MXPA04011785A - Combinacion de un inhibidor de dpp iv y un compuesto cardiovascular. - Google Patents

Combinacion de un inhibidor de dpp iv y un compuesto cardiovascular.

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Abstract

La presente invencion se refiere a una combinacion, tal como una preparacion combinada o una composicion farmaceutica, respectivamente, que comprende un inhibidor de DPP-IV o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y un compuesto cardiovascular (siendo diferente de una estatina) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. La presente invencion ademas se refiere al uso de dicha combinacion para la prevencion, retraso de progresion o tratamiento de enfermedades y trastornos seleccionados del grupo que consiste de hipertension, falla cardiaca congestiva, hipertrofia de ventriculo izquierdo, enfermedad arterial periferica, diabetes, especialmente diabetes mellitus de tipo II, retinopatia diabetica, degeneracion macular, cataratas, nefropatia diabetica. glomeruloesclerosis falla renal cronica, neuropatia diabetica, sindrome X, sindrome premenstrual, enfermedad cardiaca coronaria, angina de pecho, trombosis, aterosclerosis, infarto al miocardio, ataques isquemicos pasajeros, apoplejia, restenosis vascular, hiperglicemcia, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, resistencia a insulina, metabolismo danado de glucosa, condiciones de tolerancia danada de glucosa, condiciones danadas de falta de glucosa en el plasma, obesidad, disfuncion erectil, trastornos de la piel y tejido conectivo, ulceras en pies y colitis ulcerosa, disfunciion endotelial, y condescendencia vascular danada.

Description

CO BINACIO ' DE UN INHIBIDOR DE DPP IV Y UN COMPUESTO CARDIOVASCULAR DESCRIPCIÓN DE LA INVENCION La presente invención se refiere a una combinación, tal como una preparación combinada o composición farmacéutica, respectivamente, que comprende un inhibidor de DPP IV o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un compuesto cardiovascular (siendo diferente de una estatina) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención especialmente se refiere a una combinación, tal como una preparación o composición farmacéutica combinada, respectivamente, que comprende un inhibidor de DPP IV o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y por lo menos un compuesto cardiovascular, es decir, un agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste de: (i) un antagonista de receptor AT, o una sal farmacéuticamente aceptable del mimo, (ii) un inhibidor de enzima de conversión de angiotensina (ACE) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (iii) un inhibidor de renina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (iv) un bloqueador de receptor beta adrenérgico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (v) un bloqueador de receptor alfa adrenérgico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (vi) un bloqueador del canal de calcio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (vii) un inhibidor de sintasa de aldosterona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (viii) un antagonista del receptor de aldosterona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (ix) un inhibidor de endopeptidasa neutra (NP) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (x) un inhibidor de enzima de conversión de angiotensina/endopeptidasa neutra (ACE/NEP) doble o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (xi) un antagonista de receptor de endotelina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (xii) un diurético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El término "por lo menos un agente terapéutico" significa que además el compuesto de la fórmula (I), o uno o más, por ejemplo dos, más de tres, ingredientes activos según especificados de acuerdo con la presente invención pueden ser combinados. El término "DPP-IV" como se utiliza aquí, significa dipeptidilpeptidasa IV, también conocida como CD26. La DPP-IV, una proteasa de serina que pertenece al grupo de amino-dipeptidasas de desdoblamiento de post-prolina/alanina, específicamente remueve dos aminoácidos N-terminales de proteínas que tienen prolina o alanina en la posición 2. La DPP-IV puede ser utilizada en el control del metabolismo de glucosa, ya que sus sustratos incluyen las hormonas insulinotrópicas, péptido-1 de tipo glucagon (GLP-1) y péptido inhibidor gástrico (GIP). Los GLP-1 y GIP son activos solamente en sus formas intactas; la remoción de sus dos aminoácidos N-terminales los inactiva. La administración in vitro de inhibidores sintéticos de DPP-IV evita la degradación N-terminal de GLP-1 y GIP, dando como resultado concentraciones más altas de estas hormonas en el plasma, secreción incrementada de insulina y, por lo tanto, una tolerancia mejorada a glucosa. El término "inhibidor de DPP-IV" indica una molécula que exhibe la inhibición de la actividad enzimática de la DPP-IV y enzimas f uncionalmente relacionadas, tal como una inhibición del 1-100%, y especialmente conserva la acción de moléculas de sustrato, incluyendo, pero no limitándose a, GLP-1, GIP, péptido, histidina-metionina, sustancia P, neuropéptido Y, y otras moléculas que típicamente contienen residuos de alanina o prolina en la segunda posición amino-terminal. El tratamiento con inhibidores de DPP-IV prolonga la duración de acción de sustratos de péptido e incrementa los niveles de sus formas intactas, no degradadas que conducen a un espectro de actividades biológicas importantes para la presente invención. Para ese propósito, se probaron compuestos químicos para su habilidad para inhibir la actividad de enzima de CD26/DPP-IV. En resumen, la actividad de CD26/DPP-IV se midió in vitro a través de su habilidad para desdoblar el sustrato sintético Gly-Prop-p-nitroanilina (Gly-Pro-pNA). El desdoblamiento de Gly-Pro-pNA por DPP-IV libera el producto p-nitroanilida (pNA), cuya velocidad de aparición es directamente proporcional a la actividad enzimática. La inhibición de la actividad enzimática por inhibidores de enzima específicos reduce la generación de pNA. La interacción más fuerte entre un inhibidor y la enzima da como resultado una velocidad más lenta de generación de pNA. De esta manera, el grado de inhibición de la velocidad de acumulación de pNA es una medida directa de la resistencia de inhibición de enzima. La acumulación de pNA se midió espectrofotométricamente. La constante de inhibición, Ki para cada compuesto se determinó incubando cantidades fijas de enzima con varias concentraciones diferentes de inhibidor y de sustrato. En el contexto de la presente, una "inhibidor de DPP-IV" también comprende metabolitos activos y sus profármacos, tales como metabolitos activos y profármacos de inhibidores de DPP-IV. Un "metabolito" activo es un derivado activo de inhibidor de DPP-IV producido cuando el inhibidor de DPP-IV es metabolizado. Un "profármaco" es un compuesto que es ya sea metabolizado a un inhibidor de DPP-IV o es metabolizado al mismo metabolito(s) como un inhibidor de DPP-IV. Los inhibidores de DPP-IV son conocidos en la técnica, por ejemplo, los inhibidores de DPP-IV en cada caso son genérica y específicamente descritos en, por ejemplo, WO 98/19998, DE19616 486 A1, WO 00/34241, WO 95/15309, WO 01/72290, WO 01/52825, WO 9310127, WO 992519, WO 9938501, WO 9946272, WO 9967278 y WO 9967279. En cada caso, en particular en las reivindicaciones del compuesto y los productos finales de los ejemplos de trabajo la materia objeto de los productos finales, las preparaciones farmacéuticas y las reivindicaciones se incorporan aquí por referencia a estas publicaciones. La solicitud de patente publicada WO 9819998 describe N-(N'-glicilo sustituido)-2-ciano-pirrolidinas, en particular 1-[2-[5-cianopiridin-2-il]amino]etlamino]-acetil-2-ciano-(S)-pirrolidina (N P-DPP728). DE19616 486 A1 describe val-pyr, val-tiazolidida, isoleucil-tiazolidida, isoleucil-pirrolidida, y sales ahumantes de isoleucil-tiazolidida e isoleucil-pirrolidida. La solicitud de patente publicada WO 0034241 y la patente publicada de E. U. A. 6110949 describen adamantil-amino-acetil-2-ciano-pirrolidinas N-sustituidas y W-(g I ¡ ci I o sustituido)-4-ciano-pirrolidinas, respectivamente. Los inhibidores de DPP-IV de interés son especialmente aquellos citados en las reivindicaciones 1 a 4. La solicitud de patente publicada WO 9515309 describe aminoácido-2-ciano pirrilidin-amidas como inhibidores de DPP-IV, la solicitud de patente publicada WO 9529691 describe derivados de peptidilo de diésteres de ácidos alfa-aminoalquilfosfónicos, particularmente aquellos con prolina o estructuras relacionadas. Los inhibidores de DPP-IV de interés son especialmente aquellos citados en los Cuadros 1 a 8. En WO 01/72290, los inhibidores de DPP-IV de interés son especialmente aquellos citados en el Ejemplo 1 y en las reivindicaciones 1, 4 y 6. WO 01/52825 especialmente describe (S)-1 -{2-[5-cianopiridin-2-il)amino]etil-aminoacetil)-2-ciano-pirrolidina o (S)-1 - [(3-hidrox¡-1 -adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina. La solicitud de patente publicada WO 9310127 describe ésteres borónicos de prolina útiles como inhibidores de DPP-IV humanos. Los inhibidores de DPP-IV de interés son especialmente aquellos citados en los Ejemplos 1 a 19. La solicitud de patente publicada WO 9925719 describe sulfostina, un inhibidor de DPP-IV preparado cultivando un microorganismo de Streptomyces. La solicitud de patente publicada WO 9938501 describe anillos heterocíclicos de 4-8 miembros N-sustituidos. Los . inhibidores de DPP-IV de interés son especialmente aquellos citados en las reivindicaciones 15 a 20. La solicitud de patente publicada WO 9446272 describe compuestos fosfóricos como inhibidores de DPP-IV. Los inhibidores de DPP-IV de interés son especialmente aquellos citados en las reivindicaciones 1 a 23. Las solicitudes de patente publicadas WO 9967278 y WO 9967279 describen profármacos e inhibidores de DPP-IV de la forma A-B-C, en donde C es ya sea un inhibidor de DPP-IV estable o inestable. Cualquiera de las sustancias descritas en los documentos de patente antes mencionados, incluidos aquí por referencia, se consideran potencialmente útiles como inhibidores de DPP-IV que se utilizarán para realizar la presente invención. Los inhibidores preferidos de DPP-IV son adamantil-amino-acetil-2-ciano-pirrolidinas N-sustituidas, N - ( g I i c i I sustituido-4-ciano pirrolidinas, N-(N'-glicilo sustituido)-2-ciano pirrolidinas, N-aminoaciltiazolidinas, N-aminoacilpirrolidinas, L-alo-isoleucil tiazolidina, L-treo-i soleuci l-pi rrolid i na , y L-alo-isoleucil-pirrolidina, 1-[2-[(5-cianopiridin-2-il)amino]etilamino]acetil-2-ciano-(S)-pirrolidina y sus sales farmacéuticas. Especialmente preferido es el diclorhidrato de 1-{2-[(5-cianopirid i n-2-il)amino}etilamino]acetil-2-ciano-(S)-pirrolidina de la fórmula: especialmente su diclorhidrato, y pirrolidina, 1 -[(3-hidroxi-1 -adamantil)amino]acetil-2-ciano, (S) de la fórmula: L-treo-isoleucM tiazolidina (código de compuesto de acuerdo con Probiodrug: P32/98), y sus sales farmacéuticas. Especialmente preferidos son los inhibidores de DPP-IV oralmente activos. Los antagonistas del receptor ??? (también denominados antagonistas de receptor de angiotensina II o bloqueadores del receptor de angiotensina II) se entiende que son aquellos ingredientes activos que se unen al subtipo de receptor de AT, del receptor de angiotensina II, pero no dan como resultado la activación del receptor. Como una consecuencia de la inhibición del receptor AT,, estos antagonistas pueden, por ejemplo, ser empleados como antihipertensores o para el tratamiento de falla cardiaca congestiva.
La clase de antagonistas del receptor de AT, comprende compuestos que tienen diferentes características estructurales, esencialmente preferidos son los no peptídicos. Por ejemplo, se pueden mencionar los compuestos que se seleccionan del grupo que consiste de valsarían (cf. EP 443983), losarían (cf. EP253310), candesartan (cf. 459136), eprosartan (cf. EP 403159), irbesartan (cf. EP454511), olmesartan (cf. EP 503785), tasosartan (cf. EP539086), telmisartan (cf. EP 522314), saprisartan, el compuesto con la designación E-1477 de la siguiente fórmula: compuesto con la designación SC-52458 de la siguiente fórmula: y el compuesto con la designación del compuesto ZD-8731 siguiente fórmula: cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El antagonista del receptor de AT, preferido son aquellos 1 o agentes que han sido vendidos, muy preferiblemente valsarían o su sal farmacéuticamente aceptable. La interrupción de la degradación enzimática de angiotensina I a angiotensina II con los así llamados inhibidores de ACE (también denominados como inhibidores de enzima de conversión de angiotensina) es una variante exitosa para regulación de presión sanguínea y también un método terapéutico para el tratamiento de falla cardiaca congestiva. La clase de inhibidores de ACE comprende compuestos que tienen diferentes características estructurales. Por ejemplo, se pueden mencionar los compuestos que se seleccionan del grupo que consiste de alacepril, benazepril, benazeprilat, captopril, ceronapril, cilazapril, delapril, enalapril, enalaprilat, fosinopril, imidapril, lisinopril, moexipril, moveltopril, pentopril, perindopril, quinapril, quinaprilat, ramipril, ramiprilat, spirapril, temocapril, trandolapril y zofenopril, o, en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los inhibidores de ACE preferidos son aquellos agentes que han sido vendidos, muy preferiblemente son benazepril, ramipril, lisinopril y enalapril. La renina liberada de los ríñones desdobla angiotensinógeno en la circulación para formar la angiotensina I de decapéptido. Esto a su vez se desdobla por la enzima de conversión de angiotensina en los pulmones, ríñones y otros órganos para formar la angiotensina II de octapéptido. El octapéptido incrementa la presión sanguínea tanto directamente por paso constricción arterial como directamente y liberando, de las glándulas adrenales, la aldosterona de horma de retención de ión de sodio, acompañada por un incremento en el volumen del fluido extracelular. Los inhibidores de la actividad enzimática de renina producen una reducción en la formación de angiotensina I, como resultado, se produce una cantidad muy pequeña de angiotensina II. La concentración reducida de esa hormona de péptido activa es la causa directa de, por ejemplo el efecto antihipertensor de inhibidores de renina. Por consiguiente, los inhibidores de renina o sus sales pueden ser empleados, por ejemplo, como antihipertensores o para tratar falla cardiaca congestiva. La clase de inhibidores de renina comprende compuestos que tienen diferentes características estructurales. Por ejemplo, se pueden mencionar compuestos que se seleccionan del grupo que consiste de diteciren (nombre químico: [1 S-[1 R*,2R*,4R*(1 R\2R*)]]-1[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-L-proli l-L-fenilalanil-N-[2-hidroxi-5-metil-1-(2-metilpropil)-4-Í[[2-metil-1-[[(2-piridinilmetil)amino]-carbonil]butil]amino]carbonil]hexil]-N-alfa-metil-L-histidinamida); terlaciren (nombre químico: [R-(R*,S*)]-N-(4-morfolinilcarbonil)-L-fenilalanil-N-[-1-(c¡clohexilmetil)-2-hidrox¡-3-(1-metiletoxi)-3-oxopropil]-S-metil-L-cisteinamida); zanciren (nombre químico: [1S-[1 R*[R*(R*)],2S*,3 *]]-N-[1-(ciclo exilmetil)-2,3-dihidroxi-5-metilhexil]-alfa-[[2-[[(4-metil-1-piperazinil)sulfonil]-1-oxo-3-fenilpropil]amino]-4-tiazolpropanamida), especialmente su respectivamente. Especialmente preferido es el compuesto de la fórmu químicamente definido como 2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3-amino-2,2-dimetil-3-oxopropil)-2,7-di(1-metiletil)-4-hidroxi-5-amino-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-octanamida (nombre genérico: alisiren), específicamente descrito en EP 678503 A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, especialmente su hemí-fumarato. Un bloqueador del receptor adrenérgico beta en dicha combinación preferiblemente es un representante seleccionado del grupo que consiste de un ß1 -bloqueador selectivo, tal como atenolol, bisoprolol (especialmente su fumarato), metoprolol (especialmente su hemi-(R, R)f umarato o fumarato), esmolol (especialmente su clorhidrato), celiprolol (especialmente su clorhidrato), betaxolol (especialmente su clorhidrato), o taliprolol, o un ß-bloqueador no selectivo, tal como oxprenolol (especialmente su clorhidrato), pindolol, propanolol (especialmente su clorhidrato), timolol (especialmente su maleato), bupranolol (especialmente su clorhidrato), penbutolol (especialmente su sulfato), mepindolol (especialmente su sulfato), carteolol (especialmente su clorhidrato), o nadólo, y un ß-bloqueador o una actividad a-bloq ueadora tal como carvedilol o labetalol; o en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un bloqueador de receptor adrenérgico alfa! en dicha combinación preferiblemente es un representante seleccionado del grupo que consiste de doxazosin, prazosin o terazosin; o en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Todos estos bloqueadores de receptor adrenérgicos a Ifa 1 son utilizados como fármacos antipertensores. La clase de bloqueadores del canal de calcio (CCBs) esencialmente comprende las dihidropiridinas (DHPs) y las no DHPs, tales como bloqueadores del canal de calcio de tipo diltiazem y del tipo verapamil. Un bloqueador del canal de calcio útil en dicha combinación es preferiblemente una dihidropiridina representativa selecciona del grupo que consiste de amlodipina, felodipina, riosidina, isradipina, lacidipina, nicardipina, nifedipina, niguldipina, niludipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, y nivaldipina, y es preferiblemente una no-DHP representativa seleccionada del grupo que consiste de flunarizina, prenilamina, ditiazem, fendilina, gallopamil, mibefradil, anipramil, tiapamil y verapamil, y en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Todos estos bloqueadores del canal de calcio son terapéuticamente utilizados, por ejemplo, como anti-hipertensores, anti-angina de pecho o fármacos anti-arrítmicos. Los bloqueadores del canal de calcio preferidos comprenden amlidopina, diltiazem, isradipina, nicardipina, nifedipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, y verapamil, o, por ejemplo, que dependen del bloqueador de calcio específico, y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Una dihidropiridina especialmente preferida es amlodipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, especialmente su besilato. Un representante especialmente preferido de no-DHPs es verapamil o una sal farmacéuticamente aceptable, especialmente el clorhidrato del mismo. La sintasa de aldosterona es una enzima que convierte corticoesterona a aldosterona hidrolizando corticoesterona para formar 18-OH-corticoesterona y 18-OH-corticoesterona a aldosterona. La clase de inhibidores de sintasa de aldosterona se sabe que puede ser aplicada para el tratamiento de hipertensión y aldosteronismo primario, que comprende inhibidores de sintasa de aldosterona tanto esteroidales como no esteroidales, los últimos siendo los muy preferidos. Se da preferencia a inhibidores de sintasa de aldosterona comercialmente disponibles o aquellos inhibidores de sintasa de aldosterona que han probado ser buenos por autoridades de la salud. La clase de inhibidores de sintasa de aldosterona comprende compuestos que tienen diferentes características estructurales. Por ejemplo, se mencionan compuestos que se seleccionan del grupo que consiste de inhibidores de aromatasa no esferoidales, anastrozol, fadrazol (incluyendo su ( + )-enantiómero), así como el inhibidor de aromatasa esteroidal, exemestano, o, en cada caso cuando es aplicable, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. El inhibidor de sintasa de aldosterona no esteroidal muy preferido es el ( + )-enant¡ómero del clorhidrato de fadrozol (patentes de E. U. A. 4617307 y 4889861) de la fórmula: o forma de sal alterna farmacéuticamente aceptable del mismo. Un antagonista de receptor de aldosterona esteroidal preferido es eplerenona (cf. EP 122232 A) de la fórmula: o espironolactona. Los péptidos natriuréticos constituyen una familia de péptidos que incluyen los péptidos atriales (ANP), derivados de cerebro (BNP) y de tipo C (CNP). Los péptidos natriuréticos efectúan vasodilatación, natriuresis, diuresis, liberación reducida de aldosterona, crecimiento reducido de células e inhibición del sistema nervioso simpatético y el sistema de renina-angiotensina-aldosterona indicando que están involucrados en la regulación de presión sanguínea y del equilibrio de sodio y agua. Los inhibidores de endopeptidasa 24.11 neutros (NEP) impiden la degradación de péptidos nautriuréticos y producen acciones farmacológicas potencialmente benéficas en el manejo de varios trastornos cardiovasculares. Un inhibidor de NEP útil en dicha combinación es un agente seleccionado del grupo representado por candoxatril, sinorfan, SCH 34826 y SCH 42495. Los compuestos que tienen efectos inhibidores sobre tanto la enzima de conversión de angiotensina como endopeptidasa neutra, los así llamados inhibidores de ACE/NEP sobles, pueden ser utilizados para el tratamiento de patologías cardiovasculares. Un doble inhibidor de enzima de conversión de angiotensina/endopeptidasa neutra (ACE/NEP) preferido es, por ejemplo, omapatrilat (cf. EP 629627), fasidotril o fasidotrilat (cf. EP 419327), o Z 13752A (cf. WO 97/24342) o, si es apropiado, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La endotelina (ET) es un péptido vasoconstrictor altamente potente sintetizado y liberado por el endotelio vascular. La endotelina (ET) existe en tres formas (ET-1, ET-2 y ET-3). (ET debe representar cualquier o todas isoformas de ET). Se han reportado niveles elevados de endotelina en el plasma de pacientes con, por ejemplo, hipertensión esencial. Los antagonistas de receptor de endotelina puede ser utilizados para inhibir los efectos vasoconstrictores inducidos por endotelina (ET). Un antagonista de endotelina preferido es, por ejemplo, bosentan (cf. EP 526708 A), enrasentan (cf. WO 94/25013), antrasentan (cf. WO 96/06095), especialmente clorhidrato de antrasentan, darusentan (cf. EP 785926 A), BMS 193884 (cf. EP 702012 A), sitaxsentan (cf. US 5594021), especialmente sodio de sitaxsentan, Y 598 (cf. EP 882719 A), S 0139 (cf. WO 97/27314), J 104132 (cf. EP 714897 A o WO 97/37665), además, tezosentan (cf. WO 96/19459), o en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un diurético es, por ejemplo, un derivado de tiazida seleccionado del grupo que consiste de clorotiazida, hidroclorotiazida, metilclorotiazida y clorotalidon. El muy preferido es hidroclorotiazida.
Se prefieren combinaciones, tales como preparaciones combinadas o composiciones farmacéuticas combinadas, respectivamente, que comprendan el inhibidor de DPP-IV de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un segundo agente activo, un agente activo seleccionado del grupo que consiste de valsarían, benazepril, ramipril, lisinopril, enalapril, amlodipina, especialmente su besilato, aliciren, especialmente su emifumarato, atenolol, metroprolol, especialmente el hemi-(R,R) fumarato o el fumarato del mismo, oxprenolol, doxazosin, el ( + )-enantiómero de fadrozol, eplerenona, omapatrilat, Z 13752A, sitaxsentan, especialmente sodio de sitaxsentan, darusentan e hidroclorotiazida. Muy preferidas adicionalmente son combinaciones, tales como una preparación o composiciones farmacéuticas combinadas, respectivamente, que comprenden el inhibidor de DPP-IV de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un agente activo seleccionado del grupo que consiste de valsarían, benazapril, ramipril, lisinopril, enalapril, amlodipina, especialmente su besilato, alisciren, especialmente su hemif umarato, atenolol, metoprolol, especilmente el hemi(R,R)-fumarato o su fumarato, oxoprenolol, doxazosin, el ( + )-enantiómero de fadrozol, eplerenona, omapatrilat, Z 13752A, sitaxsentan, especialmente sodio de sitaxsentan, y darusentan, que comprenden además como tercer ingrediente activo, hidroclorotiazida. La estructura de los agentes activos identificados por nombres genéricos o nombres comerciales puede ser tomada de la edición actual del compendio estándar "The Merck Index" o de bases de datos, por ejemplo, patentes internacionales (por ejemplo IMS World Publications). Su contenido correspondiente se incorpora aquí por referencia. Cualquier experto en la técnica está totalmente habilitado para identificar los agentes activos y, con base en estas referencias, asimismo habilitado para fabricar y probar las indicaciones farmacéuticas y propiedades en modelos de prueba estándares, tanto in vitro como in vivo. Los ingredientes activos correspondientes o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismo también pueden ser utilizados en forma de un solvato, tal como un hidrato o incluye otros solventes, utilizados para cristalización. Los compuestos que serán combinados pueden estar presentes como sales farmacéuticamente aceptables. Si estos compuestos tienen, por ejemplo, por lo menos un centro básico, éstos pueden formar sales de adición de ácido. Las sales de adición de ácido correspondientes también pueden ser formadas teniendo, si se desea, un centro básico adicionalmente presente. Los compuestos que tienen un grupo ácido (por ejemplo, COOH) también pueden formar sales con bases. Lo más sorprendente es el hallazgo experimental que la administración combinada de un inhibidor de DPP-IV o una sal del mismo y un agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste de (i) a (xii) da como resultado no solo un efecto terapéutico benéfico, especialmente sinerg ístico, sino que también beneficios adicionales que resultan del tratamiento combinada y otros efectos sorprendentemente benéficos comparado con una monoterapia que aplica solamente uno de los compuestos farmacéuticamente activos utilizados en las combinaciones aquí descritas. Se puede mostrar a través de modelos de prueba establecidos y especialmente aquellos modelos de prueba descritos aquí, que la combinación del inhibidor de DPP-IV de la fórmula (I) con un agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste de (i) a (xii) da como resultado una prevención más efectiva o preferiblemente el tratamiento de enfermedades especificadas a continuación. En particular, se puede mostrar a través de modelos de prueba establecidos, y especialmente aquellos modelos de prueba descritos aquí, que la combinación de la presente invención da como resultado una prevención más efectiva o preferiblemente un tratamiento de enfermedades especificadas más adelante. Simultáneamente, si se toma, esto da como resultado no solo un efecto terapéutico benéfico mejorado, especialmente sinergístico, sino que también beneficios adicionales que resultan del tratamiento simultáneo tal como una prolongación sorprendente de la eficacia, una variedad más amplia de tratamiento terapéutico y sorprendentes efectos benéficos, por ejemplo, menos incremento del peso, sobre enfermedades y condiciones asociadas con diabetes mellitus, para un número de combinaciones como se describe aquí. Además, para un paciente ser humano, especialmente para personas de la tercera edad, es más conveniente y más fácil recordar tomar dos tabletas al mismo tiempo, por ejemplo, antes de los alimentos, que estar escalonadas en el tiempo, es decir, de acuerdo con un programa de tratamiento más complicado. Muy preferiblemente, ambos ingredientes activos son administrados como una combinación fija, es decir, como una tableta individual, en todos los casos descritos aquí. Tomar una sola tableta es aún más fácil de manejo que tomar dos tabletas al mismo tiempo. Además, el paquete puede ser logrado con menos esfuerzo. Los expertos en la técnica están totalmente habilitados para seleccionar un modelo de prueba de animal relevante y estándar para probar las indicaciones terapéuticas indicadas anteriormente y posteriormente, y los efectos benéficos. Las actividades farmacéuticas según efectuadas por la administración del inhibidor de DPP-IV de la fórmula (I) o la combinación de los agentes activos usados de acuerdo con la presente invención, pueden ser demostradas, por ejemplo, utilizando modelos farmacológicos correspondientes conocidos en la técnica. Para evaluar la actividad antihipertensora de la combinación de acuerdo con la invención, por ejemplo, la metodología descrita por Lovenberg W: Animal models for hipertensión research. Prog. Clin. Biol. Res. 1987, 229, 225-240 puede ser aplicada. Para la evaluación de eso, la combinación de acuerdo con la presente invención puede ser utilizada para el tratamiento de falla cardiaca congestiva, por ejemplo, los métodos según descritos por Smith HJ, Muttall A: Experimental models of heart failure. Cardiovasc Res 1985, 19, 181-186 pueden ser aplicados. También, se pueden utilizar modelos de rata de hipertensión y falla cardiaca como se describe por Doggrell SA and Brown L (Cardiovasc Res 1998, 39; 89-105), para la evaluación farmacológica de la combinación. También se describen aspectos moleculares tales como métodos transgénicos, por ejemplo, por Luft y otros: Hypertension-induced end-organ damage. "A new transgenic approach for an oíd problem". Hypertension 1999, 33, 212-218. Las propiedades mejoradoras de secreción de insulina de la combinación de acuerdo con la presente invención pueden ser determinadas siguiendo la metodología según descrita en, por ejemplo, la publicación de T.lkenoue y otros, Biol. Pham. Bu 11. 29(4), 354-359 (1997). La evaluación simultánea de las acciones cardiovasculares de los efectos de utilización de glucosa de los agentes dados solos o en combinación puede ser realizada utilizando modelos tales como la rata de raza Zucker como se describe en la publicación de Nawano y otros, Metabolism 48: 1248-1255, 1999. También, los estudios que utilizan ratas espontáneamente hipertensas diabéticas se describen en la publicación de Sato y otros, Metabolism 45:457-462, 1996. Además, también se pueden utilizar modelos de rata, tales como la rata hipertensa diabética Cohen-Rosenthal (Rosenthal y otros, Hypertension. 1997; 29:1260-1264) para las determinaciones simultáneas de los efectos de la combinación sobre presión sanguínea y metabolismo de glucosa. La material objeto correspondiente de estas 8 referencias se incorpora aquí por referencia en esta especificación. Por consiguiente, la combinación de acuerdo con la presente invención puede ser utilizada, por ejemplo, para la prevención, retraso de progresión, o tratamiento de enfermedades y trastornos que pueden ser inhibidos por la inhibición de DPP-IV, que pueden ser inhibidos a través del mejoramiento de secreción de insulina y que pueden ser inhibidos a través de la sensibilización de insulina. Especialmente, la combinación de acuerdo con la presente invención puede ser utilizada, por ejemplo, para la prevención, retraso de progresión o tratamiento de enfermedades y trastornos seleccionados del grupo que consiste de hipertensión (incluyendo, pero no limitándose a, hipertensión sistólica aislada e hipertensión dislipidémica familiar), falla cardiaca congestiva, hipertrofia de ventrículo izquierdo, enfermedad arterial periférica, diabetes, especialmente diabetes mellitus de tipo II, retinopatía diabética, degeneración macular, cataratas, nefropatía diabética, glomeruloesclerosis, falla renal crónica, neuropatía diabética, síndrome X, síndrome premenstrual, enfermedad cardiaca coronaria, angina de pecho, trombosis, aterosclerosis, infarto al miocardio, ataques isquémicos pasajeros, apoplejía, restenosis vascular, hiperglicemia, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, resistencia a insulina, metabolismo dañado de glucosa, condiciones de tolerancia dañada de glucosa, condiciones dañadas de falta de glucosa en el plasma, obesidad, disfunción eréctil, trastornos de la piel y tejido conectivo, úlceras en pies y colitis ulcerosa, disfunción endotelial y comodidad vascular dañada. Preferiblemente, dicha combinación puede ser utilizada para el tratamiento de hipertensión, especialmente hipertensión sistólica aislada (ISH), falla cardiaca congestiva, disfunción endotelial, comodidad vascular dañada, tolerancia daña de glucosa y diabetes mellitus de tipo II. Una "enfermedad o condición que puede ser inhibida por un inhibidor de DPP-IV" como se define en esta solicitud comprende, pero no se limita a resistencia a insulina metabolismo dañado de glucosa, condiciones de tolerancia dañada a glucosa, condiciones dañadas de falta de glucosa en el plasma, obesidad, retinopatía diabética, degeneración macular, cataratas, nefropatía diabética, glomeruloesclerosis, neuropatía diabética, disfunción eréctil, síndrome premenstrual, enfermedad cardiaca coronaria, hipertensión, angina de pecho, infarto al miocardio, apoplejía, restenosis vascular, trastornos de piel y tejido conectivo, úlceras de pies y colitis ulcerosa, disfunción endotelial y comodidad dañada vascular. La hipertensión, junto con una "enfermedad o condición que puede ser inhibida por un compuesto cardiovascular [seleccionado del grupo (i)-(xii)]", una "enfermedad o condición que puede ser inhibida por el mejoramiento de secreción de insulina" incluye, pero no se limita a, hipertensión suave, moderada y severa según definido en Journal of Hypertension 1999, 17:151-183, especialmente en la página 162. Especialmente preferida es la hipertensión sistólica aislada ISH. La hipertensión sistólica aislada es la forma más común de hipertensión en personas de más de 50 años. Se define como presión sanguínea sistólica elevada (por arriba de 140 mm Hg) junto con presión sanguínea diastólica normal (por debajo de 90 mm Hg). La presión sanguínea sistólica elevada es un factor de riesgo independiente para enfermedades cardiovasculares y puede conducir a, por ejemplo, hipertrofia al miocardio y falla cardiaca. La hipertensión sistólica aislada demás se caracteriza por una presión de pulso incrementada, definida como la diferencia entre presiones sanguíneas sistólica y diastólica. La presión de pulso elevada ha sido reconocida como el tipo de hipertensión de que por lo menos probablemente sea mejor controlada. Una reducción de la presión sanguínea sistólica elevada y correspondiente de la presión del pulso está asociada con una reducción importante en el riesgo en muerte vascular. Sorprendentemente se ha encontrado que la combinación de un inhibidor de DPP-IV y un compuesto cardiovascular, como se describe en la presente invención, conduce a una reducción de la hipertensión sistólica aislada y el ritmo cardiaco, tanto en pacientes hipertensos que tienen diabetes mellitus de tipo 2 como en pacientes hipertensos que no tienen diabetes mellitus de tipo 2. El término "prevención" significa administración profiláctica de la combinación a pacientes saludables para prevenir el desarrollo de las condiciones aquí mencionadas. Además, el término "prevención" significa la administración profiláctica de dicha combinación a pacientes que están en una pre-etapa de las condiciones, que serán tratadas. El término "retraso de progresión" como se utiliza aquí significa la administración de la combinación, tal como una preparación o composición farmacéutica combinada, a pacientes que están en una pre-etapa de la condición que serán tratados, en estos pacientes se diagnostica una pre-forma de la condición correspondiente. Se incluye "pre-hipertensión" con "indicaciones competentes" como se define en JNC 7 Report (JAMA 2003, 289:2560-2572). La pre-hipertensión es definida como una presión sanguínea sistólica que varía de entre 120-139 mg Hg o una presión sanguínea díastólica que varía de 80-89 mm Hg. Por el término "tratamiento" se entiende que es manejo y cuidado de un paciente con el propósito de combatir la enfermedad, condición o trastorno. Preferiblemente, las cantidades conjunta y terapéuticamente efectivas de los agentes activos de acuerdo con la combinación de la presente invención pueden ser administradas simultánea o secuencialmente en cualquier orden, por ejemplo, en forma separada o en una combinación fija. Bajo ciertas circunstancias, se pueden combinar fármacos con diferentes mecanismos de acción. Sin embargo, considerando cualquier combinación de fármacos que tenga diferentes modos de acción pero que actúen en el campo similar, no necesariamente conduce a combinaciones con efectos ventajosos.
Lo más sorprendente es el hallazgo experimental que la administración combinada de un inhibidor de DPP-IV de acuerdo con la presente invención o, en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, resulta no solo en un efecto benéfico, especialmente potenciador o sinergistico, terapéutico. Independiente de esto, los beneficios adicionales que resultan del tratamiento combinado pueden ser logrados tales como una prolongación sorprendente de la eficacia, una variedad más amplia de un tratamiento terapéutico y sorprendentes efectos benéficos sobre enfermedades y condiciones asociadas con diabetes, por ejemplo, menos ganancia de peso. Un aspecto adicional y preferido de la presente invención es la prevención, retraso de progresión o tratamiento de la condición de hipertensión sistólica aislada y condescendencia vascular dañada que significa elasticidad vascular reducida. El término "potenciación" significa un incremento de una actividad farmacológica correspondiente o efecto terapéutico, respectivamente. La potenciación de un componente de la combinación de acuerdo con la presente invención a través de la co-administración de otro componente de acuerdo con la presente invención, significa que un efecto que se está logrando es mayor que aquel obtenido con un solo componente. El término "sinergistico" significa que los fármacos, cuando se toman juntos, producen un efecto unido total que es mayor que la suma de los efectos de cada fármaco cuando se toma sola.
Las enfermedades, trastornos o condiciones relacionados con diabetes mellitus de tipo 2, incluyen, pero no se limitan a, nefropatía diabética, retinopatía diabética y neuropatía diabética. Además, se ha encontrado que la co-administración crónica ya sea un sensibilizador de insulina o un mejorador de secreción de insulina imparte el efecto benéfico sobre la morfología de vazos sanguíneos y función y da como resultado una reducción de la rigidez vascular y correspondientemente un mantenimiento y un mejoramiento de la condescendencia vascular. Por consiguiente, se ha encontrado que la adición de un inhibidor de DPP-IV a un compuesto cardiovascular podría potenciar ei efecto sobre la presión sanguínea sistólica y además mejorar la rigidez/condescendencia vascular. En forma inversa, los efectos antihipertensores probados de un compuesto cardiovascular sobre la presión sanguínea sistólica y diastólica pueden ser potenciados a través de la adición de inhibidor de DPP-IV. El beneficio de estas combinaciones también puede extenderse a un efecto adicional o potenciado sobre la función endotelial, y mejora la función vascular y estructura en varios orgánicos/tejidos incluyendo el riñon, corazón, ojos y cerebro. A través de la reducción en los niveles de glucosa, también se ha demostrado un efecto anti-trombótico y anti-aterosclerótico. La reducción de glucosa podría prevenir o reducir al mínimo la glicosilación de cualquier proteína estructural o funcional dentro del sistema cardio-renal. Este efecto prueba ser altamente benéfico evocando un efecto aditivo o sinergístico sobre la función/estructura vascular cuando se administra con inhibidor de DPP-IV, el cual solo mejora la función y estructura cardiovascular a través de un mecanismo distinto. Además, la resistencia a insulina puede contribuir, en parte, al desarrollo de diabetes, hipertensión y aterosclerosis (Fukuda y otros, 2001). Se ha sabido que la angiotensia II daña la señalización de insulina (Fukuda y otros, 2001) y que la interrupción del sistema de angiotensina de renina con el uso de un inhibidor de ACE puede parcialmente restaurar la sensibilidad de insulina (Sato y otros, 1996; Nawano y otros, 1999). La insulina puede producir vasodilación y presión sanguínea más baja (Barón y Steinberg, 1996). La rata de grasa Zucker, un modelo de animal con resistencia a insulina, ha mostrado poseer una presión sanguínea significativamente más alta (Alonso-Galicia y otros, 1996). La inhibición de ACE reduce la presión sanguínea y mejora la sensibilidad de insulina en este modelo (Nawano y otros, 1999). La administración combinada de un compuesto cardiovascular como se indica en la presente invención con un inhibidor de DPP-IV evocará efectos artihipertensores adicionales, mejora la dinámica vascular en pacientes hipertensos a un grado mayor que después de la administración de cualquier agente dado solo. De manera interesante, la co-administración de un compuesto cardiovascular y un inhibidor de DPP-IV parcialmente restaurará la sensibilidad de insulina evitando un daño, inducido por el sistema de angiotensina de renina, de las trayectorias de señalización de insulina, mientras que al mismo tiempo eleva los niveles de insulina y mejora la utilización de glucosa. Consecuentemente, la administración combinada simultáneamente mejorará las anormalidades tanto metabólicas como cardiovasculares, dos condiciones por lo regular coexisten en pacientes. Otros beneficios son que dosis más bajas de los fármacos individuales que serán combinadas de acuerdo con la presente invención pueden ser utilizadas para reducir la dosificación, por ejemplo, que las dosis no necesitan ser por lo regular muy pequeñas sino que también se aplican con menos frecuencia, o pueden ser utilizadas con el fin de disminuir la incidencia de efectos laterales. Esto está de acuerdo con los deseos y requerimientos de los pacientes que se están tratando. Por ejemplo, se ha visto que la combinación de acuerdo con la presente invención proporciona un beneficio especialmente en el tratamiento de hipertensión modesta o ISH que es benéfico para todos los pacientes diabéticos sin considerar su estado de hipertensión, por ejemplo, reduciendo el riesgo de eventos cardiovasculares negativos a través de dos diferentes modos de acción. El inhibidor de DPP-IV de acuerdo con la presente invención ha probado ser útil en el tratamiento de diabetes mellitus tipo 2 y probablemente puede ser utilizado para la reducción de presión sanguínea, por ejemplo, mejorando la microalbuminuria. A dosis sub-terapéuticas, con respecto al tratamiento de hipertensión, la combinación de acuerdo con la invención puede ser meramente utilizada para el tratamiento de diabetes, en especial diabetes mellitus de tipo 2. En vista de dosis reducida del inhibidor de DPP-IV utilizado de acuerdo con la presente invención, existe un perfil de seguridad considerable de la combinación haciéndola adecuada como terapia de primera linea. Otros beneficios cuando se aplica la composición de la presente invención son que dosis más bajas de los fármacos individuales que serán combinados de acuerdo con la presente invención pueden ser utilizadas para reducir la dosificación, por ejemplo, que las dosis no solamente necesitan ser lo suficientemente pequeñas, sino que también aplicarse con menos frecuencia, o pueden ser utilizadas con el fin de disminuir la incidencia de efectos laterales. Esto está de acuerdo con los deseos y requerimientos de los pacientes que son tratados. Preferiblemente, las cantidades conjunta y terapéuticamente efectivas de los agentes activos de acuerdo con la combinación de la presente invención pueden ser administradas simultánea o secuencialmente en cualquier orden, en forma separada o en una combinación fija. Las actividades farmacéuticas así efectuadas por la administración de la combinación de agentes activos utilizados de acuerdo con la presente invención pueden ser demostradas, por ejemplo, utilizando modelos farmacológicos correspondientes conocidos en la técnica. Los expertos en el campo están totalmente capacitados para seleccionar un modelo de prueba de animal relevante para probar las indicaciones terapéuticas antes y posteriormente indicadas y los efectos benéficos. Para evaluar la actividad antihipertensora de la combinación de acuerdo con la invención, por ejemplo, se puede aplicar la metodología descrita por Lovenberg W: Animal models for hypertension research. Prog. Clin. Biol. Res. 1987, 229, 225-240. Para la evaluación de que la combinación de acuerdo con la presente invención puede ser utilizada para el tratamiento de falla cardiaca congestiva, por ejemplo, se pueden aplicar los métodos descritos por Smith HJ, Muttall A: Experimental models of heart failure. Cardiovasc Res 1985, 19, 181-186. También se describen aspectos moleculares tales como métodos transgénicos, por ejemplo, por Luft y otros; Hypertension-induced end-organ damage. "A new transgemic approach for an oíd problem". Hypertension 1999, 33, 212-218. Las propiedades mejoradoras de secreción de insulina de la combinación de acuerdo con la presente invención pueden ser determinadas a través de la siguiente metodología descrita, por ejemplo, en la publicación de T. Ikenoue y otros, Biol. Pharm. Bull. 29(4), 354-359 (1997). La materia objeto correspondiente de estas referencias se incorpora aquí por referencia en esta especificación. La composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención como se describe antes y después puede ser utilizada para uso simultáneo o uso secuencial en cualquier orden, para uso separado o como una combinación fija. Por consiguiente, la invención además se refiere a un método para la prevención de, retraso de progresión de, tratamiento de una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste de: (a) diabetes mellitus de tipo 2 y enfermedades relacionadas, trastornos o condiciones (incluyendo, pero no limitándose a, nefropatía diabética, retinopatia diabética y neuropatía diabética); (b) resistencia a insulina y síndrome X, obesidad; (c) hipertensión, incluyendo hipertensión en la tercera edad, hipertensión dislipidémica familiar e hipertensión sistólica aislada (ISH); formación de colágeno incrementada, fibrosis y remodelación después de hipertensión (efecto antriproliferativa de la combinación); disfunción eréctil, condescendencia vascular dañada, apoplejía; todas estas enfermedades o condiciones asociadas con o sin hipertensión; (d) falla cardiaca congestiva, hipertrofia ventricular izquierda, infarto al miocardio después de supervivencia (MI), enfermedades de arteria coronaria, aterosclerosis, angina de pecho, trombosis; (e) falla renal, especialmente falla renal crónica, glomeruloesclerosis, nefropatía; (f) hipertiroidismo; (g) disfunción endotelial con o sin hipertensión; (h) hi perlipidemía, hiperlipropoteinemia, hípertrigliceridemia e hipercolesterolemia; (i) degeneración macular, cataratas, glaucoma; (j) trastornos de la piel y del tejido conectivo; y (k) restenosis después de angioplastía transluminal percutánea, y restenosis después de cirugía de derivación de arteria coronaria; enfermedad vascular periférica; que comprende administrar a un animal de sangre caliente, incluyendo un ser humano, con la necesidad de una cantidad conjuntamente efectiva de una combinación de un inhibidor de DPP-IV o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con por lo menos un agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste de: (i) un antagonista de receptor AJ-¡ o una sal farmacéuticamente aceptable del mimo, (ii) un inhibidor de enzima de conversión de angiotensina (ACE) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (iii) un inhibidor de renina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (iv) un bloqueador de receptor beta adrenérgico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (v) un bloqueador de receptor alfa adrenérgico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (vi) un bloqueador del canal de calcio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (vii) un inhibidor de sintasa de aldosterona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (viii) un antagonista del receptor de aldosterona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (ix) un inhibidor de endopeptidasa neutra (NP) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (x) un inhibidor de enzima de conversión de angiotensina/endopeptidasa neutra (ACE/NEP) doble o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (xi) un antagonista de receptor de endotelina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (xii) un diurético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Además, la presente invención se refiere, al uso de una combinación de un inhibidor de DPP-IV o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con por lo menos un agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste de: (i) un antagonista de receptor AT1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mimo, (ii) un inhibidor de enzima de conversión de angiotensina (ACE) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (iii) un inhibidor de renina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (iv) un bloqueador de receptor beta adrenérgico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (v) un bloqueador de receptor alfa adrenérgico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (vi) un bloqueador del canal de calcio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (v¡¡) un inhibidor de sintasa de aldosterona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (viii) un antagonista del receptor de aldosterona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (ix) un inhibidor de endopeptidasa neutra (NP) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (x) un inhibidor de enzima de conversión de angiotensina/endopeptidasa neutra (ACE/NEP) doble o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (xi) un antagonista de receptor de endotelina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (xii) un diurético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; para la fabricación de un medicamento para la prevención de, retraso de progresión de, o tratamiento de una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste de: (a) diabetes mellitus de tipo 2 y enfermedades relacionadas, trastornos o condiciones (incluyendo, pero no limitándose a, nefropatia diabética, retinopatía diabética y neuropatía diabética); (b) resistencia a insulina y síndrome X, obesidad; (c) hipertensión, incluyendo hipertensión en la tercera edad, hipertensión d islipidémica familiar e hipertensión sistólica aislada (ISH); formación de colágeno incrementada, fibrosis y remodelación después de hipertensión (efecto antiproliferativa de la combinación); disfunción eréctil, condescendencia vascular dañada, apoplejía; todas estas enfermedades o condiciones asociadas con o sin hipertensión ; (d) falla cardiaca congestiva, hipertrofia ventricular izquierda, infarto al miocardio después de supervivencia (MI), enfermedades de arteria coronaria, aterosclerosis, angina de pecho, trombosis; (e) falla renal, especialmente falla renal crónica, glomeruloesclerosis, nefropatía; (f) hipertiroidismo; (g) disfunción endotelial con o sin hipertensión; (h) hiperlipidemia, hiperlipropoteinemia, hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia; (i) degeneración macular, cataratas, glaucoma; (j) trastornos de la piel y del tejido conectivo; y (k) restenosis después de angioplastía transluminal percutánea, y restenosis después de cirugía de derivación de arteria coronaria; enfermedad vascular periférica. La invención además se refiere a una composición farmacéutica para la prevención de, retraso de progresión de, tratamiento de una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste de: (a) diabetes mellitus de tipo 2 y enfermedades relacionadas, trastornos o condiciones (incluyendo, pero no limitándose a, nefropatía diabética, retinopatía diabética y neuropatía diabética); (b) resistencia a insulina y síndrome X, obesidad; (c) hipertensión, incluyendo hipertensión en la tercera edad, hipertensión dislipidémica familiar e hipertensión sistólica aislada (ISH); formación de colágeno incrementada, fibrosis y remodelación después de hipertensión (efecto antiproliferativa de la combinación); disfunción eréctil, condescendencia vascular dañada, apoplejía; todas estas enfermedades o condiciones asociadas con o sin hipertensión ; (d) falla cardiaca congestiva, hipertrofia ventricular izquierda, infarto al miocardio después de supervivencia (MI), enfermedades de arteria coronaria, aterosclerosis, angina de pecho, trombosis; (e) falla renal, especialmente falla renal crónica, glomeruloesclerosis, nefropatía; (f) hipertiroidismo; (g) disfunción endotelial con o sin hipertensión; (h) hiper lipidemia, hiperlipropoteinemia, hipertrig liceridemia e hipercolesterolemia; (i) degeneración macular, cataratas, glaucoma; (j) trastornos de la piel y del tejido conectivo; y (k) restenosis después de angioplastía transluminal percutánea, y restenosis después de cirugía de derivación de arteria coronaria; enfermedad vascular periférica; que comprende una combinación de un inhibidor de DPP-IV o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con por lo menos un agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste: (i) un antagonista de receptor ??? o una sal farmacéuticamente aceptable del mimo, (ii) un inhibidor de enzima de conversión de angiotensina (ACE) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (iii) un inhibidor de renina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (iv) un bloqueador de receptor beta adrenérgico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (v) un bloqueador de receptor alfa adrenérgico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (vi) un bloqueador del canal de calcio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (vii) un inhibidor de sintasa de aldosterona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (viii) un antagonista del receptor de aldosterona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (ix) un inhibidor de endopeptidasa neutra (NP) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (x) un inhibidor de enzima de conversión de angiotensina/endopeptidasa neutra (ACE/NEP) doble o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (xi) un antagonista de receptor de endotelina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (xii) un diurético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, las cantidades conjunta y terapéuticamente efectivas de los agentes activos de acuerdo con la combinación de la presente invención pueden ser administradas simultánea o secuencialmente en cualquier orden, en forma separada o en una combinación fija. La composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención, como se describió anteriormente y más adelante, puede ser utilizada para uso simultáneo o uso secuencial en cualquier orden, para uso separado o como una combinación fija. Un aspecto más de la presente invención es un equipo para la prevención de, retraso de progresión de, tratamiento de una enfermedad o condición de acuerdo con la presente invención, que comprende: (a) una cantidad de un inhibidor de DPP-IV o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una primera forma de dosis unitaria; (b) una cantidad de por lo menos un agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste de los componentes (i) a (xii), o, en cada caso, cuando es apropiado, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una segunda, etc., forma de dosis unitaria; y (c) un recipiente para contener dichas primera, segunda, etc., formas unitarias. En una variación de la misma, la presente invención asimismo se refiere a un "equipo de partes", por ejemplo, en el sentido de que los componentes que serán combinados de acuerdo con la presente invención pueden ser dosificados independientemente o a través del uso de diferentes combinaciones fijas con cantidades distintas de los componentes, es decir, simultáneamente o en puntos de tiempo diferentes. Las partes del equipo de partes entonces pueden ser, por ejemplo, administradas simultánea o cronológicamente escalonadas, es decir en diferentes puntos de tiempo y con intervalos de tiempo iguales o diferentes para cualquier parte del equipo de partes. Preferiblemente, los intervalos de tiempo son seleccionados de manera que el efecto sobre la enfermedad o condición tratada en el uso combinado de las partes sea mayor que el efecto que podría ser obtenido a través del uso de solamente cualquiera de los componentes. La presente invención de esta manera se refiere a un equipo de partes que comprende: (a) una cantidad de un inhibidor de DDP-IV o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una primera forma de dosis unitaria; (b) una cantidad de por lo menos un agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste de los componentes (i) a (xii), o, en cualquier caso, cuando sea apropiado, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la forma de dos o tres o más unidades separadas de los componentes (i) a (xii). La invención además se refiere a un paquete comercial que comprende la combinación de acuerdo con la presente invención junto con instrucciones para uso simultáneo, separado o secuencia. En una modalidad preferida, el producto (comercial) es un paquete comercial que comprende como ingredientes activos, la combinación de acuerdo con la presente invención (en la forma de dos o tres o más unidades separadas de los componentes (i) a (xii), junto con instrucciones para su uso simultáneo, separado o secuencial, o cualquier combinación de los mismos, en el retraso de la progresión o tratamiento de las enfermedades (a) a (k) como se mencionó aquí. Todas las referencias mencionadas aquí se aplican a la combinación, composición, uso, método de tratamiento, "equipo de partes" y paquete comercial de la invención. Estas preparaciones farmacéuticas son para administración enteral, tal como oral, y también administración rectal o paren-teral a homeotermias, con las preparaciones comprendiendo el compuesto activo farmacológico ya sea solo o junto con sustancias auxiliares farmacéuticas ordinarias. Por ejemplo, las preparaciones farmacéuticas consisten de aproximadamente 0.1% a 90%, preferiblemente de aproximadamente 1% a aproximadamente 80%, del compuesto activo. Las preparaciones farmacéuticas para administración enteral o parenteral, y también para administración ocular son, por ejemplo, formas de dosis unitarias, tales como tabletas recubiertas, tabletas, cápsulas o supositorios y también ampolletas. Estas se preparan que es conocida per se, por ejemplo, utilizando procedimientos convencionales de mezclado, granulación, recubrimiento, solubilización o liofilización. De esta manera, se pueden obtener preparaciones farmacéuticas para uso oral combinando el compuesto activo con excipientes sólidos, si se desea granular una mezcla ha sido obtenida y, si se requiere o es necesario, procesar la mezcla o granulado a tabletas o núcleo de tabletas recubiertos después de haber agregado las sustancias auxiliares adecuadas. La dosis del compuesto activo puede depender de una variedad de factores, tal como el modo de administración, especie homeotérmica, edad, y/o condición individual. Las dosis preferidas para los ingredientes activos de la combinación farmacéutica de acuerdo con la presente invención son dosis terapéuticamente efectivas, en especial aquellas que están comercialmente disponibles. Normalmente, en el caso de administración oral, una dosis diaria aproximada de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 360 mg va a ser estimada para, por ejemplo un paciente con un peso de aproximadamente 75 kilogramos. La dosis del compuesto activo puede depender de una variedad de factores, tales como el modo de administración, especie homeotérmica, edad, y/o condición individual. La preparación farmacéutica será suministrada en la forma de una forma unitaria de dosis adecuada, por ejemplo, una cápsula o tableta, y comprendiendo una cantidad, estando junto con el componente(s) adicional conjuntamente efectivo, por ejemplo. Las dosis del inhibidor de DPP-IV de la fórmula (I) que serán administradas a animales de sangre caliente, por ejemplo, seres humanos, de, por ejemplo, aproximadamente 70kg de peso del cuerpo, especialmente las dosis efectivas en la inhibición de la enzima renina, por ejemplo, para reducir presión sanguínea y/o para mejorar los síntomas de glaucoma, son de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 3 g, de preferencia de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1g, por ejemplo de aproximadamente 20 mg a 200 mg, por persona por día, dividida preferiblemente en una a 4 dosis individuales que, por ejemplo, pueden ser del mismo tamaño. Usualmente, los niños reciben aproximadamente la mitad de la dosis para adultos. La dosis necesaria para cada individuo puede ser verificada, por ejemplo midiendo la concentración del ingrediente activo en el suero, y ajustándolo a un nivel óptimo. Las dosis individuales comprenden, por ejemplo, 10, 40 o 100 mg por paciente adulto. El valsartan, como un representante de la clase de antagonistas de receptor de AT-i será suministrado en la forma de una forma de dosis unitaria adecuada, por ejemplo, una cápsula o tableta, y comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de, por ejemplo, aproximadamente 20 a aproximadamente 320 mg de valsartan, el cual puede ser aplicado a pacientes. La aplicación del ingrediente activo puede ocurrir hasta tres veces al día, empezando, por ejemplo, con una dosis diaria de 20 mg o 40 mg de valsartan, incrementando a través de 80 mg diariamente y además a 160 mg diariamente hasta 320 mg diariamente. De preferencia, el valsartan es aplicado dos veces al día con una dosis de 80 mg o 160 mg, respectivamente, cada una. Las dosis correspondientes pueden ser tomadas, por ejemplo, en la mañana, al medio día o en la noche. Las formas de dosis unitarias preferidas de los inhibidores de AC son, por ejemplo, tabletas o cápsulas que comprenden, por ejemplo, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 40 mg, de preferencia 5 mg, 10 mg, 20 mg o 40 mg de benazepril; de aproximadamente 6.5 mg a 100 mg, de preferencia 6.25 mg, 12.5 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg o 100 mg de captropril; de aproximadamente 2.5 a aproximadamente 40 mg, preferiblemente 2.5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg o 40 mg de enalapril; de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 40 mg, de preferencia 10 mg o 20 mg de fosinopril; de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 8 mg, de preferencia de 2 mg o 4 mg de perindopril; de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 40 mg, de preferencia 5 mg, 10mg o 20 mg de quinapril; o de aproximadamente 1.25 mg a aproximadamente 20 mg, de preferencia 1.25 mg, 2.5 mg, o 5 mg de ramipril. Las formas de dosis unitarias preferidas de inhibidores de renina son, por ejemplo, tabletas o cápsulas que comprende por ejemplo, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 500 mg, de preferencia cuando se utiliza alisciren, por ejemplo, de 50 a 250 mg (equivalente al ácido libre) de alisciren, por ejemplo, administrado una vez al día. Las formas de dosis unitarias preferidas de bloqueadores beta son, por ejemplo, tabletas o cápsulas que comprende, por ejemplo, de aproximadamente 25 mg a 100 mg, especialmente 25 mg, 50 mg o 100 mg de atenolol; de aproximadamente 2.5 a 10 mg, en especial 2.5 mg, 5 mg o 10 mg de bisoprolol, especialmente su fumarato; de aproximadamente 50 a 200 mg, especialmente 50 mg, 100 mg o 200 mg de metoprolol, en especial el hemi-(R,R)-f umarato o el fumarato del mismo; de aproximadamente 100 mg a 2.5 g especialmente 100 mg o 2.5 g de esmolol, especialmente su clorhidrato; 200 mg de celiprolol, especialmente su clorhidrato; de aproximadamente 50 mg a 100 mg, especialmente 50 mg o 100 mg de ta I i n o I o I ; de aproximadamente 200 mg a 800 mg, especialmente 200 mg o 400 mg de acebutolol, especialmente su clorhidrato; de aproximadamente 10 mg a 30 mg, especialmente 10 mg o 20 mg de timolol, especialmente su maleato; de aproximadamente 5 mg a 20 mg, especialmente 5 mg, 10 mg o 20 mg de betaxolol, especialmente su clorhidrato; de aproximadamente 20 mg a 80 mg, en especial 20 mg, 40 mg o 80 mg de nadolol, de aproximadamente 40 mg a 160 mg, especialmente 40 mg, 80 mg o 160 mg de oxprenolol, especialmente su clorhidrato; de aproximadamente 5 mg a 40 mg, especialmente 5 mg, .10 mg,'20 mg o 40 mg de pindolol; de aproximadamente 25 mg a 160 mg, especialmente 25 mg, 40 mg, 80 mg, 100 mg o 160 mg de propranolol, especialmente su clorhidrato; de aproximadamente 50 mg a 100 mg, especialmente 50 mg o 100 mg de bupranolol, especialmente su clorhidrato; de aproximadamente 2.5 a 40 mg, especialmente 2.5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg o 40 mg de penbutolol, especialmente el sulfato del mismo; de aproximadamente 2.5 mg a 10 mg, especialmente 2.5 mg, 5 mg o 10 mg de carteolol, especialmente su clorhidrato; de aproximadamente 3.125 mg a 25 mg, especialmente 3.125 mg, 6.25 mg, 12.5 o 25 mg de carbedilol, de aproximadamente 100 mg a 80 mg, especialmente 100 mg, 200 mg, 400 mg u 800 mg de labetalol, especialmente su clorhidrato. Preferiblemente, en el caso de combinaciones libres, son preferidas aquellas dosis para productos lanzados que han sido probados y que han sido vendidos. Especialmente preferidos son las combinaciones de bajas dosis.

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. - Una combinación que comprende un inhibidor de DPP-IV o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un compuesto cardiovascular, siendo diferente de una estatina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. - La composición de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende un inhibidor de DPP-IV o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y por lo menos un agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste de: (i) un antagonista de receptor ??? o una sal farmacéuticamente aceptable del mimo, (¡i) un inhibidor de enzima de conversión de angiotensina (ACE) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (iii) un inhibidor de renina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (iv) un bloqueador de receptor adrenérgico beta o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (v) un bloqueador de receptor adrenérgico alfa o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (vi) un bloqueador del canal de calcio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (vii) un inhibidor de sintasa de aldosterona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, ( v i i i ) un antagonista del receptor de aldosterona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (ix) un inhibidor de endopeptidasa neutra (NP) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (x) un inhibidor de enzima de conversión de angiotensina/endopeptidasa neutra (ACE/NEP) doble o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (xi) un antagonista de receptor de endotelina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (xü) un diurético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 3.- La combinación de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el inhibidor de DPP-IV es (S)-1 {2-[5-cianopiridin-2-il)amino]etil-aminoacetil)-2-ciano-pirrolidina o (S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina. 4.- La combinación de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el antagonista de receptor de AT-i es losartan, omesartan o valsarían; el inhibidor de ACE es benazepril, enalapril, Iisinopril o ramipril; el inhibidor de renina es alisciren; el beta bloqueado es metoprolol; el alfa bloqueador es doxazosina; el bloqueador de canal de calcio es amlodipina; el- inhibidor de sintasa de aldosterona es fadrozol o ( + ) enantiomero de fadrozol; el antagonista de receptor de aldosterona es eplerenona; el inhibidor de endopeptidasa neutra es candoxatril o sinorfan; el inhibidor de enzima de conversión de angiotensina/endopeptidasa neutra (ACE/NEP) doble es omapatrilat; el antagonista de receptor de endotelina es bosentan; el diurético es hidroclorotiazida; o, en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 5. - La combinación de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende (S)-1-{2-[5-cianopiridin-2-il)amino]etil-aminoacetil)-2-ciano-pirrolidina o (S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y valsartan o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o alisciren o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 6. - Un método para la prevención de, retraso de progresión de, tratamiento de una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste de: (a) diabetes mellitus de tipo 2 y enfermedades relacionadas, trastornos o condiciones; (b) resistencia a insulina y síndrome X, obesidad; (c) hipertensión, incluyendo hipertensión en la tercera edad, hipertensión dislipidémica familiar e hipertensión sistólica aislada (ISH); formación de colágeno incrementada, fibrosis y rempdelación después de hipertensión; disfunción eréctil, condescendencia vascular dañada, apoplejía; todas estas enfermedades o condiciones asociadas con o sin hipertensión; (d) falla cardiaca congestiva, hipertrofia ventricular izquierda, infarto al miocardio después de supervivencia (MI), enfermedades de arteria coronaria, aterosclerosis, angina de pecho, trombosis; (e) falla renal, especialmente falla renal crónica, glomeruloesclerosis, nefropatía; (f) hipertiroidismo; (g) disfunción endotelial con o sin hipertensión; (h) hiperlipidemia, hiperlipropoteinemia, hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia; (i) degeneración macular, cataratas, glaucoma; (j) trastornos de la piel y del tejido conectivo; y (k) restenosis después de angioplastía transluminal percutánea, y restenosis después de cirugía de derivación de arteria coronaria; enfermedad vascular periférica; que comprende administrar a un animal de sangre caliente, incluyendo un ser humano, con la necesidad de una cantidad conjuntamente efectiva de una combinación de un inhibidor de DPP-IV o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con por lo menos un agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste de: (i) un antagonista de receptor ??? o una sal farmacéuticamente aceptable del mimo, (¡i) un inhibidor de enzima de conversión de angiotensina (ACE) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (iii) un inhibidor de renina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (iv) un bloqueador de receptor adrenérgico beta o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (v) un bloqueador de receptor alfa adrenérgico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (vi) un bloqueador del canal de calcio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (vii) un inhibidor de sintasa de aldosterona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (viii) un antagonista del receptor de aldosterona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (ix) un inhibidor de endopeptidasa neutra (NP) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (x) un inhibidor de enzima de conversión de angiotensina/endopeptidasa neutra (ACE/NEP) doble o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (xi) un antagonista de receptor de endotelina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (xii) un diurético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 7.- El uso de una combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para la fabricación de un medicamento para la prevención de, retraso de progresión de, o tratamiento de una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste de: (a) diabetes mellitus de tipo 2 y enfermedades relacionadas, trastornos o condiciones; (b) resistencia a insulina y síndrome X, obesidad; (c) hipertensión, incluyendo hipertensión en la tercera edad, hipertensión dislipidémica familiar e hipertensión sistólica aislada (ISH); formación de colágeno incrementada, fibrosis y remodelación después de hipertensión; disfunción eréctil, condescendencia vascular dañada, apoplejía; todas estas enfermedades o condiciones asociadas con o sin hipertensión; (d) falla cardiaca congestiva, hipertrofia ventricular izquierda, infarto al miocardio después de supervi encia (MI), enfermedades de arteria coronaria, aterosclerosis, angina de pecho, trombosis; (e) falla renal, especialmente falla renal crónica, glomeruloesclerosis, nef ropatía; (f) hipertiroidismo; (g) disfunción endotelial con o sin hipertensión; (h) hiperlipidemia, hiperlipropoteinemia, hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia; (i) degeneración macular, cataratas, glaucoma; (j) trastornos de la piel y del tejido conectivo; y (k) restenosis después de angioplastía transluminal percutánea, y restenosis después de cirugía de derivación de arteria coronaria; enfermedad vascular periférica. 8.- Un equipo de partes que comprende: (a) una cantidad de un inhibidor de DPP-IV o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una primera forma de dosis unitaria; (b) una cantidad de por lo menos un agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste: (i) un antagonista de receptor ??? o una sal farmacéuticamente aceptable del mimo, (ii) un inhibidor de enzima de conversión de angiotensina (ACE) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (iii) un inhibidor de renina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (iv) un bloqueador de receptor beta adrenérgico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (v) un bloqueador de receptor alfa adrenérgico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (vi) un bloqueador del canal de calcio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (vii) un inhibidor de sintasa de aldosterona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (viii) un antagonista del receptor de aldosterona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (ix) un inhibidor de endopeptidasa neutra (NP) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (x) un inhibidor de enzima de conversión de angiotensina/endopeptidasa neutra (ACE/NEP) doble o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (xi) un antagonista de receptor de endotelina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (xii) un diurético, o, en cada caso, cuando es apropiado, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la forma de dos o tres o más unidades separadas de los componentes (i) a (xii). 9.- La combinación de acuerdo con la reivindicación 2, el método de acuerdo con la reivindicación 6, el uso de acuerdo con la reivindicación 7, el equipo de partes de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el inhibidor de DPP-IV es (S)-1 -{2-[5-cianopiridin-2-il)amino]etil-aminoacetil-2-ciano-pirrolidina o (S)-1-[(3-hidroxi-1-adamant¡l)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina, y en donde el: el antagonista de receptor de ??? es losartan, omesartan o valsartan; el inhibidor de ACE es benazepril, enalapril, lisinopril o ramipril; el inhibidor de renina es alisciren; el beta bloqueado es metoprolol; el alfa bloqueador es doxazosina; ^ el bloqueador de canal de calcio es amlodipina; el inhibidor de sintasa de aldosterona es fadrozol o (+) enantiómero de fadrozol; el antagonista de receptor de aldosterona es eplerenona; el inhibidor de endopeptidasa neutra es candoxatril o sinorfan; el inhibidor de enzima de conversión de angiotensina/endopeptidasa neutra (ACE/NEP) doble es omapatrilat; el antagonista de receptor de endotelina es bosentan; el diurético es hidroclorotiazida; o, en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 10.- La combinación de acuerdo con la reivindicación 2, el uso de acuerdo con la reivindicación 7, el equipo de partes de acuerdo con la reivindicación 8, que comprende (S)-1 -{2-[5-cianopiridin-2-il)amino]etil-aminoacetil-2-ciano-pirrolidina o (S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y valsartan o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o alisciren o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
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