 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,71 (s, 2H), 3,65 (s, 3H). Se disuelve 5-aminometil-2-{[2-[2-(metoxicarbonil)fenoxi]-5-trifluorometil)fenil]amino}benzoato de metilo (180 mg, 38 mM) en MeOH (3 mi) y THF (3 mi). Se añaden 2 mi de NaOH 3 M y se calienta la mezcla en un baño de aceite a 70°C durante 2 horas. Se enfría la reacción a temperatura ambiente y se acidifica después con HCI 2 N hasta pH < 3 y se forma un precipitado. El disolvente orgánico se separa bajo vacío y el residuo se disuelve en 1 ,4-dioxano y se añade HCI 4 M en dioxano (2 mi). Se agita todo durante 1 hora. Después de evaporar a sequedad, se disuelve el residuo en EtOH absoluto y la adición de hexano hace que el producto precipite. El producto blanco se filtra a través de un embudo sinterizado y se seca a 60°C bajo vacío. Rendimiento: 35%. MS (ESI+) para C22H17F3N2O5 m/z 447 (M+1)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 13,06 (s ancho, 2H), 10,00 (s, 1 H), 8,11 (s ancho, 2H), 8,04 (m, H), 7,91 (m, 1H), 7,71 (m, 1 H), 7,64 (m, 1H), 7,54 (m, H), 7,38 (m, 3H), 7,29 (m, H), 7,21 (m, 1 H), 3,95 (m, 2H). Ejemplo 5 según el Esquema 5: 1-/V-carbox¡fenil-2-/V-(2-carboxi-3-nitrofenil)-1 ,2-diaminobenceno Se ponen en un matraz de fondo redondo t-butóxido sódico (249 mg, 2,59 mmoles), Pd2(dba)3 (34 mg, 0,037 mmoles), 2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo (44 mg, 0,111 mmoles), tolueno anhidro (5 ml), antranilato de t-butilo (500 mg, 2,59 mmoles) y 1-bromo-2-yodobenceno (0,236 ml, 1 ,85 mmoles). La mezcla se agita eficazmente a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla resultante se filtra a través de celite®, y el filtrado se concentra y purifica por cromatografía rápida. El rendimiento es 381 mg de N-(2-(t-butilcarboxi)fenil)-amino-2-bromobenceno, 60%. MS (ESI+) para Ci7H18BrN02 m/z 348/350 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9,52 (s, H), 7,94 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,61 (d, J = 8 Hz, H), 7,47 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,24 (m, 3H), 6,91 (t, J = 8 Hz, 1 H), 6,79 (t, J = 8 Hz, H), ,62 (s, 9H). Se ponen en un matraz de fondo redondo CS2CO3 (147 mg, 0,45 mmoles), Pd2(dba)3 (5 mg, 0,006 mmoles), 2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo (84 mg, 0,019 mmoles), tolueno anhidro (5 mi), 2-amino-5-nitrobenzoato de metilo (86 mg, 0,45 mmoles) y A/-(2-(t-butilcarboxi)fenil)amino-2-bromobenceno (111 mg, 0,32 mmoles). La mezcla se callenta con agitación eficaz a 100°C durante 12 h. La mezcla resultante se filtra a través de celite®, y el filtrado se concentra y purifica por cromatografía rápida. El rendimiento es 65 mg de 1- -(2-(metilcarboxi)-4-nitrofenil)-2-/\/-(2-(t-butilcarboxi)fenil)-1 ,2-diaminobenceno, 44%. MS (ESI-) para C22H25N3O6 m/z 462 ( -H)-. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9,92 (s, 1 H), 9,54 (s, 1 H), 8,84 (s, 1 H), 8,04 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,26 (m, 2H), 7,16 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7,07 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6,77 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6,71 (t, J = 8 Hz, 1 H), 3,90 (s, 3H), 1 ,47 (s, 9H). Se disuelve 1-/V-(2-(metilcarboxi)-4-nitrofenil)-2-/\/-(2-(t-butilcarboxi)fenil)-1 ,2-diaminobenceno en CH2CI2 (5 mi). Se añade ácido trifluoroacético (5 mi) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 12 h. Se separa el disolvente y el residuo se suspende en una solución de metanol (10 mi), hidróxido sódico acuoso 1 N (105 mi) y THF (10 mi). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 12 h. Se concentra la mezcla por evaporación rotativa, y el residuo se enfría en un baño de hielo y se acidifica con HCI acuoso 6 N. El precipitado resultante se recoge en un filtro y se lava con agua. El secado bajo vacío proporciona 1-/V-carboxifenil-2-/V-(2-carboxi-3-nitrofenil)-1 ,2-diaminobenceno. El rendimiento es 44 mg, 77%. MS (ESI+) para C2oH15N306 m/z 408 (M+H)+. 1H RMN (400 Hz, DMSO-d6) d 13,78 (s ancho, 1H), 12,99 (s ancho, 1H), 10,21 (s, 1 H), 9,66 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,12 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,36 (m ancho, 2H), 7,23 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,76 (t, J = 7 Hz, 1 H). Ejemplo 6 según el Esquema 6: Ácido 2-{[2-[(2-carboxi-4-cianofenil)amino]-4-(trifluorometil)fenil]amino]-5-cianobenzoico [xiv.] Cs2C03 (926 mg, 2,84 mmoles), Pd2(dba)3 (104 mg, 0,114 mmoles), 2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-d¡metilamino)bifenilo (36 mg, 0,091 mmoles), tolueno anhidro (5 mi), 2-amino-5-cianobenzoato de metilo [PHA-522499] (200 mg, 1 ,136 mmoles) y 1-yodo-2-bromo-5-trifluorometilbenceno [PHA-738728] (400 mg, 1 ,136 mmoles). La mezcla se calienta a 65°C durante 66 h. La mezcla resultante se enfría a temperatura ambiente y se filtra a través de celite®. El filtrado se concentra y purifica por cromatografía rápida. El rendimiento es 65 mg de 5-ciano-2-{[2-{[4-c¡ano-2-(metoxicarbonil)fenil]amino}-4-(trifluorometil)fenil]amino}benzoato de metilo, 13%. MS (ESI-) para C25H17F3N404 r7/z 493 (?-?) 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9,93 (s ancho, 1 H), 9,83 (s ancho, 1 H), 8,22 (m, 2H), 7,69 (s ancho, 1 H), 7,52 (m, 4H), 7,05 (m, H), 6,81 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,86 (s, 3H). Se disuelve 5-ciano-2-{[2-{[4-ciano-2- (metoxicarbon¡l)fenil]amino}-4-(trifluorometil)fenil]amino}benzoato de metilo (60 mg, 0,121 mmoles) en una mezcla 1:1 de THF/H20 y se agita a temperatura ambiente.Se añade después LiOH-.HbO (exceso); después de 3 horas, se evapora el THF, se acidifica la capa acuosa a pH = 3 con HCI concentrado, se lava después con EtOAc (tres veces), se seca ( a2S04) y se concentra. El producto crudo se purifica por HPLC preparativa para dar 25 mg de ácido 2-{[2-[(2-carboxi-4-cianofenil]amino}-4-trifluorometil)fenil]amino}-5-cianobenzoico, 45%. P.f.: 235-240°C. MS (ESI-) para C23H13F3N4O4 m/z 465 (M-H)". H RMN (400 MHz, DMSO) d 10,24 (s ancho, 1 H), 9,99 (s ancho, 1 H), 8,14 (m, 2H), 7,79 (m, 1 H), 7,74 (m, 1H), 7,65 (m, 5H), 7,19 (d, 1H), 6,75 (d, 1H). Ejemplo 7 según el Esquema 7: Hidrocloruro de ácido 5-aminometil-2-[2-(2-carboxi-fenilamino)-5-trifluorometil-fenilamino]benzoico [xv.] Una mezcla de 2-am¡no-5-bromobenzoato de metilo (50 g, 217 mmoles) y CuCN (19,7 g, 220 mmoles) en 200 mi de N-metil-2-pirrolidinona se agita a reflujo (~200°C) durante la noche, y se enfría a temperatura ambiente. Se añade lentamente la mezcla oscura a 1.800 mi de EÍ2Ü con agitación vigorosa. Se desecha un aceite pegajoso oscuro del fondo y la solución turbia superior (2.000 mi) se lava consecutivamente con salmuera (200 mi), NaOH 1 M (200 mi) y salmuera (2 x 200 mi), se seca sobre Na2S04 y se evapora después a sequedad para dar ~20 g de sólidos amarillos de 2-amino-5-cianobenzoato de metilo. Rendimiento para el producto crudo: 52%.
Una mezcla de 2-amino-5-cianobenzoato de metilo (8,2 g), Pt02 (400 mg) y 20 mi de HCI concentrado en 50 mi de MeOH se sacude bajo 3,16 kg/cm2 de hidrógeno durante la noche. La mezcla se filtra a través de celite y se evapora después bajo alto vacío. El residuo semisólido resultante se disuelve en 200 mi de MeOH y se enfría a 0°C. Se añaden Et3N (20 mi, 144 mmoles) y B0C2O (20 g, 92 mmoles). Se permite calentarse la mezcla a temperatura ambiente y se calienta a 45°C. Se continúa la agitación a 45°C durane 0,5 horas. La solución clara se enfría a temperatura ambiente, se concentra y se reparte entre acetato de etilo (250 mi) y agua (100 mi). La capa orgánica se lava de nuevo con agua (100 mi), se seca sobre Na2S04, se concentra y se purifica por cromatografía en una columna de gel de sílice. La elución con 10-20% de acetato de etilo/hexanos y evaporación produce 2-amino-5-(Boc-aminometil)benzoato de metilo como un aceite amarillo claro. Rendimiento: 7,0 g, 54%. H RMN (300 MHz, CDCl3): 7,78 ppm (d, 1H, J = 1 ,87 Hz, Ar-H), 7,24 (d ancho, 1 H, J = 7,47 Hz, Ar-H), 6,66 (d, 1H, J = 8,50 Hz, Ar-H), 5,72 (ancho, 2H, -NH2), 4,75 (ancho, 1 H, Boc-NH-), 4,20 (d, 2H, J = 5,39 Hz, -CH2-), 3,89 (s, 3H, -OCH3), 1 ,48 (s, 9H, -C(CH3)3). Bajo flujo de nitrógeno, se añaden reactivos y disolventes a un matraz de fondo redondo de dos bocas y 100 mi secado por contacto con llama en el siguiente orden: Cs2C03 (812 mg, 2,49 mmoles), Pd2(dba)3 (20,4 mg, 0,022 mmoles), 2-dic¡clohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo (26,4 mg, 0,067 mmoles), 20 mi de tolueno anhidro, 3-bromo-4-nitrobenzotrifluoruro (500 mg, 1 ,85 mmoles) y 2-amino-5-(Boc-aminometil)benzoato de metilo (500 mg, 1 ,78 mmoles). La mezcla púrpura se tapa con un diafragma y se calienta a ~100°C bajo nitrógeno, lo que la vuelve de púrpura a amarillo claro en 10 minutos. Se continúa el calentamiento y la agitación durante la noche. La mezcla marrón resultante se enfría a temperatura ambiente, se filtra a través de celite y se lava con THF (~20 mi). La solución de filtrado se concentra y cromatografía a través de una columna de gel de sílice con 10~15% de EtOAc/hexanos. Se recoge la banda amarillo-anaranjada y se concentra para dar cristales naranjas de 5-{[(ter-butoxicarbon¡l)amino]metil}-2-{[2-nitro-5-(trifluorometil)fenil]amino}benzoato de metilo. Rendimiento: ~180 mg (22%). ESI-: 468,0 (M-H)-. H RMN (300 Hz, CDCI3): 11 ,22 ppm (s, 1H, Ar-NH-Ar), 8,30 (d, 1.H, J = 8,67 Hz, Ar-H), 8,01 (s, 1H, Ar-H), 7,84 (s, 1 H, Ar-H), 7,48 (s, 2H, Ar-H), 7,15 (dd, 1 H, J-1 = 8,66 Hz, J-2 = 1 ,69 Hz, Ar-H), 4,95 (ancho, 1H, Boc-NH-), 4,35 (d, 2H, J = 5,46 Hz, -CH2-), 3,98 (s, 3H, -OCH3), 1,50 (s, 9H, -C(CH3)3). Una mezcla de 5-{[(ter-butoxicarbonil)amino]metil}-2-{[2-nitro-5- (trifluorometil)fenil]amino}benzoato de metilo (90 mg, 0,19 mmoles) y Pt02 (10 mg) en 10 mi de MeOH se sacude bajo 2,11 kg/cm2 de hidrógeno durante 1 hora. La mezcla incolora se filtra a través de celite, se evapora y se seca bajo vacío para dar 2-{[2-amino-5-(trifIuorometil)fenil]amino}-5-{[(ter-butoxicarbonil)amino]metil}benzoato de metilo como un sólido púrpura claro. Rendimiento: 84 mg, -100%. ESI+: 384,1 (M+H-(CH3)3CH)+. H RMN (300 MHz, CDCI3): 8,98 ppm (s, 1 H, Ar-NH-Ar), 7,91 (d, 1 H, J = 1 ,88 Hz, Ar-H), 7,40 (s, 1 H, Ar-H), 7,35 (d, 1 H, J = 9,79 Hz, Ar-H), 7,25 (ancho, 2H, -NH2), 6,86 (d, 1H, J = 8,66 Hz, Ar-H), 6,60 (d, 1 H, J = 8,66 Hz, Ar-H), 4,79 (ancho, 1H, Boc-NH-), 4,23 (d, 2H, J = 5,65 Hz, -CH2-), 3,94 (s, 3H, -OCH3), 1 ,48 (s, 9H, -C(CH3)3). Bajo flujo de nitrógeno, se añaden reactivos y disolventes a un matraz de fondo redondo de dos bocas y 100 mi secado por contacto con llama en el siguiente orden: CS2CO3 (83 mg, 0,25 mmoles), Pd2(dba)3 (2,0 mg, 0,0022 mmoles), 2-diclclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo (2,7 mg, 0,0069 mmoles), 10 mi de tolueno anhidro, 2-bromobenzoato de metilo (47 mg, 0,22 mmoles) y 2-{[2-amino-5-(trifluorometil)fenil]amino}-5-{[(ter-butoxicarbonil)amino]metil}benzoato de metilo (80 mg, 0,18 mmoles). La mezcla púrpura se tapa con un diafragma y se calienta a ~100°C bajo nitrógeno, lo que la vuelve de púrpura a casi incolora en 10 minutos. Se continúa el calentamiento y la agitación durante la noche. La mezcla marrón resultante se enfría a temperatura ambiente, se filtra a través de celite y se lava con THF (20 mi). La solución de' filtrado se concentra y cromatografía a través de una columna de gel de sílice con 10~20% de EtOAc/hexanos para producir5-{[(ter-butoxicarbonil)amino]metil}-2-{[2-{[2-(metoxicarbonil)fenil] amno}-5-(trifluorometil)fenil3amino}benzoato de metilo como un aceite amarillo claro. Rendimiento: -70 mg (67%). ESI-: 572,0 (M-H)-. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 9,47 ppm (s, 1 H, NH), 9,30 (s, 1 H, NH), 7,96 (dd, 1 H, J-1 = 7,91 Hz, J-2 = 1 ,51 Hz, Ar-H), 7,89 (d, 1H, J = 2,07 Hz, Ar-H), 7,64 (d, 1 H, J = 1 ,51 Hz, Ar-H), 7,56 (d, 1 H, J = 8,48 Hz, Ar-H), 7,40-7,26 (m, 4H, Ar-H), 6,99 (d, 1 H, J = 8,67 Hz, Ar-H), 6,85 (t, 1 H, J = 7,54 Hz, Ar-H), 4,80 (ancho, 1 H, Boc-NH-), 4,23 (d, 2H, J = 5,65 Hz, -CHr), 3,87 (s, 3H, -OCH3), 3,83 (s, 3H, -OCH3), 1,48 (s, 9H, -C(CH3)3). A una solución agitada de 5-{[(ter-butoxicarbonil)amino]metil}-2-{[2-{[2-(metoxicarbonil)fenil]amno}-5-(tr¡fluorometil)fen¡l]amino}benzoato de metilo (70 mg, 0,122 mmoles) en una mezcla de THF (2 mi) y MeOH (2 mi), se añade 1 mi de solución de NaOH 3 N. Se calienta la mezcla a reflujo durante una hora, se enfría a temperatura ambiente y se evapora bajo presión reducida hasta no dejar disolventes orgánicos. La mezcla resultante se diluye con 5 mi de agua y se acidifica con HCI concentrado hasta pH < 3. Se filtran los precipitados, se lavan con H2O y se secan bajo vacío para proporcionar 60 mg de polvo gris (el diácido), que se disuelve en 1 mi de 1 ,4-dioxano y se trata con solución de HCI 4 M en 1 ,4-dioxano (2 mi) durante 1 hora. La solución clara se concentra a sequedad, se redisuelve en 2 mi de EtOH y se añade gota a gota a 100 mi de hexanos con agitación vigorosa. Los precipitados resultantes se filtran, se lavan con hexanos y se secan bajo vacío para producir hidrocloruro de ácido 5-aminometil-2-[2-(2-carboxi-fenilamino)-5-trifluorometil-fenilaminojbenzoico como un polvo marrón claro. Rendimiento: 42 mg, 71%. ESI-: 443,9 (M-H)-. 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): 13,19 ppm (ancho, 2H, -COOH), 9,96 (s, 1H, NH), 9,63 (s, 1 H, NH), 8,09 (ancho, 3H, -NH3+), 8,03 (d, 1H, J = 2,07 Hz, Ar-H), 7,90 (dd, 1 H, J-1 = 7,91 Hz, J-2 = 1 ,32 Hz, Ar-H), 7,70 (d, 1H, J = 8,48 Hz, Ar-H), 7,63 (s, 1H, Ar-H), 7,53-7,37 (m, 4H, Ar-H), 6,93-6,87 (m, 2H, Ar-H), 3,93 (q, 2H, J = 4,90 Hz, -CH2-).
Ejemplo 7 Otros ejemplos no limitativos de compuestos de esta invención hidrocloruro de ácido 5-(aminometil)-2-{[2-[(2-carbox¡fenil)amino]- 4-cloro-5-(trifluorometil)fenil]amino}benzoico; cloruro de (3-carboxi-4-{[2-[(2-carboxifenll)amino]-5- (trifluorometil)fenil]amino}fenil)-N-(4-hidroxibencil)metanaminio; cloruro de (3-carboxi-4-{[2-[(2-carboxifen¡l)amino]-5- (trifluorometil)fenil]amino}fenil)-N-(4-dimetilam¡no)bencil]metanarninio; cloruro de (3-carboxi-4-{[2-[(2-carboxifenil)amino]-5-(trifluorometil)fenil]amino}fenil)-N-(4-clorobencil)metanaminio; hidrocloruro de cloruro de (3-carboxi-4-{[2-[(2-carboxifenil)amino]-5-(trifluorometil)fenil]amino}fenil)-N-(pirid¡n-3-ilmetiI)metanaminio; cloruro de (3-carboxi-4-{[2-[(2-carboxifenil)amino]-5-(trif luorometil)fenil]amino}fenil)-N-[(1 -metil-1 H-pirrol-2-il)metil]metanaminio; ácido {[2-[(2-carboxifenil)amino]-5-(trifluorometil)fenil]amino}-5- ({[(2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-il)metil]amino}metil)benzoico; cloruro de (3-carboxi-4-{[2-[(2-carboxifenil)amino]-5-(trifluorometil)fenil]amino}fenil)-N-(4-metoxibencil)metanaminio; ¡x. ácido {[2-[(2-carboxifenil)amino]-5-(trifluorometil)fenil]amino}-5- ({[(2-furilmetil)amino}metil)benzoico; x. cloruro de (2S)-1-[(3-carboxi-4-{[2-[(2-carboxifenil)amino]-5- (trifluorometil)fenil]am¡no}bencil)amino]-4-(metilsulfinil)-1- oxobutan-2-aminio; xi. ácido 2-{[2-[(2-carboxifenil)amino]-5-(tr¡fIuorometil)feniI]anriino}-5- [(isobutilamino}metil)benzoico; xii. ácido 5-(aminometil)-2-{[2-[(2-carboxifenil)tio]-5- (trifluorometil)fenil]amino}benzoico; xiii. ácido 2-{[2-[(2-carboxifenil)amino]-5-(trifluorometil)fenil3amino}-5- [(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)metil]benzoico; xiv. ácido 2-{[2-[(2-carboxi-4-cianofenil)amino]-4- (trifluorometil)fenil]am¡no}-5-cianobenzoico; xv. (3-carboxi-4-{[2-[(2-carboxifenil)amino]-5- (trifluorometil)fenil]amino}fenil)metanaminio; xvi. ácido 2-{[2-[(2-carboxifenil)amino]-4-(trifluorometil)fen¡l]amino}-5- cianobsnzoico; xvü. ácido 2-{[2-[(2-carbox¡fenil)amino]-5-(trifluorometil)fenil]amino}-5- cianobenzoico; xviii. cloruro de N-(3-carboxi-4-{[2-[(2-carboxifenil)amino]-5- (trifluorometil)fenil]amino}bencil)-L-fenilalaninamida; xix. ácido 2-{[2-[(2-carboxifenil)amino]-4-cloro-5- (trifluorometil)fenil]amino}benzoico; xx. ácido 2-{[2-[(2-carboxifenil)amino]-5-(trifluorometil)fenil]amino}-5- (morfolin-4-ilmetil)benzoico; xxi. ácido 2-{[2-[(2-carboxifenil)amino]-5-(trifluorometil)fen¡l]am¡no}-5- ({[(etilamino)carbonil]amino}metil)benzoico; xxii. ácido 2-{[2-[(2-carboxifen¡l)amino]-5-(trifluorometil)fenil]amino}-5- ({[(2S)-2-amino-3-tien-2-ilpropanoil]amino}metil)benzoico; xxiii. dicloruro de 4-[(3-carboxi-4-{[2-[(2-carboxifenil)amino]-5- (trifluorometil)fenil]amino}bencil)amonio]piperidinio; xxiv. hidrocloruro de ácido 5-(aminometil)-2-{[2-[(2-carboxifenil)amino]- 4-(trifluorometil)fenil]amino}benzoico; xxv. hidrocloruro de ácido 5-(aminometil)-2-{[2-[(2-carbox¡fenoxi)-5- (trifluoromet'il)fenil]amino}benzoico; xxvi. ácido 2-{[2-[(2-carboxifenil)amino]-5-(trifluorometil)fenil]amino}-5- [(1-oxidotiomorfolin-4-il)metil]benzoico; xxvü. hidrocloruro de ácido 5-(2-aminoetil)-2-{[2-[(2- carboxifenil)amino]-4-(trifluorometil)fenil]amino}benzoico; xxviii. hidrocloruro de ácido 2-{[2-[(2-carboxifenil)amino]-5- (trifluorometil)fenil]amino}-5-(piperazin-1-ilmetil)benzoico; xxix. cloruro de N-(3-carbox¡-4-{[2-[(2-carboxifenil)amino]-5- (tr¡fluorome1il)fenil]amino}bencil)-L-triptofanamida; xxx. ácido 2-{[2-[(2-carbox¡fenil)amino]-5-(tr¡fluorometil)fenil]amino}-5- (pirrolidin-1 -ilmetil)benzoico; xxxi. ácido 2-{[2-[(2-carboxifenii)amino]-4- (trifluorometil)fenil]amino}benzoico; xxxii. ácido 5-({[amino(imino)matil]amino}metil)-2-{[2-[(2- carboxifenil)amino]-5-(trifluorometil)fenil]amino}benzoico; xxxiii. ácido 2-{[2-[(2-carboxifenil)amino]-4,5- dimetilfenil]amino}benzoico; xxxiv. ácido 2-({4-ter-butiI-2-[(2- carboxifenil)amino]fenil}amino)benzoico; xxxv. ácido 2-({2-[(2-carboxifenil)amino]-4,5- diclorofenil}amino)benzoico; xxxvi. ácido 2-({2-[(2-carboxifenil)amino]-4- (propiltio)fenil]amino}benzoico; xxxvii. cloruro de (3-carboxi-4-{[2-[(2-carboxifenil)amino]-5- (trifluorometil)fenil]amino}fenil)-N,N- bis(ciclopropilmetil)metanaminio; xxxviii. hidrocloruro de ácido 5-(2-aminoetil)-2-({2-[(2- carboxifenil)arnino]-5-(trifluorornetil)fenil]arriino}benzoico; xxxix. ácido 2-{[2-[(2-carboxifenil)amino]-4- (trifluorometoxi)fenil]amino}benzoico; xl. ácido 2-({2-[(2-carboxifenil)amino]-4-metilfenil}amino}benzoico; xli. cloruro de N-(3-carboxi-4-{[2-[(2-carboxifenil)amino]-5- (trifluorometil)fenil]amino}bencil)-L-tirosinamida; xlii. ácido 2-({2-[(2-carboxifenil)amino]-4-clorofenil}amino)benzoico; xliii. cloruro de (3-carboxi-4-{[2-[(2-carboxifenil)amino]-5- (trifluoromet¡l)fenil]amino}fen¡l)-N-(4-hidroxi-3- metoxibencil)metanaminio; xliv. N,N'-bis[2-(1 H-tetrazol-5-il)fenil]benceno-1 ,2-diamina; xlv. cloruro de [3-carboxi-4-({2-[(2- carboxifen¡l)amino]fenil}am¡no)fenil]metanaminio; xlvi. ácido 2-({2-[(2-carboxifenil)am¡no]-5-(trifluorometil)fenil]amino}-5- {[(3-furilmetil)amino]metil}benzoico; xlvii. ácido 2-({2-[(2-carboxifenil)amino]-3-rnetilfenil}amino}benzoico; xlviii. ácido 2-({2-[(2-carbox¡fenil)am¡no]-5-(trifluorometil)fenil]amino}-5- [(dibencilamino)metil]benzoico; xlix. ácido 2-({2-[(2-carboxifenil)amino]fen¡l}amino)-5-n¡trobenzoico; I. ácido 2-({2-[(2-carboxifenil)amino]-3,5- diclorofenil}amino)benzoico; li. ácido 2-({2-[(2-carboxifenil)amino]fenil}amino)-5-c¡anobenzoico; lii. ácido 2-({2-[(2-carboxifenil)amino]-4-fluorofenil}aminobenzoico; liii. ácido 5-(bencilamino-metil)-2-[2-(2-carboxi-fenilamino)-5- tr¡fluorometil-fenilamino]benzoico; liv. cloruro de 3-carbox¡-4-({2-[(2- carboxifenil)amino]fenil}amino)becenaminio; Iv. sal disódica de N,N'-bis[2-(1 H-tetrazol-5-il)fenil]benceno-1 ,2- diamina; Ivi. ácido 2-({2-[(2-carboxifenil)amino]-4-cianofenil}amino)benzoico; Ivii. ácido 2-({2-[(2-carboxifenil)amino]fenil}amino)-4,5- difluorobenzoico; Iviii. N,N'-bis[2-(carboxifenii)]benceno-1 ,2-diamina; lix. ácido 2-({2-[(2-carboxifenil)amino]fenil}amino)-4-fluorobenzoico; Ix. ácido 2-({2-[(2-carboxifenil)amino]fenil}amino)-5-metoxibenzoico; Ixi. ácido 2-({2-[(2-carboxifenil)amino]-4-metoxifenil}amino)benzoico; Ixii. ácido 2-({2-[(2-carboxifenil)amino]-4- (propilsulfinil)fenil]amino}benzoico; Ixiü. ácido 2-({2-[(2-carboxifenil)amino]-4- (propilsulfonil)fenil]amino}benzoico; Ixiv. ácido 5-({[(bencilamino)carbonil]amino}metil)-2-({2-[(2- carboxifenil)amino]-5-(trifiuorometil)fenil]amino}benzoico; Ixv. ácido 2-{[2-(2-carboxifenoxi)-5- (trifluorometil)fenil]amino}benzoico; Ixvi. ácido 2-{[2-(2-carboxifenoxi)fenil]amino}benzoico; Ixvii. hidrocloruro de ácido 2-({[2-{[4-(aminometil)fenil]amino}-5- trifluorometil)fenil]amino}carbonil)-4,5-diclorobenzoico.
Compu esto Método 1H RMN LRMS HRMS Ion N° ? RMN (300 MHz, d8-THF): 12-11 ppm, (ancho, 2H), 10,03 (s, 1H), 9,77 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,46- (M- li. 1 444 7,36 (m, 2H), 7,29-7,23 (m, 2H), 7,16-7,11 (m, 2H), 6,82 (d, H), H)- 6,69 (t, 1H) ? RMN (300 MHz, d6-D SO): 12,23 ppm, (ancho, 2H), 9,66 (s, 1H), 9,61 (ancho, 1H), 8,1-7,9 ((s ancho,), (d,) solapantes, xiv. 1 377,1396 M+ integración combinada 4H), 7,85 (dd, H), 7,49-,30 (m, 4H), 7,21-7,17 (m, 2H), 7,02 (t, 2H), 6,74 (t, 1H), 3,92 (q, 2H) ? RMN (300 MHz, d8-THF): 11,35 ppm, (ancho, 2H), 9,82 (s, (M+ lix. 1 1H), 9,72 (s, 1H), 7,88-7,96 (m, 2H), 7,39-7,50 (m, 2H), 7,05-7,24 367 H)+ (m, 4H), 6,55-6,69 (m, 2H), 6,34-6,40 (m, H) ? RMN (300 MHz, d8-THF): 11,50 ppm, (ancho, 2H), 9,69 (s, (M+ Ivii. 1 1H), 9,58 (s, 1H), 7,87-7,90 (m, 1H), 7,70-7,77 (m, 1H), 7,47-7,49 385 H)+ (d, 1H), 7,36-7,39 (d, H), 7,05-7,27 (m, 4H), 6,63-6,70 (m, 2H) ? RMN (400 MHz, DMSO-d»)16,82 (t, J= 5,7 Hz, 2H), 7,06 (d, J (M- XXXV. 1 = 6,3 Hz, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,65 (s, 2H), 7,86 (dd, J= 1,3, 7,9 415 H)- Hz, 2H), 9,65 (s, 2H), 13,09 (S, 2H) ? RMN (400 MHz, DMSO-de) 16,28 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,72 (m, (M+ I. 1 1H>, 6,91 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,34 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 7,50 417 H)+ (m, 3H), 7,85 (m, 2H), 9,31 (s, 1H), 10,01 (s, 1H), 13,10 (m, 2H) ? RMN (400 MHz, DMSO-ífcH 0,99 (1, J= 7,3 Hz, 3H), 1,61 (m, 2H), 2,93 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 6,74 (m, 2H), 6,96-7,03 (m, 2H), (M- xxxvi. 1 421 7,11 (dd, J= 1,9, 8,3 Hz, 1H), 7,36 (m, 4H), 7,84 (m, 2H), 9,54 HT (s, 1H), 9,59 (s, 1H), 12,97 (s ancho, 2H) ? RMN (400 MHz, DMSO-t/e)f6,77 (m, 1H), 6,83 (m, 1H), 6,94 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,41 (m, 2H), (M+ xxxix. 1 433 7,52 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,87 (m, 2H), 9,56 (s, 1H), 9,78 (s, 1H), H)+ 13,05 (s ancho, 2H) ? RMN (400 MHz, CD3OD)í6,81 (m, 1H), 6,90 (d, J= 8,3 Hz, (M- xix. 1 1H), 6,95 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,42 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,49 449 H)- (m, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 8,00 (m, 2H) ? R N (400 MHz, DMSO )T6,77 (m, 2H), 6,99 (d, J = 8,3 Hz, (M- xliv. 1 2H), 7,35 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,84 (d, J= 7,1 Hz, 2H), 9,56 (s, 383 H)- 2H), 13,02 (s ancho, 2H) '? RMN (400 MHz, DMSO-d6)?0,94 (d, J= 7,4 Hz, 3H), 1,59 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 6,82 (m, 1H), 6,88 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 6,95 (M- Ixiii. 1 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,61 (dd, J= 2,0, 8,5 Hz, 453 H)- 1H), 7,72 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,78 (d, J= 2,0, Hz, 1H), 7,91 (m, 2H), 9,62 (s, 1H), 10,08 (s, H), 3,19 (s ancho, 2H) *H RMN (400 MHz, DMSO-d6)T0,98 (t, J= 7,4 Hz, 3H), 1,54 (m, 1H), 1,66 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 6,82 (m, 2H), 7,00 (M+ Ixii. 1 (d, J= 8,2 Hz, H), 7,21 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,40 (m, 3H), 7,67 439 H)+ (m, 2H), 7,89 (m, 2H), 9,70 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 13,10 (s ancho, 2H) ? RMN (400 MHz, DMSO-dyf ,30 (s, 9H), 6,70 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 7,21 (dd, J= 2,1, 8,4 Hz, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,38 (d, J = (M+ xxxiv. 1 405 8,2 Hz, 1H), 7,44 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,83 (m, 2H), 9,49 (s, 1H), H)+ 9,55 (s, 1H), 2,90 (s ancho, 2H) ? RMN (400 MHz, D SO-d.) d 2,78 (t, 2H), 2,98 (m, 2H), 6,89 460,150 (M+ xxxviii. 1 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,66 (m, 2H), 7,78 (m, 1H), 2 H)+ 7,83-7,91 (m, 4H), 9,55 (s, 1H), 9,90 (s, 1H), 13,14 (s ancho, 2H) ? RMN (400 MHz, DMSO-de)T3,92 (s, 2H), 6,79 (dd, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,29-7,36 (m, 2H), 7,40-7,46 (m, 2H), 7,59 (d, 1H), 7,64 445,125 (WI+ xxiv. 1 (s, H), 7,90 (dd, 1H), 8,06 (dd, 1H), 8,33 (s ancho, 2H), 9,95 (s, 1 H)+ 1H), 10,6 (s, 1H) ? RMN (400 MHz, DMSO-d6)f 12,93 ancho, 2H), 10,30 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,64 (m, 3H), 7,41 (M+ xxx. 1 500 (m, 2H), 7,29 (m, 1H), 6,84 (m, 2H), 4,18 (s, 2H), 3,30 (s ancho, H)+ 2H), 3,12 (s ancho, 2H), 1,89 (s, 4H) ? RMN (400 Hz, DMSO-tfn) d 2,83 (t, 2H), 2,99 (m, 2H), 6,81 (m, 2H), 7,37 (m, 3H), 7,49 (d, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,78 (s, H), 460,148 (M+ ???. 1 7,90 (dd, 1H), 8,02 (s ancho, 3H), 9,55 (s, 1H), 9,90 (s, 1H), 3 H)+ 13,10 (s ancho, 1H), 13,3 (s ancho, 1H) H RMN (400 MHz, CDCI3)f 6,84 (dd, 1H), 7,06 (m, 2H), 7,35- (M-xvi. 1 7,43 (m, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,93 (dd, H), 8,22 (d, 440 H)- 1H), 9,45 (s, 1H), 9,88 (s, 1H) ? R N (400 MHz, DMSO d6)í13,17 (s ancho, 2H), 9,95 (m, (M+ xvii. 1 2H), 8,19 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,61 (m, 2H), 7,45 442 H)+ (m, 2H), 6,90 (s, 1H), 6,67 (1H) ? RMN (400 MHz, DMSO d6)†13,29 (s ancho, 1H), 10,05 (s ancho, 1H), 9,88 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,85 (m, 1H), (M+ XX. 1 7,66 (m, 2H), 7,43 (m, 4H), 6,84 (m, 2H), 4,20 (s, 2H), 3,90 (S 516 H)+ ancho, 2H), 3,62 (s ancho, 2H), 3,26 (s ancho, 2H), 3,02 (s ancho, 2H) H RMN (400 MHz, DMSO d6) 1 3,30 (s ancho, 1H), 11,25 (s ancho, 1H), 9,89 (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), (M+ xviii. 1 515 7,86 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,44 (m, 4H), 6,85 (m, H)+ 2H), 4,24 (m, 2H), 3,55 (s ancho, 4H), 3,37 (s ancho, 4H) ? RMN (400 MHz, DMSO d6)!13,00 (s, 3H), 9,90 (s, 1H), 9,51 (M+ xi!i. 1 (s, 1H), 8,74 (m, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,62 (m, 2H), 594 Hf 7,41 (m, 8H), 6,89 (m, 2H), 4,30 (m, 2H) *H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 13,92 (d, 2H), 6,98 (t, 1H), 7,40- (NI+ 1. 1 7,58 (m, 3H), 7,69 (d, 2H), 7,90 (dd, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,20 (s, 481 Hf 3H) ? RMN (400 MHz, DMSO d6)f 10,63 (s ancho, 2H), 9,89 (s, 1H), 9,42 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,47 (M+ xxvi. 1 548 (m, 3H), 7,35 (m, 1H), 6,88 (m, H), 6,81 (m, 1H), 4,29 (s ancho, Hf 2H), 3,40 (s ancho, 8H) ? RMN (400 MHz, DMSO d6)†13,05 (s ancho, 1H), 10,23 (s, (M+ xlviii. 2a 1H), 9,89 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,65 626 H)+ (m, 2H), 7,30 (m, 14H), 6,78 (m, 2H), 4,20 (s, 4H), 3,39 (s, 2H) ? RMN (400 MHz, DMSO d6)† 13,11 (s ancho, 2H), 9,92 (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 9,18 (s ancho, 2H), 8,08 (s, 1H), 7,89 (m, 1H), (M+ liii. 2a 536 7,68 (m, 2H), 7,43 (m, 8H), 6,90 (m, 2H), 4,14 (s, 2H), 4,10 (s, H)+ 2H) ? R N (400 MHz, OMSO d6) i 13,14 (s ancho, 2H), 9,89 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 8,56 (m, 1H), 8,05 (S, 1H}, 7,86 (m, 1H), 7,66 ( + xi. 2a 502 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,47 (m, 3H), 7,36 (m, 2H), 6,86 (m, 2H), H)+ 4,02 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 1,92 (m, 1H), 0,90 (m, 3H) ? R N (400 MHz, OMSO d6)l 13,05 (s ancho, 2H), 11,37 (s ancho, 1H), 11,25 (s ancho, 1H), 10,10 (s ancho, 1H), 9,71 (s, (M+ vn. 2a 1H), 8,03 (s, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,47 570 H)+ (m, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,33 (m, 1H), 6,85 (m, 2H), 6,48 (s, 1H), 4,00 (m, 3H), 3,67 (s, 2H) ? RMN (400 MHz, DMSO d6)J 13,78 (s ancho, 1H), 12,53 (s ancho, 1H), 9,97 (s, 1H), 9,63 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,87 (m, 1H), (M+ xxiii. 2a 7,66 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,47 (m, 4H), 7,36 (m, 2H), 6,87 (m, 529 H)+ 2H), 4,05 (s, 2H), 3,29 (m, 2H), 2,77 (m, 3H), 2,19 (m, 2H), 1,71 (m, 2H) ? RMN (400 MHz, DMSO d6) d 3,02 (s ancho, 2H), 9,92 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 9,00 (s ancho, 2H), 8,06 (s, 1H), (M+ ii. 2a 552 7,89 (m, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,47 (m, 3H), 7,27 (m, 2H), 6,89 (m, H)* 2H), 6,81 (m, 2H), 4,01 (m, 4H) ? RMN (400 MHz, DMSO d6) d 13,11 (s ancho, 2H), 9,92 (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 9,26 (s ancho, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,89 (m, 1H), (M+ ix. 2a 7,79 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,39 (m, 526 1H), 6,92 (m, 2H), 6,61 (m, 1H), 6,54 (m, 1H), 4,21 (s ancho, 2H), 4,07 (s ancho, 2H) ? MN (400 MHz, DMSO d6) d 13,14 (s ancho, 2H), 9,92 (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 9,18 (s, 2H), 8,07 (s, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,67 (M+ iv. 2a 570 (m, 2H), 7,49 (m, 7H), 7,39 (m, 1H), 6,89 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), H)+ 4,09 (m, 2H) ? RMN (400 MHz, DMSO d6) d 13,17 (s ancho, 2H), 9,92 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 8,97 (s, 2H), 8,08 (s, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,67 (M+ vi. 2a 539 (m, 2H), 7,49 (m, 3H), 7,39 (m, 1H), 6,89 (m, 3H), 6,24 (s, 1H), H)+ 6,02 (s, 1H), 4,14 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 3,61 (s, 3H) 1H RMN (400 MHz, DMSO d6) d 13,19 (s ancho, 2H), 9,93 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 9,07 (s, 2H), 8,06 (s, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,70 (M+ iii. 2a 579 (m, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,49 (m, 3H), 7,39 (m, 1H), 7,31 (m, 2H), H)+ 6,87 (m, 2H), 6,80 (s ancho, 2H), 4,00 (m, 4H), 2,93 (s, 6H) ? R N (400 MHz, DMSO d6) d 13,18 (s ancho, 2H), 9,97 (S, 1H), 9,66 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 9,07 (s, 2H), 8,07 (s, H), 7,89 (m, (M+ xliii. 2a 582 1H), 7,70 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,37 (m, H), 7,10 H)+ (m, 1H), 6,85 (m, 3H), 4,02 (m, 4H), 3,793 (s, 3H) ? RMN (400 MHz, DMSO d6) d 13,15 (S ancho, 2H), 9,97 (S, 1H), 9,70 (s, H), 9,49 (s ancho, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,88 (m, 1H), (M+ xxxvii. 2a 7,71 (m, 2H), 7,51 (m, 3H), 7,45 (m, 1H), 6,91 (m, 1H), 6,81 (m, 554 H)+ 1H), 4,33 (m, 2H), 2,94 (m, 4H), 1,10 (m, 2H), 0,64 (m, 4H), 0,30 (m, 4H) ? RMN (400 MHz, DMSO d6) d 13,26 (s ancho, 2H), 9,94 (s, 1H), 9,67 (s, H), 9,54 (s ancho, 2H), 8,81 (s, 1H), 8,70 (m, H), (M+ V. 2a 8,18 (s ancho, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,67 S37 H)+ (m, 3H), 7,51 (m, 3H), 7,39 (m, 1H), 6,90 (tn, 2H), 4,26 (m, 2H), 4,13 (m, 2H) ? RMN (400 MHz, DMSO d6) d 13,15 (s ancho, 2H), 9,93 (s, 1H), 9,66 (s, H), 9,08 (s ancho, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,90 (m, H), (N1+ xlvi. 2a 7,81 (s, 1H), 7,70 (m, 3H), 7,65 (s, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,39 (m, 526 H)+ 1H), 6,92 (m, 2H), 6,65 (m, 1H), 4,06 (S ancho, 2H), 4,01 (S ancho, 2H) 1H RMN (400 MHz, DMSO dS) d 13,05 (s ancho, 2H), 9,95 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 9,06 (s ancho, 2H), 8,06 (s, H), 7,89 (m, 1H), (Wl+ Viil. 2a 566 7,70 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,47 (m, 6H), 7,00 (m, 2H), 6,89 (m, H)+ 2H), 4,07 (m, 4H), 3,78 (s, 3H) ? RMN (400 MHz, D SO dS) d 13,02 (s ancho, 2H), 9,87 (s, H), 9,53 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,23 (s ancho, 3H), 7,91 (m, 1H), (M+ xviii. 2b 7,81 (m, H), 7,68 (m, 1H), 7,63 {m, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,27 (m, 593 H)+ 6H), 7,06 (m, 1H), 6,79 (itl, 2H), 4,15 (m, 2H), 3,97 (m 1H), 3,03 (m, 2H) ? RMN (400 MHz, DMSO d6) d 13,02 (s ancho, 2H), 9,91 (s, H), 9,54 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,26 (s ancho, 3H), 7,91 (m, 1H), (M+ xxii. 2b 7,84 (s, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,35 (m, 599 H)+ 2H), 7,19 (m, 1H), 6,92 (m, 4H), 4,24 (m, 2H), 3,97 (m 1H), 3,33 (m, 2H) ? RMN (400 MHz, DMSO d6) d 13,12 (s ancho, 2H), 10,99 (s, 1H), 9,91 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,11 (s ancho, 3H), (M+ xxix. 2b 7,90 (m, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,63 (ra, 1H), 7,47 (m, 632 H)+ 2H), 7,34 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,03 (m, 3H), 6,91 (m 1H), 6,85 (m, 1H), 4,23 (m, 2H), 3,97 (m, H), 3,31 (m, 2H) ? RMN (400 MHz, DMSO d6) d 13,07 (s ancho, 2H), 9,90 (s, 1H), 9,56 (s, 1H), 9,32 (s ancho, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,12 (s (Wl+ xli. 2b ancho, 3H), 7,90 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,64 (s, 609 H)+ H), 7,47 (m, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,16 (m, H), 7,00 (m, 2H), 6,92 (m, 2H), 6,70 (m, 2H), 4,23 (m, 2H), 3,88 (m, H), 2,96 (m, 2H) H RMN (400 MHz, DMSO d6) d 13,17 (s ancho, 2H), 9,92 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,29 (s ancho, 3H), 7,91 (m, 1H), (M+ X. 2b 7,87 (m, H), 7,68 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,35 (m, 593 H)+ 2H), 6,90 (m, 2H), 4,27 (m, 2H), 3,93 (m, 1H), 2,85 (m , 1H), 2,69 (m, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,17 (m, 2H) ? RNIN (400 MHz, DW1SO d6)f 10,78 (s ancho, 1H), 10,18 (s ancho, 1H), 9,31 (s ancho, 2H), 7,87 (m, 2H), 7,61 (m, 1H), 7,51 (M+ xxxii. 2c 488 (s, H), 7,48 (s ancho, 1H), 7,29 (m, 3H), 7,10 (m, 1H), 6,75 (m, H)+ 2H), 4,04 (m, 2H), 3,41 (s sncho, 3H) ? RMN (400 MHz, D SO d6)¡13,02 (S, 2H), 9,88 (S, 1H), 9,47 (s, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,41 (m, 2H), (K1+ xxi. 2c 517 7,28 (m, 2H), 6,87 (m, 2H), 6,21 (s ancho, 1H), 5,81 (s ancho, H)+ 1H), 4,06 (s, 1H), 3,00 (m, 2H), 0,96 (m, 3H) H R N (400 MHz, DMSO d6) d 13,11 (s ancho, 2H), 9,93 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,49 (M+ Ixiv. 2c 579 (m, 1H), 7,31 (m, 8H), 6,89 (m, 2H), 6,41 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), H)+ 4,16 (m, 2H) ? RMN (400 MHz, DMSO-ds)í6,88 (t, 2H), 7,12 (d, 2H), 7,18 (m, (WI+ Iv. 3 397 2H), 7,27 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,80 (d, 2H), 9,25 (s, 2H) H)+ 1H RMN (400 MHz, CD3OD)T ,95 (m, 2H), 7,36-7,41 (m, 4H), (M- xlii. 3 381 7,11-7,14 (m, 2H), 6,98 (m, 1H), 6,74-6,80 (m, 2H) H)- 1H RMN (400 MHz, CD3OD)f7,95 (m, 2H), 7,36-7,41 (m, 4H), (M- lii. 3 365 7,11-7,14 (m, 2H), 6,98 (m, 1H), 6,74-6,80 (m, 2H) H)- ? RMN (400 MHz, DMSO-ds) 19,71 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 7,82 (M+ Ixi. 3 (m, 2H), 7,24-7,29 (m, 4H), 7,06 (s, 1H), 6,61-6,79 (m, 4H), 3,78 379 H)+ (s, 3H) ? RMN (400 MHz, DMSO-efe) f9,58 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 7,83 (d, (M+ xl. 3 J= 8 Hz, 2H), 7,30 (m, 4H), 7,06 (d, J = 8 Hz, H), 6,99 (d, J= 8 363 H)+ Hz, 1H), 6,86 (d, J= 8 Hz, 1H) , 6,70 (m, 2H), 2,32 (s, 3H) ? RMN (400 MHz, DMSO d6) d 6,80 (m, 1H), 6,86 (m, 1H), 6,96 (M-xxxi. 3 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 415 H)- 7,99 (m, 2H) ? RMN (400 MHz, CDCI3)f 9,19 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,86 (dd, J = 23,8 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,24 (m, 2H), 7, 6 (m, (M+ xlvii. 3 391 2H), 7,00 (d, J= 7 Hz, 1H), 6,69 (dt, J = 28,3 Hz, 2H), 6,32 (d, J H)+ = 8 Hz, H), 3,88 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 2,24 (s, 3H) ? RMN (400 MHz, DMSO-ds)f 8,20 (s, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,90 (s, (M- lv¡. 3 1H), 7,58 (s, 1H), 7,49 (d, J= 8,09 Hz, 1H), 7,29 (m, 4H), 7,05 (d, 372 H)- 1H), 6,84 (m, 1H) , 6,75 (t, J = 7,67 Hz, 1H) 'H RMN (400 MHz, DMSO-cfe)f 12,86 (s ancho, 2H), 9,44 (s, 2H), 377,150 (M+ xxxii. 3 7,81 (d, J =6 Hz, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,23 (s, 2H), 6,91 (d, J = 8 1 H)+ Hz, 2H), 6,68 (m, 2H), 2,22 (s, 6H) ? RMN (400 MHz, DMSO)f12,95 (s ancho, 2H), 9,94 (s, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,91, (m, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,52 (m, (M+ Ixv. 4 418 1H), 7,36 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 6,87 H)+ (m, 1H), 6,73 (m, 1H) ? RMN (400 MHz, DMSO)† 12,80 (s ancho, 2H), 9,73 (s, 1H), (Wl+ Ixvi. 4 7,83 (m, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,20 (m, 350 H)+ H), 7,10 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 6,92 (m, H), 6,76 (m, 1H) 'H RMN (400 MHz, DMSO)í13,06 (s ancho, 2H), 10,00 (s, 1H), 8,11 (s ancho, 2H), 8,04 (m, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), (M+ XXV. 4 447 7,64 (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,38 (m, 3H), 7,29 (m, 1H), 7,21 (m, H)+ 1H), 3,95 (m, 2H) 1H RMN (400 MHz, DMSO d6) d 8,03 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,70 (M+ xii. 4 561 (m, 2H), 7,32 (m, 5H), 6,82 (d, 1H), 3,92 (s, 1H) H)+ ? RMN (400 MHz, DMSO-d„)i 13,78 (s ancho, 1H), 12,99 (s ancho, 1H), 10,21 (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,12 (d, J (M+ xlix. 5 =9 Hz, H), 7,85 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,48 (d, 408 H)+ J = 8 Hz, H), 7,36 (m ancho, 2H), 7,23 (t, J = 8 Hz, H), 7,09 (d, J= 8 Hz, 1H), , 6,76 (t, J = 7 Hz, 1H) ? RMN (400 MHz, DNISO-A)! 10,00 (s ancho, 2H), 9,68 (s, 1H), 9,54 (s, H), 7,84 (m, 2H), 7,49 (d, J =8 Hz, 1 H), 7,44 (d, J =7 364,129 liv. 5 + Hz, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,19 (m, 2H), 7,02 (m, 2H), 6,75 (t, J= 7 2 Hz, 1H) ? RMN (400 MHz, DMSO-rf„)J 12,95 (s ancho, 2H), 9,58 (s, 2H), (M+ Iviii. 6 7,85 (d, J =8 Hz, 2H), 7,46 (m, 2H), 7,33 (m, 2H), 7,17 (m, 2H), 349 H)+ 7,00 (d, J= 8 Hz, 2H), 6,73 (t, J = 8 Hz, 2H) ? RMN (400 MHz, CDCI3)19,93 (s ancho, 1H), 9,83 (s ancho, (M- xiv. 6 1H), 8,22 (m, 2H), 7,69 (s ancho, 1H), 7,52 (m, 4H), 7,05 (m, 493 H)- 1H), 6,81 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,86 (s, 3H) ? RMN (300 MHz, d8-THF): 11,33 ppm, (ancho, 2H), 9,58 (s, (M+ Ix. 7 1H), 9,30 (s, 1H), 7,89-7,92 (m, 1H), 7,35-7,45 (m, 3H), 7,18-7,23 379 Hf (m, 1H), 6,91-7,11 (m, 5H), 6,41-6,66 (m, 1H) ? RMN (300 MHz, d6-DMSO): 13,19 ppm, (ancho, 2H), 9,96 (s, 1H), 9,63 (s, 1H], 8,09 (ancho, 3H), 8,03 (d, H), 7,90 (dd, 1H), (M- XV. 7 444 7,70 (d, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,53-7,37 (m, 4H), 6,93-6,87 (m, 2H), H)- 3,93 (q, 2H) Ejemplo 8 Evaluación de la actividad de polimerasa Se evalúa en los compuestos de la presente invención la inhibición de la actividad de polimerasa de ARN dependiente de ARN de NS5b de HCV en ensayos constituidos por un tampón adecuado (por ejemplo, Tris-HCI 20 mM pH 7,6), plantillas de ARN cebadas o no cebadas, GTP, ATP, CTP y UTP, MnCb o MgCb, y un agente reductor tal como ditiotreitol o 2-mercaptoetanol 10 mM. El tampón de ensayo puede contener sales tales como acetato amónico, KCI o NaCI, y detergentes no iónicos o con carga positiva y negativa tales como Tween o CHAPS. Puede controlarse la incorporación de nucleótidos en la cadena de ARN complementaria por incorporación de NTP radiomarcado (por ejemplo, GTP marcado con 3H). Son plantillas de ARN adecuadas para iniciación de novo en presencia de GTP o ATP 20-50 µ? los homopollmeros poli rC y poli rU, respectivamente. Pueden usarse también para iniciación de novo plantillas de ARN heteropolímeras con bases de 1-3 citidina (C) o bases de 1-3 uridina (U) en el término 3' de la plantilla. Pueden usarse también para detectar la actividad de polimerasa plantillas de ARN cebadas tales como poli rC cebada con oligo rG u oligo dG, y poli rA cebada con oligo rU. Los cebadores pueden ser de cualquier longitud mayor de 10 bases. Puede añadirse un residuo de biotina en el extremo 5' de la plantilla o en el extremo 5' del cebador para capturar la plantilla y la cadena complementaria recién sintetizada en esferas revestidas de avidina. Una realización de esta tecnología consiste en una mezcla de polimerasa de NS5b, una plantilla de ARN poli rC cebada con oligo rG biotinada 5', Tris HCI 20 mM pH 7,6, acetato amónico 100 mM, ditiotreitol 10 mM, CHAPS 2 mM, MgC 1 mM y GTP marcado con 3H 150-200 nM. Los compuestos de ensayo (inhibidores) pueden incorporarse a la mezcla de reacción con hasta 10% de DMSO. La reacción se realiza durante diversos tiempos (1-180 minutos) a 22-37°C, y se detiene por adición de EDTA 10-140 mM. Se añaden perlas revestidas de avidina de Ensayo de Proximidad de Escintilación (Amersham Pharmacia Biotech) para capturar el producto de ds ARN; o pueden transferirse las mezclas de reacción a Placas Rápidas revestidas de avidina (Perkin Elmer Life Sciences). La incorporación de GTP radiomarcado en la cadena complementaria se mide en placas de 96, 384 o 1536 pocilios en contadores de escintilción tales como los Wallac Microbeta y Packard TopCount. Un número sustancial de los compuestos presentaba valores IC50 variables desde menos de 1 a aproximadamente 30 µ? o más, En la Tabla 2, se proporciona la actividad inhibidora de ejemplos representativos. La actividad se lista en la Tabla 2 como +++ si la concentración para el 50% de inhibición es < 1 µ?, ++ si la actividad es 1-20 µ? y + si la actividad es > 20 µ?. XV. +++ xxiv. +++ xxxi. +++ xxvii. +++ xlviii. +++ xxviii. +++ xl. ++ xlii. ++ XXX. ++ li. ++ Iv. ++ xvi. ++ Ixv. ++ Ivii. ++ xlv. ++ lii. ++ lix. + Ix. + Iviii. + xii. ++ xlii. + XV + xlv + XXV + xlviii + xviii + Tabla 2 Todas las publicaciones y solicitudes de patente citadas en esta memoria descriptiva se incorporan aquí como referencia como si cada publicación o solicitud de patente individual estuviera específica e individualmente indicada para ser incorporada como referencia. Aunque la anterior invención se ha descrito con algún detalle a modo de ilustración y ejemplo con fines de claridad de comprensión, será fácilmente evidente para los de experiencia ordinaria en la técnica a la luz de las enseñanzas de esta invención, que pueden hacerse a ella ciertos cambios y modificaciones sin alejarse del espíritu o alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1a.- Un método para tratar una infección vírica que comprende administrar a un animal que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I: en la que: X se selecciona del grupo constituido por NH, O y S; Z es -COOH o 5-tetrazolilo; R2, R3 y R4 representan de 1 a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, -CN, N(R)(R'), N02, fluoroalquilo CrCs, fluoroalquiloxi Ci-Cs, alquilo C-i-Cs, arilo, aralquilo Ci-C8, ariloxi, aralquiloxi C Ce, alquiltio Ci-Cs, ariltio y heteroalquilo C Cs; R y R' son independientemente H o alquilo CrC8; R y R' pueden tomarse juntos para formar un anillo de 3 a 7 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional de -O-, -NR-, -S- o -SO-; R1 se selecciona del grupo constituido por H, -CN y -(CH2)n- N(R5)R6; Rs es H o alquilo C^-Ce, Re se selecciona del grupo constituido por H, alquilo Ci-C6, -CN, -C(=NH)NH2, arilo, arilo sustituido, aralquilo Ci-C8, heteroarilo, heteroaralquilo C Cs, heteroalquilo C-i-Ce, heteroalquilo Ci-C8 sustituido y C(0)A; A se selecciona del grupo constituido por alquilo Ci-C8, arilo, arilo sustituido, aralquilo C-i-Cs, heteroarilo, heteroaralquilo C Cs, heteroalquilo C Cs y heteroalquilo d-Cs sustituido; R5 y R6 pueden unirse entre sí para formar un anillo de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional de -NR-, -O-, -S- o -SOn-; cada n es independientemente 0, 1 o 2. 2a.- El método de la reivindicación 1a, en el que dicha infección vírica es infección de hepatitis. 3a.- El método de la reivindicación 1a, en el que dicha infección vírica es infección por virus de hepatitis C. 4a.- El método dé la reivindicación 1a, en el que: X es NH; Z es -COOH; R2 es H; R3 y R4 representan de 1 a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, -CN, N(R)(R'), -N02, fluoroalquilo C Ce, fluoroalquiloxi Ci-Cs, alquilo d-Cs, arilo, aralquilo d-Cs, alcoxi d-Ce, ariloxi, aralquiloxi Ci-Cs, alquiltio d-Ce, ariltio y heteroalquilo d-Cs; R y R' son independientemente H o alquilo C Cs; R y R' pueden tomarse juntos para formar un anillo de 3 a 7 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional de -O-, -NR-, -S- o -SO-; Ri se selecciona del grupo constituido . por H, -CN y -(CH2)n- N(R5)R6; R5 es H o alquilo d-Cs; Re se selecciona del grupo constituido por H, alquilo d-Ca, -CN, -C(=NH)NH2, arilo, arilo sustituido, aralquilo Ci-C8, heteroarilo, heteroaralquilo Ci-C8, heteroalquilo d-Ce, heteroalquilo CrCs sustituido y C(0)A; A se selecciona del grupo constituido por alquilo d-C8, arilo, arilo sustituido, aralquilo Ci-Ce, heteroarilo, heteroaralquilo Ci-Ca, heteroalquilo d-Cs y heteroalquilo d-Cs sustituido; R5 y R6 pueden unirse entre sí para formar un anillo de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional de -NR-, -O-, -S- o -SOn-; cada n es independientemente 0, 1 o 2. 5a.- El método de la reivindicación 4a, en el que: R2 es H; R3 y R4 representan de 1 a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, fluoroalquilo C-i-C8, alquilo Ci-Cg, alquiloxi CrC8, aralquiloxi Ci-Ce, alquiltio CrCs, ariltio y heteroalquilo Ci-C8; R1 se selecciona del grupo constituido por -(CH2)n-N(R5)R6; R5 es H o alquilo Ci-C8; se selecciona del grupo constituido por H, alquilo C Cs, -CN, -C(=NH)NH2, arilo, arilo sustituido, aralquilo Ci-C8, heteroarilo, heteroaralquilo Ci-C8, heteroalquilo Ci-C8, heteroalquilo Ci-C8 sustituido y C(0)A; A se selecciona del grupo constituido por alquilo Ci-C8, arilo, arilo sustituido, aralquilo Ci-C8, heteroarilo, heteroaralquilo Ci-C8, heteroaralquilo Ci-C8 sustituido, heteroalquilo Ci-C8 y heteroalquilo C-i-C8 sustituido; R5 y Rs pueden unirse entre sí para formar un anillo de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional de -NR-, -O-, -S- o -SOn-; cada n es independientemente 0, 1 o 2. 6a.- Un método para tratar una infección vírica, que comprende administrar a un animal que lo necesite una cantidad eficaz de 1-3 compuestos de Fórmula I en combinación con otros agentes antivíricos que son agentes terapéuticos o profilácticos. 7a - El método de la reivindicación 6a, en el que los otros agentes antivíricos son interferón alfa-2b, interferón alfa-2a, interferón alfacón-1 y ribavarina. 8a - El método de la reivindicación 6a, en el que el otro agente antivírico es interferón alfa-2b, interferón alfa-2a o interferón alfacón-1. 9a.- El método de la reivindicación 6a, en el que el otro agente antivírico es ribavarina. 10a. -Un compuesto de Fórmula I, en la que: X se selecciona del grupo constituido por NH, O y S; Z es -COOH o 5-tetrazolilo; R2, R3 y R representan de 1 a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, -CN, N(R)(R'), N02, fluoroalquilo d-Ce, fluoroalquiloxi Ci-C8, alquilo Ci-Cs, arilo, aralquilo Ci-C8, ariloxi, aralquiloxi Ci-Ca, alquiltio Ci-C8, ariltio y heteroalquilo Ci-C8; R y R' son independientemente H o alquilo Ci-C8; R y R' pueden tomarse juntos para formar un anillo de 3 a 7 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional de -O-, -NR-, -S- o -SO-; Ri se selecciona del grupo constituido por H, -CN y -(CH2)n- N(R5)R6; R5 es H o alquilo C Ce; R6 se selecciona del grupo constituido por H, alquilo Ci-C8, -CN, -C(=NH)NH2, arilo, arilo sustituido, aralquilo CrC8) heteroarilo, heteroaralquilo Ci-C8, heteroalquilo Ci-C8) heteroalquilo C-i-C8 sustituido y C(0)A; A se selecciona del grupo constituido por alquilo CrCs, arilo, arilo sustituido, aralquilo Ci-C8, heteroarilo, heteroaralquilo CrCs, heteroalquilo CrC8 y heteroalquilo Ci-C8 sustituido; R5 y 6 pueden unirse entre sí para formar un anillo de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional de -NR-, -O-, -S- o -SOn-; cada n es independientemente 0, 1 o 2. 11a.- Un compuesto de la reivindicación 10a, en él que: X es NH; Z es -COOH; R2es H; F¾ y R4 representan de 1 a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, -CN, N(R)(R'), -N02, fluoroalquilo Ci-C8, fluoroalquiloxi Ci-C8, alquilo Ci-C8, arilo, aralquilo Ci-C8, ariloxi, aralquiloxi C-i-C8, alquiltio Ci-C8, ariltio y heteroaiquilo Ci-C8; R y R' son independientemente H o alquilo Ci-C8; R y R' pueden tomarse juntos para formar un anillo de 3 a 7 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional de -O-, -NR-, -S- o -SO-; i se selecciona del grupo constituido por H, -CN y -(CH2)n-N(R5)Re; R5 es H o alquilo CrC8; R6 se selecciona del grupo constituido por H, alquilo Ci-C8, -CN, -C(=NH)NH2, arilo, arilo sustituido, aralquilo Ci-C8, heteroarilo, heteroaralquilo C-i-Cs, heteroaiquilo Ci-C8, heteroaiquilo Ci-C8 sustituido y C(0)A; A se selecciona del grupo constituido por alquilo CrC8, arilo, arilo sustituido, aralquilo C-i-Ca, heteroarilo, heteroaralquilo Ci-C8, heteroaiquilo Ci-C8 y heteroaiquilo Ci-C8 sustituido; R5 y R6 pueden unirse entre sí para formar un anillo de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional de -NR-, -O-, -S- o -SOn-; cada n es independientemente 0, 1 o 2. 12a.- Un compuesto de la reivindicación 11a, en el que: R2es H; R3 y R4 representan de 1 a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, fluoroalquilo C Cs, alquilo, alquiloxi C Cs, aralquiloxí Ci-C8, alquiltio C Cs, ariltio y heteroalquilo CrC8; Ri se selecciona del grupo constituido por-(CH2)n-N(R5)RB; R5 es H o alquilo Ci-C8; R6 se selecciona del grupo constituido por H, alquilo C Cs, arilo, arilo sustituido, aralquilo CrCs, heteroarilo, heteroaralquilo C Cs opcionalmente sustituido con NH2 y heteroalquilo CrC8 opcionalmente sustituido con NH2; cada n es independientemente 0, 1 o 2. 13a.- Un compuesto según la reivindicación 11a, en el que: X es NH; Z es -COOH; R2es H; R3 y 4 representan de 1 a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, -CN, N(R)(R'), -NO2, fluoroalquilo CrC3, fluoroalquiloxi CrC8, alquilo CrC8, arilo, aralquilo CrCs, alcoxi d-Cs, ariloxi, aralquiloxí. CrC8, alquiltio d-Cs, ariltio y heteroalquilo CrCs; R y R' son independienemente H o alquilo CrCs; R y R' pueden tomarse juntos para formar un anillo de 3 a 7 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional de -O-, -NR-, -S- o -SO-; Ri es -(CH2)n-N(R5)R6; R5 es H o alquilo Ci-C8; R6 es -C(0)A; A se selecciona del grupo constituido por alquilo CrCe, arito, arilo sustituido, aralquilo Ci-C8, heteroarilo, heteroaralquilo C-i-C8 opcionalmente sustituido con H2 y heteroalquilo Ci-C8 opcionalmente sustituido con NH2, cada n es independientemente 0, 1 o 2. 14a.- Un compuesto según la reivindicación 11a, en el que: X es NH; Z es -COOH; R2es H; R3 y R4 representan de 1 a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, -CN, N(R)(R'), -NO2, fluoroalquilo C Cs, fluoroalquiloxi C Cs, alquilo Ci-C8, arilo, aralquilo C-i-Ce, ariloxi, aralquiloxi C Ce, alquiltio Ci-C8, ariltio y heteroalquilo CrC8; R y R' son independientemente H o alquilo Ci-C8; R y R' pueden tomarse juntos para formar un anillo de 3 a 7 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional de -O-, -NR-, -S- o -SO-; Ri es -(CH2)n- ( 5)R6, en el que R5 y 6 se unen entre sí para formar un anillo de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional de -NR-, -O-, -S- o -SOn-; cada n es independientemente 0, 1 o 2. 15a.- Un compuesto según la reivindicación 11a, seleccionado del grupo constituido por: ácido 2-{[2-[(2-carboxi-4-cianofenil)amino]-4-(trifluorometil)fenil]amino}-5-cianobenzoico; ácido 2-{[2-[(2-carboxifenil)amino]-4-(trifluorometil)fenil]amino}-5-cianobenzoico; ácido 2-{[2-[(2-carboxifenil)amino]-5-(trifluorometil)fenil]amino}-5-cianobenzoico; ácido 2-{[2-[(2-carboxifenil)amino]-4-cloro-5-(trifluorometil)fenil]amino}benzoico; ácido 2-{[2-[(2-carboxifenil)amino]-4-(trifluorometil)fenil]amino}benzoico; ácido 5-({[amino(imino)metil]amino}metil)-2-{[2-[(2-carboxifenil)amino]-5-(trifluorometil)fenil]amino}benzoico; ácido 2-{[2-[(2-carboxifenil)amino]-4,5- dimetilfenil]amino}benzoico; ácido 2-({4-ter-butil-2-[(2-carboxifenil)amino]fenil}amino) benzoico; ácido 2-({2-[(2-carboxifenil)amino]-4,5-diclorofenil}amino)benzoico; ácido 2-({2-[(2-carboxifenil)amino]-4-(propiltio)fenil]amino}benzoico; ácido 2-{[2-[(2-carbox¡fenil)amino]-4-(tr¡fluorometoxi) fenil]amino}benzoico; ácido 2-({2-[(2-carboxifenil)amino]-4-metilfenil}amino}benzoico; ácido 2-({2-[(2-carboxifenil)amino]-4-clorofenil}amino)benzoico; N,N'-bis(2-carboxi)fenil-3)4-difluorobenceno-1 ,2-diamina; ácido 2-({2-[(2-carboxifenii)amino]-3-metilfenil}amino}benzoico; ácido 2-({2-[(2-carboxifenil)amino]fenii}amino)-5-nitrobenzoico; ácido 2-({2-[(2-carboxifenil)amino]-3,5-diclorofenil}amino)benzoico; ácido 2-({2-[(2-carboxifenil)amino]fenil}amino)-5-cianobenzoico; ácido 2-({2-[(2-carboxifenil)amino]-4-fluorofenil}amino)benzoico; ácido 2-({2-[(2-carboxifenil)amino]-4-cianofenil}amino)benzoico; ácido 2-({2-[(2-carboxifenil)amino]fenil}amino)-4,5-difluorobenzoico; N,N'-bis[2-(carboxifenil)]benceno-1 ,2-diamina; ácido 2-({2-[(2-carboxifenil)am¡no]fenil}amino)-4-fluorobenzoico; ácido 2-({2-[(2-carboxifenil)amino]fenil}amino)-5-metoxibenzoico; ácido 2-({2-[(2-carboxifenil)amino]-4-metoxifenil}amino)benzoico; ácido 2-({2-[(2-carboxifenil)amino]-4-(trifluorometoxi) fenil]amino}benzoico; ácido 2-({2-[(2-carboxifenil)amino]-4-metiIfenil}amino)benzoico; cloruro de (3-carboxi-4-{[2-[(2-carboxifenil)amino]-5-(trifluorometil)fenil]amino}fenil)-N-(4-hidroxi-3-metoxibencil)metanam ácido 2-({2-[(2-carboxifenii)amino]-4-(propilsulf¡nil) fenil]amino}benzoico; y ácido 2-({2-[(2-carboxifenil)amino]-4-(prop¡lsulfonil) fenil]amino}benzoico. 16a. Un compuesto según la reivindicación 12a, seleccionado del grupo constituido por: hidrocloruro de ácido 5-(aminometil)-2-{[2-[(2-carboxifenil)amino]-4-cloro-5-(trifluorometil)fenil]amino}benzoico; cloruro de (3-carboxi-4-{[2-[(2-carboxifenil)amino]-5-(trifluorometil)fenil]amino}fenil)-N-(4-hidroxibencil)metanaminio; cloruro de (3-carboxi-4-{[2-[(2-carboxifenil)amino]-5-(trifluorometil)fenil]amino}fenil)-N-(4-dimetilamino)bencil]metanaminio; cloruro de (3-carboxi-4-{[2-[(2-carboxifenil)am¡no]-5-(trifluorometil)fenil]amino}fenil)-N-(4-clorobencil)metanaminio; hidrocloruro de cloruro de (3-carboxi-4-{[2-[(2-carboxifenil)amino]-5-(trifluorometil)fenil]amino}fenil)-N-(pir¡din-3-ilm naminio; cloruro de (3-carboxi-4-{[2-[(2-carboxifenil)amino]-5-(tr¡fluorometil)fenil]am¡no}fenil)-N^ ácido 2-{[2-[(2-carboxifenil)amino]-5-(trifluorometil)fenil]amino}-5-({[(2,4-dioxo-1,2,3l4-tetrahidropirimidin-5Hl)metil]amino}metil)benzoico; cloruro de (3-carboxi-4-{[2-[(2-carboxifenil)amino]-5-(trifluorometil)fenil]amino}fenil)-N-(4-metoxibendl)metanaminio; ácido {[2-[(2-carboxifenil)amino]-5-(trifluorometil)fenil]amino}-5-({[(2- furilmetil)amino}metil)benzoico; ácido 2-{[2-[(2-carboxifenil)amino]-5-(tr¡fluorometil)fenil]amino}-5-[(isobutilam¡no}metil]benzoico; (3-carboxi-4-{[2-[(2-carboxifenil)amino]-5-trifluorometil)fenil] amino}fenil)metanaminio; dicloruro de 4-[(3-carboxi-4-{[2-[(2-carboxifenil)amino]-5-(trifluorometil)fenil]amino}bencil)-arnonio]piperidinio; hidrocloruro de ácido 5-aminometil-2-{[2-[(2-carboxifenil)amino]-4-(trifluorometil)fenil]amino}benzoico; hidrocloruro de ácido 5-aminometil-2-{[2-[(2-carboxifenoxi-5-(trifluorometil)fenil]amino}benzo¡co; hidrocloruro de ácido 5-(2-aminoetil)-2-{[2-[(2-carboxifenil)amino]-4-(trifluorometil)fenil3amino}benzoico; ácido 2-{[2-[(2-carboxifenil)amino]-5-(trifluorometil)fenil]amino}-5-(pirrolidin-1 -ilmetil)benzoico; cloruro de (3-carboxi-4-{[2-[(2-carbox¡fenil)amino]-5-(trifluorometil)fenil]amino}fenil)-N,N-bis(ciclopropilmetil)metanamir^ hidrocloruro de ácido 5-(2-aminoetil)-2-({2-[(2-carboxifenil)amino]-5-(tr¡fluorometil)fenil]am¡no}benzoico; ácido 2-({2-[(2-carboxifenil)amino]-4-clorofenil}amino)benzoico; cloruro de [3-carboxi-4-({2-[(2-carboxifenil) amino]fenil}amino)fenil]metanaminio; ácido {[2-[(2-carboxifenil)amlno]-5-(trifluorometil)fenil]amino}-5-({[(3-furilmetil)amino}metil)benzoico; ácido 2-({2-[(2-carboxifenil)amir)o]-5-(trifluorornetil)fenil]amino}-5-[(d¡bencilamino)metil]benzoico; ácido 5-(bencilamino-metil)-2-[2-(2-carboxi-fenilam]no)-5-trifluorometil-fenilamino]benzoico; cloruro de 3-carboxi-4-({2-[(2-carboxifenil) amino]fenil}amino)becenaminio; ácido 2-{[2-[(2-carboxifenii)amino]-5-(trifluorometil)fenil]amino}-5-[(isobutilamino}metil)benzoico; e hidrocloruro de ácido 2-({[2-{[4-(aminometil)fenil]amino}-5-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)-4,5-diclorobenzoico. 17a.- Un compuesto según la reivindicación 13a, seleccionado del grupo constituido por: ácido 2-{[2-[(2-carboxifenil)amino]-5-(trifluorometil)fenil]amino}-5-[(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)metil]benzoico; cloruro de N-(3-carboxi-4-{[2-[(2-carboxifenil)amino]-5-(trifluorometil)fenil]amino}bencil)-L-fenilalaninamida; ácido 2-{[2-[(2-carboxifenil)amino]-5-(trifluorometil)fenil]amino}-5-({[(eti!amino)carbonil]amino}metil)benzoico; ácido 2-{[2-[(2-carboxifenil)amino]-5-(trifluorometil)fenil]am¡no}-5-({[(2S)-2-amino-3-tien-2-ilpropanoil]amino}met¡l)benzoico; cloruro de N-(3-carboxi-4-{[2-[(2-carboxifenil)amino]-5-(trifluorometil)fenil]amino}bencil)-L-triptofanamida; cloruro de N-(3-carboxi-4-{[2-[(2-carboxifenil)amino]-5-(trifluorometil)fenil]amino}bencil)-L-tirosinamida; cloruro de (2S)-1-[(3-carboxi-4-{[2-[(2-carboxifenil)amino]-5-(tr¡fluorometil)fenil]amino}bencil)amino]-4-(metilsulfinil)-1-oxobutan-2-aminio; y ácido 5-({[(bencilamino)carbonil]amino}metil)-2-({2-[(2-carboxifenil)amino]-5-(trifluorometil)fenil]amino}benzoico. 18a.- Un compuesto según la reivindicación 14a, seleccionado del grupo constituido por: ácido 2-{[2-[(2-carboxifenil)amino]-5-(morfolin-4-ilmetil)benzoico; ácido 2-{[2-[(2-carboxifenil)amino]-5-(trifluorometil)fenil]arnino}-5-[(1 -oxidotiomorfolin-4-il)metil]benzoico; e hidrocloruro de ácido 2-{[2-[(2-carboxifenil)amino]-5-(trifluorometil)fenil]amino}-5-(piperazin-1-ilmetil)benzoico. 19a.- Un compuesto según la reivindicación 10a, seleccionado del grupo constituido por: ácido 5-(aminometil)-2-{[2-[(2-carboxifenil)tio]-5-(trifluorometil)fenil]amino}benzoico; sal disódica de N,N'-bis[2-(1H-tetrazol-5-il)fenil]benceno-1,2-diamina; ácido 2-{[2-(2-carbox¡fenoxi)-5-(trifluorometil)fenil]amino} benzoico; y ácido 2-{[2-(2-carboxifenoxi)fenil]amino}benzoico; 20a.- Una composición farmacéutica, que comprende un vehículo aceptable farmacéuticamente y una cantidad eficaz terapéutica o profilácticamente de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 10a-20a.
MXPA05000255A 2002-07-01 2003-06-30 Inhibidores de polimerasa de ns5b de hcv. MXPA05000255A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US39276002P 2002-07-01 2002-07-01
PCT/US2003/020486 WO2004002940A1 (en) 2002-07-01 2003-06-30 Inhibitors of hcv ns5b polymerase

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA05000255A true MXPA05000255A (es) 2005-07-15

Family

ID=30000932

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA05000256A MXPA05000256A (es) 2002-07-01 2003-06-30 Inhibidores de polimerasa ns5b del vhc.
MXPA05000255A MXPA05000255A (es) 2002-07-01 2003-06-30 Inhibidores de polimerasa de ns5b de hcv.

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA05000256A MXPA05000256A (es) 2002-07-01 2003-06-30 Inhibidores de polimerasa ns5b del vhc.

Country Status (8)

Country Link
US (2) US6930106B2 (es)
EP (2) EP1525186A1 (es)
JP (2) JP2005531638A (es)
AU (2) AU2003256335A1 (es)
BR (2) BR0305258A (es)
CA (2) CA2491156A1 (es)
MX (2) MXPA05000256A (es)
WO (2) WO2004002940A1 (es)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1681487A (zh) 2002-07-15 2005-10-12 美瑞德生物工程公司 化合物、组合物及其使用方法
US7026339B2 (en) * 2003-11-07 2006-04-11 Fan Yang Inhibitors of HCV NS5B polymerase
BRPI0506945A (pt) * 2004-01-30 2007-06-12 Medivir Ab inibidores de serina protease ns-3 de hcv
EA200901463A1 (ru) 2004-02-20 2010-08-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Ингибиторы вирусной полимеразы
US8143288B2 (en) * 2005-06-06 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of HCV replication
KR20080032188A (ko) 2005-07-14 2008-04-14 다케다 샌디에고, 인코포레이티드 히스톤 탈아세틸화 효소 억제제
UY30121A1 (es) 2006-02-03 2007-08-31 Glaxo Group Ltd Nuevos compuestos
US7816348B2 (en) * 2006-02-03 2010-10-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US7759495B2 (en) 2006-08-11 2010-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8329159B2 (en) 2006-08-11 2012-12-11 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7745636B2 (en) 2006-08-11 2010-06-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7659270B2 (en) 2006-08-11 2010-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8303944B2 (en) 2006-08-11 2012-11-06 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
ES2381410T3 (es) 2007-05-04 2012-05-28 Vertex Pharmceuticals Incorporated Terapia de combinación paa el tratamiento de infecciones por VHC
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
CN102264737A (zh) * 2008-12-23 2011-11-30 雅培制药有限公司 抗病毒化合物
WO2010075380A1 (en) * 2008-12-23 2010-07-01 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
AR074897A1 (es) 2008-12-23 2011-02-23 Pharmasset Inc Fosforamidatos de nucleosidos
EP2376514A2 (en) 2008-12-23 2011-10-19 Pharmasset, Inc. Nucleoside analogs
PA8855801A1 (es) 2008-12-23 2010-07-27 Sintesis de nucleosidos de purina
TWI583692B (zh) 2009-05-20 2017-05-21 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
UY33312A (es) 2010-03-31 2011-10-31 Pharmasset Inc Fosforamidato de nucleosido de purina
PL3290428T3 (pl) 2010-03-31 2022-02-07 Gilead Pharmasset Llc Tabletka zawierająca krystaliczny (S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihydropirymidyn-1(2H)-ylo)-4-fluoro-3-hydroksy-4-metylotetrahydrofuran-2-ylo)metoksy)(fenoksy)fosforylo)amino)propanian izopropylu
US8859756B2 (en) 2010-03-31 2014-10-14 Gilead Pharmasset Llc Stereoselective synthesis of phosphorus containing actives
AR084393A1 (es) * 2010-06-10 2013-05-15 Gilead Sciences Inc Metodos para tratar el virus de la hepatitis c, composicion, uso, combinacion, kit y uno o mas compuestos anti vhc
ES2716158T3 (es) 2010-11-30 2019-06-10 Gilead Pharmasset Llc 2'-spiro-nucleótidos para el tratamiento de hepatitis C
KR101991298B1 (ko) 2011-09-16 2019-06-21 길리애드 파마셋 엘엘씨 Hcv 치료 방법
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
WO2014120981A1 (en) 2013-01-31 2014-08-07 Gilead Pharmasset Llc Combination formulation of two antiviral compounds
PL3038601T3 (pl) 2013-08-27 2020-08-24 Gilead Pharmasset Llc Formulacja złożona dwóch związków przeciwwirusowych
CN106467501B (zh) * 2015-08-18 2018-10-26 中国医学科学院医药生物技术研究所 新型抗病毒化合物
CN112979497A (zh) * 2021-02-21 2021-06-18 苏州大学 一种无催化剂下基于邻卤碘苯制备2-碘代芳醚的方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5552426A (en) * 1994-04-29 1996-09-03 Eli Lilly And Company Methods for treating a physiological disorder associated with β-amyloid peptide
AU5923998A (en) 1997-01-31 1998-08-25 Avid Therapeutics Inc. 2-benzoylamino-3-phenylpropenamide derivatives and methods of using the same
US6005083A (en) * 1997-03-28 1999-12-21 Neorx Corporation Bridged aromatic substituted amine ligands with donor atoms
US6307087B1 (en) * 1998-07-10 2001-10-23 Massachusetts Institute Of Technology Ligands for metals and improved metal-catalyzed processes based thereon
US6492423B1 (en) 1998-07-27 2002-12-10 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare Pangeletti Spa Diketoacid-derivatives as inhibitors of polymerases
ID27787A (id) 1998-08-21 2001-04-26 Viro Pharma Inc Senyawa, komposisi dan metode untuk pengobatan atau pencegahan infeksi yang disebabkan oleh virus dan penyakit-penyakit yang berkaitan
WO2000015603A1 (fr) * 1998-09-11 2000-03-23 Ajinomoto Co., Inc. Derives de benzene et leur utilisation medicale
WO2001077091A2 (en) * 2000-04-05 2001-10-18 Tularik Inc. Ns5b hcv polymerase inhibitors
EP1278743A4 (en) * 2000-05-05 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp NEW ANTI-INFECTIOUS ACTIVE SUBSTANCES
AU2001261377A1 (en) * 2000-05-10 2001-11-20 Smith Kline Beecham Corporation Novel anti-infectives
US6448281B1 (en) 2000-07-06 2002-09-10 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
US6777442B2 (en) * 2001-03-12 2004-08-17 Bayer Aktiengesellschaft Diphenyl derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
US20040142993A1 (en) 2004-07-22
BR0305258A (pt) 2004-10-05
US20040142989A1 (en) 2004-07-22
BR0305259A (pt) 2004-10-05
MXPA05000256A (es) 2005-07-15
CA2491156A1 (en) 2004-01-08
AU2003256334A1 (en) 2004-01-19
AU2003256335A1 (en) 2004-01-19
EP1525186A1 (en) 2005-04-27
WO2004002940A1 (en) 2004-01-08
CA2490950A1 (en) 2004-01-08
JP2005531639A (ja) 2005-10-20
US6930106B2 (en) 2005-08-16
WO2004002944A1 (en) 2004-01-08
JP2005531638A (ja) 2005-10-20
EP1525183A1 (en) 2005-04-27
AU2003256334A8 (en) 2004-01-19
WO2004002940A8 (en) 2004-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MXPA05000255A (es) Inhibidores de polimerasa de ns5b de hcv.
US7026339B2 (en) Inhibitors of HCV NS5B polymerase
US7041690B2 (en) Inhibitors of HCV NS5B polymerase
EP0570594B1 (en) Hydroxamic acid derivative based on aromatic sulfonamide
AU2008315651B2 (en) Histone deacetylase inhibitors
KR100642184B1 (ko) 아릴술폰아닐리드 우레아
WO2008054454A2 (en) Nitrogen-containing heterocycle derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof as antiviral agents
EP2722042B1 (en) Indanone derivatives, pharmaceutically acceptable salts or optical isomers thereof, preparation method for same, and pharmaceutical compositions containing same as active ingredient for preventing or treating viral diseases
CA2702536A1 (en) Novel histone deacetylase inhibitors
WO2017206955A1 (zh) 新型噻唑类衍生物在治疗病毒感染中的应用
CN101525316A (zh) 喹啉类衍生物及其制备方法和用途
JP2017178811A (ja) γターン構造を有する化合物及びそれを用いたＬＳＤ１阻害剤
EP2933254B1 (en) Novel compound, pharmaceutically acceptable salt or optical isomer thereof, method for preparing same, and pharmaceutical composition for prevention or treatment of viral diseases containing same as active ingredient
Lu et al. Design, synthesis and antitubercular evaluation of new 2-amino-5-(4-(benzyloxy) benzyl) thiophene-3-carboxylic acid derivatives. Part 3
CN102260187A (zh) 取代的氨甲酰基环己甲酸类化合物及其制法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
FA Abandonment or withdrawal