MXPA02006346A - Analogos de benzimidazol sustituidos de homopiperidinilo como relajantes fundicos. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se relaciona con compuestos de formula (1) (ver formula) sus profarmacos, N-oxidos, sales de adicion, aminas cuaternarias y formas estereoquimicamente isomericas, en donde el radical bivalente (ver formula) representa un homopiperidinilo saturado o insaturado que tiene un enlace doble, y en donde dicho radical bivalente (ver formula) es sustituido con R2 siendo hidrogeno, hidroxi, alquilo C1-4, - al=a2-a 3=a4- representa un radical bivalente opcionalmente sustituido; Rl es hidrogeno, alquilo C1-6, arilol, alquilo C1-6 sustituido con arilol, alquiloxicarbonilo C1-4, arillcarbonilo, arillalquilcarbonilo C1-6, alquilcarbonilo C1-4, trifluorometilo, trifluorometilcarbonilo, alquilsulfonilo C1-6, arillsulfonilo, metanosulfonilo, bencenosulfonilo, trifluorometanosulfonilo, dimetilsulfamoilo; X representa O, S o NR3, en donde R3, en donde R3 es hidrogeno; alquilo C1-6; metanosulfoni bencenosulfonilo; trilfuorometanosulfonilo; dimetilsulfamoilo; alquilo C1-4 sustituido con arilo2 y opcionalmente con hidroxi; alquilcarbonilo C1-4 alquilo C1-4 sustituido con arilo2; arilol es fenilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, naftilo; quinolinilo; o 1,3-benzodioxolilo; arilo2 es fenilo opcionalmente sustituido, naftilo; quinolinilo; o 1,3- benzodioxolilo; arilo2 es fenilo opcionalmente sustituido; actividad relajante fundica; se describen procedimientos para la preparacion de dichos productos, formulaciones que comprenden dichos productos y su uso como una medicina, en particular para el tratamiento de sintomas dispepticos, sindrome de intestino irritable y otras condiciones relacionadas con una relajacion deteriorada u obstaculizada del fondo.

Description

ANALOGOS DE BENZIMIDAZOL SUSTITUIDOS DE HOMOPIPERIDINILO COMO RELAJANTES FUNDIOOS MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención está relacionada con nuevos compuestos de fórmula (I) que tienen actividad relajante fúndica. La invención además se relaciona con métodos para la preparación de dichos compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, así como también el uso como una medicina de dichos compuestos. La EP-A-O.079.545 describe derivados de benzimidazol sustituidos de piperazinilo con actividad antihistamínica. Inesperadamente, se encontró que los presentes nuevos compuestos de fórmula (I) tienen propiedades relajantes fúndicas, y por lo tanto son útiles para aliviar los síntomas que resultan de una relajación deteriorada del fondo ante la ingestión de alimentos. La presente invención se relaciona con compuestos de fórmula sus profármacos, N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias y formas estereoquimicamente isoméncas de los mismos, en donde es (a-1) (a-2) (a-3) en donde R2 es hidrógeno, hidroxi, alquilo d- , o alquiloxi C1- , y cuando R2 es hidroxi o alquiloxi C1-4, entonces dicho R2 está enlazado en una posición diferente que la posición a del nitrógeno de anillo, o cuando R2 es hidroxi, entonces dicho R2 está enlazado en una posición diferente de una posición vinílica de radical (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6), (a-8), (a-9) (a-10), (a-11) o (a-12); -a1=a2-a3=a4 - representa un radical bivalente de fórmula -CH=CH-CH=CH (b-1), -N=CH-CH=N- (b-7), -N=CH-CH=CH (b-2), -N=CH-N=CH- (b-8), -CH=N-CH=CH (b-3), N=N-CH=CH- (b-9), -CH=CH-N=CH (b-4), -CH=N-OH=N- (b-10), o -CH=CH-CH=N- (b-5), -CH=N-N=CH- (b-1 1 ), -CH=CH-N=N (b-6), en donde cada átomo de hidrógeno en los radicales (b-1 ) a (b-11 ) puede ser opcionalmente reemplazado con halo, alquilo C-M, nitro, amino, hídroxi, alquiloxi C-i-e, polihalo alquilo Ci-ß, carboxilo, amino alquilo Ci.6, hidroxi alquilo C1-6, mono-o di(alquilo Ci-4)amino alquilo C1.6, alquiloxicarbonilo Ci-6; o en donde dos átomos de hidrógeno en átomos de carbono adyacentes en los radicales (b-1 ) a (b-11 ) pueden ser opcionalmente reemplazados por -(CH2)4-; R1 es hidrógeno, alquilo Ci-6, arilo1, alquilo Ci-6, sustituido con arilo1, alquiloxicarbonilo Ci-4, aril1 carbonilo, aril1alquilcarbonilo Ci-6, aril1carbonil alquilo Ci-6, aril1 oxicarbonilo, aril1alquiloxicarbonilo C1-4, alquilcarbonilo C1.4, trifluorometilo, trifluorometilcarbonilo, alquilsulfonilo Ci-ß, aril1sulfonilo, metanosulfonilo, bencenosulfonilo, trifluorometanosulfonilo, o di-metilsulfamoilo; X representa O, S o NR3, en donde R3 es hidrógeno; alquilo Ci-6; metanosulfonilo; bencenosulfonilo; trifluorometanosulfonilo; dimetilsulfamoilo; aril2carbonil alquilo C1-4; alquiloxicarbonilo Ci-4, alquilo C1-4, sustituido con arilo2 y opcionalmente con hidroxi; o alquilcarbonil C- , alquilo C1 , sustituido con arilo2; arilo1 es fenilo; fenilo sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre halo, hidroxi, alquilo Ci.6, alquiloxi Ci-6, nitro, amino, ciano y trifluorometilo; piridinilo; piridinilo sustituido con 1 , 2, ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre halo, hidroxi, alquilo Ci-6, amino y dialquilamino C1.4, naftilo; quinolinilo; 1 ,3-benzodioxolilo; furanilo; tienilo; o benzofuranilo; y arilo2 es fenilo, o fenilo sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre halo, hidroxi, alquilo Ci-6, alquiloxi Ci^, nitro, amino, ciano y trifluorometilo. En todos los compuestos de fórmula (I), el sustituyente R1 está enlazado al átomo de nitrógeno del anillo del radical bivalente — ^ A^ — El término profármaco como se usa en todo este texto significa los derivados farmacológicamente aceptables, por ejemplo, ásteres y amidas, de manera que el producto de biotransformación resultante del derivado es la droga activa como se define en los compuestos de fórmula (I). La referencia de Goodman y Gilman (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8° ed., McGraw Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", p. 13 - 15) que describe profármacos en general, se incorpora a la presente. Como se usa en las definiciones precedentes, halo es genérico para flúor, cloro, bromo y yodo; alquilo C1-4, se define como radicales hidrocarburo saturados de cadena recta y ramificada que tienen desde 1 a 4 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, 1 -metil-etilo, 2-metilpropilo y similares; alquilo Ci-6, tiene la intención de incluir alquilo Ci-4, y los homólogos superiores del mismo que tienen 5 ó 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, 2-metilbutilo, pentilo, hexilo y similares; y polihalo alquilo Ci-6, define un alquilo Ci-6, polihalosustituido con desde 1 hasta seis átomos de halógeno, tal como, por ejemplo, difluoro- o trifluorometilo. Hidroxi alquilo Ci-6, se refiere a alquilo Ci-6, sustituido con un grupo hidroxilo. Amino alquilo C-i-e, se refiere a alquilo Ci-6, sustituido con un grupo amino. El término "sulfonilo" representa un grupo -SO2-, y "dimetilsulfamoilo" representa un grupo -(CH3)2N-S02-. Para el uso terapéutico, las sales de los compuestos de fórmula (I) son aquellas en donde el contraión es farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, las sales de ácidos y bases que son no farmacéuticamente aceptables también pueden encontrar uso, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable. Todas las sales, ya sea farmacéuticamente aceptables o no, se incluyen dentro del ámbito de la presente invención. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables tienen la intención de comprender las formas de sales de adición de ácido no tóxicas y terapéuticamente activas que los compuestos de fórmula (I) son capaces de formar. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se pueden obtener convenientemente tratando la forma de base con dicho ácido apropiado. Los ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como ácidos hidrohálicos, por ejemplo, ácido clorhídrico o bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico y ácidos similares; o ácidos orgánicos, tales como, por ejemplo, acético, propanoico, hidroxíacético, láctico, pirúvico, oxálico (es decir, etanodioico), malónico, succínico (es decir, ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, toluensulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y ácidos similares. Inversamente, dichas formas de sales se pueden convertir por tratamiento con una base apropiada, en la forma de base libre. El término sal de adición de ácido como se usa anteriormente además comprende los solvatos que los compuestos de fórmula (I), así como también las sales de los mismos, son capaces de formar. Dichos solvatos son por ejemplo hidratos, alcoholatos y similares. Las aminas cuaternarias de los compuestos de fórmula (I), como se usa en la presente, definen que los compuestos de fórmula (I) son capaces de formar, por reacción entre un nitrógeno básico de un compuesto de fórmula (I) y un agente cuaternizante apropiado, tal como, por ejemplo, un alquilhaluro Ci-e, opcionalmente sustituido, fenilmetilhaluro, por ejemplo, metilyoduro o bencilyoduro. También se pueden usar otros reactivos con buenos grupos salientes, tales como alquil trifluorometanosulfonatos, alquil metanosulfonatos y alquil p-toluensulfonatos. Una amina cuaternaria tiene un nitrógeno cargado positivamente. Los contraiones farmacéuticamente aceptables incluyen cloro, bromo, yodo, trifluoroacetato y acetato. El contraión de elección se puede hacer usando columnas de resina de intercambio iónico. Las formas de N-óxido de los compuestos de fórmula (I), que se pueden preparar de maneras conocidas en el arte, tienen la intención de comprender aquellos compuestos de fórmula (I) en donde un átomo de nitrógeno es oxidado al /v-óxido. El término "formas estereoquímicamente isoméricas" como se usa anteriormente define todas las formas isoméricas posibles que los compuestos de fórmula (I) puedan poseer. A menos que se mencione o indique de otra manera, la designación química de los compuestos denota la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isoméricas posibles; dichas mezclas contienen todos los diastereómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica. Más en particular, los centros estereogénicos pueden tener la configuración R- o S-; los sustituyentes en radicales (parcialmente) saturados cíclicos bivalentes pueden tener ya sea la configuración cis- o trans-. A menos que se mencione o indique de otra manera, la designación química de los compuestos denota la mezcla de todas las formas estereoisoméricas posibles; dichas mezclas contienen todos los diastereómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica. Lo mismo se aplica a los intermediarios como se describe en la presente, utilizados para preparar los productos finales de fórmula (I). Los términos cis y trans como se usan en la presente son de acuerdo con la nomenclatura de Chemical Abstracts, y se refieren a la posición de los sustituyentes en una porción anillo, más en particular, en el anillo homopiperidinilo en los compuestos de fórmula (I). La configuración estereoquímica absoluta de algunos de los ^ compuestos de fórmula (I) y de intermediarios utilizados en su preparación, no fue determinada experimentalmente. En aquellos casos la forma estereoquimicamente isomérica que se aisló primero se designa como "A" y la segunda como "B", sin otra referencia a la configuración estereoquímica real. Sin embargo, dichas formas isoméricas "A" y "B" pueden ser caracterizadas en forma no ambigua por, por ejemplo, su rotación óptica en el caso que "A" y "B" tengan una relación enantiomérica. Una persona experta en el arte es capaz de determinar la configuración absoluta de dichos compuestos, usando métodos conocidos en el arte, por ejemplo, difracción de rayos X. Un primer grupo de compuestos son aquellos compuestos de fórmula (I), en donde - R1 es hidrógeno, alquilo C-|.6, arilo1, alquilo Ci.6, sustituido con arilo1, alquiloxicarbonilo C- , arilo1 carbonilo, arilo1alquilcarbonilo Ci-6, alquilcarbonilo C- , trifluorometilo, trifluorometilcarbonilo, alquilsulfonilo Ci.6l arilo1sulfonilo, metanosulfonilo, bencenosulfonilo, trifluorometanosulfonilo, o dimetilsulfamoilo; - R3 es hidrógeno, alquilo C1-6, metanosulfonilo, bencenosulfonilo, trifluorometanosulfonilo, dimetilsulfamoilo, alquilo C1-4, sustituido con arilo2 y opcionalmente con hidroxi, alquilcarbonilo C1-4, alquilo C1-4, sustituido con arilo2; y - arilo1 es fenilo; fenilo sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre halo, hidroxi, alquilo Ci-6> alquiloxi C-i-6, nitro, amino, ciano, o trifluorometilo; piridinilo; piridinilo sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre halo, hidroxi, alquilo C -6, amino, di-alquilamino C- ; naftilo; quinolinilo; o 1 3-benzodioxolilo. Son compuestos interesantes aquellos compuestos de fórmula (I) en donde X es NR3; en donde R3 es hidrógeno, dimetilsulfamoilo, o alquilo Ci-4, sustituido con arilo2. Otros compuestos interesantes son aquellos compuestos de fórmula (I) en donde el radical bivalente — — representa un radical de fórmula (a-1 ), (a-3) o (a-4), en donde R2 representa hidrógeno o hidroxi. Son compuestos particulares aquellos compuestos de fórmula (I) en donde el radical bivalente -a1=a2 -a3 =a4 - es de fórmula (b-1), en donde cada átomo de hidrógeno en dichos radicales (b-1) puede ser opcionalmente reemplazado por halo, alquilo C1-6, hidroxi, o alquiloxi C-i-6. Otros compuestos particulares son aquellos compuestos de fórmula (I) en donde el radical bivalente -a1=a2 -a3 =a4 - es de fórmula (b-2), en donde cada átomo de hidrógeno en dichos radicales (b-2) puede ser opcionalmente reemplazado por halo, alquilo Ci-6, hidroxi, o alquiloxi Ci-6. Aún otros compuestos particulares son aquellos compuestos de fórmula (I) en donde el radical bivalente -a1=a2 -a3 =a4 - es de fórmula (b4), en 0 donde cada átomo de hidrógeno en dichos radicales (b4) puede ser opcionalmente reemplazado por halo, alquilo Ci-6, hidroxi, o alquiloxi Ci-6. Aún otros compuestos particulares son aquellos compuestos de fórmula (I) en donde el radical bivalente -a1=a2-a3=a4- es de fórmula (b-5), en donde cada átomo de hidrógeno en dichos radicales (b-5) puede ser opcionalmente reemplazado por balo, alquilo C -6, hidroxi, o alquiloxi Ci-6. Los compuestos preferidos de fórmula (I) son los compuestos de fórmula (I) en donde el radical R1 representa hidrógeno, alquilo d-6, fenilmetilo, o furanilmetilo. Los compuestos de la presente invención en general pueden prepararse haciendo reaccionar un intermediario de fórmula (II), o un derivado funcional del mismo, tal como un ácido carboxílico, con un intermediario de fórmula (III), en presencia de ácido polifosfórico (PPA) u oxicloruro de fósforo (POCI3), a una temperatura que varía entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción; opcionalmente dicha reacción se puede efectuar en un solvente inerte a la reacción.

R'-@-CN + (?) (??) (D Los compuestos de fórmula (l-a), definidos como compuestos de fórmula (I) en donde R2 representa hidroxi, se pueden preparar haciendo reaccionar un intermediario de fórmula (IV) con un intermediario de fórmula (V). Dicho intermediario de fórmula (IV) se define como un derivado de un intermediario de fórmula en donde dos átomos de hidrógeno germinales son reemplazados por un grupo carbonilo.

Los compuestos de fórmula (I) también se pueden convertir entre sí, por medio de reacciones conocidas en el arte, o transformaciones de grupos funcionales. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) en donde R1 representa fenilmetilo se pueden convertir en compuestos de fórmula (I) en donde R1 representa hidrógeno, por medio de procedimientos de debencilación conocidos en el arte. Dicha debencilación se puede efectuar siguiendo procedimientos conocidos en el arte, tales como hidrogenación catalítica usando catalizadores apropiados, por ejemplo, platino sobre carbón, paladio sobre carbón, en solventes apropiados tales como metanol, etanol, 2-propanol, éter dietílico, tetrahidrofurano y similares. Los compuestos de fórmula (I) en donde R1 es otro que no fuera hidrógeno, estando representado dicho R1 por R1 y dichos compuestos por fórmula (l-c), se pueden preparar por la N-alquilación de un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es hidrógeno, dicho compuesto estando representado por (l-b), con un reactivo alquilante de fórmula (VI).

En la fórmula (VI) y de aquí en adelante, W representa un grupo saliente apropiado, tal como, por ejemplo, halo, por ejemplo, cloro, bromo y similares; o un grupo sulfoniloxi, tal como, por ejemplo, metanosulfoniloxi, 4-metilbencenosulfoniloxi y similares. Dicha reacción de N-alquilación se puede conducir convenientemente en un solvente inerte a la reacción, tal como, por ejemplo, un hidrocarburo aromático, por ejemplo, benceno, metilbenceno, dimetilbenceno y similares; un alcanol, por ejemplo, metanol, etanol, 1-butanol y similares; una cetona, por ejemplo, 2-propanona, 4-metíl-2-pentanona y similares; un éter, por ejemplo, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, 1 ,1'-oxibisetano y similares; un solvente aprótico dipolar, por ejemplo, N,N-dimetilformamida, ?/,/V-dimetilacetamida, dimetil sulfóxido, nitrobenceno, 1 -metil-2-pirrolidinona y similares; o una mezcla de dichos solventes. La adición de una base apropiada, tal como, por ejemplo, un carbonato metálico alcalino o alcalinotérreo, carbonato de hidrógeno, alcóxido, hidruro, amida, hidróxido u óxido, por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de hidrógeno de sodio, carbonato de potasio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, butóxido ter. de potasio, hidruro de sodio, amida de sodio, hidróxido de sodio, carbonato de calcio, hidróxido de calcio, óxido de calcio y similares; o una base orgánica, tal como, por ejemplo, una amina, por ejemplo, ?,?-dietilamina, A -(1-metiletil)-2- propanamina, 4-et¡l morfolina, piridina y similares, se puede utilizar para recoger el ácido que es liberado durante el curso de la reacción. En algunos casos la adición de una sal de yoduro, con preferencia un yoduro metálico alcalino, es apropiada. Las temperaturas algo elevadas y la agitación pueden mejorar el índice de la reacción. Alternativamente, dicha A/-alquilación se puede llevar a cabo aplicando condiciones de reacciones de catálisis de transferencia de fases, conocidas en el arte. Además, los compuestos de fórmula (I) en donde R1 es hidrógeno, definidos como compuestos de fórmula (l-b), se pueden alquilar usando procedimientos conocidos en el arte tales como, por ejemplo, N-alquilación reductora con una cetona o aldehido adecuado, o los compuestos de fórmula (I) en donde R1 es hidrógeno se pueden hacer reaccionar con un haluro de acilo o un anhídrido ácido. Además, los compuestos de fórmula (I) en donde X es NR3 y en donde R3 representa metanosulfonilo, bencenosulfonilo, trifluorometanosulfonilo, dimetilsulfamoilo, se pueden convertir en compuestos de fórmula (I) en donde X es NH, por procedimientos de hidrólisis conocidos en el arte, por ejemplo, tratamiento con un ácido acuoso tal como HCI. Aquellos compuestos de fórmula (I) en donde R2 representa hidroxi se pueden convertir en compuestos de fórmula (I) en donde R2 representa alquiloxi Ci-6, usando condiciones de alquilación adecuadas tales como, por ejemplo, tratamiento con hidruro de sodio en tetrahidrofurano, y adición de alquil yoduro C-i.6.

Los compuestos de fórmula (I) en donde el radical bivalente — f^A^ representa un radical de fórmula (a-1 ) o (a-7), en donde R2 representa hidroxi, se pueden convertir en compuestos de fórmula (I) en donde el radical bivalente — — representa un radical de fórmula (a-3), (a-4), (a-8) o (a-9), en donde R2 es hidrógeno, usando procedimientos de deshidratación conocidos en el arte, tales como tratamiento con metanosulfonil cloruro en un solvente inerte a la reacción, tal como CH2CI2, o tratamiento con ácido polifosfórico (PPA), a una temperatura que varía entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción; opcionalmente dicha reacción puede ser efectuada en un solvente inerte a la reacción. Inversamente, los compuestos de fórmula (I) en donde el radical bivalente (J) representa un radical de fórmula (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6), (a-8) o (a-9), en donde R2 es hidrógeno, se pueden convertir en compuestos de fórmula (I) en donde el radical bivalente — (^Ar^ — representa un radical de fórmula (a-1 ) o (a-7), en donde R2 es hidrógeno, usando procedimientos de hidrogenación conocidos en el arte, tales como tratamiento con gas hidrógeno en combinación con un catalizador adecuado, por ejemplo, paladio sobre carbón, rodio sobre carbón o platino sobre carbón. Los materiales iniciales y algunos de los intermediarios son compuestos conocidos, y se encuentran comercialmente disponibles, o se pueden preparar de acuerdo con procedimientos de reacción convencionales generalmente conocidos en el arte. Por ejemplo, hexahidro-4H-azepina-4-ona, siendo un intermediario de fórmula (IV), 1H-benzimidazol y 1 H-imidazo[4,5-b]-piridina, siendo intermediarios de fórmula (V), se encuentran comercialmente disponibles. Los compuestos de fórmula (I) preparados en los procedimientos que se describen anteriormente pueden ser sintetizados en forma de mezclas racémicas de enantiómeros que pueden ser separados entre sí siguiendo procedimientos de resolución conocidos en el arte Los compuestos racémicos de fórmula (I) se pueden convertir en las correspondientes formas de sales diastereoméricas por reacción con un ácido quiral adecuado Dichas formas de sales diastereoméricas son posteriormente separadas, por ejemplo, por cristalización fraccional o selectiva, y los enantiómeros son liberados de las mismas por álcali. Una manera alternativa de separar las formas enantioméricas de los compuestos de fórmula (I) involucra la cromatografía líquida usando una fase estacionaria quiral. Dichas formas estereoquimicamente isoméricas también pueden derivar de las correspondientes formas estereoquimicamente isoméricas puras de los materiales iniciales apropiados, siempre que la reacción se produzca de manera estereoespecífica. Con preferencia, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto será sintetizado por métodos estereoespecíficos de preparación. Estos métodos emplearán convenientemente materiales iniciales enantioméricamente puros.

En vista de la capacidad de los compuestos de la presente invención para relajar el fondo, los presentes compuestos son útiles para el tratamiento de condiciones relacionadas con una relajación obstaculizada o deteriorada del fondo, tales como, por ejemplo, reflujo gastro-esofágica, acidez (incluyendo acidez episódica, acidez nocturna y acidez inducida por comidas), dispepsia, saciedad temprana, distensión y anorexia. La dispepsia se describe como un desorden de la motilidad. Los síntomas pueden ser causados por un demorado vaciamiento gástrico, por una relajación deteriorada de fondo ante la ingestión de alimentos, o por hipersensibilidad a la relajación gástrica Los síntomas de la dispepsia son por ejemplo una falta de apetito, sensación de saciedad, saciedad temprana, náuseas, vómitos, distensión y eructo gaseoso. Los animales de sangre caliente, incluyendo humanos (generalmente denominados en la presente como pacientes) que sufren de síntomas dispépticos como resultado de un demorado vaciamiento gástrico habitualmente tienen una relajación fúndica normal, y sus síntomas dispépticos pueden aliviarse administrando un agente procinético, tal como, por ejemplo, cisaprida. Los pacientes pueden tener síntomas dispépticos sin tener un alterado vaciamiento gástrico. Sus síntomas dispépticos pueden ser el resultado de un fondo hipercontraido, produciendo una disminuida docilidad y anormalidades en la relajación fúndica en adaptación. Además los síntomas dispépticos pueden surgir de la hipersensibilidad del fondo a la relajación.

Un fondo hipercontraido produce una disminuida docilidad del estómago. La "docilidad del estómago" puede ser expresada como la relación del volumen del estómago sobre la presión ejercida por la pared estomacal. La docilidad del estómago se relaciona con el tono gástrico, que es el resultado de la contracción tónica de fibras musculares del estómago proximal. Esta parte proximal del estómago, ejerciendo una contracción tónica regulada (tono gástrico), cumple la función de depósito del estómago. Los pacientes que sufren de saciedad temprana no pueden finalizar una comida normal, ya que se sienten saturados antes de poder terminar dicha comida normal. Normalmente cuando un sujeto comienza a comer, el estómago mostrará una relajación en adaptación, es decir, el estómago se relajará para aceptar el alimento que es ingerido. Esta relajación en adaptación no es posible cuando la docilidad del estómago es obstaculizada, lo que produce una relajación deteriorada del fondo. En vista de la utilidad de los compuestos de fórmula (I), se deduce que la presente invención también proporciona un método de tratamiento de animales de sangre caliente, incluyendo humanos (generalmente denominados en la presente como pacientes) que sufren de una relajación deteriorada del fondo ante la ingestión de alimentos. En consecuencia, se proporciona un método de tratamiento para aliviar a los pacientes que sufren de condiciones tales como, por ejemplo, reflujo gastro-esofágica, acidez (incluyendo acidez episódica, acidez nocturna y acidez inducida por comidas), dispepsia, saciedad temprana, distensión y anorexia.

Por lo tanto, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) como medicina, y en particular el uso de un compuesto de fórmula (I) para la fabricación de una medicina para el tratamiento de condiciones que involucran una relajación deteriorada del fondo ante la ingestión de alimentos. Se contemplan tanto el tratamiento profiláctico como terapéutico. Los síntomas de la relajación fúndica deteriorada también pueden surgir debido a la ingestión de sustancias químicas, por ejemplo, Inhibidores de la Reabsorción de Serotonina Selectivos (SSRI), tales como fluoxetina, paroxetina, fluvoxamina, citalopram, sertralina; o eritromicina y macrólidos antibióticos similares a la eritromicina, tales como, por ejemplo, EM-523, EM-574, ABT-229, GM-611 , (8RH"-deoxi-6,9-epoxieritrom¡cina A, (8 S)-4"-deoxi-6,9-epoxieritromicina A, A-81648, A-173508, A- 82061 y KC-11458. Otro desorden gastrointestinal funcional es el síndrome de intestino irritable, por el cual se cree que una de sus características está relacionada con la hipersensibilidad del intestino a la distensión. En consecuencia, se cree por lo tanto que la modulación de dicha hipersensibilidad por medio de los compuestos de la presente invención, que tienen propiedades de relajación de fondo, puede producir una reducción de los síntomas en sujetos que sufren de IBS. En consecuencia se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) para la fabricación de una medicina para el tratamiento de IBS (síndrome de intestino irritable). Además, los compuestos de fórmula (I) también son capaces dé reducir el dolor asociado con la hipersensibilidad gastrointestinal. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad efectiva del compuesto particular, en forma de sal de adición de ácido o base, como el ingrediente activo, es combinado en mezcla íntima con un portador farmacéuticamente aceptable, cuyo portador puede adoptar una amplia variedad de formas de acuerdo con la forma de preparación deseada para administración. Estas composiciones farmacéuticas son convenientemente en forma de dosificación unitaria adecuada, con preferencia, para administración en forma oral, rectal, o por inyección parenteral. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos habituales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elixires y soluciones; o portadores sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares, en el caso de polvos, pildoras, cápsulas y tabletas. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral más conveniente, en cuyo caso se emplean obviamente los portadores farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el portador habitualmente comprenderá agua estéril, por lo menos en gran parte, si bien pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo, para ayudar en la solubilidad. Las soluciones inyectables, por ejemplo, se pueden preparar, en las cuales el portador comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y glucosa. También se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear portadores líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. En las composiciones adecuadas para administración percutánea, el portador opcionalmente comprende un agente mejorador de la penetración y / o un agente humectante adecuado, opcionalmente combinado con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones menores, cuyos aditivos no causan un efecto nocivo significante a la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel, y 1 o pueden ser útiles para la preparación de composiciones deseadas. Estas composiciones pueden ser administradas en varias formas, por ejemplo, como un parche transdérmico, como una mancha en el lugar, como un ungüento. Las sales de adición de ácido de (1 ), debido a su incrementada solubilidad en agua sobre la correspondiente forma de base, son obviamente más adecuadas en la preparación de composiciones acuosas. Es especialmente conveniente formular las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente, en forma unitaria de dosificación para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. La forma unitaria de dosificación como se usa en la memoria descriptiva y reivindicaciones en la presente, se refiere a unidades físicamente separadas adecuadas como dosificaciones unitarias, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el portador farmacéutico requerido. Ejemplos de dichas formas unitarias de dosificación son tabletas (incluyendo tabletas ranuradas o revestidas), cápsulas, pildoras, paquetes de polvo, obleas, soluciones o suspensiones inyectables, cucharadas, cucharaditas y similares, y múltiplos segregados de los mismos. Para administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden adoptar la forma de formas de dosis sólidas, por ejemplo, tabletas (tanto las que son sólo para tragar como las masticables), cápsulas o cápsulas de gel, preparadas por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropil metilcelulosa); rellenos (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o fosfato de calcio); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); desintegrantes (por ejemplo, almidón de papa o glicolato de almidón de sodio); o agentes humectantes (por ejemplo, sulfato de laurilo sódico). Las tabletas pueden ser revestidas por métodos bien conocidos en el arte. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden adoptar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden ser presentadas como un producto seco para constitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Dichas preparaciones líquidas se pueden preparar por medios convencionales, opcionalmente con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, metilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (por ejemplo, lecitina o acacia); vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendras, ésteres oleosos o alcohol etílico); y preservantes (por ejemplo, metil o propil p-hidroxibenzoatos o ácido sórbico). Los endulzantes farmacéuticamente aceptables comprenden con preferencia por lo menos un endulzante intenso tal como sacarina, sacarina de calcio o sodio, aspartame, acesulfame potasio, ciclamato de sodio, alitame, un endu Izante de dihidrocalcona, monelina, esteviosida o sucralosa (4, ,6'-tricloro- 4,r,6'-trideoxigalactosacarosa), con preferencia sacarina, sacarina de calcio o sodio, y opcionalmente un endulzante de magnitud tal como sorbitol, manitol, fructosa, sacarosa, maltosa, ¡somaltosa, glucosa, jarabe de glucosa hidrogenado, xilitol, caramelo o miel. Convenientemente se emplean los endulzantes intensos en bajas concentraciones. Por ejemplo, en el caso de sacarina de sodio, la concentración puede variar desde 0.04 % a 0.1 % (p/V) en base al volumen total de la formulación final, y con preferencia es aproximadamente 0.06 % en las formulaciones de baja dosificación, y aproximadamente 0.08 % en las de alta dosificación. El endulzante de magnitud se puede usar de manera efectiva en cantidades más grandes, que varían desde aproximadamente 10 % a aproximadamente 35 %, con preferencia desde aproximadamente 10 % a 15 % (p/v). Los sabores farmacéuticamente aceptables que pueden enmascarar a los ingredientes de sabor amargo, en las formulaciones de baja dosificación con preferencia son sabores frutales tales como sabor de cereza, frambuesa, casis o frutilla. Una combinación de dos sabores puede producir muy buenos resultados. En las formulaciones de alta dosificación, pueden ser requeridos los sabores más fuertes tales como sabor de Caramelo Chocolate, sabor de Menta Fresca, sabor Fantasía y similares sabores fuertes farmacéuticamente aceptables. Cada sabor puede estar presente en la composición final en una concentración que varía desde 0.05 % a 1 % (p / v). Convenientemente se usan las combinaciones de dichos sabores fuertes. Con preferencia se usa un sabor que no sufra ningún cambio o pérdida de sabor y color bajo las condiciones ácidas de la formulación. Los compuestos de la invención se pueden formular para administración parenteral por inyección, convenientemente inyección intravenosa, intramuscular o subcutánea, por ejemplo, por inyección de bolo o infusión intravenosa continua. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas o en contenedores de múltiples dosis, con un preservante agregado. Las composiciones pueden adoptar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes isotonizantes, de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Alternativamente, el ingrediente activo puede ser en forma de polvo para constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua libre de pirógeno estéril, antes del uso.

Los compuestos de la invención además se pueden formular en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contienen bases para supositorios convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos. Aquellos expertos en el tratamiento de condiciones relacionadas con una relajación deteriorada u obstaculizada del fondo podrían determinar con facilidad la cantidad diaria efectiva a partir de los resultados de evaluación que se presentan más adelante. En general, se contempla que una dosis terapéuticamente efectiva sería desde 0.001 mg/kg a 5 mg/kg peso corporal, con mas preferencia, desde 0.01 mg/kg a 0.5 mg/kg peso corporal. Puede ser apropiado administrar la dosis terapéuticamente efectiva como dos, tres, cuatro o más subdosis a intervalos apropiados durante el día. Dichas subdosis pueden ser formuladas como formas de dosificación unitarias, por ejemplo, que contienen 0.1 mg a 350 mg, y en particular, 1 a 200 mg de ingrediente activo por forma de dosificación unitaria. La dosificación exacta y la frecuencia de administración dependen del compuesto particular de fórmula (I) utilizado, la condición particular que se está tratando, la gravedad de la condición que se está tratando, la edad, el peso y la condición física general del paciente particular, así como también de otra medicación que el paciente pueda estar tomando, como es bien conocido para aquellos expertos en el arte. Además, es evidente que dicha cantidad diaria efectiva puede ser disminuida o incrementada de acuerdo con la respuesta del paciente tratado, y/o de acuerdo con la evaluación del médico que prescribe los compuestos de la presente invención. Los rangos de la cantidad diaria efectiva mencionados anteriormente por lo tanto son sólo guías.

Parte experimental En los procedimientos que se describen a continuación, se usaron las siguientes abreviaturas: "ACN" representa acetonitrilo; "THF" que representa tetrahidrofurano; "DCM" representa diclorometano; "DI PE" representa diisopropiléter; y "DMF" significa N,N-imet¡lformamída. Para algunos químicos se usó la fórmula química, por ejemplo, H2 para gas hidrógeno, N2 para gas nitrógeno, CH2CI2 para diclorometano, CH3OH para metanol, NH3 para amoníaco, HCI para ácido clorhídrico y NaOH para hidróxido de sodio. En esos casos la forma estereoquímicamente isomérica que primero se aisló se designa como "A", y la segunda como "B", sin otra referencia a la configuración estereoquímica real.

A. PREPARACION DE LOS INTERMEDIARIOS EJEMPLO A.1 Una mezcla de hexahidro-1-(fenilmetil)-4H-azepin-4-ona (0.2 mol) y 4- tolueno-sulfonilmetil isocianuro (0.25 mol) en DMF (200 mi) se agitó a 0°C. Se agregó por goteo una solución de ter-butóxido de potasio (0.4 mol) en una mezcla de 2-metil-2-propanol (200 mi) y 1 ,2-dimetoxietano (200 mi) a 0°C. La mezcla se dejó alcanzar temperatura ambiente y se continuó la agitación durante 1 hora. La mezcla se agitó en agua, y esta mezcla se extrajo con DCM. La capa orgánica separada se secó, se filtró y el solvente se evaporó, produciendo 48 g de (±)- hexahidro-l-(fenilmetil)- 1 H-azepina-4-carbonitrilo (intermediario 1 ).

EJEMPLO A.2 Se agregó cloruro de dimetil sulfamoilo (0.39 mol) a una mezcla de 1 H-imidazo[4,5-b]piridína (0,26 mol) y trietilamina (0.65 mol) en tolueno (500 mi). La mezcla se agitó a 100°C durante 24 horas. El solvente se evaporó. El residuo se tomó en DCM. La solución orgánica se lavó con agua y con K2CO3 (10 %), se secó, se filtró y el solvente se evaporó, produciendo 45.4 g (77 %) de una mezcla de N,N-dimetil-1 H-imidazo[4,5-b)piridina-1-sulfonamida (intermediario 2) y N,N-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina-3-sulfonamida (intermediario 3).

EJEMPLO A.3 a) Una mezcla de etil hexahidro-4-oxoazepina-1-carboxilato (0.585 mol), 1 ,2-etanodiol (0.585 mol) y ácido p-toluensulfónico (0.0058 mol) en tolueno (800 mi) se agitó y se calentó a reflujo durante la noche, usando un separador de agua (se separaron 10,5 mi). El solvente se evaporó, produciendo 142.5 g de etil 1 ,4-dioxa- 8-azaspiro[4, 6]undecano-8-carboxilato (intermediario 4). b) Una mezcla de intermediario (4) (0.585 mol) y KOH (5.85 mol) en 2- propanol (1200 mi) se agitó y se calentó a reflujo durante la noche. El solvente se evaporó. El residuo se agitó en agua y esta mezcla se extrajo con DOM. La capa orgánica separada se secó, se filtró y el solvente se evaporó, produciendo 57.7 g de 1 ,4- dioxa-8-azaspiro[4,6]undecano (intermediario 5). c) Una mezcla de intermediario (5) (0.114 mol), 1 -(2-bromoetil)- 4-metoxi- benceno (0.172 mol) y K2C03 (0.219 mol) en ACN (200 mi) se agitó a 80°C durante 2 horas. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con DCM La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH / NH4OH 95 / 5 / 0.2). Las fracciones puras se recolectaron y el solvente se evaporó, produciendo 28.5 g de 8-[2-(4-metoxifen¡l)etil]-1 ,4-dioxa-8- azaspiro[4,6]undecano (intermediario 6). d) Una mezcla de intermediario (6) (0.098 mol) en HCI (3N, 300 mi) y THF (300 mi) se agitó a 60°C durante 1 hora. La mezcla se basificó con K2CO3 sólido y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y el solvente se evaporó, produciendo 22.6 g de hexahidro-1 -[2-(4-metoxifenil)etil]-4H azepin-4-ona (intermediario 7).

EJEMPLO A.4 a) Se agregó en forma de porciones 5,6,7,8-tetrahidro-2(1 H)-quinolínona (0.134 mol) a 5°C, a ácido sulfúrico (200 mi). Luego se agregó en forma de porciones HN03 (0.235 mol), mientras que la temperatura se mantenía por debajo de 10°C. La mezcla se agitó a 5°C durante 1 hora, se vertió cuidadosamente en una pequeña cantidad de hielo agua, y se agitó a 0°C durante 10 minutos. El precipitado se separó por filtración y se secó, produciendo 14.2 g (55 %) de 5,6,7,8-tetrahidro-3-nitro-2(1 H)-quinolinona (intermediario 8). b) Una solución de intermediario (8) (0.072 mol) y BTEAC (0.0362 mol) en ACN (150 mi) se agitó a temperatura ambiente. Se agregó tricloruro fosfórico (0.222 mol) por goteo. La mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 8 horas. El solvente se evaporó hasta sequedad. El residuo se vertió en agua y NH4OH. La mezcla se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y el solvente se evaporó, produciendo 15 g de 2-cloro-5, 6,7, 8-tetrahidro-3-nitroquinolina (intermediario 9). c) Una mezcla de intermediario (9) (0.0658 mol) en NH3/CH3OH 7 N (60 mi) se agitó a 120°C durante 12 horas en un autoclave. El solvente se evaporó hasta sequedad. El residuo se tomó en 2-propanona. El precipitado se separó por filtración y se secó, produciendo 8.6 g de 5,6,7,8-tetrahidro-3-nitro-2 quinolinamina (intermediario 10). d) Una mezcla de intermediario (10) (0.031 mol) en metanol (100 mi) se hidrogenó a temperatura ambiente bajo una presión de 3.105 Pa (3 bar) durante 30 minutos, en un aparato Parr. Luego de la absorción de hidrógeno (3 equivalentes), el catalizador se filtró a través de celite, se enjuagó con metanol y el filtrado se evaporó hasta sequedad. El producto se usó con otra purificación, produciendo 5.07 g de 5,6,7,8-tetrahidro-2,3-quinolinadiamina (intermediario 11 ).

B. PREPARACION DE LOS COMPUESTOS FINALES.

EJEMPLO B.1 Se calentó ácido polifosfórico (PPA) (100 g) a 160°C. El intermediario (1) (0.0467 mol) y 2,3-diaminopiridina (0.0513 mol) se agregaron. La mezcla se agitó a 180°C durante 1 hora, se vertió en K2CO3 sólido y hielo, se lavó con K2CO3 10 % y se extrajo con DCM. La capa acuosa se lavó con DCM. La capa orgánica se secó, se filtró y el solvente se evaporó. Esta fracción se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 94/6/0.5). Las fracciones puras se recolectaron y el solvente se evaporó. Parte de esta fracción (6 g) se cristalizó a partir de DIPE y 2-propanona. El precipitado se separó por filtración y se secó, produciendo 3.16 g de (±)-2-hexahidro-1- (fenilmetil)- 1 H-zepin-4-il]-1 H-imidazo[4, 5-b]piridina (compuesto 69).

En forma análoga, se preparó compuesto (207) haciendo reaccionar intermediario (1 ) con 2-amino-bencenotiol.

EJEMPLO B.2 El compuesto (69) (0.0653 mol) se separó en sus enantiómeros por cromatografía de columna quiral (eluyente: hexano I etanol / Et3N 95 /5 / 0.1 ; columna: CHIRALPAK AD 20 µ?t?). Las fracciones resueltas se recolectaron y sus solventes se evaporaron, y se cristalizaron a partir de DIPE o 2-propanona, produciendo 4,64 g (23 %) de (-)-2-[hexahidro-1-(fenilmetil)-1 H-azepin-4-il]-1 H-im¡dazo[4,5-b]piridina (compuesto 80). [a]o20 = 15.080 (c = 8.49 mg/ml en CH3OH); y 6,19 g (31 %) de (+)-2-[hexahidro- 1 -(fenilmetil)-I H-azepin-4-il]-1 H-ímidazo[4,5- b]piridina (compuesto 81 ). [ ]D20 = +15.520 (c = 8.470 mg /5 mi en CH3OH).

EJEMPLO B.3 Se agregó por goteo n-butil-litio (1.6 M en hexanos, 0.164 mol) a 3000 bajo flujo de N2, a una mezcla de N-(1-metiletil)-2-propanamina (0.164 mol) en THF (70 mi). La mezcla se enfrió hasta 70°C. Una mezcla de 1-metil-1 H-imidazo[4,5- bjpiridina (0.0751 mol) en THF (70 mi) se agregó por goteo. La mezcla se agitó durante 1 hora. Se agregó a 70°C una mezcla de hexahidro-1-(fenilmetil)-H-azepin-4-ona (0.0787 mol) en THF (60 mi). La mezcla se agitó a 70°C durante 2 horas, se llevó a 0°C, se vertió en agua y NH4CI y se extrajo con DCM y una pequeña cantidad de metanol. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2 / CH3OH / NH4OH 97/3/0.5). Las fracciones deseadas se recolectaron, y el solvente se evaporó, produciendo 8.8 g de (±)- hexahidro-4-(1 -metil-1 H-imidazo[4, 5-b]piridin-2-il)-1 -(fenil met¡l)-1 H-azepin-4-ol (compuesto 152).

EJEMPLO B.4 Una mezcla de compuesto (81) (0.0068 mo) en metanol (20 mi) se hidrogenó a 40°C bajo una presión de 3.105 Pa (3 bar), con paladio sobre carbón (1 g) como un catalizador. Luego de la absorción de hidrógeno (1 equivalente), el catalizador se filtró sobre celite, y el filtrado se evaporó. El residuo se cristalizó a partir de ACN. El precipitado se separó por filtración y se secó, produciendo 0.95 g de (A)-2-(hexahidro-1 H-azipin-4-il)-1H-¡midazo[4, 5-bipiridina (compuesto 102).

EJEMPLO B.5 Se agregó K2CO3 (0.011 mol) y luego 1-(clorometil)-4-metoxibenceno (0.011 mol) a una mezcla de compuesto (87) (0.011 mol) en ACN (80 mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche.

El solvente se evaporó hasta sequedad. El residuo se tomó en DCM y agua. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2 / CH3OH / NH4OH 93 / 7 / 0.5). Las fracciones puras se recolectaron, y el solvente se evaporó. El residuo se cristalizó a partir de ACN. El precipitado se separó por filtración, se secó, produciendo 1.2 g de (±)-2-[hexahidro-1-[(4-metoxifenil) metil1-1 H-azepin-4-il]-1 H-imidazo[4,5-b]pirid¡na (compuesto 101).

EJEMPLO B.6 Se calentó ácido polifosfórico (PPA) (10 g) a 160°C. Se agregó compuesto (155) (0.0043 mol). La mezcla se agitó durante 20 minutos, se enfrió, se vertió en hielo agua, se saturó con K2CO3 (polvo) y se extrajo con CH2CI2 / CH3OH (95/5). La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad. El residuo se tomó en CH3OH CH3CN. El precipitado se separó por filtración, se enjuagó y se secó, produciendo 1.55 g (20.9 %) de 2-(2,3,6,7-tetrah¡dro-1 H-azepin-4-il)-1H-imidazo[4,5-b] piridina (compuesto 118). La capa madre se evaporó hasta sequedad, produciendo 5.5 g de una mezcla de compuesto ( 6) y 2-(2,5,6,7-tetrahidro- 1 H-azepin-4-il)-1 H-imidazo[4,5-b]piridina (compuesto 115).

EJEMPLO B.7 Una mezcla de compuesto (136) (0.0276 mol) en DCM (80 mi) se enfrió hasta 5°C. Se agregó ácido 3-clorobencenocarboperoxoico (0.044 mol). La mezcla se mantuvo a 5°C durante 1 hora, luego se llevó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó K2CO3 10 %. La mezcla se saturó con K2C03 (polvo) y se extrajo con CH2CI2 / CH3OH. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH /NH4OH 92/8/0.5). Las fracciones puras se recolectaron y el solvente se evaporó, produciendo 6.5 g (74.7 %) de (±)-1 -(2,2-dimetil-1 -oxopropil)4-(1 H-imidazo(4,5-b]piridin-2-ii)-1 H-azepina, N4-óxido (compuesto 161).

EJEMPLO B.8 Se agregó en forma de porciones ácido 3-clorobencenocarboperoxoico (0.0157 mol) a temperatura ambiente, a una mezcla de compuesto (69) (0.013 mol) en DCM (80 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se agregó una solución de NaHC03 saturada. La mezcla se extrajo con DCM, se saturó con K2C03 y se extrajo nuevamente con CH2CI2/2-propanol. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y el solvente se evaporó a una temperatura inferior a 40°C. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2 CH3OH/NH4OH 88 /12/1J. Se recolectaron dos fracciones puras y sus solventes se evaporaron, produciendo 2.3 g de (A)-2-[hexahidro-1-(fenilmetil)-1 H-azepin-4-il]-1 H-4midazo[4,5-b]pirid¡na, N-óxido (compuesto 113) y 1.6 g de (B)-2-[hexahidro-1 -(fenilmetil)-l H-azepin-4-il]-1 H-imidazo[4,5-bipiridina, N-óxido (compuesto 114).

EJEMPLO B.9 Se agregó en forma de porciones NaH 80 % (0.0195 mol) a 5°C, a una mezcla de compuesto (±)-2-[hexahidro-1-(fenilmetil)-1 H-azepin4-il-1H-imidazo[4,5-b]piridina (0.0195 mol) en DMF (100 mi). La mezcla se agitó durante 15 minutos. Se agregó 2-bromo-1-feniletanona (0.0214 mol). La mezcla se agitó durante 30 minutos. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2 / CH3OH / NH4OH 97/3/0.1). Tres fracciones puras se recolectaron, sus solventes se evaporaron, se convirtieron en la sal de ácido clorhídrico (1 :2) con HCI / 2-propanol, y se cristalizaron a partir de 2-propanol, produciendo 3.3 g de (+)-2-[2-[hexahidro- l-(fenilmetil)-1 H-azepin-4-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridina-3-il]-1-feniletanona clorhidrato (1 :2) (compuesto 76).

EJEMPLO B.10 Una solución de compuesto (143) (0.00838 mol) en HCI 3 N (35 mi) y THF (35 mi) se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se neutralizó con K2C03 sólido y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/ CH3OH/ H4OH 90/10/0.5). Las fracciones puras se recolectaron y el solvente se evaporó. El residuo se cristalizó a partir de 2-propanona. El precipitado se separó por filtración y se secó, produciendo 1.54 g de (±)-hexahidro-4-(1H-¡midazo[4, 5-b]piridin-2-il)-1-(fenilmetil)-1H-azepin-4-ol (compuesto 149).

EJEMPLO B.11 Una mezcla de compuesto (54) y compuesto (55) en metanol (50 mi) se hidrogenó a 40°C bajo una presión de 5.105 Pa (5 bar) durante 8 horas, con paladio sobre carbón (0.45 g) como un catalizador. Luego de la absorción de hidrógeno (1 equivalente), el catalizador se filtró a través de celite, se lavó con metanol y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 90 /10/1). Las fracciones puras se recolectaron y el solvente se evaporó. El residuo se cristalizó a partir de éter dietílico. El precipitado se separó por filtración y se secó, produciendo 1.8 g de compuesto (14).

EJEMPLO B.12 Una mezcla de compuesto (27) (0,0059 mol) en metanol (100 mi) se agitó a 5°C. Se agregó borohidruro de sodio (0.0059 mol) en forma de porciones, bajo flujo de N2. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y se hidrolizó con agua. Se evaporó metanol. El residuo se tomó en DCM y la mezcla se extrajo. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se convirtió en la sal de ácido etanodioico (1 :2). La mezcla se cristalizó a partir de 2-propanona. El precipitado se separó por filtración y se secó, produciendo 2.37 g de compuesto (29).

EJEMPLO B.13 Una mezcla de compuesto (31) (0.00659 mol) y yoduro de metilo (0.00923 mol) en 2-propanona (80 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El precipitado se separó por filtración se lavó con 2-propanona y se secó produciendo 2.45 g de compuesto (154).

EJEMPLO B.14 Una mezcla de compuesto (161) en HCI 12 N (50 mi) se agitó y se calentó a reflujo durante la noche. El solvente se evaporó hasta sequedad.

El residuo se tomó en K2C03 10 % y se saturó con polvo de K2C03. La mezcla se extrajo con CH2CI2/CH3OH 90/10. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad. El residuo se cristalizó a partir de CH3OH / CH3CN / DI PE. El precipitado se separó por filtración y se secó, produciendo 1.2 g de compuesto (162).

EJEMPLO B.15 Una mezcla de compuesto (126) (0.00594) en HBr 48 % en agua (60 mi) se agitó a 90°C durante 12 horas. El solvente se evaporó. El residuo se lavó con una solución de K2CO3 y se extrajo con acetato de etilo y DCM. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se tomó en acetato de etilo. La mezcla se dejó separar por cristalización. El precipitado se separó por filtración y se secó, produciendo 0.8 g de compuesto (127). EJEMPLO B.16 Una mezcla de compuesto (92) (0.006 mol) en metanol (20 mi) se hidrogenó a temperatura ambiente bajo una presión de 3.105 Pa (3 bar) durante 2 horas con níquel Raney (2 g) como un catalizador. Luego de la absorción de hidrógeno (3 equivalentes), el catalizador se filtró a través de celite, y el filtrado se evaporó, produciendo 2.1 g de compuesto (105).

EJEMPLO B.17 Una mezcla de compuesto (87) (0.00139 mol) en trietilamina (2.9 mi) y DC (30 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se agregó ácido 3-piridinacarboxílico (0.0209 mol). Una mezcla de 1-hidroxi-1 H-benzotriazol (0.0209 mol) en DCM (30 mi) se agregó a 5°C bajo flujo de N2. Se agregó por goteo una mezcla de N.N'-metanotetrail-biciclo-hexanamina (0,0209 mol) en DOM (30 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. El precipitado se separó por filtración. El filtrado se lavó con agua. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2 / CH3OH / NH4OH 92 / 8 / 0.5). Dos fracciones se recolectaron y sus solventes se evaporaron. Ambas fracciones se combinaron y se cristalizaron a partir de DCM y DI PE, produciendo 2.3 g de compuesto (118). EJEMPLO B.18 Se agregó trietilamina (0.0111 mol) a una mezcla de compuestos (115) y (116), como se preparó en el Ejemplo B.6, en DMF (40 mi) La mezcla se enfrió en un baño de hielo. Se agregó cloruro de metanosulfonilo (0.01 mol). La mezcla se agitó a 5°C durante 1 hora, y luego se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se evaporó hasta sequedad. El residuo se tomó en una mezcla de DCM y agua. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía de columna (eluyente: CH2CI2AÍH3OH NH4OH 95 /5 / 0.1) sobre gel de sílice, y se cristalizó a partir de 2-propanona y DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó, produciendo 1.25 g de compuesto (180) (p. f. >260°C).

EJEMPLO B.19 Se agregó trietilamina (0.0168 mol) a una mezcla de compuestos (115) (0.007 mol) y ( 16) (0,007 mol), como se preparó en el Ejemplo B.6, en DMF (60 mi). La mezcla se enfrió a 5°C y se agregó cloruro de 2-fenilacetílo (0.0154 mol). La mezcla se agitó a 5°C durante 1 hora, luego a temperatura ambiente durante la noche, se evaporó hasta sequedad y se tomó en una mezcla de DCM y agua. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2 / CH3OH /NH4OH 95/5/?.2). Dos fracciones se recolectaron y el solvente se evaporó. Una fracción se cristalizó a partir de CH3CN / DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó, produciendo 0.25 g de compuesto (182) (p f. 169°C). La segunda fracción se cristalizó a partir de CH3CN/DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó, produciendo: 1 ,55 g de compuesto (183) (p. f. 157°C).

EJEMPLO B.20 Se agregaron por goteo trietilamina (0.037 mol), luego cloroformiato de etilo (0.074 mol), a temperatura ambiente, a una mezcla de compuesto (87) (0.0185 mol) en tolueno (60 mi). La mezcla se agitó a 95°C durante 2 horas, se vertió en agua hielo y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/ H4OH 97 / 3 / 0.5). Se recolectó una fracción y el solvente se evaporó, produciendo 3.7 g de compuesto (187).

EJEMPLO B.21 Una mezcla de compuesto (187) (0.0083 mol) e hidróxido de potasio (0.053 mol) en 2-propanol (30 mi) se agitó y se calentó a reflujo durante la noche, se vertió en agua hielo, se extrajo con DCM y se lavó con agua. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad. La mezcla se tomó en éter dietilico/DIPE. El precipitado se filtró, se lavó y se secó, produciendo 1 ,45 g de compuesto (188) (p. f. 141 °C).

EJEMPLO B.22 Una mezcla de metil 5,6-diaminonlcotinato (0.0104 mol) y ácido hexahidro-1-(fenilmetil)-1 H-azepina-4-carboxílico (0.0087 mol) en fosforoxicloruro (50 mi) se agitó a 110°C durante 8 horas. El solvente se evaporó. El residuo se basificó con K2CO3 / H20. La mezcla se saturó con K2CO3 y se extrajo con una mezcla de acetato de etilo e isopropanol. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/ CH3OH H4OH 95/5/0.5) y se cristalizó a partir de CH3CN/OIPE, produciendo 1.02 g de compuesto (217) (p. f. 150°C).

EJEMPLO B.23 a) Una mezcla de 3-amino-piridinol (0.018 mol) en DCM (40 mi) se enfrió a 5°C. Se agregó trietilamina (0.0216 mol). Se agregó una mezcla de hexahidro-1-(fenilmetil)-1 H-azepina-4-carbonil cloruro (0.018 mol) en ACN (40 mi). La mezcla se agitó a 5°C durante 1 hora, luego se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se vertió en agua. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad. El residuo se usó sin otra purificación, produciendo intermediario (12). b) Una mezcla de intermediario (12) (0.018 mol) en fosforoxicloruro (80 mi) se agitó y reflujo durante la noche. Se evaporó fosforoxicloairo hasta sequedad. El residuo se tomó en K2CO3 10 % y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente:CH2Cl2 CH3OH H40H 90/10/0.1), se cristalizó a partir de ACN y se convirtió en la sal de ácido etanodioico, produciendo 0.8 g de compuesto (213) (p. f. 102°C).

EJEMPLO B.24 Una mezcla de N-(2-amino-3-piridinil)hexahidro-1-(fenilmetil)-1 H-azepina-3-carboxamida (0.0151 mol) y APTS (0.1 g) en xileno (150 mi) se agitó y se calentó a reflujo durante 12 horas, se evaporó y se tomó en K2C03 10 %/ CH2CI2. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 96 /4/0.5 a 90 ñ 0/0.5). Las fracciones puras se recolectaron y se cristalizaron a partir de CH3CN/DIPE, produciendo 2.57 9 de compuesto (195) (p. f. 139°C).

EJEMPLO B.25 Una mezcla de N-(2-cloro-3-piridinil)hexahidro-1-(fenilmetil)-1 H-azepina-4-carboxamida (0.096 mol), reactivo de Lawesson (0.0096 mol) en HMPT (33 mi) se agitó a 150°C durante la noche. La mezcla se vertió en K2C03 hielo y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 97.5/2.5/?.1). Las fracciones puras se recolectaron y el solvente se evaporó. El residuo se disolvió en 2-propanona y se convirtió en la sal de ácido etanodioico. El precipitado se separó por filtración y se secó, produciendo 0.529 de compuesto (218) (p. f. 163°C).

EJEMPLO B.26 Una mezcla de 1-cloroetil cloroformiato (0.0188 mol) en 1 ,2-dicloroetano (20 mi) se agregó por goteo a 0°C a una mezcla de compuesto (206) (0.0172 mol) en 1 ,2-dicloroetano (100 mi). La mezcla se llevó a temperatura ambiente, luego se agitó a 80°C durante 1 hora. El solvente se evaporó hasta sequedad. Se agregó metanol (60 mi). La mezcla se mantuvo a temperatura ambiente durante 12 horas, luego se agitó y se calentó a reflujo durante 30 minutos. El solvente se evaporó. Se agregó K2C03 (10 %yCH2CI2. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se cristalizó a partir de ACN, produciendo 0.9 g de compuesto (220).

EJEMPLO B.27 Una mezcla de compuesto (171 ) (0.015 mol) en THF (30 mi) se enfrió a 0°C. Se agregó en porciones hidruro de sodio (60 % en aceite) (0.015 m). Se agregó por goteo dimetil sulfato (0.0165 mol). La mezcla se agitó desde 000 a temperatura ambiente durante 4 horas, se vertió en agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2 / CH3OH / NH4OH 95/5/0.1J, produciendo 4.5 g de compuesto (175).

EJEMPLO B.28 Una mezcla de ácido carbamoditioico 4-[[[hexahidro-1-(fenilmetil)- 1 H- azepin-4-il]carbonil]amíno]-3-piridinil dietil éster (0.00876 mol) en ácido fórmico (50 mi) se agitó a 100°C durante 3 horas. El solvente se evaporó. El residuo se vertió sobre hielo, se basificó con K2CO3 (polvo) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y el solvente se evaporó. Se disolvió el residuo en 2-propanona y se convirtió en la sal de ácido clorhídrico. El precipitado se separó por filtración y se secó, produciendo: 1.16 g de compuesto (215) (p. f. 184°C).

EJEMPLO B.29 Se agregaron 2-benzofurancarboxaldeh¡do (0.00915 mol), luego NaBH3CN (0.001 mol), a temperatura ambiente, a una mezcla de compuesto (87) (0,0083 mol) en ACN (100 mi). Se agregó ácido acético (1.8 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se vertió en K2C03 (10 %) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad. El residuo se tomó en metanol en 10 mi de 2-propanol HCI (5 N). La mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante la noche, el solvente se evaporó hasta sequedad. El residuo se tomó en K2CO3 (10 %). La mezcla se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH; 95/5/0.2; 2-propanona/CH3CN). El precipitado se separó por filtración y se secó, produciendo 0.9 g de compuesto (236) (p. f. 125°C). Los Cuadros F-1 a F-6 citan los compuestos que se prepararon de acuerdo con uno de los Ejemplos anteriores. Se usaron las siguientes abreviaturas en los cuadros: C2H2O4 representa la sal de etanodioato.

CUADRO 1 CUADRO 2 CUADRO 4 CUADRO 5 CUADRO 6 CUADRO 7 C. Ejemplos farmacológicos C.1. Tono gástrico medido por un barostato electrónico en perros conscientes El tono gástrico no puede medirse por métodos manométricos.

Por lo tanto, se usó un barostato electrónico. Esto permite el estudio del patrón fisiológico y de la regulación del tono gástrico en perros conscientes y de la influencia de los compuestos de evaluación sobre este tono. El barostato consiste de un sistema de inyección de aire que está conectado por medio de un tubo de polivinilo 14-French de lumen doble, a una bolsa de polietileno fláccida ultrafina (volumen máximo: + 700 mi). Se midieron las variaciones en el tono gástrico, registrando los cambios en el volumen de aire dentro de una bolsa intragástrica, mantenida a una presión constante. El barostato mantiene una presión constante (preseleccionada) dentro de una bolsa rellena con aire fláccida dentro del estómago, cambiando el volumen de aire dentro de la bolsa por un sistema de retroalimentación electrónico. Así, el barostato mide la actividad motora gástrica (contracción o relajación) como cambios en el volumen intragástrico (disminución o incremento resp.) a una presión intragástrica constante. El barostato consiste de un detector de deformación ligado por medio de un disyuntor electrónico a un sistema de aspiración de inyección. Tanto el detector de deformación como el sistema de inyección están conectados por medio de tubo de polivinilo de doble lumen, a una bolsa de polietileno ultrafina. Un cuadrante en el barostato permite que ¡a selección del nivel de presión sea mantenido dentro de la bolsa intragástrica. Se entrenaron perras sabueso, que pesaban 7 - 17 kg, para quedarse quietas en marcos de Pavlov. Se les implanta una cánula gástrica bajo anestesia general y precauciones asépticas. Luego de una laparotomía mediana, se hizo una incisión a través de la pared gástrica en dirección longitudinal, entre la curva mayor y la menor, 2 cm por encima de los nervios de Latarjet. La cánula se aseguró a la pared gástrica por medio de una sutura de cuerda de doble frunce, y se sacó por medio de una herida de extirpación en el cuadrante izquierdo del hipocondrio. Las perras tuvieron un período de recuperación de dos semanas. Al comienzo del experimento, la cánula se abrió para remover cualquier jugo gástrico o restos de alimentos. Si fue necesario, el estómago se limpió con 40 a 50 mi de agua tibia. La bolsa ultrafina del barostato se ubicó en el fondo del estómago, a través de la cánula gástrica. Para asegurar el fácil desdoblamiento de la bolsa intragástrica durante el experimento, se inyectó un volumen de 150 - 200 mi en la bolsa, elevando la presión a maximal 14 mm Hg (aproximadamente 1.87 kPa) muy brevemente. Este procedimiento se repitió dos veces. Luego de un período de estabilización de 60 minutos a una presión intragástrica de 6 mm Hg (aproximadamente 0.81 kpa), el compuesto de evaluación se administró en forma subcutánea, o intraduodenal, a 2 mmHg (0.27 kPa). Los compuestos de evaluación se rastrearon, es decir, se miden los cambios en el volumen gástrico, a 0.63 mg / kg S.Cc. Se evaluaron otras dosis y rutas si un compuesto de evaluación no demostró ser activo durante el procedimiento de rastreo. El Cuadro C-1 resume el cambio maximal medio en volumen (en mi) ante la relajación del fondo, 1 hora luego de la administración S. C. del compuesto de evaluación.

Cuadro C-1

Claims (10)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de fórmula (I) sus profármacos, N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias y formas estereoquimicamente isoméncas de los mismos, en donde es en donde R2 es hidrógeno, hidroxi, alquilo C- , o alquiloxi Ci-4, y cuando R2 es hidroxi o alquiloxi C1-4, entonces dicho R2 está enlazado en una posición diferente que la posición a del nitrógeno de anillo, o cuando R2 es hidroxi, entonces dicho R2 está enlazado en una posición diferente de una posición vinílica de radical (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6), (a-8), (a-9) (a-10), (a-11) o (a-12); -a1=a2-a3=a4 - representa un radical bivalente de fórmula -CH=CH-CH=CH (b-1);-N=CH-CH=N- (b-7); -N=CH-CH=CH (b-2); -N=CH-N=CH- (b-8), -CH=N-CH=CH (b-3); N=N-CH=CH- (b-9); -CH=CH-N=CH (b-4); -CH=N-OH=N- (b-10); o -CH=CH-CH=N-(b-5); -CH=N-N=CH- (b-11 -CH=CH-N=N (b-6); en donde cada átomo de hidrógeno en los radicales (b-1) a (b-11) puede ser opcionalmente reemplazado con halo, alquilo C1-4, nitro, amino, hidroxi, alquiloxi C-i-6, polihalo alquilo Ci-6, carboxilo, amino alquilo C1.6, hidroxi alquilo Ci.6> mono-o di(alquilo examino alquilo Ci-6, alquiloxicarbonilo Ci-e; o en donde dos átomos de hidrógeno en átomos de carbono adyacentes en los radicales (b-1) a (b-11) pueden ser opcionalmente reemplazados por -(CH2)4-; R1 es hidrógeno, alquilo C-i-6, arilo1, alquilo C-i-e, sustituido con arilo1, alquiloxicarbonilo C- , aril1 carbonilo, aril1alquilcarbonilo Ci-6, aril carbonil alquilo Ci-e, aril1 oxicarbonilo, aril1alquiloxicarbonilo Ci-4, alquilcarbonilo C^, trifluorometilo, trifluorometilcarbonilo, alquilsulfonilo C1-6, aril1sulfonilo, metanosulfonilo, bencenosulfonilo, trifiuorometanosulfonilo, o di-metilsulfamoilo; X representa O, S o NR3, en donde R3 es hidrógeno; alquilo Ci-6; metanosulfonilo; bencenosulfonilo; trifiuorometanosulfonilo; dimetilsulfamoilo; aril2carbonil alquilo C- ; alquiloxicarbonilo C1.4, alquilo C- , sustituido con arilo2 y opcionalmente con hidroxi; o alquilcarbonil C- , alquilo C1-4, sustituido con arilo2; arilo1 es fenilo; fenilo sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre halo, hidroxi, alquilo Ci-6, alquiloxi Ci-6, nitro, amino, ciano y trifluorometilo; piridinilo; piridinilo sustituido con 1 , 2, ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre halo, hidroxi, alquilo Ci-6, amino y dialquilamino Ci. 4, naftilo; quinolinilo; 1 ,3-benzodioxolilo; furanilo; tienilo; o benzofuranilo; y arilo2 es fenilo, o fenilo sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre halo, hidroxi, alquilo C1-6, alquiloxi Ci-6, nitro, amino, ciano y trifluorometilo.

2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el radical bivalente ^) representa un radical de fórmula (a-1 ), (a-3) o (a-4), en donde R2 representa hidrógeno o hidroxi.

3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el radical bivalente -a1=a2-a3-a4- es de fórmula (b-1), en donde cada átomo de hidrógeno en dichos radicales (b-1) puede ser opcionalmente reemplazado por halo, alquilo Ci-Ce, hidroxi, o alquiloxi Ci-6.

4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el radical bivalente -a1=a2-a3-a4- es de fórmula (b-1), en donde cada átomo de hidrógeno en dichos radicales (b-2) puede ser opcionalmente reemplazado por halo, alquilo C1-6, hidroxi, o alquiloxi C-i.6.

5. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque R1 representa hidrógeno, alquilo C-i-e, fenilmetilo, o furanilmetilo.

6. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque en el compuesto X es NR3 es hidrógeno, dimetilsulfamoilo, o alquilo C- sustituido con arilo2.

7. - Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.

8.- Un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 se mezcla íntimamente ocn un portdor farmacéuticamente aceptable.

9.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque se usa como una medicina.

10.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I), en donde (a) un intermediario de fórmula (II), o un derivado funcional del mismo, se hace reaccionar con un intermediario de fórmula (III) en presencia de ácido polifosfórico (PPA) u oxicloruro de fósforo (POCI3), a una temperatura que varía entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción; opcionalmente dicha reacción se puede efectuar en un solvente inerte a la reacción, (?) (??) (D b) un intermediario de fórmula (IV), definido como un derivado de un intermediario de fórmula R i_ ^ — H. en donde dos átomos de hidrógeno germinales son reemplazados por un grupo carbonilo, se hace reaccionar con un intermediario de fórmula (V), produciendo así compuestos de fórmula (l-a), definidos como compuestos de fórmula (I) en donde R2 representa hidroxi, (IV) (V) (l-a) c) o, compuestos de fórmula (I) son convertidos entre sí, siguiendo reacciones conocidas en el arte; o si se desea, un compuesto de fórmula (I) es convertido en una sal de adición de ácido, o inversamente, una sal de adición de ácido de un compuesto de fórmula (I) es convertida en una forma de base libre con álcali; y si se desea, la preparación de formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos. RESUMEN DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con compuestos de fórmula sus profármacos, N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias y formas estereoquímicamente isoméricas, en donde el radical bivalente representa un homopiperidinilo saturado o insaturado que tiene un enlace doble, y en donde dicho radical bivalente — \ A es sustituido con R2 siendo hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-4, -a1=a2-a3=a4- representa un radical bivalente opcionalmente sustituido; R1 es hidrógeno, alquilo Ci-6, arilo1, alquilo C-i-6 sustituido con arilo1, alquiloxicarbonilo d-4, aril carbonilo, arifalquilcarbonilo Ci-6, alquilcarbonilo d-4, trifluorometilo, trifluorometilcarbonilo, alquilsulfonilo Ci-6, aril sulfonilo, metanosulfonilo, bencenosulfonilo, trifluorometanosulfonilo, dimetiisulfamoilo; X representa O, S o NR3, en donde R3, en donde R3 es hidrógeno; alquilo Ci-6; metanosulfonilo; bencenosulfonilo; trilfuorometanosulfonilo; dimetiisulfamoilo; alquilo C- sustituido con arilo2 y opcionalmente con hidroxi; alquilcarbonilo C-i-4 alquilo C1.4 sustituido con arilo2; arilo1 es fenilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, naftilo; quinolinilo; o ,3-benzodioxolilo; arilo2 es fenilo opcionalmente sustituido, naftilo; quinolinilo; o 1 ,3- benzodioxolilo; arilo2 es fenilo opcionalmente sustituido; actividad relajante fúndica; se describen procedimientos para la preparación de dichos productos, formulaciones que comprenden dichos productos y su uso como una medicina, en particular para el tratamiento de síntomas dispépticos, síndrome de intestino irritable y otras condiciones relacionadas con una relajación deteriorada u obstaculizada del fondo. 2B P02-684F