ES2270843T3 - Intermedios para la sintesis de compuestos de benzimidazol y proceso para su preparacion. - Google Patents

Intermedios para la sintesis de compuestos de benzimidazol y proceso para su preparacion. Download PDF

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Naoyuki Sankyo Company Limited KISHI
Yoshitaka Sankyo Company Limited NAKAMURA
Narumi Sankyo Company Limited ABE
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Abstract

Un compuesto de fórmula (1) o una de sus sales aceptables para su uso farmacéutico donde R1a, R2a, R3a y R4a son cada uno de forma independiente hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1- C6, alcoxilo C1-C6, benciloxilo, acetoxilo, trifluorometilo o halógeno, y R5a y R6a son cada uno de forma independiente un grupo protector de amino.

Description

Intermedios para la síntesis de compuestos de benzimidazol y proceso para su preparación.
Campo de la invención
Esta invención trata sobre un proceso para la preparación de derivados de tipo benzimidazol y sus sales aceptables para uso farmacéutico que muestran unas excelentes propiedades hipoglucemiantes y sobre los intermedios para su síntesis.
Antecedentes de la invención
Algunos derivados de tipo benzimidazol que poseen actividad hipoglucemiante y sus sales aceptables para uso farmacéutico y un proceso para la preparación de estos derivados se revelan en la Japanese Patent Application Publication Hei-9-295970 (European Patent Application Publication number 00745600).
El método conocido para la preparación de los derivados de tipo benzimidazol comprende:
1) protección del grupo amino con un derivado de tipo nitroanilina,
1
(donde A es un grupo protector de amino, R es metoxilo y similares);
2) unas pocas reacciones a través del derivado de nitroanilina protegido en el grupo amino para dar un derivado N-metil-1,2-fenilenediamina, y
3) reacción del derivado N-metil-1,2-fenilenediamina mediante calentamiento con un derivado metoxicarbonilmetiloxibenciltiazolidinona en presencia de un ácido para dar el derivado benzimidazol que se muestra a continuación.
2
(donde R es metoxilo y similares)
En el método que se revela en la Japanese Patent Application Publication Hei-9-295970, los rendimientos totales de los derivados de tipo benzimidazol, especialmente de las dos reacciones que se han mostrado anteriormente, son bajos, y, en la práctica, este método no puede ser utilizado. Se necesita un método a gran escala práctico para la síntesis de derivados de tipo benzimidazol, en el cual el producto tenga un buen grado de pureza y se obtenga mediante procedimientos sencillos utilizando materiales iniciales baratos, y con un buen rendimiento.
Revelación de la invención Tema de la invención
Durante un largo período de tiempo hemos llevado a cabo numerosos esfuerzos para encontrar un buen método sintético para la preparación a gran escala de derivados de tipo benzimidazol. Hemos encontrado un buen método para la preparación que comprende la reacción de un grupo de derivados de tipo ácido carboxílico con un grupo de derivados de tipo amina opcionalmente protegidos.
Esta invención proporciona un proceso para la preparación de derivados de tipo benzimidazol que poseen una excelente actividad hipoglucemiante o una de sus sales aceptables para su uso farmacéutico y sus intermedios sintéticos de importancia.
Medios para solucionar el tema
Esta invención se halla dirigida a los intermedios sintéticos de fórmulas [1], [2] y [3] y los procesos de preparación ilustrados en [4] y [5].
[1] Un compuesto de fórmula (1) (al cual se hace referencia como compuesto (1) en lo sucesivo) o una de sus sales aceptables para su uso farmacéutico,
3
(donde R^{1a}, R^{2a}, R^{3a} y R^{4a} son cada uno de forma independiente hidrógeno, hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, benciloxilo, acetoxilo, trifluorometilo o halógeno, y R^{5a} y R^{6a} son cada uno de forma independiente un grupo protector de amino).
Los compuestos preferidos de fórmula (1) son:
[1-1] compuestos y sus sales aceptables para uso farmacéutico de acuerdo con [1] donde R^{5a} y R^{6a} son cada uno de forma independiente t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo o p-bromobenciloxicarbonilo;
[1-2] compuestos y sus sales aceptables para uso farmacéutico de acuerdo con [1] donde R^{5a} y R^{6a} son cada uno t-butoxicarbonilo;
[1-3] compuestos y sus sales aceptables para uso farmacéutico de acuerdo con cualquiera de [1], [1-1] o [1-2] donde R^{1a}, R^{2a}, R^{3a} y R^{4a} son cada uno de forma independiente hidrógeno o alcoxilo C_{1}-C_{4};
[1-4] compuestos y sus sales aceptables para uso farmacéutico de acuerdo con cualquiera de [1], [1-1] o [1-2] donde R^{1a}, R^{2a}, R^{3a} y R^{4a} son cada uno de forma independiente hidrógeno o metoxilo; y
[1-5] compuestos y sus sales aceptables para uso farmacéutico de acuerdo con [1] donde R^{1a}, R^{2a} y R^{4a} son cada uno hidrógeno, R^{3a} es metoxilo, y R^{5a} y R^{6a} son cada uno t-butoxicarbonilo.
El grupo alquilo C_{1}-C_{6} del compuesto (1) es un grupo alquilo C_{1}-C_{6} de cadena lineal o ramificada, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, 2-metilbutilo, neopentilo, 1-etilpropilo, hexilo, 4-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1-metilpentilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo o 2-etilbutilo, preferiblemente alquilo C_{1}-C_{4}, más preferiblemente metilo o etilo y aún más preferiblemente metilo.
El grupo alcoxilo C_{1}-C_{6} del compuesto (1) es uno de los grupos alquilo C_{1}-C_{6} descritos anteriormente unido a un átomo de oxígeno, por ejemplo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo, s-butoxilo, t-butoxilo, pentoxilo, isopentoxilo, 2-metilbutoxilo, neopentoxilo, 1-etilpropoxilo, hexiloxilo, 4-metilpentoxilo, 3-metilpentoxilo, 2-metilpentoxilo, 3,3-dimetilbutoxilo, 2,2-dimetilbutoxilo, 1,1-dimetilbutoxilo, 1,2-dimetilbutoxilo, 1,3-dimetilbutoxilo, 2,3-dimetilbutoxilo o 2-etilbutoxilo, preferiblemente alcoxilo C_{1}-C_{4}, más preferiblemente metoxilo o etoxilo y aún más preferiblemente metoxilo.
El átomo de halógeno del compuesto (1) es, por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente flúor, cloro o bromo.
El grupo protector de amino en la definición del compuesto (1) es, por ejemplo, t-butoxicarbonilo; tritilo; arilo(C_{6}-C_{10})-metilo, que se sustituye opcionalmente con alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6} o halógeno, como bencilo, metilbencilo, metoxibencilo, clorobencilo, bromobencilo y naftillmetilo; o arilo(C_{6}-C_{10})-metiloxicarbonilo, que se sustituye opcionalmente con alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6} o halógeno, como benciloxicarbonilo, metilbenciloxicarbonilo, metoxibenciloxicarbonilo, clorobenciloxicarbonilo, bromobenciloxicarbonilo y naftillmetiloxicarbonilo. Se prefieren t-butoxicarbonilo, bencilo, p-metoxibencilo, p-bromobencilo, benciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo y p-bromobenciloxicarbonilo; se prefieren aún más t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo y p-bromobenciloxicarbonilo y se prefiere en particular t-butoxicarbonilo.
En el compuesto (1), preferiblemente R^{1a}, R^{2a}, R^{3a} y R^{4a} son cada uno de forma independiente hidrógeno o alcoxilo C_{1}-C_{4}; más preferiblemente R^{1a}, R^{2a}, R^{3a} y R^{4a} son cada uno de forma independiente hidrógeno o metoxilo; y aún más preferiblemente R^{1a}, R^{2a} y R^{4a} son cada uno hidrógeno y aún más preferiblemente R^{3a} es metoxilo; y preferiblemente R^{5a} y R^{6a} son cada uno de forma independiente t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo o p-bromobenciloxicarbonilo y más preferiblemente R^{5a} y R^{6a} son cada uno t-butoxicarbonilo.
Las sales aceptables para su uso farmacéutico en la definición de las sales del compuesto (1) son, por ejemplo, hidrohalogenuros como hidrofluoruro, hidrocloruro, hidrobromuro e hidroyoduro; percloratos; sulfatos; fosfatos; carbonatos; alquilsulfonatos C_{1}-C_{6}, que se hallan sustituídos opcionalmente con fluoruros, como metanosulfonato, trifluorometanosulfonato, etanosulfonato, pentafluoroetanosulfonato, propanosulfonato, butanosulfonato, pentanosulfonato y hexanesulfonato; arilsulfonatos C_{6}-C_{10} como bencenosulfonato y p-toluenosulfonato; sales de ácido carboxílico como acetato, propionato, butirato, benzoato, fumarato, maleato, succinato, citrato, tartarato, oxalato y malonato; y sales de adición de tipo amino ácido como glutamato y aspartato. Se prefieren aún más los hidrocloruros, sulfatos y sales de ácido carboxílico, y se prefieren en particular los hidrocloruros. Las sales aceptables para su uso farmacéutico de esta invención incluyen hidratos y solvatos de disolventes orgánicos.
Compuestos típicos de fórmula (1) se ejemplifican en las Tablas 1 a 4. En las tablas se utilizan las siguientes abreviaturas con los siguientes significados:
No. Comp. Ej.: Número del Compuesto del Ejemplo.
Me: metilo, Et: etilo, Pr: propilo, iPr: isopropilo, Bu: butilo, iBu: isobutilo, sBu: butilo secundario, tBu butilo terciario, Bz: bencilo, Ac: acetilo, Boc: butoxicarbonilo terciario, Z: benciloxicarbonilo, Moz: p-metoxibenciloxicarbonilo, 4BrZ: p-bromobenciloxicarbonilo.
TABLA 1
4 
\vskip1.000000\baselineskip
5
6
7
TABLA 2
8
9
10
TABLA 3
11
12
13
TABLA 4
15
16
Los compuestos de ejemplo preferidos en las tablas son aquellos con números de compuesto del ejemplo 1-1, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 1-6, 1-7, 1-8, 1-9, 1-10, 1-11, 1-36, 1-37, 1-38, 1-39, 1-40, 1-41, 1-42, 1-43, 1-44, 2-1, 2-2, 2-3, 2-4, 2-5, 2-6, 2-7, 2-8, 2-9, 2-10, 2-11, 2-36, 2-37, 2-38, 2-39, 2-40, 2-41, 2-42, 2-43, 2-44, 3-1, 3-2, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, 3-7, 3-8, 3-9, 3-10, 3-11, 3-36, 3-37, 3-38, 3-39, 3-40, 3-41, 3-42, 3-43, 3-44, 4-1, 4-2, 4-3, 4-4, 4-5, 4-6, 4-7, 4-8, 4-9, 4-10, 4-11, 4-36, 4-37, 4-38, 4-39, 4-40, 4-41, 4-42, 4-43 y 4-44; más preferiblemente 1-1, 1-2, y 1-36; aún más preferiblemente 1-2, que es N,N-dibutoxicarbonil terciario-2-nitro-5-metoxianilina.
[4] Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (5) (al cual se hace referencia como compuesto (5) en lo sucesivo) o una de sus sales aceptables para su uso farmacéutico mediante una reacción de un compuesto de fórmula (4) (al cual se hace referencia como compuesto (4) en lo sucesivo) con un alcóxido de metal alcalino,
18
donde R^{1d}, R^{2d}, R^{3d} y R^{4d} son cada uno de forma independiente hidrógeno, hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, benciloxilo, acetoxilo, trifluorometilo o halógeno, y R^{5d} y R^{6d} son cada uno un grupo protector de amino.
19
donde R^{1d}, R^{2d}, R^{3d}, R^{4d}, y R^{5d} son tal como se ha definido anteriormente.
En el proceso de preparación descrito anteriormente, los procesos preferidos son:
[4-1] un proceso para la preparación de un compuesto o una de sus sales aceptables para su uso farmacéutico de acuerdo con [4] donde R^{5d} y R^{6d} son cada uno t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo o p-bromobenciloxicarbonilo;
[4-2] un proceso para la preparación de un compuesto o una de sus sales aceptables para su uso farmacéutico de acuerdo con [4] donde R^{5d} y R^{6d} son cada uno t-butoxicarbonilo;
[4-3] un proceso para la preparación de un compuesto o una de sus sales aceptables para su uso farmacéutico de acuerdo con cualquiera de [4], [4-1] o [4-2] donde R^{1d}, R^{2d}, R^{3d} y R^{4d} son cada uno de forma independiente hidrógeno o alcoxilo C_{1}-C_{4};
[4-4] un proceso para la preparación de un compuesto o una de sus sales aceptables para su uso farmacéutico de acuerdo con cualquiera de [4], [4-1] o [4-2] donde R^{1d}, R^{2d}, R^{3d} y R^{4d} son cada uno de forma independiente hidrógeno o metoxilo; y
[4-5] un proceso para la preparación de un compuesto o una de sus sales aceptables para su uso farmacéutico de acuerdo con [4] donde R^{1d}, R^{2d} y R^{4d} son cada uno hidrógeno, R^{3d} es metoxilo, y R^{5d y} R^{6d} son cada uno t-butoxicarbonilo.
El grupo alquilo C_{1}-C_{6} del compuestos (4) y (5) es tal como se ha definido en [1], preferiblemente el grupo alquilo es alquilo C_{1}-C_{4}, más preferiblemente el grupo alquilo es metilo o etilo y aún más preferiblemente el grupo alquilo es metilo.
El grupo alcoxilo C_{1}-C_{6} de los compuestos (4) y (5) es tal como se ha definido en [1], preferiblemente el grupo alcoxilo es alcoxilo C_{1}-C_{4}, más preferiblemente el grupo alcoxilo es metoxilo o etoxilo y aún más preferiblemente el alcoxilo es metoxilo.
El átomo de halógeno de los compuestos (4) y (5) se define como en [1], preferiblemente el átomo de halógeno es flúor, cloro o bromo.
El grupo protector de amino del compuestos (4) y (5) es tal como se ha definido en [1], preferiblemente el grupo protector es t-butoxicarbonilo, bencilo, p-metoxibencilo, p-bromobencilo, benciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo o p-bromobenciloxicarbonilo, más preferiblemente uno es t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo o p-bromobenciloxicarbonilo, aún más preferiblemente one es t-butoxicarbonilo.
En los compuestos (4) y (5), preferiblemente R^{1d}, R^{2d}, R^{3d} y R^{4d} son cada uno de forma independiente hidrógeno o alcoxilo C_{1}-C_{4}; más preferiblemente R^{1d}, R^{2d}, R^{3d} y R^{4d} son cada uno de forma independiente hidrógeno o metoxilo; aún más preferiblemente R^{1d}, R^{2d} y R^{4d} son cada uno hidrógeno y aún más preferiblemente R^{3d} es metoxilo.
En el compuesto (4), preferiblemente R^{5d} y R^{6d} son cada uno de forma independiente t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo o p-bromobenciloxicarbonilo; más preferiblemente R^{5d} y R^{6d} son cada uno t-butoxicarbonilo.
En el compuesto (5), preferiblemente R^{5d} es t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo o p-bromobenciloxicarbonilo; más preferiblemente R^{5d} es t-butoxicarbonilo.
Las sales aceptables para su uso farmacéutico del compuesto (5) son tal como se define en [1].
Modo de llevar a cabo la invención
Los procesos para la preparación del intermedio [1] de esta invención y los procesos [4] y [5] de esta invención se describen en detalle a continuación.
[1] El compuesto (1) puede prepararse de acuerdo con el siguiente esquema,
20
donde R^{1a}, R^{2a}, R^{3a}, R^{4a}, R^{5a} y R^{6a} son tal como se ha definido anteriormente.
En este paso se obtiene un compuesto de fórmula (1) mediante la reacción de un compuesto de fórmula (10) con un reactivo para la introducción de un grupo protector de amino en la presencia de una base en un disolvente inerte.
Algunos ejemplos apropiados del reactivo para la introducción del grupo protector de amino incluyen derivados haluro o anhídridos de ácido que poseen motivos protectores de amino, por ejemplo t-butoxicarbonilhaluros como t-butoxicarbonilcloruro y t-butoxicarbonilbromuro; di-t-butoxicarbonildicarbonato; haluros de tritilo como cloruro de tritilo y bromuro de tritilo; haluros de arilmetilo C_{6}-C_{10}, que se hallan sustituídos opcionalmente con alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6} o halógeno, como cloruro de bencilo, bromuro de bencilo, cloruro de metilbencilo, cloruro de metoxibencilo, bromuro de metoxibencilo, cloruro de bromobencilo y cloruro de naftillmetilo; y arilmetiloxicarbonilhaluros C_{6}-C_{10}, que se hallan sustituídos opcionalmente con alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6} o halógeno, como benciloxicarbonilcloruro, benciloxicarbonilbromuro, metilbenciloxicarbonilcloruro, metoxibenciloxicarbonilbromuro, bromobenciloxicarbonilcloruro y naftillmetiloxicarbonilcloruro. De estos reactivos, se prefieren t-butoxicarbonilhaluros, di-t-butoxicarbonildicarbonato y benciloxicarbonilhaluros que se hallan sustituídos opcionalmente con metoxilo o bromo. Se prefieren aún más t-butoxicarbonilcloruro, t-butoxicarbonilbromuro y di-t-butoxicarbonildicarbonato, y el di-t-butoxicarbonildicarbonato es aún más preferido.
Algunos ejemplos de la base utilizada en este paso incluyen hidróxidos de metales alcalinos como hidróxido de litio, hidróxido de sodio e hidróxdio de potasio; hidróxidos de metales alcalinotérreos como hidróxido de calcio, hidróxido de bario e hidróxido de magnesio; alcóxidos de metales alcalinos como etóxido de litio, metóxido de sodio, etóxido de sodio y t-butóxido de potasio; hidruros de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos como hidruro de litio, hidruro de sodio, hidruro de potasio e hidruro de calcio; aminas alifáticas como trieteilamina, diisopropiletilamina y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU); aminas aromáticas como piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, anilina y N,N-dimetilanilina. Se prefieren aminas alifáticas, aminas aromáticas, alcóxidos de metales alcalinos e hidruros de metales alcalinos o metales alcalinotérreos. Se prefieren aún más trietilamina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, t-butóxido de potasio e hidruro de sodio, y se prefiere todavía más 4-(N,N-dimetilamino)piridina.
La cantidad de base utilizada se encuentra entre 0.01 y 2 equivalentes, preferiblemente entre 0.02 y 0.1 equivalentes.
El disolvente empleado en este paso no se halla limitado de ninguna forma particular mientras que no tenga efectos adversos sobre la reacción y disuelva los materiales iniciales al menos en parte. Entre los disolventes apropiados se incluyen hidrocarburos alifáticos como hexano, heptano y éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno, xileno y mesitileno; hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono y dicloroetano; éteres como éter de dietilo, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y 1,2-dimetoxietano; ésteres como acetato de metilo, acetato de etilo, propionato de metilo y propionato de etilo; nitrilos como acetonitrilo; amidas como N,N-dimetilformamida y N,N-dimetilacetamida; sulfóxidos como sulfóxido de dimetilo y sus mezclas. Se prefieren los hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos halogenados, éteres, ésteres, amidas y nitrilos. Se prefieren aún más los hidrocarburos halogenados, éteres, ésteres, amidas y nitrilos, y se prefieren todavía más el cloruro de metileno y acetato de etilo.
La temperatura de reacción utilizada en este paso depende de diversos factores como la naturaleza de los materiales iniciales y el disolvente. Sin embargo, se halla normalmente entre -10ºC y 100ºC, y es preferiblemente de entre 0ºC y 50ºC.
El tiempo de reacción utilizado en este paso depende de la temperatura de reacción y similares. Es típicamente desde 10 minutos a 10 horas, y preferiblemente desde 30 minutos a 5 horas.
El compuesto deseado en este paso puede aislarse de la mezcla de reacción mediante técnicas convencionales, por ejemplo, cuando hay materiales insolubles en la mezcla de reacción, la mezcla de reacción se filtra, el filtrado, si se considera necesario, se neutraliza y se deja enfriar para dar los cristales deseados que se recogen por filtración o el disolvente del filtrado se elimina por evaporación y el residuo se reparte entre agua y un disolvente orgánico inmiscible en agua, la capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra para dar el producto deseado. El producto deseado aislado de esta manera se puede, si se considera necesario, purificar de forma adicional a través de técnicas convencionales como recristalización o cromatografía.
[4] El compuesto (5) puede prepararse utilizando el compuesto (4) como material inicial de acuerdo con el siguiente esquema,
100
donde R^{1d}, R^{2d}, R^{3d}, R^{4d}, R^{5d} y R^{6d} son tal como se ha definido anteriormente.
En este paso un compuesto de fórmula (5) se obtiene mediante la reacción de un compuesto de fórmula (4) con un alcóxido de metal alcalino en un disolvente inerte.
El disolvente empleado en este paso no se halla limitado de ninguna forma particular mientras que no tenga efectos adversos sobre la reacción y disuelva los materiales iniciales al menos en parte. Entre los disolventes apropiados se incluyen hidrocarburos alifáticos como hexano, heptano y éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno, xileno y mesitileno; hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono y dicloroetano; éteres como éter de dietilo, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y 1,2-dimetoxietano; alcoholes como metanol, etanol, propanol, isopropanol y butanol; ésteres como acetato de metilo, acetato de etilo, propionato de metilo y propionato de etilo; nitrilos como acetonitrilo; amidas como N,N-dimetilformamida y N,N-dimetilacetamida; sulfóxidos como sulfóxido de dimetilo y sus mezclas Se prefieren los hidrocarburos aromáticos, éteres, alcoholes, amidas, nitrilos y sus mezclas. Se prefieren aún más los hidrocarburos aromáticos, los alcoholes y sus mezclas. Se prefiere en particular una mezcla de tolueno y metanol.
Algunos ejemplos del alcóxido de metal alcalino utilizado en este paso incluyen etóxido de litio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, t-butóxido de sodio y t-butóxido de potasio. Se prefiere el metóxido de sodio.
La cantidad del alcóxido de metal alcalino es entre 0.1 y 10 equivalentes, y preferiblemente entre 0.5 y 1 equivalentes.
La temperatura de reacción utilizada en este paso es entre -10ºC y 100ºC, y es preferiblemente entre 0ºC y 50ºC.
\newpage
El tiempo de reacción utilizado en este paso depende de la temperatura de reacción y similares. Es normalmente desde 10 minutos a 10 horas, y preferiblemente desde 30 minutos a 5 horas.
El compuesto deseado (5) en este paso puede aislarse de la mezcla de reacción mediante técnicas convencionales, por ejemplo, cuando hay materiales insolubles en la mezcla de reacción, la mezcla de reacción se filtra, el filtrado, si se considera necesario, se neutraliza y se deja enfriar para dar los cristales deseados que se recogen por filtración o el disolvente del filtrado se elimina por evaporación y el residuo se reparte entre agua y un disolvente orgánico inmiscible en agua, la capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra para dar el producto deseado. El producto deseado aislado de esta manera se puede, si se considera necesario, purificar de forma adicional a través de técnicas convencionales como recristalización o cromatografía.
De los procesos de preparación del compuesto (5) descritos anteriormente, los procesos preferidos comprenden la reacción del compuesto (4) con etóxido de litio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, o t-butóxido de potasio en un disolvente como un hidrocarburo aromático, un alcohol o sus mezclas, para dar el compuesto (5).
21
Los procesos más preferidos comprenden la reacción del compuesto (4) con metóxido de sodio en una mezcla de tolueno y metanol para dar el compuesto (5).
22 
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23
Los materiales iniciales de [1], [4] y [5] descritos anteriormente se preparan como sigue.
Los materiales iniciales de fórmula (10) descritos en [1] son compuestos conocidos o pueden prepararse mediante métodos conocidos por aquellos con experiencia en el campo de la técnica (por ejemplo Japanese Patent Application Publication Hei 9-295970).
Los materiales iniciales de fórmula (4) descritos en [4] se pueden preparar mediante los métodos descritos en [1].
Mejor modo de llevar a cabo la invención
Los siguientes ejemplos y ejemplos de referencia pretenden ilustrar de forma adicional la presente invención y no se pretende que limiten el alcance de la invención en ningún modo.
Ejemplo 1 Éster t-butílico del ácido N-(5-metoxi-2-nitrofenil)-N-t-butoxicarbonilcarbámico (Número del Compuesto de Ejemplo 1-2)
A una solución de 5-metoxi-2-nitroanilina (4.8 g) en acetato de etilo (70 ml) se añadieron dimetilaminopiridina (177 mg) y dicarbonato de di-t-butilo (13.9 g) y la mezcla se agitó a 25ºC durante 3 horas. Al finalizar este período de tiempo la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (10.6 g, rendimiento 101%).
Espectro IR (KBr, v cm^{-1}): 2980, 1801, 1738, 1601, 1292, 1149, 843.
Espectro de ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz, \delta ppm): 1.38(18H, s), 3.87(3H, s), 6.75(1H, d, J=2.7 Hz), 6.91(1H, dd, J=9.2, 2.7 Hz), 8.12(1H, d, J=9.2 Hz).
Ejemplo 4 Éster t-butílico del ácido N-(5-metoxi-2-nitrofenil)carbámico
A una solución de éster t-butílico del ácido N-(5-metoxi-2-nitrofenil)-N-t-butoxicarbonilcarbámico (10.6 g) en tolueno (5 ml) y metanol (30 ml) se añadió metóxido de sodio en metanol 24% (3.1 ml) y la mezcla se agitó a 25ºC durante 3 horas. Al finalizar este período de tiempo la mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y los cristales precipitados se filtraron para dar el compuesto del título (5.8 g, rendimiento 75%).
Espectro IR (KBr, \mu cm^{-1}): 1737, 1615, 1592, 1338, 1279, 1252, 1147.
Espectro de ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz, \delta ppm): 1.54(9H, s), 3.91(3H, s), 6.57(1H, dd, J=9.5, 2.8 Hz), 8.16(1H, d, J=2.8 Hz), 8.18(1H, d, J=9.5 Hz).
Ejemplo Comparativo 1
N-tert-butoxicarbonil-5-metoxi-2-nitroanilina (Proceso para la preparación del compuesto obtenido en El Ejemplo de referencia 6 revelado en la Japanese Patent Application Publication Hei-9-295970)
A una solución de 5-metoxi-2-nitroanilina (16 g) en tetrahidrofurano anhidro (500 ml) se añadieron dicarbonato de di-tert-butilo (25 g), piridina (15 ml) y 4-(dimetilamino)piridina (0.6 g) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo: n-hexano=1:10 como eluyente para dar el compuesto deseado (12.5 g, rendimiento 49%, punto de fusión 112-114ºC.).
Ejemplo Comparativo 2
5-[4-(6-metoxi-1-metilbenzimidazol-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona (Proceso para la preparación del compuesto obtenido en Ejemplo 2 revelado en la Japanese Patent Application Publication Hei-9-295970)
Una mezcla de 5-metoxi-N-metil-1,2-fenilenediamina (21.8 g), 5-(4-metoxicarbonilmetiloxibencil)tiazolidin-2,4-diona (63.4 g), 1,4-dioxano (250 mg) y ácido clorhídrico concentrado (750 ml) se calentó bajo reflujo durante 60 horas. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y los cristales precipitados se filtraron. A los cristales se añadieron una solución de hidrógenocarbonato de sodio acuoso al 5% (800 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se filtró y los materiales insolubles se recogieron por filtración y se disolvieron en una mezcla de N,N-dimetilformamida (1000 ml) y metanol (200 ml) y se decoloraron con carbón activo. El carbón activo se eliminó por filtración y el filtrado se concentró hasta unos 50 ml. A la solución se añadió éter de dietilo (750 ml) y se dejó reposar a temperatura ambiente durante 2 días. Los cristales precipitados se filtraron para dar el producto deseado (20.1 g, rendimiento 35%, punto de fusión 267-271ºC., Rf=0.68: cromatografía de capa fina sobre gel de sílice utilizando etanol-cloruro de metileno 5% como eluyente).
Tal como se muestra en el siguiente esquema.
24
hay dos procesos para la preparación del compuesto de fórmula (17) a partir del compuesto inicial de fórmula (15), uno de los cuales es una reacción de dos pasos que comprende los Ejemplos 1 y 4, y el otro de los cuales es la reacción de un paso del Ejemplo Comparativo 1. El rendimiento total del compuesto (17) a través de la reacción de dos pasos (Ejemplos 1 y 4) es del 75%, por otra parte la del compuesto (17) a través de la reacción de un paso (Ejemplo Comparativo 1) es del 49%. El rendimiento del compuesto (17) a través de la reacción de dos pasos (Ejemplos 1 y 4) se ve extremadamente mejorada en comparación con la del Ejemplo Comparativo 1. El proceso de esta invención es un método útil para la síntesis del compuesto (17) que es un importante intermedio para la preparación de derivados de tipo benzimidazol revelados en la Japanese Patent Application Publication Hei-9-295970.
El Compuesto (1), que incluye el compuesto de fórmula (16) que es un intermedio del proceso descrito en los Ejemplos anteriores, es un intermedio de utilidad en la preparación de los derivados de tipo benzimidazol revelados en la Japanese Patent Application Publication Hei-9-295970.
Ejemplo de referencia 1
5-metoxi-2-nitroanilina
A una solución de 5-cloro-2-nitroanilina (5.0 g) en dimetilformamida (25 ml) se añadió metóxido de sodio 24% en metanol (11 ml) y la mezcla se calentó a 80ºC durante 4 horas. Al finalizar este período de tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo y agua. El extracto se lavó con una solución de cloruro de sodio acuosa al 20% y el material insoluble se eliminó por filtración. El filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto deseado (4.8 g, rendimiento 99%).
Espectro IR (KBr, \mu cm^{-1}): 3477, 3362, 1626, 1412, 1245, 1108, 830.
Espectro de ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz, \delta ppm): 3.82(3H, s), 6.15(1H, d, J=2.7 Hz), 6.21(2H, br.s), 6.28(1H, dd, J=9.5, 2.7 Hz), 8.06(1H, d, J=9.5 Hz).
Ejemplo de referencia 2
Éster t-butílico del ácido N-(5-metoxi-2-nitrofenil)-N-metilcarbámico
A una solución a 0ºC de éster t-butílico del ácido N-(5-metoxi-2-nitrofenil)carbámico (5.5 g) en dimetilformamida (35 ml) se añadió hidruro de sodio (0.9 g, dispersión en aceite mineral al 60%) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora. Se añadió lentamente gota a gota una solución de sulfato de dimetilo (2.2 ml) en dimetilformamida (5.5 ml) a 0ºC y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 0.5 horas. Al finalizar este período de tiempo, se añadió lentamente agua (55 ml) a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con tolueno (66 ml). El extracto se lavó con agua y se concentró al vacío para dar el compuesto deseado (5.8 g, rendimiento 100%).
Espectro IR (KBr, \mu cm^{-1}): 1709, 1605, 1591, 1341, 1240, 1153.
Espectro de ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz, \delta ppm): 1.30(9H, s), 3.28(3H, s), 3.89(3H, s), 6.77(1H, d, J=2.7 Hz), 6.82(1H, dd, J=9.0, 2.7 Hz), 7.97(1H, d, J=9.0 Hz).
\newpage
Ejemplo de referencia 3
5-metoxi-N-metil-2-nitroanilina
A una solución a 0ºC de 5-cloro-2-nitroanilina (100 g) en dimetilformamida (1.0 l) se añadió t-butóxido de potasio (70.3 g) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora. A la mezcla de reacción se añadió gota a gota una solución de sulfato de dimetilo (62 ml) en dimetilformamida (100 ml) y la mezcla resultante se agitó a 25ºC durante 1.5 horas para dar una solución de 5-cloro-N-metil-2-nitroanilina en dimetilformamida. A la mezcla resultante se añadió metóxido de sodio en metanol al 24% (230 ml) y la mezcla se calentó a 55ºC durante 2 horas con agitación. Al finalizar este período de tiempo la mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y se añadió agua (1.5 l). Los cristales precipitados se recogieron por filtración y se lavaron con agua y metanol para dar el compuesto deseado (94.5 g, rendimiento 90%).
Espectro IR (KBr, \mu cm^{-1}): 3381, 1631, 1584, 1237, 1047, 819.
Espectro de ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz, \delta ppm): 2.98(3H, d, J=5.1 Hz), 3.86(3H, s), 6.10(1H, d, J=2.7 Hz), 6.21(1H, dd, J=9.5, 2.7 Hz), 8.11(1H, d, J=9.5 Hz), 8.26(1H, br.s).
Ejemplo de referencia 4
4-metoxi-N^{2}-metil-1,2-fenilenediamina di-hidrocloruro
A una solución de 5-metoxi-N-metil-2-nitroanilina (50 g) en acetato de etilo (500 ml) se añadió paladio sobre carbono 7.5% (5.0 g, con un contenido en agua del 50%) y el aire en el recipiente de reacción se reemplazó con nitrógeno. Seguidamente, se dejó que la mezcla absorbiera hidrógeno a 20ºC, la temperatura se eleva a 50ºC y esta mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. La mezcla se enfrió a 25ºC y el hidrógeno en el recipiente se reemplazó con nitrógeno. Se eliminó el paladio sobre carbono mediante filtración y el filtrado se concentró al vacío hasta 300 ml. Al residuo se añadieron metanol (150 ml) y 4 mol/l de cloruro de hidrógeno - acetato de etilo (200 ml) y la mezcla se agitó a 25ºC durante 30 minutos. Los cristales precipitados se filtraron para dar el compuesto deseado (60.3 g, rendimiento 98%).
Espectro IR (KBr, \mu cm^{-1}): 3346, 2842, 1625, 1522, 1301, 1222, 1105, 822.
Espectro ^{1}H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz, \delta ppm): 2.71(3H, s), 3.71(3H, s), 6.24-6.32(2H, m), 7.15-7.22(1H, m), 9.37(5H, br.s).
Ejemplo de referencia 5
Éster t-butílico del ácido 4-(2,4-dioxo-3-tritilotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacético
A una solución de 5-(4-hidroxibencil)-3-tritilotiazolidin-2,4-diona (20.0 g) en acetonitrilo (200 ml) se añadió carbonato de cesio (21.0 g), seguido de éster t-butílico de ácido bromoacético (7.4 ml) y la mezcla se agitó a 25ºC durante 3 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la capa orgánica se separó y se concentró al vacío. El residuo se extrajo con tolueno y el extracto se lavó con ácido clorhídrico diluido y agua y se concentró al vacío para dar el compuesto deseado (24.9 g).
Espectro IR (KBr, \mu cm^{-1}): 1754, 1691, 1512, 1300, 1218, 1155, 740.
Espectro de ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz, \delta ppm): 1.48(9H, s), 3.04(1H, dd, J=14.2, 9.0 Hz), 3.43(1H, dd, J=14.2, 3.9 Hz), 4.36(1H, dd, J=9.0, 3.9 Hz), 6.83(2H, d, J=8.5 Hz), 7.11(2H, d, J=8.5 Hz), 7.15-7.35(15H, m).
Ejemplo de referencia 6
Ácido 4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacético
A una solución de éster t-butílico de ácido 4-(2,4-dioxo-3-tritilotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacético (6.2 g) en tolueno (25 ml) se añadió ácido p-toluenosulfónico monohidrato (204 mg) y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 3 horas. Se añadió acetato de etilo (10 ml) a temperatura elevada y la mezcla se agitó a 25ºC durante 1.5 horas. Los cristales precipitados se filtraron para dar el compuesto deseado (2.5 g).
Espectro IR (KBr, \mu cm^{-1}): 3435, 3011, 1753, 1693, 1513, 1244, 1203.
Espectro de ^{1}H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz, \delta ppm): 3.04(1H, dd, J=14.2, 9.0 Hz), 3.30(1H, dd, J=14.2, 4.3 Hz), 4.63(2H, s), 4.86(1H, dd, J=9.0, 4.3 Hz), 6.84(2H, d, J=8.7 Hz), 7.15(2H, d, J=8.7 Hz), 11.20(1H, s), 12.94(1H, br.s).
\newpage
Posibilidad de utilidad industrial
Esta invención proporciona un proceso para la preparación de derivados de tipo benzimidazol conocidos o sus sales aceptables para su uso farmacéutico (por ejemplo Japanese Patent Application Publication Hei-9-295970) que muestran una excelente actividad hipoglucemiante; dicho proceso es de utilidad para la producción a gran escala de los derivados de tipo benzimidazol. En la producción a gran escala de acuerdo con este proceso, los compuestos deseados pueden obtenerse de forma inmediata con un buen rendimiento y con una pureza adecuada utilizando reactivos baratos mediante procedimientos sencillos.

Claims (12)

1. Un compuesto de fórmula (1) o una de sus sales aceptables para su uso farmacéutico
25
donde R^{1a}, R^{2a}, R^{3a} y R^{4a} son cada uno de forma independiente hidrógeno, hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, benciloxilo, acetoxilo, trifluorometilo o halógeno, y R^{5a} y R^{6a} son cada uno de forma independiente un grupo protector de amino.
2. Un compuesto o una de sus sales aceptables para su uso farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1 donde R^{5a} y R^{6a} son cada uno de forma independiente t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo o p-bromobenciloxicarbonilo.
3. Un compuesto o una de sus sales aceptables para su uso farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1 donde R^{5a} y R^{6a} son cada uno t-butoxicarbonilo.
4. Un compuesto o una de sus sales aceptables para su uso farmacéutico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 donde R^{1a}, R^{2a}, R^{3a} y R^{4a} son cada uno de forma independiente hidrógeno o alcoxilo C_{1}-C_{4}.
5. Un compuesto o una de sus sales aceptables para su uso farmacéutico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 donde R^{1a}, R^{2a}, R^{3a} y R^{4a} son cada uno de forma independiente hidrógeno o metoxilo.
6. Un compuesto o una de sus sales aceptables para su uso farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1 donde R^{1a}, R^{2a} y R^{4a} son cada uno hidrógeno, R^{3a} es metoxilo, y R^{5a} y R^{6a} son cada uno t-butoxicarbonilo.
7. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (5) o una de sus sales aceptables para su uso farmacéutico mediante la reacción del compuesto (4) con un alcóxido de un metal alcalino,
26
donde R^{1d}, R^{2d}, R^{3d} y R^{4d} son cada uno de forma independiente hidrógeno, hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, benciloxilo, acetoxilo, trifluorometilo o halógeno, y R^{5d} y R^{6d} son cada uno de forma independiente un grupo protector de amino,
27
donde R^{1d}, R^{2d}, R^{3d} y R^{4d} son tal como se ha definido anteriormente.
8. Un proceso para la preparación de un compuesto o una de sus sales aceptables para su uso farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 7 donde R^{5d} y R^{6d} son cada uno t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo o p-bromobenciloxicarbonilo.
9. Un proceso para la preparación de un compuesto o una de sus sales aceptables para su uso farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 7 donde R^{5d} y R^{6d} son cada uno t-butoxicarbonilo.
10. Un proceso para la preparación de un compuesto o una de sus sales aceptables para su uso farmacéutico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9 donde R^{1d}, R^{2d}, R^{3d} y R^{4d} son cada uno de forma independiente hidrógeno o alcoxilo C_{1}-C_{4}.
11. Un proceso para la preparación de un compuesto o una de sus sales aceptables para su uso farmacéutico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9 donde R^{1d}, R^{2d}, R^{3d} y R^{4d} son cada uno de forma independiente hidrógeno o metoxilo.
12. Un proceso para la preparación de un compuesto o una de sus sales aceptables para su uso farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 7 donde R^{1d}, R^{2d} y R^{4d} son cada uno hidrógeno, R^{3d} es metoxilo, y R^{5d} y R^{6d} son cada uno t-butoxicarbonilo.
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