MXPA02000069A - Intermediarios para la sintesis de compuestos de bencimidazol y procedimiento para la preparacion de los mismos. - Google Patents

Intermediarios para la sintesis de compuestos de bencimidazol y procedimiento para la preparacion de los mismos.

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MXPA02000069A
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Naoyuki Kishi
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Abstract

Esta invencion provee un procedimiento para la preparacion un derivado de bencimidazol (1) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, (ver formula) en donde Rl es alquilo de C1-C6, alcoxilo de C1-C6, etc., R2 es alquilo de C1-C6, y R3 es hidrogeno o un grupo protector, dicho derivado exhibe excelente accion hipoglucemica, y dicho procedimiento comprende la condensacion de un derivado de amina (111) con un derivado de acido carboxilico (11) para producir un compuesto (IV), seguido por ciclizacion del compuesto (IV) en presencia de un acido.

Description

INTERMEDIARIOS PARA LA SÍNTESIS DE COMPUESTOS DE BENCIMIDAZOL Y PROCEDIMIENTOS PARA LA PREPARACIÓN DE LOS MISMOS CAMPO TÉCNICO Esta invención se refiere a un procedimiento para la preparación de derivados de bencimidazol y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que exhiben excelente acción hipoglucémica, y a intermediarios para su síntesis.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN En la publicación de la solicitud de patente Japonesa Hei-9-295970 (publicación de la solicitud de patente Europea número 00745600), se describen algunos derivados de bencimidazol que tienen actividad hipoglucémica y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y un procedimiento para la preparación de estos derivados. El método conocido para la preparación de los derivados de bencimidazol comprende: (1) protección del grupo amino de un derivado de nitroanilina, (en donde A es un grupo protector de amino, R es metoxi y similares); (2) unas pocas reacciones mediante el derivado de nitroanilina amino-protegido para producir un derivado N-metil-1 ,2-fenilendiamina, y (3) reacción del derivado N-metil-1 ,2-fenilendiamina por calentamiento con un derivado metoxicarbonilmetiloxibenciltiazolidinona en presencia de un ácido, para producir un derivado de bencimidazol mostrado abajo. (en donde R es metoxi y similares). En el método descrito en la solicitud de patente Japonesa Hei-9-295970, son bajos los rendimientos generales de los derivados de bencimidazol, especialmente las dos reacciones mostradas arriba, y este método no puede ser usado prácticamente. Se requiere un método práctico a escala grande para la síntesis de los derivados de bencimidazol, en cuyo método el producto sea de buena pureza y se obtenga en procedimientos fáciles usando materiales de partida baratos y en buen rendimiento.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Sujeto de la Invención Los autores de la presente hicieron durante mucho tiempo muchos esfuerzos para encontrar un buen método sintético para una preparación a gran escala de los derivados de bencimidazol. Encontraron un buen método para la preparación, que comprende la reacción de un grupo de derivados de ácido carboxílico con un grupo de derivados de amina opcionalmente protegida. Esta invención provee un procedimiento para la preparación de los derivados de bencimidazol, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, que exhiben excelente acción hipoglucémica, y sus intermediarios sintéticos importantes.
Medios para resolver el sujeto Esta invención está dirigida a los intermediarios sintéticos de las fórmulas [1], [2] y [3], y a los procedimientos de preparación ilustrados en [4] y [5]. [1] Un compuesto de fórmula (1) (que es referido en adelante como el compuesto (1)), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (en donde R a, R2a, R3a y R4a son cada uno ¡ndependientemente hidrógeno, hidroxilo, alquilo de C-i-Cß, alcoxi de C-i-Cß, benciloxi, acetoxi, trifluorometilo o halógeno, y R5a y R6a son cada uno independientemente un grupo protector de amino). Los compuestos preferidos de fórmula (1) son: [1-1] compuestos de conformidad con [1] en donde R5a y R6a son cada uno independientemente t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo o p-bromobenciloxicarbonilo, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; [1-2] compuestos de conformidad con [1] en donde R5a y R6a son cada uno t-butoxicarbonilo, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; [1-3] compuestos de conformidad con cualquiera de [1], [1-1] o [1-2] en donde R1a, R2a, R3a y R4a son cada uno independientemente hidrógeno o alcoxi de C?-C4, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; [1-4] compuestos de conformidad con cualquiera de [1], [1-1] o [1-2] en donde R1a, R2a, R3a y R4a son cada uno independientemente hidrógeno o metoxi, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; y [1-5] compuestos de conformidad con [1], en donde R1a, R2a y R4a son cada uno hidrógeno, R3a es metoxi y R5a y R6a son cada uno t-butoxicarbonilo, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. El grupo alquilo de C Cß del compuesto (1 ) es un grupo alquilo de cadena recta o ramificada de C-pCß, por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, 2-metilbutilo, neopentilo, 1-etilpropilo, hexilo, 4-metilpentilo, 3-metiIpentilo, 2-metilpentilo, 1-metilpentilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1 ,1 -dimetilbutilo, 1 ,2-dimetilbutilo, 1 ,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutil o 2-etilbutilo, de preferencia alquilo de CrC , de preferencia metilo o etilo, y muy preferiblemente metilo. El grupo alcoxilo de C1-C6 del compuesto (1 ) es un alquilo de C-t-Cß como el descrito arriba unido a un átomo de oxígeno, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, s-butoxi, t-butoxi, pentoxi, isopentoxi, 2-metilbutoxi, neopentoxi, 1-etilpropox¡, hexiloxi, 4-metilpentox¡, 3-metilpentoxi, 2-metilpentoxi, 3,3-dimetilbutoxi, 2,2-dimetilbutoxi, 1 ,1-dimetilbutoxi, 1 ,2-dimetilbutoxi, 1 ,3-dimetilbutoxi, 2,3-dimetilbutoxi o 2-etilbutoxi, de preferencia alcoxi de CrC , de preferencia metoxi o etoxi, y muy preferiblemente metoxi. El átomo de halógeno del compuesto (1) es por ejemplo flúor, cloro, bromo o yodo; de preferencia flúor, cloro o bromo. El grupo protector de amino en la definición del compuesto (1 ) es por ejemplo t-butoxicarbonilo; tritilo; aril(C6-C?o)-met¡lo, que está sustituido opcionalmente con alquilo de C-i-Cß, alcoxi de C-t-Cß o halógeno, tal como bencilo, metilbencilo, metoxibencilo, clorobencilo, bromobencilo y naftilmetilo; o aril(C6-C?o)metiloxicarbonilo, que está sustituido opcionalmente con alquilo de C-i-Cß, alcoxi de C Cß o halógeno, tal como benciloxicarbonilo, metilbenciloxicarbonilo, metoxibenciloxicarbonilo, clorobenciloxicarbonilo, bromobenciloxicarbonilo y naftilmetiloxicarbonilo. Se prefieren t-butoxicarbonilo, bencilo, p-metoxibencilo, p-bromobencilo, benciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo y p-bromobenciloxicarbonilo; t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo y p-bromobenciloxicarbonilo son más preferidos, y se prefiere particularmente t-butoxicarbonilo. En el compuesto (1), preferiblemente R1a, R2a, R3a y R4a son cada uno independientemente hidrógeno o alcoxi de C?-C4; de preferencia R1a, R2a, R3a y R4a son cada uno independientemente hidrógeno o metoxi; y muy preferiblemente R1a, R2a y R4a son cada uno hidrógeno y preferiblemente R3a es metoxi; de preferencia R5a y R6a son cada uno independientemente t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo o p-bromobenciloxicarbonilo, y de preferencia R5a y R6a son cada uno t-butoxicarbonilo. Sales farmacéuticamente aceptables en la definición de sales del compuesto (1 ) son, por ejemplo, hidrohalogenuros tales como fluorhidrato, clorhidrato, bromhidrato y yodhidrato; percloratos; sulfatos; fosfatos; carbonatos; alquilsulfonatos de C-i-Cß que están sustituidos opcionalmente con fluoruros, tales como metanosulfonato, trifluorometanosulfonato, etanosulfonato, pentafluoroetanosulfonato, propanosulfonato, butanosulfonato, pentanosulfonato y hexanosulfonato; arilsulfonatos de Ce-Cío tales como bencenosulfonato y p-toluenosulfonato; sales de ácidos carboxílicos tales como acetato, propionato, butirato, benzoato, fumarato, maleato, succinato, citrato, tartrato, oxalato y malonato; y sales de adición de aminoácido tales como glutamato y aspartato. Se prefieren clorhidratos, sulfatos y sales de ácido carboxílico, y se prefieren particularmente clorhidratos. Las sales farmacéuticamente aceptables de esta invención ¡ncluyen hidratos y solvatos de solventes orgánicos. Los compuestos típicos de fórmula (1) se ejemplifican en los cuadros 1 a 4. En todos los cuadros se usan las siguientes abreviaciones con los siguientes significados: No. Comp. Ej: Número del compuesto ejemplar Me : metilo, Et : etilo, Pr : propilo, iPr : ¡sopropilo, Bu : butilo, ¡Bu : ¡sobutilo, sBu : sec-butilo, tBu : ter-butilo, Bz : bencilo, Ac : acetilo, Boc : ter-butoxicarbonilo, Z : benciloxicarbonilo, Moz : p-metoxibenciloxicarbonilo, 4BrZ : p-bromobenciloxicarbonilo.
CUADRO 1 CUADRO 2 CUADRO 3 CUADRO 4 bromobenciloxicarbonilo, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; [2-2] compuestos de conformidad con [2] en donde R8b es t-butoxicarbonilo, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; [2-3] compuestos de conformidad con cualquiera de [2], [2-1] o [2-2] en donde R7b es alquilo de C1-C4, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; [2-4] compuestos de conformidad con cualquiera de [2], [2-1] o [2-2] en donde R7b es alquilo de C-?-C2, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; [2-5] compuestos de conformidad con cualquiera de [2], [2-1] o [2-2] en donde R7b es metilo, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; [2-6] compuestos de conformidad con cualquiera de [2], [2-1], [2-2], [2-3], [2-4] o [2-5] en donde R1b, R2b, R3b y R4b son cada uno independientemente hidrógeno o alcoxi de C-?-C4, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; [2-7] compuestos de conformidad con cualquiera de [2], [2-1], [2-2], [2-3], [2-4] o [2-5] en donde R1b, R2b, R3b y R4b son cada uno independientemente hidrógeno o metoxi, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; y Los compuestos ejemplares preferidos en los cuadros son los que tienen los números 1-1 , 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 1-6, 1-7, 1-8, 1-9, 1-10, 1 -11 , 1-36, 1-37, 1-38, 1-39, 1-40, 1-41 , 1-42, 1-43, 1-44, 2-1 , 2-2, 2-3, 2-4, 2-5, 2-6, 2-7, 2-8, 2-9, 2-10, 2-11 , 2-36, 2-37, 2-38, 2-39, 2-40, 2-41 , 2-42, 2-43, 2-44, 3-1 , 3-2, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, 3-7, 3-8, 3-9, 3-10, 3-11 , 3-36, 3-37, 3-38, 3-39, 3-40, 3-41 , 3-42, 3-43, 3-44, 4-1 , 4-2, 4-3, 4-4, 4-5, 4-6, 4-7, 4-8, 4-9, 4-10, 4-11 , 4-36, 4-37, 4-38, 4-39, 4-40, 4-41 , 4-42, 4-43 y 4-44; de preferencia 1-1 , 1-2 y 1-36; de preferencia 1-2, que es N,N-di-ter-butoxicarbonil-2-n¡tro-5-metoxianilina. [2] Un compuesto de fórmula (2) (que es referido en adelante como el compuesto (2)), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (en donde R b, R2b, R3b y R4b son cada uno independientemente hidrógeno, hidroxilo, alquilo de C-i-Cß, alcoxi de C-i-Cß, benciloxi, acetoxi, trifluorometilo o halógeno, R7b es alquilo de C?-C6 y R8b es un grupo protector de amino). Los compuestos preferidos de fórmula (2) son: [2-1] compuestos de conformidad con [2] en donde R8b es t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo o p- [2-8] compuestos de conformidad con [2], en donde R1b, R2b y R4b son cada uno hidrógeno, R3b es metoxi, R7b es metilo y R8b es t-butoxicarbonilo, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. El grupo alquilo de CrC6 del compuesto (2) es como se define en [1], preferiblemente es alquilo de C?-C4, de preferencia metilo o etilo, y muy preferiblemente metilo. El grupo alcoxilo de Ci-Cd del compuesto (2) es como se define en [1], preferiblemente alcoxilo de C?-C4> de preferencia metoxi o etoxi, y muy preferiblemente metoxi. El átomo de halógeno del compuesto (2) es como se define en [1], preferiblemente flúor, cloro o bromo. El grupo protector de amino del compuesto (2) es como se define en [1], preferiblemente t-butoxicarbonilo, bencilo, p-metoxibencilo, p-bromobencilo, benciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo o p-bromobenciloxicarbonilo; más preferiblemente t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo o p-bromobenciloxicarbonilo; de preferencia t-butoxicarbonilo. En el compuesto (2), preferiblemente R1b, R2b, R3b y R b son cada uno independientemente hidrógeno o alcoxi de C?-C ; más preferiblemente R1b, R2b, R3b y R4b son cada uno independientemente hidrógeno o metoxi; de preferencia R1b, R2b y R4b son cada uno hidrógeno, y de preferencia R3b es metoxi; preferiblemente R7b es alquilo de C1-C4; más preferiblemente alquilo de C1-C2, y de preferencia metilo; y preferiblemente R8b es t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo o p-bromobenciloxicarbonilo; muy preferiblemente R8b es t-butoxicarbonilo. Las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto (2) son como se definen en [1]. Compuestos típicos [2] se ejemplifican en los cuadros 5 a 8. En todos los cuadros se usan las siguientes abreviaciones con los siguientes significados: No. Comp. Ej: Número de compuesto ejemplificado Me : metilo, Et : etilo, Pr : propilo, ¡Pr : isopropilo, Bu : butilo, ¡Bu : isobutilo, sBu : sec-butilo, tBu : ter-butilo, Bz : bencilo, Ac : acetilo, Boc : terbutoxicarbonilo, Z : benciloxicarbonilo, Moz : p-metoxibenciloxicarbonilo, 4BrZ : p-bromobenciloxicarbonilo.
CUAPFfo 5 CUADRO 6 CUADRO 7 CUADRO 8 Los compuestos ejemplares preferidos en los cuadros son los que tienen los números 5-2, 5-3, 5-4, 5-5, 5-6, 5-8, 5-9, 5-10, 5-11 , 5-12, 5-13, 5-14, 5-15, 5-16, 5-17, 5-18, 5-19, 5-20, 5-46, 5-47, 5-48, 5-49, 5-50, 5-51 , 5-52, 5-53, 5-54, 5-55, 5-56, 5-57, 5-58, 6-2, 6-3, 6-4, 6-5, 6-6, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11 , 6-12, 6-13, 6-14, 6-15, 6-16, 6-17, 6-18, 6-19, 6-20, 6-46, 6-47, 6-48, 6-49, 6-50, 6-51 , 6-52, 6-53, 6-54, 6-55, 6-56, 6-57, 6-58, 7-2, 7-3, 7-4, 7-5, 7-6, 7-8, 7-9, 7-10, 7-11 , 7-12, 7-13, 7-14, 7-15, 7-16, 7-17, 7-18, 7-19, 7-20, 7-46, 7-47, 7-48, 7-49, 7-50, 7-51 , 7-52, 7-53, 7-54, 7-55, 7-56, 7-57, 7-58, 8-2, 8-3, 8-4, 8-5, 8-6, 8-8, 8-9, 8-10, 8-11 , 8-12, 8-13, 8-14, 8-15, 8-16, 8-17, 8-18, 8-19, 8-20, 8-46, 8-47, 8-48, 8-49, 8-50, 8-51, 8-52, 8-53, 8-54, 8-55, 8-56, 8-57 y 8-58; de preferencia 5-8, 5-9, 5-46 y 5-47; preferiblemente 5-8, que es N-metil-N-ter-butoxicarbonil-2-amino-5-metoxian¡lina. [3] Un compuesto de fórmula (3) (que es referido en adelante como el compuesto (3)) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (en donde R1c, R2c, R3c y R4c son cada uno independientemente hidrógeno, hidroxilo, alquilo de C-i-Cß, alcoxi de C-i-Cß, benciloxi, acetoxi, trifluorometilo o halógeno, R7c es alquilo de C-i-Cß y R8c es hidrógeno o un grupo protector de amino). Los compuestos (3) preferibles son: [3-1] compuestos de conformidad con [3] en donde R8c es hidrógeno, t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo o p-bromobenciloxicarbonilo, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; [3-2] compuestos de conformidad con [3] en donde R8c es hidrógeno o t-butoxicarbonilo, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; [3-3] compuestos de conformidad con [3] en donde R8c es t-butoxicarbonilo, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; [3-4] compuestos de conformidad con cualquiera de [3], [3-1], [3-2] o [3-3], en donde R7c es alquilo de CrC4, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; [3-5] compuestos de conformidad con cualquiera de [3], [3-1], [3-2] o [3-3], en donde R7c es alquilo de C1-C2, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; [3-6] compuestos de conformidad con cualquiera de [3], [3-1], [3-2] o [3-3], en donde R7c es metilo, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; [3-7] compuestos de conformidad con cualquiera de [3], [3-1], [3- 2], [3-3], [3-4], [3,5] o [3-6], en donde R1c, R2c, R3c y R4c son cada uno independientemente hidrógeno o alcoxi de C?-C , y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; [3-8] compuestos de conformidad con cualquiera de [3], [3-1], [3-2], [3-3], [3-4], [3,5] o [3-6], en donde R1c, R2c, R3c y R4c son cada uno independientemente hidrógeno o metoxi, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; y [3-9] compuestos de conformidad con [3], en donde R1c, R2c y R4c son cada uno hidrógeno, R3c es metoxi, R7c es metilo y R8G es t-butoxicarbonilo, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; El grupo alquilo de C-i-Cß del compuesto (3) es como se define en [1]; preferiblemente es alquilo de C1-C4; de preferencia metilo o etilo, y muy preferiblemente metilo. El grupo alcoxilo de C-t-Cß del compuesto (3) es como se define en [1]; preferiblemente es alcoxi de C-?-C4; de preferencia metoxi o etoxi, y muy preferiblemente metoxi. El átomo de halógeno del compuesto (3) es como se define en [1], preferiblemente flúor, cloro o bromo. El grupo protector de amino del compuesto (3) es como se define en [1], preferiblemente es t-butoxicarbonilo, bencilo, p-metoxibencilo, p-bromobencilo, benciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo o p-bromobenciloxicarbonilo; más preferiblemente t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo o p-bromobenciloxicarbonilo; de preferencia t-butoxicarbonilo. En el compuesto (3), preferiblemente Ric, R2c, R3c y R4c son cada uno independientemente hidrógeno o alcoxi de C-?-C4; más preferiblemente R1c, R2c, R3c y R4c son cada uno independientemente hidrógeno o metoxi; de preferencia R1c, R2c y R4c son cada uno hidrógeno, y de preferencia R3c es metoxi; y preferiblemente R7c es alquilo de C1-C4; más preferiblemente alquilo de C?-C2, y de preferencia metilo.
Preferiblemente R8c es hidrógeno, t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, p-metoxibenclloxicarbonilo o p-bromobenciloxicarbonilo; muy preferiblemente R8c es hidrógeno o t-butoxicarbonilo; más preferiblemente, R8c es t-butoxicarbonilo. Las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto (3) son como se definen en [1]. Compuestos típicos (3) se ejemplifican en los cuadros 9 a 13. En todos los cuadros se usan las siguientes abreviaciones con los siguientes significados: No. Comp. Ej: Número de compuesto ejemplificado Me : metilo, Et : etilo, Pr : propilo, ¡Pr : isopropilo, Bu : butilo, ¡Bu : isobutilo, sBu : sec-butilo, tBu : ter-butilo, Bz : bencilo, Ac : acetilo, Boc : terbutoxicarbonilo, Z : benciloxicarbonilo, Moz : p-metoxibenciloxicarbonilo, 4BrZ : p-bromobenciloxicarbonilo.
CUADRO 9 CUADRO 10 CUADRO 11 CUADRO 12 CUADRO 13 Los compuestos ejemplares preferidos en los cuadros son los que tienen los números 9-2, 9-3, 9-4, 9-5, 9-6, 9-8, 9-9, 9-10, 9-11, 9-12, 9-13, 9-14, 9-15, 9-16, 9-17, 9-18, 9-19, 9-20, 9-46, 9-47, 9-48, 9-49, 9-50, 9-51, 9-52, 9-53, 9-54, 9-55, 9-56, 9-57, 9-58, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11 , 10-12, 10-13, 10-14, 10-15, 10-16, 10-17, 10-18, 10-19, 10-20, 10-46, 10-47, 10-48, 10-49, 10-50, 10-51, 10-52, 10-53, 10-54, 10-55, 10-56, 10-57, 10-58, 11-2, 11-3, 11-4, 11-5, 11-6, 11-8, 11-9, 11-10, 11-11 , 11-12, 11-13, 11-14, 11-15, 11-16, 11-17, 11-18, 11-19, 11-20, 11-46, 11-47, 11-48, 11-49, 11-50, 11-51 , 11-52, 11-53, 11-54, 11-55, 11-56, 11-57, 11-58, 12-2, 12-3, 12-4, 12-5, 12-6, 12-8, 12-9, 12-10, 12-11 , 12-12, 12-13, 12-14, 12-15, 12-16, 12-17, 12-18, 12-19, 12-20, 12-46, 12-47, 12-48, 12-49, 12-50, 12-51, 12-52, 12-53, 12-54, 12-55, 12-56, 12-57, 12-58, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11 , 13-12, 13-13, 13-14, 13-15, 13-16, 13-17, 13-18, 13-19, 13-20, 13-46, 13-47, 13-48, 13-49, 13-50, 13-51, 13-52, 13-53, 13-54, 13-55, 13-56, 13-57 y 13-58; preferiblemente 9-8, 9-9, 9-46, 9-47, 13-8, 13-9, 13-46 o 13-47; de preferencia 9-8, que es éster t-butílico de ácido N-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacetilam¡no]-5-metox¡fenil]-N-met¡lcarbám¡co. [4] Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (5) (que es referido en adelante como el compuesto (5)) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por medio de una reacción de un compuesto de fórmula (4) (que es referido en adelante como el compuesto (4)) con alcóxido de metal alcalino, en donde R1d, R2d, R3d y R4d son cada uno independientemente hidrógeno, hidroxilo, alquilo de C-i-Cß, alcoxi de C1-C6, benciloxi, acetoxi, trifluorometilo o halógeno, y R5d y R60 son un grupo protector de amino. en donde R1d, R2d, R3d, R4d y R5d son como se define arriba. En el procedimiento de preparación arriba descrito, los procedimientos preferidos son: [4-1] un procedimiento para la preparación de un compuesto de conformidad con [4] en donde R5 y R6d son cada uno t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo o p-bromobenciloxicarbonilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; [4-2] un procedimiento para la preparación de un compuesto de conformidad con [4] en donde R5d y R6 son cada uno t-butoxicarbonilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; [4-3] un procedimiento para la preparación de un compuesto de conformidad con cualquiera de [4], [4-1] o [4-2], en donde R1d, R2 , R3d y R d son cada uno independientemente hidrógeno o alcoxi de C?-C4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; [4-4] un procedimiento para la preparación de un compuesto de conformidad con cualquiera de [4], [4-1] o [4-2], en donde R1d, R2d, R3d y R4d \ son cada uno independientemente hidrógeno o metoxi, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y [4-5] un procedimiento para la preparación de un compuesto de conformidad con [4], en donde R1d, R2d y R son cada uno hidrógeno, R3d es metoxi y R5d y R6d son cada uno t-butoxicarbonilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El grupo alquilo de C Cß de los compuestos (4) y (5) es como se define en [1]; preferiblemente el grupo alquilo es alquilo de C-|-C ; de preferencia el grupo alquilo es metilo o etilo, y muy preferiblemente es metilo, El grupo alcoxi de C-i-Cß de los compuestos (4) y (5) es como se define en ' [1]; preferiblemente el grupo alcoxi es alcoxi de C?-C4; de preferencia el grupo alcoxi es metoxi o etoxi, y muy preferiblemente es metoxi. El átomo de halógeno de los compuestos (4) y (5) es como se define en [1], preferiblemente el átomo de halógeno es flúor, cloro o bromo. El grupo protector de amino de los compuestos (4) y (5) es como se define en [1], preferiblemente el grupo protector es t-butoxicarbonilo, bencilo, p-metoxibencilo, p-bromobencilo, benciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo o p-bromobenciloxicarbonilo; más preferiblemente t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo o p-bromobenciloxicarbonilo; de preferencia es t-butoxicarbonilo. En los compuestos (4) y (5), preferiblemente R1d, R2d, R3d y R4d son cada uno independientemente hidrógeno o alcoxi de C-?-C ; más preferiblemente R1d, R2d, R3d y R4d son cada uno independientemente hidrógeno o metoxi; de preferencia R1d, R2d y R4d son cada uno hidrógeno, y de preferencia R3d es metoxi. En el compuesto (4), preferiblemente R5d y R6d son cada uno ¡ndependientemente t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo o p-bromobenciloxicarbonilo; muy preferiblemente R5d y R6d son cada uno t-butoxicarbonilo. En el compuesto (5), preferiblemente R5d es t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo o p-bromobenciloxicarbonilo; muy preferiblemente R5d es t-butoxicarbonilo. Las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto (5) son como se define en [1]. [5] Un procedimiento para la preparación de un derivado bencimidazol de fórmula (9) (que es referido en adelante como el compuesto (9)), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por medio de condensación de un compuesto de fórmula (6) (que es referido en adelante como el compuesto (6)), con un compuesto de fórmula (7) (que es referido en adelante como el compuesto (7)), en presencia de un agente de condensación para producir un compuesto de fórmula (8) (que es referido en adelante como el compuesto (8)), si es necesario seguido por la remoción del grupo protector de amino del compuesto (8), y después ciclización del compuesto (8) en presencia de un ácido, en donde R1e, R2e, R3e y R4e son cada uno independientemente hidrógeno, hidroxilo, alquilo de C?-Cß, alcoxi de CrC6, benciloxi, acetoxi, trifluorometilo o halógeno; R7e es alquilo de C-i-Cß y R8e es hidrógeno o un grupo protector de amino, en donde R >1e , r R->2e , ? R->3e , D R T , r Ro7'ee y R j8oee son como se define arriba, en donde R >1e , n R2e , o R3e , ¡ R~>44ee , y, o R7'ß? son como se define arriba.
En el procedimiento de preparación que se describe arriba, los procedimientos preferidos son: [5-1] un procedimiento para la preparación de un derivado bencimidazol de conformidad con [5], en donde R8e es hidrógeno, t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo o p-bromobenclloxicarbonilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; [5-2] un procedimiento para la preparación de un derivado bencimidazol de conformidad con [5], en donde R8e es hidrógeno o t-butoxicarbonilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; [5-3] un procedimiento para la preparación de un derivado bencimidazol de conformidad con [5], en donde R8e es t-butoxicarbonilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; [5-4] un procedimiento para la preparación de un derivado bencimidazol de conformidad con cualquiera de [5], [5-1], [5-2] o [5-3], en donde R7e es alquilo de C?-C , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; [5-5] un procedimiento para la preparación de un derivado bencimidazol de conformidad con cualquiera de [5], [5-1], [5-2] o [5-3], en donde R7ß es alquilo de C1-C2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; [5-6] un procedimiento para la preparación de un derivado bencimidazol de conformidad con cualquiera de [5], [5-1], [5-2] o [5-3], en donde R7e es metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; [5-7] un procedimiento para la preparación de un derivado bencimidazol de conformidad con cualquiera de [5], [5-1], [5-2], [5-3], [5-4], [5- 5] o [5,6], en donde R1e, R2e, R3e y R4e son cada uno independientemente hidrógeno o alcoxi de CrC , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; [5-8] un procedimiento para la preparación de un derivado bencimidazol de conformidad con cualquiera de [5], [5-1], [5-2], [5-3], [5-4], [5-5] o [5,6], en donde R1e, R2e, R3e y R4e son cada uno independientemente hidrógeno o metoxi, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y [5-9] un procedimiento para la preparación de un derivado bencimidazol de conformidad con [5], en donde R1e, R2e y R4e son cada uno hidrógeno, R3e es metoxi y R7e es metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El grupo alquilo de C?-C6 de los compuestos (7), (8) y (9) es como se define en [1]; preferiblemente el grupo alquilo es alquilo de C-?-C ; de preferencia el grupo alquilo es metilo o etilo, y muy preferiblemente es metilo. El grupo alcoxi de C1-C6 de los compuestos (7), (8) y (9) es como se define en [1]; preferiblemente el grupo alcoxi es alcoxi de C-?-C ; de preferencia el grupo alcoxi es metoxi o etoxi, y muy preferiblemente es metoxi. El átomo de halógeno de los compuestos (7), (8) y (9) es como se define en [1], preferiblemente el átomo de halógeno es flúor, cloro o bromo. El grupo protector de amino de los compuestos (7) y (8) es como se define en [1], preferiblemente el grupo protector es t-butoxicarbonilo, bencilo, p-metoxibencilo, p-bromobencilo, benciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo o p-bromobenciloxicarbonilo; más preferiblemente es t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo o p-bromobenciloxicarbonilo; de preferencia es t-butoxicarbonilo. En los compuestos (7), (8) y (9), preferiblemente R1e, R2e, R3e y R4e son cada uno independientemente hidrógeno o alcoxi de C1-C4; más preferiblemente R1e, R2e, R3e y R4e son cada uno independientemente hidrógeno o metoxi; de preferencia R1e, R2e y R4e son cada uno hidrógeno, y de preferencia R3e es metoxi; y preferiblemente R7e es alquilo de C1-C4, de preferencia R7e es alquilo de C1-C2, de preferencia R7e es metilo. En los compuestos (7) y (8), preferiblemente R8e es hidrógeno, t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo o p-bromobenciloxicarbonilo; más preferiblemente R8e es hidrógeno o t-butoxicarbonilo; de preferencia R86 es t-butoxicarbonilo. Las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto [9] son como se define en [1].
MODALIDAD PREFERIDA DE LA INVENCIÓN A continuación se describen en detalle los procedimientos para la preparación de los intermediarios [1], [2] y [3] de esta invención, y los procedimientos [4] y [5] de esta invención. [1] El compuesto (1 ) se puede preparar de acuerdo con el siguiente esquema, (10) (1 ) en donde R1a, R2a, R3a, R4a, R5a y R6a son como se define arriba. En este paso se obtiene un compuesto de fórmula (1 ) mediante reacción de un compuesto de fórmula (10) con un reactivo para introducir un grupo protector de amino, en presencia de una base en un solvente inerte. Ejemplos adecuados del reactivo para introducir un grupo protector de amino, ¡ncluyen derivados halogenados o anhídridos de ácido que tienen porciones protectoras de amino, por ejemplo halogenuros de t-butoxlcarbonilo tales como cloruro de t-butoxicarbonilo y bromuro de t-butoxicarbonilo; dicarbonato de di-t-butoxicarbonilo; halogenuros de trifilo tales como cloruro de tritilo y bromuro de trifilo; halogenuros de arilmetilo de Cß-C-io, que están sustituidos opcionalmente con alquilo de C-i-Cß, alcoxi de C-i-Cß o halógeno, tales como cloruro de bencilo, bromuro de bencilo, cloruro de metilbencilo, cloruro de metoxibencilo, bromuro de metoxibencilo, cloruro de bromobencilo y cloruro de naftilmetilo; y halogenuros de aril(C6-C?o)-metiloxi-carbonilo, que están sustituidos opcionalmente con alquilo de CrC6, alcoxi de C-i-Cß o halógeno, tales como cloruro de benciloxicarbonilo, bromuro de benciloxicarbonilo, cloruro de metilbenciloxicarbonilo, bromuro de metoxibenciloxicarbonilo, cloruro de bromobenciloxicarbonilo y cloruro de naftilmetiloxicarbonilo. De estos reactivos se prefieren halogenuros de t-butoxicarbonilo, dicarbonato de di-t-butoxicarbonilo y halogenuros de benciloxicarbonilo, que están sustituidos opcionalmente con metoxi o bromo. Son muy preferidos cloruro de t-butoxicarbonilo, bromuro de t-butoxicarbonilo y dicarbonato de di-t-butoxicarbonilo, preferiblemente dicarbonato de di-t-butoxicarbonilo. Los ejemplos de la base usada en este paso incluyen hidróxidos de metal alcalino tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio; hidróxidos de metal alcalinotérreo tales como hidróxido de calcio, hidróxido de bario e hidróxido de magnesio; alcóxidos de metal alcalino tales como etóxido de litio, metóxido de sodio, etóxido de sodio y t-butóxido de potasio; hidruros de metal alcalino o alcalinotérreo tales como hidruro de litio, hidruro de sodio, hidruro de potasio e hidruro de calcio; aminas alifáticas tales como trietilamlna, dlisopropiletilamina y 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undequeno (DBU); aminas aromáticas tales como piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina) anilina y N.N-dimetilanilina. Se prefieren aminas alifáticas, aminas aromáticas, alcóxidos de metal alcalino e hidruros de metal alcalino o alcalinotérreo. Son muy preferidos trietilamina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, t-butóxido de potasio e hidruro de sodio, y la 4-(N,N-dimetilamino)p¡rid¡na es la más preferida.
La cantidad de base usada es entre 0.01 y 2 equivalentes, preferiblemente entre 0.02 y 0.1 equivalentes. El solvente empleado en este paso no está limitado particularmente, siempre que no tenga efecto adverso sobre la reacción y disuelva los materiales de partida por lo menos en cierto grado. Los solventes adecuados son hidrocarburos alifáticos tales como hexano, heptano y éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno y mesitileno; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono y dicloroetano; éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano y 1 ,2-dimetoxietano; esteres tales como acetato de metilo, acetato de etilo, propionato de metilo y propionato de etilo; nitrilos tales como acetonitrilo; amidas tales como N, N-dimetilformamida y N, N-dimetilacetamida; sulfóxidos tales como sulfóxido de dimetilo y mezclas de los mismos. Se prefieren hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos halogenados, éteres, esteres, amidas y nitrilos. Son muy preferidos los hidrocarburos halogenados, éteres, esteres, amidas y nitrilos, y más preferidos cloruro de metileno y acetato de etilo. La temperatura de reacción empleada en este paso depende de varios factores tales como la naturaleza de los materiales de partida y el solvente. Sin embargo, es usualmente entre -10°C y 100°C, preferiblemente entre 0°C y 50°C.
El tiempo de reacción empleado en este paso depende de la temperatura de reacción y similares. Típicamente es de 10 minutos a 10 horas, de preferencia de 30 minutos a 5 horas. El compuesto deseado en este paso se puede aislar de la mezcla de reacción mediante una técnica convencional, por ejemplo, cuando hay material insoluble en la mezcla de reacción, se filtra la mezcla de reacción y si es necesario el filtrado se neutraliza y enfría para producir los cristales deseados que son recogidos por filtración, o el solvente del filtrado se separa por evaporación y el residuo se divide entre agua y un solvente orgánico inmiscible con agua; la capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra para dar el producto deseado. Si es necesario, el producto deseado aislado de esta manera se puede purificar más mediante una técnica convencional tal como recristalización o cromatografía. [2] El compuesto (2) se puede preparar de acuerdo con el siguiente esquema, (11) (2) en donde R1b, R2b, R3b, R4b, R7b y R8b son como se define arriba.
En este paso se obtiene un compuesto de fórmula (2) mediante la reacción de un compuesto de fórmula (11 ) (en adelante referido como el compuesto (11)), con un agente reductor capaz de reducir un grupo nitro a un grupo amino, en un solvente Inerte. El agente reductor empleado en este paso no está limitado particularmente, siempre que pueda reducir un grupo nitro a un grupo amino. Un ejemplo adecuado de reactivo reductor es una combinación de hidrógeno y un catalizador usado comúnmente en reducción catalítica. Ejemplos del catalizador para la reducción catalítica incluyen paladio sobre carbono, negro de paladio, níquel Raney, óxido de platino, negro de platino, óxido de rodio-aluminio, trifenilfosfina-cloruro de rodio y sulfato de paladio-bario. Se prefiere paladio sobre carbono. La presión de hidrógeno empleada en este paso no está limitada particularmente; sin embargo, usualmente es entre 1 a 10 atmósferas, de preferencia entre 1 y 3 atmósferas. El solvente empleado en este paso no está limitado particularmente, siempre que no tenga efecto adverso sobre la reacción y disuelva los materiales de partida por lo menos en cierto grado. Los solventes adecuados son hidrocarburos alifáticos tales como hexano, heptano y éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno y mesitileno; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono y dicloroetano; éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y 1 ,2-dimetoxietano; alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, ¡sopropanol y butanol; esteres tales como acetato de metilo, acetato de etilo, propionato de metilo y propionato de etilo; amidas tales como N.N-dimetilformamida y N, N-dimetilacetamida; sulfóxidos tales como sulfóxido de dimetilo, y mezclas de los mismos. Se prefieren hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos halogenados, éteres, alcoholes, alcoholes que contienen agua y amidas. Son particularmente preferidos tolueno y metanol. La temperatura de reacción empleada en este paso depende de varios factores tales como la naturaleza de los materiales de partida, el catalizador y el solvente. Sin embargo, es usualmente entre 0°C y 100°C, preferiblemente entre 10°C y 60°C. El tiempo de reacción empleado en este paso depende de la temperatura de reacción y similares. Típicamente es de 5 minutos a 24 horas, de preferencia de 10 minutos a 10 horas. El compuesto deseado en este paso se puede aislar de la mezcla de reacción mediante una técnica convencional, por ejemplo, cuando hay material insoluble en la mezcla de reacción, se filtra la mezcla de reacción y si es necesario el filtrado se neutraliza y enfría para producir los cristales deseados que son recogidos por filtración, o el solvente del filtrado se separa por evaporación y el residuo se divide entre agua y un solvente orgánico inmiscible con agua; la capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra para dar el producto deseado. Si es necesario, el producto deseado aislado de esta manera se puede purificar más mediante una técnica convencional tal como recristalización o cromatografía. [3] El compuesto (3) se puede preparar de acuerdo con el paso 1 y el paso 2 descritos en el procedimiento [5]. [4] El compuesto (5) se puede preparar usando el compuesto (4) como un material de partida de acuerdo con el siguiente esquema, (4) (5) en donde R1d, R2d, R3d, R4d, R5d y R6d son como se define arriba. En este paso se obtiene un compuesto de fórmula (5) por medio de la reacción de un compuesto de fórmula (4) con un alcóxido de metal alcalino en un solvente inerte. El solvente empleado en este paso no está limitado particularmente, siempre que no tenga efecto adverso sobre la reacción y disuelva los materiales de partida por lo menos en cierto grado. Los solventes adecuados son hidrocarburos alifáticos tales como hexano, heptano y éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno y mesitileno; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono y dicloroetano; éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano y 1 ,2-dimetoxietano; alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, isopropanol y butanol; esteres tales como acetato de metilo, acetato de etilo, propionato de metilo y propionato de etilo; nitrilos tales como acetonitrilo; amidas tales como N, N-dimetilformamida y N, N-dimetilacetamida; sulfóxidos tales como sulfóxido de dimetilo, y mezclas de los mismos. Se prefieren hidrocarburos aromáticos, éteres, alcoholes, amidas, nitrilos y mezclas de los mismos. Son muy preferidos los hidrocarburos aromáticos, alcoholes y mezclas de los mismos. Se prefiere particularmente una mezcla de tolueno y metanol. Ejemplos del alcóxido de metal alcalino empleado en este paso incluyen etóxido de litio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, t-butóxido de sodio y t-butóxido de potasio. Se prefiere el metóxido de sodio. La cantidad del alcóxido de metal alcalino es entre 0.1 y 10 equivalentes, y preferiblemente entre 0.5 y 1 equivalente. La temperatura de reacción empleada en este paso es entre -10°C y 100°C, preferiblemente entre 0°C y 50°C. El tiempo de reacción empleado en este paso depende de la temperatura de reacción y similares. Usualmente es entre 10 minutos y 10 horas, preferiblemente entre 30 minutos a 5 horas. El compuesto (5) deseado en este paso se puede aislar de la mezcla de reacción mediante una técnica convencional, por ejemplo, cuando hay material insoluble en la mezcla de reacción, se filtra la mezcla de reacción y si es necesario el filtrado se neutraliza y enfría para producir los cristales deseados que son recogidos por filtración, o el solvente del filtrado se separa por evaporación y el residuo se divide entre agua y un solvente orgánico inmiscible con agua; la capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra para dar el producto deseado. Si es necesario, el producto deseado aislado de esta manera se puede purificar más mediante una técnica convencional tal como recristalización o cromatografía. De los procedimientos para la preparación del compuesto (5) descritos arriba, los procedimientos preferidos comprenden la reacción del compuesto (4) con etóxido de litio, metóxido de sodio, etóxido de sodio o t-butóxido de potasio, en un solvente tal como un hidrocarburo aromático, un alcohol, o mezclas de los mismos, para dar el compuesto (5).
Los procedimientos muy preferidos comprenden la reacción del compuesto (4) con metóxido de sodio, en una mezcla de tolueno y metanol, para dar el compuesto (5). [5] El compuesto [9] se puede preparar usando el compuesto (6) y el compuesto (7) como materiales de partida de acuerdo con las reacciones en tres pasos mostradas en el siguiente esquema, (9) en donde R1e, R2e, R3e, R4e, R7e y R8e son como se define arriba. En este esquema se obtiene el compuesto (9) mediante la condensación de un compuesto (6) con un compuesto (7) en presencia de un reactivo de acoplamiento para producir el compuesto (8) (paso 1 ); si es necesario, remoción de un grupo protector de amino (paso 2), seguido por ciclización del compuesto (8) en presencia de un ácido (paso 3). Los procedimientos de cada paso se describen en detalle a continuación.
Paso 1 En este paso, el compuesto (8) se obtiene por condensación del compuesto (6) con el compuesto (7) en presencia de un reactivo de acoplamiento y una base, en un solvente inerte. El reactivo de acoplamiento empleado en el paso 1 no está limitado particularmente, siempre que condense un ácido carboxílico con una amina para producir una amida. Ejemplos del agente de acoplamiento incluyen anhídridos cíclicos de ácido alquil(C?-C4)fosfónico tales como anhídridos cíclicos de ácido metilfosfónico, ácido etilfosfónico, ácido propilfosfónico y ácido butilfosfónico; cianuros de alquil(C?-C4)fosforilo tales como cianuro de dimetllfosforilo, cianuro de dietilfosforilo y cianuro de dibutilfosforilo; y azidas de aril(C6-C?0)fosforilo tales como azida de difenilfosforilo, azida de ditolllfosforilo y azida de dinaftilfosforilo. Son preferidos los anhídridos cíclicos de ácidos alquil(C2-C3)fosfónicos, cianuro dietilfosfónico y azida de difenilfosforilo. Se prefiere particularmente anhídrido cíclico de ácido propilfosfónico. Los ejemplos de la base usada en el paso 1 ¡ncluyen hidróxidos de metal alcalino tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio; hidróxidos de metal alcalinotérreo tales como hidróxido de calcio, hidróxido de bario e hidróxido de magnesio; alcóxidos de metal alcalino tales como etóxido de litio, metóxido de sodio, etóxido de sodio y t-butóxido de potasio; hidruros de metal alcalino o alcalinotérreo tales como hidruro de litio, hidruro de sodio, hidruro de potasio e hidruro de calcio; aminas alifáticas tales como trietilamina, diisopropiletilamina y 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undequeno (DBU); aminas aromáticas tales como piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, anilina y N,N-dimetilanil¡na. Se prefieren aminas alifáticas y aminas aromáticas. Son muy preferidas trietilamina y diisopropilamina. La cantidad de base usada es entre 1 y 3 equivalentes, preferiblemente entre 1.2 y 2 equivalentes. El solvente empleado en el paso 1 no está limitado particularmente, siempre que no tenga efecto adverso sobre la reacción y disuelva los materiales de partida por lo menos en cierto grado. Los solventes adecuados son hidrocarburos alifáticos tales como hexano, heptano y éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno y mesitileno; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono y dicloroetano; éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano y 1 ,2-dimetoxietano; esteres tales como acetato de metilo, acetato de etilo, propionato de metilo y propionato de etilo; nitrilos tales como acetonitrilo; amidas tales como N, N-dimetilformamida y N, N-dimetilacetamida; sulfóxidos tales como sulfóxido de dimetilo y mezclas de los mismos. Se prefieren hidrocarburos halogenados, éteres, amidas y nitrilos. Son muy preferidos los hidrocarburos halogenados y los nitrilos, y más preferidos cloruro de metileno y acetonitrilo. La temperatura de reacción empleada en el paso 1 es usualmente entre -20°C y 100°C, y es preferiblemente entre -10°C y 30°C.
El tiempo de reacción empleado en el paso 1 depende de la temperatura de reacción y similares. Típicamente es de 15 minutos a 10 horas, de preferencia de 30 minutos a 5 horas. El compuesto deseado en el paso 1 se puede aislar de la mezcla de reacción mediante una técnica convencional, por ejemplo, la mezcla de reacción se neutraliza apropiadamente y se concentra, y el residuo se divide entre agua y un solvente orgánico inmiscible con agua; la capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra para dar el producto deseado. Si es necesario, el producto deseado aislado de esta manera se puede purificar más mediante una técnica convencional tal como recristalización o cromatografía.
Paso 2 En el paso 2, un grupo protector de amino del compuesto (8) se remueve si es necesario de acuerdo con las técnicas convencionales conocidas para los expertos en la materia; por ejemplo usando un ácido, una base o un agente reductor, dependiendo del tipo de grupo protector de amino. Cuando el grupo protector de amino es un grupo t-butoxicarbonilo o tritilo, dicho grupo protector se puede remover por tratamiento con un ácido en un solvente inerte. Ejemplos del ácido empleado en la remoción del grupo protector de amino incluyen ácidos inorgánicos tales como cloruro de hidrógeno, ácido nítrico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico; ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico y ácido p-toluenosulfónico; ácidos de Lewis tales como trifluoruro de boro; resinas acidas de intercambio catiónico tales como Dowex 50W (marca registrada). De estos ácidos, se prefieren los ácidos inorgánicos y los ácidos orgánicos. Son muy preferidos ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y ácido trifluoroacético; el ácido clorhídrico es el más preferido. El solvente empleado en el paso 2 no está limitado particularmente, siempre que no tenga efecto adverso sobre la reacción y disuelva los materiales de partida por lo menos en cierto grado. Los solventes adecuados son hidrocarburos alifáticos tales como hexano, heptano y éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno y mesitileno; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono y dlcloroetano; éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano y 1 ,2-dimetoxietano; alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, isopropanol y butanol; esteres tales como acetato de metilo, acetato de etilo, propionato de metilo y proplonato de etilo; nitrilos tales como acetonitrilo; amidas tales como N, N-dimetilformamida y N, N-dimetilacetamida; sulfóxidos tales como sulfóxido de dimetilo, y mezclas de los mismos. Se prefieren hidrocarburos aromáticos, alcoholes y esteres. Son muy preferidos los alcoholes y los esteres, y se prefieren particularmente metanol, etanol y acetato de etilo. La temperatura de reacción empleada en el paso 2 depende de varios factores tales como la naturaleza de los materiales de partida, los solventes y los ácidos. Sin embargo, es usualmente entre 0°C y 150°C; preferiblemente entre 10°C y 100°C. El tiempo de reacción empleado en el paso 2 depende de la temperatura de reacción y similares. Típicamente es de 5 minutos a 24 horas, de preferencia de 10 minutos a 10 horas. Cuando el grupo protector de amino del compuesto (8) es aril(C6- C?0)metilo o aril(C6-C?o)metiloxicarbonilo, los cuales pueden estar sustituidos opcionalmente, dicho grupo protector se puede remover por tratamiento con un agente reductor en un solvente inerte (preferiblemente tratamiento con hidrógeno en presencia de un catalizador de reducción catalítica). El catalizador de reducción catalítica empleado en el paso 2 no está limitado particularmente, siempre que se pueda usar regularmente en reducción catalítica. Ejemplos del catalizador incluyen paladio sobre carbono, negro de paladio, níquel Raney, óxido de platino, negro de platino, óxido de rodio-aluminio, trifenilfosfina-cloruro de rodio y sulfato de paladio-bario, de los cuales se prefiere paladio sobre carbono. El solvente empleado en el paso 2 no está limitado particularmente, siempre que no tenga efecto adverso sobre la reacción y disuelva los materiales de partida por lo menos a cierto grado. Los solventes adecuados son hidrocarburos alifáticos tales como hexano, heptano y éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno y mesitileno; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono y dicloroetano; éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano y 1 ,2-dimetoxietano; alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, isopropanol y butanol; esteres tales como acetato de metilo, acetato de etilo, propionato de metilo y propionato de etilo; amidas tales como N, N-dimetilformamida y N, N-dimetilacetamida; sulfóxidos tales como sulfóxido de dimetilo, y mezclas de los mismos. Se prefieren hidrocarburos aromáticos, éteres, alcoholes, alcoholes que contienen agua y amidas. Son particularmente preferidos tolueno y metanol. La presión de hidrógeno empleada en el paso 2 no está limitada particularmente; sin embargo, usualmente es entre 1 y 10 atmósferas, de preferencia entre 1 y 3 atmósferas. La temperatura de reacción empleada en el paso 2 depende de varios factores tales como la naturaleza de los materiales de partida, ei catalizador y el solvente. Sin embargo, es usualmente entre 0°C y 100°C; preferiblemente entre 10°C y 60°C. El tiempo de reacción empleado en el paso 2 depende de la temperatura de reacción y similares. Típicamente es de 5 minutos a 24 horas, de preferencia de 10 minutos a 10 horas. El compuesto deseado en este paso se puede aislar de la mezcla de reacción mediante una técnica convencional, por ejemplo, cuando hay material insoluble en la mezcla de reacción, se filtra la mezcla de reacción; si es necesario, el filtrado se neutraliza y se enfría para producir los cristales deseados que se recogen por filtración, o se separan por evaporación del solvente del filtrado, y el residuo se divide entre agua y un solvente orgánico inmiscible con agua; la capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra para dar el producto deseado. Si es necesario, el producto deseado aislado de esta manera se puede purificar más mediante una técnica convencional tal como recristalización o cromatografía.
Paso 3 En este paso se obtiene el compuesto (9) por medio de ciclización del compuesto (8) (si es necesario, un compuesto del cual se ha removido un grupo protector de amino) en presencia de un ácido en un solvente inerte. Este paso de puede realizar mediante un procedimiento similar al descrito en el paso 2, que es la remoción de un grupo protector de amino tal como t-butoxicarbonilo o tritilo. Cuando el compuesto (8), que tiene un grupo protector de amino tal como t-butoxicarbonilo o tritilo, se trata con un ácido en el paso 2, la remoción de dicho grupo protector de amino y la ciclización tienen lugar al mismo tiempo para producir una sal de adición de ácido del compuesto (9). De los procedimientos para la preparación del compuesto (9) descritos arriba, los procedimientos preferidos comprenden la condensación de un compuesto (6) con un compuesto (7) en presencia de un reactivo de acoplamiento tal como un anhídrido cíclico de ácido alquil(C2-C3)fosfónico, cianuro de dietilfosforilo o azida de difenilfosforilo, y una base tal como una amina alifática o amina aromática, en un solvente tal como un hidrocarburo halogenado o un nitrilo, para producir el compuesto (8); seguido por remoción del grupo protector de amino y ciclización del compuesto (8) en presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico o ácido trifluoroacético, para dar un compuesto de bencimidazol (9) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o seguido por remoción del grupo protector de amino del compuesto (8) mediante hidrogenación catalítica en presencia de un catalizador tal como paladio sobre carbono, negro de paladio, níquel Raney, óxido de platino, trifenilfosfina-cloruro de rodio o sulfato de paladio-bario, en un solvente tal como un hidrocarburo aromático, un éter, un alcohol o un alcohol que contiene agua, y por ciclización del compuesto (8) desprotegido en presencia de un ácido como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico o ácido trifluoroacético, en un solvente como un alcohol o un éster, para dar un compuesto bencimidazol (9) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los procedimientos muy preferidos comprenden la condensación de un compuesto (6) con un compuesto (7) en presencia del anhídrido cíclico de ácido propilfosfónico y una base tal como trietilamina o diisopropiletilamina, en un solvente tal como cloruro de metileno o acetonitrilo, para producir un compuesto (8), seguido por remoción del grupo protector de amino y ciclización del compuesto (8) en presencia de ácido clorhídrico para dar un compuesto de bencimidazol (9) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o seguido por remoción del grupo protector de amino del compuesto (8) mediante hidrogenación catalítica en presencia de paladio sobre carbono en un solvente tal como tolueno o metanol, y por ciclización del compuesto (8) desprotegido en presencia de ácido clorhídrico en un solvente como metanol, etanol o acetato de etilo, para dar un compuesto de bencimidazol (9) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los materiales de partida de [1] a [5] arriba descritos se preparan de la siguiente manera. Los materiales de partida de fórmula (10) descritos en [1] son compuestos conocidos, o bien se pueden preparar con métodos conocidos para el experto en la materia (por ejemplo publicación de la solicitud de patente Japonesa Hei 9-295970). Los materiales de partida de fórmula (11 ) descritos en [2] se pueden preparar por medio del método A, que se describe más adelante, usando compuestos obtenidos en [4] como materiales de partida.
Los materiales de partida de fórmula (4) descritos en [4] se pueden preparar por medio de los métodos descritos en [1]. Los materiales de partida de fórmula (6) descritos en [5] se pueden preparar por medio del método B que se describe más adelante. Los materiales de partida de fórmula (7) en donde R8e es un grupo protector de amino, se pueden preparar mediante los métodos descritos en [2]; y los materiales de partida de fórmula (7) en donde R8e es hidrógeno, se pueden preparar por medio del método C que se describe más abajo.
Método A Los compuestos de fórmula (11) se prepararan mediante el método A, en donde R1b, R2b, R3b, R4b, R7b y R8b son como se define arriba. El método A comprende la reacción de un compuesto de fórmula (12) con un reactivo alquilante, en presencia de una base en un solvente inerte. Ejemplos del reactivo alquilante empleado en el método A, incluyen halogenuros de alquilo de C1-C6, tales como yoduro de metilo, yoduro de etilo, yoduro de propilo, bromuro de butilo, yoduro de butilo, cloruro de pentilo, yoduro de pentilo, bromuro de hexilo y bromuro de hexilo, o sulfatos de dialquilo de C?-C6 tales como sulfato de dimetilo, sulfato de dietilo, sulfato de dipropilo, sulfato de dibutilo y sulfato de dihexilo. De estos reactivos alquilantes, se prefieren los halogenuros de alquilo de C1-C2 y los sulfatos de dialquilo de C1-C2; y se prefiere particularmente sulfato de dimetilo. La cantidad del reactivo alquilante usado en el método A es entre 1 y 3 equivalentes, preferiblemente entre 1.2 y 2 equivalentes. Los ejemplos de la base usada en el método A incluyen hidróxidos de metal alcalino tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio; hidróxidos de metal alcalinotérreo tales como hidróxido de calcio, hidróxido de bario e hidróxido de magnesio; alcóxidos de metal alcalino tales como etóxido de litio, metóxido de sodio, etóxido de sodio y t-butóxido de potasio; hidruros de metal alcalino o alcalinotérreo tales como hidruro de litio, hidruro de sodio, hidruro de potasio e hidruro de calcio; aminas alifáticas tales como trietilamina, diisopropiletilamina y 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undequeno (DBU); y aminas aromáticas tales como piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, anilina y N.N-dimetilanilina. De estas bases se prefieren los alcóxidos de metal alcalino e hidruros de metal alcalino, y son particularmente preferidos t-butóxido de potasio e hidruro de sodio. La cantidad de base usada en el método A es entre 1 y 10 equivalentes, preferiblemente entre 1.2 y 2 equivalentes.
El solvente empleado en el método A no está limitado particularmente, siempre que no tenga efecto adverso sobre la reacción y disuelva los materiales de partida por lo menos en cierto grado. Los solventes adecuados son hidrocarburos alifáticos tales como hexano, heptano y éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno y mesitileno; éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano y 1 ,2-dimetoxietano; amidas tales como N, N-dimetilformamida y N,N-dimetilacetamida; y mezclas de los mismos. De estos solventes, se prefieren éteres y amidas, y son particularmente preferidos tetrahidrofurano y N,N-dimetilformamida. La temperatura de reacción empleada en el método A depende de varios factores tales como la naturaleza de los materiales de partida y el solvente. Sin embargo, es usualmente entre -20°C y 100°C, y preferiblemente entre -10°C y 40°C. El tiempo de reacción empleado en el método A depende de la temperatura de reacción y similares. Sin embargo, usualmente es de 10 minutos a 10 horas, y preferiblemente de 15 minutos a 3 horas.
Método B Los compuestos de fórmula (6) se preparan por medio del método B, en donde R9 es alquilo de C-i-Cß y R10 es hidrógeno o un grupo protector de amino. El método B comprende, si es necesario, la remoción de un grupo protector de amino del compuesto (13), seguido por hidrólisis del producto o compuesto (13). La reacción de remoción del grupo protector de amino se puede realizar usando procedimientos similares a los descritos en el paso 2. La hidrólisis se puede realizar usando una técnica convencional conocida para los expertos en síntesis orgánica, utilizando un ácido o una base en un solvente inerte que contiene agua. Ejemplos del ácido empleado en el método B incluyen los mismos ácidos descritos en el paso 2, cuyo procedimiento es la reacción para remover un grupo protector de amino. Ejemplos de una base empleada en el método B incluyen hidróxidos de metal alcalino tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio, y carbonatos de metal alcalino tales como carbonato de sodio y carbonato de potasio. De estas bases, se prefieren hidróxido de sodio e hidróxido de potasio.
El solvente inerte que contiene agua empleado en el método B no está limitado particularmente, siempre que no tenga efecto adverso sobre la reacción. Los solventes inertes adecuados son los hidrocarburos alifáticos tales como hexano y ciciohexano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano y 1 ,4-dioxano; alcoholes tales como metanol, etanol, propanol e ¡sopropanol; y ácidos carboxílicos tales como ácido acético. De estos solventes, cuando se usa un ácido en el método B, se prefieren los alcoholes y ácidos carboxílicos, siendo particularmente preferidos metanol y ácido acético; y cuando se usa una base en el método B, se prefieren los alcoholes, particularmente metanol. La temperatura de reacción empleada en el método B depende de varios factores tales como la naturaleza del material de partida y el solvente. Sin embargo, es usualmente entre -10°C y 150°C, y preferiblemente entre 10°C y 100°C. El tiempo de reacción empleado en el método B depende de la temperatura de reacción y similares. Sin embargo, usualmente es de 5 minutos a 24 horas, y preferiblemente de 10 minutos a 10 horas. Además, cuando R9 es t-butilo, el grupo protector R9 se puede remover usando un ácido en el mismo procedimiento descrito en el paso 2.
Método C Los compuestos de fórmula (7a) en donde R8e es hidrógeno, se preparan mediante el método C, en donde R1e, R2e, R3e, R4e y R7e son como se define arriba. El método C comprende la reducción del grupo nitro de un compuesto de fórmula (14) (dicho compuesto es referido en adelante como el compuesto (14)). El método C se puede llevar a cabo mediante un procedimiento similar a la hidrogenación catalítica descrita en el paso 2, cuyo procedimiento es la remoción de un grupo protector de amino. Los compuestos deseados en los métodos A, B y C se pueden aislar de la mezcla de reacción por medio de una técnica convencional; por ejemplo, cuando hay material insoluble en la mezcla de reacción, se filtra la mezcla de reacción y, si es necesario, se neutraliza y se enfría el filtrado para producir los cristales deseados que se recogen por filtración, o bien se separa el solvente del filtrado por medio de evaporación, y el residuo se divide entre agua y un solvente orgánico inmiscible con agua; la capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra para dar el producto deseado. El producto deseado aislado de esta manera se puede purificar adicionalmente, si fuera necesario, mediante una técnica convencional tal como recristalización o cromatografía.
Los compuestos (1S) que son materiales de partida en el método B, y los compuestos (14), que son materiales de partida en el método C, son compuestos conocidos, o bien se pueden preparar de acuerdo con una técnica conocida para los expertos en la materia (por ejemplo publicación de solicitud de patente Japonesa Hei 9-295970).
EJEMPLOS DE LA INVENCIÓN Los siguientes ejemplos y ejemplos de referencia están destinados a ilustrar adicionalmente la presente invención, pero de ninguna manera a limitar su alcance.
EJEMPLO 1 Ester t-butílico de ácido N-(5-metoxi-2-n¡trofenil)-N-t-butoxicarbonil- carbámico (compuesto ejemplar No. 1-2) A una solución de 5-metoxi-2-nitroanilina (4.8 g) en acetato de etilo (70 ml), se le agregó dimetilaminopiridina (177 mg) y dicarbonato de dl-t-butilo (13.9 g), y la mezcla se agitó a 25°C durante 3 horas. Al final de este tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (10.6 g, 101 % de rendimiento).
Espectro IR (KBr, cm'1): 2980, 1801, 1738, 1601, 1292, 1149, 843. Espectro 1 H-RMN (CDCI3, 400 MHz, ppm): 1.38(18H, s), 3.87(3H, s), 6.75(1 H, d, J=2.7Hz), 6.91 (1 H, dd, J=9.2, 2.7Hz), 8.12(1 H, d, J=9.2Hz).
EJEMPLO 2 Ester t-butílico de ácido N-(2-amino-5-metoxifenil)-N-metilcarbárnico (Compuesto ejemplar No. 5-8) A una suspensión de éster t-butílico de ácido N-(5-metoxi-2-nitrofenil)-N-metilcarbámico (5.8 g) en tolueno (55 ml), se le agregó paladio 7.5% sobre carbono (1.2 g, que contenía 50% de agua), y el aire del recipiente de reacción se reemplazó con nitrógeno; la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a 40°C durante 3 horas. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el hidrógeno en el recipiente de reacción se reemplazó con nitrógeno. El paladio sobre carbono se removió por filtración y el filtrado se evaporó al vacío hasta 22 ml. A esta solución se le agregó lentamente metilciclohexano (44 ml) y los cristales precipitados se filtraron para dar el compuesto del título (4.4 g, 85% de rendimiento). Espectro IR (KBr, cm-1): 3369, 1685, 1673, 1513, 1379, 1227, 1168, 1042, 816.
Espectro 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz, ppm): 1.38(9H, br.s), 3.13(3H, s), 3.53(2H, br.s), 3.72(3H, s), 6.59-6.70(3H, m).
EJEMPLO 3 Ester t-butílico de ácido N-r2-r4-(2.4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)-fenoxiacetilaminol-5-metoxifenin-N-metilcarbámico (compuesto ejemplar No. 9-8) A una suspensión a 0°C de éster t-butílico de ácido N-(2-amino-5-metoxifenil)-N-metllcarbámico (4.2 g) y ácido 4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacético (5.2 g) en cloruro de metileno (30 ml), se le agregó trietilamina (5.1 mi) y anhídrido cíclico de ácido propilfosfónico en acetato de etilo (12.7 g), y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. Al final de este tiempo se le agregó a la mezcla de reacción solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 5%, y la mezcla se extrajo con cloruro de metileno. El extracto se lavó con agua y ácido clorhídrico diluido, y se concentró al vacío. Al residuo se le agregó metanol (40 ml) y los cristales precipitados se filtraron para dar el compuesto del título (7.3 g, 85% de rendimiento). Espectro IR (KBr, crn'1): 3323, 1751 , 1697, 1534, 1510, 1232, 1 53. Espectro 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz, ppm): 1.28(9H, br.s), 3.02(3H, s), 3.07(1 H, dd, J=14.0, 9.1 Hz), 3.31 (1 H, dd, J=14.0, 4.3Hz), 3.74(3H, s), 4.65(2H, s), 4.87(1 H, dd, J=9.1 , 4.3Hz), 6.80-6.95(2H, m), 6.92(2H, d, J=8.5Hz), 7.19(2H, d, J=8.5Hz), 7.69(1 H, br.s), 8.95(1 H, br.s), 12.00(1 H, br.s).
EJEMPLO 4 Ester t-butílico de ácido N-(5-metoxi-2-nitrofenil)carbámico A una solución de éster t-butílico de ácido N-(5-metox¡-2-nitrofenil)-N-t-butoxicarbonilcarbámico (10.6 g) en tolueno (5 ml) y metanol (30 ml), se le agregó metóxido de sodio en metanol al 24% (3.1 ml), y la mezcla se agitó a 25°C durante 3 horas. Al final de este tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y los cristales precipitados se filtraron para dar el compuesto del título (5.8 g, 75% de rendimiento). Espectro IR (KBr, cnT1): 1737, 1615, 1592, 1338, 1279, 1252, 1147. Espectro 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz, ppm): 1.54(9H, s), 3.91 (3H, s), 6.57(1 H, dd, J=9.5, 2.8Hz), 8.16(1 H, d, J=2.8Hz), 8.18(1H, d, J=9.5Hz).
EJEMPLO 5 Monoclorhidrato de 5-r4-(6-metoxi-1-metilbencimidazol-2- ilmetoxi)bencintiazolidin-2,4-diona A una suspensión de éster t-butílico de ácido N-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxi-acetilamino]-5-metoxifenil]-N-metilcarbámico (7.2 g) en metanol (82 ml), se le agregó cloruro de hidrógeno-metanol, 2 moles/l (26 ml), y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 40°C y se agitó a esa temperatura durante 1 hora y se enfrió a 25°C, y después los cristales precipitados se filtraron para dar el compuesto del título (5.4 g, 89%); punto de fusión: 267-271 °C. Espectro IR (KBr, cm'1): 1754, 1699, 1502, 1252, 1225, 1150, 823. Espectro 1H-RMN (DMF-d7, 400 MHz, ppm): 3.11(1 H, dd, J=14.0, 9.0Hz), 3.34(1 H, dd, J=14.0, 4.0Hz), 3.89(3H, s), 3.98(3H, s), 4.91 (1 H, dd, J=9.0, 4.0Hz), 5.64(2H, s), 7.14(2H, d, J=9.0Hz), 7.15(1 H, d, J=9.0Hz), 7.25(2H, d, J=9.0Hz), 7.50(1 H, s), 7.70(1 H, d, 9.0Hz), 12.04(1 H, s).
EJEMPLO 6 2-r4-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxi1-N-(4-metoxi-2- metilaminofeniDacetamida A una suspensión a 0°C de diclorhidrato de 4-metoxi-N2-metil- 1 ,2-fenilendiamina (5.5 g) y ácido 4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacético (7.6 g) en cloruro de metileno (55 ml), se le agregó trietilamina (14.3 ml) y anhídrido cíclico de ácido propilsulfónico al 50% en acetato de etilo (18.7 g), y la mezcla se agitó a 0°C durante 2.5 horas. Al final de este tiempo, se le agregó a la mezcla de reacción solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 5%, y se extrajo con cloruro de metileno. El extracto se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se concentró al vacío para dar el producto crudo (10.6 g). Una suspensión del producto crudo (6.0 g) en cloruro de metileno (12.3 ml), se calentó a reflujo. A la solución se le agregó etanol (18.5 ml) y la mezcla se enfrió a 25°C. Después de 1 hora, la solución se lavó a 0°C durante 30 minutos y los cristales precipitados se filtraron para dar el compuesto del título (3.4 g, 63% de rendimiento). Espectro IR (KBr, cm'1): 3383, 1753, 1696, 1528, 1512, 1216, 830. Espectro 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz, ppm): 2.67(3H, d, J=4.8Hz), 3.07(1 H, dd, J=14.0, 9.1Hz), 3.31 (1 H, dd, J=14.0, 4.1 Hz), 3.70(3H, s), 4.62(2H, s), 4.87(1 H, dd, J=9.1 , 4.1 Hz), 5.08(1 H, d, J=4.8Hz), 6.09(1 H, d, J=8.4Hz), 6.13(1 H, dd, J=8.4, 2.7Hz), 6.90(1 H, d, J=8.4Hz), 6.95(1 H, d, J=8.7Hz), 9.06(1 H, s), 11.99(1 H, br.s).
EJEMPLO 7 Monoclorhidrato de 5-í4-(6-metoxi-1-metilbencimidazol-2- ilmetoxi)bencintiazolidin-2,4-diona A una suspensión de 2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmet¡l)fenoxi-N-(4-metoxi-2-metiIam¡nofenil)acetam¡da (3.0 g) en metanol (46 ml), se le agregó cloruro de hidrógeno-metanol, 2 moles/1 (14 ml), y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 40°C y se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Al final de este tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a 25°C y los cristales precipitados se filtraron para dar el compuesto del título (2.9 g, 92% de rendimiento). El punto de fusión, el espectro IR y el espectro de RMN de este compuesto, son sustancialmente idénticos a los del compuesto obtenido en el ejemplo 5.
EJEMPLO COMPARATIVO 1 N-ter-butoxicarbonil-5-metoxi-2-nitroanilina (Procedimiento para la preparación del compuesto obtenido en el ejemplo de referencia 6 descrito en la publicación de la solicitud de patente Japonesa Hei 9-295970) A una solución de 5-metoxi-2-nitroanilina (16 g) en tetrahidrofurano anhidro (500 ml), se le agregó dicarbonato de di-ter-butilo (25 g), piridina (15 ml) y 4-(dimetil-amino)piridina (0.6 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. El extracto se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando acetato de etiio:n-hexano = 1 :10 como eluyente, para dar el compuesto deseado (12.5 g, 49% de rendimiento, punto de fusión 112-114°C).
EJEMPLO COMPARATIVO 2 5-r4-(ß-Metoxi-1-metiíbencimidazol-2-ilmetoxi)benc¡ptiazolidin-2,4-diona (Procedimiento para la preparación del compuesto obtenido en el ejemplo 2 descrito en la publicación de la solicitud de patente Japonesa Hei 9-295970) Una mezcla de 5-metoxi-N-metil-1 ,2-fenilenediamina (21.8 g), 5-(4-metoxicarbonilmetilox¡benc¡l)tiazolidin-2,4-diona (63.4 g), 1 ,4-dioxano (250 mg) y ácido clorhídrico concentrado (750 ml), se calentó a reflujo durante 60 horas. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y los cristales precipitados se filtraron. A los cristales se les agregó solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 5% (800 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se filtró y el material insoluble se recogió por filtración, se disolvió en una mezcla de N, N-dimetilformamida (1000 ml) y metanol (200 ml), y se decoloró con carbón activado. El carbón activado se removió por filtración y el filtrado se concentró hasta aproximadamente 50 ml. A la solución se le agregó éter dietílico (750 ml) y se dejó reposar a temperatura ambiente por 2 días. Los cristales precipitados se filtraron para dar el producto deseado (20.1 g, 35% de rendimiento, punto de fusión 267-271 °C; Rf=0.68: cromatografía sobre una capa delgada de gel de sílice usando etanol 5%-cloruro de metileno como eluyente).
Como se muestra en el siguiente esquema, hay dos procedimientos para la preparación del compuesto de fórmula (17) a partir del compuesto iniciai de fórmula (15), uno de los cuales es una reacción en dos pasos que comprende los ejemplos 1 y 4, y el otro es la reacción de un paso del ejemplo comparativo 1. Ei rendimiento total del compuesto (17) en la reacción de dos pasos (ejemplos 1 y 4) es de 75%, a diferencia del rendimiento del compuesto (17) en la reacción de un paso (ejemplo comparativo 1 ), que es de 49%. El rendimiento del compuesto (17) en la reacción de dos pasos (ejemplos 1 y 4) mejora mucho en comparación con el del ejemplo comparativo 1. El procedimiento de esta invención es un método útil para ia síntesis del compuesto (17), que es un intermediario importante para la preparación de los derivados de bencimidazol que se describen en la publicación de la solicitud de patente Japonesa Hei-9-295970). El compuesto (1 ), que abarca el compuesto de fórmula (16), que es un intermediario del procedimiento descrito en los ejemplos de arriba, es un intermediario útil en la preparación de los derivados de bencimidazol que se describen en la publicación de la solicitud de patente Japonesa Hei-9-295970. Además, como se muestra en el siguiente esquema, (24) hay dos procedimientos para la preparación de derivados de bencimidazol mediante la reacción de un derivado de amina con un derivado de tiazolidindiona. Uno de estos es una reacción de dos pasos, que son el ejemplo 3 y el ejemplo 5; y el otro es una reacción de un paso, que es el ejemplo comparativo 2. El rendimiento total de la reacción de dos pasos (ejemplos 3 y 5) es de 76%, por otro lado el rendimiento de la reacción de un paso (ejemplo comparativo 2) es de 35%. El rendimiento total de la reacción de dos pasos (ejemplos 3 y 5) es sumamente mejorado en comparación con el de la reacción de un paso (ejemplo comparativo 2). El procedimiento de esta invención es un método útil para la síntesis de derivados de bencimidazol que se describen en la publicación de la solicitud de patente Japonesa Hei-9-295970. En el procedimiento de preparación de los ejemplos 3 y 5, el compuesto (2), que abarca el compuesto de fórmula (18), que es un compuesto de partida, y el compuesto (3), que abarca el compuesto de fórmula (20), que es un intermediario, son intermediarios útiles en la preparación de los derivados de bencimidazol que se describen en la publicación de la solicitud de patente Japonesa He¡-9-295970.
EJEMPLO DE REFERENCIA 1 5-Metoxi-2-nitroanilina A una solución de 5-cloro-2-nitroanilina (5.0 g) en dimetilformamida (25 ml), se le agregó metóxido de sodio en metanol al 24% (11 ml), y la mezcla se calentó a 80°C durante 4 horas. Al final de este tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre acetato de etilo y agua. El extracto se lavó con solución acuosa de cloruro de sodio al 20% y el material insoluble se separó por filtración. El filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto deseado (4.8 g, 99% de rendimiento). Espectro IR (KBr, cm'1): 3477, 3362, 1626, 1412, 1245, 1108, 830. Espectro 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz, ppm): 3.82(3H, s), 6.15(1 H, d, J=2.7Hz), 6.21 (2H, br.s), 6.28(1 H, dd, J=9.5, 2.7Hz), 8.06(1 H, d, J=9.5Hz).
EJEMPLO DE REFERENCIA 2 Ester t-butílico de ácido N-(5-metoxi-2-nitrofenil)-N-metilcarbámico A una solución a 0°C de éster t-butílico de ácido N-(5-metox¡-2-nitrofenil)carbámico (5.5 g) en dimetilformamida (35 ml), se le agregó hidruro de sodio (0.9 g, dispersión al 60% en aceite mineral), y la mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora. Se le agregó lentamente a gotas una solución de sulfato de dimetilo (2.2 ml) en dimetilformamlda (5.5 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 0.5 horas. Al final de este tiempo, se le agregó lentamente agua (55 ml) a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con tolueno (66 ml). El extracto se lavó con agua y se concentró al vacío para dar el compuesto deseado (5.8 g, 100% de rendimiento). Espectro IR (KBr, cm'1): 1709, 1605, 1591 , 1341 , 1240, 1153. Espectro 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz, ppm): 1.30(9H, s), 3.28(3H, s), 3.89(3H, s), 6.77(1 H, d, J=2.7Hz), 6.82(1 H, dd, J=9.0, 2.7Hz), 7.97(1 H, d, J=9.0Hz).
EJEMPLO DE REFERENCIA 3 5-Metoxi-N-metil-2-nitroanilina A una solución a 0°C de 5-cloro-2-nitroanilina (100 g) en dimetilformamida (1.0 I), se le agregó t-butóxido de potasio (70.3 g) y la mezcla se agitó a 0°C por 1 hora. A la mezcla de reacción se le agregó a gotas una solución de sulfato de dimetilo (62 ml) en dimetilformamida (100 ml), y la mezcla resultante se agitó a 25°C durante 1.5 horas para producir una solución de 5-cloro-N-metil-2-nitroanilina en dimetilformamida. A la mezcla resultante se le agregó metóxido de sodio al 24% en metanol (230 ml) y la mezcla se calentó a 55°C durante 2 horas con agitación. Al final de este tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se le agregó agua (1.5 I).
Los cristales precipitados se recogieron por filtración y se lavaron con agua y metanol para dar el compuesto deseado (94.5 g, 90% de rendimiento). Espectro IR (KBr, cm'1): 3381, 1631 , 1584, 1237, 1047, 819. Espectro 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz, ppm): 2.98(3H, d, J=5.1 Hz), 3.86(3H, s), 6.10(1 H, d, J=2.7Hz), 6.21 (1 H, dd, J=9.5, 2.7Hz), 8.11 (1 H, d, J=9.5Hz), 8.26(1 H, br.s).
EJEMPLO DE REFERENCIA 4 Diclorhjdrato de 4-metoxi-N2-rnetil-1, 2 -fenilendiamina A una solución de 5-metoxi-N-metil-2-nitroaniIina (50 g) en acetato de etilo (500 ml), se le agregó paladio 7.5% sobre carbono (5.0 g, conteniendo 50% de agua), y el aire en el recipiente de reacción se reemplazó con nitrógeno. Después, se dejó que la mezcla absorbiera hidrógeno a 20°C, la temperatura se elevó a 50°C, y esta mezcla se agitó a la misma temperatura por 2 horas. La mezcla se enfrió a 25°C y el hidrógeno del recipiente se reemplazó con nitrógeno. El paladio sobre carbono se removió por filtración y el filtrado se concentró al vacío hasta 300 ml. Al residuo se le agregó metanol (150 ml) y 4 moles/l de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo (200 ml), y la mezcla se agitó a 25°C por 30 minutos. Los cristales precipitados se filtraron para dar el compuesto deseado (60.3 g, 98% de rendimiento).
Espectro IR (KBr, cm'1): 3346, 2842, 1625, 1522, 1301 , 1222, 1105, 822. Espectro 1H-RMN (DMSO-d6> 400 MHz, ppm): 2.71 (3H, s), 3.71(3H, s), 6.24-6.32(2H, m), 7.15-7.22(1 H, m), 9.37(5H, br.s).
EJEMPLO DE REFERENCIA 5 Ester t-butílico de ácido 4-(2,4-dioxo-3-tritilt¡azoiid¡n-5- ilmetiQfenoxiacético A una solución de 5-(4-hidroxibencil)-3-tritiltiazolidin-2,4-diona (20.0 g) en acetonitrilo (200 ml), se le agregó carbonato de cesio (21.0 g), seguido por éster t-butílico de ácido bromoacético (7.4 ml), y la mezcla se agitó a 25°C durante 3 horas. A la mezcla de reacción se le agregó agua y la capa orgánica se separó y se concentró al vacío. El residuo se extrajo con tolueno y el extracto se lavó con ácido clorhídrico diluido y agua, y se concentró al vacío para dar el compuesto deseado (24.9 g). Espectro IR (KBr, cm"1): 1754, 1691 , 1512, 1300, 1218, 1155, 740. Espectro 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz, ppm): 1.48(9H, s), 3.04(1 H, dd, J=14.2, 9.0Hz), 3.43(1 H, dd, J=14.2, 3.9Hz), 4.36(1 H, dd, J=9.0, 3.9Hz), 6.83(2H, d, J=8.5Hz), 7.11 (2H, d, J=8.5Hz), 7.15-7.35(15H, m).
EJEMPLO DE REFERENCIA 6 Acido 4-(2.4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacético A una solución de éster t-butílico de ácido 4-(2,4-dioxo-3-tritiItiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacético (6.2 g) en tolueno (25 ml), se le agregó ácido p-toluenosulfónlco monohidratado (204 mg), y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. A temperatura elevada, se le agregó acetato de etilo (10 ml) y la mezcla se agitó a 25°C durante 1.5 horas. Los cristales precipitados se filtraron para dar el compuesto deseado (2.5 g). Espectro IR (KBr, cm'1): 3435, 3011 , 1753, 1693, 1513, 1244, 1203. Espectro 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz, ppm): 3.04(1 H, dd, J=14.2, 9.0Hz), 3.30(1 H, dd, J=14.2, 4.3Hz), 4.63(2H, s), 4.86(1 H, dd, J=9.0, 4.3Hz), 6.84(2H, d, J=8.7Hz), 7.15(2H, d, J=8.7Hz), 11.20(1 H, s), 12.94(1 H, br.s).
POSIBILIDAD DE UTILIDAD INDUSTRIAL Esta invención provee un procedimiento para la preparación de derivados de bencimidazol conocidos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos (por ejemplo la publicación de la solicitud de patente Japonesa Hei-9-295970), que exhiben excelente actividad hipoglucémica; dicho procedimiento es útil en la producción a gran escala de los derivados de bencimidazol. En la producción a gran escala de acuerdo con este procedimiento, los compuestos deseados se pueden obtener fácilmente en buen rendimiento y con pureza adecuada, usando reactivos económicos, por medio de procedimientos simples.

Claims (41)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1a, R23, R3a y R4a son cada uno independientemente hidrógeno, hidroxilo, alquilo de t-Cß, alcoxi de CrC6, benciloxi, acetoxi, trifluorometilo o halógeno, y R5a y R6a son cada uno independientemente un grupo protector de amino.
2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde R5a y R6a son cada uno independientemente t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo o p-bromobenciloxicarbonilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde R5a y R6a son cada uno t-butoxicarbonilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R1a, R2a, R3a y R4a son cada uno independientemente hidrógeno o alcoxi de C-?-C4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R1a, R2a, R3a y R4a son cada uno ¡ndependientemente hidrógeno o metoxi, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde R1a, R2a y R4a son cada uno hidrógeno, R3a es metoxi, y R5a y R6a son cada uno t-butoxicarbonilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7.- Un compuesto de fórmula (2) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1b, R2b, R3b y R4b son cada uno independientemente hidrógeno, hidroxilo, alquilo de CrC6, alcoxi de C-i-Cß, benciloxi, acetoxi, trifluorometilo o halógeno, R7b es alquilo de C-i-Cß y R8b es un grupo protector de amino.
8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, en donde R8b es t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo o p-bromobenciloxicarbonilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, en donde R es t-butoxicarbonilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en donde R7b es alquilo de C-?-C , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en donde R7b es alquilo de CrC2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en donde R7b es metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
13.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 12, en donde R1b, R2b, R3b y R4b son cada uno independientemente hidrógeno o alcoxi de C1-C4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 12, en donde R1b, R2b, R3b y R4b son cada uno independientemente hidrógeno o metoxi, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, en donde R1 , R2 y R4b son cada uno hidrógeno, R3b es metoxi, R7b es metilo y R8b es t-butoxicarbonilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
16.- Un compuesto de fórmula (3) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1c, R2c, R3c y R4c son cada uno independientemente hidrógeno, hidroxilo, alquilo de C Cß, alcoxi de C?-C6, benciloxi, acetoxi, trifluorometilo o halógeno, R7c es alquilo de C-pCß y R8c es hidrógeno o un grupo protector de amino.
17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, en donde R8c es hidrógeno, t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo o p-bromobenciloxicarbonilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
18.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, en donde R8c es hidrógeno o t-butoxicarbonilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
19.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, en donde R8c es t-butoxicarbonilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
20.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 19, en donde R7c es alquilo de C-?-C4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
21.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 19, en donde R7c es alquilo de C1-C2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
22.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 19, en donde R7c es metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
23.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 22, en donde R1c, R2c, R3c y R4c son cada uno independientemente hidrógeno o alcoxl de C-?-C4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
24.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 22, en donde R1c, R2c, R3c y R4c son cada uno independientemente hidrógeno o metoxi, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
25.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, en donde R1c, R2c y R4c son cada uno hidrógeno, R3c es metoxi, R7c es metilo y R8c es t-butoxicarbonilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
26.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (5), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mediante una reacción del compuesto (4) con alcóxido de metal alcalino, (4) en donde R1d, R2d, R3d y R4d son cada uno independientemente hidrógeno, hidroxilo, alquilo de C-i-Ce, alcoxi de C-i-Cß, benciloxi, acetoxi, trifluorometilo o halógeno, y R5d y R60 son cada uno un grupo protector de amino, en donde R1d, R2d, R3d, R4d y R5d son como se define arriba.
27.- El procedimiento para la preparación de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con la reivindicación 26, en donde R50 y R6d son cada uno t-butoxic'arbonilo, benciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo o p-bromobenciloxicarbonilo.
28.- El procedimiento para la preparación de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con la reivindicación 26, en donde R5d y R6d son cada uno t-butoxicarbonilo.
29.- El procedimiento para la preparación de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 26 a 28, en donde R1d, R2d, R3d y R4d son cada uno independientemente hidrógeno o alcoxi de C1-C4.
30.- El procedimiento para la preparación de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 26 a 28, en donde R1d, R2 , R3d y R4d son cada uno ¡ndependientemente hidrógeno o metoxi.
31.- El procedimiento para la preparación de un compuesto o ) una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con la reivindicación 26, en donde R1d, R2d y R4d son cada uno hidrógeno, R3d es metoxi y R5d y R6d son cada uno t-butoxicarbonilo.
32.- Un procedimiento para la preparación de un derivado de bencimidazol de fórmula (9), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mediante condensación de un compuesto de fórmula (6) con un compuesto de fórmula (7) en presencia de un agente de condensación, para producir un compuesto de fórmula (8), seguido, si es necesario, por la 10 remoción del grupo protector de amino del compuesto (8), y después cicllzación del compuesto (8) en presencia de un ácido, 15 20 en donde R1e, R2e, R3e y R4ß son cada uno independientemente hidrógeno, hidroxilo, alquilo de C-i-Cß, alcoxi de C-i-Cß, benciloxi, acetoxi, trifluorometilo o halógeno; R7e es alquilo de CrC6 y R8e es hidrógeno o un grupo protector de amino, en donde R >1e , D R2T , o R3e , o R4e , r R->7ee . y, r R->88ee son como se define arriba, en donde R1e, R2e, R3e, R4e y R7e son como se define arriba.
33.- El procedimiento para la preparación de un derivado de bencimidazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con la reivindicación 32, en donde R8e es hidrógeno, t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo o p-bromobenciloxicarbonilo.
34.- El procedimiento para la preparación de un derivado de bencimidazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con la reivindicación 32, en donde R8e es hidrógeno o t-butoxicarbonilo.
35.- El procedimiento para la preparación de un derivado de bencimidazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con la reivindicación 32, en donde R8e es t-butoxicarbonilo.
36.- El procedimiento para la preparación de un derivado de bencimidazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 32 a 35, en donde R7e es alquilo de C1-C4.
37.- El procedimiento para la preparación de un derivado de bencimidazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 32 a 35, en donde R7e es alquilo de C1-C2.
38.- El procedimiento para la preparación de un derivado de bencimidazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 32 a 35, en donde R7e es metilo.
39.- El procedimiento para la preparación de un derivado de bencimidazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 32 a 38, en donde R1e, R2e, R3e y R4e son cada uno independientemente hidrógeno o alcoxi de C?-C4.
40.- El procedimiento para la preparación de un derivado de bencimidazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 32 a 38, en donde R1e, R2e, R3e y R4e son cada uno independientemente hidrógeno o metoxi.
41.- El procedimiento para la preparación de un derivado de bencimidazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con la reivindicación 32, en donde R e, R2e y R4e son cada uno hidrógeno, R3e es metoxi, R7e es metilo y R8e es t-butoxicarbonilo.
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