MXPA04007472A

MXPA04007472A - Terapia de combinacion de un antagonista del receptor de aldoterona y un agente modulador alfa-adrenergico para la prevencion o tratamiento de estados patogenicos.

Info

Publication number: MXPA04007472A
Application number: MXPA04007472A
Authority: MX
Inventors: Amy E Rudolph
Original assignee: Pharmacia Corp
Priority date: 2002-01-30
Filing date: 2003-01-30
Publication date: 2004-11-10
Also published as: JP2005519918A; EP1469862A2; KR20040096540A; WO2003063846A2; WO2003063846A3; PL371437A1; ZA200405437B; BR0307336A; CN1625404A; US20030199483A1; CA2474845A1

Abstract

Se describe una terapia de combinacion que comprende una cantidad terapeuticamente efectiva de un antagonista del receptor de aldosterona y una cantidad terapeuticamente efectiva de un agente modulador alfa-adrenergico para el tratamiento de trastornos circulatorios, incluyendo trastornos cardiovasculares tales como la hipertension, insuficiencia cardiaca congestiva, cirrosis y ascitis; los agentes moduladores alga-adrenergicos preferidos son aquellos compuestos que tienen alta potencia y biodisponibilidad; los antagonistas del receptor de aldosterona preferidos son los compuestos esteroides 20-espiroxano caracterizados por la presencia de un resto epoxi 9a, 11a-sustituido; una terapia de combinacion preferida incluye un antagonista alfa-1-adrenergico o un antagonista alfa-2-adrenergico y la epoximexrenona del antagonista del receptor de aldosterona.

Description

TERAPIA DE COMBINACION DE UN ANTAGONISTA DEL RECEPTOR DE ALDOSTERONA Y UN AGENTE MODULADOR ALFA-ADRENERGICO PARA LA PREVENCION O TRATAMIENTO DE ESTADOS PATOGENICOS CAMPO DE LA INVENCION Se describen combinaciones de un antagonista del receptor de aldosterona y un agente modulador alfa-adrenérgico para uso en la prevención o tratamiento de estados patogénicos, incluyendo trastornos circulatorios que incluyen enfermedades cardiovasculares tales como hipertensión, insuficiencia cardiaca (incluyendo insuficiencia cardiaca congestiva), hipertrofia cardiaca, cirrosis y ascitis. Son de un interés particular las terapias que usan un compuesto antagonista del receptor de aldosterona esteroideo que contiene epoxi tal como epoximexrenona en combinación con un compuesto antagonista alfa-1-adrenérgico o un compuesto agonista alfa-2-adrenérgico.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION La insuficiencia de miocardio (o cardiaca), ya sea consecuencia de un infarto de miocardio previo, de una enfermedad cardiaca asociada con la hipertensión, o de una cardiomiopatia primaria, es un problema de salud importante de proporciones mundiales. La incidencia de la insuficiencia cardiaca sintomática ha aumentado de forma constante durante las últimas décadas. En términos clínicos, la insuficiencia cardiaca descompensada consta de una constelación de signos y síntomas debidos a la existencia de órganos congestionados y tejidos hipoperfundidos que constituyen en síndrome de insuficiencia cardiaca congestiva (CHF). La congestión se produce en gran parte por un aumento de la presión venosa y por una excreción de sodio (NA+) inadecuada, con respecto a la ingestión de NA+ en la dieta, y está relacionada de forma importante con los niveles circulantes de aldosterona (ALDO). Las responsables de una retención anormal de NA* son las células epiteliales tubulares a lo largo de la nefrona, incluyendo la última porción del túbulo distal y los conductos colectores corticales, donde están presentes sitios receptores de ALDO. ALDO es la hormona mineralcorticoide más potente del cuerpo. Como connota el término mineralcorticoide, esta hormona esteroidea tiene actividad reguladora de los minerales. Promueve la reabsorción del Na+ no sólo en el riñon, sino también en el tracto gastrointestinal interior y en las glándulas salivares y sudoríparas, representando cada una de ellas tejidos sensibles a ALDO clásicos. ALDO regula la reabsorción de NA+ y de agua a expensas de la excreción de potasio (K+) y magnesio (Mg2+). ALDO también puede provocar respuestas en células no epiteliales. Inducidas por una elevación crónica del nivel de ALDO en plasma que es inapropiado en relación con la ingestión de Na+ en la dieta, estas respuestas pueden tener consecuencias adversas sobre la estructura del sistema cardiovascular. Por lo tanto, ALDO puede contribuir a la naturaleza progresiva de la insuficiencia de miocardio por múltiples razones. Múltiples factores regulan la síntesis y el metabolismo de ALDO, y muchos de ellos son operativos en el paciente con insuficiencia de miocardio. Estos incluyen factores dependientes de renina así como factores no dependientes de renina (tales como K+, ACTH) que promueven la síntesis de ALDO. El flujo sanguíneo hepático, mediante la regulación de la eliminación de de la ALDO circulante, ayuda a determinar su concentración en plasma, un factor importante en la insuficiencia cardiaca caracterizada por una reducción del rendimiento cardiaco y del flujo sanguíneo hepático. El sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) es uno de los mecanismos hormonales implicados en la regulación de la homeostasis presión/volumen y también en el desarrollo de hipertensión. La activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona comienza con la secreción de renina desde las células yuxtaglomerulares en el riñon y culmina en la formación de angiotensina II, la especie activa primaria de este sistema. Este octapéptido, la angiotensina II, es un vasoconstrictor potente y también produce otros efectos fisiológicos tales como la estimulación de la secreción de aldosterona, la promoción de la retención de sodio y de fluidos, la inhibición de la secreción de reniña, el aumento de actividad del sistema nervioso simpático, la estimulación de la secreción de vasopresina, la creación de un efecto inotrópico cardiaco positivo y la modulación de otros sistemas hormonales.

Además de la aldosterona, los receptores alfa-adrenérgicos juegan un papel importante en los trastornos circulatorios. Por ejemplo, en las células musculares del tejido vascular, la contracción se produce cuando las células se estimulan por catecolaminas que se unen a receptores alfa-1 -adrenérgicos. En los tejidos periféricos, esto puede conducir a hipertensión sistémica. Los antagonistas alfa-1 -adrenérgicos bloquean este efecto y producen vasodilatación, reducción de la presión sanguínea (efecto antihipertensivo) y una reducción en la fuerza requerida para bombear sangre por el corazón. Además, los receptores alfa-1 -adrenérgicos pueden mediar la hipertrofia patogénica en diversos tejidos (incluyendo el corazón y la próstata - hipertrofia prostética benigna) y la apoptosis, pudiendo inhibirse ambos efectos con un antagonista alfa-1 -adrenérgico. La estimulación de los receptores alfa-2-adrenérgicos, localizados presumiblemente en los centros de control cardiovascular del SNC, puede provocar una reducción en la actividad del sistema nervioso simpático. Como resultado, la administración de agonistas del receptor alfa-2-adrenérgico produce una reducción en la presión sanguínea. Se conocen muchos fármacos bloqueantes del receptor de aldosterona. Por ejemplo, la espironolactona es un fármaco que actúa a nivel del receptor de mineralocorticoides inhibiendo de forma competitiva la unión de aldosterona. Este compuesto esteroideo se ha usado para bloquear el transporte de sodio dependiente de aldosterona en el túbulo distal del riñon con el fin de reducir el edema y para tratar la hipertensión esencial y el hiperaldosteroidismo primario [F. Mantero et al, Clin Sci. Mol. ed, 45 (Supl. 1 ), 219s-224s (1973)]. La espironolactona también se usa comúnmente en el tratamiento de otras enfermedades relacionadas con un alto nivel de aldosterona tales como cirrosis hepática e insuficiencia cardiaca congestiva [F. J. Saunders et al, (Aldactone; Spironolactone: A Comprehensive Review, Searle, Nueva York (1978)]. Se administraron dosis progresivamente crecientes de espironolactona de 1 mg a 400 mg al día [es decir, 1 mg/día, 5 mg/día, 20 mg/día) a un paciente intolerante a espironolactona para tratar la ascitis relacionada con la cirrosis [P. A. Greenberger et al, N Enq. Req. Allerqy Proa, 7 (4), 343-345 (julio-agosto, 1986)]. Se ha reconocido que el desarrollo de fibrosis miocárdica es sensible a los niveles circulantes tanto de Angiotensina II como la aldosterona, y que el antagonista de aldosterona espironolactona previene la fibrosis miocárdica en modelos animales, asociándose de esta forma la aldosterona a una deposición excesiva de colágeno [D. Klug et al, Am. J. Cardiol. 71 (3), 46A-54A (1993)]. Se ha demostrado que la espironolactona previene la fibrosis en modelos animales independientemente del desarrollo de hipertrofia del ventrículo izquierdo y de la presencia de hipertensión [C. G. Brilla et al, J. Mol. Cell. Cardiol., 25 (5), 563-575 (1993)]. La espironolactona una dosificación que varía de 25 mg a 100 mg al día se usa para tratar la hipocalemia inducida por diuréticos, cuando se consideran inapropiados los suplementos de potasio administrados por vía oral u otros regímenes de ahorro de potasio fPhvsicians' Desk Reference, 46a Ed., pág 2153, Medicinal Economics Company Inc., Montvale, N.J (1992)]. Otra serie de antagonistas del receptor de aldosterona de tipo esteroideo se ejemplifica por derivados de espironolactona que contienen epoxi. Por ejemplo, la patente de Estados Unidos No. 4.559.332 expedida a Grob et al. describe derivados de espironolactona que contienen 9a,1 1 a-epoxi como antagonistas de aldosterona útiles como diuréticos. Se han evaluado los efectos endocrinos de estos 9a -1 1a-epoxi esteroides en comparación con la espironolactona [M. de Gasparo et al. J. Pharam Exp. Ther., 240 (2), 650-656 (1987)]. En la solicitud de patente de Estados Unidos No. 2002/0132001 se ha descrito la combinación de un antagonista del receptor de aldosterona con clonidina, guanfacina, guanabenz, prazosina, terazosina, doxazosina o labetalol.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Una terapia de combinación que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista del receptor de aldosterona y una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente modulador alfa-adrenérgico es útil para prevenir o tratar estados patogénicos, incluyendo trastornos circulatorios que abarcan enfermedades cardiovasculares tales como hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, cirrosis y ascitis.

La frase "agente modulador alfa-adrenérgico" pretende abarcar uno ó más compuestos o agentes que tienen la capacidad de 1 ) actuar como un "antagonista alfa-1-adrenérgico" por medio de la interacción y el bloqueo de receptores alfa-1 -adrenérgicos localizados en diversos tejidos, donde la actividad del receptor alfa-1-adrenérgico está asociada con el inicio o mediación de una o más funciones o acontecimiento biológicos que son patogénicos, o 2) actuar como un "agonista alfa-2-adrenérgico" por medio de la interacción y la activación de receptores alfa-2-adrenérgicos localizados en diversos tejidos, donde la actividad del receptor alfa-2-adrenérgico está asociada con la inhibición o bloqueo de una o más funciones o acontecimientos biológicos que son patogénicos. La frase "antagonista de aidosterona" se refiere a un compuesto capaz de unirse a un receptor de aidosterona como un inhibidor competitivo de la acción de la propia aidosterona en el sitio receptor, para modular la actividad de la aidosterona mediada por su receptor. La frase "antagonista del receptor de aidosterona epoxi-esteroideo" pretende incluir uno o más agentes o compuestos caracterizados por un núcleo de tipo esteroideo y que tienen un resto epoxi unido al núcleo, uniéndose dicho agente o compuesto al receptor de aidosterona como un inhibidor competitivo de la acción de la propia aidosterona en el sitio receptor, para modular la actividad de la aidosterona mediada por su receptor.

La frase "terapia de combinación", en la definición del uso de un agente modulador alfa-adrenérgico y un antagonista del receptor de aldosterona, pretende incluir la administración de cada antagonista de una manera secuencial en un régimen que proporcionará efectos beneficiosos de la combinación de fármacos, y pretende incluir la coadministración de los agentes antagonistas de una manera sustancialmente simultánea, tal como en una sola cápsula que tenga una relación fija de ingredientes activos o en múltiples cápsulas separadas para cada agente antagonista. La frase"terapéuticamente eficaz" pretende matizar la cantidad de cada agente activo (por ejemplo, antagonista del receptor de aldosterona o agente modulador alfa-adrenérgico o la combinación de estos agentes) para uso en la terapia de combinación, que conseguirá el objetivo de prevenir o mejorar un estado patogénico. Este objetivo puede incluir mejorar la gravedad del trastorno, o la frecuencia de incidencia del suceso que requiere atención médica u hospitalización. Un ejemplo de este objetivo incluiría reducir la hipertensión con una mejora de la suficiencia cardiaca, prevenir la progresión de la insuficiencia cardiaca congestiva y reducir la mortalidad y morbididad. El término "tratamiento" o "tratar" incluye la administración, a una persona que lo necesite, de una cantidad de una combinación de un agonista de aldosterona y un agente modulador alfa-adrenérgico que prevendrá o aminorará el desarrollo de un estado patogénico. El término "prevenir" o "prevención incluye la prevención del inicio de trastornos patogénicos clínicamente evidentes conjuntamente o la prevención del comienzo de un estado preclínicamente evidente de trastorno cardiovascular en individuos. Esto incluye el tratamiento profiláctico de los pacientes con riesgo de desarrollar un trastorno circulatorio. El término "sujeto" para los fines del tratamiento incluye cualquier sujeto humano o animal que sea susceptible o que padezca un trastorno patogénico y preferiblemente es un sujeto humano. El sujeto, por ejemplo, puede estar en riesgo debido a la dieta, a la exposición a una infección bacteriana o vírica, a que tiene marcadores comunes presentes, a que está genéticamente predispuesto a trastornos cardiovasculares, y similares. La cantidad de antagonista del receptor de aldosterona bloqueante que se administra y el régimen de dosificación para los métodos de esta invención dependen de una diversidad de factores, incluyendo la edad, peso, sexo y estado médico del sujeto, la gravedad del efecto patogénico, la vía y frecuencia de administración y el bloqueante de aldosterona particular empleado, y esta manera puede variar ampliamente. Puede ser apropiada una dosis diaria administrada a un sujeto de aproximadamente 0.001 a 30 mg/kg de peso corporal, preferiblemente entre aproximadamente 0.005 y aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal, más preferiblemente entre aproximadamente 0.01 y aproximadamente 15 mg/kg de peso corporal, aún más preferiblemente entre aproximadamente 0.05 y aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal, y aún más preferiblemente entre aproximadamente 0.01 y 5 mg/kg de peso corporal.

La dosis diaria de antagonista de aldosterona administrada a un sujeto humano típicamente variaría de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 2000 mg. En una modalidad de la presente invención, el intervalo de dosificación diario es de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 400 mg. En otra modalidad de la presente invención, el intervalo de dosificación diario es de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg. En otra modalidad de la presente invención, el intervalo de dosificación diario es de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg. En otra modalidad de la presente invención, el intervalo de dosificación diario es de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 100 mg. En una modalidad adicional de la presente invención, el intervalo de dosificación diario es de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 100 mg. En otra modalidad de la presente invención, la dosis diaria se selecciona entre el grupo compuesto por 5 mg, 10 mg, 12.5 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, y 100 mg. En una modalidad adicional de la presente invención, la dosis diaria se selecciona entre el grupo compuesto por 25 mg, 50 mg y 100 mg. El método de la presente invención incluye específicamente una dosis diaria de bloqueante de aldosterona que no produce ningún efecto diurético y/o anti-hipertensivo sustancial en un sujeto, La dosis diaria puede administrarse en una a cuatro dosis al día. La dosificación del bloqueante de aldosterona puede determinarse y ajustarse basándose en la medición de parámetros que serían conocidos para un especialista en la técnica. Los ejemplos no limitantes de estos parámetros incluirían presión sanguínea o marcadores sustituidos apropiados (tales como péptidos natriuréticos, endotelinas y otros marcadores sustituidos). La presión sanguínea y/o los niveles de marcadores sustituidos después de la administración del bloqueante de aldosterona pueden compararse con los niveles básales correspondientes antes de la administración del bloqueante de aldosterona para determinar la eficacia del presente método y valorar las dosis cuando sea necesario. Los ejemplos no limitantes de marcadores sustituidos útiles en el método son marcadores sustituidos para enfermedades renales y cardiovasculares. Para una combinación de un agente modulador alfa-adrenérgico y un agente antagonista de ALDO, los agentes se usarían en combinación en un intervalo de relaciones de peso de aproximadamente 1 :0.5 a aproximadamente 1 :20 entre el agente modulador alfa-adrenérgico y el agente antagonista del receptor de aldosterona. Un intervalo preferido de estos dos agentes (entre agente modulador alfa-adrenérgico y antagonista de ALDO) sería de aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 1 :15, mientras que un intervalo más preferido sería de aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 1 :5, dependiendo en última instancia de la selección del agente modulador alfa-adrenérgico y del agonista de ALDO.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Los antagonistas de aldosterona usados en los métodos de la presente invención generalmente son compuestos esteroides de tipo espirolactona. El término "de tipo espirolactona" pretende caracterizar una estructura que comprende un resto de lactona unido a un núcleo de esteroide, típicamente en el anillo esteroide "D" a través de una configuración de enlace espiro. Una subclase de compuestos antagonistas de aldosterona de tipo espirolactona consta de compuestos antagonistas de aldosterona epoxi-esteroideos tales como eplerenona. Otra clase de compuestos antagonistas de tipo espirolactona consta de compuestos antagonistas de aldosterona no epoxi-esteroideos tales como espironolactona. Los compuestos antagonistas de aldosterona epoxi-esteroideos usados en el método de la presente invención generalmente tienen un núcleo esteroideo sustituido con un resto de tipo epoxi. La expresión resto "de tipo epoxi" pretende incluir cualquier resto caracterizado por tener un átomo de oxígeno como un enlace entre dos átomos de carbono, incluyendo los ejemplos de éstos los siguientes restos: epoxietilo 1 ,3-epoxi propilo 1 ,2-epoxi propilo El término "esteroideo", como se usa en la frase "epoxi-esteroideo", se refiere a un núcleo proporcionado por un resto de ciclopentano-fenantreno, que tiene los anillos "A", "B", "C" y "D" convencionales. El resto de tipo epoxi puede unirse al núcleo del ciclopentenofenantreno en cualquier posición unible o sustituible, es decir, condensado a uno de los anillos del núcleo esteroideo, o el resto puede estar sustituido en un miembro de anillo del sistema de anillos. La frase "epoxi-esteroideo" pretende incluir un núcleo esteroideo que tiene una o una pluralidad de restos de tipo epoxi unidos a él. Los antagonistas de aldosterona epoxi-esteroideos adecuados para uso en los presentes métodos incluyen una familia de compuestos que tienen un resto epoxi condensado al anillo "C" del núcleo esteroideo. Son especialmente preferidos los compuestos 20-espiroxano caracterizados por la presencia de un resto epoxi 9a, 1 la-sustituido. Los compuestos 1 a 1 1 presentados en el cuadro 1 mostrado a continuación, son compuestos 9a, 1 a-epoxi-esteroideos ilustrativos que pueden usarse en los presentes métodos. Estos epoxi esferoides pueden prepararse por procedimientos descritos en Grob et al, patente de Estados Unidos No. 4.559.332. En Ng et al., documento WO 97/21720 y Ng et al., documento W098/25948 se describen procesos adicionales para la preparación de compuestos 9,11 -epoxi esteroideos y sus sales.

CUADRO 1 Antagonista del receptor de aldosterona Compuesto No. Estructura y nombre 1 Acido pregn-4-eno-7-21-dicarboxíl¡co, 9,11-epoxi-17-hidrox¡-3-oxo-, ?-lactona-éster metílico, (7a, 11a, 17ß)- 2 Acido pregn-4-eno-7,21-dicarboxílico, 9,11-epoxi-17-hidroxi-3-oxo-, éster dimetílico, (7a, 11 , 1 ß)- Acido 3'H-ciclopropa[6,7]pregna-4,6-dieno-21-carboxílico, 9,11-epoxi-6,7-dihidro-17-hidroxi-3-oxo-, ?-lactona, (6ß, 7ß, 11a, 17ß)- 4 Acido pregn-4-eno-7,21-dicarboxílico, 9,11-epoxi-17-hidroxi-3- oxo-, 7-(1-metiletil)éster, sal monopotásica, (7a, 11a, 17ß)- Acido pregn-4-eno-7,21-dicarbox¡lico, 9,11-epoxi-6,7-dihidro-17-hidroxi-3-???-, 7-met¡letil, sal monopotásica (7a, 11a, 7ß)- Acido 3'H-ciclopropa[6,7]pregna-1, 4, 6-trieno-21 -carboxilico, 9,11-epoxi-6,7-dihidro-17-hidroxi-3-oxo-, ?-lactona, (6ß, 7ß, 11ß, 17a)- Acido 3'H-ciclopropa[6,7]pregna-4,6-dieno-21 -carboxilico, 9,11-epoxi-6,7-dihidro-17-hidroxi-3-oxo-, éster metílico, (6ß, 7ß, 11a, 17ß))- 1 Tiene un interés particular el compuesto epierenona (también conocido como: epoximexrenona y CGP 30 083) que es el compuesto 1 mostrado anteriormente. El nombre químico para la epierenona es ácido pregn-4-eno-7,21 -dicarboxílico, 9,1 1 -epoxi -17-hidroxi-3-oxo-, ?-lactona, éster metílico, (7a, 1 1 a, 17a). Este nombre químico corresponde al nombre de registro CAS para la epierenona (el número de registro CAS para la epierenona es 107724-20-9). La patente de Estados Unidos No. 4.559.332 identifica la epierenona por el nombre alternativo de 9a, 1 1 a-epoxi-7a-metoxicarbonil-20-espirox-4-eno-3,21 -diona. Tal nomenclatura de "espiroxano" se describe adicionalmente, por ejemplo, en la columna 2, línea 16 a columna 4, línea 48 de la patente de Estados Unidos No. 4.559.332. La epierenona es un antagonista del receptor de aldosterona y tiene una especificidad por los receptores de aldosterona mayor que, por ejemplo, la espironolactona. La selección de epierenona como agonista de aldosterona en el presente método sería beneficiosa para reducir ciertos efectos secundarios tales como la ginecomastia que se produce con el uso de antagonistas de aldosterona que tienen menos especificidad. Los antagonistas de aldosterona no epoxi-esteroideos adecuados para el uso en los presentes métodos incluyen una familia de compuestos de tipo espirolactona definidos por la fórmula I: 1 donde ^c. ^ ? es en la que R es alquilo inferior de hasta 5 átomos de carbono, y en donde ^c-jg^ C16 es H2 H2 Los restos alquilo inferior incluyen grupos ramificados y no ramificados, preferiblemente metilo, etilo y n-propilo. Son compuesto específicos de interés dentro de la fórmula I los siguientes: 7a-acetilo-3-oxo-4,15-androstadieno-[17(ß-1 ')-espiro-5']perhidrofuran-2'-ona; 3-oxo-7 -propioniltio-4,15-androstadieno-[17((ß-1 espiro-5 ]perhidrofuran-2'-ona; 6 ,7p-met¡leno-3-oxo-4,15-androstadieno-[17((p-1 ')-esp¡ro-5']perhidrofuran-2'-ona; 15a, 16a-metileno-3-oxo-4,7a-propionilt¡o-4-androsteno-[17(ß-1 ')-espiro-5']perhidrofuran-2'-ona; 6ß,7ß,15a,16a-d¡met¡leno-3-oxo-4-androstenol-[17(ß-1 ')-esp¡ro-5']-perhidrofuran-2'-ona; 7a-acetiltio-15ß, 16ß-met¡leno-3-oxo-4-andGOSteno-[17(ß-1 ')-espiro-5']-perhidrofuran-2'-ona; 16ß, 16ß-metileno-3-oxo-7ß-pGopionilt¡o-4-androsteno-[17(ß-1 ')-espiro-5']-perhidrofuran-2'-ona; y 6ß>7ß)15ß,16ß-d¡metileno-3-oxo-4-androsteno-[17(ß-1 ')-espiGO-5']-perhidrofuran-2'-ona. En la patente de Estados Unidos No. 4.129.564. de Wiechart et al., expedida el 12 de diciembre de 1978, se describen métodos para fabricar compuestos de formula I. Otra familia de compuestos no epoxi-esteroideos de interés se define por la fórmula II: la que R1 es alquilo C1-3 o acilo Ci-3 y R2 es H o alquilo C-, Son compuestos específicos de interés dentro de la fórmula II los siguientes: 1 a-acetiltio-15ß, 16p-metileno-7a-metiltio-3-oxo-1 7a-pregn-4-eno-21 ,17-carbolactona; y 15ß,16p-metileno-1 a,7a-dimetiltio-3-oxo-17cc-pregn-4-eno-21 ,17-carbolactona. En la patente de Estados Unidos No. 4.789.668 de Nickisch et al. que se expidió el 6 de diciembre de 1988 se describen métodos para fabricar los compuesto de fórmula II. Otra familia de compuestos no epoxi-esteroideos de interés se define por una estructura de fórmula III: en la que R es alquilo inferior, siendo los grupos alquilo inferior preferidos metilo, etilo, propilo y butilo. Los compuestos específicos de interés incluyen: ?-lactona del ácido 3 ,21 -dihidroxi-17a-pregna-5,15-dieno-17-carboxílico; 3-acetato de ?-lactona del ácido 3 ,21 -dihidroxi-17a-pregna-5, 15-dieno-17-carboxílico; ?-lactona del ácido 3 ,21 -dihidroxi-17a-pregn-5-eno-17-carboxílico; 3-acetato de ?-lactona del ácido 3 ,21-dihidroxi-17a-pregn-5- eno-17-carboxílico; ?-lactona del ácido 21 -hidroxi-3-oxo-17a-pregna-4-eno-17- carboxílico; ?-lactona del ácido 21-hidroxi-3-oxo-17a-pregna-4,6-dieno-17-carboxílico; ?-lactona del ácido 21-hidroxi-3-oxo-17a-pregna-1 ,4-dieno-17-carboxílico; ?-lactona del ácido 7 -aciltio-21-hidroxi-3-oxo-17a-pregn-4-eno-17-carboxílico; y ?-lactona del ácido 7 -acetiltio-21 -hidroxi-3-oxo-17a-pregn-4-eno-17-carboxílico. En la patente de Estados Unidos No. 3.257.390 de Patchett que se expidió el 21 de julio de 1966 se describen métodos para fabricar los compuestos de fórmula III. Otra familia más de compuestos no epoxi-esteroideos de interés se representa por la fórmula IV: en la que E' se selecciona entre el grupo compuesto por radicales etileno, vinileno y (alcanoil inferior)tioetileno, E" se selecciona entre el grupo compuesto por radicales etileno, vinileno, (alcanoil inferior)tioetileno y (alcanoil inferior)tiopropileno; R es un radical metilo excepto cuando E' y E" son radicales etileno y (alcanoil inferior)tioetileno, respectivamente, en cuyo caso R se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno y radicales metilo; y la selección de E' y E" es tal que al menos está presente un radical (alcanoil inferior)tio. Una familia preferida de compuestos no epoxi-esteroideos dentro de la fórmula IV se representa por la fórmula V: alquil (V) Un compuesto más preferido de fórmula V es la lactona de 1-acetiltio-17a-(2-carboxietil)-17p-hidroxi-androst-4-en-3-ona. Otra familia preferida de compuestos no epoxi-esteroideos dentro de la fórmula IV se representa por la fórmula VI: Otros compuestos más preferidos dentro de la fórmula VI incluyen los siguientes: 2 lactona de 7a-acetiltio-17ct-(2-carbox¡et¡l)-17p-hidroxi-androst-4- en-3-ona; lactona de 7ß-3?ß??????-17ot-(2-carboxietil)-17p-hidroxi-androst-4- en-3-ona; lactona de 1 a,7 -diacet¡lt¡o-17 -(2-carbox¡etil)-17p-hidroxi- androsta-4,6-d¡en-3-ona; lactona de 7 -acetiltio-17a-(2-carboxietil)-17ß-hidrox¡-andGosta- 1 ,4-d¡en-3-ona; lactona de 7a-acetiltio-17a-(2-carboxietil)-17p-hidrox¡-19- norandrost-4-en-3-ona; y lactona de 7a-acetiltio-17a-(2-carboxiet¡l)-17p-hidroxi-6 - metilandrost-4-en-3-ona. En las fórmulas IV-VI, el término "alquilo" pretende incluir radicales alquilo lineales y ramificados que contienen de uno a aproximadamente ocho carbonos. La expresión "(alcanoil inferior)tio" incluye O radicales de la fórmula II alquil inferior — C— S Tiene un interés particular el compuesto espironolactona, que tiene la siguiente estructura y nombre formal: "espironolactona": acetato de ?-lactona del ácido 17-hidroxi-7a-mercapto-3-oxo-17a-pregn-4-eno-21 -carboxílico. En la patente de Estados Unidos No. 3.013.012 de Celia et al., que se expidió el 12 de diciembre de 1961 , se describen métodos para fabricar los compuestos de fórmulas IV-VI. La espironolactona se vende por G. D. Searle & Co., Skokie, Illinois, con el nombre comercial "ALDACTONE", en forma de dosificación de comprimidos a dosis de 25 mg, 50 mg y 100 mg por comprimido. Otra familia de antagonistas de aldosterona se ejemplifica por la drospirenona, [6R-6alfa,7alfa,8beta,9alfa,10beta,13beta,14alfa,15alfa,16alfa17beta)]1 ,3'4',6,7,8,9 .l O.H .^.I S.U.I S.i e^O^I -hexadecahidro-I O.IS-dimetilespirot^H-diciclopropa[6,7:15,16]ciclopenta[a]fenantreno-17-2'(5'H)-furan]-3,5-(2H)-diona, con el número de registro CAS 67392-87-4. En la patente de Gran Bretaña 1550568 1979, prioridad DE 2652761 1976, se describen métodos para fabricar y usar la drospirenona. Los cuadros 2 y 3, presentados a continuación describen agentes moduladores alfa-adrenérgicos que pueden usarse en la terapia de combinación. Cada documento publicado en los cuadros 2 y 3 describe aspectos importantes del agente modulador alfa-adrenérgicos asociado, tales como la preparación química o las propiedades biológicas de tal compuesto.

El contenido de cada uno de estos documentos se incorpora en este documento como referencia.

CUADRO 2 Antagonistas Alfa-1 -adrenérgicos Nombre del Nombre químico/CAS Referencia compuesto amosulalol 5-[1-hidrox¡-2-[[2-(2- Patente de Estados metoxifenoxi)etil]amino]etil]-2- Unidos No. 4.217.307 metilbencenosulfonamida/85320-68-9 arotinolol (+,-)-5-[2-[[3-[(1 ,1-dimetilet¡l)amino]-2- Patente de Estados hidroxipropil]tio]-4-tiazolil]-2- Unidos No. 3.932.400 tiofenocarboxamida/68377-92-4 dapiprazol 5,6,7,8-tetrahidro-3-[2-[4-(2-met¡lfen¡l)-1- Patente de Estados piperazinil]etil]-1 ,2,4-triazolo[4,3- Unidos No. 4.252.721 a]piridina/72822-12-9 doxazosina 1 -(4-amino-6,7-dimetoxi-2-quinazolin¡l)-4- Patente de Estados [(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-2- Unidos No. 4.188.390 il)carbonillpiperazina/74191 -85-8 fenspirida Patente de Estados Unidos No. 3.399.192 indoramina N-[1-[2-(1 H-indol-3-il)et¡l]-4- Patente de Estados piperidin]benzamida/26844-12-2 Unidos No. 3.527.761 labetalol monoclorhidrato de 5-[1-hidroxi-2-[(1-metil- Patente de Estados 3-fenilpropil)amino]-etil]salicilam¡da/36894- Unidos No. 4.012.444 69-6 naftopidil 4-(2-metoxifenil)-alfa-[(1-naftalen)metil]-1- Patente de Estados piperazinetanol/57149-07-2 Unidos No. 3.997.666 nicergolina 27848-84-6 Patente de Estados Unidos No. 3.228.943 prazosina 19216-56-9 Patente de Estados Unidos No. 3.51 1.836 2 CUADRO 3 Agonistas alfa-2-adrenérqicos En una modalidad, el agente modulador alfa-adrenérgico se selecciona entre el grupo compuesto por dapiprazol, doxazosina, labetalol, prazosina, tamsulosina, tolazolina, fenoxibenzamina, fentolamina, terazosina, apraclonidina, clonidina, guanfacina, guanabenz, amosulalol, arotinolol, fenspirida, indoramina, naftopidil, nicergolina, trimazosina, yohimbina, bunazosina, urapidil, alfuzosina, ketanserina, monatepil, SUN 9221 , S-2150, guanfacil, rilmenidina y moxonidina. En otra modalidad, el agente modulador alfa-adrenérgico se selecciona entre el grupo compuesto por dapiprazol, doxazosina, labetalol, prazosina, tamsulosina, tolazolina, fenoxibenzamina, fentolamina, terazosina, apraclonidina, clonidina, guanfacina y guanabenz.

En una modalidad más, el agente modulador alfa-adrenérgico se selecciona entre el grupo compuesto por amosulalol, arotinolol, fenspirida, indoramina, naftopidil, nicergolina, trimazosina, yohimbina, bunazosina, urapidil, alfuzosina, ketanserina, monatepil, SUN 9221 , S-2150, guanfacil, rilmenidina y moxonidina. En una modalidad, el agente modulador alfa-adrenérgico es un agonista alfa-adrenérgico seleccionado entre el grupo compuesto por amosulalol, arotinolol, dapiprazol, doxazosina, fenspirida, indoramina, labetalol, naftopidil, nicergolina, prazosina, tamsulosina, tolazolina trimazosina, yohimbina, fenoxibenzamina, fentolamina, terazosina, bunazosina urapidil, alfuzosina, ketanserina, monatepil, SUN 9221 , S-2150. En otra modalidad, el agente modulador alfa-adrenérgico es un agonista alfa-adrenérgico seleccionado entre el grupo compuesto por amosulalol, arotinolol, dapiprazol, doxazosina, fenspirida, indoramina, labetalol, naftopidil. En una modalidad, el agente modulador alfa-adrenérgico es un antagonista alfa-adrenérgico seleccionado entre el grupo compuesto por nicergolina, prazosina, tamsulosina, tolazolina trimazosina, yohimbina, fenoxibenzamina y fentolamina. En una modalidad más, el agente modulador alfa-adrenérgico es un antagonista alfa-adrenérgico seleccionado entre el grupo compuesto por terazosina, bunazosina urapidil, alfuzosina, ketanserina, monatepil, SUN 9221 , S-2150.

En una modalidad, el agente modulador alfa-adrenérgico es un agonista alfa-2-adrenérgico seleccionado entre el grupo compuesto por clonidina, apraclonidina, guanfacina, guanabenz, guanfacil, rilmenidina y moxonidina. En otra modalidad, el agente modulador alfa-adrenérgico es un agonista alfa-2-adrenérgico seleccionado entre el grupo compuesto por clonidina, apraclonidina y guanfacil. En una modalidad adicional, el agente modulador alfa-adrenérgico es un agonista alfa-2-adrenérgico seleccionado entre el grupo compuesto por guanfacina, guanabenz, rilmenidina y moxonidina. En una modalidad adicional, el agente modulador alfa-adrenérgico se selecciona entre el grupo compuesto por dapiprazol, tamsulosina, tolazolina, fenoxibenzamina, fentolamina, apraclonidina, amosulalol, arotinolol, fenspirida, indoramina, naftopidil, nicergolina, trimazosina, yohimbina, bunazosina, urapidil, alfuzosina, ketanserina, monatepil, SUN 9221 , S-2150, guanfacil, rilmenidina y moxonidina. En otra modalidad adicional, el agente modulador alfa-adrenérgico se selecciona entre el grupo compuesto por dapiprazol, tamsulosina, tolazolina, fenoxibenzamina, fentolamina y apraclonidina. En una modalidad, el agente modulador alfa-adrenérgico es un antagonista alfa-1 -adrenérgico seleccionado entre el grupo compuesto por amosulalol, arotinolol, dapiprazol, fenspirida, indoramina, naftopidil, nicergolina, tamsulosina, tolazolina, trimazosina, yohimbina, fenoxibenzamina, fentolamina, bunazosina, urapidil, alfuzosina, ketanserina, monatepil, SUN 92121 , S-2150. En otra modalidad, el agente modulador alfa-adrenérgico es un antagonista alfa-1-adrenérgico seleccionado entre el grupo compuesto por amosulalol, arotinolol, dapiprazol, fenspirida, indoramina y naftopidil. En otra modalidad, el agente modulador alfa-adrenérgico es un antagonista alfa-1-adrenérgico seleccionado entre el grupo compuesto por nicergolina, tamsulosina, tolazolina, trimazosina, yohimbina, fenoxibenzamina, y fentolamina. En una modalidad adicional, el agente modulador alfa-adrenérgico es un antagonista alfa-1-adrenérgico seleccionado entre el grupo compuesto por bunazosina, urapidil, alfuzosina, ketanserina, monatepil, SUN 9221 , S-2150. En una modalidad, el agente modulador alfa-adrenérgico es un agonista alfa-2-adrenérgico seleccionado entre el grupo compuesto por apraclonidina, guanfacil, rilmenidina y moxonidina. En otra modalidad, el agente modulador alfa-adrenérgico es un agonista alfa-2-adrenérgico seleccionado entre el grupo compuesto por apraclonidina y guanfacil. En una modalidad adicional, el agente modulador alfa-adrenérgico es un agonista alfa-2-adrenérgico seleccionado entre el grupo compuesto por rilmenidina y moxonidina.

La terapia de combinación de la invención sería útil en el tratamiento de una diversidad de afecciones patogénicas, incluyendo hipertrofia prostética benigna, glaucoma u otras enfermedades oftalmológicas, disfunción eréctil, feocromocitoma y varios trastornos circulatorios, incluyendo trastornos cardiovasculares tales como la hipertensión, insuficiencia cardiaca (incluyendo insuficiencia cardiaca congestiva), fibrosis miocárdica e hipertrofia cardiaca. La terapia de combinación también sería útil con terapias de ayuda. Por ejemplo, la terapia de combinación puede usarse en combinación con otros fármacos, tales como un diurético que no sea de tipo antagonista del receptor de aldosterona, para ayudar al tratamiento de la hipertensión. La terapia de combinación también sería útil con terapias de ayuda que comprenden tres o más compuestos seleccionados ente uno o más agentes moduladores alfa-adrenérgicos en combinación con uno o más antagonistas del receptor de aldosterona. Ciertos estudios previos han demostrado que los agentes moduladores alfa-adrenérgicos pueden usarse satisfactoriamente para tratar la hipertensión. En la insuficiencia cardiaca, este efecto reduce la carga de presión sobre el corazón que está bombeando, mejorando la eficacia circulatoria. Los niveles de aldosterona están elevados en los pacientes con insuficiencia cardiaca. Además de los efectos patogénicos de la aldosterona ya indicados, también se ha descubierto que la aldosterona inhibe la captación y eliminación de catecolaminas en el miocardio. Esto tiene como resultado una mayor estimulación adrenérgica cardiaca, que promueve el desarrollo de insuficiencia cardiaca. El uso de un antagonista de aldosterona para tratar tal paciente, aumenta la velocidad de captación de catecolamina, reduciendo la concentración cardiaca. Por consiguiente, la coadministración de un antagonista de aldosterona, tal como pero sin limitación eplerenona, aminora las consecuencias patogénicas de las catecolaminas, potenciando de esta manera al antagonista beta-adrenérgico a través de la coacción del antagonista del receptor de aldosterona y el agente modulador alfa-adrenérgico.

Definiciones El término "hídrido" se refiere a un solo átomo de hidrógeno (H). Este grupo hídrido puede estar unido, por ejemplo, a un átomo de oxígeno para formar un grupo hidroxilo; o, como otro ejemplo, un grupo hídrido puede estar unido a un átomo de carbono para formar un grupo CH— o, como otro ejemplo, dos átomos de hídrido pueden estar unidos a un átomo de carbono para formar un grupo -CH2-. Cuando se usa el término "alquilo", sólo o dentro de otros término tales como "haloalquilo" e "hidroxialquilo", el término "alquilo" incluye radicales lineales o ramificados que tienen de uno a aproximadamente veinte átomos de carbono o, preferiblemente, de uno a aproximadamente doce átomos de carbono. Son radicales alquilo más preferidos radicales "alquilo inferior" que tienen de uno a aproximadamente diez átomos de carbono. Los más preferidos son los radicales alquilo inferior que tienen de uno a aproximadamente cinco átomos de carbono. El término "cicloalquilo" incluye radicales cíclicos que tienen de tres a aproximadamente diez átomos de carbono en el anillo, preferiblemente de tres a aproximadamente seis átomos de carbono, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El término "haloalquilo" incluye radicales en los que uno cualquiera o más de los átomos de carbono del alquilo está sustituido con uno o más grupos halo, preferiblemente seleccionados entre bromo, cloro y flúor. Específicamente, el término "haloalquilo'' incluye grupos monohaloalquilo, dihaloalquilo y polihaloalquilo. Un grupo monohaloalquilo, por ejemplo, puede tener un átomo de bromo, cloro o flúor dentro del grupo. Los grupos dihaloalquilo y polihaloalquilo pueden estar sustituidos con dos o más de los mismos grupos halo, o pueden tener una combinación de diferentes grupos halo. Un grupo dihaloalquilo, por ejemplo, puede tener dos átomos de flúor, tales como los grupos difluorometilo y difluorobutilo, o dos átomos de cloro, tales como un grupo diclorometilo, o un átomo de flúor y un átomo de cloro, tal como un grupo fluoro-clorometilo. Son ejemplos de un polihaloalquilo los grupos trifluorometilo, 1 ,1-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, perfluoroetilo y 2,2,3,3- tetrafluoropropilo. El término "difluoroalquilo" incluye los grupos que tienen dos átomos de flúor sustituidos en uno cualquiera o dos de los átomos de carbono del grupo alquilo. Los términos "alquilol" e "hidroxialquilol" incluyen grupos alquilo lineales o ramificados que tienen de uno a aproximadamente diez átomos de carbono, pudiendo estar sustituido uno cualquiera de dichos átomos con uno o más grupos hidroxilo. El término "alquenilo" incluye radicales lineales o ramificados que tienen de dos a aproximadamente veinte átomos de carbono, preferiblemente de tres a aproximadamente diez átomos de carbono, y que contienen al menos un doble enlace carbono-carbono, pudiendo tener dicho doble enlace carbono- carbono la geometría cis o trasn dentro del resto alquenilo. El término "alquinilo" incluye radicales lineales o ramificados que tienen de dos a aproximadamente veinte átomos de carbono, preferiblemente de dos a aproximadamente diez átomos de carbono, y que contienen al menos un triple enlace carbono-carbono. El término"cicloalquenilo" incluye radicales cíclicos que tienen de tres a aproximadamente diez átomos de carbono en el anillo incluyendo uno o más dobles enlaces que implican carbono adyacentes del anillo. Los términos "alcoxi" y "alcoxialquilo" incluyen radicales que contienen oxi lineales o ramificados que tienen, cada uno, porciones de uno a aproximadamente diez átomos de carbono, tal como un grupo metoxi. El término "alcoxialquilo" también incluye radicales alquilo que tienen dos o más grupos alcoxi unidos al radical alquilo, es decir, para formar grupos monoalcoxialquilo y dialcoxialquilo. Los radicales "alcoxi" o "alcoxialquilo" pueden estar sustituidos adicionalmente con uno o más átomos de halo, tales como flúor, cloro o bromo, para proporcionar grupos haloalcoxi o haloalcoxialquilo. El término "alquiltio" incluye radicales que contienen un grupo alquilo lineal o ramificado, de uno a aproximadamente diez átomos de carbono, unido a un átomo de azufre divalente, tal como un grupo metilito.

Son grupos arilo preferidos los que constan de uno, dos o tres anillos de benceno. El término"arilo" incluye radicales aromáticos tales como fenilo, naftilo y bifenilo. El término, "aralquilo"incluye radicales alquilo sustituidos con arilo tales como bencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, feniletilo, fenilbutilo y difeniletilo. Los términos "bencilo" y "fenilmetilo" son intercambiables. Los términos "fenalquilo" y "feinilaquilo" son intercambiables. Un ejemplo de "fenalquilo" es "fenetilo", que es intercambiable con "feniletilo". Los términos "alquilarilo", "alcoxiarilo" y "haloarilo" denotan, respectivamente, la sustitución de uno o más grupos "alquilo", "alcoxi" y "halo", respectivamente, sustituidos sobre un núcleo "arilo", tal como un resto fenilo. Los términos "ariloxi" y "ariltio" denotan radicales proporcionados respectivamente por grupos arilo que tienen un átomo de oxígeno o azufre a través del cual el radical se une a un núcleo, de los que son ejemplos fenoxi y feniltio. Los términos "sulfinilo" y "sulfonilo" cuando se usan solos o asociados con otros término, denotan respectivamente, radicales divalentes SO y S02. El término "aralcoxi", solo o dentro de otro término, incluye un grupo arilo unido a un grupo alcoxi para formar, por ejemplo, benciloxi. El término "acilo", tanto si se usa solo como si se usa dentro de un término tal como aciloxi, denota un radical proporcionado por el residuo después de la retirada de hidroxilo de un ácido orgánico, siendo los ejemplos de tal radical acetilo y benzoílo. "Alcanoílo inferior" es un ejemplo de una subclase más preferida de acilo. El término "amido" denota un radical que consta de un átomo de nitrógeno unido a un grupo carbonilo, pudiendo estar sustituido adicionalmente dicho radical de la manera descrita en este documento. El término "monoalquilaminocarbonilo" es intercambiable con "N-alquilamido". El término "dialquilaminocarbonilo" es intercambiable con "?,?-dialquilamido". El término "alquenilalquilo" denota un radical que tiene un sitio de instauración de doble enlace entre dos carbonos, pudiendo constar dicho radical sólo de dos carbonos o pudiendo estar sustituido adicionalmente con grupos alquilo que pueden contener opcionalmente más insaturaciones de doble enlace. El término "heteroarilo", cuando no se ha definido de otra forma anteriormente, incluye sistemas de anillos aromáticos que contienen uno o dos heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre en un sistema de anillos que tiene cinco o seis miembros de anillo, de los que son ejemplos, tienilo, furanilo, piridinilo, tiazolilo, pirimidilo e isoxazolilo. Tal heteroarilo puede estar unido como un sustituyente a través de un átomo de carbono del sistema de anillos heteroarilo, o puede estar unido a través de un átomo de carbono de un resto sustituido sobre un átomo de carbono que sea miembro del anillo heteroarilo, por ejemplo, a través del sustituyente metileno del resto imidazolometilo. Además, tal heteroarilo puede estar unido a través de un átomo de nitrógeno del anillo siempre que la aromaticidad del resto heteroarilo se conserve después de la unión. Para cualquiera de los radicales definidos anteriormente, los radicales preferidos son los que contienen de uno a aproximadamente diez átomos de carbono. Son ejemplos específicos de grupos alquilo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, tere-butilo, n-pentilo, isopentilo, metilbutilo, dimetilbutilo, . y neopentilo. Los grupos alquenilo y alquinilo típicos pueden tener un enlace insaturado, tal como un grupo alilo, o pueden tener una pluralidad de enlaces insaturados, siendo tal pluralidad de enlaces adyacentes, tales como en estructuras de tipo aleño, conjugados, o estando separados por varios carbonos saturados. También se incluyen en la combinación de la invención las formas isoméricas de los agentes moduladores alfa-adrenérgicos descritos anteriormente y los compuestos antagonistas del receptor del aldosterona , incluyendo diastereoisómeros, regioisómeros y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" incluye sales usadas comúnmente para formar sales de metales alcalinos y para formar sales de adición de ácidos o de bases libres. La naturaleza de la sal no es crítica siempre que sea farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables adecuadas pueden prepararse a partir de un ácido inorgánico o a partir de un ácido orgánico. Son ejemplos de tales ácidos inorgánicos el ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico y fosfórico. Los ácidos orgánicos apropiados pueden seleccionarse entre las clases de ácidos orgánicos alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, aralifáticos, heterocíclicos, carboxilicos y sulfónicos, de los que son ejemplos el ácido fórmico, acético, propíónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, p-hidroxibenzoico, salicílico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico, 2- hidroxietanosulfónico, pantoténico, bencenosulfónico, toluenosulfónico, sulfanílico, mesílico, ciclohexilaminosulfónico, esteárico, algénico, b- hidroxibutírico, malónico, galactárico y galacturónico. Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen sales metálicas obtenidas a partir de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, y cinc o sales orgánicas obtenidas a partir de ?,?'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaína. Todas estas sales pueden preparase por medios convencionales a partir del compuesto correspondiente haciendo reaccionar, por ejemplo, el ácido o la base apropiados con tal compuesto.

Mecanismo de acción Sin ceñirse a un mecanismo de acción para la presente terapia de combinación, se hipotetiza que la administración de estos antagonistas del receptor de aldosterona y agentes moduladores alfa-adrenérgicos seleccionados en combinación es eficaz debido a las respuestas simultáneas e interrelacionadas de los tejidos y/u órganos a estas dos clases distintas de fármacos: una notable regulación negativa de los efectos genéticos estimulados por aldosterona en respuesta al antagonista de aldosterona y una potente inhibición de la actividad alfa-1-adrenérgica en respuesta al antagonista alfa-1-adrenérgico; o activación del receptor alfa-2-adrenérgico en respuesta al agonista alfa-2-adrenérgico. Un ejemplo no limitante de un mecanismo interrelacionado sería una reducción de la rigidez vascular inducida por aldosterona debida a efectos mecánicos, tales como fibrosis, combinada con efectos vasodilatadores sobre el músculo liso vascular producidos por antagonismo alfa-2-adrenérgico, o agonismo alfa-2- adrenérgico. Tal efecto proporcionaría un efecto beneficioso cooperativo al uso terapéutico del antagonista del receptor de aldosterona.

Ventajas de la terapia de la combinación Los antagonistas del receptor del aldosterona y los agentes moduladores alfa-adrenérgicos seleccionados de la presente invención actúan en combinación para proporcionar un efecto beneficiosos mayor que un efecto aditivo. Por ejemplo, la administración de una combinación de un antagonista del receptor de aldosterona y un antagonista alfa-1-adrenérgico puede dar como resultado una reducción casi simultánea en los efectos patogénicos de múltiples factores de riesgo para la aterosclerosis, tales como niveles elevados de aldosterona, presión sanguínea elevada, disfunción endotelial, formación y ruptura de placas, etc. Los métodos de esta invención también proporcionan la profilaxis y/o tratamiento eficaz de estados patológico con menos efectos secundarios en comparación con los métodos convencionales conocidos en la técnica. Por ejemplo, la administración de antagonistas alfa-1-adrenérgicos puede producir efectos secundarios tales como, pero sin limitación, hipotensión, aumento del ritmo cardiaco, retención de fluidos, mareos o síncope. La reducción de la dosis del antagonista alfa- 1 -adrenérg ico en la presente terapia de combinación por debajo de las dosis mono terapéuticas convencionales minimizará, o incluso eliminará, el perfil de efectos secundarios asociado con la presente terapia de combinación con respecto a los perfiles de efectos secundarios asociados con, por ejemplo, la administración monoterapéutica de antagonistas alfa-1 -adrenérgicos. Los efectos secundarios asociados con los antagonistas alfa-1-adrenérgicos típicamente son dependientes de la dosis y, de esta manera, su incidencia aumenta a dosis superiores. Por consiguiente, las dosis eficaces inferiores de antagonistas alfa-1-adrenérgicos darán como resultado menos efectos secundarios que los observados con dosis superiores de antagonistas alfa-1 -adrenérgicos en monoterapia o una reducción de la gravedad de tales efectos secundarios. Además, el uso de un antagonista de aldosterona puede proporcionar un efecto beneficioso directo en la prevención o tratamiento de estos efectos secundarios. Otros efectos beneficiosos de la presente terapia de combinación incluyen, pero sin limitación, el uso de un grupo seleccionado de antagonistas del receptor de aldosterona que proporciona un inicio relativamente rápido del efecto terapéutico y una duración de la acción relativamente larga. Por ejemplo, una sola dosis de uno de los antagonistas del receptor de aldosterona seleccionados puede permanecer asociada con el receptor de aldosterona de manera que pueda proporcionar un bloqueo sostenido de la activación del receptor de mineralocorticoides. Otro efecto beneficioso de la presente terapia de combinación incluye, pero sin limitación, el uso de un grupo seleccionado de antagonistas del receptor de aldosterona, tales como los antagonistas de aldosterona epoxi-esteroideos ejemplificados por eplerenona, que actúan como antagonistas de aldosterona altamente selectivos, con menos efectos secundarios que los que pueden producir los antagonistas de aldosterona que muestran una unión no selectiva a receptores que no son receptores de mineralocorticoides, tales como receptores de andrógenos o de progesterona. Otros efectos beneficiosos de la presente terapia de combinación incluyen, pero sin limitación, el uso de los métodos de esta invención para tratar a individuos que pertenecen a uno o más grupo étnicos específicos que son particularmente sensibles a los regímenes terapéuticos descritos. De esta manera, por ejemplo, los individuos de origen africano o asiático pueden beneficiarse particularmente de la terapia de combinación de un antagonista de aldosterona y una agente modulador alfa-adrenérgicos para tratar o prevenir un trastorno cardiovascular.

Poblaciones de sujetos Ciertos grupos son más propensos a los efectos moduladores de enfermedades de la aldosterona. Los miembros de estos grupos que son sensibles a la aldosterona típicamente también son sensibles a la sal, aumentando y reduciéndose generalmente la presión sanguínea de los individuos al aumentar y reducir el consumo de sodio, respectivamente. Aunque, la presente invención no debe considerarse limitada en la práctica a estos grupos, se contempla que ciertos grupos de sujetos pueden ser particularmente adecuados para la terapia con la presente invención. Por consiguiente, los sujetos que pueden beneficiarse del tratamiento o la profilaxis de acuerdo con el método de la presente invención son sujetos humanos que generalmente muestran una o más de las siguientes características: (a) la ingestión diaria media de cloruro sódico por el sujeto es de al menos aproximadamente 4 gramos, particularmente cuando esta condición se satisface durante cualquier intervalo mensual durante al menos uno o más intervalos mensuales en un periodo anual dado. La ingesta media diaria de sodio por el sujeto preferiblemente es de al menos aproximadamente 6 gramos más preferiblemente de al menos aproximadamente 8 gramos y aún más preferiblemente de al menos aproximadamente 12 gramos; (b) el sujeto muestra un aumento en la presión sanguínea sistólica y/o en la presión sanguínea diastólica de al menos aproximadamente 5%, preferiblemente de al menos aproximadamente 7%, y más preferiblemente de al menos aproximadamente 10%, cuando la ingestión diaria de cloruro sódico por el sujeto aumenta de menos de aproximadamente 3g/día a al menos aproximadamente 10 g/día; (c) la relación de actividades entre la aldosterona plasmática (ng/dl) y la renina plasmática (ng/ml/h) en el sujeto es mayor de aproximadamente 30, preferiblemente mayor de aproximadamente 40, más preferiblemente mayor de aproximadamente 50; y aún más preferiblemente mayor de aproximadamente 60; (d) el sujeto tiene bajos niveles de renina en plasma; por ejemplo, la actividad de la renina plasmática por la mañana en el sujeto es menor de aproximadamente 1.0 ng/dl/h y/o el nivel de renina activa en el sujeto en menor de aproximadamente 15 pg/ml; (e) el sujeto padece o es susceptible de padecer una presión sanguínea sistólica y/o diastólica elevada. En general, la presión sanguínea sistólica (medida, por ejemplo, por un esfigmomanómetro de mercurio de brazalete en posición sentada) del sujeto es de al menos de aproximadamente 130 mm Hg, preferiblemente al menos de aproximadamente 140 mm Hg, y más preferiblemente al menos de aproximadamente 150 mm Hg, y la presión sanguínea diastólica (medida, por ejemplo, por un esfigmomanómetro de mercurio de brazalete en posición sentada) del sujeto es al menos de aproximadamente 85 mg Hg, preferiblemente al menos aproximadamente de 90 mm Hg y más preferiblemente al menos de aproximadamente 100 mm Hg; (f) la relación entre sodio y potasio (mmol/mmol) en la orina del sujeto es menor de aproximadamente 6, preferiblemente menor de aproximadamente 5.5, más preferiblemente menor de aproximadamente 5, y aún más preferiblemente menor de de aproximadamente 4.5; (g) el nivel de sodio en la orina del sujeto es de al menos 60 mmol al día, particularmente cuando esta condición se satisface durante cualquier intervalo mensual durante al menos uno o más intervalos mensuales sobre un periodo anual dado. El nivel de sodio en orina del sujeto preferiblemente es de al menos aproximadamente 100 mmol al día, más preferiblemente de al menos aproximadamente 150 mmol al día y aún más preferiblemente de 200 mmol al día; (h) la concentración en plasma de una o más endotelinas, particularmente ET-1 inmunorreactiva plasmática, en el sujeto es elevada. La concentración en plasma de la ET-1 preferiblemente es mayor de aproximadamente 2.0 pmol/l más preferiblemente mayor de aproximadamente 4.0 pmol/l y aún más preferiblemente mayor de aproximadamente 8.0 pmol/l; (i) el sujeto tiene una presión sanguínea que es sustancialmente refractaria al tratamiento con un inhibidor de ACE; particularmente un sujeto cuya presión sanguínea se reduce menos de aproximadamente 8 mm Hg, preferiblemente menos de 5 mm Hg y más preferiblemente menos de 3 mm Hg, en respuesta a 10 mg/día de enalapril en comparación con la presión sanguínea del sujeto sin terapia antihipertensiva. (j) el sujeto tiene hipertensión de volumen de sangre expandido o hipertensión borderline de volumen de sangre expandido, es decir, hipertensión en la que el aumento del volumen de sangre como resultado de una mayor retención de sodio contribuye a la presión sanguínea; (k) el sujeto es un individuo sin modulación, es decir, el individuo demuestra una respuesta positiva debilitada en le flujo de sangre renal y/o en la producción adrenal de aldosterona a una elevación en la ingestión de sodio o a la administración de angiotensina II, particularmente cuando la respuesta es menor que la respuesta de los individuos muestreados de la población geográfica general (por ejemplo, individuos muestreados del país de origen del sujeto o de un país del que el sujeto es residente), preferiblemente cuando la respuesta es menor de 40% de la media de la población, más preferiblemente menor de 30% y aún más preferiblemente menor de 20%; (I) el sujeto tiene o es susceptible a una disfunción renal, particularmente una disfunción renal seccionada entre uno o más miembros del grupo compuesto por reducción de la velocidad de filtración glomerular; microalbuminuria y proteinuria; (m) el sujeto tiene o es susceptible a una enfermedad cardiovascular, particularmente una enfermedad cardiovascular seleccionada entre uno o más miembros del grupo compuesto por insuficiencia cardiaca, disfunción diastólica del ventrículo izquierdo, cardiomiopatía hipertrófica e insuficiencia cardiaca diastólica; (n) el sujeto tiene o es susceptible a una enfermedad hepática particularmente cirrosis hepática; (o) el sujeto tiene o es susceptible a edema, particularmente edema seleccionado entre uno o más miembros del grupo compuesto por edema de tejido periférico, congestión hepática o esplénica, ascitis hepática y congestión respiratoria o pulmonar; (p) el sujeto tiene o es susceptible a la resistencia a la insulina, particularmente a la diabetes mellitas de Tipo I o de Tipo II y/o a la sensibilidad a la glucosa; (q) el sujeto tiene al menos 55 años de edad, preferiblemente al menos aproximadamente 60 años de edad y más preferiblemente al menos aproximadamente 65 años de edad; (r) el sujeto es, en su totalidad o en parte, un miembro de al menos un grupo étnico seleccionado entre el grupo étnico asiático (particularmente japonés), el grupo étnico indoamericano y el grupo étnico negro; (s) el sujeto tiene uno o más marcadores genéticos asociados con la sensibilidad a la sal; (t) el sujeto es obeso, preferiblemente con más de 25% de grasa corporal, más preferiblemente con más de 30% de grasa corporal e incluso más preferiblemente con más de 35% de grasa corporal; (u) el sujeto tiene uno o más parientes de 1 er, 2° o 3° grado que son o fueron sensibles a la sal, donde un pariente de 1 er grado significa padres o parientes que comparten uno o los dos padres, un pariente de 2o grado significa abuelos o parientes que comparten uno o más de los abuelos, y un pariente de 3o grado significa bisabuelos y parientes que comparten uno o más bisabuelos. Preferiblemente, tales individuos tienen cuatro o más parientes de 1 er, 2o o 3o grado sensibles a la sal; más preferiblemente, ocho o más de tales parientes, incluso más preferiblemente, 16 o más de tales parientes; e incluso más preferiblemente 32 o más panentes.

A menos que se indique otra cosa, los valores indicados anteriormente representan preferiblemente un valor medio, más preferiblemente un valor medio diario basado en al menos dos mediciones. Preferiblemente, el sujeto en necesidad de tratamiento satisface al menos dos o más de las características anteriores, o al menos tres o más de las características, o al menos cuatro o más de las características anteriores.

Evaluación biológica La insuficiencia cardiaca congestiva (CHF) humana es una afección compleja iniciada normalmente por hipertensión vascular o por un infarto de miocardio (MI). Para determinar la eficacia probable de una terapia de combinación para CHF, es importante determinar la potencia de los componentes en varios ensayos. Por consiguiente, en los Ensayos "A" y "B", puede determinarse la actividad del antagonista alfa-1 -adrenérgico. En los Ensayos "C" y "D" se describe un método para evaluar una terapia de combinación de la invención, particularmente, un antagonista alfa-1-adrenérgico y un antagonista del receptor de aldosterona epoxi-esteroideo. La eficacia de los fármacos individuales, eplerenona, y un antagonista alfa-1-adrenérgico, y de estos fármacos administrados juntos a diversas dosis, se evalúa en modelos de roedores de hipertensión y CHF usando alteraciones quirúrgicas para inducir la hipertensión o un MI. A continuación se describen los métodos de tales ensayos.

Además, pueden usarse ensayos clínicos para evaluar la terapia del antagonista de aldosterona en seres humanos. Se han publicado numerosos ejemplos de tales ensayos terapéuticos, incluyendo los del estudio RALES 003 descrito en American Journal of Cardiology 78, 902-907 (1996) o el estudio RALES 004 descrito en New England Journal of Medicine 341 , 709-717 (1999).

Ensayo A: Respuesta de músculo liso vascular in vitro Se diseccionan aortas torácicas, extraídas de ratas macho Sprague-Dawley (350-550 g), para liberarlas del tejido conectivo circundante, se cortan en segmentos con forma de anillo de aproximadamente 2-3 mm de longitud cada uno. Los anillos de músculo liso se montan para un registro de tensión isométrica en un baño de órganos rellenado con 10 mi de solución de Krebs-Henseleit (K-H) a pH 7.4. Esta solución ¿de baño se mantiene a 37°C y se burbujea con 02 al 95%/CC>2 al 5%. Las tiras se estiran hasta una tensión de 2 g y se dejan equilibrar. Los cambios de tensión isométrica se controlan usando un transductor isométrico y se registran en un registrador potenciométrico. Se produce una precontracción añadiendo una catecolamina o cambiando la solución para que tenga una concentración de K* de 30 mM. La contracción se mantiene durante 30 min y la preparación se lava con solución de Krebs- Henseleit. Después de sesenta minutos, se induce una contracción de la misma manera que se ha descrito anteriormente. Posteriormente se añade un compuesto de ensayo para obtener una curva de respuesta a la concentración. Considerando el valor de precontracción como 100%, la concentración del fármaco a la cual la contracción se relaja al 50% es la CI5o.

Ensayo B: Respuesta del ensayo de presor intraqástrico in vivo Se anestesian ratas Sprague-Dawley macho que pesan 225-300 gramos con metohexital (30 mg/kg, i.p) y se implantan catéteres en la arteria y en la vena femoral. Los catéteres se introducen por vía subcutánea de manera que salgan dorsalmente, por detrás de la cabeza y entre las escápulas. Los catéteres se rellenan con heparina (1000 unidades/ml de solución salina). Las ratas de devuelven a sus jaulas y se dejan con pienso para ratas regular y agua ad libitum. Después de recuperarse totalmente de la cirugía (3-4 días), las ratas se ponen en soportes Lucite y la línea arterial se conecta a un transductor de presión. La presión arterial se registra en un polígrafo Gould (mm Hg). Se administra epinefrina o norepinefrina como una inyección en embolada de 30 ng/kg mediante el catéter venoso liberada en un volumen de 50 µ? con un flujo de solución salina de 0.2 mi. La respuesta presora en mm Hg se mide por la diferencia entre la presión arterial previa a la inyección y la presión máxima conseguida. La inyección de catecolamina se repite cada 10 minutos hasta que tres inyecciones consecutivas producen respuestas con una diferencia máxima de 4 mm Hg entre sí. Después se calcula la media de estas tres respuestas y se representa la respuesta de control a las catecolaminas. El compuesto de ensayo se suspende en metilcelulosa al 0.5% en agua y se administra por medio de una sonda. El volumen administrado es de 2 ml/kg de peso corporal. Las inyecciones en embolada de catecolamina se proporcionan 30, 45, 60, 75, 120, 150 y 180 minutos después de la administración por medio de la sonda. La respuesta presora a la catecolamina se mide en cada punto de tiempo. Después, las ratas de devuelven a sus jaulas para someterse a ensayos futuros. Se dejan pasar un mínimo de 3 días entre los ensayos. Se calcula el porcentaje de inhibición para cada punto de tiempo después de la administración por medio de la sonda mediante la siguiente fórmula: [(Respuesta de control-Respuesta en el punto de tiempo )/Respuesta de control] x 100 Ensayo "C": Modelo de rata hipertensa Se convierten ratas macho en hipertensas poniendo una grapa de plata con una abertura de 240 micrómetros en la arteria renal izquierda, y dejando intacto el riñon contralateral. Los controles simulados se someten al mismo procedimiento pero sin unir la grapa. Una semana antes de la cirugía, los animales que se iban a hacer hipertensos se dividieron en grupos y se comenzó el tratamiento con fármacos. A los grupos de animales se les administró vehículo, antagonista alfa-1 -adrenérgico (o agonista alfa-2-adrenérgico) solo, eplerenona sola y combinaciones de un agente modulador alfa-adrenérgico y eplerenona a diversas dosis: Combinación de Antagonista alfa- Eplerenona Antagonista Eplerenona 1-adrenérgico (mg/kg/día) alfa-1- (mg/kg/día) (mg/kg/día) adrenérgico (mg/kg/día) 5 3 5 20 3 20 50 3 50 100 3 100 200 3 200 10 5 10 5 20 10 20 50 10 50 100 10 100 200 10 200 30 5 30 5 20 30 20 50 30 50 100 30 100 200 30 200 Después de 12 a 24 semanas, se evalúan la presión sanguínea sistólica y diastólica, la presión diastólica final del ventrículo izquierdo, la dP/dt del ventrículo izquierdo y el ritmo cardiaco. Los corazones se retiran, se pesan, se miden y se fijan en formalina. El contenido de colágeno de las secciones cardiacas se evalúa usando un análisis de imágenes computarizado de secciones teñidas con picrosirio. Sería de esperar que las ratas tratadas con una terapia de combinación de un antagonista alfa-1 -adrenérgico o un agonista alfa-2-adrenérgico y componentes de eplerenona mostraran mejoras en el rendimiento cardiaco, en comparación con las ratas tratadas con cualquier componente solo.

Ensayo "D": Modelo de infarto de miocardio en rata: Se anestesian ratas macho y el corazón se exterioriza después de una toracotomía del lado izquierdo. La arteria coronaria descendiente anterior izquierda se liga con una sutura. El tórax se cierra y los animales se recuperan. Los animales simulados tiene la sutura pero sin ligadura. Una semana antes de la cirugía, los animales que iban a sufrir el infarto se dividieron en grupos separados y se comenzó el tratamiento con fármacos. A los grupos de animales se les administraron vehículo, un agente modulador alfa-adrenérgico solo, eplerenona sola y combinaciones de un agente modulador alfa-adrenérgico y eplerenona, a diversas dosis. El siguiente cuadro indica un protocolo para ensayar la eficacia de un antagonista alfa-1 -adrenérgico y eplerenona, ambos administrados de forma separada o en combinación: Combinación de Antagonista alfa Eplerenona Antagonista Eplerenona 1 -adrenérgico (mg/kg/día) alfa-1- (mg/kg/día) (mg/kg/día) adrenérgico (mg/kg/día) 3 5 3 5 20 3 20 50 3 50 100 3 100 200 3 200 10 5 10 5 20 10 20 50 10 50 100 10 100 200 10 200 30 5 30 5 20 30 20 50 30 50 100 30 100 200 30 200 Después de seis semanas, se evalúan la presión sanguínea sistólica y diastólica, la presión diastólica final del ventrículo izquierdo, la dP/dt del ventrículo izquierdo y el ritmo cardiaco. Los corazones se retiran, se pesan, se miden y se fijan en formalina. El contenido de colágeno de las secciones cardiacas se evalúa usando un análisis de imagen computarizado de secciones teñidas con picrosirio. Sería de esperar que las ratas tratadas con una terapia de combinación de un antagonista alfa-1 -adrenérgico o un agonista alfa-2-adrenérgico y componentes eplerenona mostraran mejoras en el rendimiento cardiaco en comparación con las ratas tratadas con cualquier componente solo. La administración del agente modulador alfa-adrenérgico y del antagonista del receptor de aldosterona puede realizarse secuencialmente en formulaciones separadas o puede realizarse mediante administración simultánea en una sola formulación o en formulaciones separadas. La administración puede realizarse por vía oral o por vía inyecciones intravenosas, intramusculares o subcutáneas. La formulación puede estar en forma de un bolo, o en forma de soluciones o suspensiones de inyección estériles isotónicas acuosas o no acuosas. Estas soluciones y suspensiones pueden prepararse a partir de polvos o gránulos estériles que tienen uno o más vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables, o un aglutinante tal como gelatina o hidroxi-propil-metil celulosa, junto con uno o más de un agente lubricante, conservante, tensíoactivo o dispersante.

Para la administración oral, la composición farmacéutica puede estar en forma de, por ejemplo, un comprimido, cápsula, suspensión o líquido. La composición farmacéutica preferiblemente se fabrica en forma de una unidad de dosificación que contiene una cantidad particular del ingrediente activo. Son ejemplos de tales unidades de dosificación comprimidos o cápsulas. Estos pueden contener, por ejemplo, una cantidad de cada ingrediente activo de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg, o de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 500 mg, o de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 250 mg, o de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 150 mg. Una dosis diaria adecuada para un mamífero puede variar ampliamente dependiendo del estado del paciente y de otros factores. Sin embargo, puede ser apropiada una dosis de aproximadamente 0.01 a 30 mg/kg de peso corporal, particularmente de aproximadamente 1 a 15 mg/kg de peso corporal. Los ingredientes activos también pueden administrarse por inyección como una composición en la que, por ejemplo, puede usarse solución salina, dextrosa o agua como un vehículo adecuado. Una dosis diaria adecuada de cada componente activo es de aproximadamente 0.01 a 15 mg/kg de peso corporal inyectados al día en múltiples dosis dependiendo de la enfermedad que se trate. Una dosis diaria preferida sería de aproximadamente 1 a 10 mg/kg de peso corporal. Los compuestos indicados para la terapia profiláctica se administrarán preferiblemente en una dosis diaria generalmente en el intervalo de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 15 mg por kilogramo de peso corporal al día. Una dosificación más preferida estará en el intervalo de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 15 mg por kilogramo de peso corporal. La dosificación más prefinida está en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mg por kilogramo de peso corporal al día. Una dosis adecuada puede administrarse en múltiples subdosis al día. Estas subdosis pueden administrarse en formas de dosificaciones unitarias. Típicamente, una dosis o subdosis puede contener de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg de compuesto activo por forma de dosificación unitaria. Una dosificación más preferida contendrá de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 50 mg del compuesto activo por forma de dosificación unitaria. La forma de dosificación más preferida es una que contiene de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 25 mg de compuesto activo por dosis unitaria. En la terapia de combinación, el antagonista alfa-1-adrenérgico puede estar presente en un intervalo de dosis, dependiendo del antagonista particular usado, la potencia intrínseca, la biodisponibilidad y la labilidad metabólica de la composición y de si se ha formulado para la liberación inmediata o para la liberación prolongada. A continuación se indican ejemplos no limitantes de los intervalos de la forma de dosificación para antagonistas alfa-1-adrenérgico específicos: Componente Compuesto Forma de Dosis ilustrativa número dosificación ilustrativa A-1 amosulalol A-2 arotinolol A-3 dapiprazol solución/gotas 0.5% A-4 doxazosina comprimido/oral 1 mg- 8mg A-5 fenspirida A-6 indoramina A-7 labetalol comprimido/oral: 100 mg-300 mg; 5 ¡nyectable/ión de mg/ml inyección A-8 naftopidil A-9 nicergolina A-10 prazosina cápsula/oral 0.5 mg-5 mg A-11 tamsulosina cápsula/oral 0.4 mg A-12 tolazolina inyectable/ión de 25 mg/ml inyección A-13 trimazosina A-14 yohimbina A-15 fenoxibenzamina cápsula/oral 10 mg A-16 fentolamina inyectable/ión de 5 mg inyección A-17 terazosina cápsula/oral 1 mg-10 mg A-18 bunazosina A-19 urapidil A-20 alfuzosina A-21 ketanserina A-22 monatepil A-23 Sun 9221 A-24 S-2150 En la terapia de combinación, el agonista alfa-2-adrenérgico puede estar presente en un intervalo de dosis, dependiendo del agonista particular usado, la potencia intrínseca, la biodisponibilidad y la labilidad metabólica de la composición y de si se ha formulado para liberación inmediata o para liberación prolongada. A continuación se indican ejemplos no limitantes de intervalos de formas de dosificación para agonistas alfa-2-adrenérgicos específicos: Componente Compuesto Forma de dosificación Dosis número ilustrativa ilustrativa A-25 clonidina comprimido/oral; 0.1-15 mg; solución/gotas; 0.5%; película; 0.1-0.3 mg; i nyecta ble/i nyección 0.1 mg A-26 apraclonidina solución/gotas 0.5-1 % A-27 guanfacina comprimido/oral 1-2 mg A-28 guanabenz comprimido/oral 4-8 mg A-29 guanfacil A-30 rilmenidina A-31 moxonidina Un especialista habitual en la técnica podrá usar estos intervalos de dosificación como un punto de partida adecuado para administrar esta terapia, después de lo cual la dosis puede aumentarse o disminuirse, dependiendo de la respuesta del sujeto que se esté tratando. El régimen de dosificación para tratar un estado de enfermedad con la terapia de combinación de esta invención se selecciona de acuerdo con una diversidad de factores, incluyendo el tipo, edad, peso, sexo y estado médico del paciente, la gravedad de la enfermedad, la vía de administración y el compuesto particular empleado, y esta manera puede variar ampliamente. A continuación, se indican ejemplos no limitantes de combinaciones de la presente invención en las que la combinación comprende una primera cantidad de un antagonista del receptor del aldosterona y una segunda cantidad de un agente modulador alfa-adrenérgico, donde la primera cantidad y la segunda cantidad juntas constituyen una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista del receptor de aldosterona y un agente modulador alfa-adrenérgico: EJEMPLO COMPONENTE 1 COMPONENTE 2 1 Eplerenona A-1 2 Eplerenona A-2 3 Eplerenona A-3 4 Eplerenona A-4 5 Eplerenona A-5 6 Eplerenona A-6 7 Eplerenona A-7 8 Eplerenona A-8 9 Eplerenona A-9 10 Eplerenona A-10 1 1 Eplerenona A-1 1 12 Eplerenona A-12 13 Eplerenona A-13 14 Eplerenona A-14 15 Eplerenona A-15 16 Eplerenona A-16 17 Eplerenona A-17 18 Eplerenona A-18 19 Eplerenona A-19 20 Eplerenona A-20 21 Eplerenona A-21 22 Eplerenona A-22 23 Eplerenona A-23 24 Eplerenona A-24 25 Eplerenona A-25 26 Eplerenona A-26 27 Eplerenona A-27 28 Eplerenona A-28 29 Eplerenona A-29 30 Eplerenona A-30 31 Eplerenona A-31 32 Espironolactona A-1 33 Espironolactona A-2 34 Espironolactona A-3 35 Espironolactona A-4 36 Espironolactona A-5 37 Espironolactona A-6 38 Espironolactona A-7 39 Espironolactona A-8 40 Espironolactona A-9 41 Espironolactona A-10 42 Espironolactona A-11 43 Espironolactona A-12 44 Espironolactona A-13 45 Espironolactona A-14 46 Espironolactona A-15 47 Espironolactona A-16 48 Espironolactona A-17 49 Espironolactona A-18 50 Espironolactona A-19 51 Espironolactona A-20 52 Espironolactona A-21 53 Espironolactona A-22 54 Espironolactona A-23 55 Espironolactona A-24 56 Espironolactona A-25 57 Espironolactona A-26 58 Espironolactona A-27 59 Espironolactona A-28 60 Espironolactona A-29 61 Espironolactona A-30 62 Espironolactona A-31 En la terapia de combinación, el antagonista del receptor de aldosterona puede estar presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 400 mg, y el agente modulador alfa-adrenérgico puede estar presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg, que representa relaciones entre el antagonista de aldosterona y el agente modulador alfa-adrenérgico que varían de aproximadamente 400:1 a aproximadamente 1 :40. En otra modalidad, el antagonista del receptor de aldosterona puede estar presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 200 mg, y el agente modulador alfa-adrenérgico puede estar presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 5 g a aproximadamente 100 mg, que representa relaciones entre el antagonista de aldosterona y el agente modulador alfa-adrenérgico que varían de aproximadamente 40:1 a aproximadamente 1 :10. En otra modalidad, el antagonista del receptor de aldosterona puede estar presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 100 mg, y el agente modulador alfa-adrenérgico puede estar presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 10 a aproximadamente 80 mg, que representa relaciones entre antagonista de aldosterona y agente modulador alfa-adrenérgico que varían de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 1 :4. En otra modalidad, el agente modulador alfa-adrenérgico y el antagonista del receptor de aldosterona están presentes en la combinación en una relación en peso de aproximadamente uno a uno a aproximadamente uno a veinte, entre el agente modulador alfa-adrenérgico y el antagonista del receptor de aldosterona. En otra modalidad, el agente modulador alfa-adrenérgico y el antagonista del receptor de aldosterona están presentes eri la combinación y en una relación en peso de aproximadamente uno a cinco a aproximadamente uno a quince, entre el agente modulador alfa-adrenérgico y el antagonista del receptor de aldosterona. En otra modalidad, el agente modulador alfa-adrenérgico y el antagonista del receptor de aldosterona están presentes en la combinación en una relación en peso de aproximadamente uno a diez, entre el agente modulador alfa-adrenérgico y el antagonista del receptor de aldosterona.

Para fines terapéuticos, los componentes activos de esta terapia de combinación de la invención se combinan normalmente con uno o más adyuvantes apropiados para la vía de administración indicada. Si se administran per os, los componentes pueden mezclarse con lactosa, sacarosa, almidón en polvo, ésteres de celulosa de ácido alcanoicos, alquil ésteres de celulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y de calcio de ácidos fosfórico y sulfúrico, gelatina goma arábiga, alginato sódico, polivinilpirrolidona y/o alcohol polívinílico, y después comprimirse o encapsularse para una administración conveniente. Tales cápsulas o comprimidos pueden contener una formulación de liberación controlada como la que puede proporcionarse en una dispersión del compuesto activo en hidroxipropilmetil celulosa. Las formulaciones para administración parenteral pueden estar en forma de soluciones o suspensiones para inyección estériles isotónicas acuosas o no acuosas. Estas soluciones y suspensiones pueden prepararse a partir de polvos o gránulos estériles que tengan uno o más de los vehículos o diluyentes mencionados para uso en las formulaciones para administración oral. Los componentes pueden disolverse en agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, alcohol bencílico, cloruro sódico y/o diversos tampones. En la técnica farmacéutica se conocen bien y ampliamente otros adyuvantes y modos de administración.

En otra modalidad, los componentes activos de esta terapia de combinación se combinan con uno o más adyuvantes farmacéuticamente aceptables, para formar un comprimido o una cápsula (composición) que muestra un perfil de liberación, determinado usando un ensayo de perfil de liberación adecuado, en el que más de aproximadamente el 20% en peso del antagonista del receptor de aldosterona se libera de la composición en aproximadamente cuatro horas después del inicio del ensayo. Un ejemplo no limitante de un ensayo del perfil de liberación adecuado es un ensayo realizado de acuerdo con la Farmacopea de Estados Unidos 24, incorporado en este documento como referencia, Ensayo N. 71 1 , usando el aparato 2 a 50 rpm, con un medio de disolución acuoso que contiene dodecil sulfato sódico al 1 % a 37°C, donde la liberación se mide por disolución del antagonista del receptor de aldosterona en el medio. La presente invención también comprende kits que son adecuados para uso en la modalidad de los métodos de tratamiento y/o profilaxis descritos anteriormente. En una modalidad, el kit contiene una primera forma de dosificación que comprende uno o más de los antagonistas del receptor de aldosterona identificados previamente y una segunda forma de dosificación que comprende un agente modulador alfa-adrenérgico identificado en los cuadros 2 y 3 y designado por los anteriores Números de Componente como A-1 a A-31 , en cantidades suficientes para realizar los métodos de la presente invención. Preferiblemente, la primera forma de dosificación y la segunda forma de dosificación juntas constituyen una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos. En otra modalidad, el kit contiene además instrucciones escritas que indican cómo puede usarse el contenido del kit por el sujeto. Las instrucciones escritas serán útiles, por ejemplo, para que el sujeto obtenga un efecto terapéutico sin inducir efectos secundarios indeseados. En otra modalidad, las instrucciones escritas comprenden todo o una parte de la etiqueta del producto aprobada por una agencia reguladora de fármacos para el kit.

Formas cristalinas de compuestos activos Es particularmente útil seleccionar una forma de cada compuesto activo que sea fácil de manipular, reproducible en la forma, fácil de preparar, estable y que no sea higroscópica. A modo de ilustración y no de limitación, se han identificado varias formas cristalinas para el antagonista de aldosterona epierenona. Estas incluyen la forma H, la Forma L, diversos solvatos cristalinos y epierenona amorfa. En las siguientes publicaciones, incorporadas en este documento como referencia: documentos WO 01/41535 y WO 01/42272 se describen estas formas, métodos para fabricar estas formas y el uso de estas formas en la preparación de composiciones y medicamentos.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Una combinación para el tratamiento o prevención de un trastorno cardiovascular que comprende una primera cantidad de un antagonista del receptor del aldosterona y una segunda cantidad de un agente modulador alfa-adrenérgico, en donde la primer cantidad y la segunda cantidad juntas constituyen una cantidad terapéuticamente eficaz del antagonista del receptor de aldosterona y el agente modulador alfa-adrenérgico; y en donde el agente modulador alfa-adrenérgico se selecciona entre el grupo compuesto por dapiprazol, doxazosina, labetalol, prazosina, tamsulosina, tolazolina, fenoxibenzamina, fentolamina, terazosina, apraclonidina, clonidina, guanfacina, guanabenz, amosulalol, arotinolol, fenspirida, indoramina, naftopidil, nicergolina, trimazosina, yohimbina, bunazosina, urapidil, alfuzosina, ketanserina, monatepil, SUN 9221 , S-2150, guanfacil, rilmenidina y moxonidina. 2.- La combinación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el agente modulador alfa-adrenérgico se selecciona entre el grupo compuesto por amosulalol, arotinolol, dapiprazol, doxazosina, fenspirida, indoramina, labetalol, naftopidil, nicergolina, prazosina, tamsulosina, tolazolina trimazosina, yohimbina, fenoxibenzamina, fentolamina, terazosina, bunazosina urapidü, alfuzosina, ketanserina, monatepil, SUN 9221 , S-2150. 3. - La combinación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el agente modulador alfa-adrenérgico se selecciona entre el grupo compuesto por clonidina, apraclonidina, guanfacina, guanabenz, guanfacil, rilmenidina y moxonidina. 4. - Una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de un trastorno cardiovascular que comprende una primera cantidad de un antagonista del receptor del aldosterona, una segunda cantidad de un agente modulador alfa-adrenérgico y uno o más materiales portadores farmacéuticamente aceptables, en donde la primera cantidad y la segunda cantidad juntas constituyen una cantidad terapéuticamente eficaz del antagonista del receptor de aldosterona y el agente modulador alfa-adrenérgico; y en donde el agente modulador alfa-adrenérgico se selecciona entre el grupo compuesto por dapiprazol, doxazosina, labetalol, prazosina, tamsulosina, tolazolina, fenoxibenzamina, fentolamina, terazosina, apraclonidina, clonidina, guanfacina, guanabenz, amosulaíol, arotinoloi, fenspirida, indoramina, naftopidil, nicergolina, trimazosina, yohimbina, bunazosina, urapidil, alfuzosina, ketanserina, monatepil, SUN 9221 , S-2150, guanfacil, rilmenidina y moxonidina. 5. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque el agente modulador alfa-adrenérgico se selecciona entre el grupo compuesto por amosulaíol, arotinoloi, dapiprazol, doxazosina, fenspirida, indoramina, labetalol, naftopidil, nicergolina, prazosina, tamsulosina, tolazolina trimazosina, yohimbina, fenoxibenzamina, fentolamina, terazosina, bunazosina urapidil, alfuzosina, ketanserina, monatepil, SUN 9221 , S-2150. 6.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque el agente modulador alfa-adrenérgico se selecciona entre el grupo compuesto por clonidina, apraclonidina, guanfacina, guanabenz, guanfacil, rilmenidina y moxonidina. 7. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque el antagonista del receptor de aldosterona es un antagonista del receptor de aldosterona epoxi- esteroideo. 8. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque el antagonista receptor de aldosterona epoxi-esteroideo tiene un resto epoxi fusionado al anillo "C" del núcleo esteroidal de un compuesto 20-espiroxano. 9. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque el compuesto 20-espiroxano se caracteriza por la presencia de un resto epoxi 9a, 1 l a-sustituido 10. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque el antagonista del receptor de aldosterona epoxi-esteroideo se selecciona del grupo que consiste en: eplerenona; ácido pregn-4-eno-7,21-dicarboxílico, 9,1 1-epoxi -17-hidroxi-3-oxo-dimetil éster (7a, 1 1 a, 17ß); ácido 3'H-ciclopropa[6,7]pregna-4,6-dieno- 21-carboxíl¡co, 9,11-epoxi-6,7-d¡hidro-17-hidrox¡-3-oxo-, ?-lactona, (6ß, 7ß, 11a, 17ß); ácido pregn-4-eno-7,21-dicarboxílico, 9,11-epoxi-17-hidroxi-3-oxo, 7-(1-metiletil)éster, sal monopotásica, (7a, 11a, 17ß)-; ácido pregn-4-eno- 7,21-dicarboxílico, 9,11-epoxi-17-hidroxi-3-oxo-, 7-metil éster, sal monopotásica (7a, 11a, 17ß)-; ácido 3'H-ciclopropa[6,7]pregna-1 ,4,6-trieno- 21-carboxílico, 9,11-epoxi-6,7-dihidro-17-hidroxi-3-oxo-, ?-lactona, (6ß, 7ß, 11a)-; ácido 3'H-ciclopropa[6,7]pregna-4,6-dieno-21-carboxílico, 9,11-epoxi-6,7-dihidro-17-hidroxi-3-oxo-, éster metílico, (6ß, 7ß, 1 a,17ß)-; ácido 3?-ciclopropa[6,7]pregna-4,6-dieno-21-carboxílico, 9,11-epoxi-6,7-dihidro-17-hidroxi-3-???-, sal monopotásica, (6ß, 7ß, 11a,17ß)-; ácido 3?-ciclopropa[6,7]pregna-4,6-dieno-21-carboxílico, 9,11-epoxi-6,7-dihidro-17-hidroxi-3-???-, ?-lactona, (6ß, 7ß, 11a,17ß)-; ácido pregn-4-eno-7,21-dicarboxílico, 9,11-epoxi-17-hidroxi-3-oxo-, ?-lactona, éster etílico, (7a, 11a, 17ß)-; y ácido pregn-4-eno-7,21-dicarboxílico, 9,11-epoxi-17-hidroxi-3-oxo-, ?-lactona, 1-metiletil éster (7a, 11a, 17ß)-. 11. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque el antagonista del receptor de aidosterona epoxi-esteroideo es eplerenona. 12. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada además porque el agente modulador alfa-adrenérgico y el antagonista del receptor de aidosterona están presentes en la composición en una relación en peso de aproximadamente uno a uno a aproximadamente uno a veinte del agente modulador alfa-adrenérgico al antagonista del receptor de aldosterona. 13. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque la escala de relación en peso es de aproximadamente uno a cinco a aproximadamente uno a quince. 14. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque la relación en peso es de aproximadamente uno a diez. 15. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 1 , caracterizada además porque la primera cantidad de eplerenona es de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 400 mg. 16. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 1 , caracterizada además porque el agente modulador alfa-adrenérgico se selecciona entre el grupo compuesto por amosulalol, arotinolol, dapiprazol, doxazosina, fenspirida, indoramina, labetalol, naftopidil, nicergolina, prazosina, tamsulosina, tolazolina trimazosina, yohimbina, fenoxibenzamina, fentolamina, terazosina, bunazosina urapidil, alfuzosina, ketanserina, monatepil, SUN 9221 , S-2150. 17. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 1 , caracterizada además porque el agente modulador alfa-adrenérgico se selecciona entre el grupo compuesto por amosulalol, arotinolol, dapiprazol, doxazosina, fenspirida, indoramina, labetalol y naftopidil. 18. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 1 , caracterizada además porque el agente modulador alfa-adrenérgico se selecciona entre el grupo compuesto por nicergolina, prazosina, tamsulosina, tolazolina trimazosina, yohimbina, fenoxibenzamina y fentolamina. 19. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 1 , caracterizada además porque el agente modulador alfa-adrenérgico se selecciona entre el grupo compuesto por terazosina, bunazosina, urapidil, alfuzosina, ketanserina, monatepil, SUN 9221 , S-2150. 20.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 1 , caracterizada además porque el agente modulador alfa-adrenérgico se selecciona entre el grupo compuesto por clonidina, apraclonidina, guanfacina, guanabenz, guanfacil, rilmenidina y moxonidina. 21. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 1 , caracterizada además porque el agente modulador alfa-adrenérgico se selecciona entre el grupo compuesto por clonidina, apraclonidina y guanfacil. 22. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizada además porque el agente modulador alfa-adrenérgico se selecciona entre el grupo compuesto por guanfacina, guanabenz, rilmenidina y moxonidina. 23. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 1 , caracterizada además porque el agente modulador alfa-adrenérgico es doxazosina. 24. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque el antagonista de aldosterona es espironolactona. 25. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada además porque el agente modulador alfa-adrenérgico se selecciona entre el grupo compuesto por amosulalol, arotinolol, dapiprazol, doxazosina, fenspirida, indoramina, labetalol, naftopidil, nicergolina, prazosina, tamsulosina, tolazolina trimazosina, yohimbina, fenoxibenzamina, fentolamina, terazosina, bunazosina urapidil, alfuzosina, ketanserina, monatepil, SUN 9221 , S-2150. 26. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada además porque el agente modulador alfa-adrenérgico se selecciona entre el grupo compuesto por clonidina, apraclonidina, guanfacina, guanabenz, guanfacil, rilmenidina y moxonidina. 27. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada además porque el agente modulador alfa-adrenérgico y el antagonista del receptor de aldosterona están presentes en la combinación en una escala de relación en peso de aproximadamente uno a uno a aproximadamente uno a veinte del agente modulador alfa-adrenérgico al antagonista del receptor de aldosterona. 28 - El uso de un antagonista del receptor de aldosterona para la fabricación de una composición farmacéutica para co-administración con un agente modulador alfa-adrenérgico para tratar o prevenir un trastorno cardiovascular en un sujeto, en donde la cantidad del antagonista del receptor de aldosterona y el agente modulador alfa-adrenérgico juntas comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva del antagonista del receptor de aldosterona y el agente modulador alfa-adrenérgico; y en donde el agente modulador alfa-adrenérgico se selecciona del grupo que consiste en dapiprazol, doxazosina, labetalol, prazosina, tamsulosina, tolazolina, fenoxibenzamina, fentolamina, terazosina, apraclonidina, clonidina, guanfacina, guanabenz, amosulalol, arotinolol, fenspirida, indoramina, naftopidil, nicergolina, trimazosina, yohimbina, bunazosina, urapidil, alfuzosina, ketanserina, monatepil, SUN 9221 , S-2150, guanfacil, rilmenidina y moxonidina. 29.- El uso como se reclama en la reivindicación 28, en donde la composición además comprende el agente modulador alfa-adrenérgico. 30.- El uso como se reclama en la reivindicación 28 ó 29, en donde el trastorno cardiovascular se selecciona del grupo que consiste en hipertensión, insuficiencia cardiaca cirrosis y ascitis. 31 .- El uso como se reclama en la reivindicación 28 ó 29, en donde el trastorno cardiovascular es hipertensión 32.- El uso como se reclama en la reivindicación 28 ó 29, en donde el trastorno cardiovascular es insuficiencia cardiaca. 33. - El uso como se reclama en la reivindicación 28 ó 29, en donde el antagonista del receptor de aldosterona es un antagonista del receptor de aldosterona epoxi-esteroideo. 34. - El uso como se reclama en la reivindicación 33, en donde el antagonista receptor de aldosterona epoxi-esteroideo tiene un resto epoxi fusionado al anillo "C" del núcleo esteroidal de un compuesto 20-espiroxano. 35. - El uso como se reclama en la reivindicación 34, en donde el compuesto 20-espiroxano se caracteriza por la presencia de un resto epoxi 9a, 11 a-sustituido 36. - El uso como se reclama en la reivindicación 33, en donde el antagonista del receptor de aldosterona epoxi-esteroideo se selecciona del grupo que consiste en: eplerenona; ácido pregn-4-eno-7,21-dicarboxílico, 9,1 1 -epoxi -1 7-hidroxi-3-oxo-dimetil éster (7a, 1 1 a, 17ß); ácido 3?-ciclopropa[6,7]pregna-4,6-dieno-21-carboxílico, 9,1 1-epoxi-6,7-dihidro-17-hidroxi-3-???-, ?-lactona, (6ß, 7ß, 1 1 a, 17ß); ácido pregn-4-eno-7,21-dicarboxílico, 9, 1 1 -epoxi-1 7-hidroxi-3-oxo, 7-(1-metiletil)éster, sal monopotásica, (7a, 1 1 a, 17ß)-; ácido pregn-4-eno-7,21-dicarboxílico, 9,1 1-epoxi-17-hidroxi-3-oxo-, 7-metil éster, sal monopotásica (7a, 1 1 a, 17ß)-; ácido 3'H-ciclopropa[6,7]pregna-1 ,4,6-trieno-21 -carboxílico, 9,1 1 -epoxi-6,7-dihidro-17-hidroxi-3-oxo-, ?-lactona, (6ß, 7ß, 1 1 a)-; ácido 3'H-ciclopropa[6,7]pregna-4,6-d¡eno-21 -carboxílico, 9,1 1 -epoxi-6,7-dihidro-17-hidroxi-3-oxo-, éster metílico, (6ß, 7ß, 1a,17ß)-; ácido 3'H-ciclopropa[6,7]pregna-4,6-dieno-21-carboxílico, 9, 1 1 -epoxi-6,7-dihidro-17-hidroxi-3-oxo-, sal monopotásica, (6ß, 7ß, 11 a,17ß)-; ácido 3'H-ciclopropa[6,7]pregna-4,6-dieno-21-carboxílico, 9,1 1 -epoxi-6,7-dihidro-17-hidroxi-3-oxo-, ?-lactona, (6ß, 7ß, 11 ,17ß)-; ácido pregn-4-eno-7,21 -dicarboxílico, 9,1 1-epoxi-17-hidroxi-3-oxo-, ?-lactona, éster etílico, (7a, 1 1 a, 17ß)-; y ácido pregn-4-eno-7,21-dicarboxílico, 9,1 1 -epoxi-17-hidroxi-3-oxo-, ?-lactona, 1 -metiletil éster (7a, 1 1 a, 17ß)-. 37. - El uso como se reclama en la reivindicación 33, en donde el antagonista del receptor de aldosterona epoxi-esteroideo es eplerenona. 38. - El uso como se reclama en la reivindicación 37, en donde el agente modulador alfa-adrenérgico se selecciona entre el grupo compuesto por amosulalol, arotinolol, dapiprazol, doxazosina, fenspirida, indoramina, labetalol, naftopidil, nicergolina, prazosina, tamsulosina, tolazolina trimazosina, yohimbina, fenoxibenzamina, fentolamina, terazosina, bunazosina urapidil, alfuzosina, ketanserina, monatepil, SUN 9221 , S-2150. 39. - El uso como se reclama en la reivindicación 37, en donde el agente modulador alfa-adrenérgico se selecciona entre el grupo compuesto por amosulalol, arotinolol, dapiprazol, doxazosina, fenspirida, indoramina, labetalol, naftopidil. 40. - El uso como se reclama en la reivindicación 37, en donde el agente modulador alfa-adrenérgico se selecciona entre el grupo compuesto por nicergolina, prazosina, tamsulosina, tolazolina trimazosina, yohimbina, fenoxibenzamina y fentolamina. 41. - El uso como se reclama en la reivindicación 37, en donde el agente modulador alfa-adrenérgico se selecciona entre el grupo compuesto por terazosina, bunazosina, urapidil, alfuzosina, ketanserina, monatepil, SUN 9221 , S-2150. 42. - El uso como se reclama en la reivindicación 37, en donde el agente modulador alfa-adrenérgico se selecciona entre el grupo compuesto por clonidina, apraclonidina, guanfacina, guanabenz, guanfacil, rilmenidina y moxonidina. 43. - El uso como se reclama en la reivindicación 37, en donde el agente modulador alfa-adrenérgico se selecciona entre el grupo compuesto por clonidina, apraclonidina y guanfacil. 44. - El uso como se reclama en la reivindicación 37, en donde el agente modulador alfa-adrenérgico se selecciona entre el grupo compuesto por guanfacina, guanabenz, rilmenidina y moxonidina. 45. - El uso como se reclama en la reivindicación 37, en donde el agente modulador alfa-adrenérgico es doxazosina. 46. - El uso como se reclama en la reivindicación 37, en donde el agente modulador alfa-adrenérgico y el antagonista del receptor de aldosterona son co-administrables en una escala de relación en peso de aproximadamente uno a uno a aproximadamente uno a veinte del agente modulador alfa-adrenérgico al antagonista del receptor de aldosterona. 47. - El uso como se reclama en la reivindicación 46, en donde la escala de relación en peso es de aproximadamente uno a cinco a aproximadamente uno a quince. 48. - El uso como se reclama en la reivindicación 46, en donde la relación en peso es de aproximadamente uno a diez. 49. - El uso como se reclama en la reivindicación 37, en donde la epierenona es administrabie en una escala de dosis diaria de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 400 mg. 50. - El uso como se reclama en la reivindicación 37, en donde la epierenona es administrabie en una escala de dosis diaria de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg. 51 . - El uso como se reclama en la reivindicación 37, en donde la epierenona es administrabie en una escala de dosis diaria de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 100 mg. 52. - El uso como se reclama en la reivindicación 37, en donde la epierenona es administrabie en una escala de dosis diaria seleccionada del grupo que consiste en 25 mg, 50 mg y 100 mg. 53.- El uso como se reclama en la reivindicación 28, en donde el antagonista de aldosterona es espironolactona. 54.- El uso como se reclama en la reivindicación 53, en donde el agente modulador alfa-adrenérgico se selecciona entre el grupo compuesto por amosulalol, arotinolol, dapiprazol, doxazosina, fenspirida, indoramina, labetalol, naftopidil, nicergolina, prazosina, tamsulosina, tolazolina trimazosina, yohimbina, fenoxibenzamina, fentolamina, terazosina, bunazosina urapidil, alfuzosina, ketanserina, monatepil, SUN 9221 , S-2 50. 55.- El uso como se reclama en la reivindicación 53, en donde el agente modulador alfa-adrenérgico se selecciona entre el grupo compuesto por clonidina, apraclonidina, guanfacina, guanabenz, guanfacil, rilmenidina y moxonidina. 56.- El uso como se reclama en la reivindicación 53, en donde el agente modulador alfa-adrenérgico y el antagonista del receptor de aldosterona son co-administrables en una escala de relación en peso de aproximadamente uno a uno a aproximadamente uno a veinte del agente modulador alfa-adrenérgico al antagonista del receptor de aldosterona. 57.- Una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de un trastorno cardiovascular que comprende una primera cantidad de un antagonista del receptor del aldosterona, una segunda cantidad de un agente modulador alfa-adrenérgico y uno o más materiales portadores farmacéuticamente aceptables, en donde la primera cantidad y la segunda cantidad juntas constituyen una cantidad terapéuticamente eficaz del antagonista del receptor de aldosterona y el agente modulador alfa-adrenérgico, y en donde la composición muestra un perfil de liberación en donde más de aproximadamente el 20% en peso del antagonista del receptor de aldosterona se libera de la composición en aproximadamente cuatro horas después del inicio del ensayo. 58.- La composición de conformidad con la reivindicación 57, caracterizada además porque el ensayo del perfil de liberación se realiza de acuerdo con la Farmacopea de Estados Unidos 24, Ensayo No. 71 1 , usando el aparato 2 a 50 rpm, con un medio de disolución acuoso que contiene dodecil sulfato sódico al 1 % a 37°C, y en donde la liberación se mide por disolución del antagonista del receptor de aldosterona en el medio. 59. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 58, caracterizada además porque el agente modulador alfa- adrenérgico es un antagonista alfa-1 -adrenérgico. 60. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 58, caracterizada además porque el agente modulador alfa- adrenérgico es un antagonista alfa-2-adrenérgico. 61. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 58, caracterizada además porque el agente modulador alfa-adrenérgico se selecciona entre el grupo compuesto por amosulalol, arotinolol, dapiprazol, doxazosina, fenspirida, indoramina, labetalol, naftopidil, nicergolina, prazosina, tamsulosina, tolazolina trimazosina, yohimbina, fenoxibenzamina, fentolamina, terazosina, bunazosina, urapidil, alfuzosina, ketanserina, monatepil, SUN 9221 , S-2150. 62. - La combinación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 58, caracterizada además porque el agente modulador alfa-adrenérgico se selecciona entre el grupo compuesto por clonidina, apraclonidina, guanfacina, guanabenz, guanfacil, rilmenidina y moxonidina. 63. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 58, caracterizada además porque el antagonista del receptor de aldosterona es un antagonista del receptor de aldosterona epoxi- esteroideo. 64. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 63, caracterizada además porque el antagonista receptor de aldosterona epoxi-esteroideo tiene un resto epoxi fusionado al anillo "C" del núcleo esferoidal de un compuesto 20-espiroxano. 65. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 64, caracterizada además porque el compuesto 20-espiroxano se caracteriza por la presencia de un resto epoxi 9a, 1 1 a-sustituido. 66. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 63, caracterizada además porque el antagonista del receptor de aldosterona epoxi-esteroideo se selecciona del grupo que consiste en: eplerenona; ácido pregn-4-eno-7,21 -dicarboxílico, 9,1 1 -epoxi -17-hidrox¡-3-oxo-dimetil éster (7a, 1 1 a, 17ß); ácido 3'H-ciclopropa[6,7]pregna-4,6-dieno-21 -carboxílico, 9,1 1 -epoxi-6,7-dih¡dro-17-h¡droxi-3-oxo-, ?-lactona, (6ß, 7ß, 1 1 a, 1 7ß); ácido pregn-4-eno-7,21 -dicarboxílico, 9, 1 1 -epoxi-17-hidroxi-3-oxo, 7-(1 -metiletil)éster, sal monopotásica, (7a, 1 1 a, 17ß)-; ácido pregn-4-eno-7,21 -dicarboxílico, 9,1 1 -epoxi-17-hidroxi-3-oxo-, 7-metil éster, sal monopotásica (7a, 1 1 a, 17ß)-; ácido 3'H-ciclopropa[6,7]pregna-1 ,4,6-trieno-21 -carboxilico, 9,1 1 -epoxi-6,7-dihidro-17-hidroxi-3-oxo-, ?-lactona, (6ß, 7ß, 1 1a)-; ácido 3'H-ciclopropa[6,7]pregna-4,6-dieno-21-carboxílico, 9, 1 -epoxi-6,7-dihidro-17-hidroxi-3-oxo-, éster metílico, (6ß, 7ß, 1 1a,17ß)-; ácido 3?-ciclopropa[6,7]pregna-4,6-dieno-21-carboxílico, 9,1 1 -epoxi-6,7-dihidro-17-hidroxi-3-???-, sal monopotásica, (6ß, 7ß, 1 1 a,17ß)-; ácido 3?-ciclopropa[6,7]pregna-4,6-dieno-21 -carboxílico, 9,1 1 -epoxi-6,7-dihidro-17- hidroxi-3-oxo-, ?-lactona, (6ß, 7ß, 1 1 ,17ß)-; ácido pregn-4-eno-7,21- dicarboxílico, 9,1 1-epoxi-17-hidroxí-3-oxo-, ?-lactona, éster etílico, (7a, 11a, 17ß)-; y ácido pregn-4-eno-7,21 -dicarboxílico, 9,1 1-epoxi-17-hidroxi-3-oxo-, ?- lactona, 1 -metiletil éster (7a, 1 1a, 17ß)-. 67. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 63, caracterizada además porque el antagonista del receptor de aldosterona epoxi-esteroideo es eplerenona. 68. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 67, caracterizada además porque el agente modulador alfa-adrenérgico se selecciona entre el grupo compuesto por dapiprazol, doxazosina, labetalol, prazosina, tamsulosina, tolazolina, fenoxibenzamina, fentolamina, terazosina, apraclonidina, clonidina, guanfacina, guanabenz, amosulalol, arotinolol, fenspirida, indoramina, naftopidil, nicergolina, trimazosina, yohimbina, bunazosina, urapidil, alfuzosina, ketanserina, monatepil, SUN 9221 , S-2150, guanfaciL rilmenidina y moxonidina. 69. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 67, caracterizada además porque el agente modulador alfa-adrenérgico se selecciona entre el grupo compuesto por amosulalol, arotinolol, dapiprazol, doxazosina, fenspirida, indoramina, labetalol, naftopidil, nicergolina, prazosina, tamsulosina, tolazolina trimazosina, yohimbina, fenoxibenzamina, fentolamina, terazosina, bunazosina, urapidil, alfuzosina, ketanserina, monatepil, SUN 9221 , S-2150. 70. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 67, caracterizada además porque el agente modulador alfa- adrenérgico se selecciona entre el grupo compuesto por amosulalol, arotinolol, dapiprazol, doxazosina, fenspirida, indoramina, labetalol y naftopidil. 71. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 67, caracterizada además porque el agente modulador alfa- adrenérgico se selecciona entre el grupo compuesto por nicergolina, prazosina, tamsulosina, tolazolina trimazosina, yohimbina, fenoxibenzamina y fentolamina. 72. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 67, caracterizada además porque el agente modulador alfa-adrenérgico se selecciona entre el grupo compuesto por terazosina, bunazosina, urapidil, alfuzosina, ketanserina, monatepil, SUN 9221 , S-2150. 73. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 67, caracterizada además porque el agente modulador alfa-adrenérgico se selecciona entre el grupo compuesto por clonidina, apraclonidina, guanfacina, guanabenz, guanfacil, rilmenidina y moxonidina. 74. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 67, caracterizada además porque el agente modulador alfa-adrenérgico se selecciona entre el grupo compuesto por clonidina, apraclonidina y guanfacil. 75. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 67, caracterizada además porque el agente modulador alfa- adrenérgico se selecciona entre el grupo compuesto por guanfacina, guanabenz, rilmenidina y moxonidina. 76. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 67, caracterizada además porque el agente modulador alfa- adrenérgico es doxazosina. 77. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 68, caracterizada además porque el agente modulador alfa- adrenérgico y el antagonista del receptor de aldosterona están presentes en la combinación en una escala de relación en peso de aproximadamente uno a uno a aproximadamente uno a veinte del agente modulador alfa-adrenérgico al antagonista del receptor de aldosterona. 78. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 77, caracterizada además porque la escala de relación en peso es de aproximadamente uno a cinco a aproximadamente uno a quince. 79. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 77, caracterizada además porque la relación en peso es de aproximadamente uno a diez. 80. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 68, caracterizada además porque la primera cantidad de eplerenona es de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 400 mg. 81. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 58, caracterizada además porque el antagonista de aldosterona es espironolactona. 82. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 81 , caracterizada además porque el agente modulador alfa- adrenérgico se selecciona entre el grupo compuesto por dapiprazol, doxazosina, labetalol, prazosina, tamsulosina, tolazolina, fenoxibenzamina, fentolamina, terazosina, apraclonidina, clonidina, guanfacina, guanabenz, amosulalol, arotinolol, fenspirida, indoramina, naftopidil, nicergolina, trimazosina, yohimbina, bunazosina, urapidil, alfuzosina, ketanserina, monatepil, SUN 9221 , S-2150, guanfacil, rilmenidina y moxonidina. 83. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 81 , caracterizada además porque el agente modulador alfa-adrenérgico se selecciona entre el grupo compuesto por amosulalol, arotinolol, dapiprazol, doxazosina, fenspirida, indoramina, labetalol, naftopidil, nicergolina, prazosina, tamsulosina, tolazolina trimazosina, yohimbina, fenoxibenzamina, fentolamina, terazosina, bunazosina urapidil, alfuzosina, ketanserina, monatepil, SUN 9221 , S-2150. 84. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 81 , caracterizada además porque el agente modulador alfa-adrenérgico se selecciona entre el grupo compuesto por clonidina, apraclonidina, guanfacina, guanabenz, guanfacil, rilmenidina y moxonidina. 85. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 82, caracterizada además porque el agente modulador alfa-adrenérgico y el antagonista del receptor de aldosterona están presentes en la composición en una escala de relación en peso de aproximadamente uno a uno a aproximadamente uno a veinte del agente modulador alfa-adrenérgico al antagonista del receptor de aldosterona. 86. - El uso de un antagonista del receptor de aldosterona para la fabricación de una composición farmacéutica para co-administración con un agente modulador alfa-adrenérgico para tratar o prevenir un trastorno cardiovascular en un sujeto, en donde la cantidad del antagonista del receptor del aldosterona y el agente modulador alfa-adrenérgico juntas constituyen una cantidad terapéuticamente eficaz del antagonista del receptor de aldosterona y el agente modulador alfa-adrenérgico; y en donde el antagonista del receptor de aldosterona es administrable al sujeto en la forma de una composición que muestra un perfil de liberación en donde más de aproximadamente el 20% en peso del antagonista del receptor de aldosterona se libera de la composición en aproximadamente cuatro horas después del inicio del ensayo. 87. - El uso como se reclama en la reivindicación 86, en donde la composición además comprende el agente modulador alfa-adrenérgico. 88. - El uso como se reclama en la reivindicación 86 u 87, en donde el ensayo del perfil de liberación se realiza de acuerdo con la Farmacopea de Estados Unidos 24, Ensayo No. 71 1 , usando el aparato 2 a 50 rpm, con un medio de disolución acuoso que contiene dodecil sulfato sódico al 1 % a 37°C, y en donde la liberación se mide por disolución del antagonista del receptor de aldosterona en el medio. 89. - El uso como se reclama en la reivindicación 88, en donde el trastorno cardiovascular se selecciona del grupo que consiste en hipertensión, insuficiencia cardiaca, cirrosis y ascitis. 90. - El uso como se reclama en la reivindicación 88, en donde el trastorno cardiovascular es hipertensión. 91 . - El uso como se reclama en la reivindicación 88, en donde el trastorno cardiovascular es insuficiencia cardiaca. 92. - El uso como se reclama en la reivindicación 88, en donde el agente modulador alfa-adrenérgico se selecciona entre el grupo compuesto por amosulalol, arotinolol, dapiprazol, doxazosina, fenspirida, indoramina, labetalol, naftopidil, nicergolina, prazosina, tamsulosina, tolazolina, trimazosina, yohimbina, fenoxibenzamina, fentolamina, terazosina, bunazosina urapidil, alfuzosina, ketanserina, monatepil, SUN 9221 , S-2150. 93. - El uso como se reclama en la reivindicación 88, en donde el agente modulador alfa-adrenérgico se selecciona entre el grupo compuesto por clonidina, apraclonidina, guanfacina, guanabenz, guanfacil, rilmenidina y moxonidina. 94. - El uso como se reclama en la reivindicación 88, en donde el antagonista del receptor de aldosterona es un antagonista del receptor de aldosterona epoxi- esteroideo. 95. - El uso como se reclama en la reivindicación 94, en donde el antagonista receptor de aldosterona epoxi-esteroideo tiene un resto epoxi fusionado al anillo "C" del núcleo esteroidal de un compuesto 20-espiroxano. 96. - El uso como se reclama en la reivindicación 95, en donde el compuesto 20-espiroxano se caracteriza por la presencia de un resto epoxi 9a, 1 1 a-sustituido 97. - El uso como se reclama en la reivindicación 94, en donde el antagonista del receptor de aldosterona epoxi-esteroideo se selecciona del grupo que consiste en: eplerenona; ácido pregn-4-eno-7,21-dicarboxílico, 9,1 1 -epoxi -17-hidroxi-3-oxo-dimetil éster, (7a, 1 1a, 17ß); ácido 3?- ciclopropa[6,7]pregna-4,6-dieno-21 -carboxílico, 9,1 1 -epoxi-6,7-dihidro-17- hidroxi-3-???-, ?-lactona, (6ß, 7ß, 11 a, 17ß); ácido pregn-4-eno-7,21-dicarboxílico, 9,1 1 -epoxi-17-hidroxi-3-oxo, 7-(1-metiletil)éster, sal monopotásica, (7a, 1 1a, 17ß)-; ácido pregn-4-eno-7,21 -dicarboxílico, 9,11-epoxi-17-hidroxi-3-oxo-, 7-metil éster, sal monopotásica (7a, 1 1 a, 17ß)-; ácido 3'H-ciclopropa[6,7]pregna-1 ,4, 6-trieno-21 -carboxílico, 9,1 1 -epoxi-6,7-dihidro-17-hidroxi-3-oxo-, ?-lactona, (6ß, 7ß, 1 1a)-; ácido 3'H-ciclopropa[6,7]pregna-4,6-dieno-21 -carboxílico, 9,1 1-epoxi-6,7-dihidro-17-hidroxi-3-oxo-, éster metílico, (6ß, 7ß, 1 1 a,17ß)-; ácido 3'H-ciclopropa[6,7]pregna-4,6-dieno-21 -carboxílico, 9,1 1-epoxi-6,7-dihidro-17-hidroxi-3-oxo-, sal monopotásica, (6ß, 7ß, 1 1 a,17ß)-; ácido 3'H-ciclopropa[6,7]pregna-4,6-dieno-21 -carboxílico, 9,1 1 -epoxi-6,7-dih¡dro-17-hidroxi-3-oxo-, ?-lactona, (6ß, 7ß, 1 1 a,17ß)-; ácido pregn-4-eno-7,21-dicarboxílico, 9,1 1 -epoxi-17-hidroxi-3-oxo-, ?-lactona, éster etílico, (7a, 1 1 a, 17ß)-; y ácido pregn-4-eno-7,21-dicarboxílico, 9,11-epoxi-17-hidrox¡-3-oxo-, y-lactona, 1 -metiletil éster (7a, 1 a, 17ß)-. 98. - El uso como se reclama en la reivindicación 94, en donde el antagonista del receptor de aldosterona epoxi-esteroideo es eplerenona. 99. - El uso como se reclama en la reivindicación 98, en donde el agente modulador alfa-adrenérgico se selecciona entre el grupo compuesto por dapiprazol, doxazosina, labetalol, prazosina, tamsulosina, tolazolina, fenoxibenzamina, fentolamina, terazosina, apraclonidina, clonidina, guanfacina, guanabenz, amosulalol, arotinolol, fenspirida, indoramina, naftopidil, nicergolina, trimazosina, yohimbina, bunazosina, urapidil, alfuzosina, ketanserina, monatepil, SUN 9221 , S-2150, guanfacil, rilmenidina y moxonidina. 100. - El uso como se reclama en la reivindicación 98, en donde el agente modulador alfa-adrenérgico se selecciona entre el grupo compuesto por amosulalol, arotinolol, dapiprazol, doxazosina, fenspirida, indoramina, labetalol, naftopidil, nicergolina, prazosina, tamsulosina, tolazolina trimazosina, yohimbina, fenoxibenzamina, fentolamina, terazosina, bunazosina urapidil, alfuzosina, ketanserina, monatepil, SUN 9221 , S-2150. 101 . - El uso cómo se reclama en la reivindicación 98, en donde el agente modulador alfa-adrenérgico se selecciona entre el grupo compuesto por amosulalol, arotinolol, dapiprazol, doxazosina, fenspirida, indoramina, labetalol y naftopidil. 102. - El uso como se reclama en la reivindicación 98, en donde el agente modulador alfa-adrenérgico se selecciona entre el grupo compuesto por nicergolina, prazosina, tamsulosina, tolazolina trimazosina, yohimbina, fenoxibenzamina y fentolamina. 103. - El uso como se reclama en la reivindicación 98, en donde el agente modulador alfa-adrenérgico se selecciona entre el grupo compuesto por terazosina, bunazosina, urapidil, alfuzosina, ketanserina, monatepil, SUN 9221 , S-2150. 104. - El uso como se reclama en la reivindicación 98, en donde el agente modulador alfa-adrenérgico se selecciona entre el grupo compuesto por clonídina, apraclonidina, guanfacina, guanabenz, guanfacil, rilmenidina y moxonidina. 105. - El uso como se reclama en la reivindicación 98, en donde el agente modulador alfa-adrenérgico se selecciona entre el grupo compuesto por clonidina, apraclonidina y guanfacil. 106. - El uso como se reclama en la reivindicación 98, en donde el agente modulador alfa-adrenérgico se selecciona entre el grupo compuesto por guanfacina, guanabenz, rilmenidina y moxonidina. 107. - El uso como se reclama en la reivindicación 98, en donde el agente modulador alfa-adrenérgico es doxazosina. 108. - El uso como se reclama en la reivindicación 99, en donde el agente modulador alfa-adrenérgico y el antagonista del receptor de aldosterona son co-administrables en una escala de relación en peso de aproximadamente uno a uno a aproximadamente uno a veinte del agente modulador alfa-adrenérgico al antagonista del receptor de aldosterona. 109. - El uso como se reclama en la reivindicación 108, en donde la escala de relación en peso es de aproximadamente uno a cinco a aproximadamente uno a quince. 1 10. - El uso como se reclama en la reivindicación 108, en donde la relación en peso es de aproximadamente uno a diez. 1 1 1 . - El uso como se reclama en la reivindicación 99, en donde la epierenona es administrable en una escala de dosis diaria de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 400 mg. 1 12. - El uso como se reclama en la reivindicación 9, en donde la epierenona es administrable en una escala de dosis diaria de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg. 1 13. - El uso como se reclama en la reivindicación 99, en donde la epierenona es administrable en una escala de dosis diaria de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 100 mg. 1 14. - El uso como se reclama en la reivindicación 99, en donde la epierenona es administrable en una escala de dosis diaria seleccionada del grupo que consiste en 25 mg, 50 mg y 100 mg. 1 15. - El uso como se reclama en la reivindicación 88, en donde el antagonista de aldosterona es espironolactona. 1 16. - El uso como se reclama en la reivindicación 115, en donde el agente modulador alfa-adrenérgico se selecciona entre el grupo compuesto por dapiprazol, doxazosina, labetalol, prazosina, tamsulosina, tolazolina, fenoxibenzamina, fentolamina, terazosina, apraclonidina, clonidina, guanfacina, guanabenz, amosulalol, arotinolol, fenspirida, indoramina, naftopidil, nicergolina, trimazosina, yohimbina, bunazosina, urapidil, alfuzosina, ketanserina, monatepil, SUN 9221 , S-2150, guanfacil, rilmenidina y moxonidina. 1 17. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 15, en donde el agente modulador alfa-adrenérgico se selecciona entre el grupo compuesto por amosulalol, arotinolol, dapiprazol, doxazosina, fenspirida, indoramina, labetalol, naftopidil, nicergolina, prazosina, tamsulosina, tolazolina, trimazosina, yohimbina, fenoxibenzamina, fentolamina, terazosina, bunazosina urapidil, alfuzosina, ketanserina, monatepil, SUN 9221 , S-2150. 1 18. - El uso como se reclama en la reivindicación 115, en donde el agente modulador alfa-adrenérgico se selecciona entre el grupo compuesto por clonidina, apraclonidina, guanfacina, guanabenz, guanfacil, rilmenidina y moxonidina. 1 9. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 16, en donde el agente modulador alfa-adrenérgico y el antagonista del receptor de aldosterona están presentes en la combinación en una escala de relación en peso de aproximadamente uno a uno a aproximadamente uno a veinte del agente modulador alfa-adrenérgico al antagonista del receptor de aldosterona. 120. - Un kit para el tratamiento o prevención de un trastorno cardiovascular que comprende un antagonista del receptor de aldosterona y un agente modulador alfa-adrenérgico. 121. - El kit de conformidad con la reivindicación 120, caracterizado además porque comprende instrucciones por escrito para el uso del kit por un sujeto. 122. - El kit de conformidad con la reivindicación 121 , caracterizado además porque las instrucciones escritas indican cómo puede usarse el kit por el sujeto para obtener un efecto terapéutico sin inducir efectos secundarios no deseados. 123. - El kit de conformidad con la reivindicación 121 , caracterizado además porque las instrucciones escritas comprenden todo o una parte de la etiqueta del producto aprobada por una agencia reguladora de fármacos para el kit.