MXPA02006315A - Acidos ox(adi)azolil-hidroxamicos utiles como inhibidores de la proteinasa c del procolageno. - Google Patents

Acidos ox(adi)azolil-hidroxamicos utiles como inhibidores de la proteinasa c del procolageno.

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Abstract

Los compuestos de formula (l): (ver formula) y sus sales, solvatos, profarmacos, etc., en los que los sustituyentes tienen los valores mencionados en este documento, son inhibidores de la Proteinasa C de Procolageno (PCP) y tienen utilidad en afecciones mediadas por PCP.

Description

ÁCIDOS OXÍADhAZOLIL-HIDROXAMICOS ÚTILES COMO INHIBIDORES DE LA PROTEINASA C DEL PROCOLAGENO MEMORIA DESCRIPTIVA Esta invención se refiere a cierta clase de compuestos, y a las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos y profármacos de los mismos, que inhiben la proteinasa C del procolágeno ("PCP"). Por lo tanto, son útiles en el tratamiento de mamíferos que tienen afecciones que se pueden aliviar mediante la inhibición de la PCP. Es de especial interés el tratamiento anticicatrizante de las heridas. Los tejidos fibróticos, incluyendo las cicatrices dérmicas, se caracterizan por una acumulación excesiva de matriz extracelular, principalmente de colágeno de tipo I. Se cree que la inhibición de la deposición de colágeno reducirá la formación de tejido cicatrizado. El colágeno se secreta en forma de su precursor, procolágeno, el cual se transforma en el colágeno insoluble mediante la escisión del propéptido C-terminal por PCP. La PCP es una metaloproteasa dependiente de cinc que se secreta a partir de los fibroblastos activados por TGF-ß, que pertenece a la subfamilia de proteasas parecidas a astacina y que puede escindir el péptido C-terminal de los procolágenos de tipo I, II y lll. Además, los datos sugieren que la PCP activa la lisil oxidasa, una enzima esencial para la formación de enlaces cruzados covalentes que estabilizan la forma fibrosa del colágeno.
Por lo tanto, la inhibición de PCP no sólo puede reducir la deposición de colágeno, sino que también puede hacer que el colágeno sea más accesible a la degradación. El colágeno es esencial para, entre otras cosas, la formación apropiada de tejido conjuntivo. Así pues, una producción excesiva o insuficiente de colágeno o la producción de colágeno anormal (incluyendo el colágeno procesado incorrectamente) se ha asociado con numerosas enfermedades y trastornos del tejido conjuntivo. La evidencia acumulada sugiere que PCP es una enzima clave esencial para la maduración apropiada del colágeno (véase, por ejemplo, la publicación de la Solicitud de Patente Internacional número WO 97/05865). La presente invención se refiere a sustancias capaces de inhibir la actividad de la PCP para regular, modular y/o reducir la formación y deposición del colágeno. Más específicamente, la invención se refiere al uso de compuestos y composiciones farmacéuticas de los mismos para el tratamiento de diversas afecciones relacionadas con la producción del colágeno. En el momento actual, se han identificado más de diecinueve tipos de colágeno. Estos colágenos, que incluyen los colágenos fibrilares de tipos I, II, lll, se sintetizan como moléculas precursoras de procolágeno que contienen extensiones peptídicas amino- y carboxi-terminales. Estas extensiones peptídicas, denominadas "pro-regiones" se denominan propéptidos N y C, respectivamente. La pro-regiones típicamente se escinden i* A a tras la secreción de la molécula precursora de procolágeno, de triple hélice, desde la célula para producir una molécula de colágeno de triple hélice madura. Tras la escisión, la molécula de colágeno "madera" puede asociarse, por ejemplo, con fibras de colágeno muy estructuradas. Véase, por ejemplo, Fessier y Fessier, 1978, Annu. Rev. Biochem. 47:129-162; Bornstein y Traub, 1979, en : The Proteins (eds. Neurath, H. y Hill, R.H.), Academic Press, Nueva York, páginas 412-632; Kivirikko y col., 1984, en: Extracelular Matrix Biochemistry (eds. Piez, K.A. y Reddi. A.H.), Elsevier Science Publishing Co., Inc., Nueva York, páginas 83-118; Prockop y Kivirikko, 1984, N. Engl, J. Med. 311:376.383; Kuhn, 1987, en: Structure and Function of Collagen Types (eds. Mayne, R. Y Burgeson, R.E.), Academic Press, Inc., Orland, Florida, páginas 1-42. La producción inapropiada o no regulada del colágeno se ha asociado con una serie de afecciones que incluyen la fibrosis o cicatrización patológica, incluyendo la esclerosis endocárdica, la fibrosis intersticial idiopática, la fibrosis pulmonar intersticial, la fibrosis perimuscular, la fibrosis de Symmer, la fibrosis pericentral, la hepatitis, el dermatofibroma, la cirrosis, tal como la cirrosis biliar y la cirrosis alcohólica, la fibrosis pulmonar aguda, la fibrosis pulmonar idiopática, el síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, fibrosis renal/glomerulonefritis, fibrosis renal/nefropatía diabética, escleroderma/sistémico, escleroderma/local, queloides, cicatrices hipertróficas, adhesiones fuertes de las articulaciones/artritis, mielofibrosis, cicatrización corneal, fibrosis quística, distrofia muscular (de Duchenne), fibrosis cardíaca, fibrosis muscular/separación retiniana, estrechamiento esofágico y enfermedad de Pyronie. Otros trastornos fibróticos pueden inducirse o iniciarse por cirugía, incluyendo revisión de cicatrices/cirugía plástica, glaucoma, fibrosis de cataratas, cicatrización corneal, adhesiones en las articulaciones, enfermedad del huésped contra un injerto, cirugía de tendones, aprisionamiento de nervios, contractura de Dupuytren, adhesiones OB/GYN/fibrosis, adhesiones pélvicas, fibrosis peridural y reestenosis. Otras afecciones en la que el colágeno juega un papel clave incluyen quemaduras. También se observa fibrosis del tejido pulmonar en pacientes que sufren enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias (COAD) y asma. Una estrategia para el tratamiento de estas enfermedades y afecciones es inhibir la sobreproducción y/o deposición y/o desregulación del colágeno. Así pues, tienen un interés médico principal la identificación y el aislamiento de moléculas que controlan, inhiben y/o modulan la producción y deposición del colágeno. Una evidencia reciente sugiere que la PCP es la enzima clave esencial que cataliza la escisión del propéptido C del procolágeno. Esto se ha demostrado en colágenos fibrilares, incluyendo el colágeno de tipo I, de tipo II y de tipo lll. La PCP se observó por primera vez en el medio de cultivo de fibroblastos humanos y de ratón (Goldberg y col., 1975, Cell 4:45-50; Kessier y Goldberg, 1978, Anal. Biochem. 86:463-469), y de fibroblastos de tendón de pollo (Duskin y col., 1978, Arch. Biochem. Biophys. 185:326-332; Leung y col., 1979, J. Biol, Chem. 254:224-232). También se ha identificado una proteinasa acida que elimina los propéptidos C-terminales del procolágeno de tipo I (Davidson y col., 1979, Eur. J. Biochem, 100:551 ). En 1982 se obtuvo una proteína parcialmente purificada que tenía actividad PCP, a partir de calavera de pollo. Njieha y col., 1982, Biochemistry 23:757-764. En 1985, se aisló PCP de pollo, se purificó y se caracterizó en medio acondicionado de tendones de embrión de pollo. Hojima y col., 1985, J. Biol. Chem. 260:15996-16003. Posteriormente, se ha purificado PCP murina a partir de medio de fibroblastos de ratón cultivados. Kessier y col., 1986, Collagen Relat. Res. 6:249-266; Kessier y Adar, 1989, Eur. J. Biochem. 186: 115-121. Finalmente, se ha identificado el ADNc que codifica la PCP humana, como se indica en los artículos citados anteriormente y en las referencias descritas en este documento. Los experimentos realizados con estas formas purificadas de PCP de pollo y de ratón han indicado que la enzima es instrumental en la formación de fibras de colágeno funcionales. Feríala y col., 1994, J. Biol. Chem. 269:11584. Como consecuencia de la importancia aparente de la enzima para la producción de colágeno, los científicos han identificado varios inhibidores de PCP. Véase, por ejemplo, Hojima y col., supra. Por ejemplo, varios quelantes de metales han demostrado actividad como inhibidores de PCP. Análogamente, se descubrió que la quimostatina y la pepstatina A eran inhibidores relativamente fuertes de PCP. Además, la a2-Macroglobulina, la ovostatina y el suero bovino fetal parecen inhibir la menos parcialmente la actividad de la PCP. Análogamente, se ha informado que el ditiotreitol, el SDS, al concanavalina A, el Zn2+, el Cu2+ y el Cd2+ son inhibidores a bajas 5 concentraciones. Análogamente, algunos agentes reductores, varios aminoácidos, el fosfato y el sulfato amónico fueron inhibidores a concentraciones de 1-10 mM. Además, se demostró que las enzimas se inhibían por los aminoácidos básicos lisina y arginina (Leung y col., supra; Ryhánen y col., 1982, Arch. Biochem. Biophys. 215:230-235). Finalmente, se 10 descubrió que las altas concentraciones de NaCI o tampón Tris-HCl inhibían la actividad de la PCP. Por ejemplo, se ha informado que, con NaCI 0.2, 0.3 y 0.5 M, la actividad de la PCP se redujo un 66, 38 y 25% respectivamente, con respecto a la observada con la concentración de ensayo convencional de 0.15 M. El tampón Tris-HCl, a una concentración de 0.2-0.5 M, inhibía 15 notablemente la actividad (Hojima y col, supra). La actividad de la PCP y su inhibición se han determinado usando una amplia serie de ensayos. Véase, por ejemplo, Kessier y Goldberg, 1978, Anal. Biochem, 86:463; Njieha y col., 1982, Biochemistry 21 :757-764. Como se indica en numerosas publicaciones, la enzima es difícil de aislar por medios bioquímicos convencionales y la 20 identidad de la secuencia de ADNc que codifica tal enzima no se conocía hasta que se presentó en las solicitudes de patente mencionadas anteriormente y relacionadas.
En vista de su papel esencial en la formación y maduración del colágeno, la PCP parece ser una diana ideal para el tratamiento de trastornos asociados con la producción inapropiada o no regulada y la maduración del colágeno. Sin embargo, ninguno de los inhibidores descritos hasta ahora ha resultado ser un agente terapéutico eficaz para el tratamiento de las enfermedades y afecciones relacionadas con el colágeno. Por lo tanto, para el objeto de esta invención es deseable la identificación de compuestos eficaces que inhiben específicamente la actividad de la PCP para regular y modular la producción anormal o inapropiada del colágeno. Las metaloproteasas de matriz (MP) constituyen una familia de metaloproteasas que contienen cinc estructuralmente similares, que están implicadas en la remodelación, reparación y degradación de proteínas de la matriz extracelular, tanto como parte de procesos fisiológicos normales como de condiciones patológicas. Otra función importante de ciertas MMP es activar otras enzimas, incluyendo otras MMP, mediante la escisión del prodominio de su dominio de proteasa. Así pues, ciertas MMP actúan regulando las actividades de otras MMP, de forma que la sobreproducción en una MMP puede conducir a una proteolisis excesiva de matriz extracelular por otra, por ejemplo, la MMP-14 activa la pro-MMP-2. Durante la curación de heridas normales y crónicas, los queratinocitos migratorios de los bordes de las heridas expresan la MMP-1 (U.K. Saarialho-Kere, S.O. Kovacs, A.P. Pentland, J-Clin. Invest. 1993, 92, 2858-66). Hay indicios que sugieren que la MMP-1 es necesaria para la migración de los queratinocitos en una matriz de colágeno de tipo I in vitro, y que se inhibe completamente por la presencia del inhibidor de MMP no selectivo SC44463 ((N4-hidroxi)-N1-[(1S)-2-(4-metoxifenil)-etil-1-((1 R)-metilamino)carbonil)]-(2R)-2-(2-metilpropil)butanodiamida) (B.K. Pilcher, J.A. Dumin, B.D. Sudbeck, S.M. Krane, H.G. Welgus, W.C. Parks, J. Cell Biol., 1997, 137, 1-13). La migración de queratinocitos in vivo es esencial para que se realice la curación eficaz de las heridas. La MMP-2 y la MMP-9 parecen jugar papeles importantes en la curación de las heridas durante la fase de remodelación prolongada y el inicio de la re-epitelización, respectivamente (M.S. Agren, Brit. J. Dermatology, 1994, 131 , 634-40; T. Salo, M. MáKánen, M. Kylmániemi, Lab. Invest., 1994, 70, 176-82). El potente inhibidor de MMP no selectivo BB94 ((2S,3R)-5-metil-3-{[(S)-1 -(metilcarbamoil)-2-feniletil]carbamoil}-2-[(2-tieniltio)metil]hexanohidroxámico, batimastat), inhibe la invasión de células endoteliales de la membrana basal, inhibiendo de esta forma la angiogénesis (G. Tarboletti, A. Garofalo, D. Belotti, T. Drudis, P. Borsotti, E. Scanziani, P.D. Brown, R. Giavazzi, J. Natl. Cáncer Inst., 1995, 87, 293-8). Existen indicios de que este procedimiento requiere MMP-2 y/o 9 activas. Así pues, sería de esperar que los inhibidores de PCP que inhiben significativamente MMP 1 y/o 2 y/o 9 alteraran la curación de las heridas. MMP-14 es responsable de la activación de MMP-2 y, por lo tanto, la inhibición de MMP-14 también empeoraría la curación de las heridas. Como revisiones recientes de MMP, véase Zask y col., Current Pharmaceutical Design, 1996, 2, 624-661 ; Beckett, Exp. Opin. Ther. Patentes, 1996, 6, 1305-1315; y Beckett y col., Drug Discovery Today, vol 1 (no. 1), 1996, 16-26. En el siguiente cuadro se muestran nombres alternativos para diversas MMP y substrato sobre los que actúan (Zask y col, supra).
De acuerdo con la presente invención, se proporcionan compuestos de fórmula (I): (O en la que: X es alquileno Ci^ o alquenileno C2-6. estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor; R es arilo o cicloalquilo C3-8, opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor; W es N o CZ; cada uno de Y y Z es independientemente H, alquilo C^ (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, S(O)pR6, OR5, CONR1R2, C02R7 y arilo), alcanoílo C^ opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, alcoxi C- -carbonilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, o CONR1R2, cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre H, cicloalquilo C3-8. alquilo C- (opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3.8, arilo, C02H, C02R5 y/o NR3R4), o R1 y R2 pueden tomarse junto con el nitrógeno al que están unidos para representar un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos más en el anillo seleccionados independientemente entre N, O y S, estando dicho anillo heterocíclico opcionalmente benzo- o pirido-condensado, y estando dicho anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo C- , C02H, C02R5, arilo y/o NR3R4; cada uno de R3 y R4 se selecciona independientemente entre H, alquilo CrC o alcoxi C- -carbonilo, opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, -t.?ír í . o R3 y R4 pueden tomarse junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para representar un resto de morfolina, piperidina, azetidina o piperazina (opcionalmente N-sustituído con alquilo C?4); R5 es alquilo C- opcionalmente sustituido con C02R7 o CONR3R4, o R5 es arilo; R6 es alquilo C opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, o arilo; R7 es H o R6; p es 0, 1 ó 2; "Arilo" es un sistema aromático mono- o bicíclico, carbocíclico o heterocíclico, que comprende de 5 a 10 átomos de anillo, incluyendo hasta 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, en el que, si hay un átomo de N en el anillo, puede estar presente como el N-óxido, estando dicho sistema de anillo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo C opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, alcoxi C opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, fenilo, piridilo, CO2H, CONR3R4, C02(alquilo CM), NR3R4, OH y OC(O) (alquilo CM); y las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos (incluyendo hidratos) y profármacos de los mismos. Los grupos "alquilo", "alquileno", "alcoxi", "alcanoílo" y "alquenileno", incluyendo los presentes en los grupos que incorporan dichos . ??i.?.?k..:Í,.k , restos, pueden ser de cadena lineal o ramificada cuando lo permita el número de átomos de carbono. Halógeno significa fluoro, cloro, bromo o yodo. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas para los especialistas en la técnica e incluye, por ejemplo, las mencionadas en la técnica citada anteriormente y por Berge y col., en J. Pharm. Sci.. 66, 1-19 (1977). Las sales de adición de ácidos adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas e incluyen las sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, trifluoroacetato, gluconato, lactato, salicilato, citrato, tartrato, ascorbato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, formiato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, pamoato, camsilato y p-toluenosulfonato. Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables son bien conocidas por los especialistas en la técnica e incluyen, por ejemplo, las mencionadas en la técnica mencionada anteriormente, y pueden formarse a partir de bases que forman sales no tóxicas e incluyen las sales de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y cinc, y sales de aminas no tóxicas tales como dietanolamina. Ciertos compuestos de fórmula (I) pueden existir en una o más formas bipolares. Se entenderá que las sales farmacéuticamente aceptables incluyen todos tales formas bipolares.
Ciertos compuestos de fórmula (I), sus sales, solvatos, profármacos, etc., pueden existir en una o más formas polimórficas. Se entenderá que la invención incluye todos tales polimorfos. Los compuestos de fórmula (I), sus sales, hidratos, profármacos, etc. pueden presentar variación isotópica, por ejemplo, pueden prepararse formas enriquecidas en 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, etc., por ejemplo, mediante la variación adecuada de los procedimientos sintéticos descritos en este documento, usando procedimientos y reactivos conocidos en la técnica o una modificación rutinaria de los mismos. Todas tales variantes isotópicas se incluyen en el alcance de la invención. Los restos de profármacos son bien conocidos por los especialistas en la técnica (véase por ejemplo, el artículo de H. Feres, en Drugs of Today, vol 19, no. 9 (1983) páginas 499-538, especialmente en la sección A1 ) e incluyen, por ejemplo, los mencionados específicamente en el artículo de A.A. Sinkula en Annual Reports in Medicine Chemistry, vol 10, capítulo 31 , páginas 306-326, incorporado en este documento por referencia, y las referencias citadas en él. Los restos de profármacos específicos que pueden mencionarse específicamente son carbonatos, fosfatos y esteres carboxílicos, alifático-aromáticos, carbamatos, péptidos, glicósidos, acétales y cetales, tetrahidropiranilo y esteres silílicos. Tales restos de profármaco pueden escindirse in situ, por ejemplo, son hidrolizables en condiciones fisiológicas, para dar compuestos de fórmula (I). dbAA.a jS- -' .+M ? r.í.4- .k¡- ~ atoJttJtfid «¿ifcA f-M¡ í . t¿£üÍ Ciertos compuestos de fórmula (I) pueden existir como isómeros geométricos. Los compuestos de fórmula (I) pueden poseer uno o más centros asimétricos, aparte de los centros especificados en la fórmula, (I) y por lo tanto, existir en dos o más formas estereoisoméricas. La presente invención incluye todos los estereoisómeros individuales e isómeros geométricos de los compuestos de fórmula (I) y mezclas de los mismos. Preferiblemente, los compuestos de fórmula (I) tienen la siguiente estereoquímica (IA): (IA) 15 "" Preferiblemente, para los compuestos de fórmula (I) en la que W es CZ, al menos uno de Y y Z es H o alquilo CM (opcionalmente sustituido con uno o más halógenos). Preferiblemente, X es un resto alquileno C2- lineal opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor. Más 20 preferiblemente, X es propileno. Preferiblemente, R es cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor.
Más preferiblemente R es ciclobutilo o ciciohexilo, opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor. Aún más preferiblemente, R es ciclobutilo o ciciohexilo. Lo más preferido es que R sea ciciohexilo. Preferiblemente, W es N, CH o CCH3. Lo más preferido es que W sea N. Preferiblemente, Z es H o alquilo CM opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno. Más preferiblemente, Z es H o metilo, opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor. L más preferido es que Z sea H o metilo. Preferiblemente, Y es alquilo CM (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, S(O)PR6, OR5, CONR1R2, CO2R7 y arilo), alcoxi CM-carbonilo o CONR1R2, Más preferiblemente Y es metilo, isopropilo, metoximetilo, 2-metoxietilo, (pipOlidino)COCH , fenilsulfonilmetilo, 4-clorofenoximetilo, (piridin-2-¡l)metilo, (piridin-3-il)metilo, (piridin-4-il)metilo, (imidazol-2-il)metilo, C02(alquilo C?-2)CONH2, CONH(alquilo CM (opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-8, arilo, C02H o C02R5)), CON(alquil CM) (alquilo CM (opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3.8, arilo, CO2H o CO2R5)), o CONR R2, tomándose R1 y R2 junto con el nitrógeno al que están unidos para representar un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales en el anillo seleccionados independientemente entre N, O y S, estando dicho anillo heterocíclico opcionalmente benzo- o pirido-condensado, y estando sustituido dicho anillo heterocíclico por alquilo CM, C02H, CO2R5, arilo o NR3R4. Aún más preferiblemente, Y es C02C2H5, CONH2l CONHCH3, CONH(n-C3H7), CONH(i-C3H7), (ciclopropil)CH2NHCO, (ciclobutil)CH2NHCO, (2-metoxifenil)CH2NHCO, (4-metoxifenil)CH2NHCO, (piridin-2-il)CH2NHCO, CONHCH2C02H, CON(CH3)CH2C?2CH3, CON(CH3)2, (4-dimetilaminopiperidinil)CO, (3-morfolinoazetidinil)CO, (4-(piridin-4-il)piperidino)CO, (pirid¡n-2-il)CH2N(CH3)CO, CON (CH3)CH2C02H, (3-metoxicarbonilazetidinil)CO, (3-carboxiazetidínil9CO, metilo, isopropilo, metoximetilo, 2-metoxietilo, (pirrolidino)COCH2) fenilsulfonilmetilo, 4-clorofenoximetilo, (piridin-2-il)metilo, (piridin-3-il)metilo, (piridin-4-il)metilo, (imidazol-2-il)metilo, bencilaminocarbonilo, piperidinocarbonilo, (2,3-dihidroisoindol-2-il)CO, (1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)CO, morfolinocarbonilo, 4-metilpiperazinocarbonilo, (5-aza-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)CO o N-metilbencilaminocarbonilo. Más preferiblemente, Y es CONH2, CONHCH3, o CON(CH3)2. Un grupo preferido de compuestos es aquel en el que cada sustituyente es como se especifica en los Ejemplos indicados más adelante. Otro grupo preferido de compuestos son los de los Ejemplos mostrados más adelante (especialmente los Ejemplos 2, 3 y 12) y las sales, solvatos y profármacos de los mismos.
Otro aspecto de la invención es un inhibidor de la PCP que es selectivo contra MMP-1 y/o MMP-2 y/o MMP-9 y/o MMP-14. Otro aspecto de la invención es el uso de un inhibidor de PCP que es selectivo contra MMP-1 y/o MMP-2 y/o MMP-9 y/o MMP-14 en 5 medicina. También está relacionado con este aspecto de la invención el uso de un inhibidor de PCP que es selectivo contra MMP-1 y/o MMP-2 y/o MMP-9 y/o MMP-14 en la fabricación de un medicamento contra la cicatrización. 10 También está relacionado con este aspecto de la invención un procedimiento para tratar una afección mediada por PCP y en la que MMP-1 y/o MMP-2 y/o MMP-9 y/o MMP-14 tiene un efecto beneficioso, con una cantidad eficaz de un inhibidor de PCP que es selectivo contra MMP-1 y/o MMP-2 y/o MMP-9 y/o MMP-14, siendo un ejemplo de tal afección una herida. 15 Preferiblemente, el inhibidor de PCP mencionado en este aspecto de la invención es selectivo contra al menos MMP-1 , MMP-2 y MMP- 9. Más preferiblemente, dicho inhibidor de PCP es selectivo contra MMP-1 , MMP-2, MMP-9 y MMP-14. 20 Preferiblemente, dicho inhibidor de PCP tiene un CI5o frente a la PCP de 0.5 µM o inferior, y selectividades frente a MMP-2 y MMP-9 de al menos 30 veces, en los ensayos descritos en este documento. Preferiblemente, el inhibidor selectivo de PCP tiene un valor de CI5o frente a la ^^^^^^^^^^í^^^^ '^ jf i ^ .?.. * .?bMAA^*~ ^£.± ^, PCP de 0.1 µM o menor, y selectividades frente a MMP-1 , MMP-2, MMP-9 y MMP-14 de al menos 300 veces, en los ensayos descritos en este documento. Otro aspecto de la invención es el uso de las sustancias de fórmula (I) descrita en este documento, incluyendo las sales, solvatos y profármacos de los mismos, en medicina. Otro aspecto de la invención es el uso de las sustancias de fórmula (I) descrita en este documento, incluyendo las sales, solvatos y profármacos de los mismos, en la fabricación de un medicamento anticicatrizante. Otro aspecto de la invención es una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de PCP que es selectivo frente a MMP-1 , MMP-2, MMP-9 y MMP-14, y un diluyente, vehículo o adyuvante farmacéuticamente aceptable. Otro aspecto de la invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), sales del mismo, solvatos del mismo y/o profármacos del mismo, y un diluyente, vehículo o adyuvante farmacéuticamente aceptable. Otro aspecto de la invención es la combinación de un inhibidor de la PCP, preferiblemente un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o profármaco del mismo, con otro material útil en el tratamiento de heridas, tal como: (i) un factor del crecimiento tal como THF-ß-3 (Renovó), IGF-1 (Genentech), complejo IGF-1 (Celtrix), KGF-2 o FGF-10 (Sumitomo), DWP-401 /EGF (Daewong) o SNK-863 (Sanwa Kagaku Kenkyusho); (ii) un agonista de un factor del crecimiento tal como Noggin (Regeneran); (iii) un anticuerpo/material antisentido de un factor del crecimiento, tal como los anticuerpos/materiales antisentido contra: TGF-ß-1 o 2 (Renovó, CaT), PDGF (II Yang) o CTGF (Fibrogen); (iv) una hormona tal como DHEAS (Pharmadigm), ConXn/Relaxin (Connetics); (v) un anticuerpo contra compuestos de adhesión, tal como ICAM-1 (Boehringer); (vi) una MMP tal como Collagenase ABC (BioSpecifics); (vii) una barrera tal como ADCON (Gliatech); (viii) productos de piel, tales como sistemas de piel artificiales, tales como los basado en DermaGraft (Advanced Tissue Sciences Inc.), Piel Artificial INTEGRA (Integra Life Sciences Holding Corp.), cultivos celulares tales como Apligraf/Graftskin (Novartis), los desarrollados por Cell Genesys Inc., AlloDerm (LifeCell) o productos de formulación de matriz tales como gel Argidene (Telios Pharmaceuticals Inc.); (ix) un inhibidor de uPA, tal como los descritos en el documento WO 99/01451 ; y (x) un inhibidor de MMP-3, tal como los descritos en los documentos WO 99/35124, WO 99/29667; Otro aspecto de la invención es el uso de una sustancia de acuerdo con las definiciones anteriores para la fabricación de un medicamento 5 para el tratamiento de una afección mediada por PCP. Otro aspecto más de la invención es un procedimiento para el tratamiento de una afección mediada por PCP, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de una sustancia de acuerdo con las definiciones anteriores. 10 Se apreciará que la referencia al tratamiento incluye la profilaxis así como el alivio de los síntomas establecidos de afecciones y enfermedades mediadas por PCP. La invención proporciona además Procedimientos para la producción de compuestos de la invención, que se describen más adelante y 15 en los Ejemplos y Preparaciones. El especialista apreciará que los compuestos de la invención pueden realizarse por procedimientos distintos de los descritos específicamente en este documento, por ejemplo, mediante la adaptación de los procedimientos descritos en este documento en las secciones mostradas más adelante, por ejemplo, por procedimientos 20 conocidos en la técnica. Las direcciones adecuadas para la síntesis, transformaciones de grupos funcionales, uso de grupos protectores, etc., son, por ejemplo, "Comprehensive Organic Transformations" por RC Larock, VCH Publishers Inc. (1989), "Advanced Organic Chemistry" por J March, Wiley Interscience (1985), "Designing Organic Synthesis" por S Warren, Wiley Interscience (1978), Organic Synthesis" - The Disconnection Approach" por S Warren, Wiley Interscience (1982), "Guidebook to Organic Synthesis" por RK Mackie y DM Smith, Longman (1982), "Protective Groups in Organic 5 Synthesis" por TW Greene and PGM Wuts, John Wiley and Sons Inc. (1999), y PJ Kocienski, en "Protecting Groups", George Thieme Verlag (1994), y cualquier versión actualizada de dichos trabajos convencionales. En los procedimientos mostrados a continuación, a menos que se especifique otra cosa, los sustituyentes son como se han definido 10 anteriormente con respecto a los compuestos de fórmula (I) anteriores. Los compuestos de fórmula (I), en la que W es N, pueden prepararse de acuerdo con la química indicada en el esquema mostrado a continuación: (l); W es N (lll) Los compuestos de ácido hidroxámico de fórmula (I) en la que W es N, pueden obtenerse mediante la reacción del correspondiente derivado de ácido activado de fórmula (II), en la que L" es un grupo saliente adecuado, con hidroxílamina. Los grupos salientes adecuados generalmente son los que saldrían de una forma más eficaz que el hidróxido del ácido parental (IV), en una reacción de sustitución nucleófila, tal como haluro, alcóxido C opcionalmente sustituido con halógeno, un sulfonato de alquilo tal como sulfonato de metilo o sulfonato de mesilo, o un sulfonato de arilo tal como sulfonato de p-tosilo. Otros grupos salientes adecuados son familiares para los que trabajan en el campo del acoplamiento de aminoácidos.
J &.. Á á Tales compuestos de fórmula (II) pueden obtenerse mediante la química convencional a partir del correspondiente ácido (IV). Los compuestos de fórmula (II) en la que L es un grupo saliente tal como Cl, Br, I, OCO(alquilo C opcionalmente sustituido con uno o más halógenos), mesilato, tosilato, y 5 similares, pueden obtenerse a partir del correspondiente compuesto de fórmula (II) en la que L es OH mediante procedimientos convencionales, incluyendo los procedimientos tipificados en, por ejemplo, los Ejemplos 2, etc. La hidroxilamina usada en esta reacción se genera convenientemente in situ mediante tratamiento de una sal de hidroxilamina, tal 10 como la sal clorhidrato, con una base adecuada tal como trietilamina. Convenientemente, la reacción se realiza en un disolvente polar tal como DMF. Esta reacción, los grupos salientes, los disolventes, los reactivos, etc. se ilustran más adelante en los Ejemplos 1-4, 12-16, 18, 20-28, 20, 33-40 15 y 41. Como alternativa, los compuestos de fórmula (I) pueden obtenerse a partir de un compuesto protegido con NHO de fórmula (lll), en la que P es un grupo O-protector adecuado, mediante desprotección adecuada. Los grupos O-protectores adecuados pueden encontrarse en el 20 texto de Greene y Wuts, supra, e incluyen trialquilsililo (tal como trimetilsililo), bencilo, etc. Los compuestos de fórmula (lll) pueden obtenerse de una forma análoga a la de los compuestos de fórmula (I) a partir de los compuestos de &Í?Í¡^É..?¡?^t¡S ík-tÁ„k..í :. ?. . Í..-A.Í - fórmula (II), usando una hidroxilamina protegida de fórmula PONH2 o una sal adecuada de la misma en lugar de la propia hidroxilamina o la sal de hidroxilamina. El procedimiento de desprotección se determina por el grupo 5 protector usando, como es bien conocido en la técnica. Por ejemplo, los grupos bencilo pueden hidrogenarse, convenientemente usando un procedimiento de hidrogenación de transferencia catalítico. Los reactivos y condiciones para la reacción (lll) - > (I) se tipifican en los Ejemplos 29, 31 y 32, mostrados más adelante, y también en los otros Ejemplos en los que se 10 usó un reactivo de hidroxilamina protegido (por ejemplo, O- trimetilsililhidroxilamina) (por ejemplo, Ejemplos 2, etc.), en los que convenientemente la desprotección se realiza en el mismo recipiente que en la etapa anterior. Se conocen y pueden usarse otros procedimientos para obtener 15 ácidos hidroxámicos (I), por ejemplo, los mencionados en el texto de J. March, supra, capítulos 0-54, 0-57 y 6-4 y las referencias relevantes citadas en dicho texto. Los ácidos de fórmula (IV) pueden obtenerse mediante desprotección de las especies O-protegidas de fórmula (V). Pueden 20 encontrarse grupos O-protectores adecuados en el capítulo sobre O- protección en el libro de Greene y Wuts, supra, e incluyen alcoxi C tal como t-butoxi (como se tipifica en la Preparación 4), benciloxi, trialquilsililoxi tal como trimetilsililoxi, etc.
El procedimiento de desprotecciíon se determina por el protector usado, como es bien conocido en la técnica (véase Greene y Wuts, supra). Por ejemplo, los grupos bencilo pueden retirarse mediante hidrogenación, convenientemente usando un procedimiento de hidrogenación de transferencia catalítica, los grupos t-butilo pueden retirarse mediante tratamiento como un ácido tal como el ácido trifluoroacético, etc. Los compuestos de fórmula (V), por ejemplo, en la que P es un t-butoxi, pueden obtenerse, por ejemplo, mediante una reacción de condensación de un compuesto correspondiente de fórmula (VI), por ejemplo, mediante calentamiento a una temperatura elevada en un disolvente inerte tal como xileno, a aproximadamente130°C, estando tipificada esta reacción por la Preparación 3 mostrada más adelante. Los compuestos de fórmula (VI) pueden obtenerse, por ejemplo, mediante el acoplamiento de un ácido de fórmula (Vil) con un reactivo de fórmula C(NH2) (Y)=NOH, que se puede adquirir mediante procedimientos bibliográficos o por una adaptación de los mismos de una forma convencional, tal como se tipifica en los procedimientos descritos en este documento (por ejemplo, véase la Preparación 2, etc.). típicamente, la condensación se realiza mediante la adición de una solución del ácido (Vil) en un disolvente inerte adecuado, tal comol ,4-dioxano, a un agente adecuado tal como 1-hidroxibezotriazol hidrato, seguido de la adición de un agente de acoplamiento adecuado tal como un agente de acoplamiento de carbodiimida, por ejemplo, N,N'-diciclohexilcarbodiimida, y después tratamiento con el reactivo C(NH2) JhtA«¿ rf lM»«..Mhtt.J, ... MMju^^Mj^^^UM^A.^J^^^.tM^^^....^.^^ ^^- .-..-.afc^A-ü SUk?A&S (Y)=NOH. Convenientemente, el acoplamiento se realiza a temperatura ambiente. Los compuestos de fórmula (Vil) pueden obtenerse mediante hidrogenación del correspondiente derivado de itaconato, que a su vez puede obtenerse mediante procedimientos convencionales tales como la condensación de Stobbe. Ciertos aspectos de estas preparaciones relacionados con la preparación estereoselectiva de ciertos intermedios, tales como los descritos en la Preparación 1-Ruta C, son nuevos e inventivos y constituyen un aspecto adicional de esta invención. Los compuestos de fórmula (I), en la que W es CZ, pueden prepararse de acuerdo con la química indicada en el siguiente esquema: (VIII) (I); W es CZ Los compuestos de ácido hidroxámico de fórmula (I) en la que W es CZ pueden obtenerse mediante la reacción del correspondiente derivado de ácido activado de fórmula (IX), en la que L" es un grupo saliente adecuado, con hidroxilamina. Los grupos salientes, reactivos, etc. son los mismos que se han mencionado anteriormente en relación con los correspondientes compuestos de fórmula (I) en la que W es N. Tales compuestos de fórmula (IX) pueden obtenerse mediante procedimientos de la química convencional, a partir del correspondiente ácido (X), usando la misma química o una química similar a la indicada anteriormente en relación con los correspondientes compuestos de fórmula (II) en la que W es N (supra). Como alternativa, los compuestos de fórmula (I) pueden obtenerse a partir de un compuesto protegido con NHO de fórmula (VIII), en la que P es un grupo O-protector adecuado, mediante desprotección. Pueden encontrarse grupos O-protectores adecuados en el texto de Greene y Wuts, supra, e ¡ncluyen trialquilsililo (tal como trimetilsililo), bencilo, etc. Los compuestos de fórmula (VIII) pueden obtenerse de una forma análoga a los compuestos de fórmula (II), a partir de compuestos de fórmula (II), usando una hidroxilamina protegida PONH2 o una sal adecuada de la misma en lugar de la propia hidroxilamina o la sal de misma. El procedimiento de desprotección se determina por el grupo protector usado, como es bien conocido en la técnica. Por ejemplo, los grupos bencilo pueden hidrogenarse, convenientemente usando un procedimiento de hidrogenación de transferencia catalítica. Los reactivos y condiciones para la reacción (VIII) - > (I) se tipifican en los Ejemplos 29, 31 y 32 mostrados más adelante, y también en los otros Ejemplos, en los que se usa un reactivo de hidroxilamina protegido (por ejemplo, O-trimetilsililhidroxilamina) (por ejemplo, los Ejemplos 2, etc.), realizándose convenientemente la desprotección en el mismo recipiente que en la etapa previa. Se conocen y pueden usarse otros procedimientos para obtener ácidos hidroxámicos (I), por ejemplo, los mencionados en el texto de J. March, supra, capítulos 0-54, 0-57 y 6-4 y referencias relevantes citadas en este texto. Los ácidos de fórmula (X) pueden obtenerse mediante la desprotección de la especie O-protegida de fórmula (XI). Pueden encontrarse grupos O-protectores adecuados en el capítulo sobre O-protección en el libro de Greene y Wuts, supra, e incluyen alcoxi CM tales como t-butoxi (como se tipifica en la Preparación 4), benciloxi, trialquilsililoxi tal como trimetilsililoxi, etc. El procedimiento de desprotección se determina por el grupo protector usado, como es bien conocido en la técnica (véase Greene y Wuts, supra). Por ejemplo, los grupos bencilo pueden retirarse por hidrogenación, convenientemente usando un procedimiento de hidrogenación de transferencia catalítica, los grupos t-butilo pueden retirarse mediante tratamiento con un ácido tal como el ácido trifluoroacético, etc.
Los compuestos de fórmula (XI), por ejemplo, en la que P es un grupo t-butoxi, pueden obtenerse, por ejemplo, mediante oxidación de un compuesto de fórmula (XII). Convenientemente, la oxidación se realiza usando bromuro de cobre (II) con hexametilenotetramina y una base tal como DBU. Los reactivos, condiciones, etc. se tipifican en la Preparación 62 mostrada más adelante. Los compuestos de fórmula (XII) pueden obtenerse mediante condensación de los compuestos de fórmula (XIII), por ejemplo, mediante tratamiento del compuesto de fórmula (XIII) con un agente adecuado tal como el Reactivo de Burgess, en un disolvente anhidro tal como THF. Esta reacción se tipifica en la Preparación 61 mostrada más adelante. Los compuestos de fórmula (XIII) pueden obtenerse mediante condensación del ácido de fórmula (II) anterior con un agente de fórmula NH2CH(Y)CH(Z)OH, como se tipifica en la Preparación 60 mostrada más adelante. Los compuestos de fórmula NH2CH(Y)CH(Z)OH están disponibles en el mercado, se pueden adquirir mediante procedimientos indicados en la bibliografía o mediante una modificación rutinaria de los mismos. Ciertos compuestos de fórmula (I) pueden interconvertirse en otros compuestos de fórmula (I) - por ejemplo, cuando Y es un ácido, éste puede convertirse en un éster y viceversa - tipificado en los Ejemplos 17 y 19 mostrados más adelante. Será evidente para los especialistas en la técnica que durante la síntesis de un compuesto de la invención pueden realizarse otros regímenes de protección y posterior desprotección mediante técnicas convencionales, por ejemplo, como se describe en los volúmenes de Greene y Wuts, y Kocienski, supra. Cuando se desee o sea necesario, el compuesto de fórmula (I) se convertirá en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) puede prepararse convenientemente mezclando soluciones de un compuesto de fórmula (I) y el ácido o base deseado, según sea apropiado. La sal puede precipitarse de la solución y recogerse por filtración, o puede recogerse por otros medios tales como por evaporación del disolvente. Ciertos compuestos de la invención pueden interconvertirse en ciertos compuestos distintos de la invención mediante procedimientos mencionados en los Ejemplos y Preparaciones, y procedimientos bien conocidos en la bibliografía. Los compuestos de la invención se pueden adquirir por los procedimientos descritos en este documento en las secciones de Procedimientos, Ejemplos y Preparaciones o por una adaptación adecuada de los mismos usando procedimientos conocidos en la técnica. Se entenderá que los procedimientos de transformación sintéticos mencionados en este documento pueden realizarse en diversas secuencias diferentes con el fin de que los compuestos deseados puedan formarse eficazmente. El químico especialista utilizará su juicio y experiencia para seleccionar la secuencia de reacciones más eficaz para la síntesis de un compuesto de diana dado.
Los compuestos, sales, solvatos y profármacos de la invención pueden separarse y purificarse mediante procedimientos convencionales. La separación de diastereómeros puede realizarse mediante técnicas convencionales, por ejemplo, mediante cristalización fraccional, cromatografía o H.P.L.C., de una mezcla estereoisomérica de un compuesto de fórmula (I) o una sal adecuada o derivado del mismo. Un enantiómero individual de un compuesto de fórmula (I) también puede prepararse a partir de un intermedio correspondiente ópticamente puro o mediante resolución, tal como H.P.L.C. del correspondiente racemato, usando un soporte quiral adecuado o mediante cristalización fraccional de las sales diastereoméricas formadas por la reacción del correspondiente racemato con un ácido o base ópticamente activo adecuado. En ciertos casos, puede darse la cristalización preferencial de uno de los enantiómeros a partir de una solución de una mezcla de enantiómeros, quedando así enriquecida la solución restante en el otro enantiómero. Para uso en los seres humanos, los compuestos de fórmula (I) o sus sales pueden administrarse solos, pero generalmente se administrarán en mezcla con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable seleccionado con respecto a la vía de administración deseada y la práctica farmacéutica convencional. Por ejemplo, pueden administrarse por vía oral, incluyendo la vía sublingual, en forma de comprimidos que contienen excipientes tales como almidón o lactosa, o en cápsulas u óvulos, bien solos o en mezcla con excipientes, o en forma de elixires, soluciones o suspensiones que contienen agentes aromatizantes o colorantes. El compuesto o sal podría incorporarse en cápsulas o comprimidos dirigidos al colon o duodeno mediante la disolución retrasada de dichas cápsulas o comprimidos durante un período de tiempo particular después de la administración oral. La disolución podría controlarse por la susceptibilidad de la formulación a bacterias que se encuentran en el duodeno o colon, de forma que no se realice una disolución sustancial antes de alcanzar al área diana del tracto gastrointestinal. Los compuestos o sales pueden inyectarse por vía parenteral, por ejemplo, por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea. Para la administración parenteral, lo mejor es usarlos en forma de una solución o suspensión acuosa estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo, suficiente sal o glucosa como para hacer la solución isotónica con la sangre. Pueden administrarse por vía tópica, o por vía transdérmica, en forma de cremas estériles, geles, suspensiones, lociones, pomadas, polvo fino, pulverizaciones, espumas, mousses, vendas con fármaco incorporado, parches cutáneos, pomadas tales como vaselina o pomadas basadas en parafina blanda blanca, parches cutáneos u otros dispositivos. Pueden administrarse directamente sobre una herida. Pueden incorporarse en una sutura recubierta. Por ejemplo, pueden incorporarse en una solución o crema que consta de una emulsión acuosa o aceitosa de aceites minerales; monoestearato de sorbitano; polisorbato 60; cera de esteres cetílicos; alcohol cetearílico; 2-octildodecanol; alcohol bencílico; agua; polietilenglicoles y/o parafina líquida, o pueden incorporarse en una pomada adecuada compuesta por uno o más de los siguientes - aceite mineral; vaselina líquida; vaselina blanca; propilenglicol; compuesto de polioxietileno polioxipropileno; ceras emulsionantes y agua, o en forma de hidrogel con derivados de celulosa o de poliacrilato u otros modificadores de la viscosidad, o en forma de un polvo 5 seco o pulverización o aerosol líquido con butano/propano, HFA, CFC, CO2 u otro propulsor adecuado, incluyendo opcionalmente también un lubricante tal como trioleato de sorbitano, o como una venda que incorpora el fármaco, bien como una venda de tul, vendas de gasa impregnadas con parafina blanca blanda o con polietilenglicol o vendas de película con hidrogel, hidrocoloides o 10 alginatos. Además, el compuesto o sal también puede administrarse por vía intraocular para uso oftálmico, por ejemplo, en un implante de lente o como una gota ocular con tampones apropiados, modificadores de la viscosidad (por ejemplo, derivados de celulosa o poliacrilato), conservantes (por ejemplo, cloruro de benzalconio (BZK)) y agentes para ajustar la tonicidad (por ejemplo, 15 cloruro sódico). Tales técnicas de formulación son bien conocidas en la técnica. Para ciertos usos, podría ser adecuada la administración vaginal, rectal y nasal (por ejemplo, mediante inhalación de un polvo seco o aerosol). Todas tales formulaciones también pueden contener 20 estabilizadores y conservantes apropiados. Para la administración oral y parenteral a pacientes humanos, el nivel de dosificación diario de los compuestos de fórmula (I) o sus sales será de 0.001 a 20, preferiblemente de 0.01 a 20, más preferiblemente de 0.1 a 10 J^^jÉÉÉIÍ B^ ?Mi? á?. . ál^í ^ ?á-' - '"^—^^... .. . ^¿-.. ....... .. .. . , .i-rí..r. ±r.^r-^ .r ..r. r.r.,.. , . -.r.r,,... -r .>. . -¿rÁ-r.r-...., ... ..r . ., - fr . . í ¿ . i y, aún más preferiblemente, de 0.5 a 5 mg/kg (en dosis individuales o divididas). Así pues, los comprimidos o cápsulas de los compuestos contendrán de 0.1 a 500, preferiblemente de 50 a 200 mg de compuesto activo para la administración individual o de dos o más al mismo tiempo, según sea apropiado. Para la administración tópica a pacientes humanos con heridas o cicatrices agudas/quirúrgicas, el nivel de dosificación diario de los compuestos, en suspensión u otra formulación, podría ser de 0.01 a 50 mg/ml, preferiblemente de 0.3 a 30 mg/ml. La dosificación variará con el tamaño de la herida, de si la herida está abierta, cerrada o parcialmente cerrada, y de si la piel está intacta o no. En cualquier caso, el médico determinará la dosis real más adecuada para un paciente individual y ésta variará con la edad, el peso y la respuesta del paciente particular. Las dosis anteriores son ilustrativas del caso medio; por supuesto, puede haber casos individuales en los que se requieran intervalos de dosificación superiores o inferiores y tales intervalos se incluyen en el alcance de esta invención.
Procedimientos de Ensayo Biológico Inhibición de PCP Para determinar la potencia de los inhibidores de PCP, se usó en ensayo de escisión de PCP fluorogénica. Este ensayo se basa en el molde de Beekman y col. (FEBS Letters (1996), 390: 221-225) usando un substrato a^-aa *&^&..*.- . fluorogénico. El substrato (Dabcyl-Arg-Tyr-Tyr-Arg-Ala-Asp-Asp-Ala-Asn-Val- Glu(EDANS)-NH2) contiene el sitio de escisión de la PCP humana (Hojima y col., J Biol Chem (1985), 260: 15996-16003). La PCP humana se ha purificado a partir de sobrenadante de células CHO transfectadas de forma estable 5 usando una columna de interacción hidrófoba seguida por exclusión molecular en Superdex 200. Se incubaron 4 µg de proteína total de esta preparación enzimática con diversas concentraciones de la sustancia a ensayar y substrato 3 x 10'6 M en tampón de ensayo (Tris-Base 50 mM, pH 7,6 que contenía NaCI 150 mM, CaCI2 5 mM, ZnCI2 1 µM y Brij 35 al 0.01%). El 10 ensayo se realizó en placas fluorimétricas negras de 96 pocilios y la fluorescencia se leyó continuamente en un fluorímetro durante 2.5 horas (?ex = 340 nm, ?en = 485 nm) a una temperatura constante de 37°C con agitación. La liberación de la señal fluorogénica estaba en correlación lineal con la actividad de PCP. Se calculó la lectura de la velocidad media desde 30 minutos 15 después de empezar el experimento hasta 2.5 horas, por el software Biolise. Los valores de CI50 se calcularon representando los valores de % de inhibición frente a la concentración del compuesto usando la suma de Tessela para la hoja de cálculo Excel. 20 Inhibición de MMP A continuación se describe la capacidad de los compuestos para inhibir la escisión de los péptidos fluorogénicos por las MMP 1 , 2, 9 y 14.
Los ensayos para las MMP 2, 9 y 14 se basa en el protocolo original descrito por Knight y col. (Fed. Euro. Biochem. Soc, 296(3), 263-266; 1992) con las ligeras modificaciones proporcionadas más adelante.
Inhibición de MMP-1 (i) Preparación Enzimática Se preparó el dominio catalítico de MMP-1 en Pfizer Central Research. Se activó una solución madre de MMP-1 (1 µM) mediante la adición de acetato aminofenilmercúrico (APMA), a una concentración final de 1 mM, durante 20 minutos a 37°C. Después, la MMP-1 se diluyó en tampón de ensayo Tris-HCl (Tris 50 mM, NaCI 200 mM, CaCI2 5 mM, ZnS04 20 mM y un 0.05% de Brij 35) pH 7., hasta una concentración de 10 mM. La concentración final de enzima usada en el ensayo fue de 1 nM. (ii) Substrato El substrato fluorogénico usado en este ensayo fue Dnp-Pro-ciclohexil-Ala-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys-(N-Me-Ala)-NH2 como se describe originalmente por Bickett y col (Anal Biochem., 212, 58-64, 1993). La concentración final de substrato usada en el ensayo fue de 10 µM. (iii) Determinación de la Inhibición Enzimática Los compuestos de ensayo se disolvieron en dimetil sulfóxido y se diluyeron con tampón de ensayo de forma que no estuviera presente más de un 1% de dimetil sulfóxido. El compuesto de ensayo y la enzima se añadieron a cada pocilio de una placa de 96 pocilios y se dejaron equilibrar durante 15 minutos a 37°C en un agitador orbital antes de la adición del substrato. Después, las placas se incubaron durante 1 hora a 37°C antes de la determinación de fluorescencia (escisión del substrato) usando un fluorímetro (Fluostar; BMG LabTechnologies, Aylesbury, UK) a una longitud de onda de excitación de 355 nm y a una longitud de onda de emisión de 440 nm. La potencia de los inhibidores se medió a partir de la cantidad de substrato escindido, obtenida usando una serie de concentraciones de compuesto de ensayo y, a partir de la curva dosis-respuesta resultante, se calculó un valor de Cl50 (la concentración de inhibidor necesaria para inhibidor el 50% de la actividad enzimática).
Inhibición de MMP-2 v MMP-9 (i) Preparación Enzimática Se prepararon dominios catalíticos de MMP-2 y MMP-9 en Pfizer Central Research. Se activó una solución madre de MMP-2/MMP-9 (1 M) mediante la adición de acetato aminofenilmercúrico (APMA). Para MMP-2 y MMP-9, se añadió una concentración final de APMA de 1 mM, seguido de incubación durante 1 hora a 37°C. Después, las enzimas se diluyeron en tampón de ensayo Tris-HCl (Tris 100 mM, NaCI 100 mM, CaCI2 10 mM y un 0.16% de Brij 35, pH 7.5) hasta una concentración de 10 nM. La concentración final de enzima usada en los ensayos fue de 1 nM. (ii) Substrato El substrato fluorogénico usado en esta selección fue Mca-Arg-Pro-Lys-Pro-Tyr-Ala-Nva-Trp-Met-Lys(Dnp)-NH2 (Bachem Ltd., Essex, UK) como se describe originalmente Nagase y col. (J. Biol. Chem., 269(33), 20952-20957, 1994). Este substrato se seleccionó porque tenía una velocidad de hidrólisis equilibrada contra las MMP 2 y 9 (kcat/km de 54.000, 59.400 y 55.300 s"1M"1, respectivamente). La concentración final del substrato usada en el ensayo fue de 5 µM. (iii) Determinación de la Inhibición Enzimática El compuesto de ensayo se disolvió en dimetil sulfóxido y se diluyó con solución de tampón de ensayo (como se ha indicado anteriormente) de forma que no estuviera presente más de un 1% de dimetil sulfóxido. El compuesto de ensayo y la enzima se añadieron a cada pocilio de una placa de 96 pocilios y se dejaron equilibrar durante 15 minutos a 37°C en un agitador orbital antes de la adición del substrato. Después, las placas se incubaron durante 1 hora a 37°C, antes de la determinación de fluorescencia usando un fluorímetro (Fluostar; BMG Lab Technologies, Aylesbury, UK), a una longitud de onda de excitación de 328 nm y a una longitud de onda de emisión de 393 nm. La potencia de los inhibidores se midió a partir de la cantidad de substrato escindida, obtenida usando una serie de concentraciones de compuesto de ensayo y, a partir de la curva dosis- respuesta resultante, se calculó un valor de CI50 (la concentración de inhibidor necesaria para inhibir el 50% de la actividad enzimática).
Inhibición de MMP-14 (i) Preparación Enzimática El dominio catalítico de MMP-14 se adquirió en Prof. Tschesche, Departamento de Bioquímica, Facultad de Química, Universidad de Bielefeld, Alemania. Se activó una solución madre de enzima de 10 M durante 20 minutos a 25°C, después de la adición de 5 g/ml de tripsina (Sigma, Dorset, Reino Unido). Después, la actividad tripsina se neutralizó mediante la adición de 50 g/ml de inhibidor de tripsina de soja (Sigma, Dorset, Reino Unido) antes de la dilución de esta solución madre de enzima en tampón de ensayo Tris-HCl (Tris 100 mM, NaCI 100 mM, CaCI2 10 mM, 0.16% de Brij 35, pH 7.5) hasta una concentración de 10 nM. La concentración final de enzima usada en el ensayo fue de 1 nM. (ii) Substrato El substrato fluorogénico usado en este examen fue Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2 (Bachem Ltd., Essex, Reino Unido) como se describe por Will y col (J. Biol. Chem., 271(29), 17119-17123, 1996). La concentración final de substrato usada en este ensayo fue de 10 µM.
La determinación de la inhibición enzimática por los compuestos de ensayo se realizó de la misma manera que se ha descrito para MMP-2 y -9 anteriores. Los compuestos de los Ejemplos 1-40 y 42-58 tenían valores de 5 Cl50 de PCO de 0.5 µM e inferiores, y los compuestos de los Ejemplos 1-40, 43, 44 y 46 tenían selectividades contra MMP-2 mayores de 100 veces. Todas las referencias mencionadas en este documento se incorporan por referencia en su totalidad. 10 EJEMPLOS Y PREPARACIONES Los puntos de fusión se determinaron usando tubos capilares de vidrio abiertos y un aparato de punto de fusión Gallenkamp y están sin corregir. Los datos de resonancia magnética nuclear (RMN) se obtuvieron 15 usando espectrómetros Varian Unity lnova-400, Varian Unity lnova-300 o Bruker AC300 y se indican en partes por millón a partir de tetrametilsilano. Los datos del espectro de masas (EM) se obtuvieron en un Finigan Mat. TSQ 7000 o un Fisons Instruments Tio 1000. Los iones calculados y observados se refieren a la composición isotópica de menor masa. Los espectros infrarrojos 20 (IR) se midieron usando un espectrómetro de infrarrojos de transformación Nicolet Magna 550 Fourier. La cromatografía ultrarrápida se refiere a una cromatografía en columna sobre gel de sílice (Keselgel 60, malla 230-400, de E. Merck, Darmstadt. Para la TLC se usaron placas Kieselgel 60 F254 de E. g jjg& ^^gg| ¿A^A^.^ i^ Mtflttit.fc^^Jh^t^^. .&&*,-&& & # ^^ ß M^A^á Merck y los compuestos se visualizaron usando luz UV, permanganato potásico acuoso al 5% o reactivo de Dragendorff (sobre el que se había pulverizado nitrito sódico acuoso). Los análisis térmicos por Calorimetría de Exploración Diferencial (DSC) y Análisis Termogravimétrico (TGA) se obtuvieron usando Perkin Elmer DSC7 y TGA7. Las características de absorción de humedad se registraron usando un Analizador de Absorción de Agua Automático DVS 1 de Surface Measurement Systems Ltd. El contenido de agua se determinó en un Mitsubishi CA100 (Titulador de Karl Fisher Colorimétrico). El modelo de difracción de rayos X en polvo (PXRD) se determinó usando un difractómetro de rayos X en polvo Siemens D5000 equipado con un intercambiador de muestra automático, un goniómetro theta-theta, ranuras de divergencia de haces automáticos, un monocromador secundario y un contado de centelleo. Otras medidas se tomaron usando equipos convencionales. Hexano se refiere a una mezcla de hexanos (de calidad hplc) de p.e. 65-70°C. Éter se refiere a éter dietílico. Acido acético se refiere a ácido acético glacial. El 1-hidroxi-7-aza-1 H-1 ,2,3-benzotriazol (HOAt), el N-óxido de hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino)-1 H-1 ,2,3-triazolo[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetaninio (HATU) y el hexafluorofosfato de 7 -azabenzotriazol-1-iloxitris(pirrolidino)fosfonio (PyAOP) se adquirieron de PerSeptive Biosystems U.K. Ltd. "DIPE" se refiere a éter diisopropílico. El gel de sílice de fase inversa para la cromatografía ultrarrápida se obtuvo en Fluka (Fluka 100, 40-63 µ). Pentano se refiere a n-pentano de calidad de Cromatografía Líquida de Alto Rendimiento (HPLC) (p.e. 35-37°C). La t a¿«. *.,»-¿M¿». wki-í rrnr, nomenclatura se ha asignado usando un programa disponible de la lUPAC. A lo largo de todo el documento se usan abreviaturas convencionales, por ejemplo, "Me" es metilo, "Et" es etilo, "Pr" es propilo, "Ph" es fenilo, etc. Se indicó que durante ciertas repeticiones de los procedimientos descritos en los Ejemplos y Preparaciones, parece haber tenido lugar alguna racemización. Se descubrió que, en algunos casos, los enantiómeros deseados específicos pueden separarse de sus mezclas por procedimientos rutinarios tales como cristalización diferencial. "Autopurificación por HPLC realizada usando 2 columnas -Phenomonex LUNA C8 150 x 21.2 mm, 10 µm y Phenomonex MAGELLEN C18 150 x 21.2 mm, 5µm, eluyendo con un sistema de gradiente de disolvente orgánico [acetato amónico (ac) 100 mM : acetonitrilo (1 :9)] : disolvente acuoso [acetato amónico (ac) 100 mM : acetonitrilo (9:1 )]. "Autopurificación por HPLC realizada usando 2 columnas -Phenomonex LUNA C8 150 x 21.2 mm, 10 µm y Phenomonex MAGELLEN C18 150 X 21.2 mm, 5 µm, eluyendo con un sistema de gradiente de disolvente orgánico (acetonitrilo) : disolvente acuoso (ácido trifluoroacético al 0.1%).
EJEMPLO 1 5 (1 R)-4-Ciclohexil-1 -r2-(hidroxiamino)-2-oxoetiMbutil}-1 ,2.4-oxadiazol-3- carboxilato de etilo 10 Se trató una solución del ácido (3R)-6-ciclohexil-3-[3- (etoxicarbonil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoico (Preparación 4) (140 mg, 0.41 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (320 µl, 2.7 mmoles) en N,N- dimetilformamida (5 ml) con hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)- N,N,N',N'-tetrametiluronio (235 mg, 0.61 mmoles) y la solución resultante se 15 agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 3 minutos. Después, se añadió clorhidrato de hidroxilamina (113 mg, 0.61 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se vertió en ácido clorhídrico (1 M, 20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (x3). Las capas orgánicas reunidas se lavaron secuencialmente con una 20 solución de acuosa saturada de carbonato ácido sódico y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un sistema de gradiente de diclorometano.metanol) (99.5:0.5) cambiando gradualmente a diclorometano: metanol (97:3), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (62 mg). H-RMN (CDCI3) d : 4.52 (2H, m), 3.70 (1 H, m a), 2.94-2.52 (2H, m a), 1.96-1.00 (18H, m), 0.85 (2H, m).
EJEMPLO 2 (a) 5- (1 R)-4-Ciclohexil-1 -r2-(hidrox¡amino)-2-oxoetil1butilM ,2,4-oxadiazol-3- carboxamida Una solución del ácido (3R)-3-[3-(aminocarbonil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]-6-ciclohexilhexanoico (Preparación 6) (6.00 g, 19.42 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (200 ml) se enfrió a 0°C, después se trató con N-metilmorfolina (2.40 ml, 22.0 mmoles) y cloroformiato de isobutilo (2.8 ml, 22.0 mmoles) y se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. Se añadió 0-(trimetilsilil)hidroxilamina (7.0 ml, 60.0 mmoles) y la mezcla se agitó durante 18 horas, dejándose calentar a temperatura ambiente durante este período de tiempo. Después, la mezcla se trató con metanol (50 ml) y se agitó durante 30 ?,Á.?^k ^^iA^,r minutos más. Esta mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtratro y el disolvente se retiró a presión reducida. El sólido se recristalizó en acetato de isopropilo (500 ml), produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (4.46 g). El análisis HPLC quiral indicó que este material tenía un ee (exceso enantiomérico) del 87.6%. Se disolvió una muestra de este material (2.9 g) en acetato de etilo (450 ml) a reflujo y después se dejó enfriar. El precipitado se retiró por filtración y el disolvente se retiró del filtrado a presión reducida, produciendo un sólido blanco, el cual después se recristalizó en acetato de ¡sopropilo (120 ml), produciendo el compuesto del título (1.42 g). El análisis de HPLC quiral mostró que este material tenía un ee del 98.3%. 1H-RMN (DMSO-d6) d : 10.60 (1H, s a), 8.81 (1 H, s a), 8.26 (1H, s a), 8.05 (1 H, s a), 3.47 (1 H, m), 2.56-2.39 (2H, m), 1.73-1.46 (7H, m), 1.27-0.99 (8H, m), 0.80 (2H, m). Análisis: Encontrado C, 52.76; H, 7.64; N, 16.34%; C?5H24N404.H20 requiere C, 52.62; H, 7.65; N. 16.36%. P.F.: 136-138°C.
¡ ?B l?Í,? EJEMPLO 2 (b) 5-^(1 R)-4-Ciclohexil-1 -r2-(hidrox¡amino)-2-oxoetillbutil)-1 ,2,4-oxadiazol-3- carboxamida monohidrato Una solución de 5-{(1 R)-4-c¡clohexil-1-[2-(hidrox¡amino)-2-oxoetil]butil}-1 ,2,4-oxadiazol-3-carboxam¡da (1.58 g, 4,86 moles) en tetrahidrofurano (15 litros) se calentó a 40°C y se añadió agua desmineralizada (26 litros), dando una solución turbia. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, temperatura a la que se agitó durante 24 horas. La mezcla se enfrió a 5°C y se agitó durante 1 hora. El precipitado se recogió por filtración y se secó al vacío (38°C, 100 mbares), produciendo el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (1.37 Kg). 1H-RMN (DMSO-de) d : 10.50 (1 H, s a), 8.81 (1 H, s a), 8.26 (1H, s a), 3.47 (1 H, m), 2.56-2.39 (2H, m), 1.73-1.46 (7H, m), 1.27-0.99 (8H, m), 0.80 (2H, m). ¡k t kí.l. .
Contenido de Agua (Colorimétrico de Karl Fisher): 5.0% Absorción de Vapor Dinámica: 5.17% p/p @ 20% HR (30°C), 4.84% p/p @ 2% HR (30°C), deshidratación significativa por debajo del 1% HR (30°C). TGA (Pérdida de Peso): 24°C-117°C = 4.93% 117°C-160°C = 0.26% EJEMPLO 2 (c) 5 (1 R)-4-Ciclohexil-1 -r2-(h¡droxiamino)-2-oxoetil1butil)-1 ,2.4-oxadiazol-3- carboxamida (anhidra) Se disolvió 5-{(1 R)-4-ciclohexil-1-[2-(hidroxiamino)-2-oxaetil]butil}-1 ,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (3.20 g, 9.86 mmoles) en acetato de etilo (80 ml) a reflujo. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. El precipitado se recogió por filtración y se secó al vacío (40-45°C, 48 horas), produciendo el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (2.40 g). 1H-RMN (DMSO-d6) d : 10.50 (1 H, s a), 8.81 (1 H, s a), 8.26 (1 H, s a), 3.47 (1 H, m), 2.56-2.39 (2H, m), 1.73-1.46 (7H, m), 1.27-0.99 (8H, m), 0.80 (2H, m). Absorción de Vapor Dinámica: 0.18% p/p @ 15% HR (30°C), 0.23% p/p @ 30% HR (30°C), 0.34% p/p @ 45% HR (30°C). El compuesto del título se hidrata lentamente al 60% HR (30°C) convirtiéndose en el monohidrato (confirmado mediante XRD), y finalmente se equilibra al 5.3% p/p a 90% HR (30°C). TGA (Pérdida de Peso): 25°C-91 °C = 0.22% 91 °C-138°C = 0.33% EJEMPLO 3 5-1(1 R)-4-Ciclohexil-1 -r2-(hidroxiamino)-2-oxoetinbutil>-N-metil-1.2.4- oxadiazol-3-carboxamida Una solución del ácido (3R)-6-ciclohexil-3-(3- [(metilaminocarbonil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-il}hexanoico (Preparación 8) (285 mg, 0.88 mmoles) y N-metilmorfolina (110 µl, 1.00 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml) se enfrió a 0°C, se trató con cloroformiato de isobutilo (130 µl, tÁ .i xk.,k -— í -im¿«* ... r •.r.r-.?¿káá**. 1.00 moles) y se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. Se añadió 0-(trimetilsilil)hidroxilam¡na (130 µl, 1.06 mmoles) y la mezcla se agitó durante 18 horas, dejándose calentar a temperatura ambiente durante este período de tiempo. Después, la mezcla se trató con una solución acuosa de 5 ácido cítrico (10% p/v, 10 ml) y se agitó durante 2 horas. Esta mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (x3). Las capas orgánicas reunidas se lavaron secuencialmente con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida. Después, el sólido se recristalizó en hexano:acetato de etilo, produciendo el 10 compuesto del título en forma de un sólido blanco (130 mg). 1H-RMN (DMSO-de) d : 10.48 (1 H, s a), 8.87 (1 H, m), 8.77 (1 H, s a), 3.48 (1 H, m), 3.19 (2H, m), 2.16 (1H, m), 1.87 (1 H, m), 1.57 (9H, m), 1.14 (8H, m), 0.80 (5H, m).
EJEMPLO 4 54(1 R)-4-Ciclohexil-1 -f2-(hidroxiamino)-2-oxoetil1butil)-N-propil-1.2.4- oxadiazol-3-carboxamida Una solución del ácido (3R)-6-ciclohexil-3-(3-[(propilamino)carbonil}-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoico (Preparación 9) (66 mg, 0.18 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (31 µl, 0.18 mmoles) en N-metil-2-pirrolidinona (3 ml) se trató con hexano fluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-¡l)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (102 mg, 0.27 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. Después, se añadió N.N-diisopropiletilamina (93 µl, 0.54 mmoles), seguido por clorhidrato de hidroxilamina (37.5 mg, 0.54 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y tampón acuoso pH 7. Las capas orgánicas reunidas se lavaron secuencialmente con una solución acuosa de ácido cítrico (5% p/v) y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y el disolvente re retiró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en JLiákA M i.t.toAtA.'-íit±.Jk^. columna de gel de sílice eluyendo con un sistema de gradiente de diclorometano:acetato de etilo (90:10) cambiándose gradualmente a diclorometano:acetato de etilo (0:100) y después a diclorometano: metanol (95:5), produciendo el compuesto del título en forma de una aceite (31 mg). EM : 367 (MH+) 1H-RMN (DMSO-de) d : 10.48 (1H, s a), 8.87 (1 H, t a), 8.76 (1H, s a), 3.47 (1 H, m), 3.19 (2H, m), 2.16 (1 H, m), 1 ,88 (1 H, m), 1.76-1.43 (9H, m), 1.30-1.00 (8H, m), 0.90-70 (5H, m).
EJEMPLO 5 54(1 R)-4-Ciclohexil-1 -í2-(hidroxiamino)-2-oxoetillbutil)-N-¡sopropil-1.2.4- oxadiazol-3-carboxamida Una solución del ácido (3R)-6-ciclohexil-3-[3-(etoxicarbonil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoico (Preparación 4) (500 mg, 1.47 mmoles) en etanol (13 ml) se trató con una solución de ¡sopropilamina (434 mg, 7.35 mmoles) en etanol (2 ml) y la mezcla resultante se calentó a 80°C en una atmósfera de nitrógeno durante 10 horas. El disolvente se retiró a presión , . , i.JM.l k¡UÍ?á^?.. reducida y el residuo se disolvió en ácido clorhídrico (1 M, 10 ml) y después se extrajo con acetato de etilo (x2). Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. Después, el residuo (531 mg) se disolvió en diclorometano (15 ml), se enfrió a 0°C y se trató secuencialmente con N-metilmorfolina (180 µl, 1.63 mmoles) y cloroformiato de isobutilo (210 µl, 1.62 mmoles). Esta mezcla se agitó a 0°C en una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora, después se trató con 0-(trimetilsilil)hidroxilamina (220 µl, 1.80 mmoles) y se continuó agitando durante 10 minutos a 0°C y después durante 17 horas a temperatura ambiente. Después, la mezcla se trató con ácido trifluoroacético:agua (5 ml, 9:1) y la solución se agitó durante 30 minutos. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente en tolueno (x2). El residuo se purificó mediante HPLCa de fase inversa, produciendo el compuesto del título en forma de una espuma (43 mg). EM : 367 (MH+), 389 (MNa+). 1H-RMN (CDCI3) d : 9.06 (1 H, s a), 7.63 (1 H, s a), 6.74 (1 H, d a), 4.27 (1 H, m), 3.70 (1H, m), 2.83-2.60 (2H, m), 1.78-1.52 (7H, m), 1.35-1.07 (14H, m), 0.83 (2H, m).
EJEMPLO 6 54(1 R)-4-Ciclohexil-1 -r2-(hidroxiamino)-2-oxoetillbutil)-N- (ciclopropilmetil)-1,2.4-oxadiazol-3-carboxamida Una solución del ácido (3R)-6-ciclohexil-3-[3-(etoxicarbonil)-1 ,2,- oxadiazol-5-il]hexanoico (Preparación 4) (500 mg, 1.47 mmoles) en etanol (13 ml) se trató con una solución de ciclopropilmetilamina (522 mg, 7.35 mmoles) en etanol (2 ml) y la solución resultante se calentó a 80°C en una atmósfera de nitrógeno durante 10 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se disolvió en ácido clorhídrico (1 M, 10 ml) y después se extrajo con acetato de etilo (x2). Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida. Después, este residuo (349 mg) se disolvió en diclorometano (15 ml), se enfrió a 0°C y se trato secuencialmente con N-metilmorfolina (120 µl, 1.09 mmoles) y cloroformiato de isobutilo (140 µl, 1.09 mmoles). Esta mezcla se agitó a 0°C en una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora, después se trató con O- (trimetilsilil)hidroxilamina (140 µl, 1.15 mmoles) y se continuó agitando durante 10 minutos a 0°C y después durante 17 horas a temperatura ambiente. _ft___ jL?i^ U-M?*Bi*i^* ** «.*^ Después, la mezcla se trató con ácido trifluoroacético:agua (5 ml, 9:1 ) y la solución se agitó durante 30 minutos. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente en tolueno (x2). El residuo se purificó mediante HPLCa, produciendo el compuesto del título en forma de una espuma (88 mg). EM : 379 (MH+), 401 (Mna+). 1H-RMN (CDCI3) d : 9.20 (1 H, s a), 7.05 (1 H, s a), 3.72 (1 H, m), 3.33 (2H, m), 2.87-2.60 (2H, m), 1.88-1.52 (7H, m), 1.40-1.00 (8H, m), 0.83 (3H, m), 0.59 (2H, m), 0.30 (2H, m).
EJEMPLO 7 N-Ciclobutil-54(1 R)-4-ciclohexil-1 -r24hidroxiamino)-2-oxoetil1butil>-1 ,2,4- oxadiazol-3-carboxamida Una solución del ácido (3R)-6-ciclohexil-3-[3-(etoxicarbonil)- 1 ,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoico (Preparación 4) (500 mg, 1.47 mmoles) en etanol (13 ml) se trató con una solución de ciclobutilamina (522 mg, 7.35 mmoles) en etanol (2 ml) y la solución resultante se calentó a 80°C en una atmósfera de nitrógeno durante 10 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se disolvió en ácido clorhídrico (1 M, 10 ml) y después se extrajo con acetato de etilo (x2). Las capas orgánicas se reunieron, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. Después, este residuo (462 mg) se disolvió en diclorometano (15 ml), se enfrió a 0°C y se trató secuencialmente con N- metilmorfolina (150 µl, 1.36 mmoles) y cloroformiato de isobutilo (180 µl, 1.39 mmoles). Esta mezcla se agitó a 0°C en una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora, después se trató con 0-(trimetilsilil)hidroxilam¡na (190 µl, 1.55 mmoles) y se continuó agitando durante 10 minutos a 0o y después durante 17 horas a temperatura ambiente. Después, la mezcla se trató con ácido trifluoroacético:agua (5 ml, 9:1 ) y la solución se agitó durante 30 minutos. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente en tolueno (x2). El residuo se purificó mediante HPLCa, produciendo un residuo (63 mg) que se disolvió en diclorometano (3 ml), se enfrió a 0°C y se trató secuencialmente con N-metilmorfolina (20 µl, 0.18 mmoles) y cloroformiato de isobutilo (23 µl, 0.18 mmoles). Esta mezcla se agitó a 0°C en una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora, después se trató con 0-(trimetilsilil)hidroxilamina (24 µl, 0.20 mmoles) y se continuó agitando durante 3 horas. Se añadió más 0-(trimetilsilil)hidroxilamina (30 µl, 0.25 mmoles) y se continuó la agitación durante 17 horas. La reacción se inactivo con metanol y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. Después, el residuo se disolvió en metanol (5 ml), se trató con carbonato potásico (110 mg) y se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla se trató con unas pocas gotas de ácido acético y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida, produciendo el compuesto del título en forma de una espuma (24 mg). EM : 370 (MH+), 401 (MNa+). 1H-RMN (CDCI3) d : 8.80 (1 H, s a), 7.06 (1 H, d a), 4.57 (1 H, m), 3.70 (1 H, m), 2.85-2.54 (2H, m), 2.43 (1 H, m), 2.05 (1H, m), 1.87-1.41 (11 H, m), 1.38-0.98 (8H, m), 0.84 (2H, m).
EJEMPLO 8 54(1 R)-4-Ciclohexil-1 -r2-(hidroxiamino)-2-oxoetil1butil)-N-(2- metoxibencil)-1,2.4-oxadiazol-3 -carboxamida Una solución del ácido (3R)-6-ciclohexil-3-[3-(etoxicarbonil)-1 ,2,4-oxadiazola-5-il]hexanoico (Preparación 4) (500 mg, 1.47 mmoles) en etanol (13 ml) se trató con una solución de 2-metoxibencilamina (1.00 g, 7.35 mmoles) en etanol (2 ml) y la solución resultante se calentó a 80°C en una atmósfera de nitrógeno durante 10 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se disolvió en ácido clorhídrico (1 M, 10 ml) y después se extrajo con acetato de etilo (x2). Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida. Después, este residuo (672 mg) se disolvió en diclorometano (15 ml), se enfrió a 0°C y se trató secuencialmente con N-metilmorfolina (180 µl, 1.64 mmoles) y cloroformiato de ¡sobutilo (210 µl, 1.63 mmoles). Esta mezcla se agitó a 0°C en una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora, después se trató con 0-(trimet¡lsilil)hidraxilamina (220 µl, 1.80 mmoles) y se continuó agitando durante 10 minutos a 0o y después durante 17 horas a temperatura ambiente. Después, la mezcla se trató con ácido trifluoroacético:agua (5 ml, 9:1) y la solución se agitó durante 30 minutos. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente en tolueno (x2). El residuo se purificó mediante HPLCa, produciendo el compuesto del título en forma de una espuma (104 mg). EM : 445 (MH+), 642 (MNH4+). 1H-RMN (CDCI3) d : 7.44 (1 H, s a), 7.29 (2H, m), 6.91 (2H, m), 4.63 (2H, d, J = 5 Hz), 3.89 (3H, s), 3.71 (1 H, m), 2.86-2.54 (2H, m), 1.90-1.48 (7H, m), 1.39-1.00 (8H, m), 0.83 (2H, m).
EJEMPLO 9 54(1 R)-4-Ciclohexil-1 -r2-(hidroxiamino)-2-oxoetil1butil>-N-(4- metoxibencil -1.2.4-oxad¡azol-3-carboxamdia Una solución del ácido (3R)-6-ciclohexil-3-[3-(etoxicarbonil)- 1 ,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoico (Preparación 4) (500 mg, 1.47 mmoles) en etanol (13 ml) se trató con una solución de 4-metoxibencilamina (1.00 g, 7.35 mmoles) en etanol (2 ml) y la solución resultante se calentó a 80°C en una atmósfera de nitrógeno durante 10 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se disolvió en ácido clorhídrico (1 M, 10 ml) y después se extrajo con acetato de etilo (x2). Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida. Después, este residuo (578 mg) se disolvió en diclorometano (15 ml), se enfrió a 0°C y se trató secuencialmente con N- metilmorfolina (160 µl, 1.45 mmoles) y cloroformiato de isobutilo (190 µl, 1.47 mmoles). Esta mezcla se agitó a 0°C en una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora, después se trató con 0-(trimetilsilil9hidroxilamina (195 µl, 1.60 mmoles) y se continuó agitando durante 10 minutos a 0o y después durante 17 horas a temperatura ambiente. Después, la mezcla se trató con ácido trifluoroacético:agua (5 ml, 9:1 ) y la solución se agitó durante 30 minutos. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se destilo azeotrópicamente en tolueno (x2). El residuo se purificó mediante HPLCa, produciendo el compuesto el título en forma de una espuma (74 mg). EM : 445 (MH+), 462 (MNH4+). 1H-RMN (CD3OD) d : 7.37 (2H, d, J = 8 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8 Hz), 4.50 (2H, s), 3.76 (3H, s), 3.60 (1 H, m), 2.73-2.50 (2H, m), 1.86-1.66 (7H, m), 1.40-1.09 (8H, m), 0.85 (2H, m).
EJEMPLO 10 54(1 R)-4-Ciclohexil-1 -r2-(h¡droxiam¡no)-2-oxoetillbut¡l -N-(2- piridinilmetil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida Una solución del ácido (3R)-6-ciclohexil-3-[3-(etoxicarbonil)- 1 ,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoico (Preparación 4) (500 mg, 1.47 mmoles) en etanol (13 ml) se trató con una solución de 2-aminometilpiridina (794 mg, 7.35 mmoles) en etanol (2 ml) y la solución resultante se calentó a 80°C en una íi. r?. i? Á £&&**• ¿á*£á á „i £ kí atmósfera de nitrógeno durante 10 horas. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió en ácido clorhídrico (1 M, 10 ml), se neutralizó a Ph 4 con una solución acuosa saturada de hidróxido amónico y después se extrajo con acetato de etilo (x2). Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida. Después, este residuo (467 mg) se disolvió en diclorometano (15 ml), se enfrió a 0°C y se trató secuencialmente con N- metilmorfolina (140 µl, 1.27 mmoles) y cloroformiato de isobutilo (165 µl, 1.28 mmoles). Esta mezcla se agitó a 0°C en una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora, después se trató con 0-(trimetils¡l¡l)hidroxilamina (170 µl, 1.39 mmoles) y se continuó agitando durante 10 minutos a 0o y después durante 17 horas a temperatura ambiente. Después, la mezcla se trató con ácido trifluoroacético:agua (5 ml, 9:1 ) y la solución se agitó durante 30 minutos. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente en tolueno (x2). El residuo se purificó mediante HPLCb de fase inversa, produciendo un sólido (130 mg), que se disolvió en diclorometano (5 ml), se enfrió a 0°C y se trató secuencialmente con N- metilmorfolina (33 µl, 0.30 mmoles) y cloroformiato de isobutilo (38 µl, 0.30 mmoles). Esta mezcla se agitó a 0°C en una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora, después se trató con 0-trimet¡lsilil)hidrox¡lamina (40 µl, 0.32 mmoles) y se continuó agitando durante 3 horas. La reacción se interrumpió con metanol y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió en metanol (5 ml), se trató con carbonato potásico (110 mg, 0.80 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla se trató con unas pocas gotas de ácido acético y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLCa, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido (34 mg). P.F.: 128-130°C EM : 416 (MH+). 1H-RMN (CDCI3) d : 8.50 (2H, m), 7.72 (1 H, dd, J = 7.7 Hz), 7.40-7.18 (2H, m), 4.74 (2H, d, J = 5 Hz), 3.67 (1 H, m), 2.83-2.50 (2H, m), 1.86-1.42 (7H, m), 1.40-0.97 (8H, m), 0.80 (2H, m).
EJEMPLO 11 Acido 24f(54(1 R -4-ciclohexil-1 -r2-(h¡droxiamino)-2-oxoetillbutil)-1.2.4- oxadiazol-3-il)carbonil1animo)acético Una solución del ácido (3R)-6-ciclohexil-3-[3-(etoxicarbonil)- 1 ,2,4-oxadizol-5-il]hexanoico (Preparación 4) (527 mg, 1.56 mmoles) en etanol (20 ml) se trató con trietilamina (508 mg, 5.02 mmoles) y clorhidrato del éster t-butílico de glicina (743 mg, 4.43 mmoles) y la solución resultante se calentó a 80°C en una atmósfera de nitrógeno durante 30 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se disolvió en ácido clorhídrico (1 M, 20 ml) y después se extrajo con acetato de etilo (x2). Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano:acetato etilo (1 :1) y después con diclorometano:metanol (19:1 ). Este residuo (430 mg, 1.02 mmoles) se disolvió en diclorometano (10 ml), se enfrió a 0°C y se trató secuencialmente con N- metilmorfolina (130 µl, 1.20 mmoles) y cloroformiato de isobutilo (150 µl, 1.20 mmoles). Esta mezcla se agitó a 0°C en una atmósfera de nitrógeno durante 1 i.eá--kr ¿íAjá*Á*.iá?i? S..4.r.rrrr*3r. f¡. rrr-^£M^j..^^r sk»kkkkiíí^rrr.. k^» ^ hora, después se trató con 0-(trimetilsilil)hidroxilamina (160 µl, 1.30 mmoles). Esta mezcla se agitó durante 17 horas dejándose calentar a temperatura ambiente durante ese período de tiempo. La mezcla se diluyó con diclorometano, se lavó con una solución acuosa de ácido cítrico (10% p/v), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (10 ml), se trató con ácido trifluoroacético (10 ml) y la solución se agitó durante 2.5 horas a temperatura ambiente. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente en tolueno (x2). El residuo se purificó mediante HPLCb, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (350 mg). P.F.: 141-142X EM : 383 (MH+), 405 (MNa+). Análisis: Encontrado C, 50.80; H, 7.00; N, 13.90%; C?7H26N406.H20 requiere C, 50.99; H, 7.05; N, 13.99%. 1H-RMN (CD3OD) d : 4.10 (2H, s), 3.63 (1 H, m), 2.72-2.51 (2H, m), 1.85-1.60 (7H, m), 1.38-1.10 (8H, m), 0.86 (2H, m). l*á £¿.?k.¿.
EJEMPLO 12 54(1 R)-4-Ciclohexil-1 -r2-(hidroxiamino)-2-oxoet¡nbutill-N.N-dimetil-1.2.4- oxadiazol-3-carboxamida Una solución del ácido (3R)-6-ciclohexil-3-{3- [(dimetilamino)carbonil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-il}hexanoico (Preparación 11) (60 mg, 0.18 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (30 µl, 0.18 moles) en N-N- dimetilformamida (3 ml) se trató con hexafluorofosfato de 0-/7- azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (100 mg, 0.27 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. Después se añadió más N,N-diisopropiletilamina (90 µl, 0.52 mmoles), seguido por clorhidrato de hidroxilamina (35 mg, 0.52 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y tampón acuoso pH 7. Las capas se separaran y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (x2). Las capas orgánicas reunidas se lavaron secuencialmente con una solución acuosa de ácido cítrico (5% p/v) y salmuera, se sacaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó ?klzíká: -' -*'* - ?^?AJ?? & *.^... mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un sistema de gradiente de diclorometano:acetato de etilo (90:10), cambiando gradualmente a diclorometano:acetato de etilo (50:50) y después a diclorometano-.metanol (95:5). El residuo se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un sistema de gradiente de diclorometano:metanol (99:1), cambiando gradualmente a diclorometano:metanol (95:5), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite que cristalizó tras reposo (35 mg). EM : 353 (MH+) 1H-RMN (DMSO-d6) d : 10.50 (1 H, s a), 8.81 (1 H, s a), 3.48 (1H, m), 3.03 (3H, s), 2.93 (3H, s), 2.50 (2H, m), 1.76-1.52 (7H, m), 1.32-1.03 (8H, m), 0.80 (2H, m).
EJEMPLO 13 (3R -6-Ciclohexil-3434r4-(dimetilamino)-1-piperidin¡pcarbonil -1.2.4- oxadiazol-5-il)-N-hidroxihexanamida Una solución de trifluoroacetato del ácido (3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[4-(dimetilamíno)-1-piperidinil]carbonil}-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoico . ^,.!--,^.,t,i.¿aJ J,,_t,^a¿*.???_á- -- - - - -.--rk^ _j_^4,¿ j¡||^¡|gfta¡__l___ (Preparación 26) (702 mg, 1.31 mmoles) y N-metilmorfolina (150 µl, 1.45 mmoles) en N,N-dimetilformamida (15 ml) se enfrió a 0°C y después se trató gota a gota con cloroformiato de isobutilo (188 µl, 1.45 mmoles). La solución resultante se agitó a 0°C en una atmósfera de nitrógeno durante 45 minutos. Después, se añadió clorhidrato de hidroxilamina (274 mg, 3.94 mmoles) seguido por más N-metilmorfolina (433 µl, 3.94 mmoles) y la mezcla se agitó durante 18 horas, dejándose calentar a temperatura ambiente durante ese período de tiempo. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se disolvió en una solución acuosa saturada de carbonato sódico. El pH de la solución se ajustó a 9 por la adición gota a gota de ácido acético y el producto se extrajo después con acetato de etilo (x2). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un sistema de gradiente de diclorometano:metanol:amoniaco 0.88 (90:10:1) y después diclorometano:metano:amoniaco 0.88 (80:20:2), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite (23 mg). EM : 436 (MH+) 1H-RMN (CD3OD) d : 4.68 (1 H, m), 3.95 (1 H, m), 3.48 (1 H, m), 3.18 (1 H, m), 2.91 (1 H, m), 2.72-2.54 (3H, m), 2.36 (6H, s), 2.04 (1 H, m), 1.96 (1 H, m), 1.84-1.60 (7H, m), 1.50 (2H, m), 1.35-1.10 (8H, m), 0.88 (2H, m).
EJEMPLO 14 (3R)-6-Ciclohexil-N-hidroxi-3-(34r3-(4-morfolinil)-1-azetidinin-carbonil>- 1 ,2.4-oxadiazol-5-il)hexanamida Una solución de trifluoroacetato del ácido (3R)-6-ciclohexil-3-(3- {[3-84-morfolinil)-1 -azetidinil]carbonil}-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoico (Preparación 28) (1173 mg, 2.70 mmoles) y N-metilmorfolina (327 µl, 2.97 mmoles) en N,N-dimet¡lformamida (25 ml) se enfrió a 0°C, se trató gota a gota con cloroformiato de isobutilo (386 µl, 2.97 mmoles) y se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 0°C durante 45 minutos. Después se añadió clorhidrato de hidroxilamina (564 mg, 8.11 mmoles) seguido por más N- metilmorfolina (891 µl, 8.11 moles) y la mezcla se agitó durante 18 horas, dejándose calentar a temperatura ambiente durante ese período de tiempo. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se disolvió en una solución acuosa saturada de carbonato sódico. El pH de la solución se ajustó a 9 por la adición gota a gota de ácido acético. Se añadió agua (75 ml) y el producto se extrajo después con acetato de etilo (x2). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó mediante Hj a jIfrJL ..^ A^,..... .^^.. j?.Á. i ? k. .«aMfc&aAk cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un sistema de gradiente de diclorometano:metanol:amoniaco 0.88 (90:10:1) y después diclorometano:metanol:amoniaco 0.88 (80:20:2). El producto se purificó más mediante HPLC, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (151 mg). EM : 450 (MH+) Análisis: Encontrado C, 56.19; H, 7.61 ; N, 14.81%; C22H35N5?5.H20 requiere C, 56.51 ; H, 7.96; n, 14.98%. 1H-RMN (CD3OD) d : 4.63 (1 H, m), 4.42 (1H, m), 4.44 (1H, m), 4.03 (1 H, m), 3.75 (4H, m), 3.41 (1 H, m), 3.30 (1 H, m) 2.72-2.53 (2H, m), 2.45 (4H, m), 1.83-1.56 (7H, m), 1.36-1.07 (8H, m), 0.87 (2H, m). P.F.: 52-63°C.
EJEMPLO 15 (3R)-6-Ciclohexil-N-hidroxi-3-(3 f4-(4-piridin¡n-1-piper¡din¡ncarbon¡l)- 1 ,2.4-oxadiazola-5-il)hexanamida Una solución del ácido (3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[4-(4-piridinil)-1-piperidinil]carbonil}-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoico (Preparación 32) (311 mg, »-A«Ll* 0.68 mmoles) y N-metilmorfolina (83 µl, 0.75 mmoles) en N,N-dimetilformamida (15 ml) se enfrió a 0°C, se trató gota a gota con cloroformiato de isobutilo (98 µl, 0.75 mmoles) y la solución resultante se agitó a 0°C durante 45 minutos. Después se añadió clorhidrato de hidroxilamina (142 mg, 2.05 mmoles) seguido por más N-metilmorfolina (226 µl, 2.05 mmoles) y la mezcla se agitó durante 18 horas, dejándose calentar a temperatura ambiente durante ese período de tiempo. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (x2). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera. Se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC, produciendo un residuo que se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se trituró con éter dietílico, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (94 mg). EM : 470 (MH+). 1H-RMN (CD3OD) d : 8.45 (2H, d J = 4 Hz), 7.37 (2H, d, J = 4 Hz), 4.79 (1 H, m), 4.00 (1 H, m), 3.60 (1 H, m), 3.32 (1H, m), 3.00 (2H, m), 2.70-2.52 (2H, m), 2.06-1.85 (2H, m), 1 ,83-1.60 (9H, m), 1.39-1.12 (8H, m), 0.86 (2H. m). ¿im ti frn JJi* J* * »*>- a¿ *A*- EJEMPLO 16 54(1R)-4-Ciclohexil-1-r2-(hidroxiamino)-2-oxoet¡nbutil -N-metil-N-(2- piridinilmetil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida Una solución del ácido (3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[metil-(2- piridinilmetil)-amino]-carbonil}-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoico (Preparación 36) (453 mg, 1.09 mmoles) y N-metilmorfolina (132 µl, 1.20 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml) se enfrió a 0°C, se trató con cloroformiato de isobutilo (155 µl, 1.20 mmoles) y se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. Se añadió 0-(trimetils¡lil)hidroxilamina (160 µl, 1.31 mmoles) y la mezcla se agitó durante 18 horas, dejándose calentar a temperatura ambiente durante ese período de tiempo. Después, la mezcla se trató con una solución acuosa saturada de cloruro amónico (10 ml) y se agitó durante 1 hora. Después, esta mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (x3). Las capas orgánicas reunidas se lavaron secuencialmente con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo: isopropanol (95:5) y después con un sistema de gradiente de diclorometano.metanol (90:10) a diclorometano:metanol (80:20), produciendo un residuo (260 mg, 0.31 mmoles) que se disolvió en metanol (5 ml) y se trató con carbonato potásico (138 mg, 1.00 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de cloruro amónico. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (x4). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLCa, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (84 mg). EM : 430 (MH+) 1H-RMN (CDCI3) (mezcla de rotámeros) d : 8.55 (1 H, m), 7.72 (1 H, m), 7.42-7.20 (2H, m), 4.84 (2H, m), 3.64 (1 H, m), 3.24 (1.2 H, s), 3.18 81.8 Hz, s), 2.84-2.53 (2H, m), 1.86-1.45 (7H, m), 1.39-0.88 (8H, m), 0.80 (2H, m).
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EJEMPLO 17 Acido 2-rf(54(1 R)-4-ciclohexil-1 -r2-(hidroxiamino)-2-oxoetil1butilM .2.4- oxadiazol-3-il)carbon¡n(metil)-amino1acético Una solución de 2-[[(5-{(1 R)-4-ciclohexil-1-[2-(hidroxiamino)-2- oxoetil]butil}-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)carbonil](metil)amino]acetato de metilo (Preparación 40) (180 mg, 0.44 mmoles) en 1 ,4-dioxano (4 ml) se enfrió a 0°C y se trató con hidróxido de litio monohidrato (42 mg, 1 mmoles). La mezcla se agitó durante 1 hora, dejándose calentar a temperatura ambiente durante ese período de tiempo. Después, la mezcla se trató con ácido clorhídrico (2M), se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (x2). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLCb, produciendo el compuesto del título en forma de una espuma blanca (95 mg). EM :397 (MH+), 419 (MNa+). i ?.i _¿,. r,Y-i.¿°?» ._. ¿as*. 1H-RMN (CD3OD) (mezcla de rotámeros) d : 4.39 (1 H, s), 4.27 (1 H, s), 3.60 (1 H, m), 3.23 (1.5 H, s), 3.16 (1.5 H, s), 2.73-2.50 (2H, m), 1.86- 1.58 (7H, m), 1.39-1.08 (8H, m), 0.87 (2H, m).
EJEMPLO 18 14(54(1 R)-4-Ciclohexil-1 -f2-(hidroxiamino)-2-oxoetillbutil)-1.2.4- oxadiazol-3-i0-carbonil1-3-azetidinocarboxilato de metilo Una solución del ácido (3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[3-(metoxicarbonil)- 1-azetidinil]carbonil}-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoico (Preparación 43) (200 mg, 0.49 mmoles) y N-metilmorfolina (59 µl, 0.54 mmoles) en diclorometano anhidro (7 ml) se enfrió a 0°C, se trató con cloroformiato de isobutilo (70 µl, 0.54 mmoles) y se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. Se añadió 0-(trimetilsilil)hidraxilamina (175 µl, 1.47 mmoles) y la mezcla se agitó durante 18 horas, dejándose calentar a temperatura ambiente durante ese período de tiempo. Después, la mezcla se trató con una solución acuosa de ácido cítrico (10% p/v, 10 ml) y se agitó durante 2 horas. Después, esta mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (x3). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC, produciendo el compuesto del título en forma de una espuma (150 mg). EM : 423 (MH+), 440 (MNH4*). 1H-RMN (CD3OD) d 4.80-4.62 (2H, m), 4.46-4.25 (2H, m), 3.77 (3H, s), 3.63 (2H, m), 2.75-2.50 (2H, m), 1.83-1.57 (7H, m), 1.39-1.08 (8H, m), 0.86 (2H, m).
EJEMPLO 19 Acido 1 (54(1 R)-4-ciclohexil-1 -í2-(hidroxiamino)-2-oxoetillbutil)-1.2.4- oxadiazol-3-¡l)carboniH-3-azetidinocarboxílico Una solución de 1-[(5-{(1 R)-4-ciclohexil-1-[2-(hidroxiamino)-2-oxoetil]butil}-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)carbonil]-3-azetidinocarboxilato de metilo (Ejemplo 18) (130 mg, 0.31 mmoles) en 1.4-dioxano (3 ml) se enfrió a 0°C y se trató con hidróxido de litio monohidrato (25 mg, 0.60 mmoles). La mezcla se agitó durante 1 hora, dejándose calentar a temperatura ambiente durante ese período de tiempo. Se añadió más hidróxido de litio monohidrato (25 mg, 0.60 mmoles) y la mezcla se agitó durante 3 horas. Después, la mezcla se trató con ácido clorhídrico (2M), se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (x2). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLCb, produciendo el compuesto del título en forma de una espuma (110 mg). EM : 409 (MH+), 431 (MNa+). 1 H-RMN (CDCI3) d : rmn - necesita repetirse 4.71 (2H, m), 4.35 (2h, m), 3.69-3.43 (2H, m), 2.86-2.56 (2h, m), 1.90-1.52 (7H, m), 1.40-0.99 (8H, m), 0.83 (2H, m).
EJEMPLO 20 (3R)-6-Ciclohexil-N-h?droxi-3-(3-metil-1.2.4-oxadiazol-5-i0hexanamida Una solución del ácido (3R)-6-ciclohexil-3-(3-metil-1,2,4- oxadiazol-5-il)hexanoico (Preparación 45) (170 mg, 0.61 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (2 ml) se trató con 1 ,1'-carbonildiimídazol (98 mg, 0.61 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 20 minutos. Después, se añadió clorhidrato de hidroxilamina (42 mg, 0.61 mmoles) y la mezcla se agitó durante 18 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se repartió entre ácido clorhídrico (0.5 M) y acetato de etilo. Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol (98:2), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite (82 mg). EM : 296 (MH+). 1H-RMN (CDCI3) d : 3.56 (1 H, m), 2.70 (1 H, m), 2.58 (1 H, m), 2.38 (3H, s), 1.88-1.42 (7H, m), 1.39-1.03 (8H, m), 0.83 (2H, m).
EJEMPLO 21 (3R)-6-Ciclohexil-N-hidroxi-3-(3-isopropil-1.2.4-oxadiazol-5-il)hexanamida Una solución del ácido (3R)-6-ciclohexil-3-(3-isopropil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoico (Preparación 47) (175 mg, 0.57 mmoles) en bmi-h fft?ft^fr^ fe' tetrahidrofurano anhidro (10 ml) se trató con 1 ,1 '-carbonildiimidazol (93 mg, 0.57 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. Después, se añadió clorhidrato de hidroxilamina (40 mg, 0.57 mmoles) y la mezcla se agitó durante 18 horas. La mezcla se filtró y el disolvente se retiró del filtrado a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0.88 (95:5:0.5), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite (44 mg). EM : 324 (MH+) 1H-RMN (CDCI3) d : 3.54 (1 H, m), 3.06 (1 H, m), 2.75-2.48 (2 H, m), 1.88-1.58 87H, m), 1.39-1.05 (14H, m), 0.83 (2H, m).
EJEMPLO 22 (3R)-6-Ciclohexil-N-hidroxi-343-(metoximetil)-1.2.4-oxadiazol-5- illhexanamida Una solución del ácido (3R)-6-ciclohexil-3-[3-(metoximetil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoico (Preparación 49) (250 mg, 0.81 mmoles) en «».»H..«aHÉÉS«t¿«faAl«»« .trr^.^?~Í kiíír.* rlJir¿k-k~.JÁ.k l?^:..~¿---..f. *¡/IB??*J~i r rk. tmalAl l fliti i iJilílil tetrahidrofurano anhidro (10 ml) se trató con 1 ,1 '-carbonildiimidazol (130 mg, 0.81 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. Después, se añadió clorhidrato de hidroxilamina (56 mg, 0.881 mmoles) y la mezcla se agitó durante 18 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0.88 (95:5:0.5), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite (75 mg). EM : 326 (MH+), 348 (MNa+). 1H-RMN (CDCI3) d : 4.57 (2H, s), 3.62 (1 H, m), 3.46 (3H, s), 2.80- 2.52 (2H, m), 1.88-1.42 (7H, m), 1.39-1.03 (8H, m), 0.83 (2H, m).
EJEMPLO 23 (3R)-6-Ciclohexil-N-hidroxi-3-r342-metoxietin-1.2.4-oxadiazol-5- illhexanamida Una solución del ácido ((3R)-6-ciclohexil-3-[3-(2-metoxietil)-1 ,2,4- oxadiazol-5-il]hexanoico (preparación 51 ) (245 mg, 0.76 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml) se trató con 1 ,1 '-carbonildiimidazol- (123 mg, 0.76 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. Después, se añadió clorhidrato de hidroxilamina (53 mg, 0.76 mmoles) y la mezcla se agitó durante 18 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0.88 (95:5:0.5). El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con ácido clorhídrico (1 M), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite (100 mg). EM : 340 (MH+), 362 (MNa+) 1H-RMN (CDCI3) d : 3.77 (2H, m), 3.55 (1H, m), 3.36 (3H, s), 3.00 (2H, t, J = 6 Hz), 2.80.2.52 (2H, m), 1.88-1.52 (7H, m), 1.39-1.05 (8H, m), 0.83 (2H, m).
EJEMPLO 24 (3R)-6-Ciclohexil-N-hidroxi-343-r2-oxo-2-(1-pirrolidininet¡n-1.2.4- oxadiazol-5-il)exanamida Una solución del ácido (3R)-6-ciclohexil-3-{3-[2-oxo-2-(1- pirrolidinil)etil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}hexanoico (Preparación 53) (200 mg, 0.53 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml) se trató con 1,1'- carbonildiimidazol (86 mg, 0.53 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. Después, se añadió clorhidrato de hidroxilamina (37 mg, 0.53 mmoles) y la mezcla se agitó durante 18 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0.88 (90:10:1), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro. (50 mg). 1 H-RMN (CDCI3) d : 3.80 (2H, m), 3.67-3.40 (5H, m), 2.80-2.52 10 (2H, m). 2.13-0.98 (19H, m), 0.83 (2H, m).
EJEMPLO 25 (3R)-ß-Ciclohexil-N-hidroxi-3434(fenilsulfonil)metin-1.2.4-oxad¡azol-5- illhexanamida 15 20 Una solución del ácido (3R)-6-ciclohexil-3-{3-[(fenilsulfonil)metil]- 1 ,2,4-oxadiazol-5-il}hexanoico (Preparación 55) (60 mg, 0.14 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (4 ml) se trató con 1,1 '-carbonildiimidazol (25 mg, 0.15 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. Después, se añadió clorhidrato de hidroxiiamina (10 mg, 0.1 mmoles) y la mezcla se agitó durante 18 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0.88 (95:5:0.5), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite (15 mg). EM : 436 (MH+), 453 (MNH4+) 1H-RMN (CDCI3) d : 8.93 (1 H, s a), 8.01-7.40 (5H, m), 4.53 (2H, s), 3.60 (1H, m), 2.85-2.52 (2H, m), 1.84-1.43 (7H, m), 1.39-1.00 (8H, m), 0.85 (2H, m).
EJEMPLO 26 (3R)-3434(4-Clorofenoxi)metiM-1.2.4-oxadiazol-5-il}-6-ciclohexil-N- hidroxihexanamida Una solución del ácido (3R)-3-{3-[(4-clorofenoxi)metil]-1 ,2,4- oxadiazol-5-il}-6-ciclohexilhexanoico (Preparación 57) (180 mg, 0.44 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml) se trató con 1 ,1 '-carbonildiimidazol (71 mg, 0.44 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. Después, se añadió clorhidrato de hidroxilamina (30 mg, 0.44 mmoles) y la mezcla se agitó durante 18 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniato 0.88 (95:5:0.5), produciendo el compuesto del título en forma de un cristal (53 mg). 1H-RMN (CDCI3) d : 7.24 (2H, m), 6.94 (2H, d, J = 8 Hz), 5.13 (2H, s), 3.70-3.44 (1 H, m), 3.00-2.50 (2H, m), 1.85-1.53 (7H, m), 1.37-1.02 (8H, m), 0.82 (2H, m).
EJEMPLO 27 (3R)-6-Ciclohexil-N-h¡droxi-3-r3-(2-piridinilmet¡n-1.2.4-oxadiazol-5- illhexanamida Una solución de trifluoroacetato del ácido (3R)-6-ciclohexil-3-[3- (2-piridinilmetil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoico (Preparación 59) (214 mg, 0.45 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (5 ml) se trató con 1 ,1 '-carbonildiimidazol (194 mg, 1.20 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. Después, se añadió clorhidrato de hidroxilamina (83 mg, 1.20 mmoles) y la mezcla se agitó durante 18 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con agua y después con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano:metano:amoniaco 0.88 (95:5:0.5), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (120 mg). EM : 373 (MH+), 395 (MNa+). 1H-RMN (DMSO-de) d : 8.79 (1H, s a), 8.45 (1H, d, J = 5 Hz), 7,74 (1 H, t, J = 5 Hz), 7.38-7.20 (2H, m), 4.20 (2H, s), 3.40 (1 H, m), 2.48-2.31 (2H, m), 1.89-1.43 (7H, m), 1.29-0.95 (8H, m), 0.76 (2H, m). Íi¿??l?lt?¿¿llt???? iAAiÍM I? MJÉiMtti i ti ???'lÍÉftlrftf íl lií r i— f'? ---—"-»- '- --^ -^?j?? t air ¿ -»» «.- .. » — Mtfa BjJi -*-»*..*.»«-..«> -.
EJEMPLO 28 24(1 R)-4-ciclohexil-142-(hidroxiamino9-2-oxoetillbutilM .3-oxazol-4- carboxilato de etilo Una solución del ácido (3R)-6-ciclohexil-3-[4-(etoxicarbonil)-1 ,3- oxazol-2-il]hexanoico (Preparación 63) (130 mg, 0.39 mmoles) y N,N- diisopropiletilamina (67 µl, 0.39 mmoles) en N.N-dimetilformamida (6 ml) se trató con hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il9-N,N,N',N'- tetrametiluronio (220 mg, 0.58 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 45 minutos. Después, se añadió más N,N-diisopropiletilamina (270 µl, 1.54 mmoles), seguido por clorhidrato de hidroxilamina (80 mg, 1.16 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y tampón acuoso pH 7. La capa orgánica se separo, se lavó secuencialmente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un sistema de gradiente de diclorometano:metanol (99:1 ) cambiando gradualmente a diclorometano:metanol (98:2), produciendo el compuesto del título (20 mg). EM : 353 (MH+) 1H-RMN (CDCI3) d : 8.14 (1 H, ms), 4.37 (2H, q, J = 7 Hz), 3.50 (1 H, m), 2.76 (1 H, m), 2.57 (1 H, m), 1.88-1.52 (7H, m), 1.37 (3H, t, J = 7 Hz), 1.32-1.02 (8H, m), 0.83 (2H, m).
EJEMPLO 29 24(1 R)-4-Ciclohexil-142-(hidroxiamino)-2-oxoetillbutil)-N.N-d¡metil-1.3- oxazol-4-carboxamida Una solución de 2-((1 R)-1-{2-[(benciloxi)amino]-2-oxoetil}-4-ciclohexilbutil)-N,N-dimetil-1 ,3-oxazol-4-carboxamida (Preparación 66) (100 mg, 0.23 mmoles) en etanol (5 ml) se trató con paladio al 5% sobre sulfato de bario (50 mg), se presurizó a 1 atm con hidrógeno en un recipiente hermético y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se filtró a través de Arbocel® y el disolvente se retiró del filtrado a presión reducida. El residuo se destiló azeotrópicamente en diclorometano (3x) y lA??,A?*.L,*ká ±^rk^^«...^r....r. ^ ?r?M^?, .^ Mia después en diclorometano:éter, (1 ml : 4 ml), produciendo el compuesto del título en forma de una espuma (75 mg). EM : 351 (M+). 1H-RMN (CDCI3) d : 7.94 (1 H, s), 3.52 (1 H, m), 3.38-2.94 (6H, d a), 2.73-2.45 (2H, m), 1.85-1.47 (7H, m), 1.41-0.98 (8H, m), 0.83 (2H, m).
EJEMPLO 30 (3R)-6-C¡clohexil-N-hidroxi-343-(1-pirrolidinilcarbonin-1.2,4-oxadiazol-5- illhexanamida Una solución del ácido (3R)-6-ciclohexil-3-[3-(1- pirrolidinilcarbonil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoico (Preparación 13) (288 mg, 0.79 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (138 µl, 0.79 mmoles) en N,N- dimetilformamida (6 ml) se trató con hexaflurofosfato de 0-(7-azabenzotriazol- 1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (452 mg, 1.19 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. Después se añadió más N,N-di¡sopropiletilamina (552 µl, 3.16 mmoles), seguido por clorhidrato de hidroxilamina (165 mg, 2,38 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y tampón acuoso pH 7. La capa orgánica se separó, se lavó secuencialmente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol (98:2) produciendo el compuesto del título en forma de una espuma (126 mg). EM : 379 (MH+), 396 (MNH4+). 1H-RMN (CD3OD) d 3.75 (2H, m), 3.60 (3H, m), 2.66 (1 H, dd, J = 13.8 Hz), 2.57 (1 H, dd, J = 13, 3 Hz), 1.98 (4H, m), 1.86-1.58 (7H, m), 1.40-1.07 (8H, m), 0.87 (2H, m).
EJEMPLO 31 24(1 R)-4-Ciclohexil-1 -r2-(hidroxiamino9-2-oxoetil1butil)N,N.5-trimtil-1.3- oxazol-4-carboxamida Una solución de 2-((1 R)-1-{2-[(benciloxi)amino]-2-oxoetil}-4-ciclohexilbutil)-N,N,5-trimetil-1 ,3-oxazol-4-carboxamida (Preparación 73) (105 mg, 0.23 mmoles) en etanol (5 ml) se trató con paladio al 5% sobre sulfato de bario (45 mg) y formiato amónico (73 mg, 1.15 mmoles) y la mezcla se calentó a 45°C durante 17 horas. Se añadieron más paladio sobre sulfato de bario (30 mg) y formiato amónico (60 mg, mmoles) y se continuó calentando durante 2 horas. La solución se filtró a través de Arbocel® y el disolvente se retiró del filtrado a presión reducida. El residuo se destiló azeotrópicamente en diclorometano (x3), después se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0.88 (98:2:0.2 a 90:10:1), produciendo el compuesto del título en forma de una espuma (25 mg). EM : 366 (MH+), 388 (MNa+). Análisis: Encontrado C, 61.77; H, 8.62; N, 11.22%; C19H3?N304. 0.1 H20 requiere C, 62.14; H, 8.56; N, 11.44%. 1H-RMN (CD3) d : 10.37 (1H, s a), 8.66 (1H, s a), 3.25 (1H, m), 3.14 (3H, s a ), 2.91 (3H, s a), 2.43-2.21 (5H, m), 1.66-1.50 (7H, m), 1.24-1.00 (8H, m), 0.79 (2H, m).
EJEMPLO 32 24(1 R)-4-Ciclohexil-142-(hidroxiamino)-2-oxoetinbutil)-5-metil-1 ,3-oxazol- 4-carboxamida Una solución de 2-((1 R)-1-{2-[(benciloxi)amino}-2-oxoetil}-4- ciclohexilbutil)-5-metil-1 ,3-oxazol-4-carboxamida (Preparación 74) (133 mg, 0.31 mmoles) en etanol (6 ml) se trató con paladio al 5% sobre sulfato de bario (80 mg) y formiato amónico (196 mg, 3.10 mmoles) y la mezcla se calentó a 45°C durante 2.5 horas. La solución se filtró a través de Arbocel® y el disolvente se retiró del filtrado a presión reducida. El residuo se destiló azeotrópicamente en diclorometano (x3), después se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0.88 (98:2:0.2 a 90:10:1 ), produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (56 mg). EM : 338 (MH+), 360 (MNa+). Análisis: Encontrado C, 61.77; H, 8.62; N, 11.22%; C19H3?N304. 0.1 H20 requiere C, 62.14; H, 8.56; N, 11.44%. Í* i«»,aj»- ~ff4iíif • tff • ?f 8 1H-RMN (DMSO-d6) d : 7.12 (2H, s a), 3.52 (1H, m), 2.56-2.21 (2H, m), 1.67-1.49 (7H, m), 1.23-1.00 (8H, m), 0.79 (2H, m). Otros compuestos preparados por el mismo procedimiento general, usando los materiales de partida apropiados (véanse la sección de Preparaciones mostrada más adelante), se presenta en el cuadro 1 mostrada a continuación.
CUADRO 1 iiáMá-í-ití^"^ ^^^ imiiiiii t-Mi-»*- "•** — k..^ &*? . ßá¡rfr.
CD co ? co mmoles) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora, HPLCa, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (187 az tidinilcarbonil-124-o l- -¡ h x n i Pr r i n 7 2 0 m 0.51 tiempo. Después, la mezcla se trató con metanol y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua (2 x 25 ml) y salmuera (25 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida, produciendo el compuesto del título en forma de una espuma (180 mg). EM : 408 (MH+). 1H-RMN (CD3OD) d : 4.60 (1H, m), 4.38 (1H, m), 4.22 (1 H, m), 3.99 (1 H, m), 3.60 (1 H, m), 3.24 (1 H, m), 2.64 (1 H, dd), 2.57 (1 H, dd), 2.20 (6H, s), 1.58-1.80 (6H, m), 1.08-1.36 (7H, m), 0.85 (2H, m).
EJEMPLO 43 34f(54(1 R)-4-Ciclohexil-1 -r2-(hidroxiamino)-2-oxoetiirbutil}-1.2.4-oxadiazol- 3-il)carbonillamino}-1-azetidinocarboxilato de terc-butilo Una solución del ácido (3R)-3-[3-({[1-(terc-butoxicarbonil)-3-azetidinil]amino}carbonil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]-6-ciclohexilhexanoico (Preparación 79) (350 mg, 0.75 mmoles) y N-metilmorfolina (163 µl, 1.48 itiiéifiíiÉ*^^-- "^ mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (15 ml) se enfrió a 0°C, se trató con cloroformiato de isobutilo (116 µl, 0.89 mmoles) y se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. Se añadió 0-(trimetilsilil9hidroxilamina (272 µl, 2.22 mmoles) y la mezcla se agitó durante 18 horas, dejándose calentar a temperatura ambiente durante ese período de tiempo. Después, la mezcla se trató con metanol y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua (2 x 25 ml) y salmuera (25 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. El sólido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un sistema de gradiente 98.75:1.25:0.13 (diclorometano:metanol:amon¡aco), cambiando gradualmente a 90:10:1 (diclorometano:metanol:amoniaco), produciendo el compuesto del título en forma de un cristal. EM : 497 (MNH4+). 1H-RMN (CD3OD) d : 4.23 (2H, t), 3.98 (2H, t), 3.59 (1 H, m), 2.64 (1H, dd), 2.57 (1 H, dd), 1.58-1.83 (7H, m), 1.41 (9H, s), 1.08-1.37 (8H, m), 0.84 (2H, m).
EJEMPLO 44 N-(3-Azetidinil)-54(1 R)-4-ciclohexil-1-r2-(hidroxiamino)-2-oxoetinbutil)- 1 ,2,4-oxadiazol-3-carboxamida Una solución de 3-{[(5-{(1 R)-4-ciclohexil-1-[2-(hidroxiamino)-2- oxoetil]butil}-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)carbonil]amino}-1-azetidinocarboxilato de terc- butilo (Ejemplo 43) (160 mg, 0.33 mmoles) en diclorometano (10 ml) se enfrió a 0°C y se trató con ácido trifluoroacético (7 ml) y la mezcla resultante se agitó a 0°C en una atmósfera de nitrógeno durante 45 minutos. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente en diclorometano (x2). El residuo se trituró con éter dietílico, se filtró y se secó, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (123 mg). EM : 380 (MH+). 1H-RMN (CD3OD) d : 4.83 (1 H, m), 4.30 (4H, d), 3.58 (1 H, m), 2.50- 2.70 (2H, m), 1.77 (2H, m), 1.62 (5H, m), 1 ,08-1 ,39 (8H, m), 0,83 (2H, m).
EJEMPLO 45 1-r(5-{(1R)-4-ciclohexil-1-f2-(hidroxiamino)-2-oxoet¡nbutil>-1.2.4-oxadiazol- 3-il)carbonil]-3-azetidinilimidodicarbonato de di (terc-butilo) Una solución del ácido (3R)-3-[3-({3[bis(terc-butoxicarbonil)amino]- 1-azetidinil}carbonil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-ii]-6-ciclohexilhexanoíco (Preparación 80) (430 mg, 0.76 mmoles) y N-metilmorfolina (167 µl, 1.52 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (20 ml) se enfrió a 0°C, se trató con cloroformiato de isobutilo (120 µl, 0.93 mmoles) y se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. Se añadió 0-(trimetilsilil9hidroxilamina (280 µl, 2.29 mmoles) y la mezcla se agitó durante 18 horas, dejándose calentar a temperatura ambiente durante ese período de tiempo. Después, la mezcla se trató con metanol y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua (2 x 25 ml) y salmuera (25 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. El sólido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un sistema de gradiente 98.75:1.25:0.13 (diclorometano.metano amoniaco), cambiando gradualmente a 90:10:1 (diclorometano:metanol:amoniaco), produciendo el compuesto del título en forma de una espuma pegajosa. EM : 578 (M-H'). 1H-RMN (CD3OD) d : 4.88 (1 H, m), 4.62 (1 H, m), 4.40 (1 H, t), 4.24 (1H, m), 3.60 (1 H, m), 2.65 (1 H, dd), 2.56 (1 H, dd), 1.58-1.80 (6H, m), 1.50 (18H, s), 1.08-1.35 (9H, m), 0.83 (2H, m).
EJEMPLO 46 (3r)-3-{3-r(3-Amino-1-azetidin¡ncarbonin-1.2.4-oxadiazol-5-il>-6-ciclohexil-N- hidroxihexanamida Una solución de 1-[(5-{(1 R)-4-ciclohexil-1-[2-(hidroxiamino)-2-oxoetil]butil}-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)carbonil]-3-azet¡dinilimidodicarbonato de di (terc-butilo) (Ejemplo 45 ) (250 mg, 0.43 mmoles) en diclorometano (10 ml) se enfrió a 0°C y se trató con ácido trifluoroacético (7 ml) y la mezcla resultante se agitó a 0°C en una atmósfera de nitrógeno durante 45 minutos. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente en diclorometano (x2). El residuo se trituró con éter dietílico, se filtró y se secó, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco. EM : 380 (MH+) 1H-RMN (CD3OD) d : 4.90 (1 H, m), 4.53 (2H, m), 4.19 (2H, m), 3.58 (1 H, m), 2.58-2.65 (2H, m), 1.76 (2H, m), 1.66 (5H, m), 1.06-1.38 (8H, m), 0.84 (2H, m).
EJEMPLO 47 54(1R)-4-Ciclohexil-1-r2-(hidroxiam¡no)-2-oxoetinbutil>-N-f2- (dimetilamino)etill-N-metil-1.2.4-oxadiazol-3-carboxamida Una solución del ácido (3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[[2-(dimetilamino)etil] (metil)amino]carbonil}-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoico (Preparación 82) (450 mg, 0.72 mmoles) y N-metilmorfolina (284 µl, 2.53 mmoles) en diclorometano (10 ml) se enfrió a 0°C, se trató con cloroformiato de isobutilo (112 µl, 0.87 mmoles) y se agitó en una atmósfera de argón durante 1 hora. Se añadió O-(trimetilsilil)hidroxilamina (355 µl, 2.90 mmoles) y la mezcla se agitó durante 3.5 horas, dejándose calentar a temperatura ambiente durante ese período de tiempo. Después, la mezcla se trató con metanol (2.5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua (20 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. El sólido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un sistema de gradiente 97:3:0.3 (diclorometano:metanol:amoniaco), cambiando gradualmente a 90:10:1 (diclorometano:metanol:amoniaco), produciendo el compuesto del título en forma de una goma (123 mg). EM : 410 (MH+) Análisis: Encontrado, C, 57.02; H, 8.50; N, 16.43%; C2oH35N504. 0.25 H20. 0.1 CH2CI2 requiere C, 58.35; H, 8.72; N, 16.14%. 1H-RMN (CDCI3) d : 3.36-3.76 (3H, d a), 3.11 (3H, s), 2.45-2.74 (3H, m), 2.30 (1 H, s), 2.25-2.35 (7H, m), 1.60-1.85 (7H, m), 1.05-1.40 (8H, m), 0.83 (2H, m).
EJEMPLO 48 5-{(1R)-4-Ciclohexil-1-r2-(hidroxiamino)-2-oxoet¡pbutil>-N-f3- (d¡metilamino)propill-N-metil-1.2.4-oxadiazol-3-carboxamida Una solución del ácido (3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[[3-(dimetilamino)propil} (metil)amino]carbonil}-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoico (Preparación 84) (566 mg, 0.88 mmoles) y N-metilmorfolína (390 µl, 3.52 mmoles) en diclorometano (10 ml) se enfrió a 0°C, se trató con cloroformiato de isobutilo (340 µl, 2.64 mmoles) y se agitó en una atmósfera de argón durante 1 hora. Se añadió 0-(trimetilsilil)hidroxilamina (540 µl, 4.40 mmoles) y la mezcla se agitó durante 4.5 horas, dejándose calentar a temperatura ambiente durante ese período de tiempo. Después, la mezcla se trató con metanol (2.5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua (20 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. El sólido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un sistema de gradiente 97:3:0.3 (diclorometano:metanol:amoniaco), cambiando gradualmente a una mezcla de ±. J&t.ÍL-, ?*?k.*k*^ --¿-~ ÍV li -tnr"^"" - Ti I l-l itiütam ,»feÍ Íil.Á. 90:10:1 (diclorometano:metanol:amoniaco), produciendo el compuesto del título (150 mg). EM : 424 (MH+) Análisis: Encontrado, C, 58.30; H, 8.64; N, 15.33%; C2?H37N504. 0.2 H20. 0.08 CH2CI2 requiere C, 57.14; H, 8.50; N, 16.57%. 1H-RMN (CDCI3) d : 3.68 (2H, m), 3.30 (2H, m), 3.18 (3H, s), 2.28- 2.40 (3H, m), 2.23 (6H, s), 1.58-1.88 (9H, m), 1.08-1.40 (8H, m), 0.88 (2H, m).
EJEMPLO 49 f(5-{(1R)-4-ciclohexil-1-f2-(hidroxianmino)-2-oxoetinbutilV1.2.4-oxadiazol-3- il)metoxi]acetato de etilo Una solución del ácido (3R)-6-ciclohexil-3-{3-[(2-etoxi-2- oxoetoxi)metil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-il}hexanoico (Preparación 87) (330 mg, 0.86 mmoles) y N-metilmorfolina (160 µl, 1.46 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (14 ml) se enfrió a 0°C, se trató con cloroformiato de isobutilo (120 µl, 0.93 mmoles) y se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 2.5 horas. Se añadió 0-(trimetilsilil9hidroxilamina (350 µl, 2.86 mmoles) y la mezcla se agitó durante 18 horas, dejándose calentar a temperatura ambiente durante ese período de tiempo. Después, la mezcla se trató con metanol y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. El aceite se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un sistema de gradiente 98:2 (diclorometano:metanol), cambiando gradualmente a 90:10 (diclorometano:metanol), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (272 mg). EM : 420 (MNa+). 1H-RMN (CD3OD) d : 4.70 (2H, s), 4.20 (4H, m), 3.54 (1H, m), 2.61 (1H, dd), 2.50 (1 H, dd), 1.60-1.80 (7H, m), 1.10-1.30 (11 H, m), 0.82 (2H, m).
EJEMPLO 50 Acido H5-{(1 R)-4-ciclohexil-1 -r2-(hidroxiamino)-2-oxoetmbutil}-1.2.4- oxadiazol-3-il)metoxi]acético Una solución de [(5-{(1 R)-4-ciclohexil-1-[2-(hidroxiamino)-2-oxoetil]butil}-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)metoxi]acetato de etilo (Ejemplo 49) (158 mg, 0.40 mmoles) en 1.4-dioxano (4 ml) y agua (2 ml) se trató con hidróxido de litio monohidrato (2 mg, 0.48 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se lavó con éter dietílico (x2). La capa acuosa se acidificó a pH 1 con ácido clorhídrico (2 M) y se lavó con acetato de etilo (x3). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (141 mg). EM : 370 (MH+) 1H-RMN (CD3OD) d : 4.70 (2H, s), 4.20 (2H, s), 3.55 (1 H, m), 2.60 (1 H, dd), 2.50 (1 H, dd), 1.60-1.80 (7H, m), 1.10-1.30 (8H, m), 0.84 (2H, m).
EJEMPLO 51 2-r(54(1R)-4-ciclohexil-1-r2-(hidroxiamino)-2-oxoetil1butil}-1.2.4-oxadiazol- 3-il)metoxi]propanoato de etilo Una solución del ácido (3R)-6-ciclohexil-3-{3-[(2-etoxi-1-metil-2- oxoetoxí)metil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-il}hexanoico (Preparación 89) (370 mg, 0.93 mmoles) y N-metilmorfolina (170 µl, 1.54 mmoles en tetrahidrofurano anhidro (15 ml) se enfrió a 0°C, se trató con cloroformiato de isobutilo (130 µl, 1.00 mmoles) y se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 2.5 horas. Se añadió O-(trimetilsilil)hidroxilamina (380 µl, 3.10 mmoles) y la mezcla se agitó durante 18 horas, dejándose calentar a temperatura ambiente durante ese período de tiempo. Después, la mezcla se trató con metanol (4 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. El aceite se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un sistema de gradiente 100:0 (deiclorometano:metanol), cambiando gradualmente a 90:10 (diclorometano:metanol), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (330 mg). EM : 434 (MNa+) Análisis: Encontrado, C, 57.55; H, 8.14; N, 9.81%; CzoHssNsOe. 0.1 H20 . 0.05 DCM requiere C, 57.68; H, 8.04; N, 10.06%. 1H-RMN (CD3OD) d : 4.75 (1 H, d), 4.59 (1 H, d), 4.20 (3H, m), 3.55 (1H, m), 6.61 (1 H, dd), 2.50 (1 H, dd), 1.60-1.80 (7H, m), 1.38 (3H, d), 1.10-1.30 (11 H, m), 0.82 (2H, m). .*.« &-.É..i*?s?*t -*- a.?-....i._ EJEMPLO 52 Acido 2-f(54(1 R)-4-ciclohexil-1 -f2-(hidroxiamino)-2-oxoetMbutil}-1.2.4- oxadiazol-3-il)metoxppropano¡co Una solución de 2-[(5-{(1 R)-4-ciclohexil-1-[2-(hidroxiamino)-2- oxoetil]butil}-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)metoxi]propanoato de etilo (Ejemplo 51) (184 mg, 0.45 mmoles) en 1 ,4-dioxano (4 ml) y agua (2 ml) se enfrió a 0°C y se trató con hidróxido de litio monohidrato (2 mg, 0.48 mmoles) y se agitó a 0°C durante 2 horas. El disolvente se retiró parcialmente a presión reducida, se diluyó con agua y se lavó con dietiléter (x2). La capa acuosa se acidificó a pH 1 con ácido clorhídrico (2 M) y se lavó con acetato de etilo (x2). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (160 mg). EM : 384 (MH+) 1H-RMN (CD3OD) d : 4.77 (1 H, d), 4.59 (1 H, d), 4.17 (3H, q), 3.45 (1H, m), 2.61 (1 H, dd), 2.50 (1 H, dd), 1.60-1.80 (7H, m), 1.39 (3H, d), 1.07-1.30 (8H, m), 0.83 (2H, m).
EJEMPLO 53 (3R)-3-{3-r(2-Amino-2-oxoetil)metil1-1.2.4-oxadiazol-5-il}-6-ciclohexil-N- hidroxihexanamida Una solución del ácido (3R)-3-{3-[(2-amino-2-oxoetoxi)metil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-il}-6-cíclohexilhexanoico (Preparación 91 ) (178 mg, 0.50 mmoles) y N-metilmorfolina (100 µl, 0.91 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (8 ml) se enfrió a 0°C, se trató con cloroformiato de isobutilo (70 µl, 0.54 mmoles) y se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 2.5 horas. Se añadió O-(trimetilsilil)hidroxilamina (200 µl, 1.63 mmoles) y la mezcla se agitó durante 18 horas, dejándose calentar a temperatura ambiente durante ese período de tiempo. Después, la mezcla se trató con metanol y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. El aceite se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un sistema de gradiente 98:2 (diclorometano:metanol), cambiando gradualmente a 90:10 (diclorometano:metanol) y a después metanol puro, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (60 mg). EM : 391 (MH+). Análisis: Encontrado C, 53.67; H, 7.55; N, 14.19%; C?7H28N405. 0.2 5 CH2CI2 requiere C, 53.60; H, 7.43; N, 14.54%. 1H-RMN (CD3OD) d : 4.70 (2H, s), 4.08 (2H, s), 3.55 (1 H, m), 2.45- 2.70 (2H, m), 1.60-1.80 (7H, m), 1.10-1.30 (8H, m), 0.82 (2H, m).
EJEMPLO 54 0 3-(5-{(1 R)-4-ciclohexil-1 -f2-(hidroxiamino)-2-oxoetmbutil}-1.2.4-oxadiazol-3- il)propanoato de etilo Una solución del ácido (3R)-6-ciclohexil-3-[3-(3-etoxi-3-oxopropil)- 1 ,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoico (Preparación 94) (110 mg, 0.30 mmoles) y N- 0 metilmorfolina (60 µl, 0.54 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (6 ml) se enfrió a 0°C, se trató con cloroformiato de isobutilo (42 µl, 0.32 mmoles) y se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 2.5 horas. Se añadió O- (trimetilsilil)hidroxilamina (120 µl, 1.00 mmol) y la mezcla se agitó durante 18 horas, dejándose calentar a temperatura ambiente durante ese período de tiempo. Después, la mezcla se trató con metanol y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. El aceite se purificó mediante cromatografía de gel de sílice eluyendo con un sistema de gradiente 100:0 (diclorometano:metanol), cambiando gradualmente a 90:10 (diclorometano:metanol), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (94 mg). EM : 404 (MNa+). 1H-RMN (CDCI3) d : 4.15 (2H, q), 3.52 (1 H, m), 3.03 (2H, t), 2.78 (4H, m), 2.58 (1 H, dd), 1.60-1.80 (7H, m), 1.10-1.35 (11 H, m), 0.82 (2H, m).
EJEMPLO 55 Acido 3-(5-{(1R)-4-ciclohexil-1-f2-(hidroxiamino)-2-oxoet¡nbutil>-1.2.4- oxadiazol-3-8l)propanoico Una solución de 3-(5-{(1 R)-4-ciclohexil-1-[2-(hidroxiamino)-2- oxoetil]butil}-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)propanoato de etilo (Ejemplo 54) (58 mg, 0.15 mmoles) en 1 ,4-dioxano (2 ml) y agua (1 ml) se trató con hidróxido de litio monohidrato (13 mg, 0.31 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se lavó con éter dietílico (x2). La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico (2 M) (2 ml) y se lavó con 5 acetato de etilo (x2). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida. El aceite se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un sistema de gradiente 100:0:0 (diclorometano:metanol:ácido acético), cambiando gradualmente a 90:10:1 10 (diclorometano:metanol:ácido acético), produciendo el compuesto del título en forma de una goma naranja (36 mg). EM : 376 (MNa+) Análisis: Encontrado C, 55.98, N, 11.12%; C?7H27N305. 0.2 CH2CI2 requiere C, 55.77; H, 7.46; N, 11.34%. 15 1H-RMN (CD3OD) d : 3.50 (1 H, m), 2.98 (2H, t), 2.76 (2H, t), 2.59 (1H, dd), 2.48 (1 H, dd), 1.60-1.80 (7H, m), 1.07-1.35 (8H, m), 0.81 (2H, m).
EJEMPLO 56 (3R)-6-Ciclohexil-N-hidroxi-343-r(propilsulfon¡nmetin-1.2.4-oxadiazol-5- il}hexanamida Una solución del ácido (3R)-6-ciclohexil-3-{3-[(propilsulfonil)metil]- 1 ,2,4-oxadiazol-5-il}hexanoico (Preparación 97) (298 mg, 0.77 mmoles) y 2.6- lutidina (135 µl, 1.16 mmoles) en diclorometano (10 ml) se enfrió a 0°C, se trató con cloroformiato de isobutilo (100 µl, 9.77 mmoles) y se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. Se añadió 0-(trimetilsilil)hidrox¡lamina (310 µl, 2.31 mmoles) y la mezcla se agitó durante 4 horas, dejándose calentar a temperatura ambiente durante ese período de tiempo. Después, la mezcla se trató con metanol (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con ácido clorhídrico (1 M) y salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. El aceite se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un sistema de gradiente 100:0 (diclorometano:metanol), cambiando gradualmente a 95:5 (diclorometano.metanol), produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (140 mg). EM : 424 (MNa+) Análisis: Encontrado, C, 53.65; H, 7.80; N, 10.26%; C8H31N3O5S requiere C, 53.84; H, 7.78; N, 10.47%. 1H-RMN (DMSO) d : 10.39 (1 H, s a), 8.65 (1 H, s a), 4.70 (2H, s) 3.45 (1 H, m), 3.20 (2H, obs), 2.50 (2H, obs), 1.76 (1 H, m), 1.50-1.70 (7H, m), 1.08-1.25 (8H, m), 0.98 (3H, t), 0.80 (2H, m).
EJEMPLO 57 24(1R)-4-Ciclohexil-1-r2-(hidroxiamino)-2-oxoetinbutil>-N42- (dimetilamino)etil]-5-metil-1.3-oxazol-4-carboxamida Una solución de 2-((1 R)-1-{2-[(benciloxi)amino]-2-oxoetil}-4-ciclohexilbutil)-N-[2-(dimetilamino)etil]-5-metil-1 ,3-oxazol-4-carboxamida (Preparación 98) (193 mg, 0.39 mmoles) en etanol (10 ml) se trató con formiato amónico (244 mg, 3.90 mmoles) y paladio al 5% sobre sulfato de bario (100 mg) y se calentó a 43°C en una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. La mezcla ?tt t^Ji^J.-»»»^» lar**-**-- *"-»- Jlrii-llt*gM«la*gM«WflaMmi -tÍHÉl i.kL-ilri de reacción se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un sistema de gradiente 98:2:0.2 (diclorometano:metanol:amoniaco), cambiando gradualmente a 90:10:1 (diclorometano:metanol:amoniaco), produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (80 mg). EM : 409 (MH+). Análisis: Encontrado, C, 60.93; H, 9.06; N, 13.54%; C2?H36N404. 0.2 H20 requiere C, 61.20; H, 8.90; N, 13.59%. 1H-RMN (d-3-DMSO) d : 8.61 (1 H, s a), 7.59 (1 H, s a), 3.28 (2H, q), 3.18 (1 H, obs), 2.45 (2H, obs), 2.35 (2H, t), 2.17 (6H, s), 1.50-1.65 (7H, m), 1.10-1.20 (7H, m), 0.80 (2H, m).
EJEMPLO 58 Acido {f(2-{(1 R)-4-ciclohexil-1 -f2-(hidrox¡am¡nol-2-oxoet¡l]butil)-5-met¡l-1.3- oxazol-4-il)carbonillamino)acético Una solución del ácido ({[2-((1 R)-1-{2-[(benciloxi)amino]-2-oxoetil}- -ciclohexilbutil)-5-metil-1 ,3-oxazol-4-il]carbonil}amino)acético (Preparación 100) (60 mg, 0.12 mmoles) en etanol (3 ml) se trató con formiato amónico (78 mg, 1.23 mmoles) e hidróxido de paladio (20 mg) y se calentó a 43°C en una atmósfera de nitrógeno durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un sistema de gradiente 99:1 :0.1 (diclorometano:metanol:ácido acético), cambiando gradualmente a 90:10:1 (diclorometano:metanol:ácido acético), produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (17 mg). EM : 394 (M-H)". 1H-RMN (CDCI3) d : 7.68 (1 H, s a), 4.95-4.10 (2H, m), 3.34 (1 H, m), 2.40-2.60 (5H, m), 1.50-1.80 (7H, m), 1.05-1.35 (8H, m), 0.81 (2H, m).
EJEMPLO 59 (3/?)-6-Ciclohexil- V-hidroxi-3-f3-(1H-imidazol-2-ilmetil)-1.2.4-oxadiazol-5- il]hexanamida Una solución del ácido (3R)-6-ciclohexil-3-[3-(1 - -imidazol-2-ilmetil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoico (Preparación 103) (200 mg, 0.43 mmoles) ..... & J .i^í . en tetrahidrofurano anhidro (5 ml) se trató con 1 ,1 '-carbonildiimidazol (77 mg, 0.48 mmoles) y se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos. Se añadió 0-(trimetilsilil)hidroxilamina (160 µl, 1.30 mmoles) y la mezcla se agitó durante 18 horas. Después, la mezcla se trató con metanol (4 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla 90:10:1 (diclorometano:metanol:amoniaco), produciendo un aceite incoloro que comenzó a cristalizar cuando se añadió una pequeña cantidad de metanol y diclorometano. El sólido se trituró con diclorometano y se secó a presión reducida, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido (49 mg). EM : 362 (MH+). Análisis: Encontrado, C, 59.24; H, 7.42; N, 19.13%; C18H22N503. 0.2 H20 requiere C, 59.22; H, 7.57; N, 19.18%. 1H-RMN (de-DMSO) d : 10.38 (1 H, s), 8.65 (1 H, s), 7.70 (1 H, s), 7.17 (1 H, s), 6.88 (1 H, s), 5.39 (2H, s), 3.42 (1 H, m), 2.45 (2H, m), 1.5-1.70 (7H, m), 1.00-1.15 (8H, m), 0.78 (2H, m).
EJEMPLO 60 (3 ?)-6-ciclohexil-?/-hidroxi-3-f3-(4-PÍridinilmet¡n-1.2.4-oxad¡azol-5- illhexanamida Una solución del ácido (3 )-6-ciclohexil-3-[3-(4-piridinilmetil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoico (Preparación 106) (380 mg, 0.96 mmoles) en diclorometano (10 ml) se trató con 1 ,1 '-carbonildiimidazol (156 mg, 0.96 mmoles) y se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. Se añadió O-(trimetilsilil)hidroxilamina (388 µl, 2.89 mmoles) y la mezcla se agitó durante 3.5 horas. Después, la mezcla se trató con metanol (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla 95:5 de (diclorometano:metanol), produciendo un sólido blanco. El análisis sugiere que queda un 10% de imidazol. El sólido se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (128 mg). EM : 373 (MH+) Análisis: Encontrado, C, 64.13; H, 7.59; N, 14.86%; C20H28N O3 requiere C, 64.49; H, 7.58; N, 15.04%. 1H-RMN (de-DMSO) d : 10.38 (1 H, s), 8.65 (1 H, s), 8.49 (2H, d), 7.25 (2H, d), 4.10 (2H, s), 3.39 (1 H, m), 2.20 (2H, m), 1.50-1.65 (7H, m), 1.00- 1.20 (8H, m), 0.87 (2H, m).
EJEMPLO 61 (3ffl-6-Ciclohexil-?/-hidroxi-3-r3-(3-piridinilmetin-1.2.4-oxadiazol-5- il]hexanamida Una solución del ácido (3/?)-6-ciclohexil-3-[3-(3-piridinilmetil)-1 ,2,4- oxadiazol-5-il]hexanoico (Preparación 109) (410 mg, 1.04 mmoles) en diclorometano (10 ml) se trató con 1 ,1 '-carbonildiimidazol (169 mg, 1.04 mmoles) y se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. Se añadió O- (trimetilsilil?hidroxilamina (418 µl, 3.12 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas. Después, la mezcla de reacción se trató con metanol (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua (3 x 30 ml) y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de 100:0 (diclorometano:metanol), cambiando gradualmente a 95:5 (dicloroemtano:metanol), produciendo un sólido blanco de aspecto céreo. El sólido se recristalizó en acetato de etilo, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (128 mg). EM : 373 (MH+) Análisis: Encontrado, C, 64.63; H, 7.63; N, 14.53%, C20H28N4O3. 0.15 EtOAc requiere C, 64.15; H, 7.63; N, 14.53%. 1H-RMN (de-DMSO) d : 10.36 (1 H, s), 8.62 (1 H, s), 8.54 (1 H, s), 8.43 (1 H, d), 7.65 (1 H, d), 7.30 (1 H, m), 4.10 (2H, s), 3.40 (1 H, m), 2.70 (1 H, m), 2.40 (1 H, m), 1.50-1.70 (7H, m), 1.00-1.20 (8H, m), 0.76 (2H, m).
EJEMPLO 62 2-{(1ffl-4-Ciclobutil-1-r2-(hidroxiamino)-2-oxoet¡nbutil)-/V.?/-dimetil-1.3- oxazol-4-carboxamia Una solución del ácido (3 )-6-ciclobutil-3-{4- [(dimetilamino)carbonil]-1 ,3-oxazol-2-il}hexanoico (Preparación 121 ) (155 mg, 0.50 mmoles) y ?/-metilmorfolina (90 µl, 0.82 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (8 ml) se enfrió a 0°C, se trató con cloroformiato de isobutilo (90 µl, 0.70 mmoles) y se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. Se añadió 0-(trimetilsilil)hidroxilamina (200 µl, 1.63 mmoles) y la mezcla se agitó durante 18 horas, dejándose calentar a temperatura ambiente durante ese período de tiempo. Después, la mezcla se trató con metanol (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. El aceite se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un sistema de gradiente 98:2 (diclorometano:metanol), cambiando gradualmente a 90:10 (diclorometano:metanol). El sólido se trituró con éter dietílico, se filtró y se lÁah? ti ri r ¿ i *- " íri - 1 i íria r ri - — -• -*-¿~ "^j...-.sAj^»i-.«f«?*fc»á¿j¿jv« secó a presión reducida, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (64 mg). EM : 346 (MNa+). Análisis: Encontrado, C, 59.03; H, 7.81 ; N, 12.92%; C16H25N304. 0.1 H20 requiere C, 59.10; H, 7,81 ; N, 12.92%. 1H-RMN (de-DMSO) d : 10.45 (1 H, s), 8.78 (1 H, s), 8.38 (1H, s), 3.25 (1 H, t), 3.28 (3H, s), 2.90 (3H, s), 2.40 (1 H, dd), 2.28 (1 H, dd), 2.12 (1 H, m), 1.91 (2H, m), 1.70 (2H, m), 1.57 (2H, m), 1.45 (2H, m), 1.27 (2H, m), 1.02 (2H, m).
PREPARACIÓN 1 : Acido (2R)-2-f2-(terc-butoxi)-2-oxoetin-5- ciclohexilpentanoico RUTA A: Acido (2R)-2-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-5-ciclohexilpentanoico Una solución del ácido (2R)-2-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-5- fenilpentanoico (Syn. Lett.; 1998; 637-639) (10.00 g, 34.2 mmoles) en ácido acético (120 ml) se trató con catalizador de Rodio al 5% sobre aluminio, se presurizó a 413.68 kPa con hidrógeno en un recipiente hermético y se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla se filtró a través de una capa de Arbocel® y el disolvente se retiró del filtrado a presión reducida. El residuo se destiló azeotrópicamente en tolueno, produciendo el compuesto del título (7.53 g). EM : 299 (MH+). 1H-RMN (CDCI3) d : 2.80 (1 H, m), 2.61 (1 H, m), 2.38 (1 H, m), 1.75-1.56 (7H, m), 1.55-1.04 (17H, m), 0.8 (2H, m).
RUTA B: (4S)-4-Bencil-3-(5-ciclohexilpentanoil)-1.3-oxazolidin-2-ona Una solución del ácido 5-ciclohexilpentanoico (63.50 g, 345 mmoles) en N,N-dimetilformamida (0.5 ml) y diclorometano (350 ml) se enfrió a 5°C y se trató gota a gota con cloruro de oxalilo (31.6 ml, 362 mmoles) durante Mu??aíÉklíáík., 30 minutos. La mezcla se agitó a 0°C durante 3 horas, después el disolvente se retiró a presión reducida, produciendo cloruro de 5-ciclohexilpentanoílo en forma de un sólido amarillo pálido(70.0 g). Se añadió mediante una cánula una solución de n-butil-litio (100 ml, 250 mmoles, 2.5 M en hexanos) a una solución de (4S)-4-bencil-1 ,3- oxazolidin-2-ona (44.30 g, 250 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (400 ml) a - 78°C. Después, la solución amarilla se agitó durante 45 minutos. Después, se añadió una solución de cloruro de 5-ciclohexilpentanoílo (55.5 g, 275 mmoles) en tetrahidrofurano (100 ml) durante 1 hora. La mezcla se agitó a -78°C durante 30 minutos y después se calentó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se inactivo con una solución acuosa de cloruro amónico (20% p/v, 400 ml) y se extrajo con acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se retiró a presión reducida. El sólido se recristalizó en hexano (500 ml), produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (81.0 g). EM : 344 (MH+) 1H-RMN (CDCI3) d : 7.41-7.13 (5H, m), 4.68 (1 H, m), 4.27-4.02 (2H, m), 3.31 (1 H, dd, J = 16, 4 Hz), 3.06-2.70 (3H, m), 1.81-1.53 (7H, m), 1.49-1.04 (8H, m), 0.88 (2H, m). 3-{[(4s)-4-bencil-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il]carbonil}-6- ciclohexilhexanoato de terc-butilo Una solución de (4S)-4-bencil-3-(5-ciclohexilpentanoil)-1 ,3-oxazolidin-2-ona (70.0 g, 204 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (650 ml) se enfrió a -70°C y se trató gota a gota con hexametildisilazida sódica (1 M en tetrahidrofurano, 224 ml, 224 mmoles) durante 45 minutos. La mezcla se agitó durante unos 45 minutos más antes de tratarse con bromoacetato de t-butilo (31.6 ml, 214 mmoles). Esta mezcla se agitó a -70°C durante 30 minutos, después se calentó a -30°C y se inactivo con una solución acuosa de cloruro amónico (20% p/v, 400 ml) y se calentó a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se retiró a presión reducida. El sólido se recristalizó en hexano, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (71.4 g). EM : 458 (MH+). 1H-RMN (CDCI3) d : 7.41-7.13 (5H, m), 4.66 (1 H, m), 4.23-4.03 (3H, m), 3.35 (1 H, dd, J = 16, 4 Hz), 2.95-2.68 (3H, m), 2.47 (1 H, m), 1.80-1.07 (24H, m), 0.85 (2H, m). í -ir - ki ,í.? r... ¡¿^*^l Í: ^ ?¡?¡^ &*ik?á&ír4,^4&^ Acido 2-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-5-ciclohexilpentanoico Una solución de 3-{[(4S)-4-bencil-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il]carbonil}-6-ciclohexilhexanoato de terc-butilo (64.0 g, 139.9 mmoles) en tetrahidrofurano:agua (3:1 , 800 ml) se enfrió a 5°C, después se trató secuencialmente con peróxido de hidrógeno (agua al 30% p/v, 87 ml, 769 mmoles) y después con hidróxido de litio hidrato (10.0 g, 238 mmoles). La reacción se agitó durante 1 hora, después se inactivo por la adición gota a gota de una solución acuosa de tiosulfato sódico (500 ml), manteniendo la temperatura por debajo de 20°C. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (desechado) y la fase acuosa se acidificó a pH 2 con ácido cítrico sólido y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un sistema de gradiente de hexano: acetato de etilo (2:1 ), cambiando gradualmente a hexano:acetato de etilo (1 :1 ), produciendo el compuesto del título (40.7 g). l i tíilr4ÍljteÁ*?*k^kí kku, RUTA C 1 -Terc-butil éster del ácido 3-(dietoxifosforil)succínico Se añadió gota a gota fosfonoacetato de trietilo (102 g, 0.45 mmoles) durante 11 minutos a una solución agitada de terc-butóxido potásico (60 g, 0.54 moles) en THF (500 ml), a 0°C en una atmósfera de nitrógeno. La 10 mezcla se agitó durante 1 hora a 0°C, después se añadió diclorometano (300 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 20-30X. La mezcla se agitó a 25-30°C durante 1 hora y después se añadió gota a gota durante 33 minutos a una solución de bromoacetato de terc-butilo (96 g, 0.49 moles) en THF (500 ml), a 0°C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 0-5°C durante 2 horas 15 y después se añadió una solución de ácido cítrico (174 g, 0.91 moles) en agua desmineralizada (250 ml). La mezcla se concentró al vacío para retirar la mayor parte del THF y después se añadió tolueno (750 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (2 x 150 ml) y se concentró al vacío, dejando un aceite incoloro. El aceite se recogió en etanol y se añadió gota a gota una 20 solución de hidróxido potásico (36 g, 0.64 moles) en agua desmineralizada (150 ml) durante 15 minutos. La mezcla se agitó a 0°C durante 4 horas y después se añadió una solución de ácido cítrico (158 g, 0.82 moles) en agua desmineralizada (600 ml) y tolueno (600 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo de nuevo con tolueno (600 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua desmineralizada (2 x 150 ml) y se concentraron al vacío,. Dejando un sólido blanco. Se añadió tolueno (150 ml) y la suspensión se concentró de nuevo al vacío, dejando un sólido blanco. El producto se purificó por cristalización en terc-butilmetil éter (300 ml) y ciciohexano (600 ml), dando el compuesto del título en forma de un sólido (79 g). 1H-RMN (CDCI3) d : 4.20-4.10 (4H, m), 3.49-3.36 (1 H, m), 3.00-2.85 (1 H, m), 2.72-2.60 (1 H, m), 1.20 (9H, s), 1.37-1.27 (6H, m).
Preparación alternativa. Se añadió fosfonoacetato de trietilo (12.0 kg, 53.5 moles) durante 30 minutos a una solución agitada de terc-butóxido potásico (7.20 kg, 64.2 moles) en THF (118 litros), entre 0 y 5°C, en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a 25-30°C, temperatura a la que se agitó durante 1 hora y después se añadió durante 45 minutos a una solución de bromoacetato de terc-butilo (11.5 kg, 59.0 moles) en THF (28 litros), entre 0 y 5°C, en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 0-5°C durante 1 hora y después se añadieron agua desmineralizada (6.1 litros) y etanol (30 litros). Después se añadió una solución de hidróxido potásico (4.2 kg, 75.0 moles) en agua desmineralizada (84 litros) durante 2 horas, entre -5 y 0°C. La mezcla se agitó a -10°C durante 16 horas y después se añadió una solución de ácido cítrico (16.5 kg, 85.8 moles) en agua desmineralizada (32 litros). La mezcla se concentró al vacío hasta un volumen de 180 litros y después se añadió acetato de etilo (90 litros). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (30 litros). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua (30 litros) y después se destilaron y se sustituyeron con ciciohexano por destilación a presión atmosférica, a un volumen constante de 72 litros. Se añadió terc-butilmetil éter (18 litros) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y después se filtró. El residuo se lavó con una mezcla de ciciohexano (16 litros) y terc-butilmetil éter (3.6 litros) y después se secó al vacío durante 16 horas, dando el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (10.0 kg, 60%). 1H-RMN (CDCI3) d : 4.20-4.10 (4H, m), 3.49-3.36 (1 H, m), 3.00-2.85 (1 H, m), 2.72-2.60 (1 H, m), 1.20 (9H, s), 1.37-1.27 (6H, m). Acido(E)-2-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-5-fenil-2-pentenoico Se añadió gota a gota durante 15 minutos una solución del 1 -terc-butil éster del ácido 3-(dietoxifosforil)succínico (100 g, 0.32 moles) en THF (300 ml) a una solución agitada de terc-butóxido potásico (110 g, 0.98 moles) en THF (300 ml), entre -10 y -5°C, en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a -10°C durante 15 minutos y después se añadió gota a gota durante 15 minutos una solución de hidrocinamaldehído (46.8 g, 0.35 mmoles) en THF (100 ml) entre -13 y -8°C. La mezcla se agitó a -10°C durante 30 minutos y después se añadió una solución de ácido cítrico (111 g, 0.58 moles) en agua desmineralizada (500 ml) y acetato de etilo (500 ml). El pH se ajustó a pH 4 con una solución acuosa de hidróxido sódico (50%) y las fases se separaron. La fracción acuosa se lavó con acetato de etilo (500 ml) y las fracciones orgánicas reunidas se lavaron con una solución saturada de bicarbonato sódico (500 ml), una solución de ácido cítrico (10%, 500 ml) y agua desmineralizada (500 ml) y después se concentraron al vacío. El sólido resultante se suspendió en ciciohexano (470 ml) durante 1 hora y después se filtró la mezcla. El residuo se lavó con ciciohexano (2 x 50 ml) y se secó al vacío, dejando el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (76 g, 81 %). EM : 289 [(M-H)]". H-RMN (CDCI3) d : 7.33-7.16 (5H, m), 7.05 (1 H, t a), 3.20 (2H, s), 2.89 (2H, t a), 2.50 (2H, dd a), 1.41 (9H, s). Acido (R)-2-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-5-fenilpentanoico Una solución agitada del ácido (E)-2-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-5- fenil-2-pentenoico (100 g, 0.34 moles), ciciohexilamina (39 mg, 0.34 moles) y cloruro de [(S)-2,2'-bis(difenilfosfino-1 ,1'-binaftil]cloro(p-cimeno9rutenio (0.64 g, 0.69 mmoles) en metanol (1000 ml) se calentó a 60°C, en una atmósfera de nitrógeno (413.68 kPa), durante 42 horas y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de celite y después se concentró al vacío, dando un sólido amarillo que se purificó mediante recristalización en acetona (850 ml). El sólido resultante se repartió entre acetato de tilo (1200 ml) y una solución de ácido cítrico (10%, 1200 ml) y la fase orgánica se separó, se lavó con agua desmineralizada (1200 ml) y se concentró al vacío, dejando el compuesto del título en forma de un aceite (80 g). 1H-RMN (CDCI3) d : 7.30-7.17 (5H, m), 2.85-2.78 (1 H, m), 2.66-2.58 (3H, m), 2.37 (1 H, dd a), 1.75-1.51 (4H, m), 1.40 (9H, s). Preparación de la sal de ciciohexilamina: Una solución agitada de ciciohexilamina (266 ml, 2.32 moles), ácido (£)-2-[2-terc-butoxi)-2-oxoetil]-5-fenil-2-pentenoico (688 g, 2.37 moles) y cloruro de [(S)-2,2'-bis(difenilfosfino-1 ,1'-b¡naftil]cloro(p-cimeno)rutenio(4.4 g, 4.7 moles) en metanol (6.9 litros) se calentó a 60°C, en una atmósfera de nitrógeno (413.68 kPa) durante 47 horas y después se dejó enfriar a temperatura ambiente (exceso enantiomérico = 88%). La mezcla se filtró a través de celite y ^^¿h^^^^?i?^x^^^^,^.^^^ ^^ ....*&a»* j^ taat.j^ después se destiló el disolvente y se sustituyó con acetona por destilación a presión atmosférica, a un volumen constante de 4.2 litros. La suspensión resultante se enfrió a temperatura ambiente, temperatura a la que se agitó durante 4 horas y después se filtró. El residuo se lavó con acetona (2 x 1 litro) y después se secó al vacío a 45°C durante 16 horas, dejando el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (590 g, 64%, exceso enantiomérico = 98.9%). 1H-RMN (CD3OD) d : 7.23-7.09 (5H, m), 3.05-2.98 (1 H, m), 2.64-2.56 (3H, m), 2.53 (1 H, dd, J = 15.2, 7.2 Hz), 2.23 (1 H, dd, J = 15.2, 7.2 Hz), 2.00-1.97 (2H, m), 1.85-1.81 (2H, m), 1.72-1.20 (10H, m), 1.40 (9H, s).
Sal de ciciohexilamina del ácido ( )-2-f2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-5-cilcohexilpentanoico Se añadieron sal de ciciohexilamina del ácido (/?)-2-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-5-fenilpentanoico (691 g, 1.77 moles) y acetato de etilo (7.0 litros) a una solución acuosa de ácido cítrico (10%, 6.3 litros) y la fase orgánica se separó, se lavó con agua (7.0 litros) y se concentró al vacío, dando un aceite amarillo. Una solución del aceite y rodio al 5% sobre carbono (51.6 g) en ÍÚ kú-áják k- *>A*ik*?l.&?tM?. »,., -«. ...t.? &»áKktl¿??miMMj± lt,±»&?k.*í??f metanol (7.0 litros) se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno (1034.18 kPa) durante 48 horas y después se filtró a través de celite. Al filtrado se añadió ciciohexilamina (202 ml, 1.77 moles) y la solución de metanol se destiló y se sustituyó con metiletil cetona por destilación a presión atmosférica, a un volumen de 5.5 litros. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, temperatura a la que se agitó durante 48 horas y después se filtró. El residuo se lavó con metiletil cetona (2 x 500 ml) y después se secó al vacío a 45°C durante 4 horas, dejando el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (495 g, 71%). 1H-RMN (CD3OD) d : 3.06-2.99 (1 H, m), 2.63-2.56 (1 H, m), 2.53 (1 H, dd, J = 15.2, 7.2 Hz), 2.23 (1 H, dd, J = 15.2, 7.2 Hz), 2.02-1.97 (2H, m), 1.77-1.15 (21 H, m), 1.43 (9H, s), 0.93-0.82 (2H, m). Acido (R)-2-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-5-ciclohexilpentanoico Una solución del ácido (R)-2-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-5-fenilpentanoíco (2.2 g, 7.5 mmoles) y Rh al 5%/C (0.22 g) en metanol (220 ml) se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno (1034.18 kPa) tr k. i:í^..-ru?ílté.^ ?...*k?tn^. ^4-.4r a.. t^?,.i M-aá*r~. ***A? ?mMUb*jll¡á? ^iLi?,? É r1^ ??L.Í , durante 24 horas y después se filtró a través de celite. El filtrado se concentró al vacío, dejando el compuesto del título en forma de un aceite (2.0 g). 1H-RMN (CDCI3) d : 2.82-2.76 (1 H, m), 2.60 (1 H, dd a), 2.37 (1 H, dd a), 1.70-1.60 (6H, m), 1.51-1.30 (3H, m), 1.42 (9H, s), 1.23-1.11 (6H, m), 0.96-0.80 (2H, m).
PREPARACIÓN 2 (3R)-3-[({[(Z)-1-amino-2-etoxi-2-oxoetilideno]amino}oxi)carbonil]-6- ciclohexilhexanoato de terc-butilo Una solución del ácido (2R)-2-[2-(terc-butoxui)-2-oxoetil]-5- ciclohexilpentanoico (Preparación 1 ) (7.53 g, 25.2 mmoles) en 1 ,4-dioxano (175 ml) se trató con 1 -hidroxibenzotriazol hidrato (3.75 g, 27.8 mmoles) y la mezcla se enfrió a 0°C. Después se añadió N,N'-d¡ciclohexilcarbodi¡mida (5.47 g, 26.5 mmoles) y la mezcla se agitó durante 3 horas, dejándose calentar a temperatura ambiente durante ese período de tiempo. Después, la mezcla se filtró y se lavó con 1 ,4-dioxano (2 x 50 ml). Después el filtrado se trató con carbonato sódico (4.01 g, 37.8 mmoles) y 2-amino-2-(hidroxiimino)acetato de etilo (J. Org. Chem., 23; 1958; 1794) (3.33 g, 25.2 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua, las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (x2). Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un sistema de gradiente de acetato de etilo:pentano (30:70), cambiando gradualmente a acetato de etilo.pentano (50:50), produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (6.50 g). EM : 413 (MH+). 1H-RMN (CDCI3) d : 5.71 (2H, s a), 4.39 (2H, q), 2.92 (1 H, m), 2.64 (1 H, dd), 2.44 (1 H, dd), 1.75-1.32 (22H, m), 1.26-1.04 (5H, m), 0.84 (2H, m). i- -'" '-*«"~ ll? ¿lljlltl¡f i?i2: i?i, s á a.-.. .r. tr futülihi PREPARACIÓN 3 5-{(1R)-1-f2-(terc-butoxi -2-oxoetill-4-ciclohexilbutil>-1.2.4-oxadiazol-3- carboxilato de etilo Una solución de (3R)-3-[({[(Z)-1-amino-2-etoxi-2-oxoetilideno]amino}oxi)carbonil]-6-ciclohexilhexanoato de terc-butilo (Preparación 2) (21.0 g, 50.82 mmoles) en xileno (400 ml) se calentó a 130°C durante 17 horas y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un sistema de gradiente de acetato de etilo:pentano (5:95), cambiando gradualmente a acetato de etilo:pentano (20:80), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (20.0 g). EM : 395 (MH+), 412 (MNH4+). 1H-RMN (CDCI3) d : 4-51 (2H, m), 3.54 (1 H, m), 2.86 (1 H, dd), 2.65 (1 H, dd), 1.86-1.57 (7H, m), 1.50-1.33 (12H, m), 1.30-1.03 (8H, m), 0.82 (2H, m). »«»? ?tanu» «.?. n,W«??fiH}<Éf??¡??t? ilii 1 nilü^-— -- •-** ~«.«*»¿afeai * PREPARACIÓN 4 Acido (3R)-6-ciclohex¡l-3-f3-(etoxicarbonil)-1.2,4-oxadiazol-5-¡phexanoico Una solución de 5-{(1 R)-1-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-4-ciclohexilbutil}-1 ,2,4-oxadiazol-3-carboxilato de etilo (Preparación 3) (820 mg, 2.08 mmoles) en diclorometano (10 ml) se enfrió a 0°C y se trató con ácido trifluoroacético (5 ml). La mezcla se agitó durante 2.5 horas, dejándose calentar a temperatura ambiente durante ese período de tiempo. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente en tolueno (x2).
Después, el residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó secuencialmente con una solución acuosa de citrato sódico diácido y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite (740 mg). EM : 339 (MH+). 1H-RMN (CDCI3) d : 4.49 (2H, q, J = 7 Hz), 3.57 (1 H, m), 3.05 (1 H, dd, J = 17, 8 Hz), 2.81 (1 H, dd, J = 17, 4 Hz), 1.92-1.55 (7H, m), 1.45 (3H, t, J = 7 Hz), 1.35-1.02 (8H, m), 0.84 (2H, m). Í ?¿,á.A .k»?¡á., ?. &&*..
PREPARACIÓN 5 (3R)-3-f3-(aminocarbonil)-1.2.4-oxadiazol-5-il1-64enilhexanoato de terc- butilo Una solución de 5-{(1 R)-1-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-4- ciclohexilbutil}-1 ,2,4-oxadiazol-3-carboxilato de etilo (Preparación 3) (400 mg, 1.01 mmoles) en etanol saturado con gas amoniaco (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna del gel del sílice eluyendo con un sistema de gradiente de hexano:acetato de etilo (90:10), cambiando gradualmente a hexano:acetato de etilo (60:40), produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (260 mg). EM : 366 (MH+), 383 (MNa+). Análisis: Encontrado C, 62.42; H, 8.59; N, 11.48%; C19H31N304 requiere C, 62.44; H, 8.55; N, 11.50%. 1H-RMN (CDCI3) d : 6,80 (1 H, s a), 5.90 (1 H, s a), 3.53 (1 H, m), 2.87 (1 H, dd, J = 17, 9 Hz), 2.66 (1 H, dd, J = 17, 5 Hz), 1.90-1.50 (7H, m), 1.46- 1.02 (17H, m), 0.83 (2H, m).
Preparación alternativa de (3R)-3-[3-(aminocarbonil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]-6-ciclohexil-hexanoato de terc-butilo: El (3R)-3-[({[(A)-1 ,2-diamino-2-oxoetilideno]amino}-ox¡)carbonil]-6-ciclohexil-hexanoato de terc-butilo (Preparación 101 ) (4.10 g, 10.7 mmoles) en xilenos mixtos (25 ml) se calentó a reflujo durante 48 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un sistema ¡socrático de n-hexano: acetato de etilo (75:25), produciendo un aceite amarillo. El aceite se cristalizó en ciciohexano, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (0.60 g). 1H-RMN (CDCI3) d : 6.80 (1 H, s a), 5.90 (1 H, s a), 3.53 (1 H, m), 2.87 (1 H, dd, J = 17, 9 Hz), 2.66 (1 H, dd, J = 17, 5 Hz), 1.90-1.50 (7H, m), 1.46-1.02 (17 H, m), 0.93-0.82 (2H, m). it rAÜ.¡?.átÁkkÉ¿Á.
PREPARACIÓN 6 Acido (3R)-3-f3-(aminocarbonil)-1.2.4-oxadiazol-5-il]-6-ciclohexilhexanoico Una soluciíon de (3R)-3-[3-(aminocarbonil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]-6- fenilhexanoato de terc-butilo (Preparación 5) (250 mg, 0.68 mmoles) en 10 diclorometano (10 ml) se enfrió a 0°C y se trató con ácido trifluoroacético (5 ml). La mezcla se agitó durante 2 horas, dejándose calentar a temperatura ambiente durante ese período de tiempo. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno (x2) y después con hexano, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (204 mg). 15 P.F.: 172-174°C. Análisis: Encontrado C, 58.03; H, 7.48; N, 13.38%; C?5H23N304 requiere C, 58.24; H, 7.49; N, 13.19%. 1H-RMN (CD3OD) d : 3.55 (1 H, m), 2.93 (1 H, dd, J = 17, 9 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 17, 4 Hz), 1.84-1.59 (7H, m), 1.40-1.08 (8H, m), 0.86 (2H, m).
PREPARACIÓN 7 (3R)-6-ciclohexil-3434(metilamino)carbonill-1.2.4-oxadiazol-5-il}hexanoato de terc-butilo Una solución de 5-{(1 R)-1-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-4- 10 ciclohexilbutil}-1 ,2,4-oxadiazol-3-carboxilato de etilo (Preparación 3) (4.70 g, 11.9 mmoles) en etanol (80 ml) se trató con metilamina (en etanol al 33% p/v, 12.0 ml, 96.0 mmoles) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un sistema de gradiente 15 de diclorometano:acetato de etilo (9:1), cambiando gradualmente a diclorometano:acetato de etilo (8:L2), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido que cristalizó tras reposo (4.23 g). EM : 380 (MH+). 1H-RMN (CDCI3) d : 6.97 (1 H, m a), 3.48 (1 H, m), 3.04 (3H, d), 2.84 20 (1H, dd, J = 17, 9 Hz), 2.66 (1 H, dd, J = 17, 4 Hz), 1.84-1.55 (7H, m), 1.39 (9H, s), 1.33-1.02 (8H, m), 0.83 (2H, m).
PREPARACIÓN 8 Acido (3R)-6-cilcohexil-3-{3-[(metilamino)carbonil1-1.2.4-oxadiazol-5- il}hexanoico Una soluci'n de (3R)-6-ciclohexil-3-{3-[(metilamino=carbonil]-1 ,2,4- oxadiazol-5-il]hexanoato de terc-butilo (Preparación 7, 380 mg, 1.00 mmoles) en diclorometano (10 ml) se trató con ácido trifluoroacético (5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3.5 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno (x2). El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó secuencialmente con una solución acuosa saturada de citrato sódico y después con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se cristalizó en hexano, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (310 mg). P.F.: 83-86°C. EM : 341 (MNH4+). Análisis: Encontrado C, 59.24; H, 7.75; N, 12.77%; C16H25N304 requiere C, 59.43; H, 7.79; N, 12.79. 1H-RMN (CDCI3) d : 6.94 (1H, m a), 3.55 (1H, m), 3.01 (4H, m), 2.79 (1 H, dd, J = 14, 3), 1.86-1.53 (7H, m), 1.35-1.06 (8H, m), 0.83 (2H, m).
PREPARACIÓN 9 Acido (3R)-6-ciclohexil-3-{3-f(propilamino)carbonill-1.2.4-oxadiazol-5- il}hexanoico Una solución del ácido (3R)-6-ciclohexil-3-[3-(etoxicarbonil)-1 ,2,4- oxadiazol-5-il]hexanoico (Preparación 4) (107 mg, 0.31 mmoles) en tolueno (2 ml) se trató con n-propilamina (250 µl, 3.10 mmoles) y la mezcla se calentó a 125°C en un recipiente hermético durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó secuencialmente con una solución acuosa de ácido cítrico (5% p/v), agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un sistema de gradiente de diclorometano:acetato de etilo (80:20), cambiando gradualmente a diclorometano:acetato de etilo (60:40) y después a diclorometano:metanol (90:10), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite (76 mg).
EM : 352 (MH+). H-RMN (DMSO-de) d : 8.90 (1 H, m), 3.64-3.00 (3H, m), 2.80 (2H, m), 1.81-1.43 (9H, m), 1.39-1.00 (8H, m), 0.83 (5H, m).
PREPARACIÓN 10 (3R)-ß-ciclohexil-3-{3-f(dimetilamino)carbonil]-1,2,4-oxadiazol-5- il}hexanoato de ter-butilo Una solución de 5-{(1 R)-1-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-4-ciclohexlbutil}-1 ,2,4-oxadizaol-3-carboxilato de etilo (Preparación 3) (1.00 g, 2.53 mmoles) en etano (8 ml) se enfrió a 0°C y se trató gota a gota con dimetilamina (5.6 M en etanol, 4.50 ml, 25.3 mmoles). La solución se agitó durante 17 horas, dejándose calentar hasta la temperatura ambiente durante ese período de tiempo. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano:acetato de etilo (4:1 ), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (0.93 g). EM : 394 (MH+), 411 (MNH4+).
I? .Á.Í A.?i?Júliiia . 1H-RMN (CDCI3) d : 3.50 (1 H, m), 3.12 (6H, d), 2.85 (1H, dd, J = 16, 7 Hz), 2.65 (1 H, dd, J = 16, 5 Hz), 1.84-1.57 (7H, m), 1.39 (9H, s), 1.34-1.05 (8H, m), 0.83 (2H, m).
PREPARACIÓN 11 Acido (3R)-6-ciclohexil-3-{3-f(dimetilamino)carbonil}-1.2.4-oxadiazol-5- il}hexanoico Una solución de (3R)-6-ciclohexil-3-{3-[(dimetilamino)carbonil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-il}hexanoato de terc-butilo (Preparación 10) (2.35 g, 5.97 mmoles) en diclorometano (10 ml) se trató con ácido trifluoroacético (2 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 17 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente en diclorometano. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol (98:2), produciendo el compuesto del título (1.27 g). EM : 360 (MNa+), 355 (MNH4+). Análisis: Encontrado C, 60.63; H, 8.16; N, 12.30%, C17H27N30 requiere C, 60.51; H, 8.07; N, 12.45%. lA LA. lí A.*-t iL&.i-k-ik?áM .-...4. a^i,^...*..,^.. . „~..1t?ijt¿*k. ? -b.?u?**£ ?Mm 1H-RMN (DMSO-de) d : 3.45 (1 H, m), 2.99 (3H, s), 3.91 (3H, s), 2.76 (2H, m), 1.73-1.52 (7H, m), 1.30-1.02 (8H, m), 0.80 (2H, m).
PREPARACIÓN 12 (3R)-6-ciclohexil-343-(1-pirrol¡dinilcarbonil .2.4-oxadiazol-5-illhexanoato de terc-butilo Una solución de 5-{(1 R)-1-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-4- ciclohexilbutil}-1 ,2,4-oxadiazol-3-carboxilato de etilo (Preparación 3) (300 mg, 0.76 mmoles) en etanol (4 ml) se trató gota a gota con pirrolidina (0.63 ml, 7.60 moles) y la solución resultante se calentó a 60°C durante 9 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano:acetato de etilo (4:1 ), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (360 mg). EM : 420 (MH+), 437 (MNH4+). 1H-RMN (CDCI3) d : 3.71 (4H, m), 3.50 (1 H, m), 2.86 (1 H, dd, J = 16, 8 Hz), 2.64 (1 H, dd, J = 16, 3 Hz), 1.96 (4H, m), 1.74-1.55 (7H, m), 1.38 (9H, s), 1.33-1.04 (8H, m), 0.82 (2H, m).
PREPARACIÓN 13 Acido (3R)-6-ciclohexil-3-[3-(1-pirrolidinilcarbonil)-1.2.4-oxadiazol-5- il]hexanoico Una solución de (3R)-6-ciclohexil-3-[3-(1-pirrolidinilcarbonil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoato de terc-butilo (Preparación 12) (356 mg, 0.85 mmoles) en diclorometano (4 ml) se trató con ácido trifluoroacético (1 m) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 17 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente en tolueno, produciendo el compuesto del título (288 mg). EM : 364 (MH+), 381 (MNH4+). 1H-RMN (CD3OD) d : 3.83-3.45 (5H, m), 2.94 (1 H, dd, J = 16, 8 Hz), 2.81 (1 H, dd, J = 16, 4 Hz), 1.98 (4H, m), 1.87-1.54 (7H, m), 1.44-1.06 (8H, m), 0.88 (2H, m).
PREPARACIÓN 14 (3R)-6-ciclohexil-343-(1-piperdinilcarbonip-1.2.4-oxadiazol-5-iphexanoato de terc-butilo Una solución de 5-{[(1 R)-1-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-4- 10 ciclohexilbutil}-1 ,2,4-oxadiazol-3-carboxilato de etilo (Preparación 3) (300 mg, 0.76 mmoles) en etanol (4 ml) se trató gota a gota con piperidina (0.75 ml, 7.60 mmoles) y la mezcla resultante se calentó a 60°C en una atmósfera de nitrógeno durante 9 horas. La mezcla se enfrió y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice 15 eluyendo con diclorometano:acetato de efilo (80:20), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (334 mg). EM : 434 (MH+), 451 (MNH4+). 1H-RMN (CDCI3) d : 3.72 (2H, m), 3.48 (3H, m), 2.84 (1 H, dd, J = 14, 8 Hz), 2.65 (1 H, dd, J = 14, 4 Hz), 1.86-1.53 (13H, m), 1.39 (9H, s), 1.33-1.05 20 (8H, m), 0.82 (2H, m).
PREPARACIÓN 15 Acido (3R)-6-ciclohexil-3-r3-(1 -pipe ridinilcarbonin-1.2.4-oxadiazol-5- il]hexanoico Una solución de (3R)-6-ciclohexil-3-[3-(1-piperidinilcarbonil)-1 ,2,4- oxadiazol-5-il]hexanoato de terc-butilo (Preparación 14) (334 mg, 0.77 mmoles) en diclorometano (4 ml) se trató con ácido trifluoroacético (1 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 17 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente en tolueno, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color beige (266 mg). EM : 378 (MH+), 395 (MNH4+). 1H-RMN (CD3OD) d : 3.73 (2H, m), 3.55 (1 H, m), 3.43 (2H, m), 2.97-2.75 (2H, m), 1.86-1.57 (13H, m), 1.40-1.07 (8H, m), 0.87 (2H, m).
PREPARACIÓN 16a (3R)-6-Ciclohexil-3-r3-(1.3-dihidro-2-H-isoindol-2-ilcarbon¡n-1.2.4-oxadiazol- 5-illhexnaoato de terc-butilo PREPARACIÓN 16b (3R)-3-{3-[(Becilamino)carbonil]-1.2.4-oxadiazol-5-il}-6-ciclohexilhexanoato de terc-butilo Una solución de 5-{(1 R)-1-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-4-ciclohexilbutil}-1 ,2,4-oxadiazol-3-carboxilato de etilo (Preparación 3) (300 mg, 0.76 mmoles) en etanol (4 ml) se trató con clorhidrato de isoindolina (0.59 g, 3.80 mmoles) (que también contenía bencilamina) y trietilamina (0.74 ml, 5.32 mmoles) y la mezcla resultante se calentó a 60°C en una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano:acetato de etilo (90:10). El residuo se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un sistema de gradiente de diclorometano:acetato de etilo (99:1 ), produciendo el compuesto del título 16a (91 mg). EM : 468 (MH+), 485 (MNH4+). í Í«ÍHi,aA.?? AtA¿i.*-M rfw?wÉt 1H-RMN (CDCI3) d : 7.33 (4H, m), 5.19 (2H, s), 5.04 (2H, s), 3.56 (1 H, m), 2.92 (1 H, dd, J = 15, 7 Hz), 2.71 (1 H, dd, J = 15.3 Hz), 190-1.58 (7H, m), 1.41 (9H, s), 1.38-1.05 (8H, m), 0.83 (2H, m). Después, la elución adicional con diclorometano:acetato de etilo (95:5) dio el compuesto 16b (173 mg). EM : 473 (MNH4+). 1H-RMN (CDCI3) d : 7.41-7.17 (5H, m), .66 (2H, d, J = 5 Hz), 3.50 (1H, m), 2.84 (1 H, dd, J = 15, 8 Hz), 2.65 (1 H, dd, J = 15, 3 Hz), 1.83-1.57 (7H, m), 1.39 (9H, s), 1.34-1.04 (8H, m), 0.83 (2H, m).
PREPARACIÓN 17 Acido (3R)-6-ciclohexil-3-f3-(1.3-dihidro-2H-isoindol-2-ilcarbonil)-1.2.4- oxadiazol-5-il]hexanoico Una solución de (3R)-6-ciclohexil-3-[3-(1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2- ilcarbonil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoato de terc-butilo (Preparación 16a) (91 mg, 0.19 mmoles) en diclorometano (4 ml) se trató con ácido trifluoroacético (1 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 17 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente en tolueno, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color beige (82 mg). EM : 412 (MH+), 429 (MNH4+). 1H-RMN (CD3OD) d : 7.46-7.25 (4H, m), 5.19 (2H, s), 4.99 (2H, s), 3.62 (1 H, m), 2.98 (1 H, dd, J = 17, 9 Hz), 2.84 (1 H, dd, J = 17, 5 Hz), 2.94-2.77 (7H, m), 1.47-1 ,06 (8H, m), 0.90 (2H, m).
PREPARACIÓN 18 Acido (3R)-3434(bencilamino)carbonill-1.2.4-oxadiazol-5-il}-6- ciclohexilhexanoico Una solución de (3R)-3-{3-[(bencilamino)carbonil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-}-6-ciclohexilhexanoato de terc-butilo (Preparación 16b) (173 mg, 0.38 mmoles) en diclorometano (4 ml) se trató con ácido trifluoroacético (1 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 17 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente en tolueno, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color beige (155 mg). EM : 400 (MH+), 417 (MNH4+). <^^-^-' * .^¿^^ik É faito--*^ 1H-RMN (CD3OD) d : 7.40-7.20 (5H, m), 4.56 (2H, s), 3.54 (1H, m), 2.93 (1 H, dd, J = 16, 8 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 16, 3 Hz), 1.83-1.67 (7H, m), 1.40- 1.06 (8H, m), 0.86 (2H, m). PREPARACIÓN 19 (3R)-6-ciclohexil-3-{3-f3.4-dihidro-2-(1H)-isoquinolinilcarbonip-1.2.4- oxadiazol-5-il}hexanoato de terc-butilo Una solución de 5-{(1 R)-1-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-4- ciclohexilbutil}-1 ,2,4-oxadiazol-3-carboxilato de etilo (Preparación 3) (300 mg, 0.76 mmoles) en etanol (4 ml) se trató con 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0.95 ml. 7.60 mmoles) y la mezcla resultante se calentó a 60°C en una atmósfera de nitrógeno durante 9 horas. La mezcla se enfrió y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano:acetato de etilo (80:20). El residuo se purificó •adicionalmente mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un sistema de gradiente de pentano:acetato de etilo (90:10), cambiando gradualmente a pentano:acetato de etilo (70:30), produciendo el compuesto del título (343 mg). EM : 482 (MH+), 499 (MNH4+). 1H-RMN (CDCI3) d : ( mezcla de rotámeros) 7.26-6.97 (4H, m), 4.92 (1.2H, s), 4.80 (0.8H, s) 4.00 (0.8H, m), 3,82 (1.2H, m), 3.53 (1 H, m), 3.01-2.83 (3H, m), 2.67 (1 H, dd, J = 15, 3 Hz), 1.87-1.58 (7H, m), 1.40 (9H, s), 1.36-1.08 (8H, m), 0.83 (2H, m).
PREPARACIÓN 20 Acido (3R)-6-ciclohexil-3-{3-f3.4-dihidro-2-(1 H)-isoauinolinilcarbonin-1.2.4- oxadiazol-5-il}hexanoico Una solución de (3R)-6-ciclohexil-3-{3-[3,4-dihidro-2-(1 H)-isoquinolinilcarbonil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-il}hexanoato de terc-butilo (Preparación 19) (343 mg, 0.71 mmoles) en diclorometano (4 ml) se trató con ácido trifluoroacético (1 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 17 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente en tolueno, produciendo el compuesto del título (281 mg). EM : 426 (MH+), 443 (MHH4+). l? ?.A ?..& . ií2tá . 1 H-RMN (CD3OD) d : (mezcla de rotámeros) 7.28-7.00 (4H, m), 3.87 (1.2H, s), 4.74 (0.8H, s), 3.99 (0.8H, m), 3.78 (1.2H, m), 3.57 (1 H, m), 3.05-2.78 (4H, m), 1.86-1.57 (7H, m), 1.45-1.08 (8H, m), 0.87 (2H, m).
PREPARACIÓN 21 (3R)-6-Ciclohexil-3-f3-(4-morfolinilcarbonil)-1.2.4-oxadiazol-5-il]hexanoato de terc-butilo Una solución de 5-{(1 R)-1-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetíl]-4-ciclohexilbutil}-1 ,2,4-oxadiazol-3-carboxilato de etilo (Preparación 3) (300 mg, 0.76 mmoles) en etanol (4 ml) se enfrió a 0°C y después se trató con morfolina (0.066 ml, 7.60 mmoles). La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 17 horas. Se añadió más morfolina (0.53 ml, 6.08 mmoles) y la mezcla se calentó a 60°C durante 8 horas. La mezcla se enfrió y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano :acetato de etilo (80:20), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (269 mg). EM : 436 (MH+), 453 (MNH4+). á t?.úré f M ^-±..^.J¿li*-M?.rt..&~l*.á-.*~k-?*k t.~±4r~ 1H-RMN (CDCI3) d : 3.80 (4H, m), 3.67 (4H, m), 3.49 (1 H, m), 2.84 (2H, dd, J = 14, 8 Hz), 2.65 (1 H, dd, J = 14, 3 Hz), 1.84-1.57 (7H, m), 1.39 (9H, s), 1.33-1.06 (8H, m), 0.81 (2H, m).
PREPARACIÓN 22 Acido (3R)-6-ciclohexil-3-[3-(4-morfolinilcarbonil)-1.2.4-oxadiazol-5- il]hexanoico Una solución de (3R)-6-ciclohexil-3-[3-(4-morfolinilcarbonil)-1 ,2,4- oxadiazol-5-il]hexanoato de terc-butilo (Preparación 21) (269 mg, 0.62 mmoles) 15 en diclorometano (4 ml) se trató con ácido trifluoroacético (1 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 17 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente en tolueno, produciendo el compuesto del título (219 mg). 20 EM : 30 (MH+), 397 (MNH4+). 1H-RMN (CDCI3) d : 3.80 (4H, m), 3.68 (4H, m), 3.54 (1 H, m), 3.00 (1H, dd, J = 14, 8 Hz), 2.78 (1 H, dd, J = 14, 3 Hz), 1.88-1.57 (7H, m), 1.40-1.04 (8H, m), 0.85 (2H, m).
PREPARACIÓN 23 (3R)-6-ciclohexil-3-{3-r(4-metil-1-piperazinil)carbon¡n-1.2.4-oxad8azol-5- il}hexanoato de ter-butilo 10 Una solución de 5-{(1 R)-1-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-4- ciclohexilbutil}-1 ,2,4-oxadiazol-3-carboxilato de etilo (Preparación 3) (300 mg, 0.76 mmoles) en etanol (4 ml) se trató con 1 -metilpiperazina (0.84 ml, 7.60 mmoles) y la mezcla resultante se calentó a 60°C en una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. La mezcla se enfrió y el disolvente se retiró a presión 15 reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un sistema de gradiente de diclorometano:metanol (98:2), cambiando gradualmente a diclorometano:metanol (95:5), produciendo el compuesto del título (312 mg). EM : 449 (MH+). 20 1H-RMN (CDCI3) d : 3.80 (2H, m), 3.59 (2H, m), 3.47 (1H, m), 2.85 (1 H, m), 2.65 (1 H, m), 2.54-2.36 (4H, m), 2.30 (3H, s), 1.85-1.54 (7H, m), 1.37 (9H, s), 1.33-1.04 (8H, m), 0.81 (2H, m).
PREPARACIÓN 24 Trifluoroacetato del ácido (3R)-6-ciclohexil-3-{3-[(4-metil-1- piperazin¡0carbonil]1.2.4-oxadiazol-5-il}hexanoico Una solución de (3R)-6-ciclohexil-3-{3-[(4-metil-1- piperazinil)carbonil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-il}hexanoato de terc-butilo (Preparación 23) (312 mg 0.70 mmoles) en diclorometano (4 ml) se trató con ácido trifluoroacético (1 m) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 17 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente en tolueno, produciendo el compuesto del título en forma de una espuma blanca (320 mg). EM : 393 (MH+). 1H-RMN (CD3OD) d : 4.03 (4H, m a), 3.56 (1 H, m), 3.41 (4H, m), 2.98-2.78 (5H, m), 1.83 (7H, m), 1.40-1.422 (8H, m), 0.87 (2H, m).
PREPARACIÓN 25 (3R -6-Ciclohex¡l-3-(3-{r4-(dimetilamino)-1-piperidinincarbonilV1.2.4- oxadiazol-5-il)hexanoato de terc-butilo Una solución de 5-[(1 R)-1-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-4- ciclohexilbutil}-1 ,2,4-oxadiazol-3-carboxilato de etilo (Preparación 3) (300 mg, 2.03 mmoles) en etanol (10 ml) se trató con N,N-dimetil-N-(4-piperidinil)amina (1.23 g, 9.61 mmoles) y la mezcla resultante se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas reunidas se lavaron secuencialmente con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol (90:19), dando un residuo que se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0.88 (90:10:0.5), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (653 mg). EM : 477 (MH+). 1H-RMN (CDCI3) d : 4.77 (1H, m), 4.05 (1 H, m), 3.50 (1 H, m), 3.13 1 , m), 2.92-2.60 (4H, m), 2.40 (6H, s), 2.04-1.50 (9H, m), 1.40 (9H, s), 1.36-1.07 (10H, m), 0.84 (2H, m).
PREPARACIÓN 26 Trifluoroacetato del ácido (3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[4-(dimetilamino)-1- piperidinil]carbonil}-1.2.4-oxad¡azol-5-il)hexanoico Una solución de (3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[4-(dimetilamino)-1-piperidinil]carbonil}-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoato de terc-butilo (Preparación 25) (652 mg, 1.37 mmoles) en diclorometano (15 ml) se enfrió a 0°C y se trató con ácido trifluoroacético (5 ml). La mezcla resultante se agitó durante 2 horas, dejándose calentar a temperatura ambiente durante ese período de tiempo. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente en tolueno. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un sistema de gradiente de diclorometano:metanol:amoniaco 0.88 (90:10:1 ), cambiando gradualmente a diclorometano:metanol:amoniaco 0.88 (70:30:2), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (702 mg). ^ **< EM : 421 (MH+). 1H-RMN (CD3OD) d : 4.80 (1 H, m), 4.09 (1 H, m), 3.55 (1 H, m), 3.22 (2H, m), 2.93 (1 H, m), 2.83-2.60 (8H, m), 2.20-2.00 (2H, m), 1.82-1.54 (9H, m), 1.41-1.07 (8H, m), 0.87 (2H, m).
PREPARACIÓN 27 (3R)-6-Ciclohexil-3-(3-{r3-(4-morfolinil)-1-azetidinil)carbonilM.2.4- oxadiazol-5-il)hexanoato de terc-butilo Una solución de 5-{(1 R)-1-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-4- ciclohexilbutil}-1 ,2,4-oxadiazol-3-carboxilato de etilo (Preparación 3) (1.00 g, 2.54 mmoles) en etanol (10 ml) se trató con diclorhidrato de 4-(3- azetidinil)morfolina (2.72 g, 12.6 mmoles) y triefilamina (2.56 g, 25 mmoles) y la mezcla resultante se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 24 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas reunidas se lavaron secuencialmente con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un sistema de gradiente de diclorometano:metanol (97:3), cambiando gradualmente a diclorometano:metanol (95:5), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (1.32 g). EM : 491 (MH+), 508 (MNH4+). 1H-RMN (CD3OD) d : 4.64 (1 H, m), 4.43 (1 H, m), 4.25 (1 H, m), 4.06 (1 H, m), 3.73 (4H, m), 3.52 (1 H, m), 3.31 (1 H, m), 2.84-2.66 (2H, m), 2.45 (4H, m), 1.85-1.55 (7H, m), 1.46-1.05 (17H, m), 0.86 (2H, m).
PREPARACIÓN 28 Trifluoroacetato del ácido (3R)-6-ciclohexil-3-(3-{f3-(4-morfolinil)-1- azetidinil]carbonil}-1.2.4-oxadiazol-5-il)hexanoico Una solución de (3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[3-(4-morfolinil)-1- azetidinil[carbonil}-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoato de terc-butilo (Preparación 27) (1.32 g, 2.70 mmoles) en diclorometano (15 ml) se enfrió a 0°C y se trató con ácido trifluoroacético (5 ml). La mezcla resultante se agitó durante 3 horas, dejándose calentar a temperatura ambiente durante ese período de tiempo. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente en tolueno (x3) y después en diclorometano, produciendo el compuesto del título en forma de una espuma blanca (1.31 g). EM : 435 (MH+). 1H-RMN (CD3OD) d : 4.86 (1 H, m), 4.50 (1 H, m), 4.39 (1 H, m), 4.14 (1H, m), 3.92 (4H, m), 3.56 (1 H, m), 3.37-3.17 (5H, m), 2.93 (1 H, dd, J = 13, 8 Hz), 2.82 (1 H, dd, J = 13; 3 Hz), 1.83-1.59 (7H, m), 1.39-1.09 (8H, m), 0.86 (2H, m).
PREPARACIÓN 29 (3R)-6-Ciclohexil-3-{3-r7.8-d8hidrori.61naftiridin-6-(5H)-ilcarbon¡n-1.2.4- oxadiazol-5-il}hexanoato de terc-butilo Una solución de 5-{(1 R)-1-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-4- ciclohexilbutil}-1 ,2,4-oxadiazol-3-carboxilato de etilo (Preparación 3) (300 mg, 0.76 mmoles) en etanol (4 ml) se trató con diclorhidrato de 5,6,7,8- tetrahidro[1 ,6]naftiridina (Chem. Pharm. Bull.; 32; 7; 1984; 2522-2529) (0.79 g, 3.80 mmoles) y trietilamina (1.27 ml, 0.13 mmoles) y la mezcla resultante se calentó a 60°C en una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. La mezcla se enfrió y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un sistema de gradiente de diclorometano: acetato de etilo (90:10), cambiando gradualmente a diclorometano: acetato de etilo (50:50), produciendo el compuesto del título (281 mg). EM : 483 (MH+), 505 (MNa+). 1H-RMN (CDCI3) d : (mezcla de rotámeros) 8.44 (1 H, d, J = 3 Hz), 7.48 (0.67H, d, J = 6 Hz), 7.33 (0.33H, d, J = 6 Hz), 7.20-7.10 (1 H, m), 4.92 (1.34H, s), 4.83 (0.66H, s), 4.13 (0.66 H, t, J = 5 Hz), 3.94 (1.34H, t, J = 5 Hz), 3.52 (1 H, m), 3.13 (2H, m), 2.87 (1 H, dd, J = 14, 7 Hz), 2.67 (1 H, dd, J = 14, 3 Hz), 1.85-1.56 (7H, m), 1.39 (9H, d), 1.35-1.04 (8H, m), 0.83 (2H, m).
PREPARACIÓN 30 Trifluoroacetato del ácido (3R)-6-c8clohexil-3-{347.8-dihidrori.61naftiridin-6- (5H)-ilcarbonin-1.2.4-oxadiazol-5-inhexanoico Una solución de (3R)-6-ciclohexil-3-{3-[7,8-d¡hidro[1 ,6]naftiridin-6- (5H)-ilcarbonil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-il}hexanoato de terc-butilo (Preparación 29) (281 mg, 0.58 mmoles) en diclorometano (4 ml) se trató con ácido trifluoroacético (1 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 17 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente en tolueno, produciendo el compuesto del título (254 mg). EM : 427 (MH+). 1H-RMN (CD3OD) d : (mezcla de rotámeros) 8.56 (1 H, d, 5 Hz), 8.17 (0.67H, d, J = 8 Hz), 8.01 (0.33H, d, J = 8 Hz), 7.73-7.56 (1 H, m), 5.05 (1.34 H, s), 5.00 (0.66H, s), 4.16 (0.66H, m), 4.01 (1.34H, m), 3.59 (1 H, m), 3.24 (2H, m), 3.04-2.76 (2H, m), 1.92-1.55 (7H, m), 1.46-1.06 (8H, m), 0.87 (2H, m).
PREPARACIÓN 31 (3R)-6-Ciclohexil-3-(34r4-(4-piridinil)-1-piperidinipcarbonil>-1.2.4-oxadiazol- 5-il)hexanoato de terc-butilo Una solución de 5-{(1 R)-1-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-4-ciclohexilbutil}-1 ,2,4-oxadiazol-3-carboxilato de etilo (Preparación 3) (0.50 g, 1.27 mmoles) en etanol (10 ml) se trató con 4-(4-piridinil)piperidina (Monatsh.
Chem.; 3; 1992; 867) (0.41 g, 2.54 mmoles) y la mezcla resultante se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 72 horas. Se añadió más 4-(4- fc«¿.lj ¿luí , kAáá í k*i.?i ?M ¡? l l - ' -*~*~ ' r*-m?. tk r ltpk ?l?* ¿aJt *6^*~*>* ^-^"^~í^'J-'' «...i-Afc- *«.-...... ,^ffcr¿jfcAi piridinil)piperidina (0.21 g, 1.27 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas reunidas se lavaron secuencialmente con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un sistema de gradiente de diclorometano:metanol (99:1), cambiando gradualmente a diclorometano:metanol (95:5), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (0.39 g). EM : 511 (MH+). 1H-RMN (CD3OD) d : 8.44 (2H, d, J = 4 Hz), 7.35 (2H, d, J = 4 Hz), 4.79 (1 H, m), 4.00 (1 H, m), 3.53 81 H, m), 3.34 (1 H, m) 3.00 (2H, m), 2.84 (1H, dd, J = 14, 8 Hz), 2.75 (1 H, dd, 14, 5 Hz), 2.02 (1 H, m), 1.92 (1 H, m), 1.83-1.58 (9H, m), 1.44-1.09 (17H, m), 0.86 (2H, m).
PREPARACIÓN 32 Acido (3R)-6-ciclohexil-3-(34r4-(4-piridin¡n-1 -piperidinfflcarbonill-1.2,4- oxadiazol-5-il)hexanoico Una solución de (3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[4-(4-piridinil)-1- piperidinil]carbonil}1 ,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoato de terc-butilo (Preparación 31) (376 mg, 0.74 mmoles) en diclorometano (15 ml) se enfrió a 0°C y se trató con ácido trifluoroacético (5 ml). La mezcla resultante se agitó durante 3 horas, dejándose calentar a temperatura ambiente durante ese período de tiempo. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente en tolueno (x3) y después en diclorometano. Se añadió una solución de carbonato sódico saturado al residuo hasta que alcanzó un pH de 12, seguid por adición gota a gota de una solución acuosa de ácido cítrico (10% p/v) hasta que el pH alcanzó un valor de 3.5. Después, la solución se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (x3). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (310 mg). EM : 455 (MH+). 1H-RMN (CD3OD) d : 8.44 (2H, d, J = 4 Hz), 7.36 (2H, d, J = 4 Hz), 4.78 (1 H, m), 3.97 (1 H, m), 3.56 (1 H, m), 3.34 (1 H, m), 3.06-2.75 (4H, m), 2.01 (1 H, m), 1.92 (1 H, m), 1.83-1.56 (9H, m), 1.40-1.04 (8H, m), 0.85 (2H, m).
PREPARACIÓN 33 (3r -3-(3-{fBencil(metil)aminolcarbonil>1.2.4-oxadiazol-5-il)-6- ciclohexilhexanoato de terc-butilo Una solución de 5-{(1 R)-1-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-4-ciclohexilbutil}-1 ,2,4-oxadiazol-3-carboxilato de etilo (Preparación 3) (300 mg, 0.76 mmoles) en etanol (4 ml) se trató con N-bencil-N-metilamina (0.98 ml, 7.60 mmoles) y la mezcla resultante se calentó a 60°C en una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. La mezcla se enfrió y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un sistema de gradiente de diclorometano:acetato de etilo (100:0), cambiando gradualmente a diclorometano:acetato de etilo (95:5), produciendo el compuesto del título (296 mg). EM : 470 (MH+), 487 (MNH4+). 1 H-RMN (CD3OD) d : (mezcla de rotámeros) 7.42-7.21 (5H, m), 4.79 (1 H, d, J = 15 Hz), 4.63 (1 H, d, J = 15 Hz), 3.52 (1 H, m), 3.00 (3H, m), 2.90-2.67 (2H, m), 1.85-1.57 (7H, m), 1.41-1.04 (17H, m), 0.84 (2H, m).
PREPARACIÓN 34 Acido (3R)-3-(3-{rbencil(metil)amino1carbonil}1.2.4-oxadiazol-5-¡p-6- ciclohexilhexanoico Una solución de (3R)-3-(3-{[bencil(metil)amino]-carbonil}-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)-6-ciclohexilhexanoato de terc-butilo (Preparación 33) (296 mg, 0.63 mmoles) en diclorometano (4 ml) se trató con ácido trifluoroacético (1 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 17 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente en tolueno, produciendo el compuesto del título (226 mg). EM : 414(MH+), 431 (MNH4+).
X tt-^Aa 1 H-RMN (CD3OD) d : (mezcla de rotámeros) 7.42-7.22 (5H, m), 4.79 (1 H, d, J = 15 Hz), 4.58 (1 H, d, 15 Hz), 3.56 (1 H, m), 3.00 (3H, d), 2.97-2.73 (2H, m), 1.84-1.55 (7H, m), 1.41-1.03 (8H, m), 0.83 (2H, m).
PREPARACIÓN 35 (3R)-6-Ciclohexil-3-(3-{fmetil(2-piridinilmetil)amino]carbonil}-1.2.-oxadiazol- 5-il)hexanoato de terc-butilo Se añadió 1 ,1'-azobis(N,N-dimet¡lformamida) (645 mg, 3.75 mmoles) a una solución enfriada de (3R)-6-ciclohexil-3-{3-[(metilamino)carbonil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-il}hexanoato de terc-butilo (Preparación 7) (1.42 g, 3.75 mmoles), tributilfosfina (930 µl, 3.75 mmoles) y 2-hidroximetilpiridina (240 µl, 2.50 mmoles) en tolueno (10 ml) y la mezcla resultante se agitó a 0°C en una atmósfera de nitrógeno durante 15 minutos y después a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla se filtró y el disolvente se retiró del filtrado a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un sistema de gradiente de hexano: acetato de etilo (90:10), cambiando gradualmente a hexano:acetato de etilo (50:50), ^ J fp *?tíl?l».Mm *.* .... .-,.^^..<.^»A^,.,«., .-^...*. . .a??a¿t ¿rk,.rm.. .,„...^ k..,„..r? .4k ^£S ? rí t produciendo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (530 mg). EM : 472 (MH+). 1 H-RMN (CDCI3) d : (mezcla de rotámeros) 8.54 (1H, m), 7.68 (1H, m), 7.44-7.15 (2H, m), 4.86 (1 H, s), 4.79 (1 H, s), 3.51 (1 H, m), 3.16 (1.5H, s), 3.10 (1.5H, s), 2.84 (1 H, m), 2.63 (1 H, m), 1.89-1.52 (7H, m), 1.36 (9H, d), 1.31-1.00 (8H, m), 0.81 (2H, m).
PREPARACIÓN 36 Acido (3R)-6-ciclohexil-3-(3-{rmetil(2-piridinilmetil)amino1carbonil}-1.2.4- oxadiazol-5-il)hexanoico Una solución de (3R)-6-ciclohexil-3)-3-{[metil(2-piridinilmetil)amino]carbonil}-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoato (Preparación 35) (527 mg, 1.12 mmoles) en diclorometano (20 ml) se trató con ácido trifluoroacético (10 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente en tolueno. El residuo se disolvió en una solución acuosa saturada de carbonato sódico ácido (3 ml) y el pH se ajustó a pH 4 con una solución acuosa de ácido cítrico (10% p/v). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (x2) y las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (456 mg). EM : 414 (M+). 1H-RMN (CDCI3) d : (mezcla de rotámeros) 8.51 (1 H, m), 7.75 (1 H, m), 7.47 (0.5H, d, J = 6 Hz), 7.40 (0.5H, d, J = 6 Hz), 7.23 (1 H, m), 4.96-4.66 (2H, m), 3.51 (1 H, m), 3.10 (3H, d), 3.05-2.66 (2H, m), 1.89-1.52 (7H, m), 1.40-1.01 (8H, m), 0.82 (2H, m).
PREPARACIÓN 37 (3R -6-Ciclohexil-3-(3-{r(2-metoxi-2-oxoetihaminolcarbonil>-1.2.4-oxadiazol- 5-il)hexanoato de terc-butilo Una solución de 5-{(1 R)-1-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-4-ciclohexilbutil}-1 ,2,4-oxadiazol-3-caroxilato de etilo (Preparación 3) (1.18 g, 3.00 mmoles) y trietilamina (1.51 g, 15.00 mmoles) en etanol (30 ml) se trató con clorhidrato del éster metílico de glicina (1.88 g, 15.00 mmoles) y la mezcla ?^?.?. ¿ m**ikiAA..??tA^r>... ?^tíkkk ^?kí *..„tA^ ikJ . k?kSL^Ak±-4^- * ~lr.í4l¿?A A k* . resultante se calentó a 80°C en una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. La mezcla se enfrió y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un sistema de gradiente de hexa no: acetato de etilo (90:10), cambiando gradualmente a hexano:acetato de etilo (50:50), produciendo el compuesto del título (456 mg). EM : 455 (MNH4+). 1H-RMN (CDCI3) d : 7.42 (1 H, t a), 4.25 (2H, d, J = 4 Hz), 3.80 (3H, s), 3.51 (1 H, m), 2.84 (1 H, dd, J = 14, 9 Hz), 2.66 (1 H, dd, J = 14, 3 Hz), 1.83- 1.55 (7H, m), 1.38 (9H, s), 1.34-1.07 (8H, m), 0.84 (2H, m).
PREPARACIÓN 38 (3R)-6-Ciclohexil-3-(3-{r(2-metoxi-2-oxoetil) (metil)amino1carbonil>-1.2.4- oxadiazol-5-il) hexanoato de terc-butilo Una solución de (3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[(2-metoxi-2- oxoetil)amino]carbonil}-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoato de terc-butilo (Preparación 37) (400 mg, 1.00 mmoles) en dimetiisulfóxido anhidro (10 ml) se trató con yodometano (310 µl, 5.00 mmoles) y carbonato de cesio (975 mg, 3.00 mmoles) y la mezcla resultante se calentó a 40°C en una atmósfera de nitrógeno durante 3 horas y después se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con éter dietílico (x3). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con hexano:acetato de etilo (2:1 ), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (15 mg). EM : 452 (MH+). 1H-RMN (CDCI3) d : (mezcla de rotámeros) 4.36 (1 H, s), 4.30 (1 H, s), 3.76 (3H, d), 3.51 (1 H, m), 3.25 (1.5H, s), 3.20 (1.5H, s), 2.86 81 H, m), 2.66 (1 H, m), 1.85-1.57 (7H, m), 1.39 (9H, s), 1.34-1.04 (8H, m), 0.84 (2H, m). ÍA>¡kí,£ Üfitfí- -f ií^-^"*-«»- ~- -.~,~.¿» ?t-.....,¿^ -..^ -. *., ** ?uLr.t PREPARACIÓN 39 Acido (3R)-6-cictohexil-3-(34r(2-metox?-2-oxoetilHmet?0aminolcarbonil}- 1.2.4-oxadiazol-5-il)hexnaoico Una solución de (3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[(2-metoxi-2-oxoetil) (metil)amino]carbonil}-1 ,2,4.-oxadiazol-5-il)hexanoato de terc-butilo (Preparación 38) (315 mg, 0.70 mmoles) en diclorometano (10 ml) se trató con ácido trifluoroacético (5 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente en tolueno. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa saturada de citrato sódico y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite (273 mg). EM : 396 (MH+), 418 (MNa+). 1H-RMN (CDCI3) d : (mezcla de rotámeros) 4.26 (1.6H, m), 4.11 (0.4H, m), 3.75 (3H, d), 3.52 (1 H, m), 3.21 (3H, d), 3.00 (1 H, m), 2.78 (1H, m), 1.89-1.41 (7H, m), 1.38-0.95 (8H, m), 0.80 (2H, m).
PREPARACIÓN 40 / EJEMPLO 41 2-f r<5-«1 R)-4-ciclohexil-1 -f2-(hidroxiamino)-2-oxoetillbutil}-1.2.4-oxadiazol- 3-il)carbon¡p (metil)amino]acetato de metilo Una solución del ácido (3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[(2-metoxi-2-oxoetil) (metil)amino]carbonil}-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoico (Preparación 39) (273 mg, 0.70 mmoles) y N-metilmorfolina (85 µl, 0.77 mmoles) en diclorometano anhidro (10 ml) se enfrió a 0°C, se trató con cloroformiato de ¡sobutilo (100 µl, 0.77 mmoles) y la mezcla resultante se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos. Después se añadió 0-(tr¡metilsilil)hidroxilamina (250 µl, 2.10 mmoles) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora, dejándose calentar a temperatura ambiente durante ese período de tiempo.
Después, la mezcla se inactivo con metanol (10 ml) y se agitó durante 10 minutos. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLCa, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (187 mg). k?rr iam i~t-f» ..sjh?tu EM : 411 (MH+), 433 (MNa+). 1 H-RMN (CDCI3) d : (mezcla de rotámeros) 4.50-4.21 (2H, m), 3.84-3.60 (4H, m), 3.32 (1.8H, s), 3.21 (1.2H, s), 2.81-2.56 (2H, m), 1.90-1.50 (7H, m), 1.40-1.03 (8H, m), 0.82 (2H, m).
PREPARACIÓN 41 Acido 1-f (54(1 RH 2-(terc-butoxi)-2-oxoetip-4-ciclohexilbutil}-1.2.4- oxadiazol-3-il)carbonil]-3-azetidinocarboxílico Una solución de 5-{(1 R)-1-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-4-ciclohexilbutil}-1 ,2,4-oxadiazol-3-carboxilato de etilo (Preparación 3) (790 mg, 2.00 mmoles) en dimetilsulfóxido (25 ml) se trató con ácido 3-azetidino carboxílico (505 mg, 5.00 mmoles) y carbonato potásico (690 mg, 5.00 mmoles) y la mezcla resultante se calentó a 95°C en una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. La mezcla se enfrió y se trató con ácido clorhídrico (1 M, 25 ml), después se diluyó adicionalmente con agua (25 ml) y se extrajo con acetato de etilo (x3). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de l?,Í?-?.str,?..M??t.?i..% st?eeat . J^JdjMAu^¿ .m ,Mi ¿jüa»,,^^ sílice eluyendo con un sistema de gradiente de diclorometano:metanol (99:1 ), cambiando gradualmente a diclorometano:metanol (90:10), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (490 mg). 1H-RMN (CDCI3) d : 4.76 (2H, m), 4.45 (2H, m), 3.64-3.43 (2H, m), 2.89 (1 H, dd, J = 15, 8 Hz), 2.65 (1 H, dd, J = 15,4 Hz), 1.84-1.56 (7H, m), 1.38 (9H, s), 1.34-1.03 (8H, m), 0.84 (2H, m).
PREPARACIÓN 42 1-r(5-{(1R)-1-f2-(terc-butoxi)-2-oxoeti?-4-ciclohexilbutilV1.2.4-oxadiazol-3- il)carbon¡n-3-azetidinocarboxilato de metilo Una solución de 1-[(5-{(1 R)-1-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-4-ciclohexilbutil}-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)carbonil]-3-azetidinocarboxílico (Preparación 41 ) (480 mg, 1.07 mmoles) y N-metilmorfolina (130 µl, 1.17 mmoles) en diclorometano (10 ml) se enfrió a 0°C y después se trató con cloroformiato de isobutilo (150 µl, 1.17 mmoles). La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos y después se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se inactivo con metanol (5 ml) y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico (1 M). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico ki.lká.??í*-*¡~tít..M. .? *.Í??a4. anhidro, se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un sistema de gradiente de diclorometano:acetato de etilo (95:5), cambiando gradualmente a diciorometano:acetato de efilo (90:10), produciendo el compuesto del título (230 mg). EM : 464 (MH+). 1H-RMN (CDCI3) d : 4.73 (2H, m), 4.40 (2H, m), 3.78 (3H, s), 3.52 (2H, m), 2.86 (1 H, dd, J = 15, 8 Hz), 2.64 (1 H, dd, J = 15, 3 Hz), 1.83-1.58 (7H, m), 1.38 (9H, s), 1.33-1.06 (8H, m), 0.83 (2H, m).
PREPARACIÓN 43 Acido (3R)-6-cíclohexil-3-(3-{f3-(metoxicarbonip-1-azetidinincarbonil}-1.2.4- oxadiazol-5-il)hexanoico Una solución de 1-[(5-{(1 R)-1-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-4-ciclohexilbutil}-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)carbonil]-3-azetidinocarboxilato de metilo (Preparación 42) (225 mg, 0.48 mmoles) en diclorometano (8 ml) se trató con ácido trifluoroacético (4 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 5 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente en tolueno (x2). El IÉM 1 l i ?¡ i 1 > B.í..r..,J-i& ¿t- ?,.ÉSi?Sá r4. _________ rtsi tJ$ se disolvió en acetato de etilo y se lavó secuencialmente con una solución acuosa saturada de citrato sódico y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite (200 mg). EM : 408 (MH+), 430 (MNa+). 1H-RMN (CDCI3) d : 4.73 (2H, m), 4.0 (2H, m), 3.78 (3H, s), 3.53 (2H, m), 3.04 (1 H, m), 2.80 (1 H, m), 1.87-1.41 (7H, m), 1.36-1.00 (8H, m), 0.83 (2H, m).
PREPARACIÓN 44 (3R)-6-Ciclñohexil-3-(3-metil-1.2.4-oxadiazol-5-il)hexanoato de terc-butilo Una solución del ácido (2R)-2-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-5- ciclohexilpentanoico (Preparación 1) (596 mg, 2.00 mmoles) en diclorometano (8 ml) se trató con 1 ,1 '-carbonildiimidazol (364 mg, 2.25 moles) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después, se añadió la N- hidroxi-acetamidina (Chem. Ver.; 17; 1884; 2746) (148 mg, 2.00 mmoles) y la mezcla se agitó durante 1 hora. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se calentó sin mezcla, en una atmósfera de nitrógeno durante 90 minutos. Después, el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano, produciendo el compuesto del título (385 mg). EM : 337 (MH+). 1H-RMN (CDCI3) d : 3.41 (1 H, m), 2.76 (1 H, de, J = 14, 8 Hz), 2.60 (1 H, dd, J = 14, 5 Hz), 2.36 (3H, s), 1.76-1.56 (7H, m), 1.39 (9H, s), 1.32-1.04 (8H, m), 0.82 (2H, m).
PREPARACIÓN 45 Acido (3R)-6-ciclohexil-3-(3-metil-1.2.4-oxadiazol-5-il)hexanoico Se trató (3R)-6-ciclohexil-3-(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoato de terc-butilo (Preparación 44) (350 mg, 1.04 mmoles) con ácido trifluoroacético (3 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 45 minutos. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente en tolueno y después en diclorometano, produciendo el compuesto del título (185 mg).
EM : 298 (MNH4+). 1H-RMN (CDCI3) d : 3.41 (1 H, m), 2.96 (1 H, dd, J = 16, 8 Hz), 2.75 (1H, dd, J = 16, 6 Hz), 2.36 (3H, s), 1.80-1.40 (7H, m), 1.35-0.93 (8H, m), 0.82 (2H, m).
PREPARACIÓN 46 (3R)-6-ciclohexil-3-(3-isopropil-1 ,2.4-oxadiazol-5-il)hexanoato de terc-butilo Una solución del ácido (2R)-2-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-5-ciclohexilpentanoico (Preparación 1 ) (500 mg, 1.70 mmoles) en diclorometano (30 ml) se trató con 1 ,1 '-carbonildiimidazol (272 mg, 1.70 moles) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, se añadió la N'-hidroxi-2-metilpropanimidamida (Monatsh. Chem.; 113; 1982; 781-792) (174 mg, 1.70 mmoles) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se calentó sin mezcla a 120°C en una atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. Después, el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo en diclorometano, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (250 mg). EM : 365 (MH+). jrt Í ? ? ? -ik??kJkrS.- ;? .ik,. 1H-RMN (CDCI3) d : 3.42 (1 H, m), 3.05 (1 H, m), 2.78 (1 H, dd, J = 16, 8 Hz), 2.60 (1H, dd, J = 16, 4 Hz), 1.70-1.57 (7H, m), 1.39 (9H, s), 1.34-1.06 (14H, m), 0.81 (2H, m).
PREPARACIÓN 47 Acido (3R)-6-ciclohexil-3-(3-isopropil-1.2.4-oxadiazol-5-il)hexanoico Se trató (3R)-6-ciclohexil-3-(3-isopropil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoato de terc-butilo (Preparación 46) (250 mg, 0.69 mmoles) con ácido trifluoroacético (5 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 45 minutos. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente en tolueno y después en diclorometano, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco(220 mg). EM : 309 (MH+). 1H-RMN (CDCI3) d : 3.50 (1 H, m), 3.09 (1 H, m), 2.95 (2H, dd, J = 16, 8 Hz), 2.76 (1 H, dd, J = 16, 4 Hz), 1.84-1.56 (7H, m), 140-1.05 (14H, m), 0.81 (2H, m). iBttiltllitíílÉí ifiWlWÉfl fir- — PREPARACIÓN 48 (3R)-6-Ciclohexil-3-r3-(metoximetil)-1.2.4-oxadiazol-5-il]hexanoato terc- butilo Una solución del ácido (2R)-2-[2-8terc-butoxi)-2-oxoetil]-5-ciclohexilpentanoico (Preparación 1 ) (500 mg, 1.70 mmoles) en diclorometano (30 ml) se trató con 1 ,1 '-carbonildiimidazol (272 mg, 1.70 moles) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, se añadió N'-hidroxi-2-metoxietanimídamida (J. Med. Chem,; 40; 8; 1997; 1230-1246) (177 mg, 1.70 mmoles) y la mezcla se agitó durante 17 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se calentó sin mezcla a 120°C en una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. Después, el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol (99:1 ), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite (350 mg). EM : 367 (MH+), 389 (MNa+). 1H-RMN (CDCI3) d : 4.56 (2H, s), 3.49 (4H, m), 2.84 (1 H, dd, J = 16, 8 Hz), 2.65 (1 H, dd, J = 16, 5 Hz), 1.85-1.52 (7H, m), 1.40 (9H, s), 1.36-1.05 (8H, m), 0.84 (2H, m).
PREPARACIÓN 49 Acido (3R)-6-ciclohexil-343-(metoximetil)-1.2.4-oxadiazol-5-illhexanoico Se trató (3R)-6-ciclohexil-3-[3-(metoximetil)-1 ,2,4-oxadiazol-5- iljhexanoato de terc-butilo (Preparación 48) (350 mg, 0.96 mmoles) con ácido trifluoroacético (3 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente en tolueno y después en diclorometano, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (250 mg). EM : 311 (MH+), 333 (MNa+). 1H-RMN (CDCI3) d : 4.57 (2H, s), 3.50 (4H, m), 3.00 (1 H, m), 2.89 (1H, m), 1.90-1.51 (7H, m), 1.40-1.01 (8H, m), 0.84 (2H, m).
PREPARACIÓN 50 (3R)-6-Ciclohexil-3-f3-(2-metoxietil)-1.2.4-oxadiazol-5-illhexanoato de terc- butilo Una solución del ácido (2R)-2-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-5-ciclohexilpentanoico (Preparación 1 ) (500 mg, 1.70 mmoles) en diclorometano (30 ml) se trató con 1 ,1 '-carbonildiimidazol (272 mg, 1.70 mmoles) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, se añadió N'-hidroxi-3-metoxipropanimidamida (J. Amer. Chem. Soc; 80; 1958; 3769-3771 ) (201 mg, 1.70 mmoles) y la mezcla se agitó durante 1 hora. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se calentó sin mezcla a 120°C en una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. Después, el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol (99:1 ), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (410 mg). EM : 381 (MH+), 403 (MNa+). l ii .i á á íini .tiiitütri i 1H-RMN (CDCI3) d : 3.73 (2H, t, J = 6 Hz), 3.42 (1H, m), 3.34 (3H, s), 2.98 (2H, t, J = 6 Hz), 2.77 (1 H, dd, J = 16, 9 Hz>), 2.61 (1H, dd, J = 16, 5 Hz), 1.79-1.54 (7H, m), 1.38 (9H, s), 1.32-1.03 (8H, m), 0.81 (2H, m).
PREPARACIÓN 51 Acido (3R)-6-ciclohexil-3-f3-(2-metoxietil)-1.2.4-oxadiazol-5-illhexanoico Se trató (3R)-6-ciclohexil-3-[3-(2-metoxietil)-1 ,2,4-oxadiazol-5- iljhexanoato de terc-bufilo (Preparación 50) (410 mg, 1.08 mmoles) con ácido trifluoroacético (3 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente en tolueno y después en diclorometano, produciendo el compuesto del título (250 mg). EM : 325 (MH+). 1H-RMN (CDCI3) d : 7.46 (1 H, s a), 2.77 (2H, t, J = 6 Hz), 3.48 (1 H, m), 3.36 (3H, s), 3.07-2.87 (3H, m), 2.75 (1 H, dd, J = 16, 5 Hz), 1.86-1.53 (7H, m), 1.38-1.02 (8H, m), 0.83 (2H, m).
PREPARACIÓN 52 (3R).6-Ciclohexil-3-{3-r2-oxo-2-(1-PÍrrolidin¡netin-1.2.4-oxadiazol-5- il]hexanoato de terc-butilo Una solución del ácido (2R)-2-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-5-ciclohexilpentanoico (Preparación 1 ) (500 mg, 1.70 mmoles) en diclorometano (30 ml) se trató con 1 ,1 '-carbonildiimidazol (272 mg, 1.70 mmoles) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después se añadió N'-hidroxi-3-oxo-3-(1-pirrolidinil)propanimidamida (Patente de Francia No. 73-36858 731016) (291 mg, 1.70 mmoles) y la mezcla se agitó durante 17 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se calentó sin mezcla a 110°C en una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. Después, el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol (99:1), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (309 mg). EM : 434 (MH+). 1H-RMN (CDCI3) d : 3.76 (2H, s), 3.56-3.39 (5H, m), 2.80 (1 H, dd, J = 15, 8 Hz), 2.61 (1H, dd, J = 15, 4 Hz), 1.97 (2H, m), 1.86 (2H, m), 1.81-1.58 (7H, m), 1.41-1.05 (17H, m), 0.83 (2H, m).
PREPARACIÓN 53 Acido (3R)-6-ciclohexil-3-{3-r2-oxo-2-(1 -pirrolidinil)etilT-1.2.4-oxadiazol-5- il]hexanoico Se trató (3R)-6-ciclohexil-3-{3-[2-oxo-2-(1-pirrolidinil)etil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoato de terc-butilo (Preparación 52) (309 mg, 0.71 mmoles) con ácido trifluoroacético (2 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente en tolueno, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (200 mg). EM : 378 (MH+), 400 (MNa+). 1H-RMN (CDCI3) d : 3.83 (2H, s), 3.64-3.40 (5H, m), 2.93 (1 H, dd, J = 17.8 Hz), 2.76 (1 H, dd, J = 17.5 Hz), 2.11-1.50 (11 H, m), 1.43-1.02 (8H, m), 0.84 (2H, m). iJi<_MÉMh«^fcÉlB*ÍÍIIÉ»l*^'>*«^* r '- T lf i.^.^^-^iM.t - ir,i..ts ^mm& PREPARACIÓN 54 3R)-6-Ciclohexil-343-r(fenilsulfoninmetip-1.2.4-oxadiazol-5-il hexanoato de terc-butilo Una solución del ácido (2R)-2-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-5-ciciohexilpentanoico (Preparación 1 ) (300 mg, 1.00 mmoles) en diclorometano (15 ml) se trató con 1 ,1 '-carbonildiimidazol (162 mg, 1.00 mmoles) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después se añadió N'-hidroxi- 2-(fenilsulfonil9etanimidamida (J. Heterocycl. Chem.; 16; 1979; 1197-1200) (214 mg, 1.00 mmol) y la mezcla se agitó durante 17 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se calentó sin mezcla a 130CC en una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. Después, el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano: metanol (99:1 ), produciendo el compuesto del título (78 mg). EM : 499 (MNa+). 1H-RMN (CDCI3) d : 7.83 (2H, d, J = 7 Hz), 7.69 (1 H, dd, J = 7, 7 Hz), 7.54 (2H, dd, J = 7, 7 Hz), 4.52 (2H, s), 3.43 (1 H, m), 2.78 (1H, dd, J = 16, 9 Hz), 2.60 (1 H, dd, J = 16, 5 Hz), 1.78-1.58 (7H, m), 1.40 (9H, s), 1.30-1.06 (8H, m), 0.85 (2H, m). jj^^^jjfc. atJifateMMfci PREPARACIÓN 55 Acido (3R)-6-ciclohexil-3434(fenilsulfonil)metil}-1.2.4-oxadiazol-5- il]hexanoico Se trató (3R)-6-ciclohexil-3-{3-[(fenilsulfonil)metil]-1 ,2,4-oxadiazol-5il}hexanoato de terc-butilo (Preparación 54) (78 mg, 0.16 mmoles) con ácido trifluoroacético (2 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 4 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente en tolueno y después en diclorometano, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite que cristalizó tras reposo (60 mg). EM : 421(MH+), 438 (MNH4+). 1H-RMN (CDCI3) d : 7.80 (2H, d, J = 7 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 7, 7 Hz), 7.53 (2H, dd, J = 7, 7 Hz), 4.53 (2H, s), 3.45 (1 H, m), 2.91 (1H, dd, J = 16, 9 Hz), 2.73 (1H, dd, J = 5 Hz), 1.80-1.52 (7H, m), 1.39-1.01 (8H, m), 0.84 (2H, m).
PREPARACIÓN 56 (3r)-3-{3-f(4-Clorofenoxi)met¡n-1-2.4-oxadiazol-5-il}-6-ciclohexilhexanoato de terc-butilo Una solución del ácido (2R)-2-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-5-ciciohexilpentanoico (Preparación 1 ) (300 mg, 1.00 mmoles) en diclorometano (15 ml) se trató con 1 ,1'-carbonildiimiazol (162 mg, 1.00 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después, se añadió 2-(4-clorofenoxi)-N'-hidroxietanimidamida (Patente de Estados Unidos No. 97-815671 970313) (197 mg, 0.98 mmoles) y la mezcla se agitó durante 17 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se calentó sin mezcla a 120°C en una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. Después, el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol (99:1 ), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (220 mg). 1H-RMN (CDCI3) d : 7.25 (2H, d, J = 8 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8 Hz), 5.13 (2H, s), 3.48 (1 H, m), 2.82 (1 H, dd, J = 17, 9 Hz), 2.64 (1 H, dd, J = 17, 4 Hz), 1.81-1.57 (7H, m), 1.36 (9H, s), 1.33-1.03 (8H, m), 0.83 (2H, m). s¿M£^ ^^¿£^í? PREPARACIÓN 57 Acido (3R)-3-{3-r(4-clorofenoxi)met¡p-1.2.4-oxadiazol-5-il}-6- ciclohexilhexanoico Se trató (3R)-3-{3-[(4-clorofenoxi)metil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-il}-6-ciclohexilhexanoato de terc-butilo (Preparación 56) (215 mg, 0.46 mmoles) con ácido trifluoroacético (5 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 4 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente en tolueno, produciendo el compuesto del título (189 mg). 1H-RMN (CDCI3) d : 7.25 (2H, d, J = 9 Hz), 6.94 (2H, d, J = 9 Hz), 5.14 (2H, s), 3.53 (1H, m), 2.99 (1H, dd, J = 15, 9 Hz), 2.78 (1H, dd, J = 15, 4 Hz), 1.85-1.56 (7H, m), 1.35-1.04 (8H, m), 0.84 (2H, m).
H t- -tt-yA-fffiat,*f^'-a^?t"*''--»a-aA' PREPARACIÓN 58 (3R)-6-Ciclohex¡l-3-r3-(2-piridinilmetin-1.2.4-oxadiazol-5-¡l]hexanoato de terc-butilo Una solución del ácido (2R)-2-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-5- ciclohexilpentanoico (Preparación 1 ) (300 mg, 1.00 mmoles) en diclorometano (15 ml) se trató secuencialmente con clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3- etilcarbodiimida (192 mg, 1.00 mmoles), 4-(dimetilamino)piridina (125 mg, 1.02 mmoles) y N-hidroxi-2-(2-pirídinil9etanimidamida (Chem. Pharm. Bull,; 21; 10; 1973; 2146-2160 (152 mg, 1.00 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se calentó sin mezcla a 120°C en una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. Después, el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol (99:1 ). El residuo se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etil:pentano (30:70), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite (107 mg). EM : 414 (MNa+), 436 (MNa+). 1H-RMN (CDCI3) d : 8.55 (1 H, d, J = 5 Hz), 7.62 (1 H, dd, J = 7, 7 Hz), 7.32-7.10 (2H, m), 4.27 (2H, s), 3.45 (1 H, m), 2.79 (1H, dd, J = 16, 8 Hz), 2.60 (1 H, dd, J = 16, 5 Hz), 1.83-1.51 (7H, m), 1.41-1.00 (17H, m), 0.82 (2H, m).
PREPARACIÓN 59 trifluoroacetato del ácido (3R)-6-ciclohexil-343-(2-piridinilmetil)-1.2.4- oxadiazol-5-il]hexanoico Se trató (3R)-6-ciclohexil-3-[3-(2-piridinilmetil)-1 ,2,4-oxadiazol-5- ]hexanoato de terc-butilo (Preparación 58) (247 mg, 0.60 mmoles) con ácido trifluoroacético (7 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 4 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente en tolueno y después en diclorometano, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite (262 mg). EM : 358 (MH+). 1H-RMN (CDCI3) d : 8.75 (1 H, d, J = 5 Hz), 8.04 (1 H, dd, J = 7, 7Hz), 7.55 (2H, m), 4.48 (2H, s), 3.49 (1 H, m), 2.99-2.61 (2H, m), 1.84-1.44 (7H, m), 1.42-1.00 (8H, m), 0.84 (2H, m).
PREPARACIÓN 60 (3R)-6-Ciclohexil-3-(ffl1 S)-2-etoxi-1 -(hidroximetil)-2- oxoetil]amino}carbonil)hexanoato de terc-butilo Una solución del ácido (2R)-2-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-5-ciclohexilpentanoico (Preparación 1 ) (5.00 g, 16.76 mmoles) en diclorometano (75 ml) se trató secuencialmente con 1 -hidroxibenzotriazol hidrato (2.49 g, 18.43 mmoles), clorhidrato del éster etílico de serina (3.13 g, 18.43 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (6.13 ml, 35.19 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a 0°C en una atmósfera de nitrógeno durante 15 minutos. Después se añadió clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (3.53 g, 18.43 mmoles) y la mezcla se agitó durante 48 horas, dejándose calentar a temperatura ambiente durante ese período de tiempo. La mezcla se diluyó con diclorometano (200 ml), se lavó secuencialmente con agua, una solución acuosa de ácido cítrico (10% p/v), una solución acuosa saturada de carbonato sódico ácido y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. Después, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un sistema de gradiente y«n fcttiiffrifelfoli ^ de acetato de etilo:pentano (10:90) a (50:50), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (5,.41 g). EM : 413 (M+). Análisis: Encontrado C, 63.20, H, 9.52; N, 3.27%, C22H39N06. 0.33 EtOAc requiere C, 63.28; H, 9.48; N, 3.16%. 1H-RMN (CDCI3) d : 6.50 (1 H, d a, J = 6 Hz), 4.60 (1H, m), 4.26 (2H, q, J = 8 Hz), 4.09 (1 H, m), 3.85 (1 H, m), 3.18 (1 H, m), 2.70 (1 H, dd, J = 18.9 Hz), 2.51 (1 H, m), 2.37 (1 H, dd, J = 18.3 Hz), 1.78-1.52 (7H, m), 1.50-1.02 (20H, m), 0.85 (2H, m).
PREPARACIÓN 61 (4S)-2-r(1R)-1-r2-(terc-butoxi)-2-oxoetil1-4-ciclohexilbutil>-4.5-dihidro-1.3- oxazol-4-carboxilato de etilo Una solución de (3R)-6-ciclohexil-3-({[(1S)-2-etoxi-1-(hidroximetil)-2-oxoetil]amino}carbonil)hexanoato de terc-butilo (Preparación 60) (4.14 g, 10 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (40 ml) se trató con sal interna [Reactivo de Burgess] de hidróxido de (metoxicarbonilsulfamoil)trietilamonio (2.62 g, 11 mmoles) y la mezcla resultante se calentó a reflujo en una atmósfera de ¿a 4 má ?Mk*? * .-^•¿di^.SBfci ^jia^a^Ai^^i feSi-^^a. s ^- ^-a ^te-a nitrógeno durante 1 hora. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un sistema de gradiente de pentano:acetato de etilo (80:20) a (50:50), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (3.10 g). 1H-RMN (CDCI3) d : 4.69 (1 H, m), 4.52-4.33 (2H, m), 4.22 (2H, m), 2.87 (1 H, m), 2.63 (1 H, dd, J = 16, 7 Hz), 2.40 (1 H, dd, J = 16, 6 Hz), 1.76-1.03 (27H, m), 0.85 (2H, m).
PREPARACIÓN 62 24(1 R)-1 2-(terc-Butoxi)-2-oxoetin-4-ciclohexilbutil}- .3-oxazol-4- carboxilato de etilo Una suspensión de bromuro de cobre (II) (2.08 g, 9.31 mmoles) y hexametilenotetramina (1.30 g, 0.31 mmoles) en diclorometano desgasificado (25 ml) se trató con 1 ,8-diazabiciclo[5.4.]undec-7-eno (1.39 ml, 9.31 mmoles) y después se enfrió en un baño de agua fría y se agitó durante 5 minutos. Después, esta suspensión se trató gota a gota con una solución de (4S)-2-{(1 R)-1-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-4-ciclohexilbutil}-4,5-dihidro-1 ,3-oxazol-4-4carboxilato de etilo (Preparación 61) (0.92 g, 2.33 mmoles) en diclorometano (5 ml) y la tA,£ .-il%*.k . sLA i A kkáíri . mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 17 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y una solución de amoniaco 0.88:solución acuosa saturada de cloruro amónico (1:1, 100 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (x2). Las capas orgánicas se reunieron, se lavaron secuencialmente con ácido clorhídrico (2 M), una solución acuosa saturada de carbonato sódico ácido y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:pentano (10:90), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (0.59 g). EM : 394 (MH+). 1H-RMN (CDCI3) d : 8.13 (1H, s), 4.39 (2H, q, J = 7 Hz), 3.39 (1 H, m), 2.80 (1H, dd, J = 17, 8 Hz), 2.58 (1H, dd, J = 17, 6 Hz), 1.84-1.53 (7H, m), 1.49-1.02 (20H, m), 0.84 (2H, m). ^-tA^^-^^tlll?l- ^.^fa^^'**t?m?,M t..r <fc ^ ?rfnM..--» HÉtmiÉfinf T PREPARACIÓN 63 Trifluoroacetato del ácido (3R)-6-ciclohexil-3-f4-(etoxicarbon¡p-1.3-oxazol- 2-il]hexanoico Una solución de 2-{(1 R)-1-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-4- ciclohexilbutil}-1 ,3-oxazol-4-carboxilato de etilo (Preparación 62) (1.58 g, 4.01 mmoles) en diclorometano anhidro (25 ml) se trató con ácido trifluoroacético (7 m) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 4 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente en diclorometano; produciendo el compuesto del título (1.66 g). EM : 338 (MH+). 1H-RMN (CDCI3) d : 9.62 (1 H, s a ), 9.12 (1 H, s), 4.34 (2H, q, J = 7 Hz), 3.39 (1 H, m), 2.93 (1 H, dd, J = 17, 8 Hz), 2.67 (1 H, dd, J = 17, 5 Hz), 1.84- 1.47 (7H, m), 1.34 (3H, t, J = 7 Hz), 1.29-0.98 (8H, m), 0.80 (2H, m).
PREPARACIÓN 64 2-((1R)-1-{2-r(Benciloxi)aminol-2-oxoetil}-4-ciclohexilbutil)-1.3-oxazol-4- carboxilato de etilo Una mezcla de trifluoroacetato del ácido (3R)-6-ciclohexil-3-[4- (etoxicarbonil)-1 ,3-oxazol-2-il]hexanoico (Preparación 63) (1.66 g, 3.68 mmoles), 1 ,1 '-carbonildiimidazol (0.80 g, 4.93 mmoles), clorhidrato de O-bencilhidroxilamina (1.57 g, 9.84 mmoles) y N,N'-díisopropiletilamina (1.71 ml, 9.82 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó secuencialmente con una solución saturada de carbonato sódico ácido, una solución acuosa de ácido cítrico (10% p/v) y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol (98:2) y después se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:pentano (50:50), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite naranja (1.41 9)- EM: 443 (MH+), 465 (MNa+). 1H-RMN (CDCI3) d : 8.07 (1H, s), 7.40-7.22 (5H, m), 4.85 (2H, s), 4.36 (2H, q, J = 7 Hz), 3.45 (1 H, m), 2.89-2.40 (2H, m), 1.82-1.56 (7H, m), 1.36 (3H, t, J = 7 Hz), 1.32-1.05 (8H, m), 0.84 (2H, m).
PREPARACIÓN 65 Acido 24(1 R)-1 -{2-[(benciloxi)aminol-2-oxoetil>-4-ciclohexilbutin-1.3- oxazol-4-carboxíl ico Una solución de 2-((1 R)-1-{2-[(benciloxi)amino]-2-oxoetil}-4-ciclohexilbutil)-1 ,3-oxazol-4-carboxilato de etilo (Preparación 64) (1.31 g, 2.96 mmoles) en una mezcla de 1 ,4-dioxano:agua (10 ml : 5 ml) se trató con hidróxido de litio monohidrato (0.19 g, 4.44 moles) y se agitó en un baño de agua fría durante 3.5 horas. La mezcla se diluyó con agua (100 ml) y se lavó con acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa acuosa se acidificó con ácido cítrico sólido y después se extrajo con acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0.75 g).
EM : 415 (MH+), 437 (MNa+). 1H-RMN (DMSO-d6) d : 12.87 (1 H, s a), 11.03 (1 H, s a), 8.58 (1 H, s), 7.41-7.20 (5H, m), 4.70 (2H, s), 3.26 (1 H, m), 2.50-2.26 (2H, m), 1.67-1.45 (7H, m), 1.22-0.99 (8H, m), 0.79 (2H, m).
PREPARACIÓN 66 24(1 R)-1 2-r(Bencilox¡)amino1-2-oxoetil}-4-ciclohexilbut¡n-N.N-d¡meti 1-1.3- oxazol-4-carboxamida Una solución del ácido 2-((1 R)-1-{2-[(benciloxi)amino]-2-oxoetil}-4-ciclohexilbutil)-1 ,3-oxazol-4-carboxílico (Preparación 65) (200 mg, 0.48 mmoles) en diclorometano (6 ml) se trató secuencialmente con 1 -hidroxibenzotriazol hidrato (72 mg, 0.53 mmoles), clorhidrato de dimetilamina (79 mg, 0.96 mmoles), N-metilmorfolina (160 µl, 1.45 mmoles) y clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (111 mg, 0.58 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 4 horas, el disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó secuencialmente con una solución acuosa de ácido cítrico (10% p/v), una solución acuosa saturada de carbonato sódico ácido y iA^, i.á,a salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. Después, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano:metanol:amoniaco 0.88 (95:5:0.5), produciendo el compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro (200 mg). EM : 442 (MH+), 464 (MNa+). 1H-RMN (CDCI3) d : 7.99 (1H, s), 7.43-7.20 (5H, m), 4.85 (2H, s), 3.44 (1 H, m), 3.39-2.91 (6H, m a), 2.80-2.32 (2H, m), 1.80-1.51 (7H, m), 1.37- 1.04 (8H, m), 0.84 (2H, m).
PREPARACIÓN 67 (3R)-6-Ciclohexil-3-({r2-hidroxi-1- (metoxicarbonil)propil]amino}carbonil)hexanoato de terc-butilo Una solución enfriada con hielo del ácido (2R)-2-[2-(terc-butoxi)-2- oxoetil]-5-ciclohesilpentanoico (Preparación 1) (6.40 g, 21.45 mmoles) en diGlorometano (75 ml) se trató secuencialmente con 1 -hidroxibenzotriazol hidrato (3.19 g, 23.60 mmoles), clorhidrato del éster metílico de treonina (4.00 g, 23,60 mmoles), N,N-diisopropiletilamina (7.85 ml, 45.10 mmoles) y clorhidrato de 1.[3- (dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (4.52 g, 23.58 mmoles) y la mezcla se agitó durante 17 horas, dejándose calentar a temperatura ambiente durante ese período de tiempo. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo, después se lavó secuencialmente con agua, una solución acuosa de ácido cítrico (10% p/v), una solución acuosa saturada de carbonato sódico ácido y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió en éter dietílíco (100 ml) y se trató con pentano (150 ml), produciendo un precipitado blanco. Este, se retiró por filtración y se lavó con pentano, produciendo el compuesto del título en forma de un polvo blanco (6.48 g). EM : 436 (MNa+). 1H-RMN (CDCI3) d :6.35 (1 H, d a), 4.63 (1 H, m), 4.26 (1H, m), 3.76 (3H, s), 2.73-2.53 (2H, m), 2.34 (1 H, m), 1.73-1.56 (7H, m), 1.45-1.09 (20H, m), 0.84 (2H, m).
PREPARACIÓN 68 (3R)-6-ciclohexil-3-({p-(metoxicarboniD-2- oxopropil]amino}carbonil)hexanoato de terc-butilo Una solución de (3R)-6-ciclohexil-3-({[2-hidroxi-1-(metoxÍcarbonil)propil]amino}carbonil)hexanoato de terc-butilo (Preparación 67) (6.48 g, 15.69 mmoles) en diclorometano (60 ml) se trató conperyodinano de Dess-Martin [1 ,1 ,1-triacetoxí-1 ,1-dihidro-1 ,2-benciodoxol-3-(1 H)-ona] (7.32 g, 17.26 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. Después, se añadieron una solución de tiosulfato sódico (6 g en 50 ml de agua) y una solución acuosa saturada de carbonato sódico ácido (5 ml) a la mezcla, que se agitó durante 10 minutos más.
Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas reunidas se lavaron secuencialmente con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un sistema de gradiente de pentano: acetato de etilo (100:0 a 90:10), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (4.86 g).
EM : 412 (MH+), 434 (MNa+). 1H-RMN (CDCI3) d : 6,82 (1 H, d a), 5.21 (1 H, m), 3.78 (3H, s), 2.72-2.52 (2H, m), 2.40-2.25 (4H, m), 1.72-1.53 (7H, m), 1.45-1.04 (1H, m), 0.83 (2H, m).
PREPARACIÓN 69 2-{(1R)-1-f2-(terc-butoxi)-2-oxoet¡n-4-ciclohexilbutilV5-metil-1.3-oxazol-4- carboxilato de metilo Una suspensión de trifenilfosfina (9.49 g, 18 mmoles), yodo (7.98 g, 31.44 mmoles) y trietilamina (8.49 ml, 60.75 mmoles) en tetrahidrofurano se enfrió a -78°C t después se trató con (3R)-6-ciclohexil-3-({[1-(metoxicarbonil)-2-oxoproil]amino}carbonil)hexanoato de terc-butilo (Preparación 68) (4.86 g, 11 ,80 moles) durante 15 minutos. La mezcla se agitó a -78°C durante 30 minutos y después a 0-5°C durante 2 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y el disolvente se refiró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo t^..i.-«^t,_.i- ._.,,.^,____M...>¿^^^^ con un sistema de gradiente de acetato de etilo:pentano (0:100 a 10:90), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (2.92 g). EM : 394 (MH+), 416 (MNa+). 1H-RMN (CDCI3) d : 3.89 (3H, s), 3.29 (1 H, m), 2.74 (1 H, dd, J = 14, 6 Hz), 2.60-2.49 (4H, m), 1.79-1.54 (7H, m), 1.38 (9H, s), 1.31-1.05 (8H, m), 0.82 (2H, m).
PREPARACIÓN 70 Acido (3R)-6-ciclohexil-3444metoxicarbonil)-5-metil-1.3-oxazol-2- il]hexanoico Una solución de 2-{(1 R)-1-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-4-ciclohexilbutil}-5-metil-1 ,3-oxazol-4-carboxilato de metilo (Preparación 69) (2.92 g, 7.43 mmoles) en diclorometano anhidro (15 ml) se trató con ácido trifluoroacético (7.5 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 24 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con diclorometano (x3). El residuo purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice * *rk t> ¿Í r?¿il l¡ eluyendo con un sistema de gradiente de acetato de etilo:pentano (0:100 a 40:60), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (2.50 9)- EM : 338 (MH+), 360 (MNa+). Análisis: Encontrado C, 62.90; H, 8.18; N, 3.93%; C18H27N05. 0.3 EtOAc requiere C, 63,38; H, 8.14; N, 3.85%. 1H-RMN (CDCI3) d : 3.86 (3H, s), 3.33 (1 H, m), 2.92 (1 H, dd, J = 17, 8 Hz), 2.67 (1H, dd, J = 17, 5 Hz), 2.58 (3H, s), 1.81-1.56 (7H, m), 1.34-1.03 (8H, m), 0.81 (2H,m).
PREPARACIÓN 71 2-((1R)-1-{2-f(Benciloxi)amino1-2-oxoetil -4-ciclohexilbutil)-5-metil-1.3- oxazol-4-carboxilato de metilo Una solución del ácido (3R)-6-ciclohexil-3-[4-(metoxicarbonil)-5- metil-1 ,3-oxazol-2-il]hexanoico (Preparación 70) (2.48 g, 7.36 mmoles) se enfrió a 0o y se trató con 1 -hidroxibenzotriazol hidrato (994 mg,7.36 mmoles), clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (2.12 g, 11.06 mmoles) y N-metilmorfolina (1.21 ml), 11.04 mmoles). La mezcla se agitó durante 15 minutos y después se trató con O-bencilhidroxilamina (1.17 g, 7.36 mmoles) y más N-metilmorfolina (0.81 ml, 7.36 mmoles). La mezcla se agitó durante 1 hora, dejándose calentar a temperatura ambiente durante ese período de tiempo. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó secuencialmente con agua, una solución saturada de carbonado sódico ácido y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (3.22 g). EM : 443 (MH+), 465 (MNa+). Análisis: Encontrado C, 66.78; H, 7.77; N, 6.19%; C25H34N2O5. 0.3 EtOAc requiere C, 67.10; H, 7.82; N, 5.97%. 1H-RMN (CDCI3) d : 8.62 (1 H, s a), 7.33 (5H, m), 4.84 (2H, s), 3.84 (3H, s), 3.36 (1H, m), 2.70-2.33 (5H, m), 1.78-1.54 (7H, m), 130-1.03 (8H, m), 0.82 (2H, m).
PREPARACIÓN 72 Acido 2 (1 R)-1-{2-r(benciloxi)aminol-2-oxoet¡iµ4-ciclohexilbutin-5-metil-1.3- oxazol-4-carboxíl ico Una solución de 2-((1R)-1-{2-[(benciloxi)amino]-2-oxoetil}-4- ciclohexilbutil)-5-metil-1 ,3-oxazol-4-carboxilato de metilo (Preparación 71) (1.00 g, 2.26 mmoles) en 1 ,4-dioxano (10 ml) se trató con una solución acuosa de hidróxido sódico (1 N, 1.5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió más hidróxido sódico acuoso (1 N, 3.0 ml) y ia mezcla se agitó durante 20 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se disolvió en agua y se lavó con acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa acuosa se acidificó con ácido cítrico sólido y después se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se reunieron, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida, produciendo el compuesto del título en forma de una espuma blanca (0.83 g). EM : 427 (MH+). 1H-RMN (CDCI3) d : 7.34 (5H, m), 4.85 (2H, s), 3.40 (1 H, m), 2.71- 2.33 (5H, m), 1.76-1.51 (7H, m), 1.32-1.03 (8H, m), 0.83 (2H, m).
PREPARACIÓN 73 24(1R)-1-{2-r(Benciloxi)amino1-2-oxoetil}-4-ciclohexilbutin-N.N.5-trimetil- 1.3-oxazol-4-carboxamida Una solución de 2-((1 R)-1-{2-[(benciloxi)amino]-2-oxoetil}-4,4-ciclohexilbutil)-5-metil-1 ,3-oxazol-4-carboxilato de metilo (Preparación 72) (152 mg, 0.36 mmoles) en diclorometano (5 ml) se trató secuencialmente con 1-hidroxibenzotriazol hidrato (48 mg, 0.36 mmoles), N-metilmorfolina (82 µl, 0.75 mmoles), clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (75 mg, 0.39 mmoles) y clorhidrato de dimetilamina (29 mg, 0.36 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 17 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó secuencialmente con agua, una solución acuosa saturada de carbonato sódico ácido y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano:metanol:amoniaco 0.88 (95:5:0.5), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro que cristalizó tras reposo (109 mg). - ¿^. a^^^i^*^^ EM : 456 (MH+), 478 (MNa+). 1H-RMN (CDCls) d : 8.53 (1 H, s a), 7.34 (5H, m), 4.84 (2H, s), 3.36 (1H, m), 3.27-2.86 (6H, m a), 2.64-2.31 (5H, m), 1.74- 1.50 (7H, m), 1.31-1.03 (8H, m), 0.82 (2H, m).
PREPARACIÓN 74 2-((1R)-142-f(Benciloxi)amino1-2-oxoetilV4-ciclohexilbutin-5-metil-1.3- oxazol-4-carboxamida Una solución de 2-((1R)-1-{2-[(benciloxi)amino]-2-oxoetil}-4-ciclohexilbutil)-5-metil-1 ,3-oxazol-4-carboxilato de metilo (Preparación 72) (200 mg, 0.47 mmoles) en diclorometano (10 ml) se trató secuencialmente con 1-hidroxibenzotriazol hidrato (63 mg, 0.47 mmoles), N-metilmorfolina (77 µl, 0.70 mmoles) y clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (134 mg, 0.70 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 10 minutos. Después, se añadió una solución de amoniaco concentrado (0.88 50 µl, 1.00 mmol) y la mezcla se agitó durante 17 horas. La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó secuencialmente con agua, una solución acuosa saturada de carbonato sódico ácido y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. Después, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano:metanol:amoniaco 0.88 897:3:0.3), produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (140 mg). EM : 426 (MH.). Análisis: Encontrado C, 67.45; H, 7.85; N, 9.64%; C24H33N304 requiere C, 67.42; H, 7.78; N, 9.83%. 1H-RMN (CDCI3) d : 7.36 (5H, m), 4.86 (2H, s), 3.36 (1 H, m), 2.72-2.37 (5H, m), 1.75-1.53 (7H, m), 1.42-1.05 (8H, m), 0.84 (2H, m).
PREPARACIÓN 75 (3R)-6-Ciclohexil-3-(34r3-(dimetilamino)-1-azetidnincarbonil>-1.2.4- oxadiazol-5-il)hexanoato de terc-butilo Una solución de 5-{(1R)-1-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-4-ciclohexilbutil}-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato de etilo (Preparación 3) (360 mg, 0.91 mmoles) y trietilamina (370 mg, 3.65 mmoles) en etanol (5 ml) se trató con N,N-dimetil-3-azetidinamina (J. Med. Chem.; 36; 801 ; 1993) (300 mg, 0.91 ?^^ÉÉÍM^^ mmoles) y la mezcla resultante se calentó a 80°C en una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (150 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro amónico (150 ml). La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de cloruro amónico (150 ml), agua (150 ml) y salmuera (150 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un sistema de gradiente de pentano: acetato de etilo:dietilamina (87.5:12.5:0.25), cambiando gradualmente a pentano: acetato de etilo:dietilamina (50:50:1), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (355 mg). EM : 449 (MH+), 471 (MNa+). 1H-RMN (CDCls) d : 4.56 (1 H, dd), 4.38 (1 H, dd), 4.21 (1 H, dd), 4.05 (1 H, dd), 3.50 (1 H, m), 3.17 (1 H, m), 2.86 (1 H, dd), 2.63 (1H, dd), 2.19 (6H, s), 1.78 (1 H, m), 1.65 (6H, t a), 1.39 (9H, s), 1.08-1.28 (8H, m), 0.82 (2H, m). ti ?.?.Ajháti^??? iti^k^ .t.., ....-li áJ?m**i iA^--* it¡ t&Mfi^¿'*'2^¿***í*--k--&- t.«ja*~>»- — A.«.a»& ¡|{¡i¡?i .- PREPARACIÓN 76 Acido (3R-6-ciclohexil-3-(3-{[3-(dimetilamino)-1-azetidin¡ncarbonil 1.2.4- oxadiazol-5-il)hexanoico Una solución de (3R)-6-ciclohexíl-3-(3-{[3-(dimetilamino)-1-azetidinil]carbonil}-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoato de terc-butilo (Preparación 75) (340 mg, 0.76 mmoles) en ácido trifluoroacético (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente en diclorometano. El residuo se disolvió en acetato de etilo (50 ml) y se lavó con una solución acuosa saturadas de cloruro amónico (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (30 mg). Los lavados acuosos reunidos se extrajeron con diclorometano, que contenían metanol <10%, (3 x 150 ml). Las capas orgánicas reunidas s secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (180 mg), masa total reunida 210 mg. EM : 393 (MH+), 415 (MNa+). aiAa tái 1H-RMN (CD3OD) d : 4.88 (1 H, m), 4.70 (1 H, m), 4.4 (1 H, dd), 4.31 (1H, dd), 4.13 (1H, m), 3.05 (1 H, m), 2.91 (1 H, dd), 2.35 (6H, s), 2.79 (1H, dd), 1.78 (2H, q), 1.58-1.53 (5H, m), 1.09-1.3.5 (8H, m), 0.70-0.93 (2H, q a).
PREPARACIÓN 77 341.3-DÍQXQ-1.3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-1-azetidinocarboxilato de terc- butilo Una solución de 3-yodociclobutanocarboxilato de terc-butilo (documento EP 992493) (5.0 g, 17.7 mmoles) en dimetilformamida, se trató con ftalimida potásica (5.0 g, 27.0 mmoles) y se calentó a 100°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró, retirando el exceso de ftalimida potásica que se lavó con dimetilformamida (10 ml). El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con xileno (2 x 30 I). El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un sistema de gradiente 95:5 (pentano:acetato de etilo), cambiando gradualmente a 55:45 (pentano :acetato de etilo), produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (3.78 g). EM : 325 (MNa+).
,.±A?-Mtíá~l *r?k~~.llr,r. ,.. . .. ,..^tk. 1H-RMN (CDCI3) d : 7.84 (2H, m), 7.72 (2H, m), 5.01 (1 H, m), 4.50 (2H, m), 4.20 (2H, m), 1.40 (9H, s).
PREPARACIÓN 78 3-Amino-1-azetidinocarboxilato de terc-butilo Una solución de -(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2-H-isoindol-2-il)-1- azetidinocarboxilato de terc-butilo (Preparación 77) en metilamina, en metanol (2 M) (10 ml), se agitó en un tubo hermético a 55°C durante 3 horas. Tras el enfriamiento se formó un precipitado y la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua (100 ml, que contenía ácido clorhídrico (2 M) (3 ml) y agua (50 ml, que contenía ácido clorhídrico (2 M) (2 ml)). Los extractos acuosos reunidos se basificaron con una solución de hidróxido sódico (2 M) (20 ml) y se extrajeron con acetato de etilo (3 x 75 ml). Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un sistema de gradiente 97.5:2.5:0.25 (diclorometano:metanol:amoniaco), cambiando gradualmente a 90:10:1 (díclorometano:metanol:amoniaco), produciendo el compuesto del título (935 mg) con una pureza de aproximadamente el 90%, que se usó en la preparación sin purificación adicional. EM : 173 (MH+). 1H-RMN (CDCls) d : 4.11 (2H, m), 3.76 (1H, m), 3.57 (2H, m), 1.41 (9H, s).
PREPARACIÓN 79 Acido (3R)-3-r34{ri4terc-butox¡carbonil)-3-azetidinil]am¡no>carbonip-1.2.4- oxadiazol-5-il]-6-ciclohex¡lhexanoico Una solución del ácido (3R)-6-ciclohexil-3-[3-(etoxicarbonil)-1 ,2,4- oxadiazol-5-il]hexanoico (Preparación 4) (480 mg, 1.42 mmoles) en trietilamina (1 ml, 7.18 mmoles) en etanol (8 ml) se trató con 3-amino-1-azetidinocarboxilato de terc-butilo (Preparación 78) (300 mg, 1.74 mmoles) y la mezcla resultante se calentó a 80°C en una atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un sistema de gradiente de diclorometano:metanol (99:1 ), cambiando gradualmente a diclorometano:metanol (90:10), produciendo el compuesto del título contaminado con amina de partida. El sólido se disolvió en acetato de etilo y se lavó con ácido clorhídrico (0.5 M) (2x), agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida, produciendo el compuesto del título en forma de una espuma viscosa. EM : 463 (M-H)'. 1H-RMN (CDCI3) d : 7.64 (1H, d), 4.80 (1H, m), 4.25 (2H, t), 3.88 (2H, dd), 23.97 (1 H, dd), 2.79 (1H, dd), 1.57-1.80 (8H, m), 1.38 (9H, s), 1.03- 1.20 (8H, m), 0.80 (2H, m).
PREPARACIÓN 80 Acido (3R)-3-[3-({3-[bis(terc-butoxicarbonil)amino]-1-azetidinil}carbonil)- 1.2.4-oxadiazol-5-il]-6-ciclohexilhexanoico Una solución del ácido (3R)-6-cíclohexil-3-[3-(etoxicarbonil)-1 ,2,4- oxadiazol-5-il]hexanoico (Preparación 4) (480 mg, 1.26 mmoles) y trietilamina (350 I, 2.50 mmoles) en etanol (8 ml), se trató con 3-azetidnilimidodicarbonato de di(terc-butilo) (documentos EP 153163 y EP 106489) (1.00 g, 4.56 mmoles) y la mezcla resultante se calentó a 80°C en una atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. El disolvente se retiró a presión reducida. El sólido se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua, a lo que se añadió una cantidad mínima de agua para alcanzar un pH de 2, ácido clorhídrico (0.5 M) (2x), agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un sistema de gradiente de diclorometano:metanol (99:1), cambiando gradualmente a diclorometano:metanol (90:10), produciendo el compuesto del título (440 mg). EM : 563 (M-H)-. 1H-RMN (CDCI3) d : 4.78 (2H, m), 4.60 (1H, m), 4.45 (1H, t), 4.26 (1H, dd), 2.98 (1 H, dd), 2.78 (1 H, dd), 1.60-2.0 (7H, m), 1.49 (9H, s), 108-1.35 (8H, m), 0.82 (2H, m). t t ? _> . ! fufa* t - Sj,f, |. , ,„ „,__Mfc¿^____.,_^__,j,,_. _.^ n^MU PREPARACIÓN 81 (3R)-6-Ciclohexil-3-(3-{f[2-(dimet8lamino)etin(metil)amino1-carbonil -1.2.4- oxadiazol-5-il)hexanoato de terc-butilo Una solución de 5-{(1 R)-1-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-4-ciclohexilbutil}-1 ,2,4-oxadiazol-3-carboxilato de etilo (Preparación 3) (560 mg, 1.42 mmoles) en etanol (2 ml), se trató con N,N,N'-trimetiletilenodiamina (900 1 , 0.91 mmoles) y la mezcia resultante se calentó a 85°C en un tubo hermético durante 4.5 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un sistema de 95:5:0.5 (diclorometano:metanol:amioniaco), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (632 mg). EM : 451 (MH+). 1H-RMN (CDCI3) d : 3.64 (1H, s a), 3.51 (2H, m), 3.14 (3H, s), 2.83 (1H, dd), 2.65 (1H, dd), 2.43-2.60 (2H, d a), 2.28 (3H, s a), 2.19 (3H, s a), 1.58-1.85 (7H, m), 1.39 (9H, s), 1.07-1.36 (8H, m), 0.84 (2H, m).
PREPARACIÓN 82 Acido (3R -6-Ciclohexil-3-(3-{rr2-(dimetilamino)etil](metil)amino1carbonifí- 1.2.4-oxadiazol-5-il)hexanoico Una solución de (3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[[2-(dimetilamino)etil](met¡l)amino]carbonil}1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoato de terc-butilo (Preparación 81) (630 mg, 1.40 mmoles) en diclorometano (5 ml) se trató con ácido trifluoroacético (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente en diclorometano. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un sistema de gradiente 100:0 (diclorometano:metanol), cambiando gradualmente a 90:10 (diclorometano:metanol), produciendo el compuesto del título en forma de una goma incolora (453 mg). EM: 395 (MH+). Análisis: Encontrado, C, 46.50; H, 6.00; N, 9.13%, C20H34N4O4. 2 CF3CO2H requiere C, 46.30; H, 5.83; N, 9.00%. aWa 1H-RMN (CDCI3) d : 3.88 (1 H, m), 3.76 (1 H, m), 3.52 (1 H, m), 3.05-3.40 (5H, m), 2.70-3.00 (7H, m), 1.57-1.90 (6H, m), 1.08-1.40 (7H, m), 0.84 (2H, m).
PREPARACIÓN 83 (3R)-6-Ciclohexil-3-(34rr3-(dimetilamino)propin(metil)amino1carbonil>-1.2.4- oxadiazol-5-il)hexanoato de terc-butilo Una solución de 5-{(1 R)-1-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-4-ciclohexilbutil}-1 ,2,4-oxadiazol-3-carboxilato de etilo (Preparación 3) (550 mg, 1.40 mmoles) en etanol (2 ml), se trató con N,N,N'-trimetil-1 ,3-propanodiamina (1.02 ml, 7.99 mmoles) y la mezcla resultante se calentó a 85°C en un tubo hermético durante 3 horas. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con un sistema de gradiente 97:3:0.3 (diclorometano:metanol:amoniaco), cambiando gradualmente a 90:10:1 (diclorometano:metanol:amoniaco), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (512 mg). EM : 465 (MY+) Análisis: Encontrado, C. 64.44; H, 9.72; N, 12.07%; C25H44N404 requiere C, 64.62; H, 9.54; N, 12.06%. 1H-RMN (CDCls) d : 3.58 (1 H, t), 3.50 (1 H, t), 3.44 (1 H, t), 3.09 (3H, d), 2.83 (1 H, m), 2.64 (1 H, dd), 2.35 (1 H, t), 2.23 (3H, s), 2.20 (1 H, m), 2.15 (3H, s), 1.58-1.88 (8H, m), 1.40 (9H, s), 1.06-1.37 (7H, m), 0.94 (2H, m).
PREPARACIÓN 84 Acido (3R)-6-ciclohex¡l-3434rí3-(dimetilamino)propil(metil)amino1carbonil- 1.2.4-oxadiazol-5-il)hexanoico Una solución de (3R)-6-ciciohexil-3-(3-{[[3-(dimetilamino)propil](metil)amino]carbonil}-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoato de terc-butilo (Preparaciíon 83) (500 mg, 1.08 mmoles) en diclorometano (5 ml) se trató con ácido trifluoroacético (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 4.5 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente en diclorometano. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un sistema de gradiente 100:0 (diclorometano:metanol), cambiando gradualmente a una mezcla 80:20 (diclorometano:metanol), produciendo el compuesto del título en forma de un cristal incoloro (595 mg).
EM : 409 (MH+). Análisis: Encontrado, C, 45.48; H, 5.84; N, 8.50%; C2?H36N 04. 2 CF3C02H. 2 H20 requiere C, 45.87; H, 6.16; N, 8.56%. 1H-RMN (CDCls) d : 3.52 (2H, m), 3.37 (1H, m), 3.09 (3H, m), 2.99 (2H, t), 2.81 (6H, s), 1.98 (2H, m), 1.58-1.90 (7H, m), 1.05-1.44 (8H, m), 0.88 (2H, m).
PREPARACIÓN 85 (3R)-6-Ciclohexil-3-[3-(hidroximetil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoato de terc-butilo Una solución de 5-{(1 R)-1-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-4- ciclohexilbutil}-1 ,2,4-oxad¡azol-3-carbox¡lato de etilo (Preparación 3) (15.2 g, 38.50 mmoles) en etanol (120 ml) se trató con porciones de borohidruro sódico (1.46 g, 38.50 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 5 horas. Se añadió lentamente ácido cítrico acuoso solución al 5% p/v) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos más. El disolvente orgánico se retiró a presión reducida. La capa acuosa se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo dando una emulsión. Se añadió cloruro sódico anhidro para romper la emulsión. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con una solución saturada de carbonato sódico ácido y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (13.4 g). EM : 375 (MH+). 1H-RMN (CDCls) d : 4.77 (2H, s), 3.46 (1H, m), 2.80 (1H, dd), 2.62 (1 H, dd), 1.58-1.80 (7H, m), 1.39 (9H, s), 1.07-1.33 (8H, m), 0.82 (2H, m).
PREPARACIÓN 86 (3R -6-Ciclohexil-343-f(2-etoxi-2-oxoetoxi)metin-1.2.4-oxadiazol-5- il}hexanoato de terc-butilo Una suspensión de hidruro sódico al 60% en aceite mineral (13 mg, 0.33 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (1 ml) se enfrió a 0°C y se trató con una solución de (3R)-6-ciclohexil-3-[3-(hidroximetil)-1 ,2,4-oxadiazol-5- iljhexanoato de terc-butilo (Preparación 85) (105 mg, 0.30 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (1 ml) y se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. Se añadió bromoacetato de etilo (37 µl, 0.33 mmoles) y la mezcla se agitó durante 18 horas, dejándose calentar a temperatura ambiente durante ese pepodo de tiempo. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. El sólido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un sistema de gradiente de pentano:acetato de etilo (99:1) a prentano:acetato de etilo (80:20), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (84 mg). EM : 461 (MNa+). Análisis: Encontrado, C, 62.87; H, 8.77; N, 6.39%; C23H38N2O6 requiere C, 62.99; H, 8.73; N, 6.39%. 1H-RMN (CDCI3) d : 4.75 (2H, s), 4.20 (4H, m), 3.45 (1 H, m), 2.80 (1H, dd), 2.60 (1 H, dd), 1.6-1.8 (7H, m), 140 (9H, s), 1.10-1.30 (11 H, m), 0.94 (2H, m). r ¿ .ír?k? kt~L.tf *Sl*.
PREPARACIÓN 87 Acido (3R)-6-c¡clohexil-3-{34(2-etoxi-2-oxoetoxi)metffl-1.2.4-oxadiazol-5- illhexanoico Una solución de (3R)-6-c?clohexil-3-{3-[(2-etoxi-2-oxoetoxi)met¡l]- 1,2,4-oxadiazol-5-il}hexanoato de terc-butilo (Preparación 86) (500 mg, 1.08 mmoles) en diclorometano (7 ml), se trató con ácido trifluoroacético (3 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente en tolueno y diclorometano. El aceite se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con un sistema de gradiente de 100:0:0 (diclorometano:metanol:ácido acético), cambiando gradualmente a 90:10:1 (diclorometano:metanol:ácido acético), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (374 mg). EM : 383 (MH+). Análisis: Encontrado, C, 59.67; H, 7.91 ; N, 7.32%; C19H3oN206. 0.05 H20. 0.05 CH2CI2 requiere C, 59.62; H, 7.90; N, 7.22%. 1H-RMN (CDCls) d : 4.75 (2H, s), 4.20 (4H, m), 3.51 (1 H, m), 2.98 (1H, dd), 2.75 (1H, dd), 1.60-1.80 (7H, m), 1.10-1.30 (11H, m), 0.82 (2H, m). fca> -?* j ? A~L~ *-%#t - - - ^-s*^fa.._Aai_^_^¡i_>fcA,,.Mm^ PREPARACIÓN 88 (3R)-6-Ciclohexil-3-{3-r(-etoxi-1-metil-2-oxoetox¡)met¡p-1.2.4-oxadiazol-5- il}hexanoato de terc-butilo Una composición de hidruro sódico al 60% en aceite mineral (18 mg, 0.45 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (1 ml) se enfrió a 0°C y se trató con una solución de (3R)-6-ciclohexil-3-{3-(hidroximetil)-1 ,2,4-oxadiazol-5- iljhexanoato de terc-butilo (Preparación 85) (142 mg, 0.40 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (1 ml) y se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 0.5 horas. Se añadió 2-bromopropionato de etilo (37 µl, 0.33 mmoles) y la mezcla se agitó durante 2 días, dejándose calentar a temperatura ambiente durante ese período de tiempo. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera, se seco sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. El aceite se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con un sistema de gradiente de pentano:acetato de etilo (99:1 ) a pentano:acetato de tilo (0:100), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (90 mg). EM : 475 (MNa+).
Análisis: Encontrado, C, 63.57, H, 8.93; n; 6.19%; C2 H4oN206 requiere C, 63.69; H, 8.91 ; N, 6.19%. 1H-RMN (CDCI3) d : 4.79 (1H, d), 4.58 (1H, d), 4.20 (3H, m), 3.45 (1H, m), 2.78 (1 H, dd), 2.60 (1 H, dd), 1.60-1.80 (7H, m), 1.42 (3H, d), 1.35 (9H, s), 1.10-1.30 (11H, m), 0.83 (2H, m).
PREPARACIÓN 89 Acido 3R)-6-ciclohexil-3-{3-f(2-etoxi-1-metil-2-oxoetoxi)metin-1.2.4- oxadiazol-5-il}hexanoico Una solución de (3R)-6-ciclohexil-3-{3-[(2-etoxi-1-metil-2-oxoetoxi)metil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoato de terc-butilo (Preparación 88) (480 mg, 1.06 mmoles) en diclorometano (8 ml), se trató con ácido trifluoroacético (3.5 ml) y se agitó temperatura ambiente durante 5 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente en tolueno y diclorometano. El aceite se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con un sistema de gradiente 100:0©diclorometano:metanol:ácido acético), cambiando gradualmente a íár?.Ar? .ía?it r.í . >¿"É1 95:5:0.5 (diclorometano:metanol:ácido acético), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (395 mg). EM : 419 (MNa+). Análisis: Encontrado, C, 60.03; H, 8.21 ; N, 6.97%; C20H32N2?6. 0.2 CH2CI2 requiere C, 60.04; H, 8.16; N, 7.00%. 1 H-RMN (CDCI3) d : 4.80 (1 H, d), 4.58 (1 H, d), 4.10-4.30 (3H, m), 3.50 (1H, m), 2.98 (1H, dd), 2.75 (1H, dd), 1.60-1.80 (7H, m), 1.45 (3H, d), 1.10-1.30 (11 H, m), 0.83 (2H, m).
PREPARACIÓN 90 (3R)-3434(2-amino-2-oxoetoxi)metip-1.2.4-oxad¡azol-5-il}-6- ciclohexilhexanoato de terc-butilo Una suspensión de hidruro sódico al 60% en aceite mineral (51 mg, 1.28 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (3 ml) se enfrió a 0°C y se trató con una solución de (3R)-6-ciclohexil-3-[3-(hidroximetil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-iljhexanoato de terc-butilo (Preparación 85) (105 mg, 0.30 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (3 ml) y se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos. Se añadió 2-bromoacetamida (235 mg, 1.70 mmoles) y la mezcla se i.j ¿a¿i,«i dejó calentar a temperatura ambiente y después se calentó a 40°C durante 15 horas. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. El sólido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con un sistema de gradiente de pentano:acetato de etilo (99:1) a pentano:acetato de etilo (0:100), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (330 mg). EM : 432 (MNa+). 1H-RMN (CDCls) d : 4.68 (2H, s), 4.10 (2H, s), 3.46 (1 H, m), 2.79 (1H, dd), 2.62 (1 H, dd), 1.6-1.8 (7H, m), 1.40 (9H, s), 1.10-1.30 (8H, m), 0.84 (2H, m).
PREPARACIÓN 91 Acido (3R)-3-{34(2-amino-2-oxoetoxi)metil>-1.2.4-oxadiazol-5-il}-6- ciclohexilhexanoico Una solución de (3R)-3-{3-[(2-amino-2-oxoetoxi)metil]-1 ,2,4- oxadiazol-5-il}-6-ciclohexilhexanoato de terc-butilo (Preparación 90) (280 mg, 0.86 mmoles) en diclorometano (7 ml), se trató con ácido trifluoroacético (3 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente en tolueno y en diclorometano. El aceite se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con un sistema de gradiente 100:0:0 (diclorometano:metanol:ácido acético), cambiando gradualmente a 90:10:1 (diclorometano:metanol:ácido acético), produciendo un aceite incoloro que se trituró con éter dietílico y se filtró, produciendo el compuesto del título (155 mg). EM : 376 (MNa+) 1H-RMN (CDCls) d : 6.60-6.80 (2H, d a), 4.70 (2H, s), 4.08 (2H, dd), 3.48 (1H, m), 2.85 (1H, dd), 2.73 (1 H, dd), 1.60-1.80 (7H, m), 1.10-1.40 (8H, m), 0.82 (2H, m).
PREPARACIÓN 92 (3R)-6-Ciclohexil-3-[3-«r(4-metilfenil)sulfonil1oxi met8l)-1.2.4-oxadiazol-5- ¡phexanoato de terc-butilo Una suspensión de hidruro sódico al 60% en aceite mineral (1.52 g, 38.00 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (30 ml) se enfrió a 0°C y se trató con una solución de (3R)-6-ciclohexil-3-[3-(hidroximetil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-iljhexanoato de terc-butilo (Preparación 85) (13.40 g, 38.00 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (120 ml) y se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos. Se añadió por porciones cloruro de p-tolueno sulfonilo (7.25 g, 38.00 mmoles) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua, una solución saturada de carbonato ácido sódico y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. El aceite se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con diclorometano, produciendo el compuesto del título (10.75 g). EM : 529 (MNa+) 1H-RMN (CDCls) d : 7.80 (2H, d), 7.33 (2H, d), 5.12 (2H, s), 3.40 (1H, m), 2.72 (1H, dd), 2.58 (1H, dd), 2.43 (3H, s), 1.56-1.78 (7H, m), 1.35 (9H, s), 1.05-1.30 (8H, m), 0.82 (2H, m). ftéfefe PREPARACIÓN 93 24f54(1R)-1-(2-terc-butoxi-2-oxoetil -ciclohexilbutip-1.2.4-oxad¡azol-3- il}metil)malonato de 1 -terc-butil 3-etilo Una suspensión de hidruro sódico al 60% en un aceite mineral (35 mg, 38.00 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (3 ml) se enfrió a 0°C y se trató con malonato de terc-butiletilo (13.40 g, 38.00 mmoles), se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 5 minutos y después se dejó calentar a temperatura ambiente. Se añadió una solución de (3R)-6-ciclohexil-3-{3-({[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}metil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoato de terc-butilo (Preparación 92) (400 mg, 0.78 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (3 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (518 mg), con una pureza de aproximadamente el 79%, que se usó sin purificación adicional. EM : 546 (MNa+) I k? ±á* -A Í?Maktt±. -¿fti&iaflifrtfi^ifiafegiM ljj^^&fc-^ -^ --*- "^.¡ 1 H-RMN (CDCls) d : 4.20 (2H, m), 3.80 (1 H, t), 3.40 (1H, m), 3.25 (2H, d), 2.75 (1 H, dd), 2.59 (1 H, dd), 1.60-1.75 (7H, m), 1.43 (9H, s), 1.39 (9H, s), 1.10-1.30 (11 H, m), 0.83 (2H, m).
PREPARACIÓN 94 Acido (3R)-6-ciclohexil-343-(3-etoxi-3-oxoprop¡p-1.2.4-oxadiazol-5- illhexanoico Una solución de 2-({5-[(1 R)-1-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)-4-ciclohexilbutil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il}metil)malonato de 1 -terc-butil 3-etilo (Preparación 93) (510 mg, 0.79 mmoles) en diclorometano (10 ml) se trató con ácido trifluoroacético (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente en tolueno. El sólido se disolvió en xíleno (10 ml) y se calentó a 140°C durante 7 horas. El disolvente se retiró a presión reducida. El aceite se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con un sistema de gradiente 95:5:0 (diclorometano:alcohol isopropílico:ácido acético), cambiando gradualmente a 90:10:1 (diclorometano:alcohol isopropílico:ácido acético), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (117 mg). EM : 389 (MNa+). 1H-RMN (CDCI3) d : 4.12 (2H, q), 3.48 (1H, m), 3.03 (2H, t), 2.92 (1 H, dd), 2.75 (3H, m), 1.60-1.80 (7H, m), 1.10-1.35 (11 H, m), 0.82 (2H, m).
PREPARACIÓN^ (3R)-34(([(Z)-1-amino-34propilsulfonil)etilideno1amino>oxi)carbonil1-6- ciclohexilhexanoato de terc-butilo Una solución del ácido (2R)-2-(terc-butoxi-2-oxoetil)-5-ciclohexilpentanoico (Preparación 1 ) (500 mg, 1.67 mmoles), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (354 mg, 1.85 mmoles), N-metilmorfolina (203 1 , 1.85 mmoles) y 1 -hidroxibenzotriazol hidrato (227 mg, 1.67 mmoles) en diclorometanó (20 ml), se trató con (1Z)-N'-hidroxi-2-(propilsulfonil)etanimidamida (300 mg, 1.67 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y se agitó durante 20 minutos. Las capas se separaron mediante un cartucho de filtro de 5 micrómetros. El disolvente orgánico se retiró a presión reducida, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (760 mg). EM : 483 (MNa+) 1H-RMN (CDCI3) d : 5.62 (2H, s a), 3.82 (2H, d), 3.15 (2H, m), 2.83 (1H, m), 2.65 (1H, dd), 2.42 (1 H, dd), 1.90 (2H, m), 1.57-1.80 (8H, m), 1.45 (9H, s), 1.10-1.30 (7H, m), 1.08 (3H, t), 0.83 (2H, m).
PREPARACIÓN 96 (3R)-6-Ciclohexil-3-{34(propilsulfonil9met¡n-1.2.4-oxadiazol-5-il hexanoato de terc-butilo Una solución de (3R)-3-[({[(Z)-1 -amino-2- (propilsulfonil)etilideno]amino}ox¡)carbonil]-6-ciclohesilhexanoato de terc-butilo (Preparación 95) (760 mg, 1.60 mmoles) en xileno (15 ml) se calentó a 130°C durante 28 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice eluyente con un sistema de gradiente 100:0 (pentano:acetato de etilo), cambiando gradualmente a 70:30 (pentano:acetato de etilo), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (400 mg).
EM : 441 (MH+) 1H-RMN (CDCls) d : 4.32 (2H, s), 3.48 (1 H, m), 3.13 (2H, dd), 2.80 (1H, dd), 2.65 (1 H, dd), 1.92 (2H, m), 1.60-1.80 (7H, m), 1.40 (9H, s), 1.10-1.35 (11H, m), 0.82 (2H, m).
PREPARACIÓN 97 Acido (3R)-6-ciclohexil-3-{3-f(propilsulfoninmetin-1.2.4-oxadiazol-5- il]hexanoico Una solución de (3R)-6-ciclohexil-3-{3-[(propilsulfonil)metil]-1 ,2,4- oxadiazol-5-il}hexanoato de terc-butilo (Preparación 96) (371 mg, 0.84 mmoles) en cloruro de hidrógeno en 1 ,4-dioxano (4 M) (4 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El disolvente se retiró a presión reducida. El sólido se disolvió en cloruro de hidrógeno reciente en 1 ,4-dioxano (4 M) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con una solución saturada de carbonato sódico ácido y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (313 mg).
EM : 385 (M-H)-. 1H-RMN (CDCI3) d : 4.70 (2H, s), 3.43 (1 H, m), 2.75 (2H, t), 2.52 (2H, obs), 1.75 2H, m), 1.50-1.70 (7H, m), 1.05-1.30 (9H, m), 0.97 (3H, t), 0.80 (2H, m).
PREPARACIÓN 98 24(1r)-1424(Benciloxi)amino1-2-oxoetil}-4-ciclohexilbutil)-N42- (dimet¡lamino)et¡n-5-metil-1.3-oxazol-4-carboxamida Una solución del ácido 2-((1 R)-1-{2-[(benciloxi)amíno]-2-oxoetil}-4- iclohexilbutil)-5-metil-1 ,3-oxazol-4-carboxílico (Preparación 72) (200 mg, 0.47 mmoles), N-metilmorfolina (77 1 , 0.70 mmoles), 1 -hidroxibenzotriazol hidrato (63 mg, 0.47 mmoles) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (134 mg, 0.70 mmoles) en diclorometano (10 ml), se trató con N,N- dimetiletilenodiamina (56 1 , 0.51 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con agua, una solución saturada de carbonato sódico ácido y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con un sistema de 94:4:0.4 (diclorometano:metanol:amoniaco), produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (216 mg). EM : 499 (MH+). Análisis: Encontrado, C, 67.24; H, 8.60; N, 11.25%; C28H42N404 requiere C, 67.44; H, 8.49; N, 11.24%. 1H-RMN (CDCI3) d : 7.35 (5H, s a), 7.10 (1 H, s a), 4.85 (2H, s), 3.45 (2H, q), 3.35 (1H, m), 2.59 (3H, s), 2.46 (2H, t), 2.24 (6H, s), 1.60-1.75 (7H, m), 1.10-1.30 (7H, m), 0.85 (2H, m).
PREPARACIÓN 99 (fí24(1R)-1-{2-r(benciloxi)aminol-2-oxoetil>-4-ciclohexilbutil)-5-metil-1.3- oxazol-4-il]carbonil}amino)acetato de metilo Una solución del ácido 2-((1 R)-1-{2-[(benciloxi)amino]-2-oxoetil}-4- ciclohexilbutril)-5-metil-1 ,3-oxazol-4-carboxílico (Preparación 72) (230 mg, 0.53 mmoles), N-metilmorfolina (61 1 , 0.56 mmoles), 1 -hidroxibenzotriazol hidrato (68 mg, 0.53 mmoles) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (107 mg, 0.56 mmoles) en diclorometano (10 ml), se trató con una solución de clorhidrato del éster metílico de glicina (70 mg, 0.56 mmoles) y N-metilmorfolina (61 1 , 0.56 mmoles) en diclorometano (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con agua, una solución saturada de carbonato sódico ácido y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con un sistema de gradiente de 100:0:0 (diclorometano:metanol:amoniaco), cambiando gradualmente a 98:2:0.2 (diclorometano:metanol:amoniaco), produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (160 mg). EM : 522 (MNa+). 1H-RMN (CDCls) d : 7.44 (1 H, s a), 7.35 (5H, s), 5.11 (1 H, s), 4.87 (2H, s), 4.12 (2H, d), 3.77 (3H, s), 3.37 (1 H, m), 2.70 (1 H, m), 2.56 (3H, s), 2.45 (1H, m), 1.55-1 ,1.80 (7H, m), 1.05-1.40 (8H, m), 0.83 (2H, m).
PREPARACIÓN 100 Acido ({f2-((1 RM -{2-((bencilox¡)amino1-2-oxoet¡l}-4-ciclohexilbutin-5-metil- 1.3-.oxazol-4-il]carbonil}amino)acético Una solución de ({[2-((1 R)-1-{2-[(benciloxi)amino]-2-oxoetil}-4- ciclohexilbutil)-5-metil-1 ,3-oxazol-4-il]carbonil}amino)acetato de metilo (Preparación 99) (158 mg, 0.32 mmoles) en 1 ,4-dioxano (5 ml) se trató con una solución de hidróxido sódico (1 M) (470 1 , 0.47 moles). La mezcla se agitó durante 1 hora en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se diluyó en agua y se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa se acidificó con ácido cítrico sólido y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida, produciendo el compuesto del título (61 mg). EM : 484 (M-H)" 1H-RMN (CDCls) d : 7.35 (5H, s a), 4.85 (2H, s), 4.17 (2H, d), 3.39 (1H, m), 2.60 (3H, s), 2.43 (1H, m), 1.55-1.75 (7H, m), 1.10-1.35 (9H, m), 0.85 (2H, m). Masa Exacta : 486.26 (MH+) PREPARACIÓN 101 (3R)-3-r {r(Z)-1.2-Diamino-2-oxoetilideno]amino>oxi)-carbonip-6- ciclohexilhexanoato de terc-butilo Se trató ácido (f?)-2-[2-(ferc-butoxi)-2-oxoetil]-5-ciclohexilpentanoico (Preparación 1 ) (3.47 g, 11.6 mmoles) en dimetilformamida (2 ml) con 1 ,1 '-carbonildiimidazol (1.97 g, 12.2 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después se añadió en una porción N- dimetilaminopiridina (1.43 g, 11.7 mmoles), seguido por la adición de 2-amino-2- (hidroxiimino)acetamida (1.25 g, 12.1 mmoles, Helv. Chim. Acta; 47; 1964; 33- 46). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y una solución de ácido cítrico al 10% en agua desmineralizada. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo las capas orgánicas reunidas se lavaron con agua desmineralizada (X4) y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se cristalizó en n-hexano, el precipitado se recogió por filtración y se secó al vacío, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (3.30 g, rendimiento del 74%). EM : 382 [(M-H)]'. 1H-RMN (CDCls) d : 7.04 (1H, s a), 5.73 (2H, s a), 5.46 (1 H, s a), 2.90 (1 H, m), 2.68 (1 H, dd, J = 15, 12 Hz), 2.45 (1 H, dd, J = 18, 6 Hz), 1.63-1.74 (9H, m), 1.55-1.50 (1 H, m), 1.43 (9H, s), 1.37-1.1 (5H, m), 0.93-0.82 (2H, m).
PREPARACIÓN 102 (3ffl-6-ciclohexil-3-r3-(1H-imidazol-2-ilmetil -1.2.4-oxadiazol-5-inhexanoato de terc-butilo Una solución de 1H-imidazol-1 -carboxilato de ferc-butilo (133 mg, 0.79 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (2 ml) se enfrió a -78°C, se trató con n-butil litio, 2.5 M en hexanos (320 µl, 0.79 mmoles) y se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. Se añadió lentamente una solución de (3/?)-6- ciclohexil-3-[3-({[(4-metilfenil)sulfionil]oxi}-metil)-1-2,4-oxadiazol-5-il]hexanoato de terc-butilo (Preparación 92) (400 mg, 0.79 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (2 ml) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 18 horas. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (30 ml) y agua (30 ml). La capa orgánica se lavó una vez más con agua (20 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (307 mg). EM : 403 (MH+) Análisis: Encontrado, C, 65,61 ; H, 8.91 ; N, 11.78%; C22H3 N4?3 requiere C, 65.64; H, 8.51 ; N, 13.92%. 1H-RMN (CDCI3) d : 7.59 (1H, s), 7.07 (1H, s), 7.01 (1 H, s), 5.28 (2H, s), 3.40 (1H, m), 2.76 (1 H, dd), 2.60 (1 H, dd), 1.40- 1.80 (10H, m), 1.10- 1.40 (12H, m), 0.88 (4H, m).
PREPARACIÓN 103 Acido (3/?)-6-ciclohexil-34341 fí-imidazol-2-ilmetil)-1.2.4-oxadiazol-5- illhexanoico Se trató (3/?)-6-ciclohexil-3-[3-(2H-imidazol-2-ilmetil)-1 ,2,4- oxadiazol-5-il]hexanoato de terc-butilo (Preparación 102) (530 mg, 1.32 mmoles) con ácido trifluoroacético (10 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente en tolueno (3 x 30 ml) y en diclorometano (2 x 30 ml), produciendo el compuesto del título (609 mg). EM : 347 (MH+). Análisis: Encontrado, C, 48.81 ; H, 5,61 ; H, 10.40%; C18H26N403. 1.5 CF3C02H. 0.13 H20 requiere C, 48.52; H, 5.38; N, 10.78%. 1H-RMN (CDCls) d : 8.80 (1H, s), 7.38 (1H, s), 7.28 (1 H, s), 5.41 (2H, s), 3.48 (1 H, m), 2.70-2.95 (2H, m), 1.50-1.80 (7H, m), 1.10-1.40 (8H, m), 0.85 (2H, m).
PREPARACIÓN 104 (3R)-3-r({r(Z)-1-Amino-2-(4-piridinil)etilideno1amino>-oxi)carbonin-6- ciclohexilhexanoato de terc-butilo Una solución del ácido (2R)-2-(2-ferc-butoxi-2-oxoetil)-5-5- ciclohexilpentanoico (Preparación 1 ) (500 mg, 1.67 mmoles) en diclorometano (20 ml) se trató con clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (354 mg, 1.85 mmoles), N-mefilmorfolina (203 µl, 1.85 mmoles) y 1- hidroxibenzotriazol hidrato (227 mg, 1.67 mmoles). Se añadió (1Z)-?/'-hidroxi-2- (4-piridinil)etanimidamida (Documetno WO 9600720) (374 mg, 1.67 mmoles) seguido por N-metilmorfolina (369 µl, 3.34 mmoles) a la mezcla de reacción, que se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y se agitó durante 20 minutos. Las capas se separaron mediante un cartucho de filtro de 5 micrómetros. El disolvente orgánico se retiró a presión reducida, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (840 mg). Este se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa. EM : 454 (MNa+). 1H-RMN (CDCls) d : 8.58 (2H, d), 7.28 (2H, d), 4.90 (1 H, s a), 3.57 (2H, s), 2.85 (1H, m), 2.40 (2H, m), 1.60-1.80 (6H, m), 1.30-1.60 (12H, m), 1.10-1.30 (6H, m), 0.87 (2H, m).
PREPARACIÓN 105 (3 ?)-6-ciclohexH-343-(4-piridinilmetil)-1.2.4-oxadiazol-5-illhexanoato de terc-butilo Una solución de piridinil)etilideno]amino}oxi)carbonil]-6-ciclohexilhexanoato de terc-butilo (Preparación 104) (840 mg, 1.60 mmoles) en xileno (15 ml) se calentó a 130°C durante 4.5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con un sistema de gradiente de 90:10 (pentano:acetato de tilo), cambiando gradualmente a 50:50 (pentano:acetato de etilo), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (420 mg).
I bái «,.*» ».«&.,____, __tt,a¡?Ae,?^^MÉ^^-^ EM : 436 (MNa+). Análisis: Encontrado, C, 69.38; H, 8.69; N, 9.72%; C24H35N3?3. 0.1 EtOAc requiere C, 69.-39; H, 8.45, N, 9.72%. 1H-RMN (CDCI3) d : 8.54 (2H, d), 4.21 (2H, d), 4.03 (2H, s), 3.40 (1H, m), 2.77 (1 H, dd), 2.60 (1 H, m), 1.60-1.80 (8H, m), 1.35 (9H, s), 1.10-1.30 (7H, m), 0.82 (2H, m).
PREPARACIÓN 106 Acido (3 ?)-6-ciclohexil-3-[3-(4-piridinilmetil)-1.2.4-oxadiazol-5-¡nhexanoico Una solución de (3R)-6-c¡clohexil-3-[3-(4-piridinilmetil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoato de terc-butilo (Preparación 105) (400 mg, 0.97 mmoles) en cloruro de hidrógeno, en 1 ,4-dioxano (4 m) (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El disolvente se retiró a presión reducida. El sólido se disolvió en cloruro de hidrógeno reciente en 1 ,4-dioxano (4 M) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se retiró a presión reducida, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (390 mg).
EM : 356 (M-H)'. Análisis: Encontrado, C, 59.65; H, 7.34; N, 9.62%; C^rNsOs-HCl. 0.35 H20. 0.25 Dioxano requiere C, 59.74;H, 7.33; N, 9.95%. 1H-RMN (DMSO) d : 8.75 (2H, d), 7.78 (2H, d), 4.40 (2H, s), 3.40 (1H, m), 2.75 (2H, m), 1.50-1.70 (7H, m), 1.00-1.25 (8H, m), 0.89 (2H, m).
PREPARACIÓN 107 (3ffl-3-r({r(Z)-1-amino-243-piridininetilideno1amino>oxi)-carbonin-ß- ciclohexilhexanoato de terc-butilo Una solución del ácido (2F?)-2-(2-terc-butoxi-2-oxoetiI)-5-cicliohexilpentanoico (Preparación 1) (500 mg, 1.67 mmoles) en diclorometano (20 ml) se trató con clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida(354 mg, 1.85 mmoles), ?/-metilmorfolina (203 µl, 185 mmoles) y 1 -hidroxibenzotriazol hidrato (227 mg, 1.67 mmoles). Se añadió (1Z)-?/'-hidroxi-2-(3-piridinil)etanimidamida (Documento WO 9600720) (374 mg, 1.67 mmoles) seguido por ?/-metilmorfolina (360 µl, 3.34 mmoles) a la mezcla de reacción que se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se .,*,¿s.,.,-a¿^^...mA,t-^_t»M¿,A, - -H Tin i ti _____________ tf'Élt f diluyó con agua (10 ml) y se agitó durante 20 minutos. Las capas se separaron mediante un cartucho de filtro de 5 micrómetros. El disolvente orgánico se retiró a presión reducida, dando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (835 mg). Este se uso sin purificación adicional en la siguiente etapa. EM : 432 (MH+). 1H-RMN (CDCls) d : 8.55 (2H, d), 7.70 (1H, d), 7.28 (1 H, d), 4.90 (2H, s a ), 3.70 (2H, m), 2.85 (1 H, m), 2.40 (2H, m), 1.60-1.80 (7H, m), 1.40 (9H, s), 1.10-1.30 (8H, m), 0.83 (2H, m).
PREPARACIÓN 108 (3 ?)-6-Ciclohexil-343-(3-piridinilmetil)-1.2.4-oxadiazol-5-inhexanoato de terc-butilo Una solución de (3R)-3-[({[(Z)-1 -amino-2-(3- piridinil)etilideno]amino}oxi)carbonil]-6-ciclohexilhexanoato de terc-bufilo (Preparación 107) (835 mg, 1.60 mmoles) en xileno (15 ml) se calentó a 130°C durante 4.5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con un sistema de gradiente de 90:10 (pentano:acetato de etilo), cambiando gradualmente a 50:50 (pentano:acetato de etilo), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (443 mg). EM : 436 (MNa+). 1H-RMN (CDCI3) d : 8.60 (1 H, s), 8.50 (1 H, d), 7.62 (1 H, d), 7.21 (1H, m), 4.05 (2H, s), 3.41 (1 H, m), 2.77 (1 H, dd), 2.58 (1 H, m), 1.60-1.75 (8H, m), 1.35 (9H, s), 1.10-1.25 (7H, m), 0.82 (2H, m).
PREPARACIÓN 109 Acido (3R)-6-ciclohexil-3-r3-(3-piridinilmetil)-1.2.4-oxadiazol-5-inhexanoico Una solución de (3R)-6-ciclohexil-3-[3-(3-piridinilmetil)-1 ,2,4- oxadiazol-5-il]hexanoato de terc-butilo (Preparación 108) (408 mg, 0.99 mmoles) en cloruro de hidrógeno en 1 ,4-dioxano (4 M) (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El análisis de T.L.C. mostró que la reacción se había completado en más de un 90%. Se añadieron un par de gotas de ácido clorhídrico concentrado y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas más. El disolvente se retiró a presión reducida. Se añadió una porción reciente de cloruro de hidrógeno en 1 ,4-dioxano (4 M) (4 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y se destiló azeotrópicamente con acetato de etilo y éter dietílico. El aceite se secó a presión reducida, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (418 mg). EM : 356 (M-H)". Análisis: Encontrado, C, 59.07; H, 7.43; N, 8.71%; C20H27N3O. Hcl. 0,4 H20. 0,7 Dioxano requiere C, 59.17; H, 7.49; N, 9.08%. 1H-RMN (DMSO) d : 8.72 (1 H, s), 8.63 (1H, d), 8.10 (1 H, d), 7.69 (1H, t), 4.25 (2H, s), 3.38 (1 H, m), 2.67 (2H, t), 1.50-1.70 (7H, m), 1.00-1.25 (8H, m), 0.79 (2H, m).
PREPARACIÓN 110 (4S)-4-lsopropil-3-(4-pentanoil)-1.3-oxazolidin-2-ona Una soluciíon de (4S)-4-isopropil-1 ,3-oxazolidin-2-ona (26 g, 0.2 moles) en tetrahidrofurano anhidro (600 ml) se enfrió a -78°C en una atmósfera de nitrógeno y se trató con n-butil litio, 2.5 M en hexanos (80 ml, 0.2 moles), manteniendo la temperatura por debajo de -65°C. Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar a -55°C y se agitó a esta temperatura durante 30 minutos. La mezcla se enfrió de nuevo a -78°C y se trató gota a gota con una solución de cloruro de 4-pentenílo (23.7 g, 0.2 moles) en tetrahidrofurano anhidro (100 ml). Después de agitar a -78°C durante 30 minutos, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro amónico (1 I) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2x). Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida. El aceite se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con un disolvente de gradiente de 100:0 (pentano: acetato de etilo), cambiando gradualmente a 70:30 (pentano:acetato de etilo), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (36.3 g). EM : 229 (MNH4+). 1H-RMN (CDCI3) d : 5.85 (1 H, m), 5.10 1 H, d), 5.02 (1 H, d), 4.41 (1H, m), 4.22 (2H, m), 3.11 (1 H, m), 2.98 (1 H, m), 2.30-2.45 (3H, m), 0.92 (3H, d), 0.85 (3H, d).
JiÍ*í.?,?jákA??*??^»lt ..*-&k- *. >..» ;„ j ji ,a„ a ^ PREPARACIÓN 111 w 3-<r(4S)-4-ixopropi l-2-oxo -1.3-oxazolidin-3-illcarbonift-5-hexenoato de terc-butilo Una solución de (4S)-4-isopropil-3-(4-pentenoil)-1 ,3-oxazolidin-2- ona (Preparación 110) (36 g, 0.17 moles) en tetrahidrofurano anhidro (650 ml), en una atmósfera de nitrógeno a -78°C, se trató gota a gota con bis(trimetilsilil)amida sódica, 1 M en tetrahidrofurano (188 ml, 0.19 moles) durante 1.5 horas, manteniendo la temperatura por debajo de -65°C. La mezcla se agitó a -78°C durante 30 minutos y después se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en una solución acuosa saturada de cloruro amónico (500 ml) y se extrajo con éter dietílico. El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. La suspensión de color pardo se trituró con hexano, se filtró y se lavó con hexano frío. El sólido blanco se secó a presión reducida, produciendo el compuesto del título (35.8 g). EM : 343 (MNH4+). 1H-RMN (CDCI3) d : 5.78 (1 H, m), 5.08 (1 H, d), 5.02 (1 H, s), 4.40 (1H, m), 4.18-4.30 (3H, m), 2.77 (1 H, dd), 2.30-2.45 (3H, m), 2,18 (1 H, m), 1.41 (9H, s), 0.91 (6H, t).
PREPARACIÓN 112 Acido (2/?)-244.4-dimetil-2-oxopentil)-4-pentenoico Una solución de (3R)-3-{[(4S)-4-isopropil-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3- il]carbonil}-5-hexanoato de terc-butilo (Preparación 111) (37.5 g, 0.11 moles) en 1 ,4-dioxano (190 ml), en una atmósfera de nitrógeno, se trató con una solución de hidróxido de lifio monohidrato (7.3 g, 0.17 moles) en agua (75 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió más hidróxido de litio monohidrato (2.42 g, 0.06 moles) y la mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico (2M) (250 ml) y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. El aceite se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con una mezcla 50:50 (pentano:acetato de etilo), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (14.2 g). EM : 232 (MNH4+). 1H-RMN (CDCI3) d : 5.77 (1H, m), 5.12 (1 H, d), 5.08 (1 H, s), 2.90 (1 H, m), 2.60 (1 H, dd), 2.25-2.55 (3H, m), 1.43 (9H, s).
PREPARACIÓN 113 (2S)-24f(2 ? -2- 4.4-dimetil-2-oxopent¡n-4-pentenoinamino -3- hidroxipropanoato de etilo pentenoico (Preparación 112) (15.91 g, 74.3 mmoles), 1 -hidroxibenzotriazol hidrato (11.00 g, 81.4 mmoles), clorhidrato del éster etílico de L-serina (13.84 g, 81.6 mmoles) y ?/;?/-diisopropiletilamina (27 ml, 156.0 mmoles) en diclorometano (280 ml) se trató con clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (15.67 g, 81.7 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con agua, ácido cítrico acuoso (2 M), una solución saturada de carbonato sódico ácido y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró. El disolvente se retiró a presión reducida, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (23.8 g). EM : 330 (MH+) 1H-RMN (CDCls) d : 6.50 (1 H, d a ), 5.77 (1 H, m), 5.10 (2H, s + d), 4.59 (1 H, m), 4.22 (2H, q), 4.02 (1 H, d a), 3.84 (1 H, d a), 2.85 (1 H, s a), 2.55- 2.70 (2H, m), 2.40 (2H, m), 2.18 (1 H, m), 1.40 (9H, s), 1.30 (3H, t).
PREPARACIÓN 114 (4S)-24(1R)-1-(4.4-dimetil-2-oxopentil)-3-butenip-4.5-dihidro-1.3-oxazol-4- carboxilato de etilo Una solución de (2S)-2-{[(2R)-2-(4,4-dimetil-2-oxopentil)-4-pentanoil]amino}-3-hidroxipropanoato de etilo (Preparación 113) (23.8 g, 72.3 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (300 ml) en una atmósfera de nitrógeno se trató con la sal clorhidrato de trietilamina del hidróxido de (metoxicarbon¡lsulfamoil)trietilamonío (43.5 g, 79.4 mmoles) y se agitó a reflujo durante 1.5 horas. Después de dejar enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró, se lavó con acetato de etilo y el filtrado se concentró a presión reducida. El aceite se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con un disolvente de gradiente 80:20 (hexano:dietiléter), cambiando gradualmente a 50:50 (hexano:dietiléter), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (11.0 g). EM : 312 (MH+). 1H-RMN (CDCls) d : 5.73 (1 H, m), 5.05 (2H, s + d), 4.66 (1H, m), 4.42 (1 H, t), 4.38 (1 H, t), 4.20 (2H, m), 3.95 (1 H, m), 2.60 (1 H, dd), 2.30-2.50 (3H, m), 1.41 (9H, s), 1.28 (3H, t). t„. .. ««^^^...« .^/fc^^jaj.
PREPARACIÓN 115 2r(1/?)-1-(4.4-dimetil-2-oxopentin-3-butenin-1.3-butenip-1.3-oxazol-4- carboxilato de etilo Una suspensión de bromuro de cobre (II) (50.6 g, 226.6 mmoles) y hexametilenotetramina (31.6 g, 225.5 mmoles) en diclorometano (250 ml), en una atmósfera de nitrógeno, se trató con 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (33 ml, 220.7 mmoles). La mezcla se enfrió a 0°C y se trató mediante una cánula con una solución de (4S)-2-[(1R)-1-(4,4-dimetil-2-oxopentil)-3-butenil]-4,5- dihidro-1 ,3-oxazol-4-carboxilato de etilo (Preparación 114) (17.6 g, 56.4 mmoles) en diclorometano (250 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con acetato de etilo. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con una mezcla 1 :1 de solución de amoniaco 0.880:solución acuosa saturada de cloruro amónico (x2), agua, ácido clorhídrico (2 M) (x3), una solución acuosa saturada de carbonato sódico ácido y salmuera. El disolvente se retiró a presión reducida. El aceite se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con un disolvente de gradiente 95: 5 (hexano:éter dietílico), cambiando gradualmente a 50:50 (hexano:éter dietílico), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (11.5 g). EM : 310 (MH+). 1H-RMN (CDCls) d : 8.10 (1 H, s), 5.70 (1H, m), 5.01 (2H, s + d), 4.37 (2H, q), 3.45 (1 H, m), 2.79 (1 H, dd), 2.50-2.65 (2H, m), 2.45 (1 H, m), 1.30-1.45 (12H, s + t).
PREPARACIÓN 116 Acido 2-f(1 R)-1-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)-3-butenin-1.3-oxazol-4-carboxílico Se realizaron dos reacciones idénticas, conteniendo cada una io siguiente: Una solución de 2-[(1 )-1-(4,4-dimetil-2-oxopentil)-3-butenil]-1 ,3-oxazol-4-carboxilato de etilo (Preparación 115) (4.0 g, 12.9 mmoles) en 1 ,4-dioxano (40 ml) y agua (20 ml) se enfrió a 0°C y se trató con hidróxido de lifio monohidrato (0.8 g, 19.0 mmoles). La mezcla se agitó a 0°C durante 4 horas. Se añadió más hidróxido de litio monohidrato (0.8 g, 19.0 mmoles) y se agitó a 0°C durante 10 minutos. Las dos reacciones se reunieron y se repartieron entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se neutralizó con ácido cítrico (16.3 g, 38.0 mmoles) y se extrajo con acetato de etilo (x3). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (8.3 g). EM : 282 (MN+) 1H-RMN (CDCls) d : 8.10 (1 H, s), 5.70 (1 H, m), 5.01 (2H, s + d), 3.47 (1 H, m), 2.80 (1 H, dd), 2.62 (1 H, dd), 2.57 (1 H, m), 2.45 (1 H, m), 1.38 (9H, s).
PREPARACIÓN 117 (3R)-3-{4-r(Dimetilamino)carbonilJ-1 ,3-oxazol-2-il}-5-hexanoato de ter - butilo Una solución del ácido 2-[(1R)-1-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)-3-butenil]-1 ,3-oxazol-4-carboxílico (Preparación 116) (10.77 g, 38.3 mmoles) en diclorometano (250 ml), a 0°C, se trató con 1 -hidroxibenzotriazol hidrato (5.75 g, 42.6 mmoles), clorhidrato de dimetilamina (3.45 g, 42.3 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (13 ml, 75.13 mmoles) y por último clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (8.10 g, 42.3 mmoles), se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 20 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con una solución saturada de carbonato sódico ácido, ácido cítrico acuoso (10%), agua y salmuera, se secó sobres sulfato sódico anhidro y se filtró. El disolvente se retiró a presión reducida. El aceite se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con un disolvente de gradiente 7:3 (pentano:acetato de etilo), cambiando gradualmente a 1 :1 (pentano:acetato de etilo), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (9.9 g). EM : 309 (MH+) Análisis: Encontrado, C, 61.31 , H, 7.89; N, 8.92%; C?6H24N2?4. 0.2 H20 requiere C, 61.60; H, 7.88; N, 8.98%. 1H-RMN (CDCls) d : 8.00 (1H, s), 5.70 (1H, m), 5.02 (2H, s + d), 3.40 (1H, m), 3.30 (3H, s a), 3.03 (3H, s a), 2.75 (1H, m), 2.38 (1 H, dd), 2.50 (1H, t), 2.43 (1 H, m), 1.39 (9H, s).
PREPARACIÓN 118 (3 ?)-3-{44(Dimetilamino)carbon¡l]-1 ,3-oxazol-2-il}-5-oxopentanoato de ter - butilo Una suspensión de (3R)-3-{4-[(dimetilamino)carbonil]-1 ,3-oxazol-2-il}-5-hexanoato de terc-butilo (Preparación 117) (1.0 g, 3.24 mmoles) en acetona (20 ml) y agua (20 ml) se trató con tetróxido de osmio, 2.5% en peso en terc- »-l..i.: afe.<_,»_>t__?__A __^_ *»^ .~.^^ butanol (500 µl, 0.04 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se añadió peryodato sódico (2.13 g, 10.00 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y una solución acuosa de tiosulfato sódico (20% en peso). La capa orgánica se lavó con agua (x2) y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró. El disolvente se retiró a presión reducida, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (866 mg). EM : 311 (MH+). Análisis: Encontrado, C, 56.13; H, 7.13; N, 8.66%; C?5H22N205. 0.6 H20 requiere C, 56.10, H, 7.28; N, 8.72%. 1H-RMN (CDCls) d : 9.78 (1 H, s), 8.01 (1 H, s), 3.87 (1 H, m), 3.29 (3H, s a), 3.03 (4H, s a), 2.70-2.90 (2H, m), 2.64 (1 H, dd), 1.39 (9H, s).
PREPARACIÓN 119 (3 ?.5Z)-6-Ciclobutil-3-{4-r(dimeetilamino)carbonip-1.3-oxazol-2-il -5- hexenoato de terc-butilo Una suspensión de bromuro de (ciclobutilmetil) (trifenil)fosfonio (Preparación 122) (680 mg, 1.65 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (13 ml), en «f a atmósfera de nitrógeno a 0°C, se trató con bis(trimetilsilil)amida sódica 1 M en tetrahidrofurano (1.65 ml, 1.65 mmoles) durante un período de 5 minutos. La mezcla naranja brillante se agitó a 0°C durante 1 hora. Se añadió una solución de (3R)-3-{4-[(dimetilamino)carbonil]-1 ,3-oxazol-2-il}-5-oxopentanoato de terc-butilo (Preparación 118) (428 mg, 1.38 mmoles) en tolueno (4 ml) a la mezcla y se agitó a 0°C durante 30 minutos y se dejó calentar a temperatura ambiente durante 30 minutos más. Se añadió agua (2 ml) y los disolventes se retiraron a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa diluida de tartrato de potasio y sodio, y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. El aceite se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con un disolvente de gradiente 9:1 (hexano:acetato de etilo), cambiando gradualmente a 1 :1 (hexano:acetato de etil), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (282 mg). EM : 363 (MH+). Análisis: Encontrado, C, 65.95, H, 8.35; N, 7.72%; C20H30N2O4. 0.1 H20 requiere C, 65.95; H, 8.36; N, 7.69%. 1H-RMN (CDCI3) d : 8.00 (1H, s), 5.55 (1H, t), 5.11 (1H, q), 3.00- 3.40 (8H, m), 2.73 (1 H, dd), 2.56 (1 H, dd), 2.30-2.50 (2H, m), 2.08 (2H, m), 1.70- 1.90 (4H, m), 1.38 (9H, s).
PREPARACIÓN 120 (3ffl-6-Ciclobutil-344-f(dimetiiamino)carbonip-1.3-oxazol-2-il hexanoato de terc-butilo Una solución de (3R,5Z)-6-ciclobutil-3-{4-[(dimetilamino)carbonil]-1 ,3-oxazol-2-il}-5-hexenoato de terc-butilo (Preparación 119) (260 mg, 0.72 mmoles) en etanol (15 ml) se trató con hidróxido de paladio (250 mg) seguido por formiato amónico (500 mg) y la mezcla se agitó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se filtró a través de arbocel. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró. El disolvente se retiró a presión reducida, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (246 mg). EM : 366 (MH+). 1H-RMN (CDCls) d : 8.7 (1H, s), 3.31 (4H, m), 3.05 (3H, m), 2.70 (1 H, dd), 2.59 (1 H, dd), 2.22 (1 H, m), 2.00 (2H, m), 1.60-1.90 (4H, m), 1.55 (2H, m), 1.30-1.40 (11 H, m), 1.07 (2H, m). ^..^aim.^^.^..._^_A...jAl,«*a.*»>.mtl?^ .
PREPARACIÓN 121 Acido (3R)-6-ciclobut8l-3-{4-f(dimetilamino)carbonip-1.3-oxazol-2- il}hexanoico Una solución de (3R)-6-ciclobutil-3-{4-[(dimetilamino)carbonil]-1 ,3-oxazol-2-il}hexanoato de terc-bufilo (Preparación 129) (240 mg, 0.66 mmoles) en diclorometano (4 ml) se trató con ácido trifluoroacético (1.2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente en tolueno y en diclorometano. El aceite se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con una mezcla 97:3:0.3 (diclorometano:metanol:ácido acético), produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blando (161 mg). EM : 309 (MH+). 1H-RMN (CDCls) d : 8.05 (1H, s), 3.33 (4H, m), 3.05 (3H, m), 2.87 (1H, dd), 2.67 (1 H, m), 1.99 (2H, m), 1.60-1.90 (4H, m), 1.52 (2H, m), 1.36 (2H, m), 1.07 (2H, m). fe.¿j^sfeáti^^ iÜt aiÉMÉáfai MÍÍ PREPARACIÓN 112 Bromuro de (ciclobutilmetil) (trifeniOfosfonio Una solución de (bromomefil)cíclobutano (4.5 ml, 0.04 moles) en tolueno (50 ml) se trató con trifenilfosfina (10.56 g, 0.04 moles) y la mezcla se agitó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 2 días. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se trató con hexano (50 ml). El disolvente se retiró por decantación y se añadió más hexano. El disolvente se retiró por decantación de nuevo. El sólido se lavó con éter dietílico (x2) y se secó a presión reducida, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (6.34 g). EM : 332 (MH+). Análisis: Encontrado, C, 67.13; H, 5.88; N, 0.00%; C23H24PBr requiere C, 67.16; H, 5.88; N, 0.00%. 1H-RMN (CDCI3) d : 7.65-7.90 (15H, m), 3.74 (2H, m), 2.62 (1 H, m a), 1.60-1.80 (6H, m). Habiendo descrito la invención como antecede, se declara como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de fórmula (I): (I) en la que: X es alquileno d-6 o alquenileno C2-6, estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor; R es arilo o cicloalquilo C3.8, opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor; W es N o CZ; cada uno de Y y Z es independientemente H, alquilo C1-4 (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, S(0)PR6, OR5, CONR1R2, C02R7 y arilo), alcanoílo C-M opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, alcoxi C- -carbonilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, o CONR1R2, cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre H, cicloalquílo C3.8, alquilo C-(opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3.8, arilo, C0 H, C0 R5 y/o NR3R4), o R1 y R2 pueden tomarse junto con el nitrógeno al que están unidos para representar un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos más en el anillo seleccionados independientemente entre N, O y S, estando dicho anillo heterocíclico i-t-A!ti¿*'°-r>-rrw?._MÍ>tgfa" -- "*'• *~-Jk?»* -*- *..^ -^ .-ajuj iiiBaAaE^^ opcionalmente benzo- o pirido-condensado, estando dicho anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo CM, C02H, C02R5, arilo y/o NR3R4; cada uno de R3 y R4 se selecciona independientemente entre H, alquilo C-?-C4 o alcoxi CM-carbonilo, opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, o R3 y R4 pueden tomarse junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para representar un resto de morfolina, piperidina, azetidina o piperazina (opcionalmente N-sustituido con alquilo CM); R5 es alquilo CM opcionalmente sustituido con C02R7 o CONR3R4, o R5 es arilo; R6 es alquilo CM opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, o arilo; R7 es H o R6; p es 0, 1 ó 2; "Arilo" es un sistema aromático mono- o bicíclico, carbocíclico o heterocíclico, que comprende de 5 a 10 átomos de anillo, incluyendo hasta 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, en el que, si hay un átomo de N en el anillo, puede estar presente como el N-óxido, estando dicho sistema de anillo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo CM opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, alcoxi CM opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, fenilo, piridilo, C02H, CONR3R4, C02(alquilo CM), NR3R4, OH y OC(O) (alquilo CM); y las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos (incluyendo hidratos) y profármacos del mismo. 2.- El compuesto, sal, solvato o profármaco de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto de fórmula (I) tiene la estereoquímica de fórmula (IA): j^ML^,^,^.^^^.^.^ ^ 3» = (IA) 3.- El compuesto, sal, solvato o profármaco de conformidad con cualquier reivindicación anterior, caracterizado además porque W es N. 4.- El compuesto, sal, solvato o profármaco de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque W es CZ y al menos uno de Y y Z es H o alquilo CM (opcionalmente sustituido por uno o más halógenos). 5.- El compuesto, sal, solvato o profármaco de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque W es CZ y Z es H o alquilo C opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno. 6.- El compuesto, sal, solvato o profármaco de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque Z es H o metilo opcionalmente sustituido por uno o más átomos de flúor. 7.- El compuesto, sal, solvato o profármaco de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque Z es H o metilo. 8.- El compuesto, sal, solvato o profármaco de conformidad con la reivindicación anterior, caracterizado además porque X es un resto alquileno C2- 4 lineal opcionalmente sustituido por uno o más átomos de flúor. 9.- El compuesto, sal, solvato o profármaco de conformidad con cualquier reivindicación anterior, caracterizado además porque R es cícloalquilo C3.8 opcionalmente sustituido por uno o más átomos de flúor. 10.- El compuesto, sal, solvato o profármaco de conformidad con cualquier reivindicación anterior, caracterizado además porque Y es alquilo CM (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, S(0)PR6, OR5, CONR R2, C02R7 y arilo), alcoxicarbonilo CM O CONR1R2. 11.- El compuesto, sal, solvato o profármaco de conformidad con cualquier reivindicación anterior, caracterizado además porque X es propileno. 12.- El compuesto, sal, solvato o profármaco de conformidad con cualquier reivindicación anterior, caracterizado además porque R es ciclobutilo o ciciohexilo opcionalmente sustituido por uno o más átomos de flúor. 13.- El compuesto, sal, solvato o profármaco de conformidad con cualquier reivindicación anterior, caracterizado además porque Y es metilo, isopropilo, metoximetiio, 2-metoxietilo, (pirrolidino)COCH2, fenilsulfonilmetilo, 4-clorofenoximetilo, (piridin-2-il)metilo, (piridin-3-il)metilo, (piridin-4-il)metilo, (imidazol-2-il)metilo, C02(alquilo C-?-2)CONH2, CONH(alquilo CM (opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3.8, arilo, C02H o C02R5)), CON(alquil CM) (alquilo CM (opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-8, arilo, C02H o C02R5)), o CONR1R2, tomándose R1 y R2 junto con el nitrógeno al que están unidos para representar un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales en el anillo seleccionados "• •" «*f»*--- .*k¿k*~k*kk~. k ~.k. *.......*^.*~?4« Í4?-?~--k~-t**-'- «- ^ -***- ¿+* *fa**- « independientemente entre N, O y S, estando dicho anillo heterocíclico opcionalmente benzo- o pirido-condensado, y estando opcionalmente sustituido dicho anillo heterocíclico por alquilo C , C02H, C02R5, arilo o NR3R4. 14.- El compuesto, sal, solvato o profármaco de conformidad con cualquier reivindicación anterior, caracterizado además porque R es ciclobutilo o ciciohexilo. 15.- El compuesto, sal, solvato o profármaco de conformidad con cualquier reivindicación anterior, caracterizado además porque Y es C02C2H5, CONH2, CONHCHs, CONH(n-C3H7), CONH(i-C3H7), (ciclopropil)CH2NHCO, (ciclobutil)CH2NHCO, (2-metoxifenil)CH2NHCO, (4-metoxifenil)CH2NHCO, (piridin-2-il)CH2NHCO, CONHCH2C02H, CON(CH3)CH2C02CH3, CON(CH3)2, (4-dimetilaminopiperidinil)CO, (3-morfolinoazetidinil)CO, (4-(piridin-4-il)piperidino)CO, (piridin-2-il)CH2N(CH3)CO, CON (CH3)CH2C02H, (3-metoxicarbonilazetidinil)CO, (3-carboxiazetidinil9CO, metilo, isopropilo, metoximetilo, 2-metoxietilo, (pirrolidino)COCH2, fenilsulfonilmetilo, 4-clorofenoximetilo, (piridin-2-il)metilo, (piridin-3-il)metilo, (piridin-4-il)metilo, (imidazol-2-il)metilo, bencilaminocarbonilo, piperídinocarbonilo, (2,3-dihidroisoindol-2-il)CO, (1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)CO, morfolinocarbonilo, 4-metilpiperazinocarbonilo, (5-aza-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)CO o N-metilbencilaminocarbonilo. 16.- El compuesto, sal, solvato o profármaco de conformidad con cualquier reivindicación anterior, caracterizado además porque R es ciciohexilo. 17.- El compuesto, sal, solvato o profármaco de conformidad con cualquier reivindicación anterior, caracterizado además porque Y es CONH2, CONHCHs o CON(CH3)2. 18.- El compuesto, sal, solvato o profármaco del mismo, de fórmula (I), de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque los sustituyentes son los especificados en los compuestos de los Ejemplos descritos en este documento. 19.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona entre: 5-{(1 R)-4-ciclohexil-1-[2- (hidroxiamino)-2-oxoetil]butil}-1 ,2,4-oxadiazol-3-carboxamida; 5-{(1 R)-4- ciclohexil-1-[2-(hidroxiaminio)-2-oxoetil]butil}-N-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3- carboxamida; y 5-{(1 R)-4-ciclohexil-1-[2-(hidroxiamino)-2-oxoetil]butil}-N,N- dimetil-1 ,2,4-oxadiazol-3-carboxamida, y las sales y solvatos de los mismos. 20.- Un inhibidor de PCP que es selectivo contra MMP-1 y/o MMP- 2 y/o MMP-9 y/o MMP-14. 21.- Una sustancia de acuerdo con cualquier reivindicación previa para uso en medicina. 22.- El uso de una sustancia como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ó 20, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección mediada por PCP. 23.- Una composición farmacéutica que comprende una sustancia de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ó 20, y un diluyente, vehículo o adyuvante farmacéuticamente aceptable. 24.- Un procedimiento para fabricar un compuesto de fórmula (I) como se ha definido en la reivindicación 1 , que comprende la desprotección de un compuesto de fórmula (lll) o (VIII), (lll) (VIII) según sea apropiado, siendo P un grupo O-protector y siendo los demás sustituyentes como se definen en la reivindicación 1. 25.- Un procedimiento para fabricar un compuesto de fórmula (I) como se ha definido en la reivindicación 1 , que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (II) o (IX) (H) (IX) ±?J A??J A?^??U^ ......^^,r. - --||r,| |Tf | T|,m -~ -k ?. según sea apropiado, siendo L un grupo saliente adecuado y siendo los demás sustituyentes como se definen en la reivindicación 1 , con hidroxilamina o una sal de la misma, si es necesario con una base. 26.- El procedimiento para fabricar un compuesto de la fórmula (II) o (IX), de conformidad con la reivinidicación 25, caracterizado además porque comprende la reacción de un compuesto de la fórmula (IV) o (X), según sea apropiado (IV) (X) con un reactivo de activación adecuado para introducir la porción "L". 27.- Un procedimiento para fabricar un compuesto de la fórmula (V) (V) en donde P es un grupo de O-protección, que comprende condensación interna de un compuesto de la fórmula (VI) (VI) en donde P es un grupo de O-protección. 28.- Un procedimiento para fabricar un compuesto de la fórmula (XI) (XI) en donde P es un grupo de O-protección, que comprende deshidrogenación de un compuesto de fórmula (XII) (x") en donde P es un grupo de O-protección. 29.- El procedimiento para fabricar un compuesto de fórmula (VI) de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado además porque comprende la reacción de un compuesto de fórmula (Vil) (Vil) - -- ^^.á ?asa_»±______i_____s^Éfe^^^^^^^^^¿g^^^ fáifli t un compuesto de fórmula YC(=NOH)NH2. 30.- El procedimiento para fabricar un compuesto de fórmula (XII) de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado además porque comprende la condensación interna de un compuesto de fórmula (XIII): (XIII) 31- El procedimiento para fabricar un compuesto de fórmula (XIII) de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado además porque comprende la condensación de un compuesto de fórmula (Vil) según se define en la reivindicación 29 con un compuesto de fórmula NH2CH(Y)CH(Z)OH. 32.- Un compuesto de fórmula (II) de coformidad con la reivindicación 25. 33.- Un compuesto de fórmula (lll) de coformidad con la reivindicación 24. 34.- Un compuesto de fórmula (IV) de coformidad con la reivindicación 26. 35.- Un compuesto de fórmula (V) de coformidad con la reivindicación 27. 36.- Un compuesto de fórmula (VI) de coformidad con la reivindicación 27. 37.- Un compuesto de fórmula (Vil) de coformidad con la reivindicación 29. 38.- Un compuesto de fórmula (VIII) de coformidad con la reivindicación 24. 39.- Un compuesto de fórmula (IX) de coformidad con la reivindicación 25. 40.- Un compuesto de fórmula (XII) de coformidad con la reivindicación 28. 41.- Acido (2R)-2-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-5-ciclohexilpentanoico. 42.- (4S)-4-bencil-3-(5 — ciclohexilpentanoil)-1 ,3-oxazolidin-2-ona. 43.- Terc-butil 3-{[(4S)-4-bencil-2-oxo-1 ,3-oxalidin-3-il]carbonil}-6-ciclohexilhexanoato. 44.- Acido 2-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-5-ciclohexilpentanoico. 45.- Ester 1 -terc-butílico del ácido 3-(dietoxifosforil)succínico. 46.- Acido (E)-2-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-5-fenil-2-pentanoico. 47.- Sal de ciciohexilamina del ácido (R)-2-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-5-cilcohexilpentanoico. iiiffiHüÉri fr|f|-
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