MXPA02004990A - Compuestos bis-basicos como inhibidores de triftasa, procedimiento para su preparacion y su utilizacion como medicamentos. - Google Patents

Compuestos bis-basicos como inhibidores de triftasa, procedimiento para su preparacion y su utilizacion como medicamentos.

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MXPA02004990A
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Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos bis-basicos de la formula general (I): B1- Arl-X1-Ar2-X2-A-X3-Ar3-X4-Ar4-B2 (I) en la que los radicales B1, B2, Arl, Ar2, Ar3, Ar4, X1, X2, X3, X4 y A pueden tener los significados mencionados en descripcion y en las reivindicaciones. La invencion ademas se refiere a un metodo para producir el mismo y para su utilizacion como medicamentos, especialmente como medicamentos que tienen un efecto inhibidor de triptasa.

Description

cot ms'?os BIS-BÁSICOS COMO INHIBIDORES DE TRIPTASA, PROCEDIMIENTO PARA SU PREPARACIÓN Y SU UTILIZACIÓN COMO MEDICAMENTOS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos bis-básicos de la fórmula general (I) : B1-Ar 1-X1-Ar -X2-A-X3-Ar3-X4-Ar4-B2 (I) en la que los radicales B1, B2, Ar1, Ar2, Ar3, Ar4, Xa, X2, X3, X4 y A pueden tener los significados mencionados en la siguiente memoria descriptiva y en las reivindicaciones, a procedimientos para su preparación y a su utilización como medicamentos, particularmente como medicamentos con un efecto inhibidor de triptasa. Los inhibidores de triptasa pueden encontrar utilización en la preparación de medicamentos que sirven para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades inflamatorias y/o alérgicas. Correspondientemente, es misión de la presente invención poner a disposición nuevos compuestos que presenten un efecto inhibidor de triptasa y puedan encontrar utilización para la prevención y el tratamiento de REF: 138757 enfermedades en las que los inhibidores de triptasa puedan desarrollar una utilidad terapéutica. En el caso de los compuestos conformes a la invención se trata de compuestos bis-básicos de la fórmula general (I) B1-Ar1-X1-Ar2-X2-A-X3-Ar3-X-Ar -B2 (I) en la que B1 y B2 iguales o diferentes, significan -C(= NR1)-NR1?, -CH2NH2, -CH2CH2NH2 o -NH-C(= NH)-NH2; R1 y R1' iguales o diferentes, significan hidrógeno, OH, -COR2 o -COOR2; R2 significa hidrógeno, alquilo Ci-Cie, arilo o aril-alquilo C?-C6; Ar1, Ar2, Ar3, Ar4 y aril (o) iguales o diferentes, significan arilo C6-C?o, que eventualmente puede estar sustituido de una a cuatro veces con uno o varios radical (es), seleccionado (s) entre el grupo formado por cicloalquilo C3-C?o, F, Cl, Br, I, OH, OR3, SR3, NR3R4, COOR3, alquilo C?-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6, pudiendo en los sustituyentes alquilo C?-C6 y alquenilo C2-C6, estar reemplazados por F u OR3 eventualmente uno o varios átomo (s) de hidrógeno, o un anillo de heteroarilo mono- o bi-ciclico de 5-10 miembros, en el que hasta tres átomos de C pueden estar reemplazados por uno o varios heteroátomo (s) seleccionado (s) entre el grupo formado por oxigeno, nitrógeno y azufre, y que eventualmente puede estar sustituido de una a cuatro veces con uno o varios radical (es) seleccionado (s) entre el grupo formado por cicloalquilo Ci-Cio, F, Cl, Br, I, OH, OR3, SR3, NR3R4, COOR3, alquilo C?-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-Cd, pudiendo en los sustituyentes alquilo C?-C6 y alquenilo C2-C6 estar reemplazados por F u OR3 eventualmente uno o varios átomo (s) de hidrógeno, R3 y R4 iguales o diferentes, significan hidrógeno o un radical seleccionado entre el grupo que consta de alquilo C?~C6 y cicloalquilo C3-C6, en el que eventualmente uno o varios átomo (s) de hidrógeno pueden estar reemplazados por S; X1, X2, X3, y X4 iguales o diferentes, significan un puente seleccionado entre el grupo formado por ?'*?t" ' fit" *-*-i* *** -(CH2)n, -(CH2)nO-, -(CH2)n-S-, -(CH2)nNR3- -(CH2)nN+R3R4- con n = 1 ó 2; significa un radical seleccionado entre el grupo formado por alquileno C2-C?6 y alquenileno C2-C?6, en el que eventualmente uno o varios átomo (s) de hidrógeno pueden estar reemplazados por uno o varios radical (es) seleccionado (s) entre el grupo formado por F, R3, OR3 y COOR3, o alquinileno C2-C?6, 10 o significa - (CH2) ?-D- (CH2)m-, pudiendo en los grupos alquileno -(CH2)?- y -(CH2)m- uno o dos átomos de hidrógeno estar reemplazados eventualmente por alquilo Ci-Cg y significando 15 D arilo o cicloalquilo C3-C10, en el que eventualmente uno o varios átomo (s) de hidrógeno pueden estar reemplazados por uno o varios radical (es) seleccionado (s) entre el grupo formado por F, R3 y OR3 20 y 1 y m, iguales o diferentes, 0, 1, 2, 3 ó 4, o D -0-, -S- o -NR3- y 1 y m, iguales o diferentes, 2, 3 ó 4; A significa -G1- (CH2) r-G2-, caso de que X2 o X3 signifiquen -(CH2)n- también -E CHa.r-G1- o significando r un número 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, G1 y G2 iguales o diferentes, un enlace simple o cicloalquilo C3-C?o, pero en el caso de que r = O o r = 1 G1 y G2 no pueden representar al mismo tiempo un enlace simple: E1 y E2 iguales o diferentes, aza-cicloalquilo C3-C?o, que contiene uno o dos átomos de nitrógeno, estando unido por lo menos un átomo de N a X2 o X3 = (CH2)n, eventualmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, tautómeros y sus mezclas, asi como eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas. Son preferidos los compuestos de la fórmula general (1), en la que B1 y B2 iguales o diferentes, significan -C (=NRX) -NR^H, -CH2NH2, -CH2CH2NH2 o -NH-C(=NH)-NH2; R1 y R1' iguales o diferentes, significan hidrógeno, OH, -COR2 o -COOR2; R2 significa hidrógeno, alquilo i-Cn, arilo o aril-alquilo Ci-Ce; Ar1, Ar2, Ar3, Ar4 y aril (o) iguales o diferentes, significan 5 arilo Cß-Cio, que eventualmente puede estar sustituido de una a cuatro veces con uno o varios radical (es) seleccionado (s) entre el grupo formado por cicloalquilo C3-C8, F, Cl, Br, I, OH, OR3, NR3R4, COOR3, alquilo CL-C6, alquenilo 10 C2-Ce y alquinilo C2-C6, pudiendo en los sustituyentes alquilo C?-C6 y alquenilo z-Cß estar reemplazados por F eventualmente uno o varios átomo (s) de hidrógeno, o 15 un anillo de heteroarilo mono- o bi-ciclico de 5-10 miembros, en el que hasta tres átomos de C pueden estar reemplazados por uno o varios heteroátomo (s) seleccionado (s) entre el grupo formado por oxigeno, nitrógeno y azufre, y que 20 eventualmente puede estar sustituido de una a cuatro veces con uno o varios radical (es) seleccionado (s) entre el grupo formado por F, OR3, COOR3 o alquilo C?-C6, pudiendo en el sustituyente alquilo C?-C5 estar reemplazados por F eventualmente uno o varios átomo (s) de hidrógeno, R3 y R4 iguales o diferentes, significan hidrógeno o un radical seleccionado entre el grupo que consta de alquilo Ci-Ce y cicloalquilo C3-C6, en el que eventualmente pueden estar reemplazados por F uno o varios átomo (s) de hidrógeno; X1, X2, X3, y X4 iguales o diferentes, significan un puente seleccionado entre el grupo formado por -(CH2)n, -(CH2)nO-, -(CH2)n-S-, -(CH2)nNR3- y -(CH2)nN+R3R4- con n = 1 ó 2; A significa un radical seleccionado entre el grupo formado por alquileno C2-C?4 y alquenileno C2-C?o, en el que eventualmente uno o varios átomo (s) de hidrógeno pueden estar reemplazados por uno o varios radical (es) seleccionado (s) entre el grupo formado por F, R3, OR3 y COOR3, o alquinileno C2-C?ß, o A significa - (CH2) X-D- (CH2)ra-, pudiendo en los grupos alquileno ~(CH2 - y -(CH2)m- uno o dos átomos de hidrógeno estar reemplazados eventualmente por alquilo C?-C6 y significando arilo o cicloalquilo C3-C8 en el que eventualmente uno o varios átomo (s) de hidrógeno pueden estar reemplazados por uno o varios radical (es) seleccionado (s) entre el grupo formado por F, R3 y OR3 y 1 y m, iguales o diferentes, 0, 1, 2, 3 ó 4, o -O-, -S- o -NR3- 10 y 1 y m, iguales o diferentes, 2, 3 ó 4; significa -G1- (CH2) r-G2-, caso de que X2 o X3 signifiquen -(CH2)n- también 15 significando r un número 0, 1, 2, 3, 4, 5 6 6, G1 y G2 iguales o diferentes, un enlace simple o cicloalquilo C3-C8, pero en el caso de que r = O o r = 1 G1 y G2 no pueden representar 20 al mismo tiempo un enlace simple: E1 y E2 iguales o diferentes, aza-cicloalquilo C3-Cß, que contiene uno o dos átomos de nitrógeno, estando unido por lo menos un átomo de N a X2 o X3 = (CH2)n, ^^.st?^ti?ííl eventualmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, tautómeros y sus mezclas, asi corao eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas. Son preferidos especialmente los compuestos de la fórmula general (I), en la que B1 y B2 iguales o diferentes, significan -C (= NR1)-NR1?, -CH2NH2, -CH2CH2NH2 o -NH-C(= NH)-NH2; R1 y R1 iguales o diferentes, significan hidrógeno, OH, -COR2 o -COOR2; R2 significa hidrógeno, alquilo Ci-Cio, o arilalquilo C?-C4; Ar1, Ar2, Ar3, Ar4 y aril (o) iguales o diferentes, significan fenilo o naftilo, que eventualmente puede estar sustituido de una, dos o tres veces con uno o varios radical (es) seleccionado (s) entre el grupo formado por F, OR3, NR3R4, COOR3 o alquilo C?-C6, pudiendo en los sustituyentes alquilo C?-C6 estar reemplazados por F u OR3 eventualmente uno o varios átomo (s) de hidrógeno; R3 y R4 iguales o diferentes, significan hidrógeno o un radical seleccionado entre el grupo que consta de ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo y alquilo C1-C4, en el que pueden estar reemplazados por F eventualmente uno o varios átomo (s) de hidrógeno, X1, X2, X3, y X4 iguales o diferentes, significan un puente seleccionado entre el grupo formado por -(CH2)n, -(CH2)nO-, -(CH2)n-S-, -(CH2)nNR3- y - (CH2)nN+R3R4- con n = 1 ó 2, preferiblemente con n = 1; A significa alquileno C2-C?2, en el que eventualmente uno o varios átomo (s) de hidrógeno puede (n) estar reemplazad (os) por uno o varios radical (es) seleccionado (s) entre el grupo formado por F, OR3 y COOR3, o A significa - (CH2) ?-D- (CH2)m-, pudiendo en los grupos alquileno -(CH2)?- y -(CH2)m- uno o dos átomos de hidrógeno estar reemplazados eventualmente por un grupo alquilo C?-C4 y significando D un radical seleccionado entre el grupo que consta de fenilo, ciclopentilo y ciclohexilo, en el que eventualmente uno o varios átomo (s) de hidrógeno puede (n) estar reemplazados por uno o varios radical (es) --ifaa- --j^-a^^f»*t*^f"^1| seleccionado (s) entre el grupo formado por F, R3 y OR3 y 1 y m, iguales o diferentes, 0, 1, 2, 3 ó 4, o D -O- o -NR3- y 1 y m, iguales o diferentes, 2, 3 ó 4; o A significa -G1- (CH2) r-G2-, caso de que X2 o X3 signifiquen -(CH2)n- también -E1-(CH2)r-G1- o -E CHzJr-E2-, significando r un número de 0, 1, 2, 3 ó 4, G1 y G2 iguales o diferentes, un enlace simple, ciclopentilo, ciclohexilo o cicioheptilo, pero en el caso de que r = 0 o r = l G1 y G2 no pueden representar al mismo tiempo un enlace simple; E1 y E2 iguales o diferentes, un radical seleccionado entre el grupo entre el grupo que consta de pirrolidina, imidazolidina, piperidina, y piperazina, estando unido por lo menos un átomo de N a X2 o X3 = (CH2)n, eventualmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, tautómeros y sus mezclas, asi como eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas. Tienen importancia especial conforme a la invención los compuestos de la fórmula general (I), en al que B1 y B2 iguales o diferentes, significan -C (=NRX) -NR H, -CH2NH2, -CH2CH2NH2 o -NH-C (=NH) -NH2; R1 y R1 iguales o diferentes, significan hidrógeno, OH, -COR2 o -COOR2, preferiblemente hidrógeno u OH; R2 significa hidrógeno, alquilo Ci-Cß o bencilo; Ar1, Ar2, Ar3, Ar4 iguales o diferentes, significan fenilo, que eventualmente puede estar sustituido una, dos o tres veces con uno o varios radical (es), seleccionado (s) entre el grupo formado por F, OR3, NR3R4, COOR3 o alquilo C?-C4, pudiendo en el sustituyente alquilo C?-C4 estar reemplazados por F eventualmente uno o varios átomo (s) de hidrógeno; R3 y R4 iguales o diferentes, significan hidrógeno o un radical seleccionado entre el grupo que consta de ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo y alquilo C?-C4, en el que pueden estar reemplazados por F eventualmente uno o varios átomo (s) de hidrógeno; X1, X2, X3, y X4 iguales o diferentes, significan un puente seleccionado entre el grupo formado por -(CH2)n, -(CH2)nO-, -(CH2)n-S-, -(CH2)nNR3- y - (CH2)nN+R3R4- con n = 1 ó 2, preferiblemente con n = 1; significa alquileno C2-C?2, en el que eventualmente uno o varios átomo (s) de hidrógeno puede (n) estar reemplazado (s) por uno o varios radical (es) seleccionado (s) entre el grupo 10 formado por F, OR3 y COOR3, o significa - (CH2) ?-D- (CH2)m-, pudiendo en los grupos alquileno -(CH2)?- y -(CH2)m- estar reemplazados por un grupo metilo eventualmente 15 uno o dos átomos de hidrógeno, y representando D un radical seleccionado entre el grupo que consta de fenilo y ciclohexilo, en el que eventualmente uno o varios átomo (s) de hidrógeno puede (n) estar reemplazado (s) por 20 uno o varios radical (es) seleccionado (s) entre el grupo formado por F, R3 y OR3, y 1 y m, iguales o diferentes, 0, 1, 2 ó 3, o D -O-, 25 y 1 y , iguales o diferentes, 2 ó 3; O A significa -G1- (CH2) r-G2-, caso de que X2 o X3 signifiquen -(CH2)n- también -E cHzJr-G1- O significando r un número 0, 1, 2 ó 3, G1 y G2 iguales o diferentes, un enlace simple, ciclopentilo o ciclohexilo, pero en el caso de que r = 0 o r = 1 G1 y G2 no pueden representar al mismo tiempo un enlace simple: E1 y E2 iguales o diferentes, piperidina y piperazina, teniendo por lo menos un átomo de N unido a X2 o X3 = (CH2)n, eventualmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, tautómeros y sus mezclas, asi como eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas. Son importantes conforme a la invención además compuestos de la fórmula general (I), en al que B1 y B2 iguales o diferentes, significan -C (=NR:) -NH2, -CH2NH2 o -CH2CH2NH2, R1 significan hidrógeno, OH, -COR2 o -COOR2, preferiblemente hidrógeno u OH; ^-1* XLjMtL^.* í±? .«.*f? *+*~?r~ "^-* -*~ - -* ? R significa hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo o bencilo; Ar1, Ar2, Ar3, Ar4 iguales o diferentes, significan fenilo; X1, X2, X3, y X4 iguales o diferentes, significan un puente seleccionado entre el grupo formado por -(CH2)n, -(CH2)n0-, -(CH2)nNH-, -(CH2)nNMe-, -(CH2)nNEt-, -(CH2)nNProp-, - (CH2) nNCiclopropil-, -(CH2)nNBu- y -(CH2)nN+(Me)2- con n = 1; A significa alquileno C2-C12, que eventualmente puede estar sustituido con un radical seleccionado entre el grupo formado por OH, COOH y COOMe, o - (CH2) -D- (CH2)m-, pudiendo en los grupos alquileno -(CH2)?- y -(CH2)m- estar reemplazados por un grupo metilo eventualmente uno o dos átomos de hidrógeno, y representando D fenilo o ciclohexilo, que eventualmente puede estar sustituido por metilo y 1 y , iguales o diferentes, 0, 1, 2 ó 3, o D -O- y 1 y , iguales o diferentes, 2 ó 3; o A significa -G1- (CH2) r-G2-, caso de que X2 o X3 signifiquen -(CH2)n- también -E1-(CH2)r-G1- o -E1-(CH2)r-E2-, significando r un número 0, 1, 2 ó 3, G1 y G2 iguales o diferentes, un enlace simple o ciclohexilo, pero en el caso de que r =» 0 o r = 1 G1 y G2 no pueden representar al mismo tiempo un enlace simple: E1 y E2 iguales o diferentes, piperidina y piperazina, teniendo por lo menos un átomo de N unido a X2 o X3 = (CH2)n, eventualmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, tautómeros y sus mezclas, asi como eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas. Se prefieren además los compuestos de la fórmula general (IA) en la que B1, B2, A, X2 y X3 presentan los significados indicados anterior y posteriormente, de modo eventual en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, tautómeros y sus mezclas, asi como eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas. Tienen importancia especial los compuestos conformes al invento de las fórmulas generales (I) o (IA), en las que la agrupación B1-Ar1-X1-Ar2-X2- representa un radical seleccionado entre el grupo que consta de y la agrupación -X3-Ar3-X4-Ar-B2 representa un radical seleccionado entre el grupo que consta de UT consta de representando B1 y B2 iguales o diferentes, -C (=NRX) -NR^H, -CH2NH2, -CH2CH2NH2 ó -NH-C(=NH)-NH2; R1 y R1 iguales o diferentes, hidrógeno ó OH, preferiblemente hidrógeno; A un radical puenteador, que se selecciona entre el grupo que consta de (viii) alquileno C4-C?o, que eventualmente puede estar sustituido con COOH, (xv) (xvl) (xvil) o significando A además -o (xviii)o- cuando la agrupación B1-Ar1-X1-Ar2-X2- representa el grupo y la agrupación -X -Ar -X -Ar -B representa el radical o pudiendo ser además cuando la agrupación de los dos radicales B^ r1-X1-Ar2-X2- y -X3-Ar3-X4-Ar4-B2 representa el radical (i) o (i'), respectivamente, que está unido directamente al nitrógeno de piperazina del grupo A, eventualmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, tautómeros y sus mezclas, asi como eventualmente sus sales por adición de ácido farmacológicamente inocuas. Tienen importancia especial además los compuestos de la fórmula general (I) conformes a la invención, en la ,*^ ^-^ ^ . ^*?^j¡ft*f que la agrupación B1-Ar1-X1-Ar2-X2- representa un radical seleccionado entre el grupo que consta de . la agrupación -X3-Ar3-X4-Ar4-B2 representa un radical seleccionado entre el grupo que consta de representando B1 y B2 iguales o diferentes, -C (=NRX) -NR^H, -CH2NH2, R1 y R1 iguales o diferentes, hidrógeno ó OH, preferiblemente hidrógeno; A un radical puenteador, que se selecciona entre el grupo que consta de (viii) alquileno C4-C?o, o significando A además (xviil) Cuando la agrupación B1-Ar1-X1-Ar2-X2- representa el grupo (i) y la agrupación -X-Ar3-X4-Ar-B2 representa el radial (i' ) , eventualmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, tautómeros y sus mezclas, asi como t sf ' eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas . Son particularmente preferidos los compuestos de la fórmula general (IA1) (1A1) en la que B1, B2, A, X2 y X3 presentan los significados indicados anterior y posteriormente, de modo eventual en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, tautómeros y sus mezclas, asi como eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas. Son especialmente preferidos los compuestos de las fórmulas generales (I), (IA) o (IA1), en las que -X2-A-X3-significa un grupo de la fórmula -CHr —( N-CHj- Los compuestos de la fórmula general (I) en los que B1 y B2, iguales o diferentes, significan -C (-NR1)-NR1?, son, en el caso de que ni R1 ni R1' signifiquen hidrógeno, los denominados profármacos. Éstos, a causa de una funcionalidad separable in vivo, después de su ingestión por el paciente pueden ser transformados por el organismo en los compuestos terapéuticamente activos de la fórmula general (I), en los que B1 y B2, iguales o diferentes, significan -C(=NH)NH2. Como grupos alquilo (también si son parte constituyente de otros radicales) se consideran, siempre y cuando que no se definan de otra manera distinta, grupos alquilo ramificados y sin ramificar con 1 a 18 átomos de carbono, preferiblemente 1-14 átomos de carbono, de modo especialmente preferido 1-10 átomos de carbono. A modo de ejemplo se mencionan: metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, etc. Siempre y cuando no se mencione otra cosa, por las designaciones propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, etc., precedentemente mencionadas, están abarcadas todas las formas isómeras posibles. Por ejemplo, la designación propilo abarca los dos radicales isómeros n-propilo e isopropilo, la designación butilo abarca n-butilo, iso-butilo, sec. -butilo y tere. -butilo, la designación pentilo abarca iso-pentilo, neopentilo, etc. Eventualmente, para la 15 designación de los radicales alquilo precedentemente mencionados se utilizan también abreviaturas comunes tales como Me para metilo, Et para etilo, etc. Como grupos alquileno se consideran puentes de alquileno ramificados y sin ramificar con 1 a 18 átomos de carbono, preferiblemente 1-14 átomos de carbono, de modo especialmente preferido 1-10 átomos de carbono. A modo de ejemplo se mencionan: metileno, etileno, propileno, butileno, etc. Siempre y cuando no se mencione otra cosa, por las designaciones propileno, butileno, etc., precedentemente mencionadas, se abarcan todas las formas isómeras posibles. Por ejemplo, la designación propileno abarca los dos puentes isómeros n-propileno y dimetil- etileno, la designación butileno abarca n-butileno, 1-metil-propileno, 2-metil-propileno, 1, 1-dimetil-etileno, 1, 2-dimetil-etileno, etc. Como grupos alquenilo (también si son parte constituyente de otros radicales) se mencionan grupos alquenilo ramificados y sin ramificar con 2 a 16 átomos de carbono, preferiblemente 2 a 10 átomos de carbono, de modo especialmente preferido 2 a 6 átomos de carbono, siempre y cuando tengan por lo menos un doble enlace, por ejemplo se designan también los grupos alquilo antes mencionados, siempre y cuando tengan por lo menos un doble enlace, tales como por ejemplo vinilo (siempre y cuando que no se formen 1 s enaminas ni enol-éteres inestables), propenilo, isopropenilo, butenilo, pentenilo y hexenilo. Como grupos alquinilo (también si son parte constituyente de otros radicales) se mencionan grupos alquinilo ramificados y sin ramificar con 2 a 16 átomos de carbono, preferiblemente 2 a 10 átomos de carbono, de modo especialmente preferido 2 a 6 átomos de carbono, siempre y cuando tengan por lo menos un enlace triple, por ejemplo etinilo, propargilo, butinilo, pentinilo y hexinilo. En los grupos alquilo, grupos alquileno y grupos alquenilo precedentemente mencionados, eventualmente uno o varios átomos (s) de hidrógeno pueden estar sustituidos con los radicales indicados en las definiciones. Por "varios átomos de hidrógeno sustituidos" ha de entenderse la sustitución de por lo menos 2 átomos de hidrógeno. En el caso del sustituyente fluoro, pueden estar reemplazados eventualmente también todos los átomos de hidrógeno de los grupos alquilo, alquileno y alquenilo. Como radicales cicloalquilo con 3-10 átomos de carbono se designan por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicioheptilo, ciclooctilo, ciclononilo y ciclodecilo, que también pueden estar sustituidos con alquilo ramificado o sin ramificar con 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi y/o halógeno, o como se ha definido precedentemente.
En los radicales cicloalquilo precedentemente mencionados, eventualmente uno o varios átomo (s) de hidrógeno puede (n) estar sustituido (s) con los radicales indicados en las definiciones. Por "varios átomos de hidrógeno sustituidos" ha de entenderse la sustitución de por lo menos 2 átomos de hidrógeno. En el caso del sustituyente fluoro, pueden estar reemplazados eventualmente también todos los átomos de hidrógeno de los radicales cicloalquilo. Como halógeno se designa por lo general fluoro, cloro, bromo o yodo. Como radicales aza-cicloalquilo C3-C?o se designan radicales cicloalquilo de 3 a 10 miembros, en los que están contenidos uno o dos átomos de nitrógeno. Por ejemplo se mencionan pirrolidina, imidazolidina, piperidina, piperazina, azepano, diazepanos, etc., los cuales, caso de que no se definan de otra manera distinta, también pueden estar sustituidos con alquilo ramificado o sin ramificar con 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi y/o halógeno, o como se ha definido con anterioridad. Como anillos de heteroarilo mono- o bi-ciclicos de 5-10 miembros, en los cuales hasta tres átomos de C pueden estar reemplazados por uno o varios heteroátomo (s) seleccionado (s) entre el grupo formado por oxigeno, nitrógeno o azufre, se mencionan por ejemplo furano, i - t tiofeno, pirrol, pirazol, imidazol, triazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, triazina, oxazol, isoxazol, tiazol, tiadiazol, oxadiazol, pudiendo cada uno de los heterociclos precedentemente mencionados estar eventualmente condensado además con un anillo de benceno, y pudiendo estos heterociclos estar sustituidos como se indica en las definiciones. El concepto de arilo C6-C10 representa a un sistema anular aromático con 6 a 10 átomos de carbono, el cual, siempre y cuando que no se describa de otra manera distinta, puede llevar por ejemplo uno o varios de los sustituyentes seguidamente mencionados: alquilo C?-C6, alquiloxi C?-Ce, halógeno, hidroxi, mercapto, amino, alquil-amino, dialquilamino, CF3, ciano, nitro, -CHO, -COOH, -COO-alquilo C?-C3 ó -S-alquilo C?-C6. El radical arilo preferido es fenilo. " = 0" significa un átomo de oxigeno unido a través de un doble enlace. En las definiciones precedentemente mencionadas, siempre y cuando no se definan de otra manera, todas las definiciones indicadas para los radicales -Ar1, Ar2, -Ar3- y -Ar4- han da6 considerarse coma grupos con dos enlaces, que en tres cuadros de sustitución imaginables (orto, meta y para) pueden estar unidos con las dos funciones contiguas. Se prefieren las sustituciones en meta y para.
En las definiciones precedentemente mencionadas, siempre y cuando no definan de otra manera, todas las definiciones que se indican para los radicales -X1-, -X2-, -A-, -X3- y -X4- han de considerarse como grupos con dos enlaces, que en ambas orientaciones imaginables pueden estar enlazados con las dos funciones contiguas. Preferiblemente : -X1- significa -0-(CH2)n., -S-(CH2)n. ó -NR3- (CH2)n-, particularmente -0-CH2_; y -X4- significa -(CH2)n-0-, -(CH2)n-S- ó -(CH2)n-NR3, particularmente -CH2-0-. Otro aspecto de la presente invención se refiere a la utilización como medicamentos de los compuestos precedentemente definidos de la fórmula general (I) . Particularmente, la presente invención se refiere a la utilización de los compuestos de la fórmula general (I) para la preparación de un medicamento destinado a la prevención y/o al tratamiento de enfermedades, en las que los inhibidores de triptasa pueden desarrollar una actividad terapéutica. Se prefiere conforme al invento le utilización precedentemente mencionada de compuestos de la fórmula general (1) para la preparación de un medicamento destinado a la prevención y/o al tratamiento de enfermedades inflamatorias y/o alérgicas.
Se prefiere especialmente la utilización precedentemente mencionada de los compuestos de la fórmula general (I) para la preparación de un medicamento destinado a la prevención y/o al tratamiento de asma bronquial, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, dermatitis atópica, urticaria, otitis alérgica, enfermedades gastrointestinales alérgicas, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, choque anafiláctico, choque séptico, pulmón conmocionado (ARDS) y artritis. Además, presenta interés la utilización precedentemente mencionada de los compuestos de la fórmula general (I) para la preparación de un medicamento destinado a la prevención y/o al tratamiento de fibrosis tales como fibrosis pulmonar, alveolitis fibrosante y formación de cicatrices, de colagenosis tales como lupus eritematoso y escleroder ia asi como de arteriosclerosis, psoriasis y neoplasias. Un acceso por síntesis a los compuestos conformes a la invención de la fórmula general (I) se puede efectuar mediando aplicación de diferentes métodos, eventualmente con ayuda o mediando utilización de métodos de síntesis químicos convencionales, tal como se describen seguidamente de manera más detallada.
Método A Para la preparación de compuestos de la fórmula general (I) B1-Ar1-X1-Ar2-X2-A-X3-Ar3-X4-Ar4-B2 (I) en los que B1 y B2 significan -C(=NH)-NH2, se hacen reaccionar con amoniaco i ido-ésteres de la fórmula general (II) RO-C (=NH)Ar1-X1-Ar2-X2-A-X3-Ar3-X4-Ar4-C(=NH) -OR (II) en los que R representa alquilo C?-C6. La reacción se efectúa convenientemente en el seno de un disolvente orgánico, a temperaturas comprendidas entre aproximadamente 0°C y le temperatura de ebullición de la mezcla de reacción, preferiblemente entre la temperatura ambiente y aproximadamente 100°C o bien la temperatura de ebullición del disolvente utilizado, siempre y cuando ésta sea más baja. Disolventes apropiados son los disolventes orgánicos polares, preferiblemente alcoholes, de modo especialmente preferido metanol, etanol o propanoles. En el caso de sustancies de partida suficientemente estables frente a los ácidos, la reacción, en lugar de a través de los imido-ésteres, se puede efectuar también pasando por los correspondientes imido-cloruros de ácidos.
Método Bl Para la preparación de compuestos de la fórmula general (I) B1-Ar1-X1-Ar-X-A-X3-Ar3-X4-Ar-B2 (I) en los que B1 y B2 significan -C (=NOH) -NH2, compuestos de la fórmula general (III) NC-Ar x-X1-Ar2-X2-A-X3-Ar3-X4-Ar -CN (III) se tratan con hidroxil-amina en presencia de carbonatos o alcoholatos de los metales alcalinos o alcalinotérreos en el seno de disolventes tales como metanol, etanol, n-propanol o isopropanol, eventualmente en mezcla con dioxano o tetrahidrofurano. Los alcoholatos se pueden preparar a partir de los respectivos metales alcalinos o hidruros de metales alcalinos y del" correspondiente alcohol. La reacción se lleva a cabo preferiblemente de 20 - 100°C, de * 1 ' ! modo especialmente preferido a la temperatura ebullición del disolvente utilizado.
Método B2 Para la preparación de compuestos de la fórmula general (I) B1-Ar1-X1-Ar -X2-A-X3-Ar3-X4-Ar4-B2 (I) en los que B1 y B2 significan -C(=NH)-NH2, se reducen amidoximas de la fórmula general (I) en la que B1 y B2 son -C(=N0H)-NH2. Para la etapa de reducción se adecúa la hidrogenación catalítica, particularmente con niquel Raney, paladio o platino en el seno de un alcohol inferior, por ejemplo metanol, etanol o propanoles. Convenientemente, la amidoxima se disuelve en un disolvente polar, por ejemplo metanol, etanol, propanoles, tetrahidrofurano o dimetílformamida, mediando adición de la cantidad calculada del ácido cuya sal es deseada como producto final, y se hidrogena a temperatura ambiente bajo presión ligera a partir de 1 bar, por ejemplo hasta de 5 bar, hasta que se termine la absorción de hidrógeno.
Método C Para la preparación de compuestos de la fórmula general (I) B1-Ar1-X1-Ar2-X2-A-X3-Ar3-X4-Ar4-B2 (I) en los que B1 y B2 significan -C(=NH)-NH2, se hacen reaccionar compuestos de la fórmula general (III) NC-Ar 1-X1-Ar -X2-A-X3-Ar3~X4-Ar4-CN (III) con Li-hexametil-disilazano. Para la reacción se adecúan disolventes apróticos polares y apolares tales como por ejemplo tolueno, éteres o tetrahidrofurano a temperaturas de -80 hasta 1 20°C. Para la separación de los grupos sililo se utilizan ácidos inorgánicos y orgánicos tales como HCl, HBr, H2S04, ácidos sulfónicos tales como ácido p-tolueno-sulfónico, ácido benceno-sulfónico o ácido metano-sulfónico, ácidos carboxilicos tales como ácido fórmico, ácido acético o ácido trifluoroacético, a temperaturas de 0°C a 100°C.
Método D Para la preparación de compuestos de la fórmula general (1) B1-Ar1-X1-Ar2-X2-A-X3-Ar3-X4-Ar4-B2 (I) en los que B1 y B2 pueden tener los significados mencionados al comienzo, se hacen reaccionar compuestos de las fórmulas generales (IV) y (V) PG-B1-Ar1-X1-Ar2-CHO (IV) OHC-Ar3-X4-Ar4-B2-PG (V) en los que PG puede representan un grupo protector apropiado para la protección de aminas, que también puede estar presente dos veces, con una diamina mediando subsiguiente reducción de los dobles enlaces C = N formados con ello. Como grupos apropiados protectores PG de amino se mencionarán en este lugar por ejemplo alcoxi-carbonilo, particularmente terc.-butiloxi-carbonilo, benciloxicarbonilo, 2-trimetil-silil-etiloxi-carbonilo, 2,2,2- tricloro-etiloxi-carbonilo, etc.
Para la reacción, se hacen reaccionar aldehidos de las fórmulas (IV) y (V) con diaminas en el seno de disolventes apróticos tales como tolueno, diclorometano, éster etilico de ácido acético, éteres, tetrahidrofurano, etc., a temperaturas de -80°C a 120°C. La subsiguiente reducción se puede efectuar con hidruros complejos, tales como por ejemplo LiAlH4, Li-alcoxi-hidruros, NaBH, NaBHCN3, NaBH (OAc)3, etc. Para la reacción con aminas primarias se utiliza preferiblemente NaBH4, y para las aminas secundarias NaBH (OAc) 3. Como disolventes pueden encontrar utilización disolventes polares tales como DMF, alcoholes tales como metanol, etanol, propanoles, etc., y agua. La temperatura se mantiene en tal caso dentro de un margen de -30°C hasta 100°C. Para el desdoblamiento de los complejos con hidruros se utilizan ácidos orgánicos e inorgánicos tales como HCl, HBr, H2S04, ácido fórmico, ácido acético, ácidos sulfónicos tales como ácido p-tolueno-sulfónico, ácido benceno- sulfónico o ácido metano-sulfónico en el seno de disolventes polares, teles como éster etilico de ácido acético, metanol, etanol, propanoles, agua, DMF y acetonitrilo. Finalmente, se efectúa la separación de los grupos protectores particularmente con ácidos inorgánicos u orgánicos o por la via de la hidrogenólisis o con otros procedimientos conocidos por el estado de la técnica, que se utilizan usualmente para la separación de grupos protectores específicos.
Método E Para la preparación de compuestos de la fórmula general (I) B1-Ar1-X1-Ar2-X2-A-X3-Ar3-X4-Ar4-B2 (I) en los que B1 y B2 pueden tener los significados mencionados al comienzo, compuestos de las fórmulas generales (VI) y (VII) PG-B1-Arx-X1-Ar2-CH2Y (IV) YCH2-Ar3-X4-Ar4-B2-PG (V) en los que PG puede representar un grupo protector apropiado para la protección de aminas, que también puede estar presente dos veces, e Y significa fluoro, cloro, bromo o yodo o un radical (alquil C?-C)- o aril-sulfonato, se hacen reaccionar con una diamina o con un dialcohol. Como grupos apropiados protectores PG de amino se mencionarán en este lugar por ejemplo alcoxi-carbonilo, particularmente terc.-butiloxi-carbonilo, benciloxi- carbonilo, 2-trimetil-silil-etiloxi-carbonilo, 2,2,2- tricloro-etiloxi-carbonilo, etc. La reacción se efectúa con agentes auxiliares de carácter alcalino, tales como por ejemplo hidróxidos de metales alcalinos o alcalinotérreos, carbonatos de metales alcalinos o alcalinotérreos, alcoholatos (C?-C4) de metales alcalinos, en disolventes que son inertes en las condiciones de reacción seleccionadas, tales como formamidas - preferiblemente dimetil-formamida (DMF) -, esteres de alquilo C?-C4 de ácidos carboxilicos -preferiblemente el éster etilico de ácido acético o el éster etílico de ácido fórmico -, hidrocarburos aromáticos o alifáticos - preferiblemente tolueno - o en el seno de alcoholes C?-C ramificados o sin ramificar. En la etapa de reacción final, la separación de los grupos protectores se efectúa especialmente con ácidos inorgánicos u orgánicos o por la vía de la hidrogenólisis o con otros procedimientos conocidos por el estado de la técnica, qua usualmente se utilizan para la separación de grupos protectores específicos.
Método F Para la preparación de compuestos de la fórmula general (I) B1-Ar1-X1-Ar2-X2-A-X3-Ar3-X4-Ar4-B2 (I) en los que B1 y B2 significan -C(=NR1) -NH2 con R1 ? H, se hacen reaccionar con compuestos de la fórmula general (I), en los que B1 y B2 significan -C(=NH)-NH2, con esteres de ácido clorofórmico o halogenuros de acilo o con los correspondientes anhídridos. Para ello, las bis- benzamidinas se reúnen con halogenuros de acilo o anhídridos de ácido en el seno de disolventes tales como tolueno, éteres, diclorometano, DMF, éster etílico de ácido acético o agua, a temperaturas de 0°C hasta 120°C, mediando adición de una sustancia de carácter alcalino tal como trietil-amina, aminas cíclicas tales como DBU, o piridina. Las aminas se pueden utilizar también como disolventes. También son apropiadas para la reacción de mezclas bifásicas tales como por ejemplo las de agua y tolueno o de agua y diclorometano. Los compuestos de la fórmula (I) en los que B1 y B2 significan -C(=NR1)-NH2 (con R1 ? H) se pueden preparar también a partir de las amidinas (IV) y (V) aciladas, en el sentido de los métodos D y E. En este caso, como grupo protector PG actúa el radical R1. Aquí, no se necesita ninguna separación del grupo protector PG señalado en los métodos D y E.
Método G Para la preparación de compuestos de la fórmula general (I) B1-Ar1-X1-Ar2-X2-A-X3-Ar3-X4-Ar4-B2 (I) en los que B1 y B2 significan -CH2-NH2 se reducen los correspondientes compuestos de nitrilo de la fórmula (III) NC-A l-X1-Ar2-X2-A-X3-Ar3-X4-Ar4-CN (III) o bien por hidrogenación catalítica en el seno de disolventes, tales como metanol, etanol, alcoholes inferiores, DMF o agua, con catalizadores tales como níquel Raney, Pd/C, platino, o con reactivos del tipo de hidruros tales como NaBH4, Ca(BH4)2, LiAlH4 y otros hidruros de Al o B a temperaturas de 0 - 100°C y a presiones de 760 Torr o más. Los métodos A-G precedentemente expuestos son apropiados para la síntesis tanto de compuestos simétricos como también de compuestos asimétricos de la fórmula general (I) . En lo que sigue, se describen de manera más detallada modos de proceder ejemplificadores para la preparación de los compuestos conformes a la invención de la fórmula general (I) . Los siguientes Ejemplos sirven exclusivamente para la explicación detallada, sin limitar el objeto de la invención.
Ejemplo 1 (Método Bl) : A 2.3 g del correspondiente dinitrílo en 80 mi de etanol se añadieron gota a gota 1.4 g de carbonato de sodio y 1.83 g de hidroxil-amina x HCl en 10 ml de H20 y se calentaron a reflujo durante 3 h. La suspensión resultante se filtró con succión y se lavó con etanol. Los cristales se cromatografiaron sobre gel de sílice Kieselgel 60 con una mezcla de acetonitrilo, diclorometano, ácido fórmico y H20 70:20:15:10. Después de transformar en la base con NaOH 2 N y extraer con el éster etílico de ácido acético, la sustancia se suspendió en metanol y se mezcló con ácido metano-sulfónico diluido. La solución se concentró y se cristalizó lentamente con dietil-éter. Se obtuvieron 0.7 g en forma del tri-metanosulfonato. P.f. 210-212°C. XH-NMR (250 MHz, DMSO-de): d = 9.66 (2H, s, OH); 7.84-7.07 (20H, m, aril-H) ; 5.75 (4H, s, NH2) , 5.12 (4H, S, OCH2-); 3.57; 3.55 (8H, 2, s, N-CH2-) ; 2.36 (6H, s, N-CH3) ; 2.11 (9H, s, CH3-C = O) .
Ejemplo 2 (Método C) : 1.74 g del correspondiente dinitrilo se disuelven en 75 ml de THF y se añaden gota a gota bajo nitrógeno 20 ml de litio-hexametil-disilazano (1 M) en THF. Después de haber añadido 25 ml más de THF y de haber calentado a 45°C, la solución se agitó a la temperatura ambiente durante 12 h. Mediando enfriamiento, se añadieron gota a gota lentamente a 0°C 18 ml de ácido clorhídrico 4 N. El THF se separó por destilación, se añadió agua y los cristales se filtraron con succión y se lavaron con agua. El dihidrocloruro se transformó en la base con NaOH 2 N en DMF. Esta base se cromatografió sobre 160 g de Kieselgel 60 (en una mezcla de i íi acetonitrilo, cloroformo, ácido acético glacial y agua: 75:20:10:7.5) . Rendimiento: 0.73 g en forma del diacetato. P.f.: 221°C. ^-NMR (250 MHz, DMSO-ds) : d = 9.92 (8H, ancho, -C <=NH2+)NH2) ; 8.03-7.25 (20H, m, aril-H) ; 5.33 (4H, s, OCH2-); 4.64; 4.63 (8H, 2s, -CH2-0-CH2-) ; 1.74 (6H, s, CH3-C=0) .
Ejemplo 3 (Método D) : Se dispusieron previamente 0.49 g de diaminoetano en 2 ml de diclorometano, y luego se añadieron 0.8 g de 3- [4- (N-Boc-aminometil) -feniloximetil] -benzaldehído (al 70%).
Después de haber calentado a 80°C y enfriado, se añadieron 10 ml de etanol y la solución se mezcló a 0-5°C con 100 mg de NaBH4. Después de 12 h a la temperatura ambiente, se acidificó a 0-5°C con 1 ml de HCl 2 N y después de 2 h se filtraron con succión los cristales precipitados. Después de haber disuelto en una mezcla de HCl y éster etílico de ácido acético, DMF y metanol, se calentó y se concentró después de 12 h. El residuo se recogió en metanol y los cristales se filtraron con succión. Rendimiento: 0.33 g.
XH-NMR (250 MHz, CD3OD) : d = 7.75-7 . 10 (16H, m, aril-H) ; 5. 19 (4H, s, OCH2- ) , 4 .32 (4H, s, N-CH2-f enilo) ; 4 . 09 (4H, s, CH2NH2) ; 3 .47 (4H, s, N-CH2CH2-N) .
Ejemplo 4 (Método E) : 3.75 g de N-Boc-2- [4- (3-clorometil-benciloxi) -fenil] -etil-amina, 0.72 g de 2, 5-diamino-2, 5-dimetil-hexano, 1.4 g de carbonato de potasio y 0.1 g de yoduro de potasio en 15 ml de DMF se agitaron durante 6 h a una temperatura interna de 75°C x durante otras 7 h a 140°C. La suspensión se concentró por evaporación, el residuo se recogió en agua y se extrajo con el éster etílico de ácido acético. La fase orgánica secada sobre Na2S04 se concentró por evaporación y el residuo se cromatografió sobre Kieselgel 60 con una mezcla de diclorometano, metanol y amoníaco concentrado 65:35:5. El compuesto protegido por Boc se disolvió en 10 ml del éster etílico de ácido acético y se mezcló con 10 ml de HCl 3 M en éster etílico de ácido acético y se agitó durante 24 h. Los cristales precipitados se recristalizaron en 50 ml de etanol.
Rendimiento: 0.22 g como tetrahidrocloruro. P.f.: 270°C (con descomposición) . XH-NMR (250 MHz, CD3OD) : d = 7.85-698 (16H, m, aril-H) ; 5.16 (4H, s, 0CH2-) ; 4.30 (4H, s, N-CH2-fenilo) ; 3.15; 2.90 (8H, 2m, N-CH2-CH2-fenilo) ; 1.95 (4H, s, C-CH2CH2-) ; 1.52 (12H, s, Ejemplo 5 (Método F) : 0.3 g de la correspondiente bis-benzamidina se disolvieron en forma de base en un poco de etanol absoluto. A esto se añadieron 50 ml de diclorometano y 0.115 g del éster etílico de ácido clorofórmico y se añadió a la temperatura ambiente 1 ml de trietil-amma. Después de 2 h, se extrajo dos veces, cada vez con 50 ml de agua. Las fases orgánicas se concentraron y cromatografiaron sobre Kieselgel 60 {en una mezcla de acetonitrilo, diclorometano, ácido fórmico y H20 70:20:15:10). El producto se recogió en agua, se mezcló con una solución de hidróxido de sodio, se extrajo con 100 ml del éster etílico de ácido acético, se secó y se concentró . Rendimiento: 85 mg como un aceite incoloro. ^- MR (250 MHz, CDC13) : d = 8.50 (4H, s, NH2) ; 8.02-6.96 (16H, m, aril-H) ; 5.18 (4H, s, OCH2-) ; 4.25 (4H, qu, J = 7.0 Hz, OCH2-CH3) ; 4.10 (4H, s, N-CH2-fenilo) ; 2.80-1.07 (12H, m, N-CH2(CH2)-í-CH2-N) ; 2.55 { 6H, s, N-CH3) ; 1.28 (6H, t, J » 7.0 Hz, OCH2-CH3) .
Ejemplo 6 (Método G) 1.16 g del correspondiente dinitrilo en 60 ml de DMF se hidrogenaron durante 6 h a 5 bar y a 60°C mediando adición de una solución metanólica de amoníaco y níquel Raney. El catalizador se filtró con succión y el disolvente se eliminó. El residuo se disolvió en caliente en 100 ml de DMF y se filtró con succión después del enfriamiento. El material filtrado se disolvió en 50 ml de DMF, se añadió la cantidad calculada de ácido clorhídrico etéreo, el disolvente se separó por destilación y se mezcló agitando con etanol. El residuo se transformó en la base con amoníaco concentrado y se cromatografió sobre 70 g de Kieselgel 60 (en una mezcla de acetonitrilo, cloroformo, ácido acético glacial y agua 75:20:10:7.5). Rendimiento: 0.24 g como diacetato. P.f.: 1 8°C. XH-NMR (250 MHz, DMSO-d6) : d = 7.44-6.86 (20H, m, aril-H) ; 5.08 (4H, -OCH2-); 4.60 (6H, s, CH3) ; 4.52; 4.51 (8H, 2s, - CH2-O-CH2-); 3.69 (4H, s, CH2-NH2); 1.81 (6H, s, CH3-C=0) . Por analogía a los ejemplos de síntesis precedentemente descritos y según los métodos de síntesis A- G se obtuvieron, entre otros, los siguientes compuestos: Ejemplo 7 (Método G) XH-NMR (250 MHz, CD3OD) : d = 7.72-7.07 (1 6H, m, aril-H); 5.20 (4H, s, OCH2); 4.25 (4H, s, N-CH2- fenilo) ; 4.10 (4H, s, CH2-NH2); 3.09 (4H, m, N-CH2 (CH2) 3-CH2-N) ; 1.89-1.40 (6H, m, N-CH2(CH2)-) .
Ejemplo 8 (Método D) : 1H-NMR (250 MHz, CD3OD) : d = 7.62-7.02 (16H, m, aril-H); 5.14 (4H, s, OCH2-); 4.20 (4H, s, H-CH2-fenilo) ; 4.06 (4H, s, CH2- NH2); 2.99 (4H, m, N-CH2- (CH2) 10-CH2-N 82-1.17 (20H, m, N-) ; 1.82-1.17 (20H, m, N-(CH2)?0-) .
Ejemplo 9 (Método D) : XH-NMR (250 MHz, CD3OD) : d = 7.93-7.19 (16H, m, aril-H); 5.28 (4H, s, OCH2-); 4.33 (4H, s, N-CH2-fenilo) ; 4.13 (4H, s, CH2- NH2); 2.03-1.38 (8H, m, C-(CH2)4-C); 1.48 (12H, s. C-(CH3)2) - Ejepgalo 10 (Método D) : 'T- t ?o^ ^ - 1H-NMR (250 MHz, CD3OD) : d = 7.63-6.85 (20H, m, aril-H); 5.10; 5.04 (4H, 2s, OCH2) ; 4.40; 4.18; 4.01 (8H, 3s, N-CH2) ; 3.20; 2.95 (4H, 2m, H-CH2CH2-N) .
Ejemplo 11 (Método D) : XH-NMR (250 MHz, CD30D) ; d = 7.70-7.03 (16H, m, aril-H); 5.15 (4H, s, OCH2-); 4.20 (4H, s, N-CH2-f enilo) ; 4.05 (4H, s, CH2- NH2); 2.82 (4H, d, J = 5.8 Hz, CH2-CH) ; 2.00-0.85 (10H, m, ciclohexil-H) .
Ejemplo 12 (Método D) : XH-NMR (250 MHz, CD30D) ; d = 7.76-7.07 {16H, m, aril-H); 5.19 (4H, s, 0CH2); 4.37 (ÍH, m, CH-OH) ; 4.29 (4H, s, N-CH2- fenilo) ; 4.09 (4H, s, CH2-NH2) ; 3.16 (4H, m, -CH2-CHOH-CH2-) .
Ejemplo 13 (Método D) : 'H-NMR (250 MHz, CD30D) ; d = 7.70-7.05 (16H, m, aril-H) ; 5.15 (4H, s, 0CH2) 4.23 (4H, s, N-CH2-fenilo) ; 4.07 (4H, s, CH2-NH2); 3.02 (4H, s, -CH2-C-CH2-) ; 1.11 (6H, s, CH3-C-CH3) .
Ejemplo 14 (Método D) : XH-NMR (250 MHz, CD30D) : d = 7.88-7.17 (16H, m, aril-H); 5.27 (4H, s, 0CH2); 4.31 (4H, s, N-CH2-f enilo) ; 4.13 (4H, s, CH2-NH2); 1.93 (4H, s, C-CH2CH2-C) ; 1.51 (12H, s, CH3-C-CH3) .
Ejemplo 15 (Método D) : XH-NMR (250 MHz, CD3OD) : d = 7.79-7.13 (0.20 Hm, aril-H); 5.22 (4H, s, OCH2) ; 4.28 (8H, s, N-CH2-fenilo) ; 4.11 (4H, s, CH2-NH2) : Ejemplo 16 (Método D) : ^- M (250 MHz, CD2OD) : d = 7.60-7.00 (20H, , aril-H); 5.14 (4H, s, 0CH2); 4.15 (8H, s, N-CH2-f enilo) ; 4.04 (4H, s, NH2- CH2) .
Ejemplo 17 (Método D) ^I-NMR (250 MHz, DMS0-d6) : d = 9.54 (4H, s, NH2+) ; 9.23; 9.09 (8H, 2s, -C(=NH2+)NH2); 7.90-7.15 (16H, m, aril-H); 5.22 (4H, s, 0CH2); 4.11 (4H, N-CH2-f enilo) ; 2.83 (4H, m, N-CH2(CH2)3- CH2-N) ; 1.54-0.90 (6H, , N-(CH2)3-) .
Ejemplo 18 (Método D) : XH-NMR (250 MHz, CD30D) ; d = 7.89-7.20 (16H, , aril-H); 5.28 (4H, s, 0CH2) ; 4.39; 4.33 (4H, 2s, N-CH2-f enilo) ; 4.15 (4H, s, CH2-NH2); 2.43-1.30 (9H, m, ciclohexilo) ; 1.56 (3H, s, C-CH3); 1.50 (6H, s, CH3-C-CH3) .
Ejemplo 19 (Método D) XH-NMR (250 MHz, CD30D) ; d = 7.68-6.93 (16H, m, aril-H); 5.08 (4H, s, 0CH2) ; 4.19 (4H, s, N-CH2-f enilo) ; 4.02 (4H, s, CH2-NH2); 3.08 (2H, m, N-CH-c-iclohexilo) ; 2.30-0.88 (20H, ciciohexil-CH2-ciclohexil-H) .
Ejemplo 20 (Método D) í 4 XH-NMR (250 MHz, CD3OD) ; d = 7.85-7.13 (16H, , aril-H); 5.23 (4H, s, OCH2); 4.31 (4H, s, N-CH2-fenÍl?) ; 4.11 (4H, s, CH2-NH2); 3.12 (4H, m, N-CH2-ciclohex?lo) ; 2.33-0.73 (10H, m, ciclohexil-H) .
Ejemplo 21 (Método D) : XH-NMR (250 MHz, CD30D) ; d = 7.93-7.15 (16H, m, aril-H); 5.28 (4H, s, 0CH2); 4.35 (4H, s, N-CH2-fenilo) ; 4.14 (4H, m, CH2-NH2) ; 3.76-3.46 (12H, m, NCH2CH2- pip.) .
Ejemplo 22 (Método D) : ^ ?Y^,S YYNO aH-NMR (250 MHz, DMSO-d6) : d = 9.54 (4H, s, NH2) ; 9.23; 9.09 (8H, 2s, C(=NH2+)NH2) ; 7.90-7.15 (16H, , aril-H); 5.22 (4H, s, OCH2) ; 4.11 (4H, N-CH2-fenilo) ; 2.83 (4H, m, N-CH2(CH2)3-CH2-N) ; 1.54-0.90 (6H, m, N-CH2- (CH2) 3-) .
Ejemplo 23 (Método D) : XH-NMR (250 MHz, CD3OD) ; d = 7.88-7.16 (16H, m, aril-H); 5.27 (4H, s, OCH2); 4.24 (4H, s, N-CH2-fenilo) ; 3.05 (4H, m, N-CH2-(CH2)5-CH2-N-); 1.89-1.27 (10H, , s-CH2 (CH2) 5-) ; Ejemplo 24 (Método D) : XH-NMR (250 MHz, CD3OD) ; d = 7.85-7.75 (16H, , aril-H); 5.27 (4H, s, 0CH2); 4.51; 4.29 (4H, m, N-CH2-fenilo) ; 3.20 (4H, m, N-CH2-(CH2)4-CH2-N) ; 2.81 (6H, s, N-CH3) ; 2.03-1.35 (8H, , N- CH2-(CH2)4-) .
Ejemplo 25 (Método D) XH-NMR (250 MHz, CD3OD) ; d = 7.98-7.26 (16H, m, aril-H); 5.32 (4H, s, 0CH2); 4.28 (4H, s, N-CH2-fenilo) ; 3.08 (4H, m, N- CH2-(CH2)4-CH2-N) ; 1.89-1.32 (8H, m, N-CH2- (CH2) 4-) .
Ejemplo 26 (Método D) : XH-NMR (250 MHz, CD3OD) ; d = 7.80-7.13 (16H, m, aril-H); 5.22 (4H, s, 0CH2); 4.22 (4H, s, N-CH2-fenilo) ; 2.90 (4H, d, J = 7.4 Hz, N-CH2-ciclohexilo) ; 2.13-0.93 (10H, , ciclohexil- H) .
Ejemplo 27 (Método D) : XH-NMR (250 MHz, DMSO-d6) : d = 10.15-9.20; 8.37 (12H, 3s, NH2); 7.99-7.11 (16H, , aril-H); 5.22 (4H, s, OCH2-) ; 4.00 (4H, N-CH2-fenilo) ; 1.91-1.12 (4H, m, -C-CH2CH2-C) ; 1.30 (12H, s, -C(CH3)2-CH2-CH2-C(CH3)2-) - Ejemplo 28 (Método D) : XH-NMR (250 MHz, CD3OD) ; d = 8.03-7.23 (20H, m, aril-H); 5.33 (4H, s, OCH2) ; 4.31 (8H, s, N-CH2-fenilo) .
Ejemplo 29 (Método D) : -NMR (250 MHz, CD3OD) ; d = 8.03-7.29 (20H, m, aril-H); 5.37 (4H, s, OCH2); 4.40 (8H, s, N-CH2-fenil?) .
Ejemplo 30 (Método D) XH-NMR (250 MHz, CD30D) ; d = 7.96-7.19 (16H, m, aril-H); 5.32 (4H, s, OCH2-); 4.43; 4.41 (4H, m, N-CH2-fenilo) ; 3.15 (8H, m, N-CH2-(CH2) -CH2-N; N-CH2-CHCH2CH3) ; 2.03-1.22 (16H, m, N-CH2-(CH2)4; N-CH2CH2CH2CH3) ; 0.95 (6H, m, N- (CH2) 3-CH3) .
Ejemplo 31 (Método D) : XH-NMR (250 MHz, CD30D) ; d = 7.74-7.00 (16H, , aril-H); 5.17 (4H, s, OCH2-); 4.40 (4H, s, N-CH2-fenilo) ; 4.05 (4H, s, CH2-NH2); 3.18 (4H, m, N-CH2 (CH2) 4-CH2-N) ; 2.77 (6H, s, N-CH3) ; 1.95-1.36 (8H, m, N-CH2- (CH2) 4) .
Ejemplo 32 (Método D) XH-NMR (250 MHz, CD30D) ; d = 7.91-7.10 (16H, , aril-H); 5.23 (4H, s, OCH2~); 4.24 (4H, s, N-CH2-fenilo) ; 2.86 (3H, , NHCH-; N-CH2-CH2CH2) ; 2.05-1.24 (6H, m, N-CH2-CH2CH2) .
Ejemplo 33 (Método D) : ^-N R (250 MHz, DMSO-de) : d = 9.61; 9.56; 9.38 (12H, 3, s, NH2; C-(= NH2+)NH2) ; 8.22-7.43 (16H, m, aril-H); 5.34 (4H, s, OCH2-); 4.28 (4H, s, N-CH2-f enilo) ; 2.05-1.27 (8H, m, C-CH2CH2-CH2CH2-C) ; 1.49 (12H, s, CH2-C-CH3) .
Ejemplo 34 (Método D) : -^^ ^^^ H-NMR (250 MHz, CD3OD) ; d = 7.80-7.06 (16H, m, aril-H); 5.18 (4H, s, OCH2-); 3.48 (4H, s, N-CH2-fenil?) ; 2.97-0.92 (18H, m, pip-H) .
Ejemplo 35 (Método E) : * x v x.
XH-NMR (250 MHz, CD30D) ; d = 7.88-7.02 (20H, m, aril-H); 5.21 (4H, s, 0CH2-); 4.55; 4.43 (8H, 2s, N-CH2-f enilo) ; 3.16; 2.93 (8H, 2m, N-CH2CH2-fenil) ; 2.75 (6H, s, N-CH3) .
Ejemplo 36 (Método Bl) ?-NMR (250 MHz, DMSO-de) : d = 13.16 (2H, s, C«N-OH) ; 11.33 (4H, s, NH2); 10.26 (4H, s, NH2) ; 7.86-7.22 (20H, m, aril-H); 5.31 (4H, s, OCH2); 4.21 (8H, s, N-CH2-fenilo) .
Ejemplo 37 (Método F) : XH-NMR (250 MHz, DMSO-de) : d = 9.14 (8H, S, NH2) ; 8.11-7.04 (16H, m, aril-H); 5.19 (4H, s, 0CH2-) ; 4.11 (4H, s, N-CH2- fenilo) ; 3.59 (6H, s, OCH3) ; 1.60-1.15 (8H, m, C-(CH2)4; 1.31 (18H, s, CH2-C-CH3) .
Ejemplo 38 (Método G) : XH-NMR (250 MHz, CD3OD) ; d = 7.76-7.06 (20H, m, aril-H); 5.19 (4H, s, OCH2-); 4.51; 4.38 (8H, 2s, N-CH2- fenilo) ; 4.05 (4H, S, CH2-NH2) ; 2.72 (6H, s, N-CH3) .
Ejemplo 39 (Método D) ?-NMR (250 MHz, DMSO-de) : d = 9.80; 9.42; 9.19 (12H, 3s, NH2+, C-(=NH2+)NH2) ; 7.97-7.13 (16H, m, aril-H); 5.22 (4H, s, 0CH2-); 4.20 (4H, s, N-CH2-f enilo) ; 3.75; 3.06 (8H, 2m, N- CH2-CH2-O) .
Ejemplo 40 (Método D) -NMR (250 MHz, DMSO-de) : d = 9.31; 9.11; 9.09 (12H, 3s, NH2+, C-(=NH2+)NH2) ; 8.00-7.15 (16H, m, aril-H); 5.23 (4H, s, OCH2); 4.11 (4H, s, N-CH2-f enilo) ; 2.37-0.83 (9H, m, pip-H) ; 1.38 (6H, s, C(CH3)2); 1.29 (3H, s, C-CH3) .
Ejemplo 41 (Método D) -Máititi lti-fl^ ^- MR (250 MHz, CD3OD) ; d = 7.80-7.06 (16H, m, aril-H); 5.18 (4H, s, OCH2-); 3.48 (4H, s, N-CH2-fenilo) ; 2.97-0.02 (18H, m, pip-H) .
Ejemplo 42 (Método E) : XH-NMR (250 MHZ, CD3OD) ; ó = /. 3-6.85 (16H, m, arii-H) ; 5.15 (4H, s, 0CH2); 3.49 (4H, s, í-CH2-f enilo) ; 2.88-0.93 (26H, , CH2-CH2-NH2; pip-H) .
Ejemplo 43 (Método D) Ui jí . <-^aa¿8**t^¿ Ejemplo 44 (Método D) Ejemplo 45 (Método D) Ejemplo 46 (Método E) Ejemplo 47 (Método D) Ejemplo 48 (Método D) : Ejemplo 49 (Método D) : Ejemplo 50 (Método D) Ejemplo 51 (Método D) : Ejemplo 52 (Método D) : Ejemplo 53 (Método Bl) Ejemplo 54 (Método G) 15 20 Ej< ampio 55 (Método F> : Ejemplo 56 (Método B1/B2) NH x o NH Ejemplo 57 (Método F) : Ejemplo 58 (Método F) Ejemplo 59 (Método F) Ejemplo 60 (Método F) Ejemplo 61 (Método F) Ejemplo 62 (Método D) Ejemplo 63 (Método D) Ejemplo 64 (Método D) Ejemplo 65 (Método D) : Ejemplo 66 (Método Bl) Ejemplo 67 (Método Bl) Ejemplo 68 (Método G) : Los compuestos conformes a la invención se distinguen por su actividad inhibidora de triptasa. La mencionada capacidad, de inhibir la triptasa, se investigó según la siguiente descripción del ensayo. La determinación se lleva a cabo en un tampón Tris HCl (100 mM) que adicionalmente contiene calcio (5 mM) y heparina (100 mg/ml) a un pH de 7.4. Como patrón se emplea rh beta triptasa, que puede adquirirse comercialmente por ejemplo de Promega. Como sustrato sirve N-p-tosil-Gly-Pro-Lys-para-nitroanilina en una concentración de 0.6 mM. El sustrato es digerido mediante triptasa, formándose p-nitro-anilina, que se puede medir a 405 nm. Usualmente se escoge un tiempo de incubación de 5 minutos y una temperatura de incubación de 37°C. Como actividad enzimática se emplean 0.91 U/ml. La determinación se efectúa en un autoanalizador (Cobas Bio) de la entidad Hof ann LaRoche. Las sustancias inhibidoras potenciales se emplean en concentraciones de 10 ßí en el escrutinio, indicándose la inhibición de la triptasa en tanto por ciento. Con una inhibición de más de 70% se determina la CI50 (concentración con la que se inhibe el 50% de la actividad enzimática) . Después de incubación previa durante 5 minutos de las sustancias inhibidoras potenciales, el sustrato se añade para iniciar la reacción, tomándose como medida de la actividad enzimática la formación de p-nitro-anilina después de 5 minutos, tras haber ensayado la linealidad.
Los valores de CI50 que resultan para los compuestos conformes a la invención pueden tomarse de la Tabla 1.
Tabla 1 : Los inhibidores de triptasa conformes a la invención se pueden administrar por las vías oral, transdérmíca, por inhalación o parenteral. Los compuestos conformes a la invención se presentan en este contexto como constituyentes activos en formas usuales de presentación, por ejemplo en composiciones, que constan en lo esencial de un vehículo farmacéutico inerte y de una dosis eficaz de la sustancia activa, tales como por ejemplo tabletas, grageas, cápsulas, obleas, polvos, soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, supositorios, sistemas transdérmicos, etc. Una dosis eficaz de los compuestos conformes a la invención está situada en el caso de una administración por vía oral entre 1 y 100, preferiblemente entre 1 y 50, de modo especialmente preferido entre 5-30 mg/dosis, en el caso da administración por vía intravenosa o intramuscular entre 0.001 y 50, preferiblemente entre 0.1 y 10 mg/dosis. Para la inhalación se adecúan soluciones conformes a la invención que contienen de 0.01 a 1.0, preferiblemente de 0.1 a 0.5% de sustancia activa. Para la aplicación por inhalación se prefiere la utilización de polvos. Igualmente, es posible emplear los compuestos conformes a la invención como una solución para infusión, preferiblemente en una solución fisiológica de cloruro de sodio o en una solución de sales nutrientes. Los compuestos conformes a la invención pueden pasar a aplicaciones solas o en combinación con otras sustancias activas conformes a la invención, eventualmente también en combinación con otras sustancias activas eficaces farmacológicamente. Formas apropiadas de aplicación son por ejemplo tabletas, cápsulas, supositorios, soluciones, zumos, emulsiones o polvos dispersables. Las correspondientes tabletas se pueden obtener por ejemplo por mezcladura de la o las sustancias activas con sustancias auxiliares conocidas, por ejemplo agentes diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, fosfato de calcio o lactosa, agentes disgregantes, tales como almidón de maíz o ácido algínico, agentes aglutinantes, tales como almidón o gelatina, agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio o talco, y/o agentes para conseguir el efecto de liberación retardada (de depósito) , tales como carboximetilcelulosa, acetato-ftalato de celulosa o poli (acetato de vinilo) . Las tabletas pueden constar también de varias capas. Correspondientemente, se pueden preparar grageas por revestimiento de núcleos producidos de una manera análoga a las tabletas con agentes usualmente utilizados en revestimientos para grageas, por ejemplo Kollidon o goma laca, goma arábiga, talco, dióxido de titanio o un azúcar. Para conseguir un efecto de depósito o para evitar incompatibilidades, el núcleo puede constar también de varias capas. De igual manera, también la envoltura de las grageas puede constar de varias capas para conseguir un efecto de deposito, pudiendo utilizarse las sustancias auxiliares antes mencionadas con ocasión de las tabletas. Los zumos de las sustancias activas conformes a la invención o combinaciones de sustancias activas pueden contener adicionalmente también un agente edulcorante, tal como sacarina, ciclamato, glicerol o un azúcar así como un agente mejorador del sabor, por ejemplo sustancias aromáticas, tales como vainillina o extracto de naranja. Estos pueden contener además sustancias auxiliares de suspensión o agentes espesantes, tales como sodio-carboximetilcelulosa, agentes humectantes, por ejemplo productos de condensación de alcoholes grasos con óxido de etileno, o sustancias protectoras tales como p-hidroxi-benzoatos. Las soluciones para inyección se preparan de un modo usual, por ejemplo mediando adición de agentes de conservación, tales como p-hidroxi-benzoatos, o estabilizadores, tales como sales de metales alcalinos con ácido etilendiamina-tetraacético y se envasan en frascos para inyecciones o ampolletas. Las cápsulas que contienen una o varias sustancias activas o combinaciones de sustancias activas se pueden preparar por ejemplo mezclando las sustancias activas con vehículos inertes, tales como lactosa o sorbita, y encapsulándolas en cápsulas de gelatina. Supositorios apropiados se pueden preparar por ejemplo por mezclamiento cor agentes de vehículo previstos para ello, tales como grasas neutras o un polietilenglicol o sus derivados .
Una dosis diaria terapéuticamente eficaz está situada entre 1 y 800 mg, preferiblemente 10-300 mg por adulto. Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención, pero sin limitarlo en cuanto a su extensión: Ejemplos de formulación farmacéuticos A) Tabletas Por tableta Sustancia activa 100 mg Lactosa 140 mg Almidón de maíz 240 mg Poli (vinil-pirrolidona) 15 mg Estearato de magnesio 5 mg 500 mg La sustancia activa finamente molida, la lactosa y una parte del almidón de maíz se mezclan entre sí. La mezcla se tamiza, después de lo cual se humedece con una solución de poli (viníl-pirrolidona) en agua, se amasa, se granula en húmedo y se seca. El granulado, el resto del almidón de maíz y el estearato de magnesio se tamizan y mezclan entre sí. La mezcla se prensa pera dar tabletas con forma y tamaño apropiados.
B) Tabletas Por Tableta Sustancia activa 80 mg Almidón de maíz 190 mg Lactosa 55 mg Celulosa microcristalina 35 mg Poli (vinil-pirrolidona) 15 mg Sodio-carboximetil-almidón 23 mg Estearato de magnesio 2 mg 400 mg La sustancia activa finamente molida, una parte del almidón de maíz, la lactosa, la celulosa microcristalina y la poli (vinil-pirrolidona) se mezclan entre sí, la mezcla se tamiza y se transforma junto con el resto del almidón de maíz y el agua, en un granulado, que se seca y tamiza. A ello se le añaden el sodio-carboximetilalmidón y el estearato de magnesio, se mezcla y se comprime la mezcla para dar tabletas de tamaño apropiado. O Grageas Por gragea Sustancia activa 5 mg Almidón de maíz 41.5 mg Lactosa 30 mg Poli (vinil-pirrolidona) 3 mg Estearato de magnesio 0.5 mg 80 mg •S**Í La sustancia activa, el almidón de maíz, la lactosa y la poli (vinil-pirrolidona) se mezclan bien y se humedecen con agua. La masa húmeda se comprime a través de un tamiz con una anchura de mallas de 1 mm, se seca a aproximadamente 45°C y a continuación el granulado se tritura y se hace pasar a través del mismo tamiz. Después de haber añadido a la mezcla de estearato de magnesio, se prensan núcleos de grageas abombados con un diámetro de 6 ram con una maquina para formar tabletas. Los núcleos para grageas así producidos se revisten de un modo conocido con una capa que consta en lo esencial de azúcar y talco. Las grageas acabadas se pulen con cera.
D) Cápsulas Por cápsula Sustancia activa 50 mg Almidón de maíz 268.5 g Estearato de magnesio 1.5 mg 320 mg La sustancia y el almidón de maíz se mezclan y humedecen con agua. La masa húmeda se tamiza y seca. El granulado seco se tamiza y se mezcla con estearato de magnesio. La mezcla final se envasa en cápsulas de gelatina del tamaño 1.
E) Solución para ampolletas Sustancia activa 50 mg Cloruro de sodio 50 mg Agua para inyecciones 5 ml La sustancia activa se disuelve en agua al pH propio o eventualmente a un pH de 5.5 a 6.5 y se mezcla con cloruro de sodio como agente isotónico, la solución obtenida se filtra hasta quedar exenta de pirógenos y el material filtrado se envasa en ampollas en condiciones asépticas, que a continuación se esterilizan y se cierran por fusión. Las ampolletas contienen 5 mg, 25 mg y 50 mg de la sustancia activa.
Supositorios Sustancia activa 50 mg Adeps solidus 1.650 mg 1.700 mg La grasa dura se funde. A 40 C, la sustancia activa molida se dispersa homogéneamente. Se envasa a 38°C y se vierte en moldes para supositorios débilmente enfriados de modo previo. ^^«s .41 Se hace constüpfque con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos o productos a que la misma se refiere.

Claims (6)

  1. REIVINDICACIONES
  2. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuestos de la fórmula general (I)
  3. B1-Ar1-X1-Ar2-X2-A-X3-Ar3-X4-Ar4-B2 (I) caracterizados porque B1 y B2 iguales o diferentes, significan -C (=NR1) -NR H, -CH2NH2, -CH2CH2NH2 o -NH-C (=NH) -NH2; R1 y R1 iguales o diferentes, significan hidrógeno, OH, -COR2 o -COOR2; R significa hidrógeno, alquilo Cj-Ciß, arilo o aril-alquilo C?-C6; Ar1, Ar2, Ar3, Ar4 y aril (o) iguales o diferentes, significan arilo C6-C?o, que eventualmente puede estar sustituido de una a cuatro veces con uno o varios radical (es), seleccionado (s) entre el grupo formado por cicloalquilo C3-C10, F, Cl, Br, I, OH, OR3, SR3, NR3R4, COOR3, alquilo Ci-Ce, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6, pudiendo en los sustituyentes alquilo Ci-Ce y alquenilo C2-C6, estar reemplazados por F u OR3 eventualmente uno o varios átomo (s) de hidrógeno, o un anillo de heteroarilo mono- o bi-cíclico de 5-10 miembros, en el que hasta tres átomos de C pueden estar reemplazados por uno o varios heteroátomo (s) seleccionado (s) entre el grupo formado por oxígeno, nitrógeno y azufre, y que eventualmente puede estar sustituido de una a cuatro veces con uno o varios radical (es) seleccionado (s) entre el grupo formado por cicloalquilo Ci-Cio, F, Cl, Br, I, OH, OR3, SR3, NR3R4, COOR3, alquilo C?-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-Ce, pudiendo en los sustituyentes alquilo Ca-C6 y alquenilo C2-Ce estar reemplazados por F u OR3 eventualmente uno o varios átomo (s) de hidrógeno, R3 y R4 iguales o diferentes, significan hidrógeno o un radical seleccionado entre el grupo que consta de alquilo C?~C6 y cicloalquilo C3-C6, en el que eventualmente uno o varios átomo (s) de hidrógeno pueden estar reemplazados por S; X1 y X4 ? i- iguales o diferentes, significan un puente seleccionado entre el grupo formado por -(CH2)n, -(CH2)nO-, -(CH2)n-S-, -(CH2)nNR3- y -(CH2)nN+R3R4- con n = 1 ó 2; significa un radical seleccionado entre el grupo formado por alquileno C2-C?e y alquenileno C2-C?6, en el que eventualmente uno o varios átomo (s) de hidrógeno pueden estar reemplazados por uno o varios radical (es) seleccionado (s) entre el grupo formado por F, R3, OR3 y COOR3, o alquinileno C2-C?6, o significa - (CH2) i-D- (CH2)m-, pudiendo en los grupos alquileno -(CH2)?- y -(CH2)m- uno o dos átomos de hidrógeno estar reemplazados eventualmente por alquilo Ci-Ce y significando D arilo o cicloalquilo C3-C10, en el que eventualmente uno o varios átomo (s) de hidrógeno pueden estar reemplazados por uno o varios radical (es) seleccionado (s) entre el grupo formado por F, R3 y OR3 y 1 y m, iguales o diferentes, 0, 1, 2, 3 ó
  4. 4, o D -O-, -S- o -NR3- y 1 y m, iguales o diferentes, 2, 3 6 4; A significa -G1- (CH2) r-G2-, caso de que X2 o X3 signifiquen -(CH2)n- también -E1- (CE2) r-G1- o -E1- (CU2 ) r-E2- , significando r un número 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, G1 y G2 iguales o diferentes, un enlace simple o cicloalquilo C3-C10, pero en el caso de que r - O o r = 1 G1 y G2 no pueden representar al mismo tiempo un enlace simple: E1 y E2 iguales o diferentes, aza-cicloalquilo C3-C10, que contiene uno o dos átomos de nitrógeno, estando unido por lo menos un átomo de N a X2 o X3 = (CH2)n, eventualmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, tautómeros y sus mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas. 2. Compuestos de la fórmula general (1), de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque B1 y B2 iguales o diferentes, significan -C (=NRX) -NRi?, -CH2NH2, -CH2CH2NH2 o -NH-C (=NH) -NH2; R1 y R1' iguales o diferentes, significan hidrógeno, OH, -COR2 o -COOR2; R significa hidrógeno, alquilo C?-C14, arilo o aril-alquilo C?~C6; Ar1, Ar2, Ar3, Ar4 y aril (o) iguales o diferentes, significan arilo C6-C?o, que eventualmente puede estar sustituido de una a cuatro veces con uno o varios radical (es) seleccionado (s) entre el grupo formado por cicloalquilo C3-Cs, F, Cl, Br, I, OH, OR3, NR3R4, COOR3, alquilo C?-C6, alquenilo C2~C6 y alquinilo C2-C6, pudiendo en los sustituyentes alquilo C?-C6 y alquenilo C2-Cg estar reemplazados por F eventualmente uno o varios átomo (s) de hidrógeno, o un anillo de heteroarilo mono- o bi-cíclico de
  5. 5-10 miembros, en el que hasta tres átomos de C pueden estar reemplazados por uno o varios heteroátomo (s) seleccionado (s) entre el grupo formado por oxígeno, nitrógeno y azufre, y que eventualmente puede estar sustituido de una a cuatro veces con uno o varios radical (es) seleccionado (s) entre el grupo formado por F, OR3, COOR3 o alquilo C?~C6, pudiendo en el sustituyente alquilo C?-C6 estar reemplazados por F eventualmente uno o varios átomo (s) de hidrógeno, R3 y R4 iguales o diferentes, significan hidrógeno o un radical seleccionado entre el grupo que consta de alquilo Ci-Ce y cicloalquilo C3-C6, en el que eventualmente pueden estar reemplazados por F uno o varios átomo (s) de hidrógeno; X1, X2, X3, y X4 iguales o diferentes, significan un puente seleccionado entre el grupo formado por -(CH2)n, -(CH2)n0-, -(CH2)n-S-, -(CH2)nNR3- y -(CH2)nN+R3R4- con n = 1 ó 2; A significa un radical seleccionado entre el grupo formado por alquileno C2-C?4 y alquenileno C2-C?o, en el que eventualmente uno o varios átomo (s) de hidrógeno pueden estar reemplazados por uno o varios radical (es) seleccionado (s) entre el grupo formado por F, R3, OR3 y COOR3, o alquinileno C2-C16, O A significa - (CH2) !-D- (CH2)m-, pudiendo en los grupos alquileno -{CH2)?- y -(CH2) - uno o dos átomos de hidrógeno estar reemplazados eventualmente por alquilo C?-C6 y significando D arilo o cicloalquilo C3-C8, en el que eventualmente uno o varios átomo (s) de hidrógeno pueden estar reemplazados por uno o varios radical (es) seleccionado (s) entre el grupo formado por F, R3 y OR3 y 1 y m, iguales o diferentes, 0, 1, 2, 3 ó 4, o D -O-, -S- o -NR3- y 1 y m, iguales o diferentes, 2, 3 ó 4; o A significa -G1- (CH2) r-G2-, caso de que X2 o X3 signifiquen -(CH2)n- también -E1- (CH2) r-G1- o -E CHzJr-E2-, significando r un número 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, G1 y G2 iguales o diferentes, un enlace simple o cicloalquilo C3-C8, pero en el caso de que r = O o r = 1 G1 y G2 no pueden representar al mismo tiempo un enlace simple: E1 y E2 iguales o diferentes, aza-cicloalquilo C3-C8, que contiene uno o dos átomos de nitrógeno, estando unido por lo menos un átomo de N a X2 o X3 = (CH2)n, eventualmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, tautómeros y sus mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas . 3. Compuestos de la fórmula general (I), de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizados porque B1 y B2 iguales o diferentes, significan -C(=NR1) -NRX?, -CH2NH2, -CH2CH2NH2 o -NH-C (=NH) -NH2; R1 y R1' iguales o diferentes, significan hidrógeno, OH, -COR2 o -COOR2; R2 significa hidrógeno, alquilo Ci-Cio, o arilalquilo C?-C4; Ar1, Ar2, Ar3, Ar4 y aril (o) iguales o diferentes, significan fenilo o naftilo, que eventualmente puede estar sustituido de una, dos o tres veces con uno o varios radical (es) seleccionado (s) entre el grupo formado por F, OR3, NR3R4, COOR3 o alquilo Ci-Cß, pudiendo en los sustituyentes alquilo C?~C6 estar reemplazados por F u OR3 eventualmente uno o varios átomo (s) de hidrógeno; R y R4 iguales o diferentes, significan hidrógeno o un radical seleccionado entre el grupo que consta de ciclopropilo, ciclopentilo, cíclohexilo y alquilo C?-C4, en el que pueden estar reemplazados por F eventualmente uno o varios átomo (s) de hidrógeno, X1, X2, X3, y X4 iguales o diferentes, significan un puente seleccionado entre el grupo formado por -(CH2)n, -(CH2)nO-, -(CH2)n-S-, -(CH2)nNR3- y - (CH2)nN+R3R4- con n = 1 ó 2, preferiblemente con n - 1; A significa alquileno C2-C?2, en el que eventualmente uno o varios átomo (s) de hidrógeno puede (n) estar reemplazad (os) por uno o varios radical (es) seleccionado (s) entre el grupo formado por F, OR3 y COOR3, o A significa - (CH2) ?-D- (CH2)m-, pudiendo en los grupos alquileno -(CH2)?- y -(CH2)m- uno o dos átomos de hidrógeno estar reemplazados eventualmente por un grupo alquilo C?-C4 y significando D un radical seleccionado entre el grupo que consta de fenilo, ciclopentilo y ciclohexilo, en el que eventualmente uno o varios átomo (s) de hidrógeno puede (n) estar reemplazados por uno o varios radical (es) seleccionado (s) entre el grupo formado por F, R3 y OR3 y 1 y m, iguales o diferentes, 0, 1, 2, 3 ó 4, o -O- o -NR3- y 1 y m, iguales o diferentes, 2, 3 ó 4; A significa -G1- (CH2) r-G2-, caso de que X2 o X3 signifiquen -<CH2)„- también -E CHsJr-G1- o -E1-(CH2)r-E2-f significando r un número de 0, 1, 2, 3 ó 4, Ga y G2 iguales o diferentes, un enlace simple, ciclopentilo, ciclohexilo o cicioheptilo, pero en el caso de que r = O o r = l G1 y G2 no pueden representar al mismo tiempo un enlace simple; E1 y E2 iguales o diferentes, un radical seleccionado entre el grupo entre el grupo que consta de pirrolidina, i idazolidina, piperidina, y piperazina, estando unido por lo menos un átomo de N a X2 o X3 = (CH2)n, eventualmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, tautómeros y sus mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas. 4. Compuestos de la fórmula general (I), de conformidad con las reivindicaciones 1, 2 ó 3, caracterizados porque B1 y B2 iguales o diferentes, significan -C (=NR1) -NR1?, -CH2NH2, -CH2CH2NH2 o -NH-C (=NH) -NH2; R1 y R1' iguales o diferentes, significan hidrógeno, OH, -COR2 o -COOR2; R2 significa hidrógeno, alquilo Ci-Cß o bencilo; Ar1, Ar2, Ar3, Ar4 iguales o diferentes, significan fenilo, que eventualmente puede estar sustituido una, dos o tres veces con uno o varios radical (es), seleccionado (s) entre el grupo formado por F, OR3, NR3R4, COOR3 o alquilo C?~C4, pudiendo en el sustituyente alquilo C?-C4 estar reemplazados por F eventualmente uno o varios átomo (s) de hidrógeno; R3 y R4 iguales o diferentes, significan hidrógeno o un radical seleccionado entre el grupo que consta de ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo y alquilo C?-C4, en el que pueden estar reemplazados por F eventualmente uno o varios átomo (s) de hidrógeno; X1, X2, X3, y X4 iguales o diferentes, significan un puente seleccionado entre el grupo formado por -(CH2)n, -(CH2)nO-, -(CH2)n-S-, -(CH2)nNR3- y -(CH2)nN+R3R4- con n - 1 ó 2, significa alquileno C2-C?2, en el que eventualmente uno o varios átomo (s) de hidrógeno puede (n) estar reemplazado (s) por uno o varios radical (es) seleccionado (s) entre el grupo formado por F, OR3 y COOR3, o 10 significa - (CH2) ?-D- (CH2)m-, pudiendo en los grupos alquileno -(CH2)?- y -(CH2)m- estar reemplazados por un grupo metilo eventualmente uno o dos átomos de hidrógeno, y representando D un radical seleccionado entre el grupo que 15 consta de fenilo y ciclohexilo, en el que eventualmente uno o varios átomo (s) de hidrógeno puede (n) estar reemplazado (s) por uno o varios radical (es) seleccionado (s) entre el grupo formado por F, R3 y OR3, 20 y 1 y m, iguales o diferentes, 0, 1, 2 ó 3, o D -O-, y 1 y m, iguales o diferentes, 2 ó 3; 25 significa -G1- (CH2) r-G2-, caso de que X2 o X3 signifiquen -(CH2)n- también significando r un número 0, 1, 2 ó 3, G1 y G2 iguales o diferentes, un enlace simple, ciclopentilo o ciclohexilo, pero en el caso de que r = O o r = 1 G1 y G2 no pueden representar al mismo tiempo un enlace simple: E1 y E2 iguales o diferentes, piperidina y piperazina, teniendo por lo menos un átomo de N unido a X2 o X3 = (CH2)n, eventualmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, tautómeros y sus mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas. 5. Compuestos de la fórmula general (I), de conformidad con las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque B1 y B2 iguales o diferentes, significan -C (=NR1) -NH2, -CH2NH2 o -CH2CH2NH2, R1 significan hidrógeno, OH, -COR2 o -COOR2, R2 significa hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo o bencilo; Ar1, Ar2, Ar3, Ar4 iguales o diferentes, significan fenilo; X1, X2, X3, y X4 iguales o diferentes, significan un puente seleccionado entre el grupo formado por -(CH2)n, -(CH2)n0-, -(CH2)nNH-, -(CH2)nNMe-, -(CH2)nNEt-, -(CH2)nNProp-, - (CH2)nNCiclopropil-, -(CH2)nNBu- y -(CH2)nN+(Me)2- con n = 1; significa alquileno C2-C?2, que eventualmente puede estar sustituido con un radical seleccionado entre el grupo formado por OH, COOH y COOMe, o - (CH2)?-D- (CH2)m-, pudiendo en los grupos alquileno -(CH2)?- y -(CH2)m- estar reemplazados por un grupo metilo eventualmente uno o dos átomo (s) de hidrógeno, y representando D fenilo o ciclohexilo, que eventualmente puede estar sustituido por metilo y 1 y m, iguales o diferentes, 0, 1, 2 ó 3, o D -O- y 1 y m, iguales o diferentes, 2 ó 3; o significa -G1- (CH2) r-G2-, caso de que X2 o X3 signifiquen -(CH2)n- también -E1- (CE2 ) r-G1- O -E'-ÍCH^r-E2-, significando r un número 0, 1, 2 ó 3, G1 y G2 iguales o diferentes, un enlace simple o ciclohexilo, pero en el caso de que r - 0 o r = 1 G1 y G2 no pueden representar al mismo tiempo un enlace simple: E1 y E2 iguales o diferentes, piperidina y piperazina, teniendo por lo menos un átomo de N unido a X2 o X3 = (CH2)n, eventualmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, tautómeros y sus mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas. 6. Compuestos de la fórmula general (I), de conformidad con las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque -X1- significa -0-(CH2)n-, -S-(CH2)n- o -NR3- (CH2)n-; -X4- significa -(CH2)n-0-, -(CH2)n-S- o - (CH2) n-NR3-n, con n - 1 ó 2. 7. Compuestos de la fórmula general (I), de conformidad con las reivindicaciones 1 a 6, caracterizados porque -X1- significa -0-CH2-; -X4- significa -CH2-0-. 8. Compuestos de la fórmula general (IA) caracterizados porque B1, B2, A, X2 y X3 presentan los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 5, y eventualmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, tautómeros y sus mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas. 9. Compuestos de la fórmula general (I) o (IA) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizados porque la agrupación B1-Ar1-X1-Ar2-X2- representa un radical seleccionado entre el grupo que consta de » Me' ' ' y la agrupación -X3-Ar3-X4-Ar4-B2 representa un radical seleccionado entre el grupo que consta de representando B1 y B2 iguales o diferentes, -C (=NRX) -NRX?, -CH2NH2, -CH2CH2NH2 ó -NH-C (=NH) -NH2; R1 y R1 iguales o diferentes, hidrógeno ó OH; A representa un radical puenteador, que se selecciona entre el grupo que consta de (viii) alquileno C4-C?o, que eventualmente puede estar sustituido con COOH, (XVß) o significando A además -O (xviíOi) cuando la agrupación B1-Ar1-X1-Ar2-X2- representa el grupo ¡ -^e^ y la agrupación -X -Ar -X -Ar -B¿ representa el radical o pudiendo ser además (xbc) cuando la agrupación de los dos radicales B1-Ar1- X1-Ar2-X2- y -X3-Ar3-X4-Ar4-B2 representa el radical (i) o (i'), respectivamente, que está unido directamente al nitrógeno de piperazina del grupo A, eventualmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus díastereoisómeros, tautómeros y sus mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácido farmacológicamente inocuas. 10. Comptí^ ^ de la fórmula general (I) o (LA) de conformidad con cualffcfaera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizados porque la agrupación B1-Ar1-X1-Ar2-X2- representa un radical seleccionado entre el grupo que consta de la agrupación -X3-Ar3-X4-Ar4-B2 representa un radical seleccionado entre el grupo que consta de representando B1 y B2 iguales o diferentes, -C («NR1)-NR1?, -CH2NH2, R1 y R1 iguales o diferentes, hidrógeno u OH, preferiblemente hidrógeno; A un radical puenteador, que se selecciona entre el grupo que consta de (viii) alquileno C-C?o, (xv) o significando además - (xvioii) cuando la agrupación B1-Ar1-X1-Ar2-X2- representa el grupo (i) y la agrupación -X3-Ar3-X4-Ar-B2 representa el radial (i'), eventualmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, tautómeros y sus mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas. 11. Compuestos de la fórmula general (IA1) (IA1) caracterizados porque B1, B2, A, X2 y X3 presentan los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 5 así como 8 a 10, eventualmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, tautómeros y sus mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas. 12. Compuestos de la fórmula general (I), (IA) o (IA1), de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizados porque -X2-A-X3- significa un grupo seleccionado entre las fórmulas CH,—NH-C- -(CH2)n 7 -NH—CH?— en las que Ra representa hidrógeno o metilo n es 3, 4, 5 ó
  6. 6. 13. Compuestos de la fórmula general (I), (IA) o (IA1) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, seleccionados entre el grupo caracterizado porque consta de: ^¿^^^^^^^ 14. Utilización de compuestos de la fórmula general (I), (IA) o (IA1) de conformidad con las reivindicaciones 1 a 13, caracterizada para la preparación de un medicamento destinado para la prevención y/o tratamiento de enfermedades en las que los inhibidores de triptasa pueden desarrollar una utilidad terapéutica. 15. Composición farmacéutica caracterizada por un cierto contenido de uno o varios compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13. 16. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula general (I) B1-Ar 1-X1-Ar2-X2-A-X3-Ar3-X4-Ar4-B* (I) en los que B1 y B2 significan -C(=NH)-NH2, y los grupos Ara, X1, Ar2, X2, A, X3, Ar3, X4 y Ar4 pueden representar los significados mencionados en las reivindicaciones 1-13, caracterizado porque (a) se hacen reaccionar con amoníaco imido-ésteres de la fórmula general (II) RO-C (=NH)Ar1-X1-Ar2-X2-A-X3-Ar3-X4-Ar-C (=NH) -OR (ID en los que R representa alquilo C?-C6 y los grupos Ar1, X1, Ar2, X2, A, X3, Ar3, X4 y Ar3 pueden tener los significados mencionados en las reivindicaciones 1-13; o (b) porque se reducen los compuestos de la fórmula general (T) en los que B1 y B2 significan -C (=NOH) -NH2 y los grupos Ar1, X1, Ar2, X2, A, X3, Ar3, X4 y Ar3 pueden tener los significados mencionados en las reivindicaciones 1-13. 17. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula general (I) B1-Ar l-X1-Ar2-X2-A-X3-Ar3-X4-Ar4-B2 (I) en los que B1 y B2 significan -C(=NOH)-NH2 y los grupos Ar1, X1, Ar2, X2, A, X3, Ar3, X4 y Ar3 pueden tener los significados mencionados en las reivindicaciones 1-13, caracterizado porque se tratan con hidroxil-amina compuestos de la fórmula general (III) NC-Ar 1-X1-Ar2-X2-A-X3-Ar3-X4-Ar4-CN (III) en los que los grupos Ar1, X1, Ar2, X2, A, X3, Ar3, X4 y Ar4 pueden tener los significados mencionados en las reivindicaciones 1-13. 18. Procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula general (I) B1-Arx-X1-Ar2-X2-A-X3-Ar3-X4-Ar4-B2 (I) (a) en los que B1 y B2 y los grupos Ar1, X1, Ar2, X2, A, X3, Ar3, X4 y Ar4 pueden tener los significados mencionados en las reivindicaciones 1-13, caracterizado porque se hacen reaccionar compuestos de las fórmulas generales (IV) y (V) PG-B1-Ara-X1-Ar2-CHO (IV) OHC-Ar3-X4-Ar -B2-PG (V) en los que PG puede representan un grupo protector apropiado para la protección de aminas, con una diamina mediando reducción subsiguiente de los dobles enlaces C = N formados de esta manera, y finalmente los grupos protectores PG se separan por vía usual; o (b) porque se hacen reaccionar compuestos de las fórmulas generales (VI) y (VII) PG-B1-Ar 1-X1-Ar2-CH2Y (IV) en los que PG en cada caso independientemente uno de otro, pueden puede representar un grupo protector apropiado para la protección de aminas, e Y en cada caso independientemente uno del otro, representan un radical seleccionado entre el grupo que consta de fluoro, cloro, bromo, yodo, (alquil C?~ C4)~ y aril-sulfonato, con una diamina o con un dialcohol, . finalmente se separan los grupos protectores PG de una vía visual. 19. Procedimiento para la preparación d compuestos de la fórmula general (I) B1-Ar x-X1-Ar2-X2-A-X3-Ar3-X4-Ar4-B2 (I) en los que B1 y B2 significan -C (=NR1) -NH2 con R1 ? H, los grupos Ar1, X1, Ar2, X2, A, X3, Ar3, X4 y Ar4 pueden tener los significados mencionados en las reivindicaciones 1-13, caracterizado porque se hacen reaccionar con compuestos de la fórmula general (I), en los que B1 y B2 significan -C(=NH)-NH2, con esteres de ácido clorofórmico o halogenuros de acilo o los correspondientes anhídridos. 20. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula general (I) B1-Ar1-X1-Ar2-X2-A-X3-Ar3-X4-Ar4-B2 (I) en los que B1 y B2 significan -CH2-NH2 y los grupos Ar1, X1, Ar2, X2, A, X3, Ar3, X4 y Ar4 pueden tener los significados mencionados en las reivindicaciones 1-13, caracterizado porque se reducen los correspondientes compuestos de nitrilo de la fórmula general (III) NC-Ara-X1-Ar2-X2-A-X3-Ar3-X4-Ar4-CN (III)
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