MXPA04009841A - Nuevos peptidos y su aplicacion en terapeutica. - Google Patents
Nuevos peptidos y su aplicacion en terapeutica.Info
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Abstract
Peptido de un tamano comprendido entre 5 y 40 aminoacidos, originado a partir de una citoquina, en el cual al menos uno de sus aminoacidos comprende al menos uno de sus atomos separado por una distancia d de menos de 5 angstrom de un atomo del receptor correspondiente a dicha citoquina, el espaciamiento d es evaluado sobre la base de datos estructurales, sus derivados, compuestos inmunogenicos que los contienen, el uso de un peptido o derivado de peptido o compuesto inmunogenico para la preparacion de un medicamento curativo o preventivo dirigido al tratamiento o prevencion de enfermedades relacionadas con un exceso de citoquinas o con su presencia, o para el tratamiento de una enfermedad autoinmunologica; y composiciones farmaceuticas que contienen al menos un peptido o derivado de peptido o compuesto inmunogenico mencionados arriba, como ingrediente activo.
Description
NUEVOS PÉPTIDOS Y SU APLICACIÓN EN TERAPÉUTICA
La presente invención se refiere a nuevos péptidos y a su uso en terapéutica. La inmunización anti-citoquina activa es una estrategia de inmunoterapia activa desarrollada por Zagury y coinventores, que está basada particularmente en la solicitud de patente WO 92/22577. Esta idea fue tomada por varios grupos de científicos que habían publicado en publicaciones científicas internacionales, inmunizaciones activas contra toda la proteína IFNa, multimerizada mediante tratamiento con glutaraldehído (Gringeri y coautores, JAIDS 1999; 20:358-70), una proteína quimérica que consiste del acoplamiento de la proteína TNFa con un epítope T de ovoalbumina (Dalum y coautores, Nature Biotechnology, 1999; 17:666-69), contra toda la IL9, acoplada con KLH (Richard y coautores, PNAS, 2000; 97-767-72) o también toda la IL5 quimérica con un epítope T de la toxina del tétanos (Hertz y coautores, J. Immunol., 2001; 167:3792-99). Estas aproximaciones han confirmado la factibilidad de inmunizaciones anti-citoquina antologas, pero estos pocos éxitos oscurecen las pruebas no exitosas descritas por ciertos autores: algunas citoquinas no permiten obtener anticuerpos suficientemente protectores y clínicamente efectivos, y la misma citoquina preparada en una forma que es efectiva de una manera, no lo será en otra (Richard y coautores, PNAS, 2000; 97:767-72) Al tratar de explicar este fenómeno, el solicitante ha observado que hasta la fecha todos los autores han usado las citoquinas enteras (opcionalmente modificadas ligeramente), lo que conduce a dificultades, en particular en los siguientes niveles: — dilución de la potencia inmunogénica de los determinantes antigénicos de interés (para las respuestas B y T); — posible génesis de anticuerpos facilitadotes in vivo (respuesta B). Por consiguiente, sería conveniente tener antígenos disponibles, que hicieran posible obtener anticuerpos que sean suficientemente protectores frente a citoquinas, y que limiten su actividad. WO-A-98/51705 describe los péptidos de hRANTES MIP1a y ???1ß, comprendidos entre la segunda y la tercera cisteína de estas quimioquinas que unen el co-receptor CCR5. WO-A-98/34631 describe péptidos que se originan de las cadenas ? de los receptores de citoquina usados a fin de bloquear la unión de la citoquina o la activación del receptor. WO-A-94/01457 describe péptidos de IFNa usados como sustancias que llevan compuestos farmacéuticos. EP-A-0218531 describe péptidos de IL1 usados para la preparación de anticuerpos. Es por ello que uno de los objetivos de la presente solicitud está constituido por péptidos de un tamaño comprendido entre 5 y 40 aminoácidos, que se originan de una citoquina; caracterizados porque por lo menos uno de sus aminoácidos y, de preferencia, por lo menos dos de sus aminoácidos consecutivos, comprenden por lo menos uno de sus átomos separado por una distancia "d" de menos de 5 ángstrom de un átomo del receptor que corresponde a esa citoquina; siendo evaluada la separación d sobre la base de datos estructurales (por ejemplo, cristalografía o RMN) y, de preferencia, porque inducen anticuerpos que interactúan con la citoquina, con excepción de: — los péptidos comprendidos entre la segunda y la tercera cisteínas de MIP 1a y MIP 112. de hRANTES; y — los péptidos comprendidos entre los aminoácidos 123 y 140 de IFNa. Debido a su longitud, los péptidos de citoquina de acuerdo con la invención corresponden a un número limitado de epítopes de citoquina, en general a uno o dos epítopes de citoquina y, consecuentemente, están desprovistos de un número de otros epítopes que contienen. Por "citoquina" se quiere decir tanto las verdaderas citoquinas como las citoquinas quimioatractivas, también llamadas quimioquinas. Se prefieren las citoquinas humanas. Por "interactuar" se quiere decir que estos anticuerpos, por ejemplo, ya sea porque reconocen la proteína nativa, como se puede mostrar mediante una prueba inmunológica (ELISA, mancha Western), o debido a que bloquean la unión de la citoquina a su receptor, como se puede mostrar por una prueba de actividad biológica o una prueba de competencia bioquímica, tienen un efecto clínico benéfico in vivo.
Entre las citoquinas se pueden mencionar, por ejemplo: TGF ß, IL1 a, IL1 ß, vega, TNFa, IFNa y ?, IL 4, 5, 6, 10, 12, 13, 15, 18, 23, IP10, MIP 1a y 1ß, MCP1 y Rantes. Entre las citoquinas anteriores se prefieren TGF ß, IL1 ß, vega, TNFa, IFNa y ?, IL 4, 5, 6, 10, 12, 13, 15, 23, o cualquier combinación de algunas de estas citoquinas y, de manera bastante particular, IL1 ß, vega, TNFa, IL23 y IFNa, o cualquier combinación de algunas de esas citoquinas. Los péptidos de citoquina de acuerdo con la invención se originan o se derivan de una citoquina. Por "originar" se quiere decir que su secuencia de aminoácidos es idéntica a la de la citoquina. Por "derivar" se quiere decir que su secuencia de aminoácidos es casi idéntica a la de la citoquina, pero comprenden unas pocas diferencias, como se verá posteriormente. Por lo menos un aminoácido de los péptidos de citoquina de la invención, y de preferencia dos aminoácidos consecutivos, posee(n) uno de sus átomos separado por menos de 5 ángstrom de un átomo del receptor que corresponde a dicha citoquina. Ventajosamente está separado por menos de 4.5 ángstrom, en particular, está separado por 4 ángstrom y, muy particularmente, está separado por menos de 3.5 ángstrom, de un átomo del receptor que corresponde a la citoquina. En general, el átomo relacionado del aminoácido está situado en la cadena lateral del aminoácido. Bajo condiciones preferenciales para la implementación de la invención, dos, en particular tres y de preferencia cuatro aminoácidos consecutivos del péptido de citoquina, corresponden a este mismo criterio de separación. Esta separación se evalúa sobre la base de datos estructurales, por ejemplo, de cristalografía, o también mediante resonancia magnética nuclear, que produce resultados similares a las mediciones cristalográficas. Los péptidos de citoquina anteriores comprenden ventajosamente más de ocho, en particular más de diez, particularmente más de 12 y muy particularmente más de 15 aminoácidos. Bajo otras condiciones preferenciales de implementación de la invención, los péptidos de citoquina anteriores comprenden menos de 35, ventajosamente menos de 30, en particular menos de 25 y especialmente menos de 20 aminoácidos. En general, las secuencias más cortas corresponden a péptidos que contienen un solo grupo de por lo menos dos aminoácidos consecutivos, que comprenden por lo menos uno de sus átomos separado por medios de 5 ángstrom de un átomo del receptor que corresponde a la citoquina; mientras que las secuencias más largas corresponden, en general, a péptidos de acuerdo con la invención que contienen dos o incluso tres grupos o más de dichos aminoácidos consecutivos. De hecho, estos grupos pueden ser separados por varios aminoácidos, por ejemplo, 10 aminoácidos, como en el caso de IL1B. De los péptidos de citoquina anteriores, uno o más péptidos están particularmente retenidos, seleccionados de o que se originan de aquellos cuyos nombres vienen a continuación:
-HiMB (Interleukina 1beta humana) 1 -APVRSL CTL-10 (SEQ ID No. 1) 29-LHLQGQDMEQQ-39 (SEQ ID No. 2) 123-STSQAENMPV-132 (SEQ ID No. 3) -hvEGF (Factor de crecimiento endotelial vascular humano) 73-IMRIKPHQGQHIGEMS-88 (SEQ ID No.4) --hTNFa (Factor alfa de Necrosis Tumoral Humana) 20-PQ AE GQ LQW LN RRAN AL LANG VE LRDNQLVVP SE G -54 (SEQ ID No. 5) 80-ISRIAVSYQTKV LLS-95 (SEQ ID No. 6) 124-FQLEKGDRLSAEINR-138 (SEQ ID No. 7) -hlFNy (Interferón gamma humano) 1 - MQDPYVKEAE LKKYFNAGHSDVADNGTLFLGILKN-36 (SEQ ID No. 8) 118-MAELSPAA TGKRKRS-133 (SEQ ID No. 9 -hlL10 (Interleukina 10 humana) 20-PNMLRDLRDAFSRVKTFFQMKDQLDNLLLKE-50 (SEQ ID No. 10) -hlL4 (Interleuquina 4 humana 5-ITLQEI IKTLNSL-17 (SEQ ID No. 11) 70-AQQFHRHKQLIRFLKRLDRNLWGLAG-95 (SEQ ID No.
- lL12p40 (Interleukina 12 humana, sub-unidad p40) 80-LLLHK EDGIWSTDILKDQKEPKNKTFLRCE-110 (SEQ ID No. 13) 135-KSSRGSSDPQG-145 (SEQ ID No. 14) -hll_18 (Interleukina humana 18) 1 - YFGKLESKLSVIRNLNDQVLFIDQGNRPLFEDMTD-35 (SEQ ID No. 15) 68-CEKISTLSCEN-78 (SEQ ID No. 16) 141-EDELGDRSIMFTVQNED-157 (SEQ ID No. 17) h I L 5 (Interleuquina 5 humana ) 1 -IPTSALVKETLALLSTHRTLLIANET-26 (SEQ ID No. 19) 96-LQEFLGVMNTEWI-108 (SEQ ID No. 20) hTGFB2 (Factor beta de crecimiento transformador humano, tipo 2) 25-KRDLGWKWIHE-35 (SEQ ID No. 21) 87-TILYYIGKT KIEQ-100 (SEQ ID No. 22) -hlL15 (Interleuquina 15 humana) I -ANWVNVISDLKKI-13 (SEQ ID No. 23) 74-SS GNVTESGCKECEELEKK IKEFLQSFVHIVQMF-111 (SEQ ID No. 24) -hlL6 (Interleuquina 6 humana) 28-KQIRYILDGISA-39 (SEQ ID No. 25) I I 4-RAVQMSTKVLIQFLQKKAKNLDAITTPDPTTNASLL-149 (SEQ ID No. 26) -hMIPIa (proteína alfa inflamatoria de macrófago humana) 51 -ADPSEEWVQKYVSDLELSA-69 (SEQ ID No.27) -hMIPIIJ (proteína beta inflamatoria de macrófago humana) 52-ADPSESWVQEYVYDLELN-69 (SEQ ID No. 28) -ML13 (Interleuquina 13 humana) 8-TALRELIEEL-17 (SEQ ID No.29) 57-CSAIEKTQRMLSGFCPHKVSAGQFSS-82 (SEQ ID No. h-IL23 (Interleuquina 23 humana) 52-GHMDLREEGDEETT-65 (SEQ ID No. 31) 115-LLPDS VGQLHASLLGLSQ-133 (SEQ ID No. 160-LLRFKILRSLQAFVAVAARV-179 (SEQ ID No. -hRANTES (Célula T normal regulada por activación, expresada, humana) 51 - ANPEKKWVREYINSLEMS-68 (SEQ ID No. 34) -hlFNa (Interferón alfa humano) 2-RRTL LLAQMRK-23 (SEQ ID No. 35) 95-LEACVIQGVGVTETPLMKEDSILAVRK-121 (SEQ ID No. 36)
Las secuencias precedentes fueron seleccionadas de las citoquinas que participan en el desarrollo de enfermedades humanas, debido a su papel en la respuesta inflamatoria o en la respuesta inmunológica específica. Los siguientes péptidos son retenidos de manera bastante particular: — 123-STSQAENMPV-132, de hlL1 ß, — 73-IMRIKPHQGQHIGE S de hvEGF, — 20-PQAEGQLQWLNRRANALLANGVELRDNQLVVPSEG-54 de hTNFoc, — 1 - MQDPYVKEAENLKKYFNAGHSDVADNGTLFLGILKN-36 de hlFNy,
— 20-PNMLRDLRDAFSRVKTFFQMKDQLDNLLLKE-50 de hll_10,
— 70-AQQFHRHKQLIRFLKRLDRNLWGLAG-95 de hlL4, — 1-YFGKLESKLSVIRNLNDQVLFIDQGNRPLFEDMTD-35 de hlL18,
— 52-GHMDLREEGDEETT-65, 115-LLPDSPVGQLHASLLGLSQ-133 ó 160-LLRFKILRSLQAFVAVAARV-179 de hlL23. Como lo saben las personas expertas en la técnica de la inmunología, son posibles modificaciones de las cadenas de péptido naturales, sin modificar por ello la naturaleza de las propiedades inmunológicas de los péptidos inmunogénicos. Por lo tanto, también se pueden mencionar aquí los derivados de péptidos de citoquína que son altamente homólogos de estas secuencias naturales, por ejemplo, que tienen más de 50 por ciento de homología, en particular, más de 70 por ciento de homología y, de preferencia, más de 80 por ciento de homología, o incluso más de 90 por ciento de homología, con el péptido natural correspondiente, al mismo tiempo que se retienen las propiedades inmunológicas de este sitio epitópico del péptido natural. Su zona de homología puede variar de 5 a 40 residuos, por ejemplo, de 8 a 40 residuos, o también de 8 a 35 residuos, de preferencia de 10 a 35 residuos, pero también de 12 a 35 residuos, principalmente de 12 a 30 residuos, en particular, de 15 a 30 residuos; y de manera bastante particular, de 15 a 25 residuos. Los derivados de péptido de citoquina pueden contener residuos modificados, a condición de que las modificaciones no reduzcan apreciablemente la inmunogenicidad, ya sea añadiendo radicales químicos (metilo, acetilo, etc.), o bien mediante modificación estereoquímica (uso de aminoácidos de la serie D). Al igual que los péptidos de citoquina, los derivados de los péptidos de citoquina inducen anticuerpos que interactúan con la citoquina. Los derivados de péptido de citoquina, de acuerdo con la invención, pueden comprender una o más modificaciones en los aminoácidos de los que están constituidos, tales como omisiones, reemplazos, adiciones o funcionalizaciones (tales como la acilación), de uno o más aminoácidos, en la medida que estas modificaciones quedan dentro del marco arriba especificado (caracteres inmunológicos) . Por ejemplo, en general, el reemplazo de un residuo leucina por un residuo isoleucina no modifica dichas propiedades; las modificaciones en general deben implicar menos del 40 por ciento de los aminoácidos, en particular menos de 30 por ciento, de preferencia menos de 20 por ciento y, de manera muy particular, menos de 10 por ciento de los aminoácidos del péptido natural. Es importante que los anticuerpos inducidos por los péptidos modificados sean activos frente a la citoquina natural. Estas modificaciones están dentro del alcance de una persona experta en la materia, quien puede verificar la incidencia de las modificaciones mediante simples pruebas. La inmunogenicidad de dichos derivados modificados puede ser evaluada mediante ELISA después de la inmunización de ratones, siendo el antígeno probado mediante ELISA la citoquina entera o el péptido de citoquina inmunizante, o bien mediante pruebas de bloqueo de la ligadura citoquina-receptor. Las posibles modificaciones afectan de preferencia menos de 8 aminoácidos, ventajosamente menos de 6 aminoácidos, en particular menos de cuatro aminoácidos y, especialmente, tres aminoácidos o menos, por ejemplo, dos aminoácidos o un solo aminoácido. También es un objetivo de la invención un compuesto caracterizado porque contiene por lo menos un péptido de citoquina o un derivado de péptido de citoquina, como fueron mencionados más arriba. Dicho compuesto puede comprender repeticiones idénticas de péptido/derivado, o diferentes combinaciones de péptido/derivado, ya sea en forma lineal o en forma de una estructura de candelabro, o acoplamientos mixtos con proteínas portadoras. Dicho compuesto también puede estar presente en forma ciclizada. De tal manera, los péptidos de citoquina o los derivados de péptido de citoquina de acuerdo con la invención, por ejemplo, se pueden insertar en secuencias más largas de aminoácidos, que proveen en particular mejor conformación, o combinados con epítopes T exógenos (ya sea para inmunizaciones proteínicas o con ADN). Ventajosamente pueden estar asociados, de una manera covalente, con proteínas portadoras, tales como, por ejemplo, KLH. Como se observó, los péptidos de citoquina de acuerdo con la invención corresponden, en general, a un número pequeño de epítopes de citoquina. Principalmente cuando son insertados, combinados o asociados, los compuestos anteriores no comprenden otros epítopes de la citoquina. Se pueden incluir estos péptidos de citoquina o derivados de citoquina en cualquier secuencia de proteína que no comprende homología con otros epítopes de la citoquina natural. Por ejemplo, pueden ser sitios que unen el receptor, a cuyos extremos se añade simplemente una cisteína, a fin de conferir una estructura cíclica en el péptido. Otro ejemplo es un péptido rodeado por secuencias de epítopes T de la toxina del tétanos. Otro ejemplo más puede comprender un péptido que corresponde a la secuencia del sitio de unión al receptor, pero donde ciertos aminoácidos están reemplazados por sus isómeros de la serie D, a fin de evitar su efecto agonista. De hecho, puede ser ventajoso opcionalmente usar derivados de péptido que no tengan actividad agonista sobre el receptor, de modo que el inmunógeno no interfiera con la respuesta inmunológica. A fin de incrementar la respuesta inmunológica, estos péptidos de citoquina o derivados de citoquina pueden ser acoplados a proteínas portadoras. Los métodos de acoplamiento y la proteína portadora considerada pueden ser diferentes, de acuerdo con el péptido de destino: por ejemplo, puede ser una proteína hemocianina de lapa ojo de cerradura (KLH, acrónimo por su designación en inglés (Keyhole Limpet Hemocyanin) y toxoide de tétanos (TT), conjugados a los péptidos mediante métodos químicos bien conocidos por las personas con experiencia en la técnica, tales como los de acoplamiento de carbodümida, glutaraldehído o bencidina bis-dinitrogenada. Se puede facilitar la realización de estos acoplamientos mediante la adición o la incorporación de aminoácidos en la secuencia, tales como, por ejemplo, Usinas, histidinas, tirosinas o cisteínas. Tales compuestos de péptido, acoplados a un epítope T exógeno (que se origina de Plasmodium falciparum, KLH, etc.), ya sea química o genéticamente, también quedan dentro del alcance de la invención. También se pueden ¡mplementar acoplamientos de red, del tipo candelabro, o a moléculas tales como transferían o ferritína, a fin de estimular de manera efectiva la respuesta inmunológica. Los péptidos de acuerdo con la invención pueden ser producidos, en particular, mediante síntesis química o ingeniería genética, o mediante cualquier otro método adecuado. La síntesis de péptidos cíclicos, injertando, cuando sea necesario, uno o más aminoácidos al final de la cadena, como cisternas, a fin de crear un puente disulfuro, posibilita recuperar parte de la estructura secundaria que poseen estos fragmentos de péptido en la estructura tridimensional de la proteína. Los péptidos de citoquina, los derivados de citoquina y sus compuestos de acuerdo con la invención poseen propiedades farmacológicas muy útiles. En particular están dotados de propiedades anti-citoquina notables. De hecho, son inmunógenos y capaces de generar, en un sujeto, anticuerpos que reconozcan la citoquina natural. Estos péptidos no contienen los otros numerosos epítopes que se originan de la citoquina a la que corresponden. Estas propiedades están ilustradas más adelante, en la parte experimental. Justifican el uso de los péptidos descritos arriba, como medicamentos. El hecho de estar limitados a esos péptidos, cerca del sitio de unión al receptor, a la exclusión de los demás epítopes de citoquina, en particular provee la ventaja de limitar la generación de anticuerpos, facilitando o potenciando la actividad de la citoquina. Además, hacen posible incrementar la calidad de la inmunización anticitoquina ya que el número de determinantes antigénicas de destino es limitado. Esta es la razón de que un objetivo de la invención sea también los medicamentos caracterizados porque están constituidos por péptidos de citoquina o derivados de citoquina o compuestos de citoquina como los definidos arriba; es decir, péptidos de citoquina o derivados de citoquina o compuestos ¡nmunogénicos como los definidos arriba, o comprendidos entre la segunda y la tercera cisteína de h RANTES, o comprendidos entre los aminoácidos 123 y 140 de IFNa, para su uso en un método de tratamiento terapéutico del cuerpo humano o animal, así como el uso de dicho péptido de citoquina o derivado de citoquina o compuesto inmunogénico para la preparación de un medicamento curativo o preventivo para el tratamiento o la prevención de enfermedades ligadas a un exceso de citoquinas o a la presencia de citoquinas. Los medicamentos de acuerdo con la presente invención son usados, por ejemplo, tanto en el tratamiento curativo como en el tratamiento preventivo de enfermedades relacionadas con la desregulación del sistema inmunológico, que implica el exceso de producción de citoquinas, tales como, por ejemplo, las enfermedades auto-inmunológicas (incluyendo, entre otras, esclerosis múltiple, poliartritis reumatoide, psoriasis, diabetes auto-inmunológica, lupus), alergia o asma, cánceres o SIDA. Así, está claro que combatir IL1B o TNFot puede ser útil en poliartritis reumatoide; combatir IFNy, IL18, IL23 o IL12 puede ser útil contra esclerosis múltiple o contra diabetes autoinmunológica; combatir I L 10 o vEGF puede ser útil contra la alergia o el asma; combatir IL10 o vEGF puede ser útil contra ciertos cánceres. Más en general, las desregulaciones de Th1/Th2, que rigen la propia respuesta inmunológica, y que de una manera estándar hacen que intervengan IL12, IL2, IL4, IL6, IL10, IL13, IFNy, TNFa, pueden beneficiarse de un reajuste en el equilibrio mediante inmunización activa. Estos son únicamente algunos ejemplos; y también es un objetivo de la invención cualquier tratamiento del cuerpo humano, basado en la inmunización activa (ADN o péptido), que involucra las secuencias de péptidos mencionadas arriba, con exclusión de los demás epítopes de citoquina. Estas secuencias pueden ser modificadas según se indica en la presente descripción, y se llevan a cabo inmunizaciones de ADN mediante simple translación del código genético. Se puede evaluar la respuesta inmunológica humoral mediante pruebas ELISA o pruebas que muestren la inhibición de la unión de citoquina natural a su receptor. Se puede evaluar la respuesta de la célula en presencia de pruebas de proliferación de células, frente al péptido usado. Los ingredientes activos inmunogénicos de acuerdo con la invención pueden ser usados de la siguiente manera: Se administra a un paciente un péptido de citoquina o un derivado de citoquina o un compuesto inmunogénico de acuerdo con la presente invención, a un paciente; por ejemplo, mediante una ruta subcutánea o intramuscular, en una cantidad suficiente para que sea efectivo a un nivel terapéutico, a un sujeto que necesite de dicho tratamiento. La dosis administrada, por ejemplo, puede variar de 1 a 1000 pg, en particular de 10 a 500 pg, mediante ruta subcutánea, una vez por mes, a una vez por trimestre; luego periódicamente, como una función de la cuenta de anticuerpos en el suero inducido, por ejemplo, cada 2 a 6 meses. En la misma preparación se pueden administrar dos o más moléculas inmunogénicas diferentes, a fin de inducir anticuerpos que neutralicen todos los sitios funcionales dañinos, en caso de que una sola molécula inmunogénica no lleve todos los sitios activos de la citoquina producida en exceso, que deben ser neutralizados. También es un objetivo de la invención las composiciones farmacéuticas, en particular las vacunas que contienen por lo menos un péptido de citoquina o un derivado de citoquina o un compuesto inmunogénico, mencionados arriba, como ingrediente activo. Como medicamentos se puede incorporar un péptido de citoquina o un derivado de citoquina o un compuesto inmunogénico, en composiciones farmacéuticas destinadas a cualquier ruta estándar para uso en el campo de las vacunas, en particular mediante ruta subcutánea, mediante ruta intramuscular por ruta intravenosa o por ruta oral. Puede efectuarse la administración en una sola dosis o se puede repetir una o más veces después de un determinado periodo de tiempo. Esta es la razón de que también sea un objetivo de la presente invención una composición farmacéutica curativa o preventiva, caracterizada porque comprende, como ingrediente activo, uno o más péptidos de citoquina o derivados de citoquina o compuestos inmunógenos que son nuevos o que están comprendidos entre los aminoácidos 123 y 140 de IFNa, como se los definió más arriba. Se puede acondicionar el agente inmunogénico solo o mezclado con un excipiente o una mezcla de excipientes farmacéuticamente aceptables, como un adyuvante. Más particularmente, es un objetivo de la presente solicitud una vacuna que contiene como inmunógeno un péptido de citoquina o un derivado de citoquina o un compuesto inmunogénico, como fueron mencionados más atrás.
También es un objetivo de la presente invención un proceso para preparar una composición descrita arriba, caracterizada porque, de acuerdo con métodos conocidos per se, se mezcla el ingrediente activo o los ingredientes activos con excipientes aceptables, en particular con excipientes farmacéuticamente aceptables. La administración a un paciente de un péptido de citoquina o de un derivado de citoquina o de un compuesto inmunogénico de acuerdo con la invención corresponde a una inmunoterapia activa. También puede ser útil efectuar inmunoterapia pasiva, es decir, proveer directamente a un paciente los anticuerpos que necesita. Se pueden empacar las preparaciones de vacuna para la ruta intranasal en forma de un gel con Carbopol como excipiente; las gotas nasales o rocío nasal; y para la ruta oral, en forma de cápsulas gastrorresistentes, tabletas revestidas con azúcar o gránulos gastrorresistentes. En el caso de la vacuna de ADN administrada por vía sistémica o mucosal, la presentación galénica del plásmido puede ser una suspensión en un líquido fisiológico como PBS (salina regulada con fosfato = PBS). Los plásmidos pueden ser encerrados en microesferas de polímero biodegradable (PLG, PLA, PCL) y administrados en cápsulas gastrorresistentes para ingestión (vía oral). El ADN también puede ser expresado en un vector vivo bacteriano del tipo Salmonella o de tipo viral; en adenovirus o virus de viruela. Finalmente, un objetivo de la presente solicitud es un proceso para inmunización activa de pacientes, caracterizado porque como inmunógeno, se usa un péptido de citoquina o un derivado de citoquina o un compuesto inmunogénico, como se definió anteriormente, ventajosamente asociado con un adyuvante de inmunidad mineral, oleoso o sintético. Las inmunizaciones pueden hacerse en una forma estándar en particular mediante péptidos o compuestos inmunogénicos como conjugados, preferiblemente en presencia de un adyuvante, por ejemplo ISA 51 o Alum. Las inmunizaciones pueden estar basadas en ADN (secuencias homologas a los sitios de unión, combinadas con epítopes T exógenos) usando ADN simple o un vector de expresión que contiene un promotor adaptado como por ejemplo pCR3.1. Los ADN administrados pueden ser protegidos contra las nucleasas mediante el uso de radicales apropiados (CpG etc.). En particular una inmunización inicial de ADN puede ser seguida por potenciadores estándar usando los compuestos de péptido. Las condiciones preferenciales para la implementación de los péptidos descritos anteriormente también se aplican a los otros objetivos de la invención referidos anteriormente. La figura 1 y figura 2, la cual es una ampliación de la figura 1, representan la estructura cristalográfica del péptido originado a partir de IL10 en contacto con su receptor. La citoquina IL10 (a la izquierda) puede ser vista en contacto con su receptor (a la derecha). En la figura 2, puede observarse que los aminoácidos marcados en negro están separados por menos de 4 ángstrom (d = línea punteada entre dos puntos negros). Ellos corresponden, de abajo hacia arriba, a los pares: 192IL10R serina frente a 28IL10 ácido aspártico (3.18 ángstrom), 100IL10R ácido aspártico y 101IL10R ácido glutámico frente a 34IL10 Usina (3.83 ángstrom y 3.84 ángstrom), y 94IL10R asparagina frente a 39IL10 metionina (3.70 ángstrom). Para cada aminoácido se determinó un punto central como centro bárico del carbono alfa del aminoácido considerado, el extremo de la cadena lateral y un tercer punto escogido como el más alejado respecto a los dos precedentes, en la cadena lateral. La distancia d medida es la distancia que separa los puntos centrales de los aminoácidos, respectivamente, de la citoquina y su receptor. Las distancias pueden definirse, evidentemente, usando otros métodos usuales. Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención.
EJEMPLO 1:
Se sintetizó el péptido KLHLQGQDMEQQ (SEQ ID No. 37) a partir de la secuencia de I L 1 ß humana, se añadió el residuo K a la secuencia natural con el fin de permitir la unión con KLH por acoplamiento usando glutaraldehído.
Se inmunizaron cinco ratones en presencia de adyuvante ISA51. Para la primera inyección, efectuada en el día 0, se prepara una emulsión de 40 µg de inmunógeno en una cantidad de ISA51 suficiente para preparar 100 µ?_ de emulsión. Para el refuerzo en los días 21 y 40, se prepara 100 µ?_ de emulsión, que contiene 20 pg de inmunógeno. Cuatro ratones fueron inmunizados paralelamente como controles, con KLH en el mismo adyuvante. En el día 60, se tomó suero y se realizaron pruebas ELISA con la citoquina natural con el fin de revelar la presencia de anticuerpos. La absorbencia promedio obtenida para cada ratón se presenta en la tabla siguiente:
La existencia de anticuerpos que neutralizan la citoquina activa fue evaluada como sigue: 20 unidades de citoquina natural I L 1 ß son preincubadas con suero de ratón (inmunizado o de control) diluido desde 1/100avo hasta 1/2000avo durante dos horas a 37°C. Luego se añade todo a células EL4, con 50,000 células por microconcavidad. La producción de IL2 se evalúa después de 24 horas en el sobrenadante mediante una prueba ELISA de emparedado (R&D Diagnostics). El porcentaje de inhibición de la producción de IL2 indica el porcentaje de neutralización de la I L 1 ß.
Como puede verse, las respuestas se observan en los ratones inmunizados, pero no en los controles.
EJEMPLO 2:
Se inmunizaron 5 ratones con el péptido sintético originado a partir de vEGF humano: KPHQGQHIGEMS. (SEQ ID. No. 38). Esta péptido fue acoplado a la proteína portadora KLH mediante reacción con glutaraldehído. Después de la inmunización bajo las mismas condiciones que en el Ejemplo 1, se toma suero el día 60 y se realizan pruebas ELISA con la citoquina natural con el fin de revelar la presencia de anticuerpos. La absorbencia promedio obtenida para cada ratón se presenta en la tabla siguiente:
EJEMPLO 3:
inmunizaron 5 ratones con el péptido sintético originado a partir de TNFa humano, que es
KYQAEGQLQWL RRANALLANG VELRDNQL. (SEQ ID No. 39). Este péptido fue acoplado con la proteína portadora KLH mediante una reacción con diazobencidina. Los residuos K e Y fueron añadidos a la secuencia natural con el fin de permitir la unión con la KLH mediante acoplamiento usando glutaraldehído. Después de la inmunización bajo las mismas condiciones del Ejemplo 1, se toma suero el día 60 y se realizan las pruebas ELISA con la citoquina natural con el fin de revelar la presencia de anticuerpos. La absorbencia promedio obtenida para cada ratón se presenta en la tabla siguiente:
La existencia de anticuerpos que neutralizaron la citoquina natural fue evaluada como sigue: 50 unidades de citoquina natural de TNFa son preincubadas con suero de ratón (inmunizado o de control), diluido a 1/200avo durante 2 horas a 37°C. Luego el total es añadido a células L929, con 25.000 células por microconcavidad. Se evalúa la lisis de las células después de 24 horas mediante teñido con naftol negro azulado (Sígma). El porcentaje de inhibición de la lisis indica el porcentaje de neutralización de TNFa, y como puede verse, se observan respuestas para los ratones inmunizados pero no para los controles.
Ratón 1 2 3 4 5 Promedio
Péptido 88% 12% 93% 36% 79% 61%
Control 5% 6% 14% 5% 1% 6%
EJEMPLO 4:
Se inmunizaron 5 ratones con el péptido originado de IFNy humano, el cual es: KKYFNAGHSDVADNGTLFLGILKN (SEQ ID No. 40). Este péptido fue sintetizado químicamente en la forma de MAPS, Este péptido MAPS fue acoplado entonces a la proteína portadora Toxoide Tetánico mediante reacción con glutaraldehído. Después de la inmunización bajo las mismas condiciones que en el Ejemplo 1, se tomó suero el día 60 y se realizaron las pruebas ELISA con la citoquina natural con el fin de revelar la presencia de anticuerpos. La absorbencia promedio obtenida para cada ratón se presenta en la tabla siguiente:
La existencia de anticuerpos que neutralizan la citoquina natural fue evaluada como sigue: Se preincubaron 100 unidades de citoquina natural con suero de ratón (inmunizado o control) diluido hasta 1/250avo. durante 2 horas a 37°C. El total es añadido entonces a las células RAW 264.7 con 300,000 células colocadas en concavidades de 2 mL. La expresión de CMH clase II en las células es evaluada por medio de citometría de flujo después de 24 horas, marcando con anticuerpos anti-CMH clase II, acoplados con f luoresceína. El porcentaje de inhibición de la expresión de CMH clase II indica el porcentaje de neutralización de IFNy, y como puede verse, se observaron inhibiciones para los ratones inmunizados pero no para los controles. El umbral de significancia para estos experimentos es 30%.
EJEMPLO 5:
Se inmunizaron 5 ratones con el péptido originado a partir de I L 10 humano, el cual es: DECNMLRDLRDAFSRVKTFFQMKDQLDNC (SEQ. ID No. 41). Este péptido fue sintetizado químicamente, y se añadió una cisteína a cada extremo con el fin de formar un péptido cíclico. Este péptido fue acoplado entonces con la proteína portadora KLH mediante reacción con carbodiimida. El residuo DE también fue añadido a la secuencia natural con el fin de permitir la unión con KLH mediante reacción con carbodiimida. Después de la inmunización bajo las mismas condiciones que en el Ejemplo 1, se tomó suero el día 60 y se llevaron a cabo pruebas ELISA con la citoquina natural con el fin de revelar la presencia de anticuerpos. La absorbencia promedio obtenida para cada ratón se presenta en la tabla siguiente:
EJEMPLO 6:
Se inmunizaron 5 ratones con el péptido correspondiente a IL4 humana, que es: KQLI RFLKRLDRNLWGLAG (SEQ ID NO. 42). Este péptido fue acoplado con la proteína portadora KLH mediante reacción con glutaraldehído. Después de la inmunización bajo las mismas condiciones del Ejemplo 1, se tomó suero el día 60 y se realizaron pruebas ELISA con la citoquina natural con el fin de revelar la presencia de anticuerpos. La absorbencia promedio obtenida para cada ratón se presenta en la tabla siguiente:
Ratón 1 2 3 4 5 Promedio
Péptido 1.06 1.25 0.95 0.87 1.24 1.07
Control 0.34 0.09 0.26 0.16 0.12 0.19
EJEMPLO 7: Se inmunizaron cinco ratones con el péptido originado a partir de IL12p40 humana, que es:
KKEDGIWSTDILKDQ EPKNKTFLRCE (SEQ ID No. 4E) Este péptido fue acoplado con la proteína portadora del toxoide tetánico mediante reacción con bencidina bis-dinitrogenada (diazo). Después de la inmunización bajo las mismas condiciones del Ejemplo 1, se toma suero el día 60 y se realizan pruebas ELISA con la citoquina natural con el fin de revelar la presencia de anticuerpos. La absorbencia promedio obtenida para cada ratón se presenta en la tabla siguiente:
EJEMPLO 8:
Se inmunizaron cinco ratones con el péptido originado a partir de IL18 humana, que es: KYFGKLESKLSVIRNLNDQVLFID (SEQ ID No. 44) Este péptido fue acoplado con la proteína portadora KLH mediante reacción con glutaraldehído. El residuo K fue añadido a la secuencia natural con el fin de permitir la unión con la KLH mediante acoplamiento usando glutaraldehído. Después de la inmunización bajo las mismas condiciones del Ejemplo 1, se toma suero el día 60 y se realizan pruebas ELISA con la citoquina natural con el fin de revelar la presencia de anticuerpos. La absorbencia promedio obtenida para cada ratón se presenta en la tabla siguiente:
EJEMPLO 9:
Se inmunizaron 5 ratones con el péptido sintético originado a partir de IP10 humana, que es: KKKGEKRCLNPESKA (SEQ. ID No. 45). Este péptido fue acoplado con la proteína portadora Toxoide Tetánico mediante reacción con glutaraldehído. Los tres residuos K presentes en la secuencia natural permiten el enlace con la KLH mediante acoplamiento usando glutaraldehído. Después de la inmunización bajo las mismas condiciones que en el Ejemplo 1, se toma suero el día 60 y se realizan pruebas ELISA con la citoquina natural con el fin de revelar la presencia de anticuerpos. La absorbencia promedio obtenida para cada ratón se presenta en la tabla siguiente:
EJEMPLO 10:
Se inmunizaron cinco ratones con el péptido correspondiente a IL5 humana, que es: KLQEFLGVMNTEWI (SEQ. ID No. 46). Este péptido fue acoplado con la proteína portadora KLH mediante reacción con glutaraldehído. El residuo K fue añadido a la secuencia natural con el fin de permitir el enlace con la KLH mediante acople usando glutaraldehído. Después de la inmunización bajo las mismas condiciones que en el Ejemplo 1, se toma suero el día 60 y se realizan pruebas ELISA con la citoquina natural con el fin de revelar la presencia de anticuerpos. La absorbencia promedio obtenida para cada ratón se presenta en la tabla siguiente:
EJEMPLO 11:
Se inmunizaron cinco ratones con el péptido correspondiente a TGFB2 humana, que es: DTILYYIGKTPKIE (SEQ. ID No. 47). Este péptido fue acoplado con la proteína portadora KLH mediante reacción con carbodiimida. El residuo D fue añadido a la secuencia natural con el fin obtener una unión mediante acoplamiento. Después de la inmunización bajo las mismas condiciones que en el Ejemplo 1, se toma suero el día 60 y se realizan pruebas ELISA con la citoquina natural con el fin de revelar la presencia de anticuerpos. La absorbencia promedio obtenida para cada ratón se presenta en la tabla siguiente:
EJEMPLO 12:
Se inmunizaron cinco ratones con el péptido correspondiente a IL6 humana, que es: KQIRYILDGISA (SEQ. ID No. 25). Este péptido fue acoplado con la proteína portadora TT mediante reacción con bencidina bis-dinitrogenada (diazo). Después de la inmunización bajo las mismas condiciones que en el Ejemplo 1, se toma suero el día 60 y se realizan pruebas ELISA con la citoquina natural con el fin de revelar la presencia de anticuerpos.
La absorbencia promedio obtenida para cada ratón se presenta en la tabla siguiente:
EJEMPLO 13
El ADN correspondiente a los péptidos 1 -APVRSLNCTL-10
(GCACCTGTACGATCACTGAACTGCACGCTC) (SEQ ID No. 48), 29 LHLQGQDMEQQ-39 (CTCCACCTCCAGGGACAGGATATGGAGC AACAA) (SEQ ID No. 49) y 123-STSQAENMPV- 32 (AGCACCTCTCAAGCAGAAAACATGCCCGTC) (SEQ ID No. 50) de 1L1B fueron sintetizados y son separados de los epítopes T de la toxina tetánica: AQYIDANSKFIGITEL (SEQ ID No. 55) (CAGTACATCAAGGCTAACTCCAAGTTCATCGGTATCACTGAGCTG) (SEQ ID No. 51 y la KLH: VDTVVRKNVDSL (GTTGACACCACCAGAAAAAATGTTGACTCCCTT) (SEQ ID No. 52), mediante espaciadores GYG (GGCTACGGC) SEQ ID. No. 54). La secuencia de nucleótidos final es como sigue: GTTGACACCACCAGAAAAAATGTTGACTCCCTTGGCTACGGCGCACCT GTACGATCACTGAACTGCACGCTCGGCTACGGCGTTGACACCACCAG AAAAAATGTTGACTCCCTTGGCTACGGCCTCCACCTCCAGGGACAGGA TATGGAGCAACAAGGCTACGGCCAGTACATCAAGGCTAACTCCAAGTT CATCGGTATCACTGAGCTGGGCTACGGCAGCACCTCTCAAGCAGAAA ACATGCCCGTCGGCTACGGCGTTGACACCACCAGAAAAAATGTTGACT CCCTT (SEQ ID No. 53) Esta secuencia de ADN, clonada en pRSET-A, por lo tanto codifica un compuesto polipéptido que es producido y purificado mediante ingeniería genética en la forma de proteína de fusión de poli-Histidina. Este polipéptido se usa como inmunógeno como en el Ejemplo . La respuesta de anticuerpo de los ratones se mide contra la I L 1 ß natural mediante ELISA, y se encontraron los siguientes valores:
EJEMPLO 14.
Los ADNc correspondientes a los péptidos 1-APVRSLNCTL-10 (GCACCTGTACGATCACTG AACTGCACGCTC) (SEQ ID No. 48), 29-LHLQGQDMEQQ-39 (CTCCACCTCCA GGGACAGGATATGGAGCAACAA) (SEQ ID No. 49) y 123-STSQAENMPV-132 (AGCACCTCTCAAGCAGAAAACATGCCCGTC) (SEQ ID No. 50) de I L1 ß fueron sintetizados y separados a partir de epítopes T de la toxina tetánica AQYIKANSKFIGITEL (CAG YTACATCAAGGCTAACTCCAAGTTCATCGGTATCACTGAGCTG) (SEQ ID No. 51) y la KLH: VDTVVRKNVDSL (GTTGACACCACCAGAAAAAATGTTGACTCCCTT) (SEQ ID No. 52) mediante espaciadores GYG. La secuencia final es como sigue: GTTGACACCACCAGAAAAAATGTTGACTCCCTTGGCTACGGCGCACCT GTACGATCACTGAACTGACGCTCGGCTACGGCGTTGACACCACCAGA AAAAATGTTGACTCCCTTGGCTACGGCCTCCACCTCCAGGGACAGGAT ATGGAGCAACAAGGCTACGGCCAGTACATCAAGGCTAACTCCAAGTTC ATCGGTATCACTGAGCTGGGCTACGGCAGCACCTCTCAAGCAGAAAA CATGCCCGTCGGCTACGGCGTTGACACCACCAG AAAAAATGTTGACTC CCTT (SEQ ID No. 53). Esta secuencia de ADN, clonada en pCR3.1, por consiguiente, codifica un polipéptido l L 1 b bajo el control del promotor C V. Se realiza una primera inyección intramuscular inyectando 100 µ de vector en una solución salina de 100 µ!_. Se llevan a cabo dos inyecciones de refuerzo en los días 21 y 40 con el péptido del Ejemplo 13 (inmunización del tipo "inicial-refuerzo"). Se evalúa la respuesta anticuerpo el día 60 mediante prueba ELISA en la citoquina natural de los cinco ratones inmunizados y los cinco ratones de control. El resultado es como sigue:
Ratón 1 2 3 4 5 Promedio Péptido 1.54 0.35 1.88 1.64 0.24 1.13 Control 0.13 0.11 0.18 0.08 0.23 0.14 EJEMPLO 15
Se forma la vacuna a partir de una emulsión de agua en aceite consistente en 50% de ISA 51 (Seppic, París) y 50% de una solución acuosa del péptido del Ejemplo 1 (50 µ9^05?5)
EJEMPLO 16:
Vacuna basada en plásmido-inmunógeno por vacunación de ADN de IL10 de tipo sistémico. Los plásmidos que codifican los péptidos APVRSLNCTL y LHLQGQDMEQQ de I L1 ß (20 µ9^?3?3) fueron suspendidos en 0.2 mL de PBS para administración intramuscular.
EJEMPLO 17.
Se preparó una vacuna, formada a partir de una emulsión de agua en aceite constituida por 50% de ISA (SEPPIC, París) y 50% de una solución acuosa del péptido sintético KYQAEGQLQWLNRRANALLANGVELRDNQL derivado de TNFa humana acoplada con KLH (100 µ?^?e?'e).
Claims (14)
- REIVINDICACIONES 1. Un péptido de un tamaño comprendido entre 5 y 40 aminoácidos, que se origina de una citoquina, caracterizado porque al menos uno de sus aminoácidos contiene al menos uno de sus átomos separado a una distancia d de menos de 5Á de un átomo del receptor correspondiente a esa citoquina, siendo evaluado el espacio d sobre la base de datos estructurales, con la excepción de - los péptidos comprendidos entre la segunda y tercera cisteína de hRANTES, MIP 1a y MIP 1 ß, y - los péptidos comprendidos entre los aminoácidos 123 y 140 de IFNa.
- 2. Un péptido de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado además porque dos de sus aminoácidos consecutivos tienen al menos uno de sus átomos separado a una distancia d de menos de 5Á de un átomo del receptor correspondiente a la citoquina.
- 3. Un péptido de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado además porque es escogido de los fragmentos de las siguientes citoquinas: TGFfi, I L 1 ß , VEGF, TNFoc, IFN a y y, IL 4, 5, 6, 10, 12, 13, 15, 18, 23, IP10, MIP 1a y 1li, y Rantes.
- 4. Un péptido de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque es escogido de los fragmentos de las siguientes citoquinas: TGFfi, IL1S, VEGF, TNFa, IFNy, IL 4, 5, 6, 10, 12, 13, 15, 18, 23.
- 5. Un péptido de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque d es de menos de 4 Á.
- 6. Un péptido de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5 caracterizado porque 3 o 4 aminoácidos consecutivos del péptido de citoquina corresponden a este mismo criterio de espaciamiento.
- 7. Un péptido de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6 caracterizado porque comprende menos de 30 aminoácidos.
- 8. Un péptido como el definido en la reivindicación 1, escogido entre u originado a partir de aquellos cuyos nombres se mencionan a continuación: -???ß (Interleukina 1beta humana) 1-APVRSLNCTL-10 (SEQ ID No. 1) 29-LHLQGQDMEQQ-39 (SEQ ID No. 2) 123-STSQAENMPV-132 (SEQ ID No. 3) -hvEGF (Factor de crecimiento endotelial vascular humano) 73-IMRIKPHQGQHIGE S-88 (SEQ ID No. 4) --hTNFa (Factor alfa de Necrosis Tumoral Humana) 20-PQAEGQLQWLNRRANALLANGVELRDNQLVVPSEG-54 (SEQ ID No. 5) 80-ISRIAVSYQTKVNLLS-95 (SEQ ID No.6) 124-FQLEKGDRLSAEINR-138 (SEQ ID No.7) -hlFNy (Interferón gamma humano) I - MQDPYVKEAENLKKYFNAGHSDVADNGTLFLGILKN-36 (SEQ ID No. 8) I I 8-MAELSPAAKTGKRKRS-133 (SEQ ID No. 9 -hlL10 (Interleukina 10 humana) 20-PNMLRDLRDAFSRVKTFFQMKDQLDNLLLKE-50 (SEQ ID No. 10) -hlL4 (Interleuquina 4 humana 5-ITLQEIIKTLNSL-17 (SEQ ID No. 11) 70-AQQFHRH QLIRFL RLDRNLWGLAG-95 (SEQ ID No. 12) -hlL12p40 (Interleukina 12 humana, sub-unidad p40) 80-LLLHKKEDGIWSTDILKDQ EPKN TFLRCE-110 (SEQ ID No. 13) 135-KSSRGSSDPQG-145 (SEQ ID No. 14) - h I L 18 (Interleukina humana 18) 1 - YFGKLESKLSVIRNL DQVLFIDQG RPLFEDMTD-35 (SEQ ID No. 15) 68-CEKISTLSCEN-78 (SEQ ID No. 16) 141 -EDELGDRSIMFTVQ ED-157 (SEQ ID No. 17) h I L 5 (Interleuquina 5 humana ) 1 -IPTSALVKETLALLSTHRTLLIANET-26 (SEQ ID No. 19) 96-LQEFLGVMNTEWI-108 (SEQ ID No.20) hTGFR2 (Factor beta de crecimiento transformador humano, tipo 2) 25-KRDLGWKWIHE-35 (SEQ ID No.21) 87-TILYYIG TP IEQ-100 (SEQ ID No. 22) -h IL 15 (Interleuquina 15 humana) 1 -ANWVNVISDLKKI-13 (SEQ ID No.23) 74-SSNGNVTESGCKECEELEKKNIKEFLQSFVHIVQMF-1 1 (SEQ ID No. 24) -hlL6 (Interleuqui'na 6 humana) 28-KQIRYILDGISA-39 (SEQ ID No. 25) 114-RAVQMSTKVLIQFLQKKAKNLDAITTPDPTT ASLL-149 (SEQ ID No. 26) -hMIPIa (proteína alfa inflamatoria de macrofago humana) 51 - ADPSEEWVQKYVSDLELSA-69 (SEQ ID No. 27) -?????ß (proteína beta inflamatoria de macrofago humana) 52-ADPSESWVQEYVYDLELN-69 (SEQ ID No. 28) -h I L 13 (Interleuquina 13 humana) 8-TALRELIEEL-17 (SEQ ID No. 29) 57-CSAIEKTQRMLSGFCPHKVSAGQFSS-82 (SEQ ID No. 30) h-IL23 (Interleuquina 23 humana) 52-GHMDLREEGDEETT-65 (SEQ ID No. 31) 115-LLPDSPVGQLHASLLGLSQ-133 (SEQ ID No. 32) 160-LLRFKILRSLQAFVAVAARV-179 (SEQ ID No. 33) -hRANTES (Célula T normal regulada por activación, expresada, humana) 51 -AN EKKWVREYINSLEMS-68 (SEQ ID No. 34) -hlFNct (Interferón alfa humano) 12-RRTLMLLAQMRK-23 (SEQ ID No. 35) 95-LEACVIQGVGVTETPLMKEDSILAVRK-121 (SEQ ID No. 36) o un fragmento de dichos péptidos.
- 9. Un péptido derivado como el definido en una de las reivindicaciones 1 a 8 mediante omisión, substitución, adición, ciclización, modificación estereoquímica (uso de aminoácidos de la serie D) o funcionalización (como acilación) de uno o más aminoácidos de dicho péptido.
- 10. Un compuesto inmunogénico caracterizado porque comprende un péptido o un derivado de péptido como el que se define en una de las reivindicaciones 1 a 9, estando entendido que no comprende otros epítopes de dicha citoquina y porque es capaz de generar en un sujeto anticuerpos que reconozcan la citoquina natural.
- 11. Un péptido o un derivado de péptido o un compuesto inmunogénico como los definidos en una de las reivindicaciones 1 a 10 o comprendidos entre los aminoácidos 123 y 140 de IFNa, para su uso en un método de tratamiento terapéutico del cuerpo humano o animal.
- 12. El uso de un péptido o un derivado de péptido o un compuesto inmunogénico como los definidos en una de las reivindicaciones 1 a 10 o comprendidos entre los aminoácidos 123 y 140 de IFNa, para la preparación de un medicamento curativo o preventivo para el tratamiento o prevención de las enfermedades relacionadas con un exceso de citoquinas o con su presencia.
- 13. El uso de un péptido o un derivado de péptido o un compuesto inmunogénico como los definidos en una de las reivindicaciones 1 a 10 o comprendidos entre los aminoácidos 123 y 140 de IFNa, para la preparación de un medicamento preventivo o curativo dirigido al tratamiento de enfermedad autoinmunológicas.
- 14. Una composición farmacéutica que contiene al menos un péptido o un derivado de péptido o un compuesto inmunogénico como los definidos en una de las reivindicaciones 1 a 10 o comprendidos entre los aminoácidos 123 y 140 de IFNa, como ingrediente activo.
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