CN1649898A - 新型肽及其的治疗中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及由5到40个氨基酸组成的来源于细胞因子的肽，其中至少一个氨基酸含有至少一个原子与所述细胞因子对应受体的一个原子之间的距离小于5埃，距离d根据结构数据进行估算；肽的衍生物或者含有肽或者其衍生物的免疫原性化合物；肽或者肽衍生物或者免疫原性化合物用于制备治疗或者预防药物的用途，其目的在于治疗或者预防与细胞因子过量或者存在有关的疾病或者治疗自身免疫疾病；含有以上提及的肽或者肽衍生物或者免疫原性化合物作为活性成分的药物组合物。
Description
本发明涉及新型肽及其在治疗中的应用。
主动抗细胞因子免疫是由Zagury等人于1990年开发，特别是以专利申请WO92/22577为基础的一种主动免疫治疗策略。
此观念被几个科研组采用，并在国际科学杂志上发表文章，包括针对以下蛋白质的主动免疫：经过戊二醛处理而多聚化的完整IFN-α蛋白(Gringeri等人，JAIDS 1999；20：358-70)、由天然TNF-α蛋白和卵清蛋白T表位组成的嵌合TNF-α蛋白(Dalum等人，NatureBiotechnology，1999；17：666-69)、与KLH偶联的完整IL9(Richard等人，PNAS，2000；97：767-72)或者完整IL5与破伤风毒素T表位组成的嵌合蛋白(Hertz等人，J Immunol，2001；167：3792-99)。
这些方法确证了自体抗细胞因子免疫的可行性，但是这些少数的成功掩盖了由某些作者描述的不成功试验：某些细胞因子不能获得足够的保护性和临床有效的抗体，而且以在一种方式中有效的形式制备的同一细胞因子，在另一种方式是无效的(Richard等人，PNAS，2000；97：767-72)。
为了试图解释这种现象，专利申请者观察到至今所有作者使用的都是完整的细胞因子(可选地略有修饰)，这会导致特别是在以下水平的困难：
-目的抗原决定簇的免疫原性能力的稀释(对于B和T应答)
-体内可能产生促进抗体(B应答)。
因此合意的是存在能够获得抗体的抗原，这些抗体相对细胞因子具有足够的保护性，并且限制细胞因子的活性。
WO-A-98/51705描述了hRANTES、MIP1α和MIP1β肽，它们包括了与CCR5共受体结合的这些化学因子的第二和第三个半胱氨酸之间的部分。
WO-A-98/34631描述了来源于细胞因子受体γ链的肽，这些肽用于阻断细胞因子的结合或者激活受体。
WO-A-94/01457描述了用作携带药物混合物的物质的IFNα。
EP-A-0218531描述了用于制备抗体的IL1肽。
这就解释了本专利的主题是来源于细胞因子的包含5到40个氨基酸的肽的原因，该肽特征在于至少有一个氨基酸，且优选是至少两个连续的氨基酸都包含至少一个原子与所述细胞因子对应受体的一个原子之间的距离d小于5埃，间距d根据结构数据(例如晶体学或者NMR)进行估算；优选这些肽诱导与所述细胞因子发生相互作用的抗体，排除以下情况：
--包含在hRANTES、MIP1α和MIP1β的第二和第三个半胱氨酸之间的肽，以及
--包含在IFNα的123到140位氨基酸之间的肽。
由于其长度，根据本发明的细胞因子肽只对应于有限数目的细胞因子表位，一般是一个或者两个细胞因子表位，因此不包含这些细胞因子的许多其他表位。
“细胞因子”指的是真正的细胞因子以及有化学吸引力的细胞因子，它们也被称为趋化因子。优选人细胞因子。“相互作用”指的是这些抗体，例如因为它们识别天然蛋白(这可以通过免疫试验如ELISA和蛋白质印迹显示出来)，或者因为它们阻断细胞因子与其受体的结合(这可以通过生物活性试验或者生物化学竞争试验显示出来)，在体内具有有益的临床作用。
在细胞因子中，可以提到例如TGF1β、IL1α、IL1β、vEGF、TNFα、IFNα和γ，IL4、5、6、10、12、13、15、18、23、IP10、MIP1α和1β、MCP1和Rantes。在以上的细胞因子中，优选为TGF1β、IL1β、vEGF、TNFα、IFNα和γ，IL4、5、6、10、12、13、15、23，或者是这些细胞因子中某些的任意组合，特别优选为IL1β、vEGF、TNFα、IL23和IFNα或者是这些细胞因子中某些的任意组合。
根据本发明的细胞因子肽来源于或者衍生自细胞因子。“来源于”的意思是这些肽的氨基酸顺序与细胞因子的氨基酸顺序相同。“衍生自”的意思是这些肽的氨基酸顺序与细胞因子的氨基酸顺序基本相同，但是包含一些区别，这将在后面看到。
本发明的细胞因子肽中至少一个氨基酸、优选是至少两个连续的氨基酸，具有的一个原子与所述细胞因子对应受体的一个原子之间的距离d小于5埃。更有利的间距是小于4.5埃，特别是间隔小于4埃，与所述细胞因子对应受体的一个原子之间的距离最好小于3.5埃。
一般来说，所涉及的氨基酸的原子位于所述氨基酸的侧链上。
在实施本发明的优选条件下，细胞因子的两个、特别地是三个、优选为四个连续的氨基酸符合该空间间隔标准。
该间隔根据结构数据，例如晶体学或者通过与晶体学测量产生相似结果的NMR进行估算。
上述细胞因子肽更为有利的是包含8个以上氨基酸，特别地是10个以上氨基酸，更特别地是12个以上氨基酸，十分特别地是15个以上氨基酸。
在实施本发明的其他优选条件下，上述细胞因子肽包含35个以下的氨基酸，更为有利的是30个以下，特别地是25个以下，更特别地是20个以下。一般来说最短的序列对应的是含有至少两个连续氨基酸的单个组(group)的肽，其包含至少一个原子与所述细胞因子对应受体的一个原子之间的间隔小于5埃，而一般根据本专利的最长序列含有两个组、或者甚至三个组、或者更多的这种连续氨基酸。实际上这些组可以被几个如10个氨基酸分隔，如在IL1β中。
从以上的细胞因子肽中，特别保留了一个或者多个肽，从这些中选出的或来源于这些的肽，其名称如下：
hIL1β(人白介素1β)
1-APVRSLNCTL-10(SEQ ID No.1)
29-LHLQGQDMEQQ-39(SEQ ID No.2)
123-STSQAENMPV-132(SEQ ID No.3)
hvEGF(人血管内皮生长因子)
73-IMRIKPHQGQHIGEMS-83(SEQ ID No.4)
hTNFα(人肿瘤坏死因子α)
20-PQAEGQLQWLNRRANALLANGVELRDNQLVVPSEG-54(SEQ ID No.5)
80-ISRIAVSYQTKVNLLS-95(SEQ ID No.6)
124-FQLEKGDRLSAEINR-138(SEQ ID No.7)
hIFNγ(人干扰素γ)
1-MQDPYVKEAENLKKYFNAGHSDVADNGTLFLGIKN-36(SEQ ID No.8)
118-MAELSPAAKTGKRKRS-133(SEQ ID No.9)
hIL10(人白细胞介素10)
20-PNMLRDLRDAFSRVKTFFQMKDQLDNLLLKE-50(SEQ ID No.10)
hIL4(人白细胞介素4)
5-ITLQEIIKTLNSL-17(SEQ ID No.11)
70-AQQFHRHKQLIRFLKRLDRNLWGLAG-95(SEQ ID No.12)
hIL12p40(人白细胞介素12亚单位p40)
80-LLLHKKEDGIWSTDILKDQKEPKNKTFLRCE-110(SEQ ID No.13)
135-KSSRGSSDPQG-145(SEQ ID No.14)
hIL18(人白细胞介素18)
1-YFGKLESKLSVIRNLNDQVLFIDQGNRPLFEDMTD-35(SEQ ID No.15)
68-CEKISTLSCEN-78(SEQ ID No.16)
141-EDELGDRSIMFTVQNED-157(SEQ ID No.17)
hIP10(人干扰素γ可诱导蛋白)
39-VEIIATMKKKGEKRCLNPESKA-60(SEQ ID No.18)
hIL5(人白细胞介素5)
1-IPTSALVKETLALLSTHRTLLIANET-26(SEQ ID No.19)
96-LQEFLGVMNTEWI-108(SEQ ID No.20)
hTGFβ2(2型人转化生长因子β)
25-KRDLGWKWIHE-35(SEQ ID No.21)
87-TILYYIGKTPKIEQ-100(SEQ ID No.22)
hIL15(人白细胞介素15)
1-ANWVNVISDLKKI-13(SEQ ID No.23)
74-SSNGNVTESGCKECEELEKKNIKEFLQSFVHIVQMF-111(SEQ ID No.24)
hIL6(人白细胞介素6)
28-KQIRYILDGISA-39(SEQ ID No.25)
114-RAVQMSTKVLIQFLQKKAKNLDAITTPDPTTNASLL-149(SEQ ID No.26)
hMIP1α(人巨噬细胞炎性蛋白α)
51-ADPSEEWVQKYVSDLELSA-69(SEQ ID No.27)
hMIP1β(人巨噬细胞炎性蛋白β)
52-ADPSESWVQEYVYDLELN-69(SEQ ID No.28)
hIL13(人白细胞介素13)
8-TALRELIEEL-17(SEQ ID No.29)
57-CSAIEKTQRMLSGFCPHKVSAGQFSS-82(SEQ ID No.30)
hIL23(人白细胞介素23)
52-GHMDLREEGDEETT-65(SEQ ID No.31)
115-LLPDSPVGQLHASLLGLSQ-133(SEQ ID No.32)
160-LLRFKILRSLQAFVAVAARA-179(SEQ ID No.33)
hRANTES(人调节活化正常T细胞表达的趋化因子)
51-ANPEKKWVREYINSLEMS-68(SEQ ID No.34)
hIFNα(人干扰素α)
12-RRTLMLLAQMRK-23(SEQ ID No.35)
95-LEACVIQGVGVTETPLMKEDSILAVRK-121(SEQ ID No.36)
前述的序列是从由于在炎症反应中或者在特异性免疫应答中起作用而参与人类疾病发展的细胞因子中选出的。特别保留以下的肽：
hIL1β的123-STSQAENMPV-132
hvEGF的73-IMRIKPHQGQHIGEMS-83
hTNFα的20-PQAEGQLQWLNRRANALLANGVELRDNQLVVPSEG-54
hIFNγ的1-MQDPYVKEAENLKKYFNAGHSDVADNGTLFLGIKN-36
hIL10的20-PNMLRDLRDAFSRVKTFFQMKDQLDNLLLKE-50
hIL4的70-AQQFHRHKQLIRFLKRLDRNLWGLAG-95
hIL18的1-YFGKLESKLSVIRNLNDQVLFIDQGNRPLFEDMTD-35
hIL23的52-GHMDLREEGDEETT-65，115-LLPDSPVGQLHASLLGLSQ-133或160-LLRFKILRSLQAFVAVAARA-179
免疫学领域技术人员已经知道，不对免疫原性蛋白的免疫性质进行任何程度改变的天然肽链修饰是可能的。因此也可以提及细胞因子肽的衍生物，它们与这些天然的序列高度同源，例如与相应的天然蛋白质有大于50％的同源性，特别地是大于70％的同源性，优选地是大于80％地同源性，甚至是大于90％的同源性，同时保留了天然肽中该表位的免疫性质。它们的同源区从5到40个残基不等，例如从8到40个残基，或者从8到35个残基，优选从10到35个残基或者12到35个残基，显著优越的是12到30个残基，特别地是15到30个残基，非常特别地是15到25个残基。
细胞因子肽可以含有被改变的残基，条件是改变不能明显降低免疫原性，或者加入化学基团(甲基、乙酰基等等)或者有立体化学改变(使用D型氨基酸)。同细胞因子肽一样，细胞因子肽衍生物应该诱导与细胞因子相互作用的抗体。
根据本发明的细胞因子衍生物在其组成氨基酸中可以含有一个或者几个改变，例如一个或几个氨基酸的缺失、替换、增加或者官能化(例如酰化)，改变的程度仍然处在以上说明的框架(免疫性质)内。例如一般亮氨酸残基替换为异亮氨酸残基不改变这种性质；一般来说，改变涉及的氨基酸应该少于天然肽中40％的氨基酸，特别地少于30％的氨基酸，优选的少于20％的氨基酸，非常特别地少于10％的氨基酸。重要的是，与天然细胞因子比较，由经过改变的肽诱导出的抗体是有活性的。
这些改变是本领域技术人员能力范围以内的，他们可以通过简单的试验核实改变的发生。这种改变的衍生物的免疫原性可以在免疫小鼠后通过ELISA试验进行评价，由ELISA检测的抗原是完整的细胞因子或者是具有免疫性的细胞因子肽；也可以通过细胞因子-受体结合阻断试验进行检测。可能的修改优选地影响少于8个氨基酸，更有利地影响少于6个氨基酸，特别地少于4个氨基酸，非常特别地是3个或者更少地氨基酸，如两个或者单一氨基酸。
本发明的主题还是一种化合物，其特征在于它含有至少一种以上提及的细胞因子肽或者细胞因子肽衍生物。这种化合物可以包含相同的肽/衍生物的重复、或者包含不同的肽/衍生物组合，或者呈线性形式、或者呈枝状蜡烛台结构形式或者是与载体蛋白相混和的偶联物。这种化合物还可以以环化形式出现。这样根据本发明的细胞因子肽或者细胞因子肽衍生物可以***到较长的氨基酸序列中，特别提供了更好的构象；或者与外源的T表位结合(不论是对于蛋白质还是DNA免疫)。
更为有利地，它们可以以共价形式与载体蛋白如KLH相联合。
正如已经看到的那样，根据本发明的细胞因子肽一般对应的是少量的细胞因子表位。特别地，当它们被***、结合或者组合时，上述化合物不包含所述细胞因子的其他表位。
这些细胞因子肽或者细胞因子肽衍生物可以包括在任意蛋白质序列中，此序列与天然细胞因子的其他表位不具有同源性。例如，它们可以是结合受体的位点，在受体末端通常有一个半胱氨酸以使肽具有环状结构。另一个例子是被破伤风毒素的T表位序列包围的肽。还有一个例子可以包含对应于受体结合位点序列的肽，但是某些氨基酸被它们的D型异构体所取代，以避免它们的拮抗剂作用。实际上，可以任选的更为有利的是使用对于受体没有拮抗剂作用的肽衍生物，这样免疫原就不会干扰免疫应答了。
为提高免疫应答，这些细胞因子肽或者细胞因子衍生物可以与载体蛋白相偶联。偶联的方法以及考虑使用的载体蛋白根据目标肽可以有所不同：例如它们可以是钥孔虫戚血蓝蛋白(KLH)蛋白或者是破伤风类毒素(TT)通过本领域技术人员熟知的化学方法，如使用碳二亚胺、戊二醛或者双重氮化对二氨基联苯偶联法与肽进行偶联。可以通过在序列中加入或者整合入氨基酸，如赖氨酸、组氨酸、酪氨酸或半胱氨酸来促进这些偶联的实现。这种与一种外源T表位〔来源于恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)、KLH等等〕偶联(不论是化学还是遗传的偶联)的肽化合物也属于本发明的范畴。
也可以进行蜡烛台类型的网络偶联或者与如铁传递蛋白或铁蛋白的偶联，以有效地激活免疫应答。
根据本发明的肽可以特别地由化学合成、遗传工程或者其他任何合适的方法产生。环状肽的合成、在需要时将一个或者多个半胱氨酸移植到链末端产生二硫桥，使得有可能部分恢复在该蛋白质三维结构中这些肽片段所具有的二级结构。
根据本发明的细胞因子肽、细胞因子衍生物和它们的化合物具有非常有用的药理学性质。它们特别地被赋予了显著的抗细胞因子性质。它们实际上是免疫原，并能够在受试者体内产生识别天然细胞因子的抗体。这些肽不含有来源于它们所对应的细胞因子的许多其他表位。
这些性质将在后面的实验部分予以举例说明。这些例子为以上描述的肽作为药物使用提出了正当的理由。
将这些肽限制为靠近受体结合位点的肽以及不包括其他细胞因子表位这两个事实，特别提供了有利条件，限制了促进细胞因子活性或者使细胞因子具有活性潜能的抗体的产生。而且由于目标抗原决定簇的数目有限，也使提高抗细胞因子免疫的质量成为可能。
这就是为什么本发明的主题也是药物，其特征在于它们由细胞因子肽或细胞因子衍生物或以上描述的化合物组成，即由细胞因子肽或细胞因子衍生物或前面描述的免疫原性化合物组成，或者包含hRANTES的第二到第三个半胱氨酸之间的氨基酸，或者包含IFNα的123位到140位氨基酸。这些肽用于人或者动物身体的治疗方法，以及利用这种细胞因子肽或细胞因子衍生物或免疫原性化合物制备治疗或预防用药物，以用于与细胞因子的存在或过量有关的疾病的治疗和预防。
根据本发明的药物可以用于与免疫***失调有关的疾病的预防和治疗。免疫***失调涉及细胞因子的过量产生，例如自身免疫疾病(包括，特别是多发性硬化症、类风湿多发性关节炎、牛皮癣、自身免疫糖尿病、狼疮)、过敏或哮喘、癌症或艾滋病。因此显然抵御IL1β或TNFα可以用于类风湿多发性关节炎；抵御IFNγ、IL18、IL23或IL12可以用于自身免疫糖尿病；抵御IL4、IL5和IL13可以用于过敏或哮喘；抵御性IL10或vEGF可以用于某些癌症。更为一般的是，Th1/Th2失调(其控制免疫应答自身并且以标准方式使得IL12、IL2、IL4、IL6、IL10、IL13、IFNγ和TNFα介入)可以通过主动免疫受益于平衡的重新调整。这只是几个例子，而本发明的主题还可以是以包括以上提到的肽序列(不包括其他肽因子表位)的主动免疫为基础的对于人体的任何治疗。这些序列可以根据本描述中的说明进行修改，且DNA免疫可以通过遗传密码的简单翻译而进行。
体液免疫应答可以通过ELISA检测或者显示天然细胞因子与其受体的结合受到抑制的检测来进行评价。细胞应答可以通过关于所用肽的细胞增殖检测来进行评价。
根据本发明的免疫原性活性成分可以按照如下使用：
根据本发明的细胞因子肽或细胞因子衍生物或免疫原性化合物施用给患者，如通过皮下或者肌肉途径给需要这种治疗的患者注射足以达到治疗水平上有效的量。使用的剂量可以是例如1到1000微克，特别是10到500微克，通过皮下途径，每月一次连续三个月，然后定期地使用，例如每2-6个月一次，根据被诱导出的血清抗体计算。当单一免疫原性分子不带有可中和过量产生的细胞因子的所有活性位点时，可以在同一个制剂中同时使用两个或者更多不同的免疫原性分子，以诱导出中和所有有害位点的抗体。
本发明的主题还可以是药物组合物，特别是含有至少一种以上提及的细胞因子肽或者细胞因子衍生物或者免疫原性化合物作为活性成分的疫苗。
作为药物，可以将本发明的细胞因子肽或者细胞因子衍生物或者免疫原性化合物混入将要以疫苗领域任何标准途径使用的药物组合物，特别是通过皮下注射、肌肉注射、静脉注射或者口服途径。注射可以是单剂量或者是在某一段时间后重复一次或者多次注射。
这就是为什么本申请的主题还是一种治疗或者预防用的药物组合物，其特征在于它含有一或多种细胞因子肽或细胞因子衍生物或化合物免疫原作为活性成分，这些免疫原可以是新型的或者如以上确定的那样，含有IFNα的123位到140位氨基酸。
免疫原性药剂可以单独使用或者与一种作为佐剂的赋形剂或药物上可以接受的赋形剂混合物相混和。本申请的主题更具体是含有以上提及的细胞因子肽或者细胞因子衍生物或者免疫原性化合物作为免疫原的疫苗。
本发明的主题还是一种制备以上描述的组合物的方法，其特征在于，根据已知的方法，一种或者几种活性成分与可以接受的赋形剂，特别是药物上可以接受的赋形剂相混和。
根据本发明为患者施用细胞因子或细胞因子衍生物或者免疫原性化合物相当于是主动免疫治疗。进行被动免疫治疗也可以是有效的，即直接为患者提供他所需要的抗体。
疫苗制剂对于鼻内途径以聚缩乙烯为赋形剂的凝胶、或者滴鼻液、或者喷雾的形式进行包装，对于口服途径可以使用抗胃肠消化的胶囊、糖衣片或者抗胃肠消化的颗粒形式。
对于通过全身或者粘膜途径给药的DNA疫苗，质粒的盖伦制剂(galenic presentation)可以是在生理液体如生理PBS(磷酸盐缓冲液＝PBS)中的悬液。可以将质粒包裹在可生物降解的聚合物(PLG、PLA、PCL)微球体内通过抵抗胃肠消化的胶囊给药(口服途径)。该DNA还可以在细菌载体、沙门氏菌类型载体或者病毒类型载体、腺病毒或者痘病毒的活载体中表达。
最后，本申请的主题是患者主动免疫的方法，其特征在于细胞因子肽或者细胞因子衍生物或者免疫原性化合物作为免疫原如以上描述使用，更为有利的是与一种矿物质的、油性的或者合成的免疫佐剂联合使用。
免疫可以按照标准方式进行，特别的是使用肽或者免疫原性化合物作为缀合物，优选有佐剂如ISA51或者铝存在。免疫可以是基于DNA(与外源T表位结合的结合位点同源的序列)，即使用裸露DNA，或者是包含适合启动子，如pCR3.1的表达载体。施用的DNA可以通过使用适当的基团(CpG等等)来保护不被核酸酶降解。特别地，首次DNA免疫之后可以使用肽化合物进行标准的加强免疫。
用于使用以上描述的肽的优选条件还适用于以上提及的本发明的其他对象。
图1和图2(图1的放大)表示了来源于IL10的肽与受体接触时的晶体结构。可以看到IL10细胞因子(左侧)与其受体(右侧)的接触。
在图2中，可以观察到标记为黑色的氨基酸间隔小于4埃(d＝两个黑点之间的虚线)。从下到上它们分别对应于以下氨基酸对：192IL10R丝氨酸对着28IL10天冬氨酸(3.18埃)；100IL10R天冬氨酸和101IL10R谷氨酸对着34IL10赖氨酸(3.83埃和3.84埃)；和94IL10R天冬酰胺对着39IL10甲硫氨酸(3.70埃)。对于每个氨基酸确定一个中央点作为该氨基酸的α碳、侧链末端以及挑选出来的位于侧链上、距离前两个点最远的第三个点三者的气压中心(baric centre)。测量的距离d是氨基酸，即半胱氨酸与其受体的中央点之间的距离。显然这个距离可以用其他通常的方法确定。
以下的例子对本发明进行了举例说明。
例1：
从人IL1β的序列合成肽KLHLQGQDMEQQ(SEQ ID No.37)，在天然序列上加入K残基使得可以通过戊二醛偶联使其与KLH结合。
在有ISA51佐剂存在时免疫五只小鼠。第一针在第0天注射，将40微克的免疫原与足量的ISA51混和制备100微升的乳剂。对于第21天和第40天进行的加强免疫，100微升的乳剂中含有20微克的免疫原。使用加入同样佐剂的KLH同时免疫五只小鼠作为对照。
在第60天采集血清，使用天然细胞因子进行ELISA试验，以检测是否有抗体存在。
对于每只小鼠得到的平均吸收值列表如下：
| 小鼠 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 平均值 |
| 肽 | 1.34 | 0.08 | 1.86 | 0.90 | 1.56 | 1.15 |
| 对照 | 0.05 | 0.11 | 0.08 | 0.12 | 0.06 | 0.08 |
对中和天然细胞因子的抗体的存在进行以下估算：20单位的天然IL1β细胞因子与1∶100到1∶2000稀释的小鼠(免疫的或者对照)血清先在37摄氏度温育2小时。再向反应混合物加入EL4细胞，每个微孔加50000个细胞。24小时后通过三明治ELISA试验检测(R&D诊断)上清中IL2的产生。IL2产生受到抑制的百分比表示了IL1β被中和的百分比。可以看到，免疫的小鼠有反应而对照小鼠没有反应。
| 小鼠 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 平均值 |
| 肽 | 52％ | 25％ | 93％ | 86％ | 8％ | 52％ |
| 对照 | 8％ | -5％ | 11％ | 5％ | 12％ | 6％ |
例2：
用来源于人vEGF的合成肽KPHQGQHIGEMS(SEQ ID No.38)免疫五只小鼠。该肽通过戊二醛反应与载体蛋白KLH偶联。在与例1相同的条件进行免疫后，在第60天采集血清，并使用天然细胞因子进行ELISA试验，以检测是否有抗体存在。
对于每只小鼠得到的平均吸收值列表如下：
| 小鼠 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 平均值 |
| 肽 | 1.50 | 1.00 | 0.86 | 0.98 | 1.63 | 1.19 |
| 对照 | 0.05 | 0.13 | 0.07 | 0.10 | 0.08 | 0.09 |
例3：
用来源于人TNFα的合成肽KYQAEGQLQWLNRRANALLANGVELRDNQL(SEQ ID No.39)免疫五只小鼠。该肽与KLH载体蛋白通过二重氮对二氨基联苯偶联。在天然序列中加入K和Y残基使得可以通过戊二醛偶联使其与KLH结合。在与例1相同的条件进行免疫后，在第60天采集血清，并使用天然细胞因子进行ELISA试验，以检测是否有抗体存在。
对于每只小鼠得到的平均吸收值列表如下：
| 小鼠 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 平均值 |
| 肽 | 1.64 | 1.14 | 1.96 | 1.02 | 0.78 | 1.31 |
| 对照 | 0.11 | 0.16 | 0.09 | 0.11 | 0.18 | 0.13 |
对中和天然细胞因子的抗体的存在进行以下估算：50单位的天然TNFα细胞因子与1∶200稀释的小鼠(免疫的或者对照)血清先在37摄氏度温育2小时。再将向反应混合物加入L929细胞，每个微孔加25000个细胞。24小时后用萘酚蓝黑(Sigma)染色来检查细胞的裂解。裂解受到抑制的百分比表示了TNFα被中和的百分比。可以看到，受到免疫的小鼠有反应而对照小鼠没有反应。
| 小鼠 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 平均值 |
| 肽 | 88％ | 12％ | 93％ | 36％ | 79％ | 61％ |
| 对照 | 5％ | 6％ | 14％ | 5％ | 1％ | 6％ |
例4：
用来源于人IFNγ的肽KKYFNAGHSDVADNGTLFLGILKN(SEQ ID No.40)免疫五只小鼠。该肽以MAPS的形式化学合成。然后该MAPS肽通过与戊二醛反应与载体蛋白破伤风类毒素偶联。在与例1相同的条件进行免疫后，在第60天采集血清，使用天然细胞因子进行ELISA试验，以检测是否有抗体存在。
对于每只小鼠得到的平均吸收值列表如下：
| 小鼠 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 平均值 |
| 肽 | 1.56 | 1.05 | 0.98 | 1.80 | 1.64 | 1.41 |
| 对照 | 0.10 | 0.12 | 0.23 | 0.08 | 0.09 | 0.12 |
对中和天然细胞因子的抗体的存在进行以下估算：100单位的天然细胞因子与1∶250稀释的小鼠(免疫的或者对照)血清先在37摄氏度温育2小时。再将向反应混合物加入RAW 264.7细胞，每个2ml孔中加30000个细胞。24小时后用荧光素偶联的第二类抗CMH抗体进行标记，使用流式细胞仪估计细胞上第二类抗CMH抗体的表达。第二类抗CMH抗体的表达受到抑制的百分比表示了IFNγ被中和的百分比。可以看到在免疫的小鼠中观察到了抑制而对照小鼠中没有出现。这些试验的显著性阈值是30％。
| 小鼠 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 平均值 |
| 肽 | 40％ | 89％ | 67％ | 38％ | 83％ | 63％ |
| 对照 | 25％ | 14％ | -10％ | 29％ | 7％ | 13％ |
例5：
用来源于人IL10的肽DECNMLRDLRDAFSRVKTFFQMKDQLDNC(SEQ IDNo.41)免疫五只小鼠。该肽用化学合成，每个末端加上一个半胱氨酸以得到一个环肽。然后该肽通过与碳二亚胺反应与载体蛋白KLH偶联。在天然序列中还加入DE残基使得可以通过碳二亚胺偶联使其与KLH结合。在与例1相同的条件进行免疫后，在第60天采集血清，使用天然细胞因子进行ELISA试验，以检测是否有抗体存在。
对于每只小鼠得到的平均吸收值列表如下：
| 小鼠 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 平均值 |
| 肽 | 1.94 | 0.96 | 1.85 | 0.97 | 1.5 | 1.44 |
| 对照 | 0.29 | 0.52 | 0.17 | 0.26 | 0.36 | 0.32 |
例6：
用对应于人IL4的肽KQLIRFLKRLDRNLWGLAG(SEQ ID No.42)免疫五只小鼠。该肽通过与戊二醛反应与载体蛋白KLH偶联。在与例1相同的条件进行免疫后，在第60天采集血清，使用天然细胞因子进行ELISA试验，以检测是否有抗体存在。
对于每只小鼠得到的平均吸收值列表如下：
| 小鼠 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 平均值 |
| 肽 | 1.06 | 1.25 | 0.95 | 0.87 | 1.24 | 1.07 |
| 对照 | 0.34 | 0.09 | 0.26 | 0.16 | 0.12 | 0.19 |
例7：
用对应于人IL12p40的肽KKEDGIWSTDILKDQKEPKNKTFLRCE(SEQ IDNo.43)免疫五只小鼠。该肽通过与二重氮对二氨基联苯反应与载体蛋白破伤风类毒素偶联。在与例1相同的条件进行免疫后，在第60天采集血清，使用天然细胞因子进行ELISA试验，以检测是否有抗体存在。
对于每只小鼠得到的平均吸收值列表如下：
| 小鼠 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 平均值 |
| 肽 | 0.95 | 1.06 | 1.58 | 1.14 | 0.87 | 1.12 |
| 对照 | 0.06 | 0.12 | 0.09 | 0.05 | 0.09 | 0.08 |
例8：
用来源于人IL18的肽KYFGKLESKLSVIRNLNDQVLFID(SEQ ID No.44)免疫五只小鼠。该肽通过与戊二醛反应与载体蛋白KLH偶联。在天然序列上加入K残基使得可以通过戊二醛偶联使其与KLH结合。在与例1相同的条件进行免疫后，在第60天采集血清，使用天然细胞因子进行ELISA试验，以检测是否有抗体存在。
对于每只小鼠得到的平均吸收值列表如下：
| 小鼠 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 平均值 |
| 肽 | 1.85 | 1.13 | 0.99 | 1.24 | 1.54 | 1.35 |
| 对照 | 0.31 | 0.09 | 0.27 | 0.16 | 0.24 | 0.21 |
例9：
用来源于人IP10的合成肽KKKGEKRCLNPESKA(SEQ ID No.45)免疫五只小鼠。该肽通过与戊二醛反应与载体蛋白破伤风类毒素偶联。天然序列中的三个K残基可使肽通过用戊二醛偶联而与KLH结合。在与例1相同的条件进行免疫后，在第60天采集血清，使用天然细胞因子进行ELISA试验，以检测是否有抗体存在。
对于每只小鼠得到的平均吸收值列表如下：
| 小鼠 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 平均值 |
| 肽 | 1.16 | 0.98 | 1.24 | 1.09 | 0.88 | 1.07 |
| 对照 | 0.32 | 0.21 | 0.11 | 0.20 | 0.09 | 0.19 |
例10：
用对应于人IL5的肽KLQEFLGVMNTEWI(SEQ ID No.46)免疫五只小鼠。该肽通过与戊二醛反应与载体蛋白KLH偶联。在天然序列上加入K残基使得可以通过戊二醛偶联而与KLH结合。在与例1相同的条件进行免疫后，在第60天采集血清，使用天然细胞因子进行ELISA试验，以检测是否有抗体存在。
对于每只小鼠得到的平均吸收值列表如下：
| 小鼠 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 平均值 |
| 肽 | 1.25 | 1.21 | 1.87 | 1.10 | 0.88 | 1.26 |
| 对照 | 0.51 | 0.21 | 0.42 | 0.09 | 0.38 | 0.32 |
例11：
用对应于人TGFβ2的肽DTILYYIGKTPKIE(SEQ ID No.47)免疫五只小鼠。该肽通过与碳二亚胺反应与载体蛋白KLH偶联。在天然序列中加入D残基以通过偶联产生一个键合。在与例1相同的条件进行免疫后，在第60天采集血清，使用天然细胞因子进行ELISA试验，以检测是否有抗体存在。
对于每只小鼠得到的平均吸收值列表如下：
| 小鼠 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 平均值 |
| 肽 | 0.95 | 1.15 | 0.99 | 1.17 | 1.08 | 1.07 |
| 对照 | 0.40 | 0.09 | 0.35 | 0.26 | 0.29 | 0.28 |
例12：
用对应于人IL6的肽KQIRYILDGISA(SEQ ID No.25)免疫五只小鼠。该肽通过与二重氮对二氨基联苯反应与载体蛋白TT偶联。在与例1相同的条件进行免疫后，在第60天采集血清，使用天然细胞因子进行ELISA试验，以检测是否有抗体存在。
对于每只小鼠得到的平均吸收值列表如下：
| 小鼠 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 平均值 |
| 肽 | 1.11 | 1.27 | 1.02 | 1.34 | 0.32 | 1.01 |
| 对照 | 0.11 | 0.15 | 0.29 | 0.14 | 0.21 | 0.21 |
例13：
合成属于IL1β的肽1-APVRSLNCTL-10(GCACCTGTACGATCACTGAACTGCACGCTC)(SEQ ID No.48)、29-LHLQGQDMEQQ-39(CTCCACCTCCAGGGACAGGATATGGAGCAACAA)(SEQ ID No.49)和123-STSQAENMPV-132(AGCACCTCTCAAGCAGAAAACATGCCCGTC)(SEQ IDNo.50)的DNA，并且通过GYG间隔臂(GGCTACGGC)(SEQ ID No.54)与破伤风类毒素的T表位AQYIKANSKFIGITEL(SEQ ID No.55)(CAGTACATCAAGGCTAACTCCAAGTTCATCGGTATCACTGAGCTG)(SEQ ID No.51)和KLH(VDTVVRKNVDSL)(GTTGACACCACCAGAAAAAATGTTGACTCCCTT)(SEQID No.52)隔开。
最终的核苷酸序列如下：
GTTGACACCACCAGAAAAAATGTTGACTCCCTTGGCTACGGCGCACCTGTACGATCACTGAACTGCACGCTCGGCTACGGCGTTGACACCACCAGAAAAAATGTTGACTCCCTTGGCTACGGCCTCCACCTCCAGGGACAGGATATGGAGCAACAAGGCTACGGCCAGTACATCAAGGCTAACTCCAAGTTCATCGGTATCACTGAGCTGGGCTACGGCAGCACCTCTCAAGCAGAAAACATGCCCGTCGGCTACGGCGTTGACACCACCAGAAAAAATGTTGACTCCCTT
(SEQ ID NO.53)
将该DNA序列克隆入pRSET-A中，其编码一个肽化合物，以多聚组氨酸融合蛋白的形式通过基因工程产生并纯化出来。如例1所示，使用该肽作为免疫原。
用ELISA测量小鼠对于天然IL1β的抗体反应，得到以下数值：
| 小鼠 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 平均值 |
| 肽 | 0.86 | 0.73 | 1.68 | 1.55 | 1.83 | 1.33 |
| 对照 | 0.23 | 0.11 | 0.21 | 0.29 | 0.17 | 0.20 |
例14：
合成属于IL1β的肽1-APVRSLNCTL-10(GCACCTGTACGATCACTGAACTGCACGCTC)(SEQ ID No.48)、29-LHLQGQDMEQQ-39(CTCCACCTCCAGGGACAGGATATGGAGCAACAA)(SEQ IDNo.49)和123-STSQAENMPV-132(AGCACCTCTCAAGCAGAAAACATGCCCGTC)(SEQ ID No.50)的DNA，并且通过GYG间隔臂与破伤风类毒素的T表位AQYIKANSKFIGITEL(CAGTACATCAAGGCTAACTCCAAGTTCATCGGTATCACTGAGCTG)(SEQ ID No.51)和KLH：VDTVVRKNVDSL(GTTGACACCACCAGAAAAAATGTTGACTCCCTT)(SEQ IDNo.52)隔开。
最终的核苷酸序列如下：
GTTGACACCACCAGAAAAAATGTTGACTCCCTTGGCTACGGCGCACCTGTACGATCACTGAACTGCACGCTCGGCTACGGCGTTGACACCACCAGAAAAAATGTTGACTCCCTTGGCTACGGCCTCCACCTCCAGGGACAGGATATGGAGCAACAAGGCTACGGCCAGTACATCAAGGCTAACTCCAAGTTCATCGGTATCACTGAGCTGGGCTACGGCAGCACCTCTCAAGCAGAAAACATGCCCGTCGGCTACGGCGTTGACACCACCAGAAAAAATGTTGACTCCCTT
(SEQ ID NO.53)
将该DNA序列克隆入pCR3.1中，其在CMV启动子的控制下编码IL1b肽。
第一针肌内注射的是含有100微克载体的100微升盐水溶液。两针加强注射分别在第21天和第40天，使用例13的肽(“初次-加强”类型免疫)。在第60天通过针对天然细胞因子的ELISA试验检测五只免疫小鼠和五只对照小鼠的抗体反应。
结果如下：
| 小鼠 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 平均值 |
| 肽 | 1.54 | 0.35 | 1.88 | 1.64 | 0.24 | 1.13 |
| 对照 | 0.13 | 0.11 | 0.18 | 0.08 | 0.23 | 0.14 |
例15：
使用50％的ISA51(Seppic，巴黎)和50％例1肽的水溶液组成的油包水乳剂制备疫苗(50微克/剂)。
例16：
基于质粒免疫原的疫苗用于IL10***类型的DNA免疫。
编码属于IL1β的肽APVRSLNCTL和LHLQGQDMEQQ的质粒(20微克/剂)悬于0.2毫升PBS溶液中用于肌肉注射。
例17：
由50％的ISA51(SEPPIC，巴黎)和衍生自人TNFα的且与KLH偶联的合成肽KYQAEGQLQWLNRRANALLANGVELRDNQL的50％水溶液组成油包水乳剂制备疫苗(100微克/剂)。
序列表
<110>Jean-Francois，ZAGURY
<120>新型肽及其在治疗中的应用
<130>bif022175 pct
<160>55
<170>PatentIn version 3.2
<210>1
<211>10
<212>PRT
<213>人
<400>1
Ala Pro Val Ala Ser Leu Ala Cys Thr Leu
1 5 10
<210>2
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>2
Leu His Leu Gln Gly Gln Asp Met Glu Gln Gln
1 5 10
<210>3
<211>10
<212>PRT
<213>人
<400>3
Ser Thr Ser Gln Ala Glu Asn Met Pro Val
1 5 10
<210>4
<211>16
<212>PRT
<213>人
<400>4
Ile Met Arg Ile Lys Pro His Gln Gly Gln His Ile Gly Glu Met Ser
1 5 10 15
<210>5
<211>35
<212>PRT
<213>人
<400>5
Pro Gln Ala Glu Gly Gln Leu Gln Trp Leu Asn Arg Arg Ala Asn Ala
1 5 10 15
Leu Leu Ala Asn Gly Val Glu Leu Arg Asp Asn Gln Leu Val Val Pro
20 25 30
Ser Glu Gly
35
<210>6
<211>16
<212>PRT
<213>人
<400>6
Ile Ser Arg Ile Ala Val Ser Tyr Gln Thr Lys Val Asn Leu Leu Ser
1 5 10 15
<210>7
<211>15
<212>PRT
<213>人
<400>7
Phe Gln Leu Glu Lys Gly Asp Arg Leu Ser Ala Glu Ile Asn Arg
1 5 10 15
<210>8
<211>36
<212>PRT
<213>人
<400>8
Met Gln Asp Pro Tyr Val Lys Glu Ala Glu Asn Leu Lys Lys Tyr Phe
1 5 10 15
Asn Ala Gly His Ser Asp Val Ala Asp Asn Gly Thr Leu Phe Leu Gly
20 25 30
Ile Leu Lys Asn
35
<210>9
<211>16
<212>PRT
<213>人
<400>9
Met Ala Glu Leu Ser Pro Ala Ala Lys Thr Gly Lys Arg Lys Arg Ser
1 5 10 15
<210>10
<211>31
<212>PRT
<213>人
<400>10
Pro Asn Met Leu Arg Asp Leu Arg Asp Ala Phe Ser Arg Val Lys Thr
1 5 10 15
Phe Phe Gln Met Lys Asp Gln Leu Asp Asn Leu Leu Leu Lys Glu
20 25 30
<210>11
<211>13
<212>PRT
<213>人
<400>11
Ile Thr Leu Gln Glu Ile Ile Lys Thr Leu Asn Ser Leu
1 5 10
<210>12
<211>26
<212>PRT
<213>人
<400>12
Ala Gln Gln Phe His Arg His Lys Gln Leu Ile Arg Phe Leu Lys Arg
1 5 10 15
Leu Asp Arg Asn Leu Trp Gly Leu Ala Gly
20 25
<210>13
<211>31
<212>PRT
<213>人
<400>13
Leu Leu Leu His Lys Lys Glu Asp Gly Ile Trp Ser Thr Asp Ile Leu
1 5 10 15
Lys Asp Gln Lys Glu Pro Lys Asn Lys Thr Phe Leu Arg Cys Glu
20 25 30
<210>14
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>14
Lys Ser Ser Arg Gly Ser Ser Asp Pro Gln Gly
1 5 10
<210>15
<211>35
<212>PRT
<213>人
<400>15
Tyr Phe Gly Lys Leu Glu Ser Lys Leu Ser Val Ile Arg Asn Leu Asn
1 5 10 15
Asp Gln Val Leu Phe Ile Asp Gln Gly Asn Arg Pro Leu Phe Glu Asp
20 25 30
Met Thr Asp
35
<210>16
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>16
Cys Glu Lys Ile Ser Thr Leu Ser Cys Glu Asn
1 5 10
<210>17
<211>17
<212>PRT
<213>人
<400>17
Glu Asp Glu Leu Gly Asp Arg Ser Ile Met Phe Thr Val Gln Asn Glu
1 5 10 15
Asp
<210>18
<211>24
<212>PRT
<213>人
<400>18
Val Glu Ile Ile Ala Thr Met Lys Lys Lys Gly Glu Lys Arg Cys Arg
1 5 10 15
Cys Leu Asn Pro Glu Ser Lys Ala
20
<210>19
<211>26
<212>PRT
<213>人
<400>19
Ile Pro Thr Ser Ala Leu Val Lys Glu Thr Leu Ala Leu Leu Ser Thr
1 5 10 15
His Arg Thr Leu Leu Ile Ala Asn Glu Thr
20 25
<210>20
<211>13
<212>PRT
<213>人
<400>20
Leu Gln Glu Phe Leu Gly Val Met Asn Thr Glu Trp Ile
1 5 10
<210>21
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>21
Lys Arg Asp Leu Gly Trp Lys Trp Ile His Glu
1 5 10
<210>22
<211>14
<212>PRT
<213>人
<400>22
Thr Ile Leu Tyr Tyr Ile Gly Lys Thr Pro Lys Ile Glu Gln
1 5 10
<210>23
<211>13
<212>PRT
<213>人
<400>23
Ala Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile
1 5 10
<210>24
<211>36
<212>PRT
<213>人
<400>24
Ser Ser Asn Gly Asn Val Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu
1 5 10 15
Leu Glu Lys Lys Asn Ile Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile
20 25 30
Val Gln Met Phe
35
<210>25
<211>12
<212>PRT
<213>人
<400>25
Lys Gln Ile Arg Tyr Ile Leu Asp Gly Ile Ser Ala
1 5 10
<210>26
<211>36
<212>PRT
<213>人
<400>26
Arg Ala Val Gln Met Ser Thr Lys Val Leu Ile Gln Phe Leu Gln Lys
1 5 10 15
Lys Ala Lys Asn Leu Asp Ala Ile Thr Thr Pro Asp Pro Thr Thr Asn
20 25 30
Ala Ser Leu Leu
35
<210>27
<211>19
<212>PRT
<213>人
<400>27
Ala Asp Pro Ser Glu Glu Trp Val Gln Lys Tyr Val Ser Asp Leu Glu
1 5 10 15
Leu Ser Ala
<210>28
<211>18
<212>PRT
<213>人
<400>28
Ala Asp Pro Ser Glu Ser Trp Val Gln Glu Tyr Val Tyr Asp Leu Glu
1 5 10 15
Leu Asn
<210>29
<211>10
<212>PRT
<213>人
<400>29
Thr Ala Leu Arg Glu Leu Ile Glu Glu Leu
1 5 10
<210>30
<211>26
<212>PRT
<213>人
<400>30
Cys Ser Ala Ile Glu Lys Thr Gln Arg Met Leu Ser Gly Phe Cys Pro
1 5 10 15
His Lys Val Ser Ala Gly Gln Phe Ser Ser
20 25
<210>31
<211>14
<212>PRT
<213>人
<400>31
Gly His Met Asp Leu Arg Glu Glu Gly Asp Glu Glu Thr Thr
1 5 10
<210>32
<211>19
<212>PRT
<213>人
<400>32
Leu Leu Pro Asp Ser Pro Val Gly Gln Leu His Ala Ser Leu Leu Gly
1 5 10 15
Leu Ser Gln
<210>33
<211>20
<212>PRT
<213>人
<400>33
Leu Leu Arg Phe Lys Ile Leu Arg Ser Leu Gln Ala Phe Val Ala Val
1 5 10 15
Ala Ala Arg Val
20
<210>34
<211>18
<212>PRT
<213>人
<400>34
Ala Asn Pro Glu Lys Lys Trp Val Arg Glu Tyr Ile Asn Ser Leu Glu
1 5 10 15
Met Ser
<210>35
<211>12
<212>PRT
<213>人
<400>35
Arg Arg Thr Leu Met Leu Leu Ala Gln Met Arg Lys
1 5 10
<210>36
<211>27
<212>PRT
<213>人
<400>36
Leu Glu Ala Cys Val Ile Gln Gly Val Gly Val Thr Glu Thr Pro Leu
1 5 10 15
Met Lys Glu Asp Ser Ile Leu Ala Val Arg Lys
20 25
<210>37
<211>12
<212>PRT
<213>人
<400>37
Lys Leu His Leu Gln Gly Gln Asp Met Glu Gln Gln
1 5 10
<210>38
<211>12
<212>PRT
<213>人
<400>38
Lys Pro His Gln Gly Gln His Ile Gly Glu Met Ser
1 5 10
<210>39
<211>30
<212>PRT
<213>人
<400>39
Lys Tyr Gln Ala Glu Gly Gln Leu Gln Trp Leu Asn Arg Arg Ala Asn
1 5 10 15
Ala Leu Leu Ala Asn Gly Val Glu Leu Arg Asp Asn Gln Leu
20 25 30
<210>40
<211>24
<212>PRT
<213>人
<400>40
Lys Lys Tyr Phe Asn Ala Gly His Ser Asp Val Ala Asp Asn Gly Thr
1 5 10 15
Leu Phe Leu Gly Ile Leu Lys Asn
20
<210>41
<211>29
<212>PRT
<213>人
<400>41
Asp Glu Cys Asn Met Leu Arg Asp Leu Arg Asp Ala Phe Ser Arg Val
1 5 10 15
Lys Thr Phe Phe Gln Met Lys Asp Gln Leu Asp Asn Cys
20 25
<210>42
<211>19
<212>PRT
<213>人
<400>42
Lys Gln Leu Ile Arg Phe Leu Lys Arg Leu Asp Arg Asn Leu Trp Gly
1 5 10 15
Leu Ala Gly
<210>43
<211>27
<212>PRT
<213>人
<400>43
Lys Lys Glu Asp Gly Ile Trp Ser Thr Asp Ile Leu Lys Asp Gln Lys
1 5 10 15
Glu Pro Lys Asn Lys Thr Phe Leu Arg Cys Glu
20 25
<210>44
<211>24
<212>PRT
<213>人
<400>44
Lys Tyr Phe Gly Lys Leu Glu Ser Lys Leu Ser Val Ile Arg Asn Leu
1 5 10 15
Asn Asp Gln Val Leu Phe Ile Asp
20
<210>45
<211>17
<212>PRT
<213>人
<400>45
Lys Lys Lys Gly Glu Lys Arg Lys Arg Cys Leu Asn Pro Glu Ser Lys
1 5 10 15
Ala
<210>46
<211>14
<212>PRT
<213>人
<400>46
Lys Leu Gln Glu Phe Leu Gly Val Met Asn Thr Glu Trp Ile
1 5 10
<210>47
<211>14
<212>PRT
<213>人
<400>47
Asp Thr Ile Leu Tyr Tyr Ile Gly Lys Thr Pro Lys Ile Glu
1 5 10
<210>48
<211>30
<212>DNA
<213>人
<400>48
gcacctgtac gatcactgaa ctgcacgctc 30
<210>49
<211>32
<212>DNA
<213>人
<400>49
ctccacctcc aggacaggat atggagcaac aa 32
<210>50
<211>30
<212>DNA
<213>人
<400>50
agcacctctc aagcagaaaa catgcccgtc 30
<210>51
<211>45
<212>DNA
<213>人
<400>51
cagtacatca aggctaactc caagttcatc ggtatcactg agctg 45
<210>52
<211>33
<212>DNA
<213>人
<400>52
gttgacacca ccagaaaaaa tgttgactcc ctt 33
<210>53
<211>291
<212>DNA
<213>人
<400>53
gttgacacca ccagaaaaaa tgttgactcc cttggctacg gcgcacctgt acgatcactg 60
aactgcacgc tcggctacgg cgttgacacc accagaaaaa atgttgactc ccttggctac 120
ggcctccacc tccagggaca ggatatggag caacaaggct acggccagta catcaaggct 180
aactccaagt tcatcggtat cactgagctg ggctacggca gcacctctca agcagaaaac 240
atgcccgtcg gctacggcgt tgacaccacc agaaaaaatg ttgactccct t 291
<210>54
<211>9
<212>DNA
<213>人
<400>54
ggctacggc 9
<210>55
<211>16
<212>PRT
<213>人
<400>55
Ala Gln Tyr Ile Lys Ala Asn Ser Lys Phe Ile Gly Ile Thr Glu Leu
1 5 10 15
Claims (14)
1.含5到40个氨基酸的来源于细胞因子的肽，其特征在于其至少有一个氨基酸含有至少一个原子与所述细胞因子对应受体的一个原子之间的距离d小于5埃，该间距d根据结构数据计算，排除以下：
-包含在h RANTES、MIP 1α和MIP 1β的第二和第三个半胱氨酸之间的肽，以及
-包含在IFNα的123位和140位氨基酸之间的肽。
2.根据权利要求1的肽，其特征在于其两个连续氨基酸都含有至少一个原子与所述细胞因子对应受体的一个原子之间的距离d小于5埃。
3.根据权利要求1或2的肽，其特征在于该肽选自以下细胞因子的片段：TGFβ、IL1β、VEGF、TNFα、IFNα和γ、IL4、5、6、10、12、13、15、18、23、IP10、MIP 1α和1β以及Rantes。
4.根据权利要求1到3中任一项的肽，其特征在于该肽选自以下细胞因子的片段：TGFβ、IL1β、VEGF、TNFα、IFNγ、IL4、5、6、10、12、13、15、18、23。
5.根据权利要求1到4中任一项的肽，其特征在于d小于4埃。
6.根据权利要求1到5中任一项的肽，其特征在于该细胞因子肽的3个或4个连续的氨基酸符合这个相同的间隔标准。
7.根据权利要求1到6中任一项的肽，其特征在于其含有小于30个的氨基酸。
8.权利要求1所述的肽或其片段，其选自或者来源于下列名称的肽：
hIL1β(人白介素1β)
1-APVRSLNCTL-10(SEQ ID No.1)
29-LHLQGQDMEQQ-39(SEQ ID No.2)
123-STSQAENMPV-132(SEQ ID No.3)
hvEGF(人血管内皮生长因子)
73-IMRIKPHQGQHIGEMS-83(SEQ ID No.4)
hTNFα(人肿瘤坏死因子α)
20-PQAEGQLQWLNRRANALLANGVELRDNQLVVPSEG-54(SEQ ID No.5)
80-ISRIAVSYQTKVNLLS-95(SEQ ID No.6)
124-FQLEKGDRLSAEINR-138(SEQ ID No.7)
hIFNγ(人干扰素γ)
1-MQDPYVKEAENLKKYFNAGHSDVADNGTLFLGIKN-36(SEQ ID No.8)
118-MAELSPAAKTGKRKRS-133(SEQ ID No.9)
hIL10(人白细胞介素10)
20-PNMLRDLRDAFSRVKTFFQMKDQLDNLLLKE-50(SEQ ID No.10)
hIL4(人白细胞介素4)
5-ITLQEIIKTLNSL-17(SEQ ID No.11)
70-AQQFHRHKQLIRFLKRLDRNLWGLAG-95(SEQ ID No.12)
hIL12p40(人白细胞介素12亚单位p40)
80-LLLHKKEDGIWSTDILKDQKEPKNKTFLRCE-110(SEQ ID No.13)
135-KSSRGSSDPQG-145(SEQ ID No.14)
hIL18(人白细胞介素18)
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141-EDELGDRSIMFTVQNED-157(SEQ ID No.17)
hIP10(人干扰素γ可诱导蛋白)
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hTGFβ2(2型人转化生长因子β)
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87-TILYYIGKTPKIEQ-100(SEQ ID No.22)
hIL15(人白细胞介素15)
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74-SSNGNVTESGCKECEELEKKNIKEFLQSFVHIVQMF-111(SEQ ID No.24)
hIL6(人白细胞介素6)
28-KQIRYILDGISA-39(SEQ ID No.25)
114-RAVQMSTKVLIQFLQKKAKNLDAITTPDPTTNASLL-149(SEQ ID No.26)
hMIP1α(人巨噬细胞炎性蛋白α)
51-ADPSEEWVQKYVSDLELSA-69(SEQ ID No.27)
hMIP1β(人巨噬细胞炎性蛋白β)
52-ADPSESWVQEYVYDLELN-69(SEQ ID No.28)
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8-TALRELIEEL-17(SEQ ID No.29)
57-CSAIEKTQRMLSGFCPHKVSAGQFSS-82(SEQ ID No.30)
hIL23(人白细胞介素23)
52-GHMDLREEGDEETT-65(SEQ ID No.31)
115-LLPDSPVGQLHASLLGLSQ-133(SEQ ID No.32)
160-LLRFKILRSLQAFVAVAARA-179(SEQ ID No.33)
hRANTES(人调节活化正常T细胞表达的趋化因子)
51-ANPEKKWVREYINSLEMS-68(SEQ ID No.34)
hIFNα(人干扰素α)
12-RRTLMLLAQMRK-23(SEQ ID No.35)
95-LEACVIQGVGVTETPLMKEDSILAVRK-121(SEQ ID No.36)
9.权利要求1-8任一项肽的衍生物，该衍生物通过所述肽一个或者多个氨基酸的缺失、替换、增加、环化、立体化学改变(使用D型氨基酸)或者官能化(例如酰基化)而得到。
10.免疫原性化合物，其特征在于它含有权利要求1-9中任一项的肽或者肽衍生物，应该认识到该化合物不含有所述细胞因子的其他表位；且其特征在于其能够在受试者体内产生识别天然细胞因子的抗体。
11.权利要求1-10任一项所述的或者包含在IFNα的123到140位氨基酸之间的肽或者肽衍生物或者免疫原性化合物，其用于人或者动物体的治疗方法。
12.权利要求1-10任一项所述的或者包含在IFNα的123到140位氨基酸之间的肽或者肽衍生物或者免疫原性化合物用于制备治疗或者预防用药物的用途，该药物用于治疗或者预防与细胞因子过量或者存在有关的疾病。
13.权利要求1-10任一项所述的或者包含在IFNα的123到140位氨基酸之间的肽或者肽衍生物或者免疫原性化合物用于制备治疗或者预防用药物的用途，该药物用于治疗自身免疫疾病。
14.药物组合物，其包含至少一种权利要求1-10任一项所述的或者包含在IFNα的123到140位氨基酸之间的肽或者肽衍生物或者免疫原性化合物作为活性成分。
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