GRANULADO DE RIBAVIRINA PARA PRODUCIR TABLETAS CUBIERTAS
DESCRIPCIÓN La invención se refiere a granulado de ribavirina para la producción de tabletas conteniendo ribavirina y sus usos. El nombre internacional sin patentar "ribavirina" (1 -p-D-Ribafuranosil-1 ,2,4-triazola-3-carboxamida) designa un nucleosido análogo el cual es aprobado como virustático con indicaciones limitadas en la terapia de humanos. Debido a su humedad ribosa químicamente modificada, ribavirina exhibe una función típica de un anti-metabolito o su precursor, respectivamente. Ya se ha descrito una inhibición de la síntesis de guanosine-nucleosidos por ribavirina, una inhibición del ARN-polimerasa y una inhibición indirecta de biosíntesis de proteína. El mecanismo particular de acción de ribavirina, sin embargo, aún no está resuelto. En principio, ribavirina es activa contra un amplio espectro de virus (por ejemplo, hepatitis, influenza, sarampión, herpes, SIDA). Terapéuticamente relevante son actualmente solo sus actividades contra el virus respiratorio sincital (RSV) y el virus de hepatitis C (HCV). En Alemania, ribavirina fue inicialmente aprobado exclusivamente para terapia en aerosol de las infecciones broncopulmonares más severas causadas por RSV. Una sustancia seca que contiene ribavirina para la producción de soluciones por inhalación está disponible desde 1 993 bajo la marca registrada "Virazole®" (ICN). Mientras tanto, ribavirina, se aprobó como "Rebetol®" (Essex Pharma) en formas de aplicación peroral para la terapia de hepatitis crónica C, en combinación con el interferón de citoquina a-2b ("Intron A®, Essex Pharma). Esta terapia combinada es exitosamente utilizada en pacientes no pretratados con infección HCV probada, especialmente en casos de pacientes con recaídas con hepatitis crónica C, la cual anteriormente respondió al interferón a. La única forma de aplicación peroral de ribavirina disponible hasta ahora, nombrada Rebetol®, son cápsulas duras en base de gelatina. Desde el punto de vista farmacéutico, las cápsulas exhiben una serie de desventajas. La precisión por la cual el agente activo puede ser dosificado es menor en el caso de cápsulas en comparación con, po ejemplo tabletas. De acuerdo con lo anterior, la varianza admisible más alta legalmente de la masa por unidad de dosis es + 7.5 % para cápsulas y + 5% para tabletas. El paciente deberá tragar la cápsula preferentemente intacta, lo cual puede ser problemático para ciertos pacientes (niños, gente mayor, o gente seriamente enferma) y podría, en algunos casos, influenciar la disposición del tratamiento ("acatamiento"). La liberación del compuesto activo tiene entonces lugar concomitantemente con la degradación rápida de la cápsula en el estómago. Una liberación controlada en tiempo es prácticamente imposible. El empaque de los compuestos médicos en las cápsulas además exhibe también desventajas prácticas. Una producción de diferentes unidades de dosis en una serie homologa es técnicamente mucho más laboriosa, como por ejemplo, en tabletas. Una dosis flexible al romperla simplemente es también imposible en el caso de cápsulas. Una función adicional crítica que se hizo más importante en tiempos recientes es que las cápsulas contienen partes de origen animal tal como gelatina, lo cual incluye el riesgo de transferencia del agente causante de por ejemplo, BSE. Se puede mostrar en experimentos animales que ribavirina es teratogénica en particular en las primeras seis semanas del desarrollo del embrión. Esto conduce al hecho que el cuidado personal femenino debe ser protegido de una exposición y, adicionalmente, que la participación de las mujeres en la producción de medicinas conteniendo ribavirina tiene que ser excluida. Cuando las cápsulas se pegan juntas, es inevitable que el polvo del ribavirina se pegue a su superficie exterior. En contraste a las tabletas, las cápsulas de gelatina no pueden ser cubiertas con una laca acuosa, que sería adecuada para incorporar firmemente el polvo. No solo durante el empaque de las cápsulas, sino que también durante la aplicación de por ejemplo, el cuidado de personal, es por lo tanto altamente similar para el personal que entra en contacto con ribavirina. Finalmente las cápsulas que están apiladas más o menos sueltas no son mecánicamente estable, lo cual causa un riesgo adicional cuando se manejan y en particular durante el transporte. Además de las desventajas generales de una cápsula, por lo tanto en el caso de ribavirina otra forma de aplicación peroral es particularmente deseable. Es por lo tanto, un objeto de la presente invención proporcionar ribavirina en la forma de aplicación de una tableta, en particular una tableta de película.
De acuerdo a la invención, este objeto se resuelve al proporcionar un método para la producción de un granulado conteniendo ribavirina, conteniendo: la producción de una solución granulada, comprendiendo la mezcla de un agente de unión con una mezcla de isopropanol/agua o etanol/agua, agitación de dicha solución granulada en una mezcla de polvo de ribavirina junto con adyuvante sólido hinchable o hidrofílico; y cernir y secar el granulado así obtenido, caracterizado en que la porción de isopropanol o etahol de la mezcla, de alcohol/agua está de 65% a 85% en peso, preferentemente entre 75% a 85% en peso, cuando se utiliza etanol entre 65% a 75% en peso cuando se utiliza isopropanol. En una modalidad preferida, el agente de unión se selecciona de celulosa y/o derivados del mismo, o almidón y/o derivados del mismo. Particularmente preferida es polivinilpirrolidona, en particular polividona con un peso molecular de menos de 90,000 tal como K25. En un método preferido, el adyuvante sólido hidrofílico o hinchable se selecciona de celulosa microcristalina, alcoholes de azúcar, almidón, (por ejemplo almidón de ma íz) y/o derivados del mismo, o azucares (por ejemplo lactosa) y/o derivados del mismo. En otro método preferido, el granulado húmedo se cierne con coladera de < 5mm, preferentemente 2 mm. Así, el granulado será homogéneo, pero sin embargo sigue crudo para procesamiento adicional. En otro método preferido, el granulado se seca a una humedad residual (medida a 70°C) de menos de 3%. En un método preferido adicional, el granulado seco es finalmente cernido con una coladera de <2mm preferentemente 1 mm. Por este tratamiento, la porción menos deseada de polvo es críticamente minimizada y para los siguientes pasos del proceso la distribución de los tamaños de partícula se optimiza. Particularmente preferido es el uso del granulado para la producción de una tableta conteniendo ribavirina, en donde el método de producción comprende: la mezcla del granulado de ribavirina con celulosa microcristalina, el agente de explosión y siliciodióxido altamente disperso y/o talco y/o fosfato de hidrógeno de calcio, - la adición de un lubricante, tal como estearato de magnesio, ácido fumárico, ácido adipínico o PEG y la formación en tabletas de dicha mezcla. En un método preferido para la producción de una tableta de ribavirina, el agente de explosión es cruzado con polivinilpirrolidona, en particular crospovidona u otro adyuvante que es hinchable en agua. Un método particularmente preferido para la producción de una tableta de ribavirina comprende la aplicación de una cubierta de película. En un método particularmente preferido para la producción de una tableta de ribavirina de la cubierta de película comprende dióxido de titanio u otro pigmento adecuado; isopropanol, etanol o agua o mezclas de los mismos, y un agente formador de película, tal como celulosa de hidroxipropilmetilo, eftalato de celulosa de hidroxipropilmetilo, celulosa etilo, poliacrilatos o laca y derivados de los mismos. Los adyuvantes arriba indicados y aditivos para la producción del granulado de acuerdo a la invención, y la tableta de acuerdo a la invención representan modalidades preferidas de estos compuestos. Es ya aparente para la persona experta en este campo técnico que estos compuestos pueden ser reemplazados o suplementados con otros compuestos que tienen las mismas propiedades sin alejarse del concepto general de la presente invención. Otros compuestos adecuados pueden ser derivados por la persona experta en particular de la siguiente literatura estándar: Pharmazeutische Technologie: hrsg, von Heinz Sucker, bearb, von H Asche -. , neu bearb. Aufl-Stuttgart; New York; Thieme, 1 991. -XII, 801 S.; ISBN 3-13-395802-X; Pharmazeutische Technologie: Kurt H. Bauer; Karl-Heinz Fróming; Claus Führer, Unter Mitarb. von Engelbert Graf 5. , überarb. Aufl. - Stuttgart; Jena; Lübeck; Ulm; Fischer; Frankfurt [MainJ; Govi-Verl. , 1 997. -XV, 472 S. ; ISBM 3-437-25630-0, 3-7741 -0638-X; Ab 6. Aufl. u.d.T. ; Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie; Pharmazeutische Technologuie; moderne Arzneiformen: Lehrbuch für Studierende der Pharmazie, Nachschlagewerk für Apotheker in Offizin, Krankenhaus und Forschung; 72 Tabellen/von Rainer H. Müller und Gesine E. Hildebrand. Mit Beitr. Von: K. H. Bauer -. , durchges, und erw. Aufl. Stuttgart: WVG, Wíss. Verl.-Ges. , 1998. - XVII, 471 S , - III. ; (dt.); ISBN 3-8047-1549-4; Pharmazeutische Technologie, indastrielle, Herstellung und Entwicklung ven Arzneimitteln, ingftied Zimmermann. - Berlín; Heidelberg;
New York; Barcelona; Budapest; Hon*: Springer, 1998. - XX, 644 S.; ISBN 3-540-63944-6; Pharmazeutische Technologie: für Studium und Beruf; von Rudolf Voigt. - 9. , vollig überarb. AüfIJbearb von Alfred Fahr. , -Stuttgart: Dt. Apotheker-Verl. , 2000.- XXXII, 687 S; (Wissen & Praxis); ISBN 3-7692-2649-6, bis zur 8. Aufl, erschienen im Verlag Ullstein Mosby Wiesbaden; Literaturverzeichnis S. [649]-651 ; Arzneiformenlehre:ein Lehrbuch der Galenik für Theorie und Praxis; mit 44 Tabellen/von Ursula Schoffling. -. , vollig neu bearb, und erw. Aufl. Stuttgart: Dt. , Apotheker-Verl. , 1 998-464 S. ; ISBN 3-7692-2254-7; Propádeutikum der Arzneiformenlehre/Claus-Dieter Herzfeldt.-2. Aufl. Berlín; Heidelberg:Springer 2000.-XVI2 249 . ; Galenik/Claus-Dieter Herzfeldt; 1 ; (Springer-Lehrbuch); ISBN-3-540-65265-5: Grundlagen der Arzeniformenlehre Claus-Dieter Herzfeldt ... (Hrsg). -Berlín, Heídelberg; Springer, 1 999. -XV. 618 S. ; Galenik / Claus-Dieter Herzfeldt; 2: (Springer-Lehrbuch); ISBN 3-540-65291 -4; Propádeutische Arzeiformenlehre; Einführung in die Arzeiformenherstellung in der Apotheke; von Engelbert Graf u. Christian Beyer.- 3. vollig neu bearb. Aufl. von Christian Beyer.- Stuttgart: Wisssenschaftliche Verlagsgesellschaft, 1 993; 206 S. ; ISBM 3-8047-1267-3; Physikalische Pharmazie; pharmazeutisch angewandte physilalisch-chemische Grundlagen ; Martin; Swarbrick; Cammarata Hrsh. u. Vollst. Überab. von H. Stricker. -3, vollig neu bearb, u. erw. Aufl Stuttgart; Wiss. Verl.-Ges 1 987, XVI, 587 S. ; ISBN 3-8047-0893-5; Original: Physical pharmacy; und Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetic und angrenzende Gebiete/Herbert P. Fiedler.-Aurlendorf: Ed. Cantor; Der pharazeutische Betrieb; Bd 9; ISBN 3-87193-1 01 -2, 3-87193-173-X Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und anregnzende Gebiete/Herbert P. Fiedler); -3. , überarb, und erw. Aufl. , 1989. El preferido es una tableta conteniendo ribavirina que se produce de acuerdo al método de la invención. Particularmente preferido es el uso terapéutico para el tratamiento de enfermedades como se indica, en particular enfermedades virales, tales como HCV. Adicionalmente, la terapia puede ser desarrollada en combinación con citoquina, en particular un interferón, tal como ¡nterferón a y derivados del mismo. La porción del isopropanol/etanol de la solución granulada, en la cual el polvo de ribavirina se incluye durante de la producción, se identifico como siendo esencial para la estructura y características de flujo del granulado de acuerdo a la invención. Si esta porción es muy alta, el granulado se hará mecánicamente inestable y tiene una mala capacidad de flujo. A su vez, en caso de una porción muy alta de agua, el granulado se hará muy duro y quebradizo para ser comprimido. En ambos casos, en particular, la porción no deseada de polvo incrementará de manera precisa. Sorprendentemente, una porción aproximada 80% de etanol en el caso de una mezcla de agua/etanol o una porción aproximada del 70% de isopropanol en caso de una mezcla de isopropanol/agua proporcionada como óptima. Las características de buen flujo del granulado sustancialmente contribuyen a encontrar la dosis de ribavirina por tableta como exactamente posible, lo cual es de particular relevancia en vista de la seguridad estipulada de una medicación. La cantidad promedio en la forma médica varía aproximadamente por +3%, que conduce a una desviación que es menor a lo legalmente admisible (+ 5%), y esencialmente más baja como admisible en el caso de cápsulas. Adicionalmente, debido a las bajas características de flujo, la porción de desperdicio que se produce será baja. La producción de diferentes unidades de dosis en series homólogas en el caso de una composición definida del granulado será además fácilmente posible al modificar el peso de la tableta individual. Una ventaja esencial de la tableta de ribavirina es adicionalmente el hecho de que puede ser cubierta con una película soluble en agua. Aplicando tal película, el polvo de ribavirina que está potencialmente presente, será cubierta y la tableta será sellada. De acuerdo a lo anterior, el equipo y medio se protegerán mejor de la ribavirina teratogénica. Adicionalmente, un cierto control del tiempo de liberación de ribavirina en el estómago será posible por medio de la tableta de película. A continuación, las propiedades ventajosas de la invención serán adicionalmente explicadas en base a dos modalidades: Figura 1 : La dureza de las tabletas de ribavirina como resultado de la fuerza de compresión en las tabletas. Figura 1 a: diagrama de llenado cantidad-dureza Figura 1 b: diagrama de compresión fuerza-dureza Figura 2: Cinética de liberación de ribavirina: la comparación de las tabletas de ribavirina con cápsulas de gelatina dura. Figura 2a: Comparación de cinéticas de liberación de ribavirina (200mg) de cápsulas de gelatina dura (muestra Rebetol®) y tabletas de película en el pH 5.5 (boca) (amortiguador de fosfato). Se indican como valores promedio de tres experimentos. Figura 2b: Comparación de cinéticas de liberación de ribavirina (200mg) de cápsulas de gelatina dura (muestra Rebetol®) y las tabletas de película en pH 1 .0 (estómago) (0.1 N HCI). Se indica como valores promedio de seis experimentos. La Figura 1 : representa la conexión entre la fuerza de compresión que actúa durante la formación de las tabletas del granulado y la dureza de las tabletas de ribavirina resultantes en un diámetro de 10.4mm. La fuerza que se utiliza durante la compresión de la mezcla final de ribavirina será máxima en una cantidad de llenado de 300mg por unidad de dosis y no puede ser incrementada adicionalmente debido a razones técnicas. Por lo, un incremento de la fuerza de la compresión se simuló al incrementar la cantidad de llenado (Fig 1 a). Se encontró que la dureza de la tableta como se obtiene aumentó con el peso promedio de las tabletas, principalmente desde 35 N en 293 mg a 1 52 N en 360 mg . Con peso de tabletas de 376 mg , finalmente se alcanzó un valor de borde , arriba del cual las propiedades de la buena formación de las tabletas no podrían ser aseguradas por más tiempo. Si la dureza de las tabletas se pone en relación a la fuerza de compresión (Fig. 1 b), la dureza lograda corresponderá a una fuerza de compresión entre 6.8 kN (en dureza de 35 N) y 1 8 kN (en dureza de 152 N).
Debido a estructura ventajosa del granulado, una fuerza de compresión de un valor promedio (6.8-8.5 kN) fue suficiente para producir tabletas con dureza suficiente (35-61 N) (ver Fig. 1 ). Debido a que solo calor moderado se produce, el medicamento será expuesto a un estrés termal correspondientemente inferior. La Figura 2, muestra las cinéticas de liberación de las tabletas de acuerdo a la invención in vitro. Debido a la liberación ligeramente retardada, la seguridad de la medicación de la tableta de la presente invención se incrementará adicionalmente, en comparación a las cápsulas presentes, ya que pasa un cierto tiempo entre el tragado (tableta en la boca) y la liberación (tableta en el estómago). Este efecto en adición , es independiente de la dosis y puede ser logrado también con tabletas de tamaño pequeño. En contraste ribavirina será inmediatamente liberada de cápsulas de gelatina dura bajo condiciones ácidas bajas (Fig. 2 a) como presente en la cavidad oral, así como con el valor de pH de acuerdo al jugo gástrico (Fig 2b), lo cual puede ser problemático para la seguridad de medicación. A continuación, dos modalidades de la invención se presentan : Ejemplo 1 : En una modalidad, una tableta contiene 200 mg + 3% de ribavirina en adición a los aditivos, de acuerdo a la fórmula : Ribavirina 200.00mg Polividona K25 16.00mg Celulosa microcristalina 77.00mg Crospovidona 3.50mg Oxido de silicio 2.00mg Estearato de magnesio 1 .50mq En total 300.00mg
Ejemplo 2: En una modalidad particularmente preferida, la tableta de la receta anteriormente descrita es adicionalmente cubierta con una película soluble en agua ("cubierta", "laca"), que consiste de: Celulosa de hidroxipropilmetilo 4.00mg Dióxido de titanio 2.00mg 6.00mg o alternativamente consiste de: Celulosa de hidroxipropilmetilo 4.00mg Dioxido de titanio 2.00mg Polietilenglicol 6000 (Macrogol 6000) 1 . OOmg 7. OOmg A continuación, la producción de un grupo de tabletas de ribavírina en una escala de producción se ejemplifica: Todos los compuestos utilizados en este método están de acuerdo con las limitaciones del Arzneimittelgesetz. Las mismas aplican a los aparatos como se utilizan. 1 . Producción de Granulado de ribavirina 1 .1 Premezcla I (solución granulada): La solución granulada consiste de polivinilpirrolidona
(polividona K25, kolidona 25, comprada de BASF, Ludwigshafen) (2.00 kg) que se disuelve completamente mezclando en una mezcla de etanol 96% (0.02 kg) y agua (3.25kg) (peso total: 14.27kg). 1 .2 Premezcla ll(granulado): Rivabirina (36.3kg) y celulosa microcristalina (Avicel PH 101 , comprado de Leh mann& Voss, Hamburg) (6kg) son primeramente mezclados y subsecuentemente procesados a un granulado homogéneo por la adición de la solución granulada (14.27kg ; tiempo de adición aproximadamente 1 0 minutos) El granulado se cuela en su estado de humedad a través de una coladera Frewitt de 2.00mm, y se seca por aproximadamente 3.5 horas a 60° C, hasta una humedad residual de menos de 3% (temperatura de medición de 70°C) Finalmente, el granulado secado se cierne a través de una coladera Frewitt de 1 .0 mm para lograr una estructura granulada baja en polvo y consistente. 2. Producción de la mezcla final de ribavirina A una mezcla de celulosa microcristalina (2.66kg) el polivinilpirrolidona (cropovidona , kolidona CL, obtenida de BAS F) (0.21 2kg), dióxido de silicio altamente disperso (Aerosil 200, obtenido de Degussa) (0.121 kg) y polividona K25 (0.030kg) granulado de ribavirina (14.767 kg) se mezcla. El estearato de magnesio (0.091 kg) se agrega a esta mezcla y se mezcla otra vez. 3. Formación de las tabletas La mezcla final de ribavirina se comprime por una máquina en porciones de aproximadamente 300 mg (correspondiente a 200 mg de ribavirina) para formar tabletas bi-convexas de a proximadamente 4.5-5.5 mm de altura y un diámetro de aproximadamente 1 0+-1 .2mm, preferentemente 9.0-9.7mm.
4. Cubierta de película La cubierta de los núcleos de las tabletas se desarrolla por una aplicación en spray de una mezcla de dióxido de titanio (0.1 96 kg) suspendida en agua (0.5 kg) y celulosa de hidroxipropilmetilo (Pharmacoat 606, obtenido de Synthapharm) (0.392 kg), que ha sido antes completamente disuelta en agua (2.5kg).