MXPA04005629A - Fenilnaftalenos sustituidos como agentes estrogenicos. - Google Patents

Fenilnaftalenos sustituidos como agentes estrogenicos.

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Abstract

Esta invencion provee moduladores de los receptores de estrogeno de formula (I), que tienen estructura (I)(Ver formula I)en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 R8, R9 y R10 son como se define en la especificacion o una sal farmaceuticamente aceptable de los mimos.

Description

FENILNAFTALENOS SUSTITUIDOS COMO AGENTES ESTROGENICOS CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a fenilnaftálenos sustituidos, los cuales son útiles como agentes estrogénicos . ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los efectos pleotrópicos de los estrógenos en tejidos de mamíferos han sido bien documentados y ahora se aprecia que los estrógenos afectan muchos sistemas de órganos [Mendelsohn y Karas, New England Journal of Medicine 340: 1801-1811 (1999), Epperson, et al., Psychosomatic Medicine 61: 676-697 (1999) , Crandall, Journal of Womens Health & Gender Based Medicine 8: 1155-1166 (1999), Monk y Brodaty, Dementia & Geriatric Cognitive Disorders 11: 1-10 (2000), Hurn y Macrae, Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism 20: 631-652 (2000) , Calvin, Maturitas 34: 195-210 (2000), Finking, et al., Zeitschrift fur Kardiologie 89: 442-453 (2000), Brincat, Maturitas 35: 107-117 (2000), Al-Azzawi, Postgraduate Medial Journal 77: 292-304 (2001)] . Los estrógenos pueden ejercer efectos en los tejidos de diversas maneras y el mecanismo de acción mejor caracterizado es su interacción con receptores de estrógeno que produce alteraciones en la transcripción de genes. Los receptores de estrógeno son factores de transcripción activados por ligandos y pertenecen a la superfamilia de receptores de hormonas nucleares. Otros Ref 155806 miembros de esta familia incluyen los receptores de progesterona, andrógeno, glucocorticoide y mineralocorticoide . Al unirse al ligando, estos receptores se dimerizan y pueden activar la transcripción de genes ya sea al unirse directamente a secuencias específicas en ADN (que se conocen como elementos de respuesta) o al interactuar con otros factores de transcripción (tales como API) , que a su vez se unen directamente a secuencias de ADN específicas [Moggs y Orphanides, EMBO Reports 2: 775-781 (2001), Hall, et al., Journal of Biological Chemistry 276: 36869-36872 (2001), McDonnell, Principies of Molecular Regulation. p351-361 (2000)]. Una clase de proteínas " correguladoras " puede interactuar también con el receptor unido al ligando y además modular su actividad transcripcional [McKenna, et al., Endocrine Reviews 20: 321-344 (1999)]. Asimismo, se ha sabido que los receptores de estrógeno pueden suprimir la transcripción mediada por NFKB en una manera tanto dependiente del ligando como independiente [Quaedackers , et al., Endocrinology 142: 1156-1166 (2001), Bhat , et al., Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology 67: 233-240 (1998), Pelzer, et al., Biochemical & Biophysical Research Communications 286: 1153-7 (2001)]. Los receptores de estrógeno pueden ser también activados por fosforilación. Esta fosforilación es mediada por factores de crecimiento tales como EGF y causa cambios en la transcripción de genes en la ausencia de ligando [Moggs y Orphanides, EMBO Reports 2: 775-781 (2001), Hall, et al., Journal of Biological Chemistry 276: 36869-36872 (2001)]. Un medio menos bien caracterizado mediante el cual los estrógenos pueden afectar las células es a través de un llamado receptor de membrana. La existencia de tal receptor es controversial , pero se ha documentado bien que los estrógenos pueden producir respuestas no genómicas muy rápidas de las células. La entidad molecular responsable de transducir estos efectos no se ha aislado de manera definitiva, pero existe evidencia para sugerir que al menos está relacionada con las formas nucleares de receptores de estrógeno [Levin, Journal of Applied Physiology 91: 1860-1867 (2001), Levin, Trends in Endocrinology & Metabolism 10: 374-377 (1999) ] . A la fecha se han descubierto dos receptores de estrógeno. El primer receptor de estrógeno fue clonado aproximadamente hace 15 años y ahora es llamado ERa [Green, et al., Nature 320: 134-9 (1986)]. La segunda forma del receptor de estrógeno se encontró comparativamente de manera reciente y es llamado ERP [Kuiper, et al., Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 93: 5925-5930 (1996)]. El trabajo inicial sobre ERp se centró en definir su afinidad con una variedad de ligandos y en verdad, se vieron algunas diferencias con ERa. La distribución de tejido de ERp ha sido bien mapeada en el roedor y no coincide con ERa. Tejidos tales como el útero de ratón y de rata expresan predominantemente ERa, mientras que el pulmón de ratón y de rata expresan predominantemente ER [Couse, et al., Endocrinology 138: 4613-4621 (1997), Kuiper, et al., Endocrinology 138: 863-870 (1997)]. Aún dentro del mismo órgano, la distribución de ERa y ER se puede separar en categorías. Por ejemplo, en el ovario de ratón, ERP está altamente expresado en las células granulosas y ERa está restringido a las células tecales y estromales [Sar y Welsch, Endocrinology 140: 963-971 (1999), Fitzpatrick, et al., Endocrinology 140: 2581-2591 (1999)]. No obstante, existen ejemplos donde los receptores están coexpresados y existe evidencia a partir de estudios in vi tro de que ERa y ERP pueden formar heterodímeros [Cowley, et al., Journal of Biological Chemistry 272: 19858-19862 (1997)]. Se ha descrito un gran número de compuestos que ya sea simulan o bloquean la actividad de 17p-estradiol . Los compuestos que tienen aproximadamente los mismos efectos biológicos que 17P-estradiol , el estrógeno endógeno más potente, son llamados "agonistas de los receptores de estrógeno"-.- Aquellos que, cuando se dan en combinación con 17p-estradiol , bloquean sus efectos son llamados "antagonistas de los receptores de estrógeno" . En realidad existe una secuencia entre la actividad del agonista del receptor de estrógeno y del antagonista del receptor de estrógeno y, en realidad, algunos compuestos se comportan como agonistas del receptor de estrógeno en algunos tejidos y antagonistas del receptor de estrógeno en otros. Estos compuestos con actividad mixta son llamados moduladores selectivos de los receptores de estrógenos (SERMS) y son agentes útiles desde el punto de vista terapéutico (por ejemplo, EVISTA) [McDonnell, Journal of the Society for Gynecologic Investigation 7: S10-S15 (2000), Goldstein, et al., Human Reproduction Update 6: 212-224 (2000)]. La razón precisa de por qué el mismo compuesto puede tener efectos específicos en las células no se ha esclarecido, pero las diferencias en la conformación del receptor y/o en el medio de proteínas correguladoras han sido sugeridas. Se ha sabido durante algún tiempo que los receptores de estrógeno adoptan diferentes conformaciones cuando se unen a ligandos. Sin embargo, la consecuencia y sutileza de estos cambios se ha revelado solamente en forma reciente. Las estructuras tridimensionales de ERa y ERP han sido solucionadas mediante co-cristalización con diversos ligandos y muestran claramente el reposicionamiento de la hélice 12 en presencia de un antagonista del receptor de estrógeno que impide en forma estérica las secuencias de proteínas requeridas . para interacción de receptor - proteína correguladora [Pike, et al., Embo 18: 4608-4618 (1999), Shiau, et al., Cell 95: 927-937 (1998)]. Además, la técnica de visualización de fago se ha usado para identificar péptidos que interactúan con receptores de estrógeno en presencia de diferentes ligandos [Paige, et al., Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States ,of America 96: 3999-4004 (1999)]. Por ejemplo, se identificó un péptido que distinguió entre ERa unido a los agonistas del receptor de estrógeno completos 17 -estradiol y dietilestilbestrol . Se mostró un péptido diferente que distinguió entre clomifeno unido a ERa y ERp. Estos datos indican que cada ligando coloca potencialmente el receptor en una conformación única e impredecible que es probable que tenga distintas actividades biológicas. Como se mencionó anteriormente, los estrógenos afectan una serie de procesos biológicos. Igualmente, donde se han descrito diferencias de género (por ejemplo, frecuencias de enfermedad, respuestas a desafío, etc.), es posible que la explicación implique la diferencia en los niveles de estrógeno entre machos y hembras . SUMARIO DE LA INVENCIÓN Esta invención provee el compuesto estrogénico de fórmula I que tiene la estructura, en donde Rir R2, R3, y R4 se seleccionan cada uno, de manera independiente, de hidrógeno, hidroxilo, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono o halógeno; R5, R6, R7, Re, R9, y Rior son cada uno, de manera independiente, hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-7 átomos de carbono, alquinilo de 2-7 átomos de carbono, halógeno, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, -CN, -CHO, fenilo, o un anillo heterociclico de 5 o 6 eslabones que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de 0, o S; en donde las porciones alquilo o alquenilo de R5, Re, R-7, Re, R9, o R10 se pueden sustituir opcionalmente con hidroxilo, -CN, halógeno, trifluoroalquilo, trifluoroalcoxi , -N02, o fenilo; en donde la porción fenilo de R¾, R6, Ri, Rs, 9, o Rio se puede mono-, di-, o tri-susitituir opcionalmente con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, -CN, -N02, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 1-6 átomos de carbono por grupo alquilo, tío, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 2-7 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 2-7 átomos de carbono, o benzoilo; con la condición de que al menos uno de Ri, R2, R3 , R4 , R7, R8, R9, o R10 sea hidroxilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Sales farmacéuticamente aceptables se pueden formar a partir de ácidos orgánicos e inorgánicos, por ejemplo, ácidos acético, propiónico, láctico, cítrico, tartárico, succínico, fumárico, maleico, malónico, mandélico, málico, ftálico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, metansulfónico, naftalensulfónico, bencensulfónico, toluensulfónico, canforsul fónico y ácidos aceptables similarmente conocidos cuando un compuesto de esta invención contiene una porción básica. Asimismo, se pueden formar sales a partir de bases orgánicas e inorgánicas, tales como sales de metal alcalino (por ejemplo, sodio, litio o potasio) , sales de metal alcalinotérreo, sales de amonio, sales de alquilamonio que contienen 1-6 átomos de carbono o sales de dialquilamonio que contienen 1-6 átomos de carbono en cada grupo alquilo y sales de trialquilamonio que contienen 1-6 átomos de carbono en cada grupo alquilo, cuando un compuesto de esta invención contiene una porción ácida. Los términos alquilo y alquenilo incluyen tanto porciones de cadena ramificada como porciones de cadena recta, por ejemplo, de 1-6 y 2-7 átomos de carbono, respectivamente. Ejemplos incluyen metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, secbutilo, terbutilo, vinilo, alilo, 1-metilvinilo y similares. Cuando porciones alquilo o alquenilo son sustituidas, pueden ser típicamente mono-, di-, tri- o persustituidas . Ejemplos para un sustituyente de halógeno incluyen 1-bromovinilo, 1-fluorovinilo, 1 , 2-difluorovinilo, 2 , 2 -difluorovinilo, 1 , 2 , 2-trifluorovinilo, 1 , 2 -dibromoetano, 1 , 2 -difluoroetano, 1-fluoro-2-bromoetano, CF2CF3, CF2CF2CF3 y similares. El término halógeno incluye bromo, cloro, flúor y yodo. Anillos heterocíclicos de 5-6 eslabones preferidos incluyen furano, tiofeno, pirrol, isopirrol, pirazol, imidazol, triazol, ditiol, oxatiol, isoxazol, oxazol, tiazol, isotiazolem, oxadiazol, furazano, oxatriazol, dioxazol, oxatiazol, tetrazol, pirano, · piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, triazina, oxazina, oxatiazina u oxadiazina. Se prefiere aún más que el anillo heterocíclico sea furano, tiofeno o piridina. Como se usa de acuerdo con esta invención, el término "que provee" con respecto a proveer un compuesto o sustancia cubierto por esta invención, significa ya sea administrar directamente tal compuesto o sustancia, o administrar un profármaco, derivado o análogo el cual formará la cantidad efectiva del compuesto o sustancia dentro del cuerpo. De los compuestos de esta invención, se prefiere que el compuesto de fórmula I tenga la estructura en donde Ri y R? se seleccionan cada uno, de manera independiente, de hidrógeno, hidroxilo, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-7 átomos de carbono y alquinilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono o halógeno; R5, R6, R7, R8 y R9 son cada uno, de manera independiente, hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-7 átomos de carbono, alquinilo de 2-7 átomos de carbono, halógeno, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, -CN, -CHO, trifluorometilo, fenilalquilo de 7-12 átomos de carbono, fenilo, o un anillo heterociclico de 5 o 6 eslabones que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de O, o S; en donde las porciones alquilo o alquenilo de R5, R6, R7» e o Rg se pueden sustituir opcionalmente con hidroxilo, -CN, halógeno, trifluoroalquilo, trifluoroalcoxi , -N02, o fenilo; en donde la porción fenilo de R5, R6, R7, Re/ R9 o Rio se puede mono-, di-, o tri-susitituir opcionalmente con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, -CN, -NO2, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 1-6 átomos de carbono por grupo alquilo, tio, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, alquilsulf nilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 2-7 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 2-7 átomos de carbono, o benzoilo; con la condición de que al menos uno de R¾ o Rg no sea hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Se prefiere más que el compuesto de fórmula I tenga la estructura y se prefiere aún más que el anillo heterociclico de 5 ó 6 eslabones que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de 0, N o S sea furano, tiofeno o piridina. Se prefiere aún más que R¾f R-7/ ^8 y R9 sean cada uno, de manera independiente, hidrógeno, halógeno, -CN o alquinilo de 2-7 átomos de carbono . Ejemplos de Ri y R2 se seleccionan cada uno de manera independiente de hidrógeno y flúor. R5, R6, R7, R8 y R9 pueden ser cada uno, por ejemplo, de manera independiente, hidrógeno, halógeno, -CN o alquinilo de 2-7 átomos de carbono. R5 se puede, por ejemplo, seleccionar de hidrógeno, flúor o ciano. R9 se puede seleccionar de hidrógeno, flúor o ciano. R6, R7 y Re pueden ser cada uno, de manera independiente, hidrógeno . El anillo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de 0, N o S es, por ejemplo, furano, tiofeno o piridina. Ejemplos de compuestos de esta invención que incluyen la estructura (I) anterior son: 8- fluoro- 6- (3- fluoro- 4-hidroxifenil) -2-naf ol ; 1- cloro- 8- fluoro- 6- (3-fluoro-4-hidroxifenil) -2- naftol; 3- (3- fluoro-4 -hidroxifenil) - 7- hidroxi- 1-naftonitrilo; 3- (3,5- difluoro- 4- hidroxifenil)- 7- hidroxi- 1-naftonitrilo; 6- (3-fluoro-4 -hidrox fenil) -2-naftol; l-cloro-6- (3-fluoro-4-hidroxifenil) -2-naftol; l-cloro-6- (2 -fluoro-4 -hidroxifenil) -2-naftol; l-cloro-6- (2 , 5-difluoro-4 -hidroxifenil) -2-naftol ; l-cloro-6- (2 , 6-difluoro-4 -hidroxifenil) -2-naftol ; 6- (2 , 5-difluoro-4 -hidroxifenil) -2-naftol; 6- (3 , 5-difluoro-4 -hidroxifenil) -2-naftol; l-cloro-6- (3 , 5-difluoro-4 -hidroxifenil) -2-naftol; 6- (2, 6 -difluoro-4 -hidroxifenil) -2-naftol; o 8- cloro- 3- (3-fluoro-4-hidroxifenil) -7-hidroxi-l-ftonitrilo; 7- (4 -hidroxifenil) -2-naftol; 7- (3-hidroxifenil) -2-naftol; 6- (4 -hidroxifenil) -1-naftol; 6-fenil -2-naf ol ; 6- (3-hidroxifenil) -2-naftol; 6- (3-clorofenil) -2-naftol; 2-fluoro-4- (2-naftil) fenol; 6- (3-cloro-4-hidroxifenol) -2-naftol; 1 -cloro-6-fenil-2-naftol ; l-bromo-6- ( -hidroxifenil) -2-naftol; l-cloro-6- (4 -hidroxifenil) -2-naftol; 1-fluoro-6- (4 -hidroxifenil) -2-naftol; 2-hidroxi-6- (4 -hidroxifenil) -1-naftonitrilo; 6- (4 -hidroxifenil) - 1-fenil-2-naftol; 6- (4 -hidroxifenil) -l-metil-2-naftol; l-cloro-6- (3-cloro-4-hidroxifenil) -2-naftol; 6- (4 -hidroxifenil) - 1-nitro-2-naftol ; l--cloro-6- (4-hidroxi-2-metilfenil) -2-naftol ; 6- (4 -hidroxi-2 -metilfenil) -2-naftol; 6- (4-hidroxi-2-metoxifenil) -2-naftol; 6- (2 -cloro-4-hidroxifenil) -2-naftol; l-cloro-6- (2 -cloro-4-hidroxifenil) -2-naftol; 6- (2-fluoro-4-hidroxifenil) -2-naftol; 8-fluoro-6- (4-hidroxifenil) -2-naftol; 1-cloro-8-fluoro-6- (4-hidroxifenil) -2-naftol; 8-cloro-6- (4-hidroxifenil) -2-naftol; 1, 5-dicloro-8-fluoro-6- (4-hidroxifenil) -2-naftol; 2-cloro-4- (2-naftil) fenol; 3-bromo-8-cloro-6- (4-hidroxifenil) -2-naftol; 1, 8-dicloro-6- (4-hidroxifenil) -2-naftol; 3-bromo-l, 8-dicloro-6- (4-hidroxifenil) -2-naftol; 7-hidroxi-3- (4-hidroxifenil) -1-naftonitrilo; 8- cloro- 3- (4- hidroxifenil) - 7- hidroxi- 1-naftonitrilo; 8- bromo- 7- hidroxi- 3- (4- hidroxifenil ) - 1-naftonitrilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Asimismo, se proveen procesos para preparar compuestos de la invención que incluyen aquellos de la estructura (I) anterior. Por consiguiente, esta invención provee un proceso para preparar un compuesto de naftilo como se define en la presente anteriormente, que incluye la estructura (I) anterior, que comprende uno de los siguientes: a) desalquilar o desaralquilar un compuesto de fórmula en donde R1- R10 son como se define con anterioridad siempre que por lo menos uno de Ri , R2 / R3, Ra , R7 , Re » R^ o Rio sea alcoxi o aralquiloxi para dar un compuesto correspondiente de fórmula I en donde al menos uno de Rlf R2 , R3, Ri t R7 , Re , R9 , o Rio es hidroxi; por ejemplo, desalquilar o desaralquilar un compuesto de fórmula: en donde al menos uno de R y R' es alquilo (por ejemplo, de 1-6 carbonos) o aralquilo (por ejemplo, de 7-12 carbonos) para dar un compuesto correspondiente de fórmula (I) }; o b) logenar un compuesto de fórmula en donde Rio es hidroxi; {tal como un compuesto de fórmula para dar un 1-halonaftol correspondiente; o c) convertir un compuesto básico de fórmula I a una sal del mismo o viceversa. En cualquiera de las reacciones descritas en la presente cualquier grupo reactivo o sitio se puede proteger antes de la reacción y el grupo protector se puede retirar después. Los reactivos usados en la preparación de los compuestos de esta invención se pueden obtener de manera comercial o bien, se pueden preparar mediante procedimientos estándar descritos en la literatura. La preparación de varios ejemplos representativos de esta invención se describe en los siguientes Esquema de reacción 1-15. 3: R1 = -OMe 4: R, =3-OMe la: R, = 4-OH 5 :R, = H Ib: R, *3-OH 1c: R, = H Esquema de reacción 2 Esquema de reacción 3 Método A Esquema de reacción 4 Esquema de reacción 5 ' Esquema Esq Esquema de reacción 9 Esquema de reacción 1 1 Esquema de reacción 1 Es Esquema de reacción 15 Procedimientos de prueba farmacológica estándar se encuentran fácilmente disponibles para determinar el perfil de actividad de un compuesto de prueba dado. Lo siguiente resume brevemente varios procedimientos de prueba representativos y puede incluir datos para compuestos representativos de la invención. Todos los ensayos, excepto el ensayo de unión a radioligando, se pueden usar para detectar actividad ..de agonista o antagonista del receptor de estrógeno de los compuestos. En general, la actividad de agonista del receptor de estrógeno se mide al comparar la actividad del compuesto con un estrógeno de referencia (por ejemplo, 17p-estradiol , 17a-etinilo, 17 -estradiol , estrona, dietilestilbestrol , etc.) . La actividad de antagonista del receptor de estrógeno se mide en general al tratar de manera conjunta el compuesto de prueba con el estrógeno de referencia y comparar el resultado con aquél obtenido con el estrógeno de referencia solo. Igualmente, procedimientos de prueba farmacológica estándar para SERMs se proveen en las patentes de EE.UU. 4,418,068 y 5,998,402, las cuales se incorporan en la presente, como referencia. Evaluación de afinidades de unión a ERa y ERfi Ejemplos representativos de la invención fueron evaluados para su capacidad para competir con 17 ~estradiol tanto para E como para ER en un ensayo de unión a radioligando convencional . Este procedimiento de prueba provee la metodología para determinar las afinidades de unión relativas para los receptores ERa o ERp. El procedimiento usado se describe brevemente a continuación. Preparación de extractos de receptor para caracterización de selectividad de unión. Los dominios de unión a ligando, definidos aquí de manera conveniente como toda la secuencia hacia el extremo 3' del dominio de unión a ADN, fueron obtenidos mediante PCR con el uso de ADNc de longitud completa como plantillas e iniciadores que contenían sitios de restricción apropiados para subclonar mientras se mantenía el marco de lectura apropiado para expresión. Estas plantillas contenían aminoácidos M250- 595 de ERp de humano [Green, et al., Nature 320: 134-9 (1986)] y M2i4-Qs3o de ERP de humano [Ogawa, et al., Biochemical & Biophysical Research Communications 243: 122-6 (1998)]. ERP de humano fue clonado en pET15b (Novagen, adison I) como un fragmento de Ncol-BamHl que lleva una marca Flag C-terminal. ER de humano fue clonado respecto a ERP de humano excepto que se agregó una marca His N-terminal. Las secuencias de todas las construcciones usadas fueron verificadas mediante secuenciación completa de ambas cadenas. Células BL21(DE3) fueron usadas para expresar las proteínas de humano. Típicamente se usó un cultivo de toda la noche de 10 mL para inocular un cultivo de 1 L de medio LB que contenía 100 µg/mL de ampicilina. Después de incubación durante toda la noche a 37°C( se agregó IPTG a una concentración final de 1 mM y la incubación continuó a 25°C durante 2 horas. Las células fueron cosechadas mediante centrifugación (1500 x g) y las pellas fueron lavadas con y resuspendidas en 100 mL de Tris-Cl 50 mM (pH 7.4), NaCl 150 mM. Las células fueron lisadas al pasarlas dos veces a través de una prensa francesa a 843.6 kg/cm2 (12000 psi) . El lisado fue clarificado mediante centrifugación a 12,000 x g durante 30 minutos a 4°C y almacenado a -70°C. Evaluación de extractos para unión a [3H] -estradiol específica. Solución salina de pH regulado con fosfato de Dulbecco (Gibco, 1 x concentración final) suplementada con EDTA 1 mM se usó como el regulador de pH del ensayo. Para optimizar la cantidad de receptor para usar en el ensayo, [3H] -17p-estradiol (New England Nuclear; concentración final = 2 nM) ± 0.6 µ? dietilestilbestrol y 100 µL de diversas diluciones del lisado de E. coli se agregaron a cada cavidad de una placa de microtitulación enmascarada de alta unión (EG&G Wallac) . El volumen de ensayo final fue 120 µL y la concentración de DMSO fue = 1%. Después de incubación a temperatura ambiente durante 5-18 horas, el material no unido fue aspirado y la placa fue lavada tres veces con aproximadamente 300 µL de regulador de pH del ensayo. Después de lavar, 135 µL de mezcla de centelleo (Optiphase Supermix, EG&G Wallac) fueron agregados a las cavidades y la placa fue sellada y agitada durante al menos 5 minutos para mezclar el material de centelleo con el regulador de pH del lavado residual . La radioactividad unida fue evaluada mediante conteo de centelleo en líquidos (EG&G Wallac Microbeta Plus) . Después de determinar la dilución de cada preparación de receptor que proveyó unión específica máxima, el ensayo fue optimizado aún más al calcular la IC50 de ??ß-estradiol no marcado con el uso de varias diluciones de la preparación de receptor. Una dilución de trabajo final para cada preparación de receptor se eligió para la cual la IC50 de 17p-estradiol no marcado fue 2-4 nM. Procedimiento de prueba de competición de unión a ligando. Los compuestos de prueba fueron solubilizados inicialmente en DMSO y la concentración final de DMSO en el ensayo de unión fue < 1%. Ocho diluciones de cada compuesto de prueba se usaron como un competidor no marcado para [3?]-17ß-estradiol. Típicamente, una serie de diluciones de compuesto se sometería a prueba de manera simultánea en ERa y ER de humano. Los resultados fueron graficados como DP medido contra concentración del compuesto de prueba. Para ajuste de curva de dosis -respuesta, un modelo logístico de cuatro parámetros en los datos ponderados transformados se ajustó y la IC50 se definió como la concentración de compuesto que reduce la máxima unión a [3H] -estradiol en 50%. Las afinidades de unión para ERa y ER (como se mide mediante IC50) para ejemplos representativos de la invención se muestran en la tabla (1) .
Los resultados obtenidos en el procedimiento de prueba farmacológica estándar antes descrito demuestran que los compuestos de esta invención unen ambos subtipos del receptor de estrógeno. Las IC50S son generalmente más bajas para ERP, lo cual indica que estos compuestos son de preferencia ligandos selectivos de ERP, pero aún se consideran activos a ERa. Los compuestos de esta invención presentarán un rango de actividad basada, por lo menos parcialmente, en sus perfiles de selectividad de afinidad de receptor. Debido a que los compuestos de la invención unen ER-ß con mayor afinidad que ER-a, serán útiles para tratar o inhibir enfermedades que pueden ser moduladas vía ER-ß. Además, debido a que cada complejo de ligando de receptor es único y, por lo tanto, su interacción con diversas proteínas correguladoras es única, los compuestos de esta invención mostrarán actividades diferentes e impredecibles según el contexto celular. Por ejemplo, en algunos tipos de células, es posible que un compuesto se comporte como un agonista del receptor de estrógeno ''mientras que en otros tejidos, un antagonista del receptor de estrógeno. Los compuestos con tal actividad han sido llamados algunas veces SE Ms (Moduladores selectivos de receptores de estrógenos) . No obstante, a diferencia de muchos estrógenos, muchos de los SERMs no causan incrementos en el peso uterino húmedo. Estos compuestos son antiestrogénicos en el útero y pueden contrarrestar por completo los efectos tróficos de los agonistas del receptor de estrogeno en tejido uterino. Sin embargo, estos compuestos actúan como agonistas del receptor de estrogeno en los sistemas óseo, cardiovascular y nervioso central. Debido a esta naturaleza selectiva de tejido de estos compuestos, son útiles para tratar o inhibir en un mamífero estados de enfermedad o síndromes que son causados o están asociados con una deficiencia de estrogeno (en ciertos tejidos tales como óseo o cardiovascular) o un exceso de estrogeno (en el útero o glándulas mamarias). Igualmente, los compuestos de esta invención tienen el potencial de comportarse como agonistas del receptor de estrogeno en un tipo de receptor mientras que se comportan como antagonistas del receptor de estrogeno en el otro. Por ejemplo, se ha demostrado que algunos compuestos pueden contrarrestar la acción de 17p-estradiol vía ER mientras que presentan actividad de antagonista del receptor de estrogeno con ERa [Sun, et al., Endocrinology 140: 800-804 (1999)]. Tal actividad ERSAA (Antagonista agonista selectivo de receptores de estrógenos) provee actividad estrogénica farmacológicamente distinta dentro de esta serie de compuestos .. Regulación de ARNm de metalotioneina-II Estrógenos que actúan a través de ??ß, pero no ERa, pueden regular hacia arriba los niveles de ARNm de metalotioneina II en células Saos-2 como es descrito por Harris [Endocrinology 142: 645-652 (2001)]. Los resultados de este procedimiento de prueba se pueden combinar con los resultados del procedimiento de prueba que se describe a continuación (procedimiento de prueba de reportero de ERE) para generar un perfil de selectividad para compuestos de esta invención (ver. también WO 00/37681) . Los datos para compuestos representativos de la invención se muestran en la tabla (2).
Evaluación del compuesto de prueba con el uso de un procedimiento de prueba de reportero ERE en células de cáncer de mama MCF-7 Soluciones de reserva de los compuestos de prueba (generalmente 0.1 M) se preparan en DMSO y después se diluyen de 10 a 100 veces con DMSO para hacer soluciones de trabajo de 1 ó 10 mM. Las provisiones de DMSO se almacenan ya sea a 4°C (0.1 M) o -20°C (< 0.1 M) . Células MCF-7 se hacen pasar dos veces a la semana con medio de crecimiento [medio D-MEM/F-12 que contiene 10% (v/v) suero de bovino fetal inactivado con calor, 1 % (v/v) Penicilina-Estreptomicina y glutaMax-1 2 mM] . Las células son mantenidas en matraces ventilados a 37 °C dentro de un incubador de 5% C02/95% aire humidificado . Un día antes del tratamiento, las células se colocan en placas con medio de crecimiento a 25,000 células/cavidad en placas de 96 cavidades y se incuban a 37 °C durante toda la noche. Las células son infectadas durante 2 hr a 37°C con 50µ1/?3 ??3? de una dilución 1:10 de 5-ERE-tk-luciferasa adenovirus en medio experimental [medio D-MEM/F-12 libre de rojo fenol que contiene 10% (v/v) suero de bovino fetal desprovisto de carbón inactivado con calor, 1% (v/v) Penicilina-Estreptomicina, glutaMax-1 2 mM, piruvato de sodio 1 mM] . Las cavidades son después lavadas una vez con 150 µ? de medio experimental. Por último, las células son tratadas durante 24 hr a 37 °C en réplicas de 8 cavidades/tratamiento con 150 µ?/cavidad de vehículo (= 0.1 % v/v DMSO) o compuesto que es diluido = 1000 veces en medio experimental. El estudio inicial de los compuestos de prueba se realiza a Una dosis única de 1 ccM que es sometida a prueba sola (modo de agonista del receptor de estrógeno) o en combinación con 0.1 n 17p-estradiol (EC8o; modo de antagonista del receptor de estrógeno) . Cada placa de 96 cavidades incluye también un grupo de control de vehículo (0.1% v/v D SO) y un grupo de control de agonista del receptor de estrógeno (ya sea 0.1 o 1 nM 17p-estradiol) . Se realizan experimentos de dosis-respuesta ya sea en el modo de agonista del receptor de estrógeno y/o modo de antagonista del receptor de estrógeno en compuestos activos en incrementos logarítmicos de 10"14 a 10"5 M. A partir de estas curvas de dosis-respuesta, se generan valores de EC50 y IC50, respectivamente. La cavidad final en cada grupo de tratamiento contiene 5 µ? de 3 x 10"5 M ICI-182,780 (10"6 M concentración final) como un control de antagonista del receptor de estrógeno. Después del tratamiento, las células son lisadas en un agitador durante 15 minutos con 25 µ?/cavidad de IX reactivo de lisis de cultivo de células (Promega Corporation) . Los lisados de células (20 µ?) son transferidos a una placa de luminómetro de 96 cavidades y la actividad de luciferasa se mide en un luminómetro MicroLumat LB 96 P (EG & G Berthold) con el uso de 100 µ?/cavidad de sustrato de luciferasa (Promega Corporation) . Antes de la inyección de sustrato, se hace una medición de fondo de 1 segundo para cada cavidad. Después de" la inyección de sustrato, la actividad de luciferasa se mide durante 10 segundos después de un retraso de 1 segundo. Los datos son transferidos del luminómetro a una computadora personal Macintosh y analizados con el uso de software JMP (SAS Institute) ; este programa sustrae la lectura de fondo de la medición de luciferasa para cada cavidad y luego determina la media y desviación estándar de cada tratamiento. Los datos de luciferasa son transformados por logaritmos y el calculador Huber M se usa para ponderar hacia abajo las observaciones transformadas externas. El software JMP se usa para analizar los datos transformados y ponderados para ANOVA unilateral (prueba de Dunnett) . Los tratamientos con los compuestos son comparados con los resultados del control de vehículo en el modo de agonista del receptor de estrógeno, o los resultados del control de agonista del receptor de estrógeno positivos (0.1 nM 17p-estradiol ) en el modo de antagonista del receptor de estrógeno. Para el experimento de dosis única inicial, si los resultados del tratamiento con los compuestos son significativamente diferentes del control apropiado (p<0.05), entonces los resultados son reportados como el porcentaje relativo al control de 17 -estradiol [es decir, ( (compuesto - control de vehículo) / (control de 17ß-estradiol - control de vehículo) ) x 100] . El software JMP se usa también para determinar los valores de EC5o y/o IC5o de las curvas de dosis-respuesta no lineales.
Evaluación de actividad uterotrófica La actividad uterotrófica de un compuesto de prueba se puede medir de acuerdo con los siguientes procedimientos de prueba farmacológica estándar. Procedimiento 1: Ratas Sprague-Dawley sexualmente inmaduras (18 días de edad) se obtuvieron de Taconic y se les proporcionó acceso no restringido a una dieta a base de caseína (Purina Mills 5K96C) y agua. En el día 19, 20 y 21 se dosificó a las ratas de manera subcutánea 17cc-etinil-17p-estradiol (0.06 µg/rata/día) , compuesto de prueba o vehículo (50% DMSO/50% PBS de Dulbecco) . Para evaluar el antagonista del receptor de estrógeno, los compuestos se administraron de manera conjunta con 17a-etinil-17P-estradiol (0.06 µg/rata/día) . Hubo seis ratas/grupo y fueron sometidas a eutanasia aproximadamente 24 horas después de la última inyección mediante asfixia con C02 y neumotórax. Los úteros fueron retirados y pesados después de cortar la grasa asociada y expresar cualquier fluido interno. Una muestra de tejido se puede congelar también para análisis de expresión de genes (por ejemplo, ARNm de factor 3 de complemento) . Los resultados obtenidos a partir de compuestos representativos de la invención se muestran en la tabla (3) .
Procedimiento 2: Ratones 128 SvE sexualmente inmaduros (18 días de edad) se obtuvieron de Taconic y se les proporcionó acceso no restringido a una dieta a base de caseína (Purina Mills 5K96C) y agua. En el día 22, 23, 24 y 25 se dosificaron a los ratones de manera subcutánea compuesto o vehículo (aceite de maíz). Hubo seis ratones/grupo y son sometidos a eutanasia aproximadamente 6 horas después de la última inyección mediante asfixia con CO2 y neumotorax. Los úteros fueron retirados y pesados después de cortar la grasa asociada y expresar cualquier fluido interno. Los siguientes resultados (tabla (4)) se obtuvieron para compuestos representativos de la invención.
Tabla 4: Evaluación de compuestos seleccionados en un procedimiento de prueba uterotrófica de ratón Compuesto Peso uterino promedio (mg) ±SE Vehículo 10.3 ± 0.8 7 -estradiol (50mg/kg/día) 45.3 ± 1.9 Ejemplo 1av (50mg/kg/día) 12.6 ± 0.8 Evaluación de osteoporosis y modulación de lípidos (cardioprotección) Ratas Sprague-Dawley hembra, ovariectomizadas o con operación simulada, se obtienen 1 día después de la cirugía de Taconic Farms (rango de peso 240-275 g) . Son alojadas 3 ó 4 ratas/jaula en una habitación en un horario 12/12 (luz/oscuridad) y se les proporciona alimento (alimento para ratas Purina 5K96C) y agua sin restricción. El tratamiento para todos los estudios empieza 1 día después de la llegada y las ratas son dosificadas 7 días por semana como se indica durante 6 semanas. Un grupo de ratas con operación simulada de edad coincidente que no recibe ningún tratamiento sirve como un grupo de control repleto de estrógeno, intacto para cada estudio. Todos los compuestos se preparan en un vehículo de 50% DMSO (JT Baker, Phillipsburg, NJ) /l x solución salina de fosfato de Dulbecco (GibcoBRL, Grand Island, NY) a concentraciones definidas de manera que el volumen de tratamiento sea 0.1 mL/100 g de peso corporal. 17p-estradiol se disuelve en aceite de maíz (20 µg/mL) y se suministra en forma subcutánea, 0.1 mL/rata. Todas las dosificaciones se ajustan a intervalos de tres semanas de acuerdo con mediciones de peso corporal promedio de grupo y se dan en forma subcutánea. Cinco semanas después del inicio del tratamiento y una semana antes del término del estudio, cada rata es evaluada para densidad mineral ósea (BMD) . La densidad total y trabecular de la tibia proximal se evalúan en ratas anestesiadas con el uso de un XCT-960M (pQCT; Stratec Medizintechnik, Alemania) . Las mediciones se realizan como sigue: quince minutos antes de la exploración, cada rata es anestesiada con una inyección intraperitoneal de 45 mg/kg de cetamina, 8.5 mg/kg de xilazina y 1.5 mg/kg de acepromazina .
La extremidad posterior derecha se hace pasar a través de un tubo de policarbonato con un diámetro de 25 mm y se asegura con cinta a un marco de acrílico con la articulación del tobillo a un ángulo de 90° y la articulación de la rodilla a 180°. El tubo de policarbonato se fija a una plataforma deslizante que la mantiene perpendicular a la abertura del pQCT. La plataforma se ajusta de manera tal que el extremo distal del fémur y el extremo proximal de la tibia se encuentren en el campo de exploración. Una vista de reconocimiento bidimensional se corre para una longitud de 10 mm y una resolución de línea de 0.2 mm. Después de que la vista de reconocimiento es visualizada en el monitor, el extremo proximal de la tibia es ubicado. La exploración pQCT es iniciada 3.4 mm distal de este punto. La exploración pQCT tiene un grosor de 1 mm, un tamaño de voxel (pixel tridimensional) de 0.140 mm y consiste de 145 proyecciones a través de la rebanada.
Después de que la exploración pQCT es completada, la imagen es visualizaba en el monitor. Se traza una región de interés que incluye la tibia pero que excluye la fíbula. El tejido blando es retirado matemáticamente con el uso de un algoritmo iterativo. La densidad del hueso restante (densidad total) es reportada en mg/cm3. El 55% externo del hueso es desprendido matemáticamente en una espiral concéntrica. La densidad del hueso restante (densidad trabecular) es reportada en mg/cm3. Una semana después de evaluación de BMD las ratas son sometidas a eutanasia mediante asfixia con C02 y neumotorax y se recolecta sangre para determinación de colesterol . Los úteros son también retirados y pesados después de cortar la grasa asociada y expresar cualquier fluido luminal . El colesterol total es determinado con el uso del analizador clínico Boehringer-Mannheim Hitachi 911 con el uso del equipo Colesterol/HP . Las estadísticas se compararon con el uso del análisis unilateral de varianza con la prueba de Dunnet. Evaluación de la actividad antioxidante Aortas porcinas se obtienen de un matadero, se lavan y transportan en PBS frío y se cosechan células endoteliales aórticas. Para cosechar las células, los vasos intercostales de la aorta son amarrados y un extremo de la aorta es sujetado. 0.2% de colagenasa fresca, estéril y filtrada (Sigma Type I) es colocada en el vaso y el otro extremo del vaso es luego sujetado para formar un sistema cerrado. La aorta es incubada a 37°C durante 15-20 minutos, después de los cuales la solución de colagenasa es recolectada y centrifugada durante 5 minutos a 2000 x g. Cada pella es suspendida en 7 mL de medio de cultivo de células endoteliales que consiste de medio DME /F12 de Ham libre de rojo fenol suplementado con FBS desprovisto de carbón (5%) , NuSerum (5%) , L-glutamina (4 mM) , penicilina-estreptomicina (1000 U/ml, 100 µg/ml) y gentamicina (75 µg/ml) , sembrada en una caja de Petri de 100 mm e incubada a 37 °C en 5% C02. Después de 20 minutos, las células son enjuagadas con PBS y se agrega medio fresco, esto se repitió nuevamente a las 24 horas. Las células están confluentes después de aproximadamente 1 semana. Las células endoteliales son alimentadas de manera rutinaria dos veces a la semana y, cuando están confluentes, son tripsinizadas y sembradas a una relación de 1:7. La oxidación mediada por células de 12.5 µg/mL LDL se deja continuar en presencia del compuesto que se va a evaluar (5 µ?) durante 4 horas a 37°C. Los resultados son expresados como el porcentaje de inhibición del proceso oxidativo como se mide mediante el método TBARS (sustancias que reaccionan con el ácido tiobarbitúrico) para análisis de aldehidos libres [Yagi, Biochemical Medicine 15: 212-6 (1976) ] .
Procedimiento de prueba farmacológica estándar de regulación de ARNm de receptor de progesterona Este procedimiento de prueba se puede usar para, evaluar la actividad estrogénica o antiestrogénica de los compuestos de esta invención [Shughrue, et al., Endocrinology 138: 5476-5484 (1997)]. Los datos para compuestos representativos de la invención se muestran en la tabla (5) .
Procedimiento de prueba de bochornos en ratas El efecto de los compuestos de prueba en bochornos se puede evaluar en un procedimiento de prueba farmacológica estándar el cual mide la capacidad de un compuesto de prueba para mitigar el incremento en la temperatura de la piel de la cola que ocurre a medida que ratas adictas a la morfina son retiradas de manera aguda del fármaco con el uso de naloxona (Merchenthaler, et al., Maturitas 30: 307-16 (1998)]. También se puede usar para detectar actividad de antagonista del receptor de estrógeno al dosificar de manera conjunta el compuesto de prueba con el estrógeno de referencia.
Evaluación de la función vasomotora en anillos aórticos de rata aislados Ratas Sprague-Dawley (240-260 gramos) son divididas en 4 grupos : 1. Normales no ovariectomizadas (intactas) 2. Ovariectomizadas (ovex) tratadas con vehículo 3. Ovariectomizadas tratadas con 17D-estradiol (1 mg/kg/día) 4. Animales ovariectomizados tratados con el compuesto de prueba (diversas dosis) . Los animales son ovariectomizados aproximadamente 3 semanas antes del tratamiento. Cada animal recibe ya sea sulfato de 173-estradiol (1 mg/kg/día) o compuesto de prueba suspendido en agua destilada, desionizada con 1% tween 80 mediante gavaje gástrico. Los animales tratados con vehículo recibieron un volumen apropiado del vehículo usado en los grupos tratados con fármaco. Los animales son sometidos a eutanasia mediante inhalación de C02 y exanguinación. Las aortas torácicas son retiradas rápidamente y colocadas en solución fisiológica a 37°C con la siguiente composición (mM) : NaCl (54.7), KC1 (5.0), NaHC03 (25.0), MgCl2 2H20 (2.5), D-glucosa (11.8) y CaCl2 (0.2) gaseados con C02-02, 95%/5% para un pH final de 7.4. La capa vascular es retirada de la superficie externa y el vaso es cortado en anillos de 2-3 mm de ancho. Los anillos son suspendidos en un baño de tejido de 10 mL con un extremo unido a la parte inferior del baño y el otro a un transductor de fuerza. Una tensión de reposo de 1 gramo se coloca en los anillos. Los anillos son equilibrados durante 1 hora, las señales son adquiridas y analizadas. Después de ser equilibrados, los anillos son expuestos- a concentraciones crecientes de fenilefrina (10~8 a 10"4 M) y la tensión se registra. Después los baños son enjuagados 3 veces con regulador de pH fresco. Después del lavado, se agregan 200 mM L-NAME al baño de tejido y se equilibra durante 30 minutos. Luego, se repite la curva de respuesta de concentración de fenilefrina. Evaluación de actividad cardioprotectora Ratones con deficiencia de apolipoproteína E C57/B1J (apo E KO) se obtienen de Taconic Farms . Todos los procedimientos con animales se llevan a cabo bajo un estricto cumplimiento con los lineamientos de IACUC . Ratones apo E KO hembra ovariectomizados , de 4-7 semanas de edad, son alojados en jaulas de caja de zapato y se les dio acceso libre a alimento y agua. Los animales son aleatorizados por peso en grupos (n = 12-15 ratones por grupo) . Los animales son dosificados con compuestos de prueba o estrógeno (sulfato de 17 -estradiol a 1 mg/kg/día) en la dieta con el uso de un protocolo de dosificación precisa, donde la cantidad de dieta consumida es medida semanalmente y la dosis se ajusta en la debida forma, con base en el peso del animal. La dieta usada es una dieta estilo occidental (57U5) que es preparada por Purina y contiene 0.50% colesterol, 20% grasa y 25 IU/KG vitamina E. Los animales son dosificados/alimentados con el uso de este paradigma durante un periodo de 12 semanas. Los animales de control son alimentados con la dieta estilo occidental y no reciben compuesto alguno. Al final del periodo del estudio, los animales son sometidos a eutanasia y se obtienen muestras de plasma. Los corazones son perfundidos in si tu, primero con solución salina y luego con 10% solución de formalina de pH regulado neutra. Para la determinación de lípidos y lipoproteínas en plasma, se determinan el colesterol y triglicéridos totales con el uso de métodos enzimáticos con equipos disponibles comercialmente de Boehringer Mannheim y Wako Biochemicals , respectivamente y se analizan con el uso del Analizador Boehringer Mannheim Hitachii 911. La separación y cuantificación de lipoproteínas en plasma se llevaron a cabo con el uso de fraccionamiento de tamaño de FPLC (cromatografía dé líquidos de rendimiento rápido) . Brevemente, 50-100 mL de suero se filtran e inyectan en columnas de superosa 12 y superosa 6 conectadas en serie y se eluyen a una velocidad de flujo constante con EDTA sódico 1 mM y NaCl,.0.15 M. Las áreas de cada curva que representan VLDL (lipoproteína de muy baja densidad) , LDL (lipoproteína de baja densidad) y HDL (lipoproteína de alta densidad) son integradas con el uso del software Waters Millennium™ y cada fracción de lipoproteína es cuantificada al multiplicar el valor del colesterol total por el área de porcentaje relativa de cada pico de cromatograma respectivo. Para la cuantificación de aterosclerosis aórtica, las aortas son aisladas cuidadosamente y colocadas en fijador de formalina durante 48-72 horas antes de ser manejadas. Las lesiones ateroscleróticas son identificadas con el uso de tinción con rojo oleoso O. Los vasos son desteñidos brevemente y después se producen imágenes con el uso de un microscopio Nikon SMU800 equipado con un sistema de cámara de video Sony 3CCD conjuntamente con IMAQ Configuration Utility (National Instrument) como el software de captura de imágenes. Las lesiones son cuantificadas de frente a lo largo del arco aórtico con el uso de un paquete de software de utilerías de umbral habitual (Coleman Technologies) . La evaluación automatizada de lesiones se lleva a cabo en los vasos con el uso de la función de umbral del programa, específicamente en la región contenida dentro del arco aórtico desde el borde proximal del tronco braquiocefálico hasta el borde distal de la arteria subclavia izquierda. Los datos de aterosclerosis aórtica son expresados como el porcentaje., .de implicación de lesión estrictamente dentro de esta área luminal definida.
Evaluación de mejora cognitiva Ratas ovariectomizadas (n = 50) son habituadas a un laberinto de brazos radiales de 8 brazos durante periodos de 10 minutos en cada uno de 5 días consecutivos. Los animales son privados de agua antes de la habituación y las pruebas. Una alícuota de 100 µ?? de agua colocada en los extremos de cada brazo sirve como refuerzo. La adquisición de una tarea de ganar-cambiar en el laberinto de brazos radiales se lleva a cabo al dejar al animal tener acceso a un brazo cebado. Después de beber, el animal sale del brazo y vuelve a entrar en el compartimiento central, donde ahora tiene acceso al brazo visitado anteriormente o a un brazo nuevo. Se registra una respuesta correcta cuando el animal elige entrar a un brazo nuevo. A cada animal se le dan 5 ensayos por día durante 3 días. Después del último ensayo de adquisición, los animales son asignados a uno de los siguientes 4 grupos: 1. Controles negativos: inyectados con 10% DMSO/vehículo de aceite de ajonjolí una vez diariamente durante 6 días (1 mL/kg, SC) . 2. Controles positivos: inyectados con benzoato de 17ß-estradiol durante 2 días y sometidos a prueba 4 días después de la segunda inyección (benzoato de 17P~estradiol a 10 µ9/0.1 mL por rata) . 3. Bstradiol : se inyectará 17p-estradiol diariamente durante 6 días (20 µ /^9, SC) . 4. Compuesto de prueba: inyectado diariamente durante 6 días (las dosis varían) . Todas las inyecciones empezarán después de la prueba en el último día de adquisición. La última inyección para los grupos 1 , 3 y 4 tendrá lugar 2 horas antes de las pruebas para la memoria de trabajo. La prueba para la memoria de trabajo es una tarea de no igualar la muestra retrasada (DNMS) que utiliza retrasos de 15, 30 ó 60 segundos. Esta tarea es una variación de la tarea de adquisición en la cual la rata es colocada en la arena central y se le deja entrar en un brazo como anteriormente. Un segundo brazo es abierto una vez que la rata atraviesa mitad del camino del primer brazo y de nuevo se requiere que la rata elija este brazo. Cuando ha atravesado mitad del camino de este segundo brazo, ambas puertas son cerradas y el retraso es instituido. Una vez que el retraso ha expirado, ambas de las puertas originales y una tercera puerta nueva son abiertas de manera simultánea. Se registra una respuesta correcta cuando el animal atraviesa mitad del camino del tercer brazo nueves . Se registra una respuesta incorrecta cuando el animal atraviesa la mitad del camino ya sea del primer o segundo brazos. Cada animal recibirá 5 ensayos en cada uno de los tres intervalos de retraso para un total de 15 ensayos .por sujeto.
Evaluación del efecto en pleuresía La capacidad de reducir los síntomas de pleuresía inducida experimentalmente en ratas se puede evaluar de acuerdo con el procedimiento de Cuzzocrea [Endocrinology 141: 1455-63 (2000) ] . Evaluación de protección contra citotoxicidad inducida por glutamato (neuroprotección) La actividad neuroprotectora de compuestos de esta invención se puede evaluar en un procedimiento de prueba farmacológica estándar in vitro con el uso del desafío de glutamato [Zaulyanov, et al., Cellular & Molecular Neurobiology 19: 705-18 (1999); Prokai, et al., Journal of Medicinal Chemistry 44: 110-4 (2001)]. Evaluación en el procedimiento de prueba de brote terminal mamario Se requieren estrógenos para el alargamiento ductal completo y ramificación de los conductos mamarios y el desarrollo posterior de brotes terminales lobuloalveolares bajo la influencia de progesterona . En este procedimiento de prueba, la actividad mamotrófica de compuestos seleccionados de la invención se evaluó de acuerdo con el siguiente procedimiento de prueba farmacológica estándar. Ratas Sprague-Dawley de veintiocho días de edad (Taconic Farms, Germantown, ??) fueron ovariectomizadas y se dejaron reposar durante nueve días. Los animales fueron alojados bajo un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas y alimentados con dieta para roedores de laboratorio Purina a base de caseína 5K96 (Purina, Richmond, IN) y se les dejó acceso libre a agua. Luego, las ratas fueron dosificadas en forma subcutánea durante seis días con vehículo (50% DMSO (JT Baker, Phillipsburg, NJ) / 50% lx solución salina de pH regulado con fosfato de Dulbecco (GibcoBRL, Grand Island, NY) , 17D-estradiol (0.1 mg/kg) o compuesto de prueba (20 mg/kg) . Durante los tres días finales, las ratas fueron también dosificadas de manera subcutánea con progesterona (30 mg/kg). El séptimo día, las ratas fueron sometidas a eutanasia y se escindió una almohadilla de grasa mamaria. Esta almohadilla de grasa fue analizada para ARNm de caseína cinasa II como un marcador para proliferación de brotes terminales. El ARNm de caseína cinasa II fue analizado mediante RT-PCR en tiempo real. Brevemente, el ARN fue aislado después de Trizol (GibcoBRL, Grand Island, NY) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Las muestras fueron tratadas con ADNsa I con el uso del equipo libre de ADN (Ambion) y los niveles de ARNm de caseína cinasa II fueron medidos mediante RT-PCR en tiempo real con el uso del procedimiento Taqman Gold (PE Applied Biosystems) . Un total de 50 ng de ARN se analizó en triplicado con el uso del par de iniciadores específicos de caseína cinasa II (iniciador 5', CACACGGATGGCGCATACT; iniciador 3', CTCGGGATGCACCATGAAG) y una sonda personalizada (TAMRA-CGGCACTGGTTTCCCTCACATGCT-FAM) . Los niveles de ARNm de caseína cinasa II fueron normalizados a ARN ribosomal 18s contenido dentro de cada reacción de muestra con el uso de iniciadores y sonda provistos por PE Applied Biosystems. Los siguientes resultados se obtuvieron para compuestos representativos de la invención (tabla (6)).
Evaluación en el procedimiento de prueba farmacológica estándar de ratas HIA para enfermedad inflamatoria del intestino Los compuestos de la invención se pueden evaluar en el procedimiento de prueba farmacológica estándar de ratas HLA que emula la enfermedad inflamatoria del intestino en humanos. Lo siguiente describe brevemente el procedimiento usado y los resultados obtenidos. Ratas HLA-B27 macho (de 8-10 semanas de edad) se obtuvieron de Taconic y se les proporcionó acceso no restringido a alimento (dieta PMI Lab 5001) y agua. Las ratas fueron dosificadas oralmente cada día durante 46 días ya sea con vehículo (2% tween 80/0.5% metilcelulosa) o Ejemplo lav (10 mg/kg) . Diariamente se observó la calidad de las heces y se clasificó de acuerdo con la siguiente escala: diarrea = 3; heces blandas = 2; heces normales = 1. Al final del estudio, se recolectó suero y se almacenó a -70°C. Una sección de colon se preparó para análisis histológico y un segmento adicional se analizó para actividad de mieloperoxidasa . Se obtuvieron los siguientes resultados (tabla (7)) y muestran que la naturaleza de las heces se normalizó dentro de los 21 días siguientes a la administración del ejemplo lav.
Tabla 7: Puntuaciones de heces de ratas HU \ tratadas oralmente con vehículo o ejemplo 1av durante 46 días. El valor reportado es la puntuación promedio del grupo durante los primeros 26 días d e dosificación. Día Vehículo Ejemplo 1av 1 2.75 2.75 2 3 2.5 3 3 2.25 4 3 2.5 5 3 2.25 6 3 2.5 7 3 2.5 8 3 2 9 3 2 10 3 1.5 11 3 1.5 12 3 1.5 13 3 1.75 14 3 1.75 15 3 1.5 16 3 1.5 17 3 1.25 18 3 1.25 19 3 1.25 20 3 1.25 21 3 1.25 22 3 1 23 3 1 24 3 1 ' 25 3 1 3= diarrea; 2= heces blandas; 1= heces normales Para .el análisis histológico, tejido colónico se sumergió en 10% formalina con pH regulado neutra. Cada muestra de colon fue separada en cuatro muestras para evaluación. Los tejidos fijados con formalina fueron procesados en un procesador de infiltración de vacío Tissue Tek (Miles, Inc.; West Haven, Connecticut) para inclusión en parafina. Las muestras fueron seccionadas a 5 µtt? y después teñidas con hematoxilina y eosina (H&E) para evaluaciones histológicas con el método ciego con el uso de una escala modificada según Boughton-Smith. Después de que las puntuaciones fueron completadas a las muestras no se les aplicó el método ciego y los datos fueron tabulados y analizados mediante modelado lineal A OVA con múltiples comparaciones promedio. Las secciones de tejido colónico fueron evaluadas para diversos indicadores de enfermedad y se les dieron puntuaciones relativas. Como se muestra en la tabla (8) , el ejemplo lav es efectivo para reducir varias mediciones de daño en tejido.
Evaluación en dos modelos de artritis Ensayo de ratas Lewis de artritis inducida por adyuvante. Sesenta ratas Lewis de 12 semanas de edad, hembra, son alojadas de acuerdo con los procedimientos de operación de instalaciones estándar. Reciben un régimen estándar de alimento y agua sin restricción. Cada animal es identificado mediante una tarjeta de jaula que indica el grupo de proyecto y el número de animal. Cada número de rata es marcado por marcador de tinta indeleble en la cola. Al menos 10-21 días antes del estudio son anestesiadas y ovariectomizadas por medio de técnicas quirúrgicas asépticas estándar. Adyuvante de Freund completo (Sigma Immuno Chemicals, St. Louis, MO) es usado para inducir artritis, cada mL contiene 1 mg de mycobacterium tujberculosis eliminado con calor y secado, 0.85 mL de aceite mineral y 0.15 mL de manide monooleato número de lote 084H8800. Los siguientes son ejemplos de dos procedimientos de prueba. Procedimiento de prueba de inhibición: treinta ratas son inyectadas en forma intradérmica con 0.1 mL de adyuvante de Freund completo en la base de la cola. Los animales son aleatorizados a grupos de seis ratas cada uno. Cada día, los grupos reciben vehículo (50% DMSO (JT Baker, Phillipsburg, NJ) / lx solución salina de fosfato de Dulbecco (GibcoBRL, Grand Island, NY) o compuesto de prueba (administrado en forma subcutánea) . Todas las ratas empezaron el tratamiento el día 1. Datos _ para el ejemplo lav se muestran en la tabla ' (9) . Procedimiento de prueba de tratamiento: treinta ratas son inyectadas en forma intradérmica con 0.1 mL de adyuvante de Freund completo en la base de la cola. Los animales son aleatorizados a cuatro grupos, cada grupo contiene seis ratas. Cada día, los grupos reciben vehículo (50% D SO (JT Baker, Phillipsburg, NJ) / lx solución salina de fosfato de Dulbecco (GibcoBRL, Grand Island, NY) o compuesto de prueba (administrado en forma subcutánea) . Todas las ratas empezaron el tratamiento el día 8 después de la inyección de adyuvante. Datos para el ejemplo lav se muestran en las tablas (10) , (11) y (12) . Un análisis estadístico se realizó con el uso de Abacus Concepts Super A OVA (Abacus Concepts, Inc., Berkeley, CA) . Todos los parámetros de interés fueron sometidos a Análisis de Varianza con nuevas pruebas post hoc de rango múltiple de Duncan entre grupos. Los datos son expresados como media ± desviación estándar (SD) y las diferencias se consideraron significativas si p<0.05. El grado de gravedad de artritis es monitoreado diariamente en términos de los siguientes índices de enfermedad: eritema en la pata posterior, hinchamiento de la pata posterior, sensibilidad anormal al tacto o presión de las articulaciones y movimientos y postura. Una escala de enteros de.0 a 3 se usa para cuantificar el nivel de eritema (0 = pata normal, 1 = eritema leve, 2 = eritema moderado, 3 = eritema severo) e .linchamiento (0 = pata normal, 1 hinchamiento leve, 2 = hinchamiento moderado, 3 hinchamiento severo de la pata posterior) . La puntuación máxima por día es 12. Al final del estudio las ratas son sometidas a eutanasia con C02, las extremidades posteriores son retiradas en la necropsia y fijadas en 10% formalina con pH regulado y las articulaciones tarsales son descalcificadas e incluidas en parafina. Las secciones histológicas son teñidas con hematoxilina o eosina o colorante safranina O - verde rápido.
Los portaobjetos son codificados de manera que sea aplicado el método ciego por el examinador a los grupos de tratamiento. El tejido sinovial de las articulaciones tarsales es evaluado con base en hiperplasia sinovial, infiltración de células inflamatorias y formación de pannus [Poole y Coombs, International Archives of Allergy & Applied Immunology 54: 97-113 (1977)] como se explica resumidamente más adelante.
Categoría Grado 1. Células de revestimiento sinovial a. Sin cambio 0 b. Células agrandadas, ligeramente engrosadas 1 c. Células agrandadas, incrementan en números, moderadamente 2 engrosadas. No hay vellosidad presente d. Células agrandadas, engrosadas. Vellosidad presente 3 2. Fibroplasia a. Sin cambio 0 b. Fibroplasia presente bajo células de revestimiento 1 c. Pequeñas áreas de tejido areolar reemplazadas por tejido fibroso 2 ' d. Reemplazo de tejido areolar por tejido fibroso 3 3. Células inflamatorias a. Se ven ocasionalmente, esparcidas en toda la selección 0 b. Células presentes en pequeños números en o sólo bajo la capa de 1 células de revestimiento y/o alrededor de vasos sanguíneos c. Puede estar presente una pequeña colección focal de células 2 d. Grandes números de células presentes en cápsula y en o bajo 3 capas de células de revestimiento. Con frecuencia se ven focos grandes. 4. Pannus a. No detectable 0 b. Detectable 1 Además, el cartílago articular y hueso es evaluado con el uso del sistema de clasificación histológica de Mankin [Mankin, et al., Journal of Bone & Joint Surgery - American Volume 53: 523-37 (1971)] como se muestra a continuación.
: Categoría Grado Estructura a. Normal 0 b. Irregularidad en la superficie 1 c. Pannus e irregularidad en la superficie 2 d. Hendiduras a la zona transicional 3 e. Hendiduras a la zona radial 4 f. Hendiduras a la zona calcificada 5 g. Desorganización completa 6 Células a. Normales 0 b. Hipercelularidad difusa 1 c. Clonación 2 d. Hipocelularidad 3 Tinción con safranina-0 a. Normal 0 b. Reducción ligera 1 c. Reducción modesta 2 d. Reducción severa 3 e. No se notó colorante 4 Integridad de la marca de marea a. Intacta 0 b. Cruzada por vasos sanguíneos 1 Tabla 9: Evaluación de inflamación de articulaciones de ratas Lewis: Protocolo de inhibición Día Vehículo Ejemplo 1 av 1 0.00 0.00 2 0.00 0.00 3 4.50 2.66 4 5.50 1.83 5 9.33 2.66 6 10.50 2.16 7 10.60 2.00 8 1 1 .00 1.66 9 1 1 .50 2.00 10 1 1.33 2.00 1 1 10.83 1.66 12 10.83 1.66 13 1 1 .00 2.16 14 1 1 .00 2.00 15 1 1 .00 2.00 16 1 1.00 1.00 17 10.50 1.33 Tabla' 10: Evaluación de inflamación de articulaciones de ratas Lewis: Protocolo de tratamiento Día Vehículo Ejemplo 1av 1 10.83 11.33 2 11.00 10.83 3 10.83 9.33 4 11.33 8.00 5 11.50 5.83 6 11.50 3.33 7 11.50 3.00 8 11.50 2.50 9 11.00 2.50 10 11.00 2.50 11 10.66 2.50 12 10.66 2.50 13 10.50 2.50 14 9.83 2.50 15 8.10 2.00 16 7.35 1.33 17 6.50 1.00 Evaluación en el modelo de rata HLA-B27 de artritis. Los compuestos de la invención se pueden evaluar en el procedimiento de prueba farmacológica estándar de ratas HLA-B27 el cual emula artritis en humanos. Lo siguiente describe brevemente el procedimiento usado y los resultados obtenidos. Ratas HLA-B27 macho se obtuvieron de Taconic y se les proporcionó acceso no restringido a alimento (dieta PMI Lab 5001) y agua. Las puntuaciones e histología de las articulaciones son evaluadas como se describe anteriormente para el modelo de rata Lewis de artritis inducida por adyuvante. Ratas (de 8-10 semanas de edad) fueron dosificadas oralmente una vez por día durante cuarenta y seis días ya sea con vehículo (2% tween 80/ 0.5% metilcelulosa) o ejemplo lav (10 mg/kg) . Había 4 ratas en cada grupo y la última dosis fue' administrada dos horas antes de la eutanasia. Como se muestra en la tabla (13) , la inflamación de las articulaciones fue reducida por medio de tratamiento con el ejemplo lav. Las puntuaciones de sinovitis y de Mankin (tabla (14)) fueron también reducidas, pero no fueron diferentes de manera estadística a aquéllas de las ratas tratadas con vehículo.
Evaluación en modelos in vivo de carcinogénesis La capacidad de los compuestos de esta invención de tratar e inhibir diversas malignidades o trastornos hiperprolificos se puede evaluar en procedimientos de prueba farmacológica estándar que se encuentran fácilmente disponibles en la literatura e incluyen los siguientes dos procedimientos.
Cáncer de mama. Ratones atímicos nu/nu (sin pelo) se obtienen ovariectomizados de Charles River Laboratories (Wilmington, MA) . Un día antes de la inyección de células tumorales, se implantan a los animales pellas de liberación con el tiempo que contienen 0.36-1.7 mg de 173-estradiol (liberación en 60 o 90 días, Innovative Research of America, Sarasota, FL) o un placebo. La pella es introducida en forma subcutánea en la región intraescapular con el uso de un trocar de precisión calibre 10. Posteriormente, los ratones son inyectados en forma subcutánea en el tejido mamario ya sea con 1 x 107 células MCF-7 o 1 x 107 células BG-1. Las células son mezcladas con un volumen igual de matrigel , una preparación de matriz de membrana basal para aumentar el establecimiento del tumor. Los compuestos de prueba se pueden evaluar ya sea al dosificar un día después de la implantación de células tumorales (régimen de inhibición) o después de que los tumores han alcanzado cierto tamaño (régimen de tratamiento) . Los compuestos se administran ya sea en forma intraperitoneal u oralmente en un vehículo de 1% tween 80 en solución salina cada día. El tamaño del tumor es evaluado cada tres o siete días. Cáncer de colon. La capacidad para tratar o inhibir cáncer de colon se puede evaluar en el procedimiento de prueba de Smirnoff [Oncology Research 11: 255-64 (1999)].
Evaluación de neuroprotección en dos procedimientos de prueba in vivo Isquemia global transitoria en el gerbo mongol. El efecto de los compuestos de prueba en la prevención o tratamiento de daño cerebral en respuesta a privación de oxígeno/reperfusión se puede medir con el uso del siguiente procedimiento de prueba. Gerbos mongoles hembra (60-80 g; Charles River Laboratories, Kingston, NY) son alojados en las instalaciones de cuidado animal Wyeth-Ayerst (con certificación AAALAC) con un fotoperiodo de luz de 12 horas, oscuridad de 12 horas y acceso libre a agua corriente y una dieta de caseína baja en estrógeno (Purina; Richmond, IN) . Después de la aclimatación (3-5 días), los gerbos son anestesiados con isoflurano (mezcla de 2-3% con 02) , ovariectomizados (día 0) . Al iniciar la siguiente mañana (día 1) los gerbos son tratados de manera subcutánea cada día ya sea con vehículo (10% ETOH/aceite de maíz) , 17p-estradiol (1 mg/kg, se) o un compuesto experimental. El día 6, los gerbos (n = 4-5/grupo) son anestesiados con isoflurano, las arterias carótidas comunes visualizadas vía la incisión del cuello en la línea media y ambas arterias son ocluidas de manera simultánea durante 5 minutos con broches de micro aneurisma no traumática. Después de la oclusión, los broches son retirados para permitir reperfusión cerebral y la incisión del cuello es cerrada con broches para herida. Todos los animales son sometidos a ayuno durante toda la noche antes de la cirugía de isquemia global, una etapa que facilita el daño isquémico consistente. El día 12, los gerbos son expuestos a una dosis letal de C02 y los cerebros son congelados en hielo seco y almacenados a -80°C. Los protocolos animales usados para estos estudios están revisados y aprobados por el Comité de Cuidado y Uso de Animales Radnor/Collegeville (RACUC/CACUC) en Wyeth-Ayerst Research . El grado de protección neuronal es evaluado mediante análisis de hibridación in si tu de AR m de neurogranina . Brevemente, secciones de crióstato coronales de 20 µp? son recolectadas en portaobjetos revestidos con gelatina, secadas y almacenadas a -80°C. En el tiempo del procesamiento, las cajas de portaobjetos desecados son calentadas a temperatura ambiente, los portaobjetos son postfijados en 4% paraformaldehído , tratados con anhídrido acético y después deslipidados y deshidratados con cloroformo y etanol . Los portaobjetos montados en secciones procesadas son después hibridados con 200 µ? (6 x 106 DP /portaobjetos) de una ribosonda antisentido o sentido (control) para neurogranina (marcada con 35S-UTP NG-241; bases 99-340) en una mezcla de hibridación de 50% formamida e incubados durante toda la -noche a 55°C en una cámara de portaobjetos humidificada sin cubreobjetos. La mañana siguiente, los portaobjetos son recolectados en rejillas, sumergidos en 2xSSC (NaCl 0.3 M, citrato de sodio 0.03 M; pH 7.0)/ DTT 10 mM, tratados con ARNasa A (20 y lavados (2 x 30 min) a 67°C en 0. lx SSC para retirar el marcador no específico. Después de la deshidratación, los portaobjetos son opuestos a película de rayos X BioMax (BMR-1; Kodak) durante toda la noche . El nivel de señal de hibridación de neurogranina se usa para evaluar de manera cuantitativa el grado de pérdida neuronal en la región CAI después del daño y evaluar la eficacia de 17 -estradiol y compuestos experimentales. ARNm de neurogranina se selecciona para estos estudios porque está altamente expresado en las neuronas hipocámpicas entre las que se incluye CAI, pero ausente en glia y otros tipos de células presentes en esta región cerebral. Por lo tanto, la medición de la cantidad de ARNm de neurogranina presente representa neuronas sobrevivientes. Las mediciones de densidad óptica relativa de señal de hibridación de neurogranina se obtienen a partir de autorradiogramas de película con un sistema de análisis de imágenes basado en computadora (C-Imaging Inc., Pittsburgh, PA) . Los resultados de 6 secciones (con una separación de 40 µ??) por animal son promediados y evaluados de manera estadística. Los valores numéricos -son reportados como la media ± SEM. Se usa el análisis unilateral de varianza para someter a prueba diferencias en el nivel de ARNm de neurogranina y todas las declaraciones de no diferencia en la sección de resultados implican que p>0.05. Oclusión de la arteria cerebral media en ratones. La neuroprotección se puede evaluar de acuerdo con los procedimientos de prueba descritos por Dubal [ver, Dubal, et al . , Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 98: 1952-1957 (2001), Dubal, et al., Journal of Neuroscience 19: 6385-6393 (1999)]. Procedimiento de prueba farmacológica estándar de inhibición de la ovulación El procedimiento de prueba se usa para determinar si los compuestos de prueba pueden inhibir o cambiar el tiempo de la ovulación. Igualmente, se puede usar para determinar el número de oocitos ovulados [Lundeen, et al., J. Steroid Biochem Mol Biol 78: 137-143 (2001)]. Con base en los resultados obtenidos en los procedimientos de prueba farmacológica estándar, los compuestos de esta invención son moduladores del receptor de estrógeno útiles en el tratamiento o inhibición de condiciones, trastornos o estados de enfermedad que están al menos parcialmente mediados por una deficiencia o exceso de estrógeno, o que se pueden tratar o inhibir mediante el uso de un agente estrogénico. Los compuestos de esta invención son particularmente útiles para tratar una paciente perimenopáusica, menopáusica o postmenopáusica en la cual los niveles de estrógenos endógenos producidos están considerablemente reducidos. La menopausia se define generalmente como el último periodo menstrual natural y está caracterizada por el cese de la función ovárica, lo cual produce la disminución sustancial de estrógeno circulante en la corriente sanguínea. Como se usa en la presente, menopausia incluye también condiciones de producción de estrógenos reducida que pueden estar causadas por cirugía, por medios químicos, o por un estado de enfermedad que produce la disminución o cese prematuros de la función ovárica . Asimismo, los compuestos de esta invención son útiles para inhibir o tratar otros efectos de la privación de estrógenos entre los que se incluyen, bochornos, atrofia vaginal o vulvar, vaginitis atrófica, sequedad vaginal, prurito, dispareunia, disuria, urinación frecuente, incontinencia urinaria, infecciones del tracto urinario. Otros usos del tracto reproductivo incluyen el tratamiento o inhibición de sangrado uterino disfuncional. Los compuestos son útiles también para tratar o inhibir endometriosis . Los compuestos de esta invención también son activos en el cerebro y, por lo tanto, son útiles para inhibir o tratar enfermedad de Alzheimer, declinación cognitiva, libido disminuida, demencia senil, trastornos neurodegenerativos, depresión, ansiedad, insomnio, esquizofrenia e infertilidad. Igualmente, los compuestos de esta invención son útiles para tratar o inhibir crecimiento anormal del tejido benigno o maligno que incluye, glomerulosclerosis , hipertrofia prostética, leiomiomas uterinos, cáncer de mama, escleroderma, fibromatosis , cáncer endometrial, síndrome del ovario poliquístico , pólipos endometriales , enfermedad mamaria benigna, adenomiosis, cáncer ovárico, melanoma, cáncer de próstata, cánceres de colon, cánceres del sistema nervioso central tales como glioma o astioblastomia . Los compuestos de esta invención son cardioprotectores y antioxidantes y son útiles para reducir los niveles de colesterol, triglicéridos , Lp(a) y de lipoproteínas de baja densidad (LDL) ; inhibir o tratar hipercolesteremia , hiperlipidemia, enfermedad cardiovascular, aterosclerosis , enfermedad vascular periférica, reestenosis y vasoespasmo, e inhibir daño de la pared vascular derivado de eventos celulares que producen daño vascular mediado inmune. Asimismo, los compuestos de esta invención son útiles para tratar trastornos asociados con inflamación o enfermedades autoinmunes, entre las que se incluyen enfermedad inflamatoria del intestino (enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, colitis indeterminada) , artritis (artritis reumatoide, espondiloartropatías , osteoartritis) , pleuresía, daño por isquemia/reperfusión (por ejemplo, derrame cerebral, rechazo de transplante, infarto de miocardio, etc.), asma, arteritis de células gigantes, prostatitis, cistitis intersticial, uveítis, psoriasis, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico y sepsis. Los compuestos de esta invención son útiles también para tratar o inhibir trastornos oculares entre los que se incluyen cataratas, uveítis y degeneración macular y para tratar condiciones de la piel tales como enve ecimiento, alopecia y acné. Igualmente, los compuestos de esta invención son útiles para tratar o inhibir trastornos metabólicos tales como diabetes tipo II, trastornos del metabolismo de lípidos, apetito (por ejemplo, anorexia nerviosa y bulimia) . Los compuestos de esta invención también son útiles para tratar o inhibir trastornos de sangrado tales como telangiectasia hemorrágica hereditaria, sangrado uterino disfuncional y para combatir el choque hemorrágico. Los compuestos de esta invención son útiles en estados de enfermedad donde la amenorrea es favorable, tales como leucemia, ablaciones endometriales , enfermedad renal o hepática crónica o enfermedades o trastornos de la coagulación. Los compuestos de esta invención se pueden usar como un agente anticonceptivo, en particular cuando se combinan con una progestina.
Cuando se administran para el tratamiento o inhibición de un estado de enfermedad o trastorno en particular, se entiende que la dosificación efectiva puede variar según el compuesto particular utilizado, el modo de administración, la condición y gravedad de la misma, la condición que se trata, así como los diversos factores físicos relacionados con el individuo que se trata. La administración efectiva de los compuestos de esta invención se puede dar a una dosis oral de aproximadamente 0.1 mg/día a aproximadamente 1000 mg/día. De preferencia, la administración será de aproximadamente 10 mg/día a aproximadamente 600 mg/día, con mayor preferencia de aproximadamente 50 mg/día a aproximadamente 600 mg/día, en una sola dosis o en dos o más dosis divididas. Se espera que las dosificaciones diarias proyectadas varíen con la vía de administración. Tales dosis se pueden administrar en una manera útil para dirigir los compuestos activos de la presente a la corriente sanguínea de quien las recibe, que incluye las vías oral, mediante implantes, parenteral (que incluye inyecciones intravenosa, intraperitoneal , intraarticular y subcutánea) , rectal, intranasal, tópica, ocular (mediante gotas para ojos), vaginal y transdérmica . Las formulaciones orales que contienen los compuestos activos de esta invención pueden comprender cualesquier formas orales usadas de manera convencional, entre las que se incluyen tabletas, cápsulas, formas bucales, trociscos, pastillas y líquidos, suspensiones o soluciones orales. Las cápsulas pueden contener mezclas del (los) compuesto (s) activo (s) con cargas inertes y/o diluyentes tales como los almidones farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, almidón de maíz, papa o tapioca), azúcares, agentes edulcorantes artificiales, celulosas en polvo, tales como celulosas cristalina y microcristalina, harinas, gelatinas, gomas, etc. Formulaciones de tableta útiles se pueden hacer mediante métodos convencionales de compresión, granulación en húmedo o granulación en seco y utilizar diluyentes farmacéuticamente aceptables, agentes aglutinantes, lubricantes, desintegrantes, agentes de modificación de superficie (entre los que se incluyen agentes tensioactivos) , agentes de suspensión o estabilización, entre los que se incluyen, mas no se limitan a, estearato de magnesio, ácido esteárico, talco, laurilsulfato de sodio, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa calcio, polivinilpirrolidona , gelatina, ácido algínico, goma de acacia, goma de xantano, citrato de sodio, silicatos complejos, carbonato de calcio, glicina, dextrina, sacarosa, sorbitol, fosfato dicálcico, sulfato de calcio, lactosa, caolín, manitol, cloruro de sodio, talco, almidones secos y azúcar en polvo. Agentes de modificación de superficie preferidos incluyen agentes de modificación de superficie no iónicos y aniónicos. Ejemplos representativos de agentes de modificación de superficie incluyen, mas no se limitan a, poloxámero 188, cloruro de benzalconio, estearato de calcio, alcohol cetoestearílico , cera emulsificante cetomacrogol , ésteres de sorbitán, dióxido de silicio coloidal, fosfatos, dodecilsulfato de sodio, silicato de magnesio-aluminio y trietanolamina . Las formulaciones orales en la presente pueden utilizar formulaciones de liberación con el tiempo o retardada estándar para alterar la absorción de los compuestos activos. La formulación oral puede consistir también de administrar el ingrediente activo en agua o un jugo de fruta que contienen solubilizantes o emulsificantes apropiados como se necesite. En algunos casos puede ser aconsejable administrar los compuestos directamente a las vías aéreas en forma de un aerosol . Los compuestos de esta invención se pueden administrar también en forma parenteral o intraperitoneal . Soluciones o suspensiones de estos compuestos activos como una base libre o sal farmacológicamente aceptable se pueden preparar en agua mezclada de manera adecuada con un agente tensioactivo tal como hidroxipropilcelulosa . Asimismo, se pueden preparar dispersiones en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de los mismos en aceites. Bajo condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservador para inhibir el crecimiento de microorganismos.
Las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser fluida al grado de que se pueda inyectar con jeringa fácilmente. Debe ser estable bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento y se debe conservar contra la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El portador puede ser un medio de solvente o dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido) , mezclas adecuadas de los mismos y aceites vegetales. Para los propósitos de esta descripción, se entiende que las administraciones transdérmicas incluyen todas las administraciones en toda la superficie del cuerpo y los revestimientos internos de pasajes corporales entre los que se incluyen tejidos epiteliales y mucosos. Tales administraciones se pueden llevar a cabo con el uso de los presentes compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en lociones, cremas, espumas, parches, suspensiones, soluciones y supositorios (rectales y vaginales) . La administración transdérmica se puede realizar mediante el uso de un parche transdérmico que contiene el compuesto activo y un portador que es inerte al compuesto activo, no es tóxico para la piel y permite el suministro del agente para absorción sistémica en la corriente sanguínea vía la piel . El portador puede tomar cualquier número de formas tales como cremas y ungüentos, pastas, geles y dispositivos oclusivos. Las cremas y ungüentos pueden ser emulsiones líquidas viscosas o semisólidas ya sea del tipo aceite en agua o agua en aceite. Pastas que comprenden polvos absorbentes dispersados en petróleo o petróleo hidrofílico que contienen el ingrediente activo pueden ser también adecuadas. Una variedad de dispositivos oclusivos se puede usar para liberar el ingrediente activo en la corriente sanguínea tal como una membrana semipermeable que cubre un depósito que contiene el ingrediente activo con o sin un portador, o una matriz que contiene el ingrediente activo. Otros dispositivos oclusivos son conocidos en la literatura. Formulaciones de supositorios se pueden hacer a partir de materiales tradicionales, entre los que se incluyen manteca de cacao, con o sin la adición de ceras para alterar el punto de fusión del supositorio, y glicerina. Asimismo, se pueden usar bases de supositorios solubles en agua, tales como polietilenglicoles de varios pesos moleculares. La preparación de ejemplos representativos de esta invención se describe a continuación.
Síntesis de compuestos en el esquema de reacción 1 Intermediario 2 7-Metoxi-2-naftil trifluorometansulfonato A una solución de 7-metoxi-2-naftol (4.75 g, 27.27 mmoles) y piridina (3.5 mL, 44 mmoles) en 200 mL de diclorometano a 0°C se agregó anhídrido trifluorometansulfónico (10.0 g. 35 mmoles). La solución se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La solución se enfrió a 0°C y se agitó con agua con hielo para descomponer el exceso de anhídrido. La mezcla se hizo ligeramente básica mediante la adición de solución saturada de bicarbonato de sodio. Las capas resultantes fueron separadas y la capa acuosa fue extraída con diclorometano (2x 250 mL) . Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua, secadas sobre sulfato de magnesio, filtradas y la evaporación del solvente produjo un aceite rojo que fue purificado mediante cromatografía de sílice (5% acetato de etilo-hexanos) para producir 8.08 g (97%) del compuesto del título como un aceite transparente, incoloro. RMN XH (DMS0-d6) d 3.92 (3H, s) , 7.30 (1H, dd, J = 2.58 Hz, J = 8.93 Hz) , 7.42 (1 H, dd, J = 2.59 Hz, J = 8.93 Hz) , 7.52 (1 H, d, J = 2.38 Hz) , 7.96 (1 H, d, J = 9.12 Hz) , 8.00 (1 H, d, J = 2.38 Hz) , 8.06 (1 H, d, J = 8.73 Hz) ; EM (El) m/z 306 (M)+. Anal . para C12H9F3O4S Calculado: C: 47.06 H: 2.96 Encontrado: C: 46.62 H: 2.84 Intermediario 3 2 -Metoxi -7 - (4 -metoxifenil ) naftaleno Método A Una mezcla de 7-metoxi-2-naftil trifluorometan-sulfonato (3.15 g, 10.3 mmoles) , ácido 4-metoxi-fenilborónico (2.2 g, 14 mmoles) carbonato de sodio (10 mL de 2N solución acuosa) , tetrakis (trifenilfosfin) paladio (0.59 g, 0.05 mmoles) y 100 mL de éter dimetílico de etilenglicol se calentaron a reflujo durante 8 hr. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en 100 mL de 1 N NaOH. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x 250 mL) , se lavó con salmuera (2x100 mL) , se secó sobre sulfato de magnesio, filtró, la evaporación del solvente y purificación mediante cromatografía de sílice (5%-10% acetato de etilo - hexanos) produjeron 2.17 g (79 %) del compuesto del título como un sólido blanco: pf 154 °C; RMN H (CDC13) : d 3.87 (3H, s) , 3.94 (3H, s) , 7.02 (2H, d, J = 8.72 Hz) , 7.13 (1 H, dd, J = 2.54 Hz, J = 9.09 Hz) , 7.18 (1 H, d, J = 2.55 Hz) , 7.56 (1 H. dd, J = 1.82 Hz, J = 8.36 Hz) , 7.65 (2H, d, J = 8.72 Hz) , 7.74 (1 H, d, J = 9.09 Hz) , 7.81 (1 H, d, J = 8.36 Hz) , 7.89 (1 H, d, J = 1.09 Hz); EM. (El) m/z 264 (M) . Anal . para Ci8HiS02 Calculado: C: 81.79 H: 6.10 Encontrado: C: 81.78 H: 6.17 Intermediario 4 2 -Metoxi - 7 - ( 3 -metoxifenil ) naftaleno El compuesto del título se preparó al hacer reaccionar 7-metoxi-2-naf il trifluorometansulfonato (2.20 g, 7.18 mmoles) con ácido 3 -metoxifenilborónico (1.20 g, 7.90 (mmoles) de acuerdo con el método A anterior para producir un sólido blanco: pf 58-59°C; RM XH (CDC13) : d 3.89 (3H, s) , 3.93 (3H; s) , 6.91 - 6.94 (1 H, m) , 7.15 (1 H, dd, J = 2.42 Hz, J = 8.83 Hz) , 7.19 1 H, d, J = 2.27 Hz) , 7.23 - 7.25 (1 H, m) , 7.28 - 7.31 (1 H, m) , 7.37- 7.42 (1 H, m) , 7.59 (1 H, dd, J = 1.56 Hz, J = 8.46 Hz) , 7.75 (1 H, d, J = 8.84 Hz) , 7.83 (1 H, d, J= 8.45 Hz) , 7.94 (si H, s) ; EM (ESI) m/z 265 (M+H)~. Anal . para CIBHIS02 : Calculado C: 81.79 H: 6.10 Encontrado: C: 81.61 H: 5.99 Intermediario 5 2 -Metoxi -7 - fenilnaftaleno El compuesto del título se preparó al hacer reaccionar 7-metoxi-2-naftil trifluorometansulfonato (3.01 g, 9.83 mmoles) con ácido fenilborónico (1.4 g, 12 mmoles) de acuerdo con el método A para producir 1.95 g (85 %) de un sólido blanco pf 62-64 °C; RMN XH (CDC13) : d 3.95 (3H, s) , 7.15 (1H, dd, J = 2.56 Hz, J = 8.79 Hz) , 7.20 (1H, d, J = 2.56 Hz), 7.36 - 7.39 (1 H, m) , 7.46 - 7.50 (2H, m) , 7.60 (1 H, dd, J = 1.83 Hz, J = 8.42 Hz) , 7.70 - 7.73 (2H, m) , 7.76 (1 H, d, J = 8.79 Hz) , 7.84 (1 H, d, J = 8.42 Hz) , 7.94 (1 H, d, J = 1.46 Hz) ; EM (El) m/z 234 ( )+. Anal, para Ci7H140 0.1 H20: Calculado C: 86.48 H: 6.06 Encontrado: C: 86.29 H: 6.04 EJEMPLO la 7- (4-Hidroxifenil) -2-naftol Método B 2-Metoxi-7- (4-metoxi-fenil) naftaleno (1.02 g, 3.86 mmoles) se agregó a piridinio HCl (10 g) a 190°C. La solución se agitó durante 3 hr a 190 °C y se enfrió a temperatura ambiente y se agitó con 200 mL de 1 N HCl. La suspensión resultante fue filtrada y disuelta acetato de etilo (500 mL) . Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua (200 mL) , secadas sobre sulfato de magnesio, filtradas, el solvente fue retirado bajo vacío y el producto fue purificado mediante cromatografía de sílice (40% acetato de etilo -hexanos para producir 0.36 g (39%) de un sólido blanco: pf 210°C; RMN XH (DMSO-d6) : d 6.89 (2H, d, J = 8.58 Hz) , 7.05 (1 H, dd. J = 2.42 Hz, J = 8.77 Hz) , 7.17 (1 H, d, J = 2.24 Hz) , 7.52 (1 H .dd, J = 1.68 Hz, J = 8.40 Hz) , 7.61 (2H, d, J = 8.58 Hz) , 7.74 (1 H, d, J = 8.58 Hz) , 7.79 (1 H, d, J = 8.58 Hz) , 7.86 (1 H, d, J = 1.12 Hz) , 9.60 (1 H , bs) , 9.72 (1 H, bs) ; EM (ESI) m/z 235 (M-H) ". Anal . para Ci6H1202 : Calculado: C: 81.34 H: 5.12 Encontrado: C: 81.23 H : 5.09 EJEMPLO 1 b 7- (3-Hidroxifenil) -2-naftol El compuesto del título se preparó al hacer reaccionar 2-metoxi-7- (3 -metoxifenil ) -naftaleno (0.52 g, 1.97 mmoles) con piridinio HCl (8 g) a 190°C de acuerdo con el Método B para producir 0.13 g (28%) de un sólido blanco: pf 163-165°C; RM ? (DMS0-ds) : d 6.78 - 6.80 (1 H, m) , 7.08 (1 H, dd, J = 2.56 Hz, J = 8.54 Hz) , 7.13 - 7.14 (1 H, m) , 7.17 - 7.20 (2H, m) , 7.27 - 7.30 (1 H, m) , 7.51 (1 H, dd, J = 2.14 Hz, J = 8.54 Hz) , 7.70 (1 H, d, J = 8.97 Hz) , 7.83 (1 H, d, J = 8.54 Hz) , 7.90 (1 H, d, J = 1.28 Hz) , 9.55 (1 H, s) , 9.78 (1 H, s) ; EM (ESI) m/z 235 (M-H)". Anal . para C16H1202 : Calculado: C: 81.34 H:5.12 Encontrado: C: 80.96 H:5.07. EJEMPLO le 7-fenil-2 -naftol El compuesto del título se preparó al hacer reaccionar 2-metoxi-7-fenilnaftaleno (0.53 g, 2.26 mmoles) con piridinio HCl (lOg) a 190 °C de acuerdo con el método B para producir 0.36 g (72%) de un sólido blanco: pf 142-143°C; RM XH (DMSO-dg) : d 7.10 (1 H, dd, J = 2.75 Hz, J = 8.70 Hz) , 7.23 (1 H, d, J = 2.29 Hz) , 7.37 - 7.40 (1 H, m) , 7.48 - 7.51 (2H, m) , 7.58 (1 H, dd, J = 1.83 Hz, 8.70 Hz) , 7.78 - 7.90 (3H, m) , 7.86 (1 H, d, J= 8.24 Hz) , 7.99 (1 H, d, J= 0.92 Hz) 9.81 (1 H, s) ; EM (ESI) m/z 219 (M-H) " . Anal, para Ci6H120 0.1 H20: Calculado C:86.66 H:5.47 Encontrado: C:86.72 H:5.62 Síntesis de compuestos en el esquema de reacción 2 Intermediario 6 6- (trifluorometansulfonato) -1-tetralona En un matraz de 500 mL, 6-hidroxi-l-tetralona (4.8 g, 29.6 ramoles) se hizo azeotrópica con xilenos y se disolvió en CH2C12 anhidro (220 mL) . Luego, la solución se enfrió a 0°C y se agregó piridina anhidra (3.35 mL, 41.4 mmoles) seguida de anhídrido tríflico (10.0 g, 35.5 mmoles) . Después de 0.5 h a 0°C, la reacción se extinguió con bicarbonato sat . y se lavó con agua. La capa orgánica se hizo pasar a través de un tapón de sílice y se concentró a 8.39 g (96%) de producto como un aceite amarillo pálido: RMN XH (300 Hz, DMSO-d6) d 2.07 (2H, m) , 2.65 (2H, t, J = 6.5 Hz) , 3.03 (2H, t, J = 6.0 Hz) , 7.47 (1 H, dd, J = 8.7 Hz, 2.3 Hz) , 7.57 (1 H, d, J = 1.9 Hz) , 8.03 (1 H, -d, J = 8.7 Hz) .
Intermediario 7 6- (4-Hidroxifenil) -1-tetralona Ácido 4- {[Ter- butil (dimetil) silil] oxi) fenilborónico. En un matraz de 500 mL se agregaron (4 -bromofenoxi) - ter-butildimetilsilano (15.0 g, 52.2 mmoles) y THF anhidro (125 mL) . La mezcla se enfrió a -78°C y n-butil litio (25 mL de solución 2.5 M en hexanos, 62.7 mmoles) se agregó lentamente mediante jeringa. Después de agitar durante 0.5 h, se agregó borato de triisopropilo (60 mL, 261 mmoles) y la solución se agitó durante 1.5 h a -78 °C y después se dejó calentar a temperatura ambiente. Luego se agregó 2 N HCl enfriado en hielo (150 mL) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Después, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x) , se secó sobre Na2S04 y se concentró a aproximadamente 50 mL bajo presión reducida. Se agregaron hexanos a la cristalización inducida por concentrado (3 cosechas) que después se recolectó por medio de filtración y luego se secó bajo vacío para dar 12.36 g (89%) de un sólido blanquecino: RMN XH (300 MHz, DMSO-d6) d 0.19 (6H, s) , 0.95 (9H, s) , 6.80 (2H, d, J = 8.1 Hz) , 7.67 (2H, d, J = 8.1 Hz) . En un matraz de 500 mL se agregaron 6- (trifluorometansulfonato) -1-tetralona (5.0 g, 17.0 mmoles), ácido 4- { [ter-butil (dimetil) silil] oxi) fenilborónico (5.45 g, 20.4 mmoles, preparado de lo anterior), carbonato de sodio (4.56 g como 2 N acuoso, 42.5 mmoles) y tetrakis (trifenilfosfin) paladio (0) (0.98 g, 0.85 mmoles) en DME (200 mL) se puso en reflujo durante 12 h. La reacción se dejó enfriar, se extrajo con acetato de etilo (3x) y se concentró a un sólido. Los sólidos se lavaron con hexanos y se secaron bajo vacío a 3.68 g de producto (92%) como un sólido color café, pf 208-210°C; RMN lH (300 MHz, DMS0-d6) d 2.06 (2H, m) , 2.60 (2H, t, J = 6.5 Hz) , 2.99 (2H, t, J = 5.9 Hz) , 6.87 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.57 (4H, m) , 7.86 (1 H. d, J = 8.7 Hz) , 9.74 (1 H, s) ; EM m/z 237 (M-H+) ; Anal, para C16H1402 : Calculado: C: 80.65 H: 5.92 Encontrado: C: 79.04 H: 5.60 EJEMPLO Id 6- (4-Hidroxifenil) -1-naftol A un matraz de 25 mL se agregaron 6- (4-hidroxifenil) -1-tetralona (500 mg, 2.12 mmoles), paladio en carbono (510 mg) y p-cimeno (15 mL) . La mezcla se calentó a reflujo durante 24 h, se enfrió, filtró mediante celite y se extrajo con NaOH 1 M (2 x 25 mL) . Luego, la capa acuosa se acidificó, se extrajo con éter (3x) y se hizo pasar a través de un tapón de sílice. La concentración bajo presión reducida dio 260 mg (53%) de producto como un sólido color café: pf superior a 200 °C (dec); RMN ? (300 MHz, DMS0-d6) d 6.82 (1 H, d, J = 7-, 5 Hz) , 6.87 (2H, d, J = 8.1 Hz) , 7.29 (1 H, t, J = 7.5 Hz) , 7.38 (1 H, d, J = 7.5 Hz) , 7.63 (2H, d, J = 8.2 Hz) , 7.70 (1 H, d, J = 8.5 Hz)., 7.99 (1 H, s) 8.14 (1 H, d, J = 8.5 Hz) , 9.59 (1 H, s) , 10.09 (1 H, s) ; EM m/z 235 (M-H+) . Anal . para Ci6Hi202 : Calculado: C: 81.34 H: 5.12 Encontrado: C: 81.22 H: 5.30 Síntesis de compuestos en el esquema de reacción 3 Intermediario 10 2- etoxi-6- (4-metoxifenil) naftaleno A una mezcla de 2 -bromo- 6 -metoxinaftaleno (23.79 g, 100.3 mmoles) y tetrakis (trifenilfosfin) paladio (5.8 g, 5 mmoles) , se agregó una solución de bromuro de 4-metoxifenilmagnesio en THF (400 mL de 0.5 N solución, 200 mmoles) . La solución agitada se calentó a reflujo durante 3 hr, se enfrió a RT (temperatura ambiente) y se agitó en 200 mL de 1N HC1. La mezcla se extrajo con diclorometano y se filtró a través de un tapón de sílice corto con diclorometano. El solvente se retiró para producir un sólido amarillo crudo que fue purificado aún más mediante cromatografía de sílice (20-50% acetato de etilo - hexanos) para producir 25.68 g (97 %) del compuesto del título como un sólido blanco: - pf 190 °C; RMN E (CDC13) : d 3.86 (3H, s) , 3.93 (3H, s) , 7.01 (2H, d, J = 8.57 Hz) , 7.14-7.18 (2H, m) , 7.63 (2H, d, J = 8.50 Hz), 7.67 (1 H, dd, J = 1.68 Hz, J = 8.73 Hz) , 7.76 -7.80 (2H, m) , 7.91 (1 H, d, J = 0.94 Hz) ; EM (ESI) m/z 265 (M+H)+.
Anal, para C18H1602 : Calculado: C: 81.79 H: 6.10 Encontrado: C: 82.04 H: 6.17 Intermediario 11 2- (4 -Metoxifenil) naftaleno El compuesto del título se preparó al hacer reaccionar 2 -bromonaftaleno (3.04 g, 14.7 murales) con bromuro de 4 -metoxifenilmagnesio de acuerdo con el método usado para preparar el intermediario 10 para producir 2.89 g (89 %) de un sólido blanco: pf 114°C; RMN ¾ (CDC13) : d 3.86 (3H, s) , 7.01 (2H, d, J = 9.06 Hz) , 7.43 - 7.50 (2H, m) , 7.65 (2H, d, J = 8.73 Hz) , 7.71 (1 H, dd, J = 1.84 Hz, J = 8.56 Hz) , 7.83 - 7.89 (3H, m) , 7.98 (1 H, d, J = 0.67 Hz) ; EM (El) m/z 234 (M)+. Anal, para C17Hi40: Calculado: C: 87.15 H: 6.02 Encontrado: C: 86.75 H: 6.14 Intermediario 12 2 -Metoxi- 6 - fenilnaftaleno El compuesto del título se preparó al hacer reaccionar 2 -bromo- 6 -metoxinaftaleno (1.97 g, 8.31 mmoles) con bromuro de fenilmagnesio de acuerdo con el método usado para preparar el intermediario 10 para producir 1.59 g (82 %) de un sólido blanco: pf 122-126°C; RMN XH (CDC13) : d 3.94 (3H, s) , 7.16 -7.18 (2H, m) , 7.34 - 7.37 (1 H, m) , 7.46 - 7.49 (2H, m) , 7.69 - 7.72 (2H, m) , 7.78 - 7.82 (2H, m) , 7.97 (1 H, s) ; EM (El) m/z 234.2 (M)+. Anal, para C17H140: Calculado: C: 87.15 H: 6.02 Encontrado: C: 86.79 H: 6.14 Intermediario 13 2 -Metoxi-6- (3 -metoxifenil) naftaleno El compuesto del título se preparó al hacer reaccionar 6-metoxi-2 -bromonaftaleno (3.09 g, 13.0 mmoles) con ácido 3 -metoxifenilborónico (2.18 g, 14.3 mmoles de acuerdo con el método A para producir 1.18 g (34%) de un sólido blanco: pf 80 °C; RMN XH (CDC13) : d 3.88 (3H, s) , 3.92 (3H, s), 6.90 (1 H, dd, J = 2.17 Hz, J = 7.76 Hz) , 7.14 - 7.18 (2H, m) , 7.22 -7.24 (1 H, m) , 7.28 (1 H, d, J = 7.45 Hz) , 7.36 - 7.39, (1 H, m) , 7.70 (1 H, dd, J = 1.86 Hz, J = 8.70 Hz) , 7.77 - 7.80 (2H, m) , 7.96 (1 H, d, J = 1.24 Hz) ; EM (ESI) m/z 265 (M+H)+. Anal . para C18Hi602 : Calculado: C: 81.79 H: 6.10 Encontrado: C: 81.61 H: 6.47 EJEMPLO li 6- (3-Clorofenil) -2-naftol Una mezcla de 6-bromo-2 -naftol (1.78 g, 8.0 mmoles), ácido 2 -clorofenilborónico (1.5 g, 9.6 mmoles), carbonato de sodio (2.11 g como 2 N acuoso, 20.0 mmoles) y tetrakis (trifenilfosfin)paladio (0) (550 mg, 0.48 mmoles) en DME (95 mL) se hizo reaccionar de acuerdo con el Método A. La cromatografía de columna (30% acetato de etilo-hexanos) produjo 520 mg (26%) de producto como un sólido color tostado: pf 116-118 °C; RMN 1H (300 MHz( DMSO-d6) d 7.13 (2H, m) , 7.42 (1 H, td, J = 7.9 Hz, 0.9 Hz) , 7.51 (1 H, t, J = 7.6 Hz) , 7.80 (5H, m) , 8.16 (1 H, s) , 9.88 (1 H, s) ; EM m/z 253/255 (patrón CI) (M - H+) ; Anal, para C16HuClO: Calculado: C: 75.45 H: 4.35 Encontrado: C: 75.20 H: 4.34 EJEMPLO le 6- (4-Hidroxifenil) -2-naftol 2-Metoxi-6- (4-metoxifenil) naftaleno (5.61 g, 21.2 mmoles) se agregó a piridinio HC1 (30 g) a 190°C de acuerdo con el Método B para dar 4.88 g (98%) de un sólido blanco: pf > 220 (se destiñe por arriba de 200°C) ; RMN 1H (DMSO-ds) : d 6.87 (2H, d, J = 8.54 Hz) , 7.08 (1 H, dd, J = 2.34 Hz, J = 8.76 Hz) , 7.11 (1 H, d, J = 2.14 Hz) , 7.58 (2H, d, J = 8.54 Hz) , 7.65 (1 H, dd, J = 1.92 Hz, J = 8.76 Hz) , 7.71 (1 H, d, J = 8.54 Hz) , 7.79 (1 H, d, J = 8.97 Hz) , 7.95 (1 H, s) , 9.56 (1 H, bs) , 9.70 (1 H, bs) ; EM (ESI) m/z 235 (M-H) " . Anal . para C16Hi202 : Calculado: C: 81.34 H: 5.12 Encontrado: C: 81.05 H: 5.18 EJEMPLO lf 4- (2-Naftil) fenol El compuesto del título se preparó al hacer reaccionar 2- (4 -metoxifenil) -naftaleno (1.01 g, 4.31 mmoles) con 10 g de piridinio HCl a 190 °C de acuerdo con el método B para producir 0.84 g (89%) de un sólido blanco: pf 148°C; RMN 2H (DMSO-d6) : d 6.92 (2H, d, J = 8.71 Hz) , 7.46 - 7.53 (2H, p',) , 7.66 (2H, d, J = 8.71 Hz), 7.79 (1 H, dd, J = 1.78 Hz, J = 8.51 Hz) , 7.90 (1 H, d, J = 8.31 Hz) , 7.95 (2H, d, J = 8.31 Hz) , 8.11 (1 H, d, J = 1.19 Hz) , 9.65 (1 H, s) ; EM (ESI) m/z 219 ( -H)\ Anal . para Ci6H1202 : Calculado: C: 87.25 H: 5.49 Encontrado: C: 87.31 H: 5.86 EJEMPLO lg 6-fenil-2 -naftol El compuesto del título se preparó al hacer reaccionar 2 -metoxi-6- fenilnaftaleno (0.54 g, 2.30 mmoles) con piridinio HCl (10 g) a 190 °C de acuerdo con el método B para producir 0.32 g (63%) de un sólido rosa claro: pf 169-170 °C; RMN XH (DMS0-d6) : d. 7.12 (1 H, dd, J = 2.56 Hz, J = 8.54 Hz) , 7.16 (1 H, d, J = 2.56 Hz) , 7.35 - 7.38 (1 H, m) , 7.47 - 7.50 (2H, m) , 7.73 (1 H, dd, J = 1.71 Hz, J = 8.54 Hz) , 7.76 - 7.79 (3H, m) , 7.85 (1 H, d, J = 8.54 Hz) , 8.08 (1 H, d, J = 1.28 Hz) , 9.82 (1 H, s) ; EM (ESI) m/z 219 (?-?)'. Anal, para Ci6Hi20: Calculado: C: 87.25 H:5.49 Encontrado: C: 87.05 H:5.55 EJEMPLO lh 6- (3-Hidroxifenil) -2-naftol El compuesto del título se preparó al hacer reaccionar 2 -metoxi -6- (3 -metoxifenil) -naftaleno (0.51 g, 1.90 mmoles) con piridinio HC1 (6 g) a 190°C de acuerdo con el método B para producir 0.21 g (47%) de un sólido blanquecino: pf 192-194°C; RMN XH (DMSO-d6) : 5. 6.75 - 6.78 (1 H, m) , 7.10 -7.14 (3H, m) , 7.16 - 7.18 (1 H, m) ; 7.65 (1 H, dd, J = 1.79 Hz, J = 8.57 Hz) , 7.75 (1 H, d, J = 8.77 Hz) , 7.84 (1 H, d, J = 8.77 Hz) , 8.01 (1 H, d, J= 1.59 Hz) , 9.51 (1 H, s) , 9.78, (1 H, s) ; EM (ESI) m/z 235 (M-H) " . Anal . para Ci6Hi202 : Calculado: C: 81.34 H: 5.12 Encontrado: C: 80.94 H: 5.09 Síntesis de compuestos en el esquema de reacción 4 Intermediario 14 1-Bromo-2 -metoxi- 6- (4-metoxifenil) naftaleno A una mezcla de 2-metoxi-6- (4 -metoxifenil) naftaleno (9.68 g, 36.6 mmoles) y ácido acético glacial (150 mL) se agregó lentamente una solución de bromo (5.85 g, 36.6 mmoles) en ácido acético glacial (20 mL) . La mezcla se agitó durante 1 hora y la suspensión resultante se vertió en agua (200 mL) y el producto sólido se recolectó mediante filtración. El sólido se trituró primero con agua y después con acetato de etilo para producir 11.25 g (90%) del compuesto del título como un sólido blanco: pf 172-174°C; RMN H (CDC13) : d 3.88 (3H, s) , 4.05 (3H, s) , 7.04 (2H, d, J = 8.56 Hz) , 7.30 (1 H, d, J = 9.01 Hz) , 7.67 (2H, d, J = 8.65 Hz) , 7.81 (1H, dd, J = 1.61 Hz, J = 8.84 Hz) , 7.87 (1 H, d, J = 9.04 Hz) , 7.94 (1 H( d, J = 1.47 Hz) , 8.27 (1 H, d, J = 8.92 Hz) ; EM (El) m/z 343 (M)+. Calculado: C: 62.99 H: 4.41 Encontrado: C: 62.66 H: 4.57 Intermediario 15 1-Cloro-2 -metoxi-6- (4 -metoxifenil) naftaleno Método C Una suspensión de 2 -metoxi-6- ( -metoxifenil ) naftaleno (0.51 g, 1.93 mmoles) y NCS (0.28 g, 2.13 mmoles) en acetonitrilo (20 mL) se calentó a reflujo durante 3 hr . La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente y el sólido resultante se recolectó por filtración y se enjuagó con acetonitrilo para producir 0.41 g (72%) del compuesto del título como un sólido blanco: pf 158-164 °C; RMN XH (CDC13) : d 3.87 (3H, s) , 4.05 (3H, s) , 7.03 (2H, d( J = 8.62 Hz) , 7.32 (1 H, d, J = 9.02 Hz) , 7.65 (2H, d, J = 8.55 Hz) , 7.82 (2H, d, J = 9.01 Hz) , 7.95 (1 H, d, J = 1.36 Hz) , 8.27 (1 H, d, J = 8.81 Hz) ; EM (El) m/z 298 (M)+. Calculado: C: 72.36 H : 5.06 Encontrado: C: 72.06 H : 4.89 EJEMPLO lo 1-Bromo- 6- (4-hidroxifenil) -2-naftol A una solución de 6- (4-hidroxifenil) -2-naftol (4.02 g, 17.0 ramoles) en acetonitrilo (150 mL) a 0°C se agregó NBS (3.03 g, 17.0 mmoles) . La reacción se agitó a 0°C durante 3 hr y luego se vertió en agua (200 mL ) y se extrajo con acetato de etilo (3x300 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, la evaporación del solvente y purificación mediante cromatografía de columna de sílice (20% acetato de etilo - hexanos) produjeron 5.33 g (100 %) del compuesto del título como un sólido color tostado. El compuesto del título se purificó aún más mediante CLAR de fase inversa para producir un sólido blanco: pf 208-210 °C; R XH (DMSO-d6) : d. 6.89 (2H, d, J = 8.47 Hz) , 7.28 (1H, d, J = 8.80 Hz) , 7.63 (2H, d, J = 8.50 Hz) , 7.85 (2H, d, J = 8.84 Hz) , 8.02 - 8.06 (2H, m) , 9.60 (1 H, s) , 10.54 (1 H, s) ; EM (ESI) m/z 313/315 (M-H)~. Calculado: C: 60.98 H: 3.52 Encontrado: C: 60.63 H: 3.46 EJEMPLO lp l-Cloro-6- (4-hidroxifenil) -2-naftol El compuesto del título se preparó al hacer reaccionar l-cloro-2-metoxi-6- (4 -metoxifenil ) naftaleno (0.32 g, 1.07 mmoles) con piridinio HC1 (7g) a 190°C de acuerdo con el método. B para producir 0.12 g (41 %) de un sólido blanquecino: pf 222-224°C (dec.) ; RMN 1H (DMSO-d6) : d. 6.88 (2H, d, J = 8.46 Hz) , 7.29 (1 H, d, J = 8.88 Hz) , 7.63 (2H, d, J = 8.50 Hz) , 7.81 - 7.88 (2H, m) , 8.02 - 8.08 (2H, m) , 9.59 (1 H, s) , 10.43(1 H, s) ; EM (ESI) m/z 269/271 (M-H)". Anal, para Ci6HnCl02: Calculado: C: 70.99 H:4.10 Encontrado: C: 70.59 H: 4.12 EJEMPLO lq 6- (4-Hidroxifenil) -l-metoxi-2-naftol Una mezcla de l-bromo-6- (4-hidroxifenil) -2-naftol (0.41 g, 1.30 mmoles), CuBr (0.19 g, 0.13 mmoles), metóxido de sodio (3 ml de 4.4 N en metanol) y DMF (6 ml) se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en HC1 (50 ml de 1 N solución acuosa) y se extrajo con acetato de etilo (3x100 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de bicarbonato.. de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, se les retiró el solvente y se purificaron mediante cromatografía de columna de sílice (40% acetato de etilo - hexanos) para producir 0.31 g (89 %) del compuesto del título como un sólido blanco: pf 204-206°C; RMN lE (DMSO-d6) : d. 6.88 (2H, d, J = 8.47 Hz) , 7.19 (1 H, d, J = 8.81 Hz) , 7.57 - 7.60 (3H, m) , 7.71 (1 H, dd, J = 1.41 Hz, J = 8.78 Hz) , 7.94 - 7.98 (2H, m) , 9.54 (2H, s) ; EM m/z (M-H) " = 265; Calculado: C:76.68 H.-5.30 Encontrado: C:76.46 H:5.13 Síntesis de compuestos en el esquema de reacción 5 Intermediario 16 2-Metoxi-6- (4-metoxif nil) -1-fluoronaftaleno A una solución de 2-metoxi-6- (4 -metoxifenil ) -1-bromonaf aleno (1.28 g, 3.72 mmoles) en THF (25 mL) a -78°C se agregó lentamente n-butil litio (1.9 mL de 2.5 N en hexanos) . La solución resultante se agitó a -78°C durante treinta minutos y se agregó una solución de N-fluorobencensulfonimida (1.40 g. 4.5 mmoles) en THF (10 mL) . Después de 2 horas adicionales a - 78°C, la reacción se calentó a temperatura ambiente, se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo (2x250mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de sodio, sé filtraron, la evaporación del solvente y purificación mediante cromatografía de sílice (5% THF -hexanos) produjeron 0.66 g (63%) de un sólido blanco: pf 150-155°C; RMN XH (CDC13) : d 3.88 (3H, s) , 4.04 (3H, s) , 7.02 (2H, d, J = 8.69 Hz) , 7.28 - 7.34 (1 H, m) , 7.62 - 7.67 (3H, m) , 7.74 (1 H, dd, J = 1.60 Hz, J = 8.79 Hz) , 7.93 (1 H, s) , 8.09 (1 H, d, J = 8.77 Hz) . Anal, para Ci8Hi502F: Calculado: C: 76.58 H: 5.36 Encontrado: C: 75.78 H: 5.95 Intermediario 17 2-Metoxi-6- (4-metoxifenil) -1-naftonitrilo Una mezcla de l-bromo-2-metoxi-6- (4-metoxifenil) naftaleno (0.76 g, 2.21 g) , CuCN (0.24 g, 2.66 mmoles) y DMF (10 mL) se agitó a 120°C durante 4 hr. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se puso en suspensión con acetato de etilo, se filtró a través de sílice y la evaporación del solvente y purificación mediante cromatografía de columna de sílice (20% acetato de etilo -hexanos) produjeron 0.19 g (30%) del compuesto del título como un sólido amarillo pálido: pf 182-185°C; RMN XH (CDC13) : d 3.88 (3H, s) , 4.09 (3H, s) , 7.03 (2H, d, J = 8.73 Hz) , 7.29 (1 H, d, J = 9.12 Hz) , 7.63 (2H, d, J = 8.73 Hz) , 7.88 (1H, dd, J = 1.98 Hz, J = 8.73 Hz) , 7.97 (1H, d, J = 1.98 Hz) , 8.09 (1H, d, J= 9.12 Hz) , 8.14 (lH,d,J= 8.73Hz) . Anal, para Ci9Hi502N: Calculado: C: 78.87 H: 5.23 N: 4.84 Encontrado: C: 79.06 H: 7.27 N: 2.91 Intermediario 18 2-Metoxi-6- (4-metoxifenil) -1- fenilnaftaleno A una mezcla de 2-metoxi-6- (4 -metoxifenil ) -1-bromonaftaleno (0.80 g, 2.33 mmoles) y tetrakis (trifenilfosfin) paladio (0.13 g, 0.12 mmoles) en THF (10 mL) se agregó bromuro de fenilmagnesio (2.2 mL de 3 N en éter) . La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante toda la noche, se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en 1 N HCl (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3x200 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de bicarbonato de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, la evaporación del solvente y purificación mediante cromatografía de columna de sílice (10% acetato de etilo - hexanos) produjeron 0.42 g (53%) de un sólido gris: pf 157-160 °C; RMN XH (CDCl3) : d 3.85 (3H, s) , 3.87 (3H, s) , 7.01 (2H, d, J = 8.64 Hz) , 7.38 - 7.46 (4H, m) , 7.49 - 7.57 (4H, m) , 7.64 (2H, d, J = 8.64 Hz) , 7.92 (1 H, d, J = 9.05 Hz) , 7.97 (1 H, s) ; EM (ESI) m/z 341 (M+H)+. Anal . para C24H20O2 0.5 H20 : Calculado: C: 82.50 H: 6.06 Encontrado: C: 82.60 H: 5.66 Intermediario 19 2-Metoxi-6- (4 -metoxifenil) -1-metilnaftaleno A una solución de 2-metoxi-6- (4 -metoxifenil) -1-bromonaftaleno en THF (25 mL) a 0°C se agregó lentamente n-butil litio (2 mL de 2.5N) y TMEDA (0.60 g, 5.13 mmoles, recién destilado de KOH) . Después de treinta minutos a 0°C se agregó yodometano (7.3 g, 51.3 mmoles, pasado a través de alúmina básica) y la solución de agitación se dejó calentar a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se vertió en agua (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3x200 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, la evaporación del solvente y purificación mediante cromatografía de columna de sílice (5% THF-hexanos) produjeron 0.63 g (88%) de un sólido blanco: pf 136-138°C; RMN XH (CDC13) : d 3.87 (3H, s) , 3.96 (3H, s) , 7.02 (2H, d, J = 8.74 Hz) , 7.29 (1 H, d, J = 9.01 Hz) , 7.60 -7.80 (4H, m) , 7.95 (1 H, d, J = 1.76 Hz) , 8.00 (1 H, d, J = 8.86 Hz) ; EM (ESI) m/z 279 (M+H)+. Anal . para C19H1802 0.3 H20 : Calculado: C: 80.43 H: 6.61 Encontrado: C: 80.20 H: 6.33 EJEMPLO Ir l-Fluoro-6- (4-hidroxifenil) -2-naftol El compuesto del título se preparó al hacer reaccionar 2-metoxi-6- (4-metoxifenil) -1-fluoronaftaleno (0.250 g, 0.886 mmoles) con tribromuro de boro (2.7 mL de 1 N solución, 2.7 mmoles) de acuerdo con el método D para producir 0.13 g (15%) de un sólido blanco: pf 219-224°C; RM XH (DMSO-d6) : d (6.89 (2H, d, J = 8.49 Hz) , 7.22 - 7.28 (1 H, m) , 7.61 (2H, d, J = 8.53 Hz) , 7.65 (1 H, d, J = 9.12 Hz) , 7.79 (1 H . d, J = 8.77 Hz) , 7.92 (1 H, d, J = 8.73 Hz) , 8.05 (1 H, s) , 9.63 (1 H, bs) , 10.00 (1 H, bs) ; EM (ESI) m/z 253 (M-H)~. Calculado: C: 75.58 H: 4.36 Encontrado: C: 75.13 H: 4.40 EJEMPLO ls 2-Hidroxi-6- ( -hidroxifenil) -1-naftonitrilo El compuesto del título se preparó al hacer reaccionar 2-metoxi-6- (4 -metoxifenil ) -1-naftonitrilo (0.115 g, 0.397 mmoles) con piridinio HC1 (4g) a 190°C de acuerdo con el método D para producir 0.025 g (24%) de un sólido color tostado: pf > 220°C; RMN H (DMSO-d6) : d 6.89 (2H, d, J = 8.37 Hz) , 7.28 (1 H, d, J = 9.07 Hz) , 7.63 (2H, d, J = 8.42 Hz) , 7.88 - 7.98 (2H, m) , 8.12 - 8.16 (2H, m) , 9.63 (1 H, s) , 11.65 (1 H, bs) ; EM (ESI) m/z 260 (M-H) " Anal . para C17Hn 02 0.4 H20 : Calculado: C: 76.05 H: 4.43 N: 5.22 Encontrado: C: 76.09 H: 4.25 N: 4.83. EJEMPLO lt 6- (4-Hidroxifenil) -1-fenil-2-naftol Método D A una mezcla de 2-metoxi-6- (4-metoxifenil) -1-fenilnaftaleno (0.36 g, 1.06 mmoles) en CH2C12 (25 mL) a 0°C se agregó lentamente tribromuro de boro (3.2 mL de 1 N en CH2C12) . La mezcla se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La solución resultante se vertió en agua (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3x150 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de bicarbonato de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio, la evaporación del solvente y la purificación mediante cromatografía de columna de sílice (25% acetato de etilo --hexanos) seguida de CLAR de fase inversa de preparación y secado bajo vacío a 105°C, produjeron 0.14 g (42%) del compuesto del título como un sólido blanco: pf 142-146 °C; RM XH (DMS0-d6) : d 6.86 (2H, d, J = 8.50 Hz) , 7.26 - 7.42 (5H, m) , 7.48 - 7.61 (5H, m) , 7.84 (1 H, d, J = 8.96 Hz) , 8.02 (1 H, d, J = 1.46 Hz) , 9.52 (2H, s) ; EM (ESI) m/z 311 (M-H) " . Anal . para C22Hi602 0.1 H20 : Calculado: C: 84.11 H: 5.20 Encontrado: C: 83.90 H: 5.15 EJEMPLO lu 6- (4-Hidroxifenil) -l-metil-2-naftol El compuesto del título se preparó al hacer reaccionar 2-metoxi-6- (4-metoxifenil) -1-metilnaftaleno (0.35 g, 1.26 mmoles) con- tribromuro de boro (3.8 mL de 1 N solución, 3.8 mmoles) de acuerdo con el método D para producir 0.15 g (48%) de un sólido blanco: pf > 170°C (dec); RMN XH (DMSO-d6) : d 2.42 (3H, s) , 6.87 (2H,k d, J = 8.33 Hz) , 7.15 (1. H, d, J = 8.81 Hz) , 7.59 (2H, d, J = 8.35 Hz) , 7.65 (1 H, d, J = 8.93 Hz) , 7.71 (1 H, dd, J = 1.24 Hz, J = 8.90 Hz) , 7.88 (1 H, d, J = 8.87 Hz) , 7.95 (1 H, s) , 9.49 (1 H, s) , 9.52 (1 H, s); EM (ESI) 249 m/z ( -H) " . Anal . para C17Hi402 : Calculado: C:81.58 H:5.64 Encontrado: C:81.15 H:5.58 Síntesis de compuestos en el esquema de reacción 6 Intermediario 27 Ter-butil [ (6-bromo-2-naftil)oxi] dimetilsilano Método E A una solución de 6-bromo-2 -naftol (13.68 g, 61.33 mmoles) y TBDMS-Cl (11.09 g, 73.6 mmoles) en DMF (50 mL) se agregó imidazol (10.2 g, 150 mmoles). La solución se agitó durante 3 hr, se mezcló con solución de bicarbonato de sodio (250 mL) , y se extrajo con 50% acetato de etilo - hexanos (3x 250 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre "sulfato de magnesio, se filtraron y la evaporación del solvente produjo un aceite color tostado que se secó bajo vacío para producir 19.92 g (97 %) del compuesto del título como un sólido blanco: RMN (CDC13) : d 0.24 (6H, s) , 1.01 (9H, s) , 7.08 (1 H, dd, J = 2.26 Hz, J = 8.81 Hz) , 7.14 (1 H, d, J = 2.15 Hz) , 7.46 (1 ?,. dd, J = 1.80 Hz, J = 8.77 Hz) , 7.54 (1 H, d, J = 8.77 Hz) , 7.61 (1 H, d, J = 8.81 Hz) , 7.90 (1 H, s); EM (El) m/z 336/338 (M)+. Anal, para Ci6H2iBrOiSi 0.25 H20: Calculado: C: 56.97 H: 6.27 Encontrado: C: 56.81 H: 6.43 Intermediario 22 Ter-butil (4-bromo-2 , 6-difluoro-feniloxi) dimetilsilano El compuesto del título se preparó al hacer reaccionar 4-bromo-2 , 6-difluoro-fenol (10.54 g, 50.4 mmoles) con TBDMS-C1 (9.88 g, 150.7 mmoles) de acuerdo con el método E para producir 14.61 g (90%) de un aceite transparente e incoloro: RMN XH (CDC13) d 0.17 (6H, s) , 0.99 (9H, s) , 7.02 (H, d, J = 7.13 Hz) . Intermediario 28 Ter-butil [ (2 - (ácido 6 -naftil borónico) oxi] dimetilsilano Método F A una solución de ter-butil [ (6-bromo-2 -naf il ) oxi] dimetilsilano (19.18 g, 56.9 mmoles) en THF (200 mL) a -78°C se agregó lentamente n-butil litio (25 mL de 2.5 N solución en hexanos) . La solución se agitó durante treinta minutos y se agregó borato de triisopropilo (53.5 g, 285 mmoles). La solución se agitó durante 1 hora a -78°C y luego se dejó calentar a temperatura ambiente durante toda la noche. Después, la solución se enfrió a 0°C y se agitó con HC1 (200 mL de 1 N solución) durante 10 minutos. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x 250 mL) . Las capas orgánicas combinadas se concentraron a un volumen de 25 mL. La cristalización se indujo con hexanos y el producto sólido se recolectó por filtración y se secó bajo vacío para producir 13.5 g (79%) del compuesto del título como un sólido blanquecino : RM XH (DMSO-d6) : d 0.25 (6H, s) , 0.99 (9H, s) , 7.10 (1 H, dd, J = 2.56 Hz, J = 8.97 Hz) , 7.26 (1 H, d, J = 2.56 Hz) , 7.73 (1 H, d, J = 8.54 Hz) , 7.82 (1 H, dd, J = 1.07 Hz, J= 8.33 Hz) , 7.83 (1 H, d, J = 8.97 Hz) , 8.30 (1H, s) ; EM (ESI) m/z 303 (M+H)\ Anal, para Ci6H23B03Si: Calculado: C: 63.58 H: 7.67 Encontrado: C: 46.97 H: 6.78 Intermediario 29 Acido 3 - fluoro-4-metoxifenilborónico El compuesto del título se preparó al hacer reaccionar 4 -bromo-2 -fluoroanisol (lOg, 0.049 moles) con n-butil litio (23.4 mL de solución 2.5 M en hexano, 0.059 moles) seguido de borato de triisopropilo (45.2 mL, 36.9 g, 0.196 moles) de acuerdo con el método F para producir 7.1 g (85.2 %) de un sólido blanco: EM (ESI) m/z 169 (M-H)": RMN XH (DMSO-d6) : d 3.84 (3H, s) , 7.10 - 7.16 (1 H, m) , 7.51 - 7.60 (2H, m) .
Intermediario 30 Ácido 3, 5-difluoro-4-ter-butildimetilsilioxiborónico El compuesto del título se preparó al hacer reaccionar ter- butil (4- bromo- 2,6- difluoro-feniloxi) dimetilsilano (12.98 g, 40.19 mmoles) con n-butil litio (27.6 mL de 1.6 N solución, 44.2 mmoles) seguido de borato de triisopropilo (37.8 g, 200 mmoles) de acuerdo con el método F para producir 4.38 g (38%) de un sólido blanco: RM XH (DMSO-d6) : d 0.25 (6H, s) , 1.06 (9H, s), 7.54 (2H, d, J = 7.93 Hz) . Intermediario 31 Ácido 4-metoxi-2 -metilfenilborónico El compuesto del título se preparó al hacer reaccionar 4-bromo-3-metilanisol (10 g, 0.050 moles) con n-butil litio (24 mL de solución 2.5 M en hexano, 0.055 moles) seguido de borato de triisopropilo (57.7 mL, 47.02 g, 0.25 moles) de acuerdo con el método F para producir 5.7 g (69 %) de un sólido blanco: EM (ESI) m/z 313 (2M-H20-H)". Intermediario 33 2 - ( 3 -Fluoro-4-metoxifenil) aftaleno El compuesto del título se preparó al hacer reaccionar 2 -bromonaftaleno (0.31 g, 1.50 mmoles) con ácido 3- fluoro-4-metoxifenilborónico (0.31 g, 1.80 mmoles) de acuerdo con el método A para producir 0.30 g (79%) de un sólido blanco: pf 108-110°C; RMN ¾ (CDC13) : d (3.96, 3H, s) , 7.04 - 7.10 (1 H, m) , 7.43 - 7.52 (4H, m) , 7.68 (1 H, dd, J = 1.81 Hz, J.= 8.57 Hz) , 7.84 - 7.92 (3H, m) , 7.97 (1 H, d, J = 1.05 Hz). Anal, para d7H13FO:: Calculado: C: 80.93 H: 5.19 Encontrado: C: 81.01 H: 4.78 EJEMPLO lay 6- (3 , 5-Difluoro-4-hidroxifenil) -2-naftol El compuesto del título se preparó al hacer reaccionar 6-bromo-2-naftol (0.165 g, 0.74 mmoles) con ácido 3 , 5-difluoro-4 - ter-butildimetilsilioxiborónico (0.25 g, 0.87 mmoles) de acuerdo con el método A para producir 0.14 g (70%) de un sólido color tostado. Este material se purificó aún más mediante CLAR de fase inversa de preparación para producir el compuesto del título como un sólido blanco: pf 216-220°C; RM XH (DMSO-dg) : d 7.09 - 7.13 (2h, m) , 7.50 (2H, d, J = 10.00 Hz) , 7.73 (2H, s) , 7.78 (1 H, d, J = 8.58 Hz) , 8.10 (1 H, s) , 9.83 (1 H, s) , 10.28 91 H, s) ; EM (ESI) m/z 271 (M-H) " . Anal, para Ci6HioF202 0.25 H20 : Calculado: C-. 69.44 H: 3.82 Encontrado: C: 69.70 H: 3.63 Intermediario 34 6- (3-Fluoro-4-metoxifen.il) -2-naftol El compuesto del título se preparó al hacer reaccionar (3.2 g, 18.8 mmoles) con ácido 3 -fuoro-4 -metoxifenilborónico (3.5 g, 15.7 mmoles) de acuerdo con el método A para producir 3.3 g (78 %) de un sólido blanco: pf 174-176°C; RMN H (DMD0-d6) : d 3.89 (3H, s) , 7.11 (1 H, dd, J = 8.79 Hz, J = 1.95 Hz) , 7.13 (1 H, s) , 7.26 (1 H, J = 8.79 Hz) , 7.57 (1 H, d, J = 8.79 Hz) , 7.66 (1 H, dd, J = 13.18 Hz, J = 1.95 Hz) , 7.71 (1 H, dd. J = 8.79 Hz, J = 1.46 Hz) , 7.75 (1 H, d, J = 8.79 Hz), 7.82 (1 H, d, J = 8.79 Hz) , 8.07 (1 H, s) , 9.81 (1 H, s) ; EM (ESI) m/z 267 (M-H)". Anal . para Ci7H13F02 : Calculado: C: 76.11 H: 4.88 Encontrado: C: 76.03 H: 4.78 Intermediario 35 6- (4 -Metoxi -2 -metilfenil) -2-naftol El compuesto del título se preparó al hacer reaccionar 6-bromo-2-naftol (1.8 g, 5.4 mmoles) con ácido 4 -metoxi-3 -metilfenilborónico (1.74 g, 7.0 mmoles) de acuerdo con el método A para producir 1.56 g (73%) de un sólido amarillento: pf 124-126°C; RMN ¾ (DMDO-d6) : d 2.25 (3H,s), 3.78 (3H, s) , 6.85 (1 H, dd, J = 8.35 Hz, J = 2.56 Hz) , 6.90 (1 H, d, J = 2.37 Hz) , 7.09 (1 H, dd, J = 8.75 Hz, J = 2.25 Hz) , 7.13 (1 H, s) , 7.20 (1 H, d, J = 8.33 Hz) , 7.35 (1 H, dd, J = 8.39 Hz, J = 1.37 Hz) , 7.67 (lH,s), 7.70 (1 H, d, J = 8.53 Hz) , 7.78 (1 H, d, J = 8.78 Hz) , 9.74 (1 H, s) ; EM (ESI) m/z 263 (M-H)". Anal . para CiBHi602 : Calculado: C: 81.79 H: 6.10 Encontrado: C: 81.43 H: 6.01 EJEMPLO lj 2-Fluoro-4- (2-naftil) fenol El compuesto del título se preparó al hacer reaccionar 2 - (3-fluoro-4 -metoxifenil) -naftaleno (0.22 g, 0.87 mmoles) con tribromuro de boro (1.75 mL de 1N solución, 1.75 mmoles) de acuerdo con el método D para producir 0.13 g (63%) de un sólido blanco: pf 110-112°C; RMN XH (DMS0-d6) : 6 7.05 - 7.11 (1 H, m) , 7.47 - 7.54 (3H, m) , 7.65 (1 H, dd, J = 2.20 Hz, J = 12.92 Hz) , 7.82 (1 H, dd, J = 1.80 Hz, J = 8.62), 7.90 -7.98 (3H, m) , 8.17 (1 H, bs) , 10.07 (1 H, bs) ; EM (ESI) m/z 237 ( -H) " . Anal, para C16HnFO: Calculado: C: 80.66 H: 4.65 Encontrado: C: 80.31 H: 4.29 EJEMPLO lk 6- (3-Fluoro-4-hidroxifen.il) -2-naftol El compuesto del título se preparó al hacer reaccionar 6- (3-fluoro-4 -metoxifenil) -2-naftol (600 mg, 2.24 mmoles) con tribromuro de boro (6.27 mL de solución 1.0 M en CH2C12, 6.27 mmoles) de acuerdo con el método D para producir 385 mg (68%) de un sólido amarillento: pf 216-219°C; RMN LH (DMD0-d6) : d 7.03-7.13 (3H, m) , 7.43 (1H, dd, J = 8.37 Hz, J = 1.77 Hz) , 7.58 (1 H, -dd, J = 12.92 Hz, J = 2.13 Hz) , 7.68 (1 H, dd, J = 8.68 Hz, J = 1.61 Hz) , 7.74 (1 H, d, J = 8.68 Hz) , 8.03 (1 H, s) , 9.79 (1 H, s) , 9.98 (1 H, s) ; EM (ESI) m/z 253 (M-H) " . Anal, para C16HnF02 0.13 H20: Calculado: C:74.89 H:4.42 Encontrado: C:74.86 H:4.33 Síntesis de compuestos en el esquema de reacción 7 Intermediario 36 l-Cloro-6- (3-fluoro-4-metoxifenil) -2-naftol El compuesto del título se preparó al hacer reaccionar 6- (3-fluoro-4 -metoxilfenil) -2-naftol (1 g, 3.73 mmoles) y NCS (748 mg, 5.60 mmoles) en THF (35 mL) de acuerdo con el método A para producir 780 mg (69%) de un sólido color café: pf 137-139°C; RMN XH (DMDO-d6) : d 3.89 (3H, s) , 7.26-7.33 (2H, m) , 7.61 (1 H, d, J = 8.63 Hz) , 7.71 (1 H, dd, J = 13.08 Hz, J = 2.16 Hz) , 7.84 (1 H, d, J = 8.93 Hz) , 7.92 (1 H, dd, J = 8.92 Hz, J = 1.80 Hz) , 8.06 (1 H, d, J = 8.86 Hz) , 8.19 (1 H, d, J = 1.55 Hz) , 10.52 (1 H, s) ; EM (ESI) m/z 301/303 (M-H) " . Anal, para C16HnClO: Calculado: C: 67.45 H: 4.00 Encontrado: C: 67.35 H: 3.78 Intermediario 37 1-Cloro- 6 - (4-metoxi-2-metilfenil) -2-naftol El compuesto del título se preparó al hacer reaccionar 6- (4-metoxi-2-metilfenil) -2-naftol (800 mg, 3.03 mmoles) y NCS (485 mg, 3.61 mmoles) en THF (30 mL) de acuerdo con el método A para producir 640 mg (71%) de un sólido amarillo: RMN 1H (DMDO-d6) : 5 2.26 (3H, s), 3.79 (3H, s) , 6.86 (1 H, dd, J = 8.36 Hz , J = 2.63 Hz ) , 6.91 (1 H , d, J = 2.51 Hz ) , 7.22 (1 H, d, J = 8.34 Hz ) , 7.31 (1 H, d, J = 8.89 Hz ) , 7.56 (1 H, dd, J = 8.71 Hz , J = 1.71 Hz ) , 7.79-7.83 (2H, m) , 8.04 (1 H, J = 8.91 Hz ) , 10.46 (1 H , s) ; RM 13C (DMDO-d5) : 5 20.54, 55.07, 111.48, 112.21, 115.71, 118.73, 121.94, 127.92, 128.15, 128.35, 129.34, 130.12, 130.87, 133.26, 136.14, 136.36, 150.99, 158.49; E (ESI) m/ z 297/299 (M-H) " . Anal, para C18Hi5Cl02: Calculado: C: 72.36 H: 5.06 Encontrado: C: 72.02 H: 5.03 EJEMPLO lv l-Cloro-6- (3-fluoro-4-hidroxifenil) -2-naftol El compuesto del título se preparó al hacer reaccionar l-cloro-6- (3-fluoro-4 -metoxifenil) -2-naftol (420 mg, 1.39 mmoles) con tribromuro de boro (3.9 mL de solución 1.0 M en CH2C12, 3.89 mmoles) de acuerdo con el método D para producir 330 mg (82%) de un sólido amarillento: pf 195-198°C; RMN XH (DMDO-ds) : d 7.08 (1 H, t, J = 8.86 Hz ) , 7.32 (1 H, d, J = 8.89 Hz ) , 7.47 (1 H, dd, J = 8.42 Hz , J = 1.52 Hz ) , 7.63 (1 H, dd, J = 12.88 Hz , J = 1.98 Hz ) , 7.83 (1 H, d, J = 8.95 Hz ) , 7.88 (1 H, dd, J = 8.93 Hz , J = 1.61 Hz ) , 8.05 (1 H, d, 8.86 Hz ) , 8.15 (1 H, d, J = 1.25 Hz ) , 10.05 (1 H, s) , 10.50 (1 H, s) ; EM (ESI) m/ z 287/289 (M-H)". Anal . para Ci6Hi0ClFO2 : Calculado: C: 66.56 H: 3.49 Encontrado: C: 66.37 H: 3.65 EJEMPLO ly l-Cloro-6- (4 -hidroxi -2 -metilfenil) -2-naftol El compuesto del título se preparó al hacer reaccionar l-cloro-6- (4-metoxi-2-metilfenil) -2-naftol (400 mg, 1.41 mmoles) con tribromuro de boro (4.0 mL de solución 1.0 M en CH2C12, 4.0 mmoles) de acuerdo con el método D para producir 310 mg (77%) de un sólido amarillento: pf 216-218°C; RMN ¾ (DMDO-d6) : d 2.20 (1 H, s) , 6.68 (1 H, dd, J = 8.19 Hz, J = 2.42 Hz) , 6.72 (1 H, d, J = 2.13 Hz) , 7.10 (1 H, d, J = 8.16 Hz) , 7.29 (1 H, d, J = 8.89 Hz) , 7.29 (1 H( d, J = 8.89 Hz) , 7.53 (1 H, dd, J = 8.78 Hz, J = 1.62 Hz) , 7.76 (1H, d, J= 1.38 Hz) , 7.80(1H, d, J= 8.94 Hz) , 8.02 (1H, d, J= 8.72 Hz) , 9.4 (1H, s) , 10.43 (1 H, s) ; RMN 13 (DMDO-d6) : d 20.47, 112.20, 112.99, 117.00, 118.66, 121.85, 127.83, 128.09, 128.38, 129.47, 130.00, 130.88, 131.65, 136.09, 136.51, 150.88, 156.62; EM (ESI) m/z 283/285 (M-H) " . Calculado: C: 71.71 H: 4.60 Encontrado: C: 71.30 H: 4.66 Síntesis de compuestos en el esquema de reacción 8 Intermediario 38 Ácido 6-metoxi-2 -naftalenilborónico En -un matraz de 500 mL se agregaron 2-bromo-6-metoxinaftaleno (8.02 g, 33.8 mmoles), THF anhidro (125 mL) y. unos pocos cristales de 1 , 10-fenantrolina como un indicador. La mezcla se enfrió a -78°C y secbutil litio (56 mL de 1.3 N solución en hexanos, 72.8 mmoles) se agregó lentamente por medio de una jeringa. Después de agitar durante 0.5 h, se agregó borato de triisopropilo (47 mL, 203.7 mmoles) y la solución se agitó durante 1 h a -78°C y luego se dejó calentar a temperatura ambiente. Después se agregó 2 N HC1 (100 mL) enfriado con hielo y la mezcla se agitó durante 5 minutos después de los cuales se agregó más 2 N HCl (100 mL) y se agitó durante otros 5 minutos. Luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x) , se secó sobre MgS04 y se concentró hasta casi estar seca. Se agregaron hexanos a la cristalización inducida por concentrado que después se recolectó por filtración y luego se secó bajo vacío para dar 7.01 g (-100%) de un polvo color anaranjado claro. RMN ¾ (500 Hz, DMSO-d6) d 3.88 (3H, s) , 7.15 (1H, dd, J = 8.9 Hz, 2.7 Hz) , 7.29 (1 H, d, J = 2.5 Hz) , 7.75 (1 H, d, J = 8.3 Hz) , 7.83 (2H, appt) , 8.30 (1 H, s) ; EM (El) m/z 202.17 (M+) . Intermediario 39 2-Cloro-4- (6 -metoxi-2 -naftil) fenol Una mezcla de 4 -bromo-2 -clorofenol (730 mg, 3.5 mmoles), ácido (6 -metoxi -2 -naftalenil) borónico (780 mg, 3.85 mmoles), carbonato de sodio (930 mg como 2 N acuoso, 8.8 mmoles) y tetrakis (trifenilfosfin) paladio (0) (203 mg, 0.18 mmoles) en D E (45 mL) se puso en reflujo durante 12 h. Luego la reacción se enfrió, se extrajo con acetato de etilo (3x) , se secó sobre Na2S04 y se concentró. La cromatografía de columna (30% EtOAc/hexanos) dio 360 mg (30%) de producto como un sólido blanco, pf 129-130°C; RMN XH (300 Hz, DMSO-ds) d 3.88 (3H, s) , 7.08 (1 H, d, J= 8.2 Hz) , 7.17 (1 H, dd, J = 8.6 Hz, 2.1 Hz) , 7.34 (1 H, d, J = 2.1 Hz) , 7.59 (1 H, dd, J = 8.6 Hz, 2.1 Hz) , 7.75 (2H, m) , 7.87 (1 H, d, J = 8.8 Hz) , 7.88 (1 H, d, J = 8.6) , 8.09 (1 H, s) , 10.34 (1 H, s) ; EM m/z 283/285 (patrón CI) (M - H+) ; Calculado: C: 71.71 H: 4.60 Encontrado: C: 71.68 H: 4.72 Intermediario 40 3-Cloro-4- (6-metoxi-2-naftil) fenol El compuesto del título se preparó al hacer reaccionar 4-bromo-3-clorofenol (3.8 g, 18.3 mmoles) con 112372-104 (4.81 g, 23.8 mmoles) de acuerdo con el método A para producir 5.09 g (98%) de un sólido blanco: pf 139-142°C; RMN XH (DMSO-dg) : d 3.89 (3H,s) , 6.87 (1H, dd, J = 8.39 Hz, J = 2.45 Hz) , 6.98 (1 H, J = 2.40 Hz) , 7.19 (1 H, dd, J = 8.98 Hz, J = 2.46 Hz) , 7.32 (1 H, d, J = 8.39 Hz) , 7.35 (1 H, d, J = 2.38 Hz) , 7.50 (1 H, dd, J = 8.47 Hz, J = 1.73 Hz) , 7.83-7.88 (3H, m) , 10.04 (1 H, s) ; EM (ESI) m/z 283/285 (?-?G.
Anal, para C^H ClO: Calculado: C: 71.71 H: 4.60 Encontrado: C: 71.50 H: 4.62 Intermediario 41 2, 6-Difluoro-4- (6-metoxi-2-naftil) fenol El compuesto del título se preparó al hacer reaccionar 4 -bromo-2 , 6-difluorofenol (3.5 g, 16.8 mmoles) con el intermediario 38 (4.2 g, 20.2 mmoles) de acuerdo con el método A para producir 1.1 g (23%) de un sólido blanco: pf 188-190°C; RM XH (DMS0-d6) : d 3.89 (3H, s) , 7.19 (1 H( dd, J = 8.92 Hz, J = 2.52 Hz) , 7.34 (1 H, J = 2.41 Hz) , 7.48-7.59 (2H, m) , 7.80 (1 H, dd, J = 8.61 Hz, J = 1.76 Hz) , 7.88 (1 H, d, J = 8.65 Hz) , 8.17 (1 H, d, J = 1.25 Hz) , 10.31 (1 H, s) ; EM (ESI) m/z 285 (M-H) " . Anal . para C17Hi2F202 : Calculado: C: 71.32 H: 4.23 Encontrado: C: 71.10 H: 4.17 Intermediario 42 4- (6-Hidroxi-2-naftil) -3 -metoxifenil 4-metilbencensulfonato 4 -Bromo-3 -metoxifenil 4 -metilbencensulfonato Una mezcla de 4 -bromo-resorcinol (4.92 g, 26.0 mmoles), cloruro p-toluensulfónico (5.95 g, 31.2 mmoles), carbonato de potasio (23 g, 167 mmoles) y acetona (300 mL) se puso en reflujo durante 16 hr. Se agregó yodómetaño (9.89 g, 70 mmoles) y la mezcla se puso en reflujo durante 12 hr adicionales. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agregó éter (200 mL) y la suspensión se filtró. Al producto filtrado se le retiró el solvente y se purificó en una columna de sílice (10% acetato de etilo - hexanos) para producir 6.49 g (70%) del compuesto del título como un sólido blanco . RMN XH (CDC13) : d 2.45 (3H, s) , 3.78 (3H, s) , 6.40 (l -H, dd, J = 2.45 Hz, J = 8.60 Hz) , 6.59 (1 H, d, J = 2.48 Hz) , 7.33 (2H, d, J = 8.30 Hz) , 7.40 (1 H, d, J = 8.69 Hz) , 7.71 (2H, d, J = 8.23 Hz) ; EM (ESI) m/z 355/357 (M-H) ~ Anal . para C14H13Br04S : Calculado: C: 47.07 H: 3.67 Encontrado: C: 47.14 H: 3.57 El compuesto del título se preparó al hacer reaccionar 4 -bromo-3 -metoxifenil 4-metilbencensulfonato (3.07 g, 8.60 mmoles) y ter-butil [ (2 - (ácido 6-naftil borónico) oxi] dimetilsilano (2.86 g, 9.46 mmoles) de acuerdo con el método A para producir 2.15 g (53%) de un sólido color anaranjado) : RMN ¾ (CDCI3) : d 2.44 (3H, s) , 3.65 (3H, s) , 6.69 (1 H, dd, J = 2.10 Hz, J = 8.29 Hz) , 6.74 (1 H, d, J = 2.10 Hz) , 7.06 - 7.11 (2H, m) , 7.36 (1 H, d, J = 8.27 Hz) , 7.45 69 (1 H, dd, J = 1.32 Hz, J = 8.57 Hz) , 7.51 (1 H, d, J = 8.28 Hz) , 7.67 (1 H, d, J = 8.61 Hz) , 7.77 (1 H, d, J = 8.80 Hz) , 7.80 - 7.85 (3H, m) , 9.78 (1 H, s) ; EM (ESI) m/z 419 (M-H)".
Anal, para C24H20O5S 0.25 H20: Calculado: C: 67.82 H: 4.86 Encontrado: C: 67.75 H: 4.56 EJEMPLO laa 6- (4-Hidroxi-2-metoxifenil) -2-naftol Una solución de 4- (6-hidroxi-2-naftil) -3- metoxifenil 4-metilbencensulfonato (1.74 g, 4.05 mmoles) , hidróxido de potasio (5 g) , agua (85 mL) y etanol (85 mL) se agitó a 90°C durante 2 hr. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a 50% de volumen, se neutralizó con ácido acético y se extrajo con acetato de etilo (3x 200 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, la evaporación del solvente y purificación mediante columna de sílice (25 % acetato de etilo - hexanos) produjeron 1.01 g (94 %) del compuesto del título como un sólido color tostado. Una muestra se purificó aún más mediante CLAR de fase inversa de preparación para producir un sólido color tostado: pf 152-154°C; RMN *H (DMSO-d6) : d 3.72 (3H, s) , 6.46 (1 H, dd, J= 1.52 Hz, J = 8.20 Hz) , 6.52 (1 H, d, J = 1.77 Hz) , 7.04 -7.09 (2H, m) , 7.16 (1 H, d, J = 8.23 Hz) , 7.47 (1 H, d, J = 8.50 Hz) , 7.63 (1 H, d, J = 8.57 Hz) , 7.72 - 7.75 (2H, m) , 9.56 (1 H, bs) , 9.68 (1 H, bs) ; EM (ESI) m/z 265 (M-H) " . Anal . para Ci7H103 : Calculado: C: 76.68 H: 5.30 Encontrado: C: 76.68 H: 5.30 EJEMPLO 11 6- (3-Cloro-4-hidroxifenol) -2-naftol Una mezcla de 2-cloro-4- (6-metoxi-2-naftil) fenol (192 mg, 0.71 mmoles) y clorhidrato de piridina (3 g, 26 mmoles) se calentó a 200°C durante 1 h mientras se agitaba. Después de dejar que la mezcla se enfriara, se agregó agua para disolver el sólido y la capa acuosa se extrajo con éter (3x) . Las capas de éter se combinaron, se secaron sobre Na2S04 y se hicieron pasar a través de un tapón de sílice. La evaporación bajo presión reducida dio 180 mg (98%) de producto como un sólido color tostado, pf 176-177°C; RMN XH (300 MHz , DMSO-d6) d 7.09 (3H, m) , 7.57 (1H, dd, J = 7.6 Hz, 1.5 Hz) , 7.70 (3H, m) , 7.82 (1 H, d, J= 8.6 Hz) , 8.02 (1 H, s) , 9.77 (1 H, s) , 10.28 (1 H, s) ; EM m/z 269/271 (patrón Cl) (M - H+) ; Anal . para CiSHnCl02 : Calculado: C: 70.99 H: 4.10 Encontrado: C: 70.64 H: 4.16 EJEMPLO lab 6- (2-Cloro-4-hidroxifenil) -2-naftol El compuesto del título se preparó al hacer reaccionar 3-cloro-4- (6-metoxi-2-naftil) fenol (2.4 g, 8.43 mmoles) con tribromuro de boro (21.9 mL de solución 1.0 M en CH2C12, 21.9 mmoles) de -acuerdo con el método D para producir 2.1 g (92 %) de un sólido amarillento: pf 209-210°C; RMN ? (DMDO-d6) : d 6.86 (1 H, dd, J = 8.42 Hz , J = 2.45 Hz) , 6.97 (1 H, d, 2.41 Hz) , 7.11 (1 H, dd, J = 8.78 Hz, J = 2.35 Hz) , 7.16 (1H, d, J = 2.15 Hz) , 7.30 (1 H, d, J = 8.40 Hz) , 7.42 (1 H, dd, J = 8.51 Hz, J = 1.71 Hz) , 7.71 (1 H, d, J = 8.59 Hz) , 7.76 (1 H, s) , 7.80 (1 H, d, J = 8.82 Hz) , 9.82 (1 H, s) , 10.01 (1 H,s); R 13C (DMDO-ds) : d 108.45, 114.79, 116.21, 118.90 , 125.53 , 127.43, 127.77, 127.92, 129.56, 130.70, 131.73, 132.34, 133.18, 133.52, 155.56, 157.46; EM (ESI) m/z 269/271 (M-H)~. Calculado: C: 70.99 H : 4.10 Encontrado: C: 70.68 H: 4.09 EJEMPLO lw 1-Cloro- 6 - (3 -cloro-4-hidroxifenil) -2-naftol El compuesto del título se preparó al hacer reaccionar 6- (3-cloro-4-hidroxifenil) -2-naftol (500 mg, 1.85 mmoles) y NCS (346 mg, 2.59 mmoles) en THF (37 mL) de acuerdo con el método A para producir 380 mg (68%) de un sólido amarillento: pf 174-175°C; RMN 2H (DMDO-d6) : S 7.09 (1 H, d, 8.47 Hz) , 7.31 (1 H, d, J = 8.89 Hz) , 7.60 (1 H, dd, J = 8.20 Hz, J = 2.26 Hz) , 7.78 (1 H, d, J = 2.22 Hz) , 7.84 (1 H, d, J = 8.99 Hz) , 7.88 (1 H, dd, J = 9.00 Hz, J = 1.80 Hz) , 8.05 (1 H, d, J = 8.86 Hz) , 8.14 (1 H, d, J = 1.60 Hz) , 10.37 (1 H, s) , 10.49 (1 H, s) ; EM (ESI) m/z 303/305/307 (M-H) ". Anal, para Ci6HioCl202 : Calculado: C: 62.98 H: 3.30 Encontrado: C: 62.65 H: 3.21 EJEMPLO lac l-Cloro-6- (2-cloro-4-hidroxifenil) -2-naftol El compuesto del título se preparó al hacer reaccionar 6- (2-cloro-4-hidroxifenil) -2-naftol (500 mg, 1.85 mmoles) y NCS (321 mg, 2.40 mmoles) en THF (40 mL) de acuerdo con el método C para producir 435 mg (77%) de un sólido amarillento: pf 224-226°C; RM ¾ (DMDO-d6) : d 6.86 (1 H, dd, J = 8.42 Hz, J = 2.41 Hz) , 6.96 (1 H, d, J = 2.44 Hz) , 7.30 (1 H, d, J = 3.19 Hz) , 7.33 (1 H, d, J = 2.65 Hz) , 7.62 (1 H, dd, J = 8.81 Hz, J = 1.71 Hz) , 7.83 (1 H, d, J = 8.93 Hz) , 7.86 (1 H, d, J = 1.54 Hz) , 8.04 (1 H, J = 8.76 Hz) , 10.04 (1H, s) , . 10.51 (1H, S) ; RMN 13C (DMDO-d6) : d 112.24, 114.84, 116.26, 118.79, 121.84, 128.16, 128.24, 128.35, 129.27, 130.03, 130.40, 131.73, 132.38, 133.98, 151.24, 157.70; EM (ESI) m/z 303/305/307 (M-H) " . Anal, para Ci6HioCl202: Calculado: C: 62.98 H: 3.30 Encontrado: C: 62.69 H: 3.36 EJEMPLO Iba l-Cloro-6- (3 , 5-difluoro-4 -hidroxifenil) -2-naftol El compuesto del título se preparó al hacer reaccionar 6- (3, 5-difluoro-4-hidroxifenil) -2-naftol (300 mg, 1.10 mmoles) y NCS (155 mg, 1.16 mmoles) en THF (30 mL) de acuerdo con el método C para producir 264 mg (78%) de un sólido gris: pf 209-210°C; R N XH (DMSO-d6) : d 7.32 (1 H, d, J = 8.89 Hz) , 7.50-7.61 (2H, m) , 7.83 (1 H, d, J = 8.96 Hz) , 7.92 (1 H, dd. J = 8.94 Hz, J = 1.59 Hz) , 8.05 (1 H, d, J = 8.88 Hz) , 8.22 (1 H, d, J = 1.19 Hz) , 10.36 (1 H, s) , 10.54 (1 H , s) ; EM (ESI) m/z 305/307 (M-H) " . Anal, para Ci6H9ClF202: Calculado: C: 62.66 H: 2.96 Encontrado: C: 62.58 H: 3.09 Síntesis de compuestos en el esquema de reacción 9 Intermediario 43 6 -Bromo-1-cloro-naftalen-2 -ol El compuesto del título se preparó al hacer reaccionar 6-bromo-2-naftol (3 g, 13.4 mmoles) y NCS (2.47 g, 18.5 mmoles) en THF (50 mL) de acuerdo con el método C para producir 2.2 g (64%) de un sólido amarillo: RMN H (DMDO-d6) : d 7.34 (1 H, d, J = 8.87 Hz) , 7.69 (1 H, dd, J = 1.75 Hz, J = 6.09 Hz) , 7.79 (1 H, d, J = 8.96 Hz) , 7.96 (1 H, d, J = 9.03 Hz) , 8.17 (1 H, d, J = 1.75 Hz) , 10.68 (1 H, s) ; EM (ESI) m/z 255/257/259 (M-H)". EJEMPLO lm l-Cloro-6-fenil-2-naftol El compuesto del título se preparó al hacer reaccionar 6-bromo-l-cloro-naftalen-2-ol (300 mg, 1.17 mmoles) con ácido fenilborónico (170.7 mg, 1.40 mmoles) de acuerdo con el método A para producir 240 mg (81%) de un sólido blanco: pf 135-137°C; RMN lK (DMDO-d6) : 5 7.33 (1 H, d, J = 8.85 Hz), 7.39 (1 H, td , J = 7.25 Hz, J = 0.75 Hz) , 7.51 (2H, t, J = 7.59 Hz) , 7.80 (2H, d, J =7.63 Hz) , 7.88 (1 H, d, J = 8.96 Hz) , 7.93 (1 H, dd. J = 8.85 Hz, J= 1.19.Hz), 8.10 (1 H , d, J= 8.84 Hz) , 8.20 (1 H , s) , 10.53 (1 H, s) ; EM (ESI) rn/z 253/255 (M-H) " . Anal, para C^HuClO: Calculado: C: 75.45 H: 4.35 Encontrado: C: 75.16 H: 4.17 Intermediario 44 6 -Bromo-1-nitro-2 -naftol 4- Nitro- 4- metil- 2,3,5,6- tetrabromo- 2,5-ciclohexadien-l-ona (2.53 g, 4.95 mmoles, pureza: 82.6%) se agregó a 6-bromo-2 -naftol (1 g, 4.5 mmoles) en 40 mL de éter seco. La reacción se dejó reaccionar durante 1.5 hr a temperatura ambiente. El sólido se filtró para dar 2 , 3 , 5 , 6-tetrabromo-4-metil-fenol (144 mg) . Luego la solución se evaporó bajo vacío. La mezcla cruda se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se filtró y el solvente se retiró bajo vacío. 2, 3, 5, 6-tetrabromo-4-metil-fenol (1.2 g) se separó mediante recristalización del producto crudo con acetato de etilo -hexano. El líquido madre se concentró en Florosil y se purificó en una columna de sílice (15% - 20 % acetato de etilo - hexano) para producir 0.731 g (61%) del compuesto del título como un sólido amarillo: pf 111-113°C; RMN XH (DMDO-d6) : d 7.39 (1 H, d, J = 9.07 Hz) , 7.54 (1H, d, J = 9.05 Hz) , 7.75 (1H, dd, J = 9.05 Hz, J = 1.70 Hz) , 8.03 (1H, d, J = 9.14 Hz) , 8.29 (1 H, d, J = 1.84 Hz) , 11.65 (1 H, s) ; EM (ESI) m/z 266/268 (M-H) " ; IR 1350 cm"1, 1490 cm"1. Anal, para Ci0H6BrNO3 0.18 H20: Calculado: C: 44.27 H: 2.36 N: 5.16 Encontrado: C: 44.24 H: 2.14 N: 4.76. Intermediario 45 6- [4- ( ter-Butil-dimetil-silaniloxi) -fenil] -l-nitro-2-naftol El compuesto del título se preparó al hacer reaccionar 6-bromo-l-nitro-2-naftol (560 mg, 2.1 mmoles) con ácido 4-ter-butil-dimetilsilioxiborónico (688 mg, 2.73 mmoles) de acuerdo con el método A para producir 347 mg (42%) de un sólido amarillento: RMN XH (DMDO-d6) : d 023 (6H, s) , 0.98 (9H, s) , 6.99 (2H, d, J = 8.47 Hz) , 7.35 (1 H, d, J = 9.05 Hz) , 7.64 (1 H, d, J = 8.86 Hz) , 7.70 (2H, d, J = 8.51 Hz) , 7.94 (1 H, dd, J = 6.62 Hz, J = 1.25 Hz) , 8.08 (1 H, d, J = 9.16 Hz) , 8.22 (1 H, s) , 11.45 (1 H, s) ; EM (ESI) m/z 394 (M-H)". EJEMPLO lx 6- (4 -Hidroxifenil) -l-nitro-2-naftol A una solución de 6- [4- (ter-Butil -dimetil-silaniloxi) -fenil] -l-nitro-2-naftol (302 mg, 0.764 mmoles) en THF (12mL) se agregó TBAF (0.92 mL, 0.917 mmoles, solución 1.0 M en THF). La solución se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente, se vertió en agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S0 anhidro, se filtraron, la evaporación del solvente y purificación en una columna de sílice (20% - 40% acetato de etilo - hexano) produjeron 130 mg (61%) de un sólido color anaranjado. Una muestra analítica se purificó aún más mediante recristalización con acetato de etilo - hexano para producir el compuesto del título como un sólido color anaranjado: pf 199-201°C; RM E (DMD0-d6) : d 6.89 (2H, d, J = 8.51 Hz) , 7.33 (1 H, d, J = 9.05 Hz) , 7.62 (1H, d, J = 8.94 Hz) , 7.63 (2H, d, 8.48 Hz) , 7.91 (1H, dd, J = 8.87 Hz, J = 1.59 Hz) , 8.06 (1 H, d, 9.18 Hz) , 8.17 (1 H, d, J= 1.31 Hz) , 9.64 (1 H, s) , 11.40 (lH,s); EM (ESI) m/z 280 (M-H)~. Anal, para Ci6HnN04: Calculado: C: 68.32 H: 3.94 N: 4.98 Encontrado: C: 67.91 H: 4.06 N: 4.60 Síntesis de compuestos en el esquema de reacción 10 Intermediario 52 2- (2 , 5-Difluóro-4-metoxifenil) -6 -metoxinaftaleno El compuesto del título se preparó al hacer reaccionar 4 -bromo-2 , 5-difluoroanisol (4.06 g, 18.3 mmoles) con el intermediario 38 (4.81 g, 23.8 mmoles) de acuerdo con el método A para producir 5.18 g (94.2%) de un sólido blanco: pf 153-155°C; RMN XH (DMSO-d6) : d 3.90 (3H, s) , 3.91 (3H, s) , 7.20 (1 H, dd, J = 8.94 Hz, J = 2.50 Hz) , 7.28 (1 H, dd, J = 12.38 Hz, J = 7.47 Hz) , 7.36 (1 H, d, J = 2.42 Hz) , 7.56 (1H, dd, J = 12.17 Hz. J = 7.53 Hz) , 7.62-7.66 (1 H, m) , 7.89 (2 H, d, J = 8.67 Hz) , 8.02 (1 H, s) ; EM (ESI) m/z 301 (M-H) *; HRMS : -calculado para Ci8Hi4F202, 300.0962; encontrado (CI (ISOBUTA O) ) , 300.0953 Anal . para Ci8Hi4F202 : Calculado: C: 71.99 H: 4.70 Encontrado: C: 73.00 H: 4.62 Intermediario 53 2- (2 , 6-Difluoro-4-metoxifenil) - 6 -metoxinaftaleno El compuesto del título se preparó al hacer reaccionar 4-bromo-3 , 5-difluoroanisol (4.06 g, 18.3 mmoles) con el intermediario 38 (4.43 g, 22.0 mmoles) de acuerdo con el método A para producir 3.4 g (62%) . de un sólido blanco: pf 130-132°C; RMN XH (acetona-d6) : d 3.91 (3H, s) , 3.94 (3H, s) , 6.72-6.80 (2H, m) , 7.20 (1 H, dd, J = 8.97 Hz, J = 2.54 Hz) , 7.35 (1 H, d, J = 2.48 Hz) , 7.48-7.52 (1 H, m) , 7.85-7.90 (3H, m) ; EM (ESI) m/z 301 (M-H)+. Anal, para C18H14F2O2 : Calculado: C: 71.99 H: 4.70 Encontrado: C: 71.67 H: 4.81 Intermediario 50 Ester 2-fluoro-4-metoxi-fenilico de ácido trifluoro-metansulfónico 2 -Fluoro-4 -metoxi-fenol Una mezcla de 4-bromo-2-fluorofenol (8 g, 41.9 mmoles) , CuBr (6.0 g, 41.9 mmoles), metóxido de sodio (95.8 mL de 4.4 M en metanol) y DMF (200 mL) se calentó a 150°C durante 4 hr. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en HC1 (419 mL de 2N solución acuosa) , se filtró a través de celite y luego se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de bicarbonato de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, la evaporación del solvente y purificación mediante cromatografía de columna de sílice (5% -15 % acetato de etilo - hexano) produjeron 5.63 g (95 %) del compuesto del título como un aceite amarillento: RMN ¾ (DMDO-d6) : d 3:67 (3H,s), 6.55 (1 H, m) , 6.78 (1 H, dd, J =12.97 Hz, J = 2.95 Hz) , 6.85 (1 H, dd, J = 10.14 Hz, J = 8.87 Hz) , 9.24 (1 H, s) 3.67 (3H,s). El compuesto del título se preparó al hacer reaccionar 2-fluoro-4-metoxi-fenol (2.8 g, 19.7 mmoles) con anhídrido trifluorometansulfónico (4.31 mL, 7.23 g, 25.6 mmoles) de acuerdo con el método B para producir 3.86 g (68%) de un aceite amarillo transparente. RMN XH (DMSO-ds) : d 3.82 (3H, s) , 6 89-6.94 (1 H, m) , 7.24 (1 H, dd, J = 12.49 Hz, J = 2.98 Hz) , 7.61 (1 H, t , J = 9.09 Hz) .
Intermediario 54 2- (2 -Fluoro-4-metoxifenil) -6-metoxinaftaleno El compuesto del título se preparó al hacer reaccionar éster 2-fluoro-4-metoxi-fenílico de ácido trifluoro-metansulfónico (3.86 g, 14.0 mmoles) con el intermediario 38 (2.97 g, 14.8 mmoles) de acuerdo con el método A para producir 2.27 g (58%) de un sólido blanco: pf 104-106°C; RM ¾ (DMSO-d6) : d 3.83 (3H. s) , 3.89 (3H, s) , 6.92 (1 H, dd, J = 8.46 Hz, J = 2.64 Hz) , 6.98 (1 H, dd, J = 12.92, J = 2.48 Hz) , 7.19 (1 H, dd, J = 8.94 Hz, J = 2.46 Hz) , 7.35 (1 H, J = 2.38 Hz) , 7.53-7.63 (2H, m) , 7.90 (2H, d, J = 8.72 Hz) , 7.97 (1 H, s) ; EM (ESI) m/z 283 ( +H+) . Calculado: C: 76.58 H: 5.36 Encontrado: C: 76.30 H: 5.23 EJEMPLO lar 2-Cloro-4- (2-naftil) fenol Una mezcla de 4-bromo-2-clorofenol (1.45 g, 6.98 mmoles) , ácido 2 -naftalenborónico (1.0 g, 5.81 mmoles), carbonato de sodio (1.54 g como 2 N acuoso, 14.53 mmoles) y tetrakis (trifenilfosfin) paladio (0) (340 mg, 0.3 mmoles) en D E (70 mL) se puso en reflujo durante 6 h de acuerdo con el método A. Luego, la reacción se enfrió, se extrajo con acetato de etilo (3x) , se secó sobre Na2S04 y se concentró. La cromatografía de columna (30% acetato de etilo-hexanos) produjo 610 mg (34%) de producto como un sólido blanco. Una muestra analítica se preparó mediante CLAR de fase inversa (CH3CN/H20, 0.1 % TFA) . pf 99.5 - 100.0°C; RMN ?? (300 MHz , DMSO-d6) d 7.10 (1 H, d, J = 8.4 Hz) , 7.52 (2H, m) , 7.63 (1 H, dd, J = 8.5 Hz, 2.0 Hz) , 7.81 (2H, m) , 7.95 (3H, m) , 8.17 (1 H, s) , 10.40 (1 H, s) ; EM m/z 253/255 (patrón CI) (M - H+) ; An l, para Ci6HnClO: Calculado: C: 75.45 H: 4.35 Encontrado: C: 75.24 H: 4.34 EJEMPLO lz 6- (4-Hidroxi-2-metilfenil) -2-naftol El compuesto del título se preparó al hacer reaccionar 6- (4-metoxi-2-metilfenil) -2-naftol (420 mg, 1.59 mmoles) con tribromuro de boro (4.53 mL de solución 1.0 M en CH2C12, 4.53 mmoles) de acuerdo con el método D para producir 400 mg (rendimiento cuantitativo) de un sólido amarillento: pf 191-193°C; RMN ? (DMDO-d6) : d 6.68 (1 H, dd, J = 8.41 Hz, J = 2.21 Hz) , 6.72 (1 H, d, J = 2.21 Hz) , 7.07-7.11 (2H, m) , 7.14 (1 H, d, J = 2.21 Hz) , 7.33 (1 H, dd, J = 8.41 Hz, J = 2.21 Hz) , 7.64 (1 H, d, J = 0.885 Hz) , 7.68 (1 H, d, J = 8.41 Hz) , 7.77 (1 H, d, J = 9.29 Hz) , 9.33 (1 H, s) , 9.69 (1 H, s) ; RMN 13C (DMDO-d6) : d 108.34, 112.82, 116.84, 118.68, 125.47, 127.13, 127.56, 128.02, 129.26, 130.71, 132.26, 133.02, 135.63, 135.90, 155.11, 156.31; EM (ESI) m/z 249 (M-H) " . Anal . para Ci7H1402 : Calculado: C: 81.58 H: 5.64 Encontrado: C: 81.36 H: 5.53 EJEMPLO 1 ad 6- (2-Fluoro-4-hidroxifenil) -2-naftol El compuesto del título se preparó mediante 2- (2-fluoro-4-metoxifenil) -6-metoxi-naftaleno (1.12 g, 3.97 mmoles) con tribromuro de boro (23.8 mL de solución 1.0 M en CH2C12, 23.8 mmoles) de acuerdo con el método D para producir 0.92 g (91%) de un sólido blanco: pf 208-209°C; RM ¾ (DMSO-d6) : d 6.66-6.75 (2H, m) , 7.08-7.13 (2H, m) , 7.41 (1 H( dd, J = 9.37 Hz, J = 8.57 Hz) , 7.49-7.53 (1 H, m) , 7.72 (1 H, d, J = 8.64 Hz) , 7.80 (1 H; d, J = 8.76 Hz) , 7.86 (1 H, s) , 9.79 (1 H, s) , 10.01 (1 H, s) ; EM (ESI) m/z 255 (M+H)\ EM (ESI) m/z 253 (M-H) " . Anal, para Ci6HuF02 0.15 H20: Calculado: C: 74.79 H: 4.43 Encontrado: C: 74.79 H: 4.23 EJEMPLO lae 6- (2, 5-Difluoro-4-hidroxifenil) -2-naftol El compuesto del título se preparó mediante 2- (2 , 5-difluoro-4-metoxifenil) -6-metoxinaftaleno (1.5 g, 5.0 mmoles) con tribromuro de boro (25 mL de solución 1.0 M en CH2C12, 25 mmoles) de acuerdo con el método D para producir 1.28 g (94%) de un sólido amarillento: pf 217-219°C; RMN XH (D SO-d6) : d 6.90 (1 H, dd, J = 11.87 Hz, J = 7.51 Hz) , 7.10-7.15 (2H, m) , 7.45 (1 H, dd, J = 11.87, J = 7.61 Hz) , 7.53-7.55 (1 H, m) , 7.74 (1 H, d, J = 8.65 Hz) , 7.92 (1 H, s) , 9.85 (1 H, s) , 10.50 (1 H, s) ; EM (ESI) m/z 271 (M-H) " . Anal . para Ci6H10F2O2 : Calculado: C: 70.59 H: 3.70 Encontrado: C: 70.35 H: 3.65 EJEMPLO laf 6- (2 , 6-Difluoro-4-hidroxifenil) -2-naftol El título del compuesto se preparó al hacer reaccionar 2- (2 , 6-difluoro-4 -metoxifenil ) -6-metoxinaftaleno (1.5 g, 5.0 mmoles) con tribromuro de boro (25 mL de solución 1.0 M en CH2C12, 25 mmoles) de acuerdo con el método D para producir 1.35 g (99%) de un sólido amarillento: pf > 240°C; RM H (DMS0-dfi) : d 6.55-6.63 (2H, m) , 7.11 (1 H, dd, J = 8.76 Hz, J = 2.34 Hz) , 7.15 (1 h, d, J = 2.05 Hz) , 7.36 (1 H, dd, J = 8.58 Hz, J = 1.34 Hz) , 7.39 (1 H, d, J = 8.83 Hz) , 7.79 (1 H, s) , 7.80 (1 H, d, J = 8.74 Hz) , 9.85 (1 H, s) , 10.48 (1 H, s) ; EM (ESI) m/z 271 (M-H) " ; EM (ESI) m/z 543 (2M-H)". Anal para C16H10F2O2 : Calculado: C: 70.59 H: 3.70. Encontrado: C: 70.19 H: 3.58 EJEMPLO lag l-Cloro-6- (2-fluoro-4-hidroxifenil) -2-naftol El compuesto del título se preparó al hacer reaccionar 6- (2-fluoro-4 -hidroxifenil) -2-naftol (300 mg, 1.18 mmoles) y NCS (191 mg, 1.43 mmoles) en THF (30 mL) de acuerdo con el método C para producir 170 mg (50%) de un sólido amarillento: pf 179-180°C; RM XH (D SO-d6) : d 6.73 (1H, dd, J = 12.69 Hz, J = 2.44 Hz), 6.75 (1 H, dd. J = 8.30 Hz, J = 2.44 Hz), 7.31 (1 H, d, J = 8.79 Hz) , 7.45 (1 H, t, J = 9.28 Hz) , 7.70-7.72 (1 H, m) , 7.83 (1 H, d, J = 8.79 Hz) , 7.97 (1 H, s) , 8.06 (1 H , d, J = 7.79 Hz) , 10.06 (1 H, s) , 10.48 (1 H, s) ; E (ESI) m/z 287/289 (M-H) " . Anal . para Ci6Hi0ClFO2 : Calculado: C: 66.56 H: 3.49 Encontrado: C: 66.45 H: 3.52 EJEMPLO lah l-Cloro-6- (2 , 5-difluoro-4 -hidroxifenil) -2 -naftol El compuesto del título se preparó al hacer reaccionar 6- (2 , 5-difluoro-4 -hidroxifenil) -2-naftol (500 mg, 1.84 mmoles) y NCS (295 mg, 2.21 mmoles) en THF (37 mL) de acuerdo con el método C para producir 370 mg (66%) de un sólido amarillento: pf 203-204°C; RMN Hí (DMSO-d6) : d 6.90 (1 H, dd, J = 11.90 Hz, J = 7.50 Hz) , 7.32 (1 H, d, J = 8.88 Hz) , 7.49 (1 H, dd, J = 11.87 Hz, J = 7.60 Hz) , 7.72-7.76 (1 H, m) , 7.84 (1 H, d, J = 8.97 Hz) , 8.03 (1 H, s) , 8.06 (1 H, d, 8.87 Hz) , 10.58 (2H, s) ; EM (ESI) m/z 305/307 (M-H)"; HRMS calculado para C16H9C1F202 306.02591, observado 305.01863 (M-H)". Anal, para Ci6H9ClF202 0.4 H20: Calculado: C: 61.22 H: 3.15 Encontrado: C: 61.29 H: 3.17 EJEMPLO lai l-Cloro-6- (2, 6-difluoro-4-hidroxifenil) -2-naftol El compuesto del título se preparó al hacer reaccionar 6- (2 , 6-difluoro-4-hidroxifenil) -2-naftol (510 mg, 1.86 mmoles) y NCS (301 mg, 2.25 mmoles) en THF (30 mL) de acuerdo con el método C para producir 440 mg (77%) de un sólido amarillento: pf 213-214°C; RM aH (acetona-d6) : d 6.71-6.78 (2H, m) , 7.47 (1 H, d, J = 8.85 Hz) , 7.76 (1 H, dd, J = 8.12 Hz, J = 1.52 Hz) , 7.97 (1 H, d, J = 8.90 Hz) , 8.04 (1 H, s) , 8.29 (1 H, d, J = 8.80 Hz) , 9.26 (1H, s) , 9.60 (1H, s) ; EM (ESI) m/z 305/307 (M-H) " ; HRMS : calculado para C16H9ClF202í 306.0259; encontrado (ESI-), 306.01991 Anal, para C16H9CIF2O2 0.25 H20 : Calculado: C: 61.75 H: 3.08 Encontrado: C: 61.75 H: 2.90 Síntesis de compuestos en el esquema de reacción 11 Intermediario 56 N- (7-hidroxinaftil) acetamida A una solución de 8-amino-2-naftol (149.1 g, 0.937 moles) en metanol (1 L) se agregó anhídrido acético (93 mL, 0.984 moles). La reacción se puso en reflujo durante 90 minutos y- se enfrió a temperatura ambiente. El solvente se retiró y el residuo se filtró a través de un tapón de sílice con acetato de etilo. El solvente se retiró para producir 175.8 g (93%) del compuesto del título como un sólido color morado oscuro. Una muestra analítica se purificó aún más mediante CLAR de preparación de fase inversa para producir un sólido rosa: pf 161-162°C; RMN ?? (DMSO-d6) : 6 2.15 (3H, s), 7.09 (1H, dd, J = 1.95 Hz, J = 8.79 Hz) , 7.20 - 7.26 (2H, m) , 7.49 (1 H, d, J = 7.31 Hz) , 7.63 (1 H, d, J = 8.11 Hz) , 7.77 (1 H, d, J = 8.81 Hz) , 9.76 (1 H, s) , 9.79 (1 H, s) ; EM (ESI) m/z 202 (M+H)+. Anal, para Ci2Hi;LN02 : Calculado : C: 71.63 H: 5.51 N: 6.96 Encontrado : C: 71.21 H: 5.45 N: 6.89 Intermediario 57 N- (7-metoxinaftil) acetamida A una mezcla de N- (7-hidroxinaf il) acetamida (175.4 g, 0.872 moles), carbonato de potasio (301 g, 2.18 moles) y acetona (1 1), se agregó yodometano (270 mL, 4.36 moles) . La mezcla de reacción se puso en reflujo durante 6 hr, se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se retiró. El residuo se filtró a través de sílice con acetato de etilo y se trituró con acetato de etilo para producir 161.6 g (86%) de un sólido gris. Una muestra analítica se purificó aún más mediante CLAR de fase inversa de preparación para producir el compuesto del título como.. un sólido blanco: pf 154-155°C; RMN XH (DMS0-d6) : d 2.19 (3H, s) , 3.90 (3H, s) , 7.19 (1 H, dd, J = 2.39 Hz, J = 8.94 Hz) , 7.29 - 7.34 (2H, ra) , 7.39 (1 H, d, J = 1.86 Hz) , 7.75 - 7.68 (2H, m) , 7.87 (1 H, d, J = 8.96 Hz) , 9.82 (1 H, s) ; EM (ESI) m/z 216 (M+H)+. Anal . para Ci3Hi3 02 : Calculado: C: 72.54 H: 6.09 N: 6.51 Encontrado: C: 72.24 H: 6.43 N: 6.52. Intermediario 58 7 -Metoxinaftilamina Una mezcla de N- (7-metoxinaftil) acetamida (160.6 g, 0.747 moles) y HC1 (1.5 1 de 1N solución) se puso en reflujo durante 5 hr. La reacción enfriada se neutralizó con bicarbonato de sodio sólido y se extrajo con diclorometano hasta que estuviera clara en cuanto a UV. Las capas orgánicas combinadas se filtraron a través de sílice y la evaporación del solvente produjo 89.5 g (69%) de un sólido color café. Una muestra analítica se preparó mediante CLAR de preparación para producir el compuesto del título como un sólido blanco: pf 134-136°C; RMN ¾ (CDC13) : d 3.94 (3H, s) , 4.01 (2H, bs) , 6.80 (1 H, d, J = 7.26 Hz) , 7.05 (1 H, d, J = 2.20 Hz) , 7.12 - 7.19 (2H, m) , 7.28 (1 H, d, J = 8.17 Hz) , 7.71 (1 H, d, J = 8.93 Hz) ; EM (ESI) m/z 174 (M+H)+. Anal, para CnHnNO CF3C02H: Calculado: C: 54.55 H: 3.87 N: 4.89 ¦Encontrado: C: 54.39 H: 4.28 N: 4.78.
Intermediario 59 l-Fluoro-7 -metoxinaftaleno A una mezcla de 7-metoxinaftilamina (10.94 g, 63.24 mmoles) , HCl (15.8 mL de 12 N solución, 190 mmoles) y agua (50 mL) enfriada a 10°C, se agregó una solución de nitrito de sodio (4.58 g, 66.40 mmoles) en agua (25 mL) durante diez minutos. La solución se agitó durante 30 minutos y se combinó con ácido fluorobórico (100 mL) . El sólido verde resultante se recolectó mediante filtración, se lavó primero con agua, luego con etanol y luego con éter para producir un sólido amarillo [15.48 g (90%) del intermediario de sal de fluoroborato de diazonio no caracterizado] . Este sólido amarillo se combinó con xilenos (250 mL) y se puso en reflujo durante 1 hora. El solvente se retiró y el residuo se dividió entre acetato de etilo y solución de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, la evaporación del solvente y purificación en sílice (hexanos) produjeron el compuesto del título como un líquido amarillo claro. RMN XH (CDC13) : d 3.94 (3H, s) ( 7.10 - 7.28 (3H, m) , 7.34 (1 H, d, J = 2.50 Hz) , 7.55 (1 H, d, J = 8.12 Hz) , 7.75 (1 H, dd, J = 1.69 Hz, J = 9.00 Hz) ; EM (El) m/z 176 (M) \ Anal . para CnH9FO : Calculado: C: 74.99 H: 5.15 Encontrado: C: 74.84 H: 5.14 Intermediario 60 8-Cloro-2 -metoxinaftaleno CuCl2 (4.6 g, 24.5 mmoles) y t-butil nitrito (4.46 g, 43.3 mmoles) se agregaron a acetonitrilo (125 mL) a 0°C. A esta mezcla se agregó lentamente una solución de 7-metoxinaftilamina (4.99 g, 28.8 mmoles) en acetonitrilo (25 mL) . La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó con HC1 (400 mL de 2N solución) y se extrajo con acetato de etilo (3x 200 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 2N HC1 , se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, la evaporación del solvente y la purificación en una columna de sílice (hexanos) produjeron 2.27 g (41%) de un líquido color anaranjado. Una muestra analítica se purificó aún más mediante CLAR de preparación de fase inversa para producir el compuesto del título como un sólido amarillo: pf 32-34°C; RMN XH (CDCI3) : d 3.98 (3H, s) , 7.20 (1 H, dd, J = 2.52 Hz, J = 8.96 Hz) , 7.22 - 7.27 (1 H, m) , 7.52 (1 H, d, J = 2.47 Hz) , 7.55 (lh, d, J = 7.47 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.15 Hz) , 7.75 (1H, d, J = 8.95 Hz) ; EM m/z 191/193 (M-H) " . Anal, para CnH9C10: Calculado: C: 68.58 H: 4.71 Encontrado: C: 68.35 H: 4.85 Intermediario 61 1-Bromo-7-metoxi-naftaleno A una solución de CuBr2 (15.7 g, 70.3 mmoles) y TBN (9.05 g, 87.9 mmoles) en acetonitrilo (250 mL) a 0°C se agregó lentamente una solución de 2 -metoxinaftilamina (10.14 g, 58.6 mmoles) en acetonitrilo (60 mL) . La solución oscura se agitó a 0°C durante 2.5 hr, se concentró en sílice y se purificó en una columna de sílice para producir 4.03 g (29%) de un sólido blanco. Una muestra analítica se purificó aún más mediante CLAR de fase inversa de preparación para producir el compuesto del título como un sólido blanco: pf 54-58°C; RMN ¾ (CDC13) : d 3.97 (3H, s) , 7.15 - 7.21 (2H, ra), 7.50 (1 H, d, J = 2.42 Hz) , 7.71 - 7.76 (3H, m) ; EM (El) m/z 236 (M)+. Anal, para CnHgBrO : Calculado: C: 55.72 H: 3.83 Encontrado: C: 55.58 H: 3.60 Intermediario 62 7-Metoxi-l-naftonitrilo Una mezcla de 1 -bromo-7-metoxi-naftaleno (3.26 g, 13.8 mmoles), Zn(CN)2 (2.26 g, 19.2 mmoles) y tetrakis (trifenilfosfin) paladio (1.6 g, 1.4 mmoles) en DMF (50 mL) se agitó a 120°C durante 15 hr. La mezcla de reacción enfriada se vertió' en 200 mL de 1 N solución de H4C1 y se extrajo con acetato de etilo (3x 350 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, la evaporación del solvente y purificación en una columna de sílice (10% acetato de etilo -hexanos) produjeron 1.28 g (51%) del compuesto del título como un sólido blanco : pf 62-66°C; R N 1H (DMSO-d6) : d 4.00 (3H, s) , 7.25 (1 H, dd, J = 2.48 Hz, J = 8.96 Hz) , 7.36 -7.47 (1 H, ra), 7.47 (1 H, d, J= 2.39 Hz) , 7.81 (1 H, d, J= 9.00 Hz) , 7.88 (1 H, dd, J= 0.81 Hz, J = 7.23 Hz) , 8.00 (1H, d, J= 8.21 Hz) ; EN! (El) m/z 183 (M)+; Anal, para Ci2H9NO: Calculado: C: 78.67 H: 4.95 N: 7.65 Encontrado: C: 78.83 H: 4.60 N: 6.80. Intermediario 64 7 -Metoxi-3 , 4 -dihidronaftalen- 1 - carbonitrilo A una mezcla de 7-metoxi-l-tetralona (39.65 g, 0.23 moles), yoduro de zinc (1.73 g, 5.4 mmoles) y benceno (100 mLs) se agregó trimetilsililcianuro (25.0 g. 0.25 moles) . La mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Se agregó piridina (350 mL) y luego se agregó gota a gota oxicloruro de fósforo (100 mL) , con un ligero incremento de temperatura. La mezcla se calentó a reflujo y se mantuvo durante 6 hr. La TLC mostró un punto Rf medio para el producto deseado. La mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se vertió cuidadosamente en hielo/ácido clorhídrico (aproximadamente 1.5 litros de 10% HC1) . El volumen total fue 2 litros. Esta mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 500 mLs) , las capas orgánicas se combinaron . y lavaron con agua (2 x 500 mLs) y después salmuera (500 mLs) . El acetato de etilo se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para proveer un líquido que se solidificó en el reposo. Este sólido crudo se puso en suspensión en hexano y se filtró para dar 31.3 g (74%) de un sólido color tostado. Parte de este material se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (10% acetato de etilo-hexanos) para proveer un sólido: pf 47-49°C; RMN ..1H (DMSO-d6) : d 2.44-2.50 (2H, m) , 2.72 (2H, t, J= 8.4 Hz) , 6.81 (1 H, d, J= 2.6 Hz) , 6.90 (1H, dd, J = 2.9 Hz, J = 8.2 Hz) , 7.17-7.19 (2H, m) ; EM m/z 168 ( [ -H] - ) ; Anal, para CuHu O: Calculado: C: 77.81 H: 5.99 N: 7.56 Encontrado: C: 77.71 H: 5.69 N: 7.50 Intermediario 62 7 -Metoxi-1-cianonaftaleno A una mezcla de 7-metoxi-3 , 4-dihidronaftalen-1-carbonitrilo (9.95 g, 53.1 mmoles) en p-cimeno (100 mLs) se agregó 10 % Pd/C (5 g) , la mezcla de reacción se agitó y calentó a 150°C durante toda la noche. La mezcla se enfrió y el catalizador se retiró mediante filtrado con ayuda de un filtro. El p-cimenb fue retirado en el evaporador rotatorio con la bomba de vacío y dio un líquido que se solidificó en el reposo. El sólido se puso en suspensión en hexano, se filtró y secó para dar un sólido blanco (4.3 g, 44%). Una parte se purificó aún más mediante gel de sílice (10% acetato de etilo - hexanos) para producir un sólido blanco: pf 77-78°C; RMN _ 1H _ (D SO-d6 ) : d 3.97 (3H, s) , 7.36 (1H, s), 7.39 (1 H, d, J=2.5 Hz) , 7.52 (1 H, , J = 7.4 Hz) , 8.04-8.13 (2H, m) , 8.24 (1 H, d, J=8.2. Hz) . Anal, para Ci2H9N0: Calculado: C: 78.67 H: 4.95 N: 7.51 Encontrado: C: 78.47 H: 4.73 N: 7.51 Síntesis de compuestos en el esquema de reacción 12 Intermediario 65 8-Fluoro-2-naftol El compuesto del título se preparó al hacer reaccionar 1-fluoro-7-metoxinaftaleno (7.99 g, 45.34 mmoles) con tribromuro de boro (68 mL de 1N solución, 68 mmoles) de acuerdo con el método D para producir 3.99 g (54%) de un sólido rojo. Una muestra analítica se preparó mediante CLAR de fase inversa de preparación para producir un sólido blanco: pf 89-92°C; RMN H (DMSO-d6) : d 7.16 (1 H, dd, J = 2.42 Hz, J = 8.90 Hz) , 7.21 - 7.25 (3H, m) , 7.62 - 7.65 (1 H, m) , 7.85 (1 H, dd, J = 1.72 Hz, J = 8.87 Hz) , 10.08 (1 H, s) ; EM (ESI ) m/z 161 (M-H) " . Anal, para Ci0H7FO: Calculado: C: 74.07 H: 4.35 Encontrado: C: 73.90 H: 4.30 Intermediario 66 8 -Cloro-2 -naftol El compuesto del título se preparó al hacer reaccionar 8 -cloro- 2 -metoxiriaftaleno (10.25 g, 53.4 mmoles) con tribromuro de boro (67 mL de 1 N solución, 67 mmoles) de acuerdo con el método D para producir 8.76 g (92%) de un sólido amarillo. Una muestra analítica se purificó aún más mediante CLAR de preparación de fase inversa para producir el compuesto del título como un sólido blanco: pf 95-100°C; RM XH (DMSO-d6) : d 7.18 (1 H, dd, J = 2.37 Hz, J = 8.85 Hz) , 7.23 - 7.28 (1 H, m) , 7.41 (1 H, d, J = 2.28 Hz) , 7.59 (1 H, d, J = 7.37 Hz), 7.81 (1 H, d, J = 8.15 Hz) , 7.87 (1 H, d, J = 8.86 Hz) , 10.17 (1 H, s) ; ES m/z 177/179 (M-H) " . Anal, para Ci0H7ClO: Calculado: C: 67.24 H: 3.95 Encontrado: C: 66.99 H: 4.06 Intermediario 67 7-Hidroxi-l-naftonitrilo El compuesto del título se preparó al hacer reaccionar 7-metoxi-l-naftonitrilo (1.19 g, 6.50 mmoles) con piridinio HC1 (9 g) de acuerdo con el método D para producir 0.88 g (80%) de un sólido blanco: pf 184-188°C; RMN XH (DMSO-d6) : d 7.25 (1 H, dd, J = 2.30 Hz, J = 8.88 Hz) , 7.38 (1 H, d, J = 2.20 Hz) , 7.39 - 7.44 (1 H, m) , 7.98 (1 H, d, J = 8.91 Hz) , 8.04 (1 H, d, J = 7.14 Hz) , 8.17 (1 H, d, J = 8.19 Hz) , 10.48 (1 H, s) ; EM (ESI) m/z 170 ( [M+H] +) ; EM (ESI) m/z 168 (M-H)". Anal . para CuH7N0 : Calculado: C: 78.09 H: 4.17 N: 8.28 Encontrado: C: 77.99 H: 3.99 N: 8.47. Intermediario 68 6 -Bromo- 8 - fluoro- 2 -naftol A una solución de 8-fluoro-2-naftol (3.24 g,- 20.0 mmoles) en ácido acético glacial (30 mL) se agregó lentamente una solución de bromo (7.35 g, 46.0 mmoles) en ácido acético glacial (30 mL) . La solución se agitó a 100°C durante 1 hora. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3x 150 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de bicarbonato de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, evaporación del solvente, y se purificaron en una columna de sílice (2.5% acetato de etilo - hexanos) para producir 3.96 g (12.4 mmoles, 62%) del intermediario 1 , 6-dibromo-8-fluoro-2 -naftol como un sólido amarillo. Este sólido se combinó con SnCl2 (7.0 g, 31 mmoles), ácido acético glacial (35 mL) y HC1 (35 mL de 12 N) y se calentó a 100°C durante 1 hora. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3x 200 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, se les retiró el solvente y se purificaron en sílice 2.5% acetato de etilo - hexanos) para producir 1-97 g (41%) del compuesto del título como un sólido blanco: pf 124-126°C; RMN XH (DMS0-d6) : d 7.20 (1 H, s) , 7.23 (1 H, d, J. = 2.39 Hz) , 7.48 (1 H, dd, J = 1.78 Hz, J =10.52 Hz) , 7.84 - 7.88 (1 H, m) , 7.94 (1 H, d, J = 0.79 Hz) , 10.28 (1 H, s) ; ES (ESI) m/z 239/241 (M-H) \ Anal, para Ci0H6BrFO: Calculado: C: 49.83 H: 2.51 Encontrado: C: 49.86 H: 2.46 Intermediario 69 3 , 6-dibromo-8-cloro-2-naftol A una solución de 8-cloro-2-naftol (4.92 g, 27.6 mmoles) en ácido acético glacial (40 mL) se agregó lentamente una solución de bromo (9.7 g, 60.7 mmoles) en ácido acético glacial (40 mL) . La solución se agitó a 100°C durante 1 hora, se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua (250 mL) y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con bicarbonato de sodio, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron, se les retiró el solvente y se purificaron en una columna de sílice (20 % acetato de etilo - hexanos) para producir 4.61 g (50%) de un sólido amarillo. Una muestra analítica se purificó aún más mediante CLAR de preparación de fase inversa para producir el compuesto del título como un sólido blanco: pf 156-158°C; RM E (DMSO-d6) : d 7.57 (1 H, s) , 7.82 (1 H, d, J= 1.89 Hz) , 8.11 (1 H, d, J,= 1.69 Hz) , 8.31 (1 H, s) , 11.30 (1 H, bs) ; ES (ESI) m/z 333/335/337 (M-H)".
Anal, para CioHsBr2ClO: Calculado: C: 35.70 H: 1.50 Encontrado: C: 35.74 H: 1.44 Intermediario 70 3-Bromo-7-hidroxi-l-naftonitrilo A una mezcla de 7-hidroxi-l-naftonitrilo (26.03 g, 154.0 mmoles) y ácido acético glacial (400 mL) se agregó bromo (51.8 g, 323 mmoles). La mezcla se agitó a 100°C durante 6 hr. HC1 (400 mL de 12 N solución) y SnCl2 (69 g, 308 mmoles) se agregaron y la mezcla se agitó a 100 °C durante 1 hora. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua (1 1) . El precipitado amarillo resultante se recolectó mediante filtración, se secó bajo vacío y se trituró con acetato de etilo para producir 14.68 g (38%) del compuesto del título como un sólido blanquecino. Una muestra analítica se preparó mediante CLAR de fase inversa de preparación para producir el compuesto del título como un sólido blanco: pf 222-224°C; RMN XH (DMSO-d6) : d 7.28 - 7.35 (2H, m) , 7.97 (1 H, d, J = 8.73 Hz) , 8.26 (1 H, s) , 8.47 (1 H, S) , 10.65 (1 H, s) ; EM (ESI) m/z 246/247 (M-H) " . Anal . para CnH6BrNO : Calculado: C: 53.26 H: 2.44 N: 5.65 Encontrado: C: 52.81 H: 2.70 N: 4.82.
Intermediario 71 ter-Butil [ (3 , 6-dibromo-8-cloro-2-naftil) oxi] dimetilsilano El compuesto del título se preparó al hacer reaccionar 3 , 6-dibromo-8-cloro-2-naftol (3.00 g, 8.92 mmoles) con TBDMS-C1 (1.75 g, 150.7 mmoles) de acuerdo con el método F para producir 3.36 g (84%) de un sólido blanco: pf 58-64 °.C; RMN XH (CDCI3) : d 0.34 (6H, s) , 1.08 (9H, s) , 7.57 (1 H, s), 7.62 (1 H, d, J = 1.72 Hz) , 7.75 (1 H, d, J = 1.24 Hz) , 7.97 (1 H, s) ; EM (ESI) m/z 333/335/337 (M-H) " . Anal, para Ci6Hi9Br2ClOSi : Calculado: C: 42.64 H: 4.25 Encontrado: C: 42.73 H: 4.08 Intermediario 72 8-Fluoro-6- (4-metoxifenil) -2-naftol El compuesto del título se preparó al hacer reaccionar 6-bromo-8-fluoro-2-naftol (0.39 g, 1.62 mmoles) con ácido 4 -metoxifenil borónico (0.34 g, 2.27 mmoles) de acuerdo con el método A para producir 0.35 g (81%) de un sólido blanco: pf 150-151°C; RMN XH (DMSO-d6) : d 3.81 (3H, s) , 7.05 (2H, d, J = 8.75 Hz) , 7.16 - 7.20 (2H, m) , 7.57 (1 H, dd, J = 1.21 Hz, J = 12.76 Hz) , 7.74 (2H. d, J = 8.74 Hz) , 7.89 - 7.92 (2H, m) , 10.10 (1 H, s) ; EM (ESI) m/z 269 (M-H)+. Anal, para Ci7Hi3F02 0.1 H20: Calculado: C: 75.60 H: 4.93 Encontrado: C: 75.30 H: 4.57 Intermediario 73 8-Fluoro-6- (3-fluoro-4 -metoxifen.il) -2-naftol El compuesto del título se preparó al hacer reaccionar 6-bromo-8-fluoro-2-naftol (0.66 g, 2.74 mmoles) con ácido 3 -fluoro-4-metoxifenil borónico (0.56 g. 3.3 mmoles) de acuerdo con el método A para producir 0.67 g (85%) de un sólido blanco: pf 138-140°C; RMN XH (DMS0-d6) : d 3.90 (3H, si, 7.17 - 7.30 (3H, m) , 7.60 - 7.65 (2H, m) , 7.71 (1 H, dd, J = 2.19 Hz) , J = 13.14 Hz) , 7.90 (1 H, d, J = 8.37 Hz) , 7.99 (1 H, bs) , 10.15 (1 H, bs) ; EM (ESI) m/z 285 (M-H)~. Calculado: C: 71.32 H: 4.23 Encontrado: C: 71.09 H: 4.15 Intermediario 74 ter-Butil [ (3 -bromo- 8-cloro- (4-metoxifenil) -2 -naftil) oxi] dimetilsilano Una solución de ter-butil [ (3 , 6-dibromo-8-cloro-2-naftil ) oxi] dimetilsilano (1.95 g, 4.32 mmoles), bromuro de 4 -metoxifenilmagnesio (13.8 mL de 0.5 N solución, 6.9 mmoles) y tetrakis (trifenilfosfin) paladio (0.25 g, 0.21 mmoles) en THF (10 mL) se agitó a reflujo durante 8 hr. La reacción se extinguió con agua (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3x150 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se ...secaron con sulfato de sodio, se filtraron, evaporación del solvente y se purificaron en una columna de sílice (5%. acetato de etilo - hexanos) para producir 1.42 g (69%) del compuesto del título como un sólido blanco: RMN XH (CDCI3) : d 0.36 (6H, s) , 1.10 (9H, s) , 3.87 (3H, s) , 7.01 (2H, d, J = 8.78 Hz) , 7.33 (1 H, d, J = 1.36 Hz) , 7.58 (2H, d, J = 8.75 Hz) , 7.73 (1 H, s) , 7.78 (1 H, d, J= 1.62 Hz) , 8.10 (1 H, s) . Intermediario 75 7-Hidroxi-3- ( -metoxifen.il) -1-naftonitrilo El compuesto del título se preparó al hacer reaccionar 3-bromo-7-hidroxi-l-naftonitrilo (0.249 g, 1.00 mmoles) con ácido 4 -metoxifenilborónico (0.21 g, 1.4 mmoles) de acuerdo con el método A para producir 0.19 (69%) de un sólido amarillo claro: pf 226°C; RMN XE (DMSO-d6) : d 3.82 (3H, s) , 7.07 (2H, d, J = 8.82 Hz) , 7.26 (1 H, dd, J = 2.32 Hz, J = 8.90 Hz) , 7.37 (1 H, d, J = 2.27 Hz) , 7.80 (2H, d, J = 8.80 Hz) , 8.02 (1 H, d, J = 8.96 Hz) , 8.37 (1 H, d, J = 1.85 Hz) , 8.44 (1 H, d, J = 1.43 Hz) , 10.48 (1 H, bs) ; EM (ESI) m/z 274 (M-H) ~ . Anal, para Ci8Hi3N02 0.1 H20: Calculado: C: 78.02 H: 4.80 N: 5.05 Encontrado: C: 77.73 H: 4.65 N: 4.92. Intermediario 76 3- (3-Fluoro-4-metoxifenil) -7-hidroxi-l-naftonitrilo El compuesto del título se preparó al hacer reaccionar 3 -bromo- 7-hidroxi-l-naftonitrilo (0.208 g, 0.839 mmoles) con ácido 3-fluoro-4-metoxifenilborónico (0.18 g, 1.1 mmoles) de acuerdo con el método A para producir 0.16 (65%) de un sólido amarillo claro. Una muestra analítica se preparó mediante CLAR de fase inversa de preparación para producir el compuesto del título como un sólido blanco: pf 214-216°C; RMN XH (DMSO-d6) : d 3.90 (3H, s) , 7.23-7.32 (2H, m) , 7.37 (1 H, d, J = 2.24 Hz) , 7.65 - 7.70 (1 H, m) , 7.79 (1 H, dd, J = 2.22 Hz, J = 13.10 Hz) , 8.03 (1 H, d, J = 8.96 Hz) , 8.41 (1 H, d, J = 1.86 Hz) , 8.50 (1 H, d, J = 1.43 Hz) , 10.55 (1 H, s) ; E (ESI) m/z 292 (M-H) " . Anal . para C18Hi2FNC>2 0.1 H20 : Calculado: C: 73.26 H: 4.17 N: 4.75 Encontrado: C: 72.91 H: 4.01 N: 4.60. Intermediario 77 3 -Bromo- 8 -cloro- 6- (4-metoxifenil) -2-naftol Método I A una solución de ter-butil [ (3 -bromo- 8 -cloro- (4-metoxifenil) -2-naftil) -oxi] dimetilsilano (0.50 g, 1.06 mmoles) en THF (20 mL) se agregó TBAF (5 mL de 1 N solución en THF, 55 mmoles) . La solución se agitó durante una hora a temperatura ambiente, evaporación del solvente, se absorbió en agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3x150 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron, se les retiró el solvente y se purificaron en una columna de sílice (10% acetato de etilo - hexanos) para producir 0.34 g (88%) de un sólido blanco. Una muestra analítica se preparó además mediante CLAR de preparación de fase inversa para producir el compuesto del título como un sólido blanco: pf 138-139°C; RMN XH (DMSO-d6) : d 3.82 (3H, s) , 7.06 (2H, d, J = 8.76 Hz) , 7.58 91 H, s) , 7.73 (2H, d, J = 8.73 Hz) , 7.94 (1 H, d, J = 1.56 Hz) , 8.07 (H, bs) , 8.34 (1H, s) , 11.05 (1H, s) ; EM (ESI) m/z 361/363/365 (M-H) ". Anal, para CiH12BrCl02 0.6 H20: Calculado: C: 54.53 H: 3.55 Encontrado: C: 54.30 H: 3.11 EJEMPLO laz 3 - (3 , 5-Difluoro-4-hidroxifenil) -7-hidroxi-l-naftonitrilo El compuesto del título se preparó al hacer reaccionar 3 -bromo- 7-hidroxi-l-naftonitrilo (0.124 g, 0.50 mmoles) con ácido 2 , 5-difluoro-4-ter-butildimetilsililoxi fenilborónico (0.17 g, 0.59 mmoles) de acuerdo con el método A para producir 0.090 g (61%) de un sólido amarillo. Una muestra analítica se preparó además mediante CLAR de fase inversa de preparación para producir el compuesto del título como un sólido amarillo claro: pf 300-304°C (d) ; RMN *H (DMS0-d6) : d 7.27 91 H, dd, J = 2.26 Hz, J = 8.88#Hz), 7.36 (1 H, d, J = 2.12 Hz) , 7.63 - 7.66 (2H, m) , 8.00 (1 H, d, J = 8.95 Hz) , 8.43 (1 H,' d, J = 1.77 Hz) , 8.52 (1 H, s) , 10.44 (1 H, s) , 10.54 (1 H, s) ; EM (ESI) m/z 296 (M-H)'.
Anal, para C17H9F2NO2 0.3 H20 : Calculado: C: 67.46 H: 3.20 N: 4.63 Encontrado : C: 67.18 H: 2.89 N: 4.55. EJEMPLO laj 8-Fluoro-6- (4-hidroxifenil) -2-naftol El compuesto del título se preparó al hacer reaccionar 8-fluoro-6- (4-metoxifenil) -2-naftol (0.10 g, 0.37 mmoles) con tribromuro de boro (0.56 mL de 1 N solución, 0.56 mmoles) de acuerdo con el método D para producir 0.10 g (cuantitativo) de un sólido blanco: pf 236-238°C; RM H (DMS0-d6) : d 6.87 (2H, d, J = 8.57 Hz), 7.14 - 7.18 (2H, m) , 7.52 (1H, dd, J = 1.18 Hz, J = 12.78 Hz) , 7.61 (2H, d, J = 8.59 Hz, 7.86 - 7.89 (2H, m) , 9.61 (1H, bs) , 10.05 (1 H, bs) ; EM (ESI) m/z 253 (M-H) " . Anal, para C16HnF02 0.1 H20: Calculado: C: 75.06 H: 4.41 Encontrado: C: 75.01 H: 4.11 EJEMPLO lak 8-Fluoro-6- (3-fluoro-4-hidroxifenil) -2-naftol El compuesto del título se preparó al hacer reaccionar 8-fluoro-6- (3-fluoro-4 -metoxifenil) -2-naftol (0.10 g, 0.35 mmoles) con tribromuro de boro (0.7 mL de 1 N solución, 0.7 mmoles) de acuerdo con el método D para producir 0.020 g (21%) de un sólido blanco: pf 218-220°C d; RMN 2H (DMSO-d6) : d 7.01 - 7.07 (1 H, m) , 7.16 - 7.19 (2H, m) , 7.46(1H, dd, J=1.74 ??,. J=8.40Hz) , 7.56-7.65 (2H,m) , 7.88 (1H, d, J=8.31 Hz) , 7.93 (1H, bs) , 10.04 (1H, s) , 10.11 (1H, s).; EM (ESI) m/z 271 (M-H) " . Anal, para for Ci6H10F2O2 0.25 H20 Calculado: C: 69.44 H: 3.82 Encontrado: C: 69.13 H: 3.45 EJEMPLO lau 7-Hidroxi-3- (4-hidroxifenil) -1-naftonitrilo El compuesto del título se preparó al hacer reaccionar 7-hidroxi-3- (4 -metoxifenil ) -1-naftonitrilo (0.14 g, 0.51 mmoles) con piridinio HCl (3 g) de acuerdo con el método B para producir 0.10 g (75%) de un sólido blanco: pf 254-257°C R LH (DMSO-d6) : d 6.89 (2H, d, J = 8.53 Hz) , 7.25 (1 H, dd, J = 2.15 Hz, J = 8.88 Hz) , 7.36 (1 H, d, J = 1.86 Hz) , 7.67 (2H, d, J = 8.55 Hz) , 8.00 (1H, d, J = 8.94 Hz) , 8.31 - 8.38 (2H, m) , 9.70 (1 H, bs) , 10.44 (1 H, bs) ; EM (ESI) m/z 260 (M-H) " . Anal, para C17HnN02 0.25 H20 Calculado :C: 76.83 H: 4.36 N: 5.27 Encontrado: C: 76.85 H: 4.31 N: 5.10. EJEMPLO lav 3- ( 3 -Fluoro-4-hidroxifenil) -7-hidroxi-l-naftonitrilo El compuesto del título se preparó al hacer reaccionar 7- hidroxi--. 3- (3- fluoro- 4- metoxifenil) - 1- naftonitrilo (0.12 g, 0.41 mmoles) con piridinio HCl (3 g) de acuerdo con el método B para producir 0.085 g (74%) de un sólido blanco: pf 2S5-269°C; RMN XH (DMSO-d6) : d 7.04 - 7.09 (1 H, m) , 7.26 (1 H, dd, J = 2.31 Hz, J = 8.88 Hz) , 7.36 (1 H, d, J = 2.19 Hz) , 6.52 (1H, d, J = 2.19 Hz) , 6.52 (1H, dd, J = 1.76 Hz, J = 8.40 Hz) , 6.71 (1 H, dd, J = 2.22 Hz, J = 12.88 Hz) , 8.01 (1 H, d, J = 8.97 Hz) , 8.37 (1 H, d, J = 1.83 Hz), 8.45 (1 H, d, J = 1.41 Hz) , 10.33 (2H, bs) ; EM (ESI) m/z 278 (M-H)". Calculado: C: 73.11 H: 3.61 N: 5.02 Encontrado: C: 72.75 H : 3.45 N: 4.82. Síntesis de compuestos en el esquema de reacción 13 Intermediario 78 e Intermediario 79 l-Cloro-6 -metoxi-2 -naftol y 1, 5-Dicloro-6-metoxi-2-naftol Una mezcla de 6-metoxi-2-naftol (5.43 g, 31.17 mmoles) , NCS (4.58 g, 34.3 mmoles) y acetonitrilo (150 mL) se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente de acuerdo con el método A. El solvente se retiró y el residuo sólido color café resultante se absorbió en acetato de etilo (500 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio, la evaporación del solvente y purificación en una columna de sílice (20% acetato de etilo - hexanos) produjeron un sólido blanco. Este sólido se purificó aún más mediante CLAR de preparación de fase inversa para producir 3.91 g (60%) del intermediario 78 como un sólido blanco: pf 104-105°C; RMN H (DMSO-d6) : d 3.85 (3H, s) , 7.22 - 7.26 (2H, m) , 7.31 (1 H, d, J = 2.42 Hz) , 7.68 (1 H, . d, J = 8.91 Hz) , 7.93 (1 H, d, J = 9.17 Hz) ; EM (ESI) m/z 207/209 (?-?G . Anal . para C H9Cl02 : Calculado: C: 63.32 H: 4.35 Encontrado: C: 63.21 H: 4.50 La separación por CLAR produjo también 0.83 g (3.43 mmoles) del intermediario 79 como un sólido blanco: pf 152-158°C; RMN ? (DMSO-d6) : d 3.97 (3H, s) , 7.41 (1 H, d, J = 9.22 Hz) , 7.63 (1 H, d, J = 9.17 Hz) , 7.97 (1 H, d, J = 9.23 Hz) , 8.04 (1 H, d, J = 9.34 Hz) , 10.51 (1 H, s) ; EM (ESI) m/z 241/243 (M-H)". Anal, para CnHeCl202: Calculado: C: 54.35 H: 3.32 Encontrado: C: 54.13 H: 3.21 ' Intermediario 80 1-Cloro-6 -metoxi-2-naftil trifluorometansulfonato El compuesto del título se preparó al hacer reaccionar l-cloro-6-metoxi-2-naftol (0.70 g, 3.36 mmoles) con anhídrido trifluorometansulfónico (1.23 g, 4.4 mmoles) de acuerdo con el intermediario 6 para producir 1.02 g (89%) de un sólido blanco: pf 60-61°C; RMN XH (CDCl3) : d 3.95 (3H, s) , 7.17 (1 H, d, J = 2.48 Hz) , 7.35 (1 H, dd, J = 2.50 Hz, J = 9.30 Hz) , 7.39 (1 H, d, J = 9.06 Hz) , 7.71 (1 H, d, J = 9.11 Hz) , 8.21 (1 H, d, J = 9.28 Hz) ; EM (El) m/z 340/342 (M)+. Anal . para Ci2H8ClF304S Calculado :C: 42.30 H: 2.37 Encontrado: C: 42.20 H: 2.37 Intermediario 81 1, 5-Dicloro-6-metoxi-2-naftil trifluorometansulfonato El compuesto del título se preparó al hacer reaccionar 1 , 5-dicloro-6-metoxi-2-naftol (0.27 g, 1.11 mmoles) con anhídrido trifluorometansulfónico (0.41 g, 1.44 mmoles) de acuerdo con el intermediario 6 para producir 0.37 g (89%) de un sólido blanco: pf 73-78°C; RMN ¾ (CDC13) : d 4.08 (3H, s) , 7.48 - 7.52 (2H, m) , 8.24 - 8.30 (2H, m) ; EM (El) m/z 374/376/378 (M) + . Anal, para C12H7CI2F3O4S : Calculado: C: 38.42 H: 1.88 Encontrado: C: 38.65 H: 1.90 Intermediario 82 1-Cloro-6-metoxi-2- (4-metoxifenil) naftaleno El compuesto del título se preparó al hacer reaccionar l-cloro-6-metoxi-2-naftil trifluorometansulfonato (0.95 g, 2.79 mmoles) con ácido 4-metoxifenil borónico (0.59 g, 3.9 mmoles) de acuerdo con el método A para producir 0.71 g (85%) de un sólido blanco: pf 126-128°C; RMN lE (CDC13) : d 3.88 (3H, s) , 3.95 (3H, s) , 7.01 (2H, d, J = 8.60 Hz) , 7.16 (1 H, d, J = 2.49 Hz) , 7.27 (1 H, dd, J = 1.97 Hz, J = 8.99 Hz) , 7.41 (1 H, d, J = 8.45 ??) G· 7.46 (2H, d, J = 8.61 Hz) , 7.68 (1 H, d, J = 8.48 Hz), 8.28 (1 H, d, J = 9.27 Hz) ; EM (ESI) m/z 299/301 (M+H)+.
Anal, para Ci8H15Cl02 0.25 H20 Calculado: C: 71.29 H: 5.15 Encontrado: C: 70.84 H: 4.80 Intermediario 83 1, 5-Dicloro-2 -metoxi-6- ( -metoxifen.il) naftaleno El compuesto del título se preparó mediante 1 , 5-dicloro-6-metoxi-2-naftil trifluorometansulfonato (0.32 g, 0.85 mmoles) con ácido 4 -metoxifenil borónico (0.18 g, 1.2 mmoles) de acuerdo con el método A para producir 0.27 g (95%) de un sólido blanco pf 146-149°C RMN ¾ (CDC13) : d 3.88 (3H, S) , 4.07 (3H, S) , 7.02 (2H, d, J = 8.73 Hz) , 7.41 (1 H, d, J = 9.52 Hz) , 7.46 (2H, d, J = 8.83 Hz) , 7.53 (1 H, d, J = 8.73 Hz) , 8.19 (1 H, d, J = 8.73 Hz) , 8.36 (1 H, d, J = 9.12 Hz) ; Anal . para CIBHI4C1202 : Calculado: C: 64.88 H: 4.23 Encontrado : C: 64.63 H: 4.28 EJEMPLO lao 5-Cloro-6- (4-hidroxifenil) -2-naftol El compuesto del título se preparó al hacer reaccionar l-cloro-6-metoxi-2- (4 -metoxifenil) naftaleno (0.65 g, 2.18 mmoles) con tribromuro de boro (6.5 mL de 1 N solución) de acuerdo con el método D para producir 0.44 g (75%) de un sólido blanco: pf > 220°C; RMN XH (DMSO-d6) : d 6.86 (2H, d, J = 8.33 Hz) , 7.23 - 7.28 (2H, m) , 7.30 (2H, d, J = 8.32 Hz) , 7.37 (1 H, d, J = 8.51 Hz) , 7.72 (1 H, d, J = 8.55 Hz) , 8.13 (1 H, d, J = 9.07 Hz) ; EM (ESI) m/z 2S9/271 (M-H) " . Anal . para Ci6HnCl02 0.1 H20 Calculado: C: 70.52 H: 4.14 Encontrado : C: 70.52 H : 4.05 EJEMPLO lap 1, 5-Dicloro-6- (4-hidroxifenil) -2-naftol El compuesto del título se preparó al hacer reaccionar 1, 5-dicloro-2-metoxi-6- (4-metoxifenil) naftaleno (0.15 g, 0.45 mmoles) con tribromuro de boro (1.4 mL de 1N solución) de acuerdo con el método D para producir 0.10 g (73%) de un sólido blanco: pf 204-206°C; RMN E (DMSO-d6) : d 6.89 (2H, d, J = 8.47 Hz) , 7.33 (2H, d, J = 8.45 Hz) , 7.46 (1 H, d, J = 9.26 Hz) , 7.56 (1 H, d, J = 8.80 Hz) , 8.06 (1 H, d, J = 8.81 Hz) , 8.17 (1 H, d, J = 9.28 Hz) , 9.68 (1 H, bs) , 10.84 (1 H, bs) ; EM (ESI) m/z 303/305/307 (M-H)". Calculado: C: 62.98 H: 3.30 Encontrado : C: 62.78 H: 3.28 Síntesis de compuestos en el esquema de reacción 14 Intermediario 84 8 -Cloro- 6 - (4-metoxifenil) -2-naftol A una solución de 3 -bromo- 8 -cloro- 6- (4-metoxifenil) -2-naftol (0.254 g, 0.698 mmoles) en THF (25 mL) a -78°C se agregó lentamente t-butil litio (1.65 mL de 1.7 N solución, 2.8 mmoles) . La solución resultante se agitó durante veinte minutos a -78°C y se agregaron 2.5 mL de agua y la mezcla se calentó a temperatura ambiente lentamente con agitación. La reacción se vertió en 50 mL de agua y se extrajo con acetato de etilo (3x100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron, se evaporaron del solvente y se purificaron en una columna de sílice (10% acetato de etilo - hexanos) para producir 0.15 g (88%) de un sólido amarillo. Una muestra analítica se preparó además mediante CLAR de preparación de fase inversa para producir el compuesto del título como un sólido amarillo claro: pf 116-118°C; R N XH (DMSO-d6) : d 3.81 (3H, s) , 7.05 (2H, d, J = 8.75 Hz) , 7.19 (1H, dd, J = 2.34 Hz, J = 8.84 Hz) , 7.40 (1H, d, J = 2.25 Hz) , 7.74 (2H, d, J = 8.73 Hz) , 7.89 (1H, d, J = 1.65 Hz) , 7.92 (1 H, d, J = 8.93 Hz) , 8.07 (1 H, s) , 10.19 (1 H, s) ; EM (ESI) m/z 283/285 ( -H) " . Anal, para C17Hi3C102 0.1 ¾0: Calculado: C: 71.26 H 4.64 Encontrado: C: 71.18 H: 4.43 N Intermediario 85 l-Cloro-8-fluoro-6- (3-fluoro- -metoxifenil) -2-naftol El compuesto del título se preparó al hacer reaccionar 8-fluoro-6- (3-fluoro-4 -metoxifenil) -2-naftol (0.30 g, 1.05 mmoles) y NCS (0.17 g, 1.26 mmoles) de acuerdo con el método C para producir 0.21 g (62%) de un sólido anaranjado claro: pf 126-128°C; RMN XH (DMSO-ds) : d 3.90 (3H, s) , 7.25 - 7.31 (1 H. m) , 7.3.5 (1 H, d, , J = 8.91 Hz) , 7.64 -7.67 (1 H, m) , 7.70 - 7.78 (2H, m) , 7.87 (1 H, dd, J = 1.58 Hz, , J = 9.04 Hz) , 10.68 (1 H, s) ; E (ESI) m/z 319/321 (M-H) - . Anal, para C17HiiClF202 : Calculado: C: 63.66 H: 3.46 Encontrado: C: 63.23 H: 3.39 Intermediario 86 l-Cloro-8-fluoro-6- (4-metoxifenil) -2-naftol Una solución de 8-fluoro-6- (4-metoxifenil) -2-naftol (0.17 g, 0.63 mmoles) y NCS (0.10 g, 0.76 mmoles) en THF (20 mL) se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante toda la noche de acuerdo con el método C. La solución se concentró en Florosil y se purificó en una columna de sílice (20% acetato de etilo - hexanos) para producir 0.16 g (84%) del compuesto del título como un sólido amarillo. Una muestra analítica se preparó además mediante CLAR de fase inversa de preparación para producir un sólido amarillo claro: pf 120-124°C; RMN XH (DMSO-d6) : d 3.82 (3H, s) , 7.06 (2H, d, J = 8.80 Hz) , 7.34 (1 H, d, J = 8.91 Hz) , 7.67 (1 H, dd, J = 1.69 Hz, , J = 15.48 Hz) , 7.78 (2H, d, J = 8.78 Hz) , 8.01 (1 H, d, J= I.54 Hz), 10.62 (1 H, s) ; EM (ESI) m/z 301/303 (M-H)". Calculado: C: 67.45 H: 4.00 Encontrado : C: 67.23 H: 3.65 Intermediario 87 1 5-Dicloro-8-fluoro-6- (4 -metoxifenil) -2-naftol El compuesto del título se preparó al hacer reaccionar 8-fluoro-6- (4 -me oxifenil) -2-naftol (0.24 g, 0.90 mmoles) y NCS (0.22 g, 1.6 mmoles) en acetonitrilo (20 mL) de acuerdo con el método C para producir 0.22 g (73%) de un sólido amarillo: RMN XH (DMSO-d6) : d 3.82 (3H, s) , 7.06 (2H, d, J = 8.69 Hz) , 7.39 (1 H, d, J = 14.34 Hz) , 7.47 (2H, d, J = 8.68 Hz) , 7.53 (1 H, d, J = 9.36 Hz) , 8.22 (1 H, dd, J = 1.65 Hz, J = 9.32 Hz) , 11.01 (1 H, s) ; EM (ESI) m/z 335/337 (M-H)". Intermediario 88 3-Bromo-l, 8-dicloro-6- (4-metoxifenil) -2-naftol El compuesto del título se preparó al hacer reaccionar 3-bromo-8-cloro-6- (4 -metoxifenil) -2-naftol (0.69 g, 1.90 mmoles) y NCS (0.31 g, 2.3 mmoles) en THF (25 mL) de acuerdo con el método C para producir 0.61 g (81%) de un sólido amarillo. Una muestra analítica se preparó además mediante CLAR de preparación de fase inversa para producir el compuesto del título como un sólido blanco: pf 176-178°C (dec); RMN H (DMSO-d6) : d 3.82 (3H, s) , 7.08 (2H, d, J = 8.77 Hz) , 7.77 (2H, d, J = 8.75 Hz) , 8.00 (1 H, d, J = 1.84 Hz) , 8.19 (1 H, d, J = 1.84 Hz) , 8.39 (1 H, s) , 10.53 (1 H, bs) ; EM (ESI) m/z 395/397/399 (M-H)". Anal . para C^HuBrC^C^ Calculado: C: 51.29 H: 2.79 Encontrado: C: 51.37 H: 2.62 Intermediario 89 8-Bromo-7-hidroxi-3- (4 -metoxifenil) -1-naftonitrilo El compuesto del título se preparó al hacer reaccionar 7-hidroxi-3- (4 -metoxifenil ) -1-naftonitrilo (0.160 g, 0.58 mmoles) con NBS (0.12 g, 0.70 mmoles) en THF (10 mL) de acuerdo con el método C para producir 0.080 g (39%) de un sólido amarillo: pf 145-146°C; RMN XH (DMSO-d6) : d 3.83 (3H, s) , 7.08 (2H; d, J = 8.79 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.79 Hz) , 7.84 (2H, d, J = 8.79 Hz) , 8.04 (1 H, d, J = 8.79 Hz) , 8.42 (1 H, d, J = 1.95 Hz) , 8.53 (1H, d, J = 1.95 Hz) , 11.21 (1H, s) ; EM (ESI) m/z 354/356 (M+H+; EM (ESI) m/z 352/354 (M-H) " . Anal, para CiBH12BrN02 0.25 H20 Calculado: C: 60.27 H: 3.51 N: 3.90 Encontrado: C: 60.27 H: 3.51 N: 3.46. Intermediario 90 1, 8-Dicloro-6- (4 -metoxifenil) -2-naftol El compuesto del título se preparó al hacer reaccionar 3 -bromo-1, 8-dicloro-6- (4 -metoxifenil ) -2-naftol (0.30 g, 0.754 mmoles) con t-butil litio (1.75 mL de 1.7 N solución, 3.0 mmoles) y extinguir con agua de acuerdo con el método usado para preparar el intermediario 84 para producir 0.19 g (79%) de un sólido amarillo. Una muestra analítica se preparó además mediante CLAR de preparación de fase inversa para producir el compuesto del título como un sólido amarillo claro: pf 132-134°C; RM *H (DMSO-d6) : d 3.82 (3H, s) , 7.06 (2H, d, J = 8.77 Hz) , 7.37 (1 H, d, J = 8.90 Hz) , 7.77 (2H, d, J = 8.75 Hz) , 7.89 - 7.93 (2H, m) , 8.15 (1H, d, J = 1.85 Hz), 10.68 (1H, s) ; EM (ESI) m/z 317/319/321 (M-H) ~ . Anal . para Ci-7Hi2Cl202 Calculado: C: 63.97 H: 3.79 Encontrado: C: 63.57 H: 3.65 EJEMPLO lal l-Cloro-8-fluoro-6- (4-hidroxifenil) -2-naftol El compuesto del título se preparó al hacer reaccionar l-cloro-8-fluoro-6- (4 -metoxifenil ) -2-naftol (0.14 g, 0.46 mmoles) con tribromuro de boro (0.69 mL de 1 N solución, 0.69 mmoles) de acuerdo con el método D para producir 0.050 g (38%) de un sólido blanco pf 174-176°C; RMN XH (DMSO-d6) : d 6.88 (2H, d, J = 8.62 Hz) , 7.33 (1 H, d, J = 8.92 Hz) , 7.60 -7.67 (3H, m) , 7.86 (1 H, dd; , J = 1.43 Hz, J = 9.02 Hz) , 7.95 (1 H, d, J = 1.37 Hz) , 9.68 (1 H, s) , 10.59 (1 H, s) ; EM (ESI) m/z 287/289 (M-H)". Anal, para Ci6Hi0ClFO2 0.25 H20 Calculado: C: 65.54 H: 3.61 Encontrado : C: 65.52 H: 3.19 EJEMPLO lam 1-Cloro- 8- fluoro-6- (3-fluoro-4-hidroxifenil) -2-naftol El compuesto del título se preparó al hacer reaccionar l-cloro-8-fluoro-6- (3-fluoro-4 -metoxifenil ) -2- naftol (0.13 g, 0.41 mmoles) con tribromuro de boro (0.8 mL de 1N solución, 0.8 mmoles) de acuerdo con el método D para producir 0.070 g (56%) de un sólido blanco pf 198-200°C; RM ¾ (DMSO-d6) : 5 7.03 - 7.09 (1 H, m) 7.34 (1 H, d, J = 8.92 Hz) , 7.49 - 7.52 (1 H, m) , 7.68 (2H, d, , J = 15.0 Hz) , 7.85 - 7.88 (1 H, m) , 8.02 (1 H, d, J = 0.70 Hz) , 10.13 (1 H, s) , 10.66 (1 H, s) ; EM (ESI) m/z 305/307 (M-H)\ Calculado: C: 62.66 H: 2.96 Encontrado: C: 62.27 H: 2.90 EJEMPLO lan 8 -Cloro- 6 - (4 -hidroxifen.il) -2-naftol El compuesto del título se preparó al hacer reaccionar 8-cloro-6- ( -metoxifenil ) -2-naftol (0.10 g, 0.35 mmoles) con tribromuro de boro (0.9 mL de 1 N solución, 0.9 mmoles) de acuerdo con el método D para producir 0.080 g (85%) de producto que se purificó aún más mediante CLAR de preparación de fase inversa para producir el compuesto del título como un sólido blanco: pf 204-206°C; RMN XH (DMS0-d6) : d 6.87 (2H, d, J = 8.61 Hz) , 7.17 (1 H, dd. J = 2.34 Hz, J = 8.83 Hz) , 7.38 (1 H, d, J = 2.26 Hz) , 7.62 (2H, d, J = 8.59 Hz) , 7.85 (1 H, d, J = 1.64 Hz) , 7.90 (1 H, d, J = 8.92 Hz) , 8.01 (1 H, bs) , 9.62 (1 H, s) , 10.14 (1 H, s) ; EM (ESI) m/z 269/ (M-H) " . Anal, para CiSHnC102 0.25 H20 Calculado: C: 70.99 H: 4.10 Encontrado: C: 69.95 H: 3.89 EJEMPLO laq 1, 5-Dicloro-8-fluoro-6- (4- idroxifenil) -2-naftol El compuesto del título se preparó al hacer reaccionar 1 , 5-dicloro-8-fluoro-6- ( -metoxifenil ) -2-naftol (0.15 g, 0.445 mmoles) con tribromuro de boro (0.67 mL de 1.. N solución, 0.67 mmoles) de acuerdo con el método D para producir 0.12 g (83%) de un sólido amarillo claro pf 206-216°C; RMN ? (DMS0-d6) : d 6.88 (2H, d, J = 8.55 Hz) , 7.34 - 7.39 (3H, m) , 7.51 (1 H, d, J = 9.34 Hz) , 8.21 (1 H, dd, J = 1.66 Hz, J = 9.34 Hz) , 9.74 (1 H, bs) , 10.99 (1 H, bs) ; EM (ESI) m/z 321/323/326 (M-H) " . Anal . para C16H9CI2FO2 0.1 H20 Calculado: C: 59.13 H: 2.85 Encontrado: C: 58.88 H: 2.85 EJEMPLO lar 3 -Bromo-8-cloro-6- (4-hidroxifenil) -2-naftol El compuesto del título se preparó al hacer reaccionar 3-bromo-8-cloro-6- (4-metoxifenil) -2-naftol (0.24 g, 0.66 mmoles) con tribromuro de boro (1.6 mL de 1N solución, 1.6 mmoles) de acuerdo con el método D para producir 0.14 g (61%) de un aceite amarillo. El producto se purificó aún más mediante CLAR de preparación de fase inversa para producir el compuesto del título como un sólido blanco: pf 188-190°C; RMN 2H (DMSO-d6) : d 6.88 (1H, d, J = 8.60 Hz) , 7.57 (1 H, s) , 7.71 (2H, d, J = 8.61 Hz) , 7.89 (1 H, d, J = 1.60 Hz) , 8.02 (1 H , s) , 8.31 (1H, s) , 9.67 (1 H , s) , 11.01 (1 H, s) ; E (ESI) m/z 347/349/351 (M-H) ". Anal . para C16H10BrClO2 : Calculado: C: 54.97 H: 2.88 Encontrado : C: 54.68 H : 2.82 EJEMPLO las 1, 8-Dicloro-6- (4-hidroxifenil) -2-naftol El compuesto del título se preparó al hacer reaccionar 1, 8-dicloro-6- (4-metoxifenil) -2-naftol (0.12 g , 0.38 mmoles) con tribromuro de boro (0.75 mL de 1 N solución, 0.75 mmoles) de acuerdo con el método D para producir 0.10 (86%) que se purificó aún más mediante CLAR de preparación de fase inversa para producir el compuesto del título como un sólido blanco: pf 172-174°C (dec); RMN H (DMSO-d6) : d 6.89 (2H, d, J = 8.54 Hz) , 7.36 (1 H, d, J = 8.90 Hz) , 7.65 (2H, d, J = 8.56 Hz) , 7.88 - 7.91 (2H, m) , 8.10 (1 H, d, J = 1.63 Hz) , 9.69 (1 H, s) , 10.64 (1 H, s) ; EM (ESI) m/z 303/305/307 (M-H)". Anal, para Ci6Hi0Cl2O2 0.25 H20 Calculado: C: 62.98 H: 3.30 Encontrado : C: 61.80 H: 3.08 EJEMPLO lat 3 -Bromo- 1, 8 -dicloro- 6- (4-hidroxifenil) -2-naftol El compuesto del título se preparó al hacer reaccionar 3-bromo-l , 8-dicloro-6- (4-metoxifenil) -2-naftol (0.18 g , 0.45 mmoles) con tribromuro de boro (0.9 mL de 1 N solución, 0.9 mmoles) de acuerdo con el método D para producir 0.12 g (69%) de un sólido color café claro. El producto se purificó aún más mediante CLAR de preparación de fase inversa para producir el compuesto del título como un sólido blanco: pf 184-188°C; RMN XH (DMSO-d6) : d 6.89 (2H, d, J = 8.59 Hz) , 7.65 (2H, d, J = 8.61 Hz) , 7.95 (1 H, d, J = 1.78 Hz) , 8.13 (1 H, d, J = 1.75 Hz) , 8.37 (1H, s) , 9.74 (1H, s) , 10.50 (1H, s) ; EM (ESI) m/z 381/383/385 (M-H) " . Anal, para Ci6H9BrCl202 0.25 H20 Calculado: C: 50.04 H: 2.36 Encontrado : C: 49.10 H: 2.14 EJEMPLO lbb 8-Bromo-7-hidroxi-3- (4-hidroxifenil) -1-naftonitrilo El compuesto del título se preparó al hacer reaccionar 8-bromo-7-hidroxi-3- (4-metoxifenil) - 1-naftonitrilo (0.13 g, 0.37 mmoles) con tribromuro de boro (1.1 mL de 1N solución, 1.1 mmoles) de acuerdo con el método D para producir 0.050 g (40%) de un sólido blanquecino: pf 204-208°C (d) ; RMN 1H (DMSO-dg) : d 6.90 (2H, d, J= 8.30 Hz) , 7.41 (1 H, d, J = 8.79 Hz) , 7.72 (2H, d, J = 8.79 Hz) , 8.02 (1 H, d, J = 9.23 Hz) , 8.37 (1 H, d, J = 1.95 Hz) , 8.47 (1 H, d, J = 2.44 Hz) , 9.72 (1 H, s) , 11.16 (1 H, s) ; EM (ESI) m/z 338/340 (M-H) . Anal . para C17Hi0BrNO2 Calculado: C: 60.02 H: 2.96 N: 4.12 Encontrado : C: 59.84 H: 3.18 N: 3.83. Síntesis de compuestos en el esquema de reacción 15 Intermediario 91 3-Bromo-8-cloro-7 -hidroxi-l-naftonitrilo A una mezcla de 8-cloro-7-hidroxi-l-naftonitrilo (0.127 g, 0.63 mmoles) y ácido acético glacial (1 mL) en un tubo de presión se agregó una solución de bromo (0.24 g, 1.5 mmoles) en ácido acético glacial (2 mL) . El tubo se selló y la mezcla se agitó a 100°C durante toda la noche. La reacción se enfrió, se vertió en agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3x100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de bicarbonato de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, se les retiró el solvente y se purificaron en una columna de sílice (20% acetato de etilo hexanos) para producir 0.10 g (56%) del compuesto del título como un sólido amarillo. Una muestra analítica se preparó mediante CLAR de fase inversa de preparación para producir el compuesto del título como un sólido blanco: pf 148-150°C; RM XH (DMSO-d6) : d 7.47 (1 H, d, J = 8.98 Hz) , 7.95 (1 H, d, J = 9.02 Hz) , 8.32 (1H, d, J = 2.08 Hz) , 8.55 (1H, d, J = 2.08 Hz) , 11.33 (1H, s) ; EM (ESI) m/z 280/282/284 (M-H) " . Anal, para CuH5BrClN0 0.25 H20: Calculado: C: 46.03 H: 1.93 N : 4.88 Encontrado: C: 45.92 H: 1.75 N: 4.78. Intermediario 91 3-Bromo-8-cloro-7-hidroxi- 1-naftonitrilo El compuesto del título se preparó al hacer reaccionar 3 -bromo-7-hidroxi-l-naftonitrilo (0.32 g, 1.28 minóles) con NCS (0.24 g, 1.8 mmoles) en THF (25 mL) a 45°C durante 3 hr de acuerdo con el método C para producir 0.30 g (83%) de un sólido amarillo. Una muestra analítica se preparó mediante CLAR de fase inversa de preparación para producir el compuesto del título como un sólido blanco: pf 148-150°C; RM XH (DMSO-d6) : . d 7.47 (1H, d, J = 8.98 Hz) , 7.95 (1 H, d, J = 9.02 Hz) , 8.32 (1 H, d, J = 2.08 Hz) , 8.55 (1 H, d, J = 2.08 Hz) , 11.33 (1 H, s) ; EM (ESI) m/z 280/282/284 (M-H) " Anal, para C HsBrClNO 0.25 H20: Calculado: C: 46.03 H: 1.93 N: 4.88 Encontrado: C: 45.92 H: 1.75 N: 4.78. Intermediario 92 8-Cloro- 3- (3 -fluoro-4 -metoxifenil) -7 -hidroxi-1-naftonitrilo El compuesto del título se preparó al hacer reaccionar 3-bromo-8-cloro-7-hidroxi-l-naftonitrilo (0.20 g, 0.71 mmoles) con ácido 3-fluoro-4 -metoxifenilborónico (0.17 g, 1.0 mmoles) de acuerdo con el método A para producir 0.14 (60%) de un sólido amarillo: pf 198-200°C; RMN XH (DMSO-ds) : d 3.91 (3H, s) , 7.27 - 7.33 (1 H, m) , 7.45 (1 H, d, J = 8.93 Hz) , 7.71 - 7.74 (1 H, m) , 7.85 (1 H , dd, J = 2.23 Hz, J = 13.09 Hz) , 8.00 .(1 H, d, J = 9.08 Hz) , 8.48 (1 H, d, J = 1.97 Hz) , 8.57 (1 H, d, J = 1.95 Hz) , 11.18 (1 H, s) ; EM (ESI) m/z 326/328 (M-H) " . Anal, para CiBH ClFN02 Calculado: C: 65.97 H: 3.38 N : 4.27 Encontrado : C: 65.76 H: 3.36 N: 4.11. EJEMPLO la 8 -Cloro- 3 - (4-hidroxifenil) -7-hidroxi-l-naftonitrilo El compuesto del título se preparó al hacer reaccionar 3-bromo-8-cloro-7-hidroxi-l-naftonitrilo (0.10 g, 0.37 mmoles) con ácido 4 -ter-butildimetilsililoxifenil borónico (0.13 g, 0.52 mmoles) de acuerdo con el método A para producir 0.036 g (33%) de un sólido blanco: pf 254-256°C; RMN ¾ (DMSO-d6) : d 6.90 (2H, d, J = 8.64 Hz) , 7.43 (1 H, d, J = 8.95 Hz) , 7.72 (2H, d, J = 8.64 Hz) , 7.99 (1 H, d, J = 8.97 Hz) , 8.38 (1 H, d, J = 1.95 Hz) , 8.47 (1 H, d, J = 1.92 Hz) , 9.73 (1 H, s) , 11.08 (1 H, s) ; EM (ESI) m/z 294/296 (M-H)". Calculado: C: 69.05 H: 3.41 : 4.74 Encontrado : C: 69.01 H: 3.63 N: 4.31. EJEMPLO lax 8-Cloro-3- (3-fluoro-4 -hidroxifenil) -7-hidroxi-l-naftonitrilo El compuesto del título se preparó al hacer reaccionar 8-cloro-3- (3-fluoro-4 -metoxifenil) -7-hidroxi-l- naftonitrilo (0.042 g, 0.13 mmoles) con piridinio HC1 (1.8 g) de acuerdo con el método D para producir 0.033 g (78%) de un sólido color tostado. Este material se purificó aún más mediante CLAR de fase inversa de preparación para producir el compuesto del título como un sólido blanco: pf 246-252°C; RMN XH (DMSO-dg) : d 7.04 - 7.10 (1 H, m) , 7.44 91 H, d, J = 8.94 Hz) , 7.56 (1 H, dd, J = 1.66 Hz, J = 8.37 Hz) , 7.76 (1 H, dd, J = 2.20 Hz, J = 12.88 Hz) , 7.99 (1 H, d, J = 9.09 Hz) , 8.43 (1 H, d, J = 1.98 Hz) , 8.52 (1 H, d, J = 1.94 Hz), 10.19 (1 H, bs) , 11.05 (1 H, bs) ; EM (ESI) m/z 312/314 (M-H) " . Anal, para Ci7H9ClFN02 0.25 H20: Calculado: C: 64.16 H: 3.01 N: 4.40 Encontrado : C: 63.75 H: 2.84 N: 4.20. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (5)

    REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Un compuesto de fórmula I que tiene la estructura caracterizados porque Ri y R2 se seleccionan cada uno, de manera independiente, de hidrógeno, hidroxilo, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-7 átomos de carbono y alquinilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono o halógeno; R5, R6, R?, e y R9 son cada uno, de manera independiente, hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-7 átomos de carbono, alquinilo de 2-7 átomos de carbono, halógeno, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, -CN, -CHO, trifluorometilo, fenilalquilo de 7-12 átomos de carbono, fenilo, o un anillo heterociclico de 5 o 6 eslabones que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de O, N o S; en donde las porciones alquilo o alquenilo de R5, R6, R7, e o R9 se pueden sustituir opcionalmente con hidroxilo, -CN, halógeno, trifluoroalquilo, trifluoroalcoxi , -N02, o fenilo; en donde la porción fenilo de R5, R6, R , Rs, 9 o R10 se puede mono-, di-, o tri-susitituir opcionalmente con alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, -CN, -NO2, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 1-6 átomos de carbono por grupo alquilo, tio, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 2-7 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 2-7 átomos de carbono, o benzoilo; con la condición de que al menos uno de R5 o R9 no sea hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque tiene la estructura o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque Ri y R2 se seleccionan cada uno de manera independiente de hidrógeno y flúor. 4. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R5, R6, R7, R8 y R9 son cado uno, de manera independiente, hidrógeno, halógeno, -CN o alquinilo de 2-7 átomos de carbono. 5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R5 se selecciona de hidrógeno, flúor o ciano. 6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R9 se selecciona de hidrógeno, flúor o ciano. 7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque R6, R7 y Re son hidrógeno. 8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque el anillo heterocíclico de 5 o 6 eslabones que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de O, N o S es furano, tiofeno o piridina. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 8-fluoro-6- (3-fluoro-4-hidroxifenil) -2-naftol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es l-cloro-8-fluoro-6- (3-fluoro-4-hidroxifenil ) -2-naftol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 3- (3-fluoro-4-hidroxifenil) -7-hidroxi -1-naftonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 3- (3 , 5-difluoro-4 -hidroxifenil) -7-hidroxi- 1-naftonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 13. Un compuesto de naftol, caracterizado porque es uno de los siguientes: 6- (3-fluoro-4 -hidroxifenil) -2 -naftol ; l-cloro-6- (3-fluoro-4-hidroxifenil) -2-naftol; l-cloro-6- (2 -fluoro-4 -hidroxifenil) -2-naftol; l-cloro-6- (2, 5-difluoro-4-hidroxifenil) -2-naftol; l-cloro-6- (2 , 6-difluoro-4-hidroxifenil) -2-naftol; 6- (2, 5-difluoro-4 -hidroxifenil) -2-naftol; 6- (3 , 5 -difluoro-4 -hidroxifenil ) -2-naftol ; l-cloro-6- (3 , 5-difluoro-4 -hidroxifenil ) -2-naftol; 6 - (2 , 6 -difluoro-4 -hidroxifenil) -2-naftol ; o 8- cloro- 3- (3-fluoro-4-hidroxifenil) -7-hidroxi-l-naftonitrilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 14. Un compuesto, caracterizados porque es uno de los siguientes : 7- (4 -hidroxifenil) -2-naftol; 7- (3-hidroxifenil) -2-naftol;
  1. 6.- ( -hidroxifenil) -l-naftol ; 6 -fenil-2 -naftol ,- 6 - (3 -hidroxifenil) -2-naftol; 6 - (3-clorofenil) -2-naftol; 2 -fluoro-4 - (2 -naftil) fenol ; 6 - (3-cloro-4-hidroxifenol) -2-naftol; 1 -cloro- 6-fenil-2 -naftol ; 1 -bromo-6- ( -hidroxifenil ) -2-naftol; 1 -cloro-6- (4 -hidroxifenil) -2-naftol; 1 -fluoro-6- (4 -hidroxifenil) -2-naftol; 2 -hidroxi-6- (4 -hidroxifenil ) -l-naf onitrilo; 6 - (4 -hidroxifenil) -l-fenil-2-naftol; 6 - (4-hidroxifenil) - 1-metil -2 -naftol ; 1 -cloro-6- (3-cloro-4-hidroxifenil) -2-naftol ; 6 - (4 -hidroxifenil) -1 -nitro-2 -naftol ; 1 --cloro-6- (4 -hidroxi- 2 -metilfenil) -2 -naftol ; 6 - (4-hidroxi-2-metilfenil) -2-naftol; 6 - (4 -hidroxi -2 -metoxifenil ) -2-naftol; 6 - (2 -cloro- -hidroxifenil ) -2-naftol; 1 -cloro-6- (2 -cloro-4-hidroxifenil ) -2-naftol ; 6 - (2-fluoro-4 -hidroxifenil) -2-naftol ; 8 -fluoro-6- (4-hidroxifenil) -2-naf ol ; 1 -cloro-8-fluoro-6- (4 -hidroxifenil ) -2 -naftol ; 8 -cloro-6- (4 -hidroxifenil) -2-naftol; 1 , 5-dicloro-8-fluoro-6- (4 -hidroxifenil ) -2-naftol;
  2. 2-cloro-4- (2-naftil) fenol;
  3. 3 -bromo- 8 -cloro- 6- (
  4. 4-hidroxifenil) -2-naftol; 1 , 8 -dicloro- 6- (4-hidroxifenil ) -2-naftol ; 3 -bromo- 1 , 8 -dicloro- 6- (4-hidroxifenil ) -2-naftol ; 7-hidroxi-3- (4-hidroxifenil) - 1 -naftonitrilo ; 8- cloro- 3- (4- hidroxifenil) - 7- hidroxi- -1-naftonitrilo; 8- bromo- 7- hidroxi- 3- (4- hidroxifenil ) - 1-naftonitrilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . 15. Un método para tratar o inhibir prostatitis o cistitis intersticial en un mamífero que lo necesita, caracterizado porque comprende proveer al mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 16. Un método para tratar o inhibir enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, proctitis ulcerativa o colitis en un mamífero que lo necesita, caracterizado porque comprende proveer al mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 17. Un método para tratar o inhibir hipertrofia prostética, leiomiomas uterinos, cáncer de mama, cáncer endometrial, síndrome del ovario poliquístico, pólipos endometriales , enfermedad mamaria benigna, adenomiosis, cáncer ovárico, melanoma, cáncer de próstata, cáncer de colon, glioma o astioblastomia en un mamífero que lo necesita, caracterizado porque comprende proveer al mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 18. Un método para reducir los niveles de colesterol, triglicéridos , Lp(a) o de lipoproteínas de baja densidad (LDL) ; inhibir o tratar hipercolesteremia, hiperlipidemia, enfermedad cardiovascular, aterosclerosis , enfermedad vascular periférica, reestenosis o vasoespasmo, e inhibir daño de la pared vascular derivado de eventos celulares que producen daño vascular mediado inmune en un mamífero que lo necesita, caracterizado porque comprende proveer al mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 19. Un método para proveer mejora de cognición o neuroprotección, o tratar o inhibir demencias seniles, enfermedad de Alzheimer, declinación cognitiva, derrame cerebral, ansiedad o trastornos neurodegenerativos en un mamífero que lo necesita, caracterizado porque comprende proveer al mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 20. Un método para tratar o inhibir estados de enfermedad inducidos por radicales libres en un mamífero que lo necesita, caracterizado porque comprende proveer al mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 21. Un método para tratar o inhibir atrofia vaginal o vulvar, vaginitis atrófica, sequedad vaginal, prurito, dispareunia, disuria, urinación frecuente, incontinencia urinaria, infecciones del tracto urinario en un mamífero que lo necesita, caracterizado porque comprende proveer al mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 22. Un método para tratar o inhibir síntomas vasomotores en un mamífero que lo necesita, caracterizado porque comprende proveer al mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 23. Un método para inhibir la concepción en un mamífero que lo necesita, caracterizado porque comprende proveer al mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o una sal f rmacéuticamente aceptable del mismo. 24. Un método para tratar o inhibir artritis en un mamífero que lo necesita, caracterizado porque comprende proveer al mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 25. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque la artritis es artritis reumatoide, osteoartritis o espondiloartropatías . 26. Un método para tratar o inhibir hinchamiento o erosión de articulaciones; o tratar e inhibir daño a las articulaciones secundario a procedimientos artroscópicos o quirúrgicos en un mamífero que lo necesita, caracterizado porque comprende proveer al mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 27. Un método para tratar o inhibir psoriasis o dermatitis en un mamífero que lo necesita, caracterizado porque comprende proveer al mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 28. Un método para tratar o inhibir isquemia, daño por reperfusión, asma, pleuresía, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, uveitis, sepsis, choque hemorrágico, degeneración macular o diabetes tipo II en un mamífero que lo necesita, caracterizado porque comprende proveer al mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 29. Un método para tratar o inhibir endometriosis en un mamífero que lo necesita, caracterizado porque comprende proveer al mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 30. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéutico. 31. Un proceso para preparar un compuesto de naftilo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque comprende uno de los siguientes: a) desalquilar o desaralquilar un compuesto de fórmula en donde Ri, R2 y R
  5. 5- 9 son como se define antes y R y R' se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, alquilo o aralquilo siempre que al menos uno de R y R' sea alquilo (por ejemplo, de 1-6 carbonos) o aralquilo (por ejemplo, de 7-12 carbonos) para dar un compuesto correspondiente de fórmula ( I ) ; o b) halogenar un compuesto de fórmula I en donde Ri, R2 y R5- 9 son como se define antes y para dar un 1-halonaftol correspondiente; o c) convertir un compuesto básico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 a una sal del mismo o viceversa.
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