MXPA04007308A - Procedimiento para la fabricacion de compuestos organicos. - Google Patents

Abstract

Se describe un metodo para preparar una sal de metal alcalino que comprende: (a) condensar un disililoxidieno con un aldehido en presencia de un catalizador de titano (IV) en un solvente inerte para formar 5(S)-hidroxi-3-cetoester; (b) reducir el 5(S)-hidroxi-3-cetoester a un 3(R), 5(S)-dihidroxiester en presencia de un di(alquilo inferior) metoxiborano; y (c) hidrolizar el 3(R), 5(S)-dihidroxiester en presencia de una base acuosa para formar una sal de metal alcalino.

Description

DESCRIPCION DE LA INVENCION En una modalidad, la presente invención proporciona un método enantioselectivo para preparar compuestos que tienen la fórmula (Si), (S2), o (S3) como sigue: en donde: Ri es independientemente un alquilo, cicloalquilo o aralquilo no substituido o substituido; y R2. R3, R4. R5, R6 y R7 son independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo opcionalmente substituido, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heteroaralquilo, alcoxi opcionalmente substituido, ariloxi, aralcoxi, heterociclooxi o heteroaralcoxi. A continuación se listan definiciones de varios términos utilizados para describir los compuestos de la presente invención. Estas definiciones se aplican a los términos como se utilizan a través de la especificación a menos que de otra manera se limiten en casos específicos ya sea individualmente o como parte de un grupo más grande. El término "alquilo opcionalmente substituido" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena recta o ramificada, no substituido o substituido, que tienen 1-20 átomos de carbono, de preferencia 1-7 átomos de carbono. Los grupos alquilo no substituido ilustrativos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, ¡sohexilo, heptilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, y similares. Los grupos alquilo substituidos incluyen, pero no se limitan a, grupos alquilo substituido por uno o más de los siguientes grupos: halógeno, hidroxi, cicloalquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, alquiltio, alquiltiono, sulfonilo, nitro, ciano, alcoxicarbonilo, arilo, aralcoxi, heterociclilo incluyendo indolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, t i a z o I i I o , pirrolidiíoi p ¡7 ? G?; pl r i micrrh_r, — p †p e Hd+I T-; — m en'-f-o-l-i-m-l-G — y_ El término "alquilo inferior" se refiere a aquellos grupos alquilo como se describió anteriormente teniendo 1-7 átomos de carbono, de preferencia 1-4 átomos de carbono. El término "halógeno" o "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo. El término "alquenilo" se refiere a cualquiera de los grupos alquilo anteriores que tienen por lo menos 2 átomos de carbono y además contienen por lo menos un doble enlace de carbono a carbono en el punto de unión. Se prefieren los grupos que tienen 2-4 átomos de carbono. El término "alquinilo" se refiere a cualquiera de los grupos alquilo anteriores que tienen por lo menos 2 átomos de carbono y además contienen por lo menos un triple enlace de carbono a carbono en el punto de unión. Se prefieren los grupos que tienen 2-4 átomos de carbono. El término "cicloalquilo" se refiere a grupos hidrocarburo monocíclico, bicíclico o tricíclico opcionalmente substituidos de 3-12 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede ser substituido por uno o más substituyentes, tales como alquilo, halógeno, oxo, hidroxi, alcoxi, alquiltio, nitro, ciano, alcoxicarbonilo, sulfonilo, heterociclilo, y similares. Los grupos hidrocarburo monocíclico ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo y ciclohexen7ío7T^¡^na7e~s~ Los grupos hidrocarburo bi cíclico i I u s~ fr^Tnms^rrcfüye r+— b^mlics- indilo, hexahidroindilo, tetrahidronaftilo, decahidronaftilo, b¡ciclo[2.1.1]hexilo, biciclo[2.2.1 ]heptilo, biciclo[2.2.1 Jheptenilo, 6,6- dimetilbiciclo[3.1.1 Jheptilo, 2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1 ] heptilo, biciclo[2.2.2]octilo y similares. Los grupos hidrocarburo tricíclico ilustrativos incluyen adamantilo y similares. El término "alcoxi" se refiere a alquilo-O-. El término "alquiltio" se refiere a alquilo-S-. El término "alquiltiono" se refiere a alquilo-S(O)-. El término "trialquilsililo" se refiere a (alquil ) 3Si-. El término "trialquilsililoxi" se refiere a (alquil)3SiO-. El término "alquilsulfonilo" se refiere a alquilo-S(0)2-. El término "sulfonilo" se refiere a alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, aralquilsulfonilo, heteroaralquilsulfonilo, y similares. El término "arilo" se refiere a grupos hidrocarburo monocíclicos o bicíclicos aromáticos que tienen 6-12 átomos de carbono en la porción del anillo, tales como los grupos fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, bifenilo y difenilo, cada uno de los cuales opcionalmente puede estar substituido por 1-4 substituyentes, tales como alquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, acilo, tilo, alquiltio, nitro, ciano, sulfonilo, heterociclilo y similares. El término "arilo monocíclico" se refiere a fenilo opcionalmente substituido como se describe^^~a üerclO~"COTi-"arHO^ — — El término "aralquilo" se refiere a un~gTupro aiilu d ire-eta-rn-e-nte-unido a través de un grupo alquilo, tal como bencilo. El término "aralquiltio" se refiere a aralquilo-S-. El término "aralcoxi" se refiere a un grupo arilo directamente unido a través de un grupo alcoxi. El término "arilsulfonilo" se refiere a aril-S(0)2-- El término "ariltio" se refiere a arilo-S-. El término "heterociclilo" o "heterociclo" se refiere a un grupo cíclico aromático o no aromático, opcionalmente substituido, totalmente saturado o insaturado, por ejemplo, el cual es un sistema de anillo monocíclico de 4 a 7 miembros, bicíclico de 7 a 12 miembros, o tricíclico de 10 a 15 miembros, el cual tiene por lo menos un átomo heterogéneo en por lo menos un anillo que contiene un átomo de carbono. Cada anillo del grupo heterocíclico que contiene un átomo heterogéneo puede tener 1, 2, o 3 átomos heterogéneos seleccionados de átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y átomos de azufre, en donde los átomos heterogéneos de nitrógeno y azufre también opcionalmente pueden ser oxidados. El grupo heterocíclico puede estar unido a un átomo heterogéneo o a un átomo de carbono. El término "heteroarilo" se refiere a un heterociclo aromático, por ejemplo, arilo monocíclico o bicíclico, tal como pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, furilo, tienilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, benzotiazolilo, benzoxaz o I i I o ,-b~e n z o tTeTfitoT" quino I rn i†o—i s-o q-u i n eii n-i I oT bencimidazolilo, benzofurilo, y similares^ o pe i orra†meTrte—¾-o^ por, por ejemplo, alquilo inferior, alcoxi inferior, o halógeno. El término "heteroarilsulfonilo" se refiere a heteroaril-S(0)2-. El término "heteroaralquilo" se refiere a un grupo heteroarilo unido a través de un grupo alquilo. Por consiguiente, los compuestos que tienen la fórmula (S ), (S2), o (S3) pueden ser preparados condensando primero un disililoxidieno que tiene la fórmula II: en donde: R-i es independientemente un alquilo, cicloalquilo o aralquilo no substituido o substituido; y R y R' representan alquilo inferior, de preferencia etilo o metilo, y R y R' pueden ser idénticos o diferentes, con un aldehido que tiene la fórmula (Qi), (Q2). o (Q3), como sigue: en donde R2, R3, R4, R5, Re y R7 tienen los significados definidos para la fórmula (S , (S2), o (S3) en presencia de un catalizador de titanio (IV) que tiene la fórmula (IV): en donde R8 es un alquilo inferior, y la porción binaftilo está en la configuración S, en un solvente inerte para obtener compuestos que ~f ñgaTr~la foTmixra —(Sr — (Sz — ° — (-S^.) e_o un_aii_j^ndJnnjejT^ químico y pureza enantiomérica. En la condensación del aldol anterior, la relación molar de un disililoxidieno de la fórmula (II) a un aldehido que tiene la fórmula (Qi), (Q2), o (Q3) inicialmente presente en la mezcla de reacción, varia de 1:1 a 6:1, de preferencia de 1:1 a 4:1, y muy preferiblemente de 1.5:1 a 3:1. El disililoxidieno de la fórmula (II) puede ser preparado haciendo reaccionar un acetoacetato que tiene la fórmula (VI): en donde R-i es independientemente un alquilo, cicloalquilo o aralquilo no substituido o substituido; con un agente de sililación tal como cloruro de t ri ( a l q u i I o inferior) sililo o trif luorometansuifonato de tri (a Iq u i lo inferior)sililo, preferiblemente cloruro de trimetilsililo o cloruro de trietilsililo, en presencia de una base, tal como trietilamina, diisopropiletiíamina o N-metilmorfolina, preferiblemente trietilamina, en un solvente orgánico tal como pentano, hexano, heptano, tetrahidrofurano, éter dietílico diclorometano, preferiblemente hexano, a una temperatura que varía de aproximadamente -25° a aproximadamente 30°C para formar un sililenoléter de la fórmula (VII): (Vil) OR Ri es independientemente un alquilo, cicloalquilo o aralquilo no substituido o substituido; y R es un alquilo inferior. El sililenoléter de la fórmula (VII) puede ser tratado después con una base, tal como diisopropilamida de litio o bis(trimetilsilil)amida de litio, de sodio, o de potasio, preferiblemente diisopropilamida de litio, seguido por la adición de un agente de sililación, tal como cloruro de t r i (a I q u i I o inferior)sililo o trifluorometansulfonato de tr i (a I q u i I o inferior)sililo, de preferencia cloruro de trimetilsililo o cloruro de trieti Isililo, en un solvente inerte tal como éter dietílico o tetrahidrofurano, preferiblemente tetrahidrof urano, a una temperatura que varía de aproximadamente -40°C a -100°C para formar el disililoxidieno de la fórmula (II). La diisopropilamida de litio puede ser generada in situ a partir de diisopropilamina y litio n-butílico bajo condiciones bien conocidas en la técnica o como se ¡lustra en los ejemplos de la presente. La relación molar del catalizador de titanio (IV) de la fórmula (IV) a un aldehido de la fórmula (II) inicialmente presente en la 0 condensación de aldol anterior, varía de 0.01:1 a 0.15:1, de preferencia de 0.04:1 a 0.1:1. El catalizador de titanio (IV) de la fórmula (IV) puede ser preparado in situ haciendo reaccionar Ti(OR8)4, en donde R8 es alquilo inferior, preferiblemente isopropilo, con (S)-2,2'-binaftol de la ^^G^??tt??G ??G??: El (S)-2,2'-b¡naftol de la fórmula (VIII) está comercialmente disponible, por ejemplo, de Karishamns bajo el nombre comercial de BINOL, y opcionalmente se pueden generar in situ tetra-alcóxidos de titanio (IV), preferiblemente tetraisopropóxido de titanio (IV) a partir de tetracloruro de titanio y alcóxido de sodio o de litio, preferiblemente isopropóxido de sodio o litio. La condensación del aldol anterior puede ser realizada en un solvente aprótico polar, tal como tetrahidrofurano, éter dietílico o dimetoxietano, preferiblemente tetrahidrofurano. También se puede utilizar una combinación de solventes. La temperatura de reacción puede variar de aproximadamente 0°C a aproximadamente 70°C, de preferencia de aproximadamente 10°C a aproximadamente 60°C, y muy preferiblemente de aproximadamente 15°C a aproximadamente 55°C. La reacción se conduce durante un periodo de aproximadamente 1 hora aproximadamente 72 horas, de preferencia de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 24 horas. Los compuestos que tienen la formula (Si), (S2), o (S3) opcionalmente pueden ser purificados a través de medios físicos o químicos para enriquecer la pureza enantiomérica . Ejemplos de tales ristalización y cronato^TaTía de pTep^raictóri — cru+ra-h — ta-l — coma cromatografía de líquido de alta presión (HPLC). En otra modalidad, la presente invención proporciona un método estéreoselectivo para la preparación de syn-3(R),5(S)- dihidroxiésteres reduciendo los compuestos de la fórmula (S-,), (S2), o (S3). Los syn-3(R),5(S)-dihidroxiésteres tienen la fórmula (V2), o (V3), como sigue: en donde: R es independientemente un alquilo, cicloalquilo o aralquilo no substituido o substituido; y R2> R3, R4, R5, R6 y R7 son independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo opcionalmente substituido, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heteroaralquilo, alcoxl opcionalmente substituido, ariloxi, aralcoxi, heterociclooxi o heteroaralcoxi. La reducción estéreoselectiva de los compuestos que tienen la fórmula (S , (S2), o (S3) puede ser lograda en presencia de un d i (a Iq u i I o inferior)metoxiborano, tal como dietilmetoxiborano o dibutil-metoxiborano, preferiblemente dietilmetoxiborano, en un solvente polar, tal como tetrahidrofurano o alcohol inferior, por ejemplo, metanol o etanol, o una mezcla de solventes del mismo, preferible una mezcla de tetrahidrofurano y metanol. El agente de reducción utilizado en el paso de reducción anterior puede ser seleccionado a partir de un grupo de reactivos de hidruro, tales como borohidruro de sodio litio. Preferiblemente el agente de reducción es b oroTTi d r u r de sodios — La — rea e-e-i ÓR — p ed-e s.ej__conocida a un a temperatura que varía de a p ro~xTrrra~d a ni ente -2Q^-C a. aproximadamente -100°C, de preferencia de aproximadamente -50°C a aproximadamente -80°C. En otra modalidad, la invención proporciona métodos para la preparación de sales de calcio que tienen la fórmula (W,), (W2), o (W3), como sigue: en donde R2, R3, R4, R5, Re y R7 son, independientemente, hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo opcionalmente substituido, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heteroaralquilo, alcoxi opcionalmente substituido, ariloxi, aralcoxi, heterociclooxi o heteroaralcoxi. Las sales de calcio de la fórmula (W,), (W2), o (W3) pueden ser preparadas hidrolizando primero los compuestos de la fórmula (Vi), (V2), o (V3) en presencia de una base acuosa para formar las sales de metal alcalino correspondientes que tienen la fórmula (X1), (X2), o (X3) como sigue: en donde R2, R3, R4, 5, Re y R7 son, independientemente, hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo opcionalmente substituido, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heteroaralquilo, alcoxi opcionalmente substituido, ariloxi, aralcoxi, heterociclooxi o heteroaralcoxi; y M es sodio, litio o potasio, preferiblemente sodio. El paso de hidrólisis anterior puede ser realizado en un solvente orgánico, tal como un alcohol inferior, preferiblemente etanol, y la base utilizada en dicha hidrólisis de preferencia se selecciona de hidróxido de potasio acuoso, hidróxido de litio acuoso e hidróxido de sodio acuoso. Muy preferiblemente, la base es hí^o^Tdo^e-^^— ^ temperatura ambiente qUe varia cíe aprc rx†rrra-d amenté — ~W-G — a-aproximadamente 30°C, de preferencia de aproximadamente 0°C a aproximadamente 25°C. Las sales de metal alcalino que tienen la fórmula (??), (X2), o (X3) y después pueden ser convertidas a las sales de calcio correspondientes de la fórmula (W1), (W2), o (W3), haciendo reaccionar una solución acuosa de una sal de metal alcalino de la fórmula (Xi), (X2), o (X3) con una solución acuosa de una fuente de calcio adecuada a una temperatura ambiente, de preferencia a temperatura ambiente. Las fuentes de calcio adecuadas incluyen, pero no se limitan a, cloruro de calcio, óxido de calcio e hidróxido de calcio. Alternativamente, las sales de calcio de la fórmula (W-,), (W2), o (W3) pueden ser obtenidas ciclisando primero los compuestos de la fórmula (V2), o (V3) en presencia de un ácido y un solvente miscible en agua aprótico para formar la lactona correspondiente que tiene la fórmula (Y , (Y2), o (Y3), como sigue: y sus sales de adición de ácido; en donde R2, R3, R4, R5, e y R7 son, independientemente, hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo opcionalmente substituido, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heteroaralquilo, alcoxi opcionalmente substituido, ariloxi, aralcoxi, heterociclooxi o heteroaralcoxi. La ciclización anterior puede ser realizada en presencia de un ácido, tal como ácido trifluoroacético o un ácido mineral fuerte, de preferencia ácido clorhídrico concentrado, en un solvente miscible con agüa apTótrco — tal — como — ^t-et-r-ah-i^l-r-o;- r-aao o a^eloj]jirJlo_,__d_e preferencia acetonitrilo, o una temperatur^qre^73"r†a-^-o^-&^G^-La-s- lactonas de la fórmula (Yi), (Y2). o (Y3), y sus sales de adición de ácido, preferiblemente sus sales de ácido clorhídrico, pueden contener pequeñas cantidad de material de partida sin reaccionar de la fórmula ( ^), (V2), o (V3); y el ácido correspondiente que tiene la fórmula (Zi), (Z2), o (Z3), como sigue: y sus sales de adición de ácido, pTeTeTnrreTrreTTte— sts— sa+e-s— ácid.o_ clorhídrico; en donde R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son, independientemente, hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi opcionalmente substituido, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heteroaralquilo, alcoxi opcionalmente substituido, ariloxi, aralcoxi, heterociclooxi o heteroaralcoxi. Las lactonas de la fórmula (??), (Y2)- o (Y3), sus contaminantes, y sus sales de adición de ácido, pueden ser convertidas a las sales de calcio correspondientes de la fórmula (WT), (W2), o (W3) análogamente como se describió aquí anteriormente para los compuestos de la fórmula (\ ), (V2), o (V3) o sus modificaciones. En una modalidad de la invención, la sal de calcio es calcio de pitavastatina. En los procedimientos descritos aquí anteriormente se conducen bajo atmósfera inerte, de preferencia bajo una atmósfera de nitrógeno, que está dentro del alcance de la invención utilizar un tamiz molecular durante la preparación de los compuestos de la invención, en especial en el paso de la condensación de un disililoxidieno con un aldehido de la fórmula (Q1), (Q2), o (Q3), en presencia de un catalizador de titanio (IV). Opcionalmente se puede agregar agua al tamiz molecular antes de utilizar el tamiz molecular. En una modalidad, el contenido de agua del tamiz molecular de 15% en peso, muy preferfbTementé de aTjrcc†Trr¾ttem fl-te — 2Jo — e_n_ peso a aproximadamente 10% en peso, basado en el peso total del catalizador de titanio (IV). El tipo de reactor utilizado para preparar los compuestos de la invención incluye reactores de lote, continuos y semicontinuos. Está dentro del alcance de la invención preparar los compuestos en un reactor de recirculación externo que permite: (i) un pre-tratamiento o post-tratamiento in situ de los tamices moleculares sólidos, (ii) la eliminación de filtración de tamices moleculares al final de la reacción, y (iii) el uso adicional fácil de los tamices moleculares para una posible operación de ciclos múltiples. En los compuestos de partida e intermediarios, los cuales se convierten a los compuestos de la invención en la forma descrita aquí, los grupos funcionales presentes, tales como grupos amino, tiol, carboxilo e hidroxi, opcionalmente son protegidos a través de grupos protectores convencionales que son comunes en la química orgánica de preparación. Los grupos amino, tiol, carboxilo e hidroxilo protegidos son aquellos que pueden ser convertidos bajo condiciones moderadas a los grupos amino, tiol, carboxilo e hidroxilo libres sin la estructura molecular siendo destruida o de otra manera que se presenten reacciones laterales no deseadas. El propósito de introducir grupos protectores es de proteger a los grupos funcionales de las reacciones indeseadas con componentes de reacción bajo las condiciones utilizadas para r eaTTzar uña tr a~n sf ornrra -ctém — q-u í-ro-i-ca — d e seaxLa, L a__ne£e_s_id_ad__y elección de los grupos protectores pá~ra~TrrTa-T~e-a-c«i^:v-^ bien conocida por aquellos expertos en la técnica y depende de la naturaleza del grupo funcional que será protegido (grupo hidroxilo, grupo amino, etc.), la estructura y estabilidad de la molécula de la cual el substituyente es una parte y las condiciones de reacción. Los grupos protectores bien conocidos que satisfacen estas condiciones y su producción y remoción se describen en, por ejemplo, McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, NY (1973); y Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, NY (1991). Los compuestos de la invención pueden ser preparados en una alta pureza enantiomérica, y de esta manera, eliminan la necesidad de resolución. Como se utiliza aquí, la alta pureza enantiomérica o enantioselectividad representa por lo menos un 70% de pureza óptica, de preferencia por lo menos 80% de pureza óptica, muy preferiblemente por lo menos 97% de pureza óptica. Los compuestos de la invención son especialmente útiles para tratar o prevenir aterosclerosis. En una modalidad de la invención, los compuestos inhiben la enzima de reductasa de coenzima A de 3- hidroxi-3-metil-glutarilo (HMG-CoA), la cual ha sido identificada como una enzima de limitación de velocidad en la trayectoria bioslntética de colesterol. Los siguientes ejemplos están destinados a ilustrar la invención y no deben ser construidos como limitantes de la misma. Las enciona de otra man e raT od a s Tas~ TiriDTBTrr^^ presión reducida, de preferencia de entre aproximadamente 15 y 100 mmHg ( = 20-133 mbarias). La estructura de los productos finales, intermediarios y materiales de partida se confirmó a través de métodos analíticos estándares, por ejemplo, microanálisis, punto de fusión (p.f.) y características espectroscópicas, por ejemplo, MS, IR y NMR. Las abreviaturas utilizadas son aquellas convencionales en la técnica.

EJEMPLO 1 Preparación de éster etílico de ácido 3-trimetilsilaniloxi-but-2-enoico Una solución de 31.9 mi (0.25 moles) de acetoacetato de etilo se agitó a 350 mi de hexano a temperatura ambiente. Se agregó trietilamina (42 mi, 0.30 moles), seguido por la adición gota a gota de cloruro de trimetilsililo (35 mi, 0.276 moles) manteniendo la temperatura interna por debajo de 25°C utilizando un baño de agua (alrededor de 18°C). La lechada blanca espesa se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después se agregaron 200 mi de hexano y la mezcla se agitó en un baño de hielo durante 1 hora. La mezcla se filtró y los sólidos se lavaron con 50 mi de hexano frío. La e v a p o r a^Toñ~~cfe G Tíltr a do~~CO n-bi-ñ a-d e— y— lo s— Í3 a_d_o_s__p,r_o_p_o r c i o n ó 46__q del éster etílico de ácido 3-tri7rTeTTTsTTaTrffo~^ aceite ligeramente nebuloso, incoloro. Este material se utilizó sin purificación adicional en el siguiente paso.

EJEMPLO 2 Preparación de 1-etoxi-1,3-bis-trimetilsilaniloxi-buta-1,3-dieno.

Bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregaron 600 mi de tetrahidrofurano anhidro y 38 mi de diisopropilamina (0.271 moles) a -5°C. Se agregaron 121 mi de 2.5 M de litio n-butílico (en hexano) mientras se mantenía la temperatura interna a -3 +_ 3°C. La mezcla después se enfrió a -78°C con un baño de acetona y hielo seco. Se agregaron 45.2 g (0.22 moles) del compuesto del Ejemplo 1, éster etílico de ácido 3-trimetilsilaniloxi-but-2-enoico, manteniendo la temperatura interna por debajo de -70°C. Después de agitar durante 25 minutos, se agregaron 44 mi de cloruro de trimetilsililo (0.347 moles) manteniendo la temperatura interna por debajo de -70°C. La mezcla después se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de la evaporación de los solventes, el residuo se dejo en 250 mi de hexano, se enfrió con un baño de hielo y se agitó durante 1 hora, seguido por la filtración para remover sólidos. El filtrado se evaporó p a a obtel er 6^77 g efe —^e+o ^- b i s - i-^ dieno como un aceite alrTaTillo" el cTTal s~e u1rrtt?ó--s-m — pufl^-G-a uóxL adicional el siguiente paso. El material se protegió de la humedad y se almacenó en un congelador (-35°C).

EJEMPLO 3 Preparación de éster etílico de ácido (E)-(5S)-7-[2-ciclopropil- 4-(4-fluoro-fenil)-quinolin-3-il]-5-hidroxi-3-oxo-hept-6-enoico.

Método 1 : A un matraz de 500 mi seco bajo una atmósfera de nitrógeno se le cargaron 25.4 g de (E)-3-[2-ciclopropil-4-(4-fluoro-fenil)-quinolin- 3-il]-propenal, preparado de acuerdo con un procedimiento descrito en "Synthesis and Biological Evaluations of Quinoline-based HMG- CoA Reducíase Inhibitors", Bioorganic ed. Chem., Vol. 9, pág. 2727-2743 (2001), 0.080 moles, 0.91 g de (S)-BINOL (4% molar) y 5 g de tamices moleculares (4A de polvo activado). Se agregaron 200 mi de tetrahidrofurano anhidro y la mezcla se agitó durante 40 nTTrTul T^^plTes^ isopropóxido de titanio (IV). La mezcla se nTzTo~Tn~mech temvef te-4 u-n-color rojo obscuro. Después de agitar 30 minutos a temperatura ambiente, se agregaron gota a gota durante 10 minutos 39.2 g (aproximadamente 44 mi, 0.143 moles) del compuesto del Ejemplo 2, 1 -etoxi-1 ,3-bis-trimetilsilaniloxi-buta-1 ,3-dieno. El matraz se mantuvo en un baño de agua a 18°C para mantener una temperatura interna por debajo de 25°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente y la desaparición de (E)-3-[2-ciclopropil-4-(4-fluoro-fenil)-quinolin-3-il]-propenal se verificó a través de TLC (33% de acetato de etilo/hexano, Rf aldehido = 0.65). El tiempo de reacción varió de 1 hora a 72 horas dependiendo de la cantidad del catalizador utilizado. Después de completarse la reacción, se agregaron 50 mi de agua y la mezcla se enfrió con un baño de hielo, después se agregaron 10 mi de 1:1 (v:v) de ácido trifluoroacético/agua. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos. En este tiempo se completó la desilación según juzgado a través de TLC (desaparición del aducto de sililoxi-aldol Rf = 0.75, aparición del producto desililado Rf = 0.22). La mezcla se agregó a un matraz agitado rápidamente conteniendo 400 mi de acetato de etilo y 100 mi de bicarbonato de sodio acuoso saturado. Después de agitar 5 minutos, la mezcla se filtró para remover tamices moleculares. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. Después de la remoción del solvente a través de evaporación, se agregaron alrededor cTe~T5"0 mi de — he*airo— al — a-oe-i e — r-es-uJtaote d_uxanie__4J5 minutos para inducir p r c7p ta c i ó n . Lán ezc a~~5-er- rgi\é-~e^~um-~\^^o~d ^ hielo durante 45 minutos adicionales. Los sólidos precipitados se recogieron a través de filtración al vacío, se lavaron con hexano frío y se secaron durante la noche bajo vacío a 35°C para formar 33.8 g (94%) de éster etílico de ácido (E)-(5S)-7-[2-ciclopropil-4-(4-fluoro-fenil)-quinolin-3-il]-5-hidroxi-3-oxo-hept-6-enoico en 97.4% de pureza óptica (HPLC: Chiralpak AD; eluyente, hexano/i-PrOH-94/6; velocidad de flujo 1 ml/minuto; UV @245 nM).

Método 2: Bajo nitrógeno, un matraz de 1,000 mi seco se cargó con 1.44 g de (S)-BINOL, 14.8 g de tamices moleculares de polvo de 4A (previamente almacenado durante por lo menos 24 horas en un horno de convección ordinario a 110°C), y 210 mi de tetrahidrofurano anhidro. La mezcla se agitó a 20 +_ 2°C durante aproximadamente 15 minutos, después se agregaron 1.49 mi de isopropóxido de titanio (IV) gota a gota, y la mezcla de color rojo oscuro de calentó a 50 + 1°C y se agitó durante 30 minutos, después se enfrió a 20 +.2°C. Se agregaron 32.0 g de (2E)-3-[2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-quinolin-3-il]-2-propenal como un sólido y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Después se agregaron 5 porciones de 64.6 g (alrededor de 71 mi) del compuesto del Ejemplo 2, 1 -metoxi-1 ,3-bis-trimetilsilaniloxi-buta-1 ,3-dieno, agregando cada porción durante aproximadamente 5 minutos (moderadamente exotérmica) y e p¥ an¥o~~30 mirra tos— antes— d^-ag-e-ga-r^-a_ sig_Lde_Q e_^ temperatura interna se mantuvo á 2?G" "f^2^C~. — ta — e¾¾ >^i-G+ó-n — del_ aldehido se verificó a través de TLC (2:1 (v/v) hexano/EtOAc, Rf aldehido = 0.65). Cuando la reacción se completó, la mezcla se enfrió con un baño de hielo y se agregaron 40 mi de 20% (v:v) de ácido trifluoroacético acuoso. La mezcla se calentó a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, la desililación se juzgó completa a través de TLC (desaparición del aducto de sililoxi-aldol Rf = 0.75, aparición del producto desililado Rf = 0.22). La mezcla se enfrió con un baño de hielo y se agregaron 80 g de 25% (v/v) de ácido fosfórico acuoso (exotérmico) mientras se mantenía la temperatura interna por debajo de 25°C. La mezcla se agitó durante 3 horas, después las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con 210 mi de éter t- butil-metílico y las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con 4 x 150 mi de 10% de cloruro de sodio acuoso. Los solventes se removieron a través de rotoevaporación y el aceite resultante se disolvió en 150 mi de n-butanol y se evaporó bajo presión reducida. Este procedimiento se repitió con 150 mi adicionales de n-butanol para formar éster etílico de ácido (E)-(5S)-7-[2-ciclopropil-4-(4- fluoro-fenil)-quinolin-3-il]-5-hidroxi-3-oxo-hept-6-enoico en 99.3% de pureza óptica (HPLC: Chiralpak AD; eluyente hexano/l-PrOH-94/6; velocidad de flujo 1 ml/minuto; UV @ 254 nM). El producto se puede utilizar en el siguiente paso sin purificación adicional. Es posible preparar tamices moleculares de polvo de 4A a otras temperaturas y también agregar la cantidad apropiada de agua a la de ajustar el contenido de agua a la e s c a l a~ ¾¾¾^axt en ~E ee÷e sob-e la pureza óptica de estos factores así como la relación de MA a (S)-BINOL se muestra en el siguiente cuadro.

Relación de MS: Pureza óptica Preparación de MS (S)-Binol (p/p) (%) Almacenado en un horno a 110°C >24 horas 2.6 89.4 MS activado comercialmente comprado 4.2 95.8 Almacenado en un horno a 140°C >24 horas 4.2 97.6 Almacenado en un horno a 110°C >24 horas 4.2 98.4 Almacenado en un horno a 65°C >24 horas 4.2 98.4 Almacenado en un horno a 110°C >24 horas 4.8 98.7 Almacenado en un horno a 110°C >24 horas 10 99.0-99.6 MS secado a 6.1% (p/p) de contenido de agua a 10 96.4 125°C bajo N2 seco MS secado a 8.9% (p/p) de contenido de agua a 10 98.5 125°C bajo N2 seco MS con 6.1% (p/p) de contenido de H20 y 6.1% de 10 98.9 H2O agregado Método 3: Bajo argón, un matraz de 350 mi seco se cargó con 0.92 g de (S)-BINOL (5% molar), 9.24 g de tamices moleculares relativamente secos (polvo activado de 4Á; contenido de agua: 1.0%) y 130 mi de tetrahidrofurano acuoso conteniendo 462 µ? de agua. Esta mezcla se agitó a 20-25°C durante 1 hora, después se agregaron gota a gota 0.96 mi de isopropóxido de titanio (IV) (5% molar) y la mezcla de color rojo oscuro se calentó a 50 + 1°C y se agitó durante 5 minutos, después se enfrió a 20 + 26C~üe agre^aTürr-2ü-g--^2HE -S-^-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-quinolin-3-il]-2-propenal (0.063 moles) como un sólido y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Después se agregaron 7 porciones de 56.56 g (alrededor de 62 mi, 0.206 moles) del compuesto del Ejemplo 2, 1 -etoxi-1 ,3-bis-trimetilsilaniloxi-buta-1,3-dieno, agregando cada porción durante aproximadamente 5 minutos (moderadamente exotérmica) y esperando 30 minutos antes de agregar la siguiente porción. La temperatura interna se mantuvo a 20 +. 2°C. La desaparición del aldehido se verificó a través de TLC (2:1 (v/v) hexano / EtOAc, Rf aldehido = 0.65). Cuando la reacción se completó, la mezcla se enfrió con un baño de hielo y se agregaron 150 g de 25% de ácido fosfórico acuoso (exotérmico) durante 10 minutos se mantenía la temperatura interna por debajo de 25°C. La mezcla se agitó durante 1 hora a 20-25°C. La desililación se juzgó como completa a través de TLC (desaparición del aducto sililoxi-aldol Rf = 0.75, aparición del producto desililado Rf = 0.22). Después las capas se separaron. La capa orgánica se extrajo con 87 g de 25% de ácido fosfórico acuoso. Las capas acuosas combinadas se extrajeron con 2 x 130 mi de éter t-butil metílico y las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con 4 x 76 mi de 10% de cloruro de sodio acuoso. Los solventes se evaporaron bajo presión reducida, el aceite resultante se disolvió en 100 mi de n-butanol y la solución se evaporó de nuevo bajo presión reducida. Este procedimiento se repitió con 100 mi adicionales de n-butanol para producir 49.4 g de un residuo oTe oso. Se a gr e~g a r o n— 24-7— g— ée— I a— f-r-acció-n_d e — tiepi.a Lo__a hora. Después de enfriar a 0-5°C, la mezcla se agitó durante otra hora a esa temperatura. Los sólidos precipitados se recogieron a través de filtración al vacío, se lavaron con 2 x 30 mi de una fracción de heptano y se secaron durante la noche bajo vacío a 60°C para proveer 26.3 g (89%) de éster etílico de ácido (E)-(5S)-7-[2- ciclopropil-4-(4-fluoro-fenil)-quinolin-3-il]-5-hidroxi-3-oxo-hept-6- enoico en 99.7% de pureza óptica (HPLC: Chiralpak AD-H; eluyente n-hexano/etanol 90/10; velocidad de flujo 1.0 ml/minuto; T = 30°C; detección de UV a 244 nM) y 95.7% de pureza química (HPLC: YMC- Pack ODS-AQ; eluyente 0.01 M de una solución de acetato de amonio acuoso/acetonitrilo 45/55; velocidad de flujo 0.7 ml/minuto; T = 60°C; detección de UV a 245 nm).

EJEMPLO 4 Preparación de éster etílico de ácido (E)-(3R,5S)-7-[2- ciclopro il-4-(4-fluoro-fenil)-quinolin-3-il]-3,5-dih¡droxi-hept-6- enoico.

A un matraz de ur Uro seco_e7Tirñ~Tra1To~_tfe--ace^^ ^ seco bajo una atmósfera de nitrógeno se agregaron 4.16 g de borohidruro de sodio (0.11 mmoles) y 300 mi de tetrahidrofurano. La mezcla se agitó durante aproximadamente 30 minutos después la temperatura interna estuvo por debajo de -70°C. Se agregaron gota a gota 10.8 mi de dietilmetoxiborano (0.082 moles) durante aproximadamente 10 minutos. La mezcla se agitó durante 15 minutos, después se agregó gota a gota una solución de 30 g del compuesto del Ejemplo 3, éster etílico de ácido (E)-(5S)-7-[2-ciclopropil-4-(4-fluoro-fenil)-quinolin-3-il]-5-h¡droxi-3-oxo- ept-6-enoico (Método 1, 0.067 moles) en 60 mi de tetrahidrofurano y 100 mi de metanol durante aproximadamente 30 minutos manteniendo la temperatura interna por debajo de -70°C. Después de 30 minutos, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agregó a un matraz rápidamente agitado conteniendo 200 mi de bicarbonato de sodio acuoso saturado y 400 mi de acetato de etilo. Después de mezclar, las capaz de separaron. La solución orgánica se concentró y el residuo se disolvió en 400 mi de acetato de etilo, al cual se le agregaron lentamente 70 mi de 30% (p/p) de peróxido de hidrógeno acuoso, utilizando un baño de enfriamiento para mantener la temperatura interna por debajo de 25°C. Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, la agitación se discontinuó y la capas se separaron. La capa orgánica se lavó con 150 mi de sulfito de sodio saturado seguido por 150 mi de salmuera a la cual se le ag7e~garoTTT5^7rrt~d"e^†car n^ de la evaporaciór Je los solventes a ?¾t?tp? -?3— c¾^-^H^áAÍ a-1--el_ aceite resultante se destiló con tolueno seguido por heptano para obtener un aceite crudo en 97.2% de pureza óptica (HPLC: Chiralpak AD; eluyente, hexano/i-PrOH- 94/6; velocidad de flujo 1 ml/minuto; UV @ 254 nM). El aceite se disolvió en 330 mi de 90:10 (v/v) de ciclohexano/éter metil-t-butílico a 45°C. El enfriamiento a temperatura ambiente y la agitación durante la noche dieron como resultado la formación de una pequeña cantidad de sólido. Al filtrar los sólidos, la pureza óptica del producto restante en licor madre se enriqueció a 99.3%. La evaporación de licor madre proporcionó un aceite grueso, el cual se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para formar 20.8 g de éster etílico de ácido (E)-(3R,5S)-7-[2-ciclopropil-4-(4-fluoro-fenil)-quinolin-3-il]-3,5- dihidroxi-hept-6-enoico, como un sólido blanco en 99.3% de pureza óptica.

EJEMPLO 5 Preparación sal de calcio de ácido (E)-(3R,5S)-7-[2-ciclopropil- 4-(4-fluoro-fenil)-quinolin-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoico, calcio de pitavastatina, Método 1.

Bajo una atmósfera de nitrógeno, a un matraz de 250 mi se le agregaron 5.75 g (0.0128 moles) del compuesto del Ejemplo 4, éster etílico de ácido (E)-(3R,5S)-7-[2-ciclopropil-4-(4-fluoro-fenil)- quinolin-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoico y 40 mi de alcohol etílico. La mezcla se agitó hasta que se formó una solución amarillo transparente. La solución después se enfrió a una temperatura interna en la escala de 0-3°C, y se agregaron gota a gota 2.6 mi de una solución de hidróxido de sodio acuoso de 5 N (0.0128 moles). La reacción se mantuvo a esta temperatura durante 45 minutos. La TLC (acetato de etilo/hexano = 3:7) mostró que el material de partida desapareció y la reacción se completó. El solvente se removió en un evaporador giratorio a una temperatura ambiente menor que 45°C, se agregaron al residuo 75 mi de agua y 50 mi de éter metil-t-butílico, y la mezcla se agitó durante 10 minutos, las capas se separaron y la capa acuosa se lavó dos veces con 50 mi de éter metil-t-butílico. Para remover completamente el solvente orgánico, la solución acuosa se concentró a 20 mi con un evaporador giratorio (baño de agua <45°C), se agregaron al residuo 50 mi de agua, y la solución se v o víó~a~a"es~rí raT~a~un~vO†o m -e -n-d-e- 2-0-IT L,—_oir^^Le s^^_g e_g axon_^ agregó una solución de 1.035 g de dihidrato de cloruro de calcio (0.007 moles) en 20 mi de agua a la solución de sal de sodio con agitación vigorosa. La solución inmediatamente cambió a una lechada de color blanco. La agitación se continuó durante 3 horas más. El sólido se recogió a través de filtración, se levó con 3 veces con 50 mi de agua y se secó a 35°C en un horno a vacío para obtener el calcio de pitavastatina en un 99.4% de pureza óptica (HPLC: Chiralpak AD; eluyente, hexano/i-PrOH-94/6; velocidad de flujo 1 ml/min; UV @ 254 nM).

EJEMPLO 6 Preparación de la sal de calcio de ácido (E)-(3R,5S)-7-[2 ciclopropil-4-(4-fluoro-fenil)-quinolin-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6- enoico, calcio de pitavastatina, Método 2.

NaOH ac.

A. Sal de ácido clorhídrico de 6-[2-{2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)- quinolin-3-il}-E-etilenil]-tetrahidro-4-hidroxi-4R-trans)-2H-piranona. Una solución del compuesto del Ejemplo 5, éster etílico de ácido (E)-(3R,5S)-7-[2-clclopropil-4-(4-fluoro-fenil)-qulnolin-3-il]-3,5- dihidroxi-hept-6-enoico (45.4 g, 0.101 moles) en 400 de MeCN se agregó a una mezcla de 11.2 mi de ácido clorhídrico concentrado y 400 mi de MeCN mientras se mantenía la temperatura de reacción a 20 +. 2°C. Después de agitar durante 3 horas más a 20 + 2°C, se formó un precipitado y la reacción se enfrió a 0 +_ 2°C durante 1 hora. La mezcla se agitó durante 2 horas más a 0 +_ 2°C, y los sólidos se recogieron a través de filtración al vacío, se lavaron con 100 mi de MeCN, y se secaron bajo vacío para formar 37.7 g (85%) de la sal de ácido clorhídrico de 6-[2-{2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)- quinolin-3-il}-E-etilenil]-tetrahidro-4-hidroxi-4R-trans)-2H-piranona.

B. Sal de calcio de ácido (E)-(3R,5S)-7-[2-ciclopropil-4-(4-fluoro- fenil)-quinolin-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoico, calcio de pitavastatina. ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-quinolin-3-il}-E-etilenil]-tetrahidro-4- hidroxi-4R-trans)-2H-p¡ranona, y se agregaron 9.1 mi (0.455 moles) de hidróxido de sodio acuoso 5 N. La mezcla se agitó hasta que se completó la disolución (alrededor de 2 horas), después se filtró a través de Celite. El filtrado se lavó 3 veces con 100 mi de éter metil- t-butílico y los lavados orgánicos se desecharon. Para remover completamente el éter metil-t-butíl ico la solución acuosa se concentró a aproximadamente 40 mi bajo presión reducida (baño de agua <45°C) y se volvió a ajustar a 400 mi. Se agregó una solución de 1.84 g de dihidrato de cloruro de calcio (0.0125 moles) en 20 mi de agua a la solución de sal de sodio mientras se agitaba vigorosamente. La solución inmediatamente cambió a una lechada de color blanco. La agitación se continuó durante por lo menos 2 horas más. Los sólidos se recogieron a través de filtración, se lavaron con 100 mi de agua y los sólidos se suspendieron en 75 mi y 320 mi de isopropanol. La mezcla se calentó a reflujo hasta que se obtuvo una solución homogénea. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La lechada resultante se enfrió a 1-3°C y se mantuvo a esta temperatura durante 3 horas. Los sólidos se recogieron a través de filtración al vacio, se lavaron 3 veces con 20 mi de agua y se secaron a 55°C en un horno a vacío para obtener 6.5 g (65%) de calcio de pitavastatina en un 99.9% de pureza óptica (HPLC: Chiralcel OD; eluyente, hexano/EtOH/TFA - 900/100/0.5; velo cTdad TcTé~7 ITTj o^"1~ñTl Tirina to-;-UV-@-2-54--n-M-)-.

EJEMPLO 7 Preparación de la sal de calcio de ácido (E)-(3R,5S)-7-[2- ciclopropil-4-(4-fluoro-fenil)-quinolin-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6- enoico, calcio de pitavastatina, Método 3.

A. Sal de ácido clorhídrico de 6-[2-{2-ciclopropil-4-(4-fluorofenll)- quinolin-3-il}-E-etilenil]-tetrahidro-4-hidroxi-4R-trans)-2H-piranona. En un reactor de 20 litros bajo una atmósfera de nitrógeno, se — enfriaron^ ^—\\ s--áe—te^re^ñ&^ii afire—s^ —a — 68-&-y— se— a-greg-ó borohidruro de sodio (106.3 g, 2.7?G moies).~Ciranrd~cr-ra— t&m &r-atwa interna llego a -75°C, se agregó dietilmetoxiborano (430 g, 2.14 moles, 50% de solución en tetrahidrofurano) durante 20 minutos seguido por 140 mi de tetrahidrofurano. La suspensión de color blanco se agitó durante 30 minutos, después se agregó gota a gota una solución del compuesto producido similar al Ejemplo 3, Método 3 (498.5 g, 1.07 moles) en 900 mi de tetrahidrofurano y se agregaron gota a gota 900 mi de metanol durante 3 horas manteniendo la temperatura interna por debajo de -70°C. La mezcla se agitó durante 1 hora a esta temperatura y después se calentó a 0°C. Se agregó una solución de carbonato ácido de sodio al 5% (5.3 litros), seguido por 2 litros de acetato de isopropilo. Después de una agitación vigorosa durante 10 minutos a 20°C, la agitación se discontinuó y las capas se separaron. La fase acuosa se volvió a extraer con 800 mi de acetato de isopropilo, después de la evaporación de los solventes a partir de la capa orgánica combinada a 30-40°C, el aceite resultante se disolvió en 2 litros de acetato de isopropilo. Se agregó peróxido de hidrógeno al 30% (263 mi, 2.5 moles) durante 20 minutos, manteniendo la temperatura interna a 20°C y la mezcla se agitó durante 2 horas. Después de la adición de 1 litro de salmuera, las capas se separaron y la capa acuosa se volvió extraer con 250 mi de acetato de isopropilo. A la capa orgánica combinada, se le agregó sulfito de sodio acuoso (2 litros, 8% de solución) y se agitó durante 30 minutos hasta que una prueba de peróxido fue negativa. Después de la sepa r a~c G?7G¾ e~Tas~~c~a-p a s^H-a-e-a a-o r-g^ml ca-se J.a¿ó^j0J3_1_lÍLr _de agua y se evaporó a sequedad a 3u-4U"U b~sfo — vsxrrcr. — E — ae-e-i-te-resultante se disolvió en 3.2 litros de acetonitrilo, se evaporó a sequedad, se volvió a disolver en 2 litros de acetonitrilo y se filtró a través de Celite. Esta solución se agregó durante 20 minutos a una mezcla de ácido clorhídrico al 37% (142 g, 1.44 moles) en 3 litros de acetonitrilo. Después del sembrado, la mezcla se agitó durante 3 horas a 20°C y durante la noche a 0-5°C. El sólido se filtró, se lavó con 840 mi de acetonitrilo frío y se secó a 35°C en un horno de vacío para dar 389 g (82%) de la sal de ácido clorhídrico de 6-[2-{2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-quinolin-3-il}-E-etilenil]-tetrahidro-4-hidroxi-4R-trans)-2H-piranona como un polvo naranja pálido.

B. Sal de calcio de ácido (E)-(3R,5S)-7-[2-ciclopropil-4-(4-fluoro-fenil)-quinolin-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoico, calcio de pitavastatina. Bajo una atmósfera de nitrógeno, se suspendieron en 9.6 litros de agua 388 g de la sal de ácido clorhídrico de 6-[2-{2-ciclopropil-4- (4-fluorofen¡l)-quinolin-3-il}-E-etilenil]-tetrahidro-4-hidroxi-4R-trans)- 2H-piranona, y se agregaron 349 mi (1.746 moles) de 5 N de hidróxido de sodio acuoso. La mezcla se agitó durante 2 horas, después se filtró a través de Celite y se lavó con 2 litros de agua. El filtrado se lavó 3 veces con 3.8 litros (= 11.4 litros) de acetato de etilo y los lavados orgánicos se desecharon. Para remover por completo el acetato de etilo, la solución acuosa se concentró a a^Fodmada m e n fe 11 litros— bajo— r-e-s+ón— r-ed-u -cid-a— a 3_5^ 0 ?__8_ß_ agregó una solución de 70.61 g de di hidrato de cloruro de_~ca†c†o-(0.480 moles) en 786 mi de agua a la solución de sal de sodio mientras se agitaba vigorosamente. La solución inmediatamente cambió a una lecha de color blanco. La agitación se continuó durante por lo menos 2 horas más. Los sólidos se recogieron mediante filtración, se lavaron con 2 litros de agua y se secaron a 40°C/20 mbarias durante 24 horas para obtener calcio de pitavastatina. (358.5 g, 93%, pureza 99-área-% HPLC); pureza diaestereomérica 98.9% (HPLC: YMC-Pack Pro C18; eluyente 0.01 M de solución de cloruro de sodio acuoso, ácido acético, pH 3.4/metanol; velocidad de flujo 0.6 ml/minuto; T = 40°C; detección de UV a 245 nM); pureza óptica: 99.7% (HPLC: Chiralcel OD; eluyente, hexano/EtOH/TFA -900/100/0.5; velocidad de flujo 1 ml/minuto; UV @ 254 nM). Este producto se puede volver a cristalizar como en el Ejemplo 6B para obtener una pureza diaestereomérica de 99.8% y una pureza óptica de >99.9%.

EJEMPLO 8 Se evaluaron 7 reactivos de disililoxidieno con diferentes grupos R-, para enantioselectividad en la condensación de aldol de acuerdo con el procedimiento presentado en el Método 1 del Ejemplo 3 para formar 5(S)-hidroxi-3-cetoésteres, como sigue: Los resultados se resumen en el siguiente cuadro, y muestran que una pureza enantiomérica mayor se logra cuando R-\ es un grupo alquilo lineal, tal como metilo, etilo o n-propilo, según comparado con un grupo alquilo ramificado, tal como isopropilo o isobutilo: i Rendimiento1 Pureza óptica2 pf (°C) (%) (%) Me 62 98 47-51 Et 913 973 81-84 n-Pr 91 98 Aceite i-Pr 743 833 82-83 MeO(CH2)2- 90 90 Aceite i-Bu 71 80 Aceite Bencilo 47 88 Aceite Rendimientos aislados. Determinado a través de HPLC Promedio de dos experimentos EJEMPLO 9 Se preparó 5(S)-hidroxi-3-cetoéster (Si') utilizando un reactor de recirculación externa. El reactor contuvo un recipiente encamisado de 0.5 litros equipado con un impulsor de curva de retratamiento y un sensor de temperatura para determinar la temperatura del lote; una bomba de recirculación; un tubo OD de 2.54 cm empacado con sólidos; 2 válvulas de 3 direcciones colocadas, respectivamente, en la entrada y la salida del tubo; una tubería de conexión para formar un lazo de recirculación externo; y una bomba de dosificación para agregar liquido al lazo de recirculación. El tubo de OD de 2.54 cm se empacó con 5.06 g de pellas con un tamiz molecular de 4A (Aldrich, Cat. No. 334304, Lote No. 07701LS) teniendo un diámetro de 1.6 mm. Los tamices moleculares de 4A fueron confinados a la parte media del tubo de 2.54 cm utilizando tamices de malla de metal. La parte superior y el fondo del tubo se empacaron con perlas de vidrio de Pyrex de 3 mm. Los tamices se ca I e n t a rorT eG? T5* CTrajo _un - Iti jo-de — N-2-(-1-00~&m-/ min-)— y- se mantuvieron a esta temperatura durante T275 horas- — ??+-calentamiento se logró utilizando una cinta de calentamiento eléctrica envuelta alrededor del tuvo. La temperatura del lecho de sólidos se determinó utilizando un RTD móvil colocado dentro de un tubo de 0.3175 cm montado coaxialmente dentro del tubo de 2.54 cm. Las dos válvulas de 3 direcciones después se conmutaron para permitir el flujo hacia el tubo desde el recipiente, y fuera del tubo de regreso al recipiente. El recipiente se purgó del aire con nitrógeno, y se cargó con 0.4788 g de (S)-Binol, 10.70 g de aldehido, y 222.03 g de tetrahidrofurano, y se selló. El agitador se encendió a 250 rpm, y el espacio superior del recipiente se purgó de aire. El flujo hacia el lazo de recirculación se inició encendiendo la bomba de recirculación (velocidad de flujo de recirculación = 825 cm3/min) y la velocidad de agitación se redujo a 225 rpm. La temperatura del lote se controló a 19°C. Después de aproximadamente 30, se agregaron 45.44 g de una solución (compuesta de 1.00 g de isopropóxido de titanio (IV) en 88.95 g de THF) utilizando la bomba de dosificación durante 6 minutos. Alrededor de 20 minutos después de esta adición, se agregaron 4.31 g de disililoxidieno durante 6 minutos. Después de 1 hora, se agregó una segunda porción de disililoxidieno (8.9 g durante 2 minutos). Después de 1 hora, se agregó una tercera porción de disililoxidieno (8.8 g durante 2 minutos). Después de 2 días, la desaparición ~óe\ al"3"erTíclo se "cormptetóHj-as-á-n-de-s-e— en— un— ar+ál sis— de.

TLC. El recipiente y el lazo de recirculación se vaciaron y la m~e~z~cta~ de reacción se procesó en un matraz separado agregando lentamente 25 mi de 20% (v/v) de ácido trif luoroacético acuoso manteniendo la temperatura interna por debajo de 10°C (enfriamiento con un baño de hielo). La mezcla después se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. La TLC mostró la conversión del aducto de trimetilsililo inicial (S^) hasta que se completó. Se agregaron 300 mi de t-BuOMe y 200 mi de NaHC03 saturado y la mezcla se agitó concienzudamente. Después de filtrar la mezcla para remover una pequeña cantidad de insolubles, las capas se separaron y la capa orgánica fue rotoevaporada para obtener un aceite que se destiló con n-BuOH (2 x 160 mi, temperatura del baño 45°C, alrededor de 20 mbarias) para remover el acetoacetato de etilo (formado por la hidrólisis del exceso de disililoxidieno durante el procesamiento). Basándose en el análisis de NMR del producto crudo, se obtuvo un rendimiento de (S ) de 81.6%, y la cantidad del enantiómero no deseado estuvo por abajo del límite de detección.

EJEMPLO 10 El lazo de recirculación del recipiente utilizado en el Ejemplo 9 se enjuagó tres veces, cada vez con por lo menos 250 mi de tetrahidrofurano, y subsecuente se secó haciendo fluir nitrógeno a temperatura ambiente. El recipiente seco se cargó con: 0.48 g de ( S ) ) G??G ?? .67 g~ ~&é~; aTd ¥fíTcro~ y" 222~g~ - - e\T^cñútQ^s^r^ ^Q^ el recipiente se purgaron de aire con nitrógeno. ?? agitador se" encendió, y el flujo de recirculación se inició a la misma velocidad de flujo como en el Ejemplo 9, con la temperatura del lote controlada a 19°C. Después de 20 minutos, se agregaron 44.96 g de una solución de isopropóxido de titanio (IV) (preparada agregando 1 g de este último a 89.10 g de THF) durante 4 minutos. Después de 30 minutos, se agregaron 4.4 g de disililoxidieno durante 10 minutos. Se agregó una segunda porción de disililoxidieno (8.6 g durante 2 minutos) 1 hora después. Se agregó una tercera porción de disililoxidieno (8.8 g durante 2 minutos) después de 1 hora. Después de 2 días, la reacción se detuvo y la mezcla de reacción se procesó como en el Ejemplo 9. El rendimiento de (S '), basándose en el análisis de NMR del crudo, fue de 90%, y la cantidad de enantiómero no deseado estuvo por debajo de límite de detección. Aunque la invención ha sido descrita con referencia particular a ciertas modalidades de la misma, se entenderá que se pueden hacer cambios y modificaciones por aquellos expertos en la técnica dentro del alcance y espíritu de las siguientes reivindicaciones.

Claims (1)

1. IVINOtC ACIONES 1.- Un método para preparar compuestos que tienen la fórmula {S^), (S2), o (S3) como sigue: dicho método comprende condensar un disililoxidieno que tiene la f órrrrti l a" ( l i en presencia de un catalizador ae titaTitg-ftV-) de la fó-imti a--( ^- en un solvente inerte para obtener 5(S)-hidroxi-3-cetoéster que tiene la fórmula (Si), (S2), o (S3), en donde: Ri es independientemente un alquilo, cicloalquilo o aralquilo no 10 substituido o substituido; y R2, 3, R4, R5, Re y R7 son independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo opcionalmente substituido, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heteroaralquilo, alcoxi opcionalmente substituido, ariloxi, aralcoxi, heterociclooxi o heteroaralcoxi; 15 R8 es un alquilo inferior; la porción binaftilo está en la configuración S; R y R' son, independientemente, un alquilo inferior; y M es sodio, litio o potasio. 2. - El método de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde la 20 relación molar de un disililoxidieno de la fórmula (II) a un aldehido de la fórmula (Q1), (Q2), o (Q3) inicialmente presente en la mezcla de reacción, varía de 1:1 a 6:1. 3. - El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el disililoxidieno de la fórmula (II) se prepara: "25 ta~) hacreirdO-r-e-aee+e^ar— w con un agente de sililación en presencia de una base y un solvente orgánico para formar un sililenoléter que tiene la fórmula (Vil) (b) tratar el sililenoléter que tiene la fórmula (VII) con una base y un agente de sililación en un solvente inerte para formar el disililoxidieno de la fórmula (II), en donde: Ri es, independientemente, un alquilo, cicloalquilo o aralquilo no substituido o substituido; y R es alquilo inferior. 4. - El método de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el solvente orgánico en el paso (a) es hexano, y el solvente inerte en el paso (b) es éter dietílico o tetrahidrofurano. 5. - El método de acuerdo con la reivindicación 3, en donde la base en el paso (a) es trietilamina. 6. - El método de acuerdo con la reivindicación 3, en donde la base en el paso (b) se selecciona del grupo que consiste de diisopropilamida de litio, bis(trimetilsil¡l)am¡da de litio, bis(trimetilsilil)amida de sodio y bis(trimetilsilil)amida de potasio. agente de s i I i I a ci ó n es cloruro de trtmetilsililu — o — e+e-r-u^e — d-e. trietilsililo. 8.- El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el catalizador de titanio (IV) de la fórmula (IV) se prepara in situ haciendo reaccionar tetraisopropóxido de titanio (IV) con (S)-2,2'-binaftol de la fórmula (VIII): 9. - El método de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la relación molar del catalizador de titanio (IV) de la fórmula (IV) a un aldehido de la fórmula (II) inicialmente presente en la mezcla de reacción, varía de 0.01:1 a 0.15:1. 10. - El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Ri es alquilo inferior, R2 es halógeno; y R3, R4, Rs, e y R? son hidrógeno. 11. - El método de acuerdo con la reivindicación 10, en donde RÍ es etilo; y R2 es flúor. 12. - Un método para preparar syn-3(R),5(S)-dihidroxiésteres que tienen la fórmula ( , (V2), o (V3) como sigue: dicho método comprende reducir los compuestos de la fórmula (S-i), (S2), o (S3) en presencia de un di(alquilo inferior)metoxiborano, un agente de reducción, y un solvente polar, en donde los compuestos dlTTa- fó7rñir[a~fS7T (^ en donde: i es independientemente un alquilo, cicloalquilo o aralquilo no substituido o substituido; y R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo opcionalmente substituido, cicloalquilo, a r i I o , aralq~LJilo^ FíeFe r o c M†l~c^~ tretero ara t q-tt-H e — -a l-eo-x-i— o p G i o-n a-l-Frve-n-t e- 13.- El método de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el d i ( a I q u i I o inferior)metoxiborano es dietilmetoxiborano o dibutilmetoxiborano. 14.- El método de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el solvente polar se selecciona del grupo que consiste de tetrahidrofurano, metanol, etanol, isopropanol, butano, y mezclas de los mismos. 15.- El método de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el agente de reducción es borohidruro de sodio o borohidruro de litio. 16.- Un método para preparar sales de calcio que tienen la fórmula (W,), (W2), o (W3) como sigue: 54 en presencia de un catalizador de titanio (IV) que tiene la formula (IV): en un solvente inerte para formar 5(S)-hidroxi-3-cetoéster que tiene la formula (Si), (S2), o (S3) como sigue: (b) reducir el 5(S)-hidroxi-3-cetoéster que tiene la fórmula (S-,), (S2), o (S3) a un 3(R),5(S)-dihidroxiéster en presencia de un di(alquilo ¡nferior)metoxiborano, en donde el 3(R),5(S)-dihidroxiéster tiene la fórmula (V2), o (V3) como sigue: ?? (d) convertir la sal de metal alcalino de la formula (Xi), (X2)> o (X3) para obtener una sal de calcio de la fórmula (W,), (W2), o (W3), en presencia de una fuente de calcio, 10 en donde: Ri es independientemente un alquilo, cicloalquilo o aralquilo no substituido o substituido; R2, 3, R4, R5, Re y R7 son independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo opcionalmente substituido, cicloalquilo, 15 arilo, aralquilo, heterociclilo, heteroaralquilo, alcoxi opcionalmente substituido, ariloxi, aralcoxi, heterociclooxi o heteroaralcoxi ; R8 es un alquilo inferior; la porción binaftilo está en la configuración S; R y R' son, independientemente, un alquilo inferior; y M es 20 sodio, litio o potasio. 17. - El método de acuerdo con la reivindicación 16, en donde la fuente de calcio en el paso (d) es cloruro de calcio. 18. - Un método para preparar sales de calcio que tienen la fórmula (W,), (W2), o (W3) como sigue: ~25 ?? 60 en presencia de un catalizador de titanio (IV) que tiene la fórmula (IV): en un solvente inerte para formar un 5(S)-hidrox¡-3-cetoéster que tiene la fórmula (S^, (S2), o (S3) como sigue: (b) reducir el 5(S)-hidroxi-3-cetoéster que tiene la fórmula (Si), (S2), o (S3) para formar un 3(R),5(S)-dihidroxiéster que tiene formula (Vi), (V2), o (V3) como sigue: en presencia de un d i ( a I q u i I o inferior)metoxiborano; (c) ciclizar el 3(R),5(S)-dihidroxiéster que tiene la fórmula (V^, (V2), o (V3) para formar una lactona que tiene la fórmula (Yi), (Y2), o (Y3) como sigue: y sales de adición de ácido del mismo, en presencia de un ácido y un solvente miscible en agua aprótico; (d) hidrolizar la lactona que tiene la fórmula (Yi), (Y2)> o (Y3) o sus sales de adición de ácido, en presencia de una base acuosa para formar una sal de metal alcalino que tiene la formula {X^), (X2), o (X3) como sigue: y (e) convertir la sal de metal alcalino de la fórmula (??), (X2). o (X3) a una sal de calcio de la fórmula (W,), (W2), o (W3) en presencia de una fuente de calcio en donde: R1 independientemente, alquilo, cicloalquilo o aralquilo no substituido o substituido; R2, R3, R4, Rs, Re R7 son independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo opcionalmente substituido, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heteroaralquilo, alcoxi opcionalmente substituido, ariloxi, aralcoxi, heterociclooxi o heteroaralcoxi; R-8 — es — tm — a 4j+te — Hvf-e- i-ef — ka — pe-r-ei-ó-n — b+iraftrro — está — eTi — l~a" &o-irrg-trración S~; R y R' son, independientemente, un alquilo inferior; y M es sodio, litio o potasio. 19. - El método de acuerdo con la reivindicación 18, en donde el ácido en el paso (c) es ácido clorhídrico concentrado, el solvente miscible en agua aprótico es acetonitrilo, y la sal de adición de ácido del mismo es la sal de ácido clorhídrico. 20. - Un método para preparar una sal de metal alcalino que tiene la fórmula (??), (X2), o (X3) como sigue: odo comprende: (a) condensar un disililoxidieno de la fórmula (II): n aldehido que tiene la fórmula (Q1), (Q2), o (Q3) como sigue (Qi) en presencia de un catalizador de titanio (IV) que tiene la fórmula (IV): en un solvente inerte para formar un 5(S)-hidroxi-3-cetoéster que tiene la fórmula (S ), (S2), o (S3) como sigue: (b) reducir el 5(S)-hidroxi-3-cetoéster que tiene la fórmula (S , (S2), o (S3) a un 3(R),5(S)-dihidroxiéster en presencia de un di(alquilo inferior)metoxiborano, en donde el 3(R),5(S)-dihidroxiéster tiene la fórmula (V , (V2), o (V3) como sigue: (c) hidrolizar el 3(R),5(S)-dihidroxiéster que tiene la fórmula (Vi), (V2), o (V3) en presencia de una base acuosa para formar una sal de metal alcalino que tiene la fórmula (Xi), (X2), o (X3); en donde: Ri independientemente, alquilo, cicloalquilo o aralquilo no substituido o substituido; R2, R3, R4. R5. Re y R7 son independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo opcionalmente substituido, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heteroaralquilo, alcoxi opcionalmente substituido, ariloxi, aralcoxi, heterociclooxi o heteroaralcoxi; R8 es uñ alquilo inferior; la porción bínaftilo está eñ Ta configuración S; R y R' son, independientemente, un alquilo inferior; y M es sodio, litio o potasio. 21. - El método de acuerdo con la rei indicación 20, en donde la base acuosa en el paso (c) es hidróxido de sodio y M representa sodio. 22. - El método de acuerdo con la reivindicación 20, el cual además comprende un tamiz molecular en el paso (a). 23. - El método de acuerdo con la reivindicación 22, en donde el agua se agrega al tamiz molecular antes de utilizar el tamiz molecular en el paso (a). 24. - El método de acuerdo con la reivindicación 23, en donde el contenido de agua del tamiz molecular es de aproximadamente 1% en peso a aproximadamente 15% en peso, basándose en el peso total del catalizador de titanio (IV). 25. - El método de acuerdo con la reivindicación 24, en donde el contenido de agua del tamiz molecular es de aproximadamente 2.6% a aproximadamente 10% en peso. 26. - El método de acuerdo con la reivindicación 22, en donde el tamiz molecular está situado en un lecho fijo externo a un recipiente de reacción en donde el paso (a) es conocido, y la mezcla de reacción en el paso (a) se hace pasar a través del lecho fijo.