JP2005519918A - 病因性状態を予防または治療するためのアルドステロン受容体拮抗剤およびα−アドレナリン作用変調剤の組み合わせ治療 - Google Patents
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Abstract
高血圧のような心臓血管病、うっ血性心不全、硬変および腹水を包含する循環障害を治療するための、アルドステロン受容体拮抗剤の治療有効量およびα−アドレナリン変調剤の治療有効量を含む併用治療が記載されている。好ましいα−アドレナリン変調剤は、高い効力および生体利用性を有する化合物である。好ましいアルドステロン受容体拮抗剤は、9α,11α−置換エポキシ部分の存在を特徴とする20−スピロキサンステロイド性化合物である。好ましい併用治療剤は、α−1−アドレナリン拮抗剤またはα−2−アドレナリン作動剤およびアルドステロン受容体拮抗剤エポキシメクスレノンを含む。
Description
高血圧のような心臓血管病を含む循環疾患、心不全(うっ血性心不全を包含する)、心肥大、硬変および腹水を包含する病因性状態の予防または治療に使用するための、アルドステロン受容体拮抗剤およびα−アドレナリン作用変調剤の組み合わせ(併用)が記載されている。特に興味深いのは、エポキシ含有ステロイド性アルドステロン受容体拮抗剤化合物、例えばエポキシメクスレノンを、α−1−アドレナリン拮抗剤化合物またはα−2−アドレナリン作動剤化合物と組み合わせて使用する治療である。
以前の心筋梗塞の結果であろうとなかろうと、心筋(または心)不全、高血圧に関連する心臓病または原発性心筋症は、全世界的な大きさの主な健康問題である。症候性心不全の発生率は、この数十年間にわたって着実に上昇している。
臨床の点で、代償機能障害心不全は、うっ血器官および潅流低下組織に起因して、うっ血性心不全(CHF)症候群を形成する徴候および症状のコンステレーションからなる。うっ血は、多くは、静脈圧の上昇、および食事性ナトリウム(Na+)摂取量に対して不十分なNa+排出量により生じ、そしてアルドステロン(ALDO)の循環レベルに重要に関連している。Na+の異常貯留は、遠位細管の後部および皮質集合管(そこにALDO受容体部位が存在する)を包含するネフロン全体の尿細管上皮細胞によって起こる。
ALDOは、身体の最も有力な鉱質コルチコイドホルモンである。鉱質コルチコイドという用語によって暗示されるように、このステロイドホルモンは、鉱質調節活性を有する。それは、腎臓内だけでなく、下部胃腸管ならびに唾液腺および汗腺(それらの各々は典型的なALDO応答性組織である)からも、Na+再吸収を促進する。ALDOは、カリウム(K+)およびマグネシウム(Mg2+)の排出を犠牲にして、Na+および水の吸収を調節する。
ALDOは、非上皮細胞における応答を刺激することもできる。食事性Na+摂取量に対して不適当な血漿ALDOレベルの慢性上昇によって顕在化されるように、これらの応答は、心臓血管系の構造に対して有害な結果を与えることがある。それ故に、ALDOは、多くの理由で心筋不全の進行性の性質に寄与しうる。
多数のファクターがALDOの合成および代謝を調節しており、それらの多くは心筋不全症患者において有効である。これらは、レニン、ならびにALDO合成を促進する非レニン依存性ファクター(例えばK+、ACTH)を包含する。肝血流は、循環ALDOのクリアランスを調節することにより、その血漿濃度、すなわち心拍出量および肝血流の減少を特徴とする心不全の重要なファクターの決定に役立つ。
レニン−アンギオテンシン−アルドステロン系(RAAS)は、血圧/血量恒常性、および高血圧の発達にも関与するホルモン機構の一つである。レニン−アンギオテンシン−アルドステロン系の活性化は、腎臓の傍糸球体細胞からのレニン分泌で始まり、ついに、この系の主要な活性種であるアンギオテンシンIIを形成することになる。このオクタペプチド、アンギオテンシンIIは、有力な血管収縮物質であり、そして他の生理的効果、例えばアルドステロン分泌の刺激、ナトリウムおよび液体貯留の促進、レニン分泌の抑制、交感神経系活性の上昇、バソプレシン分泌の刺激、陽性心臓変力効果の生起、ならびに他のホルモン系の変調を生じさせる。
アルドステロンに加えて、α−アドレナリン受容体は循環障害において重要な役割を果たす。例えば、血管組織において、筋肉細胞の収縮は、カテコールアミンがα−1−アドレナリン受容体に結合することによって細胞が刺激されるときに生じる。末梢組織において、これは全身性高血圧に導くことができる。α−1−アドレナリン拮抗剤はこの効果を遮断し、そして血管拡張、血圧の低下(抗高血圧効果)および心臓による血液のポンプ送出に必要な力の減少を引き起こす。加えて、α−1−アドレナリン受容体は種々の組織の病因性肥大(心臓および前立腺−良性の前立腺の肥大を包含する)およびアポトーシスを仲介することができ、これら両者はα−1−アドレナリン拮抗剤で抑制することができる。おそらくCNSの心臓血管コントロールセンターに位置するα−2−アドレナリン受容体の刺激は、交感神経系活性の低下を引き起こすことができる。結果として、α−2−アドレナリン受容体作動剤の投与は、血圧の低下を生じさせる。
多数のアルドステロン受容体遮断薬が知られている。例えば、スピロノラクトンは、アルドステロン結合の競争的抑制によって鉱質コルチコイド受容体レベルで作用する薬剤である。このステロイド性化合物は、浮腫を減少させるため、そして本態性高血圧および原発性アルドステロン過剰症を処置するために、腎臓の遠位尿細管におけるアルドステロン依存性ナトリウム輸送の遮断に用いられている[F.Manteroら,Clin.Sci.Mol.Med.,45(Suppl 1),219s−224s(1973)]。スピロノラクトンは、他のアルドステロン過剰関連疾患、例えば肝硬変およびうっ血性心不全の処置にも普通に用いられる[F.J.Saundersら,Aldactone;
Spironolactone: A Comprehensive Review,Searle,New York(1978)]。1日当たり1mgから400mgまでの次第に増加する用量のスピロノラクトン[すなわち、1mg/日、5mg/日、20mg/日]を、スピロノラクトン不耐性患者に投与して硬変関連腹水を処置した[P.A.Greenbergerら,N.Eng.Req.Allergy Proc.,7(4),343−345(Jul−Aug,1986)]。心筋線維症はアンギオテンシンIIおよびアルドステロンの両者の循環レベルに感受性であること、そしてアルドステロン拮抗剤スピロノラクトンは動物モデルにおける心筋線維症を予防し、これによってアルドステロンが過剰のコラーゲン沈着に結びついていることが認められている[D.Klugら,Am.J.Caldiol.,71(3),46A−54A(1993)]。スピロノラクトンは、左心室肥大の発達および高血圧の存在とは無関係に、動物モデルにおける線維症を予防することが示されている[C.G.Brillaら,J.Mol.Cell.Cardiol.,25(5),563−575(1993)]。毎日25mg〜100mgの範囲の用量のスピロノラクトンは、経口投与カリウム補充または他のカリウム不足治療方式が不適当と考えられる場合に、利尿剤誘導低カリウム血症の処置に用いられる[Physicians’ Desk Reference,46th Edn.,p.2153,Medical Economics Company Inc.,Montvale, N.J.(1992)]。
Spironolactone: A Comprehensive Review,Searle,New York(1978)]。1日当たり1mgから400mgまでの次第に増加する用量のスピロノラクトン[すなわち、1mg/日、5mg/日、20mg/日]を、スピロノラクトン不耐性患者に投与して硬変関連腹水を処置した[P.A.Greenbergerら,N.Eng.Req.Allergy Proc.,7(4),343−345(Jul−Aug,1986)]。心筋線維症はアンギオテンシンIIおよびアルドステロンの両者の循環レベルに感受性であること、そしてアルドステロン拮抗剤スピロノラクトンは動物モデルにおける心筋線維症を予防し、これによってアルドステロンが過剰のコラーゲン沈着に結びついていることが認められている[D.Klugら,Am.J.Caldiol.,71(3),46A−54A(1993)]。スピロノラクトンは、左心室肥大の発達および高血圧の存在とは無関係に、動物モデルにおける線維症を予防することが示されている[C.G.Brillaら,J.Mol.Cell.Cardiol.,25(5),563−575(1993)]。毎日25mg〜100mgの範囲の用量のスピロノラクトンは、経口投与カリウム補充または他のカリウム不足治療方式が不適当と考えられる場合に、利尿剤誘導低カリウム血症の処置に用いられる[Physicians’ Desk Reference,46th Edn.,p.2153,Medical Economics Company Inc.,Montvale, N.J.(1992)]。
ステロイド型アルドステロン受容体拮抗剤の別のシリーズは、エポキシ含有スピロノラクトン誘導体によって例示される。例えば、Grobらに発行された米国特許第4,559,332号には、9a,11a−エポキシ含有スピロノラクトン誘導体が、利尿剤として有用なアルドステロン拮抗剤として記載されている。これらの9a,11a−エポキシステロイドは、スピロノラクトンと比較して、内分泌効果について評価されている[M.de Gasporoら,J.Pharm.Exp.Ther.,240(2),650−656(1987)]。
アルドステロン受容体拮抗剤と、クロニジン、グアンファシン、グアナベンズ、プロゾシン、テラゾシン、ドキサゾシンまたはラベタロールとの組み合わせは、米国特許出願第
2002/0132001号に開示されている。
2002/0132001号に開示されている。
アルドステロン受容体拮抗剤の治療有効量およびα−アドレナリン変調剤の治療有効量を含む併用治療は、高血圧のような心臓血管病を含む循環障害、うっ血性心不全、硬変および腹水を包含する病因性状態を予防または治療するために有用である。
「α−アドレナリン変調剤」というフレーズは、下記の能力を有する1種またはそれ以上の化合物または物質を包含することを意図している:
1) 種々の組織に位置するα−1−アドレナリン受容体との相互作用およびその遮断によって、「α−アドレナリン拮抗剤」として作用する能力、この場合、α−1−アドレナリン受容体活性は、病因性である1種またはそれ以上の生物学的機能または事象の開始または仲介に関連する、または
2) 種々の組織に位置するα−2−アドレナリン受容体との相互作用およびその活性化によって、「α−2−アドレナリン作動剤」として作用する能力、この場合、α−2−アドレナリン受容体活性は、病因性である1種またはそれ以上の生物学的機能または事象の抑制または遮断に関連する。
1) 種々の組織に位置するα−1−アドレナリン受容体との相互作用およびその遮断によって、「α−アドレナリン拮抗剤」として作用する能力、この場合、α−1−アドレナリン受容体活性は、病因性である1種またはそれ以上の生物学的機能または事象の開始または仲介に関連する、または
2) 種々の組織に位置するα−2−アドレナリン受容体との相互作用およびその活性化によって、「α−2−アドレナリン作動剤」として作用する能力、この場合、α−2−アドレナリン受容体活性は、病因性である1種またはそれ以上の生物学的機能または事象の抑制または遮断に関連する。
「アルドステロン拮抗剤」というフレーズは、アルドステロンの受容体仲介活性を変調するように、アルドステロン自体の作用の受容体部位における競争的抑制剤として、アルドステロン受容体に結合できる化合物を示す。
「エポキシ−ステロイド性アルドステロン受容体拮抗剤」というフレーズは、ステロイド型の核を特徴とし、かつ該核に結合したエポキシ部分を有する1種またはそれ以上の物質または化合物であり、そして該物質または化合物は、アルドステロンの受容体仲介活性を変調するように、アルドステロン自体の作用の受容体部位における競争的抑制剤として、アルドステロン受容体に結合できるものを包含することを意図している。
「併用治療」というフレーズは、α−アドレナリン変調剤およびアルドステロン受容体拮抗剤の使用を定義する場合に、薬剤の組み合わせ(併用)の有益な効果を提供するであろう治療方式において、逐次的手段による各拮抗剤の投与を包含することを意図しており、そして実質的に同時的手段により、例えば固定比率の活性成分を入れた単一カプセルでの、または各拮抗剤物質に対して複数の別個のカプセルでの、拮抗剤物質の同時投与を包含することを意図している。
「治療的に有効な(または治療有効)」というフレーズは、各活性剤(例えば、アルドステロン受容体拮抗剤、またはα−アドレナリン変調剤、またはこれらの物質の組み合わせ)の量を、病因性状態を予防または回復する目標を達成するであろう併用治療剤に使用するために資格を与えることを意図している。この目標は、障害の重症度、または医療的手当てまたは入院を必要とする発生出来事の頻度の改善を包含しうる。この目標の例は、心臓能力の改善による高血圧の低下、うっ血性心不全の進行の予防、および死亡率または罹病率の低下を包含する。
「治療」または「治療する」という用語は、病因性状態の発達を予防または軽減するであろう量の、アルドステロン拮抗剤およびα−アドレナリン変調剤の組み合わせを、必要な人に投与することを包含する。
「予防する」、「予防」または「予防すること」という用語は、臨床的に明確な病因性障害の発症を全体として予防すること、または個体の心臓血管障害の症状発現前の明確な状態を予防することを包含する。これは、循環障害が発達する危険のあるものの予防的処
置を包含する。
置を包含する。
治療の目的の「被験者」という用語は、病因性障害に罹りやすいかまたは罹っているヒトまたは哺乳類の被験者を包含し、好ましくはヒトである。被験者は、例えば、ダイエット、細菌またはウイルス感染への暴露、存在する一般的マーカーを有すること、心臓血管障害の遺伝的体質があること、その他による危険がある者であってよい。
投与されるアルドステロン受容体拮抗剤ブロッカーの量および本発明の方法のための投与方式は、被験者の年齢、体重、性別および医学的状態、病因性効果の重症度、投与の経路および頻度、ならびに採用される特定のアルドステロンブロッカーを包含する種々のファクターに依存し、従って広く変動しうる。被験者に投与される一日量は、約0.001〜30mg/kg体重、好ましくは約0.005〜約20mg/kg体重、より好ましくは約0.01〜約15mg/kg体重、よりいっそう好ましくは約0.05〜約10mg/kg体重、最も好ましくは約0.01〜約5mg/kg体重が適切なことがある。
ヒト被験者に投与されるアルドステロン拮抗剤の一日量は、典型的には約0.1mg〜約2000mgである。本発明の一つの実施形態において、一日量範囲は、約0.1mg〜約400mgである。本発明の別の実施形態において、一日量範囲は、約1mg〜約200mgである。本発明のもう一つの実施形態において、一日量範囲は、約1mg〜約100mgである。本発明の別の実施形態において、一日量範囲は、約10mg〜約100mgである。本発明のもう一つの実施形態において、一日量範囲は、約25mg〜約100mgである。本発明の別の実施形態において、一日量範囲は、5mg、10mg、12.5mg、25mg、50mg、75mgおよび100mgからなる群から選択される。本発明のもう一つの実施形態において、一日量範囲は、25mg、50mgおよび100mgからなる群から選択される。被験者に実質的な利尿および/または抗高血圧効果を生じさせないアルドステロンブロッカーの一日量は、本方法によって明確に包含される。
アルドステロンブロッカーの投与は、当業者に公知であろうパラメーターの測定に基づいて決定することができる。このようなパラメーターの非限定的な例は、血圧または適切な代用物のマーカー(例えばナトリウム利尿性ペプチド、エンドセリンおよび他の代用物のマーカー)を包含する。アルドステロンブロッカー投与後の血圧および/または代用物マーカーのレベルを、アルドステロンブロッカー投与前の相当する基線量レベルに対して比較して、本方法の効力を決定し、そして必要な場合には力価を測定することができる。この方法に有用な代用物マーカーの非限定的な例は、腎臓および心臓血管障害に対する代用物マーカーである。
α−アドレナリン変調剤およびALDO拮抗剤の組み合わせ(併用)のために、これらの剤は、約1:0.5〜約1:20のα−アドレナリン変調剤:アルドステロン受容体拮抗剤の重量比で組み合わせて用いられるであろう。これら二つの剤の好ましい範囲(α−アドレナリン変調剤:ALDO拮抗剤)は、約1:1〜約1:15であろうが、より好ましい範囲は、結局、α−アドレナリン変調剤およびALDO拮抗剤の選択に応じて、約1:1〜約1:5であろう。
本発明の方法に用いられるアルドステロン拮抗剤は、一般的にスピロラクトン型ステロイド性化合物である。「スピロラクトン型」という用語は、ステロイド核に、典型的にはステロイド“D”環において、スピロ結合の形状によって結合したラクトン部分を含む構造を特徴づけることを意図している。スピロラクトン型アルドステロン拮抗剤化合物のサブクラスは、エプレレノンのようなエポキシ−ステロイド性アルドステロン拮抗剤化合物からなる。スピロラクトン型拮抗剤化合物の別のサブクラスは、スピロノラクトンのような非エポキシ−ステロイド性アルドステロン拮抗剤化合物からなる。
本発明の方法に用いられるエポキシ−ステロイド性アルドステロン拮抗剤化合物は、エポキシ型部分で置換されたステロイド性核を一般的に有する。「エポキシ型」部分という用語は、2個の炭素原子間の橋としての酸素原子を有することを特徴とする部分を包含することを意図しており、その例は、下記の部分を包含する:
「エポキシ−ステロイド性」のフレーズに用いられる「ステロイド性」という用語は、慣例の“A”、“B”、“C”および“D”環を有するシクロペンテノ−フェナントレン部分によって与えられる核を示す。エポキシ型部分は、シクロペンテノフェナントレン核に、結合可能または置換可能な位置で結合していてよく、すなわち、ステロイド性核の環の一つに縮合していてよく、または該部分は、環系の環員上で置換されていてよい。「エポキシ−ステロイド性」というフレーズは、それに結合した1個または複数のエポキシ型部分を有するステロイド性核を包含することを意図している。
本方法に用いるために適するエポキシ−ステロイド性アルドステロン拮抗剤は、ステロイド性核の“C”環に縮合したエポキシ部分を有する化合物のファミリーを包含する。特に好ましいものは、9α,11α−置換エポキシ部分の存在を特徴とする20−スピロキサン化合物である。下記表1の化合物1〜11は、本方法に使用できる実例の9α,11α−エポキシ−ステロイド性化合物である。これらのエポキシステロイドは、Grobらの米国特許第4,559,332号に記載された手順によって製造することができる。9,11−エポキシステロイド性化合物およびそれらの塩を製造するためのさらに他の方法は、NgらのWO 97/21720およびNgらのWO 98/25948に開示されている。
特に重要なものは、エプレレノン(エポキシメクスレノンおよびCGP 30 083:としても知られている)であり、これは上記で示した化合物1である。エプレレノンの化学名は、プレグナ−4−エン−7,21−ジカルボン酸,9,11−エポキシ−17−ヒドロキシ−3−オキソ,γ−ラクトン,メチルエステル,(7α,11α,17α)−である。この化学名は、エプレレノンに対するCAS登録名に相当する(エプレレノンに対するCAS登録番号は、107724−20−9である)。米国特許第4,559,332号は、エプレレノンを、9α,11α−エポキシ−7α−メトキシカルボニル−20−スピロキサ−4−エン−3,21−ジオンという別名によって同定している。このような「スピロキサン」命名は、例えば米国特許第4,559,332号、第2欄16行〜第4欄48行に、さらに記載されている。エプレレノンは、アルドステロン受容体拮抗剤であり、そしてアルドステロン受容体に対して、例えばスピロノラクトンよりも高い特異性を有する。本方法におけるアルドステロン拮抗剤としてエプレレノンを選択することは、より低い特異性を有するアルドステロン拮抗剤の使用で生じる一定の副作用、例えば女性化***を減少させるのに有益であろう。
低級アルキル残基は、分枝鎖または非分枝鎖の基、好ましくはメチル、エチルおよびn−プロピル基を包含する。
式Iの範囲内にある重要な特定の化合物は、下記のものである:
7α−アセチルチオ−3−オキソ−4,15−アンドロスタジエン−[17(β−1’)−スピロ−5’]ペルヒドロフラン−2’−オン;
3−オキソ−7α−プロピオニルチオ−4,15−アンドロスタジエン−[17(β−1’)−スピロ−5’]ペルヒドロフラン−2’−オン;
6β,7β−メチレン−3−オキソ−4,15−アンドロスタジエン[17(β−1’)−スピロ−5’]ペルヒドロフラン−2’−オン;
15α,16α−メチレン−3−オキソ−4,7α−プロピオニルチオ−4−アンドロステン[17(β−1’)−スピロ−5’]ペルヒドロフラン−2’−オン;
6β,7β,15α,16α−ジメチレン−3−オキソ−4−アンドロステン[17(β−1’)−スピロ−5’]−ペルヒドロフラン−2’−オン;
7α−アセチルチオ−15β,16β−メチレン−3−オキソ−4−アンドロステン−[17(β−1’)−スピロ−5’]ペルヒドロフラン−2’−オン;
15β,16β−メチレン−3−オキソ−7β−プロピオニルチオ−4−アンドロステン−[17(β−1’)−スピロ−5’]ペルヒドロフラン−2’−オン;および
6β,7β,15β,16β−ジメチレン−3−オキソ−4−アンドロステン−[17(β−1’)−スピロ−5’]ペルヒドロフラン−2’−オン。
7α−アセチルチオ−3−オキソ−4,15−アンドロスタジエン−[17(β−1’)−スピロ−5’]ペルヒドロフラン−2’−オン;
3−オキソ−7α−プロピオニルチオ−4,15−アンドロスタジエン−[17(β−1’)−スピロ−5’]ペルヒドロフラン−2’−オン;
6β,7β−メチレン−3−オキソ−4,15−アンドロスタジエン[17(β−1’)−スピロ−5’]ペルヒドロフラン−2’−オン;
15α,16α−メチレン−3−オキソ−4,7α−プロピオニルチオ−4−アンドロステン[17(β−1’)−スピロ−5’]ペルヒドロフラン−2’−オン;
6β,7β,15α,16α−ジメチレン−3−オキソ−4−アンドロステン[17(β−1’)−スピロ−5’]−ペルヒドロフラン−2’−オン;
7α−アセチルチオ−15β,16β−メチレン−3−オキソ−4−アンドロステン−[17(β−1’)−スピロ−5’]ペルヒドロフラン−2’−オン;
15β,16β−メチレン−3−オキソ−7β−プロピオニルチオ−4−アンドロステン−[17(β−1’)−スピロ−5’]ペルヒドロフラン−2’−オン;および
6β,7β,15β,16β−ジメチレン−3−オキソ−4−アンドロステン−[17(β−1’)−スピロ−5’]ペルヒドロフラン−2’−オン。
式Iの化合物の製造方法は、1978年12月12日にWiechartらに発行された米国特許第4,129,564号に記載されている。
式IIの範囲内にある重要な特定の化合物は、下記のものである:
1α−アセチルチオ−15β,16β−メチレン−7α−メチルチオ−3−オキソ−17α−プレグナ−4−エン−21,17−カルボラクトン;および
15β,16β−メチレン−1α,7α−ジメチルチオ−3−オキソ−17α−プレグナ−4−エン−21,17−カルボラクトン。
1α−アセチルチオ−15β,16β−メチレン−7α−メチルチオ−3−オキソ−17α−プレグナ−4−エン−21,17−カルボラクトン;および
15β,16β−メチレン−1α,7α−ジメチルチオ−3−オキソ−17α−プレグナ−4−エン−21,17−カルボラクトン。
式IIの化合物の製造方法は、1988年12月6日にNickischらに発行された米国特許第4,789,668号に記載されている。
この式中、Rは低級アルキルであり、好ましい低級アルキルはメチル、エチル、プロピルおよびブチルである。興味深い特定の化合物は、下記のものを包含する:
3β,21−ジヒドロキシ−17α−プレグナ−5,15−ジエン−17−カルボン酸γ−ラクトン;
3β,21−ジヒドロキシ−17α−プレグナ−5,15−ジエン−17−カルボン酸γ−ラクトン 3−アセテート;
3β,21−ジヒドロキシ−17α−プレグナ−5−エン−17−カルボン酸γ−ラ
クトン;
3β,21−ジヒドロキシ−17α−プレグナ−5−エン−17−カルボン酸γ−ラクトン 3−アセテート;
21−ヒドロキシ−3−オキソ−17α−プレグナ−4−エン−17−カルボン酸γ−ラクトン;
21−ヒドロキシ−3−オキソ−17α−プレグナ−4,6−ジエン−17−カルボン酸γ−ラクトン;
21−ヒドロキシ−3−オキソ−17α−プレグナ−1,4−ジエン−17−カルボン酸γ−ラクトン;
7α−アシルチオ−21−ヒドロキシ−3−オキソ−17α−プレグナ−4−エン−17−カルボン酸γ−ラクトン;および
7α−アセチルチオ−21−ヒドロキシ−3−オキソ−17α−プレグナ−4−エン−17−カルボン酸γ−ラクトン。
3β,21−ジヒドロキシ−17α−プレグナ−5,15−ジエン−17−カルボン酸γ−ラクトン;
3β,21−ジヒドロキシ−17α−プレグナ−5,15−ジエン−17−カルボン酸γ−ラクトン 3−アセテート;
3β,21−ジヒドロキシ−17α−プレグナ−5−エン−17−カルボン酸γ−ラ
クトン;
3β,21−ジヒドロキシ−17α−プレグナ−5−エン−17−カルボン酸γ−ラクトン 3−アセテート;
21−ヒドロキシ−3−オキソ−17α−プレグナ−4−エン−17−カルボン酸γ−ラクトン;
21−ヒドロキシ−3−オキソ−17α−プレグナ−4,6−ジエン−17−カルボン酸γ−ラクトン;
21−ヒドロキシ−3−オキソ−17α−プレグナ−1,4−ジエン−17−カルボン酸γ−ラクトン;
7α−アシルチオ−21−ヒドロキシ−3−オキソ−17α−プレグナ−4−エン−17−カルボン酸γ−ラクトン;および
7α−アセチルチオ−21−ヒドロキシ−3−オキソ−17α−プレグナ−4−エン−17−カルボン酸γ−ラクトン。
式IIIの化合物の製造方法は、1966年6月21日に発行された米国特許第3,257,390号に記載されている。
この式中、E’はエチレン、ビニレンおよび(低級アルカノイル)チオエチレン基からなる群から選択され、E” はエチレン、ビニレン、(低級アルカノイル)チオエチレンおよび(低級アルカノイル)チオプロピレン基からなる群から選択され;Rは、E’およびE”がそれぞれエチレンおよび(低級アルカノイル)チオエチレン基である場合を除いてメチル基であり、その場合、Rは水素およびメチル基からなる群から選択され;そしてE’およびE”は少なくとも1個の低級アルカノイル)チオ基が存在するように選択される。
より好ましい式Vの化合物は、1−アセチルチオ−17α−(2−カルボキシエチル)−17β−ヒドロキシ−アンドロスタ−4−エン−3−オンラクトンである。
式VIの範囲にあるより好ましい化合物は、下記のものを包含する:
7α−アセチルチオ−17α−(2−カルボキシエチル)−17β−ヒドロキシ−アンドロスタ−4−エン−3−オンラクトン;
7β−アセチルチオ−17α−(2−カルボキシエチル)−17β−ヒドロキシ−アンドロスタ−4−エン−3−オンラクトン;
1α,7α−ジアセチルチオ−17α−(2−カルボキシエチル)−17β−ヒドロキシ−アンドロスタ−4,6−ジエン−3−オンラクトン;
7α−アセチルチオ−17α−(2−カルボキシエチル)−17β−ヒドロキシ−アンドロスタ−1,4−ジエン−3−オンラクトン;
7α−アセチルチオ−17α−(2−カルボキシエチル)−17β−ヒドロキシ−19−ノルアンドロスタ−4−エン−3−オンラクトン;および
7α−アセチルチオ−17α−(2−カルボキシエチル)−17β−ヒドロキシ−6α−メチルアンドロスタ−4−エン−3−オンラクトン。
7α−アセチルチオ−17α−(2−カルボキシエチル)−17β−ヒドロキシ−アンドロスタ−4−エン−3−オンラクトン;
7β−アセチルチオ−17α−(2−カルボキシエチル)−17β−ヒドロキシ−アンドロスタ−4−エン−3−オンラクトン;
1α,7α−ジアセチルチオ−17α−(2−カルボキシエチル)−17β−ヒドロキシ−アンドロスタ−4,6−ジエン−3−オンラクトン;
7α−アセチルチオ−17α−(2−カルボキシエチル)−17β−ヒドロキシ−アンドロスタ−1,4−ジエン−3−オンラクトン;
7α−アセチルチオ−17α−(2−カルボキシエチル)−17β−ヒドロキシ−19−ノルアンドロスタ−4−エン−3−オンラクトン;および
7α−アセチルチオ−17α−(2−カルボキシエチル)−17β−ヒドロキシ−6α−メチルアンドロスタ−4−エン−3−オンラクトン。
式IV〜VIにおいて、「アルキル」という用語は、1〜約8個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状のアルキル基を包含することを意図している。「(低級アルカノイル)チオ」という用語は、低級アルキル−C(=O)−Sの式で示される基を包含する。
特に重要なものは、下記の構造および正式名称を有する化合物、スピロノラクトンであ
る:
「スピロノラクトン」: 17−ヒドロキシ−7α−メルカプト−3−オキソ−17α−プレグナ−4−エン−21−カルボン酸γ−ラクトンアセテート。
る:
式IV〜VIの化合物の製造方法は、1961年12月12日にCellaらに発行された米国特許第3,013,012号に記載されている。スピロノラクトンは、G.D.Searle & Co.,Skokie,Illinoisから、「ALDACTONE」の商標で、1錠当たり25mg、50mgおよび100mgの用量の錠剤投与形態で販売されている。
ステロイド性アルドステロン拮抗剤の別のファミリーは、ドロスピレノン、[6R−6α,7α,8β,9α,10β,13β,14α,15α,16α,17β]]−1,3’,4’,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,20,21−ヘキサデカヒドロ−10,13−ジメチルスピロ[17H−ジシクロプロパ[6,7:15,16]シクロペンタ[a]フェナントレン−17,2’(5’H)−フラン]−3,5’(2H)−ジオン、CAS登録番号67392−87−4である。ドロスピレノンの製造および使用方法は、英国特許第15505689号、1979年、優先権DE 2652761、1976年に記載されている。
下記の表2および3に、併用治療剤に使用できるα−アドレナリン変調剤を記載する。表2および3に挙げた各刊行文献には、関連するα−アドレナリン変調剤の重要な点、例えばこのような化合物の化学的製造または生物学的特性が記載されている。これらの各文献の内容は、参照により本明細書に組み入れられる。
一つの実施態様において、α−アドレナリン変調剤は、ダピプラゾール、ドキサゾシン、ラベタロール、プラゾシン、タムスロシン、トラゾリン、フェノキシベンザミン、フェントラミン、テラゾシン、アプラクロニディン、クロニディン、グアンファシン、グアナベンズ、アモスラロール、アロチノロール、フェンスピルルド、インドラミン、ナフトピディル、ニセルゴリン、トリマゾシン、ヨヒンビン、ブナゾシン、ウラピディル、アルフゾシン、ケタンセリン、モナテピル、SUN9221、S−2150、グアンファシル、リルメニディンおよびモキソニディンからなる群から選択される。
別の実施態様において、α−アドレナリン変調剤は、ダピプラゾール、ドキサゾシン、ラベタロール、プラゾシン、タムスロシン、トラゾリン、フェノキシベンザミン、フェントラミン、テラゾシン、アプラクロニディン、クロニディン、グアンファシンおよびグアナベンズからなる群から選択される。
もう一つの実施態様において、α−アドレナリン変調剤は、アモスラロール、アロチノロール、フェンスピルルド、インドラミン、ナフトピディル、ニセルゴリン、トリマゾシン、ヨヒンビン、ブナゾシン、ウラピディル、アルフゾシン、ケタンセリン、モナテピル、SUN9221、S−2150、グアンファシル、リルメニディンおよびモキソニディンからなる群から選択される。
一つの実施態様において、α−アドレナリン変調剤は、アモスラロール、アロチノロール、ダピプラゾール、ドキサゾシン、フェンスピルルド、インドラミン、ラベタロール、ナフトピディル、ニセルゴリン、プラゾシン、タムスロシン、トラゾリン、トリマゾシン、ヨヒンビン、フェノキシベンザミン、フェントラミン、テトラゾシン、ブナゾシン、ウラピディル、アルフゾシン、ケタンセリン、モナテピル、SUN9221およびS−2150からなる群から選択されるα−1−アドレナリン拮抗剤である。
別の実施態様において、α−アドレナリン変調剤は、アモスラロール、アロチノロール、ダピプラゾール、ドキサゾシン、フェンスピルルド、インドラミン、ラベタロールおよびナフトピディルからなる群から選択されるα−1−アドレナリン拮抗剤である。
別の実施態様において、α−アドレナリン変調剤は、ニセルゴリン、プラゾシン、タムスロシン、トラゾリン、トリマゾシン、ヨヒンビン、フェノキシベンザミンおよびフェントラミンからなる群から選択されるα−1−アドレナリン拮抗剤である。
別の実施態様において、α−アドレナリン変調剤は、テトラゾシン、ブナゾシン、ウラピディル、アルフゾシン、ケタンセリン、モナテピル、SUN9221およびS−2150からなる群から選択されるα−1−アドレナリン拮抗剤である。
一つの実施態様において、α−アドレナリン変調剤は、クロニディン、アプラクロニディン、グアンファシン、グアナベンズ、グアンファシル、リルメニディンおよびモキソニディンからなる群から選択されるα−2−アドレナリン作動剤である。
別の実施態様において、α−アドレナリン変調剤は、クロニディン、アプラクロニディンおよびグアンファシルからなる群から選択されるα−2−アドレナリン作動剤である。
もう一つの実施態様において、α−アドレナリン変調剤は、グアンファシン、グアナベンズ、リルメニディンおよびモキソニディンからなる群から選択されるα−2−アドレナリン作動剤である。
一つの実施態様において、α−アドレナリン変調剤は、ダピプラゾール、タムスロシン、トラゾリン、フェノキシベンザミン、フェントラミン、アプラクロニディン、アモスラロール、アロチノロール、フェンスピルルド、インドラミン、ナフトピディル、ニセルゴリン、トリマゾシン、ヨヒンビン、ブナゾシン、ウラピディル、アルフゾシン、ケタンセリン、モナテピル、SUN9221、S−2150、グアンファシル、リルメニディンおよびモキソニディンからなる群から選択される。
もう一つの実施態様において、α−アドレナリン変調剤は、ダピプラゾール、タムスロシン、トラゾリン、フェノキシベンザミン、フェントラミンおよびアプラクロニディンからなる群から選択される。
一つの実施態様において、α−アドレナリン変調剤は、アモスラロール、アロチノロール、ダピプラゾール、フェンスピルルド、インドラミン、ナフトピディル、ニセルゴリン、タムスロシン、トラゾリン、トリマゾシン、ヨヒンビン、フェノキシベンザミン、フェントラミン、ブナゾシン、ウラピディル、アルフゾシン、ケタンセリン、モナテピル、SUN9221およびS−2150からなる群から選択されるα−1−アドレナリン拮抗剤である。
別の実施態様において、α−アドレナリン変調剤は、アモスラロール、アロチノロール、ダピプラゾール、フェンスピルルド、インドラミンおよびナフトピディルからなる群から選択されるα−1−アドレナリン拮抗剤である。
別の実施態様において、α−アドレナリン変調剤は、ニセルゴリン、タムスロシン、トラゾリン、トリマゾシン、ヨヒンビン、フェノキシベンザミンおよびフェントラミンからなる群から選択されるα−1−アドレナリン拮抗剤である。
もう一つの実施態様において、α−アドレナリン変調剤は、ブナゾシン、ウラピディル、アルフゾシン、ケタンセリン、モナテピル、SUN9221およびS−2150からなる群から選択されるα−1−アドレナリン拮抗剤である。
一つの実施態様において、α−アドレナリン変調剤は、アプラクロニディン、グアンファシル、リルメニディンおよびモキソニディンからなる群から選択されるα−2−アドレナリン作動剤である。
別の実施態様において、α−アドレナリン変調剤は、クロニディン、アプラクロニディンおよびグアンファシルからなる群から選択されるα−2−アドレナリン作動剤である。
もう一つの実施態様において、α−アドレナリン変調剤は、リルメニディンおよびモキソニディンからなる群から選択されるα−2−アドレナリン作動剤である。
本発明の併用治療剤は、良性前立腺肥大、緑内障および他の眼科疾患、***機能異常、クロム親和性細胞腫、ならびに高血圧のような心臓血管病を包含する多数の循環障害、心不全(うっ血性心不全を包含する)、心筋線維症および心肥大を包含する種々の病因性状態の治療に有用である。また、本併用治療剤は、補助治療と共に有用である。例えば、本併用治療剤は、高血圧の治療を補助するために、非アルドステロン受容体拮抗剤型利尿剤のような他の薬剤と組み合わせて使用することができる。また、本併用治療剤は、1種またはそれ以上のα−アドレナリン変調剤から選択される3種またはそれ以上の化合物を、1種またはそれ以上のアルドステロン受容体拮抗剤と組み合わせて含む補助治療と共に有用である。
以前の研究は、α−アドレナリン変調剤を高血圧の治療に好都合に使用できることを示している。心不全において、この効果は、ポンプ作用する心臓への圧力負荷を減少させ、循環効率を改善する。
アルドステロンレベルは、心不全患者で上昇する。既に述べたアルドステロンの病因性効果に加えて、アルドステロンは、心筋におけるカテコールアミンの摂取および除去を抑制することが見いだされている。これは、心臓アドレナリン刺激をもたらし、この刺激は心不全の発達をさらに進める。このような患者の治療にアルドステロン拮抗剤を使用することは、カテコールアミン摂取率を高め、心臓濃度を低下させる。
従って、アルドステロン拮抗剤、例えばエプレレノン(これに限定されない)の同時投与は、カテコールアミンの病因性の結果を軽減し、こうして、アルドステロン受容体拮抗剤およびα−アドレナリン変調剤の共同作用によって、β−アドレナリン拮抗剤を増強する。
定義
「ヒドリド(hydrido)」という用語は、単一の水素原子(H)を示す。このヒドリド基は、例えば酸素原子に結合してヒドロキシルを形成することができ;または別の例として、1個のヒドリド基は、炭素原子に結合して>CH−基を形成することができ;または別の例として、2個のヒドリド基は、炭素原子に結合して−CH2−基を形成することができる。「アルキル」という用語が、単独で、または「ハロアルキル」および「ヒドロキシアルキル」のように他の用語内で用いられる場合、「アルキル」という用語は、1〜約20個、好ましくは1〜約12個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の基を包含する。より好ましいアルキル基は、1〜約10個の炭素原子を有する「低級アルキル」基である。最も好ましいものは、1〜約5個の炭素原子を有する低級アルキル基である。「シクロアルキル」という用語は、3〜約10個の環炭素原子、好ましくは3〜約6個の炭素原子を有する環状基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを包含する。「ハロアルキル」という用語は、アルキル炭素原子の任意の1個またはそれ以上が1個またはそれ以上のハロ基、好ましくはブロモ、クロロおよびフルオロから選択されるハロ基で置換されている基を包含する。具体的には、「ハロアルキル」という用語によって包含されるものは、モノハロアルキル、ジハロアルキルおよびポリハロアルキル基である。モノハロアルキル基は、例えばその基内にブロモ、クロロまたはフルオロ原子を有することができる。ジハロアルキルおよびポリハロアルキル基は、2個またはそれ以上の同一ハロ基で置換されていてよく、または異なるハロ基の組み合わせを有することができる。例えば、ジハロアルキル基は、ジフルオロメチルおよびジフルオロブチル基のように2個のフルオロ原子を、またはジクロロメチル基のように2個のクロロ基を、またはフルオロ−クロロメチル基のように1個のフルオロ基および1個のクロロ基を有することができる。ポリハロアルキルの例は、トリフルオロメチル、1,1−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、パーフルオロエチルおよび2,2,3,3−テトラフルオロプロピル基である。「ジフルオロアルキル」という用語は、アルキル基炭素原子の任意の1個または2個において置換された2個のフルオロ原子を有するアルキル基を包含する。「アルキロール」および「ヒドロキシアルキル」という用語は、1〜約10個の炭素原子を有し、その任意の1個が1個またはそれ以上のヒドロキシル基で置換されていてよい直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を包含する。「アルケニル」という用語は、2〜約20個の炭素原子、好ましくは3〜約10個の炭素原子を有し、そして少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を含有する直鎖状または分枝鎖状の基を包含し、該炭素−炭素二重結合はアルケニル部分内でシスまたはトランス配置を有することができる。「アルキニル」という用語は、2〜約20個の炭素原子、好ましくは2〜約10個の炭素原子を有し、そして少なくとも1個の炭素−炭素三重結合を含有する直鎖状または分枝状の基を包含する。「シクロアルケニル」という用語は、3〜約10個の環炭素原子を有し、隣接する環炭素に関して1個またはそれ以上の二重結合を含む環状基を包含する。「アルコキシ」および「アルコキシアルキル」という用語は、それぞれが1〜約10個の炭素原子のアルキル部分を有する直鎖状または分枝鎖状のオキシ含有基、例えばメトキシ基を包含する。また、「アルコキシアルキル」という用語は、アルキル基に結合した2個またはそれ以上のアルコキシ基を有し、すなわちモノアルコキシアルキルおよびジアルコキシアルキル基を形成するアルキル基を包含する。「アルコキシ」または「アルコキシアルキル」は、1個またはそれ以上のハロ原子、例えばフルオロ、クロロまたはブロモでさらに置換されて、ハロアルコキシまたはハロアルコキシアルキル基を与えることができる。「アルキルチオ」という用語は、2価の硫黄原子に結合した1〜約10個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状のアルキル基、例えばメチルチオ基を包含する。好ましいアリール基は、1個、2個または3個のベンゼン環からなるものである。「アリール」という用語は、芳香族基、例えばフェニル、ナフチルおよびビフェニルを包含する。「アラルキル」という用語は、アリール置換アルキル、例えばベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェニルエチル、フェニルブチルおよびジフェニルエチルを包含する。「ベンジル」および「フェニルメチル」という用語は、交換できる。「フェナルキル」および「フェニルアルキル」という用語は、交換できる。「フェナルキル」の例は、「フェネチル」であり、これは「フェニルエチル」と交換できる。「アルキルアリール」、「アルコキシアリール」および「ハロアリール」という用語は、それぞれ、「アリール」核、例えばフェニル部分において置換された、それぞれ1個またはそれ以上の「アルキル」、「アルコキシ」および「ハロ」基の置換を示す。「アリールオキシ」および「アリールチオ」という用語は、それぞれ酸素または硫黄原子(これを介して基が核に結合している)を有するアリール基によって与えられる基を示し、その例は、フェノキシおよびフェニルチオである。「スルフィニル」および「スルホニル」という用語は、単独で、または他の用語と連結して用いられようとも、それぞれ2価の基SOおよびSO2を示す。「アラルコキシ」という用語は、単独で、または別の用語内でも、アルコキシ基に結合して、例えばベンジルオキシを形成するアリール基を示す。「アシル」という用語は、単独で、またはアシルオキシのような用語内で用いられようとも、有機酸からヒドロキシル基を除去した後の残基によって与えられる基を示し、このような基の例は、アセチルおよびベンゾイルである。「低級アルカノイル」は、より好ましいサブクラスのアシルの例である。「アミド」という用語は、カルボニル基に結合した窒素原子殻なる基を示し、この基は本明細書に記載されたようにさらに置換されていてよい。「モノアルキルアミノカルボニル」という用語は、「N−アルキルアミド」と交換できる。「ジアルキルアミノカルボニル」という用語は、「N,N−ジアルキルアミド」と交換できる。「アルケニルアルキル」という用語は、2個の炭素間に二重結合不飽和部位を有する基を示し、この基は2個だけの炭素からなっていてよく、または場合により追加の二重結合不飽和を含有してよいアルキル基でさらに置換されていてもよい。「ヘテロアリール」という用語は、前で別に定義されていない場合、5個または6個の環員を有する環系中に、酸素、窒素および硫黄から選択される1個または2個のヘテロ原子を含有する芳香族環系を包含し、その例は、チエニル、フラニル、ピリジニル、チアゾリル、ピリミジルおよびイソキサゾリルである。このようなヘテロアリールは、ヘテロアリール環系の炭素原子を介して置換基として結合していてよく、またはヘテロアリール環員の炭素原子上で置換された部分の炭素原子を介して、例えばイミダゾールメチル部分のメチレン置換基を介して結合していてよい。また、このようなヘテロアリールは、結合後にヘテロアリール部分の芳香族性が保存される限り、環窒素原子を介して結合していてもよい。上記で定義した基の何れについても、好ましい基は1〜約10個の炭素原子を有するものである。
「ヒドリド(hydrido)」という用語は、単一の水素原子(H)を示す。このヒドリド基は、例えば酸素原子に結合してヒドロキシルを形成することができ;または別の例として、1個のヒドリド基は、炭素原子に結合して>CH−基を形成することができ;または別の例として、2個のヒドリド基は、炭素原子に結合して−CH2−基を形成することができる。「アルキル」という用語が、単独で、または「ハロアルキル」および「ヒドロキシアルキル」のように他の用語内で用いられる場合、「アルキル」という用語は、1〜約20個、好ましくは1〜約12個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の基を包含する。より好ましいアルキル基は、1〜約10個の炭素原子を有する「低級アルキル」基である。最も好ましいものは、1〜約5個の炭素原子を有する低級アルキル基である。「シクロアルキル」という用語は、3〜約10個の環炭素原子、好ましくは3〜約6個の炭素原子を有する環状基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを包含する。「ハロアルキル」という用語は、アルキル炭素原子の任意の1個またはそれ以上が1個またはそれ以上のハロ基、好ましくはブロモ、クロロおよびフルオロから選択されるハロ基で置換されている基を包含する。具体的には、「ハロアルキル」という用語によって包含されるものは、モノハロアルキル、ジハロアルキルおよびポリハロアルキル基である。モノハロアルキル基は、例えばその基内にブロモ、クロロまたはフルオロ原子を有することができる。ジハロアルキルおよびポリハロアルキル基は、2個またはそれ以上の同一ハロ基で置換されていてよく、または異なるハロ基の組み合わせを有することができる。例えば、ジハロアルキル基は、ジフルオロメチルおよびジフルオロブチル基のように2個のフルオロ原子を、またはジクロロメチル基のように2個のクロロ基を、またはフルオロ−クロロメチル基のように1個のフルオロ基および1個のクロロ基を有することができる。ポリハロアルキルの例は、トリフルオロメチル、1,1−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、パーフルオロエチルおよび2,2,3,3−テトラフルオロプロピル基である。「ジフルオロアルキル」という用語は、アルキル基炭素原子の任意の1個または2個において置換された2個のフルオロ原子を有するアルキル基を包含する。「アルキロール」および「ヒドロキシアルキル」という用語は、1〜約10個の炭素原子を有し、その任意の1個が1個またはそれ以上のヒドロキシル基で置換されていてよい直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を包含する。「アルケニル」という用語は、2〜約20個の炭素原子、好ましくは3〜約10個の炭素原子を有し、そして少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を含有する直鎖状または分枝鎖状の基を包含し、該炭素−炭素二重結合はアルケニル部分内でシスまたはトランス配置を有することができる。「アルキニル」という用語は、2〜約20個の炭素原子、好ましくは2〜約10個の炭素原子を有し、そして少なくとも1個の炭素−炭素三重結合を含有する直鎖状または分枝状の基を包含する。「シクロアルケニル」という用語は、3〜約10個の環炭素原子を有し、隣接する環炭素に関して1個またはそれ以上の二重結合を含む環状基を包含する。「アルコキシ」および「アルコキシアルキル」という用語は、それぞれが1〜約10個の炭素原子のアルキル部分を有する直鎖状または分枝鎖状のオキシ含有基、例えばメトキシ基を包含する。また、「アルコキシアルキル」という用語は、アルキル基に結合した2個またはそれ以上のアルコキシ基を有し、すなわちモノアルコキシアルキルおよびジアルコキシアルキル基を形成するアルキル基を包含する。「アルコキシ」または「アルコキシアルキル」は、1個またはそれ以上のハロ原子、例えばフルオロ、クロロまたはブロモでさらに置換されて、ハロアルコキシまたはハロアルコキシアルキル基を与えることができる。「アルキルチオ」という用語は、2価の硫黄原子に結合した1〜約10個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状のアルキル基、例えばメチルチオ基を包含する。好ましいアリール基は、1個、2個または3個のベンゼン環からなるものである。「アリール」という用語は、芳香族基、例えばフェニル、ナフチルおよびビフェニルを包含する。「アラルキル」という用語は、アリール置換アルキル、例えばベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェニルエチル、フェニルブチルおよびジフェニルエチルを包含する。「ベンジル」および「フェニルメチル」という用語は、交換できる。「フェナルキル」および「フェニルアルキル」という用語は、交換できる。「フェナルキル」の例は、「フェネチル」であり、これは「フェニルエチル」と交換できる。「アルキルアリール」、「アルコキシアリール」および「ハロアリール」という用語は、それぞれ、「アリール」核、例えばフェニル部分において置換された、それぞれ1個またはそれ以上の「アルキル」、「アルコキシ」および「ハロ」基の置換を示す。「アリールオキシ」および「アリールチオ」という用語は、それぞれ酸素または硫黄原子(これを介して基が核に結合している)を有するアリール基によって与えられる基を示し、その例は、フェノキシおよびフェニルチオである。「スルフィニル」および「スルホニル」という用語は、単独で、または他の用語と連結して用いられようとも、それぞれ2価の基SOおよびSO2を示す。「アラルコキシ」という用語は、単独で、または別の用語内でも、アルコキシ基に結合して、例えばベンジルオキシを形成するアリール基を示す。「アシル」という用語は、単独で、またはアシルオキシのような用語内で用いられようとも、有機酸からヒドロキシル基を除去した後の残基によって与えられる基を示し、このような基の例は、アセチルおよびベンゾイルである。「低級アルカノイル」は、より好ましいサブクラスのアシルの例である。「アミド」という用語は、カルボニル基に結合した窒素原子殻なる基を示し、この基は本明細書に記載されたようにさらに置換されていてよい。「モノアルキルアミノカルボニル」という用語は、「N−アルキルアミド」と交換できる。「ジアルキルアミノカルボニル」という用語は、「N,N−ジアルキルアミド」と交換できる。「アルケニルアルキル」という用語は、2個の炭素間に二重結合不飽和部位を有する基を示し、この基は2個だけの炭素からなっていてよく、または場合により追加の二重結合不飽和を含有してよいアルキル基でさらに置換されていてもよい。「ヘテロアリール」という用語は、前で別に定義されていない場合、5個または6個の環員を有する環系中に、酸素、窒素および硫黄から選択される1個または2個のヘテロ原子を含有する芳香族環系を包含し、その例は、チエニル、フラニル、ピリジニル、チアゾリル、ピリミジルおよびイソキサゾリルである。このようなヘテロアリールは、ヘテロアリール環系の炭素原子を介して置換基として結合していてよく、またはヘテロアリール環員の炭素原子上で置換された部分の炭素原子を介して、例えばイミダゾールメチル部分のメチレン置換基を介して結合していてよい。また、このようなヘテロアリールは、結合後にヘテロアリール部分の芳香族性が保存される限り、環窒素原子を介して結合していてもよい。上記で定義した基の何れについても、好ましい基は1〜約10個の炭素原子を有するものである。
アルキル基の特定の例は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、メチルブチル、ジメチルブチルおよびネオペンチルである。典型的なアルケニルおよびアルキニル基は、アリル基のように1個の不飽和結合を有していてよく、または複数の不飽和結合を有していてよく、このような複数の結合は、アレン型構造のように隣接しているか、または共役しているか、または数個の飽和炭素原子によって隔てられている。
また、本発明の組み合わせに包含されるものは、上記のα−アドレナリン変調剤およびアルドステロン受容体拮抗剤化合物の異性体形態であり、ジアステレオ異性体、位置異性体およびそれらの製薬上許容される塩を包含する。「製薬上許容される塩」という用語は、アルカリ金属塩の形成、および遊離酸または遊離塩基の付加塩の形成に普通に用いられる塩を包含する。塩の性質は、それが製薬上許容される限り、決定的でない。好適な製薬上許容される酸付加塩は、無機酸または有機酸から製造することができる。このような無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸である。適切な有機酸は、脂肪族、脂環族、芳香族、芳香脂肪族、ヘテロ環式、カルボン酸およびスルホン酸の有機酸クラスから選択することができ、その例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、p−ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸(パモイック酸)、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、パントテン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、メシル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、b−ヒドロキシ酪酸、マロン酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸である。好適な製薬上許容される塩基付加塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から生成される金属塩、またはN,N’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、(N−メチルグルカミン)およびプロカインから生成される有機塩を包含する。これらの塩の全ては、相当する化合物から慣用手段により、例えば適切な酸または塩基とこのような化合物との反応によって製造することができる。
作用機序
本併用治療に関する作用の特定の機構に固執することなく、これらの選択されたアルドステロン受容体拮抗剤およびα−アドレナリン変調剤を組み合わせて投与することは、こ
れら二つの別クラスの薬剤に対して組織および/または器官が同時および相互関連性に応答するため:すなわち、アルドステロンで刺激される遺伝的効果がアルドステロン拮抗剤に応答して顕著にダウンレギュレーションされるため:および、α−1−アドレナリン活性がα−1−アドレナリン拮抗剤に応答して強力に抑制されるため;またはα−2−アドレナリン受容体がα−2−アドレナリン作動剤に応答して活性化されるため、効果的であると仮定される。相互関連性の機構の非限定的な例は、α−1−アドレナリン拮抗作用、またはα−2−アドレナリン作動作用によって引き起こされる血管平滑筋に対する血管拡張効果と組み合わさった、線維形成のような機構的効果による、アルドステロン誘導血管剛性の減少であろう。このような効果は、アルドステロン受容体拮抗剤の治療的使用に共同利益を与えるであろう。
本併用治療に関する作用の特定の機構に固執することなく、これらの選択されたアルドステロン受容体拮抗剤およびα−アドレナリン変調剤を組み合わせて投与することは、こ
れら二つの別クラスの薬剤に対して組織および/または器官が同時および相互関連性に応答するため:すなわち、アルドステロンで刺激される遺伝的効果がアルドステロン拮抗剤に応答して顕著にダウンレギュレーションされるため:および、α−1−アドレナリン活性がα−1−アドレナリン拮抗剤に応答して強力に抑制されるため;またはα−2−アドレナリン受容体がα−2−アドレナリン作動剤に応答して活性化されるため、効果的であると仮定される。相互関連性の機構の非限定的な例は、α−1−アドレナリン拮抗作用、またはα−2−アドレナリン作動作用によって引き起こされる血管平滑筋に対する血管拡張効果と組み合わさった、線維形成のような機構的効果による、アルドステロン誘導血管剛性の減少であろう。このような効果は、アルドステロン受容体拮抗剤の治療的使用に共同利益を与えるであろう。
併用治療の利点
本発明の選択されたアルドステロン受容体拮抗剤およびα−アドレナリン変調剤は、組み合わせて作用して、相加的利益を超える利益を与える。例えば、アルドステロン受容体拮抗剤およびα−アドレナリン変調剤の併用投与は、アテローム性動脈硬化症に対する多発性危険因子、例えば高いアルドステロンレベル、高血圧、内皮機能不全、プラーク形成および破裂などの病因性効果のほとんど同時の低下をもたらすことができる。
本発明の選択されたアルドステロン受容体拮抗剤およびα−アドレナリン変調剤は、組み合わせて作用して、相加的利益を超える利益を与える。例えば、アルドステロン受容体拮抗剤およびα−アドレナリン変調剤の併用投与は、アテローム性動脈硬化症に対する多発性危険因子、例えば高いアルドステロンレベル、高血圧、内皮機能不全、プラーク形成および破裂などの病因性効果のほとんど同時の低下をもたらすことができる。
また、本発明の方法は、当技術で公知の従来法と比較して、減少した副作用で、病因性状態の有効な予防および/または治療を提供する。例えば、α−1−アドレナリン拮抗剤の投与は、低血圧、心拍数の増加、液体貯留、眩暈または失神(これらに限定されない)のような副作用をもたらすことがある。本併用治療剤におけるα−1−アドレナリン拮抗剤用量を従来の単独治療用量よりも減少させると、α−1−アドレナリン拮抗剤の単独治療剤投与に関連する副作用プロフィールに対して、本併用治療剤に関連する副作用プロフィールを最小限にし、または除去さえするであろう。α−1−アドレナリン拮抗剤に関連する副作用は、典型的に用量依存性であり、従ってそれらの発生率は、より高い用量で上昇する。従って、より低い有効用量のα−1−アドレナリン拮抗剤は、単独治療においてより高い用量のα−1−アドレナリン拮抗剤で見られるよりも少ない副作用をもたらすか、またはこのような副作用の重症度を減少するであろう。加えて、アルドステロン拮抗剤の使用は、これらの副作用の予防または治療に直接的利益を与えることができる。
本併用治療剤の他の利益は、比較的急速な治療効果の発生、および比較的長期の作用持続時間を与えるアルドステロン受容体拮抗剤の選択された群を使用することを包含するが、これに限定されるものではない。例えば、選択されたアルドステロン受容体拮抗剤の一つの一回用量は、鉱物コルチコイド受容体の活性化の一貫した遮断を与えうるように、アルドステロン受容体に関連したまま持続することができる。本併用治療剤の別の利益は、高度に選択的なアルドステロン拮抗剤として作用するアルドステロン受容体拮抗剤の選択された群、例えばエプレレノンで例示されるエポキシステロイド性アルドステロン拮抗剤を使用することを包含するが、これに限定されるものではなく、アンドロゲンまたはプロゲステロン受容体のような非鉱物コルチコイド受容体への非選択的結合を示すアルドステロン拮抗剤によって引き起こされることのある副作用を減少させる。
本併用治療剤のさらなる利益は、開示した治療方式に対して特に応答性である一つまたはそれ以上の特定の人種群に属する個体を処置するために、本発明の方法を使用することを包含するが、これに限定されるものではない。このように、例えば、祖先がアフリカ系およびアジア系の個体は、心臓血管障害を処置または予防するためのアルドステロン拮抗剤およびα−アドレナリン変調剤の併用治療剤から、特別の利益を受けることができる。
被験者の集団
一定の群は、アルドステロンの疾患変調効果をいっそう受けやすい。アルドステロンに
感受性であるこれらの群の構成員は、典型的に塩感受性でもあり、この場合、個体の血圧は、ナトリウム消費量の上昇および低下により、それぞれ一般的に上昇および低下する。本発明は、実際にこれらの群に限定されると解釈されるべきではないが、一定の被験者群が本発明による治療に対して特に適することがあると考えられる。従って、本発明の方法に係る治療または予防から利益を受けることのできる被験者は、一般的に下記の特徴の一つまたはそれ以上を示すヒト被験者である:
一定の群は、アルドステロンの疾患変調効果をいっそう受けやすい。アルドステロンに
感受性であるこれらの群の構成員は、典型的に塩感受性でもあり、この場合、個体の血圧は、ナトリウム消費量の上昇および低下により、それぞれ一般的に上昇および低下する。本発明は、実際にこれらの群に限定されると解釈されるべきではないが、一定の被験者群が本発明による治療に対して特に適することがあると考えられる。従って、本発明の方法に係る治療または予防から利益を受けることのできる被験者は、一般的に下記の特徴の一つまたはそれ以上を示すヒト被験者である:
(a) 被験者による塩化ナトリウムの平均一日摂取量は、少なくとも約4gであり、この状態が、与えられた1年の期間にわたり少なくとも1カ月またはそれ以上の間隔について、何れか1カ月の間隔にわたって持続している場合には特にそうである。被験者による塩化ナトリウムの平均一日摂取量は、好ましくは少なくとも約6g、より好ましくは少なくとも約8g、よりいっそう好ましくは少なくとも約12gである。
(b) 被験者による塩化ナトリウムの一日摂取量が、約3g/日未満から少なくとも約10g/日に増加したときに、被験者は、少なくとも約5%、好ましくは少なくとも約7%、より好ましくは少なくとも10%の収縮期血圧および/または拡張期血圧の上昇を示す。
(c) 被験者における血漿アルドステロン(ng/dL):血漿レニン(ng/ml/hr)の活性比は、約30を超え、好ましくは約40を超え、より好ましくは約50を超え、よりいっそう好ましくは約60を超える。
(d) 被験者は、低い血漿レニンレベルを有し;例えば被験者における朝の血漿レニン活性は、約1.0ng/dL/hrであり、そして/または被験者における活性レニン値は、約15pg/mLである。
(e) 被験者は、高められた収縮期および/または拡張期血圧を患っているか、または患いやすい。一般的に、被験者の収縮期血圧(例えば、座部カフス水銀血圧計で測定)は、少なくとも約130mmHg、好ましくは少なくとも約140mmHg、より好ましくは少なくとも約150mmHgであり、そして被験者の拡張期血圧(例えば、座部カフス水銀血圧計で測定)は、少なくとも約85mmHg、好ましくは少なくとも約90mmHg、より好ましくは少なくとも約100mmHgである。
(f) 被験者の尿中ナトリウム:カリウム比(mmol/mmol)は、約6未満、好ましくは約5.5未満、より好ましくは約5未満、よりいっそう好ましくは約5.4未満である。
(g) 被験者の尿中ナトリウムレベルは、1日当たり少なくとも6mmolであり、この状態が、与えられた1年の期間にわたり少なくとも1カ月またはそれ以上の間隔について、何れか1カ月の間隔にわたって満たされる場合には特にそうである。被験者の尿中ナトリウムレベルは、好ましくは1日当たり少なくとも約100mmol、より好ましくは1日当たり少なくとも約150mmol、よりいっそう好ましくは1日当たり200mmolである。
(h) 被験者における1種またはそれ以上のエンドセリンの血漿濃度、特に血漿免疫反応性ET−1は、上昇している。ET−1の血漿濃度は、好ましくは約2.0pmol/Lを超え、より好ましくは約4.0pmol/Lを超え、よりいっそう好ましくは約8.0pmol/Lを超える。
(i) 被験者は、ACE抑制剤による治療に実質的に治療抵抗性である血圧を有し;
特に、被験者の血圧は、降圧剤治療を行わない被験者の血圧と比較して、10mg/日のエナラプリルに応答して、約8mmHg未満、好ましくは5mmHg未満、より好ましくは約3mmHg未満低下する。
特に、被験者の血圧は、降圧剤治療を行わない被験者の血圧と比較して、10mg/日のエナラプリルに応答して、約8mmHg未満、好ましくは5mmHg未満、より好ましくは約3mmHg未満低下する。
(j) 被験者は、血液量膨張高血圧または血液量膨張境界域高血圧、すなわち、ナトリウム貯留が増加した結果として、血液量の増加が血圧に寄与する高血圧を有する。
(k) 被験者は、非変調性個体であり、すなわち、個体は、ナトリウム摂取量の上昇またはアンギオテンシンII投与に対して、腎血流量および/またはアルドステロンの副腎性産生の鈍った正の応答を示し、その応答が、一般的な地理的集団からサンプル採取した個体(例えば、被験者の出身国または被験者が住んでいる国からサンプル採取した個体)の応答よりも少ない場合には特にそうであり、好ましくは、その応答が、集団の平均の40%未満、好ましくは30%未満、よりいっそう好ましくは20%未満である場合である。
(l) 被験者は、腎不全、特に糸球体濾過量の減少、微量アルブミン尿およびタンパク尿からなる群の一つまたはそれ以上から選択される腎不全を有するか、または患いやすい。
(m) 被験者は、心臓血管病、特に心不全、左心室拡張期機能不全、肥大性心筋障害および拡張期心不全からなる群の一つまたはそれ以上から選択される心臓血管病を有するか、または患いやすい。
(n) 被験者は、肝臓病、特に肝硬変を有するか、または患いやすい。
(o) 被験者は、浮腫、特に末梢組織浮腫、肝臓または膵臓うっ血、肝臓腹水、および呼吸器または肺うっ血からなる群の一つまたはそれ以上から選択される浮腫を有するか、または患いやすい。
(p) 被験者は、インスリン抵抗性、特にI型またはII型糖尿病、および/またはブドウ糖感受性を有するか、または患いやすい。
(q) 被験者は、少なくとも55歳、好ましくは少なくとも約60歳、より好ましくは少なくとも約65歳である。
(r) 被験者は、全体として、または部分的に、アジア人種群(特に日本人)、アメリカインディアン人種群および黒人人種群から選択される少なくとも一つの人種群の一員である。
(s) 被験者は、塩感受性に関連する少なくとも一つの遺伝的マーカーを有する。
(t) 被験者は、肥満しており、好ましくは25%を超える体脂肪、より好ましくは30%を超える体脂肪、よりいっそう好ましくは35%を超える体脂肪を有する。
(u) 被験者は、塩感受性であるか、または塩感受性であった1人またはそれ以上の1親等、2親等または3親等の血族を有し、この場合、1親等血族は、両親または同じ両親の1人またはそれ以上を共有する血族を意味し、2親等血族は、祖父母または同じ祖父母の1人またはそれ以上を共有する血族を意味し、そして3親等血族は、曾祖父母または同じ曾祖父母の1人またはそれ以上を共有する血族を意味する。好ましくは、このような個体は、4人またはそれ以上の塩感受性の1親等、2親等または3親等の血族;より好ま
しくは8人またはそれ以上のこのような血族;よりいっそう好ましくは16人またはそれ以上のこのような血族;さらによりいっそう好ましくは32人またはそれ以上のこのような血族を有する。
しくは8人またはそれ以上のこのような血族;よりいっそう好ましくは16人またはそれ以上のこのような血族;さらによりいっそう好ましくは32人またはそれ以上のこのような血族を有する。
別に逆のことを指摘しない限り、上記で挙げた値は、好ましくは平均値、より好ましくは少なくとも二つの測定値に基づく毎日の平均値を表す。
好ましくは、治療が必要な被験者は、上記の特徴の少なくとも二つまたはそれ以上、または上記の特徴の少なくとも三つまたはそれ以上、または上記の特徴の少なくとも四つまたはそれ以上を有する。
生物学的評価
ヒトうっ血性心不全(CHF)は、通常、血管性高血圧または心筋梗塞(MI)によって始まる複合状態である。CHFに対する併用治療剤の確率的有効性を決定するために、幾つかのアッセイで成分の効力を測定することが重要である。従って、アッセイ“A”および“B”において、α−1−アドレナリン拮抗剤活性を決定することができる。アッセイ“C”および“D”には、本発明の併用治療剤、すなわちα−1−アドレナリン拮抗剤およびエポキシ−ステロイド性アルドステロン受容体拮抗剤を評価する方法が記載されている。種々の用量における個々の薬剤、すなわちエプレレノンおよびα−1−アドレナリン拮抗剤、ならびに一緒に与えたこれらの薬剤の効力は、高血圧およびCHFのげっ歯類モデルにおいて、高血圧またはMIを誘導するための外科的改変を用いて評価される。このようなアッセイの方法を以下に記載する。
ヒトうっ血性心不全(CHF)は、通常、血管性高血圧または心筋梗塞(MI)によって始まる複合状態である。CHFに対する併用治療剤の確率的有効性を決定するために、幾つかのアッセイで成分の効力を測定することが重要である。従って、アッセイ“A”および“B”において、α−1−アドレナリン拮抗剤活性を決定することができる。アッセイ“C”および“D”には、本発明の併用治療剤、すなわちα−1−アドレナリン拮抗剤およびエポキシ−ステロイド性アルドステロン受容体拮抗剤を評価する方法が記載されている。種々の用量における個々の薬剤、すなわちエプレレノンおよびα−1−アドレナリン拮抗剤、ならびに一緒に与えたこれらの薬剤の効力は、高血圧およびCHFのげっ歯類モデルにおいて、高血圧またはMIを誘導するための外科的改変を用いて評価される。このようなアッセイの方法を以下に記載する。
加えて、臨床検査を用いてヒトにおけるアルドステロン拮抗剤治療を評価することができる。このような治療試験に関する多数の例が刊行されており、American Journal of Cardiology 78,902−907(1996)に記載されたRALES 003 study、またはNew England Journal
of Medicine 341,709−717(1999)に記載されたRALES 004 studyのものを包含する。
of Medicine 341,709−717(1999)に記載されたRALES 004 studyのものを包含する。
アッセイA: インビトロ血管平滑筋応答
雄Sprague−Dawleyラット(350−550g)から摘出した胸部大動脈を切開して、周囲の結合組織を除去し、それぞれ約2〜3mm長の環状切片に切断する。平滑筋環を、等尺性張力を記録するために、10mLのKrebs−Henseleit(K−H)溶液(pH7.4)を入れた器官浴に取り付ける。この浸漬溶液を37℃に保持し、95%O2/5%CO2を通気する。これらのストリップを2gの張力に伸ばし、平衡化させる。等尺性変換器を用いて等尺性張力変化を監視し、電位差記録計で記録する。カテコールアミンを添加するか、または溶液を30mM K+に変更することによって、前収縮を生じさせる。収縮を30分間維持し、この調製物をKrebs−Henseleit溶液で洗浄する。60分後に、上記と同様にして収縮を誘導する。続いて、試験化合物を加えて、濃度応答曲線を得る。前収縮値を100%とみなして、収縮が50%まで弛緩する薬剤の濃度が、IC50である。
雄Sprague−Dawleyラット(350−550g)から摘出した胸部大動脈を切開して、周囲の結合組織を除去し、それぞれ約2〜3mm長の環状切片に切断する。平滑筋環を、等尺性張力を記録するために、10mLのKrebs−Henseleit(K−H)溶液(pH7.4)を入れた器官浴に取り付ける。この浸漬溶液を37℃に保持し、95%O2/5%CO2を通気する。これらのストリップを2gの張力に伸ばし、平衡化させる。等尺性変換器を用いて等尺性張力変化を監視し、電位差記録計で記録する。カテコールアミンを添加するか、または溶液を30mM K+に変更することによって、前収縮を生じさせる。収縮を30分間維持し、この調製物をKrebs−Henseleit溶液で洗浄する。60分後に、上記と同様にして収縮を誘導する。続いて、試験化合物を加えて、濃度応答曲線を得る。前収縮値を100%とみなして、収縮が50%まで弛緩する薬剤の濃度が、IC50である。
アッセイB: インビボ胃内昇圧アッセイ応答
体重225〜300gの雄Sprague−Dawleyラットを、メトヘキシタール(30mg/kg、腹腔内)で麻酔し、カテーテルを大腿動脈および静脈内に移植した。カテーテルを皮下に掘り進み、背側で頭の後部で肩甲骨の間に出す。カテーテルにヘパリン(1000単位/ml生理食塩水)を充填する。ラットをケージに戻し、通常のラット用餌および水を随意に与える。手術から完全に回復した後(3〜4日)、ラットをLuc
iteホルダーに入れ、動脈系を圧力変換器に接続する。動脈圧をGouldポリグラフで記録する(mmHg)。エピネフリンまたはノルエピネフリンを30ng/kgのボーラスとして、50μlの体積に放出させてカテーテルから0.2mlの生理食塩水でフラッシュして投与する。mmHg単位の昇圧応答を、注射前の動脈圧から達成される最高圧までの差によって測定する。カテコールアミンの注射を、3回の連続注射が互いに4mmHg以内の応答を生じるまで、10分毎に繰り返す。次いで、これら三つの応答を平均し、カテコールアミンに対するコントロール応答を表す。試験化合物を水中0.5%メチルセルロースに懸濁させ、ガバージュにより投与する。投与容積は2ml/kg体重である。カテコールアミンのボーラス注射を、ガバージュの30、45、60、75、120、150および180分後に行う。カテコールアミンに対する昇圧応答を、各時点で測定する。次いで、ラットを、さらなる試験のためにケージに戻す。試験間に最低3日を与える。ガバージュ後の各時点に関するパーセント抑制を、次の式により計算する:
[(コントロール応答−時点での応答)/コントロール応答]× 100
体重225〜300gの雄Sprague−Dawleyラットを、メトヘキシタール(30mg/kg、腹腔内)で麻酔し、カテーテルを大腿動脈および静脈内に移植した。カテーテルを皮下に掘り進み、背側で頭の後部で肩甲骨の間に出す。カテーテルにヘパリン(1000単位/ml生理食塩水)を充填する。ラットをケージに戻し、通常のラット用餌および水を随意に与える。手術から完全に回復した後(3〜4日)、ラットをLuc
iteホルダーに入れ、動脈系を圧力変換器に接続する。動脈圧をGouldポリグラフで記録する(mmHg)。エピネフリンまたはノルエピネフリンを30ng/kgのボーラスとして、50μlの体積に放出させてカテーテルから0.2mlの生理食塩水でフラッシュして投与する。mmHg単位の昇圧応答を、注射前の動脈圧から達成される最高圧までの差によって測定する。カテコールアミンの注射を、3回の連続注射が互いに4mmHg以内の応答を生じるまで、10分毎に繰り返す。次いで、これら三つの応答を平均し、カテコールアミンに対するコントロール応答を表す。試験化合物を水中0.5%メチルセルロースに懸濁させ、ガバージュにより投与する。投与容積は2ml/kg体重である。カテコールアミンのボーラス注射を、ガバージュの30、45、60、75、120、150および180分後に行う。カテコールアミンに対する昇圧応答を、各時点で測定する。次いで、ラットを、さらなる試験のためにケージに戻す。試験間に最低3日を与える。ガバージュ後の各時点に関するパーセント抑制を、次の式により計算する:
[(コントロール応答−時点での応答)/コントロール応答]× 100
アッセイ“C”: 高血圧ラットモデル
雄ラットを、240ミクロンの開口を有する銀クリップを左腎動脈に取り付け、対側腎に触れないようにして、高血圧にする。見かけのコントロールは、クリップを取り付けることなく、同じ手順を受ける。手術の1週間前に、高血圧にすべき動物を別個の群に分け、薬剤処置を開始する。動物群に、ビヒクル、α−1−アドレナリン拮抗剤(またはα−2−アドレナリン作動剤)単独、エプレレノン単独、ならびにα−アドレナリン変調剤およびエプレレノンの組み合わせを、種々の用量で投与する:
雄ラットを、240ミクロンの開口を有する銀クリップを左腎動脈に取り付け、対側腎に触れないようにして、高血圧にする。見かけのコントロールは、クリップを取り付けることなく、同じ手順を受ける。手術の1週間前に、高血圧にすべき動物を別個の群に分け、薬剤処置を開始する。動物群に、ビヒクル、α−1−アドレナリン拮抗剤(またはα−2−アドレナリン作動剤)単独、エプレレノン単独、ならびにα−アドレナリン変調剤およびエプレレノンの組み合わせを、種々の用量で投与する:
12〜24時間後に、収縮期および拡張期血圧、左心室拡張終期圧、左心室dP/dt、ならびに心拍数を評価する。心臓を摘出し、秤量し、測定し、ホルマリンに固定する。心臓切片のコラーゲン含有量を、ピクロシリウス染色切片のコンピュータ処理画像分析法を用いて評価する。α−1−アドレナリン拮抗剤またはα−2−アドレナリン作動剤およびエプレレノン成分の併用治療剤で処置したラットは、何れかの成分単独で処置したラットと比較して、心臓パフォーマンスの改善を示すことが予想されるであろう。
アッセイ“D”: 心筋梗塞ラットモデル
雄ラットを麻酔し、心臓を左側胸郭開口術により摘出する。左前下降冠状動脈を縫合線で結紮する。胸郭を閉じ、動物を回復させる。見かけの動物は、結紮することなく通過させた縫合線を有する。手術の1週間前に、梗塞を受ける動物を別個の群に分け、薬剤処置を開始する。動物群に、ビヒクル、α−1−アドレナリン拮抗剤単独、エプレレノン単独、ならびにα−アドレナリン変調剤およびエプレレノンの組み合わせを、種々の用量で投与する。下記の表に、別個に、または組み合わせて投与したα−アドレナリン変調剤およびエプレレノンの効力を試験するためのプロトコールを挙げる:
雄ラットを麻酔し、心臓を左側胸郭開口術により摘出する。左前下降冠状動脈を縫合線で結紮する。胸郭を閉じ、動物を回復させる。見かけの動物は、結紮することなく通過させた縫合線を有する。手術の1週間前に、梗塞を受ける動物を別個の群に分け、薬剤処置を開始する。動物群に、ビヒクル、α−1−アドレナリン拮抗剤単独、エプレレノン単独、ならびにα−アドレナリン変調剤およびエプレレノンの組み合わせを、種々の用量で投与する。下記の表に、別個に、または組み合わせて投与したα−アドレナリン変調剤およびエプレレノンの効力を試験するためのプロトコールを挙げる:
6週間後に、収縮期および拡張期血圧、左心室拡張終期圧、左心室dP/dt、ならびに心拍数を評価する。心臓を摘出し、秤量し、測定し、ホルマリンに固定する。心臓切片のコラーゲン含有量を、ピクロシリウス染色切片のコンピュータ処理画像分析法を用いて評価する。α−1−アドレナリン拮抗剤またはα−2−アドレナリン作動剤の何れか、およびエプレレノン成分の併用治療剤で処置したラットは、何れかの成分単独で処置したラットと比較して、心臓パフォーマンスの改善を示すことが予想されるであろう。
α−アドレナリン変調剤およびアルドステロン受容体拮抗剤の投与は、別個の処方物で逐次的に行うことができ、または単一の処方物または別個の処方物で同時に行うことができる。投与は、経口的経路により、または静脈内、筋肉内または皮下注射により行うことができる。処方物はボーラスの形態、または水性または非水性の等張性の無菌の注射溶液または懸濁液の形態にあってよい。これらの溶液および懸濁液は、1種またはそれ以上の製薬上許容される担体もしくは希釈剤、またはゼラチンもしくはヒドロキシプロピル−メチルセルロースのような結合剤を、1種またはそれ以上の滑沢剤、保存剤、界面活性剤ま
たは分散剤と一緒に含む無菌の粉末または顆粒から製造することができる。
たは分散剤と一緒に含む無菌の粉末または顆粒から製造することができる。
経口投与のために、医薬組成物は、例えば錠剤、カプセル、懸濁液または液体の形態にあってよい。医薬組成物は、特定量の活性成分を含有する用量単位の形態で好ましく製造される。このような用量単位の例は、錠剤またはカプセルである。これらは、例えば、約1mg〜約1000mg、または約5mg〜約500mg、または約10mg〜約250mg、または約25mg〜約150mgの各活性成分の量を含有することができる。ヒトのための好適な一日量は、患者の状態および他のファクターに依存して、広く変動できる。しかしながら、約0.01〜30mg/kg体重、特に約1〜15mg/kg体重の用量が適切であろう。
また、活性成分は、組成物として注射により投与することもでき、この場合、例えば生理食塩水、デキストロースまたは水を好適な担体として使用できる。各活性成分の好適な一日量は、約0.01〜15mg/kg体重であり、処置される疾患に応じて、1日当たり複数の用量で注射される。好ましい一日量は、約1〜10mg/kg体重であろう。予防治療のために指示された化合物は、一般的に1日当たり約0.1〜約15mg/kg体重の範囲の一日量で好ましく投与されるであろう。より好ましい用量は、約1〜約15mg/kg体重の範囲であろう。最も好ましい用量は、1日当たり約1〜約10mg/kg体重の範囲であろう。好適な用量は、1日当たり複数のサブ用量で投与することができる。サブ用量は、単位用量形態で投与することができる。典型的には、用量またはサブ用量は、単位用量形態当たり約1mg〜約100mgの活性化合物を含有することができる。より好ましい用量は、単位用量形態当たり約2mg〜約50mgの活性化合物を含有するであろう。最も好ましい用量形態は、単位用量当たり約3mg〜約25mgの活性化合物を含有するであろう。
併用治療において、α−1−アドレナリン拮抗剤は、用いられる特定の拮抗剤、固有の効力、組成物の生体利用性および代謝容易性、ならびにそれが即時放出または延長放出のために処方されているかどうかに応じて、ある範囲の用量で存在することができる。特定のα−1−アドレナリン拮抗剤に関する用量形態の範囲の非限定的な例を、下記に挙げる:
併用治療において、α−2−アドレナリン作動剤は、用いられる特定の作動剤、固有の効力、組成物の生体利用性および代謝容易性、ならびにそれが即時放出または延長放出のために処方されているかどうかに応じて、ある範囲の用量で存在することができる。特定のα−2−アドレナリン作動剤に関する用量形態の範囲の非限定的な例を、下記に挙げる:
当業者は、この治療を管理するために、これらの用量範囲を好適な出発点として使用できるであろう。その後で、処置される被験者に応じて、用量の力価を上方または下方に変えることができる。
本発明の併用治療剤により疾患状態を処置するための薬剤投与計画は、患者の種類、年齢、体重、性別および医療的状態、疾患の重症度、投与経路、ならびに採用される特定の化合物を包含する種々のファクターにより選択され、従って広く変動できる。
以下に、本発明の組み合わせの非限定的な例を挙げる。ここで、該組み合わせは、アルドステロン受容体拮抗剤の第一量、およびα−アドレナリン変調剤の第二量を含み、該第一量および該第二量は一緒になって、アルドステロン受容体拮抗剤およびα−アドレナリン変調剤の治療有効量を構成する:
併用治療剤中に、アルドステロン受容体拮抗剤は、約5mg〜約400mgの範囲の量で存在することができ、α−アドレナリン変調剤は、約1mg〜約200mgの範囲の量で存在することができ、これは、約400:1〜約1:40の範囲のアルドステロン受容体拮抗剤:α−アドレナリン変調剤の比率を表す。
別の実施態様において、アルドステロン受容体拮抗剤は、約10mg〜約200mgの範囲の量で存在することができ、α−アドレナリン変調剤は、約5mg〜約100mgの範囲の量で存在することができ、これは、約40:1〜約1:10の範囲のアルドステロン受容体拮抗剤:α−アドレナリン変調剤の比率を表す。
別の実施態様において、アルドステロン受容体拮抗剤は、約20mg〜約100mgの
範囲の量で存在することができ、α−アドレナリン変調剤は、約10mg〜約80mgの範囲の量で存在することができ、これは、約10:1〜約1:4の範囲のアルドステロン受容体拮抗剤:α−アドレナリン変調剤の比率を表す。
範囲の量で存在することができ、α−アドレナリン変調剤は、約10mg〜約80mgの範囲の量で存在することができ、これは、約10:1〜約1:4の範囲のアルドステロン受容体拮抗剤:α−アドレナリン変調剤の比率を表す。
別の実施態様において、α−アドレナリン変調剤およびアルドステロン受容体拮抗剤は、組み合わせ中に、約1:1〜約1:20のα−アドレナリン変調剤:アルドステロン受容体拮抗剤の重量比で存在する。
別の実施態様において、α−アドレナリン変調剤およびアルドステロン受容体拮抗剤は、組み合わせ中に、約1:5〜約1:15のα−アドレナリン変調剤:アルドステロン受容体拮抗剤の重量比で存在する。
別の実施態様において、α−アドレナリン変調剤およびアルドステロン受容体拮抗剤は、組み合わせ中に、約1:10のα−アドレナリン変調剤:アルドステロン受容体拮抗剤の重量比で存在する。
治療の目的で、本発明の併用治療剤の活性成分は、一般的に、指示された投与経路に適切な1種またはそれ以上の助剤と組み合わされる。経口投与する場合には、成分は、乳糖、蔗糖、澱粉粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンおよび/またはポリビニルアルコールと混合し、次いで便利な投与のために製錠またはカプセル封入することができる。このようなカプセルまたは錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中の活性化合物の分散物で与えることができるように、制御放出処方物を含有することができる。非経口投与のための処方物は、水性または非水性の等張性の無菌の注射溶液または懸濁液の形態にあってよい。これらの溶液および懸濁液は、経口投与のための処方物に用いられる担体または希釈剤の1種またはそれ以上を含む無菌の粉末または顆粒から製造することができる。成分は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、および/または種々の緩衝液に溶解することができる。他の助剤および投与方式は、製剤技術において十分にかつ広く知られている。
別の実施態様において、この併用治療剤の活性成分は、好適な放出プロフィール試験を用いて測定して、該試験を開始したのち約4時間で約20重量%を超えるアルドステロン受容体拮抗剤が組成物から放出される放出プロフィールを示す錠剤またはカプセル(組成物)を形成するために、1種またはそれ以上の製薬上許容される助剤と混合される。好適な放出プロフィール試験の非限定的な例は、米国薬局方第24版(参照により本明細書に組み入れられる)、試験番号711に従って、装置2を50rpmで用いて、1%のドデシル硫酸ナトリウムを含有する水性溶解媒質を用いて37℃において行われる試験であり、ここで、放出は、該媒質中のアルドステロン受容体拮抗剤の溶解によって測定される。
本発明は、上記の治療および/または予防方法の実施に使用するために適するキットをさらに含む。一つの実施態様において、キットは、上記で同定したアルドステロン受容体拮抗剤の1種またはそれ以上を含む第一用量形態、および上記の表2および3で同定し、かつ成分番号A−1〜A−31で示したα−アドレナリン変調剤を含む第二用量形態を、本発明の方法を実施するために十分な量で含有する。好ましくは、第一用量形態および第二用量形態は一緒になって、これら化合物の治療有効量を構成する。別の実施態様において、キットは、被験者がキットの内容物を使用するための指示書をさらに含む。指示書は、例えば、望ましくない副作用を誘導することなく被験者が治療効果を得るために有用であろう。別の実施態様において、指示書は、キットに対して薬剤取締当局により承認された製品ラベルの全部または一部を含む。
活性化合物の結晶形態
取り扱いが容易で、形態が再現性で、製造が容易で、安定であり、かつ非吸湿性である各活性化合物の形態を選択することが、特に有用である。実例として、そして限定することなく、アルドステロン拮抗剤エプレレノンについては、幾つかの結晶形態が同定されている。これらは、形態H、形態L、種々の結晶性溶媒和物および非晶質のエプレレノンを包含する。これらの形態、これらの形態の製造方法、ならびに組成物および医薬の製造におけるこれらの形態の使用は、次の刊行物(参照により本明細書に組み入れられる)に開示されている:WO 01/41535およびWO 01/42272。
取り扱いが容易で、形態が再現性で、製造が容易で、安定であり、かつ非吸湿性である各活性化合物の形態を選択することが、特に有用である。実例として、そして限定することなく、アルドステロン拮抗剤エプレレノンについては、幾つかの結晶形態が同定されている。これらは、形態H、形態L、種々の結晶性溶媒和物および非晶質のエプレレノンを包含する。これらの形態、これらの形態の製造方法、ならびに組成物および医薬の製造におけるこれらの形態の使用は、次の刊行物(参照により本明細書に組み入れられる)に開示されている:WO 01/41535およびWO 01/42272。
Claims (106)
- アルドステロン受容体拮抗剤の第一量およびα−アドレナリン変調剤の第二量を含み、該第一量および該第二量が一緒になって、該アルドステロン受容体拮抗剤および該α−アドレナリン変調剤の治療有効量を構成し、そして該α−アドレナリン変調剤が、アモスラロール、アロチノロール、ダピプラゾール、フェンスピルルド、インドラミン、ナフトピディル、ニセルゴリン、タムスロシン、トラゾリン、トリマゾシン、ヨヒンビン、フェノキシベンザミン、フェントラミン、ブナゾシン、ウラピディル、アルフゾシン、ケタンセリン、モナテピル、SUN9221、S−2150、アプラクロニディン、グアンファシル、リルメニディンおよびモキソニディンからなる群から選択される、心臓血管障害を処置または予防するための組み合わせ。
- α−アドレナリン変調剤が、ダピプラゾール、タムスロシン、トラゾリン、フェノキシベンザミン、フェントラミンおよびアプラクロニディンからなる群から選択される、請求項1に記載の組み合わせ。
- α−アドレナリン変調剤が、アモスラロール、アロチノロール、フェンスピルルド、インドラミン、ナフトピディル、ニセルゴリン、トリマゾシン、ヨヒンビン、ブナゾシン、ウラピディル、アルフゾシン、ケタンセリン、モナテピル、SUN9221、S−2150、グアンファシル、リルメニディンおよびモキソニディンからなる群から選択される、請求項1に記載の組み合わせ。
- アルドステロン受容体拮抗剤の第一量、α−アドレナリン変調剤の第二量および1種またはそれ以上の製薬上許容される担体材料を含み、該第一量および該第二量が一緒になって、該アルドステロン受容体拮抗剤および該α−アドレナリン変調剤の治療有効量を構成し、そして該α−アドレナリン変調剤が、アモスラロール、アロチノロール、ダピプラゾール、フェンスピルルド、インドラミン、ナフトピディル、ニセルゴリン、タムスロシン、トラゾリン、トリマゾシン、ヨヒンビン、フェノキシベンザミン、フェントラミン、ブナゾシン、ウラピディル、アルフゾシン、ケタンセリン、モナテピル、SUN9221、S−2150、アプラクロニディン、グアンファシル、リルメニディンおよびモキソニディンからなる群から選択される、心臓血管障害を処置または予防するための医薬組成物。
- α−アドレナリン変調剤が、ダピプラゾール、タムスロシン、トラゾリン、フェノキシベンザミン、フェントラミンおよびアプラクロニディンからなる群から選択される、請求項4に記載の医薬組成物。
- α−アドレナリン変調剤が、アモスラロール、アロチノロール、フェンスピルルド、インドラミン、ナフトピディル、ニセルゴリン、トリマゾシン、ヨヒンビン、ブナゾシン、ウラピディル、アルフゾシン、ケタンセリン、モナテピル、SUN9221、S−2150、グアンファシル、リルメニディンおよびモキソニディンからなる群から選択される、請求項4に記載の医薬組成物。
- アルドステロン受容体拮抗剤が、エポキシ−ステロイド性アルドステロン受容体拮抗剤である、請求項4に記載の医薬組成物。
- エポキシ−ステロイド性アルドステロン受容体拮抗剤が、20−スピロキサン化合物のステロイド核の“C”環に縮合したエポキシ部分を有する、請求項7に記載の医薬組成物。
- 20−スピロキサン化合物が、9α−,11α−置換エポキシ部分の存在を特徴と
する、請求項8に記載の医薬組成物。 - エポキシ−ステロイド性アルドステロン受容体拮抗剤が、下記の群:
エプレレノン;
プレグナ−4−エン−7,21−ジカルボン酸,9,11−エポキシ−17−ヒドロキシ−3−オキソ−ジメチルエステル,(7α,11α,17β)−;
3’H−シクロプロパ[6,7]プレグナ−4,6−ジエン−21−カルボン酸,9,11−エポキシ−6,7−ジヒドロ−17−ヒドロキシ−3−オキソ−,γ−ラクトン,(6β,7β,11α,17β)−;
プレグナ−4−エン−7,21−ジカルボン酸,9,11−エポキシ−17−ヒドロキシ−3−オキソ−,7−(1−メチルエチル)エステル,一カリウム塩,(7α,11α,17β)−;
プレグナ−4−エン−7,21−ジカルボン酸,9,11−エポキシ−17−ヒドロキシ−3−オキソ−,7−メチルエステル,一カリウム塩,(7α,11α,17β)−;
3’H−シクロプロパ[6,7]プレグナ−1,4,6−トリエン−21−カルボン酸,9,11−エポキシ−6,7−ジヒドロ−17−ヒドロキシ−3−オキソ−,γ−ラクトン,(6β,7β,11α)−;
3’H−シクロプロパ[6,7]プレグナ−4,6−ジエン−21−カルボン酸,9,11−エポキシ−6,7−ジヒドロ−17−ヒドロキシ−3−オキソ−,メチルエステル,(6β,7β,11α,17β)−;
3’H−シクロプロパ[6,7]プレグナ−4,6−ジエン−21−カルボン酸,9,11−エポキシ−6,7−ジヒドロ−17−ヒドロキシ−3−オキソ−,一カリウム塩,(6β,7β,11α,17β)−;
3’H−シクロプロパ[6,7]プレグナ−4,6−ジエン−21−カルボン酸,9,11−エポキシ−6,7−ジヒドロ−17−ヒドロキシ−3−オキソ−,γ−ラクトン,(6β,7β,11α,17β)−;
プレグナ−4−エン−7,21−ジカルボン酸,9,11−エポキシ−17−ヒドロキシ−3−オキソ−,γ−ラクトン,エチルエステル,(7α,11α,17β)−;および
プレグナ−4−エン−7,21−ジカルボン酸,9,11−エポキシ−17−ヒドロキシ−3−オキソ−,γ−ラクトン,1−メチルエチルエステル,(7α,11α,17β)−
から選択される、請求項7に記載の医薬組成物。 - エポキシ−ステロイド性アルドステロン受容体拮抗剤が、エプレレノンである、請求項7に記載の医薬組成物。
- α−アドレナリン変調剤が、アモスラロール、アロチノロール、ダピプラゾール、フェンスピルルド、インドラミン、ナフトピディル、ニセルゴリン、タムスロシン、トラゾリン、トリマゾシン、ヨヒンビン、フェノキシベンザミン、フェントラミン、ブナゾシン、ウラピディル、アルフゾシン、ケタンセリン、モナテピル、SUN9221およびS−2150からなる群から選択される、請求項11に記載の医薬組成物。
- α−アドレナリン変調剤およびアルドステロン受容体拮抗剤が、組み合わせ中に、約1:1〜約1:20のα−アドレナリン変調剤:アルドステロン受容体拮抗剤の重量比範囲で存在する、請求項12に記載の医薬組成物。
- 重量比範囲が、約1:5〜約1:15である、請求項13に記載の医薬組成物。
- 重量比範囲が、約1:10である、請求項13に記載の医薬組成物。
- エプレレノンの第一量が、約0.1mg〜約400mgである、請求項12に記載の医薬組成物。
- α−アドレナリン変調剤が、アプラクロニディン、グアンファシル、リルメニディンおよびモキソニディンからなる群から選択される、請求項11に記載の医薬組成物。
- α−アドレナリン変調剤およびアルドステロン受容体拮抗剤が、組み合わせ中に、約1:1〜約1:20のα−アドレナリン変調剤:アルドステロン受容体拮抗剤の重量比範囲で存在する、請求項17に記載の医薬組成物。
- 重量比範囲が、約1:5〜約1:15である、請求項18に記載の医薬組成物。
- 重量比範囲が、約1:10である、請求項18に記載の医薬組成物。
- エプレレノンの第一量が、約0.1mg〜約400mgである、請求項17に記載の医薬組成物。
- アルドステロン拮抗剤が、スピロノラクトンである、請求項4に記載の医薬組成物。
- α−アドレナリン変調剤が、アモスラロール、アロチノロール、ダピプラゾール、フェンスピルルド、インドラミン、ナフトピディル、ニセルゴリン、タムスロシン、トラゾリン、トリマゾシン、ヨヒンビン、フェノキシベンザミン、フェントラミン、ブナゾシン、ウラピディル、アルフゾシン、ケタンセリン、モナテピル、SUN9221およびS−2150からなる群から選択される、請求項22に記載の医薬組成物。
- α−アドレナリン変調剤が、アプラクロニディン、グアンファシル、リルメニディンおよびモキソニディンからなる群から選択される、請求項22に記載の医薬組成物。
- α−アドレナリン変調剤およびアルドステロン受容体拮抗剤が、組み合わせ中に、約1:1〜約1:20のα−アドレナリン変調剤:アルドステロン受容体拮抗剤の重量比範囲で存在する、請求項22に記載の医薬組成物。
- 心臓血管障害に罹りやすいかまたは罹っている被験者に、アルドステロン受容体拮抗剤の第一量およびα−アドレナリン変調剤の第二量を投与することを含み、該第一および第二量が一緒になって、該アルドステロン受容体拮抗剤および該α−アドレナリン変調剤の治療有効量を構成し、そして該α−アドレナリン変調剤が、アモスラロール、アロチノロール、ダピプラゾール、フェンスピルルド、インドラミン、ナフトピディル、ニセルゴリン、タムスロシン、トラゾリン、トリマゾシン、ヨヒンビン、フェノキシベンザミン、フェントラミン、ブナゾシン、ウラピディル、アルフゾシン、ケタンセリン、モナテピル、SUN9221、S−2150、アプラクロニディン、グアンファシル、リルメニディンおよびモキソニディンからなる群から選択される、心臓血管障害に罹りやすいかまたは罹っている被験者の該障害を治療または予防する方法。
- 心臓血管障害が、高血圧、心不全、硬変および腹水からなる群から選択される、請求項26に記載の方法。
- 心臓血管障害が、高血圧である、請求項26に記載の方法。
- 心臓血管障害が、心不全である、請求項26に記載の方法。
- アルドステロン受容体拮抗剤およびα−アドレナリン変調剤が、逐次的な手段で投与される、請求項26に記載の方法。
- アルドステロン受容体拮抗剤およびα−アドレナリン変調剤が、実質的に同時の手段で投与される、請求項26に記載の方法。
- アルドステロン受容体拮抗剤が、エポキシ−ステロイド性アルドステロン受容体拮抗剤である、請求項26に記載の方法。
- エポキシ−ステロイド性アルドステロン受容体拮抗剤が、20−スピロキサン化合物のステロイド核の“C”環に縮合したエポキシ部分を有する、請求項32に記載の方法。
- 20−スピロキサン化合物が、9α−,11α−置換エポキシ部分の存在を特徴とする、請求項33に記載の方法。
- エポキシ−ステロイド性アルドステロン受容体拮抗剤が、下記の群:
エプレレノン;
プレグナ−4−エン−7,21−ジカルボン酸,9,11−エポキシ−17−ヒドロキシ−3−オキソ−ジメチルエステル,(7α,11α,17β)−;
3’H−シクロプロパ[6,7]プレグナ−4,6−ジエン−21−カルボン酸,9,11−エポキシ−6,7−ジヒドロ−17−ヒドロキシ−3−オキソ−,γ−ラクトン,(6β,7β,11α,17β)−;
プレグナ−4−エン−7,21−ジカルボン酸,9,11−エポキシ−17−ヒドロキシ−3−オキソ−,7−(1−メチルエチル)エステル,一カリウム塩,(7α,11α,17β)−;
プレグナ−4−エン−7,21−ジカルボン酸,9,11−エポキシ−17−ヒドロキシ−3−オキソ−,7−メチルエステル,一カリウム塩,(7α,11α,17β)−;
3’H−シクロプロパ[6,7]プレグナ−1,4,6−トリエン−21−カルボン酸,9,11−エポキシ−6,7−ジヒドロ−17−ヒドロキシ−3−オキソ−,γ−ラクトン,(6β,7β,11α)−;
3’H−シクロプロパ[6,7]プレグナ−4,6−ジエン−21−カルボン酸,9,11−エポキシ−6,7−ジヒドロ−17−ヒドロキシ−3−オキソ−,メチルエステル,(6β,7β,11α,17β)−;
3’H−シクロプロパ[6,7]プレグナ−4,6−ジエン−21−カルボン酸,9,11−エポキシ−6,7−ジヒドロ−17−ヒドロキシ−3−オキソ−,一カリウム塩,(6β,7β,11α,17β)−;
3’H−シクロプロパ[6,7]プレグナ−4,6−ジエン−21−カルボン酸,9,11−エポキシ−6,7−ジヒドロ−17−ヒドロキシ−3−オキソ−,γ−ラクトン,(6β,7β,11α,17β)−;
プレグナ−4−エン−7,21−ジカルボン酸,9,11−エポキシ−17−ヒドロキシ−3−オキソ−,γ−ラクトン,エチルエステル,(7α,11α,17β)−;および
プレグナ−4−エン−7,21−ジカルボン酸,9,11−エポキシ−17−ヒドロキシ−3−オキソ−,γ−ラクトン,1−メチルエチルエステル,(7α,11α,17β)−
から選択される、請求項32に記載の方法。 - エポキシ−ステロイド性アルドステロン受容体拮抗剤が、エプレレノンである、請求項32に記載の方法。
- α−アドレナリン変調剤が、アモスラロール、アロチノロール、ダピプラゾール、フェンスピルルド、インドラミン、ナフトピディル、ニセルゴリン、タムスロシン、トラゾリン、トリマゾシン、ヨヒンビン、フェノキシベンザミン、フェントラミン、ブナゾシン、ウラピディル、アルフゾシン、ケタンセリン、モナテピル、SUN9221およびS−2150からなる群から選択される、請求項36に記載の方法。
- α−アドレナリン変調剤が、アプラクロニディン、グアンファシル、リルメニディンおよびモキソニディンからなる群から選択される、請求項36に記載の方法。
- α−アドレナリン変調剤およびアルドステロン受容体拮抗剤が、約1:1〜約1:20のα−アドレナリン変調剤:アルドステロン受容体拮抗剤の重量比範囲で投与される、請求項36に記載の方法。
- 重量比範囲が、約1:5〜約1:15である、請求項39に記載の方法。
- 重量比範囲が、約1:10である、請求項39に記載の方法。
- エプレレノンが、約0.1mg〜約400mgの一日量範囲で投与される、請求項36に記載の方法。
- エプレレノンが、約1mg〜約200mgの一日量範囲で投与される、請求項36に記載の方法。
- エプレレノンが、約10mg〜約100mgの一日量範囲で投与される、請求項36に記載の方法。
- エプレレノンが、25mg、50mgおよび100mgからなる群から選択される一日量範囲で投与される、請求項36に記載の方法。
- アルドステロン拮抗剤が、スピロノラクトンである、請求項26に記載の方法。
- α−アドレナリン変調剤が、アモスラロール、アロチノロール、ダピプラゾール、フェンスピルルド、インドラミン、ナフトピディル、ニセルゴリン、タムスロシン、トラゾリン、トリマゾシン、ヨヒンビン、フェノキシベンザミン、フェントラミン、ブナゾシン、ウラピディル、アルフゾシン、ケタンセリン、モナテピル、SUN9221およびS−2150からなる群から選択される、請求項46に記載の方法。
- α−アドレナリン変調剤が、アプラクロニディン、グアンファシル、リルメニディンおよびモキソニディンからなる群から選択される、請求項46に記載の方法。
- α−アドレナリン変調剤およびアルドステロン受容体拮抗剤が、約1:1〜約1:20のα−アドレナリン変調剤:アルドステロン受容体拮抗剤の重量比範囲で投与される、請求項46に記載の方法。
- アルドステロン受容体拮抗剤の第一量、α−アドレナリン変調剤の第二量および1種またはそれ以上の製薬上許容される担体材料を含み、該第一量および該第二量が一緒になって、該アルドステロン受容体拮抗剤および該α−アドレナリン変調剤の治療有効量を構成
する医薬組成物であり、そして該組成物が、好適な放出プロフィール試験を用いて測定して、該試験を開始したのち約4時間で約20重量%を超えるアルドステロン受容体拮抗剤が該組成物から放出される放出プロフィールを示す、心臓血管障害を処置または予防するための医薬組成物。 - 放出プロフィール試験が、米国薬局方第24版、試験番号711に従って、装置2を50rpmで用いて、1%のドデシル硫酸ナトリウムを含有する水性溶解媒質を用いて37℃において行われ、そして放出が、該媒質中のアルドステロン受容体拮抗剤の溶解により測定される、請求項50に記載の組成物。
- α−アドレナリン変調剤が、α−1−アドレナリン拮抗剤である、請求項51に記載の医薬組成物。
- α−アドレナリン変調剤が、α−2−アドレナリン拮抗剤である、請求項51に記載の医薬組成物。
- α−アドレナリン変調剤が、ダピプラゾール、ドキサゾシン、ラベタロール、プラゾシン、タムスロシン、トラゾリン、フェノキシベンザミン、フェントラミン、テラゾシン、アプラクロニディン、クロニディン、グアンファシンおよびグアナベンズからなる群から選択される、請求項51に記載の医薬組成物。
- α−アドレナリン変調剤が、アモスラロール、アロチノロール、フェンスピルルド、インドラミン、ナフトピディル、ニセルゴリン、トリマゾシン、ヨヒンビン、ブナゾシン、ウラピディル、アルフゾシン、ケタンセリン、モナテピル、SUN9221、S−2150、グアンファシル、リルメニディンおよびモキソニディンからなる群から選択される、請求項51に記載の医薬組成物。
- アルドステロン受容体拮抗剤が、エポキシ−ステロイド性アルドステロン受容体拮抗剤である、請求項51に記載の医薬組成物。
- エポキシ−ステロイド性アルドステロン受容体拮抗剤が、20−スピロキサン化合物のステロイド核の“C”環に縮合したエポキシ部分を有する、請求項56に記載の医薬組成物。
- 20−スピロキサン化合物が、9α−,11α−置換エポキシ部分の存在を特徴とする、請求項57に記載の医薬組成物。
- エポキシ−ステロイド性アルドステロン受容体拮抗剤が、下記の群:
エプレレノン;
プレグナ−4−エン−7,21−ジカルボン酸,9,11−エポキシ−17−ヒドロキシ−3−オキソ−ジメチルエステル,(7α,11α,17β)−;
3’H−シクロプロパ[6,7]プレグナ−4,6−ジエン−21−カルボン酸,9,11−エポキシ−6,7−ジヒドロ−17−ヒドロキシ−3−オキソ−,γ−ラクトン,(6β,7β,11α,17β)−;
プレグナ−4−エン−7,21−ジカルボン酸,9,11−エポキシ−17−ヒドロキシ−3−オキソ−,7−(1−メチルエチル)エステル,一カリウム塩,(7α,11α,17β)−;
プレグナ−4−エン−7,21−ジカルボン酸,9,11−エポキシ−17−ヒドロキシ−3−オキソ−,7−メチルエステル,一カリウム塩,(7α,11α,17β)−;
3’H−シクロプロパ[6,7]プレグナ−1,4,6−トリエン−21−カルボン酸,9,11−エポキシ−6,7−ジヒドロ−17−ヒドロキシ−3−オキソ−,γ−ラクトン,(6β,7β,11α)−;
3’H−シクロプロパ[6,7]プレグナ−4,6−ジエン−21−カルボン酸,9,11−エポキシ−6,7−ジヒドロ−17−ヒドロキシ−3−オキソ−,メチルエステル,(6β,7β,11α,17β)−;
3’H−シクロプロパ[6,7]プレグナ−4,6−ジエン−21−カルボン酸,9,11−エポキシ−6,7−ジヒドロ−17−ヒドロキシ−3−オキソ−,一カリウム塩,(6β,7β,11α,17β)−;
3’H−シクロプロパ[6,7]プレグナ−4,6−ジエン−21−カルボン酸,9,11−エポキシ−6,7−ジヒドロ−17−ヒドロキシ−3−オキソ−,γ−ラクトン,(6β,7β,11α,17β)−;
プレグナ−4−エン−7,21−ジカルボン酸,9,11−エポキシ−17−ヒドロキシ−3−オキソ−,γ−ラクトン,エチルエステル,(7α,11α,17β)−;および
プレグナ−4−エン−7,21−ジカルボン酸,9,11−エポキシ−17−ヒドロキシ−3−オキソ−,γ−ラクトン,1−メチルエチルエステル,(7α,11α,17β)−
から選択される、請求項56に記載の医薬組成物。 - エポキシ−ステロイド性アルドステロン受容体拮抗剤が、エプレレノンである、請求項56に記載の医薬組成物。
- α−アドレナリン変調剤が、アモスラロール、アロチノロール、ダピプラゾール、ドキサゾシン、フェンスピルルド、インドラミン、ラベタロール、ナフトピディル、ニセルゴリン、プラゾシン、タムスロシン、トラゾリン、トリマゾシン、ヨヒンビン、フェノキシベンザミン、フェントラミン、テラゾシン、ブナゾシン、ウラピディル、アルフゾシン、ケタンセリン、モナテピル、SUN9221およびS−2150からなる群から選択される、請求項60に記載の医薬組成物。
- α−アドレナリン変調剤およびアルドステロン受容体拮抗剤が、組み合わせ中に、約1:1〜約1:20のα−アドレナリン変調剤:アルドステロン受容体拮抗剤の重量比範囲で存在する、請求項61に記載の医薬組成物。
- 重量比範囲が、約1:5〜約1:15である、請求項62に記載の医薬組成物。
- 重量比範囲が、約1:10である、請求項62に記載の医薬組成物。
- エプレレノンの第一量が、約0.1mg〜約400mgである、請求項61に記載の医薬組成物。
- α−アドレナリン変調剤が、クロニディン、アプラクロニディン、グアンファシン、グアナベンズ、グアンファシル、リルメニディンおよびモキソニディンからなる群から選択される、請求項60に記載の医薬組成物。
- α−アドレナリン変調剤およびアルドステロン受容体拮抗剤が、組み合わせ中に、約1:1〜約1:20のα−アドレナリン変調剤:アルドステロン受容体拮抗剤の重量比範囲で存在する、請求項66に記載の医薬組成物。
- 重量比範囲が、約1:5〜約1:15である、請求項67に記載の医薬組成物。
- 重量比範囲が、約1:10である、請求項67に記載の医薬組成物。
- エプレレノンの第一量が、約0.1mg〜約400mgである、請求項66に記載の医薬組成物。
- アルドステロン拮抗剤が、スピロノラクトンである、請求項51に記載の医薬組成物。
- α−アドレナリン変調剤が、アモスラロール、アロチノロール、ダピプラゾール、ドキサゾシン、フェンスピルルド、インドラミン、ラベタロール、ナフトピディル、ニセルゴリン、プラゾシン、タムスロシン、トラゾリン、トリマゾシン、ヨヒンビン、フェノキシベンザミン、フェントラミン、テラゾシン、ブナゾシン、ウラピディル、アルフゾシン、ケタンセリン、モナテピル、SUN9221およびS−2150からなる群から選択される、請求項71に記載の医薬組成物。
- α−アドレナリン変調剤が、クロニディン、アプラクロニディン、グアンファシン、グアナベンズ、グアンファシル、リルメニディンおよびモキソニディンからなる群から選択される、請求項71に記載の医薬組成物。
- α−アドレナリン変調剤およびアルドステロン受容体拮抗剤が、組み合わせ中に、約1:1〜約1:20のα−アドレナリン変調剤:アルドステロン受容体拮抗剤の重量比範囲で存在する、請求項71に記載の医薬組成物。
- 心臓血管障害に罹りやすいかまたは罹っている被験者に、アルドステロン受容体拮抗剤の第一量およびα−アドレナリン変調剤の第二量を投与することを含み、該第一および第二量が一緒になって、該アルドステロン受容体拮抗剤および該α−アドレナリン変調剤の治療有効量を構成し、そして該アルドステロン受容体拮抗剤が組成物の形態で該被験者に投与され、該組成物が、好適な放出プロフィール試験を用いて測定して、該試験を開始したのち約4時間で約20重量%を超えるアルドステロン受容体拮抗剤が該組成物から放出される放出プロフィールを示す、心臓血管障害に罹りやすいかまたは罹っている被験者の該障害を治療または予防する方法。
- 放出プロフィール試験が、米国薬局方第24版、試験番号711に従って、装置2を50rpmで用いて、1%のドデシル硫酸ナトリウムを含有する水性溶解媒質を用いて37℃において行われ、そして放出が、該媒質中のアルドステロン受容体拮抗剤の溶解により測定される、請求項75に記載の組成物。
- 心臓血管障害が、高血圧、心不全、硬変および腹水からなる群から選択される、請求項76に記載の方法。
- 心臓血管障害が、高血圧である、請求項76に記載の方法。
- 心臓血管障害が、心不全である、請求項76に記載の方法。
- アルドステロン受容体拮抗剤およびα−アドレナリン変調剤が、逐次的な手段で投与される、請求項76に記載の方法。
- アルドステロン受容体拮抗剤およびα−アドレナリン変調剤が、実質的に同時の手段で投与される、請求項76に記載の方法。
- 組成物が、α−アドレナリン変調剤をさらに含有する、請求項76に記載の方法。
- α−アドレナリン変調剤が、ダピプラゾール、ドキサゾシン、ラベタロール、プラゾシン、タムスロシン、トラゾリン、フェノキシベンザミン、フェントラミン、テラゾシン、アプラクロニディン、クロニディン、グアンファシンおよびグアナベンズからなる群から選択される、請求項76に記載の方法。
- α−アドレナリン変調剤が、アモスラロール、アロチノロール、フェンスピルルド、インドラミン、ナフトピディル、ニセルゴリン、トリマゾシン、ヨヒンビン、ブナゾシン、ウラピディル、アルフゾシン、ケタンセリン、モナテピル、SUN9221、S−2150、グアンファシル、リルメニディンおよびモキソニディンからなる群から選択される、請求項76に記載の方法。
- アルドステロン受容体拮抗剤が、エポキシ−ステロイド性アルドステロン受容体拮抗剤である、請求項76に記載の方法。
- エポキシ−ステロイド性アルドステロン受容体拮抗剤が、20−スピロキサン化合物のステロイド核の“C”環に縮合したエポキシ部分を有する、請求項85に記載の方法。
- 20−スピロキサン化合物が、9α−,11α−置換エポキシ部分の存在を特徴とする、請求項86に記載の方法。
- エポキシ−ステロイド性アルドステロン受容体拮抗剤が、下記の群:
エプレレノン;
プレグナ−4−エン−7,21−ジカルボン酸,9,11−エポキシ−17−ヒドロキシ−3−オキソ−ジメチルエステル,(7α,11α,17β)−;
3’H−シクロプロパ[6,7]プレグナ−4,6−ジエン−21−カルボン酸,9,11−エポキシ−6,7−ジヒドロ−17−ヒドロキシ−3−オキソ−,γ−ラクトン,(6β,7β,11α,17β)−;
プレグナ−4−エン−7,21−ジカルボン酸,9,11−エポキシ−17−ヒドロキシ−3−オキソ−,7−(1−メチルエチル)エステル,一カリウム塩,(7α,11α,17β)−;
プレグナ−4−エン−7,21−ジカルボン酸,9,11−エポキシ−17−ヒドロキシ−3−オキソ−,7−メチルエステル,一カリウム塩,(7α,11α,17β)−;
3’H−シクロプロパ[6,7]プレグナ−1,4,6−トリエン−21−カルボン酸,9,11−エポキシ−6,7−ジヒドロ−17−ヒドロキシ−3−オキソ−,γ−ラクトン,(6β,7β,11α)−;
3’H−シクロプロパ[6,7]プレグナ−4,6−ジエン−21−カルボン酸,9,11−エポキシ−6,7−ジヒドロ−17−ヒドロキシ−3−オキソ−,メチルエステル,(6β,7β,11α,17β)−;
3’H−シクロプロパ[6,7]プレグナ−4,6−ジエン−21−カルボン酸,9,11−エポキシ−6,7−ジヒドロ−17−ヒドロキシ−3−オキソ−,一カリウム塩,(6β,7β,11α,17β)−;
3’H−シクロプロパ[6,7]プレグナ−4,6−ジエン−21−カルボン酸,9,11−エポキシ−6,7−ジヒドロ−17−ヒドロキシ−3−オキソ−,γ−ラクトン,(6β,7β,11α,17β)−;
プレグナ−4−エン−7,21−ジカルボン酸,9,11−エポキシ−17−ヒドロキシ−3−オキソ−,γ−ラクトン,エチルエステル,(7α,11α,17β)−;および
プレグナ−4−エン−7,21−ジカルボン酸,9,11−エポキシ−17−ヒドロキシ−3−オキソ−,γ−ラクトン,1−メチルエチルエステル,(7α,11α,17β)−
から選択される、請求項85に記載の方法。 - エポキシ−ステロイド性アルドステロン受容体拮抗剤が、エプレレノンである、請求項85に記載の方法。
- α−アドレナリン変調剤が、ダピプラゾール、ドキサゾシン、ラベタロール、プラゾシン、タムスロシン、トラゾリン、フェノキシベンザミン、フェントラミン、テラゾシン、アプラクロニディン、クロニディン、グアンファシンおよびグアナベンズからなる群から選択される、請求項89に記載の方法。
- α−アドレナリン変調剤が、アモスラロール、アロチノロール、フェンスピルルド、インドラミン、ナフトピディル、ニセルゴリン、トリマゾシン、ヨヒンビン、ブナゾシン、ウラピディル、アルフゾシン、ケタンセリン、モナテピル、SUN9221、S−2150、グアンファシル、リルメニディンおよびモキソニディンからなる群から選択される、請求項89に記載の方法。
- α−アドレナリン変調剤およびアルドステロン受容体拮抗剤が、約1:1〜約1:20の該α−アドレナリン変調剤:アルドステロン受容体拮抗剤の重量比範囲で投与される、請求項89に記載の方法。
- 重量比範囲が、約1:5〜約1:15である、請求項92に記載の方法。
- 重量比範囲が、約1:10である、請求項92に記載の方法。
- エプレレノンが、約0.1mg〜約400mgの一日量範囲で投与される、請求項89に記載の方法。
- エプレレノンが、約1mg〜約200mgの一日量範囲で投与される、請求項89に記載の方法。
- エプレレノンが、約10mg〜約100mgの一日量範囲で投与される、請求項89に記載の方法。
- エプレレノンが、25mg、50mgおよび100mgからなる群から選択される一日量範囲で投与される、請求項89に記載の方法。
- アルドステロン拮抗剤が、スピロノラクトンである、請求項76に記載の方法。
- α−アドレナリン変調剤が、ダピプラゾール、ドキサゾシン、ラベタロール、プラゾシン、タムスロシン、トラゾリン、フェノキシベンザミン、フェントラミン、テラゾシン、アプラクロニディン、クロニディン、グアンファシンおよびグアナベンズからなる群から選択される、請求項99に記載の方法。
- α−アドレナリン変調剤が、アモスラロール、アロチノロール、フェンスピルルド
、インドラミン、ナフトピディル、ニセルゴリン、トリマゾシン、ヨヒンビン、ブナゾシン、ウラピディル、アルフゾシン、ケタンセリン、モナテピル、SUN9221、S−2150、グアンファシル、リルメニディンおよびモキソニディンからなる群から選択される、請求項99に記載の方法。 - α−アドレナリン変調剤およびアルドステロン受容体拮抗剤が、組み合わせ中に、約1:1〜約1:20のα−アドレナリン変調剤:アルドステロン受容体拮抗剤の重量比範囲で存在する、請求項99に記載の方法。
- アルドステロン受容体拮抗剤およびα−アドレナリン変調剤を含む、心臓血管障害を治療または予防するためのキット。
- 被験者がキットを使用するための指示書をさらに含む、請求項103に記載のキット。
- 指示書に、被験者が望ましくない副作用を誘導することなく治療効果を得るためにキットを使用できるかが述べられている、請求項104に記載のキット。
- 指示書が、キットに対して医薬品規制当局により承認された製品ラベルの全部または一部を含む、請求項104に記載のキット。
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