CLATRATO DE HIDRATO DE AZITROMICINA CON 1,2-PROPILENGLICOL, MÉTODO PARA LA FABRICACIÓN DEL MISMO Y COMPOSICIONES
FARMACÉUTICAS QUE COMPRENDEN EL MISMO
CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a un nuevo clatrato de hidrato de azitromicina con 1, 2-propilenglicol, un proceso para su fabricación, y a . composiciones farmacéuticas que contienen el clatrato . ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La azitromicina, 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A (N-metil-ll-aza-10-desoxo-10-deshidroeritromicina A: IUPAC) de fórmula (II) descrita en la patente norteamericana Nos. 4,517,358 y 4,474,768, es un antibiótico macrólido semi-sintético tipo azalida, útil para tratar la infección bronquial, la infección por contacto sexual e infección dermatológica (ver, Kirste y Sides; Antimicrob. Agents Chemother., 33, 1419(1989)).
Se conoce que la azitromicina existe en tres formas , las formas de anhídrido, monohidrato y dihidrato. Estas formas se han identificado mediante difracción por rayos X del polvo y estudios de calorimetría por exploración diferencial. El anhídrido de azitromicina, que se describe en la patente norteamericana No. 4,517,359, es un producto no cristalino y entonces, su propiedad altamente higroscópica no es adecuada para la formulación farmacéutica. Además, el monohidrato de azitromicina (p.f. 136°C) , como se describe en la patente norteamericana No. 4,474,768 y la publicación WO No. 89/00576, es cristalino pero también tiene propiedades higroscópicas, haciendo difícil de mantener su contenido de agua a un nivel constante. La publicación WO No. 89/00576 describe un proceso para preparar hidrato de azitromicina (p.f. 126°C) a partir de monohidrato de azitromicina mediante recristalización de una mezcla de tetrahidrofurano, agua y un hidrocarburo alifático C5-C7. Aunque el dihidrato es menos hidroscópico que el monohidrato, el contenido de agua del mismo se debe mantener cuidadosamente durante la etapa de secado al vacío a una temperatura relativamente baja. Tal procedimiento de control de contenido de agua, sin embargo, no es suficiente para eliminar el solvente de hidrocarburo alifático tóxico usado rigurosamente en el procedimiento de recristalización. Por otro lado, el secado al vacio a alta temperatura puede resultar en la formación de dihidrato de azitromicina que tiene un contenido indeseable de agua. Por consiguiente, se han hecho muchos intentos por desarrollar una forma de solvato o cristal nuevo de azitromicina. Por ejemplo, la publicación EP No. 0,984,020 describe un clatrato de monohidrato de azitromicina con isopropanol de la fórmula (III) .
publicación WO No. 00/32203 describe un solvato etanol de hidrato de azitromicina de la fórmula (IV) .
Sin embargo, existe una necesidad por desarrollar una forma de cristal mejorado de cristal de azitromicina adecuado para aplicaciones farmacéuticas. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Por lo tanto, es un objetivo de al presente invención proporcionar una forma nueva de azitromicina, que puede ser útil para la preparación de una medicina para tratar varias infecciones microbianas . De acuerdo con la presente invención, se proporciona un clatrato de hidrato de azitromicina con 1, 2-propilenglicol de la fórmula (I) :
en donde m varia de 1 a 2 y n, varia a partir de 0.20 a
0.40. la presente invención proporciona además un proceso para preparar el clatrato de la fórmula (I) que comprende las etapas de: (1) disolver azitromicina en acetona, después añadir 1, 2-propilenglicol y agua a la misma para obtener un producto cristalino; y (2) filtrar los cristales formados lavando los cristales con agua y secando para producir los cristales de clatrato de azitromicina. La presente invención proporciona también una composición farmacéutica para tratar una infección microbiana que comprende el clatrato de la fórmula (I) y un portador farmacéuticamente aceptable. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Lo anterior y las características y otros objetivos de al presente invención serán aparentes a partir de la siguiente descripción de la invención, cuando se toma en conjunción con los dibujos anexados que se muestran respectivamente: Figura 1: un espectro de difracción de rayos X del polvo del compuesto de la presente invención; Figura 2: un espectro de difracción de rayos X del monohidrato de azitromicina; Figura 3: un espectro de difracción de rayos X del polvo del dihidrato de azitromicina; Figura 4: una exploración calorimétrica de exploración diferencial del compuesto de la presente invención; Figura 5: una exploración calorimétrica de exploración diferencial del monohidrato de azitromicina; Figura 6: una exploración calorimétrica de exploración diferencial del dihidrato de azitromicina;
Figura 7: Las propiedades higroscópicas comparativas del compuesto de la presente invención, anhídrido de azitromicina, monohidrato y dihidrato. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El compuesto de la fórmula (I) puede ser preparado mediante (1) disolver azitromicina en una cantidad adecuada de acetona, preferiblemente 2 a 10 mi de acetona por gramo de azitromicina, añadir 1, 2-propilenglicol a la misma en una cantidad de 0.25 a 2.5 mi en base a 1 mi de acetona mientras se mantiene a una temperatura que se encuentra en el rango a la temperatura ambiente de 1 a 3 mi por mi de acetona, agitar la mezcla durante 30 minutos a 4 horas a una temperatura en el rango de 0°C a la temperatura ambiente, filtrar los cristales precipitados, lavar los cristales con agua y secar durante 12 a 24 horas a la temperatura que se encuentra en el rango de 40°C a 45°C. El radical 1, 2-propilenglicol del clatrato es esencialmente no tóxico (LD50 : 25 ml/kg, con administración oral en ratas) y puede existir en la forma de una racemato, un isómero S o un isómero R. La azitromicina que se usa en la preparación del clatrato inventivo puede ser anhídrido, monohidrato, dihidrato, clatrato de isopropanol o solvato de etanol de azitromicina conocida en la técnica o una mezcla de los mismos y puede prepararse mediante cualquiera de los métodos descritos en al patente norteamericana No. 4,517,359 y 4,474,768 y la solicitud de patente Coreana No. 2001-14659. El compuesto de clatrato nuevo de la presente se funde aproximadamente a 130 °C, se muestra en un explorador DSC en un punto máximo endotérmico a 150.8 °C y con una capacidad al calor de 104.42 J/g como se muestra en la figura 4. Estas propiedades térmicas son completamente diferentes a aquellas de al forma de monohidrato (punto máximo endotérmico 145.44°C; capacidad calorífica; 137.37 J/g) o la forma de dihidrato (punto máximo endotérmico 142.72°C; capacidad calorífica: 160.15 J/g) mostrado en la figura 5 y la figura 6 respectivamente . La estructura cristalina del compuesto de clatrato de la presente invención difiere de aquellas de la forma dihidrato y monohidrato como los patrones de difracción de rayos X del polvo mostrado en la figura 1, la figura 2 y la figura 3 respectivamente . El contenido de agua del clatrato inventivo determinado por un analizador de agua Karl-Fischer se encuentra en los rangos de 2.3 a 4.6%, preferiblemente de 3.0 a 4.0%, mas preferiblemente de 3.1 a 3.7%, mientras su contenido de 1,2-propilenglicol se determinó con una cromatografía de gas o espectroscopia de "??-??? en rangos de 2.1 a 4.1%, preferiblemente de 2.4 a 3.8%. El clatrato inventivo de la fórmula (I) tiene preferiblemente un valor m de 1.5±0.2 y un valor n de 0.30+0.06. El compuesto de clatrato de la presente invención es mucho menos higroscópico que el anhídrido de azitromicina o el monohidrato de azitromicina y su contenido de agua permanece mas o menos constante cuando se almacena bajo una condición de humedad a diferencia del dihidrato de azitromicina. El compuesto de clatrato de la presente invención puede usarse para formular varias composiciones farmacéuticas para tratar varias infecciones microbianas. Tal composición contiene el clatrato inventivo junto con los excipientes y portadores farmacéuticamente aceptables que pueden ser administrados oralmente, inyectablemente, rectalmente, transdérmicamente, bucalmente o nasalmente. Las formas adecuadas para la administración oral incluyen tabletas, pildoras revestidas o comprimidas, grageas, sachets de polvo para la reconstitución, cápsulas de gelatina blandas o duras, jarabes y emulsiones et al. Las formas adecuadas para la administración parenteral incluyen soluciones acuosas o no acuosas, emulsiones, mientras que para la administración rectal, las formas incluyen supositorios con vehículos hidrofóbleos o hidrofílieos . Para la aplicación tópica, la invención proporciona ungüentos o formulaciones a base de aerosol conocidos en la técnica; para el suministro transdérmico se proporcionan sistemas adecuados de suministro conocidos en la técnica. Para el suministro nasal, se proporcionan sistemas de suministro en aerosol conocido en la técnica. La invención se entenderá mejor a partir de los ejemplos que siguen. Sin embargo, los ejemplos ilustran pero no limitan la invención. Aquellos expertos en al técnica apreciarán fácilmente que los métodos específicos y los resultados discutidos son meramente ilustrativos de la invención como se describe mas completamente en las reivindicaciones que continúan adelante. Ejemplo 1 Se disolvieron 100 gramos de anhídrido de azitromicina en 300 mi de acetona y se añadieron 100 mi de 1,2-propilen gücol a la misma. La solución se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente y 500 mi de agua se añadieron por goteo a la misma para inducir la precipitación de cristales de azitromicina. La solución se agitó durante 2 horas a la temperatura ambiente y el precipitado se filtró, se lavó rigurosamente con agua y después se secó a 40°C durante 20 horas para dar 96 gramos de un clatrato de hidrato de azitromicina con 1, 2-propilenglicol. p.f. 129 a 131°C. El contenido de agua se determinó mediante un analizador de agua Karl Fischer: 3.5% en peso. El contenido de 1,2-propilen glicol se determinó con una cromatografía de gas: 3.3 % en peso. Ej emplo 2 Se disolvieron 20 gramos de azitromicina en 100 mi de acetona y se añadieron 15 mi de 1,2-propilen glicol a la misma. La solución se agitó durante 10 minutos a la temperatura ambiente y se añadieron 200 mi de agua por goteo a la misma para inducir la precipitación de cristales de azitromicina. La solución se agitó durante 2 horas de 0 a 5°C, el precipitado se filtró, se lavó rigurosamente con agua y entonces se dejó secar a 40 °C durante 20 horas para dar 18.2 gramos de un clatrato de hidrato de azitromicina con 1,2-propilenglicol . p.f. 130 a 132°C, El contenido de agua: 3.4% en peso La cantidad de 1, 2-propilenglicol : 3.2% en peso.
Ej emplo 3 Se disolvieron 20 gramos de molécula de núcleo central de azitromicina en 120 mi de acetona y se añadieron 15 mi de 1,2-propilenglicol a la misma. La solución se agitó durante 10 minutos a la temperatura ambiente y se añadieron 180 mi de agua por goteo a la misma para inducir la precipitación de cristales de azitromicina. La solución se agitó durante 3 horas de 0 a 5°C y el precipitado se filtró, se lavó rigurosamente con agua y entonces se dejó secar a 40 °C durante 20 horas para dar 17.6 gramos de un clatrato de hidrato de azitromicina con 1, 2-propilenglicol. p.f. 130 a 132°C El contenido de agua: 3.4% en peso La cantidad de 1 , 2-propilenglicol : 3.5% en peso.
Ejemplo 1 de Prueba El compuesto obtenido en el Ejemplo 1, el monohidrato y dihidrato de azitromicina obtenido mediante los métodos de acuerdo con la patente norteamericana No. 5,869,629 se sometieron a mediciones calorimétricas por exploración diferencial (velocidad de calor 10°C/minuto) . El compuesto inventivo del Ejemplo 1 mostró un punto máximo endotérmico a 150.8 °C y capacidad calorífica de 104.42 J/g como se muestra en la figura 4. Por otra parte, el mohidrato de azitromicina mostró un punto máximo endotérmico a 145.44°C y capacidad calorífica de 137.37 J/g (Figura 5), mientras el dihidrato de azitromicina mostró un punto máximo endotérmico a 142.72°C y capacidad calorífica de 160.15 J/g (Figura 6). Además, los espectros de difracción de rayos X de los tres compuestos de arriba se ilustran en al figura 1, la figura 2 y al figura 3 respectivamente. Los resultados de los rayos X resumidos en la Tabla 1 muestran que el compuesto de al presente invención tiene una estructura cristalina que es completamente diferente de aquellas de los compuestos conocidos . También, las propiedades higroscópicas de cada uno de los compuestos obtenidos en el Ejemplo 1 (1) , dihidrato de azitromicina (2), monohidrato (3), y anhidrato (4), fueron determinadas mediante la exposición de cada muestra a una humedad relativa de cada 25%, 50%, 75% o 100% durante 7 días y se midió el contenido de agua de las mismas mediante el método de Karl Fischer. Los resultados se muestran en la Tabla 2 y las figura 7.
Tabla 1 Radiación: Cu -ul Velocidad: 40 kv/126 mA Rendija de divergencia: 1° Modo de exploración: continuo Rendija de Velocidad: 1° Velocidad de exploración: 5°/min Rendija de recepción: 0.15 mm Etapa de exploración: 0.02° 2 teta (29°) Valor d(A) I/Io(> 2) 2 teta (2T°) Valor d(A) I/Io(= 2)
6.200 14.2437 3 18.300 4.8439 3
7.300 12.0996 5 18.500 4.7920 5
7.820 11.2962 32 19.040 4.6573 12
8.220 10.7474 2 19.660 4.5118 9
9.740 9.0733 100 19.980 4.4403 12
10.220 8.6482 2 20.400 4.3498 10
11.140 7.9360 29 20.860 4.2549 8
11.900 7.4308 7 21.740 4.0846 4
12.220 7.2369 6 22.320 3.9798 3
12.500 7.0754 22 22.640 3.9242 5
13.880 6.3749 12 23.220 3.8275 2
14.640 6.0456 16 23.540 3.7762 3
15.220 5.8165 12 23.960 3.7109 3
15.400 5.7490 12 24.520 3.6274 4
15.700 5.6398 6 24.720 3.5985 3
15.940 5.5554 6 25.260 3.5228 2
16.620 5.3296 6 25.500 3.4902 3
16.960 5.2235 10 26.200 3.3985 4
17.220 5.1452 9 28.440 3.1357 2
17.460 5.0750 11 31.080 2.8751 2
18.060 4.9078 2 33.600 2.6650 2 Tabla 2
La tabla 2 muestra claramente que el compuesto de clatrato nuevo de la presente invención es mucho menos higroscópico que otros compuestos. Mientras que las modalidades del objetivo de la invención han sido descritas e ilustradas, es obvio que varios cambios y modificaciones pueden hacerse ahi sin apartarse del espíritu de la presente invención que deberá ser limitada solamente por el alcance de las reivindicaciones anexadas.