MXPA04010846A - Proceso para preparar 1, 2, 3, 9-tetrahidro -9- metil-3 -[(2-metil -1h-imidazol -1-il) metil]- 4h- carbazol -4- ona. - Google Patents

Abstract

Se proporciona un proceso para preparar ondansetron mediante la transaminacion de un analogo estructural de ondansetron que puede prepararse rapidamente en forma conveniente mediante una reaccion de Mannich. El proceso representa una mejora con respecto a procedimientos conocidos para fabricar ondansetron mediante la transaminacion debido a su indice rapido, su selectividad y la facilidad con la cual el producto puede aislarse de la mezcla de la reaccion.

Description

PROCESO PARA PREPARAR 1, 2 , 3 , 9 -TETRAHIDRO- 9 -METIL- 3 - [ (2 -METIL- 1H- IMIDAZOL-1-IDMETIL] -4H-CARBAZOL-4 -ONA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente . invención se relaciona con la droga antiemética ondansetron y sus sales de adición acidas farmacéuticamente aceptables, y más particularmente con pasos de procesos de las últimas etapas para sintetizar ondansetron.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Ondansetron, cuyo nombre químico sistemático es 1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3 - [ ( 2 -metil - 1H- imidazol -1- il ) metil] -4H-carbazol-4-ona y cuya fórmula molecular, es . ¦-- ~ es el ingrediente activo de las drogas antieméticas aprobadas por la FDA que se indican para el tratamiento de náuseas y vómitos asociados con alguna quimioterapia y radioterapia para el cáncer y para la prevención de las náuseas y/o vómitos postoperatorios. Ondansetron está comercialmente disponible en tabletas que se desintegran oralmente y el clorhidrato de ondansetron dihidratado está comercialmente disponible en tabletas y en solución oral, cada uno con la marca Zofran®.

Ondansetron tiene un centro quiral. Ondansetron se reveló por primera vez como un racemato en la bibliografía de patentes en la Patente Estadounidense N° 4.695.578 ("la patente '578") en 1987. La patente '578 describe varias formas mediante las cuales se puede fabricar ondansetron. En el Ejemplo 7 de la patente '578, se preparó ondansetron tratando una solución 0,34 M de la sal de clorhidrato de 3 - [ (dimetilamino) metil] -1 , 2 , 3 , 9-tetrahidro-9-metil-4H-carbazol-4-ona de la fórmula (lia) : en agua con 2,9 equivalentes de 2-metilimidazol de la fórmula (III) : La reacción se realizó a 100 °C y requirió 20 horas para completarla . Ondansetron se obtuvo con un rendimiento del 82% después de una cristalización simple. De acuerdo con una discusión general de esta reacción contenida en la patente '578, se puede llevar a cabo en un solvente adecuado tal como agua o un alcohol, por ejemplo metanol, o mezclas de ellos y a una temperatura de 20 °C a 150 °C.

En el Ejemplo 4 de la patente '578, ondansetron se preparó mediante la N-metilación de 1 , 2 , 3 , 9-tetrahidro-9-metil-3- [ (2 -metil-lH-imidazol-l-il)metil] - H-carbazol - -ona de la fórmula (IV): Una solución del compuesto de la fórmula (IV) en N,N-dimetilformamida seca se_agregó a _ una.-solución --de -hidruro" d sodio en dimetilformamida seca para desprotonar el nitrógeno del anillo de la 1 , 2 , 3 , 9- tetrahidrocarbazol -4 -ona y luego el anión resultante reaccionó con sulfato de dimetilo. El rendimiento de la reacción . fue solamente del 21%. De acuerdo con una discusión general de esta reacción contenida en la patente '578, la reacción se llevó a cabo en un solvente orgánico inerte tal como una amida, por ejemplo dimetilformamida, un éter, por ejemplo tetrahidrofurano, o un hidrocarburo aromático, por ejemplo tolueno .

Otras preparaciones de ondansetron que se revelaron en la patente '578 incluyen el Ejemplo 8, donde ondansetron se preparó mediante el agregado de tipo de Michael de 2-metilimidazol a 9-metil-3-metilen-1 , 2 , 3 , 9-tetrahidro-4H-carbazol-4-ona de la fórmula (V): La reacción se realizó en agua a reflujo durante un período de 20 horas y ocurrió con un rendimiento del 44%. De acuerdo con una discusión general de esta reacción en la patente '578, los solventes adecuados incluyen agua, ésteres, por ejemplo acetato de etilo; cetonas, por ejemplo acetona,, o metilisobutilcetona; amidas, por ejemplo _diemtilformamida; — alcoholes,- · "por" ejemplo' etanol; y * éteres, por ejemplo dioxano o tetrahidrofurano; o mezclas de ellos.

En el Ejemplo 18 (ii) de la patente l578, ondansetron se preparó mediante la sustitución de 2-metil-lH-imidazol por cloruro en 3-(clorometil ) -1 , 2 , 3 , 9 -tetrahidro- 9-metil-4H-carbazol-4-ona de la fórmula (VI) : Los reactivos se agitaron en DMF seco bajo nitrógeno a 90°C durante 3,75 horas. La reacción ocurrió con un rendimiento del 72%. De acuerdo con una discusión general de esta reacción contenida en la patente '578, se llevó a cabo en un solvente amida, por ejemplo dimetilformamida; un alcohol, por ejemplo metanol o alcohol metilado industrial; o un haloalcano, por ejemplo diclorometano .

En el Ejemplo 19 de la patente '578, maleato de 2,3,4,9- tetrahidro-9-metil-3- [ (2 -metil - 1H- imidazol - 1- il ) metil] -1H- carbazol de la fórmula (VII) : fue oxidado por 2 , 3-dicloro-5, 6-diciano-l , 4-benzoquinona (DDQ) en THF seco y el contra ion se separó para dar ondansetron con un rendimiento del 55%.

En el Ejemplo 20, DDQ se usó para oxidar 2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro- 9-metil-3- [ (2-metil-lH-imidazol-l-il)metil] -lH-carbazol-4-ol de la fórmula (VIII) : con un rendimiento del 41% (la patente '578 en realidad informa un rendimiento que corresponde a un rendimiento teórico del 43%. La explicación más probable para el error es la omisión de un lugar decimal después del punto decimal del rendimiento de masa. Por lo tanto, deducimos que él rendimiento real fue del 41%) . De acuerdo con una discusión general de la patente *578, las reacciones de oxidación de los Ejemplos 19 y 20 pueden realizarse erí cetonas , por ejemplo acetona ..o butanona; éteres por ejemplo tetrahidrofurano o dioxano; amidas, por ejemplo, dimetilformamida; ' alcoholes, por ejemplo metanol ; hidrocarburos, por ejemplo benceno o tolueno; hidrocarburos halogenados por ejemplo dielorómetaño ; y agua o mezclas de ellos.

La Patente Estadounidense N° 5.478.949 revela un proceso de varios pasos para . reparar ondansetron que concluye con el paso de N-alquilar el grupo metileno alfa al grupo oxo del sistema del anillo de 1, 2 , 3 , 9-tetrahidrocarbazol-4 ona del compuesto de la fórmula (IX) : con 2 -metilimidazol para dar un compuesto de la fórmula que se convierte in situ en ondansetron rompiendo el grupo oxalato con un segundo nucleófilo (EtO") que también está presente en la mezcla de la reacción. Los rendimientos teóricos calculados estuvieron en la gama del 75% al 87,3%.

La Patente Estadounidense N° 6.388.091 revela un proceso para preparar -'ondansetron éñ donde el éter de silil enol. de 1,2,3,9-tetrahidro- 9-metil-4H-carbazol-4 -ona de la fórmula (XI) : se alquila con 1- (N, -dialquilaminometil) -2 -metilimidazol de la fórmula (XII) : en donde el sustituyente R es N, N-dimetilamino, ?,?-dietilamino, N, N-dipropilamino, morfolin-4-ilo, piperidin-l-ilo o pirrolidin-1-ilo. De acuerdo con la patente '091, la reacción puede realizarse en un solvente orgánico tal como cloruro de metileno, cloroformo, acetonitrilo, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, tolueno, N, N-dimetilformamida, etanol y una mezcla de ellos, o en una mezcla de uno de los solventes precedentes y agua para inducir la precipitación del producto. En los Ejemplos, ondansetron se recuperó con un rendimiento del 81%-86%.

La Patente Estadounidense N° 4.957.609 describe un proceso para preparar ondansetron y compuestos relacionados en donde^el último paso es el cierre del anillo central del sistema del anillo de 1 , 2 , 3 , 9-tetrahidrocarbazol-4-ona que empieza con un compuesto de la fórmula (XIII) : . en donde X es un átomo de hidrógeno o halógeno usando un catalizador de cobre o paladio que depende de la identidad del sustituyente X. Cuando se utiliza un catalizador de paladio, los solventes adecuados incluyen nitrilos, por ejemplo acetonitrilo; alcoholes por ejemplo metanol o etanol, amidas por ejemplo dimetilformamida, N-metilpirrolidona o hexametilfosforamida, y agua. Cuando se utiliza un catalizador de cobre, los solventes adecuados incluyen amidas, por ejemplo dimetilformamida, N-metilpirrolidona o hexametilfosforamida, nitrilos, por ejemplo acetonitrilo, y alcoholes por ej emplo ' etanol .

La Patente Estadounidense N° 4.739.072 describe otro proceso de ciclación para preparar ondansetron y compuestos relacionados. En este proceso, la ciclación del material inicial, una hidrazina dé la fórmula (XIV) , se induce con un ácido. El ácido de Lewis ZnCl2 se utilizó en los ejemplos. De acuerdo con la patente v072, la reacción puede realizarse en un medio acuoso, que puede ser alcohol acuoso (por ejemplo metanol, etanol o isopropanol) o un éter acuoso (por ejemplo dioxano o tetrahidrófurano) así como mezclas de esos solventes. Los medios de reacción anhidros en los cuales se puede realizar la ciclación incluyen uno o más alcoholes o éteres, ácidos carboxílieos · (por ejemplo ácido acético) o ésteres (por ejemplo acetato de etilo) .

La Solicitud de Patente China N° 11143234 revela procesos de un paso adicionales para preparar ondansetron que están relacionados en que instalan el grupo (2-metil-imidazolil)metileno en el sistema del anillo de 1 , 2 , 3 , 9-tetrahidrocarbazol -4 -ona .

Se apreciará que los químicos sintéticos han hecho un considerable esfuerzo para descubrir un proceso para preparar ondansetron que representa una mejora con respecto a los procesos descritos en la patente '578. De hecho, la discusión precedente de los procesos de preparación de ondansetron . enfoca el paso final de que, en muchos casos, son secuencias sintéticas prolongadas .a partir*: de— materiales : "disponibles comercialmente hacia ondansetron. La presente invención surgió de los esfuerzos para lograr resultados mejorados con respecto a aquellos obtenidos en la patente "578 con un proceso que se adecuaba bien para el aumento progresivo y la producción industrial de ondansetron sin abandonar las estrategias sintéticas básicas ofrecidas en la patente ? 578. Por consiguiente, aquí se revelan mejoras del proceso de transaminación del compuesto (Ha) y compuestos relacionados que aumentan el índice de reacción, el rendimiento y la eficiencia económica general de la producción de ondansetron a partir de esos compuestos.

EXTRACTO DE LA INVENCIÓN 5 Hemos descubierto un proceso para preparar ondansetron mediante la transaminación que mejora los procesos conocidos para preparar ondansetron en términos del índice de la reacción, el rendimiento, la selectividad y la facilidad con la cual 0 ondansetron puede separar de la mezcla de la reacción. En el proceso de la invención, una 3 - [ (dialquilamino) metil] - 1 , 2 , 3 , 9 - tetrahidro-9-metil-4H-carbazol-4-ona sufre la transaminación con 2-metilimidazol en un sistema de solvente que contiene agua y N, -dimetilformamida . Una vez que la reacción es completa, 5 ondansetron^ puede... separarse; del- material :inici¾ ~sirT~ reaccionar, " : el solvente y " los productos colaterales convenientemente enfriando para inducir la cristalización seguida por la separación física convencional de la forma sólida de la mezcla de reacción líquida. 0 Además del proceso en sí, la presente invención , también proporciona ondansetron y sales de adición acidas de ondansetron farmacéuticamente aceptables preparadas mediante el proceso de la invención .

También se proporcionan productos farmacéuticos tales como tabletas que se desintegran oralmente que contienen ondansetron, y tabletas convencionales y soluciones orales que contienen sales de adición ácidas de ondansetron farmacéuticamente aceptables.

DESCRIPCIÓN DE LAS REALIZACIONES PREFERIDAS La presente invención proporciona un proceso para preparar ondansetron (I) poniendo en contacto . una 3- [ (dialquilamino) metil] -1,2,3, 9-tetrahidro-9-metil-4H-carbazol-4 -ona de la fórmula (II) o una sal de ella, en donde los sustituyentes Rx y R2 se seleccionan independientemente de grupos alquilo lineal, ramificado y cíclico de Ci-C6/ con 2 -metilimidazol en un sistema de solvente especialmente ventajoso cuyo descubrimiento constituye una parte de la presente invención. Preferentemente, los grupos alquilo Ri y R2 son ambos metilo. Por consiguiente, un material inicial especialmente preferido es 3- [ (dimetilamino) metil] -1,2,3, 9-tetrahidro-9-metil-4H-carbazol-4-ona (lia). La 3 -[ (diálquilamino) metil] -1 , 2 , 3 , 9-tetrahidro- 9-metil-4H-carbazol-4-ona de la fórmula (II) preferentemente se agrega al sistema de solvente como una sal, aún más preferentemente como una sal de clorhidrato.

Mientras ondansetron tiene un solo centro quiral, el proceso de esta invención es útil para preparar un enantiómero de ondansetron empezando independientemente con una R o S- [ (diálquilamino) metil] -1,2,3, 9-tetrahidro-9-metil-4H-carbazol-4-ona ópticamente pura, y es útil para preparar mezclas racémicas así como no racémicas de enantiómeros de ondansetron partiendo desde mezclas ópticamente impuras y racémicas de R y S [ (diálquilamino) metil] -1,2,3, 9-tetrahidro- 9-metil -4H-carbazol -4-onas .

Un siste mezcla de agua y ?,?-dimetilformamida ( "DMF" ) y optativamente otros líquidos. Las mezclas de estos dos componentes contienen más que cantidades vestigios de cada componente. En cambio, la DMF pura que se ha almacenado en un envase sin sellar en un ambiente húmedo haciendo que absorba humedad no serviría como un sistema de solvente adecuado de acuerdo con esta invención. Por lo tanto, los sistemas de solventes contienen del 1% al 99% de DMF y del 1% al 99% de agua. Los sistemas de solvente preferidos contienen del 10% al 40% de DMF y del 50% al 90% de agua. Sistemas de solvente especialmente preferidos contienen del 20% al 33% de DMF y del 66% al 80% de agua. Estas gamas, gamas preferidas y gamas especialmente preferidas se expresan en términos de la cantidad volumétrica de cada componente en la condición pura que se utiliza para formular el sistema de solvente.

El otro material inicial orgánico consumido en el proceso es 2-dimetilimidazol . 2 -Metilformamida preferentemente se suministra a la mezcla de la reacción en exceso molar con respecto a la 1 , 2 , 3 , 9 -tetrahidrocarbazol-4-ona (II), más preferentemente en una cantidad de 2 a 6 equivalentes molares.

El sistema de solvente de la -presente -inv^ñciórP'permite el uso de temperaturas más altas para transformar la 1,2,3,9-tetrahidrocarbazol -4 -ona (II) en ondansetron que las que se pueden alcanzar sin recipientes presurizados cuando se utiliza agua sola como un solvente como lo enseña la patente *578. La gama de temperaturas preferida para la reacción es de 95 °C a 110°C, más preferentemente de 100°C a 105°C y más preferentemente la temperatura de reflujo a presión ambiente del sistema de solvente particular utilizado.

Una ventaja de la presente invención son tiempos de reacción más rápidos, que atribuimos al efecto reconocido que puede tener el solvente sobre el estado de transición de los pasos de reacción elementales y en alguna medida sobre la aceleración del índice de reacción por una temperatura más alta. Como se puede observar en los Ejemplos, la reacción se completa en 5 o 6 horas, en lugar de las 20 horas requeridas cuando la 1 , 2 , 3 , 9- tetrahidrocarbazol- -oña (lia) reacciona con 2 -metilimidazol en agua pura. El índice de reacción aumentado se logra sin sacrificar el rendimiento o producir concomítantemente nuevos productos colaterales o aumentar significativamente la cantidad de productos colaterales que deben separarse. Por el contrario, un producto colateral, que en realidad se considera que es un producto intermedio de la reacción, se reduce significativamente.

En el proceso de esta invención y los procesos de los Ejemplos 7 y 18 (ii) de la. Patente Estadounidense N° 4.695.578 ocurre una reacción de eliminación que produce el compuesto de la fórmula (V) , precedente, 9-metil-3-metilen-l , 2 , 3 , 9-tetrahidro-4H-carbazol-4-ona (en adelante denominada la "exometileno carbazolona" ) . La exometileno carbazolona es reactiva hacia la adición de Michael por 2 -metilimidazol como lo demuestra la Patente Estadounidense N° 4.695.578, donde se utilizó como un material inicial para fabricar ondansetron. Aunque no intentamos limitar la invención a ninguna teoría particular, se cree que la exometileno carbazolona es un producto intermedio en el mecanismo predominante de la reacción de los compuestos de la. fórmula (II) y 2-metilimidazol que deriva en ondansetron. Hemos observado la exometileno carbazolona en reacciones realizadas de acuerdo con el Ejemplo 7 de la Patente Estadounidense N° 4.695.578 bastante tiempo después de que el material inicial 3 -dialquilaminometilo se ha consumido .

La Farmacopea Europea requiere que el ondansetron de nivel farmacéutico contenga no más del 0,1% de exometileno carbazolona. Farmacopea Europea 4.4, página 3490. Se ha demostrado que ésta es una norma desafiante de cumplir y subsiste una necesidad de un proceso mejorado para preparar ondansetron que minimice su presencia en el' producto- final:.:.- -Hemos-- descubierto5 que en las condiciones de temperatura y la relación preferida de los materiales iniciales, es decir 2-6 equivalentes molares de 2-metil imidazol, la exometileno carbazolona, así como el derivado de dimetilamina de la fórmula (II) puede consumirse completamente en 6 horas derivando en un producto más puro y con un rendimiento más alto que el puede obtenerse -mediante la adición de Michael en procesos del arte previo.

Pasando a detalles más particulares de un procedimiento mediante el cual se puede practicar el proceso, los materiales iniciales orgánicos se pueden agregar al sistema de solvente a temperatura ambiente, aunque también pueden agregarse a temperatura elevada. Una vez que toda la 1, 2 , 3 , 9-tetrahidrocarbazol-4-ona (II) se ha disuelto, la cantidad del solvente en función de la 1,2,3,9-tetrahidrocarbazol-4-ona (II) preferentemente es tal que producirá una solución cuya concentración de 1,2,3,9-tetrahidrocarbazol -4 -ona (II) es de 0,2 a 0,5 Molar, aunque se pueden utilizar concentraciones más altas o más bajas. Cuando la 1 , 2 , 3 , 9 -tetrahidrocarbazol-4 -ona (II) y el 2 -metilimidazol se agregan al sistema de solvente a temperatura ambiente y en las cantidades preferidas (que se exponen totalmente anteriormente) la mezcla no necesariamente es homogénea o capaz de hacerse homogénea a temperatura. ambienter-De "todos "modos", al calentar a una temperatura dentro la gama de- temperaturas de la reacción preferida, los materiales iniciales se disuelven y se consumen. De hecho, cuando se opera a temperaturas más bajas, los materiales iniciales disueltos en una mezcla homogénea aún reaccionan, permitiendo que más material inicial se disuelva y continúe la reacción. Por lo tanto, el proceso puede, si se desea, practicarse utilizando una mezcla físicamente heterogénea que contiene materiales iniciales sin disolver y/o producto precipitado. Sin embargo, la forma preferida para practicar el proceso de la invención es calentando y formando una mezcla homogénea .

Además de acelerar el índice de reacción de la transaminación de los compuestos de la fórmula (II) con 2 -metilimidazol , el sistema de solvente se adecúa bien para cristalizar ondansetron. Por lo tanto, después de que la reacción sustancialmente se ha completado, ondansetron se puede separar de la mezcla de la reacción enfriando el sistema de solvente para inducir la cristalización de ondansetron. El sistema de solvente y el material inicial sin reaccionar soluble y los productos colaterales pueden removerse convencionalmente mediante filtración o decantación y luego los cristales de ondansetron pueden lavarse con un líquido volátil en el cual ondansetron no es apreciablemente soluble. - Se .«-.deberá-—observar- 'que "cuando "se utiliza un exceso de 2 -metilimidazol y los materiales iniciales se agrega en cantidades que corresponden a las gamas de equivalentes molares · y concentraciones preferidas, ese ondansetron se puede cristalizar desde la mezcla de la reacción sin una contaminación significativa con 2-metilimidazol . Alternativamente, ondansetron se puede separar de la mezcla de la reacción evaporando el sistema de solvente y separando ondansetron de las sustancias no volátiles en la mezcla de la reacción, por e emplo mediante cromatografía o mediante recristalización.

El ondansetron puede optativamente purificarse más mediante cristalización de acuerdo con un procedimiento preferido que se ilustra sin limitaciones en los Ejemplos 3 y 4. De acuerdo con el procedimiento de cristalización preferido, el ondansetron preparado poniendo en contacto de una 1,2,3,9-tetrahidrocarbazol-4-ona de la fórmula (II) con 2-metilimidazol en un sistema de solvente que comprende agua y ¦ N,N-dimetilformamida se recoge en un solvente de alcohol, la solución resultante se pone en contacto con un producto adsorbente, el producto adsorbente se separa de la solución y luego ondansetron se cristaliza desde la solución. El procedimiento de cristalización puede repetirse al .menos - dos: veces^con mejora continua en la pureza del producto .

Metanol es un alcohol preferido para el procedimiento de cristalización y preferentemente se utiliza en una cantidad de 30 a 50 mililitros por gramo de ondansetron, más preferentemente de 40 mililitros por gramo. A esas concentraciones, es deseable calentar el alcohol para acelerar la disolución del ondansetron.

Carbón vegetal es un producto- adsorbente preferido para el proceso de cristalización y preferentemente se utiliza en una relación de peso de 0,01 a 0,1 con respecto al ondansetron, más preferentemente de 0,05.

Después del contacto con la solución, preferentemente con agitación, durante un período de tiempo suficiente para adsorber una porción sustancial de la exometileno carbazolona, que generalmente es de 15 minutos, el producto adsorbente puede removerse convencionalmente , por ejemplo mediante filtración.

El ondansetron purificado o parcialmente purificado puede obtenerse mediante cristalización desde el alcohol directamente mediante enfriamiento o evaporación del alcohol. Como una cuestión práctica,^ se prefiere_-acelerar --la -cristalización" :dT ondansetron evaporando parcialmente el alcohol y luego enfriando la solución residual. El ondansetron obtenido mediante cristalización de acuerdo con este procedimiento debe tener un contenido de exometileno carbazolona sustancialmente reducido, preferentemente una reducción del 50% o más.

Mediante la práctica de la presente invención ondansetron puede obtenerse esencialmente libre de la exometileno carbazolona, más preferentemente, con un contenido de exometileno carbazolona del 1% o menos, aún más preferentemente con un contenido de exometileno carbazolona del 0,25% o menos y más preferentemente con un contenido de exometileno carbazolona del 0,03% o menos. La técnica para medir la pureza del ondansetron obtenido mediante la práctica de la presente invención se enseña en la parte introductoria de los Ejemplos.

El ondansetron preparado poniendo en contacto una 1,2,3,9- tetrahidrocarbazol-4-ona de la fórmula (II) con 2-metilimidazol en un sistema de solvente que comprende agua y N,N- dimetilformamida, y optativamente purificado adicionalmente da cuerdo con el procedimiento recientemente descrito, se puede incorporar en un producto farmacéutico tal como tabletas que se desintegran oralmente. Las tabletas que se desintegran oralmente pueden formularse de acuerdo, con. métodos- conocidos -en" el- arte" ¦ utilizando excipientes farmacéuticos que se dispersan o se disuelven en saliva y no mantienen la droga en forma sólida. Esos excipientes incluyen gelatina y manitol, y pueden incluir además agentes antimicrobianos tales como metilparabeno y propil parabeno y aentes edulcorantes y agentes saborizantes como aspartamo, y saborizante de frutilla.

El ondansetron aislado también puede convertirse en una sal de adición, ácida farmacéuticamente aceptable utilizando técnicas conocida en el arte. Los ácidos a partir de los cuales se puede fabricar una sal de adición ácida incluyen ácido clorhídrico, ácido maleico, ácido ¦ cítrico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico y ácido bencenosulfónico, para mencionar sólo algunos. Para ilustrar esos procesos conocidos, ondansetron se puede recoger en éter dietílico. A la solución se agrega un equivalente molar de HC1 etéreo. La sal se forma en forma esencialmente instantánea y debido a su carácter iónico es pobremente soluble en éter y se precipita desde la solución con lo cual se puede separar de la solución mediante filtración, decantación, centrifugación y similares. Otras técnicas para convertir ondansetron en su sal de clorhidrato, que se obtiene como un dihidrato, se revelan en la Patente Estadounidense N° 6.388.091 (Véanse los Ejemplos 4, 5 y 10), cuya patente se incorpora como referencia _en su. totalidad-· y_ -en„ particular' por su enseñanza de técnicas para convertir ondansetron en su sal de clorhidrato dihidratado. Entre las técnicas que se revelan aquí, está la siguiente. Ondansetron se suspende en una mezcla de 10:1 de etanol ragua. HCl 6 N se agregó lentamente a la suspensión a 10 °C. Después de 3 horas a esa temperatura la mezcla se filtró para obtener clorhidrato de ondansetron dihidratado.

Las sales de adición ácidas de ondansetron farmacéuticamente aceptables que se fabrican mediante el proceso de esta invención también pueden incorporarse en productos farmacéuticos para la administración a un paciente que necesita suprimir los vómitos. Esos productos farmacéuticos incluyen tabletas comprimidas, en las cuales se dispersa la sal de adición ácida de ondansetron en un vehículo farmacéutico. Los vehículos farmacéuticos contienen uno o más excipientes o coadyuvantes tales como diluyentes, por ejemplo celulosa microcristalina, lactosa, hidroxipropilmetil celulosa y similares; desintegradores, por ejemplo almidón gelatinizado , croscaramelosa de sodio, crospovidona, glicolato de almidón de sodio y similares; humectantes por ejemplo triacetina, glicerol y similares; colorantes, por ejemplo dióxido de titanio, amarillo de óxido de hierro o rojo de óxido de hierro; saborizantes y similares. Los productos farmacéuticos además incluyen soluciones orales en las cuales está disuelta la sal de ondansetron en _ un_ vehículo acuoso , - optativamente " " con' modificadores de la viscosidad, por ejemplo jarabe de maíz; agentes antimicrobianos, por ejemplo benzoato de sodio; agentes tampones, por ejemplo ácido cítrico y citrato de sodio; y agentes saborizantes por ejemplo saborizante de frutilla. Esos productos farmacéuticos además incluyen soluciones para inyecciones en las cuales está disuelto el ondansetron o la sal de ondansetron en un medio acuoso o aceitoso, optativamente con un agente antimicrobiano, y envasadas en un envase de una dosis o varias dosis.

Los materiales iniciales que se utilizan en el proceso de esta invención están disponibles de fuentes comerciales y/o son fácilmente accesibles mediante procedimientos sintéticos publicados. 1 , 2 , 3 , 9 -Tetrahidrocarbazol - 4 -ona (Ha) está comercialmente disponible en Ningbo Free Trade Zone Sinolite Industrial Co. Lted. (Ningbo, China) y Aryl SA (Buenos Aires, Argentina) . Generalmente, las 1 , 2 , 3 , 9-tetrahidrocarbazol-4-onas de la fórmula (II) pueden prepararse mediante reacciones que son conocidas en el arte. Uno de esos métodos es mediante la reacción de Mannich de una 1 , 2 , 3 , 9-tetrahidrocarbazol-4-ona de la fórmula (XV) con formaldehido y una amina secundaria de la fórmula HRxI^. Las 1 , 2 , 3 , 9-tetrahidrocarbazol-4-onas de la fórmula (XV) a su vez puede prepararse mediante el método que se describe en H. Iida et al, J. Org. Chem., 1980, 45, 2938-42, que por la presente se incorpora aquí como referencia en su totalidad. 2 -Metilimidazol está comercialmente disponible de una variedad de fuentes que incluyen Aldrich Chemical Company (2003-2004 cat . N° M5.085-0) y Merck (Darmstadt, Alemania) (Prod. N° 818964).

Habiendo así descrito la presente invención con referencia a ciertas realizaciones preferidas, ahora se la ilustrará adicionalmente con Ejemplos específicos que emplean el proceso. Se desea que la memoria descriptiva, que incluye los ejemplos, se considere ilustrativa exclusivamente, el alcance de la invención está determinado por las reivindicaciones que siguen a los Ej emplos .

EJEMPLOS General Clorhidrato de' " 3- [ (dimétilamino) metil] - 1, 2 , 3 , 9-tetrahidro-9-metil-4H-carbazol-4-ona se compró a Aryl SA. 2 -Metilmidazol se compró a Merck. Ambos materiales iniciales se utilizaron como se recibieron del proveedor. El agua y DMF estaban a nivel reactivo y se utilizaron como se recibieron. La pureza del producto se determinó mediante cromatografía de líquido de alto rendimiento de fase invertida utilizando las siguientes condiciones: Columna : Columna de fase invertida de Hypersyl BDS C-18 Eluyente : Tampón de fosfato a pH 3,5 en una mezcla de acetonitrilo y metanol Velocidad de fluj 1,2 mi min"1 Detección : Radiación ultravioleta, ?= 216 nm Temperatura de la 25°C Columna : Volumen de Inyecc 10 µ? Tiempo de Vuelta 50 min.

Preparación de 1 , 2 , 3 , 9-Tetrahidro- 9-metil-3- [ (2-metil- 1H- imidazol-l-il) metil] -4H-carbazol-4 -ona Clorhidrato, -de ^— 3 -'["(Dimetrlamino) m"et"i ] - 1 , 2 , 3 , 9 -tetráhidro- 9-metil-4H-carbazol-4-ona (10 g, 34 mmol) y 2-metilimidazol (16,8 g, 205 mmol, 6,0 equivalentes) se suspendieron en una mezcla de agua (75 mi) y dimetil formamida (37,5 mi) . La mezcla de la reacción se calentó a reflujo (102 °C- 103 °C) y se agitó durante otras 6 horas a esta temperatura. La mezcla de la reacción se enfrió a 5°C-10°C y se agitó durante media hora a esta temperatura. El ondansetron crudo precipitado se filtró y se lavó con agua fría (3x 90 mi) y se secó bajo vacío a 60°C para dar la base de ondansetron (9,68 g, 96,4% de rendimiento) con una pureza por HPLC del 98, 9%.

Ejemplo 2 Clorhidrato de 3- [ (Dimetilamino) metil] -1, 2 , 3 , 9-tetrahidro-9-metil-4H-carbazol-4-ona (12 kg, 41 mol) y 2 -metilimidazol (20,2 kg, 246 mol, 6 equivalentes) se suspendieron en una mezcla de agua (120 L) y DMF (30 L) . La mezcla de la reacción se calentó a reflujo ( 100 °C- 102 °C) y se agitó durante 5 horas a esta temperatura. La mezcla de la reacción se enfrió a 5°C-10°C y se agitó durante media hora . La base de ondansetron cruda precipitada se filtró y se lavó con agua fría (2x110 L) y se secó bajo vacío a 60°C para dar la base de ondansetron (10 kg, rendimiento del 83%) con .una pureza - -por - HPLC del 97; 3%. La impureza principal fue la exometileno carbazolona que ascendió al 2,6% de la mezcla de ondansetron cruda.

Recristalización de 1, 2, 3 , 9-Tetrahidro-9-metil-3- [ (2-metil-lH- imidazol-l-il) metil] -4H-carbazol-4 -ona Ejemplo 3 La mezcla de ondansetron cruda que se preparó como se describió en el Ejemplo 2 (11,7 g) se disolvió en metanol (468 mi) a 62°C.

La solución resultante se agitó sobre carbón vegetal (0,6 g) a 62 °C durante 15 minutos y luego el carbón vegetal se filtró. Una porción de 100 mi del metanol se destiló bajo presión reducida. La solución luego se enfrió a 0°C-5°C y se agitó durante una hora. Los cristales precipitados se filtraron y se lavaron dos veces con metanol (7,3 mi) frío (0°C-5°C). Los cristales se secaron bajo presión reducida a 65°C para dar ondansetron (rendimiento del 81%) con una pureza mediante HPLC del 99,6% y con una contaminación del 0,25% con la exometileno carbazolona.

Ejemplo 4 Ondansetron cristalizado que se preparó como se describió en el Ejemplo 3 (9,5 g) se disolvió en metanol (380 mi) a 62 °C. La solución se agitó_ sobre carbón vegetal a 62 °C "durante 15 minutos y luego el carbón vegetal se filtró. Una porción de 95 mi de metanol se destiló. La solución luego se enfrió a 0°C-5°C y se agitó durante una hora. Los cristales precipitados se filtraron y se lavaron dos veces con metanol (5,9 mi) frío (0°C-5°C) . Los cristales luego se secaron bajo presión reducida a 65 °C para dar ondansetron (rendimiento del 81%) con una pureza por HPLC del 99,9% y con un contenido de exometileno carbazolona del 0,03%.

Habiéndose entonces descrito la invención con respecto a ciertas realizaciones preferidas y habiéndola ilustrado con ejemplos, los expertos en el arte podrán apreciar las sustituciones y equivalentes que aunque no describen expresamente están enseñadas e inspiradas por la invención. Mientras esas sustituciones y equivalentes no se apartan del espíritu de la invención están dentro del alcance definido por las reivindicaciones siguientes.

Claims (35)

REIVINDICACIONES

1. Un proceso para preparar 1, 2 , 3 , 9-tetrahidro-9-metil-3- [ (2-metil -1H- imidazol - 1 - il ) metil] -4H-carbazol-4 -ona que comprende poner en contacto una 3- [ (dialquilamino) metil] - 1 , 2 , 3 , 9-tetrahidro-9-metil-4H-carbazol-4-ona de la fórmula (II) ? en) CH3 " o la sal de ella en donde los sustituyentes Rx y R2 se seleccionan independientemente de grupos alquilo lineales, ramificados y cíclicos de Ci-C6< y 2 -metilimidazol en un sistema de solvente que comprende los componentes agua y N,N-dimetilformamida . _ " " "

2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la 3-[ (dialquilamino) metil] -1,2,3, 9-tetrahidro-9-metil-4H-carbazol-4-ona de la fórmula (II) o una sal de ella es 3-[ (dime ilamino) metil] -1,2,3, 9- tetrahidro- 9 -metil -4H-carbazol -4 -ona .

3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la 3-[ (dialquilamino) metil] -1, 2,3, 9-tetrahidro-9-metil-4H-carbazol-4-ona de la fórmula (II) o una sal de ella es clorhidrato de 3- [ (dimetilamino) metil] -1,2,3, 9-tetrahidro-9-metil-4H-carbazol-4-ona .

4. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde del 10 al 40 por ciento del sistema de solvente es N, N-dimetilformamida que se determina mediante la comparación del volumen de los componentes solventes que se combinan para constituir el sistema de solvente.

5. El proceso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde del 20 al 33 por ciento del sistema de solvente es N, N-dimetilformamida que se determina mediante la comparación del volumen de los componentes solventes que se

6. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde del 50 al 90 por ciento del sistema de solvente es agua que se determina mediante la comparación del volumen de los componentes solventes que se combinan para constituir el sistema de solvente.

7. El proceso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde del 66 al 80 por ciento del sistema del solvente es agua que se determina mediante la comparación con el volumen de los componentes solventes que se combinan para constituir el sistema de solvente.

8. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el contacto ocurre agregando la 3- [ (dialquilamino) metil] -1 , 2 , 3 , 9-tetrahidro-9-metil-4H-carbazol-4-ona y 2 -metilimidazol al sistema de solvente que deriva en una mezcla heterogénea y calentando el sistema de solvente para formar una mezcla homogénea.

9. El proceso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el sistema de solvente se calienta a una temperatura de 95 °C a 110°C.

10. El proceso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde_e_l sistema de. solvente se-cariéñta a la" temperatura de reflujo.

11. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la 3-[ (dialquilamino) me il] -1,2,3, 9 -tetrahidro- 9-metil-4H-carbazol-4 -ona se pone en contacto con 2 a 6 equivalentes molares de 2-metilimidazol.

12. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la concentración de la 3 -[ (dialquilamino) metil] - 1 , 2 , 3 , 9- tetrahidro- 9-metil-4H-carbazol-4-ona es de 0,2 a 0,5 moles por litro del sistema de solvente.

13. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 que además comprende : a) separar la 1 , 2 , 3 , 9- tetrahidro-9-metil-3 - [ (2 -metil-lH- imidazol-1 - il ) metil] -4H-carbazol -4 -ona del sistema de solvente; b) formar una solución de la 1 , 2 , 3 , 9- tetrahidro- 9-metil-3 - [ (2 -metil-lH-imidazol-l-il)metil] -4H-carbazol-4-ona en un alcohol, c) poner en contacto la solución con un producto adsorbente, d) separar el producto adsorbente de la solución, y e) cristalizar 1, 2 , 3, 9-tetrahidro-9-metil-3- [ (2-metil-lH-imidazol- 1 -il ) met il] -4H-carbazol -4 -ona desde la solución.

14. El proceso de acuerdó- con la reivindicación - 13 , qué " "además comprende " epetir los pasos (a) - (e) .

15. El proceso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el alcohol es metanol .

16. El proceso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el producto adsorbente es carbón vegetal .

17. 1, 2, 3, 9-Tetrahidro-9-metil-3- [ (2-metil-lH-imidazol-l-il ) metil] -4H-carbazol-4-ona preparada mediante el proceso de acuerdo con la reivindicación 13.

18. Un producto de droga que comprende 1 , 2 , 3 , 9-tetrahidro-9-metil-3- [ (2-metil-lH-imidazol-l-il)metil] - 4H- carbazol -4 -ona de acuerdo con la reivindicación 17.

19. El producto de droga de acuerdo con la reivindicación 18 que es una tableta que desintegra oralmente.

20. 1,2,3, 9-Tetrahidro-9-metil-3- [ (2-metil-lH-imidazol-l-il) metil] -4H-carbazol-4-ona preparada mediante el proceso de acuerdo con la reivindicación 1.

21. Un "producto de droga que comprende 1 , 2 , 3 , 9-tetrahidro- 9-metil-3- [ (2-metil-lH-imidazol-l-il)metil] -4H-carbazol-4-ona de acuerdo con la reivindicación 20.

22. El producto de droga de acuerdo con la reivindicación 21, que es una tableta que se desintegra oralmente.

23, El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, que además comprende convertir la 1 , 2 , 3, 9-tetrahidro-9-metil-3- [ (2-metil-lH-imidazol-l-il)metil] -4H-carbazol -4-ona en una sal farmacéuticamente aceptable.

24. El proceso de acuerdo con la reivindicación 23, en donde la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de clorhidrato.

25. El proceso de acuerdo con la reivindicación 24, en donde la sal de clorhidrato es un dihidrato.

26. Clohidrato de 1 , 2 , 3 , 9 -Tetrahidro- 9 -metil -3 - [ (2 -metil -1H-imidazol-l-il) metil] -4H-carbazol-4-ona dihidratado preparado mediante el proceso de acuerdo con la reivindicación 25.

27. Un producto de droga que comprende clorhidrato de 1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3_- [ (2-,metil-lH-imidazol--l-il)metil]'-4H r=:: carbazol-4-ona dihidratado de acuerdo con la reivindicación 26.

28. El producto de droga de acuerdo con la reivindicación 27, que es una tableta comprimida que comprende 1, 2 , 3 , 9-tetrahidro-9-metil -3 - [ (2 -metil - lH-imidazol - 1- il) metil ] -4H-carbazol -4 -ona en un vehículo que comprende al menos un excipiente o coadyuvante.

29. El producto de droga de acuerdo con la reivindicación 27 que es una solución orla de 1,2 , 3 , 9-tetrahidro-9-metil-3- [ (2-metil-lH-imidazol-l-il) metil] -4H-carbazol-4-ona en un vehículo acuoso.

30. Un proceso para preparar 1 , 2 , 3 , 9 -tetrahidro-9-metil-3 - [ (2 -metil-lH-imidazol-l-il)metil] -4H-carbazol-4-ona que comprende: a) poner en contacto una 3- [ (dialquilaraino) metil] -1 , 2 , 3 , 9-tetrahidro-9-metil-4H-carbazol-4-ona de la fórmula (II) o una sal de ella en donde los sustituyentes Ri y R2 se seleccionan independientemente de grupos alquilo lineal, ramificado y cíclico de Ci-C6 y 2 -metilimidazol en un sistema de solvente ~- ;que;._;_~ comprende los ""'componentes ' agua y N,N-dimet i1 formamida , b) separar 1,2,3, 9-tetrahidro-9-metil-3- [ (2-metil-lH-imidazol-l-il)metil] -4H-carbazol-4-ona del sistema de solvente, c) formar una solución de la 1 , 2 , 3 , 9- tetrahidro- 9 -metil - 3 - [ (2 -metil-lH-imidazol-l-il)metil] -4H-carbazol-4-ona en metanol, d) poner en contacto la solución con carbón vegetal, e) separar el carbón vegetal de la solución, y f) cristalizar 1,2,3, 9-tetrahidro-9-metil-3- [ (2-metil-lH-imidazol-l-il)metil] -4H-carbazol-4-ona desde la solución.

31. Un proceso para preparar 1, 2 , 3 , 9-tetrahidro-9-metil-3- [ (2-metil-lH-imidazol-l-il)metil] -4H-carbazol-4-ona que comprende: a) formar una mezcla combinando en cualquier orden i) una 3 - [ (dialquilamino) metil] - 1 , 2 , 3 , 9- tetrahidro- 9-metil - 4H-carbazol-4-ona de la fórmula (II) o una sal de ella, en donde los sustituyentes Ri y R2 se seleccionan independientemente de grupos alquilo lineales, ramificados y cíclicos de Ci-Ce; ii) .de. -2 - a 6 -equivalentes -molares - de: 2-metÍlimidázol "con respecto a la 3- [ (dialquilamino) metil] - 1 , 2 , 3 , 9- tetrahidro-9- metil -4H- carbazol - -ona, una cantidad de ?,?-dimetilformamida, iv) agua en una cantidad de 2 a 4 veces la cantidad de N, - dimetilformamida basado en el volumen, en donde la cantidad total de agua y N, -dimetilformamida es de 2 a 5 litros por mol de la 3- [ (dialquilamino) met 1,2,3, 9 -tetrahidro- 9 -metil -4H- carbazol -4 -ona , b) calentar la mezcla a una temperatura de 95 °C a 110 °C durante un período de tiempo suficiente para convertir sustancialmente la 3- [ (dialquilamino) metil] -1,2,3, 9-tetrahidro-9-metil-4H-carbazol- 4-ona en 1, 2 , 3 , 9-tetrahidro-9-metil-3- [ (2-metil-lH-imidazol-l-il) metil] -4H-carbazol-4-ona, c) enfriar la mezcla para inducir la cristalización de la 1,2,3, 9-tetrahidro-9-metil-3- [ (2 -metil-lH- imidazol-1 - il ) metil ] -4H-carbazol-4-ona y d) separar la N, -dimetilformamida, agua y 2 -metilimidazol sin reaccionar de la 1, 2 , 3, 9- tetrahidro-9-metil-3- [ (2-metil-lH-imidazol-l-il) metil] -4H-carbazol-4-ona.

32. La 1, 2 , 3 , 9-tetrahidro-9-metil-3- [ (2-metil-lH-imidazol-l-il ) metil] -4H-carbazol-4-ona esencialmente libre de 9-metil-3-metilen- 1 , 2,3, 9-tetrahidro-4H-carbazol-4 -ona .

33. La 1, 2 , 3 , 9- tetrahidro-9-metil-3 - [ (2 -metil-lH-imidazol-1-il ) metil] - H-carbazol-4-ona de acuerdo con la reivindicación 32 que contiene el 1% o menos de 9-metil-3"-metilen-l, 2 , 3 , 9-tetrahidro-4H-carbazol-4 -ona como se determina mediante la comparación de las áreas integradas debajo la curva en el cromatograma obtenido mediante la cromatografía de líquido de alto rendimiento con detección de radiación ultravioleta a 216 nm.

34. La 1, 2 , 3 , 9-tetrahidro- 9-metil-3- [ (2 -metil-lH-imidazol-1-il ) metil] -4H-carbazol-4 -ona de acuerdo con la reivindicación 33 que contiene el 0,25% o menos de 9-metil-3 -metilen-1 , 2 , 3 , 9-tetrahidro-4H-carbazol-4-ona .

35. La 1, 2 , 3 , 9-tetrahidro-9-metil-3- [ (2-metil-lH-imidazol-l-il) metil] -4H-carbazol-4-ona de acuerdo con la reivindicación 34 que contiene un 0,25% o menos de 9-metil-3-metilen-l , 2 , 3 , 9-tetrahidro-4H-carbazol-4-ona .