MXPA03009121A - Dispositivo de suministro de electrotransporte transdermico que incluye una composicion de reserva compatible antimicrobiana. - Google Patents

Abstract

Un dispositivo de suministro de farmaco de electrotransporte transdermico 10 que tiene un anodo 22, un catodo 24 y una fuente de energia electrica 32 que se conecta electricamente al anodo y al catodo; al menos un anodo y el catodo incluyen un electrodo 22, 24 y una reserva 26, 28 comprendida por un alojamiento compuesto de un material polimerico y un medio acuoso en contacto con el alojamiento; el medio acuoso incluye (i) un farmaco o una sal de electrolito o una mezcla de los mismos, (ii) propilenglicol y (iii) un agente antimicrobiano en una cantidad suficiente para inhibir el crecimiento microbiano en el medio acuoso; el propilenglicol evita que el agente antimicrobiano se adsorba por otros materiales utilizados en la construccion del dispositivo de suministro; tambien se provee un procedimiento para preparar un dispositivo de suministro de farmaco de electrotransporte transdermico.

Description

Publlshedt For two-lmer cades and other abbrevtattora, refer to the "Quid- — witk International search repon anee Notes on Codes and A bbreviattons " appearíng at the begin- — be/ore the' expirati n of the time limttfor tumnding the ning of «ach regular iss e of the PCTQasette. cl ims and to be republished in the event ¿ reaetpt of mendmenu DISPOSITIVO DE LIBERACION POR ELECTROTRANSPORTE TRANSDERM1CO QUE INCLUYE UNA COMPOSICION ANTIMICROBIANA DE DEPOSITO COMPATIBLE CAMPO TECNICO Se reclama, bajo 35 USC § 1 19(e), el beneficio de la presentación de la solicitud de patente provisional de E.U.A. No. de serie 60/281 ,561 , presentada el 4 de abril de 2001. La presente invención se refiere a un dispositivo de liberación por electrotransporte transdérmico que está diseñado para liberar un agente benéfico en un paciente, o para tomar muestras de un analito del cuerpo de un paciente. El dispositivo incluye un depósito que contiene un agente antimicrobiano que se evita sea adsorbido por otros materiales usados en la construcción del dispositivo de liberación. La presente invención se refiere además a un procedimiento para liberar transdérmicamente un fármaco en un paciente por electrotransporte a partir de un dispositivo de liberación de fármaco, y a un procedimiento para preparar un dispositivo de liberación por electrotransporte transdérmico. La presente invención se refiere además a un procedimiento para fabricar un dispositivo de electrotransporte.

TECNICA ANTECEDENTE La liberación transdérmica de fármacos, mediante difusión a través de una superficie del cuerpo, ofrece mejoras sobre los métodos de liberación más tradicionales, tales como inyecciones subcutáneas y liberación oral. La liberación transdérmica de fármacos evita también el efecto hepático de primer paso encontrado con la liberación oral de fármacos. En general, el término "transdérmico" cuando se usa con relación a la liberación de fármacos, abarca ampliamente la liberación de un agente a través de una superficie del cuerpo, tal como la piel, mucosa, uñas u otras superficies del cuerpo (por ejemplo, la superficie de un órgano) de un animal. La piel funciona como la barrera principal a la penetración transdérmica de materiales en el cuerpo, y representa la resistencia principal del cuerpo a la- liberación transdérmica de agentes benéficos tales como fármacos. Hasta la fecha, los esfuerzos se han centrado en reducir la resistencia física de la piel, o mejorar la permeabilidad de la piel para facilitar la liberación de fármacos mediante difusión pasiva. Se han intentado varios métodos para incrementar la velocidad del flujo transdérmico de fármacos, más notablemente mediante el uso de intensificadores de flujo químicos. Otras alternativas para incrementar las velocidades de liberación transdérmica de fármacos, incluyen el uso de fuentes de energía alternativas tales como energía eléctrica y energía ultrasónica. La liberación transdérmica asistida eléctricamente, es referida también como electrotransporte. El término "electrotransporte", como se usa en la presente, se refiere en general a dispositivos y métodos que liberan un agente mediante electrotransporte en el cuerpo, así como dispositivos y métodos que retiran o toman muestras de analitos del cuerpo mediante electrotransporte "inverso". Ejemplos de dispositivos de electrotransporte inverso para tomar muestras de glucosa (es decir, para medir la concentración de glucosa en sangre), se describen en Guy et al., patente de E.U.A. No. 5,362,307 y Glickfe!d et al., patente de E.U.A. No. 5,279,543. La liberación de un agente benéfico (por ejemplo, un fármaco) o el retiro de un analito del cuerpo, es en general a través de una membrana, tal como la piel, membrana mucosa, uñas u otras superficies del cuerpo, en donde la liberación o el retiro es inducido o facilitado por la aplicación de un potencial eléctrico. Por ejemplo, puede introducirse un agente benéfico en la circulación sistémica del cuerpo de un humano mediante liberación por electrotransporte a través de la piel.- Un procedimiento de electrotransporte usado ampliamente, referido como electromigración (denominado también iontoforesis), implica el transporte inducido eléctricamente de iones cargados. Otro tipo de electrotransporte, referido como electroósmosis, implica el flujo de un líquido que contiene al agente que será liberado, bajo la influencia de un campo eléctrico. Otro tipo de procedimientos de electrotransporte, referido como electroporación, implica la formación de poros existentes transitoriamente en una membrana biológica, mediante la aplicación de un campo eléctrico de alto voltaje. Puede liberarse transdérmicamente un agente ya sea pasivamente (es decir, sin asistencia eléctrica) o activamente (es decir, bajo la influencia de un potencial eléctrico). Sin embargo, en cualquier procedimiento de electrotransporte determinado, más de uno de estos procedimientos, incluyendo por lo menos cierta difusión "pasiva", puede estar ocurriendo simultáneamente hasta cierto grado. Por consiguiente, el término "electrotransporte", como se usa en la presente, recibe su interpretación más amplia posible, de modo que incluye el transporte inducido o intensificado eléctricamente de por lo menos un agente, el cual puede ser cargado, no cargado, o una mezcla de los mismos, cualquiera que sea el mecanismo o los mecanismos específicos por los cuales el agente es realmente transportado. Los dispositivos de liberación por electrotransporte usan por lo menos dos electrodos que están en contacto eléctrico con alguna porción de la piel, uñas, membrana mucosa u otra superficie del cuerpo. Un electrodo, denominado comúnmente el electrodo "donador", es el-electrodo a partir del cual el agente es liberado en el cuerpo. El otro electrodo, denominado típicamente el "contraelectrodo", sirve como un elemento clave en el circuito de retorno, que cierra el circuito eléctrico a través del cuerpo. Por ejemplo, si el agente que será liberado está cargado positivamente, es decir, es un catión, entonces el electrodo anódico es el electrodo donador, mientras que el electrodo catódico es el contraelectrodo, el cual se requiere para cerrar el circuito. En forma alternativa, si un agente está cargado negativamente, es decir, es un anión, el electrodo catódico es el electrodo donador, y el electrodo anódico es el contraelectrodo. Además, puede considerarse a los electrodos anódico y catódico como electrodos donadores, si iones de agentes aniónicos y catiónicos, o si agentes no cargados disueltos, serán liberados. Además, los dispositivos de electrotransporte tienen un depósito donador, el cual es una matriz que contiene al agente benéfico que será liberado, posicionado entre el electrodo donador y la superficie corporal del paciente. De preferencia, los dispositivos de electrotransporte tienen también un contradepósito, que contiene una solución salina fisiológicamente aceptable (por ejemplo, solución salina regulada en su pH), posicionado entre el contraelectrodo y la superficie corporal del paciente. Ejemplos de dichos depósitos incluyen una bolsa o cavidad, una almohadilla o esponja porosa, y un polímero hidrofílico o una matriz de gel. Dichos depósitos están conectados eléctricamente a, y posicionados entre, los electrodos anódico y catódico y la superficie del cuerpo, para proveer una fuente de uno o más agentes. Los hidrogeles se prefieren particularmente para su uso como las matrices de depósito de fármacos y electrólitos, debido en parte al hecho de que el agua es el solvente líquido preferido para su uso en la liberación de fármacos por electrotransporte, debido a su biocompatibilidad excelente, en comparación con otros solventes líquidos tales como alcohol y glicoles. Los hidrogeles tienen un alto contenido de agua en equilibrio, y pueden absorber rápidamente el agua. Además, los hidrogeles tienden a tener buena biocompatibilidad con la piel y membranas mucosas. Los dispositivos de electrotransporte incluyen también una fuente de energía eléctrica tal como una o más baterías ó pilas. Típicamente, en cualquier momento, un polo de la fuente de energía es conectado eléctricamente al electrodo donador, mientras que el polo opuesto es conectado eléctricamente al contraelectrodo. Puesto que se ha mostrado que la velocidad de liberación de fármacos por electrotransporte es casi proporcional a la cantidad de corriente eléctrica que fluye a través de la piel y el dispositivo, muchos dispositivos de electrotransporte tienen típicamente un controlador eléctrico que controla el voltaje aplicado a través de los electrodos, regulando de esta manera el flujo de corriente y la velocidad de liberación del fármaco. Estos circuitos de control usan una variedad de componentes eléctricos para controlar la amplitud, polaridad, sincronización, forma de la onda, etc., de la corriente eléctrica y/o el voltaje suministrado por la fuente de energía. Véase, por ejemplo, McNichols et al., patente de E.U.A. 5,047,007. Los dispositivos de liberación por electrotransporte se almacenan con frecuencia no sólo en la fabrica, sino en almacenes de distribución y puntos de venta comerciales. Como resultado, los dispositivos y sus componentes deben tener vidas de almacenamiento extendidas que en algunos casos, deben cumplir con requisitos de regulación. Por ejemplo, la Dirección de Alimentos y Medicamentos (FDA) de los Estados Unidos, tiene requisitos de vida de almacenamiento de seis a dieciocho meses para algunos materiales. Un factor que complica lograr una vida de almacenamiento extendida, es que el ambiente acuoso en los depósitos de electrodos, provee un medio excelente para el crecimiento de microorganismos. Por consiguiente, debe incorporarse un agente antimicrobiano en el medio acuoso de los depósitos de electrodos que inhiba la proliferación de microorganismos. Un número de agentes antimicrobianos se ha usado en diferentes ambientes. Agentes antimicrobianos conocidos (referidos a veces como biocidas), incluyen hidrocarburos clorados, organometálicos, compuestos liberadores de halógeno, sales metálicas, compuestos orgánicos de azufre, compuestos de amonio cuaternario y fenólicos. Compuestos ilustrativos incluyen ácido sórbico, ácido benzoico, metilparabeno y cloruro de cetilpiridinio. Por ejemplo, la patente de E.U.A. No. 5,434,144 describe composiciones tópicas, varias de las cuales incluyen metilparabeno o una sal de cetilpiridinio. La referencia Cosmetic Microbiologv, A. Practical Handbook, D. Brannan, editor, describe en la página 167 que alcoholes (por ejemplo, etanol, fenoxietanol y alcohol bencílico) y glicoles (por ejemplo, propilenglicol), pueden usarse como conservador en -productos alimenticios, farmacéuticos y medicinales. Se dice que el propilenglicol exhibe un efecto conservador sinergístico cuando se combina con ésteres de parabeno (véase Cosmetic Microbiologv, A Practical Handbook, D. Brannan, editor, p. 167). En el contexto de dispositivos de electrotransporte, se ha sugerido comúnmente al propilenglicol para su uso en matrices de depósito poliméricas plastificadoras. Véase, por ejemplo, la patente de E.U.A. 4,474,570. Además, el propilenglicol se ha usado en depósitos donadores de dispositivos iontoforéticos para solubilizar fármacos relativamente hidrofóbicos y otros excipientes tales como intensificadores de flujo/modificadores de lípidos del estrato córneo. Véase, por ejemplo, las patentes de E.U.A. 5,527,797 y 5,693,010. Además, la patente de E.U.A. No. 5,668,120 describe en la columna 8, renglones 16 a 21 , que conservadores tales como metilparabeno y cloruro de cetilpiridinio (CPC), pueden incluirse opcionalmente en el vehículo líquido del medio de iontoforesis, y varios de los ejemplos de la patente incluyen dichos compuestos. Además, las patentes de E.U.A. Nos. 4,585,652 y 5,788,666 describen que el cloruro de cetilpiridinio puede administrarse mediante iontoforesis, mientras que la patente de E.U.A. No. 5,298,017 describe un número de diferentes tipos de materiales que pueden administrarse mediante electrotransporte.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Se ha descubierto - que - varios agentes antimicrobianos son absorbidos en el material polimérico que constituye el alojamiento que contiene al medio acuoso, y que son adsorbidos por el electrodo catódico de un dispositivo de liberación de fármaco o dispositivo de análisis y toma de muestras de analitos del cuerpo. Esta absorción de un antimicrobiano por estos materiales, reduce la eficacia del agente antimicrobiano en el medio acuoso. Por consiguiente, un aspecto de la presente invención se refiere a un dispositivo de liberación de fármaco por electrotransporte transdérmico que comprende un ánodo, un cátodo y una fuente de energía eléctrica conectada eléctricamente al ánodo y al cátodo, por lo menos uno del ánodo y cátodo teniendo asociado con el mismo un electrodo y un depósito formado de un material polimérico que contiene un medio acuoso que comprende (i) un fármaco o una sal de electrólito o una mezcla de los mismos, (ii) propilenglicol y (iii) un agente antimicrobiano en cantidades suficientes para inhibir el crecimiento de microbios en el medio acuoso, en donde el propilenglicol previene la migración del agente antimicrobiano en el material del alojamiento polimérico, el material del electrodo catódico o anódico, y otros materiales que constituyen la construcción del dispositivo de liberación de fármaco o dispositivo de análisis y toma de muestras de analitos del cuerpo. Como se usa en el contexto de la presente invención, el término "compatible", cuando se usa con relación al medio acuoso, significa que el agente antimicrobiano en el medio acuoso no será absorbido en alguna cantidad sustancial por algún material del dispositivo de electrotransporte al cual el medio acuoso es expuesto. Para determinar si una formulación particular de medio acuoso es compatible con el material en un dispositivo, puede prepararse una solución del medio acuoso a una concentración adecuada, sumergir una muestra del material durante un período predeterminado a 25°C, y determinar la cantidad de agente antimicrobiano que es absorbido por el material mediante análisis de CLAR de la cantidad de antimicrobiano aún en solución después del período predeterminado. Si la cantidad de antimicrobiano absorbido es menor de 0.25 mg por gramo del material, de preferencia menor de 0.10 mg por gramo del material, más preferiblemente menor de 0.025 mg por gramo del material, se considera que el medio acuoso es compatible con el material. En otro aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para preparar un dispositivo de liberación de fármaco por electrotransporte transdérmico. El procedimiento comprende preparar un medio acuoso que comprende (i) un fármaco o una sal de electrólito o una mezcla de ios mismos, (ii) propilenglicol y (iii) un agente antimicrobiano en cantidades suficientes para inhibir el crecimiento de microbios en el medio acuoso; y colocar el medio acuoso en una o más matrices de depósito de un dispositivo que comprende un ánodo, un cátodo y una fuente de energía eléctrica conectada eléctricamente al ánodo y al cátodo. De preferencia, cualquiera del depósito anódico y el depósito catódico, o ambos, pueden formarse de una matriz de depósito polimérica que contiene al medio acuoso mencionado anteriormente, en donde el medio acuoso es compatible con todos los materiales a los cuales es expuesto. En otro aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para preparar un dispositivo de liberación de fármaco por electrotransporte transdérmico. El procedimiento comprende preparar un medio acuoso que comprende (i) un fármaco o una sal de electrólito o una mezcla de los mismos, (ii) propilenglicol y (iii) un agente antimicrobiano en cantidades suficientes para inhibir el crecimiento de microbios en el medio acuoso; y colocar el medio acuoso en la matriz de depósito de un dispositivo que comprende un ánodo, un cátodo y una fuente de energía eléctrica conectada eléctricamente al ánodo y al cátodo. El medio acuoso es compatible con el material del ánodo o cátodo y ei material polimérico del alojamiento del depósito. Cuando se expone al material del ánodo o cátodo, incluyendo el material polimérico del alojamiento del depósito, es compatible con ese material.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La figura 1 es una vista esquemática en perspectiva de un dispositivo de toma de muestras o de liberación de fármaco por electrotransporte de conformidad con una modalidad de la presente invención; la figura 2 es una gráfica del logaritmo de unidades de formación de colonias de C. albicans sobre geles de alcohol polivinílico contra tiempo; la figura 3 es una gráfica del logaritmo de unidades de formación de colonias de A. nlger sobre geles de alcohol polivinílico contra tiempo; la figura 4 es una gráfica de la recuperación de propilparabeno contra tiempo en soluciones de prueba que tienen 0, 15 ó 30% en peso de propilenglicol, mostrando el efecto del propilenglicol sobre la concentración de parabenos en una solución de depósito que contiene PETG, el material usado para el alojamiento del depósito; y la figura 5 es una gráfica de la recuperación de propilparabeno contra tiempo en soluciones de prueba que tienen 0, 15 ó 30% en peso de propilenglicol, mostrando el efecto del propilenglicol sobre la concentración de parabenos en una solución de depósito que contiene al material del electrodo catódico.

FORMAS DE LLEVAR A CABO LA INVENCION Como se indicó anteriormente, un aspecto de la presente invención se refiere a un dispositivo de electrotransporte transdérmico que está diseñado para liberar un fármaco en un paciente, o para tomar muestras de un analito del cuerpo de un paciente, a través de la piel o una membrana mucosa. El dispositivo de electrotransporte transdérmico comprende un ánodo, un cátodo y una fuente de energía eléctrica conectada eléctricamente al ánodo y al cátodo. El electrodo donador y/o el contraelectrodo (el ánodo o el cátodo) incluyen un electrodo y un depósito que comprende un alojamiento formado de una matriz de depósito polimérica y un medio acuoso en contacto con el alojamiento, dicho medio acuoso formado de (i) un fármaco o una sal de electrólito o una mezcla de los mismos, (¡i) propilenglicol y (iii) un agente antimicrobiano en una cantidad suficiente para prevenir el crecimiento de microbios en el medio acuoso, y en donde el propilenglicol previene la migración del agente antimicrobiano en la matriz de depósito polimérica, el electrodo catódico o anódico, y el otro material al cual es expuesto. Muchos de los agentes antimicrobianos usados en la presente invención tienen poca solubilidad en agua, típicamente menor de alrededor de 5% (en p/v), y más típicamente menor de 1% (en p/v). Ejemplos de agentes antimicrobianos que tienen poca solubilidad en agua, incluyen parabenos (por ejemplo, metilparabeno, etilparabeno y propilparabeno), galato de propilo, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado, t-butíl-hidroquinona, cloroxilenol, alcohol diclorobencílico, ácido deshidroacético, hexetidina y triclosán. Estos antimicrobianos, cuando se combinan con una cantidad suficiente de propilenglicol (es decir, hasta aproximadamente 50% en peso, y de preferencia alrededor de 5-40% en peso, con base en el peso total del depósito hidratado), son solubles en el depósito, pero ninguna fracción importante lleva una carga iónica. De esta manera, el agente antimicrobiano, cuando está en solución dentro del depósito, tiene en general una carga iónica sustancialmente neutra (es decir, no neta). De preferencia, el pH del depósito es de alrededor de 4.0 a aproximadamente 9.0, y más preferiblemente de alrededor de 5.0 a aproximadamente 8.0. Sin embargo, el antimicrobiano podría estar cargado. De preferencia, el - antimicrobiano se colocó en un depósito conectado a un electrodo de una polaridad que no permitió que el antimicrobiano cargado fuera liberado. Debido a que los antimicrobianos están diseñados para inhibir el crecimiento de microorganismos en el depósito, es en general un criterio de diseño no liberar los antimicrobianos hacia o a través de la piel. De esta manera, los antimicrobianos tienden a permanecer dentro de los depósitos de electrotransporte aún durante el funcionamiento del dispositivo. El funcionamiento del dispositivo hace inherentemente que los cationes migren desde el depósito anódico, y que los aniones migren desde el depósito catódico en la piel. Ejemplos de antimicrobianos cargados incluyen cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, cloruro de cetilpiridinio, y sales de clorhexidina. Estos agentes antimicrobianos cargados y no cargados son agentes antimicrobianos altamente efectivos, y pueden destruir o por lo menos inhibir el crecimiento de un número de microorganismos, incluyendo bacterias y hongos. El agente antimicrobiano está presente en una cantidad suficiente para inhibir el crecimiento de microbios en el depósito. En general, el depósito contiene agua y propilenglicol. El depósito contiene por lo menos aproximadamente 0.005% en peso de antimicrobiano. Más específicamente, el depósito contiene de alrededor de 0.005% a aproximadamente 2% en peso del antimicrobiano, y más preferiblemente contiene de alrededor de 0.01% a aproximadamente 1% en peso del antimicrobiano. Al calcular el peso del medio acuoso, se incluye el peso del propilenglicol, pero no se incluye el peso de la matriz de gel (al grado que uno esté presente). El propilenglicol está presente en el depósito a una escala de alrededor de 5% en peso a aproximadamente 50% en peso. Al calcular el peso del medio acuoso, no se incluye el peso de la matriz de gel (al grado que uno esté presente). El agente antimicrobiano y el propilenglicol pueden usarse en el depósito anódico o catódico de sustancialmente cualquier dispositivo de toma de muestras o de liberación por electrotransporte transdérmico. En general, un dispositivo de electrotransporte provee la liberación transdérmica del fármaco, o la toma de muestras transdérmica de un analito del cuerpo tal como glucosa, mediante transporte inducido o intensificado eléctricamente, del fármaco/analito, en una forma que puede estar cargada, no cargada, o una mezcla de los mismos, cualquiera que sea el mecanismo o los mecanismos específicos que se requieren para que el fármaco o analito específico sea transportado. El electrotransporte se basa en usar potencial eléctrico para incrementar el flujo o la velocidad de liberación del fármaco/analito en comparación con los sistemas de liberación transdérmicos pasivos (es decir, no asistidos eléctricamente), los cuales liberan un fármaco a través de la piel solamente mediante difusión. Un mecanismo especialmente aplicable es mediante iontoforesis, en donde el fármaco/analito se administra o se toma una muestra del mismo en forma cargada (ionizada). Como se describió anteriormente, cuando el fármaco se administrará como un catión, el fármaco está presente originalmente en un depósito anódico del dispositivo de liberación de fármaco. Por otra parte, cuando el fármaco se administrará como un anión, el fármaco está presente originalmente en un depósito catódico del dispositivo de liberación de fármaco. También es posible tener fármacos en forma catiónica y aniónica que sean liberados simultáneamente del depósito anódico y depósito catódico, respectivamente. Cualquier fármaco que pueda ser liberado transdérmicamente mediante electrotransporte, puede usarse con la presente invención incluyendo, sin limitación, antiinfecciosos tales como antibióticos y agentes antivirales; analgésicos tales como fentanilo, sufentanilo y buprenorfina, y combinaciones analgésicas; anestésicos; anoréxicos; antiartríticos; agentes antiasmáticos tales como terbutalina; anticonvulsivantes; antidepresivos; agentes antidiabéticos; antidiarreicos; antihistamínicos; agentes antiinflamatorios; preparaciones antimigraña; preparaciones antidefecación tales como escopolamina y ondansetrón; antinauseantes; antineoplásicos; fármacos antiparkinson; antipruríticos; antipsicóticos; antipiréticos; antiespasmódicos, incluyendo gastrointestinales y urinarios; anticolinérgicos; simpaticomiméticos; derivados de xantina; preparaciones cardiovasculares que incluyen bloqueadores de los canales de calcio tales como nifedipina; beta-agonistas tales como dobutamina y ritodrina; bloqueadores beta; antiarrítmicos; antihipertensivos tales como antenolol; inhibidores de ACE tales como ranitidina; diuréticos; vasodilatadores que incluyen vasodilatadores de acción general, coronaria, periférica- y cerebral; estimulantes del sistema nervioso central; preparaciones para la tos y el resfriado; descongestionantes; agentes de diagnóstico; hormonas tales como hormonas de la paratiroides; hipnóticos; ¡nmunosupresores; relajantes musculares; parasimpaticolíticos; parasimpaticomiméticos; prostaglandinas; proteínas; péptidos; psicoestimulantes; sedantes y tranquilizantes. Ejemplos específicos incluyen baclofeno, beclometasona, betametasona, buspirona, cromolín sódico, diltiazem, doxazosín, droperidol, encainida, fentanilo, hidrocortisona, indometacina, ketoprofeno, lidocaína, metotrexato, metoclopramida, miconazol, midazolam, nicardipina, piroxicam, prazosina, escopolamina, sufentanilo, terbutalina, testosterona, tetracaína y verapamilo. La presente invención es también útil en la liberación controlada de péptidos, polipéptidos, proteínas u otras macromoléculas difíciles de liberar transdérmicamente o transmucosamente debido a su tamaño. Estas sustancias macromoleculares tienen típicamente un peso molecular de por lo menos alrededor de 300 daltons, y más típicamente un peso molecular en la escala de alrededor de 300 a 40,000 daltons. Ejemplos de péptidos y proteínas que pueden liberarse usando el dispositivo de la presente invención incluyen, sin limitación, LHRH, análogos de LHRH tales como buserelina, goserelina, gonadorelina, nafrelina, naturetina, leuprolida, GHRH, GHRF, insulina, insulinotropina, heparina, calcitonina, octreotida, endorfina, TRH, NT-36 (nombre químico: N-[[(s)-4-oxo-2-azetidinil]carbonil]L-histidil-L-prolinamida), liprecina, hormonas de la pituitaria (por ejemplo, HGH, HMG, HCG, acetato de desmopresina), luteoides de folículos, a-ANF, factor liberador del factor de crecimiento (GFRF), b-MSH, somatostatina, bradiquinina, somatotropina, factor de crecimiento derivado de plaquetas, asparaginasa, sulfato de bleomicina, quimiopapaína, colecistocinina, gonadotropina coriónica, corticotropina (ACTH), eritropoyetina, epoprostenol (inhibidor de la agregación plaquetaria), glucagon, hirulog, hialuronidasa, interferón, interleucina-2, meno-tropinas (urofolitropina (FSH) y LH), oxitocina, estreptocinasa, activador de plasminógeno tisular, urocinasa, vasopresina, desmopresina, análogos de ACTH, ANP, inhibidores de depuración de ANP, antagonistas de angiotensina II, agonistas de hormona antidiurética, antagonistas de hormona antidiurética, antagonistas de bradiquinina, CD4, ceredasa, CSF's, encefalinas, fragmentos de FAB, supresores peptídicos de IgE, IGF-1 , factores neurotróficos, factores de estimulación de colonias, agonistas de hormona de paratiroides, antagonistas de hormona de paratiroides, antagonistas de prostaglandina, pentigétido, proteína C, proteína S, inhibidores de renina, timosina alfa- , trombolíticos, FNT, vacunas, análogos de antagonistas de vasopresina, alfa-1 antitripsina (recombinante) y TGF-beta. Fármacos de interés particular que pueden liberarse mediante el dispositivo y procedimiento de la presente invención, son fentanilo y sufentanilo, los cuales son opiáceos sintéticos que se caracterizan por su efecto analgésico rápido y duración de acción corta. Son extremadamente potentes, y se calcula que son, respectivamente, 80 y 800 veces más potentes que la morfina. Ambos fármacos son- compuestos de amina y, por consiguiente, son bases débiles cuya fracción principal está en forma catiónica en un medio acuoso ácido. Cuando se usa fentanilo o sufentanilo como el fármaco que será administrado a partir del depósito anódico, típicamente el depósito catódico está sustancialmente libre de fármaco. Ejemplos de dispositivos de liberación de fentanilo y sufentanilo por electrotransporte transdérmico, se describen en los documentos WO 96/39222; WO 96/39223; y WO 96/39224, cuyas descripciones se incorporan en la presente como referencia. El electrodo catódico y el electrodo anódico se forman de material eléctricamente conductor tal como un metal. Por ejemplo, los electrodos pueden formarse de una hoja delgada de metal, un tamiz de metal, sobre metal depositado o pintado sobre un refuerzo adecuado, o mediante calandrado, evaporación de película, o mezclando el material eléctricamente conductor en una matriz de aglutinante polimérico. Ejemplos de materiales eléctricamente conductores adecuados incluyen carbón, grafito, plata, zinc, aluminio, platino, acero inoxidable, oro y titanio. Por ejemplo, como se indicó anteriormente, el electrodo anódico puede formarse de plata, la cual es también electroquímicamente oxidable. El electrodo catódico puede formarse de carbón y cloruro de plata electroquímicamente reducible. Se prefiere la plata a otros metales debido a su toxicidad relativamente baja para los mamíferos. Se prefiere el cloruro de plata debido a que la reacción de reducción electroquímica que ocurre en el cátodo: - AgCI + e" -> Ag + CI" produce iones cloruro que prevalecen en la mayoría de los animales, y no son tóxicos para los mismos. En forma alternativa, los electrodos se pueden formar de una matriz polimérica que contenga un llenador conductor tal como un metal en polvo, grafito pulverizado, fibras de carbón u otro material de relleno conocido eléctricamente conductor. Los electrodos basados en polímero pueden formarse mezclando el llenador conductor en una matriz polimérica, de preferencia una mezcla de polímeros hidrofílicos e hidrofóbicos. Los polímeros hidrofóbicos proveen integridad estructural, mientras que los polímeros hidrofílicos pueden intensificar el transporte de iones. Por ejemplo, zinc en polvo, plata en polvo, carbón pulverizado, fibras de carbón, y mezclas de los mismos, pueden mezclarse en una matriz polimérica hidrofóbica, estando la cantidad preferida de llenador conductor dentro de la escala de alrededor de 30 a aproximadamente 90 por ciento en volumen, siendo el resto la matriz polimérica u otros aditivos inertes. La fuente de energía eléctrica conectada eléctricamente al ánodo y al cátodo puede ser de cualquier variedad. Por ejemplo, si el contraelectrodo y el electrodo donador son de metales diferentes, o tienen diferentes reacciones, es posible que estos electrodos comprendan un par galvánico que pueda generar su propia energía eléctrica. Materiales típicos que proveen dicho par galvánico, incluyen un electrodo donador de zinc y un contraelectrodo de cloruro de plata. Dicha combinación producirá un potencial de aproximadamente un voltio.- Cuando se usa un par galvánico, el electrodo donador y el contraelectrodo son porciones integrales del procedimiento generador de energía. Dicho sistema accionado por un par galvánico, carente de algunos medios de control, se activa automáticamente cuando el tejido y/o los fluidos corporales forman un circuito completo con el sistema. Existen otros ejemplos numerosos de sistemas de par galvánico potencialmente útiles en la presente invención. Sin embargo, en la mayoría de los casos, es necesario aumentar la energía suministrada por un par de electrodos galvánicos. Esto puede lograrse con el uso de una fuente de energía eléctrica separada. Dicha fuente de energía es típicamente una batería o una pluralidad de baterías, conectadas en serie o en paralelo, entre el electrodo catódico y el electrodo anódico, de modo que un electrodo esté conectado a un polo de la fuente de energía, y el otro electrodo esté conectado al polo opuesto. Comúnmente, una o más baterías de 3 voltios, son adecuadas para accionar los dispositivos de electrotransporte. Una batería preferida es una batería de litio de 3 voltios. La fuente de energía puede incluir circuitería de control electrónico para controlar el funcionamiento del dispositivo de electrotransporte. Esta circuitería de control puede diseñarse para permitir que el paciente encienda y apague manualmente el sistema, tal como con un régimen de demanda de medicación, o encienda y apague el sistema a cierta periodicidad deseada, por ejemplo, para acoplar los patrones naturales o circadianos del cuerpo. Además, el circuito de control puede limitar el número de dosis que pueden administrarse al paciente. Un microprocesador o controlador relativamente simple puede servir como el circuito de control electrónico, y puede controlar la corriente como una función del tiempo, o puede generar formas de onda de corriente complejas tales como impulsos u ondas sinusoidales. La circuitería de control puede incluir también un biosensor o algún tipo de sistema de retroalimentación que monitoree señales biológicas, provea una evaluación de la terapia, y ajuste por consiguiente la liberación del fármaco. Un ejemplo típico es el monitoreo del nivel de azúcar en sangre para la administración controlada de insulina. El medio acuoso en los depósitos anódico y catódico puede ser cualquier material adaptado para absorber y retener una cantidad suficiente de líquido en el mismo, para permitir el transporte del agente a través mediante electrotransporte. Por ejemplo, pueden usarse gasas, almohadillas o esponjas formadas de algodón u otra tela absorbente, tales como telas naturales y sintéticas. Más preferiblemente, los medios acuosos se forman, por lo menos en parte, de uno o más polímeros hidrofílicos. Se prefieren típicamente los polímeros hidrofílicos debido a que el agua es el medio preferido para el transporte de iones, y los polímeros hidrofílicos tienen un contenido de agua relativamente alto en equilibrio. Más preferiblemente, los medios acuosos en los depósitos son matrices poliméricas formadas, por lo menos en parte, de polímero hidrofílico. Se prefieren las matrices poliméricas hidrofílicas insolubles a los polímeros hidrofílicos solubles, en vista de. sus propiedades estructurales (por ejemplo, menos hinchamiento después de absorber agua). Los medios acuosos pueden ser un gel, en donde el gel se forma de un polímero hidrofílico que es insoluble o soluble en agua. Dichos polímeros pueden mezclarse con los componentes a cualquier relación, pero representan de preferencia de un bajo por ciento hasta aproximadamente 50 por ciento en peso del depósito. Los polímeros pueden ser lineales o entrelazados. Polímeros hidrofílicos adecuados incluyen copoliésteres tales como HYTREL® (DuPont De Nemours & Co., Wilmington, Del.), polivinilpirrolidonas, alcohol polivinílico, óxidos de polietileno tales como POLYOX (Union Carbide Corp.), CARBOPOL® (BF Goodrich de Akron, Ohio), mezclas de polioxietileno o polietilenglicoles con ácido poliacrílico, tal como POLYOX® mezclado con CARBOPOL®, poliacrilamida, KLUCEL®, dextrán entrelazado, tal como SEPHADEX® (Pharmacia Fine Chemicals, AB, Uppsala, Suecia), WATER LOCK® (Grain Processing Corp., Muscatine, lowa), el cual es un polímero de poliacrilato de sodio-co-acrilamida injertado con almidón, derivados de celulosa tales como hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa poco sustituida, y carboximetilcelulosa de sodio entrelazada, tal como Ac-DiSol (FMC Corp., Filadelfia, Pa.), hidrogeles tales como metacrilato de polihidroxietilo (National Patent Development Corp.), poliuretanos hidrofílicos, gomas naturales, quitosán, pectina, almidón, goma guar, goma de algarrobo, y similares, junto con mezclas de los mismos. De éstos, se prefieren los alcoholes polivinílicos en una cantidad que varía de alrededor de 5% a aproximadamente 35% en peso, de preferencia de alrededor de 19% a aproximadamente 23% en peso de los contenidos del depósito. Esta lista es sólo un ejemplo de los materiales adecuados para su uso en esta invención. Otros polímeros hidrofílicos adecuados pueden encontrarse en J. R. Scott y W. J. Roff, Handbook of Common Polymers (CRC Press, 1971), cita incorporada en la presente como referencia. Opcionalmente, un polímero hidrofóbico puede estar presente, para mejorar la integridad estructural. De preferencia, el polímero hidrofóbico es fundible con calor, para mejorar la laminación a capas adyacentes.

Polímeros hidrofóbicos adecuados incluyen, pero no están limitados a, poliisobutilenos, polietileno, polipropileno, poliisoprenos y polialquilenos, hules, copolímeros tales como KRATON®, acetato de polivinilo, copolímeros de acetato etilenvinílico, poliamidas tales como nylons, poliuretanos, cloruro de polivinilo, resinas acrílicas o metacrílicas tales como polímeros de ésteres de ácido acrílico o metacrílico con alcoholes tales como n-butanol, 1-metil pentanol, 2-metil petanol, 3-metil petanol, 2-etil butanol, isooctanol, n-decanol, solos o copolimerizados con monómeros edénicamente insaturados tales como ácido acrílico, ácido metacrílico, acrilamida, metacrilamida, N-alcoximetil acrilamidas, N-alcoximetil metacrilamidas, N-ter-butilacrilamida, ácido itacónico, ácidos maleámicos de alquilo N-ramificados, en donde el grupo alquilo tiene de 10 a 24 átomos de carbono, diacrilatos de glicol, y mezclas de los mismos. La mayoría de los polímeros hidrofóbicos mencionados anteriormente, son fundibles con calor. Los medios en los depósitos anódico y catódico pueden formarse mezclando el fármaco, electrólito u otros componentes deseados, con un polímero inerte mediante procedimientos tales como mezclado por fusión, vertido con solvente o extrusión. Típicamente, el medio del depósito donador contiene un fármaco que será liberado, mientras que el medio del contradepósito contiene un electrólito que es típicamente una sal biocompatible tal como cloruro de sodio. Por ejemplo, el contradepósito puede contener de alrededor de 0.01 % a aproximadamente 1.0% en peso de una sal de electrólito tal como cloruro de sodio, de alrededor de 0.1 % a aproximadamente 1.0% en peso de ácido cítrico o un material comparable, y de alrededor de 0.1 % a aproximadamente 1.0% en peso de citrato trisódico dihidratado, o un material comparable en donde el ácido cítrico y el citrato trisódico dihidratado funcionen como un sistema regulador de pH. Por lo menos uno, y de preferencia el depósito donador y el contradepósito, contienen también propilenglicol y el agente antimicrobiano. Además del fármaco y el electrólito, los depósitos anódico y catódico pueden contener también otros materiales convencionales tales como llenadores inertes, matrices de hidrogel, y similares. Además del fármaco, agua y el hidrogel, el depósito donador puede contener intensificadores de flujo como se describe en la patente de E.U.A. No. 5,023,085, reguladores de pH como se describe en la patente de E.U.A. No. 5,624,415, resinas como se describe en el documento WO 95/27530, y otros excipientes conocidos. Componentes adicionales específicos incluyen EDTA de sodio en una cantidad de alrededor de 0.01 % a aproximadamente 1.0% en peso, o L-histidina o clorhidrato de L-histidina en una cantidad de alrededor de 0.1 % a aproximadamente 2.5% en peso. Además, una o más membranas para el control de velocidad como se describe en las patentes de E.U.A. Nos. 5,080,646 y 5,147,296, pueden colocarse entre el depósito donador y la superficie del cuerpo, para controlar la velocidad a la cual el agente es liberado, o pueden usarse también para limitar la liberación pasiva del agente cuando la fuente de energía está en modo de "apagado".

Se hace ahora referencia a la figura 1 , que ilustra un ejemplo de dispositivo de electrotransporte que puede usarse de conformidad con la presente invención. La figura 1 muestra una vista esquemática en perspectiva de un dispositivo de electrotransporte 10 que tiene un conmutador de activación en forma de un conmutador de botón oprimible 12 y un dispositivo visualizador en forma de un diodo emisor de luz (LED) 14. El dispositivo 10 comprende un alojamiento superior 16, un ensamble de tablero de circuito 18, un alojamiento inferior 20, electrodo anódico 22, electrodo catódico 24, depósito anódico 26, depósito catódico 28 y adhesivo 30 compatible con la piel. El alojamiento superior 16 tiene alas laterales 15 que ayudan a mantener el dispositivo 10 sobre la piel de un paciente. El alojamiento superior 16 se forma de preferencia de un elastómero moldeable por inyección (por ejemplo, acetato etilenvinílico). El ensamble de tablero de circuito impreso 18 comprende un circuito integrado 19 acoplado a componentes eléctricos discretos 40 y batería 32. El ensamble de tablero de circuito impreso 18 está unido al alojamiento 16 mediante postes (no mostrados) que pasan a través de aberturas 13a y 13b, los extremos de los postes siendo calentados/fundidos para soldar con calor el ensamble de tablero de circuito 18 al alojamiento 16. El alojamiento inferior 20 está unido al alojamiento superior 18 mediante adhesivo 30, la superficie superior 34 del adhesivo 30 estando adherida al alojamiento inferior 20 y alojamiento superior 16, incluyendo las superficies inferiores de las alas 15. Mostrada (parcialmente) sobre el lado inferior del ensamble de tablero de circuito impreso 18, está una batería 32, que es de preferencia una batería, y más preferiblemente una batería de litio. Otros tipos de baterías pueden usarse también para accionar el dispositivo 10. Las salidas de circuito (no mostradas en la figura 1 ) del ensamble de tablero de circuito impreso 18, hacen contacto eléctrico con los electrodos 22 y 24 a través de aberturas 23, 23' en las depresiones 25, 25' formadas en el alojamiento inferior, mediante tiras adhesivas eléctricamente conductoras 42, 42'. A su vez, los electrodos 22 y 24 están en contacto mecánico y eléctrico directo con los lados superiores 44', 44 de los depósitos 26 y 28. Los lados inferiores 46', 46 de los depósitos 26, 28, entran en contacto con la piel del paciente a través de las aberturas 29, 29' en el adhesivo 30. Después de oprimir el conmutador de botón oprimible 12, la circuitería electrónica en el ensamble de tablero de circuito 18, libera una CD predeterminada hacia los electrodos/depósitos 22, 26 y 24, 28 durante un intervalo de liberación de duración predeterminada, por ejemplo, aproximadamente 10-20 minutos. De preferencia, el dispositivo transmite al usuario una confirmación visual y/o audible del inicio del intervalo de liberación del fármaco, o bolo, mediante el LED 14 que se enciende, y/o una señal sonora audible desde, por ejemplo, un "beeper" (timbre). El fármaco se libera entonces a través de la piel del paciente, por ejemplo, sobre el brazo, durante el intervalo de liberación predeterminado. El electrodo anódico 22 comprende de preferencia plata, y el electrodo catódico 24 comprende de preferencia carbón y cloruro de plata cargados en un material de matriz polimérica tal como poliisobutileno. Los depósitos 26 y 28 se forman de preferencia de materiales de hidrogel poliméricos, como se describe en la presente. Los electrodos 22, 24 y los depósitos 26, 28 son retenidos por el alojamiento inferior 20. Para sales de fentaniio y sufentanilo, el depósito anódico 26 es el depósito "donador" que contiene al fármaco, y el depósito catódico 28 contiene un electrólito biocompatible. De conformidad con la presente invención, cualquiera de los depósitos 26 y 28, o ambos, contienen propilenglicol y un agente antimicrobiano. El conmutador de botón oprimible 12, la circuitería electrónica en el ensamble de tablero de circuito 18 y la batería 32, están "sellados" adhesivamente entre el alojamiento superior 16 y el alojamiento inferior 20. El alojamiento superior 16 se forma de preferencia de hule u otro material elastomérico. El alojamiento inferior 20 se forma de material de hoja polimérica que pueda moldearse fácilmente para formar depresiones 25, 25', y que pueda cortarse para formar aberturas 23, 23'. El alojamiento inferior, en particular las porciones que contienen al depósito anódico 26 y el depósito catódico 28, se forma de un material polimérico. Debido a la acción del propilenglicol, el antimicrobiano es sustancialmente no absorbido en el material polimérico. Materiales poliméricos adecuados incluyen tereftalato de polietileno, tereftalato de polietileno modificado con dimetilol ciclohexano (referido como tereftalato de polietilenglicol o PETG), que hace que el polímero sea más amorfo, polipropileno, y mezclas de los mismos. Materiales poliméricos preferidos son tereftalato de polietileno y PETG, los cuales están disponibles comercialmente, siendo más preferido el PETG. Un PETG adecuado, está disponible de Eastman Chemical Products, Inc., bajo la designación KODAR®, copoliéster 6783 de PETG. El dispositivo ensamblado 10 es de preferencia resistente al agua (es decir, a prueba de salpicadura), y es más preferiblemente hermético. El sistema tiene un perfil bajo que se adapta fácilmente al cuerpo, permitiendo de esta manera libertad de movimiento en y alrededor del sitio de uso. El depósito anódico 26 y el depósito catódico 28 se localizan sobre el lado del dispositivo 10 que está en contacto con la piel, y están separados suficientemente para prevenir corto eléctrico accidental durante el manejo y uso normales. El dispositivo 10 se adhiere a la~ superficie del cuerpo del paciente (por ejemplo, la piel) mediante un adhesivo periférico 30 que tiene lado superior 34 y lado 36 que entra en contacto con el cuerpo. El lado adhesivo 36 tiene propiedades adhesivas que aseguran que el dispositivo 10 permanezca en su lugar en el cuerpo durante la actividad normal del usuario, y sin embargo permite remoción razonable después del período de uso predeterminado (por ejemplo, 24 horas). El lado adhesivo superior 34 se adhiere al alojamiento inferior 20, y retiene los electrodos y los depósitos de fármaco dentro de depresiones 25, 25' del alojamiento, y retiene el alojamiento inferior 20 unido al alojamiento superior 16. El dispositivo se provee también usualmente con un forro desprendible (no mostrado) que es unido inicialmente al lado 36 del adhesivo 30 que entra en contacto con el cuerpo, y removido antes de la unión al paciente. El forro desprendible es típicamente tereftalato de polietileno-etileno siliconizado, el cual en presencia de propílenglicol, no absorbe en grado significado alguno el antimicrobiano en el forro desprendible. El conmutador de botón oprimible 12 se localiza sobre el lado superior del dispositivo 10, y es accionado fácilmente a través de la ropa. Una opresión doble del conmutador de botón oprimible 12 dentro de un período corto, por ejemplo, tres segundos, se usa de preferencia para accionar el dispositivo 10 para liberar el fármaco, reduciendo al máximo de esta manera la probabilidad de accionamiento inadvertido del dispositivo 10. Después de la activación del conmutador, una alarma audible señala el inicio de la liberación del fármaco, tiempo en el cual el circuito suministra un nivel predeterminado de CD hacia los electrodos/depósitos durante un intervalo de liberación predeterminado (por ejemplo, 10 minutos). El LED 14 permanece iluminado durante el intervalo de liberación, indicando que el dispositivo 10 está en un modo activo de liberación de fármaco. La batería tiene de preferencia capacidad suficiente para accionar continuamente el dispositivo 10 al nivel predeterminado de CD durante el período de uso completo (por ejemplo, 24 horas). El circuito integrado 19 puede diseñarse, de modo que una cantidad predeterminada de fármaco sea liberada en un paciente durante un tiempo predeterminado, y deja entonces de operar, hasta que el conmutador sea accionado de nuevo, y después de que se haya administrado un número predeterminado de dosis, ninguna liberación adicional es posible, a pesar de la presencia de fármaco adicional en el depósito donador. Como se indicó anteriormente, materiales poliméricos adecuados que pueden usarse para formar el depósito, incluyen tereftalato de polietileno, tereftalato de polietileno modificado con dimetilol ciclohexano, polipropileno, y mezclas de los mismos. De preferencia, el material es tereftalato de polietileno o tereftalato de polietileno modificado con dimetilol ciclohexano. Los materiales poliméricos pueden formarse en la forma deseada (por ejemplo, la forma del alojamiento inferior) mediante termoformación, o cualquier otra técnica adecuada. Los varios aspectos de la presente invención pueden entenderse a partir de los siguientes ejemplos y ejemplos comparativos. Sin embargo, se entenderá que la presente invención no es limitada por las modalidades representativas mostradas en los ejemplos.

EJEMPLO 1 Para ilustrar la eficacia antimicrobiana del agente antimicrobiano y formulaciones de propilenglicol de la presente invención, se obtuvieron formulaciones de hidrogel de alcohol poiivinílico que contenían cantidades variables de metilparabeno, propilparabeno y propilenglicol, y se pusieron a prueba con una especie de moho y una especie de levadura. Se especifican estos microorganismos para la prueba de eficacia del conservador antimicrobiano. Todos los porcentajes en este ejemplo, se dan en por ciento en peso, a menos que se indique de otra manera. La viabilidad de los inóculos de moho y levadura sobre los hidrogeles, se puso a prueba de conformidad con los métodos que se describen en: Farmacopea 23 de E.U.A. <51>, eficacia de conservadores antimicrobianos; Farmacopea británica (BP), apéndice XVI C, eficacia de preservación antimicrobiana; y Farmacopea europea (EP) VIII.15, eficacia de preservación antimicrobiana. Los microorganismos usados en los inóculos, fueron los siguientes: Candida albicans ATCC- 10231 Asperglllus niger ATCC 16404 Las formulaciones usadas en las pruebas, son las siguientes: Formulación 1 (propilenqlicol a 5% en peso): Agua purificada, USP 71.80% Alcohol polivinílico lavado 23.00% Propilenglicol 5.00% Metilparabeno 0.18% Propilparabeno 0.02% La formulación tenía un pH de aproximadamente 5.0.

Formulación 2 (propilenglicol a 10% en peso): Agua purificada, USP 67.00% Alcohol polivinílico lavado 23.00% Propilenglicol 10.00% Metilparabeno 0.18% Propilparabeno 0.02% La formulación tenía un pH de aproximadamente 5.0. Formulación 3 comparativa (control - sin parabenos): Agua purificada, USP 67.00% Alcohol polivinílico lavado 23.00% Propilenglicol 10.00% La formulación tenía un pH de 5.0.

Preparación de-hidrogeles: Preparación de la fórmula 1 Se prepararon muestras de la formulación de hidrogel de la formulación 1 , añadiendo en un vaso de precipitado de vidrio forrado de 250 mi, 71.80 g de agua purificada, USP; 5.00 g de propilenglicol; 0.18 g de metilparabeno; y 0.02 g de propilparabeno. La mezcla resultante se agitó durante 5 a 10 minutos con un agitador de vidrio. Se añadieron 23.00 g de alcohol polivinílico lavado al vaso de precipitado. Se equipó un tapón de hule con un termómetro - termopar y un agitador de vidrio con una paleta de Delrin, y se insertó en la boca del vaso de precipitado. La mezcla se calentó a 90 a 95°C mientras se agitaba, y se mantuvo a esa temperatura durante aproximadamente 60 minutos. La solución de alcohol (poli)vinílico caliente se enfrió hasta aproximadamente 60°C, y se transfirió a una jeringa de polipropileno de 60 mi. La jeringa de polipropileno y sus contenidos se colocaron en un calentador de bloque de aluminio calentado previamente a 60°C, y se dispensaron en un alojamiento de polietileno de 1.0 cm2 x 0.15 cm de espesor con adhesivo en ambos lados cubiertos por un forro desprendible. Después de la dispensación, el alojamiento se sometió a procesamiento de congelación-deshielo. Se prepararon muestras de las formulaciones de hidroge! basadas en la formulación 2 (propilparabeno a 10% en peso) y la formulación 3 (propilparabeno a 0% en peso) usando la misma técnica, salvo que la cantidad de los materiales respectivos se incrementó, disminuyó o se eliminó por completo.

Preparación de los inóculos de levadura y moho: Se usaron los siguientes medios en las pruebas: Agar dextrosa Sabouraud (SDA), Difco, código No. 0305-17-3, o equivalente Caldo de soya Trypticase, BBL No. 11768 o equivalente, con la adición de polisorbato 80 a 0.1 %, BBL No. 11925 o equivalente. Se obtuvieron suspensiones de los inóculos para cada uno de los organismos de desafío de acuerdo a un procedimiento normal, y sólo se usaron cultivos con menos de cinco pasos. Las suspensiones se ajustaron a casi 1.0 x 08 unidades de formación de colonias (CFU)/ml, de acuerdo a un procedimiento normal. Inmediatamente antes de la inoculación sobre los hidrogeles de prueba, se confirmaron las concentraciones de los inóculos mediante el método de Pour Píate (placa de vertido) (véase la descripción provista en la Farmacopea de E.U.A. de 1995, y la publicación Biology of Microorganisms, 3a. ed. 1979, cuyos contenidos se incorporan en la presente como referencia). El método de Pour Píate usó agar dextrosa Sabouraud (SDA) para levaduras y mohos. Las placas de SDA se inocularon con las especies C. albicans y A. niger, y se incubaron entonces a 20-25°C durante 5-7 días. Después de la incubación, se enumeraron las colonias. El promedio de colonias contadas entre las placas por triplicado, se multiplicó por el factor de dilución, para obtener el número de organismos por sistema.

Procedimiento de inoculación: Para poner a prueba las diferentes muestras de hidrogel, se removieron los forros desprendibles protectores bajo condiciones asépticas, y se colocaron tres alojamientos de espuma llenos de gel en una caja de Petri estéril. Cada hidrogel se inoculó con 3 xL de la suspensión de microorganismos (aproximadamente 3.0 x 105 CFU/sistema). Inmediatamente después de la inoculación, el forro desprendible se reeemplazó, y el hidrogel inoculado se colocó en una bolsa de hoja delgada, la cual se selló usando una junta térmica. Los empaques sellados que contenían a los sistemas inoculados se incubaron a 20-25°C. Se recuperaron tres hidrogeles inoculados a 1 , 2, 7, 14, 22 y 28 días después de la inoculación. Este procedimiento se repitió para cada uno de los dos microorganismos puestos a prueba.

Evaluación de las muestras de prueba de hidrogel: Para evaluar las muestras, cada hidrogel se extrajo colocándolo primero en un tubo de tapa roscada que contenía 20 mi de TSP con polisorbato 80 a 0.1 %. Cada tubo se agitó durante 30 minutos a 200 rpm, y se sometió entonces a acción de remolino durante 1 minuto a alta velocidad. Mediante el uso del método de Pour Píate, diluciones graduales del extracto se sembraron sobre SDA para la levadura y el moho. Entonces, las placas se incubaron y enumeraron en la forma descrita anteriormente.

Resultados: Los resultados de las pruebas se dan en las figuras 2 (C. albicans) y 3 (A. niger), e indican que las formulaciones de hidrogel que contienen propilenglicol y parabenos, cumplen con los requisitos de eficacia de conservadores antimicrobianos establecidos en las pruebas microbiológicas <51> de la Farmacopea 23 de E.U.A., para eficacia de conservadores antimicrobianos. El requisito de eficacia, es que las concentraciones de levaduras y mohos viables, permanezcan a las concentraciones iniciales, o abajo de las mismas, durante el período de estudio de 28 días. A todas las concentraciones de propilenglicol y parabenos puestas a prueba, se redujeron los conteos de microbios viables de todos los mohos y levaduras de desafío, por cuando menos 2 logaritmos en el día 28 del estudio. El análisis adicional de los resultados experimentales, indica que las formulaciones de hidrogel que contienen propilenglicol y parabenos, satisfacen también los requisitos de conservadores antimicrobianos para preparaciones tópicas, como se establece en la Farmacopea británica, que indica que se redujo el conteo de levaduras y mohos viables en un mínimo de 2 logaritmos en el punto de tiempo de 14 días, sin incremento en los hongos de desafío en el punto de 28 días. Además, las formulaciones de hidrogel satisfacen también los requisitos de conservadores antimicrobianos para preparaciones tópicas como se establece en el criterio A de la Farmacopea europea, que indica que se redujo el conteo de levaduras y mohos viables en un mínimo de 2 logaritmos en el punto de tiempo de 14 días, sin incremento en los hongos de desafío en el punto de tiempo de 28 días. Debe observarse que la eficacia antimicrobiana de los parabenos en cada una de las dos pruebas, tendió a ser mayor en las preparaciones que tenían la mayor concentración de propilenglicol.

EJEMPLO 2 Se llevaron a cabo también experimentos para mostrar que el propilenglicol ayuda a prevenir la pérdida de propilparabeno de la solución del depósito. Los resultados de estas pruebas se muestran en las figuras 4 y 5, con detalles de las pruebas descritas a continuación. Las pruebas se llevaron a cabo usando una solución de prueba que es similar a la usada para hidratar la matriz de gel. Esta solución de prueba se expuso a dos tipos de material. El primer material era tereftalato de polietilenglicol (PETG), que es un material usado para fabricar el alojamiento del depósito. El segundo material era el material usado para fabricar el electrodo catódico, que es una formulación de poliisobutileno/AgCI/negro de carbón. La solución de prueba base fue metilparabeno a 0.18% en peso y propilparabeno a 0.02% en peso, en un regulador de pH de citrato con un pH de 5.0. Hubo tres variaciones de la solución que se pusieron a prueba. La primer solución de prueba era igual a la solución base, y específicamente no tenía propilenglicol añadido. La segunda variación era la solución base que era también 15% en peso de propilenglicol, y la tercer variación era la solución base que era también 30% en peso de propilenglicol. Cada una de las tres soluciones se puso a prueba exponiendo cada uno de los dos materiales de prueba a 3.0 mi de cada una de las tres soluciones de prueba en recipientes de 5.0 mi separados, que se mantuvieron sellados a 25°C durante 58 días. La masa real de cada una de las muestras de los materiales de prueba en los recipientes, se seleccionó para que tuviera un área de superficie tal que la relación de área de superficie del material: volumen de solución en las muestras de prueba, se aproximara a la relación de área de superficie del material: volumen de solución que existe en los depósitos reales. Muestras que tenían 200 µ?_ se tomaron de cada recipiente en los días 0, 1 , 7, 28 y 56. Las muestras se analizaron para determinar la presencia de metilparabeno y propilparabeno mediante CLAR. Se pusieron a prueba triplicados de cada una de las seis combinaciones posibles de tres soluciones de prueba y dos materiales de prueba. Los datos de los triplicados se normalizaron a la concentración inicial, y se graficaron como media + EEM, como se muestra en las figuras 4 y 5. Aunque la presente invención se ha descrito con relación a ciertas modalidades preferidas, es evidente que modificaciones y variaciones de las mismas pueden ser hechas por los expertos en la técnica sin apartarse del alcance de la invención, según se define mediante las siguientes reivindicaciones.

Claims (30)

40 NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Un dispositivo para la toma de muestras de anaütos del cuerpo o de liberación de fármacos por electrotransporte transdérmico, que comprende un ánodo, un cátodo y una fuente de energía eléctrica conectada eléctricamente al ánodo y al cátodo, por lo menos uno del ánodo y el cátodo incluyendo un electrodo y un depósito formado de un alojamiento, dicho alojamiento formado de un material polimérico y un medio acuoso en contacto con el alojamiento, dicho medio acuoso formado de: (i) un fármaco o una sal de electrólito o una mezcla de los mismos; (ii) propilenglicol; y (iii) un agente antimicrobiano en una cantidad suficiente para inhibir el crecimiento de microbios en el medio acuoso, en donde el propilenglicol está presente en una cantidad que hace que el agente antimicrobiano sea compatible con el dispositivo.

2.- El dispositivo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el medio acuoso tiene un pH en la escala de alrededor de 4.0 a aproximadamente 9.0.

3.- El dispositivo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el medio acuoso tiene un pH en la escala de alrededor de 5.0 a aproximadamente 8.0.

4.- El dispositivo de conformidad con la reivindicación 1 , 41 caracterizado además porque el medio acuoso incluye un regulador de pH.

5. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el material del alojamiento polimérico se selecciona del grupo que consiste de tereftalato de polietileno, tereftalato de polietileno modificado con dimetilol ciclohexano, polipropileno, polietileno, copolímeros de polietileno, y mezclas de los mismos.

6. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el depósito catódico contiene un medio acuoso de una sal de electrólito y está sustancialmente libre de fármaco.

7.- El dispositivo de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque el ánodo incluye un electrodo anódico y un depósito anódico, dicho depósito anódico conteniendo un fármaco.

8. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque el fármaco en dicho depósito anódico es fentanilo en una forma que puede ser liberada cuando fluye corriente desde la fuente de energía eléctrica.

9. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el agente antimicrobiano se selecciona del grupo que consiste de metilparabeno, etilparabeno y propilparabeno, galato de propilo, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado, t-butil-hidroquinona, cloroxilenol, clorhexidina, alcohol diclorobencílico, ácido deshidroacético, hexetidina y triclosán.

10. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 9, 42 caracterizado además porque el agente antimicrobiano es un parabeno.

11 .- El dispositivo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el medio acuoso contiene por lo menos aproximadamente 0.005% en peso del agente antimicrobiano.

12.- El dispositivo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el medio acuoso contiene de alrededor de 0.005% en peso a aproximadamente 2% en peso del agente antimicrobiano.

13. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el medio acuoso contiene de alrededor de 0.01 % en peso a aproximadamente 1 % en peso del agente antimicrobiano.

14. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el propilenglicol está presente a una escala de alrededor de 5% en peso a aproximadamente 50% en peso.

15. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el propilenglicol está presente a una escala de alrededor de 5% en peso a aproximadamente 30% en peso.

16. - Un medio acuoso para su uso en un depósito del dispositivo de toma de muestras o de liberación por electrotransporte transdérmico, dicho depósito contenido en un alojamiento del depósito polimérico, dicho medio acuoso que comprende: (i) un fármaco o una sal de electrólito o una mezcla de los mismos, (ii) propilenglicol y (iii) un agente antimicrobiano en una cantidad suficiente para inhibir el crecimiento de microbios en el medio acuoso; en donde el propilenglicol está presente en una cantidad que hace 43 que el agente antimicrobiano sea compatible con el dispositivo.

17.- El medio acuoso de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque el medio acuoso tiene un pH en la escala de alrededor de 4.0 a aproximadamente 9.0.

18.- El medio acuoso de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque el medio acuoso tiene un pH en la escala de alrededor de 5.0 a aproximadamente 8.0.

19.- El medio acuoso de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque el medio acuoso incluye un regulador de pH.

20.- El medio acuoso de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque el material del alojamiento polimérico se selecciona del grupo que consiste de tereftalato de polietileno, tereftalato de polietileno modificado con dimetilol ciclohexano, polipropileno, polietileno, copolímeros de polietileno, y mezclas de los mismos.

21.- El medio acuoso de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque el depósito catódico contiene un medio acuoso de una sal de electrólito y está sustancialmente libre de fármaco.

22. - El medio acuoso de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque el ánodo incluye un electrodo anódico y un depósito anódico, dicho depósito anódico conteniendo un fármaco.

23. - El medio acuoso de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque el fármaco en dicho depósito anódico es fentanilo en una forma que puede ser liberada cuando fluye corriente desde la 44 fuente de energía eléctrica.

24. - El medio acuoso de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque el agente antimicrobiano se selecciona del grupo que consiste de metilparabeno, etilparabeno y propilparabeno, galato de propilo, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado, t-butil-hidroquinona, cloroxilenol, clorhexidina, alcohol diclorobencílico, ácido deshidroacético, hexetidina y triclosán.

25. - El medio acuoso de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado además porque el agente antimicrobiano es un parabeno.

26.- El medio acuoso de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque el medio acuoso contiene por lo menos aproximadamente 0.005% en peso del agente antimicrobiano.

27. - El medio acuoso de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque el medio acuoso contiene de alrededor de 0.005% en peso a aproximadamente 2% en peso del agente antimicrobiano.

28. - El medio acuoso de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque el medio acuoso contiene de alrededor de 0.01 % en peso a aproximadamente 1 % en peso del agente antimicrobiano.

29. - El medio acuoso de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque el propilenglicol está presente a una escala de alrededor de 5% en peso a aproximadamente 50% en peso.

30. - El medio acuoso de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque el propilenglicol está presente a una escala de