MXPA04011797A - Nuevos esteres de etonogestrel. - Google Patents
Nuevos esteres de etonogestrel.Info
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Abstract
La presente invencion proporciona nuevos esteres de progestogeno y uso de los mismos.
Description
NUEVOS ESTERES DE ETONOGESTREL
Campo de la Invención La presente invención se refiere al campo de la anticoncepción (femenina y masculina) y la terapia de reemplazo de hormonas (HRT) (femenina y masculina) y el tratamiento/prevención de enfermedades ginecológicas. Antecedentes de la Invención Los métodos anticonceptivos para hombres y mujeres son importantes para la salud reproductiva a nivel mundial. Sin embargo, hasta la fecha no se encuentran disponibles métodos efectivos y eficientes para la anticoncepción masculina. La anticoncepción masculina busca suprimir la espermatogénesis a través de la supresión de la hormona de luteinización de las gonadotropinas (LH) y la hormona estimulante de folículos (FSH). Esto da como resultado un agotamiento de la testosterona intratesticular, y el cese de la espermatogénesis. La administración del progestágeno da como resultado una supresión dependiente de la dosis de las gonadotropinas pituitarias y por consiguiente, una disminución de los niveles de testosterona y una inhibición reversible de la espermatogénesis. Se requiere un andrógeno exógeno para compensar los niveles reducidos de testosterona. Del mismo modo, la HRT masculina puede ser realizada, dando como resultado el reemplazo de la testosterona por un andrógeno exógeno, el cual es más seguro en la próstata que la testosterona endógena. El uso de los progestógenes junto con los andrógenos para utilizarlos como anticonceptivos masculinos es conocido (Guerin y Rollet (1988), International Journal of Andrology 11, páginas 187 a 199). Sin embargo, no ha sido sugerido el uso de ésteres específicos de etonogestrel para la anticoncepción masculina y el tratamiento HRT masculino. Además, es conocido el uso de los progestógenos junto con estrogenos para utilizarlos en la anticoncepción femenina (M. Tausk, J.H.H. Thijssen, Tj.B. van Wimersma Greidanus, "Pharmakologie der Hormone", Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1986). Los progestágenos son ampliamente utilizados para la anticoncepción femenina y en la terapia HRT femenina. En la anticoncepción, la composición de anticonceptivos orales de progestágeno-estrógeno son los más ampliamente utilizados.
La administración de dicha combinación da como resultado un número de efectos: bloquea la ovulación, interfiere con el desarrollo de las fases del endometrio, lo cual disminuye la oportunidad de un implante exitoso y ocasiona que la mucosa cervical se vuelva tan viscosa que obstaculiza la penetración del esperma. La mayor parte de las pastillas que contienen solamente progestágenos (POP's), ayudan solamente en el último efecto mencionado. La terapia HRT femenina tiene como objetivo la suplementación del estrógeno endógeno para el tratamiento de padecimientos peri- y post-menopáusicos (bochornos, sequedad vaginal) y para la prevención de los síntomas de la deficiencia de estrógenos a largo plazo. Estos últimos incluyen la osteoporosis, la enfermedad de la arteria coronaria, incontinencia urogenital y posiblemente también, la enfermedad de Alzheimer y el cáncer colo-rectal. Una desventaja de la administración no opuesta de estrógenos a largo plazo, es el aumento asociado en la proliferación del endometrio, lo cual a su vez puede aumentar el riesgo de cáncer del endometrio. Por esa razón, los progestágenos son co-administrados en regímenes de largo plazo, debido a su capacidad para reducir la actividad proliferativa del epitelio del endometrio y para inducir la conversión secretoria. Sin embargo, no ha sido sugerido el uso de ésteres de etonogestrel específicos para la anticoncepción femenina, la terapia HRT femenina y el tratamiento/prevención de las enfermedades ginecológicas. La presente invención describe nuevos ésteres de etonogestrel, es decir, decanoato de etonogestrel, undecanoato de etonogestrel, y dodecanoato de etonogestrel los cuales se ha descubierto sorpresivamente que tienen un mejor perfil farmacocinético que otros ésteres de etonogestrel. Estos ésteres hacen posible la administración de una sola dosis de un progestogeno con una duración larga de la acción. Sumario de la Invención La presente invención proporciona nuevos ésteres de progestógenos, por ejemplo, decanoato de etonogestrel, undecanoato de etonogestrel y dodecanoato de etonogestrel y los usos de los mismos, tanto para la anticoncepción masculina como femenina, y el tratamiento HRT masculino y femenino. Además, también está contemplado, el uso de estos ésteres para el tratamiento y prevención de enfermedades ginecológicas femeninas, tales como endometriosis, menorragia, meno-metrorragia, síndrome pre-menstrual y dismenorrea. Breve Descripción de los Dibujos Figura 1. Estructuras químicas del heptanoato de etonogestrel
(enantato de etonogestrel), nonanoato de etonogestrel, decanoato de etonogestrel, undecanoato de etonogestrel, dodecanoato de etonogestrel, tridecanoato de etonogestrel, y pentadecanoato de etonogestrel. Figura 2a.
El efecto de una inyección intramuscular (I ) de etonogestrel, heptanoato de etonogestrel, (enantato de etonogestrel), nonanoato de etonogestrel y undecanoato de etonogestrel en los niveles de etonogestrel en el plasma en conejos machos intactos. Promedios y SE de N = 3. Figura 2b. Efecto de una inyección intramuscular (IM) heptanoato de etonogestrel, (enantato de etonogestrel), nonanoato de etonogestrel decanoato de etonogestrel, undecanoato de etonogestrel, dodecanoato de etonogestrel, tridecanoato de etonogestrel en los niveles de etonogestrel en el plasma en conejos machos intactos. Promedios y SEM de N=3. Descripción Detallada de la Invención La presente invención proporciona los compuestos de decanoato de etonogestrel, undecanoato de etonogestrel, y dodecanoato de etonogestrel. La presente invención contempla un equipo anticonceptivo y/o para la terapia HRT que comprende una cantidad anticonceptivamente y/o terapéuticamente efectiva de decanoato de etonogestrel y/o undecanoato de etonogestrel y/o dodecanoato de etonogestrel, tanto para la anticoncepción masculina como femenina y el tratamiento HRT. La presente invención proporciona además un uso de una cantidad anticonceptivamente y/o terapéuticamente efectiva de decanoato de etonogestrel y/o undecanoato de etonogestrel y/o dodecanoato de etonogestrel para la preparación de un medicamento para la anticoncepción y/o el tratamiento HRT. En una modalidad preferida, el medicamento es para la anticoncepción masculina y/o el tratamiento HRT masculino. En otra modalidad, el medicamento es para la anticoncepción femenina y/o el tratamiento HRT femenino. La presente invención contempla además un método de anticoncepción y/o tratamiento HRT que comprende la administración a un sujeto de una cantidad anticonceptivamente y/o terapéuticamente efectiva de decanoato de etonogestrel y/o undecanoato de etonogestrel y/o dodecanoato de etonogestrel. En una modalidad preferida, el sujeto es un sujeto hombre. En otra modalidad, el sujeto es un sujeto femenino. La presente invención proporciona adicionalmente un uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de decanoato de etonogestrel y/o undecanoato de etonogestrel y/o dodecanoato de etonogestrel para la preparación de un medicamento p'ara el tratamiento y/o prevención de enfermedades ginecológicas femeninas, tales como endometriosis, menorragia, meno-metrorragia, síndrome premenstrual y dismenorrea. La presente invención comprende además un método de tratamiento y/o prevención de enfermedades ginecológicas femeninas tales como endometriosis, menorragia, meno-metrorragia, síndrome pre-menstrual y dismenorrea que comprende la administración a un sujeto femenino de una cantidad terapéuticamente efectiva de decanoato de etonogestrel y/o undecanoato de etonogestrel y/o dodecanoato de etonogestrel. Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados por cualquier vía adecuada disponible para un experto en la técnica. En el caso de la administración oral, una unidad de dosificación sólida, tal como una tableta o una cápsula están contempladas. Los compuestos de la presente invención pueden ser formulados con un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal y como se describe en la referencia estándar de Gennaro et al, "Remmington: La Ciencia y Práctica de la Farmacia" (Remmington: The Science and Practice of Pharmacy), (20a. ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2000, ver especialmente la parte 5: Fabricación Farmacéutica). Los compuestos de la presente invención y el vehículo farmacéuticamente aceptable pueden ser comprimidos en unidades de dosificación sólida, tales como pildoras, tabletas o ser procesados en cápsulas o supositorios. Por medio de los líquidos farmacéuticamente adecuados los compuestos también pueden ser aplicados en la forma de una preparación de inyección en forma de solución, suspensión, emulsión, o como un rocío, por ejemplo, un rocío nasal. Para la elaboración de las unidades de dosificación, por ejemplo, tabletas, está contemplado el uso de aditivos convencionales tales como rellenadores, colorantes, enlazadores poliméricos, lubricantes, mejoradores de flujo, deslizantes y similares. En general, puede ser utilizado cualquier aditivo farmacéuticamente aceptable el cual no interfiera con la función de los compuestos activos. Los compuestos de la presente invención también pueden estar incluidos en un implante, por ejemplo, un anillo vaginal, un parche, un gel y similares. Los vehículos adecuados con los cuales pueden ser administradas las composiciones incluyen lactosa, almidón, derivados de celulosa y similares o mezclas de los mismos utilizados en cantidades adecuadas. La dosis y el régimen de administración de los compuestos de la presente invención o una composición farmacéutica de los mismos para ser administrada, dependerá del efecto terapéutico que va a ser logrado y variará de acuerdo con la vía de administración y la edad y condición del sujeto individual al cual va a ser administrado el medicamento, y/o el régimen anticonceptivo o tratamiento HRT particular en el cual va a ser usado. Las cantidades típicas de dosificación son de 0.001 a 5 mg por kg de peso corporal.
La presente invención se describe adicionalmente en los siguientes ejemplos los cuales no pretenden de manera alguna limitar el alcance de la presente invención, al y como fue reivindicado. EJEMPLOS - Cinéticas de los ésteres C7. C9. C10. C11. C12 y C13 de etonogestrel en conejos Se prepararon los siguientes ésteres de etonogestrel y se probaron en conejos: • Heptanoato de etonogestrel · Nonanoato de etonogestrel • Decanoato de etonogestrel • Undecanoato de etonogestrel • Dodecanoato de etonogestrel • Tridecanoato de etonogestrel También se preparó el pentadecanoato de etonogestrel. La figura 1 muestra la estructura química de estos compuestos. Como una referencia, también se Incluyó el etonogestrel . Preparación de ésteres de etonogestrel. La metodología general para la preparación de ésteres a partir de alcoholes, por ejemplo, se puede encontrar en el libro de Greene, T.W. et al, "Grupos protectores en síntesis orgánica" ("Protective groups in organic syntesis"). John Wiley & Sons, NY, 1999 (tercera edición). La preparación de ásteres a partir de alcoholes terciarios (como el etonogestrei) puede ser realizada mediante varias técnicas, por ejemplo: 1) alcohol terciario, ácido carboxílico, anhídrido de ácido trifluoroacético, Patente Europea DE 1013284 (1956); 2) alcohol terciario, cloruro ácido, piridina, Watson, T.G. et al, Steroids 41, página 255 (1983); 3) alcohol terciario, cloruro ácido, TIOEt, Shafiee, A. et al, Steroids 41, página 349 (1983); 4) alcohol terciario, anhídrido de ácido carboxílico, TsOH, benceno, Johnson, A.L., Steroids, 20, página 263 (1972); y 5) alcohol terciario, anhídrido de ácido carboxílico, DMAP, CH2CI2, Shafiee, A. et al, Steroids 41, página 349 (1983). Preparación de (17a)-13-etil-11 -metilen-17-[[(1 -oxononil)oxi]-18, 19-dinorpregn-4-en-20-in-3-ona (nonanoato de etonogestrei). a) Se enfrió una solución de ácido nonanoico (1.95 g), en tolueno seco (8 mi) a una temperatura de 0°C, y se trató con anhídrido de ácido trifluoroacético (2.6 g). Después de 30 minutos de agitación, se agregó (17a)- 13-etil-17-hidroxi-11 - metilen-18,19-dinorp re gn-4-en-20- in-3-ona (etonogestrei, 2.0 g) en tolueno seco (15 mi) y la mezcla de reacción fue agitada durante 17 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue lavada con agua, una solución acuosa saturada de carbonato de hidrógeno de sodio, agua y presión reducida. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna (tolueno/acetato de etilo 95:5). El producto (2.08 g) fue disuelto en acetato de etilo (40 mi), enfriado a una temperatura de 0°C, y agitado con hidróxido de sodio acuoso (1 M, 13 mi) durante 2 horas. La mezcla fue extractada con acetato de etilo; las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con hidróxido de sodio acuoso helado (1 M), agua y salmuera, secado y concentrado bajo presión reducida. La cromatografía de columna produjo (17a)- 13-Etil-11-metilen-17-[[(1 -oxononil)oxi]-18, 19- dinorpregn-4-en-20-in-3-ona (1.25 g). RMN1H (CDCI3): d 5.89 (m, 1H), 5.08 (bs, 1H), 4.85 (bs, 1H), 2.82 (ddd, 1H, J = 14.8, 9.5 y 6.3 Hz), 2.73 (d, 1H, J = 12.8 Hz), 2.69-2.19 (m), 2.63 (s, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.90-1.21 (m), 1.15 (m, 1H), 1.05 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 0.88 (t, 3H, J = 7.1 Hz). Masa medida [M + H]+ 465.3358. Masa calculada [M + H]+ 465.3363. De una manera análoga al procedimiento descrito anteriormente, se prepararon el heptanoato de etonogestrel, decanoato de etonogestrel, undecanoato de etonogestrel, dodecanoato de etonogestrel, tridecanoato de etonogestrel, y pentadecanoato de etonogestrel: b) (17a)-13-Etil-11 -metilen-17-[[(1 -oxoheptil)ox¡]-18,19- dinorpregn-4-en-20-in-3-ona (heptanoato de etonogestrel). RMN1 H (CDCI3): d 5.89 (m, 1H), 5.08 (bs, 1H), 4.85 (bs, 1H), 4.85 (bs, 1H), 2.82 (ddd, 1H, J = 14.8, 9.5 y 6.3 Hz), 2.73 (d, 1H, J = 12.6 Hz), 2.68-2.19 (m), 2.63 (s, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.90-1.24 (m), 1.15 (m, 1H), 1.05 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 0.89 (t, 3H, J = 7.1 Hz). Masa medida [M + H]+ 437.3027. Masa calculada [M + H] + 437.3050. c) ( 17a)- 13-Etil- 11 -metilen-17-[[(1-oxodecil)ox¡]- 18, 19- dinorpregn-4-en-20-in-3-ona (decanoato de etonogestrel). RMN1H (CDCI3): d 5.89 (bs, 1H), 5.08 (bs, 1H), 4.84 (bs, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.73 (d, 1H, J = 12.6 Hz), 2.67-2.18 (m), 2.63 (s, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.90-1.21 (m), 1.15 (m, 1H), 1.06 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 0.88 (t, 3H, J = 7.1 Hz). Masa medida [M + H]+ 479.3508. Masa calculada [M + H]+ 479.3519. d) (17a)- 13-Etil- 11 -metilen-17-[[(1 -oxou ndecil )oxi]-18, 19- dinorpregn-4-en-20-in-3-ona (undecanoato de etonogestrel). RMN1 H (CDCI3): d 5.89 (m, 1H), 5.08 (bs, 1H), 4.85 (bs, 1H), 2.82 (ddd, 1H, J = 14.8, 9.5 y 6.3 Hz), 2.73 (d, 1H, J = 12.6 Hz), 2.68-2.18 (m), 2.63 (s, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.90-1.21 (m), 1.06 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 0.88 (t, 3H, J = 7.1 Hz). Masa medida [M + H] + 493.3664. Masa calculada [M + H]+ 493.3676. (17a)- 13 - E ti I - 11 -metilen-17-[[(1 -oxododecil)oxi]-18, 19- dinorpregn-4-en-20-in-3-ona (dodecanoato de etonogestrel). RMN1H (CDCI3): d 5.89 (bs, 1H), 5.08 (bs, 1H), 4.85 (bs, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.73 (d, 1H, J = 12.6 Hz), 2.65-2.18 (m), 2.64 (s, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.90-1.20 (m), 1.15 (m, 1H), 1.06 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 0.88 (t, 3H, J = 7.1 Hz). Masa medida [M + H]+ 507.3829. Masa calculada [M + H]+ 507.3832. ( 7a)- 13-Etil-11 -metilen-17-[[(1-oxotridecil)oxi]- 18,19- dinorpregn-4-en-20-in-3-ona (tridecanoato de etonogestrel). RMN1H (CDCI3): d 5.89 (bs, 1H), 5.08 (bs, 1H), 4.85 (bs, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.73 (d, 1H, J = 12.6 Hz), 2.65-2.18 (m), 2.64 (s, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.90-1.20 (m), 1.15 (m, 1H), 1.06 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 0.89 (t, 3H, J = 7.1 Hz). Masa medida [M + H]+ 521.4007. Masa calculada [M + H]+ 521.3989. (17a)-13-Etil-11 - metilen-17-[[(1 - oxopentadec¡l.)oxi]-18, 19- dinorpregn-4-en-20-in-3-ona (pentadecanoato de etonogestrel). RMN1H (CDCI3): d 5.89 (bs, 1H), 5.08 (bs, 1H), 4.85 (bs, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.73 (d, 1H, J = 12.6 Hz), 2.65-2.19 (m), 2.63 (s, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.90-1.20 (m), 1.15 (m, 1H), 1.06 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 0.89 (t, 3H, J = 7.1 Hz). Masa medida [M + H]+ 549.4278. Masa calculada [M + H]+ 549.4302. Estudio de farmacocinética en conejos Para la determinación del perfil de farmacocinética de los diferentes ésteres de etonogestrel después de la aplicación parenteral, intramuscular, se seleccionó un modelo de conejo castrado en vez de s.c. Brevemente, los conejos fueron inyectados una vez (día 1) con los ésteres de etonogestrel indicados, en una cantidad de 20 mg/kg en aceite de maní (con una concentración de 40 mg/ml). En los días 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 14, 21, 28, 35, 49, 63, 77, 92, 106, 120 y 133 se recolectó sangre de la arteria de la oreja, en tubos con un contenido de EDTA. Se preparó el plasma de EDTA (1500g, 15 min.) y fue almacenado a una temperatura de -20°C. Con el LC-MSMS fue determinada la cantidad del compuesto de origen (etonogestrel) en estas muestras. El limite inferior de este nuevo ensayo es de 0.5 nmol/l, de 0 a 250 nmol/l, y se obtuvo una curva lineal con un coeficiente de correlación de 0,9998. Tal y como se muestra en la figura 2a, el etonogestrel mismo dio como resultado niveles picos muy altos (200 nmol/l), los cuales declinaron en 28 días a niveles de etonogestrel inferiores a 1 nmol/l. El heptanoato de etonogestrel también originó niveles pico altos iniciales de etonogestrel (120 nmol/l). El nonanoato de etonogestrel obtuvo niveles pico más bajos y extendió la duración con niveles en el suero de etonogestrel superiores a 1 nmol/l. Comparados con los otros dos esteres de la figura 2a, el undecanoato de etonogestrel obtuvo el equilibrio óptimo entre los niveles pico iniciales (máximo de 13 nmol/l después de ocho días) y la duración de la acción (más de 92 días arriba de 1 nmol/l). Como se muestra en la figura 2b, el decanoato de etonogestrel tuvo un nivel pico inicial de 24 nmol/l después de 5 días mientras que el dodecanoato de etonogestrel tuvo un nivel pico inicial de 9 nmol/l después de 8 días. Con el tridecanoato de etonogestrel, no se observaron niveles iniciales de etonogestrel. Por las figuras 2a y 2b, se puede apreciar que los ésteres preferidos de etonogestrel son el decanoato de etonogestrel, undecanoato de etonogestrel, y dodecanoato de etonogestrel .
Claims (1)
16 REIVINDICACIONES 1. Undecanoato de etonogestrel. 2. Decanoato de etonogestrel. 3. Un equipo anticonceptivo y/o de tratamiento HRT que comprende una cantidad anticonceptivamente y/o terapéuticamente efectiva de undecanoato etonogestrel y/o decanoato de etonogestrel y/o dodecanoato de eto nogestrel . 4. Un equipo tal y como se describe en la reivindicación 3, para la anticoncepción masculina y/o el tratamiento HRT masculino. 5. Un equipo tal y como se describe en la reivindicación 3, para la anticoncepción femenina y/o el tratamiento HRT femenino. 6. Un uso de una cantidad anticonceptivamente y/o terapéuticamente efectiva de undecanoato etonogestrel y/o decanoato de etonogestrel y/o dodecanoato de etonogestrel para la preparación de un medicamento para la anticoncepción y/o el tratamiento HRT. 7. Un uso tal y como se describe en la reivindicación 6, en donde el medicamento es para la anticoncepción masculina y/o el tratamiento HRT masculino. 8. Un uso tal y como se describe en la reivindicación 6, en donde el medicamento es para la anticoncepción 17 femenina y/o el tratamiento HRT femenino. . 9. Un método de anticoncepción y/o tratamiento HRT que comprende la administración a un sujeto de una cantidad anticonceptivamente y/o terapéuticamente efectiva de undecanoato etonogestrel y/o decanoato de etonogestrel y/o dodecanoato de etonogestrel. 10. Un método tal y como se describe en la reivindicación 9, caracterizado porque el sujeto es un sujeto masculino. 11. Un método tal y como se describe en la reivindicación 9, caracterizado porque el sujeto es un sujeto femenino. 12. Un uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de undecanoato etonogestrel y/o decanoato de etonogestrel y/o dodecanoato de etonogestrel para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad ginecológica femenina. 13. Un uso tal y como se describe en la reivindicación ' 12, en donde la enfermedad ginecológica femenina es seleccionada del grupo consistente de endometriosis, menorragia, meno-metrorragia, síndrome pre-menstrual y dismenorrea. 14. Un método de tratamiento y/o prevención de una enfermedad ginecológica femenina que comprende la administración a un sujeto femenino de una cantidad 18 terapéuticamente efectiva de undecanoato etonogestrel y/o decanoato de etonogestrel y/o dodecanoato de etonogestrel el cual es efectivo para tratar y/o prevenir la enfermedad. 15. Un método tal y como se describe en la reivindicación 14, caracterizado porque la enfermedad ginecológica femenina es seleccionada del grupo consistente de endometriosis, menorragia, meno-metrorragia, síndrome pre-menstrual y dismenorrea. 16. Dodecanoato de etonogestrel.
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