MXPA04012642A - Inhibidores de la cinesina mitotica. - Google Patents

Inhibidores de la cinesina mitotica.

Info

Publication number
MXPA04012642A
MXPA04012642A MXPA04012642A MXPA04012642A MXPA04012642A MX PA04012642 A MXPA04012642 A MX PA04012642A MX PA04012642 A MXPA04012642 A MX PA04012642A MX PA04012642 A MXPA04012642 A MX PA04012642A MX PA04012642 A MXPA04012642 A MX PA04012642A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
dihydro
phenyl
difluorophenyl
pyrrol
methyl
Prior art date
Application number
MXPA04012642A
Other languages
English (en)
Inventor
Edward S Tasber
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of MXPA04012642A publication Critical patent/MXPA04012642A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/20—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/48—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

La presente invencion se relaciona con compuestos de hidropirrol que son utiles para tratar las enfermedades proliferativas celulares, para tratar trastornos asociados con la actividad de la cinesina KSP, y par inhibir la cinesina KSP; la invencion tambien se relaciona con composiciones que comprenden estos compuestos, y metodos para utilizarlos para tratar cancer en mamiferos.

Description

INHIBIDORES DE LA CINESINA M1TOTICA ANTECECENTES DE LA INVENCION Esta invención se relaciona con derivados de dihidropirrol qúe son inhibidores de las cinesinas mitóticas, en particular, la cinesina mitótica KSP, y son útiles en el tratamiento de enfermedades proliferativas celulares, por ejemplo, cáncer, hiperplasias, restenosis, hipertrofia cardiaca, trastornos inmunes e inflamación. Entre los agentes terapéuticos utilizados para tratar el cáncer están los taxanos y los vinca alcaloides. Los taxanos y los vinca alcaloides actúan en los microtúbulos, los cuales están presentes en una variedad de estructuras celulares. Los microtúbulos son el principal elemento estructural del huso mitótico. El huso mitótico es responsable de la distribución de las copias repetidas del genoma a cada una de las dos células hijas que resultan de la división celular. Se supone que la ruptura del huso mitótico mediante estos fármacos resulta en la inhibición de la división de las células del cáncer y la inducción de la muerte de las células del cáncer. Sin embargo, los microtúbulos forman otros tipos de estructuras celulares, incluyendo trayectorias para el transporte intracelular en los procesos nerviosos. Debido a que estos agentes no seleccionan específicamente a los husos mitóticos, tienen efectos laterales que limitan su utilidad.
Las mejoras en la especificidad de los agentes utilizados para tratar el cáncer, es de interés considerable, debido a los beneficios terapéuticos que se lograrían si los efectos laterales asociados con la administración de estos agentes pudiera reducirse. Tradicionalmente, las mejoras dramáticas en el tratamiento del cáncer están asociadas con la identificación de agentes terapéuticos que actúan a través de mecanismos novedosos. Los ejemplos de estos incluyen no sólo a los taxanos, sino también a los inhibidores de la topoisomerasa I de la clase de la camptotecina. Desde ambas de estas perspectivas, las cinesinas mitóticas son objetivos atractivos para nuevos agentes anticancerígenos. Las cinesinas mitóticas son enzimas esenciales para el montaje y la función del huso mitótico, pero no son generalmente parte de otras estructuras del microtúbulo, tales como los procesos nerviosos. Las cinesinas mitóticas juegan papeles importantes durante todas las fases de la mitósisis. Estas enzimas son "motores moleculares", que transforman la energía liberada por la hidrólisis del ATP en fuerza mecánica, que acciona el movimiento direccional de las cargas celulares a lo largo de los microtúbulos. El dominio catalítico suficiente para esta tarea es una estructura compacta de aproximadamente 340 aminoácidos. Durante la mitosis, las cinesinas organizan a los microtúbulos en la estructura bipolar que es el huso mitótico. Las cinesinas median el movimiento de los cromosomas a lo largo de los microtúbulos del huso, asi como los cambios estructurales en el huso mitótico, asociados con las fases específicas de la mitosis. La perturbación experimental de la función de la cinesina mitótica causa malformación o disfunción del huso mitótico, resultando frecuentemente en la detención del ciclo celular y la muerte celular. Entre las cinesinas mitóticas que se han identificado están la KSP. La KSP pertenece a una subfamilia de las cinesinas conservadas a lo largo de la evolución de motores del microtúbulo dirigidos al extremo positivo, que se montan en los homotetrámeros bipolares que consisten de homodímeros antiparalelos. Durante la mítosis, la KSP se asocia con ios microtúbulos del huso mitótico. La microinyección de anticuerpos dirigidos contra la KSP en células humanas, evita la separación del polo del huso durante la prometafase, dando lugar a husos monopolares y causando la detención mitótica y la inducción de la muerte celular programada. La KSP y las cinesinas relacionadas en otros organismos no humanos, empaquetan los microtúbulos antiparalelos y los desliza unos con relación a los otros, forzando así que los dos polos del huso se separen. La KSP también puede mediar en la anafase ß, el alargamiento del huso y el enfocamiento de los microtúbulos en el polo del huso. Se ha descrito la KSP humana (también denominada HsEg5) [Blangy, et al., Ce», 83:1 159-69 (1995); Whitehead, et al., Arthritis Rheum., 39:1635-42 (1996); Galgio et al., J. Cell BioL, 135:339-414 (1996); Blangy, et al., J Biol. Chem., 272:19418-24 (1997); Blangy, et al., Cell Motil Cytoskeleton, 40:174-82 (1998); Whitehead y Rattner, J. Cell Sci., 111 :2551-61 (1998); Kaiser, et al., JBC 274: 8925-31 (1999); números de acceso del GenBank: X85137, NM004523 y U37426], y se ha descrito un fragmento del gen de la KSP (TRIP5) [Lee, et al., Mol Endocrino!., 9:243-54 (1995); número de acceso del GenBank L40372]. Se han reportado homólogos de la KSP de Xenopus (Eg5), así como de Drosophila K-LP61 F/KRP 130. Ciertas quinazolinonas se ha descrito recientemente como inhibidores de la KSP (Publicación del PCT WO 01/30768, Mayo 3, 2001 ). Las cinesinas mitóticas son objetivos atractivos para el descubrimiento y desarrollo de nuevos quimioterapéuticos mitóticos. En consecuencia, es un objeto de la presente invención proporcionar compuestos, métodos y composiciones útiles en la inhibición de la KSP, una cinesina mitótica.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con derivados de dihidropirrol, que son útiles para el tratamiento de enfermedades proliferativas celulares, para el tratamiento de trastornos asociados con la actividad de la cinesina KSP, y para la inhibición de la cinesina KSP. Los compuestos de la invención pueden ilustrarse por la Fórmula I: DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Los compuestos de esta invención son útiles en la inhibición d las cinesinas mitóticas y se ilustran por un compuesto de Fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un estereoisómero del mismo, en donde a es 0 ó 1 ; b es 0 ó 1 ; m es 0, 1 ó 2; n es O ó 1 ; r es O ó 1 ; s es O ó 1 ; u es 2, 3, 4 ó 5; una línea punteada representa un enlace doble opcional, con la condición de que un y sólo un enlace doble está presente en el anillo; R se selecciona de: 1 ) (alquilen de de C Cio, 2) (alquilen de 3) (alquilen de C-|-C6)n(C=X)alquenilo de C2-Ci0, 4) (alquilen de de C2-C10í 5) (alquilen de Ci-C6)n(C=X)cicloalquilo de C3-C8 6) (alquilen de 7) (alquilen de CrC6)n(C=X)NRcRc', 8) (alquilen de C C6)nS02NRcRc', 9) (alquilen de CrC6)nS02alquilo de C-1-C10, 10) (alquilen de C C6)nS02alquenilo de C2-C-i0, 11 ) (alquilen de C C6)nS02alquinilo de C2-Cio, 12) (alquilen de CrC6)nS02-arilo, 13) (alquilen de Ci-C6)nS02-heteroc¡cl¡lo, 14) (alquilen de CrC6)nS02-cicloalquilo de C3-C8, 15) (alquilen de C C6)nP(=0)RdRd', 16) arilo; 17) heterociclilo; y 18) alquilo de Ci-C10; el alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, alquileno, heteroarilo y heterociclilo está sustituido opcionaimente con uno o más sustituyentes seleccionados de R10; R2 y R6 se seleccionan de manera independiente de: ) arilo, 2) aralquilo de C C6 3) cicloalquilo de C3-C8, y 4) heterociclilo, el arilo, cicloalquilo, aralquilo o heterociclilo está sustituido opcionaimente con uno o más sustituyentes seleccionados de R10; R3, R4, R5, R7, R8 y R9 se seleccionan de manera independiente de: 1) H, 2) alquilo de C1-C-10, 3) arilo, 4) alquenilo de C2-Ci0¡ 5) alquinilo de C2-C10, 6) perfluoroalquilo de CrC&: 7) aralquilo de CrC6 8) cicloalquilo de C3-C8, y 9) heterociclilo, el alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, aralquilo o heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustiíuyentes seleccionados de R10; o R4 y R5, o R8 y R9, unidos al mismo átomo de carbono, están combinados para formar -(CH2)U-, en donde uno de los átomos de carbono está reemplazado opcionalmente por una porción seleccionada de O, S(0)m, -N(Ra)C(0)-, -N(Rb)- y -N(CORa)-; R10 se selecciona de manera independiente de: 1 ) (C=0)aObalquilo de C C10, 2) (C=0)aObarilo, 3) alquenilo de C2-Cio> 4) alquinilo de C2-C10, 5) (C=0)aObheterociclilo, 6) C02H, 7) halo, 8) CN, 9) OH, 10) Obperfluoroalquilo de C C6, 11 ) Oa(C=O)bNR12R13, 12) S(O)mRa, 13) S(O)2!\IR 2R13, 14) oxo, 15) CHO, 16) (N=0)R 2R13, o 17) (C=0)aObcicloalquilo de C3-C8, el alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo y cicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R11; R11 se selecciona de: 1 ) (C=0)rOsalquilo de (C Cio), 2) Oeperfluoroalquilo de (C1-C3), 3) alquilen de (Co-C6)-S(0)mRa, 4) oxo, 5) OH, 6) halo, 7) CN, 8) (C=0)rOsalquenilo de (C2-Ci0), 9) (C=0)rOsalquinilo de (C2-C10), 10) (C=0)rOscicloalquilo de (C3-C6), 11 ) (C=0)rOsalquilen de (C0-C6)-ar¡lo, 12) (C=0)rOsalquílen de (C0-C6)-heterociclilo, 13) (C=0)rOsalquilen de (C0-C6)-N(Rb)2, 14) C(0)Ra, 15) alquilen de (C0-C6)-CO2Ra, 16) C(0)H, 17) alquilen de (Co-C6)-C02H, 18) C(0)N(Rb)2, 19) S(0)mRa, y 20) S(0)2N(R )2 el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, alquileno y heterociclilo sustituido opcionalmente con hasta tres sustituyentes seleccionados de Rb, OH, alcoxi de (C C6), halógeno, C02H, CN, 0(C=0)alquilo de CrC6, oxo y N(Rb)2; R12 y R13 se seleccionan de manera independiente de: 1 ) H, 3) (C=0)Obcicloalquilo de C3-C8, 4) (C=0)Obarilo, 5) (C=0)O heterociclilo, 6) alquilo de C Cio, 7) arilo, 8) alquenilo de C2-C10, 9) alquinilo de C2-Ci0> 10) heterociclilo, 11 ) cicloalquilo de C3-C8, 12) S02Ra, y 13) (C=0)NR 2, el alquilo, cicloalquilo, arilo, heterocililo, alquenilo y alquinilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R11, o R y R pueden tomarse junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo monocíclico o bicíclico con 3-7 miembros en cada anillo y contienen, opcionalmente, además de nitrógeno, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S, el heterociclo monocíclico o bicíclico sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R1 ; R14 se selecciona de manera independiente de: 1 ) (C=0)aObalquilo de d-C-io. 2) (C=0)aObarilo, 3) alquenilo de C2-C10, 4) alquinilo de C2-Ci0, 5) (C=0)aObheterociclilo, 6) C02H, 7) halo, 8) CN, 9) OH, 10) Obperfluoroalquilo de C-i-C6 11) Oa(C=0)bNR 2R13, 12) S(O)mRa, 13) S(O)2NR12R13, 14) 0X0, 15) CHO, 16) (N=0)R12R13, y 17) (C=0)aO cicloalquilo de C3-C8l el alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo y cicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R1 ; Ra es alquilo de (CrC-6), cicloalquilo de (C-3-C6), arilo, o heterociclilo, sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados de R 4; Rb es H, alquilo de (C^Ce), arilo, heterociclilo, cicloalquilo de (C3-C6), (C=0)Oalquilo de Ci-C6, (C=0)alquilo de C C6 o S(0)2Ra, sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados de R 4; Rc y R se seleccionan de manera independiente de: H, alquilo de (CrC6), arilo, heterociclilo y cicloalquilo de (C3-C6), sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de R10, o Rc y Rc pueden tomarse junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo monocíclico o bicíclico de 3-7 miembros en cada anillo y, que contiene opcionalmente, además del nitrógeno, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S, el heterociclo monocíclico o bicíclico sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de R1 1; Rd y Rd' se seleccionan de manera independiente de: alquilo de (Ci-C6), alcoxi de (d-C6) y NRb2, o Rd y Rd' pueden tomarse junto con el fósforo al cual están unidos para formar un heterociclo monocíclico con 5-7 miembros en el anillo, y opcionalmente contiene, además de fósforo, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de NRe, O y S, el heterociclo monocíclico sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de R11; Re se selecciona de: H y alquilo de (C Ce); y X se selecciona de O, NRe y S. En una segunda modalidad, los compuestos de esta invención, se ilustran por un compuesto de Fórmula I: I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un estereoisómero del mismo, en donde a es 0 ó 1 ; b es 0 ó ; m es 0, 1 ó 2; n es 0 ó 1 ; r es 0 ó 1 ; s es 0 ó 1 ; u es 2, 3, 4 ó 5; una línea punteada representa un enlace doble opcional, con la condición de que un y sólo un enlace doble está presente en el anillo; R se selecciona de: 1 ) (alquilen de CrC6)n(C=X)alquilo de C1-C10, 2) (alquilen de CrC6)n(C=X)ariloI 3) (alquilen de CrC6)n(C=X)alquenilo de C2-Ci0, 4) (alquilen de CrC6)n(C=X)alqu¡nilo de C2-Ci0, - 5) (alquilen de C C6)n(C=X)cicloalquilo de C3-C 6) (alquilen de C C6)n(C=X)heterociclilo, 7) (alquilen de 8) (alquilen de C C6)nS02NRcRc', 9) (alquilen de Ci-C6)nS02alquilo de C1-C-10, 10) (alquilen de Ci-C6)nS02alquenílo de C2-C10, 11 ) (alquilen de Ci-C6)nS02alquínilo de C2-C 0, 12) (alquilen de C-i-C6)nS02-arilo, 13) (alquilen de Ci-C6)nS02-heteroc¡clilo, 14) (alquilen de CrC6)nS02-cicloalquilo de C3-C8l 15) (alquilen de C1-C6)nP(=0)RdRd'l 16) arilo; 17) heterociclilo; y 18) alquilo de CrC 0; el alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, alquileno, heteroarilo y heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R10; R2 y R6 se seleccionan de manera independiente de: 1 ) arilo, 2) aralquilo de d-C6 3) cicloalquilo de C3-C8, y 4) heterociclilo, el arilo, cicloalquilo, aralquilo o heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R10; R3, R4, R5, R7, R8, y R9 se seleccionan de manera independiente de: 1 ) H, 2) alquilo de C-pC-io, 3) arilo, 4) alquenilo de C2-C10, 5) alquinilo de C2-C10, 6) perfluoroalquilo de Ci-C-6, 7) aralquilo de CrC6 8) cicloalquilo de C3-C8, y 9) heterociclilo, el alquilo, arilo, aiquenilo, alquinilo, cicloalquilo, aralquiio o heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R 0¡ o R4 y R5, o R8 y R9, unidos al mismo átomo de carbono, están combinados para formar -(Ch^Xr. en donde uno de los átomos de carbono está reemplazado opcionalmente por una porción seleccionada de O, S(O)m, -N(Ra)C(0)-, -N(Rb)- y -N(CORa)-; R10 se selecciona de manera independiente de: 2) (C=0)aObarilo, 3) aiquenilo de C2-C-10, 4) alquinilo de C2-C10, 5) (C=0)aO heteroc!clilo, 6) CO2H, 7) halo, 8) CN, 9) OH, 10) Obperfluoroalquilo de C C6, 11 ) Oa(C=0)bNR12R13, 12) S(0)mRa, 13) S(O)2NR1 R13, 14) oxo, 15) CHO, 16) (N=0)R12R13, y el alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo y cicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R ; R se selecciona de: 1 ) (C=0)rOsalquilo de (C C10), 2) Orperfluoroalquilo de (C C3), 3) alquilen de (C0-C6)-S(O)mRa, 4) 0X0, 5) OH, 6) halo, 7) CN, 8) (C=0)rOsalquenilo de (C2-C10), 9) (C=0)rOsalquinilo de (C2-C10), 10) (C=0)rOscicloalquilo de (C3-C6), 1 1 ) (C=0)rOsalquilen de (Co-C6)-arilo, 12) (C=0)rOsalquilen de (Co-C6)-heterociclilo, 13) (C=0)rOsalquilen de (C0-C6)-N(Rb)2) 14) C(0)Ra, 15) alquilen de (C0-C6)-CO2Ra, 16) C(0)H, 17) alquilen de (Co-C6)-C02H, 18) C(0)N(R )2, 19) S(0)mRa, y 20) S(0)2N(Rb)2 el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquiio, arilo, alquileno y heterociclilo sustituido opcionalmente con hasta tres sustituyentes seleccionados de Rb, OH, alcoxi de (C C6), halógeno, C02H, CN, 0(C=0)alquilo de C C6, oxo y N(Rb)2; R 2 y R 3 se seleccionan de manera independiente de: 1 ) H, 2) (C=0)Obalquilo de C C10, 4) (C=0)Obarilo, 5) (C=0)Obheterociclilo, 6) alquilo de CrC 0, 7) arilo, 8) alquenilo de C2-C10, 9) alquinilo de C2-C10, 10) heterociclilo, 11 ) cicloalquiio de C3-C8, 12) S02Ra, y 13) (C=0)NRb2, el alquilo, cicloalquiio, arilo, heterocililo, alquenilo y alquinilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R11, o R12 y R13 pueden tomarse junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo monocíclico o bicíclico de 3-7 miembros en cada anillo y, que contiene opcionalmente, además del nitrógeno, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S, el heterociclo monocíclico o bicíclico sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R11; Ra es alquilo de (C C6), cicloalquilo de (C3-C6), arilo, o heterociclilo; Rb es H, alquilo de (CrC6), arilo, heterociclilo, cicloalquilo de (C3-C6), (C=0)Oalquilo de Ci-C6, (C=0)alquilo de C C6 o S(0)2Ra; R° y Rc se seleccionan de manera independiente de: H, alquilo de (CrC6), arilo, heterociclilo y cicloalquilo de (C3-C6), sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de R 0, o Rc y Rc pueden tomarse junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo monocíclico o bicíclico con 5-7 miembros en cada anillo y, que contiene opcionalmente, además del nitrógeno, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S, el heterociclo monocíclico o bicíclico sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de R11; Rd y Rd se seleccionan de manera independiente de: alquilo de (C C6), alcoxi de (CrC6) y NRb2, o Rd y Rd pueden tomarse junto con el fósforo al cual están unidos para formar un heterociclo monocíclico con 5-7 miembros en el anillo, y opcionalmente contiene, además de fósforo, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de NRe, O y S, el heterociclo monocíclico sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de R i; Re se selecciona de: H y alquilo de (C C-6); y X se selecciona de O, NRe y S. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos están ¡lustrados por un compuesto de Fórmula I: I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un estereoisómero del mismo, en donde a es 0 ó 1 ; b es 0 ó 1 ; m es 0, 1 ó 2; n es 0 ó 1 ; r es 0 ó 1 ; s es 0 ó 1 ; u es 2, 3, 4 ó 5; una línea punteada representa un enlace doble opcional, con la condición de que un y sólo un enlace doble está presente en el anillo; R se selecciona de: 1 ) (alquilen de Ci -C6)n(C=X)alquilo de C Cio, 2) (alquilen de C-¡ -C6)n(C=X)arilo, 3) (alquilen de de C2-C 0) 4) (alquilen de C-i -C6)n(C=X)alquinilo de C2-Ci0, 5) (alquilen de Ci -C6)n(C=X)cicloalquilo de C3-C8, 6) (alquilen de C-i -C6)n(C=X)heterociclilo, 7) (alquilen de 8) (alquilen de C -C6)nS02NRcRc' , 9) (alquilen de Ci -C6)nS02alquilo de CrCio, 10) (alquilen de C-i -C6)nS02alquenilo de C2-Ci0) 1 1 ) (alquilen de Ci -C6)nS02alqu¡nilo de C2-Ci0, 12) (alquilen de Ci -C6)nS02-arilo, 13) (alquilen de Ci -C6)nSC>2-heterociclilo, 14) (alquilen de C-i -C6)nS02-cicloalqu¡lo de C3-C8, 15) (alquilen de Ci -C6)nP(=0)RdRd', 16) arilo; 17) heterociclilo; y 18) alquilo de Ci-C 0; el alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, alquileno, heteroarilo y heterocíclilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R10; R2 y R6 se seleccionan de manera independiente de: 1 ) arilo, 2) aralquilo de C C6 3) cicloalquilo de C3-C8, y 4) heterocíclilo, el arilo, cicloalquilo, aralquilo o heterocíclilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R 0; R3, R4, R5, R7, R8, y R9 se seleccionan de manera independiente de: 1 ) H, 2) alquilo de CrC-io, 3) arilo, 4) alquenilo de C2-C10, 5) alquinilo de C2-Ci0, 6) perfluoroalquilo de C Cg, 7) aralquilo de C C6 8) cicloalquilo de C3-C8, y 9) heterocíclilo, el alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, aralquilo o heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R10; o R4 y R5 o R8 y R9, unidos al mismo átomo de carbono, están combinados para formar -(CH2)U- en donde uno de los átomos de carbono está reemplazado opcionalmente por una porción seleccionada de O, S(0)m, -N(Ra)C(0)-, -N(Rb)- y -N(C0R3)-; R10 se selecciona de manera independiente de: 1) (C=0)aObalquilo de d-C10, 2) (C=0)aObariio, 3) alquenilo de C2-Cio, 4) alquinilo de C2-C10, 5) (C=0)aObheterociclilo, 6) C02H, 7) halo, 8) CN, 9) OH, 10) Obperfluoroalquilo de C Ce 11 ) Oa(C=O)bNR12R13, 12) S(0)mRa, 13) S(0)2NR12R13, 14) oxo, 15) CHO, 16) (N=0)R12R13, y 17) (C=0)aObcicIoaiquilo de C3-C8, el alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo y cicloalquilo sustituido opcionaimente con uno o más sustituyentes seleccionados de R1 ; R1 se selecciona de: 1 ) (C=0)rOsalquilo de (C1-C10), 2) Orperfluoroalquilo de (C C3), 3) alquilen de (C0-C6)-S(O)mRa, 4) oxo, 5) OH, 6) halo, 7) CN, 8) (C=0)rOsalquenilo de (C2-C10), 9) (C=0)rOsalquinilo de (C2-C10), 10) (C=0)rOscicloalquilo de (C3-C6), 11 ) (C=0)rOsalquilen de (Co-C6)-arilo, 12) (C=0)rOsalquilen de (Co-C6)-heterociclilo, 13) (C=0)rOsalquilen de (C0-C6)-N(Rb)2, 14) C(0)Ra, 15) alquilen de (Co-C6)-C02Ra, 16) C(0)H, 17) alquilen de (C0-C6)-CO2H, 18) C(0)N(Rb)2, 19) S(0)mRa, y 20) S(0)2N(Rb)2 el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, alquileno y heterociclilo sustituido opcionalmente con hasta tres sustituyentes seleccionados de Rb, OH, alcoxi de (C C6), halógeno, C02H, CN, 0(C=0)alquilo de C C6, oxo y N(Rb)2; R 2 y R13 se seleccionan de manera independiente de: 1) H, 2) (C=0)Obalquilo de CrC10, 3) (C=0)ObCicloalquilo de C3-C8 4) (C=0)Obarilo, 5) (C=0)Obheterociclilo, 6) alquilo de C Ci0, 7) arilo, 8) alquenilo de C2-Cio, 9) alquinilo de C2-Cio, 10) heterociclilo, 11 ) cicloalquilo de C3-C8, 12) S02Ra, y 13) (C=0)NRb2, el alquilo, cicloalquilo, arilo, heterocililo, alquenilo y alquinilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R1 , o R12 y R13 pueden tomarse junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo monocíclico o bicíclico de 3-7 miembros en cada anillo y, que contiene opcionalmente, además del nitrógeno, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S, el heterociclo monocíclico o bicíclico sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R1 ; Ra es alquilo de (C C6), cicloalquilo de (C3-C6), arilo o heterociclilo; Rb es H, alquilo de (CrC6), arilo, heterociclilo, cicloalquilo de (C3-C6), (C=0)Oalquilo de CrCe, (C=0)alquilo de C-i-C6 o S(0)2Ra; Rc y Rc se seleccionan de manera independiente de: H, alquilo de (CrCe), arilo, heterociclilo y cicloalquilo de (C3-C-6) o Rc y Rc pueden tomarse junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo monocíclico o bicíclico con 5-7 miembros en cada anillo y, que contiene opcionalmente, además del nitrógeno, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S, el heterociclo monocíclico o bicíclico sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de R11; Rd y Rd se seleccionan de manera independiente de: alquilo de (C C6), alcoxi de (C C6) y NRb2) o Rd y Rd' pueden tomarse junto con el fósforo al cual están unidos para formar un heterociclo monocíclico con 5-7 miembros en el anillo, y opcionalmente contiene, además de fósforo, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de NRe, O y S, el heterociclo monocíclico sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de R11; Re se selecciona de: H y alquilo de (C Ce); y X se selecciona de O, NRe y S. Una modalidad adicional de la presente invención se ilustra por un compuesto de Fórmula II: II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un estereoisómero del mismo, en donde a es 0 ó 1 ; b es 0 ó 1 ; m es 0, 1 ó 2; n es 0 ó 1 ; r es 0 ó 1 ; s es 0 ó 1 ; una línea punteada representa un enlace doble opcional, con la condición de que un y sólo un enlace doble está presente en el anillo; R1 se selecciona de: 1 ) (alquilen de C-\ -C6)n(C=0)alquilo de C C10, 2) (alquilen de Ci -C6)n(C=0)arilo, 3) (alquilen de Ci -C6)n(C=0)alquenilo de C2-Ci0, 4) (alquilen de de C2-Ci0> .5) (alquilen de Ct -C6)n(C=0)cicloalquilo de C3-C8 6) (alquilen de Ci -C6)n(C=0)heterociclilo, 7) (alquilen de C-i -C6)n(C=0)NRcRc', 8) (alquilen de Ci -C6)nS02NRcRc', 9) (alquilen de Ci -C6)nS02alquilo de C Cio, 10) (alquilen de C-i -C6)nS02-arilo, 11 ) (alquilen de Ci -C6)nS02-heterociclilo, 12) (alquilen de Ci -C6)nS02-cicloalquilo de C3-C8, 13) (alquilen de C-i -C6)nP(=0)RdRd', 14) arilo; 15) heterociclilo; y 16) alquilo de d-C '10Í el alquilo, arilo, aiquenilo, alquinilo, cicloalquilo, alquileno, heteroarilo y heterociclilo está sustituido opcionaimente con uno o más sustituyentes seleccionados de R 0; R2 y R6 se seleccionan de manera independiente de: 1 ) arilo, 2) aralquilo de C1-C6 3) cicloalquilo de C3-C-8, y 4) heterociclilo, el arilo, cicloalquilo, aralquüo o heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R 0; R3, R4 y R3 se seleccionan de manera independiente de: 1 ) H, 2) alquilo de CrC 0, 3) arilo, 4) alquenilo de C2-C10, 5) alquinilo de C2-C-io, 6) perfluoroalquilo de C C6, 7) aralquüo de C C6 8) cicloalquilo de C3-C8, y 9) heterociclilo, el alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, aralquüo o heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R 0; R10 se selecciona de manera independiente de: 1 ) (C=0)aO alquilo de C Cio, 2) (C=0)aObarilo, 3) alquenilo de C2-C10, 4) alquinilo de C2-C10, 5) (C=0)aO heterociclilo, 6) C02H, 7) halo, 8) CN, 9) OH, 10) Obperfluoroalquilo de CrC6> 1 1 ) Oa(C=0)bNR12R13, 12) S(0)mRa, 13) S(0)2NR 2R13, 14) oxo, 15) CHO, . 16) (N=0)R12R13, Y 17) (C=0)aObcicloalquilo de C3-C8, el alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, heíerociclilo y cicloalquilo sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de R11; R 1 se selecciona de: ) (C=0)rOsalquilo de (CrC10), 2) Orperfluoroalquilo de (CrC3), 3) oxo, 4) OH, 5) halo, 6) CN, 7) alquenilo de (C^-C-io). 8) alquinilo de (C2-C-io), 9) (C=0)rOscicloalqu¡lo de (C3-C6), 10) (C=0)rOsalqu¡len de (Co-C6)-ar¡!o, 1 1 ) (C=0)rOsalquilen de (Co-C-6)-heterociclilo 12) (C=0)rOsalquilen de (C0-C6)-N(Rb)2) 13) C(0)Ra, 14) alquileno de (Co-C6)-C02Ra, 15) C(0)H, 16) alquileno de (C0-C6)-CO2H, 17) C(0)N(Rb)2, 18) S(0)mRa, y 19) S(0)2N(Rb)2; el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, alquileno y heterociclilo sustituido opcionalmente con hasta tres sustituyentes seleccionados de Rb, OH, alcoxi de (Ci-C6), halógeno, C02H, CN, 0(C=0)alquilo de Ci-C6l oxo y N(R )2; R 2 y R 3 se seleccionan de manera independiente de: 1) H, 2) (C=0)Obalquilo de CrCio, 3) (C=0)Obcicloalquilo de C3-C8l 4) (C=0)Obarilo, 5) (C=0)Obheterociclilo, 6) alquilo de C C10, 7) arilo, 8) a!quenilo de C2-Ci0, 9) alquinilo de C2-Ci0, 10) heterociclilo, 11 ) cicloalquilo de C3-C8! 12) S02Ra, y 13) (C=0)NRb2, el alquilo, cicloalquilo, arilo, heterocililo, alquenilo y alquinilo está sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de R11, o R12 y R 3 pueden tomarse junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo monocíclico o bicíclico con 5-7 miembros en cada anillo y, que contiene opcionalmente, además del nitrógeno, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S, el heterociclo monocíclico o bicíclico sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de R11; Ra es alquilo de (C C6), cicloalquilo de (C3-C6), arilo o eterocíclilo; Rb es H, alquilo de (C-|-C6), arilo, heterociclilo, cicloalquilo de (C3-C6), (C=0)Oalquilo de d-Ce, (C=0)alquilo de d-C6 o S(0)2Ra; Rc y R° se seleccionan de manera independiente de: H, alquilo de (C Ce), arilo, heterociclilo y cicloalquilo de (C3-C6); Rc y Rc pueden tomarse junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo monocíclico o bícíclico con 5-7 miembros en cada anillo y, que contiene opcionalmente, además del nitrógeno, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S, el heterociclo monocíclico o bicíclico sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de R11; Rd y Rd se seleccionan de manera independiente de: alquilo de (d-Ce), alcoxi de (d-C6) y NRb2, o Rd y Rd pueden tomarse junto con el fósforo al cual están unidos para formar un heterociclo monocíclico con 5-7 miembros en el anillo, y opcionalmente contiene, además de fósforo, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de NRe, O y S, el heterociclo monocíclico sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de R 1; y Re se selecciona de: H y alquilo de (?-?-?ß). Una modalidad adicional de la presente invención se ¡lustra por un compuesto de Fórmula III III o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un estereoisomero del mismo, en donde a es 0 ó 1 ; b es 0 ó 1 ; m es 0, 1 ó 2; r es 0 ó 1 ; s es 0 ó 1 ; una línea punteada representa un enlace doble opcional, con la condición de que un y sólo un enlace doble está presente en el anillo; R1 se selecciona de: 1 ) (C=0)alquilo de C-i-C10, 2) (C=0)arilo, 3) (C=0)alquenilo de C2-C-|0, 4) (C=0)alquinilo de C2-C10, 5) (C=0)cicloalqu¡lo de C3-C8, 6) (C=0)heterociclilo, 7) (C=0)NRcRc', 8) S02NRcRc', 9) S02alquilo de C-1-C10, 10) S02-arilo, 11) S02-heterocic!ilo, 12) S02-cicloalquilo de C3-C8, y 13) P(=0)RdRd', el alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclilo está sustituido opcionaimente con uno o más sustituyentes seleccionados de R10; R2 se selecciona de: 1 ) arilo, 2) aralquilo de C-pCe 3) cicloalquilo de C3-C8, y 4) heterociclilo, e! arilo, cicloalquilo, aralquilo o heterociclilo está sustituido opcionaimente con uno o más sustituyentes seleccionados de R10; R3, R4 y R8 se seleccionan de manera independiente de: 1 ) H, 2) alquilo de C Ci0, 3) arilo, 4) alquenilo de C2-C10, 5) alquinilo de C2-C10, 6) perfluoroalquilo de C1-C6, 7) aralquilo de C1-C-6 8) cicloalquilo de C-3-Ca, y 9) heterociclilo, el alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, aralquilo o heterociclilo está sustituido opcionaimente con uno o más sustituyentes seleccionados de R10; R10 se selecciona de manera independiente de: 2) (C=0)aObarilo, 3) alquenilo de C2-C10, 4) alquinilo de C2-Ci0, 5) (C=0)aObheterociclilo, 6) C02H, 7) halo, 8) CN, 9) OH, 10) Obperfluoroalquilo de C C6, 11 ) Oa(C=0)bNR12R13, 12) S(0)mRa, 13) S(0)2NR 2R13, 14) oxo, 15) CHO, 16) (N=0)R12R13, y 17) (C=0)aObcicloalquilo de C3-C8; el alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, heterocidilo y cicloalquilo sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de R10' es halógeno; R11 se selecciona de: 1 ) (C=0)rOsalquilo de (C Ci0), 2) Orperfluoroalquilo de (C1-C3), 3) oxo, 4) OH, 5) halo, 6) CN, 7) alquenilo de (C2-C 0), 8) alquinilo de (C2-C10), 9) (C=O)rOscicloalquilo de (C3-C6), 10) (C=0)rOsaiquilen de (Co-C6)-arilo, 11 ) (C=0)rOsalquilen de (C0-C6)-heterociciilo, 12) (C=0)rOsalquilen de (C0-C6)-N(R )2, 13) C(0)Ra, 14) alquileno de (C0-C6)-CO2Ra, 15) C(0)H, 16) alquileno de (Co-C6)-CO2H, 17) C(0)N(Rb)2, 18) S(0)mRa, y 19) S(O)2N(Rb)2; el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo está sustituido opcionalmente con hasta tres sustituyentes seleccionados de Rb, OH, alcoxi de (C C6), halógeno, CO2H, CN, O(C=O)alquilo de Ci-C6, oxo y N(Rb)2; R12 y R13 se seleccionan de manera independiente de: 1 ) H, 2) (C=0)Obalquilo de C C 0, 3) (C=0)O cicloalquilo de C-3-Cs, 4) (C=0)Obarilo, 5) (C=0)Obheterociclilo, 6) alquilo de Ci-Ci0> 7) arilo, 8) alquenilo de C2-C10, 9) aiquinilo de C2-C10, 10) heterociclilo, 11 ) cicloalquilo de C3-C8, 12) S02Ra, y 13) (C=0)NR 2, el alquilo, cicloalquilo, arilo, heterocililo, alquenilo y aiquinilo está sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de R11, o R 2 y R13 pueden tomarse junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo monocíclico o bicíclico con 5-7 miembros en cada anillo y, que contiene opcionalmente, además del nitrógeno, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S, el heterociclo monocíclico o bicíclico sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de R1 ; Ra es alquilo de (CrC6), cicloalquilo de (C3-C6), arilo o heterociclilo; Rb es H, alquilo de (CrC6), arilo, heterociclilo, cicloalquilo de (C3-C6), (C=0)Oalquilo de C C6, (C=0)alquilo de d-C6 o S(0)2Ra; R° y R° se seleccionan de manera independiente de: H, alquilo de (CrC-6), arilo, heterociclilo y cicloalquilo de (C3-C6); o Rc y Rc pueden tomarse junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo monocíclico o bicíclico con 5-7 miembros en cada anillo y, que contiene opcionalmente, además del nitrógeno, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S, el heterociclo monocíclico o bicíclico sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de R11; Rd y Rd' se seleccionan de manera independiente de: alquilo de (C C6), alcoxi de (C C6) y NRb2, o Rd y Rd pueden tomarse junto con el fósforo al cual están unidos para formar un heterociclo monocíclico con 5-7 miembros en el anillo, y opcionalmente contiene, además de fósforo, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de NRe, O y S, el heterociclo monocíclico sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de R1 ; y Re se selecciona de: H y alquilo de (CrC6). Una modalidad adicional de la presente invención se ilustra por un compuesto de Fórmula IV: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un estereoisomero del mismo, en donde a es 0 ó 1 ; b es 0 ó 1 ; m es 0, 1 ó 2; r es 0 ó 1 ; s es 0 ó 1 ; R1 se selecciona de: 1) (C=0)alquilo de C Ci0, 2) (C=0)arilo, 3) (C=0)c¡cloalquilo de C3-C8, 4) (C=0)heterociclilo, 5) (C=0)NRcRc', 6) (C=S)NRCRC', 7) S02NRcRc', 8) S02alquilo de Ci-C10, 9) S02-arilo, y 10) S02-heterociclilo, el alquilo, arilo, cicloalquilo y heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R10; o R2 se selecciona de: 1) arilo, 2) aralquilo de CrC6 3) cicloalquilo de C3-C8, y 4) heterociclilo, el arilo, cicloalquilo, aralquilo o heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R10; R3, R4 y R8 se seleccionan de manera independiente de: 1 ) H, 2) alquilo de CrC10, y 3) perfluoroalquilo de C C-6, el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R10; R6 se selecciona de: 1 ) arilo, 2) aralquilo de C1-C6 3) cicloalquilo de C3-C8( y 4) heterociclilo, el arilo, cicloalquilo, aralquilo o heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R10; R10 se selecciona de manera independiente de: 1) (C=0)aObalqu¡lo de C Ci0, 2) (C=0)aObarilo, 3) . alquenilo de C2-Cio, 4) alquinilo de C2-C10, 5) (C=0)aObheterociclilo, 6) C02H, 7) halo, 8) CN, 9) OH, 10) Obperfluoroalquilo de C C6, 11 ) Oa(C=0)bNR 2R13, 12) S(0)mRa, 13) S(0)2NR 2R13, 14) oxo, 15) CHO, 16) (N=0)R 2R13, y el alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo y cicloalquilo sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de R11 se selecciona de: 1 ) (C=0)rOsalquilo de (C C10), 2) Orperfluoroalquilo de (CrC3), 3) oxo, 4) OH, 5) halo, 6) CN, 7) alquenilo de (C2-C10), d) alquinilo de (C2-C10), 9) (C=0)rOscicloalquilo de (C3-C6), 10) (C=0)rOsalquilen de (C0-C6)-ar¡lo, 11 ) (C=0)rOsalquilen de (Co-C6)-heterocicli!o, 12) (C=0)rOsalquilen de (C0-C6)-N(Rb)2, 13) C(0)Ra, 14) alquilen de (Co-C6)-C02Ra, 15) C(0)H, 16) alquilen de (Co-C6)-C02H, 17) C(0)N(Rb)2, 18) S(0)mRa, y 19) S(0)2N(Rb)2; el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo y heíerociclilo está sustituido opcionalmente con hasta tres sustituyentes seleccionados de Rb, OH, alcoxi de (CrCe), halógeno, C02H, CN, 0(C=0)alquilo de C C6, oxo y N(Rb)2; R12 y R 3 se seleccionan de manera independiente de: 1 ) H, 2) (C=0)Obalquilo de C Ci0, 3) (C=0)O c¡cloalqu¡lo de C3-C¡ 4) (C=0)Obarilo, 5) (C=0)Obheíerociclilo, 6) alquilo de C1-C10, 7) arilo, 8) alquenilo de C2-Ci0, 9) alquinilo de C2-C 0, 10) heterociclilo, 11 ) cicloalquilo de C3-C8, 12) S02Ra, y 13) (C=0)NRb2, el alquilo, cicloalquilo, arilo, heíerocililo, alquenilo y alquinilo está sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de R11, o R12 y R13 pueden tomarse junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo monocídico o bicíclico con 5-7 miembros en cada anillo y, que contiene opcionalmente, además del nitrógeno, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S, el heterociclo monocídico o bicíclico sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de R ; Ra se selecciona de manera independiente de: alquilo de (C C6), cicloalquilo de (C3-C6), arilo y heterociclilo; Rb se selecciona de manera independiente de: H, alquilo de (?-?-?d), arilo, heterociclilo, cicloalquilo de (C3-C6), (C=0)Oalquilo de Ci-C6, (C=0)alquilo de C C6 o S(0)2Ra; y Rc y Rc se seleccionan de manera independiente de: H, alquilo de (Ci-C6), arilo, heterociclilo y cicloalquilo de (C3-C6) o Rc y Rc pueden tomarse junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo monocíclico o bicíclico con 5-7 miembros en cada anillo y, que contiene opcionalmente, además del nitrógeno, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S, el heterociclo monocíclico o bicíclico sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de R1 . Otra modalidad es el compuesto de la Fórmula IV, descrito anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un estereoisómero del mismo, en donde: R1 se selecciona de: 1 ) (C=0) NRcRc'f 2) S02NRcRc', y 3) S02alquilo de C Ci0, el alquilo está sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de R10; R2 se selecciona de: 1 ) arilo, y 2) heteroarilo, el arilo y heteroarilo está sustituido opcionaimente con uno o más sustituyentes seleccionados de R10; R3, R4 y R8 se seleccionan de manera independiente de: 1 ) H, y 2) alquilo de C-I-C-IO, el alquilo está sustituido opcionaimente con uno o más sustituyentes seleccionados de R10; y R6 se selecciona de: 1 ) arilo, y 2) heterociclilo, el alquilo, arilo y heterociclilo está sustituido opcionaimente con uno o más sustituyentes seleccionados de R10; y R10, R \ R 2, R 3, Ra, Rb, R° y R°' son como se describieron anteriormente. En otra modalidad de los compuestos de Fórmula IV anteriores, R2 y R6 se seleccionan de manera independiente de fenilo o piridilo, sustituido opcionaimente con uno o dos sustituyentes seleccionados de R 0. Otra modalidad es el compuesto de la Fórmula IV descrito anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un estereoisómero del mismo, en donde R2 es fenilo, sustituido opcionaimente con uno o dos sustituyentes seleccionados de R10.
Una modalidad adicional de la presente invención se ilustra por un compuesto de Fórmula V, o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable; V en donde: a es 0 ó 1 ; b es 0 ó 1 ; m es 0, 1 ó 2; r es 0 ó 1 ; s es 0 ó 1 ; R1 se selecciona de: 1) (C=0)alquilo de Ci-C10l 2) (C=0)arilo, 3) (C=0)cicloalquilo de C3-C8, 4) (C=0)heterocicl¡lo, 5) (C=0)NRcRc', 6) (C=S)NRCRC', 7) S02NRcRc', 8) S02alquilo de C Ci0, 9) S02-arilo, y 10) S02-heterociclilo, el alquilo, arilo, cicloalquilo y heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R10; R2 se selecciona de: 1 ) arilo, 2) aralquilo de C C6 3) cicloaiquilo de C3-C8, y 4) heterociclilo, el arilo, cicloalquilo, aralquilo o heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R 0; R3, R4 y R8 se seleccionan de manera independiente de: 1 ) H, 2) alquilo de C-i-C-??, y 3) perfluoroalquilo de C1-C6, el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R ,10.
R10 se selecciona de manera independiente de: 1 ) (C=0)aObalquilo de CrC10 (C=0)aObarilo, 3) alquenilo de C2-Ci0 4) alquinilo de C2-C10, 5) (C=0)aObheterociclilo, 6) C02H, 7) halo, 8) CN, 9) OH, 10) Obperfluoroalquilo de Ci-C6, 11 ) Oa(C=0)bNR12R13, 12) S(0)mRa, 13) S(0)2NR 2R13, 14) oxo, 15) CHO, 16) (N=0)R12R13, y 17) (C=0)aObcicloalquilo de C3-C; el alquilo, arilo, aiquenilo, alquinilo, heterociclilo y cicloalquilo sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de R11; R 0' es halógeno; R11 se selecciona de: 2) Orperfluoroalquilo de (C1-C3), 3) oxo, 4) OH, 5) halo, 6) CN, 7) alquenilo de (C2-C10), 8) alquinilo de (C2-Ci0), 9) (C=0)rOscicloaiquilo de (C3-C6), 10) (C=0)rOsalquilen de (C0-C3)-arilo, 11 ) (C=0)rOsalquilen de (Co-C6)-heterocicl¡lo 12) (C=0)rOsalquilen de (C0-C6)-N(Rb)2, 13) C(0)Ra, 14) alquilen de (C0-C6)-CO2Ra, 15) C(0)H, 16) alquilen de (C0-C6)-CO2H, y 17) C(0)N(Rb)2, 18) S(0)mRa, y 19) S(0)2N(Rb)2; el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, alquileno y heterociclilo sustituido opcionalmente con hasta tres sustituyentes seleccionados de Rb, OH, alcoxi de (CrC6), halógeno, C02H, CN, 0(C=0)alquilo de C C6, oxo y N(Rb)2; R 2 y R13 se seleccionan de manera independiente de: 1 ) H, 2) (C=0)Obalquilo de C-1 -C10, 3) (C=0)Obcicloalquilo de C3-C8, 4) (C=0)Obarilo, 5) (C=0)Ob eterociclilo, 6) alquilo de C C10, 7) arilo, 8) alquenilo de C2-C10, 9) alquinilo de C2-C10, 10) heterocicliio, 11 ) cicloalquilo de C3-C8, 12) S02Ra, y 13) (C=0)NRb2, el alquilo, cicloalquilo, arilo, eterocililo, alquenilo y alquinilo está sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de R1 l, o R 2 y R13 pueden tomarse junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo monocíclico o bicíclico con 5-7 miembros en cada anillo y, que contiene opcionalmente, además del nitrógeno, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S, el heterociclo monocíclico o bicíclico sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de R11; Ra se selecciona de manera independiente de: alquilo de (CrC6), cicloalquilo de (C3-C6), arilo y heterocicliio; Rb se selecciona de manera independiente de: H, alquilo de (C-1-C6), arilo, heterociclilo, cicloalquilo de (C3-C6), (C=0)Oalquilo de C -C6, (C=0)alquilo de C C6 o S(0)2Ra; y R° y Rc se seleccionan de manera independiente de: H, alquilo de (Ci-C6), arilo, heterociclilo y (C3-C6) cicloalquilo o Rc y Rc pueden tomarse junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo monocíclico o bicíclico con 5-7 miembros en cada anillo y, que contiene opcionalmente, además del nitrógeno, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S, el heterociclo monocíclico o bicíclico sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de R11. Los ejemplos específicos de los compuestos de la presente invención incluyen: 4-(2-cloro-5-fluorofenil)-N,N-dimetil-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirro¡-1-carboxamida; (+)-4-(2,5-dífluorofenil)-N,N-dimetil-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-p¡rrol-1-carboxamida; (-)-4-(2,5-d¡fluorofenil)-N,N-dimetil-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-carboxamida; 4-(5-cloro-2-fluorofenil)-N,N-dimetil-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-carboxamida; 4-(2-fluorofenil)-N,N-dimetil-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-carboxamida; 4-(2-fluoro-5-metilfenil)-N,N-dimetil-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 carboxamida; 4-(5-bromo-2-fluorofenil)-N,N-dimetil-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirroi 1 -carboxamida; 4-{[4-(5-cloro-2-fluorofenil)-2-fenil-2,5-d¡hidro-1 H-pirrol-1-il]-carbonil}morfolina; 4-{[4-(2,5-difluorofen¡l)-2-feni!-2,5-d¡hidro-1 H-p¡rrol-1-il]carbonil}-morfolina; N,N-dimetil-2,4-difenil-2,5-dih¡dro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; 3- [2-fluoro-5-(tnfluorometil)fen¡l]-N,N-dimetil-5-fenil-2,3-dih¡dro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; 2-(3-fluorofenil)-4-(2,5-difluorofenil)-N,N-dimet¡l-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; 4- (2,5-difluorofenil)-2-(4-fiuorofenil)-N,N-dimetil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; 4-(2,5-difluorofenil)-2-(2-fluorofenil)-N,N-dimetil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; 2-(3-bromofenil)-4-(2,5-difluorofenil)-N,N-dimetil-2,5-dihidro-1 H-pirroi-1-carboxamida; 2-(3-aminofenil)-4-(2,5-difluorofeni!)-NlN-dimetil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-carboxamida; 4-(2,5-difluorofeni!)-2-(3-metilfenil)-N,N-d¡metil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; (2S)-4-(5-cloro-2-ftuorofenil)-N,N-dimetil-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirroI-1 -carboxamida; 4-{2,5-difIuorofenil)-1-(metilsulfonil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol; 4-(2,5-difluorofenil)-1-(etilsulfonil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol; 4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1-(propilsulfonil)-2,5-dihidro-1 H-pirrol; 4-(2,5-difluorofenil)-1-(isopropilsulfonil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol; 4-(5-cloro-2-fluorofenil)-1-(metilsulfonil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol; 4-(5-cloro-2-fluorofenil)-1-(isopropi!sulfonil)-2-feni!-2,5-dihidro-1 H-pirrol; 4-(2-fluoro-5-metilfenil)-1-(isopropilsulfonil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol; 2-{[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]su!fonil}-etanamina; 2-{[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]sulfonil}-N,N-dimetiletanamina; 1-acetil-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol; 4-(2-cloro-5-fluorofenil)-1-pivaloil-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol; 4-(2-cioro-5-fluorofenil)-1-isobutiril-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol; 4-(2,5-difluorofenil)-1-(2,2-dimetilpropanoil)-2-fenil-2,5-dihidro- H-pirrol; 1-[4-(2,5-d¡fiuorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -ü]-2-met¡l~1-oxopropan-2-ol; 1 -[4-(5-cloro-2-fluorofenil)-2-fenil-2,5-dih¡dro-1 H-pirrol-1 -il]-2-met¡l-1 -oxopropan-2-ol; 1-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-i -2-metil-1-oxopropan-2-amina; 4-(2-fluoro-5-isocianofenil)-N,N-d¡met¡l-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; 4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1-(trifluoroacet¡l)-2,5-dihidro-1 H-pirrol; 4-(5-cloro-2-fluorofenil)-2-fen¡l-1-(trifluoroacet¡l)-2,3-dihidro-1 H-pirrol; (1S)-1-{[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-p¡rrol-1-il]-carbonil}-2-met¡!propilamina; (1 R)-1-{[4-(2,5-d¡fluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]carbon¡l}-2-metilpropilamina; 4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1-L-prol¡l-2!5-dih¡dro-1H-pirrol; 4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1-D-prolil-2,5-dihidro-1H-pirrol; (4R)-4-{[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dih¡dro-1 H-pirrol-1-¡l]carbonil}-1 ,3-tiazolidina; (3S)-3-amino-4-[4-(2,5-d¡fluorofen¡l)-2-fen¡l-2,5-dihidro-1 H-p¡rrol-1-il]-4-oxobutanoato de metilo; (4S)-4-am¡no-5-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-5-oxopentanamida; (1S)-1-{[4-(2,5-difluorofenil)-2-fen¡l-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]carbonil}-3-(metiltio)propilamina; (1 S)-1 -{[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]carbonil}-3-(metilsulfonil)propilam¡na; (2S)-2-{[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 - ¡l]carbonii}piperidina; (1S)-1 -{[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dih¡dro-1 H-pirrol-1 -il]carbon¡l}pentilamina; (1 S)-2-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxo- -(tien-2-ilmetil)et¡lam¡na; 4-{[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]carbonil} 1 ,1-dioxidotetra idro-2H-tiopiran-4-ilamina; (2S)-1-[4-(2l5-d¡fluorofen¡l)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-p¡rrol-1-¡l]-N-metil-1-oxopropan-2-amina; (1 S)-1 -{[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-diriidro-1 H-pirrol-1 -il]carbonil}propilamina; (1 S)-2-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxo- -feniletanamina; (1 S)-2-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dih¡dro-1 H-pirrol- -il]-2-oxo-1 -feniletanamina; (4S)-4-am¡no-5-[4-(2>5-difluorofenil)-2-fen¡l-2,5-dihidro-1 H-pirrol 1 -il]-5-oxopentanamida; 3-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-< dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-3-oxopropan-1 -amina; (1S,2S)-1-{[4-(2,5H ¦d¡fluorofenil)-2-fen¡l-2,5H ¦dihidro-1 H-pirrol-1 -il]carbonil}-2-meí¡lbutilamina; (1 S)-1 -{[4-(2,5-difluorofen¡l)-2-fenil-2,5-d¡hidro-1 H-pirrol-1 -il]carbonil}butilamina; (1 S)-1 -ciclopropil-2-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -¡l]-2-oxoetanamina; 1-{[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]carbonil}-ciclopropanamina; 1-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -i!]-1-oxopropan-2-amina; (1 S)-2-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dih¡dro-1 H-p¡rrol-1-il]-1-metil-2-oxoetilamina; (1 S)-2-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dih¡dro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxo-1-(pirid¡n-2-ilmetil)etilamina; (1 S)-1-ciclohexil-2-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol- -il]-2-oxoetanamina; (1 S)-2-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-1 -(4-yodobencil)-2-oxoetilamina; (1 S)-1-bencil-2-[4-(2,5-difluorofen¡l)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirroi-1-il]-2-oxoetilamina; 4-{(2S)-2-amino-3-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-3-oxopropil}fenol; (3S)-3-{[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2!5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]carbonil}-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; (1 S)-1-{[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]carbonil}-3-fenilpropilamina; (1 S)-1-{[4-(2,5-difluorofeni!)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]carbonil}-3-metilbutilamina; (1 S)-2-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirro!-1-if]-2-oxo-1 -(piridin-3-ilmetil)etilamina; 1-[(2S)-acetidin-2-ilcarbonil]-4-(2,5-dif!uorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol; (3S)-3-amino-4-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-4-oxobutanamida; 4-(2,5-difluorofenil)-1 -[(2S)-2,5-dihidro-1 H-pirrol-2-ilcarbonil]-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol; 4-(2,5-difIuorofenil)-1 -[(2-metilacetidin-2-il)carbonil]-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol; (1 S)-1-{[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]carbonil}-2,2-dimeti!propi!amina; (4S)-4-amino-5-[4-(2,5-difluorofeni))-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-ii]-5-oxopentanoato de metilo; 4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1 -{[(2S,3S)-2-fenilpirro!idin-3-il]carbonil}-2,5-d¡hidro-1 H-pirrol; 4-(2,5-difluorofen¡l)-2-fenil-1-[(5-fenilpirrolidin-3-il)carbon¡!]-2,5-dihidro-1 H-pirrol; (2S)-2-am¡no-3-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-3-oxopropan-1 -ol; (2R,3S)-3-amino-4-[4-(2,5-difluorofen¡l)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-4-oxobutan-2-ol; (1S)-2-[4-(2,5-d¡fluorofenil)-2-fenil-2J5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-1-(metoximetil)-2-oxoetilamina; 4-(2,5-difluorofen¡l)-2-fen¡l-1-(p¡rrolidin-3-ilcarbonil)-2,5-dihidro- 1 H-pirrol; 4-(2,5-difluorofenil)-2-fenii-1-[(3-fenilpirrolidin-3-il)acetil]-2,5-dihidro-1 H-pirrol; (1 S)-1 -{[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -ii]carboni!}-3,3-difluoropropilamina; (1 S)-3-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-3-oxo-1 -fenilpropan- -amina; 4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1-[(4S)-4-fenil-L-propil]-2,5-dihidro-1 H-pirrol; 1-{2-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoetil}ciclohexanamina; 2-[4-(2,5-difluorofen¡l)-2-fenil-2,5-dih¡dro-1 H-p¡rrol-1-il]-2- oxoetanamina; 4-{[4-(2,5-d¡fluorofenil)-2-fenil-2,5-dih¡dro-1H-p¡rrol-1- il]carbonil}p¡peridin-4-amina¡ (1S,3R)-3-{[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dih¡dro-1 H-pirrol-1- ii]carbonil}ciclopentanam¡na; (1 R,4S)-4-{[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1- ¡l]carbon¡l}ciclopent-2-en-1 -amina; (1S,4R)-4-{[4-(2,5-difluorofenil)-2-fen¡l-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1- il]carbon¡l}ciclopent-2-en-1 -amina; (1S)-1-{[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1- il]carbon¡l}but-3-inilamina; (1 R)-3-[4-(2,5-difluorofeni!)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-3- oxo-1 -fenilpropan-1 -amina; 3-{[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-i!]carbonil}- 2-fenilpiperidina; (1 S)-H[4-(2,5-d¡fluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pinOl-1 -• ¡l]carbonil}but-3-enilamina; (2S)-3-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-2- (metilamino)-3-oxopropan-1 -ol; (3R,5S)-5-{[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2I5-dihidro-1 H-pirrol-1- il]carbonil}pirrolidin-3-ol; (1S)-2-[4-(2,5-d¡fluorofenil)-2-fenil-2l5-d¡hidro-1 H-p¡rrol-1-il]-2-oxo-1 -(1 ,3-tiazol-4-ilmetil)etilamina; (1 R)-1 -{[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-d¡h¡dro-1 H-pirrol-1 -il]carbonil}but-3-en¡lamina; (2S)-1 -[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dih¡dro-1 H-pirro!-1 -il]-N,3-dimetil-1 -oxobutan-2-amina; (2S)-1-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-p¡rrol-1-il]-N,4-dimetil-1 -oxopentan-2-amina; (1 S)-2-[4-(2,5-d¡fIuorofenil)-2-fen¡l-2,5-dih¡dro-1 H-pirrol-1-il]-1-[(1-metil-1 H-imidazo!-4-¡l)met¡l]-2-oxoetilam¡na; 4-(2,5-difluorofen¡l)-1-(N-6-formil-L-lisil)-2-fenil-2,5-d¡hidro-1 H-pirrol; (2S,3S)-1-[4-(2,5-d¡fluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-N,3-dimet¡l-1-oxopentan-2-am¡na; (1 S)-1 -(c¡clohexilmetil)-2-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro- 1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoetilamina; (1S)-2-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2)5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-1-(1 H-indol-3-ilmetil)-2-oxoetilamina; (1S)-2-[4-(2,5-d¡fluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-1-(isocianomeíil)-2-oxoetilamina; (1 S)-1 -{[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]carbonil}-3,3-dimetilbutilamina; 1-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-2,3-dimetil-1 -oxobutan-2-amina; 1-{[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]carbonil}-ciclohexanamina; 1-{[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]carbonil}-ciclopentanamina; (1 S)-3-(benciloxi)-1-{[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-iI]carbonil}propilamina; 1-[4-(2,5-difiuorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-2,3-dimetil-1-oxobutan-2-amina; 1-{[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]carbonil}-ciclopent-3-en-1 -amina; (1 S)-1 -ciclopentiI-2-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-2-oxoetanamina; 4-(2,5-difluorofenil)-1 -(2-metilpropil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol; 1-[4-(5-cloro-2-fluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-2-metil-1 -oxopropan-2-amina; (1 S)-1-{[4-(5-cloro-2-fluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]carbonii}-2-metilpropilamina; (1 S)-2-[4-(5-cloro-2-fluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-1-ciclopropil-2-oxoetanamina; (1 S,2S)-1 -{[4-(5-cloro-2-fluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirro!-1-il]carbonil}-2-metilbutilamina; (1S)-1-{[4-(5-cloro-2-fluorofeni!)-2-fenil-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il]carbonil}pentilamina; (1S)-1-{[4-(5-cloro-2-fluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]carbonil}-3,3-dimetilbutilamina; (1S)-1-{[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]carbonil}-2,2-dimetilpropilamina; (1S)-1-{[(2S)-4-(2!5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirro!-1-il]carbonil}-2-metilpropilamina; (1S)-1-ciclohexil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoetanamina; (1 S)-1-{[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]carbonil}but-3-enilamina; (1 S)-1-{[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirro!-1-il]carbonil}but-3-inilamina; (1 S)-1-bencil-2-[(2S)-4-(2,5-dif!uorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoetilamina; (1 S)-1 -ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofeni!)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoetanamina; 1 -[(2S)-4-(2)5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-metil-1-oxopropan-2-amina; (1 S)-1 -{[(2S)-4-{5-cloro-2-fluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-ii]carbonil}-2,2-dimetilpropilamina; (1S)-1-{[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]carbonil}pentilamina; (1S)-1-{[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-d¡h¡dro-1 H-p¡rrol-1-il]carbonil}-3-metilbutilamina; (1 S)-1 -{[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]carbonil}-3,3-dimetilbutilamina; 1-ciclopropil-3-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-3-oxopropan-1 -amina; (1S)-2-[(2S)-4-(5-c!oro-2-fluorofeniI)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -ciclopropil-2-oxoetanamina; (1S)-1-{[(2S)-4-(5-cloro-2-fluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]carbonil}-2-metilpropilamina; (1S,2S)-1-{[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]carbonil}-2-metilbutilamina; 4-(5-cloro-2-f!uorofeni!)-2-(3-hidroxifeni!)-1-(2-metilalanil)-2,5-dihidro-1 H-pirrol; (2S)-4-(5-cloro-2-fluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-1-(2-metilalanil)-2,5-dihidro-1 H-pirrol; 4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-1-L-valil-2,5-dihidro-1 H-pirrol; 4-(5-cloro-2-fluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-1-L-valil-2,5-dihidro-1 H-pirrol; (2S)-4-(5-c!oro-2-fluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-1 -L-valil-2,5-díhidro-1 H-pirrol; 4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-1-(2-metilalanil)-2,5-dihidro- 1 H-pirrol; 3-[1-[(2S)-2-amino-2-c¡clopropiletano¡]]-4-(5-cloro-2-fluorofenil)-2,5-dih¡dro-1 H-pirrol-2-íl]fenol; 4-(5-cloro-2-fluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-1-L-isoleucil-2,5-díhidro- 1 H-pirrol; 4-(5-cloro-2-fiuorofen¡l)-2-(3-hidroxifenil)-1 -L-norleucil-2,5-di idro-1 H-pirrol; (2S)-4-(5-cloro-2-fluorofenil)-2-(3-hidrox¡fenil)-1-(3-metil-L-valil)-2,5-dih¡dro-1 H-pirrol; (2S)-4-(2,5-d¡fluorofenil)-N-metil-2-fenil-N-piperidin-4-¡l-2,5-díhidro- H-pirrol-1-carboxamida; (2S)-4-(2,5-difluorofen¡l)-N-metil-2-fenil-N-(piper¡d¡n-4-¡lmetil)-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-carboxamida; (2S)-4-(5-cloro-2-fluorofenil)-N-metil-2-fenil-N-[(3R)-pirrolidin-3-il]-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; (2S)-4-(5-cloro-2-fluorofenil)-N-metil-2-fenil-N-piperidin-4-¡l-2,5-dihidro- H-pirrol-1 -carboxamida; (2S)-4-(5-cloro-2-flüorofenil)-N-metil-2-fenil-N-[(3S)-pirrolidin-3-il]-2,5-díhidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; (2S)-4-(2,5-difluorofenü)-N-met¡l-2-fen¡l-N-pirrolidin-3-il-2)5-dih¡dro- H-pirrol-1-carboxamida; {2S)-4-(2,5-difluorofenil)-N-metil-N-[(3S)-1-metilp¡rrolidin-3-iI]-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; (2S)-4-(2J5-difluorofenil)-N-metil-N-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-p¡rrol-1 -carboxamida; (2S)-4-(2,5-difIuorofenil)-N-met¡l-N-[(1-met¡l-5-oxop¡rrolidin-2-¡l)rnet¡l]-2-fenil-2,5-d¡h¡dro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; (2S)-4-(2,5-difluorofenil)-N-(1 ,3-dioxo!an-2-ilmetil)-N-metil-2-feni!-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; (2S)-4-(2,5-difluorofenil)-N-metil-2-fen¡l-N-tetrahidrofuran-3-il-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; (2S)-N-(1-alilpiperidin-4-il)-4-(2,5-difluorofenil)-N-metii-2-fenii-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; 4-[{[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dih¡dro-1 H-pirrol-1 -il]carbonil}(metil)amino]piperidin-1-carboxilato de alilo; 4-{[{[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]carbonil}(metil)amino]metil}pipendin-1 -carboxilato de alilo; (2S)-4-(2,5-difluorofen¡l)-N-metil-N-(1-metilpiperidin-4-il)-2-fenil-2, 5-dihidro-1 H-pirrol- -carboxamida; 4-(2,5-difluorofenil)-N-metil-N-[(1-metilpiperidin-3-il)metil]-2-fenil-2, 5-dihidro-1 H-pirrol- -carboxamida; 4-(215-difluorofenil)-N-metii-2-fenil-N-(piridin-3-i!rneiil)-215-dihidro-1 H-pirrol-1-carboxamida; N-bencil-4-(2,5-difluorofen¡l)-N-metil-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-p¡rrol-1-carboxamida; 4-(2,5-difluorofen¡l)-N-metil-N-[(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)metil]-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; 4-(2,5-difluorofenil)-N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; 4-(2,5-difluorofenil)-N-(2-hidroxietil)-N-metil-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; 4-(2,5-d¡fluorofenil)-N-isobutil-N-metil-2-fenil-2,5-dihidro- H-pirrol-1 -carboxamida; 4-(2,5-difluorofenil)-N-metil-2-fenil-N-(2-piridin-2-iletil)-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; 4-(2,5-difluorofenil)-N-(2-metoxietil)-N-metil-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; 4-(2,5-difluorofenil)-N-(2,3-dihidroxipropil)-N-metil-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; 4-(2,5-d!fluorofenil)-N-metil-2-fenil-N-(2-feniletil)-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; 4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-N-propil-2,5-dihidro-1 H-p¡rrol-1-carboxamida; 4-(5-cloro-2-fluorofenil)-2-(3-h¡droxifenil)-N-metil-N-piperidin-4-il-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-carboxam¡da; 4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-h¡droxifenil)-N-metil-N-piperidin-4-il-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-carboxam¡da; 1-acet¡l-4-(2l5-difluorofen¡l)-2-metil-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol; (2S)-1 -[4-(2,5-d¡fluorofenil)-2-metil-2-fen¡l-2,5-d¡h¡dro-1 H-pirrol-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-amina¡ (2S)-4-(2,5-difluorofenil)-N,N,2-trimet¡l-2-fen¡l-2l5-d¡h¡dro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; (2S)-4-(5-cloro-2-fluorofenil)-NJN,2-tr¡metil-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; (2S)-4-(5-cloro-2-fluorofeniI)-2-met¡l-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; (2S)-4-(5-c!oro-2-fluorofenil)-N-etil-2-metil-2-fenil-2,5-dih¡dro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; (2S)-1-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2!5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-3,3-dimetil-1 -oxobutan-2-ol; (2S)-1-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-3-metil-1 -oxobutan-2-ol; (2S,3S)-1-[(2S)-4-(2,5-difluorofen¡l)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-¡l]-3-metil-1 -oxopentan-2-ol; 1-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-1-oxohexan-2-ol; (2S)-1-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-1-oxo-3-fenilpropan-2-ol; (2S)-1-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2J5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-4-metil-1 -oxopentan-2-ol; (1S)-1-ciclohexil-2-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoetanol; (2S)-1 -[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-3J3-dimetil-1 -oxobutan-2-ol; N-1-{(1 S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-2-oxoetiI}-N-2,N-2-dimetilglicinamida; N-1-{(1 S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoetil}-N-2-metilglicinamida; N-1-{(1 S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirroi-1 -il]-2-oxoetil}glicinamida; N-1-{(1 S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenii)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoetil}-2-metilalaninamida; N-1-{(1 S)-1-ter-butil-2-[(2S)-2-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-di idro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoetil}glicinamida; N-1-{(1S)-1-ter-butil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoetil}-N-2,N-2-dimetilglicinamida; N-óxido de N-1-{(1 S)-1-ter-butil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-2-oxoetil}-N-2!N-2-dimetilglicinamida; N-1 -{(1 S)-1 -ter-butil-2-[(2S)-4-(2,5-d¡fluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoetil}-2-metilalan¡namida; N-óxido de N-1 {(1 S)-1 -ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofen¡l)-2-fen¡l-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-¡l]-2-oxoetil}-N-2-,N-2-dimetilglic¡namida¡ N-{(1S)-1-cicloprop¡l-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoetil}-2-p¡rrolid¡n-1-ilacetam¡da; 2-acetidin-1-il-N-{(1 S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofeniI)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoetil}acetamida; N-{(1S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro- H-pirrol- -il]-2-oxoetil}-2-morfolin-4-ilacetamida; N-{(1S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro- H-pirrol-1 -il]-2-oxoetil}-2-piperacin-1-ilacetamida; N-{(1S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihídro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoetil}-2-(4-metilpiperacin-1-il)acetamida; 2-acetidin-1-il-N-{(1 S)-1-ter-butil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoeíil}acetamida; N-{(1 S)-1-ter-but¡l-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofen¡l)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoetil}-2-p¡rrolidin-1 -ilacetamida; N-{(1S)-1-ter-butil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofeni!)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoetil}-2-piperidin-1 -ilacetamida; N-{(1S)-1-ter-butil-2-[(2S)-4-(2,5-difiuorofenil)-2-fenil-2,5-d¡hidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoetil}-2-morfolin-4-ilacetam¡da; N-1-{(1 S)-1-ter-butil-2-[(2S)-4-(2,5-dif¡uorofen¡l)-2-fenil-2,5-dih¡dro-1 H-pirro!-1-il]-2-oxoet¡I}-N-2-(2-h¡droxiet¡l)glicinam¡da; N-{(1S)-1-ter-butil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirro!-1 -il]-2-oxoetil}-2-(4-metilpiperacin-1 -il)acetamida; N-1{(1S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-d¡fluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoetil}-N-2-isopropilgiicinamida; N-{(1S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-d¡fluorofen¡l)-2-fen¡l-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoet¡l}acetamida; N-1-{(1 S)-1-ter-but¡l-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -ii]-2-oxoetil}-N-2-etilglicinamida; N-{(1S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-d¡fluorofenil)-2-feni!-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoetil}-2-hidroxiacetamida; N-{(1 S)-1-c¡clopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoetil}piperacin-1 -carboxam¡da; N-(1 S)-1 -ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fen¡l-2!5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoetil}-N'-piperidin-4-ilurea¡ 4-3??!??-?-{(18)-1-??????G???-2-{(28)-4-(2,5^?????G??????)-2-?????-2, 5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoetil}p¡peridin-1-carboxamida; N-(2-aminoetil)-N'-{(1 S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoetil}urea; N-{(1 S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoetil}-N'-(3-morfolin-4-ilpropil)urea; N-{(1S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2!5-difiuorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-2-oxoetil}-N'-[2-(dimetilamino)etil]urea; 2-acetidin-1-il-N-{(1 S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difiuorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-2-oxoetil}etansulfonamida; N-{{1S)-1-cic!opropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-2-oxoetil}-2-(isopropilamino)etansulfonamida; N-{{1S)-1-cic!opropil-2-[(2S)-4-(2,5-difiuorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoetil}-2-pirrolidin-1 -iletansulfonamida; N-{(1 S)-1 -cic!opropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -iI]-2-oxoetil}-2-morfolin-4-iletansulfonamida; N-{(1 S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoetil}-2-piperacin-1-iletansulfonamida; N-{(1 S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difiuorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-2-oxoetil}-2-(4-metilopiperacin-1-il)etansulfonamida; N-(ter-buti!)-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]acetamida; 2-[(2S)-4-(2i5-difluorofenil)-2-feni!-2,5-dihidro-1 H-pirroi-1-il]-N-isopropilacetamida; (2S)-1-(2-acetidin-1-i!-2-oxoetil)-4-(2,5-difluorofenil-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol; (2S)-4-(2,5-difluorofenil)-1 -(2-oxo-2-pirrolidin-1-iletil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol; 4-{[(2S)-4-(2,5-d¡f!uorofenil)-2-fenil-2,5- ¦1dihidro- H-pirrol-1-il]acetil}morfolina; 1-{[(2S)-4-(2,5-difluorofeni[)-2-fenil-2,5 ¦dihidro-1 H-p¡rrol-1-il]acet¡l}-piperacina; 1-{[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenii-2,5 ¦dihidro-1 H-p¡rrol-1 -iI]acetil}-4-metilpiperacina; 2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-N-¡sopropilbutanamida; 4-{2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]butanoil}morfolina; 2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-N-etilacetamida; N-ciclobutil-2-[(2S)-4-(2,5-difiuorofenil)-2-fen¡l-2,5-dihidro-1 H-pirrol- -íl]acetamida; 2-[(2S)-4-(2,5-difiuorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-N-etiipropanamída; N-ciclobutil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fen¡l-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]propanamida; 2-[(2S)-4-(2J5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dih¡dro-1 H-pirrol-1-il]-N-metilpropanamida; 2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenii)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-N-isopropilpropanamida; N-(íer-butil)-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofen¡l)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-p¡rrol-1-il]propanamida; 4-{2-[(2S)-4-(2,5-d¡fluorofen¡l)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]propanoil}morfoIina; (3S)-3-amino-4-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dih¡dro-1 H-pirrol-1-il]-N-etil-2,2-dimetil-4-oxobutanam¡da; (3S)-3-am¡no-4-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-2,2-dimetil-4-oxo-N-piper¡din-4-ilbutanamida; ácido (3S)-3-amino-4-[(2S)-4-(2,5-d¡fluorofenil)-2-fenil-215-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2,2-dimet¡l-4-oxobutanoico; (3S)-3-amino-4-[(2S)-4-(2,5-d¡fluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-N,N,2,2-tetrametil-4-oxobutanam¡da; (1S)-1-{[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]carbonil}-2,2-dimetil-3-oxo-3-piperacin-1 -ilpropilamina; (3S)-3-amino-4-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il]-N-isopropil-2,2-dimetil-4-oxobutanam¡da; (3S)-3-amino-4-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-d¡hidro-1 H-pirrol-1-il]-N,2,2-trimetil-4-oxobutanamida; (3R)-3-amino-4-[(2S)-4-(2,5-d¡fluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il]N,N,2,2-tetrametil-4-oxobutanamida; ácido (3R)-3-amino-4-[(2S)-4-(2,5-d¡fluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-2,2-dimetil-4-oxobutanoico; (1 R)-1-{[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]carbonil}-2,2-dimetil-3-oxo-3-piperacin-1 -ilprop¡lamina; 2-({(1S)-1-ter-butil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofeniI)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoetil}amino)-N-eíi!acetamida; 2-({(1 S)-1 -ter-buti!-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro- 1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoetil}amino)-N-metilacetamida; 2-({(1S)-1-ter-butil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il-2-oxoetil}amino)-N,N-dimetilacetamida; 2-({(1 S)-1-ter-butil-2-[(2S)-4-(2,5-dif!uorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoetil}amino)-N-metil-N-etilacetamida; 2-({(1 S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoetil}amino)-N-metiiacetamida; 2-({(1S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-2-oxoetil}amino)-N-etilacetamida; 2-({(1 S)-1-ciclopropi!-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-2-oxoetil}amino)-N,N-dimetilacetamida; 2-({(1S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofeni!)-2-feniI-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-ii]-2-oxoetil}amino)-N-isopropiIacetamida; 2-({(1 S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-2-oxoetil}amino)-N-etil-N-meti!acetamida; 2-({(1S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-2-oxoetil}amino)-N,N-dietilacetamida; (1S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-d¡fluorofenil)-2-fenil-2,5-d¡hidro-1 H-pirrol-1-il]-2-oxo-N-(2-oxo-2-p¡rrolid¡n-1-ilet¡l)etanamina; (1 S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fen¡l-2,5-dih¡dro-1 H-pirrol-1 -il]-N-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-2-oxoetanamina; 1-[({(1 S)-1-ciciopropil-2-[(2S)-4-(2,5-dif!uorofenil)-2-feniI-2,5-d¡hidro-1 H-pirrol-1-¡l]-2-oxoet¡i}amino)acetil]p¡per¡d¡n-4-ol; (1S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -¡l]-N-[2-(4-metilpiperac¡n-1-il)-2-oxoetil]-2-oxoetanamina; (1S)-N-(2-acetidin-1 -il-2-oxoetil)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro- H-pirrol-1-il]-2-oxoetanam¡na; (1S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-N-[2-(1 ,1 -dioxidotiomorfolin-4-il)-2-oxoetil]-2-oxoetanamina; (1 S)-N-[2-(4-acetilp¡peracin-1-il)-2-oxoetil]-1 -ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro,-1 H-pirroi-1-il]-2-oxoetanamina; (1 S)-1 -ter-butil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-p¡rrol-1-il]-N-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-2-oxoetanamina¡ (1 S)-1-ter-butil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxo-N-(2-oxo-2-pirrolidin-1 -iletil)etanamina; 2-({(1S)-1-ter-butil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoetil}amino)-N-isopropilacetamída; (1 S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoetiicarbamato de 2-(d¡metilamino)etilo; (1S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difiuorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-2-oxoetilcarbamato de 1-metilp¡peridin-4-¡lo; (2S)-4-ciclopropil-N,N-d¡metil-2-fen¡l-2,5-d¡hidro-1 H-pirrol-1-carboxamida; (2S)-4-ciclopentil-N,N-dimetil-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-carboxamida; 4-metilpiperac¡n-1-carboxilato de ( S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -¡l]-2-oxoetilo; 2-morfolin-4-¡letilcarbamato de 1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-2-oxoetilo; N-[({(1 S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoetil}oxi)-carbonil]glic¡na; 1 -metilpiperidin-4-ilcarbamato de (1 S)-1 -ciclopropil-2-[(2S)-4-(2, 5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoet¡lo¡ (1-meti!piperidin-4-¡l)carbamato de (1S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4- (2, 5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoetilmetilo; (4-dimetilamino)piperidin-1 -carboxilato de (1 S)-1 -ciclo propil-2-[(2S)-4-(2,5-difiuorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 il]-2-oxoetilo; (2S)-4-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-2-fenil-2,5-dihidro- H-pirrol-1 -carboxilato de ter-butilo; (2S)-4-(5-fluoro-2-metilpirimidin-4-il)-N,N-dimetil-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; (2S)-4-(2-cloro-5-fluoropir¡mid¡n-4-il)-N,N-dimetil-2-fenil-2I5-dih¡dro-1 H-pirrol-1-carboxamida; (2S)-4-(4-c!oro-5-metilp¡rimid¡n-2-¡l)-N,N-dimet¡l-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-p¡rrol-1-carboxamida¡ (2S)-4-(6-cloropirimidin-4-il)-N,N-dimetil-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; (2S)-4-(2-cloropirimidin-4-il)-N,N-dimet¡l-2-fenil-2,5-d¡hidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; (2S)-N,N-dimetil-4-(4-metilp¡ridin-3-il)-2-fenil-2,5-dih¡dro-1 H-pirro[-1 -carboxamida; (2S)-N,N-dimetil-2-fenil-4-(1 ,3-tiazol-2-il)-2,5-dihidro-1 H-p¡rrol-1 -carboxamida; (2S)-N,N-dimetil-2-fenil-4-(1 ,3-tíazol-4-il)-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-carboxamida; (2S)-N,N-d¡metil-2-fenil-4-(1 ,2-tiazol-5-il)-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; 4-(2,5-difiuorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-N,N-dimetil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; (2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-h!drox¡fenil)-N,N-d¡metil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; (2S)-4-(2í5-difluorofenil)-N-(2-hidroxietil)-N-metil-2-fenil-2,5-dihidro- H-pirrol-1 -carboxamida; N-{[4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-iI]carbon¡l}-N-metil-beta-a!anina; N-{[4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxifenii)-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il]carbonil}-N-metil-beta-alaninaío de metilo; 4-{[4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidrox¡fenil)-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]aceti!}morfo!in-4-io; 3- {(2S)-4-(2l5-difluorofenil)-1-(2-h¡drox¡-2-metilpropanoil)-2,5-dih¡dro-1 H-p¡rrol-2-¡l]fenol; 4- (2,5-d¡fluorofenil)-2-(3-hidroxifen¡l)-N,N-dimetii-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-sulfonamida; 3-[4-(2,5-difluorofenil)-1-(metilsulfonil)-2,5-dihidro-1 H-p¡rrol-2- ¡IJfenol; 3-[4-(2,5-d¡fluorofenil)-1-(morfol¡n-4-ilcarbonil)-2,5-dih¡dro-1 H-p¡rrol-2-il]fenol; 3-[4-(2,5-difluorofenil)-1 -(2,2-dimetilpropanoil)-2,5-dihidro-1 H-pirrol-2-¡l]fenol; (2S)-4-(2,5-difluorofenil)-1-[(met¡lsulfonil)acetil]-2-fen¡l-2,5-dih¡dro-1 H-pirroi; (2S)-4-(2,5-d¡fluorofen¡l)-2-fenil-1 -[(fenilsuIfonil)acetil]-2,5-dihidro-1 H-pirrol; 3-[(2S)-1-[(2S)-2-ciclopropil-2-hidrox¡etano¡l]-4-(2,5-difluorofenil)-2,5-dihidro-1H-pirrol-2-il]fenol; 3-{(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-1-[(2S)-2-hidroxi-3,3-dimetilbutanoil]-2,5-di idro-1 H-pirrol-2-il}fenol; (1 S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-2-oxoetanol; (2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-N-metil-N-tetrahidrofuran-3-il-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; (2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-N-(2-m9toxietil)-N-metil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; (2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-N-metil-N-tetrahidro-2H-piran-4-il-2,5-dihidro-1 H-pirro!-1 -carboxamida; 3- [(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-1-(piperidin-1-ilcarbonil)-2,5-dihidro-1 H-pirrol-2-il]fenol; 4- (2,5-difluorafenil)-N-[l-(2-fiuoroetil)piperidin-4-il]-2-(3-hidroxifenil)-N-metil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; trifluoroacetato de 4-[{[4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]carbonil}(metil)amino]piperidinio; 4-metilpiperacin-1 -carboxilato de 2-[{[4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-2,5-dihidro-1H-pirroi-1-il]carbonil}(metil)amino]etiio; 3-{4-(2,5-difluorofenil)-1-[(4-metilpiperacin-1-ii)carbonil]-2,5-dihidro-1 H-pirrol-2-il}fenol; morfolin-4-carboxilato de 2-[{[4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]carbonil}(metil)amino]etilo; 4-(2,5-difluorofen¡l)-2-(3-hidroxifenil)-N-met¡l-N-[(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)metiI-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; 4-(2,5-d¡fluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-N-(¡soxazol-5-¡lmetil)-N-metil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-carboxamida; dimetilaminocarboxilato de 2-[{[4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidrox¡fenil)-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]carbon¡l}(metil)amino]et¡lo; piperidin-1-carboxilato de 2-[{[4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-2,5-dih¡dro-1 H-pirrol-1 -¡l]carbonil}(met¡l)amino]et¡lo; 4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxifen¡l)-N-metil-N-[2-(2-oxopirrolidin-1 il)etil]-2,5-dihidro-1 H-pirrol- -carboxamida; 4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxifen¡l)-N-metil-N-[5-oxo-4,5-dihidro-1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)metil]-2,5-dihidro-1 H-pirrol- -carboxamida; 4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-N-metil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmeíil)-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; 4-(2,5-difiuorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-N-{[5-(metoximetil)-1 H-pirazol-3-il]metil}-N-metil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-carboxamida; 4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxifen¡l)-N-metil-N-(1 ,3-tiazol-4-ilmetil)-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; 4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-N-metil-N-[(4-metil-1 ,2,5-oxadiazol-3-il)metil]-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; 4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-N-metil-N-(1 ,3-tiazol-2-ilmetil)-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; 4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-N-(isoxazol-3-ilmetil)-N-metil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-carboxamida; 4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-N-metil-N-[2-(1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)etil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; 4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-N-metil-N-[2-(1 H-pirazol-1 -il)etil]-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; 4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-N-metil-N-[(1-metil-5-oxopirrolidin-2-il)metil]-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; 4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-N-(1-isoxazol-3-iletil)-N-metil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; 4-(2,5-difluorofenil)-N-(1 ,3-dioxolan-2-ilmetil)-2-(3-hidroxifenil)-N-metil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-carboxamida; 4-(2,5-difluorofenil)-N-(1 ,4-dioxan-2-ilmetil)-2-(3-hidroxifenil)-N-metil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; 4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxifenii)-N-metil-N-[(5-metil-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)metil]-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-carboxamida; 4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-N-metil-N-[2-(metilsulfonil)etil]-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; ácido 2-[{[4-(2,5-difluorofen¡l)-2-(3-hidroxifenil)-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-ii]carbonil}(metil)amino]etansulfónico; (1 S)-1 -{[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]carbonil}-2,2-dimetilpropilcarbamato de 2-hidroxietilo; (1S)-1-{[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]carbonil}-2,2-dimetiipropilcarbamato de 3-hidroxipropilo; {(1 S)-1-isopropil-2-[(2S)-4-(2J5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoetil}carbamato de 2-hidroxietilo; {(1 S)-1 -ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro- 1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoetil}carbamato de 2-hidroxietilo; (1S)-1-{[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]carbonil}-2,2-dimetilpropilcarbamato de 4-hidroxibutilo; (2S)-4-(2,5-difluorofenil)-1-[2-(metilsulfonil)etil]-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrcl; (2S)-4-(2,5-difluorofenil)-1-[2-(etilsulfonil)etil]-2-fenil-2,5-dihidro- 1 H-pirroI; 1- [(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]pentan-3-ona; 4-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -iljbutan- 2-ona; 4-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-3-metilbutan- 2-ona; 2- [(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-N,N-dimetiletansulfonamida; 3- {(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-1-[2-(metilsulfonil)etil]-2!5-dihidro-1 H-pirrol-2-il}fenol; (2S)-4-(2,5-difluorofenil)-1-[2-(eti!sulfonil)propil]-2-fenil-2,5-díhidro- H-pirrot; 3-[(2S)-4-(2,5-difiuorofenil)-2-fenil-2l5-dihidro-1 H-pirroi-1-ii]-N-metilpropanamida; 3-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-N,N-dimeti!propanamida; 3- [(2S)-4-(2,5-difluorofeniI)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-ii]-N,N,2-trimetilpropanamida; 4- {3-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]propanoil}morfolina; 1-{3-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]propanoil}-4-(metilsulfonil)piperacina; 1- {3-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenii-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]propanoil}piperidin-4-ol; 3-[(2S)-4-(2,5-difiuorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-¡Ijpropanoato de metilo; 2- ({(1 S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoetil}oxi)-N-etilacetamida; 4-({(1 S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirroi-1 -il]-2-oxoetoxi}acetil)morfolina; 2-{(1S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-ii]-2-oxoetoxi}-N-(2-hidroxietil)acetamida; 1-({(1S)-1 -ciciopropi!-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-feni!-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoetoxi}acetil)-4-metilpiperacina; 1 -({(1 S)-1 -ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-2-oxoetoxi}acetil)piperacina; 2-{(1 S)-1 -ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenii)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-2-oxoetoxi}-N-piperidin-4-ilacetamida; 1-({(1S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-2-oxoetoxi}acetil)piperidin-4-amina; N-{(1S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-p¡rrol-1-il]-2-oxoetil}-3-morfolin-4-il-3-oxopropan-1 -amina; N3-{(1S)-1 -ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-feni[-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoetil}-N1 ,N1-dimetil-p-alaninamida; ((1 S)-1-{[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]carbonil}-2,2-dimetilpropil)(3-morfolin-4-il-3-oxopropil)amina; o una sal o estereoisomero farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los ejemplos particulares de los compuestos de la presente invención son: (-)-4-(2,5-difluorofenil)-N,N-dimetil-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-carboxamida; 4-(5-cloro-2-fluorofenil)-N,N-dimetil-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol- -carboxamida; 4-(2,5-d¡fluorofen¡l)-1-(isopropí!sulfonil)-2-fen¡l-2,5-dihidro-1 H-pirrol; 1- [4-(2,5-dif!uorofeniI)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-ii]-2-m6til-1-oxopropan-2-ol; 1-[4-(2,5-difIuorofenil)-2-fen¡l-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-2-metil-1-oxopropan-2-am¡na; (1 S)-1 -{[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]carbon¡l}-2,2-dimetilpropilamina; (2S)-4-(2,5-difluorofenil)-N-met¡l-2-fen¡l-N-p¡peridin-4-¡l-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de los mismos. En otra modalidad, los ejemplos particulares de los compuestos de la presente invención son: (1 S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoetanamina; (2S)-4-(2,5-difluorofenil)-N-metil-2-fenil-N-piperidin-4-il-2,5-dihidro- H-pirrol-1 -carboxamida; (1 S)-1-{[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -¡l]carbonil}-2,2-dimetilpropilam¡na; 2- ({(1S)-1-ter-butil-2-[(2S)-4-(2,5-d¡fluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -¡l]-2-oxoetil}amino)-N-etilacetamida; (2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-N,N-dimetil-2,5-dihidro-1 H-p¡rrol-1-carboxamida; (2S)-4-(2,5-d¡fluorofenil)-N-metil-N-(1-rnetilpiperidin-4-il)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-carboxamida; y (2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidrox¡fen¡l)-1-L-valil-2,5-dihidro-1 H-pirrol o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los ejemplos adicionales de los compuestos de la presente invención son las sales de TFA de: 2-{[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-¡l]sulfonil}-N,N-dimetiletanamina; 1-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-2-metil-1-oxopropan-2-amina; 4-(5-cloro-2-fluorofenil)-2-fenil-1 -(trifluoroacetil)-2,5-d¡hidro-1 H-pirrol; (1 S)-1 -{[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-d¡hidro-1 H-pirrol-1 -¡l]carbonil}-2-metilpropilamina; (1 R)-1-{[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]carbonil}-2-metilprop¡lamina; 4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1-L-prolil-2,5-dihidro-1 H-pirrol; 4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1-D-prolil-2,5-dihidro-1 H-pirrol; (4R)-4-{[4-{2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]carbonil}-1 ,3-tiazolidina; (3S)-3-amino-4-[4-(2,5-difluorofenil)-2-feni!-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-¡l]-4-oxobutanoato de metilo; (4S)-4-amino-5-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-5-oxopentanamida; (1 S)-1 -{[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]carbonil}-3-(metiltio)propilamina; (1 S)-1-{[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]carbonil}-3-(metilsulfonil)propilamina; (2S)-2-{[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 il]carbonil}piperidina; (1 S)-1 -{[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]carbonil}peniilamina; (1S)-2-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-di idro-1 H-pirrol-1-il]-2-oxo-1 -(tien-2-ilmetil)etilamina; 4-{[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]carbonil}-1 ,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-ilamina; (2S)-1 -[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-N-metil-1-oxopropan-2-amina; (1 S)-1-{[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]carbonil}propilamina; (1S)-2-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-d¡h¡dro-1 H-pirrol- -il]-2-oxo-1 -feniletanamina; (1 S)-2-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-d¡hidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxo-1 -feniletanamina; (4S)-4-amino-5-[4-(2,5-difluorofen¡l)-2-fen¡l-2,5-dihidro-1 H-p¡rrol-1 -il]-5-oxopentanamida; 3-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-3-oxopropan-1-amina; (1 S,2S)-1-{[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -ii]carbonil}-2-metilbutilamina; (1S)-1-{[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2J5-dihidro-1 H-p¡rrol-1-il]carbonil}butilamina; (1 S)-1-ciclopropil-2-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoetanamina; 1-{[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]carbonil}ciclopropanamina; 1-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol- -il]-1-oxopropan-2-amina; ( S)-2-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-1-metil-2-oxoetilamina; (1 S)-2-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxo-1-(piridin-2-ilmetil)et¡lamina; (1S)-1-ciciohexil-2-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fen¡l-2,5-dihidro-1 H-p¡rrol-1-ii]-2-oxoetanamina; (1 S)-2-[4-(2!5-difiuorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -(4-yodobencil)-2-oxoetilamina; (1 S)-1 -benc¡l-2-[4-(2,5-d¡fluorofen¡l)-2-feni!-2l5-dih¡dro-1 H-pirrol- 1-il]-2-oxoet¡lamina; 4-{(2S)-2-amino-3-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-3-oxopropil}fenol; (3S)-3-{[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-p¡rrol-1 -il]carbonil}-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; (1S)-1-{[4-(2,5-difluorofeni!)-2-fen¡l-2,5-di idro-1 H-pirro)-1 -il]carbonil}-3-fenilpropilam¡na; (1S)-1-{[4-(2,5-difiuorofen¡l)-2-feni!-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -íl]carbonil}-3-metilbutilam¡na; (1S)-2-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxo- -(piridin-3-ilmet¡l)etilamina; 1-[(2S)-acetid¡n-2-ilcarbonil]-4-(2,5-d¡fluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol; (3S)-3-amino-4-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-4-oxobutanamida; 4-(2,5-difluorofenil)-1-[(2-metilacetidin-2-il)carbonil]-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol; (1S)-1-{[4-(2,5-dif!uorofen¡l)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]carbon'il}-2,2-dimetilpropilamina; (48)-4-3?????-5-[4-(2,5^????G??T???)-2-?T???-2,5^??? G?-1 ?-??GG??-1-i!]-5-oxopentanoato de metilo; 4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1-{[(2S,3S)-2-fenilpirrolidin-3-il]carbonil}-2,5-d¡hidro-1 H-pirrol; 4-(2,5-d¡f!uorofen¡l)-2-fen¡l-1-[(5-fenilpirrolidin-3-¡l)carbon¡l]-2,5-dihidro-1 H-pirrol; (2S)-2-am¡no-3-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro- H-p¡rro!-1-il]-3-oxopropan-1-ol; (2R,3S)-3-amino-4-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-4-oxobutan-2-ol; (1S)-2-[4-(2,5-dif¡uorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-1-(metox¡metil)-2-oxoetilamina; 4-(2,5-difluorofenil)-2-fenii-1-(pirrolidin-3-ilcarbonil)-2,5-dihidro-1 H-pirrol; 4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1-[(3-fenilpirrolidin-3-il)acetil]-2,5-dihidro- H-pirrol; (1 S)-1 -{^.S-difluorofeni ^-fenil^^-dihidro-l H-pirrol-1 -il]carbonil}-3,3-difluoropropilamina; (1 S)-3-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol- -il]-3-oxo- -fenilpropan-1 -amina; 4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1-[(4S)-4-fenil-L-prolil]-2,5 dihidro-1 H-pirrol; 1-{2-[4-(2,5 •difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-2-oxoetil}ciciohexanamina; 2-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5 dihidro-1 H-pirro!-1-il]-2-oxoetanamina; 4-{[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1- . il]carbonil}piperidin-4-amina; (1Sl3R)-3-{[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2)5-dihidro-1 H-pirro!-1-il]carbonil}ciclopentanamina; (1 R,4S)-4-{[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]carbonil}ciclopent-2-en-1-amina; (1 S,4R)-4-{[4-(2,5-difiuorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirroi-1-il]carbonil}ciclopent-2-en-1-amina; (1 S)-1-{[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]carbonil}but-3-inilamina; (1 R)-3-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-3-oxo-1 -fen¡lpropan-1 -amina; 3-{[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]carbonil}-2-fenilpiperidina; (1 S)-1 -{[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]carboni!}but-3-enilamina; (2S)-3-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dih¡dro-1 H-p¡rrol-1-il]-2-(metilamino)-3-oxopropan-1 -ol; (3R,5S)-5-{[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]carbonil}pirrol¡din-3-ol; (1 S)-2-[4-(2,5-difluorofenil)-2-feníl-2,5-dihidro-1 H-pirro!-1 -il]-2-oxo-1 -(1 ,3-tiazol-4-ilmetil)eíilamina; (1 R)-1-{[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dih¡dro-1 H-pirrol-1-¡l]carbon¡l}but-3-en¡lam¡na; (2S)-1-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihídro-1 H-pirrol-1-il]-N,3-dimetil-1-oxobutan-2-amina; (2S)-1-[4-(2,5-difluorofeni!)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-N)4-dimet¡l-1 -oxopentan-2-amina; (1 S)-2-[4-(2,5-difluorofen¡l)-2-fen¡l-2,5-di ¡dro-1 H-p¡rrol-1-il]-1-[(1-metil-1 H-imidazol-4-il)metil]-2-oxoetilamina; 4-(2,5-difluorofenil)-1 -(N-6-formil-L-l¡sil)-2-fenil-2,5-dih¡dro-1 H-pirrol; (2S,3S)-1-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5H ¦dihidro-1 H-pirrol-1 -i!]- N,3-dimeíil-1-oxopentan-2-amina; (1 S)-1 -(ciclohexilmetil)-2-[4-(2,5- •ld¡fluorofen¡l)-2-fenil-2J5-dihidro- 1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoetilamina; (1 S)-2-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-1- (1 H-indol-3-ilmetil)-2-oxoetilamina; (1 S)-2-[4-(2,5-d¡fluorofen¡l)-2-fenil-2,5-d¡hidro-1 H-pirrol-1-¡l]-1-(isocianometil)-2-oxoetilamina; (1 S)-1-{[4-(2I5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-¡!]carbon¡l}-3,3-dimetilbut¡lamina; 1-[4-(2,5-d¡fluorofen¡l)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-i!]-2J3-dimetil-1 -oxobutan-2-amina; 1-{[4-(2,5-difluorofenil)-2-fen¡l-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]carbonil}ciclohexanamina; 1-{[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2I5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]carbonil}ciclopentanam¡na; (1 S)-3-(benciloxi)-1-{[4-(2,5-d¡fluorofenü)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]carbonil}propilam¡na; 1-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-2,3-dimetil-1-oxobuían-2-amina; 1-{[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1- ¡l]carboniI}ciclopent-3-en-1 -amina; (1 S)-1 -c¡ciopent¡l-2-[4-(2,5-d¡fluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirro!-1-il]-2-oxoetanamina; 4-(2,5-difIuorofenil)-1-(2-metilprolil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol; (1 S)-2-[4-(5-cloro-2-fiuorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-1-ciclopropil-2-oxoetanamina; (1 S,2S)-1-{[4-(5-cIoro-2-fluorofenil)-2-feni!-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]carbonil}-2-metilbutilamina; (1S)-1-{[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihiclro-1 H-pirrol-1-il]carbonil}but-3-enilamina; (1S)-1-{[(2S)-4-(2,5-difiuorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-iI]carbonil}but-3-inilamina; (1 S)-1 -ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2)5-dihidro- 1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoetanamina; 1-ciclopropil-3-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-di idro-1 H-pirrol-1 -il]-3-oxopropan-1 -amina; (1 S,2S)-1-{[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]carbonil}-2-metilbutilamina; 4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-1-L-valil-2,5-dihidro-1 H-pirrol; 4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-1-(2-metilalanil)-2,5-dihidro- 1 H-pirrol; 3-[1 -[(2S)-2-amino-2-ciclopropiletanoil]-4-(5-cloro-2-fluorofenil)- 2,5-dihidro-1 H-pirrol-2-il]fenol; 4-(5-cloro-2-fluorofenil)-2-(3-hidroxifeni!)-1-L-isoleucil-2,5-dihidro- 1 H-pirrol; (2S)-4-(2,5-difluorofenil)-N-metil-2-fenil-N-(piperidin-4-ilmetiI)-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; (2S)-4-(5-cloro-2-fluorofenil)-N-metil-2-fenil-N-[(3R)-pirrolidin-3-il]-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; (2S)-4-(5-cloro-2-fluorofenil)-N-met¡l-2-fenil-N-piperidin-4-il-2,5-dih¡dro-1 H-pirrol-1-carboxamida; (2S)-4-(5-cloro-2-fluorofen¡l)-N-met¡l-2-fenil-N-[(3S)-p¡rrol¡din-3-il]-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-carboxamida; (2S)-4-(2,5-difluorofenil)-N-metii-2-fenil-N-p¡rrolidin-3-il-2,5-d¡h¡dro-1 H-pirrol-1-carboxamida; (2S)-N-(1-ai¡lpiperidin-4-¡l)-4-(2,5-difluorofenil)-N-metil-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; 4-(2,5-difluorofenil)-N-met¡l-N-[(1 -metilpiperidin-3-il)metil]-2-fenil-2, 5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; 4-(2,5-difiuorofenii)-N-metil-2-fenil-N-(piridin-3-ilmetil)-2,5-d¡hidro-1 H-pirrol- -carboxamida; 4-(2,5-difluorofenil)-N-metil-N-[(1-metil-1 H-pirazol-4-il)metil)2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; 4-(2,5-difluorofenil)-N-[2-(dimet¡lamino)etil]-N-metil-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; 4-(2,5-difiuorofenil)-N-metil-2-fenil-N-(2-piridin-2-ilet¡l)-2,5-dihidro-1 H-pirrol- -carboxamida; 4-(5-cloro-2-fluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-N-metil-N-piperidin-4-il-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; 4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-N-metil-N-piperidin-4-il-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; (2S)-1-[4-(2,5-difluorofenil)-2-metil-2-fen¡l-2,5-dih¡dro-1 H-pirrol-1-il]-3-metil-1 -oxobutan-2-amina; N-1-{(1 S)-1-c¡cloprop¡l-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dih¡dro- H-pirrol-1-il]-2-oxoetil}-N-2,N-2-dimetilglicinamida; N-1-{(1 S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-d¡fluorofenil)-2-fenil-2,5-dih¡dro-1 H-pirro!-1 -il]-2-oxoetil}-N-2-metilgl¡cinam¡da; N-1-{(1 S)-1-cicloprop¡l-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fen¡!-2,5-dihidro-1 H-p¡rrol-1-il]-2-oxoetil}glicinamida; N-1-{(1 S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoetil}-2-metilalaninamida; N-{(1S)-1 -cicloprop¡l-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenii)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoetil}-2-pirrolidin-1-¡lacetamida; 2-acetidin-1-il-N-{(1 S)-1-cicloprop¡l-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenii)-2-feníl-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoetil}acetamída; N-{(1S)-1 -ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoetil}-2-morfolin-4-ilacetamida; N-{(1S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofen¡l)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoetil}-2-piperacin-1 -ilacetamida; N-{(1S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoetil}-2-(4-metilpiperacin-1 -il)acetamida; N-1-{(1S)-1-c¡clopropil-2-[(2S)-4-{2,5-difluorofenil)-2-fen¡l-2,5-dihidro- H-pirrol-1 -il]-2-oxoetil}-N-2-isopropilglicinamida; N-{(1S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoetil}piperacin-1 -carboxamida; N-{(1S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenii)-2-fenil-2,5-(dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoetil}-N'-piperidin-4-ilurea; 4-amino-N-{(1 S)-1 -ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil- 2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-2-oxoetii}piperidin-1 -carboxamida; N-(2-aminoetil)-N'-{(1S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenii-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-ii]-2-oxoetil}urea; N-{(1S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difiuorofenil)-2-fenii-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-2-oxoetil}-N'-(3-morfolin-4-ilpropil)urea; N-{(1S)-1-ciciopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-2-oxoetil}-N'-[2-(dimetilamino)etil]urea; 2-acetidin-1-il-N-[(1 S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoetil}etansulfonamida; N-{(1S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-2-oxoetil}-2-(isopropilamino)etansulfonarnida; N-{(1S)-1 -cicloprop¡l-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenii)-2-fen¡l-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoetil}-2-pirrolidin-1 -iletansulfonamida; N-{(1S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofeni!)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoetil}-2-morfolin-4-iletansulfonamida; N-{(1S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro- H-pirroI-1-il]-2-oxoetil}-2-piperacin- -iletansulfonamida; N-{(1S)-1-cicloprop¡l-2-[(2S)-4-(2,5-d¡fluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-p¡rrol-1-il]-2-oxoetil}-2-(4-metilpiperacin-1-il)etansuIfonamida; N-(ter-butil)-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fen¡l-2J5-dih¡dro-1 H-pirrol-1-¡l]acetamida; 2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-N-isopropilacetamida; (2S)-1-(2-acetidin-1-¡l-2-oxoetil)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dih¡dro-1 H-pirrol; (2S)-4-(2,5-difluorofenil)-1-(2-oxo-2-pirrolidin-1 -ilet¡l)-2-fenil-2l5-d¡hidro-1 H-p¡rrol; 4-{[(2S)-4-(2,5-dif!uorofenil)-2-fenil-2,5-dih¡dro-1 H-pirrol-1-¡l]acetii}morfol¡na; 1- {[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-í!]acetil}piperacina; 1 -{[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fen¡l-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]acetil}-4-metilpiperacina; 2- [(2S)-4-(2,5-d¡fluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol- -il]-N-isopropilbutanamida; 4-{2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-p¡rrol-1-iI]butanoil}morfolina; 2-[(2S)-4-(2,5-difluorofen¡l)-2-fenil-2,5-d¡hidro-1 H-p¡rrol-1-iO-N-etílacetamida; N-ciclobutil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofeni!)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirroi-1 -il]acetamida; 2-[(2S)-4-(2I5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirro!-1 -il]-N-etilpropanamida; N-cic!obutil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -iI]propanamida; 2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-N-metilpropanamida; 2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenii-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-N-isopropilpropanamida; N-(ter-butil)-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofeni!)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirro!-1 -iljpropanamida; 4-{2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]propanoil}morfolina; (3S)-3-amino-4-[(2S)-4-(2,5-difluorofeni!)-2-fenii-2,5-dihidro-1 H-pirro!-1 -il]-N-etil-2,2-dimetil-4-oxobutanamida; (3S)-3-amino-4-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]- 2,2-dimetil-4-oxo-N-piperidin-4-ilbutanamida; ácido (3S)-3-amino-4-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2,2-dimetil-4-oxobutanoico; (3S)-3-amino-4-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-N,N,2,2-tetrametil-4-oxobutanamida; (1S)-1-{[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-¡Ijcarbonil^^-dimetil-S-oxo-S-piperacin-l-ilpropilamina; (3S)-3-amino-4-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-N-isopropil-2,2-dimetil-4-oxobutanamida; (3S)-3-amino-4-[(2S)-4-(2]5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-N,2,2-trimetil-4-oxobutanamida; (3R)-3-amino-4-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-p¡rrol-1-il]-N,N,2,2-íetrameíil-4-oxobutanamida¡ ácido (3R)-3-amino-4-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2,2-dimetil-4-oxobutanoico; (1 R)-1 -{[(2S)-4-(2,5-difiuorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]carbonil}-2,2-dimetil-3-oxo-3-piperacin-1-ilpropilamina; 4-metilpiperacin-1 -carboxilato de (1S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoetilo; 1-metilpiperidin-4-ilcarbamato de (1 S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4- (2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-2-oxoetilo; (1-metilpiperidin-4-i!)carbamato de (1 S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro- H-pirrol-1-il]-2-oxoetilmetilo; (1S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro- H-pirrol-1-il]-2-oxoetil-4-dimetilamino)piperidin-1-carboxilato; (2S)-N,N-dimetil-4-(4-metilpiridin-3-il)-2-fenii-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-carboxamida; 4-{[4-(2,5-d¡fluorofen¡l)-2-(3-hidroxifenil)-2,5-d¡hidro-1 H-pirrol-1-il]acet¡l}morfolin-4-¡o; 4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-N-metil-N-piperidin-4-il-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; 4-metilpiperacin-1-carbox¡lato de 2-[{[4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidrox¡fenil)-2,5-dihidro-1 H-p¡rrol-1-¡l]carbonil}(metil)amino]etilo; 3- {4-(2,5-difluorofen¡l)-1 -[(4-metilpiperacin-1 -il)carbonil]-2,5-dihidro-1 H-pirrol-2-il}fenol; 4- (2,5-d¡fluorofenil)-2-(3-h¡droxifen¡l)-N-metil-N-[(1 -metil-1 H-p¡razol-4-il)met¡l]-2,5-dihidro-1 H-p¡rrol-1 -carboxamida; 4-(2,5-difluoro-fen¡l)-2,5-d¡h¡dro-2-(3-h¡droxifen¡l)-N-metil-N-[2-(4-met¡l-1 -piperacinil)-2-oxoet¡l]-H-pirrol-1 -carboxamida; 4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxifen¡l)-N-met¡l-N-[(5-oxo-4,5-dihidro-1 H-1 ,2,4-tr¡azol-3-il)metil]-2,5-d¡h¡dro-1 H-p¡rrol-1 -carboxamida; 4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-N-{[5-(metoximetil)-1 H-pirazol-3-il]metil}-N-metil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; 4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-N-metil-N-(1 ,3-tiazol-4-ilmetil)-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; 4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-N-metil-N-(1 ,3-tiazol-2-ilmetil)-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; 4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-N-metil-N-[2-(1 H-1 ,2,4-triazol- -il)etil]-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; 4-(2,5-difiuorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-N-metil-N-[2-(1 H-pirazol-1-¡l)etil]-2,5-dih¡dro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; 4-[(2S)-4-(2,5-difluorofeniI)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]butan- 2-ona; 4-[(2S)-4-(2,5-difluorofeni!)-2-fenil-2l5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-3-metilbutan-2-ona; 3-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-N-meti!propanamida; 3-[(2S)-4-(2J5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-N,N-dimetilpropanamida; 3- [(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-N,N,2-trimetilpropanamida; 4- {3-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]propanoil}morfolina; 1-{3-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]propanoil}-4-(metilsulfonil)piperacina; 1-{3-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro- H-pirroi-1-il]propanoil}p¡peridin-4-ol; y 3-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]propanoato de metilo. Los compuestos de la presente invención pueden tener centros asimétricos, ejes quirales y planos quirales (como se describe en: E. L. Eliel y S. H. Wilen, Stereo-chemistry of Carbón Compounds, John Wiley & Sons, New York, 1994, páginas 1 19-1190), y aparecer como racematos, mezclas racémicas y como diastereómeros individuales, con todos los posibles isómeros y mezclas de los mismos, incluyendo isómeros ópticos, todos de tales estereoisómeros se incluyen en la presente invención. Además, los compuestos descritos aquí pueden existir como tautómeros y ambas formas tautoméricas pretenden estar abarcadas por el alcance de la invención, aunque sólo se describe una estructura tautomérica. Cuando cualquier variable (por ejemplo R 0, R11, R 2, etc.) aparecen más de una vez en cualquier constituyente, su definición en cada aparición es independiente en cada aparición. También, las combinaciones de sustituyentes y variables son permisibles únicamente si tales combinaciones resultan en compuestos estables. Las líneas trazadas en los sistemas anulares de los sustituyentes representan que el enlace indicado puede estar unido a cualquiera de los átomos del anillo sustituibles. Si el sistema anular es policíclico, se pretende que el enlace esté unido a cualquiera de los átomos de carbono adecuados en el anillo proximal únicamente. Se entiende que los sustituyentes y los patrones de sustitución en los compuestos de la presente invención pueden seleccionarse por alguien con experiencia ordinaria en la técnica, para proporcionar compuestos que son químicamente estables, y que pueden sintetizarse fácilmente, mediante técnicas conocidas en el campo, así como aquellos métodos expuestos a continuación, a partir de materias primas fácilmente disponibles. Si un sustituyente está sustituido él mismo con más de un grupo, se entiende que estos múltiples grupos pueden estar en el mismo carbono o en diferentes carbonos, siempre que resulte una estructura estable. La frase "sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes", debe tomarse como equivalente a la frase "sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente", y en tales casos, la modalidad preferida tendrá de cero a tres sustituyentes. Como se utiliza aquí, "alquilo" pretende incluir tanto grupos de hidrocarbonos alifáticos saturados de cadena lineal como ramificada, que tienen el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, C Cio, como en "alquilo de C Cio" se define para que incluya grupos que tienen , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 carbonos en un arreglo lineal o ramificado. Por ejemplo, "alquilo de C-1-C10" incluye específicamente metilo, etilo, n-propilo, ¡-propilo, n-butilo, t-butilo, i-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, y así sucesivamente. El término "cicloalquilo", significa uh grupo hidrocarbono alifático saturado monocíciico que tiene el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo "cicloalquilo" incluye ciclopropilo, metil-ciclopropilo, 2,2-dimetil-ciclobutilo, 2-etil-ciclopentilo, ciclohexilo, y así sucesivamente. En una modalidad de la invención, el término "cicloalquilo" incluye los grupos descritos anteriormente, incluye además los grupos hidrocarbono alifáticos no saturados monocíclicos. Por ejemplo, "cicloalquilo" como se define en esta modalidad, incluye ciclopropilo, metil-ciclopropilo, 2,2-dimetil-ciclobutilo, 2-etil-ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentenilo, ciclobutenilo y así sucesivamente.
El término "alquileno", significa un grupo dirradical idrocarbono que tiene el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, "alquileno" incluye -CH2-, -CH2CH2- y lo similar. Cuando se utilizan las frases "aralquilo de C C6" y "heteroarilaquilo de CrC6", el término "C-¡-C6" se refiere a la porción alquilo del fragmento y no describe el número de átomos en la porción ariio y heteroarilo del fragmento. "Alcoxi", representa ya sea un grupo alquilo cíclico o no cíclico del número indicado de átomos de carbono unidos a través de un puente de oxígeno. "Alcoxi" abarca por lo tanto, las definiciones de alquilo y cicloalquilo anteriores. Si no se especifica el número de átomos de carbono, el término "alquenilo" se refiere a un radical hidrocarbono no aromático, lineal, ramificado o cíclico, que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono a carbono. De manera preferida, un doble enlace carbono a carbono está presente, y hasta cuatro dobles enlaces carbono-carbono no aromáticos pueden estar presentes. Así, "alquenilo de C2-C6" significa un radical alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquenilo incluyen etenilo, propenilo, butenilo, 2-metilbutenilo y ciclohexenilo. La porción lineal, ramificada o cíclica del grupo alquenilo puede contener enlaces dobles, y puede estar sustituida si se indica un grupo alquenilo sustituido. El término "alquinilo" se refiere a un radical hidrocarbono, lineal, ramificado o cíclico, que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y al menos un triple enlace carbono a carbono. Hasta tres triples enlaces carbono-carbono pueden estar presentes. Así, "alquinilo de C2-C6" significa un radical alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquinilo incluyen etinilo, propinilo, butinilo, 3-metilbutinilo y así sucesivamente. La porción lineal, ramificada o cíclica del grupo alquinilo puede contener enlaces triples y puede estar sustituida si se indica un grupo alquinilo sustituido. En ciertos casos, los sustituyentes pueden definirse con un intervalo de carbonos que incluyen cero, tales como alquilen de (Co-C6)-arilo. Si el arilo se toma como fenilo, esta definición incluirá al fenilo mismo, así como -CH2Ph, -CH2CH2Ph, CH(CH3)CH2CH(CH3)Ph, y así sucesivamente. Como se utiliza aquí, "arilo" pretende significar cualquier anillo de carbono estable, monocíclico o bicíclico de hasta 7 átomos en cada anillo, en donde al menos un anillo es aromático. Los ejemplos de tales elementos arilo incluyen fenilo, naftilo, tetrahidronaftiio, indanílo y fenilo. Los casos en donde el sustituyente arilo es bicíclico y un anillo no es aromático, se entiende que la unión es vía el anillo aromático. El término heteroarilo, como se utiliza aquí, representa un anillo estable monocíclico o bicíclico de hasta 7 átomos en cada anillo, en donde al menos un anillo es aromático y contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, N y S. Los grupos heteroarilo dentro del alcance de esta definición incluyen, de manera no exclusiva: acridinilo, carbazolilo, cinolinilo, quinoxalinilo, pirrazolilo, indolilo, benzotriazolilo, furanilo, tienilo, benzotienilo, benzofuranílo, quinolinilo, isoquinolinilo, oxazoiilo, isoxazolilo, indolilo, piracinilo, piridacinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, tetrahidroquinolina. Como con la definición de heterociclo a continuación, "heteroarilo" también se entiende que incluye el derivado de N-óxido de cualquier heteroarilo que contenga nitrógeno. En los casos en donde el sustituyente heteroarilo es bicíclico y un anillo no es aromático o no contiene heteroátomos, se entiende que la unión es vía el anillo aromático o vía el anillo que contiene el heteroátomo, respectivamente. El término "heterociclo" o "heterociclilo", como se utiliza aquí, pretende significar un heterociclo aromático o no aromático de 3 a 10 miembros, que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, N y S, e incluye grupos bicíclicos. "Heterociclilo" incluye por lo tanto los heteroarilos mencionados anteriormente, así como los análogos de dihidro y tetrahidro de los mismos. Los ejemplos adicionales de "heterociclilo" incluyen, de manera no exclusiva, los siguientes: acetidinilo, benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, carbazolilo, carbolinilo, cinolinilo, furanilo, ¡midazolilo, indolinilo, indolilo, indolacinilo, indazolilo, isobenzofuranilo, isoindoiilo, isoquinolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftpiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, oxazolina, isoxazolina, oxetanilo, piranilo, piracinilo, pirazolilo, piridacinilo, piridopiridinilo, piridacinilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolilo, quinoxalinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidratiopiranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrazolilo, tetrazolopiridiio, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazolilo, 1 ,4-dioxanilo, hexahidroacepinilo, piperacinilo, piperidinilo, piridin-2-onilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomot olinilo, dihidrobenzoimidazolilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotiofenilo, di idrabenzoxazolilo, dihidrofuranilo, dihidroimidazolilo, dihidroindolilo, dihidroisooxazolilo, dihidroisotiazolilo, dihidrooxadiazolilo, dihidrooxazolilo, dihidropiracinilo, dihidropirazolilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, dihidropirrolilo, dihidroquinolinilo, dihidrotetrazolilo, dihidrotiadiazolilo, dihidrotiazolilo, dihidrotienilo, dihidrotriazolilo, dihidroacetidinilo, metilendioxibenzoilo, tetrahidrofuranilo y tetra hidrotienilo y N-óxidos de los mismos. La unión de un sustituyente heterociclilo puede ocurrir vía un átomo de carbono o vía un heteroátomo. En una modalidad, el término "heterociclo" o "heterociclilo" como se utiliza aquí, pretende significar un heterociclo aromático o no aromático de 5 a 10 miembros, que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, N y S, e incluye grupos bicíclicos. "Heterociclilo" en esta modalidad, incluye por lo tanto los heteroarilos mencionados anteriormente, así como los análogos de dihidro y tetrahidro de los mismos. Los ejemplos adicionales de "heterociclilo" incluyen, de manera no exclusiva lo siguiente: benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, carbazolilo, carbolinilo, cinolinilo, furanilo, imidazolilo, indolínilo, indolilo, indolacinilo, indazolilo, ¡sobenzofuranilo, isoindolilo, isoquinolilo, isotiazolilo, ¡soxazolilo, naftpiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, oxazolina, isoxazolina, oxetanilo, piranilo, piracinilo, pirazolilo, piridacinilo, piridopiridinilo, piridacinilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolilo, quinoxalinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrazolilo, tetrazolopiridilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazolilo, acetidinilo, 1 ,4-dioxanilo, hexahidroacepinilo, piperacinilo, piperidinilo, piridin-2-onilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dihidrobenzoimidazolilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotiofenilo, dihidrobenzoxazolilo, dihidrofuranilo, dihidroimidazolilo, dihidroindoíilo, dihidroisooxazolilo, dihldroisotiazolilo, dihidrooxadiazolilo, dihidrooxazolilo, dihidropiracinilo, dihidropirazolilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, dihidropirrolilo, dihidroquinolinilo, dihidrotetrazolilo, dihidrotiadiazolilo, dihidrotiazolilo, dihidrotienilo, dihidrotriazolilo, dihidroacetidinüo, metilendioxibenzoiio, tetrahidrofuranilo y tetrahidrotienilo, y N-óxidos de los mismos. La unión de un sustituyente heterociclilo puede ocurrir vía un átomo de carbono o vía un heteroátomo. En otra modalidad, el heterociclo se selecciona de 2-acepinona, bencimidazolilo, 2-diazapinona, imidazolilo, 2-¡midazolidinona, indolilo, isoquinolinilo, morfolinilo, piperidilo, piperacinilo, piridilo, pirrolidinilo, 2-piperidinona, 2-pirimidinona, 2-pirolidinona, quinolinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidroisoquinolinilo y tienilo. Como se aprecia por aquellos con experiencia en la técnica, "halo" o "halógeno" como se utiliza aquí, pretende incluir cloro, flúor, bromo y yodo. Los sustituyentes alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroariio y heterociclilo pueden estar sustituidos o no sustituidos, a menos que se defina específicamente de otra manera. Por ejemplo, un alquilo de (CrC6) puede estar sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de OH, oxo, halógeno, alcoxi, dialquilamino o heterociclilo, tales como morfolinilo, piperidinilo y así sucesivamente. En este caso, un sustituyente es oxo y el otro es OH, lo siguiente se incluye en la definición: -(C=O)CH2CH(OH)CH3, -(C=O)OH, -CH2(OH)CH2CH(O), y así sucesivamente. El fragmento formado cuando en la definición de R4 y R5 y R8 y R9 en el mismo átomo de carbono están combinados para formar -(??S?G, se ilustra por lo siguiente: Además, tales fragmentos cíclicos pueden incluir opcionalmente un heteroátomo. Los ejemplos de tales fragmentos cíclicos que contienen un heteroátomo incluyen, de manera no exclusiva: En ciertos casos, R12 y R13 y ° y Rc' se definen de manera que pueden tomarse junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo monocíclico o bicíclico con 5-7 miembros en cada anillo y, que contiene opcionalmente, además del nitrógeno, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S, el heterociclo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R 1. Los ejemplos de los heterociclos que pueden formarse así incluyen, de manera no exclusive, lo siguiente, teniendo en mente que el heterociclo está sustituido opcionalmente con uno o más (y de manera preferida uno, dos o tres) sustituyentes elegidos de R11: En ciertos casos, Rd y Rd se definen de manera que pueden tomarse junto con el fósforo al cual están unidos para formar un heterociclo monocíclico con 5-7 miembros en el anillo, y que contiene opcionalmente, además de nitrógeno, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de NRe, O y S, el heterociclo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R11. Los ejemplos de los heterociclos que pueden formarse así incluyen, de manera no exclusiva lo siguiente, teniendo en mente que el heterociclo está sustituido opcionalmente con uno o más (y de manera preferida uno o dos) sustituyentes elegidos de R 1: En una modalidad, R1 se selecciona de (C=0)NR°Rc' y -SOaalquilo de C1-C6, sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados de R 0. En otro aspecto de esta modalidad, R1 es aminocarbonilo, ?,?-dimetilaminocarbonilo, metilsulfonilo o etilsulfonilo. En otra modalidad, R1 se selecciona de (C=0)NRcRc y (C=0)alquilo de C C6, sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados de R 0. En otro aspecto de esta modalidad, R1 se selecciona de: a) 1-ciclopropil-2-oxoetanamina o 1-t-butil-2-oxoetanamina, en donde el nitrógeno de la amina está sustituido opcionalmente con R12 y R13, b) ?,?-dimetilcarboxamida, y c) N-met¡l-N-(1-metilpiperidin-4-il)carboxamida. En una modalidad, R2 se selecciona de arilo, sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados de R10. En otro aspecto de esta modalidad, R2 es fenilo, sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados de halo. En otra modalidad, R2 se selecciona de arilo, sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados de R10. En otro aspecto de esta modalidad, R2 es fenilo y 3-hidrofenilo, sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados de halo. En una modalidad, R4, R5, R7, R8 y R9 son H. En una modalidad, R3 se selecciona de H y alquilo de Ci-C6, sustituido opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados de R 0. en otro aspecto de esta modalidad, R3 se selecciona de H y metilo.
En una modalidad, R6 se selecciona de arilo, sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados de Ri0. De manera más preferida, R6 es fenilo, sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados de halo. En la presente invención, está incluida la forma libre de los compuestos de Fórmula I, así como las sales farmacéuticamente aceptables y los estereoisómeros de los mismos. Algunos de los compuestos específicos ejemplificados aquí, son las sales protonadas de los compuestos de amina. El término "forma libre" se refiere a los compuestos de amina en una forma que no es de sal. Las sales farmacéuticamente aceptables abarcadas no sólo incluyen las sales ejemplificadas para los compuestos específicos descritos aquí, sino también todas las sales farmacéuticamente aceptables típicas de la forma libre de los compuestos de Fórmula I. La forma libre de los compuestos de la sal específica descritos, puede aislarse utilizando técnicas conocidas en el campo. Por ejemplo, la forma libre puede regenerarse tratando la sal con una solución de base acuosa diluida adecuada, tal como NaOH acuoso diluido, carbonato de potasio, amoniaco y bicarbonato de sodio. Las formas libres pueden diferir algo de sus formas de sal respectivas en ciertas propiedades físicas, tales como la solubilidad en solventes polares, pero las sales ácidas y básicas son de otra manera farmacéuticamente equivalentes a sus formas libres respectivas para propósitos de la invención. Las sales farmacéuticamente aceptables de los presentes compuestos pueden sintetizarse a partir de los compuestos de esta invención, que contienen un fragmento básico o ácido, mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, las sales de los compuestos básicos se preparan ya sea mediante cromatografía por intercambio de iones o haciendo reaccionar la base libre con cantidades estequiométrícas o con un exceso del ácido inorgánico u orgánico que forma la sal deseada en un solvente adecuado o varias combinaciones de solventes. De manera similar, las sales de los compuestos ácidos se forman mediante reacciones con la base inorgánica u orgánica apropiada. Así, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención, incluyen las sales no tóxicas convencionales de los compuestos de esta invención, formadas haciendo reaccionar un compuesto básico presente con un ácido inorgánico u orgánico. Por ejemplo, las sales no tóxicas convencionales incluyen aquéllas derivadas de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y lo similar, así como sales preparadas de ácidos orgánicos tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, mélico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxi-benzoico, fumárico, toluensulfónico, metansulfónico, etan disulfónico, oxálico, isetiónico, trifluoroacético y lo similar. Cuando el compuesto de la presente invención es ácido, las "sales farmacéuticamente aceptables" adecuadas, se refieren a sales preparadas a partir de bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables, incluyendo bases inorgánicas y bases orgánicas. Las sales derivadas de las bases inorgánicas incluyen sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, férricas, ferrosas, litio, magnesio, mangánicas, manganosas, potasio, sodio, zinc y lo similar. Las sales particularmente preferidas son las de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio. Las sales derivadas de las bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables, incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas y resinas básicas de intercambio de iones, tales como arginina, betaína cafeína, colina, N,N1-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperacina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y lo similar. Cuando el compuesto de la presente invención es ácido, el término "forma libre", se refiere al compuesto en su forma que no es de sal, de manera que la funcionalidad ácida todavía esté protonada. La preparación de las sales farmacéuticamente aceptables descritas anteriormente y otras sales farmacéuticamente aceptables típicas, se describe más completamente por Berg et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977:66:1-19. Se notará también que los compuestos de la presente invención pueden potencialmente ser sales internas o szwitteriones, puesto que bajo las condiciones fisiológicas, un fragmento ácido desprotonado en el compuesto, tai como un grupo carboxilo puede ser aniónico, y esta carga electrónica puede equilibrarse a continuación internamente contra la carga catiónica de un fragmento básico protonado o alquilado, tal como un átomo de nitrógeno cuaternario. Un compuesto aislado que tiene cargas equilibradas internamente, y por lo tanto, que no esté asociado con un contraión intermolecular, también puede considerarse la "forma libre" de un compuesto. Los compuestos de esta invención pueden prepararse empleando reacciones como se muestra en los siguientes esquemas de reacción, además con otras manipulaciones normales que se conocen en la literatura o se ejemplifican en los procedimientos experimentales. Los esquemas de reacción ilustrativos a continuación, por lo tanto, no están limitados por los compuestos listados o por cualesquier sustituyentes particulares empleados para propósitos ilustrativos. La numeración del sustituyente como se muestra en los esquemas de reacción, no se correlacionan necesariamente con aquélla utilizada en las reivindicaciones y con frecuencia, por claridad, un solo sustituyente se muestra unido al compuesto, en donde múltiples sustituyentes se permiten, bajo las definiciones de la Fórmula I aquí anteriormente.
ESQUEMAS DE REACCION Como se muestra en el Esquema de Reacción A, el intermediario clave de dihidropirrol A-4, puede obtenerse de las anilinas sustituidas de manera adecuada y del dihidropirrol N protegido disponibles fácilmente. La desprotección subsiguiente del nitrógeno del anillo, permite la funcionalización con los electrófilos sustituidos de manera apropiada, tales como el cloruro de dialquilcarbamoilo ilustrado para dar el presente compuesto A-6. El Esquema de Reacción A-1 muestra una síntesis alterna del intermediario A-4. Como se muestra en el Esquema de Reacción B, el uso de un solo enantiómero de fenil pirrol que tiene una porción hidroxilo localizada de manera adecuada permite la preparación del intermediario B-5 enantioméricamente puro, el cual puede desprotegerse a continuación y funcionalizarse en un método análogo a aquél mostrado en el Esquema de Reacción A. El Esquema de Reacción C ilustra la unión de un residuo de aminoácido sustituido de manera adecuada al intermediario A-5. El grupo Rsc representa una cadena lateral sustituyente, de manera preferida una cadena lateral de un aminoácido. Como se ilustra en los Esquemas de Reacción D y F, la unión de una porción de amino carbonilo al nitrógeno del anillo de dihidropirrol puede también realizarse mediante una síntesis de dos pasos, permitiendo por lo tanto, la incorporación de una amplia variedad de aminas sustituidas en los presentes compuestos. El Esquema de Reacción E ilustra la síntesis de los compuestos de la presente invención que incorporan tanto una porción de fenilo como una porción de alquilo en la posición 2 del anillo de dihidropirrol. Como se ilustra en el Esquema de Reacción G, también pueden prepararse las hidroxialquilamidas sustituidas de manera adecuada. Otros sustituyentes R6 pueden incorporarse en el presente compuesto, como se muestra en el Esquema de Reacción H. Así, un reactivo de Grignard adecuado puede reemplazar el ácido aril borónico que se utiliza en el Esquema de Reacción B. También puede emplearse un acoplamiento de Suzuki para incorporar un sustituyente heteroarilo R6, como se ilustra en el Esquema de Reacción I.
ESQUEMA DE REACCION A ESQUEMA DE REACCION A (continuación) reflujo CICON-(alqui!o)2l Et3 aíquiio)2 ESQUEMA DE REACCION A (continuación) CíCON-{alquilo)2! Et3H ESQUEMA DE REACCION A-1 ESQUEMA DE REACCION B ESQUEMA DE REACCION C ESQUEMA DE REACCION E ESQUEMA DE REACCION E (continuación) ESQUEMA DE REACCION F ESQUEMA DE REACCION G PyBOP, Et3N DMF ESQUEMA DE REACCION H ESQUEMA DE REACCION l dioxano, 80°C Utilidades Los compuestos de la invención encuentran uso en una variedad de aplicaciones. Como se apreciará por aquellos con experiencia en la técnica, la mitosis puede alterarse en una variedad de formas; esto es, uno puede afectar la mitosis ya sea incrementando o disminuyendo la actividad de un componente en la trayectoria mitótlca. Dicho de manera diferente, la mitosis puede afectarse (por ejemplo, romperse), perturbando el equilibrio, ya sea inhibiendo o activando ciertos componentes. Pueden utilizarse procedimientos similares para alterar la meiosis. En una modalidad preferida, los compuestos de la invención se utilizan para modular la formación del huso mitótico, causando así una detención prolongada del ciclo celular en la mitosis. Por "modular", se quiere decir aquí, alterar la formación del huso mitótico, incluyendo incrementar u y disminuir la formación del huso. Por "formación del huso mitótico", se quiere decir aquí la organización de los microtúbulos en estructuras bipolares mediante las cinesinas mitóticas. Por "disfunción del huso mitótico" se quiere decir aquí, la detención mitótica y la formación del huso monopolar. Los compuestos de la invención son útiles para unirse a y/o modular la actividad de una cinesina mitótica. En una modalidad preferida, la cinesina mitótica es un miembro de la subfamilia bimC de las cinesinas mitóticas (como se describe en la Patente de E.U.A. No. 6,284,480, columna 5). En una modalidad preferida adicional, la cinesina mitótica es la KSP humana, aunque la actividad de las cinesinas mitóticas de otros organismos también pueden modularse por los compuestos de la presente invención. En este contexto, modular significa ya sea incrementar o disminuir la separación del polo del huso, causando malformación, es decir, ensanchamiento de los polos del huso mitótico, o causando de otra manera la perturbación morfológica del huso mitótico. También incluidos dentro de la definición de KSP para estos propósitos, están las variantes y/o fragmentos de KSP. Véase la Publicación del PCT WO 01/31335: "Methods of Screening for Modulators of Cell Proliferation and Methods of Diagnosing Cell Proliferation States", presentada en Octubre 27, 1999, incorporada aquí como referencia en su totalidad. Además, otras cinesinas mitóticas pueden inhibirse por los compuestos de la presente invención. Los compuestos de la invención se utilizan para tratar las enfermedades de la proliferación celular. Los estados de enfermedad que pueden tratarse por los métodos y composiciones proporcionados aquí incluyen, de manera no exclusive, cáncer (discutido adicionalmente a continuación), enfermedades autoinmunes, artritis, rechazo de injertos, enfermedad inflamatoria del intestino, proliferación inducida después de procedimientos médicos, incluyendo, de manera no exclusiva, cirugía, angioplastia y lo similar. Se aprecia que en algunos casos, las células pueden no estar en un estado de hiper o hipoproliferación (estado anormal) y todavía requerir tratamiento. Por ejemplo, durante la curación de las heridas, las células pueden estar proliferando "normalmente", pero puede desearse un aumento de la proliferación. De manera similar, como se discutió anteriormente, en el campo de la agricultura, las células pueden estar en un estado "normal", pero puede desearse la modulación de la proliferación para aumentar una cosecha, aumentando directamente el crecimiento de una cosecha, o inhibiendo el crecimiento de una planta u organismo que afecte de manera adversa la cosecha. Así, en una modalidad, la invención presente incluye aplicación a células o individuos afligidos o una aflicción inminente con cualquiera de estos trastornos o estados. Los compuestos, composiciones y métodos proporcionados aquí son considerados particularmente útiles para el tratamiento del cáncer, incluyendo tumores sólidos, tales como de la piel, mama, cerebro, carcinomas cervicales, carcinomas testiculares, etc. Más particularmente, los cánceres que pueden tratarse por los compuestos, composiciones y métodos de la invención incluyen, de manera no exclusiva: Cardiaco: sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma), mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma y teratoma; Pulmón: carcinoma broncogénico (células escamosas, células pequeñas no diferenciadas, células grandes no diferenciadas, adenocarcinoma, carcinoma alveolar (bronquiolar), adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesioteloma; Gastrointestinal: esófago (carcinoma de las células escamosas, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma), estómago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma), páncreas (adenocarcinoma de los conductos, insuiinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Karposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grueso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma); Tracto genitourinario: riñon (adenocarcinoma, tumor de Wilm [nefroblastoma], linfoma, leucemia), vejiga y uretra (carcinoma de las células escamosas, carcinoma de las células de transición, adenocarcinoma), próstata (adenocarcinoma, sarcoma), testículos (seminoma, teratoma, carcinoma embrional, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de las células intersticiales, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma); Hígado: hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma; Hueso: sarcoma osteogénico (osteosarcoma), fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de las células del retículo), micloma múltiple, tumor maligno de las células gigantes, cordoma, osteocronfroma (exostosis osteocartilaginosa), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de las células gigantes; Sistema nervioso: cráneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteítis deformante), meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis), cerebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma], glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, sch annoma, retinoblastoma, tumores congénitos), neurofibroma de la columna vertebral, meningioma, glioma, sarcoma); Ginecológicos: útero (carcinoma endometrial), cérvix (carcinoma cervical, displasia cervical pretumor), ovarios (carcinoma de ovarios [cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma no clasificado], tumores de las células granulosas-tecales, tumores de las células de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma de las células escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de las células claras, carcinoma de las células escamosas, sarcoma botrioide (rabdomiosarcoma embrional), trompas de Falopio (carcinoma); Hematolóqico: sangre (leucemia mieloide [aguda y crónica], leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, enfermedades mieloproliferativas, mieloma múltiple, síndrome mielodisplásico), enfermedad de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin [linfoma maligno]; Piel: melanoma maligno, carcinoma de las células básales, carcinoma de las células escamosas, sarcoma de Karposi, nevos displásicos pigmentosos, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, psoriasis; y Glándulas adrenales: neuroblastoma. Así, el término "célula cancerosa" como se proporciona aquí, incluye una célula afligida por cualquiera de las condiciones identificadas anteriormente. Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles también como agentes antimicóticos, modulando la actividad de los miembros micóticos del subgrupo de la cinesina bimC, como se describe en la Patente de E.U.A. No. 6,284,480. Los compuestos de esta invención pueden administrarse a mamíferos, de manera preferida a humanos, ya sea solos o, de manera preferida, en combinación con portadores, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables, en una composición farmacéutica de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar. Los compuestos pueden administrarse oralmente o parenteralmente, incluyendo las rutas de administración intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutánea, rectal y tópica.
Como se utiliza aquí, el término "composición", pretende abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades específicas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes específicos en las cantidades especificadas. Las composiciones farmacéuticas que contienen el ingrediente activo pueden estar es una forma adecuada para uso oral, por ejemplo, como tabletas, trociscos, pastillas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elíxires. Las composiciones pretendidas para el uso oral, pueden prepararse de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste de agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservadores, con el fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y agradables al paladar. Las tabletas que contienen el ingrediente activo en mezcla con los excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos, los cuales son adecuados para la fabricación de tabletas. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y desintegrantes, por ejemplo, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo, almidón, gelatina, polivinilpirrolidona o acacia, y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden no estar recubiertas o pueden recubrirse mediante técnicas conocidas para enmascarar el sabor desagradable del fármaco o retardar la desintegración y la adsorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar por lo tanto, una acción sostenida durante un periodo más largo. Por ejemplo, puede emplearse un material que enmascare el sabor, soluble en agua, tal como hidroxipropilmetilcelulosa o hidroxipropilcelulosa o un material para retardar el tiempo, tal como etilcelulosa, butirato de acetato de celulosa. Las formulaciones para uso oral también pueden presentarse como cápsulas de gelatina dura, en donde el ingrediente activo está mezclado con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda, en donde el ingrediente activo está mezclado con un portador soluble en agua tal como polietilenglicol o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuate, parafina líquida o aceite de oliva. Las suspensiones acuosas que contienen el material activo en mezcla con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia; los agentes de dispersión o humectantes pueden ser un fosfátido natural, por ejemplo lecitina, o los productos de la condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo, estearato de polioxietileno o los productos de la condensación del óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol, o los productos de la condensación del óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol, tal como el monooleato de polioxietilen sorbitol, o los productos de la condensación del óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de polioxietilen sorbitan. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservadores, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de etilo o de n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes o uno o más agentes edulcorantes, tales como sucrosa, sacarina o aspartame. Las suspensiones oleosas pueden formularse suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de cacahuate, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en aceite mineral, tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo, cara de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Pueden agregarse agentes edulcorantes tales como aquéllos expuestos anteriormente y agentes saborizantes, para proporcionar una preparación oral agradable al paladar. Estas composiciones pueden conservarse mediante la adición de un antioxidante, tal como hidroxianisol butilado o alfa-tocoferol. Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua, proporcionan el ingrediente activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, y uno o más conservadores. Los agentes dispersantes o humectantes se ejemplifican por aquéllos ya mencionados anteriormente. También pueden estar presentes excipientes, por ejemplo, agentes edulcorantes, saboreantes y colorantes. Estas composiciones pueden conservarse mediante la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico. Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de oliva o aceite de cacahuate, o un aceite mineral, por ejemplo, parafina líquida o mezclas de éstos. Los agentes emulsificantes adecuados pueden ser fosfátidos naturales, por ejemplo, lecitina de soya y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitan y los productos de la condensación de los ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo, monooleato de polioxietilen sorbitan. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes, saborizantes, conservadores y antioxidantes. Los jarabes y elíxires pueden formularse con agentes edulcorantes, por ejemplo, glicerol, propilen glicol, sorbitol y sucrosa. Tales formulaciones también pueden contener un demulcente, un conservador, agentes saborizantes y colorantes y un antioxidante. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de soluciones acuosas inyectables estériles. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse están el agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio.
La preparación inyectable estéril también puede ser una microemulsión aceite en agua inyectable, en donde el ingrediente activo se disuelve en la fase oleosa. Por ejemplo, el ingrediente activo puede disolverse primero en una mezcla de aceite de soya y lecitina. La solución del aceite se introduce entonces en una mezcla de agua y glicerol y se procesa para formar una microemulsión. Las soluciones o microemulsiones inyectables pueden introducirse en la corriente sanguínea del paciente mediante una inyección local de un bolo. De manera alterna, puede ser ventajoso administrar la solución o microemulsión de una manera tal para mantener una concentración circulante constante del presente compuesto. Con el fin de mantener tal concentración constante, puede utilizarse un dispositivo de suministro intravenoso continuo. Un ejemplo de tal dispositivo es la bomba intravenosa modelo 5400 CADD-PLUS™ de Deltec. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una suspensión acuosa u oleosa inyectable estéril, para la administración intramuscular y subcutánea. Esta suspensión puede formularse de acuerdo con la técnica conocida, utilizando aquellos agentes dispersantes o humectantes adecuados que se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril puede ser también una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico, parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en ,3-butandiol. Además, se emplean de manera convencional aceites fijos estériles como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito puede emplearse cualquier aceite fijo blando, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como el ácido oleico, encuentran uso en la preparación de inyectables. Los compuestos de Fórmula I pueden administrarse también en la forma de supositorios para la administración rectal del fármaco. Estas composiciones pueden prepararse mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado, que es sólido a temperaturas ordinarias, pero es líquido a la temperatura rectal y se fundirá, por lo tanto, en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales incluyen manteca de cacao, gelatina glicerinada, aceites vegetales hidrogenados, mezclas de polietilen glicoles de varios pesos moleculares y ésteres de ácidos grasos de polietilen glicol. Para uso tópico, se emplean cremas, ungüentos, jaleas, soluciones o suspensiones, etc., que contienen el compuesto de Fórmula I. (Para propósitos de esta solicitud, la aplicación tópica deberá incluir lavados bucales y gárgaras). Los compuestos para la presente invención pueden administrarse en forma intranasal vía el uso tópico de vehículos y dispositivos de suministro intranasal adecuados o vía rutas transdérmicas, utilizando aquellas formas de parches transdérmicos cutáneos, bien conocidas por aquellos con experiencia ordinaria en la técnica. Para administrarse en la forma de un sistema de suministro transdérmico, la administración de la dosis será, por supuesto, continua más que intermitente a través del régimen de dosificación. Los compuestos de la presente invención también pueden suministrarse como un supositorio, empleando bases tales como manteca de cacao, gelatina glicerinada, aceites vegetales hidrogenados, mezclas de polietilen glicoles de varios pesos moleculares y ésteres de ácidos grasos de polietilen glicol. Cuando un compuesto de acuerdo con esta invención se administra en un sujeto humano, la dosis diaria será determinada normalmente por el médico que prescribe, con la dosis que varía generalmente de acuerdo con la edad, el peso, el sexo y la respuesta del paciente individual, así como la severidad de los síntomas de paciente. En una aplicación ejemplar, una cantidad adecuada del compuesto se administra a un mamífero que experimenta un tratamiento para el cáncer. La administración ocurre en una cantidad de entre aproximadamente 0.1 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 60 mg/kg se peso corporal por día, de manera preferida de entre 0.5 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 40 mg/kg de peso corporal por día. Los compuestos presentes también son útiles en combinación con agentes terapéuticos y agentes anticancerígenos conocidos. Por ejemplo, los compuestos presentes son útiles en combinación con agentes anticancerígenos conocidos. Las combinaciones de los compuestos descritos actualmente son otros agentes anticancerígenos o quimioterapéuticos, están dentro del alcance de la invención. Los ejemplos de tales agentes pueden encontrarse en Cáncer Principies and Practice of Oncology por V.T. Devita y S. Hellman (editores), 6a edición (Febrero 15, 2001 ), Lippincott Williams & Wilkins Publishers. Una persona con experiencia ordinaria en la técnica será capaz de discernir cuales combinaciones de agentes serían útiles, basándose en las características particulares de los fármacos y del cáncer involucrado. Tales agentes anticancerígenos incluyen, de manera no exclusiva, los siguientes: moduladores del receptor del estrogeno, moduladores del receptor del andrógeno, moduladores del receptor del retinoide, agentes citotóxicos/citostáticos, agentes antiproliferativos, inhibidores de la prenil-proteína transferasa, inhibidores de la HMG-CoA reductasa y otros inhibidores de la angiogénesis, inhibidores de la proliferación celular y señalización de la supervivencia y agentes que interfieren con los puntos de control del ciclo celular. Los compuestos presentes son particularmente útiles cuando se coadministran con terapia de radiación. En una modalidad, los compuestos presentes son también útiles en combinación con agentes anticancerígenos conocidos, incluyendo los siguientes: moduladores del receptor del estrogeno, moduladores del receptor del andrógeno, moduladores del receptor del retinoide, agentes citotóxicos, agentes antiproliferativos, inhibidores de la prenil-proteína transferasa, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores de la transcriptasa inversa y otros inhibidores de la angiogénesis. "Moduladores del receptor del estrogeno" se refiere a los compuestos que interfieren con o inhiben la unión del estrogeno al receptor, sin importar el mecanismo. Los ejemplos de los moduladores del receptor del estrógeno incluyen, de manera no exclusiva, tamoxifeno, raloxifeno, idoxifeno, LY353381 , LY117081 , toremifeno, fulvestrant, propanoato de 4-[7-(2,2-dimetil-1-oxopropoxi-4-metil-2-[4-[2-(1-piperidin¡l)etoxi]fenil]-2H-1-benzop¡ran-3-il]-fenil-2,2-dimetilo, 4,4'-dihidrox¡benzofenona-2,4-dinitrofenil-hidrazona y SH646. "Moduladores del receptor del andrógeno" se refiere a los compuestos que interfieren con o inhiben la unión de los andrógenos al receptor, sin importar el mecanismo. Los ejemplos de los moduladores del receptor del andrógeno incluyen finasterida y otros inhibidores de la 5a-reductasa, nilutamida, flutamida, bicalutamida, liarozol y acetato de abiraterona. "Moduladores del receptor del retinoide" se refiere a los compuestos que interfieren con o inhiben la unión de los retinoides al receptor, sin importar el mecanismo. Los ejemplos de tales moduladores del receptor del retinoide incluyen bexaroteno, tretinoína, ácido 13-cis-retinoico, ácido 9-cis-retinoico, a-difluorometilornitina, ILX23-7553, trans-N-(4'-hidroxifenil) retinamida y ?-4-carboxifenil retinamida. "Agentes citotóxico/citostáticos" se refiere a los compuestos que causan la muerte celular o inhiben la proliferación celular principalmente interfiriendo directamente con el funcionamiento celular o inhiben o interfieren con la miosis celular, incluyendo agentes alquilantes, factores de necrosis del tumor, intercaladores, compuestos que se activan con la hipoxia, agentes inhibidores del microtúbulo/estabilizantes del microtúbulo, inhibidores de las cinesinas mitóticas, inhibidores de las cinasas involucradas en la progresión mitótica, antimetabolitos; modificadores de la respuesta biológica; agentes terapéuticos hormonales/antihormonales, factores del crecimiento hematopoyético, agentes terapéuticos dirigidos a los anticuerpos monoclonales, inhibidores de la topoisomerasa, inhibidores del proteosoma e inhibidores de la ubiquitina ligasa. Los ejemplos de agentes citotóxicos incluyen, de manera no exclusiva, sertenef, cachectina, ifosfamida, tasonermina, lonidamina, carboplatina, altretamina, prednimustina, dibromodulcitol, ranimustina, fotemustina, nedaplatina, oxaliplatina, temozolomida, heptaplatina, estramustina, tosilato de improsulfano, trofosfamida, nimustina, cloruro de dibrospidio, pumitepa, lobaplatina, satraplatina, profiromicina, cisplatina, irofulveno, dexifosfamida, cis-amindicloro(2-met¡l-piridin)plat¡no, bencilguanina, glufosfamida, GPX 00, tetracloruro de (trans, trans, trans)-bis~mu-(hexan-1 ,6-diamin)-mu-[diamin-platino(ll)]bis[diamin(cloro)platino(ll)], diaricidinil-espermina, trióxido de arsénico, 1 -dodecilamíno-10-hidroxiundecil)-3,7-dimetilxantina, zorrubicina, idarrubicina, daunorrubicina, bisantreno, mitoxantrona, pirarrubicina, pináfido, valrrubicina, amrrubicina, antineoplaston, 3'-deamino-3'-morfolino- 3-desoxo-10-hidroxicarminomicina, anamicina, galarrubicina, elináfido, MEN 0755 y 4-demetoxi-3-deamino-3-aciridin'il-4-metilsulfonil-daunorrubicina (véase WO 00/50032). Un ejemplo de un compuesto activable por la hipoxia es la tirapazamina.
Los ejemplos de inhibidores del proteosoma incluyen de manera no exclusiva, lactacistina y MLN-341 (Velcade). Los ejemplos de agentes inhibidores del microtúbulo/estabilizantes del microtúbulo incluyen al paclitaxel, sulfato de vindesina, 3',4'-didehidro-4'-desoxi-8'-norv¡ncaleucoblastina, docetaxol, rhizoxina, dolastatina, ¡setionato de mivobulina, auristatina, cemadotina, RPR109881 , B S184476, vinflunina, criptoficina, 2,3,4,5,6-pentafluoro-N-(3-fluoro-4-metoxifenil)bencen sulfonamida, anhidrovinblastina, N,N-dimetil-L-valil-L-valil-N-metil-L-valil-L-prolil-L-prolin-t-butilamida, TDX258, los epotilones (véase, por ejemplo, las Patentes de E.U.A. Nos. 6,284,781 y 6,288, 237) y BMS188797. En una modalidad, los epotilones no están incluidos en los agentes inhibidores del microtúbulo/estabilizantes del microtúbulo. Algunos ejemplos de los inhibidores de la topoisomerasa son el topotecano, hicaptamina, irinotecano, rubitecano, 6-etoxipropionil-3',4'-0-exo-benciliden-cartreusina, 9-metoxi-N,N-dimetill-5-nitropirazolo[3,4,5-kl]acridin-2-(6H)propanamina, 1-amino-9-et¡l-5-fluoro-2,3-dih¡dro-9-hidroxi-4-metil-1 H, 12H-benzo[de]pirano[3',4':b,7]-indolicino[1 ,2b]quinolin-10,13(9H, 15H)diona, lurtotecano, 7-[2-(N-isopropilam¡no)etil]-(20S)camptotecina, BNP1350, BNPI 100, BN80915, BN80942, fosfato de etopósido, tenipósido, sobuzoxano, 2'-dimetilamino-2'-desoxi-etopósido, GL331 , N-[2-(dimetilamino)etil]-9-hidroxi-5,6-dimetil-6H-pirido[4,3-b]carbazol-1-carboxamida, asulacrina, (5a, 5aB, 8aa, 9b)-9-[2-[N-[2-(dimetilam¡no)etil]-N-metilamino]etil]-5-[4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil]-5,5a,6,8,8a,9-hexohidrofuro(3',4':6,7)nafto(2,3-d)-1 ,3-dioxol-6- ona, 2,3-(meti1end¡ox¡)-5-met¡l-7-h¡drox¡-8-metox¡benzo[c]-fenantrid¡nio, 6,9-b¡s[(2-aminoetil)amino]benzo[g]¡soguinolin-5,10-diona, 5-(3-aminoprop¡lamino)-7,10-dihidrox¡-2-(2-h¡droxietilaminomet¡l)-6H-p¡razolo[4,5, 1 -de]acrid¡n-6-ona, N-[1-[2(dietilamino)et¡lam¡no]-7-metoxi-9-oxo-9H-tioxanten-4-ilmetil]formam¡da, N-(2-(d¡metilam¡no)etil)acridin-4-carboxam¡da, 6-[[2-(dimetilam¡no)et¡l]am¡no]-3-hidroxi-7H-indeno[2,1-c]quinolin-7-ona y dimesna. Los ejemplos de los inhibidores de las cinesinas mitóticas y en particular la cinesina mitótica humana KSP, se describen en las Publicaciones del PCT WO 01/30768 y WO 01/98278, y las de E.U.A. pendientes, Nos. De Serie 60/338,779 (presentada en Diciembre 6, 2001 ), 60/338,344 (presentada en Diciembre 6, 2001 ), 60/338,383 (presentada en Diciembre 6, 2001 ), 60/338,380 (presentada en Diciembre 6, 2001 ), 60/338,379 (presentada en Diciembre 6, 2001 ) y 60/344,453 (presentada en Noviembre 7, 2001 ). En una modalidad, los inhibidores de las cinesinas mitóticas incluyen, de manera no exclusiva, inhibidores de la KSP, inhibidores de la MKLP1 , inhibidores de la CENP-E, inhibidores de la MCAK e inhibidores de Rab6-KIFL. Los "inhibidores de las cinasas involucrados en la progresión mitótica" incluyen, de manera no exclusiva, inhibidores de la cinasa aurora, inhibidores de las cinasas similares a Polo (PLK) (en particular, inhibidores de la PLK- ), inhibidores de bub- e inhibidores de bub-R1. Los "agentes antiproliferativos" incluyen los oligonucléotidos de ARN y ADN antisentido, tales como G3 39, ODN698, RVASKRAS, GEM231 e INX3001 , y antimetabolitos tales como enocitabina, carmofur, tegafur, pentostatina, doxifluridina, trimetrexato, fludarabina, capecitabina, galocitabina, ocfosfato de citarabina, hidrato sódico de fosteabina, raltitrexed, paltitrexid, emitefur, tiazofurina, decitabina, nolatrexed, pemetrexed, nelzarabina, 2'-desoxi-2'-metilidencitidina, 2'-fluorometilen-2'-desoxicitidina, N-[5-(2,3-dihidro-benzofuril)suffonil]-N'-(3,4-diclorofenil)urea, N6-[4-desox¡-4-[N2-[2(E),4(E)-tetradecadienoil]gl¡cilamino]-L-glicero-B-L-mano-heptopiranosil] adenina, aplidina, ecteinascidina, troxacitabina, ácido 4-[2-amino-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidro-3H-pirimidino[5,4-b][1 ,4]tiacin-6-il-(S)-etil3-2,5-tienoil-L-glutámico, aminopterina, 5-flurouracilo, alanosina, éster 11-acetil-8-(carbamoiloximetil)-4-formil-6-metoxi- 4-oxa-1 ,1 -diazatetracic!o(7.4.1.0.0)-tetradeca-2,4,6-tr¡en-9-ilíco del ácido acético, swainsonína, lometrexol, dexrazoxano, metioninasa, 2'-ciano-2'-desoxi-N4-palmitoil-1-B-D-arabino furanosil citosina, 3-aminopiridin-2-carboxaldehído tiosemicarbazona y trastuzumab. Los ejemplos de agentes terapéuticos dirigidos a anticuerpos monoclonales incluyen aquellos agentes terapéuticos que tienen agentes citotóxicos o radioisótopos unidos a un anticuerpo monoclonal específico para una célula cancerosa o específico para una célula objetivo. Los ejemplos incluyen Bexxar. "Inhibidores de la HMG-CoA reductasa" se refiere a los inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA reductasa. Los compuestos que tienen actividad inhibidora para la HMG-CoA reductasa pueden identificarse fácilmente utilizando ensayos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, véase los análisis descritos o citados en la Patente de E.U.A. 4,231 ,938 en la columna 6, y WO 84/02131 en las pp. 30-33. Los términos "inhibidor de la HMG-CoA reductasa" e "inhibidor de la HMG-CoA reductasa" tienen el mismo significado cuando se utilizan aquí. Los ejemplos de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa que pueden utilizarse incluyen, de manera no exclusiva, lovastatina (MEVACOR®; véase las Patentes de E.U.A. Nos. 4,231 ,938, 4,294,926 y 4,319,039), simvastatina (ZOCOR®; véase las Patentes de E.U.A. Nos. 4,444,784, 4,820,850 y 4,916,239), pravastatina (PRAVACHOL®; véase las Patentes de E.U.A. Nos. 4,346,227, 4,537,859, 4,410,629, 5,030,447 y 5,180,589), fluvastatina (LESCOL®; véase las Patentes de E.U.A. Nos. 5,354,772, 4,911 ,165, 4,929,437, 5,189,164, 5,1 18,853, 5,290,946 y 5,356,896), atorvastatina (LIPITOR®); véase las Patentes de E.U.A. Nos. 5,273,995, 4,681 ,893, 5,489,691 y 5,342,952) y cerivastatina (también conocida como rivastatina y BAYCHOL®); véase la Patente de E.U.A. No. 5,177,080). Las formulas estructurales de éstos y otros inhibidores adicionales de la HMG-CoA reductasa que pueden utilizarse en los métodos presentes se describen en la página 87 de M. Yalpaní, "Cholesterol Lowering Drugs", Chemistry & Industry, pp. 85-89 (5 de Febrero de 1996) y las Patentes de E.U.A. Nos. 4,782, 084 y 4,885, 314. El término inhibidor de la HMG-CoA reductasa como se utiliza aquí, incluye todas las formas farmacéuticamente aceptables de la lactona y los ácidos abiertos (es decir, en donde el anillo de la lactona está abierto para formar el ácido libre), así como las formas de safes y ésteres de los compuestos que tienen una actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa, y por lo tanto, el uso de tales formas de sales, esteres, ácido abierto y lactona, se incluye dentro del alcance de esta invención. Una ilustración de la porción de lactona y su forma de ácido abierto correspondiente se muestra a continuación, como las estructuras I y II.
Lactona Acido Abierto I II En los inhibidores de la HMG-CoA reductasa en donde puede existir una forma de ácido abierto, las formas de sal y de éster pueden formarse del ácido abierto, y todas esas formas se incluyen dentro del significado del término "inhibidor de la HMG-CoA reductasa" como se utiliza aquí. En una modalidad, el inhibidor de la HMG-CoA reductasa se selecciona de la lovastatina y simvastatina, y en una modalidad adicional, de la simvastatina. Aquí, el término "sales farmacéuticamente aceptables", con respecto al inhibidor de la HMG-CoA reductasa, significará las sales no tóxicas de los compuestos empleados en esta invención, que se preparan generalmente haciendo reaccionar el ácido libre con una base orgánica o inorgánica adecuada, particularmente aquéllas formadas a partir de cationes tales como sodio, potasio, aluminio, calcio, litio, magnesio, zinc y teírametilamonio, así como aquéllas sales formadas a partir de aminas tales como amonio, etilendiamina, N-metilglucamina, lisina, arginina, ornitina, colina, ?,?'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, dietanolamina, procaina, N-bencilfenetilamína, 1-p-clorobencil-2-pirrolidin-1 '-il-metilbenz-imidazol, dietilamina, piperacina y tris(hidrox¡metil)aminometano. Los ejemplos adicionales de las formas de sal de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa pueden incluir, de manera no exclusiva, acetato, bencensulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glucolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, oleato, oxalato, pamoato, palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, tannato, tartrato, teoclato, tosilato, trietyoduro y valeriato. Los derivados de éster de los compuestos inhibidores de la HMG-CoA reductasa pueden actúa como profármacos, los cuales, cuando se absorben en la corriente sanguínea de un animal con sangre caliente, puede escindirse de tal manera para liberar la forma del fármaco y permitir que el fármaco obtenga la eficacia terapéutica mejorada. "Inhibidores de la prenil-proteína transferasa" se refiere a un compuesto que inhibe cualquiera o cualquier combinación de las enzimas de la prenil-proteína transferasa, incluyendo la farnesil-proteína transferasa (FPTasa), geranilgeranil-proteína transferasa del tipo I (GGPTasa-l) y la geranilgeranil-proteína transferasa del tipo-ll (GGPTasa-ll, también llamada Rab GGPTasa). Los ejemplos de los compuestos que inhiben la prenil-proteína transferasa incluyen (±)-6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-1 H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1 H)-quinolinona) (-)-6-[amino(4-clorofenil)(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1 -metil-2(1 H)-quinolinona, (+)-6-[amino(4-clorofenil)(1-met¡l- H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1 H)-qu¡nolinona, 5(S)-n-but¡l-1-(2,3-dimetilfenil)-4-[1-(4-cianobencil)-5-imidazolilmetil]-2-piperacinona, (S)-1 -(3-clorofenil)-4-[1 -(4-cianobencil)-5-imidazolilmetil]-5-[2-(etansulfonil)metil)-2-piperacinona, 5(S)-n-but¡l-1 -(2-metilfenil)-4-[1-(4-cianobencil)-5-imidazolilmetil]-2-p!peracinona, 1 -(3-clorofenil)-4-[1-(4-cianobencil)-2-metil-5-imidazolilmetil]-2-piperacinona, 1-(2, 2-difeniletil)-3-[N-(1 -(4-cianobencil)-1 H-¡m¡dazol-5-iletil)carbamoil]piperidina, 4-{5-[4-hidroximetil-4-(4-cloropirid¡n-2-ilmetil)-piperidin-1-ilmet¡l]-2-metilim¡dazol-1-ilmet¡l}benzonitr¡[o, 4-{5-[4-hidroximetil-4-(3-clorobencil)-piperidin-1-¡lmetil]-2-metilimidazol-1-iImetil}benzonitrilo, 4-{3-[4-(2-oxo-2H-pindin-1-il)bencil]-3H-imidazol-4-¡lmetil}benzonitrilo, 4-{3-[4-(5-cloro-2-oxo-2H-[1 ,2']bip¡rid¡n-5'-¡lmetil]-3H-imidazol-4-ilmetil}benzonitrilo, 4-{3-[4-(2-oxo-2H-[1 ,2']bipiridin-5'-ilmetil]-3H-imidazol-4-ilmetil}benzonitrilo, 4-[3-(2-oxo-1 -fenil-1 ,2-dihidropiridin-4-ilmetil)-3H-imidazol-4-¡lmetil}benzonitr¡lo, 18,19-dihidro-19-oxo-5H,17H-6, 10:12,16-dimeteno-1 H-imidazo[4,3-c][1 ,11 ,4]dioxaazaciclo-nonadecin-9-carbonitrilo, (±)-19,20-dihidro-19-oxo-5H-18,21 -etano-12,14-eteno-6,10-meteno-22H-benzo[d]imidazo[4,3-k][1 ,6J9,12]oxatriaza-ciclooctadecin-9- carbonitrilo, 19,20-??? ??G?- 9-???-5?,17?- 8,21-T?3??-6,10:12,16-?]!G?T?T??-22H-im¡dazo[3,4-h] [1 ,8,11 ,14]oxatriazacicloe¡cosin-9-carbon¡trilo y (+)-19,20-dihidro-3-metil-19-oxo-5H-18,21 -etano-12,14-eteno-6,10-meteno-22H-benzo [d]im¡dazo[4,3-k] [1 ,6,9,12]oxa-triazaciclooctadecin-9-carbonitrilo. Otros ejemplos de los inhibidores de la prenil-proteína transferasa pueden encontrarse en las siguientes publicaciones y patentes: WO 96/30343, WO 97/18813, WO 97/21701 , WO 97/23478, WO 97/38665, WO 98/28980, WO 98/29119, WO 95/32987, Patente de E.U.A. No. 5,420,245, Patente de E.U.A. No. 5,523,430, Patente de E.U.A. No. 5,532,359, Patente de E.U.A. No. 5,510,510, Patente de E.U.A. No. 5,589,485, Patente de E.U.A. No. 5,602,098, Publicación de Patente Europea 0 618 221 , Publicación de Patente Europea 0 675 112, Publicación de Patente Europea 0 604 181 , Publicación de Patente Europea 0 696 593, WO 94/19357, WO 95/08542, WO 95/1 1917, WO 95/12612, WO 95/12572, WO 95/10514, Patente de E.U.A. No. 5,661 ,152, WO 95/10515, WO 95/10516, WO 95/24612, WO 95/34535, WO 95/25086, WO 96/05529, WO 96/06138, WO 96/06193, WO 96/16443, WO 96/21701 , WO 96/21456, WO 96/22278, WO 96/2461 , WO 96/24612, WO 96/05168, WO 96/05169, WO 96/00736, Patente de E.U.A. No. 5,571 ,792, WO 96/17861 , WO 96/33159, WO 96/34850, WO 96/34851 , WO 96/30017, WO 96/30018, WO 96/30362, WO 96/30363, WO 96/311 11 , WO 96/31477, WO 96/31478, WO 96/31501 , WO 97/00252, WO 97/03047, WO 97/03050, WO 97/04785, WO 97/02920, WO 97/17070, WO 97/23478, WO 97/26246, WO 97/30053, WO 97/44350, WO 98/02436 y Patente de E.U.A. No. 5,532,359. Para un ejemplo del papel de un inhibidor de la prenil-proteína transferasa en la angiogénesis, véase European J. of Cáncer, Vol. 35, No. 9, pp. 1394-1401 (1999). "Inhibidores de la angiogénesis" se refiere a compuestos que inhiben la formación de nuevos vasos sanguíneos, sin importar el mecanismo. Los ejemplos de inhibidores de la angiogénesis incluyen, de manera no exclusiva, los inhibidores de la tirosina cinasa, tales como inhibidores de los receptores de la tirosina cinasa Flt-1 (VEGFR1 ) y Flk-1/KD (VEGFR2), inhibidores de factores de crecimiento derivados de epidermis, derivados de fibroblasto o derivados de plaquetas, inhibidores de la MMP (metaloproteasa de la matriz), bloqueadores de la integrina, interíerón- , interleucina-12, polisulfato de pentosano, inhibidores de la ciclooxigenasa, incluyendo antiinflamatorios no esteroidales (NSAID) como la aspirina y el ibuprofeno, así como inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2, como el celecoxib y el rofecoxib (PNAS, Vol. 89, p. 7384 (1992); JNCI, Vol. 69, p. 475 (1982); Arch. Opthalmol., Vol. 108, p. 573 (1990); Anat. Rea, Vol. 238, p. 68 (1994); FEBS Letters, Vol. 372, p. 83 (1995); Clin, Orthop. Vol. 313, p. 76 (1995); J. Mol. Endocrinol., Vol. 16, p. 107 (1996); Jpn. J. Pharmacol., Vol. 75, p. 105 (1997); Cáncer Res., Vol. 57, p. 1625 (1997); Cell, Voi. 93, p. 705 (1998); Intl. J. Mol. Med„ Vol. 2, p. 715 (1998); J. Biol. Chem., Vol. 274, p. 9116 (1999)), antiinflamatorios esteroidales (tales como corticoesteroides, mineralocorticoides, dexametasona, prednisona, prednisolona, metilpred, betametasona), carboxiamidotriazol, combretastatina A-4, escualamina, 6-0- cloroacetil-carbonil)-fumagilol, talidomida, angiostatina, troponin-1 , antagonistas de ia angiotensina II (véase Fernandez et al., J. Lab. Clin. ed. 105:141 -145 (1985)) y anticuerpos del VEGF (véase, Nature Biotechnology, Vol. 17, pp. 963-968 (Octubre 1999); Kim et al., Nature, 362, 841-844 (1993); WO 00/44777 y WO 00/61186). Otros agentes terapéuticos que modulan o inhiben la angiogénesis y que también pueden utilizarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen los agentes que modulan o inhiben los sistemas de coagulación y de la fibrinólisis (véase la revisión en Clin. Chem. La. Med. 38: 679-692 (2000)). Los ejemplos de tales agentes que modulan o inhiben las trayectorias de la coagulación y la fibrinólisis incluyen, de manera no exclusiva, heparina (véase Thromb. Haemost. 80:10-23 (1998)), heparinas con bajo peso molecular, antagonistas de GPIIb/llla (tales como tirofibano), warfarina, inhibidores de la trombina e inhibidores de la carboxipepsidasa U (también conocidos como inhibidores del inhibidor de la fibrinólisis activable por la trombina activa [TAFIa]) (véase Thrombosis Res. 101 :329-354 (2001 )). Los inhibidores de la TAFIa se han descrito en las E.U.A. Nos. de Serie 60/310,927 (presentada en Agosto 8, 2001 ) y 60/349,925 (presentada en Enero 18, 2002). "Agentes que interfieren con los puntos de control del ciclo celular" se refiere a los compuestos que inhiben las proteína cinasas que transducen las señales de los puntos de control del ciclo celular, sensibilizando por lo tanto a las células cancerosas contra los agentes que dañan el ADN. Tales agentes incluyen inhibidores de ATR, ATM, las cinasas Chk1 y Chk2 y los inhibidores de las cinasas cdk y cdc y se ejemplifican específicamente por la 7-hidroxistaurosporina, flavopiridol, CYC202 (Cyclacei) y BMS-387032. "Inhibidores de la proliferación celular y la trayectoria de señalización de la supervivencia" se refieren a compuestos que inhiben las cascadas de transducción de la señal, corriente debajo de los receptores de la superficie celular. Tales agentes incluyen inhibidores de las serina/treonina cinasas (incluyendo, de manera no exclusiva, inhibidores de Akt tales como se describen en WO 02/083064, WO 02/083139, WO 02/083140 y WO 02/083138), inhibidores de la cinasa Raf (por ejemplo, BAY-43-9006), inhibidores de la MEK (por ejemplo, CI-1040 y PD-098059), inhibidores de mTOR (por ejemplo, Wyeth CCI-779), e inhibidores de la PI3K (por ejemplo, LY294002). Las combinaciones con los NSAID están dirigidas al uso de los NSAID que son potentes agentes que inhiben la COX-2. Para los propósitos de esta especificación, un NSAID es potente si posee una Cl50 para la inhibición de la COX-2 de 1 µ? o menos, medida mediante un ensayo celular o microsomal. La invención también abarca combinaciones con NSAID que son inhibidores selectivos de la COX-2. Para los propósitos de esta especificación, los NSAID que son inhibidores selectivos de la COX-2 se definen como aquéllos que poseen una especificidad para inhibir la COX-2 con respecto a la COX-1 de al menos 100 veces, medido mediante la relación de la Cl50 para la COX-2 con respecto a la Cl50 para la COX-1 , evaluada mediante análisis celulares o microsomales. Tales compuestos incluyen, de manera no exclusive, aquéllos descritos en la Patente de E.U.A. 5,474,995, expedida en Diciembre 12, 1995, Patente de E.U.A. 5,861 ,419, expedida en Enero 19, 1999, Patente de E.U.A. 6,001 ,843, espedida en Diciembre 14, 999, Patente de E.U.A. 6,020,343, expedida en Febrero 1 , 2000, Patente de E.U.A. 5,409,944, expedida en Abril 25,1995, Patente de E.U.A. 5,436,265, expedida en Julio 25, 1995, Patente de E.U.A. 5,536,752, expedida en Julio 16, 1996, Patente de E.U.A. 5,550,142, expedida en Agosto 27, 1996, Patente de E.U.A. 5,604,260, expedida en Febrero 18, 1997, Patente de E.U.A. 5,698,584, expedida en Diciembre 16, 1997, Patente de E.U.A. 5,710,140, expedida en Enero 20, 1998, WO 94/15932, publicada en Julio 21 , 1994, Patente de E.U.A. 5,344,991 , expedida en Junio 6, 1994, Patente de E.U.A. 5,134,142, expedida en Julio 28, 1992, Patente de E.U.A. 5,380,738, expedida en Enero 10, 1995, Patente de E.U.A. 5,393,790, expedida en Febrero 20, 1995, Patente de E.U.A. 5,466,823, expedida en Noviembre 14, 995, Patente de E.U.A. 5,633,272, expedida en Mayo 27, 1997 y Patente de E.U.A. 5,932,598, expedida en Agosto 3, 1999, todas las cuales se incorporan aquí como referencia. Los inhibidores de la COX-2 que son particularmente útiles en el presente método de tratamiento son: 3-fenil-4-(4-(metilsulfonil) fenil)-2-(5H)-furanona; y 5-cloro-3-(4-metilsulfon¡l)fenil-2-(2-metn-5-p¡ridin )pir¡dina; o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas. Los procedimientos sintéticos generales y específicos para la preparación de los compuestos inhibidores de la COX-2 descritos anteriormente, se encuentran en la Patente de E.U.A. No. 5,474,995, expedida en Diciembre 12, 1995, Patente de E.U.A. No. 5,861 ,419, expedida en Enero 19, 1999 y la Patente de E.U.A. No. 6,001 ,843, expedida en Diciembre 14, 1999, todas las cuales se incorporan aquí como referencia. Los compuestos que se han descrito como inhibidores específicos de la COX-2 y que son por lo tanto, útiles en la presente invención incluyen, de manera no exclusiva, los siguientes: o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los compuestos que se describen como inhibidores específicos de la COX-2 y que por lo tanto, son útiles en la presente invención, y los métodos de síntesis de los mismos, pueden encontrarse en las siguientes patentes, solicitudes pendientes y publicaciones, que se incorporan aquí como referencia: WO 94/15932, publicada en Julio 21, 1994, Patente de E.U.A. No. 5,344,991 , expedida en Junio 6, 1994, Patente de E.U.A. No. 5,134,142, expedida en Julio 28, 1992, Patente de E.U.A. No. 5,380,738, expedida en Enero 10, 1995, Patente de E.U.A. No. 5,393,790, expedida en Febrero 20, 1995, Patente de E.U.A. No. 5,466,823, expedida en Noviembre 14, 1995, Patente de E.U.A. No. 5,633,272, expedida en Mayo 27, 1997 y la Patente de E.U.A. No. 5,932,598, expedida en Agosto 3, 1999. Los compuestos que son inhibidores específicos de la COX-2 y que por lo tanto, son útiles en la presente invención, y los métodos de síntesis de los mismos, pueden encontrarse en las siguientes patentes, solicitudes pendientes y publicaciones, las cuales se incorporan aquí como referencia: Patente de E.U.A. No. 5,474,995, expedida en Diciembre 12, 1995, Patente de E.U.A. No. 5,861 ,419, expedida en Enero 19, 1999, Patente de E.U.A. No. 6,001 ,843, expedida en Diciembre 14, 1999, Patente de E.U.A. No. 6,020,343, expedida en Febrero 1 , 2000, Patente de E.U.A. No. 5,409,944, expedida en Abril 25, 1995, Patente de E.U.A. No. 5,436,265, expedida en Julio 25, 1995, Patente de E.U.A. No. 5,536,752, expedida en Julio 16, 1996, Patente de E.U.A. No. 5,550,142, expedida en Agosto 27, 1996, Patente de E.U.A. No. 5,604,260, expedida en Febrero 18, 1997, Patente de E.U.A. No. 5,698,584, expedida en Diciembre 16, 1997 y la Patente de E.U.A. No. 5,710,140, expedida en Enero 20, 1998.
Otros ejemplos de inhibidores de la angiogénesis incluyen, de manera no exclusiva, endostatina, ucraína, ranpirnasa, IM862, carbamato de 5-metoxi-4-[2-metil-3-(3-metil-2-butenil)oxiranil]-1-oxaspiro[2,5]oct-6-il(cloroacetilo), acetildínanalina, 5-amino-1 -[[3,5-dicloro-4-(4-clorobenzoil)fenil] metil]-1 H- ,2,3-triazol-4-carboxamida, C 101 , escualamina, combretastatina, RPI4610, NX31838, fosfato de manopentaosa sulfatada, 7,7-(carbonil-bis [imino-N-metil-4,2-pirroIocarbonilimino[N-metil-4,2-pirrol]-carbonilimino]-bis-(1 , 3-naftalen disulfonato) y 3-[(2,4-dimetilp¡rrol-5-íl)metilen]-2-indolinona (SU5416). Como se utiliza anteriormente "bloqueadores de la integrina" se refiere a compuestos que antagonizan, inhiben o contrarrestan selectivamente la unión de un ligando fisiológico a la integrina a?ß3, a compuestos que antagonizan, inhiben o contrarrestan selectivamente la unión de un ligando fisiológico a la integrina a?ß5, a compuestos que antagonizan, inhiben o contrarrestan selectivamente la unión de un ligando fisiológico tanto a la integrina a?ß3 como a la a?ß5, y a compuestos que antagonizan, inhiben o contrarrestan la actividad de la integrina particular expresada en las células endoteliaies capilares. El término también se refiere a antagonistas de cualquier combinación de integrinas a?ß6, ? 8, a-?ß-?, a2ß?, a5ß?, a6ß y aeß4. ?? término también se refiere a cualquier combinación de las integrinas a?ß3, ?ß5, ?ß6, a?ßd, a-?ß-?, a2ß?, a5ß?, a6ß? y a6ß4. Algunos ejemplos específicos de los inhibidores de la tirosina cinasa incluyen N-(trifluorometilfenil)-5-metilisoxazol-4-carboxamida, 3-[(2,4- dimet¡lpirrol-5-íI)metiMdeni[)indoíin-2-ona, 7-(alilamino)-17-demetoxigeldanamicina, 4-(3-cloro-4-fluorofenilam¡no)-7-metoxi-6-[3-(4-morfol¡nil)propoxil]quinazolina, N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxieíoxi)-4-quinazolinamina, BIBX1382, 2,3,9, 10,1 , 12-hexah¡dro-10-(hidroximetil)-10-hidroxi-9-metii-9,12-epoxi- H-d¡indolo[1 >2,3-fg:3\2\1 '-kl]pirrolo[3,4-i]n benzodiazocin-1-ona, SH268, genisteína, STI571 , CEP2563, 4-(3-clorofen¡lam¡no)-5,6-d¡metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirim¡dinmetansulfonaío, 4-(3-bromo-4-hidrox¡fenil)amino-6,7-dimetox¡qu¡nazolina, 4-(4'-hidroxifenil)amino-6, 7-dimetoxiquinazolina, SU6668, STI57 A, N-4-clorofen¡!-4-(4-piridilmeí¡l)-1 -ftalacinamina y EMD121974. Las combinaciones con los compuestos diferentes a los compuestos anticancerígenos también están abarcadas en los presentes métodos. Por ejemplo, las combinaciones de los compuestos presentes reclamados con agonistas PPAR-? (es decir, PPAR-gamma) y agonistas PPAR-d (es decir, PPAR-delta) son útiles en el tratamiento de ciertas malignidades. PPAR-? y PPAR-d son los receptores ? y d activados por el proliferador de la peroxisoma nuclear. La expresión del PPAR-? en las células endoteliales y su implicación en la angiogénesis se ha reportado en la literatura (véase J. Cardiovasc. Pharmacol. 1998; 31 :909-913; J. Biol. Chem. 1999; 274: 9116-9121 ; Invest. Ophthalmol Vis. Sci. 2000; 41 : 2309-2317). Más recientemente, los agonistas PPAR-? han demostrado inhibir la respuesta angiogénica al VEGF in vitro; tanto la troglitazona como la rosiglitazona inhiben el desarrollo de la neovascularización retina! en ratones. {Arch, Ophthamol. 2001 ; 1 19: 709-717). Los ejemplos de agonistas PPAR-? y agonistas PPARy-/a incluyen, de manera no exclusiva, tiazolidindionas (tales como DRF2725, CS-0 1 , troglitazona, rosiglitazona y pioglitazona), fenofibrato, gemfibrozil, clofibrato, GW2570, SB219994, AR-H039242, JTT-501 , MCC-555, GW2331 , GW409544, NN2344, KRP297, NP0110, DRF4158, NN622, GI262570, PNU182716, DRF552926, ácido 2-[(5,7-dipropil-3-trifluorometil-1 ,2-benzisoxazol-6-il)oxi]-2-metilpropiónico (descrito en USSN 09/782,856), y ácido 2(R)-7-(3-(2-cloro-4-(4-fluorofenoxi)fenoxi)propoxi)-2-etücroman-2-carboxíüco (descrito en USSN 60/235,708 y 60/244,697). Otra modalidad de la presente invención es el uso de los compuestos presentes descritos, en combinación con terapia génica para el tratamiento del cáncer. Para una vista general de las estrategias genéticas para tratar el cáncer, véase Hall et al (Am J Hum Genet 61 :785-789,1997) y Kufe et al (Cáncer Medicine, 5a Ed, pp 876-889, BC Decker, Hamüton 2000). La terapia génica puede utilizarse para suministrar cualquier gen que suprima un tumor. Los ejemplos de tales genes incluyen, de manera no exclusiva, p53, que puede suministrarse vía transferencia génica mediada por un virus recombinante (véase la Patente de E.U.A. No. 6,069,134, por ejemplo), un antagonista uPA/uPAR ("Adenovirus- ediated Delivery of a uPA/uPAR Antagonist Suppresses Angiogenesis-Dependent Tumor Growth and Dissemination in Mice", Gene Therapy, Agosto 1998; 5(8):1105-13) y el interferón gamma (J Im unol 2000; 64: 217-222).
Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en combinación con un inhibidor de resistencia a múltiples fármacos inherente (MDR), en particular, MDR asociados con altos niveles de expresión de las proteínas transportadoras. Tales inhibidores incluyen inhibidores de la p-glucoproteína (P-gp), tal como LY335979, XR9576, OC 44-093, R101922, VX853 y PSC833 (valspodar). Un compuesto de la presente invención puede emplearse en conjunto con agentes antieméticos para tartar la nausea o emesis, incluyendo emesis aguda, retardada, de. fase tardía y anticipada, que puede resultar del uso de un compuesto de la presente invención, solo o con una terapia de radiación. Para la prevención o tratamiento de la emesis, un compuesto de la presente invención puede utilizarse en conjunto con otros agentes antieméticos, especialmente antagonistas el receptor de la neurocinina-1 , antagonistas del receptor de la 5HT3, tales como ondansetron, granisetron, tropisetron y zatisetron, agonistas del receptor de GABAB, tales como baclofeno, un corticoesteroide tal como Decadron (dexametasona), Kenalog, Aristocort, Nasalide, Preferid, Benecorten u otros, tales como los descritos en las Patentes de E.U.A. Nos. 2,789,118, 2,990,401 , 3,048,581 , 3,126,375, 3,929,768, 3,996,359, 3,928,326 y 3,749,712, un antidopaminérgico, tal como las fenotiacinas (por ejemplo, proclorperacina, flufenacina, tioridacina y mesoridacina), metoclopramida o dronabinol. Para el tratamiento o prevención de la emesis que pueda resultar de la administración de los compuestos presentes, se prefiere la terapia conjunta con un agente antiemesis seleccionado de un antagonista del receptor de la neurocinina-1 , un antagonista del receptor de la 5HT3 y un corticoesteroide. Los antagonistas del receptor de la neurocinina-1 de uso en conjunto con los compuestos de la presente invención, se describen completamente, por ejemplo, en las Patentes de E.U.A. Nos. 5,162,339, 5,232,929, 5,242,930, 5,373,003, 5,387,595, 5,459,270, 5,494,926, 5,496,833, 5,637,699, 5,719,147; Publicaciones de Patente Europea Nos. EP 0 360 390, 0 394 989, 0 428 434, 0 429 366, 0 430 771 , 0 436 334, 0 443 132, 0 482 539, 0 498 069, 0 499 313, 0 512 901 , 0 512 902, 0 514 273, 0 514 274, 0 514 275, 0 514 276, 0 5 5 681 , 0 517 589, 0 520 555, 0 522 808, 0 528 495, 0 532 456, 0 533 280, 0 536 817, 0 545 478, 0 558 156, 0 577 394, 0 585 913, 0 590 152, 0 599 538, 0 610 793, 0 634 402, 0 686 629, 0 693 489, 0 694 535, 0 699 655, 0 699 674, 0 707 006, 0 708 101 , 0 709 375, 0 709 376, 0 714 891 , 0 723 959, 0 733 632 y 0 776 893; Publicaciones de Patentes Internacionales del PCT Nos. WO 90/05525, 90/05729, 91/09844, 91/18899, 92/01688, 92/06079, 92/12151 , 92/15585, 92/17449, 92/20661 , 92/20676, 92/21677, 92/22569, 93/00330, 93/00331 , 93/01159, 93/01 165, 93/01169, 93/01170, 93/06099, 93/091 16, 93/10073, 93/14084, 93/14113, 93/18023, 93/19064, 93/21155, 93/21 181 , 93/23380, 93/24465, 94/00440, 94/01402, 94/02461 , 94/02595, 94/03429, 94/03445, 94/04494, 94/04496, 94/05625, 94/07843, 94/08997, 94/10165, 94/10167, 94/10168, 94/10170, 94/11368, 94/13639, 94/13663, 94/14767, 94/15903, 94/19320, 94/19323, 94/20500, 94/26735, 94/26740, 94/29309, 95/02595, 95/04040, 95/04042, 95/06645, 95/07886, 95/07908, 95/08549, 95/11880, 95/14017, 95/15311 , 95/16679, 95/17382, 95/18124, 95/18129, 95/19344, 95/20575, 95/21819, 95/22525, 95/23798, 95/26338, 95/28418, 95/30674, 95/30687, 95/33744, 96/05181 , 96/05193, 96/05203, 96/06094, 96/07649, 96/10562, 96/16939, 96/18643, 96/20197, 96/21661 , 96/29304, 96/29317, 96/29326, 96/29328, 96/31214, 96/32385, 96/37489, 97/01553, 97/01554, 97/03066, 97/08144, 97/14671 , 97/17362, 97/18206, 97/19084, 97/19942 y 97/21702; y las Publicaciones de Patentes Británicas Nos. 2 266 529, 2 268 931 , 2 269 170, 2 269 590, 2 271774, 2 292 144, 2 293 168, 2 293 169 y 2 302 689. La preparación de tales compuestos se describe completamente en las patentes y publicaciones mencionadas anteriormente, las cuales se incorporan aquí como referencia. En una modalidad, el antagonista del receptor de la neurocinina-1 para utilizarse en conjunto con los compuestos de la presente invención, se seleccionan de: 2-(R)-(1-(R)-(3,5-b¡s(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1 ,2,4-triazolo)metil)morfolina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, la cual se describe en la Patente de E.UA No. 5,719,147. Un compuesto de la presente invención también puede administrarse con un agente útil en el tratamiento de la anemia. Tal agente para el tratamiento de la anemia es, por ejemplo, un activador del receptor de la eitropoyesis (tal como la epoetina alfa). Un compuesto de la presente invención puede administrarse con un agente útil en el tratamiento de la neutropenia. Tal agente para el tratamiento de la neutropenia es, por ejemplo, un factor del crecimiento hematopoyético, que regula la producción y función de los neutrofilos, tales como el factor que estimula la colonia del granulocito humano (G-CSF). Los ejemplos de un G-CSF incluyen el filgrastim. compuesto de la presente invención puede también administrarse con un fármaco que mejore la inmunología, tal como levamisol, ¡soprinosina y Zadaxin. Así, el alcance de la presente invención abarca el uso de los compuestos presentes reclamados, en combinación con un segundo compuesto, seleccionado de: 1 ) un modulador del receptor del estrógeno, 2) un modulador del receptor del andrógeno, 3) un modulador del receptor del retinoide, 4) un agente citotóxico/citostático, 5) un agente antiproliferativo, 6) un inhibidor de la prenil-proteína transferasa, 7) un inhibidor de la HMG-CoA reductasa 8) un inhibidor de la proteasa del VIH, 9) un inhibidor de la transchptasa inversa, 10) un inhibidor de la angiogénesis, 1 ) un agonista PPAR-?, 12) un agonista PPAR-d, 3) un inhibidor de la resistencia a múltiples fármacos inherente, 14) un agente antiemético, 15) un agente útil en el tratamiento de la anemia, 16) un agente útil en el tratamiento de la neutropenia, 17) un fármaco que aumenta la inmunología, 18) un inhibidor de la señalización de la supervivencia y de la proliferación celular, y 19) un agente que interfiere con los puntos de control del ciclo celular. El término "administración" y variantes del mismo (por ejemplo, "administrar" un compuesto) con referencia a un compuesto de la invención, significa introducir el compuesto o un profármaco del compuesto en el sistema del animal en necesidad del tratamiento. Cuando un compuesto de la invención o un profármaco del mismo se proporciona en combinación con uno o más agentes activos (por ejemplo, un agente citotóxico, etc.), "administración" y sus variantes, se entiende que cada una incluye la introducción concurrente y secuencial del compuesto o el profármaco del mismo y otros agentes. Como se utiliza aquí, el término "composición" pretende abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
El término "cantidad terapéuticamente efectiva", como se utiliza aquí, significa aquella cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoque la respuesta biológica o médica en un tejido, sistema, animal o humano que se busca por un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro clínico. El término "tratar el cáncer" o "tratamiento del cáncer" se refiere a la administración a un mamífero afligido con una condición cancerosa y se refiere a un efecto que alivia la condición cancerosa, destruyendo las células cancerosas, pero también a un efecto que resulta de la inhibición del crecimiento y/o la metástasis del cáncer. En una modalidad, el inhibidor de la angiogénesis a ser utilizado como el segundo compuesto se selecciona de un inhibidor de la tirosina cinasa, un inhibidor del factor de crecimiento derivado de la epidermis, un inhibidor del factor de crecimiento derivado del fibroblasto, un inhibidor del factor de crecimiento derivado de las plaquetas, un inhibidor de la MMP (metaloproteasa de la matriz), un bloqueador de la integrina, interferón-a, interleucina-12, polisulfato de pentosano, un inhibidor de la ciclooxigenasa, carboxiamidotriazol, combretastatina A-4, escualamina, 6-O-cloroacetil-carbonil)-fumagilol, talidomida, angiostatina, troponina-1 o un anticuerpo para el VEGF. En una modalidad, el modulador del receptor del estrógeno es tamoxifeno o raloxifeno. También incluido en el alcance de las reivindicaciones está un método para tratar el cáncer, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I, en combinación con terapia de radiación y/o en combinación con un compuesto seleccionado de: 1 ) un modulador del receptor del estrógeno, 2) un modulador del receptor del andrógeno, 3) un modulador del receptor del retinoide, 4) un agente citotóxico/citostático, 5) un agente antiproliferati o, 6) un inhibidor de la prenil-proteína transferasa, 7) un inhibidor de la H G-CoA reductasa, 8) un inhibidor de la proteasa del VIH, 9) un inhibidor de la transcriptasa inversa, 10) un inhibidor de la angiogénesis, 11 ) agonistas PPAR-?, 12) agonistas PPAR-d, 13) un inhibidor de la resistencia a múltiples fármacos inherente, 14) un agente antiemético, 15) un agente útil en el tratamiento de la anemia, 16) un agente útil en el tratamiento de la neutropenia, 17) un fármaco que aumenta la inmunología, 18) un inhibidor de la señalización de la supervivencia y de la proliferación celular, y 19) un agente que interfiere con los puntos de control del ciclo celular.
Y aún otra modalidad de la invención es un método para tratar el cáncer, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I, en combinación con paclitaxel o trastuzumab. La invención abarca además, un método para tratar o prevenir el cáncer, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I, en combinación con un inhibidor de la COX-2. La presente invención también incluye una composición farmacéutica útil para tratar o prevenir el cáncer, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I y un compuesto seleccionado de: 1 ) un modulador del receptor del estrógeno, 2) un modulador del receptor del andrógeno, 3) un modulador del receptor del retinoide, 4) un agente citotóxico/citostático, 5) un agente antiproliferativo, 6) un inhibidor de la prenil-proteína transferasa, 7) un inhibidor de la H G-CoA reductasa, 8) un inhibidor de la proteasa del VIH, 9) un inhibidor de la transcriptasa inversa, 10) un inhibidor de la angiogénesis, y 11 ) un agonista PPAR-?, 12) un agonista PPAR-d; 13) un inhibidor de la señalización de la supervivencia y de la proliferación celular, y 14) un agente que interfiere con el punto de control del ciclo celular. La invención comprende además, el uso de los compuestos presentes en un método para seleccionar los otros compuestos que se unen a la KSP. Para emplear los compuestos de la invención en un método para seleccionar los compuestos que se unen a la cinesina KSP, la KSP se une a un soporte, y un compuesto de la invención (que es un agente mitótico) se agrega al ensayo. De manera alterna, el compuesto de la invención se une al suporte y se agrega la KSP. Las clases de compuestos entre los cuales se pueden buscar los agentes de unión novedosos, incluyen anticuerpos no específicos, agentes de unión no naturales, identificados en selecciones de bibliotecas químicas, análogos peptídicos, etc. De particular interés son los ensayos de selección para los agentes candidatos que tienen una baja toxicidad para las células humanas. Puede utilizarse una amplia variedad de ensayos para este propósito, incluyendo ensayos de unión de proteína-proteína marcados in vitro, ensayos electroforéticos del desplazamiento de la movilidad, inmunoensayos para la unión a la proteína, ensayos funcionales (ensayos de fosforilación, etc.) y lo similar. La determinación de la unión del agente mitótico a la KSP puede hacerse de varias maneras. En una modalidad preferida, el agente mitótico (el compuesto de la invención) se marca, por ejemplo, con un fragmento fluorescente o radiactivo y la unión se determina directamente. Por ejemplo, esto puede hacerse uniendo toda o una porción de la KSP a un soporte sólido, agregando un agente mitótico marcado (por ejemplo, un compuesto de la invención, en el cual al menos un átomo se ha reemplazado por un isótopo detectabie), lavando el reactivo en exceso y determinando si la cantidad de la marca es aquélla presente en el soporte sólido. Pueden utilizarse varios pasos de bloqueo y lavado, como se conoce en la técnica. Por "marcado", se quiere decir que el compuesto está marcado ya sea directa o indirectamente con una marca, que proporciona una señal detectabie, por ejemplo, un radioisótopo, etiqueta fluorescente, enzima, anticuerpos, partículas tales como partículas magnéticas, etiqueta quimioluminiscente o moléculas de unión específica, etc. Las moléculas de unión específica incluyen pares, tales como biotina y estreptavidina, digoxina y antidigoxina, etc. Para los miembros de la unión específica, el miembro complementario estaría marcado normalmente con una molécula que proporcione la detección, de acuerdo con los procedimientos conocidos, como se expuso anteriormente. La marca puede proporcionar directa o indirectamente una señal detectabie. En algunas modalidades, sólo uno de los componentes se marca. Por ejemplo, las proteínas cinesinas pueden marcarse en las posiciones de la tirosina utilizando 12 l, o con fluoróforos. De manera alterna, más de un componente puede marcarse con diferentes marcas; utilizando 125l para las proteínas, por ejemplo, y un fluoróforo para los agentes mitóticos.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse como competidores para seleccionar los candidatos adicionales del fármaco. "Agente bioactivo candidato" o "candidato del fármaco" o sus equivalentes gramaticales, como se utilizan aquí, describen cualquier molécula, por ejemplo, proteína, oligopéptido, molécula orgánica pequeña, polisacárido, polinucleótido, etc., a ser probada para la bioactividad. Pueden ser capaces de alterar directa o indirectamente el fenotipo de la proliferación celular o la expresión de una secuencia de proliferación celular, incluyendo tanto secuencias de ácidos nucleicos como secuencias de proteínas. En otros casos, se selecciona la alteración de la proliferación celular por la unión y/o actividad de la proteína. Pueden realizarse selecciones de esta clase en la presencia o ausencia de microtúbulos. En el caso en donde se selecciona la unión o la actividad de la proteína, las modalidades preferidas excluyen las moléculas que ya se sabe que se unen a esa proteína particular, por ejemplo, estructuras poliméricas tales como microtúbulos, y fuentes de energía tales como el ATP. Las modalidades preferidas de los ensayos presentes incluyen los agentes candidatos que no se unen a la proteína de la proliferación celular en su estado natural endógeno, denominados aquí como agentes "exógenos". En otra modalidad preferida, los agentes exógenos incluyen además, anticuerpos para la KSP. Los agentes candidatos pueden abarcar numerosas clases químicas, aunque típicamente son moléculas orgánicas, de manera preferida, compuestos orgánicos pequeños que tienen un peso molecular mayor que 100 y menor que aproximadamente 2,500 daltons. Los agentes candidatos comprenden grupos funcionales necesarios para la interacción estructural con las proteínas, particularmente enlaces de hidrógeno y enlaces lipofílicos, e incluyen típicamente, al menos un grupo amina, carbonilo, hidroxilo, éter o carboxilo, de manera preferida, al menos dos de los grupos químicos funcionales. Los agentes candidatos comprenden con frecuencia estructuras cíclicas de carbono o heterocíclicas y/o estructuras aromáticas o poliaromáticas sustituidas con uno o más de los grupos funcionales anteriores. Los agentes candidatos también se encuentran entre las biomoléculas, incluyendo péptidos, sacáridos, ácidos grasos, esferoides, purinas, pirimidinas, derivados, análogos estructurales o combinaciones de los mismos. Los péptidos son particularmente preferidos. Los agentes candidatos se obtienen de una amplia variedad de fuentes, incluyendo las bibliotecas de compuestos naturales o sintéticos. Por ejemplo, están disponibles numerosos medios para la síntesis aleatoria y dirigida de una amplia variedad de compuestos orgánicos y biomoléculas, incluyendo la expresión de oligonucleótidos aleatorios. De manera alterna, las bibliotecas de compuestos naturales en la forma extractos micóticos, de plantas y animales están disponibles o se producen fácilmente. Además, las bibliotecas y compuestos naturales o producidos sintéticamente se modifican fácilmente a través de medios químicos, físicos y bioquímicos convencionales. Los agentes farmacológicos conocidos pueden someterse a modificaciones químicas aleatorias o dirigidas, tales como acilación, alquilación, esterificación, acidificación, para producir análogos estructurales. Pueden hacerse ensayos de selección competitivos, combinando la KSP y un candidato del fármaco en una primera muestra. Una segunda muestra comprende un agente mitótico, KSP y un fármaco candidato. Esto puede realizarse en la presencia o ausencia de microtúbulos. La unión del candidato del fármaco se determina para ambas muestras, y un cambio o diferencia en la unión entre las dos muestras indica la presencia de un agente capaz de unirse a la KSP y potencialmente, modular su actividad. Esto es, si la unión del candidato del fármaco es diferente en la segunda muestra, con relación a la primera muestra, el candidato del fármaco es capaz de unirse a la KSP. En una modalidad preferida, la unión del agente candidato se determina a través del uso de ensayos de unión competitivos. En esta modalidad, el competidor es un fragmento de unión que se sabe que se une a la KSP, tal como un anticuerpo, péptido, compañero de unión, ligando, etc. Bajo ciertas circunstancias, puede haber una unión competitiva entre el agente candidato y el fragmento de unión, con el fragmento de unión que desplaza al agente candidato. En una modalidad, el agente candidato está marcado. Ya sea el agente candidato o el competidor, o ambos, se agregan primero a la KSP durante un tiempo suficiente para permitir la unión, si está presente. Pueden realizarse incubaciones a cualquier temperatura que facilite la actividad óptima, típicamente entre aproximadamente 4 y aproximadamente 40°C. Los periodos de incubación se seleccionan para una actividad óptima, pero también pueden optimizarse para facilitar una selección de alto rendimiento. Típicamente, entre 0.1 y 1 hora será suficiente. El reactivo en exceso generalmente se elimina o se lava. El segundo componente se agrega a continuación, y se sigue la presencia o ausencia del componente marcado, para indicar la unión. En una modalidad preferida, el competidor se agrega primero, seguido por el agente candidato. El desplazamiento de) competidor es una indicación de que el agente candidato se está uniendo a la KSP y por lo tanto, es capaz de unirse a, y potencialmente, modular la actividad de la KSP. En esta modalidad, cualquier componente puede marcarse. Así, por ejemplo, si el competidor está marcado, la presencia de la marca en la solución de lavado, indica el desplazamiento por el agente. De manera alterna, si el agente candidato está marcado, la presencia de la marca en el soporte indica el desplazamiento. En una modalidad alterna, el agente candidato se agrega primero, con incubación y lavado, seguido por el competidor. La ausencia de la unión por el competidor puede indicar que el agente candidato está unido a la KSP con una afinidad mayor. Así, si el agente candidato está marcado, la presencia de la marca en el soporte, junto con una falta de unión del competidor, puede indicar que el agente candidato es capaz de unirse a la KSP.
Puede ser valioso identificar el sitio de unión de la KSP. Esto puede hacerse de varias formas. En una modalidad, una vez que se ha identificado que la KSP se une al agente mitótico, la KSP se fragmenta o modifica y los ensayos se repiten para identificar los componentes necesarios para la unión. La modulación se prueba seleccionando los agentes candidatos capaces de modular la actividad de la KSP, que comprende los pasos de combinar un agente candidato con KSP, como anteriormente, y determinar una alteración en la actividad biológica de la KSP. Así, en esta modalidad, el agente candidato debe unirse a la KSP (aunque esta puede no ser necesario), y alterar su actividad biológica o química, como se define aquí. Los métodos incluyen tanto métodos de selección in vitro como selección in vivo de las células, para las alteraciones en la distribución del ciclo celular, la viabilidad celular, o la presencia, morfología, actividad, distribución o cantidad de husos mitóticos, como se expuso de manera general anteriormente. De manera alterna, puede utilizarse una selección diferencial para identificar los candidatos del fármaco que se unen a la KSP nativa, pero que no se unen a la KSP modificada. Pueden utilizarse controles positivos y negativos en los ensayos. De manera preferida todas las muestras de control y de prueba se realizan al menos por triplicado, para obtener resultados estadísticamente significativos. La incubación de todas las muestran es durante un tiempo suficiente para la unión del agente a la proteína. Después de la incubación, todas las muestras se lavan para liberarlas del material no unido específicamente y se determina la cantidad de unión, generalmente del agente marcado. Por ejemplo, cuando se emplea una radiomarca, las muestras pueden contarse en un contador de centelleo para determinar la cantidad de compuesto unido. Puede incluirse una variedad de otros reactivos en los ensayos de selección. Estos incluyen reactivos tales como sales, proteínas neutras, por ejemplo, albúmina, detergentes, etc., que pueden utilizarse para facilitar la unión proteína-proteína óptima y/o reducir las interacciones no específicas o de fondo. También, pueden utilizarse reactivos que de otra manera mejoren la eficiencia del ensayo, tales como inhibidores de la proteasa, inhibidores de la nucleasa, agentes antimicrobianos, etc. La mezcla de componentes puede agregarse en cualquier orden que proporcione la unión requerida. Estos y otros aspectos de la invención serán evidentes a partir de las enseñanzas contenidas aquí.
Ensayos Los compuestos de la presente invención descritos en los Ejemplos, se probaron mediante los ensayos descritos a continuación, y se encontró que tienen actividad inhibidora de la cinesina. Otros ensayos se conocen en la literatura y puede realizarse fácilmente por aquéllos con experiencia en la técnica (véase, por ejemplo, la Publicación del PCT WO 01/30768, Mayo 3, 2001 , páginas 18-22).
I. Ensayo ln Vitro de la Cinesina ATPasa Clonación y expresión del dominio motor de la KSP humana etiquetado con poli-histidina (KSP (367H)) Los plásmidos para la expresión del constructo del dominio motor de la KSP humana se clonaron mediante PCR utilizando un constructo de la KSP humana de longitud completa pBluescript (Blangy et al., Cell, vol. 83, pp 1 159-1169, 1995) como un patrón. El cebador N terminal 5'-GCAACGATTAATATGGCGTCGCAGCCAAATTCGTCTGCGAAG (SEQ. ID. NO.:1 ) y el cebador C terminal 5 -GCAACGCTCGAGTCAGTGAT G ATG GTGGTGATG CTGATTCACTTC AG GCTTATTCAATAT (SEQ. ID. NO.:2) se utilizaron para amplificar el dominio motor y la región del enlazante del cuello. Los productos de la PCR se digirieron con Asel y Xhol, ligados en el producto de digestión Ndel/Xhol de pRSETa (Invitrogen) y se transformaron en E. coli BL21 (DE3). Las células crecieron a 37°C a una OD6oo de 0.5. Después de enfriar el cultivo a temperatura ambiente, se indujo la expresión de la KSP con 100µ de IPTG y la incubación continuó durante la noche. Las células se granularon mediante centrifugación y se lavaron una vez con PBS enfriado con hielo. Los granulos se congelaron de manera instantánea y se almacenaron a -80°C.
Purificación de la Proteína Los granulos celulares se descongelaron en hielo y se resuspendieron en amortiguado de lisis (K-HEPES 50mM, pH 8.0, KCI 250mM, Tween al 0.1 %, imidazol 10m , Mg-ATP 0. 5mM, P SF 1m , bencimidina 2mM, cóctel 1x de inhibidor completo de la proteasa (Roche)). Las suspensiones celulares se incubaron con 1 mg/ml de lisozima y ß-mercaptoetanol 5mM en hielo durante 10 minutos, seguido por sonicación (3x 30 segundos). Todos los procedimientos posteriores se realizaron a 4°C. Los lisados se centrifugaron a 40,000x g durante 40 minutos. Los sobrenadantes se diluyeron y cargaron en una columna SP Sepharose (Pharmacia, cartucho de 5ml) en amortiguador A (K-HEPES 50mM, pH 6.8, MgCI2 1mM, EGTA 1 mM, Mg-ATP 10µ?, DTT 1mM) y se eluyeron con un gradiente de KCI de 0 a 750mM en amortiguador A. Las fracciones que contienen KSP se reunieron e incubaron con resina Ni-NTA (Qiagen) durante una hora. La resina se lavó tres veces con amortiguador B (amortiguador de Lisis menos PMSF y cóctel de inhibidor de la proteasa), seguido por tres incubaciones y lavados de 15 minutos con amortiguador B. Finalmente, la resina se incubó y lavó durante 15 minutos, tres veces, con amortiguador C (igual que el amortiguador B, excepto por el pH 6.0) y se vertió en una columna. La KSP se eluyó con amortiguador de elución (idéntico al amortiguador B, excepto por KCI 150mM e imidazol 250mM). Las fracciones que contienen KSP se reunieron, se pusieron en sucrosa al 10% y se almacenaron a -80°C.
Los microtübulos se prepararon de tubulina aislada de cerebro bovino. La tubulina purificada (> 97% libre de MAP) a 1 mg/ml se polimeriza a 37°C en la presencia de 10 µ? de paclitaxel, DTT 1 mM, GTP 1 mM en amortiguador BRB80 (K-PIPES 80 mM, EGTA 1mM, MgCI2 1 mM a pH 6.8). Los microtübulos resultantes se separaron de la tubulina no polimerizada mediante centrifugación y se retiraron del sobrenadante. El gránulo, que contiene los microtübulos, se resuspende suavemente en paclitaxel 10 µ?, DTT 1 mM, 50 µg/ml de ampicilina, y 5 µg/ml de cloramfenicol en BRB80. El dominio motor de la cinesina se incuba con los microtúbulos, ATP 1 mM (1 :1 MgCI2:Na-ATP), y el compuesto a 23°C en amortiguador que contiene K-HEPES 80 mM (pH 7.0), EGTA 1 mM, DTT 1 mM, MgCI2 1 mM y KCI 50 mM. La reacción se termina por una dilución de 2-10 veces con una composición final del amortiguador de HEPES 80 mM y EDTA 50 mM (o, de manea alterna, con una adición 1 :1 de volumen de reacción a amortiguador de paro (KCI 1.8M y EDTA 50 mM)). El fosfato libre de la reacción de hidrólisis del ATP se mide vía un ensayo de rojo de quinaldina/molibdato de amonio, agregando 1.5 veces el volumen del extinguidor C (por ejemplo, a una mezcla de 40 µ? del volumen de reacción + 40 µ? de amortiguador de paro, se le agregan a continuación 120 µ? de extinguidor C). El extinguidor A contiene 0.1 mg/ml de rojo de quinaldina y alcohol polivinílico al 0.14%; el extinguidor B contiene tetrahidrato de molibdato de amonio 12.3 mM en ácido sulfúrico 1.15 M. El amortiguador C es una relación 2:1 de extinguidor A:extinguidor B. la reacción se incuba durante 5-10 minutos a 23°C, y la absorbancia del complejo de fosfo-molibdato se mide a 540 nm. Los compuestos 1-6, 2-6 a 2-14, 3-2, 4-2 a 4-7, 5-4, 6-1 a 6-7, 7-2, 8-2, 9-1 , 10-1 a 10-3,1 1-1 , 12-1 ,13-1, 14-1 a 14-2, 15-1 a 15-86, 16-1 a 16- 16, 17-5 a 17-13, 18-4, 18a-6, 18b-8, 18-5 a 18-16, 19-2 a 19-15, 20-10 a 20- 1 1 , 21-4 a 21-7, 22-1 a 22-8, 24-1 a 24-9, 25-2 a 25-16, 26-2 a 26-7, 27-2 a 27-7, 28-2 a 28-18, 29-5 a 29-14, 30-2 a 30-21 , 31-2 a 31-3, 32-3 a 32-3, 33-1 a 33-6, 334-2 a 34-11 , 35-2 a 35-11 , 36-2 a 36-6, 37-1 a 37-8, 38- , 39-2 a 39-8, 40-2 a 40-8 y 41-2 a 41-4 en los Ejemplos, se probaron en el ensayo anterior, y se encontró que tienen una CI50 = 50µ?.
II. Ensayo de Proliferación Celular Las células se colocaron en placas en platos de cultivo de tejido de 96 pozos, a densidades que permiten el crecimiento logarítmico durante el curso de 24, 48 y 72 horas y se dejaron adherir durante la noche. Al siguiente día, los compuestos se agregan en una titulación logarítmica media de 10 puntos a todas las placas. Cada serie de titulación se realiza por triplicado, y una concentración constante de DMSO al 0.1 % se mantiene a través del ensayo. También se incluyen los controles de DMSO al 0.1% solo. Cada serie de dilución del compuesto se hace en un medio sin suero. La concentración final del suero en el ensayo es de 5% en un volumen de medio de 200 µ?. Se agregan veinte microlitros de reactivo de tinción de azul de Alamar a cada pozo de muestra y de control en la placa de titulación a 24, 48 ó 72 después de la adición del fármaco y se regresan a la incubación a 37°C. La fluorescencia del azul de Alamar se analiza 6-12 horas más tarde en un lector de placas CytoFluor II, utilizando una excitación de la longitud de onda de 530-560 nanómetros, emisión a 590 nanómetros. Una EC50 citotóxica se deriva graficando la concentración del compuesto en el eje x y un porcentaje de inhibición promedio del crecimiento celular para cada punto de titulación en el eje y. El crecimiento de las células en los pozos de control que se han tratado con el vehículo solo se define como el crecimiento del 100% para el ensayo, y el crecimiento de las células tratadas con los compuestos se compara con este valor. Se utilizó un programa interno patentado para calcular los valores del porcentaje de citotoxicidad y los puntos de inflexión utilizando un ajuste de la curva logístico de 4 parámetros. El porcentaje de citotoxicidad de define como: % c!totoxicidad:(FluorescenciaCOntro!)-Fluorescencia muestra)x100x(Fluorescenciacontroi)"1 El punto de inflexión se reporta como la EC50 citotóxica.
III. Evaluación de la detención mitótica y de la apoptosis mediante FACS Se utilizó el análisis FACS para evaluar la capacidad de un compuesto para detener las células en mitosis y para inducir la apoptosis, midiendo el contenido de ADN en una población de células tratadas. Las células se sembraron a una densidad de 1.4x106 células por 6cm2 de plato de cultivo de tejido y se dejaron adherir durante la noche. Las células se trataron a continuación con vehículo (DMSO al 0.1%) o una serie de titulación del compuesto durante 8-16 horas. Después del tratamiento, las células se recolectaron mediante tripsinización en los tiempos indicados y se granularon mediante centrifugación. Los gránulos celulares se enjuagaron en PBS y se fijaron en etanol al 70% y se almacenaron a 4°C durante la noche o más. Para el análisis FACS al menos 500,000 células fijas se granularon y el etanol al 70% se eliminó mediante aspiración. Las células se incubaron a continuación durante 30 minutos a 4°C con RNasa A (50 unidades Kunitz/ml) y yoduro de propidio (50 µ?/???), y se analizaron utilizando un FACSCaliber de Becton Dickinson. Los datos (de 10,000 células) se analizaron utilizando un programa de modelado del análisis del ciclo celular Modfit (Verity Inc.). Una EC50 para la detención mitótica se deriva graficando la concentración del compuesto en el eje x y el porcentaje de células en la fase G2/M del ciclo celular para cada punto de titulación (medido por la fluorescencia del yoduro de propidio) en el eje y. El análisis de los datos se realiza utilizando un programa SigmaPlot para calcular un punto de inflexión utilizando un ajuste de la curva logístico de 4 parámetros. El punto de inflexión se reporta como la EC50 para la detención mitótica. Se utiliza un método similar para determinar la EC50 del compuesto para la apoptosis. Aquí, el porcentaje de células apoptóticas en cada punto de titulación (determinado por la fluorescencia del yoduro de propidio) se gráfica en el eje y y un análisis similar se lleva a cabo como se describió anteriormente.
VI. Microscopía de Inmunofluorescencia para Detectar los Husos Monopolares Los métodos para la tinción con inmunofluorescencia del ADN, la tubulina y la pericentrina son esencialmente como se describen en Kapoor et al. (2000) J. Cell Biol. 50: 975- 988. Para los estudios del cultivo celular, las células se colocaron en placas en portaobjetos de vidrio tratados en una cámara de cultivo de tejido y se dejaron adherir durante la noche. A continuación, las células se incubaron con el compuesto de interés durante 4 a 16 horas. Después de que termina la incubación, el medio y el fármaco se aspiran y la cámara y la junta hermética se retiran del portaobjetos de vidrio. A continuación, las células se permeabilizan, se fijan, se lavan y se bloquean para la unión no específica del anticuerpo, de acuerdo al protocolo de referencia. Secciones del tumor incluidas en parafina se desparafinizaron con xileno y se rehidrataron a través de una serie de etanol antes del bloqueo. Los portaobjetos se incubaron en anticuerpos primarios (anticuerpo monoclonal anti- -tubulina de ratón, clona DM1 A de Sigma, diluido 1 :500; anticuerpo poüclonal anti-pericentrina de conejo, de Covance, diluido :2000) durante la noche a 4°C. Después del lavado, los portaobjetos se incubaron con los anticuerpos secundarios conjugados (IgG anti-ratón de asno conjugada con FITC para la tubulina; IgG anti-conejo de asno conjugada con rojo de Texas para la pericentrina) diluidos a 15 µg/m durante una hora a temperatura ambiente. A continuación los portaobjetos se lavaron con y se contratiñeron con Hoechst 33342 para visualizar el ADN. Se forman imágenes de las muestras inmunoteñidas con un objetivo de inmersión en aceite 100x en un microscopio de epifluorescencia Nikon utilizando un programa de formación de imágenes y de desconvolución Metamorph.
EJEMPLOS Los ejemplos proporcionados pretenden ayudar en el entendimiento adicional de la invención. Los materiales, especies y condiciones particulares empleados, pretenden ser ilustrativos de la invención y no limitantes del alcance razonable de la misma.
ESQUEMA DE REACCION 1 Paso 1 : Tetrafluoroborato de 2-cloro-5-fluorobencendiazonio (1-1) Se agregó tetrafluoroborato de nitrosonio (802 mg, 6.87 mmoles) a una solución de 2-cloro-5-fluoroanílina (1.00 g, 6.87 mmoles) en acetonitrilo (50 mL) a 0°C. La mezcla resultante se agitó durante 1 hora, a continuación se diluyó con éter etílico (150 mL). El precipitado se filtró y se secó al aire para dar el tetrafluoroborato de 2-cloro-5-fluorobencendiazonio (1-1) como un sólido blanco mate. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8.66 (ddd, 1 H, J = 6.7, 2.1 , 1.0 Hz), 8.16 (m, 2H).
Paso 2: 3-(2-cloro-5-fluorofenil)-2.3-dihidro-1 H-pirrol-1-carboxilato de ter-butilo (1-2) Se agregó acetato de paladio (II) (24 mg, 0.11 mmoles, 0.020 equivalentes) a una mezcla desoxigenada agitada vigorosamente de 2,5-dihidro-1H-pirrol-1-carboxilato de ter-butilo (900 mg, 5.32 mmoles) y tetrafluoroborato de 2-cloro-5-fluorobencendiazonio (1-1,1.30 g, 5.32 mmoles) en agua y teíracloruro de carbono (1:1 , 50 mL) a 23°C, y la mezcla resultante se agitó durante 20 horas. La mezcla de reacción se dividió entre una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio (150 mL) y acetato de etilo (2 x 150 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se disolvió en tolueno (100 mL), y la solución resultante se concentró in vacuo para facilitar la eliminación azeotrópica del agua residual. A continuación se agregaron secuencialmente 2,6-lutidina (1.24 mL, 10.6 mmoles, 2.00 equivalentes) y anhídrido trifiuoroacético (0.558 mL, 2.66 mmoles, 0.500 equivalentes) a una solución del residuo en tolueno (100 mL) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 8 horas, a continuación se calentó a 23°C y se agitó durante 8 horas adicionales. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 hora, a continuación se enfrió a 23°C y se concentró. El residuo se dividió entre acetato de etilo (100 mL) y una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio (100 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (hexanos ¡nicialmente, graduando a 60% de EtOAc en hexanos) para dar el 3-(2-cloro-5-fluorofenil)-2,3-dihidro-1 H-pirrol-1-carboxilato de ter-butilo (1-2) como un aceite anaranjado. LRMS m/z (M+H-CH3) 283.0 encontrado, 283.1 requerido.
Paso 3: 4-(2-cloro-5-fluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-carboxilato de ter-butilo (1-4) Se agregó ths(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (20 mg, 0.22 mmoles, 0.020 equivalentes) a una mezcla desoxigenada de 3-(2-cloro-5-fluorofenil)-2,3-dihidro-1H-pirrol-1-carboxilato de ter-butilo (1-2, 330 mg, 1. 1 mmoles, 1 equivalente), tetrafluoroborato de bencendiazonio (1-3, preparado a partir de anilina mediante el método descrito para 1-1 , 213 mg, 1.11 mmoles, 1.00 equivalente), y trihidrato de acetato de sodio (459 mg, 3.32 mmoles, 3.00 equivalentes) en acetonitrilo (20 mL) a 23°C. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas, a continuación se dividió entre una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio (50 mL) y acetato de etilo (2 x 70 ml_). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (hexanos inicialmente, graduando a 40% de hexanos en EtOAc) para proporcionar el 4-(2-cloro-5-fluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-carboxilato de ter-butilo (1-4) como un aceite anaranjado oscuro. LRMS m/z (M+H-CH3) 359.0 encontrado, 359.1 requerido.
Paso 4: 4-(2-cloro-5-fluorofenilV2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol Se agregó ácido trifluoroacético (10 mL) a una solución de 4-(2-cloro-5-fIuorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro- H-pirrol-1-carboxilato de ter-butilo (1-4, 320 mg, 0.856 mmoles, 1 equivalente) en diclorometano (40 mL) a 23°C, y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos, a continuación se concentró para dar 4-(2-cloro-5-fluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro- H-pírrol (1-5) como una sal de TFA (aceite marrón). LRMS m/z (M+H) 274.1 encontrado, 274.1 requerido.
Paso 5: 4-(2-cloro-5-fluorofenin-N.N-dimetil-2-fenil-2.5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida (1-6) Se agregaron trietilamina (0.600 mL, 4.28 mmoles, 5.00 equivalentes) y cloruro de dimetilcarbamoilo (0.080 rnL, 0.86 mmoles, 1.00 equivalente) a una solución de 4-(2-cloro-5-fluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1H-pirrol (1-5, sal de TFA, 0.856 mmoles, 1 equivalente) en diclorometano (50 mL) a 23°C, y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas, a continuación se concentró. El residuo se dividió entre solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio (75 mL) y acetato de etilo (100 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se suspendió en éter etílico (2 mL) y el precipitado se filtró para proporcionar la 4-(2-cloro-5-fluorofenil)-N, N-dimetil-2-fenil-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-carboxamida (1-6) como un sólido blanco mate. H R N (500 MHz, CDCI3) d 7.40-7.30 (m, 5H), 7.26 (m, 1H), 7.03 (dd, 1H, J = 9.0, 2.9 Hz), 6.97 (m, 1H), 6.24 (m, 1H), 6.15 (m, 1H), 4.86 (ddd, 1H, J = 13.9, 5.6, 2.2 Hz), 4.49 (dt, 1H, J = 13.9, 2.0 Hz), 2.86 (s, 6H). LRMS m/z (M+H) 345.0 encontrado, 345.1 requerido.
ESQUEMA DE REACCION 2 • · HPLC. . quíra; ·.·.'.·.'.·.'.'.· -. . .·.·. . . / ¦ ¦ ¦~ — ¦ — ji» '·' ¦ '· ':-jsj' · · ' · ¿-7· enantiómero Paso : 2,5-difluorotetrafluoroborato de bencendíazonio (2-n Se agregó tetrafluoroborato de nitrosonio (905 mg, 7.75 mmoles, 1.00 equivalente) a una solución de 2,5-difluoroanilina (0.780 mL, 7.75 mmoles, 1 equivalente) en acetonitrilo (50 mL) a 0°C. La mezcla resultante se agitó durante 1 hora, a continuación se diluyó con éter etílico (150 mL). El precipitado se filtró y se secó al aire para dar el 2,5- difluorotetrafluoroborato de bencendíazonio (2-1) como un sólido tostado. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8.54 (m, 1H), 8.24 (m, 1H), 7.95 (m, 1H).
Paso 2: 3-(2,5-difluorofenil)-2,3-dihidro-1 H-pirrol-1-carboxilato de ter-butilo (2-2) Se agregó acetato de paladio (II) (67 mg, 0.30 mmoles, 0.020 equivalentes) a una mezcla desoxigenada agitada vigorosamente de 2,5-dihidro-1H-p¡rrol-1-carbox¡lato de ter-butilo (2.59 mL, 15.0 mmoles, 1 equivalente) y 2,5-difluorotetrafluoroborato de bencendíazonio (2-1 , 3.42 g, 15.0 mmoles, 1.00 equivalente) en agua y tetracloruro de carbono (1:1, 150 mL) a 23°C, y la mezcla resultante se agitó durante 20 horas. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo se dividió entre acetato de etilo (300 mL) y una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio (75 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera, a continuación se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se disolvió en tolueno (200 mL), y la solución resultante se concentró in vacuo para facilitar la eliminación azeotrópica del agua residual. A continuación se agregaron secuencialmente 2,6-lutidina (3.50 mL, 30.0 mmoles, 2.00 equivalentes) y anhídrido trifluoroacético (1.48 mL, 10.5 mmoles, 0.700 equivalentes) a una solución del residuo en tolueno (100 mL) a -10°C. La mezcla resultante se dejó calentar a 10°C durante 16 horas, a continuación se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se dejó enfriar a 23°C, a continuación se concentró. El residuo se dividió entre acetato de etilo (300 mL) y la solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio (150 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (hexanos inicialmente, graduando a 20% de EtOAc en hexanos) para dar el 3-(2,5-difluorofenil)-2,3-dihidro-1 H-pirrol-1-carboxilato de ter-butilo (2-2) como un aceite rojo. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) rotámero mayor: d 7.03-6.84 (m, 3H), 6.70 (s amplio, 1H), 5.01 (s amplio, 1H), 4.42 (m, 1 H), 4.13 (m, 1 H), 3.60 (m, 1 H), 1.50 (s, 9H).
Paso 3: 4-(2.5-difluorofenin-2-fenil-2.5-dihidro-1 H-pirrol-1-carboxilato de ter-butilo (2-3) Se agregó tris(dibencilidenaceton)dipaladio(0) (59 mg, 064 mmoles, 0.020 equivalentes) a una mezcla desoxigenada de 3-(2,5-difluorofenil)-2,3-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxilato de ter-butilo (2-2, 900 mg, 3.20 mmoles, 1 equivalente), tetrafluoroborato de bencendiazonio (1-3, preparado mediante el método descrito anteriormente para 1-1 , 614 mg, 3.20 mmoles, 1.00 equivalente), y trihidrato de acetato de sodio (1.32 g, 9.60 mmoles, 3.00 equivalentes) en acetonitrilo (70 ml_) a 23°C. La mezcla de reacción se agitó - durante 16 horas, a continuación se dividió entre una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio y acetato de etilo (2 x 70 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (hexanos inicialmente, graduando a 40% de hexanos en EtOAc) para proporcionar el 4- (2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-carboxilato de ter-butilo (2-3) como un aceite anaranjado. LR S m/z (M+H-CH3) 343.0 encontrado, 343.1 requerido.
Paso 4: 4-(2,5-difluorofen¡n-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol (2-4) Se agregó ácido trifluoroacético (20 mL) a una solución de 4- (2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-carbox¡lato de ter-butilo (2-3, 700 mg, 1.96 mmoles, 1 equivalente) en diclorometano (50 mL) a 23°C, y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos, a continuación se concentró para dar 4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol (2-4) como una sal de TFA (aceite marrón). LRMS m/z (M+H) 258.1 encontrado, 258.1 requerido.
Paso 5: 4-(2.5-difluorofenil)-N.N-dimetil-2-fenil-2.5-dihidro- H-pirrol-1-carboxamida (2-5) Se agregaron trieíilamina (1.37 mL, 9.79 mmoles, 5.00 equivalentes) y cloruro de dimetilcarbamoilo (0.180 mL, 1.96 mmoles, 1.00 equivalente) a una solución de 4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1H-pirrol (2-4, 1.96 mmoles) en diclorometano (50 mL) a 23°C, y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas, a continuación se concentró. El residuo se dividió entre una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio (75 mi) y acetato de etilo (100 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó mediante LC de fase inversa (gradiente H2O/CH3CN peso/0.1% de TFA presente) para proporcionar la 4-(2,5-difluorofenil)-N,N-dimetil-2-fenil-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-carboxam¡da (2-5) como un sólido blanco mate. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 7.35-7.29 (m, 4H), 7.25 (m, 1H), 7.05 (m, 1 H), 7.00 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.40 (s amplio, 1H), 6.13 (m, 1H), 4.88 (ddd, 1H, J = 13.7, 5.6, 2.0 Hz), 4.52 (d, 1H, J = 13.7 Hz), 2.88 (s, 6H). LRMS m/z (M+H) 329.1 encontrado, 329.1 requerido.
Paso 6: Enantiómeros de 4-(2,5-difluorofeniQ-N,N-dimetil-2-fenil-2.5-dihidro-1H-pirrol-1-carboxamida (2-6 v 2-7) Resolución de los enantiómeros de la 4-(2,5-d¡fluorofenil)-N,N-dimetil-2-fenil-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-carboxamida (2-5) racémica mediante HPLC quiral de fase normal (columna Chiralcel OD: 0.1% de dietilamina en 40% de etanol en hexanos), proporcionados en orden de elución 2-6 (-) y 2-7 (+)¦ Los siguientes compuestos se prepararon utilizando las anilinas sustituidas apropiadamente en lugar de 2,5-difluoroanilina en el Paso 1 y modificaciones simples del procedimiento anterior.
ESQUEMA DE REACCION 3 Paso 1 : 3-r2-fluoro-5-qrifluorometinfeniin-2,3-dihidro-1 H-pirrol-1-carboxilato de ter-butilo (3-1) Una solución desoxigenada de 2,5-dihidro- H-pirrol-1-carboxilato de ter-butilo (3.38 g, 20.0 mmoles, 10.0 equivalentes), 2-bromo-1 -fluoro-4-(trifluorometil)benceno (486 mg, 2.00 mmoles, 1 equivalente), N,N diisopropiletilamina (1.39 mL, 8.00 mmoles, 4.00 equivalentes), tri-o-tolilfosfina (67 mg, 0.22 mmoles, 0.11 equivalentes), acetato de paladio (II) (22 mg, 0.10 mmoles, 0.050 equivalentes), y carbonato de plata (386 mg, 1.40 mmoles, 0.700 equivalentes) en DMF (8.0 mL) se calentó bajo nitrógeno a 100°C durante 20 horas. La mezcla de reacción se dividió entre una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio (50 mL) y acetato de etilo (50 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró. ??? residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (20% de CH2CI2 en hexanos, graduando a 50% de CH2CI2 en hexanos) para dar el 3-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fen¡l]-2,3-/d¡hidro-1 H-p¡rrol-1-carboxilato de ter-butilo (3-1) como una goma incolora. H RMN (500 MHz, CDCI3) rotámero mayor: d 7.51 (m, 2H), 7.15 (t, 1H, J = 9.1 Hz), 6.74 (s amplio, H), 5.03 (s amplio, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 1.50 (s, 9H).
Paso 2: 3-f2-fluoro-5-(trifluorometinfenin-N,N-dimetil-5-fenil-2,3-dihidro- H-pirrol-1-carboxamida (3-2) La 3-[2-fiuoro-5-(tr¡fluoromet¡l)fenil]-N,N-dimetil-5-fenil-2,3-dih¡dro-1 H-pirrol-1-carboxamida (3-2) se preparó a partir del 3-[2-fluoro-5-(trifiuorometil)fenil]-2,3-dihídro-1H-pirrol-1-carboxilato de ter-butilo (3-1) siguiendo el método del Esquema de Reacción 1. H RMN (500 MHz, CDCI3) d 7.56 (m, 2H), 7.33 (m, 3H), 7.26 (m, 1 H), 7.21 (dd, 1H, J= 10.7,8.8 Hz), 6.46 (s amplio, 1H), 6.15 (m, 1H), 4.93 (ddd, 1H, J = 13.7, 5.6, 2.0 Hz), 4.58 (d, 1H, J = 13.7 Hz), 2.89 (s, 6H). LRMS m/z (M+H) 379.0 encontrado, 379.1 requerido.
ESQUEMA DE REACCION 4 2-2 DMF, 85ÜC : •4-.1 Paso 1 : 4-f2.5-difluorofenil)-2-(3-fluorofenin-2,5-dihidro-1H-pirrol-1 -carboxílato de ter-butilo (4-1) A un matraz secado a la llama, equipado con una barra de agitación se fe agregó 3-(2,5-difluorofenil)-2,3-dihidro-1H-pirrol-1-carboxilato de ter-butilo (2-2, 0.088 g, 0.31 mmoles), 3-fluoro-1-yodobenceno (0.070 g, 0.31 mmoles), trifenilarsina (0.038 g, 0.13 mmoles), tributilamina (0.15 mL, 0.62 mmoles) y DMF anhidro (2.0 mL). La solución resultante se purgó y se llenó con una atmósfera de nitrógeno. Se agregó acetato de paladio (0.014 g, 0.06 mmoles) en una porción, y la reacción se regresó cuidadosamente a una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó bajo nitrógeno durante 24 horas a 65°C. La reacción se diluyó entonces con EtOAc (10 mL) y se vertió en NaHC03 acuoso al 5% en un embudo de separación. La capa orgánica se lavó con salmuera, se separó y se secó sobre sulfato de magnesio. La capa orgánica se filtró a continuación y se concentró para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía instantánea en columna (Si02, gradiente de 0-20% de EtOAc/hexanos) proporcionó el 4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-fluorofenil)-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-carboxilato de ter-butilo (4-1). LRMS m/z (M+H) 361.0 encontrado, 361.1 requerido (M-15). Las transformaciones adicionales siguieron aquéllas descritas en el Esquema de Reacción 1.
Paso 2: 2-(3-fluorofenilV4-(2.5-difluorofenin-N.N-dimetil-2.5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida (4-2) El uso de los procedimientos descritos en los Pasos 4 y 5 del Esquema de Reacción 1 , pero sustituyendo el intermediario 4-1 por el intermediario 1-4, proporciona el compuesto del título. H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.29 (m, 1 H), 7.14-6.90 (m, 6H), 6.37 (m, 1 H), 6.14 (m, 1H), 4.86 (ddd, J = 13.7, 5.5, 1.2 Hz, 1H), 4.51 (d, J= 13.7 Hz, 1H), 2.91 (s, 6H). LRMS m/z ( +H) 347.0 encontrado, 347.1 requerido. Los siguientes compuestos se prepararon mediante simples modificaciones de los procedimientos anteriores.
ESQUEMA DE REACCION 5 Paso 1 : 4-hidrox¡-2-fenilp¡rrol¡din-1-carboxilato de (2S,4S)-ter-butilo (5-2) A un matraz secado a la llama equipado con una barra de agitación se le agregó (2S,4S)-4-{[ter-butil(d¡metil)silil]oxi}-2-fenilpirrolidin-1-carboxilato de ter-butilo (5-1 , preparado a partir del (S)-(-)-4-cloro-3- hidroxibutironitrilo mediante el método de Maeda, et al Synlett 2001 , 1808-1810, 7.8 g, 20.7 mmoles) y acetonitrilo anhidro (20.0 mL). La solución resultante se trató con trifluorohidrato de trietilamina (10.1 mL, 62.0 mmoles) mientras se agita bajo N2. La reacción se agitó 12 horas a 40°C. La reacción se diluyó a continuación con EtOAc (100 mL) y se vertió en NaHC03 acuoso al 5%. Después de que cesó el desprendimiento de gas, la capa orgánica se lavó tres veces adicionales con NaHCÜ3 acuoso al 5%. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para proporcionar el producto crudo. La recristalización se efectuó a partir de EtOAc/hexanos para proporcionar el 4-hidroxi-2-fenilpirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-ter-butilo (5-2) como un sólido blanco cristalino. H RMN (300 MHz, CDCI3) rotámeros d 7.38-7.18 (m, 5H), 4.90 (m, 1 H), 4.42 (m, 1 H), 3.88 (m, 1 H), 3.56 (dd, J= 1 1.5, 4.0 Hz, 1 H), 2.60 (m, H), 2.03 (m, H), 1.50 y 1.20 (s amplio, 9H); MS 208.0 encontrado, 208.1 (M-C(CH3)3) requerido.
Paso 2: 4-oxo-2-fenilpirrolidin-1-carboxilato de (2S)-ter-butilo (5- 3) A un matraz secado a la llama equipado con una barra de agitación se le agregaron 150 mL de diclorometano anhidro, que se enfrió a -78°C. Se agregaron secuencialmente cloruro de oxalilo (3.8 mL, 44 mmoles) y DMSO (4.8 mL, 61 mmoles) y la reacción se agitó durante 10 minutos. El 4-hidroxi-2-fenilpirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-ter-butilo (5-2, 2.28 g, 8.73 mmoles) en 10 mL de diclorometano anhidro se agregó gota a gota y se agitó 1 hora a -78°C. Se agregó trietilamina (12 mL, 87 mmoles) y la reacción se calentó a 0°C durante 1 hora. Tras la consumación, la reacción se lavó con NaHC03 al 5%, salmuera y se secó sobre MgSO-t. La capa orgánica se concentró para proporcionar el 4-oxo-2-fenilpirrolidin-1-carboxilato de (2S)-ter-butilo crudo (5-3). La recristalización se efectuó con EtOAc/hexanos. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.35 (m, 3H), 7.17 (m, 2H), 5.38 (m, 1 H), 4.08 (d, J = 19.5 Hz, 1 H), 3.90 (d, J= 19.3 Hz, 1 H), 3.13 (dd, J= 18.8, 9.8 Hz, 1 H), 2.58. (dd, J= 18.6, 2.4 Hz, 1 H), 1.40 (s amplio, 9H); MS 206.0 encontrado, 206.1 (M-C(CH3)3) requerido.
Paso 3: 2-fenil-4-(r(trifluorometil)sulfonil]oxi)-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-carboxilato de (2S)-ter-butilo (5-4) A un matraz secado a la llama equipado con una barra de agitación se le agregó 4-oxo-2-fenilpirrolidin-1-carboxilato de (2S)-ter-butil cetona (5-3, 0.16 g, 0.62 mmoles) y THF anhidro (2 mL). La solución resultante se enfrió a -78°C, y se trató gota a gota con hexametildisililamida de litio (LHMDS, 0.68 mL, 1M en THF, 0.68 mmoL). La reacción se agitó 1 hora a -78°C, y se agregó N-(5-clorop¡rid¡n-2-il)-1,1 ,1-tr¡fluoro-N-[(trifluorometil) sulfonil]metansulfonamida (0.27 g, 068 mmoles) pura en una porción. La reacción se dejó calendar a 0°C y se agitó 4 horas totales. La reacción se diluyó con Et20 (10mL) y se lavó sucesivamente con H2O (10mL) y salmuera (10 mL). La capa orgánica se secó sobre gS04, se filtró u se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (gradiente de 0- 20% de EtOAc/hexanos, 15 minutos) para proporcionar el 2-fenil-4-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-carboxilato de (2S)-ter-butilo (5-4). 1H R N (300 Hz, CDCI3) rotámero mayor: d 7.30 (m, 5H), 5.72 (m, 1H), 5.48 (m, 1H), 4.42 (m, 2H), 1.18 (s, 9H); MS 379.0 encontrado 379.1 ( -CH3) requerido.
Paso 4: (2S)-4-(2.5-difluorofen¡l)-2-fenil-N,N-dimetil-2,5-dih¡dro-1 H-pirrol-1-carboxamida (2-6) A un matraz secado a la llama equipado con una barra de agitación se le agregó el 2-fenil-4-{[(tr¡fluorometil)sulfonil]oxi}-2,5-dih¡dro-1 H-pirrol-1-carboxilato de (2S)-ter-butilo (5-4, 0.250 g, 0.636 mmoles), ácido 2,5-difluorofenil borónico (0.251 g, 1.59 mmoles), a2C03 (0.202 g, 1.91 mmoles), y LiCI (0.081 g, 1.91 mmoles). Los sólidos se disolvieron en 20 mL de 4:1 D E/H2O y se desgasificaron con nitrógeno. Se agregó Pd(PPh.3) (0.037 g, 0.032 mmoles) y la reacción se selló bajo nitrógeno y se calentó a 90°C durante 2 horas. Tras la consumación, la reacción se dividió entre NaHC03 acuoso al 5% y EtOAc (3 x 50 mL), y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre gS04. Después de la filtración, la capa orgánica se concentró y purificó vía cromatografía instantánea en columna (Si02, gradiente de 0-20% de EtOAc/hexanos) para proporcionar el 4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-carboxilato de (2S)-ter-butilo (5-5).
Las transformaciones adicionales siguen aquéllas descritas en el Esquema de Reacción 1 para proporcionar el compuesto 2-6. Los siguientes compuestos se prepararon mediante simples modificaciones de los procedimientos anteriores.
ESQUEMA DE REACCION 6 4-(2,5-difluorofen¡n-1-fmet¡lsulfonin-2-fenil-2.5-dihidro-1H-pirrol mi Se agregó cloruro de metansulfonilo (40 L, 0.51 mmoles, 1.00 equivalente) a una solución de 4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol (2-4, 130 mg 0.505 mmoies, 1 equivalente) y trietilamina (350 µ?, 2.52 mmoies, 5.00 equivalentes) en didorometano (30 mL) a 23°C, y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se dividió entre una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio (50 mL) y acetato de etilo (3 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purificó mediante LC en fase inversa (gradiente de H20/CH3CN con/TFA al 0.1% presente) para proporcionar el 4-(2,5-difluorofenil)-1-(met¡lsuifonil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol (6-1) como un sólido tostado. 1H RMN (300 Hz, CDCI3) 8 7.39-7.30 (m, 5H), 7.09 (td, 1H, J = 9.8, 4.6 Hz), 7.01 (m, 2H), 6.36 (s amplio, 1H), 5.76 (m, H), 4.84 (d amplio, 1 H, J = 13.2 Hz), 4.64 (ddd, H, J = 13.2, 5.6, 2.0 Hz), 2.55 (s, 3H). LRMS m/z (M+H) 336.0 encontrado, 336.1 requerido. Los siguientes compuestos se prepararon mediante simples modificaciones del procedimiento anterior.
ESQUEMA DE REACCION 7 2-fr4^2.5-dlfluorofenil 2-fenil-2.5 lihidro-1 H-pirrol-lHllsulfonil) etanamina (7-2) Una solución de hidrato de hidracina (20 µ?_, 0.35 mmoles, 4.0 equivalentes) y 2-(2-{[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il] sulfonil}etil)-1 H-isoindol-1 ,3(2H)-diona (7-1 , preparada mediante el método del Esquema de Reacción 6 a partir del cloruro de sulfonilo correspondiente, 43 mg, 0.087 mmoles, 1 equivalente) en etanol (5 mL) se calentó a reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción se dividió entre una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio (50 mL) y acetato de etilo (3 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purificó mediante LC en fase inversa (gradiente de H2O/CH3CN con/TFA al 0.1 % presente) para proporcionar la 2-{[4~(2,5- difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-il]sulfonil}etanamina (7-2) como una sal de TFA (sólido blanco). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 7.42 (m, 5H), 7.30-7.05 (m amplio, 3H), 6.42 (s amplio, 1 H), 5.93 (m, 1 H), 4.83 (m, 2H), 3.35-3.02 (m amplio, 4H). LRMS m/z ( +H) 365.0 encontrado, 365.1 requerido.
ESQUEMA DE REACCION 8 Paso 1 : 4-(2.5-difluorofenin-2-fenil-1-(vinilsulfonin-2.5-dihidro-1H-pirrol (8-1) La trietilamina (122 µ?_, 0.874 mmoles, 5.00 equivalentes) y el cloruro de 2-cloroetansulfonilo (29 mg, 0.175 mmoles, 1.00 equivalente) se agregaron secuencialmente a una solución de 4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5- dihidro-1 H-pirrol (2-4, 45 mg, 0.175 mmoles, 1 equivalente) en diclorometano ( 0 mL) a 23°C, y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se dividió entre una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio (50 mL) y acetato de etilo (2 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para proporcionar el 4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1-(v¡nilsulfonil)-2,5-dihidro-1 H-pirrol (8-1) como un aceite marrón. LRMS m/z (M+H) 348.0 encontrado, 348.1 requerido.
Paso 2: 2-{r4-(2.5-difluorofenin-2-fenil-2.5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]sulfonil)-N.N-dimetiletanamina (8-2) Se agregó clorhidrato de dimetilamina (7.0 mg, 0.086 mmoles, 1.0 equivalente) a una solución de 4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1-(vinilsulfonil)-2, 5-dihidro-1 H-pirrol (8-1, 30 mg, 0.086 mmoles, 1 equivalente) y N,N-diisopropiietilamina (75 µ?, 0.43 mmoles, 5.0 equivalentes) en diclorometano (5 mL) a 23°C, y la mezcla resultante se agitó durante 16 horas. Se agregó clorhidrato de dimetilamina adicional (21 mg, 0.26 mmoles, 3.0 equivalentes) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas, a continuación se dividió entre una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio (50 mL) y acetato de etilo (3 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purificó mediante LC en fase inversa (gradiente H2O/CH3CN con/TFA al 0.1% presente) para proporcionar la 2-{[4-(2,5-difluorafenil)-2-feni!-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-i!]sulfonil}-N5N-dimetiletanamina (8-2) como una sal de TFA (sólido blanco). H RMN (300 MHz, CD3OD) d 7.43 (m, 5H), 7.30-7.10 (m amplio, 3H), 6.42 (s amplio, 1 H), 5.86 (m, 1H), 4.94-4.74 (m amplio, 2H), 3.46-3.14 (m amplio, 4H), 2.78 (s, 6H). LRMS m/z (M+H) 393.0 encontrado, 393.1 requerido.
ESQUEMA PE REACCION 9 1-acetil-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol (9-1 ) Se agregaron anhídrido acético (44 µ?,, 0.47 mmoles, 2.0 equivalentes) y trietilamína (163 µ?_, 1.17 mmoles, 5.00 equivalentes) secuencialmente a una solución de 4-(2-cloro-5-fIuorofenil)-2-feníl-2,5-dihidro-1 H-pirrol (2-4, 60 mg, 0.233 mmoles, 1 equivalente) en diclorometano (10 mL) a 23°C, y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante LC en fase inversa (gradiente H2O/CH3CN con/TFA al 0.1% presente) para proporcionar el 1-acetil-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol (9-1) como un aceite incoloro.
H RMN (500 MHz, CDCI3) rotámero mayor: d 7.40-7.24 (m, 5H), 7.11-6.94 (m, 3H), 6.38 (s amplio, 1H), 5.69 (s amplio, 1 H), 4.91 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 4.79 (dd, 1 H, J = 15.9, 4.4 Hz), 1.89 (s, 3H). LRMS m/z (M+H) 300.0 encontrado, 300.1 requerido.
ESQUEMA DE REACCION 10 4-(2-cloro-5-fluorofenin-1-pivaloil-2-fenil-2,5-diriidro-1 H-pirrol (10-1} Se agregaron trietilamina (149 µ?, 1.07 mmoles, 10.00 equivalentes) y cloruro de pivaloilo (26 µ?_, 0.214 mmoles, 2.00 equivalentes) secuencialmente a una solución de 4-(2-cloro-5-fluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol (1-5, 0.107 mmoles, 1 equivalente) en diclorometano (10 mL) a 23°C, y la mezcla resultante se agitó durante 20 minutos. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante LC en fase inversa (gradiente H2O/CH3CN con/TFA al 0.1% presente) para proporcionar el 4-(2-cloro-5- fluorofenil)-1-(2,2-d¡metilpropanoil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-p¡rrol (10-1) como un sólido tostado. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.39 (dd, 1H, J = 8.8, 5.2 Hz), 7.33 (m, 4H), 7.26 (m, 1H), 7.05 (dd, 1H, J = 9.2, 3.1 Hz), 6.99 (m, 1H), 6.20 (m, 1 H), 5.98 (m, 1H), 5.00 (m, 2H), 1.28 (s, 9H). LRMS m/z (M+H) 358.0 encontrado, 358.1 requerido. Los siguientes compuestos se prepararon mediante simples modificaciones del procedimiento anterior.
ESQUEMA DE REACCION 11 1-r4-(2.5-difluorofenil)-2-fenil-2.5-dih¡dro-1H-pirrol-1-¡l1-2-metil-1-oxopropan-2-ol (1 -1) Se agregaron N,N-diisopropilet¡lamina (200 µ?, 1.2 mmoles, 5.0 equivalentes) y acetato de 2-cloro-1,1-dimetil-2-oxoetilo (50 µ?_, 0.35 mmoles, 1.5 equivalentes) secuencialmente a una solución de 4-(2,5-dífluorofenil)-2-fenil-2,5-dih¡dro-1H-pirrol (2-4, 60 mg, 0.23 mmoles, 1 equivalente) en diclorometano (12 mL) a 23°C, y la mezcla resultante se agitó durante 35 minutos. La mezcla de reacción se dividió entre una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio (40 mL) y diclorometano (2 x 35 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. Se agregó hidróxido de potasio (65 mg, 1.2 mmoles, 5.0 equivalentes) a una solución del residuo en una mezcla 4:1 de metanol y agua (20 mL) y la mezcla resultante se agitó a 23°C durante 20 horas. La mezcla de reacción se dividió entre una solución medio saturada acuosa de cloruro de sodio (55 mL) y acetato de etilo (50 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó mediante LC en fase inversa (gradiente H2O/CH3CN con/TFA al 0.1% presente) para proporcionar el 1-[4-(2,5- difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-2-metil-1-oxopropan-2-ol (11-1) como un sólido blanco mate. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) d 7.30 (m, 4H), 7.22 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.40 (m, 1H), 5.91 (m, 1H), 5.27 (d, 1H, J= 14.9 Hz), 5.19 (d amplio, 1H, J= 14.9 Hz), 1.43 (s, 3H), 1.41 (s, 3H). LRMS m/z (M+H) 344.1 encontrado, 344.1 requerido. Los siguientes compuestos se prepararon mediante simples modificaciones del procedimiento anterior.
ESQUEMA DE REACCION 12 ¦ 1-[4-(2,5-difluorofenilV2-fenil-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il1-2-metil-1-oxopropan-2-amina ( 2-1) Una solución de N-(ter-butoxicarbonil)-2-metilalanina (65 mg, 0.32 mmoles, 1.5 equivalentes), 4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-d¡hidro- H-pirrol (2-4,55 mg, 0.21 mmoles, 1 equivalente), trietilamina (75 µ?_, 0.54 mmoles, 2.5 equivalentes), y PYBOP (145 mg, 0.279 mmoles, 1.30 equivalentes) en DMF (15 mL) se agitó a 23°C durante 20 horas. Se agregaron trietilamina (75 µ?-, 0.54 mmoles, 2.5 equivalentes) PYBOP (145 mg, 0.279 mmoles, 1.30 equivalentes) adicionales y la mezcla resultante se agitó durante 5 horas. La mezcla de reacción se dividió entre agua (50 mL) y diclorometano (2 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. Una solución del residuo en una mezcla 1 :1 (10 mL) de TFA y diclorometano se agitó durante 1.5 horas, a continuación se concentró. El residuo se purificó mediante LC en fase inversa (gradiente H2O/CH3CN con/TFA al 0.1% presente) para proporcionar la 1-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-metil-1 -oxopropan-2-amina (12-1) como una sal de TFA (aceite amarillo claro). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 7.28-6.98 (m, 8H), 6.33 (s amplio, 1H), 5.90 (m, 1H), 4.89 (m, 4H), 1.66 (s, 3H), 1.61 (s, 3H). LRMS m/z (M+H) 343.1 encontrado, 343.15 requerido.
ESQUEMA DE REACCION 13 4-f2-fluoro-5-¡socianofenit)-N,N-dimetil-2-fenit-2,5-di dro-1 H-pirrol-1 -carboxamida (13-1 ) Una solución desoxigenada de 4-(5-bromo-2-fluorofenil)-N,N-dimetil-2-fenil-2,5-dihidro-1H-pirrol-1 -carboxamida (2-11 , 50 mg, 0.13 mmoles, 1 equivalente), cianuro de zinc (10 mg, 0.85 mmoles, 0.66 equivalentes), tr¡s(dibencilidenaceton)-dipaladio (12 mg, 0.013 mmoles, 0.10 equivalentes), y 1 ,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno (17 mg, 0.031 mmoles, 0.24 equivalentes) en D F (3 mL) se calentó a 110°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se dividió entre salmuera (50 mL) y acetato de etilo (50 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (CH2CI2 inicialmente, graduando a 10% de EtOAc en CH2CI2) para proporcionar la 4-(2-fluoro-5-isocianofenil)-N,N-dimetil-2-fenil-2,5-dihidro-1H-pirrol-1 -carboxamida (13-1 ) como un sólido amarillo. H RMN (500 MHz, CDCI3) d 7.62 (dd, 1H, j = 6.8, 2.0 Hz), 7.59 (m, 1H), 7.33 (m, 4H), 7.26 (m, 1H), 7.22 (dd, 1H, J=10.7,8.8 Hz), 6.49 (s amplio, 1H), 6.16 (m, 1 H), 4.89 (ddd, 1 H, J = 13.7, 5.6, 2.0 Hz), 4.55 (d, 1H, J = 13.7 Hz), 2.89 (s, 6H). LRMS m/z (M+H) 336.05 encontrado, 336.14 requerido.
ESQUEMA DE REACCION 14 4-(215-difluorofen¡l)-2-fenil-1-(trifluoroacetil)-2.5-diriidrQ-1H-pirrol (14-1) Se agregaron ?,?-düsopropiletilamina (190 ?, 1.1 mmoles, 5.0 equivalentes) y cloruro dimetilfosfínico (36 mg, 0.32 mmoles, 1.5 equivalentes) secuencialmente a una solución de la sal de TFA de 4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1H-pirrol (2-4, 55 mg, 0.21 mmoles, 1 equivalente) en dicíorometano (10 mL) a 23°C, y la mezcla resultante se agitó durante 20 horas. La mezcla de reacción se dividió entonces entre una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio (40 mL) y dicíorometano (2 x 35 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purificó mediante LC en fase inversa (gradiente H2O/CH3CN con/TFA al 0.1 % presente) para proporcionar el 4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1-(trifluoroacetil)-2,5-dihidro-1H-pirrol (14-1) como un sólido blanco mate. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) rotámero mayor: d 7.33 (m, 4H), 7.28 (m, 2H), 7.20 (m, 1 H), 7.12 (m, 1H), 6.45 (m, 1H), 5.96 (m, 1 H), 5.14 (d amplio, 1H, J = 14.9 Hz), 5.05 (d amplio, 1H, J = 14.9 Hz). LRMS m/z (M+H) 354.0 encontrado, 354.1 requerido. Los siguientes compuestos se prepararon mediante simples modificaciones del procedimiento anterior.
ESQUEMA DE REACCION 15 : DMFÍ F /CHÓC!? : . : . : . : . : . : . : . ; . : .1. : . : . : . : /' : . : (1SV1-{f4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2.5-dihidro-1H-pirrol-1-il] carbonil}-2- metilpropilamina (15-1) Se agregaron N-(ter-butoxicarbonil)-L-valina (101 mg, 0.464 mmoles, 2.00 equivalentes), PYBOP (243 mg, 0.467 mmoles, 2.00 equivalentes) y trietilamina (0.163 mL, 1.17 mmoles, 5.00 equivalentes) a una solución de 4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1H-pirrol (2-4, 0.233 mmoles, 1 equivalente) en DMF (10 mL) a 23°C, y la mezcla resultante se agitó durante 20 horas. La mezcla de reacción se dividió entre una mezcla 3:1 de una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio y salmuera (50 mL) y acetato de etilo (50 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se disolvió en una mezcla 1:1 de ácido trifluoroacético y diclorometano (10 mL), y la solución resultante se dejó reposar durante 45 minutos, a continuación se concentró. El residuo se purificó mediante LC en fase inversa (gradiente H2O/CH3CN con/TFA al 0.1% presente) para proporcionar la (1S)-1-{[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro- 1 H-pirrol-1-il]carbonil}-2-metilpropilam¡na (15-1) como una mezcla 1 :1 de diastereómeros (goma tostada) (aislada como la sal de TFA). LRMS m/z (M+H) 357.2 encontrado, 357.2 requerido. Los siguientes compuestos se prepararon mediante simples modificaciones del procedimiento anterior. A menos que se indique de otra manera, los compuestos en el cuadro se aislaron como la sal de TFA.
ESQUEMA DE REACCION 16 (1S)-1-(r(2S)-4-(2,5-d¡fluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-in carbonil)-2,2-dímetílpropiíamina (16-1) Una solución de (2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-carboxilato de ter-butilo (5-5, 400 mg, 1.12 mmoles, 1 equivalente) en una mezcla 4:1 de diclorometano y ácido trifluoroacetico (20 mL) se agitó durante 30 minutos, a continuación se concentró. El residuo se secó vía el azeótropo de tolueno (2 x 10 mL), a continuación se disolvió en DMF (5 mL). Se agregaron trietilamina (0.780 mL, 5.60 mmoles, 5.00 equivalentes), N-(ter-butoxicarbonil)-3-metil-L-valina (388 mg, 1.68 mmoles, 1.50 equivalentes) y PYBOP (874 mg, 1.68 mmoles, 1.50 equivalentes) y la mezcla resultante se agitó a 23°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se dividió entre una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio y acetato de etilo (2 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (hexanos inicialmente, graduando a 40% acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el intermediario acoplado protegido con N-Boc deseado, el cual se disolvió en una mezcla 2:1 de diclorometano y ácido trifluoroacético. La solución resultante se dejó reposar durante 30 minutos, a continuación se concentró. El residuo se purificó mediante LC en fase inversa (gradiente H20/CH3CN con/TFA al 0.1 % presente). Las fracciones deseadas se dividieron entre una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio y acetato de etilo (2 x 50 mL), a continuación, las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para proporcionar la (1S)-1 -{[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]carbonil}-2,2-dimetilpropilamina (16-1 ) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) rotámero mayor: d 7.40 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 7.31 (m, 1 H), 7.26 (d, 2H, J= 7.8 Hz), 7.11-6.93 (m, 3H), 6.38 (s, 1 H), 5.81 (m, 1 H), 4.88 (m, 2H), 3.03 (s, 1 H), 1.00 (s, 9H). LRMS m/z (M+H) 371.0 encontrado, 371.2 requerido. Los siguientes compuestos se prepararon mediante simples modificaciones de los procedimientos anteriores. A menos que se indique de otra manera, los compuestos en el cuadro se aislaron como la base libre.
ESQUEMA DE REACCION 17 Paso 1 : 3-(5-cloro-2-fluorofenil)-2.3-dihidro-1 H-pirrol-1-carboxilato de ter-butilo (17-1) Se agregó acetato de paladio (II) (106 mg, 0.473 mmoles, 0.020 equivalentes) a una mezcla desoxigenada agitada vigorosamente de 2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-carboxilato de ter-butilo (4.00 g, 23.6 mmoles, 1 equivalente) y tetrafluoroborato de 5-cloro-2-fluorobencendiazonio (10.4 g, 42.5 mmoles, 1.80 equivalentes) en agua y tetracloruro de carbono (1 :1 , 150 mL) a 23°C, y la mezcla resultante se agitó durante 20 horas. La mezcla de reacción se dividió entre una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio (200 mL) y diclorometano (2 x 200 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se disolvió en tolueno (200 mL), y la solución resultante se concentró in vacuo para facilitar la eliminación azeotrópica del agua residual. Se agregaron entonces, secuencialmente 2,6-lutidina (5.51 mL, 47.3 mmoles, 2.00 equivalentes) y anhídrido trifluoroacético (1.67 mL, 11.8 mmoles, 0.500 equivalentes) a una solución del residuo en tolueno (150 mL) a -20°C. La mezcla resultante se mantuvo a -20°C durante 5 horas, a continuación se dejó calentar lentamente a 23°C. Después de 16 horas a 23°C, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se dejó enfriar a 23°C, a continuación se dividió entre acetato de etilo (100 mL) y una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio (100 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (hexanos inicialmente, graduando a 30% de EtOAc en hexanos) para dar el 3-(5-cloro-2-fIuorofenil)-2,3-dih¡dro-1H-pirrol-1-carbox¡lato de ter-butilo (17-1 ) como un aceite anaranjado. LR S m/z (M+H-CH3) 283.0 encontrado, 283.1 requerido.
Paso 2: 2-(3-(rter-butil(dimetinsilinox¡)fenil)-4-(5-cloro-2-fluorofenin-2.5-dihidro-1 H-pirrol-1-carboxilato de ter-butilo (17-2) Una mezcla desoxigenada de 3-(5-cloro-2-fluorofenil)-2,3-dihidro-1 H-pirrol-1-carboxilato de ter-butilo (17-1, 1.100 g, 3.69 mmoles, 1 equivalente), ter-butil(3-yodofenoxi)dimetilsilano (1.85 g, 5.54 mmoles, 1.50 equivalentes), tributilamina (1.76 mL, 7.39 mmoles, 2.00 equivalentes), trifenilarsina (0.453 g, 1.48 mmoles, 0.400 equivalentes), y acetato de paladio (0.166 g, 0.739 mmoles, 0.200 equivalentes) en DMF (10 mL) se calentó a 65°C durante 20 horas. La mezcla de reacción se dividió entre agua ( 00 mL) y acetato de etilo (2 x 85 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (100% hexanos inicialmente, graduando a 50% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el 2-(3-{[ter-butil(d¡metil)sil¡l]oxi}fenil)-4-(5-cloro-2-fluorofenil)-2,5-dihidro-1 H-pÍTO^ carboxilato de ter-butilo ( 7-2) como un aceite anaranjado. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) rotámero mayor: d 7.11-6.53 (m, 7H), 6.11 (s, 1H), 5.32 (m, 1 H), 4.53 (m, 2H), 1.09 (s, 9H), 0.79 (s, 9H), 0.00 (s, 6H). LRMS m/z (M+H) 504.1 encontrado, 504.2 requerido.
Paso 3: 2-r2-(3(rter-butilídimetinsil¡noxi)fenin-4-(5-cloro-2-fluorofenil)-2.5-dihidro-1H-pirrol-1-ill-1 ,1-dimetil-2-oxoetilcarbamato de ter-butilo (17-3) Una solución de 2-(3-{[ter-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-4-(5-cloro-2-fluorofenil)-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-carboxilato de ter-butilo (17-2, 276 mg, 0.683 mmoles, 1 equivalente), trietilamina (277 mg, 2.73 mmoles, 4 equivalentes), PYBOP (711 mg, 1.37 mmoles, 2 equivalentes) y ácido 2-[(ter-butoxicarbonil)amino]-2-metilpropanoico (278 mg, 1.37 mmoles, 2 equivalentes) en DMF (10 mL) se calentó a 60°C durante 18 horas. La solución se concentró y el residuo se dividió entre acetato de etilo y una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna. La elución con acetato de etilo/hexanos al 10% a acetato de etilo/hexanos al 20% dio el 2-[2-(3{[ter-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-4-(5-cloro-2-fluorofenil)-2,5-dihidro-1H-p il]-1 ,1-dimetil-2-oxoetilcarbamato de ter-butilo (17-3) como una goma amarillo pálido. LR S m/z (M+H) 588.9 encontrado, 589.0 requerido.
Paso 4: 4-(5-cloro-2-fluorofenil)-2-f3-hidroxifenil)-1 -(2-metilalanil)-2.5-dihidro-1 H-p¡rrol (17-4) Una solución de 2-[2-(3{[ter-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-4-(5-cloro-2-fluorofenil)-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il]-1 ,1-dimetil-2-oxoetilcarbamato de ter-butilo (17-3, 247 mg, 0.419 mmoles, 1 equivalente) y ácido trifluoroacético (4 mL) en diclorometano (10 mL) se agitó bajo condiciones ambientales durante 1 hora. La reacción se concentró a 23°C y el residuo se dividió entre acetato de etilo y una solución saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para proporcionar una goma amarilla. Una solución de la goma en metanol (5 mL) se trató con carbonato de potasio (290 mg, 2.10 mmoles, 5.00 equivalentes) y agua (1 mL). La mezcla de reacción se agitó bajo condiciones ambientales durante 2 horas, a continuación se concentró. La solución acuosa se acidificó con una solución acuosa se HC1 1 N a pH 8 y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para proporcionar el 4-(5-cloro-2-fiuorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-1-(2-metilalanil)-2,5-dihidro-1H-pirrol (17-4) como un sólido color crema. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 7.30 (dd, 1 H, J= 6.6, 2.7 Hz), 7.30 (m, 1H), 7.18 (t, 1H, J= 7.8 Hz), 7.05 (t, 1H, J = 9.2 Hz), 6.83 (d amplio, 1H, J = 7.6 Hz), 6.78 (s amplio, 1 H), 6.70 (dd, 1H, J = 8.1 , 1.8 Hz), 6.38 (s, 1 H), 5.92 (s amplio, 1 H), 5.30 (m, 1 H), 5.08 (m, 1 H), 1.46 (s, 6H). LRMS m/z (M+H) 375.0 encontrado, 375.0 requerido.
Paso 5: (2S)-4-(5-cloro-2-fluorofenilV2-f3-hidrox¡fenin-1-(2-metilalanin-2.5-dihidro-1 H-pirrol (17-5) La resolución de los enantiómeros de un 4-(5-cloro-2-fluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-1 -(2-metilalanil)-2,5-dihidro-1 H-pirrol racémico (17-4) mediante HPLC quiral en fase normal (columna Chiraicel OD: dietilamina al 0.1 % en etanol en hexanos al 10% inicialmente, graduando a etanol en hexanos al 30%) proporcionó el (2S)-4-(5-cloro-2-fIuorofenil)-2-(3-hidroxifenil)- 1-(2-metilalan¡l)-2,5-dihidro-1 H-pirrol (17-5) como el primer enantiómero menos(-) que eluye. Los siguientes compuestos se prepararon mediante simples modificaciones de los procedimientos anteriores. A menos que se indique de otra manera, los compuestos en el cuadro se aislaron como la base libre.
ESQUEMA DE REACCION 18 Paso 1 : 1-(r(2S)-4-(2.5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1- incarbonil)-3-met¡l-1 H-imidazol-3-io M8-2) En un matraz secado a la llama equipado con una barra de agitación bajo nitrógeno se cargó 5-5 (0.63 g, 1.75 mmoles) y CH2CI2 anhidro (10 mL). La solución resultante se trató con ácido trifluoroacético (5 mL) y se agitó 1.5 horas a 25°C. Tras la consumación, la reacción se concentró, se tomó en CH2CI2 (50 mL) y se lavó con NaHC03 al 5% (50 mL). La capa orgánica se secó ( gS0 ), se filtró y se concentró bajo presión reducida. La amina libre resultante se disolvió en THF anhidro (10 mL) y se trató con carbonil diimidazol (0.31 g, 1.93 mmoles). La solución resultante se sometió a reflujo 4 horas hasta la consumación. La reacción se concentró, se tomó en EtOAc (50 mL) y se lavó con H2O y salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron. El acil imidazol crudo se disolvió en CH3CN anhidro y se trató con Mel (2.2 mL, 36 mmoles). La solución resultante se agitó a 25°C durante la noche. Tras la consumación, la reacción se concentró para dar 18-2 como un sólido color anaranjado: LRMS m/z (M+H) 365.9 encontrado, 366.1 requerido.
Paso 2: 4- r(,2S)-4-(2.5-difluorofen¡n-2-fenil-2,5-d¡hidro-1 H-pirrol-1-¡ncarbonil}amino)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo (18-3) 18-2 crudo (115 mg, 0.24 mmoles) se suspendió en CH2CI2 anhidro (3 mL) y se trató sucesivamente con 4-amino-1-ter-butiloxicarbonil-piperidina (235 mg, 1.17 mmoles) y Et3N (0.1 mL, 0.7 mmoles). La suspensión se agitó durante 6 horas y se observó la disolución completa. Tras la consumación, la reacción se diluyó además con CH2CI2 (20 mL) y se lavó con HCI 1N para eliminar toda la amina no unida y el Et3N. La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 18-3 crudo como un aceite amarillo: LRMS m/z (M-C(CH3)3+H) 427.9 encontrado, 428.1 requerido.
Paso 3: (2SV4-f2.5-Difluorofen¡n-N-metil-2-fenil-N-DÍperidin-4-yl-2,5- dihidro-1H-pirrol-1-carboxamida (18-4) 18-3 crudo (100 mg, 0.2 mmoles) se disolvió en DMF anhidro (3 mL) y se enfrió a 0°C bajo N2. Se agregó NaH (28 mg, 1.17 mmoles) puro y la reacción se agitó 30 minutos a 0°C. Después del cese del desprendimiento de H2, se agregó Mel (0.15 mL, 2.4 mmoles) y la reacción se agitó 12 horas a 25°C. Tras la consumación, la reacción se diluyó con EtOAc (10 mL), y la capa orgánica se lavó sucesivamente con NH4CI al 5% (1 x 10 mL), H20 (3 x 5 mL) y salmuera (1 x 10 mL). La capa orgánica se secó (MgSC ), se filtró y se concentró bajo presión reducida. El aceite crudo se disolvió en CH2CI2 anhidro (10 mL). La solución resultante se trató con ácido trifluoroacético (5 mL) y se agitó 1 hora a 25°C. Tras la consumación, la reacción se concentró y se sometió directamente a cromatografía en columna en fase inversa para proporcionar 18-4: 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 7.33 (m, 4H), 7.25 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.00 (t, J= 2.7 Hz, 1 H), 5.07 (ddd, J= 14.0, 5.6, 1.7 Hz, 1 H), 4.55 (d, J= 14.0 Hz, 1 H), 3.82 (m, 1 H), 3.40 (m, 2H), 3.03 (dt, J = 12.5,3.9 Hz, 1 H), 2.88 (s, 3H), 2.81 (dt, J = 13.1 ,2.9 Hz, 1 H), 1.90 (m, 4H); LRMS m/z (M+H) 398.0 encontrado, 398.2 requerido.
ESQUEMA DE REACCION 18a - : (2S)-4-(2,5-difluorofeniD-N-metil-2-fen¡l-N-(p¡peridin-4-ilmet¡n-2.5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida (18a-6) A un matraz secado a la llama, purgado con N2, equipado con una barra de agitación, se le agregó 18a-5 (preparado de la misma manera como se muestra en el Esquema de Reacción 18, pero utilizando N-metil-N-(1-aliloxicarbonil-4-p¡perid¡nilmetil)-amina) (22 mg, .044 mmoles) en THF anhidro (1 mL). Se agregó Pd(PPh3)4 (1 mg, .001 mmoles) puro seguido por NaBH4 (3 mg, .088 mmoles) y la reacción se agitó durante la noche a 25°C. Tras la consumación, se agregó piperidina (10 µ?_) y la reacción se diluyó con EtOAc (10 mL), se lavó con NaHC03 acuoso al 5% (10 mL), salmuera (10 mL) y se secó (MgS04). Después de la filtración y la concentración bajo presión reducida, el crudo se sometió a cromatografía en columna en fase inversa para proporcionar 18a-6 puro como la sal de TFA: LRMS m/z (M+H) 412.0 encontrado, 412.2 requerido.
ESQUEMA DE REACCION 18b (2S 4-(5-cloro-2-fluorofen¡n-N-met¡l-2-fenil-N-r(3R)-DÍrrolidin-3-in-2.5-dih¡dro-1H-pirrol-1-carboxamida (18b-8) A un matraz secado a la llama, purgado con N2, equipado con una barra de agitación se le agregó 18b-7 (preparado de la misma manera que se muestra en el Esquema de Reacción 18, pero utilizando N-metil-N-(3-pirolil)-amina) (14 mg, 0.026 mmoles) en CH2CI2 (3 ml_). Enfriar a 0°C antes de la adición de BBr3 (0.10 mL, 0.10 mmoles). La reacción se agitó 1.5 horas a 0°C. Tras la consumación, se agregó piperidina (10 µL) y la reacción se diluyó con CH2CI2 (10 mL), y se lavó con NaHC03 acuoso al 5%. La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía en fase inversa proporcionó 18b-8 como un sólido blanco (aislado como la sal de TFA): 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 11.86 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.30 (m, 7H), 7.08 (m, 1 H), 6.37 (s, 1 H), 5.88 (s, 1H), 4.94 (dd, J=5.4, 13.9 Hz, 1 H), 4.48 (d, J=14.1 , 1H), 3.79 (m, 1H), 3.49 (m, 1 H), 3.36 (s, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.23 (m, 1 H), 1.77 (m, 1 H). LRMS m/z (M+H) 400.0 encontrado, 400.1 requerido. Los siguientes compuestos se prepararon mediante simples modificaciones de los procedimientos anteriores. A menos que se indique de otra manera, los compuestos en el cuadro se aislaron como la base libre.
ESQUEMA DE REACCION 19 Paso 1 : 4-(2.5-d¡fluorofenin-2-fenil-2,5-d¡hidro-1 H-pirrol-1-carboxilato de 4-nitrofenilo (19-1) Un matraz secado a la llama equipado con una barra de agitación bajo nitrógeno se cargó con 2-3 (0.71 g, 1.98 mmoles) y CH2CI2 anhidro (50 mL). La solución resultante se trató con ácido trifluoroacético (10 mL) y se agitó 1 hora a 25°C. Tras la consumación, la reacción se concentró, se captó en CH2CI2 (50 mL) y se lavó con NaHC03 al 5% (50 mL). La capa orgánica se secó (MgS0 ), se filtró y se concentró bajo presión reducida. La amina libre resultante se disolvió en CH2CI2 anhidro (50 mL) y se trató con cloroformiato de p-nitrofenilo (0.44 g, 2.17 mmoles). La solución resultante se agitó 4 horas a 25°C hasta la consumación. La reacción se concentró para dar 19-1 como un aceite amarillo: H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.22 (d, J = 9.4 Hz, 1H), (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.38 (m, 5H), 7.02 (m, 5H), 6.43 (m, 1H), 5.85 (m, 1 H), 4.90 (m, 2H)¡ LRMS m/z (M+H) 422.9 encontrado, 423.1 requerido.
Paso 2: 4-í2.5-difluorofenil)-N-metil-N-r(1-metilDiperidin-3- ¡l)met¡n-2-fenil-2-5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida [ 19-2) 19-1 (20 mg, 0.05 mmoles) se disolvió en DMF anhidro (1.0 mL) en un tubo de reacción para microondas. La solución resultante se trató con 4-aminometil-N,N'-dimetil-piper¡d¡na (13 mg, 0.09 mmoles). La solución se agitó durante 6 minutos a 250°C bajo radiación de microondas. La reacción marrón oscuro se purificó directamente mediante cromatografía en columna en fase inversa para proporcionar la 4-(2,5-difluorofenil)-N-metil-N-[(1-metilpiperidin-3-il)metil]-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida 19-2 (mezcla de cuatro diastereómeros) (aislada como la sal de TFA): LRMS en (M+H) 426.2 encontrado, 426.2 requerido. Los siguientes compuestos se prepararon mediante simples modificaciones de los procedimientos anteriores. A menos que se indique de otra manera, los compuestos en el cuadro se aislaron como la base libre.
ESQUEMA DE REACCION 20 20-5 ESQUEMA DE REACCION 20 (continuación) Paso 1: 2.2,2-tricloro-N-(1-metil-1-fenilprop-2-en¡n-N-(2-metilDrop-2-eninacetamida (20-2) En un matraz secado a la llama equipado con una barra de agitación bajo nitrógeno se cargó Z-3-fenil-buten-1-ol (3.1 g, 21.0 mmoles) y Et2Ü anhidro (100 ml_). La solución resultante se trató con NaH (0.05 g, 2.1 mmoles) y se agitó 30 minutos a 0°C. Se agregó tricloroacetonitrilo (4.12 mL, 41.1 mmoles) a la solución enfriada y se agitó 2 horas adicionales. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, a continuación se agregó pentano (100 mL), que contiene 0.1 equivalentes de metanol, al residuo y se agitó vigorosamente durante 1 hora. La solución resultante se concentró y se lavó con pentano (3 x 20 mL). El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el 2,2,2-tricloroetanimidoato de 2-(E)-3-feniIbut-2-enilo. Se agregó xileno (80 mL) al residuo crudo y la solución se calentó 3 horas a 150°C. La solución caliente se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (SÍÜ2, gradiente de 0-20% de EtOAc/Hexanos) para dar la 2,2,2-tricloro-N-(1-metil-1-fenilprop-2-enil)-N-(2-metilprop-2-enil) acetamida, 20-2. H RMN (300 Hz, CDCI3) d 7.39 (m, 5H), 6.98 (s, 1 H), 6.29 (dd, J=17.4, 10.6 Hz, 1H), 5.30 (d, J=10.6 Hz, 1H), 5.26 (d, J=17.4 Hz, 1H) 1.89 (s, 3H); LRMS m/z (M+H) 294.2 encontrado, 294.6 requerido.
Paso 2: Alil(1-metil-1-fenilprop-2-enil)carbamato de ter-butiío (20- 3) Se agitó tricloroacetamida (20-2) (0.98 g, 3.9 mmoles) durante 72 horas en una solución 1 :1 de NaOH/EtOH 6M (100 mL). La solución se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (S1O2, gradiente del 0-20% de EtOAc/Hexanos). La amina pura se combinó con BOC2O (3.81 g, 17.4 mmoles) y Et3N (1.76 g, 17.4 mmoles) en CH2CI2 (100 mL). La solución se calentó entonces a 35°C durante 24 horas. Se dividió entre NaHCÜ3 acuoso al 5% (150 mL) y EtOAc (3 x 75 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (S1O2, gradiente del 0-20% de EtOAc/Hexanos) para dar el 1-metil-1-fenilprop-2-enilcarbamato de ter-butilo. La amina protegida con BOC se disolvió en DMF anhidro (100 mL) bajo N2 a 0°C. Se agregó NaH (0. 9 g, 7.9 mmoles) y la solución se agitó a 0°C durante 30 minutos. Se agregó bromuro de alilo (1.37 mL, 15.8 mmoles) puro y la reacción se agitó 24 horas a 25°C. La mezcla de reacción se dividió entre NaHCO3 acuoso al 5 % (150 mL) y Et^O (3 x 75 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron a continuación sobre a2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (S1O2, gradiente del 0-20% de EtOAc/Hexanos) para el alil(1-metil-1-fenilprop-2-enil)carbamato de ter-butilo, 20-3. 1H RMN (300 Hz, CDCI3) d 7.20 (m, 5H), 6.34 (dd, J=10.6, 17.4 Hz, 1H), 6.00 (ddt, J=5.8, 11.3, 21.7 Hz, 1H), 5.18 (m, 2H), 5.09 (d, J=20.7 Hz, 1H), 5.01 (d, J=16.8 Hz, 1 H), 4.07 (d, J=5.5 Hz, 2H), 1.76 (s, 3H), 1.19 (s, 9H); LRMS m/z (M+H-C (CH3) 3) 232.1 encontrado, 232.2 requerido.
Paso 3: 2-metil-2-fenil-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-carboxilato de ter-butilo (20-4) Una solución de 20-3 (0.78 g, 2.7 mmoles) y dicloruro de tricidohexilfosfin[1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-4,5-dihidroimidazol-2-iliden][benilidm]rutenio (IV) (0.04 g, 0.05 mmoles) en CH2CI2 (500 mL) se agitó 1 hora a 40°C bajo N2. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (S¡02, gradiente de 0-30% de EtOAc/Hexanos) para dar el 2-metil-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirroI-1 -carboxilato de ter-butilo, 20-4. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.25 (m, 5H), 5.79 (m, 1 H), 5.58 (m, 1 H), 4.32 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 1.8 (s, 3H), 1.5 (s, 9 H); LRMS m/z (M+H) 260.1 encontrado, 260.2 requerido.
Paso 4: 4-hidroxi-2-metil-2-fenilpirrolidin-1-carboxilato de ter-butilo (20-5) Una solución de 20-4 (0.50 g, 1.9 mmoles) en THF anhidro (80 mL) a 0°C se trató con BH3:THF (1.93 mL, 1.9 mmoles), a continuación se agitó durante 1 hora a 25°C. Se agregó agua (0.35 mL, 19.2 mmoles), seguido por NaOH 3 N (0.23 mL, 5.8 mmoles). La solución resultante se enfrió a 0°C antes de la adición de H202 al 30% (0.22 mL, 1.9 mmoles). La reacción se dividió entre NaHC03 acuoso saturado (100 mL) y EtOAc (2 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante columna instantánea (Si02, gradiente de 0-100% de EtOAc/Hexanos) para proporcionar el 4-hidroxi-2- metil-2-fenilpirrolidin-1-carboxilato de ter-butilo, 20-5: LRMS m/z ( +H) 278.2 encontrado, 278.1 requerido.
Paso 5: 2-metil-4-oxó-2-fenilpirrolidin-1-carboxilato de ter-butilo (20-6) En un matraz secado a la llama equipado con una barra de agitación bajo nitrógeno se cargó CH2CI2 anhidro (5 mL). El matraz se sumergió en un baño de enfriamiento a -78°C. Se agregó cloruro de oxalilo (0.24 mL, 2.7 mmoles) puro seguido por DMSO (0.29 mL, 4.1 mmoles) gota a gota. La reacción se agitó 10 minutos a -78°C antes de la adición del alcohol 20-5 (0.19 g, 0.7 mmoles) en CH2CI2 mínimo. La solución resultante se agitó 1 hora adicional a -78°C antes de la adición de Et3N (0.76 mL, 5.4 mmoles) puro y gota a gota. La reacción se calentó a 0°C durante 2 horas. Tras la consumación, la solución de reacción se lavó con NaHCÜ3 acuoso al 5%, se secó (MgS04), se filtró y se concentró. El residuo se llevó crudo a la formación del triflato de vinilo: LRMS m/z (M-C(CH3)3 + H) 220.1 encontrado, 220.2 requerido.
Paso 6: 2-metil-2-fenil-4-(r(trifluorometil)sulfonilloxi)-2.5-d¡hídro- H-pirrol-1-carboxilato de ter-butilo (20-7) A una solución de cetona 20-6 (70 mg, 25 moL) en THF anhidro (2 mL) a -78°C se le agregó LiHMDS (254 mL, 25 moL) y la solución teñida de amarillo resultante se agitó durante 1 hora. Se agregó el reactivo de Comins (110 mg, 28 µ????_) puro y la reacción se dejó calentar a 0°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en un embudo de separación que contiene NH4CI al 5%, y a continuación se extrajo con CH2CI2 (2 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron para proporcionar el triflato crudo 20-7, que se llevó a cabo directamente en el acoplamiento de Suzuki: LRMS m/z (M-CH3 + H) 393.0 encontrado, 393.2 requerido.
Paso 7: 4-(2,5-difluorofenin-2-metil-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-Dirrol- -carboxilato de ter-butilo (20-9) El intermediario 20-7 crudo (100 mg, 25 µ????) en 4:1 DME/H2O desgasificado (2 mL) se trató con ácido 2,5-difluorofenil borónico (20-8, 100 mg, 61 , µ?t???), carbonato de sodio (78 mg, 74 µ????), LiCI (31 mg, 74 µ?-ioL) y Pd(PPh3)4 (13 mg, 12 µ????). La reacción se mantuvo bajo N2 y se calentó a 90°C durante 1 hora. Tras la consumación, la reacción se diluyó con CH2CI2 (10 mL), se lavó con NaHC03 saturado acuoso (10 mL), y salmuera (10mL). La capa orgánica se secó (MgSCU), se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (Si02, gradiente de 0-30% de EtOAc/hexanos) para proporcionar 20-9 puro como un aceite claro: LRMS m/z (M+H) 408.0 encontrado, 408.2 requerido.
Paso 9: 1-acetil-4-(2,5-difluorofenil)-2-metil-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol (20-10 Un matraz secado a la llama equipado con una barra de agitación bajo nitrógeno se cargó con 20-9 (14 mg, 38 µ?t???) y CH2CI2 anhidro (1 ml_). La solución resultante se trató ácido trifluoroacético (0.2 mL) y se agitó 1 hora a 25°C. Tras la consumación, la reacción se concentró, se diluyó con tolueno (5 mL) y se concentró nuevamente. La sal de TFA se suspendió entonces en CH2CI2 a 25°C, y se trató sucesivamente con Et3N (50 µ?, 380 µ?t??!) y anhídrido acético (25 µ?, 20 µp???). Después de 1 hora, la reacción se consumó. La reacción se concentró y la cromatografía instantánea en columna (S1O2, gradiente de 0-50% EtOAc/hexano) proporcionó 20-10 como un aceite claro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.36 (m, 5H), 7.03 (m, 3H), 6.22 (m, 1 H), 4.82 (m, 2H), 2.15 y 2.05 (s, 3H, rotámeros), 1.98 y 1.74 (s, 3H, rotámeros); LRMS m/z (M+H) 314.0 encontrado, 314.2 requerido. El siguiente compuesto se preparó mediante simples modificaciones de los procedimientos anteriores y se aisló como la sal de TFA.
Comp. Estructura Nombre LRMS m/z (M+H) 20-11 (2S)-1-[4-(2,5- LRMN m/z (M+H) : difluorofenil)-2-met¡l- 371.1 encontrado, 2-fen¡l-2,5-dihidro- 371.2 requerido. 1H-pirrol-1-il]-3- metil-1-oxobutan-2- amina ;.;.;.·.·.·.·.·. •.-.???.·.·.
ESQUEMA DE REACCION 21 Paso 1 : (2S/lSM-ffler-butii(dimetil)silinoxi}-2-metil-2-fenilpirrolídin-1-carboxilato de ter-butilo (21-1 ) Una solución de sec-BuLi en ciclohexano (1.4 , 2.65 mL, 3.71 mmoles, 1.40 equivalentes) se agregó a una solución de tetrametiletilendiamina (0.880 mL, 5.83 mmoles, 2.20 equivalentes) y (2S.4S)-4-{[ter-butil(dimetil)silil]oxi}-2-fenilpirrolidin-1-carboxilato de ter-butilo (5-1 ,1.00 g, 2.65 mmoles, 1 equivalente) en THF ( 50 mL) a -78°C. La mezcla amarilla brillante resultante se agitó durante 1 hora, a continuación se agregó trifluorometansulfonato de metilo (1.20 ml_, 10.6 mmoles, 4.00 equivalentes). La mezcla se calentó 0°C y se agitó durante 30 minutos, a continuación se dividió entre una solución saturada de cloruro de sodio (100 mL) y acetato de etilo (2 x 75 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (hexanos, graduando a 50% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el (2S,4S)-4-{[ter-butil(dimetiI)silil]oxi}-2-metil-2-fenilpirrolidin-1-carboxilato de ter-butilo (21-1) como un aceite incoloro. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 7.38-7.18 (m, 5H), 4.39 (m, 1H), 3.92 (dd, 1H, J= 10.8, 5.1 Hz), 3.65 (d amplio, 1H, J = 10.8 Hz), 2.28 (dd, 1H, J = 13.0, 4.5 Hz), 2.13 (d amplio, 1H, J =12.8 Hz), 1.92 (s, 3H), 1.12 (s, 9H), 0.91 (s, 9H), 0.03 (s, 3H), 0.02 (s, 3H). LRMS m/z ( +H-Boc) 292.2 encontrado, 292.2 requerido.
Paso 2: (2S,4SV4-hidroxi-2-metil-2-fenilpirrolidin-1-carboxilato de ter-butilo (21-2) Una solución de (2S,4S)-4-{[ter-butil(dimetil)silil]oxi}-2-metil-2-fenilpirrolidin-1-carboxilato (21-1 , 250 mg, 0.638 mmoles, 1 equivalente) y trifluorohidrato de trietilamina (0.310 mL, 1.91 mmoles, 3.00 equivalentes) en acetonitrilo (10 mL) se agitó a 23°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se dividió entre una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio (100 mL) y acetato de etilo (2 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (hexanos inicialmente, graduando a 50% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar (2S, 4S)-4-hidroxi-2-metil-2-fenilpirrol¡din-1-carboxilato de ter-butilo (21-2) como un aceite incoloro. LRMS m/z (M+H-Boc) 278.2 encontrado, 278.2 requerido.
Paso 3: (2S)-4-f2.5-difluorofenin-N.N.2-trimetil-2-fenil-2.5-dihidro- 1H-pirrol-1-carboxamida (21-4) Una solución de (2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-metil-2-fenil-2,5-dihidro-1H-p¡rrol-1-carboxilato de ter-butilo (21-3, preparada a partir de (2S, 4S)-4-hidroxi-2-metil-2-fen¡lpirrolidin-1-carboxilato de ter-butilo (21-2) mediante los procedimientos del Esquema de Reacción 20, 24 mg, 0.065 mmoles, 1 equivalente) en una mezcla 1:1 de ácido trifluoroacético y diclorornetano (10 mL) se agitó durante 30 minutos, a continuación se concentró. El residuo se secó vía azeótropo de tolueno (2 x 10 mL), a continuación se disolvió en diclorometano (10 mL). Se agregaron trietilamina (0.090 mL, 0.65 mmoles, 10 equivalentes) y cloruro de dimetilcarbamoilo (0.030 mL, 0.33 mmoles, 5.0 equivalentes), y la mezcla resultante se agitó a 40°C durante 6 horas, a continuación a 23°C durante 2 días. La mezcla de reacción se dividió entre una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio (30 mL) y acetato de etilo (2 x 25 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (hexanos inicialmente, graduando a 40% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar la (2S)-4-(2,5-difluorofeniI)-N,N,2- trimet¡l-2-fenil-2,5-d¡hidro-1 H-pirrol-1-carboxamida (21-4) como un sólido blanco mate. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 7.40 (d amplio, 2H, J = 7.7 Hz), 7.32 (t amplio, 2H, J = 7.8 Hz), 7.22 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.08-6.91 (m, 3H), 6.24 (m, 1H), 4.82 (dd, 1 H, J = 13.9, 1.5 Hz), 4.77 (dd, 1H, J = 13.9, 1.5 Hz), 2.77 (s, 6H), 2.02 (s, 3H). LRMS m/z (M+H) 343.0 encontrado, 343.2 requerido. Los siguientes compuestos se prepararon mediante simples modificaciones de los procedimientos anteriores.
ESQUEMA DE REACCION 22 (2S)-1-r(2S -(2,5-difluorof8nil)-2-fenil-2.5-dihidro-1H-pirrol-1-i]]- 3.3-dimetil-1-oxobutan-2-ol (22-1 ) Una solución de (2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-d¡hidro-1H- pirrol-1-carboxilato de ter-butilo (5-5, 113 mg, 0.316 mmoles, 1 equivalente) en una mezcla 1:1 de diclorometano y ácido trifluoroacético (20 mL) se agitó durante 30 minutos, a continuación se concentró. El residuo se secó vía el azeótropo de tolueno (1 x 10 mL), a continuación se disolvió en D F (4 mL). Se agregaron trietilamina (0.176 mL, 1.27 mmoles, 4.00 equivalentes), ácido (2S)-2-hidroxi-3,3-dimetilbutanoico (84 mg, 0.632 mmoles, 2.00 equivalentes), y PYBOP (329 mg, 0.632 mmoles, 2.00 equivalentes), y la mezcla resultante se agitó a 23°C durante 24 horas. Se agregaron trietilamina (0.176 mL, 1.27 mmoles, 4.00 equivalentes), ácido (2S)-2-hidroxi-3,3-dimet¡Ibutanoico (84 mg, 0.632 mmoles, 2.00 equivalentes) y PYBOP (329 mg, 0.632 mmoles, 2.00 equivalentes) adicionales, y la mezcla resultante se agitó a 23°C durante 20 horas. La mezcla de reacción se dividió entre agua (70 mL) y acetato de etilo (2 x 55 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purificó mediante LC en fase inversa (gradiente H2O/CH3CN con/TFA al 0.1% presente) para proporcionar el (2S)-1-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il]-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-ol (22-1) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) rotámeros: d 7.43-7.02 (m, 8H), 6.42 (m, 1H), 5.93 (m, 1H), 5.01-4.82 (m, 2H), 4.16 (rotámero mayor, s, 1 H), 3.85 (rotámero menor, s, 1H), 1.00 (menor, s, 9H), 0.92 (mayor, s, 9H). LRMS m/z (M+H) 372.0 encontrado, 372.2 requerido. Los siguientes compuestos se prepararon mediante simples modificaciones de los procedimientos anteriores.
Comp. Estructura Nombre LR S miz (M+H) 22-2 (2S)-1-[(2S)-4-(2,5- LRMN m/z (M+H) difluorofenii)-2-fenil- 358.0 encontrado, 2,5-d¡hidro-1 H- 358.2 requerido. pirrol-1-il]-3-met¡l-1- oxobutan-2-ol 22-3 (2S,3S)-1-[(2S)-4- LRMN m/z (M+H) (2,5-difluorofenil)-2- 372.0 encontrado, fenil-2,5-dih¡dro-1H- 372.2 requerido. pirrol-1 -il]-3-metil-1 - oxopentan-2-ol teifc« .¦.·.·.·. .·.·. OH ······ ··· 22-4 1-[(2S)-4-(2,5- LRMN m/z (M+H) difluorofenil)-2-fenil- 372.0 encontrado, 2,5-dihidro-IH- 372.2 requerido. pirrol-1-il]-1- oxo exan-2-ol (1S)-1-ciclopropil-2- LRMN m/z ( +H) [(2S)-4-(2,5- 356.3 encontrado, difluorofenil)-2-fenil- 356.1 requerido. 2,5-dihidro-1H- pirrol-1-il]-2- oxoetanol ESQUEMA DE REACCION 23 ' íiióxánb ' ¾:;:;:;-¾:;:'¾^ ¦¦'¦¦··¦¦¦¦¦¦¦¦ - 'EOC,' HÓAT" EtjW - · : : : : : A - : :i Paso 1 : (2S,4S)-4-hidroxi-2-fen¡lpirrolidin-1-carboxilato de ter-butilo (5-2) A un matraz secado a la llama equipado con una barra de agitación se le agregó (2S,4S)-4-{[ter-butilo(dimetil)silil]oxi}-2-fen¡lpirrolidin-1-carboxilato de ter-butilo (5-1 , preparado a partir del (S)-(-)-4-cloro-3-hidroxibutironitrilo mediante el método de Maeda, et al Synlett 2001 ,1808-1810, 7.8 g, 20.7 mmoles) y acetonitrilo anhidro (20.0 mL). La solución resultante se trató con trifluorohidrato de trietilamina (10.1 mL, 62.0 mmoles) mientras que se agita bajo N2. La reacción se agitó 12 horas a 40°C. La reacción se diluyó a continuación con EtOAc (100 mL) y se vertió en NaHC03 acuoso al 5%. Después de que cesó el desprendimiento de gas, la capa orgánica se lavó tres veces adicionales con NaHC03 acuoso al 5%. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para proporcionar el producto crudo. La recristalización se efectuó a partir de EtOAc/hexanos para proporcionar el (2S,4S)-4-hidroxi-2-fenilpirrolidin-1-carboxilato de ter-butilo (5-2) como un sólido blanco cristalino. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) rotámeros d 7.38-7.18 (m, 5H), 4.90 (m, 1H), 4.42 (m, 1 H), 3.88 (m, 1 H), 3.56 (dd, J= 11.5, 4.0 Hz, 1 H), 2.60 (m, 1 H), 2.03 (m, 1 H), 1.50 y 1.20 (s amplio, 9H); MS 208.0 encontrado, 208.1 (M-C(CH3)3) requerido.
Paso 2: (2S)-4-oxo-2-fenilpirrol¡din-1-carboxilato de ter-butilo (5- 3} A un matraz secado a la llama equipado con una barra de agitación se le agregaron 150 mL de diciorometano anhidro, que se enfrió a -78°C. Se agregaron secuencialmente cloruro de oxalilo (3.8 mL, 44 mmoies) y DMSO (4.8 mL, 61 mmoies) y la reacción se agitó durante 10 minutos. El (2S,4S)-4-hidroxi-2-fenilpirrolidin-1-carboxilato de ter-butilo (5-2, 2.28 g, 8.73 mmoies) en 10 mL de diciorometano anhidro se agregó gota a gota y se agitó 1 hora a -78°C. Se agregó trietilamina (12 mL, 87 mmoies) y la reacción se calentó a 0°C durante 1 hora. Tras la consumación, la reacción se lavó con NaHC03 al 5%, salmuera y se secó sobre MgS04. La capa orgánica se concentró para proporcionar el (2S)-4-oxo-2-fenilpirrolidin-1-carboxilato de ter-butilo crudo (5-3). La recristalización se efectuó con EtOAc/hexanos. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.35 (m, 3H), 7.17 (m, 2H), 5.38 (m, 1H), 4.08 (d, J = 19.5 Hz, 1H), 3.90 (d, J= 19.3 Hz, 1H), 3.13 (dd, J= 18.8, 9.8 Hz, 1H), 2.58 (dd, J= 18.6, 2.4 Hz, 1 H), 1.40 (s amplio, 9H); MS 206.0 encontrado, 206.1 (M-C(CH3)3) requerido.
Paso 3: (2S)-2-fenii-4-fr(trifluorometinsulfonilloxi)-2.5-dihidro-1 H-pirrol-1-carboxilato de ter-butilo (5-4) A un matraz secado a la llama equipado con una barra de agitación se le agregó (2S)-4-oxo-2-fenilpirrolidin-1-carboxilato de ter-butil cetona (5-3, 2.00 g, 7.65 mmoies) y THF anhidro (100 mL). La solución resultante se enfrió a -78°C, y se trató gota a gota con hexametildisililannida de litio (LHMDS, 8.42 mL, 1 M en THF, 8.42 mmoL). La reacción se agitó 1 hora a -78°C, y se agregó una solución de 1 ,1 ,1-trifluoro-N-fen¡l-N-[(trifluorometil) sulfonil]metansulfonamida (3.01 g, 8.42 mmoles) en THF (30 mL) vía una cánula. La mezcla de reacción se calentó a 0°C y se agitó 30 minutos. La mezcla de reacción se dividió entonces entre salmuera (200 mL) y una mezcla 1 :1 de acetato de etilo y hexano (200 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proporcionar el (2S)-2-fenil-4-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-2,5-dih¡dro-1 H-pirrol-1-carboxilato de ter-butilo (5-4) crudo como un aceite anaranjado. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) rotámero mayor: d 7.30 (m, 5H), 5.72 (m, 1H), 5.48 (m, 1 H), 4.42 (m, 2H), 1.18 (s, 9H); MS 379.0 encontrado 379.1 (M-CH3) requerido.
Paso 4: (2S)-4-(2,5-difluorofenin-2-fenil-2.5-dihidro-1 H-pirrol-1-carboxilato de ter-butilo (5-5) Una mezcla desoxigenada del (2S)-2-fenil-4-{[(trifluorometil) sulfon¡l]oxi}-2,5-dih¡dro-1H-pirrol-1-carboxilato de ter-butilo crudo (5-4, 7.65 mmoles), ácido 2,5-difluorofenil borónico (1.81 g, 1 1 .5 mmoles), solución acuosa de Na2C03 (2 M, 1 1.5 mL, 23.0 mmoles), y Pd(PPh3)4 (0.442 g, 0.383 mmoles) en dioxano (100 mL) se calentó a 90°C durante 45 minutos. La mezcla de reacción se enfrió, a continuación se dividió entre salmuera (200 mL) y una mezcla 1 :1 de acetato de etilo y hexano (200 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (S1O2, gradiente de 0-50% de EtOAc/hexanos) para proporcionar el (2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-feniI-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-carboxilato de ter-butilo (5-5) como un sólido blanco. LRMS m/z (M+H-CH3) 358.0 encontrado, 358.2 requerido.
Paso 5: (1S)-1-ciclopropil-2-r(2SV4-(2.5-difluorofenin-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-in-2-oxoetanamina (16-7) Una solución del (2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fen¡l-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-carboxilato de ter-butilo (5-5, 1.00 g, 2.80 mmoles, 1 equivalente) en una mezcla 4:1 de diclorometano y ácido trifluoroacético (20 mL) se agitó durante 30 minutos, a continuación se concentró. El residuo se secó vía el azeótropo de benceno (1 x 50 mL), a continuación se disolvió en DMF (30 mL). Se agregaron ácido (2S)-[(ter-butoxicarbonil)amino](ciclopropil)etanoico (0.903 g, 4.20 mmoles, 1.50 equivalentes), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC, 0.805 g, 4.20 mmoles, 1.50 equivalentes), 1-hidroxi-7-azabenzotr¡azol (0.571 , 4.20 mmoles, 1.50 equivalentes) y trietilamina (1.95 mL, 14.0 mmoles, 5.00 equivalentes), y la mezcla resultante se agitó a 23°C durante 5 días. La mezcla de reacción se dividió entre una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio y acetato de etilo (2 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se disolvió en una mezcla 4:1 de diclorometano y ácido trifluoroacético. La solución resultante se dejó reposar durante 25 minutos, a continuación se concentró. El residuo se purificó mediante LC en fase inversa (gradiente H2O/CH3CN con/TFA al 0.1% presente). Las fracciones deseadas se dividieron entre una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio y acetato de etilo (2 x 50 mL), y las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa de bicarbonato de sodio (2 x 100 mL), a continuación salmuera (100 mL), y se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para proporcionar la (1 S)-1 -ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoetanamina (16-7) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) rotámero mayor: d 7.41 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 7.33 (m, 3H), 7.26 (m, 1H), 7.18 (m, H), 7.09 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.91 (m, 1H), 5.02 (d, 2H, J = 13.9 Hz), 4.96 (ddd, 1H, J = 13.9, 4.4, 1.7 Hz), 3.08 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 1.04 (m, 1H), 0.52 (m, 3H), 0.37 (m, H). LRMS m/z (M+H) 355.0 encontrado, 355.2 requerido.
ESQUEMA DE REACCION 24 ·:·:·:·."-:??2;·:·;·:· :·: N-1-fnS)-1-ciclopropil-2-r(2S)-4-f2.5-difluorofenin-2-fenil-2.5-dihidro-1 H-p¡rrol-1 -in-2-oxoetil)-N-2.N-2-d¡metilal¡cinamida (24-1 ) Una solución de (1S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-2-oxoetanamina (16-7, 30 mg, 0.085 mmoles, 1 equivalente), (N,N-dimet¡lglicina (17 mg, 0.17 mmoles, 2.0 equivalentes), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC, 32 mg, 0.17 mmoles, 2.0 equivalentes), 1-hidroxi-7-azabenzotr¡azol (23 mg, 0.17 mmoles, 2.0 equivalentes) y trietilamina (35 µ?_, 0.25 mmoles, 3.0 equivalentes) en DMF (1 ml_) se agitó a 23°C durante 20 horas. La mezcla de reacción se dividió entre una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio y acetato de etilo (2 x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purificó by LC en fase inversa (gradiente H2O/CH3CN con/TFA al 0.1% presente) para proporcionar la N-1-{(1S)-1-cicloprop¡l-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dih¡dro-1H-pirrol-1-¡n 2-oxoetil}-N-2,N-2-dimetilglicinamida (24-1) como una goma incolora (sal de TFA). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) rotámero mayor: d 7.33 (m, 4H), 7.26 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.46 (s, 1 H), 5.91 (m, 1H), 5.23 (d, 2H, J = 13.9 Hz), 5.02 (ddd, 1H, J = 13.9, 4.4, 1.7 Hz), 4.19 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 4.01 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 3.94 (d, 1 H, J = 15.4 Hz), 2.92 (s, 6H), 1.14 (m, 1H), 0.62 (m, 3H), 0.40 (m, 1 H). LRMS m/z (M+H) 440.5 encontrado, 440.2 requerido.
Los siguientes compuestos se prepararon mediante simples modificaciones del procedimiento anterior. Para muchos de los ejemplos siguientes, se utilizaron los aminoácidos protegidos con Boc. En estos casos, los productos de acoplamiento requieren un paso de desprotección (TFA/diclorometano) para proporcionar los productos finales descritos. A menos que se indique de otra manera, los compuestos se aislaron como la base libre. Adicionalmente, los n-óxidos de amina siguientes, se prepararon tratando las aminas correspondientes con peróxido de hidrógeno en isopropanol a 23°C.
ESQUEMA DE REACCION 25 : ¦ Paso 1 : 2-bromo-N-(1 S)-1-ciclopropil-2-r(2SH-(2.5-difluorofenilV 2- fen¡l-2.5-dih¡dro-1H-p¡rrol-1-ill-2-oxoetil}acetamida (25-1) Se agregó bromuro de bromoacetilo (49 µ?_, 0.56 mmoles, 1.1 equivalentes) a una solución de (1S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-2-oxoetanamina (16-7, 181 mg, 0.511 mmoles, 1 equivalente) y N,N-diisopropiletilamina (107 µ?_, 0.613 mmoles, 1.20 equivalentes) en diciorometano (10 mL) a 23°C, y la mezcla resultante se dejó agitar durante 30 minutos. La mezcla de reacción se dividió entre agua (70 mL) y diclorometano (2 x 60 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para dar la 2-bromo-N-{( S)-1-cicloprop¡l-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenn oxoetil}acetamida (25-1) como una espuma rosa. LRMS m/z (M+H) 477.3 encontrado, 477.1 requerido.
Paso 2: N-fd S)-1 -ciclopropil-2-f(2S)-4-(2,5-difluorofen¡n-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -¡n-2-oxoetil}-2-pirrolidin-1 -ilacetamida (25-2) Una solución de la 2-bromo-N-{(1S)-1-ciclopropii-2-[(2S)-4-(2, 5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoetil}acetamida (25-1, 40 mg, 0.084 mmoles, 1 equivalente), N,N-düsopropiletilamina (19 µ?, 0.11 mmoles, 1.30 equivalentes), y pirrolidina (8 µ?, 0.093 mmoles, 1.1 equivalentes) en una mezcla 1 :1 de dioxano e isopropanol (4 mL) se agitó a 23°C durante 20 horas. La mezcla de reacción se dividió entre agua (50 mL) y acetato de etilo (50 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó mediante LC en fase inversa (gradiente H2O/CH3CN con/TFA al 0.1% presente) para proporcionar la N-{(1S)-1-cicIopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-¡l]-2-oxoetil}-2-pirrolidin-1 -ilacetamida (25-2) como un aceite incoloro (sal de TFA). LRMS m/z (M+H) 466.2 encontrado, 466.2 requerido. Los siguientes compuestos se prepararon mediante simples modificaciones del procedimiento anterior. A menos que se indique de otra manera, los compuestos se aislaron como la base libre. -12 N-{(1S)-1-ter-but¡l-2- m/z (M+H) 511.7 [(2S)-4-(2,5- encontrado, 511.3 difluorofenil)-2-fenil- requerido. 2,5-d¡hidro-1 H-pirrol- 1-il]-2-oxoetil}-2-(4- metilpiperacin-1- il)acetamida - 3 N-1{(1S)-1- m/z (M+H) 454.2 ciclopropil-2-[(2S)-4- encontrado, 454.2 (2,5-difluorofenil)-2- requerido. fenil-2,5-di idro-1 H- p¡rrol-1 -il]-2-oxoetil}- N-2- ¡sopropilglicinamida; aislada como la sal de TFA -14 N-{(1S)-1-ciciopropil- m/z (M+H) 397.3 2-[(2S)-4-(2,5- encontrado, 397.2 difluorofenil)-2-fenil- requerido. 2,5-dihidro-1 H-pirrol- 1-il]-2- oxoetiljacetamida ESQUEMA DE REACCION 26 Paso 1 : f1SV1-cicloDroDil-2-rr2S)-4-(2.5-difluorofenin-2- fenil-2.5-dihidro-1H-pirrol-1-¡l]-2-oxoetilcarbamato de 4-nitrofenilo (26-1) Se agregó cloroformiato de 4-nitrofenilo (171 mg, 0.85 mmoles, 1.5 equivalentes) a una solución de (1S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-d¡fluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-2-oxoetanamina (16-7, 200 mg, 0.564 mmoles, 1 equivalente) y ?,?-diisopropiletilamina (172 µ?_, 0.988 mmoles, 1.75 equivalentes) en diclorometano (5 mL) a 0°C, y la mezcla resultante se agitó durante 15 minutos, a continuación se calentó a 23°C y se agitó durante 30 minutos adicionales. Se agregaron cloroformiato de 4- nitrofenilo (1.0 equivalente) y ?,?-diisopropiletilamina (1.0 equivalente) adicionales, y la mezcla se agitó durante 2.5 horas, a continuación se dividió entre agua (55 ml_) y diclorometano (2 x 45 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purificó mediante LC en fase inversa (gradiente H2O/CH3CN con/TFA al 0.1% presente) para proporcionar el (1S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-2-oxoetilcarbamato de 4-nitrofenilo (26-1) como un aceite amarillo claro. LRMS m/z (M+H) 520.4 encontrado, 520.2 requerido.
Paso 2: N-((1 S)-1 -ciclopropil-2-r(2S)-4-f2.5-difluorofenin-2-fenil-2.5-dihidro-1H-pirrol-1-il]-2-oxoetilpiperacin-1-carboxam¡da (26-2) Una solución de (1S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-d¡fluorofen¡l)-2-fenil-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il]-2-oxoetilcarbamato de 4-nitrofenilo (26-1 , 40 mg, 0.077 mmoles, 1 equivalente), ?,?-diisopropiletilamina (27 µ?, 0.15 mmoles, 2.0 equivalentes), y piperacin-1-carboxilato de ter-butilo (22 mg, 0.11 mmoles, 1.5 equivalentes) en dioxano (5 mL) se calentó a 70°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se dividió entre solución medio saturada acuosa de cloruro de sodio (75 mL) y acetato de etilo (55 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. Una solución del residuo en una mezcla 1 :1 de TFA y diclorometano (3 mL) se agitó durante 1 hora, a continuación se concentró. El residuo se purificó mediante LC en fase inversa (gradiente H2O/CH3CN con/TFA al 0.1% presente) para proporcionar la N-{(1S)-1-dclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difIuorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol- 1-¡l]-2-oxoetil}p¡peracin-1-carboxamida (26-2) como un aceite incoloro (sal de TFA). LRMS m/z (M+H) 467.4 encontrado, 467.2 requerido. Los siguientes compuestos se prepararon mediante simples modificaciones del procedimiento anterior. Todos los compuestos en el cuadro siguiente se aislaron como la sal de TFA.
ESQUEMA DE REACCION 27 Paso 1 : 2-cloro-N-f(1 S)-1-cidopropil-2-K2S)-4-(2,5-difluorofenin- 2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -ín-2-oxoet¡l)etansulfonarriida (27-1 ) Se agregó cloruro de 2-cloroetansulfonilo (81 µ1_, 0.78 mmoles, 1.1 equivalente) a una solución de (1S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5- difluorofenil)-2-fen¡l-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-2-oxoetanamina (16-7, 250 mg, 0.705 mmoles, 1 equivalente) y ?,?-diisopropiletilamina (160 µ?_, 0.917 mmoles, 1.30 equivalentes) en diclorometano (5 mL) a 0°C, y la mezcla resultante se agitó durante 15 minutos, a continuación se calentó a 23°C y se agitó durante 15 minutos adicionales. Se agregaron cloruro de 2-cloroetansulfonilo (1.2 equivalentes) y N,N-diisopropiletilamina (1.3 equivalentes) adicionales y la mezcla se agitó durante 30 minutos, a continuación se dividió entre agua (75 ml_) y diclorometano (2 x 60 ml_). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para dar la 2-cloro-N-{(1S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoetil}etansulfonamida (27-1 ) como un aceite incoloro. LRMS m/z (M+H-CI) 445.4 encontrado, 445.1 requerido.
Paso 2: 2-acetidin-1-il-N-((1S)-1-ciclopropil-2-r(2SV4-(2.5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoetil)etansulfonamida (27-2) Una solución de la 2-cloro-N-{(1S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-d¡hidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoetil}etansulfonamida (27-1 ,55 mg, 0.11 mmoles, 1 equivalente), N,N-diisopropilet¡lamina (80 µ?_, 0.46 mmoles, 4.0 equivalentes), y acetidina (15 µ?_, 0.23 mmoles, 2.0 equivalentes) en dioxano (2 ml_) se calentó a 60°C durante 20 horas. La mezcla de reacción se dividió entre agua (40 mL) y acetato de etilo (40 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó mediante LC en fase inversa (gradiente H2O/CH3CN con/ TFA al 0.1% presente) para proporcionar la 2-acetidin-1 -il-N-{(1 S)-1 -ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5difluorofenil)-2-fe nií-2 , 5-d i h id ro- 1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoetil}etansulfonamida (27-2) como un aceite amarillo claro (sal de TFA). LRMS m/z (M+H) 502.4 encontrado, 502.2 requerido. Los siguientes compuestos se prepararon mediante simples modificaciones del procedimiento anterior. Todos los compuestos en el cuadro siguiente se aislaron como la sal de TFA.
ESQUEMA DE REACCION 28 Paso 1: Acido f(2S)-4-(2,5-difluorofenin-2-fenil-2,5-d¡h¡dro-1H-pirrol-l-illacético (28-1 ) Una solución de (2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fen¡l-2,5-dih¡dro-1H-pirrol-1-carboxilato de ter-butilo (5-5, 50 mg, 0.14 mmoles, 1 equivalente) en una mezcla 1:1 de diclorometano y ácido trifluoroacetico (10 mL) se agitó durante 30 minutos, a continuación se concentró. El residuo se dividió entre una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio (60 mL) y acetato de etilo (50 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. Una solución del residuo, bromoacetato de etilo (16 ?, 0.14 mmoles, 1.0 equivalente) y N,N-düsoprop¡letilamina (29 µL·, 0.17 mmoles, 1.2 equivalentes) en DMF (5 mL) se calentó a 70°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se dividió entre agua (125 mL) y acetato de etilo (2 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. Una solución del residuo e hidróxido de sodio (1 N, 280 µ?, 0.28 mmoles, 2.0 equivalentes) en ter-butanol (10 mL) se calentó a 45°C durante 20 horas. La mezcla de reacción se dividió entonces entre agua y éter etílico. La capa acuosa se acidificó a pH 4 con una solución acuosa de HCI, a continuación se extrajo con acetato de etilo (2 x 40 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para proporcionar el ácido [(2S)-4-(2,5-d¡fluorofenil)-2-fenil-2,5-d¡h¡dro-1 H-pirrol-1-¡l]acético (28-1) como un aceite incoloro. LRMS m/z (M+H) 316.3 encontrado, 316.1 requerido.
Paso 2: N-(ter-but¡n-2-r(2S)-4-f2.5-difluorofen¡n-2-fen¡l-2.5-dihidro-1 H-pirrol-l-illacetamida (28-2) Una solución del ácido [(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]acético (28-1 ,16 mg, 0.051 mmoles, 1 equivalente), ter-butilamina (6 µ?, 0.06 mmoles, 1.2 equivalentes), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiim¡da (EDC, 12 mg, 0.061 mmoles, 1.2 equivalentes), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (8 mg, 0.06 mmoles, 1.2 equivalentes) y trietilamina (18 µ?, 0.13 mmoles, 2.5 equivalentes) en DMF (2 mL) se agitó a 23°C durante 20 horas. La mezcla de reacción se dividió entre una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio (50 mL) y acetato de etilo (50 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró.
El residuo se purificó mediante LC en fase inversa (gradiente H2O/CH3CN con/TFA al 0.1% presente) para proporcionar la N-(ter-butil)-2-[(2S)-4-(2,5- difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il]acetamida (28-2) como un aceite incoloro (sal de TFA). LRMS m/z (M+H) 371.4 encontrado, 371.2 requerido. Los siguientes compuestos se prepararon mediante simples modificaciones del procedimiento anterior. Todos los compuestos en el cuadro siguiente se aislaron como la sal de TFA.
Paso 1 : 2, 2-dimet¡l-3-oxopropanoato de metilo (29-1 ) Se agregó DMSO (22.0 mL, 303 mmoles, 4.00 equivalentes) a una solución preenfriada de cloruro de oxalilo (13.7 mL, 151 mmoles, 2.00 equivalentes) en díclorometano (40 mL) a -78°C, y la mezcla resultante se agitó durante 15 minutos antes de que se agregue una solución de 3-hidroxi-2,2-dimetilpropanoato de metilo (10.0 g, 75.7 mmoles, 1 equivalente) en diclorometano (100 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, a continuación se agregó trietilamina (52.7 mL, 378 mmoles, 5.00 equivalentes). La mezcla se calentó a 0°C y se mantuvo durante 30 minutos, a continuación se concentró a un volumen de aproximadamente 50 mL. El residuo se dividió entre una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio (200 mL) y acetato de etilo (200 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró en un evaporador giratorio sin utilizar calor (es producto es volátil) para proporcionar el 2,2-dimetil-3-oxopropanoato de metilo (29-1) como un aceite incoloro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.66 (s, 1 H), 3.76 (s, 3H), 1.36 (s, 6H).
Paso 2: 3-amino-3-cíano-2.2-d¡metilpropanoato de metilo (29-2) Una solución de 2,2-dimetil-3-oxopropanoato de metilo (29-1 , 6.50 g, 49.9 mmoles, 1 equivalente), bisulfito de sodio (10.4 g, 99.9 mmoles, 2.00 equivalentes), e hidróxido de amonio concentrado (15 M, 33.3 mL, 499 mmoles, 10.0 equivalentes) en agua (200 mL), se agitó a 23°C durante 20 minutos, a continuación se agregó cianuro de potasio (6.51 g, 99.9 mmoles, 2.00 equivalentes). La mezcla resultante se agitó a 23°C durante 20 horas, a continuación se extrajo con éter etílico (3 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, a continuación se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para proporcionar el 3-am¡no-3-ciano-2,2-dimetilpropanoato de metilo (29-2) como un aceite incoloro. H RMN (300 MHz, CDCI3) d 3.93 (m amplio, 1H), 3.93 (s, 3H), 1.76 (s amplio, 2H), 1.36 (s, 3H), 1.35 (s, 3H).
Paso 3: Acido N-(ter-butoxicarboni0-3,3-dimetilaspártico (29-3) Una solución de 3-amino-3-ciano-2,2-dimetilpropanoato de metilo (29-2, 6.5 g, 41.6 mmoles, 1 equivalente) en una solución acuosa de HCI 3 N (100 mL) se calentó a reflujo durante 6 horas, a continuación se concentró. Se agregó dicarbonato de di-ter-butilo (13.6 g, 62.4 mmoles, 1.50 equivalentes) a una solución del residuo en una mezcla de una solución acuosa de NaOH 1 N (125 mL, 125 mmoles, 3.00 equivalentes) y dioxano (125 mL) a 23°C. L a mezcla resultante se agitó durante 5 horas, a continuación se extrajo con éter etílico (2 x 100 mL, desechado). La capa acuosa se acidificó a pH 3 con HCI acuoso, a continuación se extrajo con éter etílico (3 x 150 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para proporcionar el ácido N-(ter-butoxÍcarbonil)-3,3-dimetilaspártico (29-3) como un aceite incoloro. 1H R N (300 Hz, CDCI3) d 5.43 (d, 1 H, J = 9.8 Hz), 4.57 (d, 1 H, J = 10. 1 Hz), 1.76 (s amplio, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.42 (s, 3H), 1.26 (s, 3H).
Paso 4: Acido (3S)-3-r(ter-butoxicarboninamino1-4-r(2S)-4-(2,5-difluorofenin-2-fenil-2.5-dihidro-1 H-pirrol-1-il1-2.2-dimetil-4-oxobutanoico (29-4) Una solución de (2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-carboxilato de ter-butilo (5-5, 1.00 g, 2.80 mmoles, 1 equivalente) en una mezcla 4:1 de diclorometano y ácido trifluoroacéíico (20 mL) se agitó durante 30 minutos, a continuación se concentró. El residuo se secó vía el azeótropo de benceno (1 x 50 mL), a continuación se disolvió en DMF (30 mL). Se agregaron ácido N-(ter-butoxicarbonil)-3,3-d¡metilaspártico (29-3, 1.08 g, 4.20 mmoles, 1.50 equivalentes), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC, 0.805 g, 4.20 mmoles, 1.50 equivalentes), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (0.571 g, 4.20 mmoles, 1.50 equivalentes) y trietilamina (2.73 mL, 19.6 mmoles, 7.00 equivalentes), y la mezcla resultante se agitó a 23°C durante 20 horas. La mezcla de reacción se dividió entre agua, se acidificó a pH 2, y acetato de etilo (2 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna a través de gel de sílice (hexano inicialmente, graduando a 100% de EtOAc) seguido mediante LC en fase inversa (gradiente H2O/CH3CN con/TFA al 0.1% presente) para proporcionar el ácido (3S)-3-[(ter-butoxicarbonil) amino]-4-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-2,2 4-oxobutanoico (29-4) como una espuma blanca. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) rotámero mayor: d 7.28 (m, 5H), 7.05 (m, 3H), 6.40 (s, 1 H), 5.89 (s amplio, 1H), 5.74 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 5.17 (d, 1 H, J = 14. 2 Hz), 4.93 (ddd, H, J = 13.9, 4.4, 1.7 Hz), 4.62 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 1.45 (s, 9H), 1.30 (s, 3H), 1.05 (s, 3H). LRMS m/z (M+H) 501.5 encontrado, 501.2 requerido.
Paso 5: (3S)-3-am¡no-4-r(2S)-4-(2.5-difluorofenin-2-fenil-2.5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il1-N-et¡l-2,2-dimet¡l-4-oxobutanamida (29-5) Una solución del ácido (3S)-3-[(ter-butoxicarbonil)amino]-4-[(2S)-4-(2,5-difluorofen¡l)-2-fen¡l-2,5-dihidro- H-pirrol-1-il]-2,2-d¡metil-4-oxobutanoico (29-4, 50 mg, 0.10 mmoles, 1.0 equivalente), clorhidrato de etilamina (81 mg, 1.0 mmoles, 10 equivalentes), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC, 29 mg, 0.15 mmoles, 1.5 equivalentes), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (20 mg, 0.15 mmoles, 1.5 equivalentes) y trietilamina (209 µ?, 1.5 mmoles, 15 equivalentes) en DMF (4 mL) se agitó a 23°C durante 20 horas. La mezcla de reacción se dividió entre una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio (50 mL) y acetato de etilo (2 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (hexanos inicialmente, graduando a 100% de EtOAc). Una solución del producto se agitó en una mezcla 1:1 de TFA y diclorometano (2 mL) durante 1 hora, a continuación se concentró para proporcionar la (3S)-3-amino-4-[(2S)- 4-(2,5-difluorofen¡l)-2-fenil-2,5-ditt oxobutanamida (29-5) como una espuma blanca (sal de TFA). LRMS m/z (M+H) 428.5 encontrado, 428.2 requerido. Los siguientes compuestos se prepararon mediante simples modificaciones del procedimiento anterior. Todos los compuestos en el cuadro siguiente se aislaron como la sal de TFA. 35 ESQUEMA DE REACCION 30 Paso 1 : (f(1S)-1-ter-butil-2-r(2S)-4-(2,5-d¡fluorofenil)-2-fenil-2.5- dihidro-1 H-pirrol-1-in-2-oxoetil>amino)acetato de etilo (30-1 ) Una solución de (1S)-1-{[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5- dihidro-1H-pirrol-1-il]carbonil}-2,2-dimetilpropilamina (16-1 , 325 mg, 0.877 mmoles, 1 equivalente), bromoacetato de etilo (0.195 mL, 1.76 mmoles, 2.00 equivalentes) y N,N-diisopropiletilam¡na (0.613 mL, 3.51 mmoles, 4.00 equivalentes) en n-BuOH (4.0 mL) se calentó bajo radiación de microondas a 150°C durante 15 minutos. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se dividió entre acetato de etilo (100 mL) y una mezcla 1 :1 de una solución saturada acuosa de bisulfato de potasio y salmuera (100 mL). La capa orgánica se lavó a continuación con una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio (100 mL) seguido por salmuera (100 mL), a continuación se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar el ({(1S)-1-ter-butil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-2-oxoetil} amino)acetato de etilo (30-1) como un sólido blanco mate. LRMS m/z (M+H) 457.5 encontrado, 457.2 requerido.
Paso 2: 2-W1 S)-1-ter-butil-2-r(2S)-4-(2.5-difluorofen¡n-2-fenil-2.5-d¡hidro- H-pirrol-1-il1-2-oxoetil)amino)-N-etilacetamida (30-2) Una solución de ({(1S)-1-ter-butilo-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-2-oxoetil}amino)acetato de etilo (30-1 , 50 mg, 0.1 1 mmoles) en una solución de etilamina en THF (2 M, 2 mL) se calentó en un tubo sellable a 100°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (EtOAc) para dar la 2-({(1 S)-1-ter-butil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro- H-pirrol-1-il]-2-oxoetil}amino)-N-etilacetamida (30-2) como un sólido blanco. 1H RNM (500 MHz, CDCI3) mostró una mezcla 1 :1 de rotámeros; un rotámero: d 7.43-7.22 (m, 5H), 7.1 1-6. 96 (m, 3H), 6.89 (m amplio, 1 H), 6.38 (s amplio, 1 H), 5.94 (m, 1 H), 4.92 (ddd, 1 H, J = 14.9, 4.4, 1.7 Hz), 4.87 (d amplio, 1H, J= 15.3 Hz), 3.42 (d, 1 H, J = 16.8 Hz), 3.35 (m, 2H), 3.03 (s, 1H), 2. 88 (d, 1 H, J= 16.8 Hz), 2.34 (s amplio, 1H), 1.18 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.06 (s, 9H). LRMS m/z (M+H) 456.5 encontrado, 456.2 requerido. Los siguientes compuestos se prepararon mediante simples modificaciones del procedimiento anterior. 30-17 (1 S)-1 -cíclopropil-2- LRMS m/z (M+H) [(2S)-4-(2,5- 530.5 encontrado, difluorofen¡l)-2-fenil- 530.2 requerido. 2,5-dih¡dro-1H- pirrol-1-il]-N-[2-(1,1- dioxidotiomorfol¡n-4- il)-2-oxoetil]-2- oxoetanamina 30-18 (1S)-N-[2-(4- LRMS m/z (M+H) acetilpiperacin-1-il)- 423.6 encontrado, 2-oxoetil]-1- 523.2 requerido. c¡clopropil-2-[(2S)-4- (2,5-difluorofenil)-2- fenil-2,5-dihidro-1 H- pirro!-1-¡l]-2- oxoetanamina 30-19 (1S)-1-ter-but¡l-2- LRMS m/z (M+H) [(2S)-4-(2,5- 498.6 encontrado, difluorofenil)-2-fenil- 498.2 requerido. 2,5-di ¡dro-1 H- pirrol- -il]-N-(2- morfol¡n-4-il-2- oxoetil)-2- oxoetanamina -20 (1S)-1-ter-butil-2- LRMS m/z ( +H) [(2S)-4-(2,5- 482.6 encontrado, difluorofenil)-2-fenil- 482.2 requerido. 2,5-dihidro-1H- pirrol-1-ii]-2-oxo-N- (2-oxo-2-pirrolidin-1- iletil)etanamina -21 2-({(1S)-1-ter-butil- LRMS m/z (M+H) 2-[(2S)-4-(2,5- 470.5 encontrado, difluorofenil)-2-fenil- 470.2 requerido. 2,5-dihidro-1H- pirrol-1-il]-2- oxoetil}amino)-N- isopropilacetamida ESQUEMA DE REACCION 31 Paso 1 : (1S)-1-cíclopropil-2-r(2S)-4-(2,5-difluorofen¡n-2- fenil-2.5- dihidro-1H-pirrol-1-in-2-oxoet¡lcarbamato de 4-nitrofenilo (31-1) Una solución de cloroformiato de 4-nitrofenilo (188 mg, 0.931 mmoles, 1.10 equivalentes) en diciorometano (5 mL) se agregó gota a gota a una solución de (1S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-2-oxoetanamina (16-7, 300 mg, 0.847 mmoles, 1 equivalente) y trietilamina (0.354 mL, 2.54 mmoles, 3.00 equivalentes) en diciorometano (10 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se calentó a 23°C y se agitó durante 20 horas. La mezcla de reacción se dividió entonces entre una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio (50 mL) y acetato de etilo (75 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera, a continuación se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para proporcionar el (1S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil^ oxoetilcarbamato de 4-nitrofenilo (31-1) como un sólido amarillo. LRMS m/z (M+H) 520.5 encontrado, 520.2 requerido.
Paso 2: (1S)-1-c¡clopropil-2-r(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-in-2-oxoet¡lcarbamato de 2-(dimetilamino)etilo (31-2) Una solución del (1S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il]-2-oxoetilcarbamato (31-1 , 50 mg, 0.096 mmoles) en 2-(dimetilamino)etanol (1 mL) se calentó a 100°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió, a continuación se dividió entre acetato de etilo (40 mL) y salmuera (3 x 40 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (EtOAc inicialmente, graduando a 10% de NH3/etanol saturado en EtOAc) para dar el (1S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-2-oxoetilcarbamato de 2-(dimetilamino)etilo (31-2) como un sólido amarillo. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) mostró una mezcla 2:1 de rotámeros; rotámero mayor: d 7.42-7.24 (m, 5H), 7. 1-6.95 (m, 3H), 6.41 (s amplio, 1H), 5.93 (m, 1 H), 5.58 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 5.04 (d amplio, 1 H, J = 13.9 Hz), 4.91 3 6 (ddd, 1 H, J = 14.7, 4.4, 1.7 Hz), 4.30 (t, 1 H, J = 7.8 Hz), 4.15 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.27 (s, 6H), 1.14 (m, 1 H), 0.57-0.33 (m, 4H). LRMS m/z (M+H) 470.5 encontrado, 470.2 requerido. El siguiente compuesto se preparó mediante simples modificaciones del procedimiento anterior.
ESQUEMA DE REACCION 32 Se agregó el (2S)-2-fenil-4-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-2,5-d¡ idro-1H-p¡rrol-1-carboxilato de ter-butilo (5-4, 100 mg, 0.254 mmoles, 1 equivalente) a una solución de THF seco (5 mi) que contiene yoduro de cobre (5 mg, 0.025 mmoles, 0.2 equivalentes) a -10°C. Se agregó gota a gota bromuro de ciclopropil magnesio (0.508 mL, 0.508 mmoles, 2 equivalentes) y la solución resultante se agitó a -10°C durante 15 minutos. La mezcla de reacción se dividió entre una solución acuosa de cloruro de amonio (15 mL) y acetato de etilo (3 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron a continuación sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para dar el (2S)-4-ciclopropil-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxilato de ter-butilo (32-1 ), que se convirtió a la (2S)-4-ciclopropil-N,N-dimetil-2-fenil-2,5-dihidro- H-pirrol-1-carboxamida (32-2) en el experimento mencionado anteriormente. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.22 (m, 5H), 5.82 (m, H), 5.35 (m, 1 H), 4.43 (dd, J = 14.5, 5.5 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 14. 5 Hz, 1 H), 2.82 (s, 6H), 1.40 (m, 1 H), 0.76 (m, 2H), 0.54 (m, 2H). LRMS m/z (M+H) 257.2 encontrado, 257.3 requerido. El siguiente compuesto se preparó mediante simples modificaciones del procedimiento anterior.
ESQUEMA DE REACCION 33 A una solución de 1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2- fenil-2,5-dihidro- H-pirrol-1-il]-2-oxoetanol (22-9) en diclorometano a 0°C se le agregó DMAP (1.0 mg. 0.006 mmoles, 0.1 equivalente), trietilamina (16 µ?_, 0.113 mmoles, 2 equivalentes) y cloroformiato de para-nitrofenilo (23 mg, 0.113 mmoles, 2 equivalentes). La mezcla resultante se calentó a 23°C y se agitó durante 2 horas. Se agrego N-metil piperacina (23 mg, 0.225 mmoles, 4.0 equivalentes), y la solución resultante se agitó otra hora a 23°C. Tras la consumación de la reacción, la mezcla de reacción se concentró y purificó mediante cromatografía líquida en fase inversa para proporcionar el 4- metilpiperacin-1 -carboxilato de (1S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2- fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-¡l]-2-oxoet¡lo (33-1) como la sal de TFA. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.35 (m, 5H), 7.05 (m, 3H), 6.40 (s, 1 H), 5.98 (s, 1H), 5.17 (d, J = 13.4 Hz, 1 H), 4.85 (m, 1 H, ), 4.62 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.50 (m, 4H), 3.04 (m, 1 H), 2.83 (s, 3H), 2.82 (m, 1H), 1.21 (m, 1 H), 0.60 (m, 4H). Los siguientes compuestos se prepararon mediante simples modificaciones del procedimiento anterior. A menos que se indique de otra manera, se aisló la sal de trifluoroacetato del compuesto.
ESQUEMA DE REACCION 34 El (2S)-2-fen¡l-4-{[(trifluoromet¡l)sulfon¡l]oxi}-2,5-dihidro-1H-pirrol-1 -carboxilato de ter-butilo (5-4,1. 6 g, 4.05 mmoies) se disolvió en dioxano anhidro (5 mL) y se agregó a una solución desgasificada y purgada con N2 de pinacol diborano (1.13 g, 4.46 mmoies), acetato de potasio (1.19 g, 12.2 mmoies), bisdifenilfosfin ferroceno (0.11 g, 0.2 mmoies) y Pd(CI)2(dppf) (0. 5g, 0.2 mmoies) en dioxano (50 mL). La mezcla resultante se calentó bajo N2 a 80°C durante 12 horas. La mezcla de reacción se dividió entre agua (100 mL) y acetato de etilo (3 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCI saturado acuoso, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para dar el (2S)-2-fenil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,5-dihidro-1H-pirrol-1 -carboxilato de ter-butilo (34-1 ), el cual se utiliza crudo en el subsiguiente acoplamiento de Suzuki. 34-1 crudo (0.364 g, 0.98 mmoies) se disolvió en DMF anhidro (10mL), se desgasificó y se llenó con una atmósfera de N2. Se agregaron 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (0.25 g, 1.47 mmoies), carbonato de potasio (0.40 g, 2.94 mmoies) y PdCI2(dppf) (36 mg, 0.05 mmoies) a la solución y la mezcla se agitó a 80°C durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se dividió entre agua (3 x 100 mL) y acetato de etilo (100 mL). La capa orgánica se lavó a continuación con NaCI saturado acuoso, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El aceite crudo se purificó utilizando HPLC en fase inversa (gradiente de CH3CN/H20/TFA de 0-90%) para proporcionar el (2S)-4-(2-cloro-5-fluoropirimid¡n-4-il)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxilato de ter-butilo (34-2).
H RMN (300 MHz, CDCi3) d 8.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.35 (m, 5H), 6.96 (m, 1 H), 5.82 y 5.66 (m, 1H), 4.82 (m, 2H), 1.50 y 1.22 (s, 9H). LRMS: m/z (M-CH3) 361.3 encontrado, 361.3 requerido. Los siguientes compuestos se prepararon mediante simples modificaciones del procedimiento anterior. A menos que se indique de otra manera, los compuestos se aislaron como la base libre. 35 5 (2S)-N,N-d¡metil-2- LRMS m/z (M+H) fenil-4-(1 ,2-t¡azol-5- 300.3 encontrado, il)-2,5-dihidro-1 H- 300.4 requerido. p¡rrol-1-carboxamida ESQUEMA DE REACCION 35 El 2-(3-{[ter-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-4-fenil-2,5-dihidro-1H-pi 1 -carboxilato de ter-butilo (35-1 [un intermediario en la preparación del compuesto 17-6], 1. 48 g, 3.82 mmoles) se disolvió en CH2CI2 anhidro (25 mL) y se trató con TFA (5 mL) durante 1 hora. La mezcla de reacción se dividió entre NaHC03 saturado acuoso ( 00 mL) y acetato de etilo (3 x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron entonces con NaCI saturado acuoso, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La amina cruda se disolvió entonces en CH2CI2, y se trató sucesivamente con Et^N (1.6 mL, 11.5 mmoles) y cloruro de dimetilcarbamoilo (0.37 mL, 4.01 mmoles), y la solución resultante se agitó 3.5 horas a 25°C. Tras la consumación, como se juzga por espectrometría de masas, la reacción se concentró, se redisolvió en CH2CI2 (30 mL) y se agregó un complejo de trifluorohidrato de trietilamina (0.6 mL, 3.82 mmoles) y la reacción se agitó 12 horas adicionales a 25°C. Tras la consumación, la reacción se dividió entre NH4CI (10 mL) y CH2CI2 (3 x 10 mL), y las capas orgánicas combinadas se concentraron. El compuesto deseado se cristalizó a partir de CH2CI2 y se filtró para proporcionar la 4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-N,N-dimetil-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-carboxamida 35-1 a como un sólido blanco. 1H R N (300 MHz, CDCI3) d 7.18 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.00 (m, 3H), 6.90 (s, 1H), 6.84 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 7.9,2. 4 Hz, H), 4.90 (dd, J = 13.4, 3.7 Hz, 1 H), 4.50 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.91 (s, 6H). LRMS: m/z (M-CH3) 345.3 encontrado, 345.4 requerido.
La 35-1 a racémica se sometió a cromatografía quiral en columna (columna ChiralPak AD, 4.6 mm x 265 mm, 10 mieras, 85% de hexanos/10% de MeOH/5% de EtOH, 60 mL/minuto) para resolver los enantiómeros y proporcionar la (2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidrox¡fenil)-N,N-dimetil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida 35-2.
ESQUEMA DE REACCION 35A 2-2 (0.5 g, 1.78 mmoles) se agregó a un recipiente para microondas y se combinó con ter-butildimetilsilil-3-yodofenol (1.78 g, 5.33 mmoles, 3.0 equivalentes), tributilamina (1.0 g, 5.33 mmoles, 3.0 equivalentes), trifenilarsina (0.22 g, 0.71 mmoles, 0.4 equivalentes), y acetato de paladio (II) (0.08 g, 0.35 mmoles, 0.2 equivalentes). El recipiente se selló, se evacuó y cargó con N2. Se agregó 1 ,4-dioxano anhidro (1.5 mL) y la mezcla heterogénea se desgasificó y cargó nuevamente con N2. El recipiente se colocó en un horno de microondas Personal Chemlstry y se calentó a 150°C durante 15 minutos. Después de la consumación, la reacción se diluyó con EtOAc (50 mL) y se lavó secuencialmente con NH4CI saturado acuoso (50mL), agua (50 mL) y salmuera (50mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con MgS04, se concentraron y se sometieron a cromatografía instantánea en columna (SÍO2, 100g, gradiente de 0-15% de EtOAc/h exanos) para proporcionar el 2-(3-{[ter-but¡l(dimetiI)silil]oxi}fenil)-4-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxilato de ter-butilo 35-1 como un aceite claro: 1H RMN (300 IvlHz, CDCI3) rotámero mayor d 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.95 (m, 3H), 6.83 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.73 (m, 2H), 6.31 (s, 1H), 5.50 (s, 1 H), 4.66 (d, 2H), 1.27 (s, 9H), 0.97 (s, 9H), 0.18 (s, 6H). LRMS: m/z (M+H+) 488.5 encontrado, 488.7 requerido. El 2-(3-{[ter-butil(dimetil)silil]oxi}fen¡l)-4-fen¡l-2,5-dihidro-1 H-pirrol- 1 -carboxilato de ter-butilo 35-1 (1.48 g, 3.82 mmoles) se hizo reaccionar como se describe en el Esquema de Reacción 35 para proporcionar la 35-1 a racémica, la cual se sometió a cromatografía quiral en columna (columna ChiralPak AD, 4.6 mm x 265 mm, 10 mieras, 85% de hexanos/10% de MeOH/5% de EtOH, 60 mL/minuto) para resolver los enantiómeros y proporcionar la (2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-N,N-dimetil-2,5- dihidro-1 H-pirrol-1-carboxamida 35-2. Los siguientes compuestos se prepararon mediante simples modificaciones del procedimiento anterior o aquéllos listados anteriormente. A menos que se indique de otra manera, los compuestos en el cuadro se aislaron como la base libre. -42 4-(2,5-difluorofenil)- LRMS m/z (M+H) 2-(3-hidroxifen¡l)-N- 437.4 encontrado, metü-N-[2- 437.5 requerido. (metilsulfonil)etil]- 2,5-d¡ idro-1 H-pirrol- 1-carboxam¡da -43 ácido 2-[{[4-(2,5- LRMS m/z (M+H) difluorofenil)-2-(3- 439.4 encontrado, h¡droxifenil)-2,5- 439.5 requerido. dihidro-1 H-pirrol-i- ¡l]carbon¡l}(metil)- amino]etansulfónico ESQUEMA DE REACCION 36 Paso 1 : (1S)-1-(r(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-p¡rrol-1-incarbonil -2,2-dimetilpropilcarbamato de 4-nitrofen¡lo (36-1 ) Una solución de cloroformiato de 4-nitrofenilo (300 mg, 1.49 mmoles, 1.2 equivalentes) en THF (10 mL) se agregó gota a gota a una solución agitada de la (1S)-1-{[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fen¡l-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-carbon¡l}-2,2-dimetilpropilamina (16-1, 460 mg, 1.24 mmoles, 1.0 equivalente) y trietilamina (151 mg, 1.49 mmoles, 1.2 equivalentes) en THF (10 mL) a 23°C. Después de 1 hora la reacción se filtró y el filtrado se concentró a una goma amarilla pálida que se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice. La elución con diclorometano a 3 % de acetato de etilo/diclorometano proporciona el (1S)-1-{[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]carbonil}-2,2-dimetilpropil-carbamato de 2-hidroxietilo (36-1) como una espuma incolora. LRMS m/z (M+H) 536.5 encontrado, 535.2 requerido.
Paso 2: (1S)-1-(r(2S)-4-(2,5-difluorofeniD-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il1carbon¡l>-2, 2-dimetilpropílcarbamato de 2-hidroxíetilo (36-2) Una mezcla del (1S)-1-{[(2S)-4-(2,5-difiuorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]carbonil}-2,2-dimetilprop¡lcarbamato de 4-nitrofenilo (36-1, 500 mg, 0.93 mmoles, 1.0 equivalente) y etilen glicol (3 mL, exceso) se calentó a 100°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice. La elución con 20% de acetato de etilo/diclorometano a 50% de acetato de etilo/diclorometano dio el (1 S)-1- {[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fen¡l-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]carbonil}-2 dimetilpropilcarbamato de 2-hidroxietilo (36-2) como una espuma incolora. H RMN (500 MHz, CDCI3) rotámero mayor: d 7.38-7.21 (m, 5H), 7.11-6. 94 (m, 3H), 6.40 (s, 1 H), 5.92 (m, 1 H), 5.51 (m, 1 H), 5.07 (d, 1H, J= 13 Hz), 4.91 (m, 1H), 4.37 (d, 1 H, J = 10 dz), 4.20 (m, 2H), 3.81 (t, 2H, J = 4.5 Hz), 3.64 (t, 1H, J = 4 Hz),) 0.91 (s, 9H). LR S m/z (M+H) 459.3 encontrado, 459.2 requerido. Los siguientes compuestos se prepararon mediante simples modificaciones de los procedimientos anteriores.
G36-4 {(1S)-1-isopropil-2- LRMS m/z (M+H) [(2S)-4-(2,5- 445.4 encontrado, difluorofenil)-2-fenil 445.2 requerido. 2,5-dihidro-1 H- pirrol-1-il]-2- oxoetil}carbamato de 2-hidroxietilo 36-5 {(1S)-1-ciclopropil-2- LRMS m/z (M+H) [(2S)-4-(2,5- 443.4 encontrado, difluorofenil)-2-fenil- 443.2 requerido. 2,5-dihidro-1H- pirrol-1-il]-2- oxoetil}carbamato de 2-hidroxietiio 36-6 (1S)-1-{[(2S)-4-(2,5- LRMS m/z (M+H) difluorofenil)-2-fenil- 487.4 encontrado, 2,5-dihidro-1H- 486.2 requerido. pirrol-1 -iljcarbonil}- 2,2-dimetilpropil- carbamato de 4- hidroxibutilo ESQUEMA DE REACCION 37 (2SV4-(2,5-difluorofenin-1-r2-(metilsulfoninetil1-2-fenil-2,5-dihidr^^ 1 H-p¡rrol (37-1 ) Una solución del (2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-carboxilato de ter-butilo (5-5, 100 mg, 0.280 mmoles, 1 equivalente) en una mezcla 4:1 de diclorometano y ácido trifluoroacético (20 mL) se agitó durante 30 minutos, a continuación se concentró. El residuo se dividió entre una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio y acetato de etilo (2 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. Una solución del residuo y metil vinil sulfona (0.025 mL, 0.28 mmoles, 1.0 equivalente) en una mezcla 1 :1 de dioxano y etanol (5 mL) se agitó a 23°C durante 16 horas. Se agregó metil etil sulfona (0.025 mL, 0.28 mmoles, 1.0 equivalente) adicional y la agitación continuó durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (hexanos inicialmente, graduando a 50% de EtOAc en hexanos) para dar el (2S)-4-(2,5-difluorofenil)- 1-[2-(metilsulfonil)etil]-2-fenil-2,5-d¡hidro-1 H-pirrol (37-1 ) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.38-7.28 (m, 5H), 7.09-6. 89 (m, 3H), 6.28 (s amplio, 1 H), 4.69 (td, 1H, J= 4.9, 1.8 Hz), 4.34 (dd, 1H, J= 12.5, 4.9 Hz), 3.84 (ddd, 1 H, J = 13.0, 4.8, 1.7 Hz), 3.36-3. 02 (m, 4H), 2.79 (s, 3H). LRMS m/z ( +H) 364.3 encontrado, 364.1 requerido. Los siguientes compuestos se prepararon mediante simples modificaciones del procedimiento anterior. Los compuestos 37-4 y 37-5 se aislaron como las sales de TFA siguiendo la purificación mediante LC en fase inversa (gradiente H20/CH3CN con TFA al 0.1% presente).
ESQUEMA DE REACCION 38 82 f2S)-4-(2,5-difluorofenil)-1-r2-(etilsulfoninpropin-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol (38-1 ) Una solución de bis(trimetilsilil)amida de litio en THF (1.0 , 0.74 mL, 0.74 mmoles, 4.0 equivalentes) se agregó a una solución de (2S)-4-(2,5-difluorofen¡l)-1-[2-(etilsulfonil)etil]-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol (70 mg, 0.185 mmoles, 1 equivalente) en THF (5 mL) a -78°C, a continuación se agitó durante 1 hora. Se agregó yodometano (0.035 mL, 0.56 mmoles, 3.0 equivalentes) y la mezcla resultante se calentó a 0°C y se agitó durante 30 minutos. La mezcla se dividió entonces entre una solución saturada de bisulfato de potasio y acetato de etilo (2 x 40 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (CH2CI2 inicialmente, graduando a 4% de EtOAc en CH2CI2) para dar el (2S)-4-(2,5-difluorofenil)-1-[2-(etilsulfonil)propil]-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol (38-1 ) como un solo diastereómero (aceite incoloro). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 7.38-7.28 (m, 5H), 7.08-6. 92 (m, 3H), 6.29 (s amplio, 1H), 4.66 (s amplio), 4.37 (dd, 1H, J = 12.5, 4.9 Hz), 3.84 (d amplio, H, J = 13. 0 Hz), 3.36 (dd, 1H, J = 13. 7,7.1 Hz), 2.99 (m, 1 H), 2.84 (m, 2H), 2.77 (dd, 1H, J= 13.9, 7.3 Hz), 1.31 (d, 3H, J= 7.1 Hz), 1.19 (t, 3H, J = 7.6 Hz). LRMS m/z (M+H) 392.4 encontrado, 392.1 requerido.
ESQUEMA DE REACCION 39 Paso 1: Acido 3-r(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fen¡l-2.5-dihidro-1 H-pirrol-l-illpropanoico (39-1 ) Una solución de 3-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il]propanoato de metilo (37-8, 200 mg, 0.582 mmoles, 1 equivalente) e hidróxido de sodio (1N, 1.16 mL, 1.16 mmoles, 2.00 equivalentes) en t-BuOH (5 mL) se calentó a 50°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se dividió entre salmuera, se acidificó con una solución acuosa de HCI 1 N (1.2 mL) y acetato de etilo (2 x 40 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para dar el ácido 3-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-¡l]propano¡co (39-1) como una espuma blanca. LRMS m/z ( +H) 330.1 encontrado, 330.3 requerido.
Paso 2: 3-rí2S)-4-(2.5-difluorofen¡n-2-fenil-2.5-dihidro-1 H-pirrol-1-¡n-N-metilpropanamida (39-2) Una solución del ácido 3-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]propanoico (39-1 , 50 mg, 0.15 mmoles, 1 equivalente), metilamina (2M, 1.0 mL, 2.0 mmoles, 13 equivalentes), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi¡mida (EDC, 90 mg, 0.47 mmoles, 3.0 equivalentes), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (62 mg, 0.47 mmoles, 3.0 equivalentes) y trietilamina (0.32 mL, 2.3 mmoles, 15 equivalentes) en DMF (3 mL) se calentó en un tubo sellable a 60°C durante 20 horas. La mezcla de reacción se dividió entre una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio (50 mL) y acetato de etilo (2 x 50 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó mediante LC en fase inversa (gradiente H2O/CH3CN con/ TFA al 0.1% presente) para proporcionar la 3-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol- -il]-N-metilpropan-amida (39-2) como un aceite incoloro (sal de TFA). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 7.58-7.52 (m, 5H), 7.44-7.18 (m, 3H), 6.60 (s amplio, 1 H), 5.72 (s amplio, 1H), 4.86 (m amplio, 1 H), 4.64 (m amplio), 3.70 (m amplio, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.68 (s, 3H). LRMS m/z (M+H) 343.3 encontrado, 343.2 requerido. Los siguientes compuestos se prepararon mediante simples modificaciones del procedimiento anterior. Todos los compuestos se aislaron como las sales de TFA.
ESQUEMA DE REACCION 40 Paso 1 : flf 1S)-1-ciclopropil-2-r(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-feriil-25-dihidro-1H-pirrol-1-¡n-2-oxoetil>oxi)acetato de etilo (40-1) Una solución del (1S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-2-oxoetanol (22-9, 150 mg, 0.422 mmoles, 1 equivalente) en DMF (1 mL) se enfrió a 0°C y se trató con una solución de NaH (12 mg, 0.506 mmoles, 1.2 equivalentes) en DMF (0.5 mi), a continuación se agitó durante 10 minutos. Se agregó bromoacetato de etilo (0.078 mL, 0.46 mmoles, 1.1 equivalente) a la mezcla de reacción color granate y la mezcla resultante se agitó a 0°C durante 5 minutos, a continuación se calentó a 23°C y se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción amarilla se dividió entre y agua (65 mL) y EtOAc (2 x 60 mL) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida en fase inversa (acetonitrilo/HaO con TFA al 0.1% presente) para proporcionar el ({(1S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro- H-pirrol-1-il]-2-oxoetil}oxi)acetato de etilo (40-1) como un aceite amarillo claro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) rotámero mayor: d 7.22-7.39 (m, 5H), 6.93-7.12 (m, 3H), 6.42 (s amplio), 5.87 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 4.93 (s amplio, 2H), 4.29 (m, 2H), 3.92 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 3.66 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 3.41 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 1.18 (t, 3H, J= 7.3 Hz), 0.61 (m, 4H). LRMS m/z (M+H) 442.4 encontrado, 442.5 requerido. Paso 2: 2-ffl1S)-1-ciclopropil-2-f(2SH-(2,5-difluorofenin-2-fenil-2.5- dihidro-1 H-pirrol-1-¡l]-2-oxoetil)oxi)-N-etilacetamida (40-2) Una solución del ({(1S)-1-ciclopropil-2-[(1S)-4-(2,5-difluorofen¡l)- 2-fenil-2,5-dihidro- H-pirrol-1-il]-2-oxoetil}oxi)acetato de etilo (40-1, 16 mg, 0.036 mmoles) y etilamina (10 equivalentes) en metanol (1 mL) se calentó en un tubo sellable a 75°C durante 20 horas. La mezcla de reacción se concentró, a continuación se purificó mediante cromatografía líquida en fase inversa (acetonitrilo/H20 con TFA al 0.1% presente) para proporcionar la 2-({(1S)-1-ciclopropil-2-[(2S)4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1H-p il]-2-oxoetil}oxi)-N-etilacetamida (40-2) como un aceite amarillo claro. LRMS m/z (M+H) 441.5 encontrado, 441.5 requerido. Los siguientes compuestos se prepararon mediante simples modificaciones del procedimiento anterior. Todos los compuestos se aislaron como las sales de TFA.
ESQUEMA DE REACCION 41 Paso 1 : N-r(1S)-1-cicloprop¡l-2-r(2SV4-f2.5-difluorofen¡n-2-fenil-,5-d¡hidro-1 H-pirrol-1-¡n-2-oxoetil)-B-alan¡nato de metilo (41-1) Una solución de la {(1S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)--fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-2-oxoetil}amina (16-7, 100 mg, 0.282 mmoles, equivalente) y acrilato de metilo (0.076 mL, 0.85 mmoles, 3.0 equivalentes) en una mezcla 1 :1 de etanol y dioxano (10 mL) se calentó a 85°C durante 20 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (100% de EtOAc) para proporcionar el N-{(1 S)-1 -ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoetil}-p-alaninato de metilo (41-1) como un aceite incoloro que se solidifica a un sólido blanco con el tiempo. LRMS m/z (M+H) 441.4 encontrado, 441.2 requerido.
Paso 2: N-((1 S)-1 -c¡clopropil-2-r(2S)-4-(2,5-difluorofenin-2-fenil-2.5-dihidro- H-pirrol-1-in-2-oxoetiD-3-morfolin-4-il-3-oxopropan-1-amina (41-2) Una solución del N-{(1S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoetil}- -alan¡nato de metilo (40-1 , 84 mg, 0.19 mmoles, 1 equivalente) e hidróxido de sodio (1 N, 0.57 mL, 0.57 mmoles, 3.00 equivalentes) en t-BuOH (4 mL) se agitó a 23°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se dividió entre salmuera, se ajustó a pH 4 con una solución acuosa de HC 1 N y acetato de etilo (2 x 40 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. Una solución del residuo, morfolina (0.083 mL, 0.95 mmoles, 5.0 equivalentes), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC, 73 mg, 0.38 mmoles, 2.0 equivalentes) y 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (52 mg, 0.38 mmoles, 2.0 equivalentes) en DMF (2 mL) se calentó a 50°C durante 20 horas. La mezcla de reacción se dividió entre una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio y acetato de etilo (2 x 30 ml_). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purificó mediante LC en fase inversa (gradiente H2O/CH3CN con/TFA al 0.1% presente) y las fracciones deseadas se dividieron entre una solución saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proporcionar la N-{(1S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5- dihidro-1 H-pirrol-1-il]-2-oxoetil}-3-morfol¡n-4-¡l-3-oxopropan-1 -amina (41-2) como una espuma blanca. LRMS m/z (M+H) 496.5 encontrado, 496.2 requerido. El siguiente compuesto se prepare mediante simple modificación del procedimiento anterior. 41-4 ((1 S)-1 -{[(2S)-4- LRMS m/z (M+H) (2,5-difluorofenil)-2- 512.5 encontrado, fenil-2,5-dihidro-1 H- 512.3 requerido. pirrol-1-il]carbonil}- 2,2-dimetilpropil)(3- morfolin-4-il-3- oxopropil)amina LISTADO DE SECUENCIAS <110> Merck & Co . , Inc. Arrington, Kenneth L. Coleman, Paul J. Cox, Christopher D. Fraley, Mark E. Garbaccio, Robert M. Harcman, George D. Hoffman, William F. Ta=b=r, Edward S. <12.0> "INHIBIDORES DE LA CINESINA MITOTICA <130 2111 Y <150> 60/388,621 <151> 2002-06-14 <150> 60/403,830 <151> 2002-OB-15 <150> 60/425,940 <151> 2002-11-15 <150> 60/458,318 <151> 2003-03-28 <160> 2 <170> FastSEQ para Windows Versión 4.0 <210> 1 <211> 42 <212> ADN <213> Secuencia Artificial <220> <223> Oligonucleótido Completamente Sintético <400> l gcaacgatta atatggcgtc gcagccaaat tcgtcegcga <210> 2 <211> 60 <212> ADN <213> Secuencia Artificial <220> <223> Oligonucleótido Completamente Sintético <400> 2 gcaacgctcg agtcagtgat gatggtggtg atgctgattc acttcaggct tattcaatat 60

Claims (6)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES Un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un estereoisómero del mismo, en donde a es 0 ó 1 ; b es 0 ó 1 ; m es 0, 1 ó 2; n es 0 ó 1 ; r es 0 ó 1 ; s es 0 ó 1 ; u es 2, 3, 4 ó 5; una línea punteada representa un enlace doble opcional, con la condición de que un y sólo un enlace doble está presente en el anillo; R1 se selecciona de: 1 ) (alquilen de C C6)n(C=X)alquilo de C-i-Cio, 2) (alquilen de de C2-C-io, 4) (alquilen de C C6)n(C=X)alquinilo de C2-C10, 5) (alquilen de C C6)n(C=X)cicloalqu¡lo de C3-C8, 6) (alquilen de CrC6)n(C=X)heterociclilo, 7) (alquilen de C C6)n(C=X)NRcRc', 8) (alquilen de CrC6)nS02NRcRc', 9) (alquilen de Ci-C6)nS02alquilo de CrC10, 10) (alquilen de Ci-C6)nS02-alquenilo de C2-C10, 11 ) (alquilen de Ci-C6)nS02alquinilo de C2-C10, 12) (alquilen de d-C6)nS02-arilo, 13) (alquilen de Ci-C6)nS02-heterociclilo, 14) (alquilen de C C6)nS02-cicloalquilo de C3-C8> 15) (alquilen de CrC6)nP(=0)RdRd', 16) arilo; 17) heterociclilo; y 18) alquilo de C1-C10; el alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, alquileno, heteroarilo y heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R10; R2 y R6 se seleccionan de manera independiente de: ) arilo, 2) aralquilo de C-1-Ce, 3) cicloalquilo de C3-C8, y 4) heterociclilo, el arilo, cicloalquilo, aralquilo o heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R10; R3, R4, R5, R7, R8 y R9 se seleccionan de manera independiente de: 1) H, 2) alquilo de Ci-C10, 3) arilo, 4) alquenilo de C2-Ci0, 5) alquinilo de C2-C10) 7) perfluoroalquilo de Ci-C6, 8) aralquilo de C C6, 9) cicloalquilo de C3-C8, y 10) heterociclilo, el alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, aralquilo o heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R10; o R4 y R5, o R8 y R9, unidos al mismo átomo de carbono, están combinados para formar -(CH2)U-, en donde uno de los átomos de carbono está reemplazado opcionalmente por una porción seleccionada de O, S(0)m, -N(Ra)C(0)-, -N(Rb)- y -N(CORa)-; R10 se selecciona de manera independiente de: 1) (C=0)aObalquilo de C-i-C-io, 2) (C=0)aObarilo, 3) alquenilo de C2-C10, 4) alquinilo de C2-C 0, 5) (C=0)aObheterociclilo, 6) C02H, 7) halo, 8) CN, 9) OH, 10) Obperfluoroalquilo de Ci-C6, 11) Oa(C=O)bNR12R13, 12) S(O)mRa, 13) S(O)2NR12R13, 14) oxo, 15) CHO, 16) (N=O)R 2R13, o 17) (C=O)aObCicloalquilo de C3-C8, el alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo y cicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R1 ; R 1 se selecciona de: 1) (C=O)rOsalquilo de (C-t-do), 2) Orperfluoroalquiio de (CrC3), 3) alquilen de (Co-C6)-S(O)mRa, 4) oxo, 5) OH, 6) halo, 7) CN, 8) (C=O)rOsalquenilo de (C2-Cio), 9) (C=O)rOsalquinilo de (C2-C10), 10) (C=O)rOscicloalquilo de (C3-C6), 11) (C=O)rOsalquilen de (C0-C6)-arilo, 12) (C=O)rOsalquilen de (Co-C6)-heterocicHlo, 13) (C=O)rOsalquilen de (C0-C6)-N(Rb)2, 14) C(O)Ra, 15) alquilen de (C0-C6)-CO2Ra, 16) C(0)H, 17) alquilen de (C0-C6)-CO2H, 18) C(O)N(Rb)2, 19) S(O)mRa, y 20) S(O)2N(Rb)2, el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, alquileno y heterociclilo sustituido opcionalmente con hasta tres sustituyentes seleccionados de Rb, OH, alcoxi de (C C6), halógeno, CO2H, CN, O(C=O)alquilo de Ci-C6, oxo y N(R )2; R 2 y R13 se seleccionan de manera independiente de: 1) H, 2) (C=O)Obalquilo de C do, 3) (C=O)Obcicloalquilo de C3-C8, 4) (C=O)Obarilo, 5) (C=O)Obheterociclilo, 6) alquilo de Ci-C10, 7) arilo, 8) alquenilo de C2-C10, 9) alquinilo de C2-C-io, 10) heterociclilo, 11) cicloalquilo de C3-C8, 12) SO2Ra, y 13) (C=O)NR 2) el alquilo, cicloalquilo, arilo, heterocililo, alquenilo y alquinilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R1\ o R12 y R13 pueden tomarse junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo monocíclico o bicíclico con 3-7 miembros en cada anillo y contienen, opcionalmente, además de nitrógeno, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S, el heterociclo monocíclico o bicíclico sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R1 ; R14 se selecciona de manera independiente de: 1 ) (C=O)aObalquilo de ?,-???, 2) (C=O)aObarilo, 3) alquenilo de C2-Ci0, 4) alquinilo de C2-C10, 5) (C=O)aObheterociclilo, 6) CO2H, 7) halo, 8) CN, 9) OH, 10) Obperfluoroalquilo de d-C6, 1 1 ) Oa(C=0)bNR12R13, 12) S(0)mRa, 13) S(0)2NR12R13, 14) oxo, 15) CHO, 16) (N=0)R12R13 y 17) (C=0)aObcicloalquilo de C3-C8, el alquilo, arilo, alqueniio, alquinilo, heterociclilo y cicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R 1; Ra es alquilo de (C-i-C6), cicloalquilo de (C3-C6), arilo, o heterociclilo, sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados de R14; Rb es H, alquilo de (Ci-C6), arilo, heterociclilo, cicloalquilo de (C3-C6), (C=0)Oalquilo de C-1-Ce, (C=0)alquilo de C C6 o S(0)2Ra, sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados de R14; Rc y R° se seleccionan de manera independiente de: H, alquilo de (C^-Ce), arilo, heterociclilo y cicloalquilo de (C3-C6), sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de R10, o Rc y Rc' pueden tomarse junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo monocíclico o bicíclico de 3-7 miembros en cada anillo y, que contiene opcionalmente, además del nitrógeno, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S, el heterociclo monocíclico o bicíclico sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de R11; Rd y Rd' se seleccionan de manera independiente de: alquilo de (Ci-C6), alcoxi de (C C6) y NRb2, o Rd y Rd' pueden tomarse junto con el fósforo al cual están unidos para formar un heterociclo monocíclico con 5-7 miembros en el anillo, y opcionalmente contiene, además de fósforo, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de NRe, O y S, el heterociclo monocíclico sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de R1 ; Re selecciona de: H y alquilo de (C C6); y X se selecciona de O, NRe y S. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado además porque es de Fórmula I: I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un estereoisómero del mismo, en donde a es 0 ó 1 ; b es 0 ó 1 ; m es 0, 1 ó2;nes0ó1;res0ó1;s es 0 ó 1; u es 2, 3, 4 ó 5; una línea punteada representa un enlace doble opcional, con la condición de que un y sólo un enlace doble está presente en el anillo; R se selecciona de: 1 ) (alquilen de C C6)n(C=X)alquilo de Ci-C10, 2) (alquilen de de C-2-Cio, 4) (alquilen de de C2-Ci0) 5) (alquilen de Ci-C6)n(C=X)cicloalquilo de C3-C8, 6) (alquilen de CrC6)n(C=X)heterociclilo, 7) (alquilen de 9) (alquilen de CrC6)nS02alquilo de C1-C10, 10) (alquilen de C C6)nS02alquenilo de C2-C10, 11) (alquilen de Ci-C5)nS02alquinilo de C2-Ci0, 12) (alquilen de d-C6)nS02-arilo, 13) (alquilen de CrC6)nS02-heterociclilo, 14) (alquilen de Cr C6)nS02-cicloalquilo de C3-C8, 15) (alquilen de 16) arilo; 17) heterociclilo; y 18) alquilo de C-pC-io; el alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, alquileno, heteroarilo y heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R10; R2 y R6 se seleccionan de manera independiente de: 1) arilo, 2) aralquilo de C C6, 3) cicloalquilo de C3-C-8, y 4) heterociclilo, el arilo, cicloalquilo, aralquilo o heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R10; R3, R4, R5, R7, R8, y R9 se seleccionan de manera independiente de: 1) H, 2) alquilo de Ci-C10, 3) arilo, 4) alquenilo de C2-C10, 5) alquinilo de C2-C10, 6) perfluoroalquilo de C C6, 7) aralquilo de C C6 8) cicloalquilo de C3-C8, y 9) heterociclilo, el alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, aralquilo o heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R10; o R4 y R5, o R8 y R9, unidos al mismo átomo de carbono, están combinados para formar -(CH2)U-. en donde uno de los átomos de carbono está reemplazado opcionalmente por una porción seleccionada de O, S(0)m, -N(Ra)C(0)-, -N(Rb)- y -N(CORa)-; R Q se selecciona de manera independiente de: 1) (C=0)aObalquilo de C-1-C10, 2) (C=0)aObarilo, 3) alquenilo de C2-C10, 4) alquinilo de C2-C 0, 5) (C=0)aObheterociclilo, 6) C02H, 7) halo, 8) CN, 9) OH, 10) Obperfluoroalquilo de Ci-C6, 1) Oa(C=O)bNR12R13, 12) S(0)mRa, 13) S(O)2NR12R13, 14) oxo, 15) CHO, 16) (N=0)R 2R13, y 17) (C=0)aObcicloalquilo de C3-C8, el alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo y cicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R 1; R 1 se selecciona de: 1) (C=0)rOsalquilo de (C1-C10), 2) Orperfluoroalquilo de (C1-C3), 3) alquilen de (C0-C6)-S(O)mRa, 4) oxo, 5) OH, 6) halo, 7) CN, 8) (C=O)rOsalquenilo de (C2-C 0), 9) (C=O)rOsalquinilo de (C2-C10), 10) (C=O)rOscicloalquilo de (C3-C6), 11 ) (C=O)rOsalquilen de (C0-C6)-arilo, 12) (C=O)rOsalquilen de (C0-C6)-heterociclilo, 13) (C=O)rOsalquilen de (C0-C6)-N(Rb)2, 14) C(O)Ra, 15) alquilen de (C0-C6)-CO2Ra, 16) C(O)H, 17) alquilen de (Co-C6)-CO2H, 18) C(0)N(Rb)2, 19)S(O)mRa, y 20) S(0)2N(Rb)2, el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, alquileno y heterociclilo sustituido opcionalmente con hasta tres sustituyentes seleccionados de Rb, OH, alcoxi de (C Ce), halógeno, CO2H, CN, O(C=O)alquilo de C C6, oxo y N(Rb)2; R12 y R13 se seleccionan de manera independiente de: 1) H, 2) (C=0)Obalquilo de C1-C10, 3) (C=O)Obcicloalquilo de C3-C8, 4) (C=O)Obarilo, 5) (C=O)O heterociclilo, 6) alquilo de C Cio, 7) arilo, 8) alquenilo de C2-Ci0, 9) alquinilo de C2-C10, 10) heterociclilo, 1) cicloalquilo de C3-C8, 12) SO2Ra, y 3) (C=0)NR 2, el alquilo, cicloalquilo, arilo, heterocililo, alquenilo y alquinilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R11, o R12 y R13 pueden tomarse junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo monocíclico o bicíclico de 3-7 miembros en cada anillo y, que contiene opcionalmente, además del nitrógeno, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S, el heterociclo monocíclico o bicíclico sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R11; Ra es alquilo de (Ci-C6), cicloalquilo de (C3-C6), arilo, o heterociclilo; Rb es H, alquilo de (CrC6), arilo, heterociclilo, cicloalquilo de (C3-C6), (C=O)Oalquilo de CrC6, (C=O)alquilo de C C6 o S(0)2Ra; Rc y R°' se seleccionan de manera independiente de: H, alquilo de (Ci-C6), arilo, heterociclilo y cicloalquilo de (C3-C6), sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de R10, o Rc y Rc pueden tomarse junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo monocíclico o bicíclico con 5-7 miembros en cada anillo y, que contiene opcionalmente, además del nitrógeno, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S, el heterociclo monocíclico o bicíclico sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de R11; Rd y Rd se seleccionan de manera independiente de: alquilo de (C-i-C6), alcoxi de (C-i-C6) y NRb2l o Rd y Rd pueden tomarse junto con el fósforo al cual están unidos para formar un heterociclo monocíclico con 5-7 miembros en el anillo, y opcionalmente contiene, además de fósforo, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de NR6, O y S, el heterociclo monocíclico sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de R11; Re se selecciona de: H y alquilo de (C-i-C6); y X se selecciona de O, NRe y S. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque es de la Fórmula I: I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un estereoisómero del mismo, en donde aes0ó1;bes0ó1;mes0, 1 ó2;nes0ó1;res0ó1;s es 0 ó 1; u es 2, 3, 4 ó 5; una línea punteada representa un enlace doble opcional, con la condición de que un y sólo un enlace doble está presente en el anillo; R se selecciona de: 1) (alquilen de C C6)n(C=X)alquilo de C1-C10, 2) (alquilen de Ci-C6)n(C=X)arilo, 3) (alquilen de CrC6)n(C=X)alquenilo de C2-C-io, 4) (alquilen de Ci-C6)n(C=X)alquinilo de C2-Ci0, 5) (alquilen de C1-C6)n(C=X)cicloalquilo de C3-C8, 6) (alquilen de CrC6)n(C=X)heterociclilo, 7) (alquilen de 9) (alquilen de CrC6)nS02alquilo de C-1-C10, 10) (alquilen de Ci-C6)nS02alquenilo de C2-C-10, 11) (alquilen de Ci-C6)nS02alquinilo de C2-C10, 12) (alquilen de C C6)nS02-arilo, 13) (alquilen de CrC6)nSC>2-heteroc¡clílo, 14) (alquilen de C C6)nS02-c¡cloalquilo de C3-C8, 15) (alquilen de 16) arilo;17) heterociclilo; y 18) alquilo de C^C-io; el alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, alquileno, heteroarilo y heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R10; R2 y R6 se seleccionan de manera independiente de: 1 ) arilo, 2) aralquilo de C1-C6, 3) cicloalquilo de C3-C8, y 4) heterociclilo, el arilo, cicloalquilo, aralquilo o heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R10; R3, R4, R5, R7, R8, y R9 se seleccionan de manera independiente de: 1) H, 2) alquilo de C-pC-io, 3) arilo, 4) alquenilo de C2-C10, 5) alquinilo de C2-C10, 6) perfluoroalquilo de C-
1-C5, 7) aralquilo de C-|-C68) cicloalquilo de C3-C8, y 9) heterociclilo, el alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, aralquilo o heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R10; o R4 y R5 o R8 y R9, unidos al mismo átomo de carbono, están combinados para formar -(CH2)U- en donde uno de los átomos de carbono está reemplazado opcionalmente por una porción seleccionada de O, S(0)m, -N(Ra)C(0)-, -N(Rb)- y -N(CORa)-; R 0 se selecciona de manera independiente de: 1) 3) alquenilo de C2-C10, 4) alquinilo de C2-C10, 5) (C=0)aObheterociclilo, 6) C02H, 7) halo, 8) CN, 9) OH, 10) Obperfluoroalquilo de CrC6, 11) Oa(C=O)bNR12R13, 12) S(O)mRa, 13)S(O)2NR12R13, 14) oxo, 15) CHO, 16) (N=O)R12R13, y 17) (C=0)aObcicloalquilo de C3-C8, el alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo y cicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R1 ; R se selecciona de: 1 ) (C=O)rOsalquilo de (C Ci0), 2) Orperfluoroalquilo de (C C3), 3) alquilen de (C0-C6)-S(O)mRa, 4) oxo, 5) OH, 6) halo, 7) CN, 8) (C=O)rOsalquenilo de (C2-Ci0), 9) (C=O)rOsalquinilo de (C2-Cío), 10) (C=O)rOscicloalquilo de (C3-C6), 11) (C=O)rOsalquilen de (C0-C6)-arilo, 12) (C=O)rOsalquilen de (C0-C6)-heterociclilo, 13) (C=O)rOsalquilen de (Co-C6)-N(Rb)2, 14) C(O)Ra, 15) alquilen de (C0-C6)-CO2Ra, 16) C(O)H, 17) alquilen de (Co-C6)-CO2H, 18) C(O)N(Rb)2, 19) S(O)mRa, y 20) S(O)2N(Rb)2, el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, alquileno y heterociclilo sustituido opcionalmente con hasta tres sustituyentes seleccionados de Rb, OH, alcoxi de (C C6), halógeno, CO2H, CN, O(C=O)alquilo de C C6) oxo y N(Rb)2; R12 y R13 se seleccionan de manera independiente de: 1 ) H, 2) (C=O)Obalquilo de C C^, 3) (C=O)Obcicloalquilo de C3-C8, 4) (C=O)Obarilo, 5) (C=0)Obheterocicliio, 6) alquilo de C do, 7) arilo, 8) alquenilo de C2-C 0, 9) alquinilo de C2-C10, 10) heterociclilo, 1 1 ) cicloalquilo de C3-C8, 12) S02Ra, y 13) (C=0)NRb2, el alquilo, cicloalquilo, arilo, heterocililo, alquenilo y alquinilo está sustituido opcionaimente con uno o más sustituyentes seleccionados de R 1, o R 2 y R 3 pueden tomarse junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo monocíclico o bicíclico de 3-7 miembros en cada anillo y, que contiene opcionaimente, además del nitrógeno, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S, el heterociclo monocíclico o bicíclico sustituido opcionaimente con uno o más sustituyentes seleccionados de R11; Ra es alquilo de cicloalquilo de (C3-C6), arilo o heterociclilo; Rb es H, alquilo de (CrC6), arilo, heterociclilo, cicloalquilo de (C3-C6), (C=0)Oalquilo de Ci-C6, (C=0)alquilo de C C6 o S(0)2Ra; Rc y R°' se seleccionan de manera independiente de: H, alquilo de (C1-C-6), arilo, heterociclilo y cicloalquilo de (C3-C6) o Rc y Rc' pueden tomarse junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo monocíclico o bicíclico con 5-7 miembros en cada anillo y, que contiene opcionaimente, además del nitrógeno, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S, el heterociclo monocíclico o bicíclico sustituido opcionaimente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de R 1; Rd y Rd se seleccionan de manera independiente de: alquilo de (C-t-C6), alcoxi de (?-?-?ß) y NRb2, o Rd y Rd pueden tomarse junto con el fósforo al cual están unidos para formar un heterociclo monocíclico con 5-7 miembros en el anillo, y opcionaimente contiene, además de fósforo, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de NRe, O y S, el heterociclo monocíclico sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de R11; Re se selecciona de: H y alquilo de (Ci-C6); y X se selecciona de O, NRe y S. 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque es de la Fórmula II: II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un estereoisómero del mismo, en donde a es 0 ó 1 ; b es 0 ó 1 ; m es 0, 1 ó 2; n es 0 ó 1 ; r es 0 ó 1 ; s es 0 ó 1 ; una línea punteada representa un enlace doble opcional, con la condición de que un y sólo un enlace doble está presente en el anillo; 1) (alquilen de de d-C10, 2) (alquilen de 3) (alquilen de d-C6)n(C=0)alquenilo de C2-Ci0, 4) (alquilen de d-C6)n(C=0)alquinilo de C2-C10, 5) (alquilen de de C3-C-8, 6) (alquilen de Ci-C6)n(C=0)heterociclilo, 7) (alquilen de d- 9) (alquilen de d-C6)nS02alquilo de d-do, 10) (alquilen de 11) (alquilen de CrC6)nS02-heterociclilo, 12) (alquilen de CrC6)nS02-c¡cloalquilo de C3-C8, 13) (alquilen de CrC6)nP(=0)RdRd', 14) arilo; 15) heterociclilo; y 16) alquilo de C C10; el alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, alquileno, heteroarilo y heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R10; R2 y R6 se seleccionan de manera independiente de: 1 ) arilo, 2) aralquilo de C C6, 3) cicloalquilo de C3-C8> y 4) heterociclilo, el arilo, cicloalquilo, aralquilo o heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R10; R3, R4 y R8 se seleccionan de manera independiente de: 1) H, 2) alquilo de C-i-C-io, 3) arilo, 4) alquenilo de C-
2-C-io, 5) alquinilo de C2-C-|0, 6) perfluoroalquilo de C-i-C6, 7) aralquilo de C C-6, 8) cicloalquilo de C3-Ca, y 9) heterociclilo, el alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, aralquilo o heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R 0; R10 se selecciona de manera independiente de: 1 ) (C=0)aO alquilo de C-i-do, 2) (C=0)aObarilo, 3) alquenilo de C2-C 0, 4) alquinilo de C2-C10, 5) (C=0)aObheterociclilo, 6) CO2H, 7) halo, 8) CN, 9) OH, 10) Obperfluoroalquilo de d-C6, 11 ) Oa(C=O)bNR12R13, 12) S(O)mRa, 13) S(O)2NR12R13, 14) oxo, 15) CHO, 16) (N=O)R 2R13, o 17) (C=0)aObcicloalquilo de C3-C8, el alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo y cicloalquilo sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de R1 ; R1 se selecciona de: 1 ) (C=O)rOsalquilo de (Ci-C10), 2) Orperfluoroalquilo de (C1-C3), 3) oxo, 4) OH, 5) halo, 6) CN, 7) alquenilo de (C2-C10), 8) alquinilo de (C2-C10), 9) (C=O)rOscicloalquilo de (C3-C6), 10) (C=O)rOsalquilen de (C0-C6)-arilo, 11 ) (C=O)rOsalquilen de (C0-C6)-heterociclilo, 12) (C=O)rOsalquilen de (C0-C6)-N(Rb)2, 13) C(O)Ra, 14) alquileno de (C0-C6)-CO2Ra, 15) C(O)H, 16) alquileno de (C0-C6)-CO2H, 17) C(0)N(Rb)2, 18) S(0)mRa, y 19) S(0)2N(R )2; el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, alquileno y heterociclilo sustituido opcionalmente con hasta tres sustituyentes seleccionados de Rb, OH, alcoxi de (C-i-Ce), halógeno, C02H, CN, 0(C=0)alquilo de CrC6, oxo y N(Rb)2; R12 y R13 se seleccionan de manera independiente de: 1) H, 2) (C=0)Obalquilo de C1-C10, 3) (C=0)Obcicloalquilo de C3-C8, 4) (C=0)Obarilo, 5) (C=0)Obheterociclilo, 6) alquilo de C Cio. 7) arilo, 8) alquenilo de C2-Ci0, 9) alquinilo de C2-C 0, 10) heterociclilo, 1) cicloalquilo de C3-C8, 12) S02Ra, y 13) (C=0)NRb2, el alquilo, cicloalquilo, arilo, heterocililo, alquenilo y alquinilo está sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de R 1, o R12 y R13 pueden tomarse junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo monocíclico o bicíclico con 5-7 miembros en cada anillo y, que contiene opcionalmente, además del nitrógeno, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S, el heterociclo monocíclico o bicíclico sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de R 1; Ra es alquilo de (C-i-Ce), cicloalquilo de (C3-C6), arilo o heterociclilo; Rb es H, alquilo de (?-?-?ß), arilo, heterociclilo, cicloalquilo de (C3-C6), (C=0)Oalquilo de Ci-C6, (C=0)alquilo de C-i-C6 o S(0)2Ra; Rc y Rc se seleccionan de manera independiente de: H, alquilo de (C Ce), arilo, heterociclilo y cicloalquilo de (C3-C6); o Rc y Rc pueden tomarse junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo monocíclico o bicíclico con 5-7 miembros en cada anillo y, que contiene opcionalmente, además del nitrógeno, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S, el heterociclo monocíclico o bicíclico sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de R11; Rd y Rd se seleccionan de manera independiente de: alquilo de (0·,-06), alcoxi de (CrC6) y NRb2, o Rd y Rd' pueden tomarse junto con el fósforo al cual están unidos para formar un heterociclo monocíclico con 5-7 miembros en el anillo, y opcionalmente contiene, además de fósforo, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de NRe, O y S, el heterociclo monocíclico sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de R11; y Re se selecciona de: H y alquilo de (??-?ß). 5.- Un compuesto de la Fórmula III; III o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un estereoisómero del mismo, en donde a es 0 ó 1 ; b es 0 ó 1 ; m es 0, 1 ó 2; r es 0 ó 1 ; s es 0 ó 1 ; una línea punteada representa un enlace doble opcional, con la condición de que un y sólo un enlace doble está presente en el anillo; R1 se selecciona de: 1 ) (C=0)alquilo de C C10, 2) (C=0)arilo, 3) (C=0)alquenilo de C2-C10, 4) (C=0)alquinilo de C2-CIQ, 5) (C=0)cicloalquilo de C3-C8, 6) (C=0)heteroc¡clilo, 7) (C=0)NRcRc', 8) S02NRcRc', 9) S02alquilo de d-C10, 10) S02-arilo, 11 ) SO2-heterociclilo, 12) S02-cicloalquilo de C3-C8, y 13) P(=0)RdRd', el alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R 0; R2 se selecciona de: 1 ) arilo, 2) aralquilo de CrC6, 3) cicloalquilo de C3-C8l y 4) heterociclilo, el arilo, cicloalquilo, aralquilo o heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R10; R3, R4 y R8 se seleccionan de manera independiente de: 1 ) H, 2) alquilo de C1-C10, 3) arilo, 4) alquenilo de C2-Cio, 5) alquinilo de C2-Ci0, 6) perfluoroalquilo de C C6, 7) aralquilo de C Ce, 8) cicloalquilo de C3-C8, y 9) heterociclilo, el alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, aralquilo o heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R10; R10 se selecciona de manera independiente de: 1 ) (C=0)aObalquilo de C1-C10, 2) (C=0)aObarilo, 3) alquenilo de C2-Ci0, 4) alquinilo de C2-Ci0, 5) (C=0)aObheterociclilo, 6) C02H, 7) halo, 8) CN, 9) OH, 10) Obperfluoroalquilo de C Ce, 11) Oa(C=O)bNR 2R13, 12) S(O)mRa, 13) S(O)2NR12R13, 14) oxo, 15) CHO, 16) (N=O)R 2R13, y 17) (C=O)aObcicloalquilo de C3-C8, el alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo y cicloalquilo sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de R11; R10' es halógeno; R11 se selecciona de: 1) (C=0)rOsalquilo de (CrC-i0), 2) Orperfluoroalqu¡lo de (C1-C3), 3) oxo, 4) OH, 5) halo, 6) CN, 7) alquenilo de (C2-C10), 8) alquinilo de (C2-C10), 9) (C=O)rOscicloalquilo de (C3-C6), 10) (C=O)rOsalquilen de (C0-C6)-arilo, 11 ) (C=O)rOsalquilen de (C0-CB)-heterociclilo, 12) (C=O)rOsalquilen de (C0-C6)- N(Rb)2, 13) C(0)Ra, 14) alquileno de (Co-C6)-C02Ra, 15) C(0)H, 6) alquileno de (C0-C6)-CO2H, 17) C(0)N(Rb)2, 18) S(0)mRa, y 19) S(0)2N(Rb)2; el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo y heterociclilo está sustituido opcionalmente con hasta tres sustituyentes seleccionados de Rb, OH, alcoxi de (C C6), halógeno, C02H, CN, 0(C=0)alquilo de C-,-C6, oxo y N(Rb)2; R12 y R13 se seleccionan de manera independiente de: 1) H, 2) (C=0)Obalquilo de C1-C10, 3) (C=0)O cicloalquilo de C3-C8, 4) (C=0)Obarilo, 5) (C=0)Obheterociclilo, 6) alquilo de C-rdo, 7) arilo, 8) alquenilo de C2-Ci0, 9) alquinilo de C2-Ci0, 0) heterociclilo, 11 ) cicloalquilo de C3-C8, 12) S02Ra, y 13) (C=0)NRb2, el alquilo, cicloalquilo, arilo, heterocililo, alquenilo y alquinilo está sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de R11, o R 2 y R13 pueden tomarse junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo monocíclico o bicíclico con 5-7 miembros en cada anillo y, que contiene opcionalmente, además del nitrógeno, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S, el heterociclo monocíclico o bicíclico sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de R11; Ra es alquilo de (C C6), cicloalquilo de (C3-C6), arilo o heterociclilo; Rb es H, alquilo de (Ci-C6), arilo, heterociclilo, cicloalquilo de (C3-C6), (C=0)Oalquilo de Ci-C6, (C=0)alquilo de C-¡-C6 o S(0)2Ra; Rc y Rc se seleccionan de manera independiente de: H, alquilo de (C1-C6), arilo, heterociclilo y cicloalquilo de (C3-C6); o R° y Rc' pueden tomarse junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo monocíclico o bicíclico con 5-7 miembros en cada anillo y, que contiene opcionalmente, además del nitrógeno, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S, el heterociclo monocíclico o bicíclico sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de R 1; Rd y Rd se seleccionan de manera independiente de: alquilo de (C-i-Ce), alcoxi de (C-i-C6) y NRb2, o Rd y Rd' pueden tomarse junto con el fósforo al cual están unidos para formar un heterociclo monocíclico con 5-7 miembros en el anillo, y opcionalmente contiene, además de fósforo, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de NRe, O y S, el heterociclo monocíclico sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de R11; y Re se selecciona de: H y alquilo de (C Cg). 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque es de la Fórmula IV; IV o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un estereoisómero del mismo, en donde a es 0 ó 1 ; b es 0 ó ; m es 0, ó 2; r es 0 ó 1 ; s es 0 ó 1 ; R1 se selecciona de: 1 ) (C=0)alquilo de Ci-C 0, 2) (C=0)arilo, 3) (C=0)cicloalqu¡lo de C3-C8, 4) (C=0)heterocicl¡lo, 5) (C=0)NRcRc', 6) (C=S)NR°RC', 7) S02NRcRc', 8) S02alquilo de d-C-io, 9) S02-arilo, y 10) S02- heterociclilo, el alquilo, arilo, cicloalquilo y heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R10; o R2 se selecciona de: 1 ) arilo, 2) aralquilo de Ci-C6, 3) cicloalquilo de C3-C3, y 4) heterociclilo, el arilo, cicloalquilo, aralquilo o heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R10; R3, R4 y R8 se seleccionan de manera independiente de: 1) H, 2) alquilo de C-i-C-??, y 3) perfluoroalquilo de C-i-C6, el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R10; R6 se selecciona de: 1 ) arilo, 2) aralquilo de Ci-C6, 3) cicloalquilo de C-
3-C8, y 4) heterociclilo, el arilo, cicloalquilo, aralquilo o heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R10; R10 se selecciona de manera independiente de: 1 ) (C=0)aObalquilo de C Ci0, 2) (C=0)aObarilo, 3) alquenilo de C2-C10, 4) alquinilo de C2-C10, 5) (C=0)aObheteroc¡clilo, 6) C02H, 7) halo, 8) CN, 9) OH, 10) Obperfluoroalquilo de CrC6, 11) Oa(C=0)bNR12R13, 12) S(0)mRa, 13) S(0)2NR12R13, 14) oxo, 15) CH0.16) (N=0)R12R13, y 17) (C=0)aObcicloalquilo de C3-C8, el alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo y cicloalquilo sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de R11; R11 se selecciona de: 1) (C=0)rOsalquilo de (C Cio), 2) Orperfluoroalquilo de (C1-C3), 3) oxo, 4) OH, 5) halo, 6) CN, 7) alquenilo de (C2-C10), 8) alquinilo de (C2-C10), 9) (C=0)rOscicloalquilo de (C3-C6), 10) (C=0)rOsalquilen de (C0-C6)-arilo, 11) (C=0)rOsalquilen de (C0-C6)-heterociclilo, 12) (C=0)rOsalquilen de (C0-C6)-N(Rb)2, 13) C(0)Ra, 14) alquilen de (C0-C6)-CO2Ra, 15) C(0)H, 6) alquilen de (C0-C6)-CO2H, 17) C(0)N(Rb)2, 18) S(0)mRa, y 19) S(0)2N(Rb)2; el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo y heterociclilo está sustituido opcionalmente con hasta tres sustituyentes seleccionados de Rb, OH, alcoxi de (Ci-C6), halógeno, C02H, CN, 0(C=0)alquilo de Ci-C6, oxo y N(Rb)2; R12 y R 3 se seleccionan de manera independiente de:1 ) H, 2) (C=0)Obalquilo de C-i-C-|0, 3) (C=0)O cicloalquilo de C3-C-8, 4) (C=0)Obarilo, 5) (C=0)Obheterociclilo, 6) alquilo de C1-C10, 7) arilo, 8) alquenilo de C2-Ci0, 9) alquinilo de C2-C-|0, 10) heterociclilo, 1 1 ) cicloalquilo de C3-C-8, 12) S02Ra, y 13) (C=0)NRb2, el alquilo, cicloalquilo, arilo, heterocililo, alquenilo y alquinilo está sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de 11, o R12 y R13 pueden tomarse junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo monocíclico o bicíclico con 5-7 miembros en cada anillo y, que contiene opcionalmente, además del nitrógeno, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S, el heterociclo monocíclico o bicíclico sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de R11; Ra se selecciona de manera independiente de: alquilo de (Ci-C6), cicloalquilo de (C3-C6), arilo y heterociclilo; Rb se selecciona de manera independiente de: H, alquilo de (CrC6), arilo, heterociclilo, cicloalquilo de (03-0T), (C=0)Oalquilo de Ci-C6, (C=0)alquilo de C1-C6 o S(0)2Ra; y Rc y R° se seleccionan de manera independiente de: H, alquilo de (C-i-C6), arilo, heterociclilo y cicloalquilo de (C3-Ce) o Rc y Rc' pueden tomarse junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo monocíclico o bicíclico con 5-7 miembros en cada anillo y, que contiene opcionalmente, además del nitrógeno, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S, el heterociclo monocíclico o bicíclico sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de R11. 7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 6 o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque: R1 se selecciona de: 1) (C=0) NRCRC, 2) S02NRcRc', y 3) SOaalquilo de C1-C-10, el alquilo está sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de R 0; R2 se selecciona de: 1 ) arilo, y 2) heteroarilo, el arilo y heteroarilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R10; R3, R4 y R8 se seleccionan de manera independiente de: 1 ) H, y 2) alquilo de C1-C101 el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R10; y R6 se selecciona de: 1) arilo, y 2) heterociclilo, el alquilo, arilo y heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R10; y R10, R1 , R12, R13, Ra, Rb, Rc y Rc' son como se describieron anteriormente. 8. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 7 o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque: R2 y R6 se seleccionan de manera independiente de fenilo o piridilo, sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de R10y R1, R3, R4 y R8 son como se describen en la reivindicación 7. 9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 7 o la sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque: R2 es fenilo sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de R10 y R1, R3, R4 y R8 son como se describen en la reivindicación 7. 10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque es de la Fórmula V, V en donde: a es 0 ó 1 ; b es 0 ó 1 ; m es 0, 1 ó 2; r es 0 ó 1 ; s es 0 ó 1 ; R1 se selecciona de: 1 ) (C=0)alquilo de C1-C10, 2) (C=0)arilo, 3) (C=0)cicloalquilo de C3-C3l 4) (C=0)heteroc¡clilo, 5) (C=0)NRcRc', 6) (C=S)NRCRC', 7) S02NRcRc', 8) S02alquilo de d-C™, 9) S02-arilo, y 10) S02-heterociclilo, el alquilo, arilo, cicloalquilo y heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R10; R2 se selecciona de: 1 ) arilo, 2) aralquilo de C-i-C6, 3) cicloalquilo de C3-C8, y 4) heterociclilo, el arilo, cicloalquilo, aralquilo o heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R 0; R3, R4 y R8 se seleccionan de manera independiente de: 1) H, 2) alquilo de C1-C-10, y 3) perfluoroalquilo de C1-C6, el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de R 0; R10 se selecciona de manera independiente de: 1 ) (C=0)aObalquilo de C C10> 2) (C=0)aObari!o, 3) alquenilo de C2-C10) 4) alquinilo de C2-Ci0, 5) (C=0)aObheterociclilo, 6) C02H, 7) halo, 8) CN, 9) OH, 10) Obperfluoroalquilo de C C6, 11) Oa(C=0)bNR12R13, 12) S(0)mRa, 13) S(0)2NR 2R13, 14) oxo, 15) CHO, 16) (N=0)R12R13, y 17) (C=0)aObcicloalquilo de C3-C8, el alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo y cicloalquilo sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de R11; R10' es halógeno; R 1 se selecciona de: 1 ) (C=0)rOsalquilo de (C1-C-10), 2) Orperfluoroalquilo de (CrC3), 3) oxo, 4) OH, 5) halo, 6) CN, 7) alquenilo de (C2-C10), 8) alquinilo de (C2-C10), 9) (C=0)rOscicloalquilo de (C3-C6), 10) (C=0)rOsalquilen de (C0-C6)-arilo, 11) (C=0)rOsalqullen de (C0-C6)-heterociclilo, 12) (C=0)rOsalquilen de (C0-C6)-N(Rb)2, 13) C(0)Ra, 14) alquilen de (C0-C6)-CO2Ra, 15) C(0)H, 16) alquilen de (C0-C6)-CO2H, 17) C(0)N(Rb)2, 18) S(0)mRa, y 19) S(0)2N(Rb)2; el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, alquileno y heterociclilo sustituido opcionalmente con hasta tres sustituyentes seleccionados de Rb, OH, alcoxi de (CrC6), halógeno, C02H, CN, 0(C=0)alquilo de C^Ce, oxo y N(Rb)2; R12 y R13 se seleccionan de manera independiente de: 1) H, 2) (C=0)Obalqu¡lo de Ci-C-io, 3) (C=0)Obcicloalquilo de C3-C8, 4) (C=0)Obarilo, 5) (C=0)Obheterociclilo, 6) alquilo de C C-io, 7) arilo, 8) alquenilo de C2-Ci0, 9) alquinilo de C2-Ci0, 10) heterociclilo, 11 ) cicloalquilo de C3-C8, 12) S02Ra, y 13) (C=0)NRb2, el alquilo, cicloalquilo, arilo, heterocilllo, alquenilo y alquinilo está sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de R1 , o R12 y R13 pueden tomarse junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo monocíclico o bicíclico con 5-7 miembros en cada anillo y, que contiene opcionalmente, además del nitrógeno, uno o dos heteroatomos adicionales seleccionados de N, O y S, el heterociclo monocíclico o bicíclico sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de R1 ; Ra se selecciona de manera independiente de: alquilo de (C-i-C6), cicloalquilo de (C3-C6), arilo y heterociclilo; Rb se selecciona de manera independiente de: H, alquilo de (CrC6), arilo, heterociclilo, cicloalquilo de (C3-C6), (C=0)Oalquilo de C C6, (C=0)alqu¡lo de d-C6 o S(0)2Ra; y Rc y Rc' se seleccionan de manera independiente de: H, alquilo de (Ci-C6), arilo, heterociclilo y (C3-C6) cicloalquilo o Rc y Rc pueden tomarse junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo monocíclico o bicíclico con 5-7 miembros en cada anillo y, que contiene opcionalmente, además del nitrógeno, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S, el heterociclo monocíclico o bicíclico sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de R11. 11.- Un compuesto seleccionado de: 4-(2-cloro-5-fluorofenil)-N,N-dimetil-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol- -carboxamida; (+)-4-(2,5-difluorofenil)-N,N-dimetil-2-fen¡l-2,5-dih¡dro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; (-)-4-(2,5-difluorofen¡l)-N,N-dimetil-2-fenil-2,5-d¡hidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; 4-(5-cloro-2-fluorofenil)-N,N-dimetil-2-fenil-2,5-d¡hidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; 4-(2-fluorofenil)-N,N-dimetil-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-carboxamida; 4-(2-fluoro-5-metilfenil)-N,N-dimetil-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; 4-(5-bromo-2-fluorofenil)-N,N-dimetil-2-fen¡l-2,5-d¡hidro-1H-pirrol-1-carboxamida;
4-{[4-(
5-cloro-2-fluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-carbon¡l}morfol¡na; 4-{[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-d¡h¡dro-1 H-pirrol-1-i1]carbonil}-morfol¡n N,N-dimetil-2,4-difenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-carboxamida; 3-[2-fluoro-5-(tnfIuoromet¡l)fenil]-N,N-dimet¡l-5-fenil-2,3-d¡h¡dro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; 2-(3-fluorofenil)-4-(2,5-difluorofenil)-N,N-dimetil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; 4-(2,5-difluorofenil)-2-(4-fluorofenil)-N,N-dimetil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; 4-(2,5-difluorofenil)-2-(2-fluorofenil)-N,N-dimetil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; 2-(3-bromofenil)-4-(2,5-difluorofeniI)-N,N-dimetil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; 2-(3-aminofenil)-4-(2,5-difluorofenil)-N,N-dimetil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; 4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-metilfenil)-N,N-dimetil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-carboxamida; (2S)-4-(5-cloro-2-fluorofenil)-N,N-dimetil-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-carboxamida; 4-(2,5-difluorofenil)-1-(metilsulfonil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol; 4-(2,5-difluorofenil)-1 -(etilsulfonil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol; 4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1 -(propilsulfonil)-2,5-dihidro-1 H-pirrol; 4-(2,5-difluorofenil)-1-(¡sopropilsulfonil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol; 4-(5-cloro-2-fluorofenil)-1-(metilsulfonil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol; 4-(5-cloro-2-fluorofenil)-1 - (isoprop¡lsulfon¡l)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol; 4-(2-fluoro-5-metilfenil)-1 - (isopropilsulfonil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol; 2-{[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]sulfonil}-etanamina; 2-{[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]sulfonil}-N,N-dimetiletanamina; 1-acetil-4-(2,5-difluorofenil^-fenil^.S-dihidro-l H-pirrol; 4-(2-cloro-5-fluorofen¡l)-1-pivaloil-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol; 4-(2-cloro-5-fluorofenil)-1 -isobutiril-2-fenil-2,5- dihidro-1 H-pirrol; 4-(2,5-difluorofenil)-1-(2,2-dimetilpropanoil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol; 1-[4^2,5Hlifluorofenil)-2-fenil-2.5-dihidro-1H-pirrOl-1-il]-2-metil-1-oxopropan-2-ol; 1-[4-(5-cloro-2-fluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1H-pirrol-1 -il]-2-metil-1 -oxopropan-2-ol; 1 -[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-metil-1 -oxopropan-2-amina; 4-(2-fluoro-5-isocianofenil)-N,N-dimetil-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-carboxamida 4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1 -(trifluoroacetil)-2,5-dihidro-1 H-pirrol; 4-(5-cloro-2-fluorofenil)-2-fenil-1 - (trifluoroacetil)-2,3-dihidro-1H-pirrol; (1S)-1-{[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-carbonil}-2-metilpropilamina; (1 R)-1 -{[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]carbonil}-2-metilpropilamina; 4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1 -L-prolil-2,5-dihidro-1 H-pirrol; 4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1 -D-prolil-2,5-dihidro-1 H-pirrol; (4R)-4-{[4-(2,5-difluorofenN)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]carbonil}-1 ,3-tiazolidina; (3S)-3-amino-4-[4-(2,5-difiuorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il]-4-oxobutanoato de metilo; (4S)-4-amino-5-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-5-oxopentanamida; (1 S)-1 -{[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]carbonil}-3-(metiltio)propilamina; (1 S)-1-{[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol- 1- il]carbonil}-3-(metilsulfonil)propilamina; (2S)-2-{[4-(2,5-difiuorofenil)-2-fenil-2,5-d¡h¡dro-1H-pirrol-1-il]carbonil}p¡per¡dina; (1 S)-1-{[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]carbonil}pentilamina; (1 S)-2-[4-(2,5-difluorofenil)- 2- fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxo-1 -(tien-2-ilmetil)etilamina; 4-{[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1H^^ tiopiran-4-ilamina; (2S)-1 -[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]- N-metil-1-oxopropan-2-amina; (1S)-1-{[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]carbonil}propilamina; (1 S)-2-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-d¡hidro-1H-pirrol-1-il]-2-oxo-1 -feniletanamina; (1S)-2-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxo-1 -feniletanamina; (4S)-4-amino-5-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-5-oxopentanamida; 3-[4-(2,5-d¡fluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-3-oxopropan-1 -amina; (1S,2S)-1-{[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il]carbonil}-2-metilbutilamina; (1S)-1-{[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il]carbonil}butilamina; (1S)-1-ciclopropil-2-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-2-oxoetanamina; 1-{[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]carbonil}-ciclopropanamina; 1-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il]-1-oxopropan-2-amina; (1S)-2-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il]-1-metil-2-oxoetilamina; (1S)-2-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxo-1 -(piridin-2-ilmetil)etilamina; (1 S)-1 -ciclohexil-2-[4-(2,5-difluorofen'il)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-2-oxoetanamina; (1S)-2-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-1-(4-yodobencil)-2-oxoetilamina; (1S)-1-bencil-2-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -ilJ-2-oxoetilamina; 4-{(2S)-2-amino-3-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-3-oxopropil}fenol; (3S)-3-{[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]carbonil}-1 ,2,3,4-tetra idroisoquinolina; (1S)-1-{[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]carbonil}-3-fenilpropilamina; (1 S)-1 -{[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]carbonil}-3-metilbutilamina; (1S)-2-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil- 2,5-dihidro-1 H-p¡rroi-1-il]-2-oxo-1-(pirid¡n-3-ilmetil)etilamina; 1-[(2S)-acetidin-2-ilcarbonil]-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dih'idro-1H-pirrol; (3S)-3-amino-4-[4-(2,5-difIuorofenil)-2-fenil-2,5-dih¡dro-1 H-pirrol-1 -il]-4-oxobutanamida; 4-(2,5-d¡fluorofenil)-1-[(2S)-2,5-dih¡dro-1 H-piYrol-2-ilcarbonil]-2-fenil-2,5-d¡h¡dro-1 H pirrol; 4-(2,5-d¡fluorofenil)-1 -[(2-metilacetidin-2-il)carbonil]-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol; (1 S)-1 -{[4-(2,5-difluorof8nil)-2-fenil-2,5-dih¡dro-1 H-pirrol-1 -il]carbonil}-2,2-dimetilpropilamina; (4S)-4-amino-5-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-5-oxopentanoato de metilo; 4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1-{[(2S,3S)-2-fenilpirrolidin-3-il]carbonil}-2,5-dihidro-1 H-pirrol; 4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1-[(5-fenilpirrolidin-3-il)carbonil]-2,5-dihidro-1 H-pirrol; (2S)- 2- amino-3-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fen¡l-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-3-oxopropan-1-ol; (2R,3S)-3-amino-4-[4-(2,5-difluorofenn)-2-fenil-2)5-dihidro-1 H-pirroi-1-il]-4-oxobutan-2-ol; (1 S)-2-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-1 -(metoximetil)-2-oxoetilamina; 4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1-(pirrolidin-3-ilcarbonil)-2,5-dihidro-1 H-pirrol; 4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1 -[(3-fenilpirrolidin- 3- il)acetil]-2,5-dihidro-1 H-pirrol; (1 S)-1-{[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dih¡dro-1 H-pirrol-1 -il]carbonil}-3,3-difluoropropilamina; (1 S)-3-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-3-oxo-1-fenilpropan-1 -amina; 4-(2,5-difluorofen¡l)-2-fenil-1-[(4S)-4-fenil-L-propíl]-2,5-dihidro-1 H-pirrol; 1-{2-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol- -il]-2-oxoetil}ciclohexanamina; 2-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoetanamina; 4-{[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]carbonil}piperidin-4-am (1S,3R)-3-{[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1- ¡l]carbon¡l}c¡clopentanam¡na; (1 R,4S)-4-{[4-(2,5-d¡fluorofen¡l)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]carbon¡l}ciclopent-2-en-1 -amina; (1S,4R)-4-{[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]carbonil}ciclopent-2-en-1 -amina; (1S)-1-{[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]carbonil}but-3-inilamina; (1 R)-3-[4-(2,5-d¡fluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-3-oxo-1-fenilpropan-1 -amina; 3-{[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]carbonil}-2-fenilpiperidina; (1S)-1-{[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dih¡dro-1H-pirrol-1-il]carbonil}but-3-en¡lamina; (2S)-3-[4-(2,5-difluorofen¡l)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-(metilam¡no)-3-oxopropan-1 -ol; (3R,5S)-5-{[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-d¡hidro-1 H-pirrol-1 -il]carbonil}pirrolidin-3-ol; (1 S)-2-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxo-1-(1 , 3-tiazol-4-ilmetil)etilamina; (1 R)-1 -{[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-d¡hidro-1 H-pirrol-1 -il]carbonil}but-3-enilamina; (2S)-1 -[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-N,3-dimetil-1-oxobutan-2-amina; (2S)-1-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fen¡l-2,5-dih¡dro-1 H-pirrol-1 -il]-N,4-dimetil-1-oxopentan-2-amina; (1S)-2-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-1 -[(1 -metil-1 H-im¡dazol-4-il)metil]-2-oxoetilamina; 4-(2,5-difluorofenil)-1-(N-
6-formil-L-lisil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol; (2S,3S)-1-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-N,3-dimetil-1-oxopentan-2-amina; (1S)-1-(ciclohexilmetil)-2-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoet¡lamina; (1S)-2-[4-(2,5-difIuorofenil)-2-fen¡l-2,5-dih¡dro-1H-pirrol-1-il]-1-(1H-indol-3-ilmetil)-2-oxoet¡lamina; (1S)-2-[4-(2,5-d¡fluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-1-(isoc¡anometil)-2-oxoetilamina; (1S)-1-{[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1- ¡l]carbonil}-3,3-dimet¡lbutilamina; 1 -[4-(2,5-d¡fluorofen¡l)-2-fen¡l-2,5-d¡hidro-1 H-pirrol-1-il]-2,3-dimet¡!-1-oxobutan-2-amina; 1-{[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dih¡dro-1 H-pirrol-1 -il]carbon¡I}-ciclohexanam¡na; 1-{[4-(2,5-difluorofenil)-2-fen¡l-2,5-dih¡dro-1 H-p¡rrol-1-¡l]carbon¡l}-ciclopentanamina; (1S)-3-(benciloxi)-1-{[4-(2,5-difIuorofenil)-2-fenil-2,5-dih¡dro-1 H-pirrol-1 -il]carbonil}propilamina; 1-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fen¡l-2,5-d¡h¡dro-1 H-pirrol-1 -il]-2,3-dimet¡l-1-oxobutan-2-amina; 1 -{[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]carbonil}-c¡clopent-3-en-1 -amina; (1 S)-1 -ciclopentil-2-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoetanamina; 4-(2,5-difluorofenil)-1-(2-metilpropil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol; 1-[4-(5-cloro-2-fluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-¡l]-2-metil-1-oxopropan-2-amina; (1S)-1-{[4-(5-cloro-2-fluorofenil)-2-fen il-2 , 5-d i ¡d ro- 1 H-pirrol-1 -il]carbonil}-2-metilpropilamina; (1 S)-2-[4-(5-cloro-2-fluorofenil)-2-fenil-2,5-dih¡dro-1 H-pirrol-1 -il]-1-ciclopropil-2-oxoetanamina; (1S,2S)-1-{[4-(5-cloro-2-fluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]carbonil}-2-metilbutilamina; (1 S)-1-{[4-(5-cloro-2-fluorofenil)-2-fen¡l-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]carbonil}pentilamina; (1 S)-1 -{[4-(5-cloro-2-fluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]carbonil}-3,3-d¡metilbutilam¡na; (1 S)-1 -{[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]carbonil}-2,2-dimet¡lpropilamina; (1S)-1-{[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]carbonil}-2-metilpropilamina; (1 S)-1 -ciclohexil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoetanamina; (1 S)-1 -{[(2S)-4-(2,5-difluorofen¡l)-2-fenil-2,5-dih¡dro-1 H-pirrol-1 -il]carbonil}but-3-enilamina; (1S)-1-{[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]carbonil}but-3-inilamina; (1 S)-1 -bencil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)- 2-fenil-2,5-d¡hidro-1 H-pirrol-1-¡l]-2-oxoetilamina; (1S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dih¡dro-1 H-pirrol-1-il]-2-oxoetanam¡na; 1-[(2S)-4-(2,5-d¡fluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-p¡rrol-1-¡l]-2-metil-1-oxopropan-2-amina; (1S)-1-{[(2S)-4-(5-cloro-2-fluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]carbonil}-2,2-dimetilpropilam¡na; (1 S)-1 -{[(2S)-4-(2,5-difIuorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-p¡rrol-1 -il]carbonil}pent¡lamina; (1 S)-1 -{[(2S)-4-(2,5-d¡fluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]carbonil}-3-metilbut¡lamina; (1S)-1-{[(2S)-4-(2,5-d¡fluorofenil)-2-feni1-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]carbonil}-3,3-dimetilbutilamin 1-cicloprop¡l-3-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fen¡l-2,5-d¡hidro-1H-pirrol-1-il]-3-oxopropan-1 -amina; (1 S)-2-[(2S)-4-(5-cloro-2-fluorofeni!)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-1-ciclopropil-2-oxoetanamina; (1S)-1-{[(2S)-4-(5-cloro-2-fluorofenil)-2-fenil-2,5-dih¡dro-1 H-pirrol-1-¡l]carbonil}-2-met¡lpropilamina; (1S,2S)-1-{[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dih¡dro-1H-pirrol-l H'l]carbon¡l 2-metilbutüamina; 4-(5-cloro-2-fluorofenil)-2-(3-h¡drox¡fenil)-1-(2-met¡lalanil)-2,5-dihidro-1 H-pirrol; (2S)-4-(5-cloro-2-fluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-1-(2-metilalanil)-2,5-dihidro-1 H-p¡rrol; 4-(2,5-difluorofen¡l)-2-(3-hidroxifen¡l)-1-L-valil-2,5-dihidro-1 H-pirrol; 4-(5-cloro-2-fluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-1 -L-valil-2,5-dihidro-1 H-pirrol; (2S)-4-(5-cloro-2-fluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-1 -L-valil-2,5-dihidro-1 H-pirrol; 4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-1 -(2-metilalanil)-2,5-dihidro-1 H-pirrol; 3-[1-[(2S)-2-amino-2-ciclopropiletanoil]-4-(5-cloro-2-fluorofenil)-2,5-dihidro-1H-p¡rrol-2-il]fenol; 4-(5-cloro-2-fluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-1 -L-isoleucll-2,5-dihidro-1 H-pirrol; 4-(5-cloro-2-fluorofenil)-2-(3-hidroxifen¡l)-1-L-norleucll-2,5-dihidro-1 H-pirrol; (2S)-4-(5-cloro-2-fluorofenil)-2- (3-hidroxifenil)-1-(3-metil-L-valil)-2,5-dihidro-1 H-pirrol; (2S)-4-(2,5-d¡fluorofenil)-N-metil-2-fenil-N-piper¡din-4-il-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; (2S)-4-(2,5-d¡fluorofen¡l)-N-metil-2-fen¡l-N-(piperidin-4-ilmetil)-2,5-dihidro-1 H-p¡TO carboxamida; (2S)-4-(5-cloro-2-fluorofenil)-N-metil-2-fenil-N-[(3R)-pirrolidin-3-il]-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; (2S)-4-(5-cloro-2-fluorofenil)-N-metil-2-fenil-N-piper¡din-4-il-2,5-dihidro-1H-p¡rrol-1-carboxamida; (2S)-4-(5-cloro-2-fluorofenil)-N-metil-2-fenil-N-[(3S)-piYrolidin-3-il]-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-carboxamida; (2S)-4-(2,5-difIuorofenil)-N-metil-2-fenil-N-pirrolidin-3-il-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; (2S)-4-(2,5-difluorofenil)-N-met¡l-N-[(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; (2S)-4-(2,5-difluorofenil)-N-metil-N-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]-2-fenil-2,5-dihidro- H-pir^^ 1 -carboxamida; (2S)-4-(2,5-difluorofenil)-N-met¡l-N-[(1 -metil-5-oxopirrol¡din-2-il)metil]-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; (2S)-4-(2,5-difluorofenil)-N-(1 ,3-dioxo|an-2-ilmetil)-N-metil-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; (2S)-4-(2,5-difluorofenil)-N-metil-2-fenil-N-tetrahidrofuran-3-il-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; (2S)-N-(1-alilpiperidin-4-il)-4-(2,5-difluorofen¡l)-N-metil-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; 4-[{[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]carbonil}(metil)amino]piperidin-1-carboxilato de alilo; 4-{[{[(2S)-4-(2,5-difluorofen¡l)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]carbon¡l}(metil)amino]metil}piperidin-1-carbox¡lato de alilo; (2S)-4-(2,5-difluorofenil)-N-metil-N-(1-metilpiperid¡n-4-il)-2-fen¡l-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; 4-(2,5-difluorofenil)-N-metil-N-[(1-metilpiperidin-3-¡l)metil]-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; 4-(2,5-d¡fluorofenil)-N-metil-2-fenil-N- (piridin-3-ilmetil)-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; N-bencil-4-(2,5-difluorofenil)-N-metil-2-fenil-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-carboxamida; 4-(2,5-difluorofenil)-N-metil-N-[(1-metil-1 H-pirazol-4-il)metil]-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; 4-(2,5-difluorofenil)-N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-2-fenil-2,5-d¡hidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; 4-(2,5-difluorofenil)-N-(2-hidroxietil)-N-metil-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; 4-(2,5-difluorofenil)-N-isobutil-N-metil-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; 4-(2,5-difluorofenil)-N-metil-2-fenil-N-(2-piridin-2-iletil)-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-carboxamida; 4-(2,5-difIuorofenil)-N-(2-metoxietil)-N-metiI-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; 4-(2,5-difluorofenil)-N-(2,3-dihidroxipropil)-N-metil-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; 4-(2,5-difIuorofenil)-N-metil-2-fenil-N-(2-feniletil)-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; 4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-N-propil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; 4-(5-cloro-2-fluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-N-metil-N-piperidin-4-il-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; 4-(2,5-difIuorofenil)-2-(3-hidroxi enil)-N-metil-N-piperidin-4-il-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; 1-acetil-4-(2,5-difluorofenil)-2-metil-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol; (2S)-1 -[4-(2,5-difIuorofenil)-2-metil-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-3-metil-1-oxobutan-2-amina; (2S)-4-(2,5-difluorofenil)-N,N,2-trimetil-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; (2S)-4-(5-cloro-2-f]uorofenil)-N,N,2-trimetil-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; (2S)-4-(5-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; (2S)-4-(5-cloro-2-fIuorofenil)-N-etil-2-metil-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; (2S)-1-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-ol; (2S)- 1-[(2S)-4-(2,5-d¡fluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1H-p¡rrol-1-¡l]-3-metil-1-oxobutan-2-ol; (2S,3S)-1-[(2S)-4-(2,5-d¡fluorofen¡l)-2-fenil-2,5-dihidro-1H-p¡rrol-1-¡l]-3-metil-1-oxopentan-2-ol; 1-[(2S)-4-(2,5-d¡fluorofen¡l)-2-fenil-2,5-d¡h¡dro-1 H-pirrol-1-¡l]-1-oxohexan-2-ol; (2S)-1-[4-(2,5-d¡fluorofenil)-2-fen¡l-2,5-d¡hidro-1 H-p¡rrol-1-il]-1-oxo-3-fenilpropan-2-ol; (2S)-1-[4-(2,5-difluorofen¡l)-2-fenil-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il]-4-met¡l-1-oxopentan-2-ol; (1S)-1-ciclohexil-2-[4-(2,5-difluorofeni!)-2-fenil-2,5-d¡hidro-1 H-pirrol-1-il]-2-oxoetanol; (2S)-1-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-ol; N-1-{(1 S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-d¡fluorofenil)-2-fenil-2,5-d¡hidro-1H-p¡rrol-1-i 2-oxoetil}-N-2,N-2-dimetilglicinamida; N-1 -{(1S)-1 -ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofen¡I)-2-fen¡l-2,5-d¡h¡dro-1H-p¡rrol-1-il]-2-oxoet¡l}-N-2-met¡lglicinamida; N-1-{(1S)-1-cicloprop¡l-2-[(2S)-4-(2,5-d¡fluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1H-pirrol-1 -¡l]-2-oxoetil}gl¡c¡namida; N-1 -{(1 S)-1 -ciclopropi!-2-[(2S)-4-(2,5-dif!uorofenil)-2-fenil-2,5-d¡hidro-1 H-p¡rrol-1-¡l]-2-oxoet¡l}-2-metilalan¡namida; N-1-{( S)-1-ter-butil-2-[(2S)-2-(2,5-d¡fluorofen¡l)-2-fenil-2,5-d¡h¡dro-1H-p¡rrol-1-il]-2-oxoet¡l}glicinamida; N-1 -{(1 S)-1 -ter-but¡l-2-[(2S)-4-(2,5-d¡fluorofen¡l)-2-fenil-2,5-d¡hidro-1 H-p¡rrol-1-¡l]-2-oxoetil}-N-2,N-2-dimet¡lgl¡c¡namida; N-óxido de N-1-{(1 S)-1 -ter-butil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoetil}-N-2,N-2-dimet¡lglic¡namida; N-1-{(1S)-1-ter-but¡l-2-[(2S)-4-(2,5-d¡f!uorofen¡l)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoetil}-2-metilalaninam¡da; N-óxido de N-1{(1S)-1-c¡clopropil-2-[(2S)-4-(2,5-d¡fluorofenil)-2-fenil-2,5-d¡h¡dro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoet¡l}-N-2-,N-2-d¡met¡lgl¡cinamida; N-{(1S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fen¡l-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-¡l]-2-oxoet¡l}-2-pirrol¡^ 1 -ilacetamida; 2-acetidin-1 -il-N-{(1 S)-1 -ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoetil}acetamida; N-{(1 S)-1 -ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-H]-2-oxoetil}-2-m 4-ilacetamida; N-{(1 S)-1 -ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-2-oxoet¡l}-2-piperacin-1 -ilacetamida; N-{(1S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-2-oxoetil}-2-(4-metilpiperacin-1-il)acetamida; 2-acetidin-1-il-N-{(1S)-1-ter-butil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-2-oxoetil}acetamida; N-{(1S)-1-ter-butil-2-[(2S)-4-(2,5-difluoro^^ 2-oxoetil}-2-pirrolidin-1 -ilacetamida; N-{(1 S)-1 -ter-butil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoetil}-2-piperidin-1 -ilacetamida; N-{(1S)-1-ter-butil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-2-oxoetil}-2-morfolin-4-ilacetamida; N-1-{(1S)-1-ter-butil-2-[(2S)-4-(2,5-difIuorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-2-oxoetil}-N-2-(2-hidroxietil)glicinamida; N-{(1 S)-1 -ter-butil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-2-oxoetil}-2-(4-metilpiperacin-1-il)acetamida; N-1{(1S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-feni1-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-2-oxoetil}-N-2-isopropilglicinamida; N-{(1 S)-1 -ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoetil}acetamida; N-1 -{(1 S)-1 -ter-butil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoetil}-?-2-etilglicinamida; N-{(1 S)-1 -ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-2-oxoetil}-2-hidroxiacetamida; N-{(1S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoetil}piperacin-1 - carboxamida; N-(1 S)-1 -c¡clopropil-2-[(2S)-4-(2,5-d¡fluorofenil)-2-fen¡l-2,5-dihidro-1 H-p¡rrol-1-il]-2-oxoetil}-N'-piper¡din-4-ilurea; 4-am¡no-N-{(1 S)-1-ciclopropil-2-{(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-p¡rrol-1-i^^ oxoet¡l}p¡per¡d¡n-1 -carboxamida; N-(2-aminoetil)-N'-{(1 S)-1 -ciclopropiI-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoetil}urea; N-{(1 S)-1 -ciclopropi1-2-[(2S)-4-(2,5-dffluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-2-oxoetil}-N'-(3-morfolin-4-ilpropil)urea; N-{(1 S)-1 -ciclopropii-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-2-oxoetil}-N'-[2-(dimetilamino)etil]urea; 2-acetid¡n-1-il-N-{(1S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1H^irrol-1-il]-2-oxoet¡l}etansulfonamida; N-{(1 S)-1 -ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirroí-1 -íl]-2-oxoetil}-2-(isopropilamino)etansulfonamida; N-{(1S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoeti!}-2-pirrolidin-1 -iletansulfonamida; N-{(1 S)-1 -ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoetil}-2-morfolin-4-iletansulfonamida; N-{(1 S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-i^ oxoetil}-2-piperacin-1 -iletansulfonamida; N-{(1S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-di idro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoetil}-2-(4-metilopiperacin-1 -¡l)etansulfonamida; N-(ter-butil)-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofeníl)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -¡Qacetamida; 2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-d¡hidro-1H-pirrol- -il]-N-isopropilacetamida; (2S)-1 -(2-acetidin-1 -il-2-oxoetil)-4-(2,5-difluorofenil-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol; (2S)-4-(2,5-difluorofenil)-1 -(2-oxo-2-pirrolidín-1 -iletil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol; 4-{[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2- fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]acetil}morfolina; 1-{[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]acetil}-piperacina; 1-{[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro- H-pirrol-1-il]acetil}-4-metilpiperacina; 2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il]-N-isopropilbutanamida; 4-{2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]butanoil}morfolina; 2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il]-N-etilacetamida; N-ciclobutil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]acetamida; 2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-N-etilpropanamida; N-ciclobutil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]propanamida; 2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-N-metilpropanamida; 2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-N-isopropilpropanamida; N-(ter-butil)-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-di idro-1 H-pirrol-1 -il]propanamida; 4-{2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]propanoil}morfolina; (3S)-3-amino-4-[(2S)-4-(2,5-difIuorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-N-etil-2,2-dimetil-4-oxobutanamida; (3S)-3-amino-4-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-2,2-dimetil-4-oxo-N-piperidin-4-ilbutanamida; ácido (3S)-3-amino-4-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2,2-dimetil-4-oxobutanoico; (3S)-3-amino-4-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-N,N,2,2-tetrametil-4-oxobutanamida; (1S)-1-{[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]carbonil}-2,2-dimetil-3-oxo^ piperacin-1-ilpropilamina; (3S)-3-amino-4-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-N-isopropil-2,2-dimetil-4-oxobutanamida; (3S)-3-amino-4- [(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il3-N,2,2-trimetil-4-oxobutanamida; (3R)-3-amino-4-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]N,N,2,2-tetrametil-4-oxobutanamida; ácido (3R)-3-amino-4-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il]-2,2-dimetil-4-oxobutanoico; (1 R)-1-{[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]carbonil}-2,2-dimetiI-3-oxo-3-piperacin-1-ilpropilamina; 2-({(1S)-1-ter-butil-2-[(2S)-4-(2)5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-2-oxoetil}amino)-N-etilacetamida; 2-({(1S)-1-ter-butil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoetil}amino)-N-metiIacetamida; 2-({(1 S)-1 -ter-butil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofeni!)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il-2-oxoetil}amino)-N,N-dimetilacetamida; 2-({(1 S)-1 -ter-butil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-2-oxoetil}amino)-N-metil-N-etilacetamida; 2-({(1S)-1-cicIopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2)5-dihidro-1H-pirrol-1-il]-2-oxoetil}amino)-N-metilacetamida; 2-({(1S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoetil}amino)-N-etilacetamida; 2-({(1S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difIuorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1H-pirro il]-2-oxoetil}amino)-N,N-dimetilacetamida; 2-({(1S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-2-oxoetil}amino)-N-isopropilacetamida; 2-({(1 S)-1 -ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il]-2-oxoeti!}amino)-N-etil-N-metilacetamida; 2-({(1S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il]-2-oxoetil}amino)-N,N-dietilacetamida; (1S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-diTluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-2-oxo-N-(2-oxo-2-pirrolidin-1- iletil)eíanamina; (1 S)-1 -ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-f6nil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-¡l]-N-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-2-oxoetanamina; 1-[({(1S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-d¡fluorofenil)-2-fenil-2,5-d¡hidro-1H-pirrol-1-il]-2-oxoetil}amino)acetil]piper¡din-4-ol; (1S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofen¡l)-2-fen¡l-2,5-d¡h¡dro-1 H-pirrol-1-N]-N-[2-(4-metilpiperacin-1^ oxoet¡l]-2-oxoetanamina; (1S)-N-(2-acet¡din-1-il-2-oxoetil)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-d¡fIuorofenil)-2-fenil-2,5-d¡hidro-1 H-pirrol-1 -¡l]-2-oxoetanamina; (1 S)-1 -ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1H-p¡rrol-1-¡l]-N-[2-(1,1 -dioxidot¡omorfolin-4-il)-2-oxoet¡l]-2-oxoetanamina; (1 S)-N-[2-(4-acetilpiperacin-1-il)-2-oxoet¡!]-1 -ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-feniI-2,5-d¡hidro-1 H-pirrol-1 -ilj-2-oxoetanamina; (1S)-1-ter-butil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dih¡dro-1H-pirrol-1-il]-N-(2-morfolin-4-¡l-2^ oxoetanamina; (1S)-1-ter-but¡l-2-[(2S)-4-(2,5-d¡fluorofen¡l)-2-fenil-2,5-d¡h¡dro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxo-N-(2-oxo-2-pirrolidin-1-iletil)etanamina; 2-({(1 S)-1-ter-butil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoetil}amino)-N-isopropilacetamida; (1 S)-1 -ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofen¡l)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoetilcarbamato de 2-(dimetilamino)etilo; (1S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il]-^^ oxoetilcarbamato de 1-met¡lp¡peridin-4-ilo; (2S)-4-c¡cloprop¡l-N,N-dimetil-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; (2S)-4-ciclopentil-N,N-dimetil-2-fen¡l-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; 4-metilpiperacin-1 -carboxilato de (1S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-dffluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il]^ oxoetilo; 2-morfolin-4-iletilcarbamato de 1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5- difluorofen¡l)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoetilo; N-[({(1S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fen¡l-2,5-dih¡dro-1 H-pirrol-1-il]-2-oxoetil}ox¡)-carbonil]glicina; 1-met¡lp¡peridin-4-ilcarbamato de (1 S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoetilo; (1 -metilpiperidin-4-il)carbamato de (1 S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-p¡rrol-1-il]-2-oxoet¡lmetilo; (4-dimetilamino)piperidiri-1-carboxilato de (1 S)-1 -ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 il]-2-oxoetilo; (2S)-4-(2-c!oro-5-fluoropirimidin-4-il)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxilato de ter-butilo; (2S)-4-(5-fiuoro-2-metilpirimidin-4-il)-N,N-dimetil-2-fen¡l-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; (2S)-4-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-N,N-dimetil-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirro!-1-carboxamida; (2S)-4-(4-cloro-5-metilpirimidin^-iO-N.N-dimetil^-fenil^.S-dihidro-I H-pir^^ (2S)-4-(6-cloropiYim¡din-4-il)-N,N-d¡metil-2-fenil-2,5-dih¡dro-1 H-p¡rrol^ carboxamida; (2S)-4-(2-cloropirimidin-4-il)-N,N-dimetil-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; (2S)-N,N-dimetil-4-(4-metilpiridin-3-i!)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; (2S)-N,N-dimetil-2-fenil-4-(1 ,3-tiazol-2-il)-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; (2S)-N,N-dimetil-2-fenil-4-(1 ,3-tiazol-4-il)-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; (2S)-N,N-dimetil-2-fenil-4-(1 ,2-tiazol-5-il)-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; 4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-N,N-dimetil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; (2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-N,N-dimetil-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-carboxamida; (2S)-4-(2,5-difluorofeni!)-N-(2-hidroxietil)-N-metil-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; N-{[4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]carbonil}-N-metil-beta- alanina; N-{[4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-2,5-di idro-1 H-pirrol-1-il]carbonil}-N-metil-beta-alan¡nato de metilo; 4-{[4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il]acetil}morfolin-4-io; 3-{(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-1 -(2-hidroxi-2-metilpropanoil)-2,5-dihidro-1 H-pirrol-2-il]fenol; 4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-N,N-dimetil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -sulfonamida; 3-[4-(2,5-difluorofenil)-1-(metilsulfonil)-2,5-dihidro-1H-pirrol-2-iI]fenol; 3-[4-(2,5-difluorofenil)-1 -(morf olin-4-ilcarbonil)-2,5-dihidro-1 H-pirrol-2-il]fenol; 3-[4-(2,5-difluorofenil)-1 -(2,2-dimetilpropanoil)-2,5-dihidro-1 H-pirro!-2-il]fenol; (2S)-4-(2,5-difluorofenil)-1-[(metilsulfonil)acetil]-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol; (2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1-[(feni!sulfonil)acetil]-2,5-dihidro-1 H-pirrol; 3-[(2S)-1-[(2S)-2-ciclopropil-2-hidroxietanoil]-4-(2,5-difluorofenil)-2,5-dihidro-1H-pirrol-2-il]fenol; 3-{(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-1-[(2S)-2-hidroxi-3,3-dimet¡lbutano¡l]-2,5-d¡hidro-1H-p¡rrol-2-il}fenol¡ (1S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difIuorofenil)-2-fen¡l-2,5-dihidro-1H-p¡rrol-1-¡l]-2-oxoetanol; (2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-N-metil-N-tetrahidrofuran-3-il-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; (2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-N-(2-metoxietil)-N-metil-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-carboxamida; (2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxifenH)-N-metil-N-tetrahidro-2H-piran-4-il-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; 3-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-1 -(piperidin-1 -ilcarbonil)-2,5-dihidro-1 H-pirrol-2-il]fenol; 4-(2,5-difluorofenil)-N-[l-(2-fluoroetil)piperidin-4-il]-2-(3-hidroxifenil)-N-metil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-carboxamida; trifluoroacetato de 4-[{[4-(2>5-difluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-2,5-dih'idro-1 H-p¡rrol-1-il]carbonil}(metil)amino]piperidinio; 4-metilpiperacin-1-carboxilato de 2- [{[4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]carbonil}(metil)amino]etilo; 3-{4-(2,5-difluorofenil)-1-[(4-metilpiperacin-1-il)carbonil]-2,5-dihidro-1 H-pirrol-2-il}fenol; morfolin-4-carboxilato de 2-[{[4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il]carbonil}(metil)amino]etilo; 4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-N-metil-N-[(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)metil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; 4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-N-(isoxazol-5-ilmetil)-N-metil-2,5-dihidro-1H-pirrol-1 -carboxamida; dimetilaminocarboxilato de 2-[{[4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]carbonil}(metil)amino]etilo; piperidin-1-carboxilato de 2-[{[4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]carbonil}(metil)amino]etilo; 4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-N-metil-N-[2-(2-oxop¡rrolidin-1 il)etil]-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; 4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-^ il)metil]-2,5-dihidro-1 H-p¡rrol-1 -carboxamida; 4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-N-metil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-carboxamida; 4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-N-{[5-(metoximetil)-1 H-pirazol-3-il]metil}-N-metil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; 4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidraxifenil)-N-me pirrol-1 -carboxamida; 4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-N-metil-N-[(4-metil-1 ,2,5-oxadiazol-3-il)metil]-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; 4-(2,5-difluorofen??)-2-(3-h¡droxifen??)-N-met??- -(1 ,3-tiazol-2-ilmetil)-2,5-dih¡dro-1H-pirrol-1 -carboxamida; 4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-N-(isoxazol-3-ilmetil)-N-metil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; 4-(2,5-difluorofenil)-2-(3- hidrox¡fenil)-N-metil-N-[2-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il)etil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; 4-(2,5-difluorofen¡l)-2-(3-h¡drox¡fen¡l)-N-metil-N-[2-(1 H-pirazol-1 -¡l)etil]-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; 4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxifeni1)-N-metil-N-[(1-metil-5-oxopirrolid¡n-2-il)metil]-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; 4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-N-(1-isoxazol-3-iletil)-N-metil-2,5-dih¡dro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; 4-(2,5-difluorofenil)-N-(1 ,3-dioxolan-2-ilmet¡l)-2-(3-h¡droxifenil)-N-metil-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-carboxamida; 4-(2,5-difluorofenil)-N-(1 ,4-dioxan-2-¡lmetil)-2-(3-hidrox¡fenil)-N-metH-2,5-dihidro-1H-pirrol- -carboxamida; 4-(2,5-d¡fluorofenil)-2-(3-hidroxifen¡l)-N-met¡l-N-[(5-metil-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)metil]-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; 4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-N-metil-N-[2-(metilsulfonil)etil]-2,5-dihidro-1 H pirrol-1 -carboxamida; ácido 2-[{[4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]carbonil}(metil)amino]etansulfónico; (1S)-1-{[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-feni!-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]carbonil}-2,2-dimetilpropilcarbamato de 2-hidroxietilo; ( S)-1-{[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]carbonil}-2,2-dimetilpropilcarbamato de 3-hidroxipropilo; {( S)-1-isopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoetil}carbamato de 2-hidroxietilo; {( S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoetil}carbamato de 2-hidroxietilo; (1S)-1-{[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]carbon¡l}-2,2-dimetilpropilcarbamato de 4-hidroxibutilo; (2S)-4-(2,5-difluorofenil)-1-[2-(metilsulfonil)etil]-2-fenil-2,5-dihidro-1H-pirrol; (2S)-4-(2,5-d¡fluorofenil)-1-[2-(etilsulfonil)etil]-2-fenil-2,5-dih¡dro-1 H-pirrol; 1-[(2S)-4-(2,5- difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il]pentan-3-ona; 4-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il]butan-2-ona; 4-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-3-metilbutan- 2-ona; 2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il]-N,N-dimetiletansulfonamida; 3-{(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-1 -[2-(metilsulfonil)etil]-2,5-dihidro-1 H-pirrol-2-iljfenol; (2S)-4-(2,5-difluorofenil)-1 -[2-(etilsulfonil)propil]-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol; 3-[(2S)-4-(2,5-difIuorofeni!)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirro!-1 -il]-N-metilpropanamida; 3-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-?,?-dimetilpropanamida; 3-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirroi-1 -il]-N,N,2-trimetilpropanamida; 4-{3-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirroi-1 -il]propanoil}morfolina; 1 -{3-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]propanoil}-4-(metilsulfonil)piperacina; 1 -{3-[(2S)-4-(2,5-difluorofen'il)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]propanoil}piperidin-4-ol; 3-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-¡l]propanoato de metilo; 2-({(1S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluoro^^ il]-2-oxoetil}oxi)-N-etilacetamida; 4-({(1 S)-1 -ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-2-oxoetoxi}aceti!)morfolina; 2-{(1S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-^ 2-oxoetoxi}-N-(2-hidroxietil)acetamida; 1-({(1S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoetoxi}acetil)-4-metilpiperacina; 1-({(1S)-1-c¡cloprop¡l-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-feni¡-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-2-oxoetoxi}acetil)piperacina; 2-{(1S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro^ ilacetamida; 1 -({(1 S)-1 -ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofen¡l)-2-fenil-2,5-d¡hidro-1 H-p¡rrol-1-il]-2-oxoetoxi}acetil)p¡peridin-4-amina; N-{( S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-d¡hidro-1H-pirrol-1-il]-2-oxoetil}-3-morfol¡n-4-il-3-oxopropan- -amina; N3-{(1S)-1-cicloprop¡l-2-[(2S)-4-(2,5-d¡fluorofen¡l)-2-fenil-2,5-dihidro alaninamida; ((1S)-1-{[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]carbonil}-2,2-d¡metilpropil)(3-morfolin-4-il-3-oxopropil)am¡na; o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de los mismos. 12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque se selecciona de: (-)-4-(2,5-difluorofenil)-N,N-dimetil-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-carboxamida; 4-(5-cloro-2-fluorofenil)-N,N-dimetil-2-fenii-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-carboxamida; 4-(2,5-difluorofenil)-1-(isopropilsulfon¡l)-2-fenil-2,5-dihidro-1H-pirrol; 1-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-2-metil-1-oxopropan-2-ol; 1-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-metil-1 -oxopropan-2-amina; (1S)-1-{[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]carbonil}-2,2-dimetilpropilamina; (2S)-4-(2,5-difluorofenil)-N-metil-2-fenil-N-piperidin-4-il-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de los mismos. 13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque se selecciona de: (1S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofen¡l)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoetanamina; (2S)-4-(2,5-difluorofenil)-N-metil-2-fenil-N-piperidin-4-il-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1- carboxamida; (1S)-1-{[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-p¡rrol-1-il]carbonil}-2,2-dimetilpropilamina; 2-({(1S)-1-ter-butil-2-[(2S)-4-(2,5-d¡fluorofenil)-2-fen¡l-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-2-oxoetil}amino)-N-etilacetamida; (2S)-4-(2,5-d¡fIuorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-N,N-dimetil-2,5-dihidro-1H-pi carboxamida; (2S)-4-(2,5-difiuorofenil)-N-metil-N-(1 -metilpiperidin-4-il)-2-fenil-2,5-dih¡dro-1 H-p¡rrol-1 -carboxamida; y (2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-1-L-valil-2,5-dihidro-1 H-pirrol o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de los mismos. 14.- Un compuesto que es: (1S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -¡l]-2-oxoetanamina, (1 S)-1 -ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-d¡fluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-i oxoetanamina, (2S)-4-(2,5-difluorofenil)-1-[(metilsulfonil)acetil]-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol, (2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fen¡l-1-[(fenilsulfonil)acetil]-2,5-dihidro-1 H-pirrol, 3-[(2S)-1-[(2S)-2-ciclopropil-2-hidroxietanoil]-4-(2,5-difluorofenil)-2,5-dihidro-1 H-pirrol-2-il]fenol, 3-{(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-1-[(2S)-2-hidroxi-3,3-dimetilbutanoil]-2,5-dihidro-1 H-pirrol-2-il}fenol, (1 S)-1 -ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoetanol, (2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-N-metil-N-tetrahidrofuran-3-il-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida, (2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-N-(2-metoxietil)-N-metil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida, (2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-N-metil-N-tetrahidro-2H-piran-4-il-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida, 3-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-1-(piperidin-1-ilcarbonil)-2,5-dihidro-1H-pirrol-2-il]fenol, 4-(2,5-difluorofenil)-N-[1-(2-fluoroet¡l)piperidin-4- il]-2-(3-hidroxifenil)-N-metil-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-carboxam¡da, trifluoroacetato de 4-[{[4-(2,5-difluorofen¡l)-2-(3-hidrox¡fen¡l)-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]carbonil}(metil)amino]piperidino, 4-metilpiperacin-1-carbox¡lato de 2-[{[4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il]carbonil}(metil)amino]etilo, 3-{4-(2,5-difluorofenil)-1 -[(4-metilpiperacin-1 -il) carbonil]-2,5-dihidro-1 H-pirrol-2-il}fenol, morfolin-4-carboxilato de 2-[1[4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il] carbonil}(metil)amino] etilo; 4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-N-metil-N-[(1 -metil-1 H-pirazol-4-il) metil]-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-carboxamida; 4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-N-(isoxazol-5-ilmetil)-N-metil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; dimetilaminocarboxilato de 2-[{[4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]carbonil} (metil) amino]etilo, piperidin-1-carboxilato de 2-[{[4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il]carbonil}(metil)amino]etilo, 4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-N-metil-N-[2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil]-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-carboxamida, 4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-N-metil-N-[(5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-tri il)metil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida, 4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-N-metil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-2,5-dihidro-1H-pirrol-1^ carboxamida, 4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-N-{[5-(metoximetil)-1 H-pirazol-3-il]metil}-N-metil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida, 4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-N-metil-N-(1 ,3-tiazol-4-ilmetil)-2,5-dihid pirrol-1 -carboxamida, 4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-N-metil-N-[(4-metil-1 ,2,5-oxadiazol-3-il)metil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida, 4-(2,5- difluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-N-metil-N-(1,3-t¡azol-2-ilmeti])-2,5-dih pirrol-1 -carboxamida, 4-(2,5-difluorofen¡l)-2-(3-hidroxifenil)-N-(isoxazol-3-¡lmetil)-N-metí¡-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida, 4-(2,5-difíuorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-N-met¡!-N-[2-(1H-1 ^^-triazol-l-i etil^.S-dihidro-l H-pirrol-1 -carboxamida, 4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxifen¡l)-N-metil-N-[2-(1 H-pirazol-1-il)etil]-2,5-d¡hidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida, 4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-N-metil-N-[(1 -metil-5-oxopirrolidin-2-il)met¡l-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida, 4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-N-(1-isoxazol-3-ilet¡l)-N-metil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida, 4-(2,5-difluorofenil)-N-(1 ,3-dioxolan-2-ilmetil)-2-(3-hidroxifenil)-N-metil-2;5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida, 4-(2,5-difluorofenil)-N-(1 ,4-dioxan-2-iimetil)-2-(3-hidrox!feni1)-N-metil-2,5-dihidro-1H-pirrol-1 -carboxamida, 4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-N-metil-N-[(5-metil-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)metil]-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida, 4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidrdxifenil)-N-metil-N-[2-(metilsulfonil)etil]-2,5-dih pirrol-1 -carboxamida, ácido 2-[{[4-(2,5-d¡fluorofen¡l)-2-(3.-hidrox¡fenil)-2,5-dihidro-1 H-pirrol- -il]carbonil}(meíil)amino]etansulfónico, (1S)-1-{[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]carbonil}-2,2-dimetilpropilcarbamato de 2-hidroxletilo, (1S)-1-{[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]carbonil}-2,2-dimetilprop¡!carbamato de 3-hidroxipropilo, {(1 S)-1-isopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofeníl)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoetil}carbamato de 2-hidroxietilo, {(1S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoetil}carbamato de 2-hidroxietilo, (1 S)-1 -{[(2S)-4-(2,5-difIuorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 - ¡l]carbonil}-2,2-dimetilpropilcarbamato de 4-hidroxibutilo, (2S)-4-(2,5-difluorofenil)-1-[2-(met¡lsulfonil)etil]-2-fen¡l-2,5-d¡hidro-1H-pirrol, (2S)-4-(2,5-difluorofenil)-1-[2-(etilsulfon¡l)etil]-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol, 1 -[(2S)-4-(2,5-difluorofen¡l)-2-fenil-2,5-d¡h¡dro-1 H-p¡rrol-1-il]pentan-3-ona, 4-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-p¡rrol-1-¡l]butan-2-ona, 4-[(2S)-4-(2,5-d¡fluorofenil)-2-fen¡l-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-3-metilbutan-2-ona, 2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-N,N-dimetiletansulfonamida, 3-{(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-1-[2-(metilsulfonil)etil]-2,5-dihidro-1H-p¡rrol-2-il}fenol, 3-[(2S)-4-(2,5-d¡fluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-¡l]propanoato de metilo, (2S)-4-(2,5-difluorofenil)-1-[2-(etilsulfonil)propil]-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol, 3-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fen¡l-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-N-metilpropanamida, 3-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-d¡hidro-1 H-p¡rrol-1-il]-?,?-dimetilpropanamida, 3-[(2S)-4-(2,5-difluorofeni!)-2-fen¡l-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-N,N,2-trimetilpropanamida, 4-{3-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dih¡dro-1 H-pirrol-1 -il]propanoil}morfolina, 1-{3-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-d¡hidro-1 H-pirrol-1 -il]propanoil}-4-(metilsulfonil)piperacina, 1 -{3-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]propanoil}piperidin-4-ol, 3-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]propanoato de metilo, 2-({(1S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1H^^ il]-2-oxoetil}oxi)-N-etilacetamida, 4-({(1 S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenii)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoetoxi}acetil)morfolina, 2-{(1S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1H-pirro^ 2-oxoetoxi}-N-(2-hidroxietil)acetamida, 1-({( S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5- difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -iI]-2-oxoetoxi}acetil)-4-metilpiperacina, 1 -({(1 S)-1 -ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H- pirrol-1-il]-2-oxoetoxi}acetil)piperacina, 2-{(1 S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-2-oxo8toxi}-N-piperidin-4-ilacetamida, 1-({(1S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoetoxi}acetil)piperidin-4-amina, N-{(1 S)-1 -ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoetil}-3-morfolin-4-il-3-oxopropan-1-amina, N3-{(1S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-2-oxoetil}-N\N1-dimeii alaninamida, ((1 S)-1 -{[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]carbonil}-2,2-dimetilpropil)(3-morfolin-4-il-3-oxopropil)amina, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque es la sal de TFA de un compuesto seleccionado de: 2-{[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]sulfonil}-N,N-dimetiletanamina; 1 -[4-(2,5-difluorofen¡l)-2-fen¡l-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-metil-1 -oxopropan-2-amina; 4-(5-cloro-2-fluorofenil)-2-fenil-1 -(trifluoroacetil)-2,5-dihidro-1 H-pirrol; (1 S)-1-{[4-(2,5-d¡fluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]carbonil}-2-metilpropilam¡na; (1 R)-1-{[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]carbon¡l}-2-metilpropilamina; 4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1 -L-prolil-2,5-dihidro-1 H-pirrol; 4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1 -D-prolil-2,5-dihidro-1 H-pirrol; (4R)-4-{[4-(2,5-difluorofen¡l)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]carbonil}-1 ,3-tiazolidina; (3S)-3-amino-4-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5- dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-4-oxobutanoato de metilo; (4S)-4-amino-5-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-5-oxopentanamida; (1S)-1-{[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-iI]carbonil}-3-(metiltio)propilamina; (1 S)-1 -{[4-(2,5-difluorofen¡l)-2-fenil-2,5-di idro-1 H-pirrol-1 -il]carbonil}-3-(metilsulfonil)propilamina; (2S)-2-{[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 il]carbonil}piperidina; (1 S)-1 -{[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenii-2,5-d¡h¡dro-1 H-p¡rrol-1-il]carbonil}pentilamina; (1S)-2-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxo-1 -(tien-2-ilmetil)etilamina; 4-{[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenii-2,5-dihidro-1 H-pirroI-1-il]carbonil}-1,1-dioxidotetra idro-2H-tiopiran-4-ilamina; (2S)-1 -[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dih¡dro-1 H-pirrol-1 -il]-N-metil-1-oxopropan-2-am¡na; (1S)-1-{[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]carbonil}propilamina; (1 S)-2-[4-(2,5-difIuorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxo-1-feniletanamina; (1S)-2-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxo-1-feniletanamina; (4S)-4-amino-5-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-5-oxopentahamida; 3-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-3-oxopropan-1 -amina; (1S,2S)-1-{[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]carbonil}-2-metilbutilamina; (1S)-1-{[4-(2,5-difluorofen¡l)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol- -il]carbonil}butilamina; (1 S)-1 -ciclopropil-2-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoetanamina; 1 -{[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]carbonil}ciclopropanamina; 1-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-1 -oxopropan-2-amina; (1 S)-2-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-1-metil-2-oxoetilamina; (1 S)-2-[4-(2,5- d¡fluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-2-oxo-1-(pirid¡n-2-ilmetil)etilamina; (1 S)-1 -ciclohexil-2-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fen¡l-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-¡l]-2-oxoetanamina; (1S)-2-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-d¡h¡dro-1 H-pirrol-1-il]-1-(4-yoddbencil)-2-oxoet¡lamina; (1S)-1-benc¡l-2-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoet¡lamina; 4-{(2S)-2-amino-3-[4-(2,5-difluorofenii)-2-fen¡l-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-3-oxopropn^^^ (3S)-3-{[4-(2,5-difluorofenil)-2-fen¡l-2,5-d¡h¡dro-1 H-p¡rrol-1 -il]carbonil}-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; (1S)-1-{[4-(2,5-difiuorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1H-pirrol-1 -il]carbonil}-3-fenilprop¡lamina; (1 S)-1 -{[4-(2,5-d¡fluorofenil)-2-fenil-2,5-dih¡dro-1 H-pirrol-1 -il]carbonil}-3-metilbut¡lam'ina; (1 S)-2-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-¡l]-2-oxo-1-(piridin-3-ilmetil)etilamina; 1-[(2S)-acetidin-2-ilcarbonil]-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol; (3S)-3-amino-4-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-4-oxobutanamida; 4-(2,5-difluorofenil)-1-[(2-metilacetidin-2-il)carbonil]-2-fenil-2,5-dihidro- H-pir^^ (1S)-1-{[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il]carbonil}-^ dimetilpropilamina; (4S)-4-amino-5-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-5-oxopentanoato de metilo; 4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1-{[(2S,3S)-2-fenilpirrolidin-3-il]carbonil}-2,5-dihidro-1 H-pirrol; 4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1-[(5-fenilpirrolidin-3-il)carbonil]-2,5-dihidro-1 H-pirrol; (2S)-2-amino-3-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-3-oxopropan-1-ol; (2R,3S)-3-amino^-^^.S-difluorofenil^-fenil^.S-dihidro-IH-pirrol-l-ilH-oxobutan^-ol; (1S)-2-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-1-(metoximetil)-2-oxoetilamina; 4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1-(pirrolidin-3-ilcarbonil)-2,5-dihidro- 1 H-p¡rrol; 4-(2,5-difluorofen¡l)-2-fenil-1 -[(3-fenilp¡rrolidin-3-il)acetil]-2,5-dihidro-1 H-pirrol; (1 S)-1 -{[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]carbonil}-3,3-difluoropropilamina; (1 S)-3-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-3-oxo-1 -fenilpropan-1 -amina; 4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-1-[(4S)-4-fenil-L-prolil]-2,5-dihidro-1 H-pirrol; 1 -{2-[4-(2,5-difluorofenii)-2-fenil-2,5-dih¡dro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoetil}ciclohexanamina; 2-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro- H-pirral-1-¡l]-2-oxoetanam¡na; 4-{[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]carbon¡l}piperidin-4-amina; (1 S,3R)-3-{[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]carbonil}ciclopentanamina; (1R,4S)-4-{[4-(2,5-d¡fluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]carbonil}ciclopent-2-en-1 -amina; (1 S,4R)-4-{[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]carbonil}ciclopent-2-en-1 -amina; (1S)-1-{[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]carbonil}buí-3-inilamina; (1 R)-3-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-3-oxo-1 -fenilpropan-1 -amina; 3-{[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]carbonil}-2-fenilpiperidina; (1 S)-1 -{[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]carbonil}but-3-enilamina; (2S)-3-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-2-(metilamino)-3-oxopropan-1-ol; (3R,5S)-5-{[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]carbonil}pirrolidin-3-ol; (1 S)-2-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fen¡l-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxo-1 -(1 ,3-tiazol-4-ilmetil)etilamina; (1 R)-1 -{[4-(2,5-difluorofen¡l)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -¡l]carbonil}but-3-enilam¡na; (2S)-1-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-ü]-N,3-dimetil-1-oxobutan-2-amina; (2S)-1-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil- 2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-N,4-dimetil-1-oxopentan-2-amina; (1S)-2-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H^ 2-oxoetilamina; 4-(2,5-difluorofenil)-1 -(N-6-formil-L-lisil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol; (2S,3S)-1-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il]-N,3-dimetil-1 -oxopentan-2-amina; (1 S)-1 -(ciclohexilmetil)-2-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoetilamina; (1 S)-2-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-1-(1H-indol-3-ilmetil)-2-oxoetilamina; (1S)-2-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -(isocianometil)-2-oxoetilamina; (1S)-1-{[4-(2,5-dif!uorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]carbonil}-3,3-dimetilbutilamina; 1-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-2,3-dimetil-1-oxobutan-2-amina; 1-{[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]carbonil}ciclohexanamina; 1-{[4-(2,5-difluorofeniI)-2-fenil-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il]carbonil}ciclopentanamina; (1S)-3-(benciloxi)-1-{[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]carbonil}propilamina; 1-[4-(2,5-difluorofenii)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-2,3-dimetil-1-oxobutan-2-amina; 1 -{[4-(2 , 5-d if luorof en il )-2-fen H-2,5-d ihid ro- 1 H-pirrol- 1 -il]carbonil}ciclopent-3-en-1-amina; (1S)-1-ciclopentil-2-[4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il]-2-oxoetanamina; 4-(2,5-difIuorofenil)-1-(2-metilprolil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol; (1 S)-2-[4-(5-cloro-2-fluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-1-ciclopropil-2-oxoetanamina; (1S,2S)-1-{[4-(5-cloro-2-fluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]carbonil}-2-metilbutilamina; (1 S)-1-{[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il]carbonil}but-3-enilamina; (1S)-1-{[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro- H-pirrol-1- il]carbonil}but-3-inilamina; (1 S)-1 -ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-d¡fluorofenil)-2-fen¡l-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoetanamina; 1 -ciclopropil-3-[(2S)-4-(2,5-d¡fluorofen¡l)-2-fen¡l-2,5-d¡hidro- H-pirrol-1-¡l]-3-oxopropan-1 -amina; (1S,2S)-1-{[(2S)-4-(2,5-d¡fIuorofenil)-2-fen¡l-2,5-dih¡dro-1H-pirrol-1-il3carbon¡l}-2-metilbutilamina; 4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-1-L-val'il-2,5-dihidro-1 H-pirrol; 4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxifen¡l)-1 -(2-metilalanil)-2,5-d¡hidro-1 H-pirrol; 3-[1-[(2S)-2-amino-2-cicloprop¡letanoil]-4-(5-cloro-2-fluorofenil)-2,5-dihidro-1 H-p¡rrol-2-il]fenol; 4-(5-cloro-2-fluorofenil)-2-(3-hidrox¡fenil)-1 -L-isoleucil-2,5-dihidro-1 H-p¡rrol; (2S)-4-(2,5-d¡fluorofenil)-N-metil-2-fenil-N-(piperidin-4-ilmetil)-2,5-dih¡dro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; (2S)-4-(5-cloro-2-fluorofenil)-N-metil-2-fen¡l-N-[(3R)-piYrolidin-3-il]-2,5-d¡hidro-1 H-pirrol-1-carboxamida; (2S)-4-(5-cloro-2-fluorofenil)-N-metil-2-fenil-N-piperidin-4-il-2,5-dihidro-1 H-pirrol- -carboxamida; (2S)-4-(5-cloro-2-fluorofenil)-N-metil-2-fenil-N-[(3S)-pirrolidin-3-il]-2,5-d¡hidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; (2S)-4-(2,5-difIuorofenil)-N-metil-2-fenil-N-pirrolidin-3-il-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; (2S)-N-(1-alilpiperidin-4-il)-4-(2,5-difluorofenil)-N-metil-2-fen¡l-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; 4-(2,5-difluorofenil)-N-metil-N-[(1-metilpiperidin-3-il)metil]-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; 4-(2,5-difluorofenil)-N-metil-2-fenil-N-(piridin-3-ilmetil)-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; 4-(2,5-difluorofenil)-N-metil-N-[(1-metil-1 H-pirazol-4-il)metil)2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; 4-(2,5-difluorofenil)-N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; 4-(2,5-difluorofenil)-N-metil-2-fenil-N-(2-piridin-2-ilet¡l)-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1- carboxamida; 4-(5-cloro-2-fluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-N-metil-N-piperidin-4-il-2,5-dihidro-1 H-p¡rrol-1 -carboxamida; 4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-N-metil-N-piperidin-4-il-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; (2S)-1-[4-(2,5-difluorofenil)-2-metil-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-amina; N-1-{(1S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dih¡dro-1 H-pirrol-1-il]-2-oxoetil}-N-2,N-2-dimetilglicinamida; N-1-{(1S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-dif!uorofenil)-2-feniI-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-2-oxoetil}-N-2-metilglicinamida; N-1-{(1S)-1-c¡clopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difIuorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il]-2-oxoetil}giicinamida; N-1-{(1S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofen¡l)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-p¡rrol-1-il]-2-oxoetil}-2-metilalaninamida; N-{(1S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-d¡hidro-1H-p¡rrol-1-il]-2-oxoetil}-2-pirrolidin-1-ilacetamida; 2-acetidin-1-il-N-{(1S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol^ 2-oxoetil}acetamida; N-{(1S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dih¡dro-1 H-pirrol-1-il]-2-oxoetil}-2-morfolin-4-ilacetamida; N-{(1S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-i oxoetil}-2-piperacin-1-ilacetamida; N-{(1S)-1-ciciopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenii-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-2-oxoetil}-2-(4-met¡lpiperacin-1-ii)acetamida; N-1-{(1S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-d¡fluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-2-oxoetil}-N-2-isopropilglicinamida; N-{(1 S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-2-oxoetil}piperacin-1 -carboxamida; N-{(1 S)-1 -ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-(dihidro-1 H-pirrol-1-il]-2-oxoetii}-N'-piperidin-4-ilurea; 4-amino-N-{(1S)-1- ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofen¡l)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]^ oxoetil}p¡peridin-1-carboxamida; N-(2-aminoetil)-N'-{(1 S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-d¡fIuorofenil)-2-fen¡l-2,5-d¡hidro-1H-pirrol-1-¡l]-2-oxoetil}urea; N-{(1S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-dif]uorofenil)-2-fen¡l-2,5-d¡hidro-1H-p¡rrol-1-il]-2-oxoetil}-N'-(3-morfolin-4-ilpropil)urea; N-{(1 S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fen¡l-2,5-dih¡dro-1 H-p¡rrol-1-il]-2-oxoet'il}-N'-[2-(dimetilamino)etil]urea; 2-acetidin-1-il-N-[(1S)-1-cic!oprop¡l-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fen¡l-2,5-d¡h¡dro-1 H-p¡rrol-1-il]-2-oxoetil}etansulfonanriida; N-{(1 S)-1 -cicloprop¡l-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-p¡rrol-1 -il]-2-oxoetil}-2-(Í3opropilamino)etansulfonamida; N-{(1 S)-1-cic!opropil-2-[(2S)-4-(2, 5-difluorofen¡l)-2-fenil-2,5-d¡hidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoet¡l}-2-pirrolidin-1-¡letansulfonamida; N-{(1 S)-1 -c¡clopropil-2-[(2S)-4-(2,5-d¡fluorofenil)-2-fen¡l-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoetil}-2-morfolin-4-¡letansulfonamida; N-{(1S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dih¡dro-1 H-p¡rrol-1-¡l]-2-oxoetil}-2-piperacin-1 -iletansulfonamida; N-{(1 S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofen¡l)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoet¡l}-2-(4-metilpiperacin-1-il)etansulfonamida; N-(ter-butil)-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofen¡l)-2-fen¡l-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]acetamida; 2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-N-isopropilacetamida; (2S)-1 -(2-acetidin-1 -il-2-oxoetil)-4-(2,5-difluorofen¡l)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol; (2S)-4-(2,5-difluorofenil)-1-(2-oxo-2-pirrolidin- -iletil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol; 4-{[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]acetil}morfolina; 1 -{[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]acetil}piperacina; 1 -{[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2- fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]acet¡l}-4-metilpiperacina; 2-[(2S)-4-(2,5-difluorofen¡l)-2-fenil-2,5-dih¡dro-1 H-pirrol-1 -il]-N-isopropilbutanamida; 4-{2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]butanoil}morfolina; 2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dih¡dro-1 H-p¡rrol-1-il]-N-etilacetamid N-cicIobutil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]acetamida; 2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fen¡l-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-N-etilpropanamida; N-ciclobutil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofen¡l)-2-fenil-2,5-dihidro-1H-pirrol-1 -il]propanamida; 2-[(2S)-4-(2,5-difluorofen¡l)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-N-metilpropanamida; 2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-d¡h¡dro-1 H-pirrol-1-il]-N-isopropilpropanamida; N-(ter-butil)-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il]propanamida; 4-{2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]propanoil}morfolina; (3S)-3-amino-4-[(2S)-4-(2,5-difIuorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il]-N-etil-2,2-dimetil-4-oxobutanamida; (3S)-3-am¡no-4-[(2S)-4-(2,5-d¡fluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]- 2,2-dimetil-4-oxo-N-piperidin-4-ilbutanamida; ácido (3S)-3-amino-4-[(2S)-4-(2,5-difIuorof6n¡!)-2-fenil-2,5-dih¡dro-1 H-pirrol-1-il]-2,2-dim 4-oxobutanoico; (3S)-3-amino-4-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirroI-1-il]-N,N,2,2-tetrametil-4-oxobutanamida; (1S)-1-{[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]carbonil}-2,2-dimetil-3-oxo-3-piperacin-1-ilpropilamina; (3S)-3-amino-4-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-díhidro- H-pirrol-1 -il]-N-isopropiI-2,2-dimetil-4-oxobutanamida; (3S)-3-amino-4- SH^.S-difluorofenil^-fenil^.S-dihidro-IH-pÍrrol-l-iO-N^^-tnmeti oxobutanamida; (3R)-3-amino-4-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro- 1 H-pirrol-1-il]-N,N,2,2-teírametil-4-oxobutanamida; ácido (3R)-3-amino-4-[(2S)-4-(2,5-d¡fluorofenil)-2-fenil-2,5-dih¡dro-1 H-pirrol- -il]-2,2-dimet¡l-4-oxobutanoico; (1 R)-1-{[(2S)-4-(2,5-difluorofen¡l)-2-fen¡l-2,5-d¡hidro-1 H-pirrol-1 -il]carbon¡l}-2,2-dimetil-3-oxo-3-piperacin-1 -ilpropilamina; 4-metilp¡peracin-1 -carboxilato de (1S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-2-oxoetilo; 1-metilp¡per¡d¡n-4-ilcarbamato de (1S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difiuorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoetilo; (1 -metilpiperidin-4-il)carbamato de (1 S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fen¡l-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoetilmetilo; (1S)-1-ciclopropil-2-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-2-oxoetil-4-dimetilamino)p¡peridin-1-carboxilato; (2S)-N,N-d¡metil-4-(4-metilpiridin-3-il)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; 4-{[4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]acetil}morfolin-4-io; 4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-N-metil-N-piperidin-4-il-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-carboxarnida; 4-metilpiperacin-1 -carboxilato de 2-[{[4-(2,5-d¡fiuorofenil)-2-(3-hidroxifen¡l)-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]carbonil}(met¡l)amino]etilo; 3-{4-(2,5-difluorofenil)-1-[(4-metilpiperacin-1 -il)carbonil]-2,5-dihidro-1 H-pirrol-2-íl}fenol; 4-(2,5-difIuorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-N-metil-N-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-2,5-dihidr^^ 1 -carboxamida; 4-(2,5-d¡fluoro-fenil)-2,5-dih¡dro-2-(3-hidroxifenil)-N-metil-N-[2-(4-metil-1 -piperacinil)-2-oxoetil]-H-pirrol-1 -carboxamida; 4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-N-metil-N-[(5-oxo-4,5-dihidro-1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)rnetil3-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; 4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidrox¡fenil)-N-{[5-(metoximetil)-1H-pirazol-3-il]metil}-N-metil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1- carboxamida; 4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-N-metil-N-(1 ,3-tiazol-4-ilmetil)-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-carboxamida; 4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-N-metil-N-(1 ,3-tiazol-2-ilmetil)-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida; 4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-N-metil-N-[2-(1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)etil]-2,5-dihidro-1 H-pirroi-1 -carboxamida; 4-(2,5-difluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-N-metil-N-[2-(1 H-pirazol-1-il)etil]-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-carboxamida; 4-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]butan-2-ona; 4-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-3-meíilbutan-2-ona; 3-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]-N-metilpropanamida; 3-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirroi-1-il]-N,N-dimetilpropanamida; 3-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]-N,N,2-trimetilpropanamida; 4-{3-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il]propanoil}morfolina; 1-{3-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]propanoil}-4-(metilsulfonil)piperacina; 1 -{3-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenii-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-¡l]propanoil}piperidin-4-ol; y 3-[(2S)-4-(2,5-difluorofenil)-2-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il]propanoato de metilo. 16.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable. 17.- El uso de un compuesto de la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para tratar o prevenir cáncer en un mamífero. 18. - El uso como se reclama en la reivindicación 17, en donde el cáncer se selecciona del grupo de cánceres del cerebro, del tracto genitourinario, del sistema linfático, del estómago, la laringe y el pulmón. 19. - El uso como se reclama en la reivindicación 17, en donde el cáncer se selecciona de linfoma histiocítico, adenocarcinoma del pulmón, cánceres de las células pequeñas del pulmón, cáncer pancreático, gioblastomas y carcinoma de mama. 20. - Un procedimiento para hacer una composición farmacéutica, el cual comprende combinar un compuesto de la reivindicación 1 , con un portador farmacéuticamente aceptable. 21. - La composición de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada además porque comprende un segundo compuesto, seleccionado de: 1) un modulador del receptor del estrógeno, 2) un modulador del receptor del andrógeno, 3) un modulador del receptor del retinoide, 4) un agente citotóxico/citostático, 5) un agente antiproliferativo, 6) un inhibidor de la prenil-proteína transferasa, 7) un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, 8) un inhibidor de la proteasa del VIH, 9) un inhibidor de la transcriptasa inversa, 10) un inhibidor de la angiogénesis, y 11) un agonista PPAR-?, 12) un agonista PPAR-d, 13) un inhibidor de la señalización de la supervivencia y de la proliferación celular, y 14) un agente que interfiere con los puntos de control del ciclo celular. 22. - La composición de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizada además porque el segundo compuesto es un inhibidor de la angiogénesis, seleccionado del grupo que consiste de un inhibidor de la tirosina cinasa, un inhibidor del factor de crecimiento derivado de la epidermis, un inhibidor del factor de crecimiento derivado del fibroblasto, un inhibidor del factor de crecimiento derivado de las plaquetas, un inhibidor de la MMP, un bloqueador de la integrina, interferón-a, interleucina-12, polisulfato de pentosano, un inhibidor de la ciclooxigenasa, carboxiamidotriazol, combretastatina A-4, escualamina, 6-O-cloroacetil- carbonil)-fumagilol, talidomida, angiostatina, troponina-1 y un anticuerpo para el VEGF. 23. - La composición de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada además porque comprende un inhibidor del proteosoma. 24. - La composición de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada además porque comprende un inhibidor de la cinasa aurora. 25. - La composición de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada además porque comprende un inhibidor de la cinasa Raf. 26.- La composición de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada además porque comprende un inhibidor de la serina/treonina cinasa. 27. - La composición de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada además porque comprende un inhibidor de otra cinesina mitótica que no es la KPS. 28. - La composición de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada además porque el segundo compuesto es un modulador del receptor del estrógeno, seleccionado de tamoxifeno y raloxifeno. 29. - El uso de un compuesto de la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para tratar cáncer en combinación con terapia de radiación. 30. - El uso del compuesto de la reivindicación 1, para preparar un medicamento para tratar o prevenir cáncer, cuando dicho medicamento se utilice en combinación con un compuesto seleccionado de: 1) un modulador del receptor del estrógeno, 2) un modulador del receptor del andrógeno, 3) un modulador del receptor del retinoide, 4) un agente citotóxico/citostático, 5) un agente antiproliferativo, 6) un inhibidor de la prenil-proteína transferasa, 7) un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, 8) un inhibidor de la proteasa del VIH, 9) un inhibidor de la transcriptasa inversa, 10) un inhibidor de la angiogénesis, 1) agonistas PPAR-?, 12) agonistas PPAR-d, 13) un inhibidor de la resistencia a múltiples fármacos inherente, 14) un agente antiemético, 15) un agente útil en el tratamiento de la anemia, 16) un agente útil en el tratamiento de la neutropenia, 17) un fármaco que aumenta la inmunología, 18) un inhibidor de la señalización de la supervivencia y de la proliferación celular, y 19) un agente que interfiere con los puntos de control del ciclo celular. 31. - El uso del compuesto de la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para tratar o prevenir cáncer cuando dicho medicamento se utilice en combinación con terapia de radiación y un compuesto seleccionado de: 1) un modulador del receptor de! estrógeno, 2) un modulador del receptor del andrógeno, 3) un modulador del receptor del retinoide, 4) un agente citotóxico/citostático, 5) un agente antiproliferativo, 6) un inhibidor de la prenil-proteína transferasa, 7) un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, 8) un inhibidor de la proteasa del VIH, 9) un inhibidor de la transcriptasa inversa, 10) un inhibidor de la angiogénesis, 11) agonistas PPAR-?, 12) agonistas PPAR-d, 13) un inhibidor de la resistencia a múltiples fármacos inherente, 14) un agente antiemético, 15) un agente útil en el tratamiento de la anemia, 16) un agente útil en el tratamiento de la neutropenia, 17) un fármaco que aumenta la inmunología, 18) un inhibidor de la señalización de la supervivencia y de la proliferación celular, y 19) un agente que interfiere con los puntos de control del ciclo celular. 32. - El uso del compuesto de la reivindicación 1 para preparar un medicamento para tratar o prevenir cáncer cuando dicho medicamento se utilice en combinación con paclitaxel o trastuzumab,. 33. - El uso del compuesto de la reivindicación 1 para preparar un medicamento para tratar o prevenir cáncer cuando dicho medicamento se utilice en combinación con un antagonista de GPIIb/llla,. 34.- El uso del compuesto de la reivindicación 1, para preparar un medicamento para tratar o prevenir cáncer cuando dicho medicamento se utilice en combinación con un antagonista de GPIIb/llla que es tirofiban. 35. - El uso del compuesto de la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para tratar o prevenir cáncer cuando dicho medicamento se utilice en combinación con un inhibidor de la COX-2. 36. - El uso del compuesto de la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para tratar o prevenir cáncer cuando dicho medicamento se utilice en combinación con un inhibidor del proteosoma. 37. - El uso del compuesto de la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para tratar o prevenir cáncer cuando dicho medicamento se utilice en combinación con un inhibidor de la cinasa aurora. 38. - El uso del compuesto de la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para tratar o prevenir cáncer cuando dicho medicamento se utilice en combinación con un inhibidor de la cinasa Raf. 39. - El uso del compuesto de la reivindicación 1, para preparar un medicamento para tratar o prevenir cáncer cuando dicho medicamento se utilice en combinación con un inhibidor de la serina/treonina cinasa. 40. - El uso de un compuesto de la reivindicación 1, en combinación con un inhibidor de la cinesina mitótica que no es KSP, para preparar un medicamento para tratar o prevenir cáncer. 41. - El uso de un compuesto de la reivindicación 1 para preparar un medicamento para modular la formación del huso mitótico. 42. - El uso de un compuesto de la reivindicación 1 para preparar un medicamento para inhibir la cinesina mitótica KSP.
MXPA04012642A 2002-06-14 2003-06-12 Inhibidores de la cinesina mitotica. MXPA04012642A (es)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US38862102P 2002-06-14 2002-06-14
US40383002P 2002-08-15 2002-08-15
US42694002P 2002-11-15 2002-11-15
US45831803P 2003-03-28 2003-03-28
PCT/US2003/018482 WO2003105855A1 (en) 2002-01-11 2003-06-12 Mitotic kinesin inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA04012642A true MXPA04012642A (es) 2005-03-23

Family

ID=29741061

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA04012642A MXPA04012642A (es) 2002-06-14 2003-06-12 Inhibidores de la cinesina mitotica.

Country Status (15)

Country Link
US (1) US7348440B2 (es)
EP (1) EP1515724B1 (es)
JP (1) JP4377323B2 (es)
KR (1) KR20050010515A (es)
CN (1) CN100421665C (es)
AT (1) ATE446094T1 (es)
AU (1) AU2003245453B2 (es)
BR (1) BR0311784A (es)
CA (1) CA2487489C (es)
DE (1) DE60329756D1 (es)
IL (1) IL165624A0 (es)
MX (1) MXPA04012642A (es)
NO (1) NO20050198L (es)
PL (1) PL374190A1 (es)
WO (1) WO2003105855A1 (es)

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003088903A2 (en) 2002-04-17 2003-10-30 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
EP1515949B1 (en) 2002-06-14 2007-03-14 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
AU2003252025A1 (en) 2002-07-17 2004-02-02 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
KR20050075356A (ko) * 2002-10-11 2005-07-20 싸이토키네틱스, 인코포레이티드 화합물, 조성물 및 방법
US7235580B2 (en) * 2002-10-18 2007-06-26 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
CA2508956A1 (en) 2002-12-20 2004-07-15 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
EP1581497A4 (en) * 2002-12-20 2009-03-18 Merck & Co Inc INHIBITORS OF MITOTIC KINESINE
US7427637B2 (en) 2003-06-12 2008-09-23 Merck & Co. Inc. Mitotic kinesin inhibitors
SI1664026T1 (sl) 2003-08-15 2009-04-30 Merck & Co Inc Inhibitorji mitotiäśnega kinezina
WO2005018547A2 (en) 2003-08-15 2005-03-03 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
US7638549B2 (en) 2003-08-15 2009-12-29 Merck & Co. Inc. Mitotic kinesin inhibitors
PE20050730A1 (es) * 2003-08-15 2005-09-20 Merck & Co Inc Derivados de 2,5-dihidropirrol 2,2-disustituidos como inhibidores de quinesinas mitoticas
AR049379A1 (es) * 2004-04-30 2006-07-26 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de catepsinas
AU2005245492A1 (en) 2004-05-21 2005-12-01 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Substituted quinoline derivatives as mitotic kinesin inhibitors
EP1765789B1 (en) 2004-06-18 2013-02-27 Novartis AG N-(1-(1-benzyl-4-phenyl-1h-imidazol-2-yl)-2,2-dimethylpropyl)benzamide derivatives and related compounds as kinesin spindle protein (ksp) inhibitors for the treatment of cancer
RU2007118523A (ru) 2004-10-19 2008-11-27 Новартис Вэксинс Энд Диагностикс Инк. (Us) Производные индола и бензимидазола
WO2006073167A1 (ja) * 2005-01-07 2006-07-13 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. ピロリジン誘導体
WO2006123182A2 (en) 2005-05-17 2006-11-23 Merck Sharp & Dohme Limited Cyclohexyl sulphones for treatment of cancer
EP1893569A4 (en) * 2005-06-10 2009-08-05 Elixir Pharmaceuticals Inc SULPHONAMIDE COMPOUNDS AND ITS USES
US7829589B2 (en) 2005-06-10 2010-11-09 Elixir Pharmaceuticals, Inc. Sulfonamide compounds and uses thereof
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
US8129358B2 (en) 2006-11-13 2012-03-06 Novartis Ag Substituted pyrazole and triazole compounds as KSP inhibitors
DK2479276T3 (en) 2006-12-28 2015-12-21 Int Inst Cancer Immunology Inc HLA-A * -1101-restricted WT1 peptide or pharmaceutical composition comprising this
BRPI0806264A2 (pt) 2007-01-05 2011-08-30 Novartis Ag derivados ciclizados como inibidores de eg-5
AU2008204380B2 (en) 2007-01-10 2013-08-15 Msd Italia S.R.L. Amide substituted indazoles as poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) inhibitors
BRPI0818605A2 (pt) 2007-10-19 2015-04-22 Schering Corp Derivados de 1,3,4-tiadiazl espiro-condensados para inibir a atividade de ksp cinesima
CA2740195A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
CN102264737A (zh) * 2008-12-23 2011-11-30 雅培制药有限公司 抗病毒化合物
WO2010114896A1 (en) 2009-03-31 2010-10-07 Arqule, Inc. Substituted indolo-pyridinone compounds
EP2413932A4 (en) 2009-04-01 2012-09-19 Merck Sharp & Dohme INHIBITORS OF AKT ACTIVITY
RU2541571C2 (ru) * 2009-04-15 2015-02-20 Эббви Инк. Противовирусные соединения
DK2455376T3 (en) 2009-06-11 2015-03-02 Abbvie Bahamas Ltd Heterocyclic compounds as inhibitors of hepatitis C virus (HCV)
US8716454B2 (en) 2009-06-11 2014-05-06 Abbvie Inc. Solid compositions
US9394279B2 (en) 2009-06-11 2016-07-19 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
US8937150B2 (en) 2009-06-11 2015-01-20 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
BR112012008849A2 (pt) 2009-10-14 2015-09-22 Schering Corp composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
CA2786603C (en) * 2010-01-08 2018-02-20 James E. Vath Fumagillol type compounds and methods of making and using same
NZ605440A (en) 2010-06-10 2014-05-30 Abbvie Bahamas Ltd Solid compositions comprising an hcv inhibitor
EP2584903B1 (en) 2010-06-24 2018-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
JP6043285B2 (ja) 2010-08-02 2016-12-14 サーナ・セラピューティクス・インコーポレイテッドＳｉｒｎａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いたカテニン（カドヘリン結合型タンパク質）β１（ＣＴＮＮＢ１）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
HUE044815T2 (hu) 2010-08-17 2019-11-28 Sirna Therapeutics Inc Hepatitisz B vírus (HBV) génexpressziójának RNS-interferencia közvetített gátlása, rövid interferáló nukleinsav (SINS) alkalmazásával
EP2608669B1 (en) 2010-08-23 2016-06-22 Merck Sharp & Dohme Corp. NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS
EP2613782B1 (en) 2010-09-01 2016-11-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
US9260471B2 (en) 2010-10-29 2016-02-16 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acids (siNA)
WO2012087772A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
US20140045847A1 (en) 2011-04-21 2014-02-13 Piramal Enterprises Limited Crystalline form of a salt of a morpholino sulfonyl indole derivative and a process for its preparation
US10201584B1 (en) 2011-05-17 2019-02-12 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating HCV
WO2013063214A1 (en) 2011-10-27 2013-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
US9034832B2 (en) 2011-12-29 2015-05-19 Abbvie Inc. Solid compositions
EP3919620A1 (en) 2012-05-02 2021-12-08 Sirna Therapeutics, Inc. Short interfering nucleic acid (sina) compositions
US9233979B2 (en) 2012-09-28 2016-01-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
BR112015012295A8 (pt) 2012-11-28 2023-03-14 Merck Sharp & Dohme Uso de um inibidor de wee1, e, kit para identificar um paciente com câncer
BR112015013611A2 (pt) 2012-12-20 2017-11-14 Merck Sharp & Dohme composto, e, composição farmacêutica
EP2951180B1 (en) 2013-01-30 2018-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
US11484534B2 (en) 2013-03-14 2022-11-01 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
EP3041938A1 (en) 2013-09-03 2016-07-13 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
EP3089757A1 (en) 2014-01-03 2016-11-09 AbbVie Inc. Solid antiviral dosage forms
JOP20190055A1 (ar) 2016-09-26 2019-03-24 Merck Sharp & Dohme أجسام مضادة ضد cd27
JP7160833B2 (ja) 2017-04-13 2022-10-25 サイロパ ビー．ブイ． 抗ｓｉｒｐアルファ抗体
CN107434777A (zh) * 2017-05-23 2017-12-05 重庆文理学院 1,5‑二氢‑2h‑吡咯‑2‑酮衍生物的合成及抗肿瘤作用
WO2019094311A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
WO2019148412A1 (en) 2018-02-01 2019-08-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Anti-pd-1/lag3 bispecific antibodies
WO2020033282A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
EP3833667B1 (en) 2018-08-07 2024-03-13 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
US20230108452A1 (en) 2019-12-17 2023-04-06 Merck Sharp & Dohme Llc Prmt5 inhibitors

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3647790A (en) * 1969-04-08 1972-03-07 American Home Prod Ouinoxalinyl-oxazolidines and -oxazines
PH27357A (en) * 1989-09-22 1993-06-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
GB9206757D0 (en) 1992-03-27 1992-05-13 Ferring Bv Novel peptide receptor ligands
US6057342A (en) * 1996-08-16 2000-05-02 Dupont Pharmaceutical Co. Amidinophenyl-pyrrolidines, -pyrrolines, and -isoxazolidines and derivatives thereof
AU4064597A (en) 1996-08-16 1998-03-06 Du Pont Pharmaceuticals Company Amidinophenyl-pyrrolidines, -pyrrolines, and -isoxazolidines and derivatives thereof
US6440686B1 (en) * 2000-06-15 2002-08-27 Cytokinetics, Inc. Methods for screening and therapeutic applications of kinesin modulators
CA2467916A1 (en) 2001-12-06 2003-06-19 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
EP1515949B1 (en) 2002-06-14 2007-03-14 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
US7235580B2 (en) 2002-10-18 2007-06-26 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
US7329762B2 (en) * 2003-06-12 2008-02-12 Merck & Co., Inc. Prodrugs of mitotic kinesin inhibitors
PE20050730A1 (es) * 2003-08-15 2005-09-20 Merck & Co Inc Derivados de 2,5-dihidropirrol 2,2-disustituidos como inhibidores de quinesinas mitoticas
US7638549B2 (en) * 2003-08-15 2009-12-29 Merck & Co. Inc. Mitotic kinesin inhibitors
SI1664026T1 (sl) * 2003-08-15 2009-04-30 Merck & Co Inc Inhibitorji mitotiäśnega kinezina

Also Published As

Publication number Publication date
EP1515724B1 (en) 2009-10-21
EP1515724A4 (en) 2005-08-17
CN1674906A (zh) 2005-09-28
NO20050198D0 (no) 2005-01-13
PL374190A1 (en) 2005-10-03
BR0311784A (pt) 2005-03-08
EP1515724A1 (en) 2005-03-23
ATE446094T1 (de) 2009-11-15
US20060105997A1 (en) 2006-05-18
DE60329756D1 (de) 2009-12-03
AU2003245453A1 (en) 2003-12-31
CA2487489A1 (en) 2003-12-24
JP4377323B2 (ja) 2009-12-02
IL165624A0 (en) 2006-01-15
AU2003245453B2 (en) 2008-08-14
US7348440B2 (en) 2008-03-25
NO20050198L (no) 2005-03-11
KR20050010515A (ko) 2005-01-27
JP2005536479A (ja) 2005-12-02
CA2487489C (en) 2010-11-23
CN100421665C (zh) 2008-10-01
WO2003105855A1 (en) 2003-12-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4377323B2 (ja) 有糸***キネシン阻害剤
JP4463679B2 (ja) 有糸***キネシン阻害剤
JP4592587B2 (ja) 有糸***キネシン阻害剤
JP4399269B2 (ja) 有糸***性キネシン阻害薬
AU2002364128B2 (en) Mitotic kinesin inhibitors
JP4391825B2 (ja) 有糸***キネシン阻害剤
JP4467979B2 (ja) 有糸***キネシン阻害剤
AU2004264533B2 (en) Mitotic kinesin inhibitors
AU2004266629B2 (en) Mitotic kinesin inhibitors
JP4773961B2 (ja) 有糸***キネシン阻害薬
AU2004266612B2 (en) Mitotic kinesin inhibitors
JP4580932B2 (ja) 有糸***キネシン阻害剤のプロドラッグ
AU2004249138B2 (en) Mitotic kinesin inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
FA Abandonment or withdrawal