MXPA01013244A - Derivados de tiazol y oxazol y su uso farmaceutico. - Google Patents

Derivados de tiazol y oxazol y su uso farmaceutico.

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Abstract

Se describen compuestos de formula (I). Estos, compuestos incluyen activadores selectivos del PPAP, delta humano. (ver formula).

Description

DERIVADOS DE TIAZOL Y OXAZOL Y SU USO FARMACÉUTICO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a ciertos compuestos novedosos. En particular la presente invención se refiere a compuestos que activan el subtipo delta del receptor activado por el proliferador de la peroxisoma humana ("hPPARd") . La presente invención se refiere también a un método para preparar y usar los compuestos novedosos y métodos para usar los activadores del hPPARd.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Varios factores de riesgo independientes, han sido asociados con la enfermedad cardiovascular. Estos incluyen la hipertensión, niveles de fibrinógeno incrementados, altos niveles de triglicéridos, colesterol LDL elevado, colesterol total elevado, y bajos niveles de colesterol HDL. Los inhibidores de la HMC CoA reductasa ("estatinas") son útiles para el tratamiento de condiciones caracterizadas por los altos niveles de LDL-c. Se ha demostrado que la reducción del LDL-c no es suficiente para reducir el riesgo de la enfermedad cardiovascular en algunos pacientes, particularmente aquellos con niveles de LDL-c normales. Este fondo de población está identificado por el factor de REF. 134553 riesgo independiente del HDL-c bajo. El riesgo incrementado de enfermedad cardiovascular asociada con bajos niveles de HDL-c no ha sido resuelto exitosamente mediante terapia con fármacos (es decir, actualmente no existen fármacos en el mercado que sean útiles para elevar el HDL-c) . (Bisgaier, C.L; Pape, M.E. Curr. Pharm. Des. 1998, 4, 53-70) El síndrome X (que incluye el síndrome metabólico) se encuentra definido vagamente como una colección de anormalidades que incluyen la hiperinsulinemia, obesidad, niveles elevados de triglicéridos, ácido úrico, fibrinógeno, pequeñas partículas de LDL denso, y el inhibidor 1 del activador del plasminógeno (PAL-1), y niveles reducidos de HDL-c. La NIDDM (diabetes mellitus tipo 2 o no dependiente de la insulina) se describe como resistencia a la insulina que a su vez causa una producción anómala de glucosa y una disminución en la captación de glucosa por el músculo esquelético. Estos factores conducen eventualmente a una tolerancia deteriorada a la glucosa (IGT) y la hiperinsulinemia. Tres receptores activados por el proliferador de la peroxisoma en mamíferos, han sido aislados y denominados PPAR-alfa, PP.?R-gamma, y PPAR-delta (también conocido como NUCÍ o PPAR-beta) . Estos PPARs regulan la expresión de los genes blanco mediante el enlazamiento a elementos de la , i—a..._»..-. secuencia del ADN, denominados elementos de respuesta al (PPRE) . Hasta la fecha los PPREs han sido identificados en los intensificadores de un número de genes que codifican proteínas que regulan el metabolismo de los lipidos, 5 sugiriendo que los PPARs juegan un papel central en la cascada de señalizaciones adipogénicas y la homeóstasis (H. Keller and . Wahli, Trends Endoodn . Met 291-296, 4 (1993)). Ahora se ha reportado que las tiazolidindionas son activadores potentes y selectivos del PPAR-gamma y se © enlazan directamente al receptor PPAR-gamma (J.M. Lehmann et. al., J. Biol. Chem. 12953-12956, 270 (1995)), proporcionando evidencia de que el PPAR-gamma es un posible blanco para las acciones terapéuticas de las tiazolidindionas . 5 Los activadores del receptor nuclear PPARY gamma, por ejemplo la troglitazona, han demostrado en la clínica, intensificar la acción de la insulina, reducir la glucosa en el suero y tienen efectos pequeños pero significativos en la reducción de los niveles de los triglicéridos en el suero, © en pacientes con diabetes tipo 2. Ver, por ejemplo, D.E.
Kelly et al., Curr. Opin. Endrocrinol . Diabetes, 90-96, 5 (2), (1998); M.D. Jonson y colaboradores, Ann .
Pharmacother . , 337-348, 32 (3), (1997); y M. Leutenegger y colaboradores, Curr. Ther. Res . , 403-416, 58(7), (1997). 5 El mecanismo para el efecto de disminución de los triglicéridos, parece incrementar predominantemente la eliminación de lipoproteinas de muy baja densidad (VLDL) a través de la inducción de la expresión genética de la proteina lipasa (LPL) . Ver por ejemplo, B. Staels y colaboradores, Arterioscler. Thromb., Vasc. Biol., 1756-1764, 17 (9) , (1997) . Los fibratos son una clase de fármacos que puede reducir los triglicéridos en el suero de 20 a 50o, reducir el LDLc de 10 a 15%, elevar el tamaño de partícula del LDL desde el tamaño poco denso más aterogénico hasta LDL denso normal, e incrementar el HDLc de 10 a 15%. Las evidencias experimentales indican que los efectos de los fibratos en los lipidos del suero son mediados a través de la activación del PPARa. Ver, por ejemplo, B. Staels y colaboradores, Curr. Pharm. Des., 1-14, 3 (1), (1997). La activación del PPAR alfa da por resultado la transfección de enzimas que incrementan el catabolismo de los ácidos grasos y disminuyen la síntesis de ácidos grasos de-novo, en el higado, dando por resultado una sintesis reducida de triglicéridos y la producción/secreción de VLDL. Además, la activación del PPAR alfa disminuye la producción de apoC-III. La reducción en apoC-IIT, un inhibidor de la actividad de la LPL, incrementa la eliminación del VLDL. Por ejemplo, J. Au erx . -, . * - ^iia^rtaá^^ Íll et al., Atheroscl erosis, ( Shannon, Irel . ) , S29S37, 124 (Suppl) , (1996) . Ciertos compuestos que interactúan de otra manera con uno o más de los PP.ARs, se han visto implicados en la regulación de los niveles de triglicéridos y del colesterol, en modelos animales. Ver, por ejemplo, las patentes norteamericanas 5,897,008 (Doebber et al.) y 5,859,051 (Adams et al.) y las publicaciones PCT WO 97/28149 (Leibo itz et al.) y WO99/04815 (Shi okawa et al.). En un reporte reciente (Berger et al., J. Biol . Chem. 1999). vol. 274, pp. 6718-6725) se estableció que la activación del PPAR delta no parece modular los niveles de glucosa o de triglicéridos .
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Brevemente, en un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I), y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde * i. i X representa un COOH (o éster hidrolizable del mismo) o un grupo tetrazol; XI representa NH, NCH3, 0, S, un enlace, (es decir está ausente) , CH2, o CH en donde la linea discontinua indica que cuando X1 es CH, el enlace representado es un doble enlace; X~ representa 0 u S; R1 y R2 representan independientemente H, CH3, 0CH3 o halógeno; n es 1 ó 2; uno de Y y Z es N y el otro es S u 0: y es O, 1, 2, 3, 4, ó 5; Cada RJ representa independientemente CF3 ó halógeno; En otro aspecto, la presente invención describe un método para la prevención o tratamiento de una enfermedad o condición mediada por el PPAR delta humano ("hPPARd") que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de esta invención. Las enfermedades o condiciones mediadas por el hPPARd incluyen la dislipidemia, incluyendo la dislipidemia diabética asociada y la dislipidemia mixta, el síndrome X (como se definió en esta solicitud, éste abarca el síndrome metabólico, paro cardiaco, hipercolesteremia, enfermedad cardiovascular incluyendo la aterosclerosis, arteriosclerosis, y la hipertrigliceridemia, diabetes mellitus tipo 2, diabetes tipo I, resistencia a la insulina, hiperlipidemia, y regulación del apetito e ingestión de alimentos en sujetos que sufran de trastornos tales como la 5 obesidad, anorexia, bulimia, y anorexia nerviosa. En particular, los compuestos de esta invención son útiles en el tratamiento y prevención de enfermedades y condiciones cardiovasculares, que incluyen la aterosclerosis, arteriosclerosis, hipertrigliceridemia, y dislipidemia 10 mixta. En otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención, preferentemente en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. 15 En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la invención, para el uso en terapia, y en particular, en medicina humana. En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la invención, para la fabricación 20 de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por el hPPARd. En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para disminuir los triglicéridos mediante la administración de un agonista del hPPARd. Preferentemente 25 el agonista del hPPARd es un agonista selectivo.
En otro aspecto la presente invención proporciona el uso de un agonista del hPPARd para la fabricación de un medicamento, para disminuir los niveles de triglicéridos.
Preferentemente el agonista del hPPARd es un agonista selectivo. En un aspecto adicional la presente invención proporciona un método para tratar la diabetes tipo 2, que disminuye la resistencia a la insulina, el cual comprende administrar un agonista del hPPARd. Preferentemente el agonista del hPPARd es un agonista selectivo. En un aspecto adicional se proporciona el uso de un agonista del hPPARd para la fabricación de un medicamento, para tratar la diabetes tipo 2 y disminuir la resistencia a la insulina o la presión sanguínea. Preferentemente el agonista hPPARd es un agonista selectivo. En un aspecto adicional la invención proporciona un método para disminuir los niveles del fibrinógeno, el cual comprende administrar un agonista del hPPARd. preferentemente el agonista del hPPARd es un agonista selectivo. En un aspecto adicional se proporciona el uso de un agonista del hPPARd, para la fabricación de un medicamento, para disminuir los niveles del fibrinógeno.
Preferentemente el agonista del hPPARd es un agonista selectivo. tSLAjt A Am? t *..? En un aspecto adicional, la invención proporciona un método para disminuir los niveles del LDLc, el cual comprende administrar un agonista del hPP.ARd.
Preferentemente el agonista del hPPARd es un agonista selectivo. En un aspecto adicional la invención proporciona el uso de un agonista hPPARd para la fabricación de un medicamento para reducir los niveles del LDLc.
Preferentemente el agonista del hPPARd es un agonista selectivo. En un aspecto adicional la invención proporciona un método para elevar el tamaño de partícula del LDL a partir del LDL poco denso hasta normal denso, el cual comprende administrar un agonista del hPPARd. Preferentemente el agonista del hPPARd es un agonista selectivo. En un aspecto adicional la invención proporciona el uso de un agonista del hPPARd, para la fabricación de un medicamento para elevar el tamaño de partícula del LDL, a partir del LDL poco denso hasta normal denso.
Preferentemente el hPPARd es un agonista selectivo. Como se usa en la presente, "un compuesto de la invención" significa un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable, del mismo. :•-* ? i l fc-ii- t-C -fe,-y.
Aunque los esteres hidrolizables y los derivados de tetrazol, se encuentran incluidos en el alcance de esta invención, se prefieren los ácidos porque los datos sugieren que aunque los esteres son compuestos útiles, realmente pueden ser los ácidos a los que hidrolizan los que son los compuestos activos. Los esteres que se hidrolizan fácilmente, pueden producir el ácido carboxilico en las condiciones de ensayo o in vivo. Generalmente el ácido carboxilico es activo tanto en los ensayos de enlazamiento como de transfección transciente, aunque el éster no se enlaza usualmente bien pero es activo en el ensayo de transfección transciente, preferentemente debido a la hidrólisis. Los esteres hidrolizables, preferidos, son los esteres de alquila de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el grupo alquilo puede ser de cadena recta o de cadena ramificada. Los esteres de metilo o etilo son los más preferidos . Por lo tanto, preferentemente X representa COOH; Preferentemente X1 es O, S, o está ausente. Más preferentemente X1 representa O. Preferentemente X" es S. Preferentemente R1 es H o CH¿, más preferentemente U * . Preferentemente R" es H. Preferentemente Z es N. ij.í..jiay.y y^- , ^. . . ,_ - y ** , -, , ' S^.^8-»* Preferentemente Y es S. Preferentemente n es 1. Preferentemente y es 1 ó 2. Cuando y es 2, preferentemente uno de los sustituyentes es halógeno; más preferentemente uno es halógeno y el otro es CF3. Más preferentemente y es 1. Cuando y es 1, preferentemente el sustituyente está en la posición para en el anillo, y es, de manera más preferente, CF3. Un grupo particular de compuestos es el de los compuestos de fórmula (II), y sales, solvatos y esteres hidrolizables, farmacéuticamente aceptables, de los mismos, en donde X1 es NH, NCH3, O, S, un enlace (es decir, está ausente) , CH2, o CH, en donde la linea discontinua indica que cuando X1 es CH, el enlace representado es un doble enlace; X: es O u S. ; R1 es H, CHá, OCH3, o halógeno; R1 es H, OCH3, o halógeno n es 1 ó 2; uno de Y e Z es N y otro es S u O; Rá es H, CF o halógeno. Aunque los grupos preferidos para cada variable, se han enlistado anteriormente de manera separada, para cada variable, los compuestos preferidos de esta invención incluyen los que en varias o cada una de las variables en la fórmula (I) se seleccionan de los grupos preferidos, más preferidos, o particularmente preferidos, para cada variable. Por lo tanto, esta invención pretende incluir todas las combinaciones de los grupos preferidos, más preferidos, y particularmente preferidos. Preferentemente, los compuestos de fórmula (I) son agonistas del hPPARd. Como se usa en la presente, se entiende por "agonista", o "compuesto de activación", o "activador", o similares, aquellos compuestos que tienen un pKi de al menos 6.0, preferentemente de al menos 7.0, para el PP7AR relevante, por ejemplo el hPPARd, en el ensayo de enlazamiento descrito posteriormente, y que logran al menos el 50% de activación del PPAR relevante, en relación al control positivo indicado, apropiado, en el ensayo de transfección descrito posteriormente, a concentraciones de ~5 M o menos. Preferentemente el agonista de esta invención logra el 50% de activación del PPARd humano en el ensayo de transfección, a concentraciones de 10"' M o menos, más preferentemente de 10~9 M o menos. Particularmente preferible, los compuestos de fórmula (I) son agonistas selectivos del hPPARd. Como se usa en la presente, "un agonista selectivo del hPPARd" es un agonista del hPPARd cuya EC50 para el PPARd, es al menos 10 veces menor que su EC50 para el PPARY y PPARa. Se puede hacer referencia a esos compuestos selectivos como "10 veces selectivos". La EC50 se define en el ensayo de transfección descrito posteriormente y es la concentración a la cual un compuesto logra el 50% de su actividad máxima. Los compuestos más preferidos son más de 100 veces agonistas selectivos del hPPARd. Los compuestos selectivos del PPARd de esta invención, elevan el HDL-c en modelos de ratones db/db y primates, y reducen el fibrinógeno en modelos de primate. Estos agonistas selectivos del PPARd, inesperadamente disminuyen los niveles de triglicéridos y de insulina en el primate. Dado que la literatura sugiere que esos efectos de disminución de triglicéridos y fibrinógeno, son debido a la actividad agonista del PPAR alfa, no seria obvio que adicionando una actividad agonista del PPAR delta, a otra actividad del PPAR, tal como la actividad dual alfa o gamma, o alfa/gamma, se proporcionará algún beneficio adicional en -Ja.-.. la reducción de triglicéridos o fibrinógeno. Sorprendentemente se ha encontrado en la presente que adicionando una actividad del PPAR a otra actividad del PPAR, incluyendo la actividad del PPAR alfa, podria dar como resultado beneficios en la reducción adicional de triglicéridos, LDLc o fibrinógeno, asó como una disminución en la resistencia a la insulina. Los compuestos preferidos de la presente invención incluyen: Ácido 2- [2-metil-4- ({4-metil-2- [ (trifluorometil) fenil] -1, 3-oxazol-5-il }metoxi) fenoxi] acético, ácido 3- [2-metil-4- ( { 4-metil-2- [4- (trifluorometil) fenil] -1, 3-tiazol-5-il }metoxi) fenil] propanoico, ácido 3- [2-metil-4- ( { 4-metil-2- [4- (trifluorometil) fenil] -1, 3-oxazol-5-il}metoxi) fenil] propanoico, ácido 2- { 4- [ ( {4-metil-2- [4- (trifluorometil) fenil] -1, 3-oxazol-5-il }metil) sulfanil] fenil } acético, ácido 2- [2-metil-4- ( { -metil-2- [4- (trifluorometil) fenil] -1, 3-tiazol-5-il}metoxi) fenoxi] acético, ácido 3- [4- ({metil-2- [4- (trifluorometil) fenil] -l,3-tiazol-5-il }metoxi) fenil] propanoico, ácido (E) -3- [2-metil-4- ( {4-metil-2- [4 (trifluorometil) fenil] -1, 3-oxazol-5-il }metoxi) fenil] -2-propenoico, 3- [4- ( {4-metil-2- [4- (trifluorometil) fenil] -1, 3-tiazol-5-il}metoxi) fenil] propanoato de metilo, ácido 2-{4- [ ( {4-metil-2- [4- (trifluorometil) fenil] -1, 3-tiazol-5-il}metil) sulfanil] fenil }acético, ácido 2 ( {4- [( {4-metil-2- [4- (trifluorometil) fenil] - 1, 3-oxazol-5-?l}metil) sulfanil] fenil}sulfanil) acético, ácido 2- [metil-4- ( {4-metil-2- [4- (trifluorometil) fenil] -1, 3-tiazol-5-il }metoxi) anilino] acético, ácido 2-{3-cloro-4- [ ( { 4-metil-2- [4- (trifluorometil) fenil] -1, 3-oxazol-5-il }metil) sulfanil] fenil } acético, ácido 2- [2-cloro-4- ( {4-metil-2- [4- (trifluorometil) fenil] -1, 3-oxazol-5-il }metoxi) fenoxi] acético, ácido 2- [3-cloro-4- ( { 4-metil-2- [4- (trifluorometil) fenil] -1,3-tiazol-5-il }metoxi) fenil] acético, ácido 2-{4- [ ( {4-metil-2- [4- (trifluorometil) fenil] -1, 3-oxazol-5-il }metil) sulfanil] fenoxi } acético, ácido (E)-3-[4- ({4-metil-2-[4- (trifluorometil) fenil] -1, 3-oxazol-5-il}metoxi) fenil] -2-propenoico, ácido 2- [4- ({4-metil-2-[4- (trifluorometil) fenil] -1, 3-oxazol-5-il }metoxi) fenoxi] acético, ácido 2-[3-fluoro-4- ( { 4-metil-2- [4- ( trifluorometil) fenil] -1, 3-tiazo1-5-i1 }metoxi) fenil] acético, 2- [3-cloro-4- ( { 4-metil-2- [4- (trifluorometil) fenil] -1, 3-oxazol-5-il Jmetoxi) fenil] acetato de metilo, ácido 2-{2-metil-4- [ ( {4-metil-2- [4-bromofenil] - 1, 3-tiazol-5-il}metil) sulfanil] fenoxi } acético, 2-{2-ír?etil-4-[ ( { 4-metil-2- [4-bromofenil] -1, 3- tiazol-5-il}metil) sulfanil] fenoxi) acetato de etilo, 5 ácido 2-{2-metil-4-[ ( {4-metil-2- [4-clorofenil] - l,3-tiazol-5-il}metil) sulfanil] fenoxi } acético, 2- {2-metil-4- [ ( { 4-metil-2- [4-clorofenil] -1, 3- tiazol-5-il }metil) sulfanil] fenoxi } acetato de etilo, ácido 2-{2-metil-4- t ( { 4-metil-2- [4-fluorofenil] -1- 10 3-tiazol-5-il }metil) sulfanil] fenoxi }acético, 2-{2-metil-4- [ ({ 4-metil-2- [4-fluorofenil] -1, 3- tiazol-5-il }metil) sulfanil] fenoxi } acetato de etilo, ácido 2-{2-metil-4- [ ( { 4-metil-2- [3, 4- difluorofenil] -1,3-tiazol-5-il} etil) sulfanil] fenoxi} 15 acético, 2- {2-metil-4- [ ( { 4-metil-2- [3, 4-difluorofenil] -1, 3- tiazol-5-il}metil) sulfanil] fenoxi } acetato de etilo, ácido 2-{2-metil-4- [ ( { 4-metil-2- [3, 4-diclorofenil] -1, 3-tiazol-5-il}metil) sulfanil] fenoxi } acético, 20 2- {2-metil-4- [ ( { -metil-2- [3, 4-diclorofenil] -1, 3- tiazol-5-il}metil) sulfanil] fenoxi }acetato de etilo, ácido 2-{2-metil-4- [ ( (4-metil-2- [3, 5- bis (trifluorometil) fenil ]-l, 3-tiazol-5-il }metil) sulfanil] fenoxi } acético, 25 ?**?2¡¿*. M???l?aB¡.,£-«... _, .jjjj^i ácido 2-{2-metil-4-[ ( { -metil-2- [3, 5-bis (trifluorometil) fenil] -1, 3-tiazol-5-il }metil) sulfanil] fenoxi } acético, 2-(2-metil-4-[ ( { 4-metil-2- [3-fluoro-4- (trifluorometil) fenil] -1, 3-tiazol-5-il }metil) sulfanil] fenoxi} acetato de etilo, 5- [4- ( {4-metil-2- [4- (trifluorometil) fenil]-l, 3-oxazol-5-il } metoxi) fenoximetil] -2H-tetrazol, 5- [4- ({4-metil-2-[4- (trifluorometil) fenil] -1,3-oxazol- 5-il } metoxi) bencil] -2H-tetrazol, 5- [4- ( {4-metil-2- [4- (trifluorometil) fenil] -1, 3-tiazol-5-il} sulfanil) bencil] -2H-tetrazol, 5- [4- ({4-metil-2- [4- (trifluorometil) fenil] -1,3-oxazol-5-il} sulfanil) bencil] -2H-tetrazol, 5- [2-metil-4- ( { 4-metil-2- [4- (trifluorometil) fenil] -1, 3-tiazol-5-il}metoxi) bencil] -2H-tetrazol, 5- [2-metil-4- ( { 4-metil-2- [4- (trifluorometil) fenil] -1, 3-tiazol-5-il} sulfanil) bencil] -2H-tetrazol . Compuestos más preferidos de la invención son: ácido 2-{2-metil-4-[ ( { 4-metil-2- [4- (trifluorometil) fenil] -1, 3-tiazol-5-il }metil) sulfanil] fenoxi } acético, ácido 2-{2-metil-4- [ ( { 4-metil-2- [4- ( trifluorometil) fenil] -1, 3-oxazol-5-il }metil) sulfanil] fenoxi }acético, 2-{4-metil-4- [ ( { 4-metil-2- [4- (trifluorometil) fenil] -1, 3-tiazol-5-il}metil) sulfanil] fenoxi } acetato de metilo, 2-{4-[ ({4-metil-2-[4- (trifluorometil) fenil ] -1,3-tiazol-5-il}metil) sulfanil] fenoxi} acético, ácido (E) -3- [2-metil-4- ( {4-metil-2- [4 (trifluorometil) fenil] -1, 3-tiazol-5-il }metoxi ) fenil] -2-propenoico, ácido 2-{3-cloro-4- [ ( {4-metil-2- [4- (trifluorometil) fenil] -1,3-tiazol-5-il}metil) sulfanil] fenil } acético, ácido 2-{2-metil-4- [ ( { 4-metil-2- [3-fluoro-4- (trifluorometil) fenil] -1, 3-tiazol-5-il }metil) sulfanil] fenoxi) acético . Un compuesto particularmente preferido de la invención es: el ácido 2-{2-metil-4[ ( { 4-metil-2 [4- (trifluorometil) fenil] -1, 3-tiazol-5-il }metil) sulfanil] fenoxi) acético. Todos los compuestos preferidos y más preferidos, enlistados anteriormente son agonistas selectivos del hPPARd . Los experimentados en la técnica también apreciaran que los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en la forma de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos. Las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluyen las sales convencionales formadas a partir de ácidos o bases inorgánicas u orgánicas farmacéuticamente aceptables, asi como de sales de adición de ácido de amonio cuaternario. Los ejemplos más específicos de sales de ácido, adecuadas, incluyen las del ácido clorhídrico, bromhidrico, sulfúrico, fosfórico, nítrico, perclórico, fumárico, acético, propiónico, succinico, glicólico, fórmico, láctico, maleico, tartárico, cítrico, palmoico, malónico, hidroxi aleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicilico, fumárico, toluensulfónico, metansulfónico, naftalen-2-sulfónico, bencensulfónico, hidroxinaftoico, hidroyódico, málico, esteroico, tánico y similares. Otros ácidos tales como el oxálico, que aunque no son farmacéuticamente aceptables por si mismos, puede ser útiles en la preparación de sales útiles como compuestos intermedios para obtener los compuestos de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables. Ejemplos más específicos de sales básicas adecuadas incluyen las sales de sodio, litio, potasio, magnesio, aluminio, calcio, zinc, N,N' -dibenciletilendiamina, cloroprocaina, colina, dietanolamina, etilendiamina, N-metilglucamina y procaina. Los expertos en la técnica de la química orgánica apreciaran que varios compuestos orgánicos pueden formar complejos con disolventes en los que se hacen reaccionar o en los que se precipitan o cristalizan. Estos complejos son conocidos como "solvatos". Por ejemplo, un complejo con agua es conocido como un "hidrato". Los solvatos del compuesto de fórmula (I) se encuentran dentro del alcance de la invención. Las referencias que se hacen posteriormente en la presente a un compuesto de conformidad con la invención, incluyen tanto compuestos de fórmula (I) y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables. Los expertos en la técnica apreciarán que la referencia hecha en la presente al tratamiento, se extiende a la profilaxis asi como al tratamiento de enfermedades o síntomas bien establecidos. Además, se apreciará que la cantidad de un compuesto de la invención requerida para usarse en el tratamiento, variará con la naturaleza de la condición de que se trate y con la edad y condición del paciente, y estará finalmente a la discreción del médico o veterinario que atienda el caso. Sin embargo, en general, las dosis empleadas para el tratamiento de humanos adultos, estarán típicamente en el intervalo de 0.02-5,000 mg por dia, preferentemente de 1-1,500 mg por dia. La dosis deseada puede presentarse convenientemente en una sola dosis o como dosis divididas, administradas a intervalos apropiados, por ejemplo como dos, tres, cuatro o más dosis secundarias por dia.
Aunque es posible que los compuestos de la presente invención se puedan administrar terapéuticamente como el producto químico en bruto, es preferible presentar el ingrediente activo como una formulación farmacéutica. Por consiguiente, la presente invención proporciona además una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos. Las formulaciones de la presente invención incluyen aquellas formuladas especialmente para la administración oral, bucal, parenteral, transdérmica, por inhalación, intranasal, transmucósica, implante, o rectal, sin embargo se prefiere la administración oral. Para la administración bucal, la formulación puede tomar la forma de tabletas o pastillas formuladas en una manera convencional. Las tabletas y cápsulas para la administración oral pueden contener excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, (por ejemplo), jarabe, acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto, mucilago o almidón o polivinilpirrolidona), materiales de relleno (por ejemplo, lactosa, azúcar, celulosa microcristalina, almidón de maiz, fosfato de calcio o sorbitol), lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico, talco, polietilenglicol o sílice), desintegrantes (por ejemplo, almidón de papa, o almidón glicolato de sodio) o agentes humectantes tales como el lauril sulfato de sodio. Las tabletas pueden recubrirse de conformidad con métodos bien conocidos en la técnica. Alternativamente, los compuestos de la presente invención se pueden incorporar, por ejemplo, en preparaciones liquidas orales, tales como suspensiones acuosas o aceitosas, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires. Además, las formulaciones que contienen estos compuestos se pueden presentar como un producto seco para su reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Las preparaciones liquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes suspendentes como el jarabe de sorbitol, metilcelulosa, jarabe de glucosa/azúcar, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio, grasas comestibles hidrogenadas; agentes emulsificantes tales como lecitina, monooleato o acacia de sorbitan; vehículos no acuosos (que pueden incluir los aceites comestibles) tales como el aceite de almendras, aceite fraccionado de coco, esteres aceitosos, propilenglicol, o alcohol etílico; y conservadores tales como los p'-hidroxibenzoatos de metilo o propilo, o ácido sórbico. Las preparaciones se pueden formular también como supositorios, por ejemplo, que contengan bases »it .i convencionales para supositorios tales como manteca de cacao u otros glicéridos. Adicionalmente, las formulaciones de la presente invención se pueden formular para la administración parenteral mediante inyección o infusión continua. Las formulaciones para inyección pueden tomar las formas de suspensiones, soluciones, o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes para formulación tales como agentes suspendentes, estabilizantes y/o dispersantes. Alternativamente, el ingrediente activo puede encontrarse en la forma de polvo para su reconstitución con un vehículo adecuado (por ejemplo, agua estéril libre de pirógenos), antes de su uso. Las formulaciones de conformidad con la invención se pueden formular también como una preparación para almacenarse. Las formulaciones de acción prolongada se pueden administrar mediante implante (por ejemplo, subcutáneamente, o intramuscularmente) o mediante inyección intramuscular. Por consiguiente, los compuestos de la invención se pueden formular con materiales poliméricos o hidrofóbicos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) resinas de intercambio iónico o como derivados escasamente solubles tales como por ejemplo, una sal escasamente soluble.
Las formulaciones de conformidad con la invención pueden contener entre 0.1 y 99% del ingrediente activo, convenientemente de 30 a 95% para tabletas y cápsulas y de 3 a 50% para preparaciones liquidas. El compuesto de fórmula (I) para el uso en la presente invención, se puede usar en combinación con otros agentes terapéuticos tales como por ejemplo, estatinas y/u otros fármacos reductores de lipidos por ejemplo los inhibidores MTP y los reguladores ascendentes LDLR. Los compuestos de la invención se pueden usar en combinación con agentes antidiabéticos, por ejemplo la metformina, sulfonilureas, o los agonistas PPAR gamma, PPAR alfa y PPAR alfa/gamma (por ejemplo las tiazolidindionas tales como la Pioglitiazona y la Rosiglitazona) . Los compuestos se pueden usar en combinación con agentes antihipertensivos tales como los antagonistas de la angiotensina, por ejemplo, el telmisartano, antagonistas de los canales de calcio, por ejemplo, la lacidipina y los inhibidores ACE, por ejemplo el enalapril. La invención proporciona entonces en un aspecto adicional, el uso de una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) con un agente terapéutico adicional en el tratamiento de una enfermedad mediada por el hPPAR delta. Cuando los compuestos de fórmula (I), se usan en combinación con otros agentes terapéuticos, los compuestos I-... . . ., *.* . > y —¿y . _, , .- - y. *. * * i y^^^^ii se pueden administrar ya sea secuencialmente o simultáneamente a través de cualquier ruta conveniente. Las combinaciones a las que se hizo referencia anteriormente, se pueden presentar convenientemente para el uso en la forma de una formulación farmacéutica y de esta manera, las formulaciones farmacéuticas comprenden una formulación como se definió anteriormente, de manera óptima, conjuntamente con un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable que comprende un aspecto adicional de la invención. Los componentes individuales de las combinaciones se pueden administrar, ya sea secuencialmente o simultáneamente en formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas . Cuando se combinan en la misma formulación, se apreciará que los dos compuestos deben de ser estables y compatibles entre si, y con los otros componentes de la formulación, además de poder formularse para su administración. Cuando se formulan de manera separada, se pueden proporcionar en cualquier formulación conveniente, de tal manera como se conoce para los compuestos en la técnica. Cuando un compuesto de fórmula (I) se usa en combinación con un segundo agente terapéutico, activo contra la misma enfermedad, la dosis de cada compuesto puede diferir de la dosis utilizada cuando el compuesto se usa sólo. Las dosis apropiadas podrán ser apreciadas fácilmente por los experimentados en la técnica. Los compuestos de esta invención se pueden preparar convenientemente a través de un proceso general, en donde una porción como A se acopla a un alcohol (B) usando el protocolo de Mitsunobu (0. Mitsunobu, 1981 Synthesis, p 1) o mediante la alquilación de A usando una base no nucleofilica adecuada tal como K2C03, CS2CO3 o NaH, con un haluro de alquilo (C) . Obsérvese que esta sintesis se lleva a cabo preferentemente con el grupo ácido protegido por R. Preferentemente, R es un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede hidrolizarse para dar un ácido de fórmula (I), o si se puede hidrolizar fácilmente, el éster resultante se puede administrar.
B Por ej emplo, cuando n es 1 , Y es S, Z es N, y R3 es para-CF3 : * »t -' ' i fafal?ktu** Algunos de los compuestos intermedios del tipo A se encuentran disponibles comercialmente, aunque otros se pueden sintetizar como se bosqueja posteriormente. La sintesis de los compuestos intermedios del tipo B se ilustra también posteriormente. Además, los derivados de tetrazol se pueden preparar convenientemente a través de un proceso general en donde una porción como D se acopla a un alcohol (B) usando el protocolo de Mitsunobu (O. Mitsunobu, 1981 Synthesis, p 1), mediante la alquilación de D usando una base no nucleofilica, adecuada tal como K2C03, Cs2C03 o NaH, con un haluro de alquilo (C) , o mediante el acoplamiento de una porción como E como un haluro de alquilo (C) usando una base no nucleofilica adecuada, tal como NaOH.
D E Por ejemplo, cuando n es 1, Y es S, Z es N, y R5 es para -CF¿: La invención se ilustra adicionalmente a través de los siguientes compuestos intermedios y ejemplos que no deberán considerarse como una limitación a la misma.
COMPUESTOS INTERMEDIOS COMPUESTO INTERMEDIO 1 A una solución bien agitada de LiAlH4 (1.52 g, 40 milimol) en THF seco (50 ml) a 0°C, se adicionó lentamente una solución de 4-metil-2- [4- (trifluorometil) fenil] -tiazol-5-carboxilato de etilo (12.6 g, 40 milimol) en THF seco (50 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se enfrio súbitamente mediante la adición lenta a 0°C de agua (2 ml), NaOH 5N (2 ml) y agua (6 ml) . El precipitado se filtró, se lavó con EtOAc, MeOH, CHCly. y THF. Después de la evaporación se obtuvo un sólido amarillo el cual se cristalizó en MeOH-agua para proporcionar el compuesto intermedio 1 descrito anteriormente (9.90 g, 36 milimol, 90%) como un sólido amarillo, p.f. 120-122°C.
COMPUESTO INTERMEDIO 2 A una solución fria (0°C) agitada, del compuesto intermedio 1 (8.2 g, 30 milimol) y Et3N (6.07 g, 8.36 mL, 60 milimol), en CH2CI2 seco (120 ml) se adicionó lentamente MeS02Cl (5.49 g, 3.71 mL, 48 milimol). Después de 2 horas a 0°C se adicionaron más Et3N (6 milimol) y MeS02Cl (4.8 milimol) . Después de 2 horas más una cromatografia en capa fina (hexano: EtOAc, 1:1) mostró una reacción completa. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 (120 ml) y se lavó con NaHC03 (solución saturada) (2 x 240 mL) y agua (2 x 240 mL) , se secó, se filtró y se evaporó para proporcionar el compuesto intermedio 2 (8.0 g, 27 milimol, 90%) como un sólido amarillo.
COMPUESTO INTERMEDIO 3 Una mezcla pura de 2-cloroacetoacetato de metilo (9.88 g, 8.0 ml, 65.6 milimol) ácido 4- (trifluorometil) benzamida (5.67 g, 30 milimol), se calentó en un baño de aceite, a 120°C durante 48 horas. La mezcla oscura se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (100 ml) y se lavó sucesivamente con: NaHC03 (solución saturada) (3 x 100 ml) y agua (3 x 100 ml) , se secó, se filtró, y se evaporó hasta producir un jarabe. El jarabe se disolvió en acetona y se precipitó con hexano. Los sólidos (ácido 4-trifluorometil) benzamida que no habia reaccionado) se filtraron y se lavaron con más hexano. La solución se evaporó bajo vacio a 60°C para eliminar trazas de 2-cloroacetoacetato de metilo. La mezcla resultante se purificó mediante cromatografia en columna instantánea (hexano: EtOAc, 95:5), para proporcionar el compuesto intermedio 3(2.2 g, 7.7 milimol, 25%) como un sólido blanco.
COMPUESTO INTERMEDIO 4 A una solución bien agitada de LiAlH4 (213 mg, 5.6 milimol) en THF seco (7.0 L) a 0°C, se adicionó lentamente una solución del compuesto intermedio 3 (1.6 g, 5.6 milimol) en THF seco (7.0 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ...^^ k? ambiente durante 2 horas. La reacción se enfrió súbitamente mediante la adición lenta a 0°C de agua (0.3 mL) , NaOH 5N (0.3 mL) y agua (0.9 mL) . El precipitado se filtró, se lavó con EtOAc, MeOH, CH2C12 y THF. Después de la evaporación, el compuesto intermedio 4 (1.1 g, 4.3 milimol, 77%) se obtuvo como un sólido amarillo. COMPUESTO INTERMEDIO 5 A una solución fria (0°C) agitada, del compuesto intermedio 4 (2.57 g, 10 milimol) y Et3N (2.02 g, 2.78 mL, 20 milimol), en CH2CI2 seco (40 ml) se adicionó lentamente MeS02Cl (1.83 g, 1.24 mL, 16 milimol). Después de 2 horas a 0°C se adicionaron más Et3N (4 milimol) y MeS02Cl (3.2 milimol) . Después de 2 horas más la cromatografia en capa fina (hexano: EtOAc, 1:1), mostró una reacción completa. La mezcla de la reacción se diluyó con CH2C12 (40 ml) y se lavó con NaHC03 (solución saturada) (2 x 80 mL) y agua (2 x 80 mL) , se secó, se filtró y se evaporó para proporcionar el compuesto intermedio 5 (2.8 g, 10 milimol, 100%) como un sólido amarillo.
COMPUESTO INTERMEDIO 6 Una solución de ácido (trifluorometil) benzoico (570 mg, 3.0 milimol) en DMF seca (10 ml) se calentó a 55°C. Se adicionó K2C03 (220 mg, 1.53 milimol), seguido por 2-cloroacetoacetato de metilo (452 mg, 3.0 milimol). La suspensión se agitó durante 1.5 horas a 55°C. La reacción se dividió después entre agua (40 ml) y éter (50 ml) . La capa orgánica se lavó adicionalmente con salmuera (2 x 40 mL) , se secó, se filtró y se evaporó hasta un aceite amarillo. Una solución de este aceite en AcOH (10 ml) , se adicionó a una suspensión de NH4OAc (0.64 g, 8.3 milimol) en tolueno seco (10 ml). La reacción se sometió posteriormente a reflujo durante toda la noche. Se vertió en hielo/agua (60 mL) y se extrajo con éter (4 x 30 ml) . La capa orgánica se lavó con salmuera (2 x 60 ml), se secó, se filtró y se evaporó para proporcionar un material crudo el cual se purifico mediante cromatografia en columna instantánea (CH2CI2) para proporcionar el compuesto intermedio 6 (320 mg, 1.12 milimol, 37%) como un sólido blanco.
COMPUESTO INTERMEDIO 7 A una solución bien agitada de LiAlH4 (38 mg, 1.0 milimol) en THF seco (1.5 ml) a 0°C, se adicionó lentamente una solución del compuesto intermedio 6 (285 mg, 1.0 milimol) en THF seco (1.5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se enfrió súbitamente mediante la adición lenta a 0°C de agua (100 µl), NaOH 5N (100. µl) y agua (300 µl). El precipitado se filtró, se lavó con EtOAc, MeOH, CH2CI2 y THF para proporcionar el compuesto intermedio 7 (210 mg, 0.82 milimol, 82%) como un sólido blanco.
COMPUESTO INTERMEDIO 8 *-..i...i & üa Se calentó una solución de ácido benzoico (1.22 g, 10.0 milimol) en DMF seca (20 ml) a 55°C. Se adicionó K2C03 sólido (691 mg, 5.0 milimol) seguido por 2-cloroacetoacetato de metilo (1.50 g, 10.0 milimol). La suspensión se agitó durante 1.5 horas a 55°C. La reacción se dividió luego entre agua (150 ml) y éter (150 ml) . La capa orgánica se lavó adicionalmente con salmuera (2 x 150 ml), se secó, se filtró, y se evaporó hasta un aceite amarillo. Una solución de este aceite en AcOH (20 ml), se adicionó a una suspensión de NH4OAc (2.13 g, 28 milimol) en tolueno seco 420 ml). La reacción se sometió después a reflujo durante toda la noche. Se vertió en hielo/agua (200 ml) y se extrajo con éter (4 x 100 ml) . La capa orgánica se lavó con salmuera (2 x 200 ml), se secó, se filtró y se evaporó para dar el material crudo que se purificó mediante cromatografia en columna instantánea (hexano: EtOAc, 4:1) para proporcionar el compuesto intermedio 8 (720 mg, 3.13 milimol, 32%) como un sólido blanco.
COMPUESTO INTERMEDIO 9 . Mi SxcAtf.Mei A una solución bien agitada de LiAlH4 (76 mg, 2.0 milimol) en THF seco (2.5 ml) a 0°C, se adicionó lentamente una solución del compuesto intermedio 8 (434 mg, 2.0 milimol) en THF seco (2.5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se enfrio súbitamente mediante la adición lenta a 0°C de agua (100 µl), NaOH 5N (100 µl) y agua (300 µl). El precipitado se filtró, se lavó con EtOAc, MeOH, CH2C12 y THF para proporcionar el compuesto intermedio 9 (399 mg, 0.92 milimol, 46%), el cual se uso sin purificación adicional.
COMPUESTO INTERMEDIO 10 Una solución de 3-bromo-4-oxopentanoato de etilo (670 mg, 3.0 milimol) y 4 (trifluorometil) tiobenzamida (677 mg, 3.3 milimol) en EtOH (5 ml) se sometió a reflujo durante toda la noche. Después del enfriamiento hasta temperatura ambiente, la solución se diluyó con AcOEt. Después de adicionar hexano apareció un precipitado. Se filtró y se lavó con hexano para proporcionar el compuesto intermedio 10 (300 mg, 0.91 milimol) como un sólido blanco. Los licores madre se evaporaron hasta un jarabe el cual se purificó mediante cromatografia en columna instantánea (hexano: EtOAc, 9:1) para proporcionar el compuesto intermedio 10 adicional (300 mg, 0.91 milimol). El rendimiento total fue de 60%.
COMPUESTO INTERMEDIO 11 A una solución bien agitada de LiAlH (31 mg, 0.8 milimol) en THF seco (1.0 ml) a 0°C, se adicionó lentamente una solución del compuesto intermedio 10 (264 mg, 0.8 milimol) en THF seco (1.5 ml) y CH2C12 seco (1.5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se enfrio súbitamente mediante la adición lenta a 0°C de agua (50.0 µl), NaOH 5N (50.0 µl) y agua (150 µl). El precipitado se filtró, se lavó con EtOAc, MeOH, CH2C1 y THF. Después de la evaporación el compuesto intermedio 11 (133 mg, 0.46 milimol, 57%) se obtuvo como un sólido amarillo .
COMPUESTO INTERMEDIO 12 Una solución de 4-bromo-3-oxopentanoato de metilo (890 mg, 4.0 milimol) y 4- (trifluorometil) tiobenzamida (820 mg, 4.0 milimol) en EtOH (10 ml) se sometió a reflujo durante toda la noche. Después del enfriamiento hasta temperatura ambiente, la solución se diluyó con AcOEt y se lavó sucesivamente con NaHC03 (solución saturada) (3 x 50 L) y salmuera (2 x 50 ml), se secó, se filtró, y se evaporó hasta sequedad. Se obtuvo un sólido amarillo el cual se purificó mediante cromatografia en columna instantánea (hexano: EtOAc, 1:1) para proporcionar el compuesto del titulo (1.32 g, 4.0 milimol, 100 %) como un sólido blanco.
COMPUESTO INTERMEDIO 13 A una solución bien agitada de LiAlH4 (76 mg, 2.0 milimol) en THF seco (2.5 ml) a 0°C, se adicionó lentamente una solución del compuesto intermedio 12 (659 mg, 2.0 milimol) en THF seco (2.5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se enfrio súbitamente mediante la adición lenta a 0°C de agua (100 µl), NaOH 5N (100 µl) y agua (300 µl). El precipitado se filtró, se lavó con EtOAc, MeOH, CH2CI2 y THF. Después de la evaporación, se obtuvo el compuesto del titulo como un sólido amarillo (472 mg, 1.64 milimol, 82%).
COMPUESTO INTERMEDIO 14 Se acoplaron acrilato de metilo y 4-bromo-3- metilfenol, usando las condiciones de Heck, como se describe en el proceso general 4. El material crudo se cristalizó en acetona: hexano para proporcionar el compuesto del titulo (40%) como un sólido amorfo.
COMPUESTO INTERMEDIO 15 Se hidrogeno una solución del compuesto intermedio 14 (1.92 g, 10 milimol) en EtOAc (50 ml) a una presión de 3.52-4.23 Kg/cm2 (50-60 psi) a temperatura ambiente, en la presencia de Pd al 10 %/C (500 mg) . Después de 15 minutos la mezcla se filtró a través de celita, se lavó con EtOAc adicional y se evaporó para proporcionar el compuesto del titulo (1.94 g, 10 milimol, 100%) como un jarabe incoloro.
COMPUESTO INTERMEDIO 16 Se sometieron a reflujo, durante 1 hora, N-metilanisidina (2.0 g, 15 milimol) bromoacetato de metilo (2.25 g, 15 milimol), DMAP (0.04 g, 28 en peso) y Net¿ (2.25 g, 15 milimol) en EtOH (50 ml) . Los disolventes se evaporaron. El residuo restante se sometió a cromatografia en una columna con gel de sílice, con 10% de EtOAc en hexanos, para proporcionar el compuesto del titulo (70%) como un aceite amarillo: NMR (DMSO-d6) 6 2.97 (s, 3H) , 3.66 (s, 3H), 3.72 (s, 3H) , 4.18 (s, 2H) , 6.68 (d, 2H) , 6.85 (d, 2H) MS m/z 210 (M+l)- COMPUESTO INTERMEDIO 17 Se adicionó el compuesto intermedio 16 (1.9 g, 9.0 milimol) en CH2CI2 (10 ml) a BBr3 ÍM en CH2C12 (28 ml) lentamente, a 0°C. La solución resultante se agitó a baja temperatura durante 2 horas, y se vertió sobre hielo/agua. La mezcla se extrajo con CH2CI2 (2 x 50 ml) , se secó, y se evaporó. Una solución de este residuo y cloruro de acetilo (1.4 g, 18 milimol) en MeOH se sometió a reflujo durante 18 horas. Los disolventes se evaporaron. El residuo se sometió a cromatografia sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del titulo (45%) como un aceite amarillo RMN (MeOH-d4) d 3.39 (s, 3H) , 3.72 (s, 3H) , 4.51 (s, 2H) , 6.87 (d, 2H) , 7.48 (d, 2H) MS m/z 196 (M+l)- * '•* *»• COMPUESTO INTERMEDIO 18 Se trato 3-cloro-4-hidroxifenilacetato de metilo con cloruro de dimetiltiocarbamoilo, como se describe en el procedimiento general 5, para proporcionar, después de la cromatografia en columna (hexano : EtOAc, 4:1), un aceite café (95%) . El residuo se sometió a reflujo en tetradecano a fin de proporcionar, después de la cromatografia en columna (hexano: EtOAc, 4:1), el compuesto del titulo (77%) como un aceite amarillo.
COMPUESTO INTERMEDIO 19 Se trató 2- (4-hidroxifenoxi) acetato de metilo, con cloruro de dimetiltiocarbamoilo, como se describe en el procedimiento general 5, para proporcionar, después de la ^ _.A &. ¡ cromatografía en columna (hexano: EtOAc, 4:1), (84%) como un aceite amarillo. El aceite se sometió a reflujo en tetradecano a fin de proporcionar, después de la cromatografia en columna (hexano: EtOAc, 4:1), el compuesto del titulo (53%) como un aceite amarillo.
COMPUESTO INTERMEDIO 20 Una mezcla de bromoacetato de metilo, (3.80 g, 2.35 ml, 25.0 milimol), 4-hidroxi-3-metilacetofenona (4.13 g, 27.5 milimol), y CS CO3 (17.9 g, 55 milimol) en acetonitrilo seco (125 ml) se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se filtró, se lavó con acetonitrilo, y el disolvente se evaporó. El jarabe restante se volvió a disolver en EtOAc (400 ml) , se lavó con NaOH ÍN (3 x 400 ml) y agua (2 x 400 ml), se secó, se filtró, y se evaporó para proporcionar el compuesto del titulo puro (5.50 g, 24.7 milimol, 99%) como un sólido blanco.
COMPUESTO INTERMEDIO 21 Una mezcla del compuesto intermedio 20 (5.33 g, 24 milimol), mCPBA (7.25 g, 42 milimol), y p-TsOH (480 mg) en diclorometano seco (120 ml) se sometió a reflujo durante 48 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (120 ml), y se lavó sucesivamente con: solución acuosa de Kl (2 x 200 ml), NaHS03 (2 x 200 ml), se secó, se filtró, y se evaporó para proporcionar el compuesto del titulo (5.0 g, 21 milimol, 87%) como un jarabe.
COMPUESTO INTERMEDIO 22 Una solución del compuesto intermedio 21 (4.76 g, 20 milimol) en metanol seco (180 ml) se trató con una solución 0.5 N de NaOCHj en MeOH (40 ml, 20 milimol) . Después de 1 hora a temperatura ambiente, la solución se * t . y, l li „ tiM,.,t.... neutralizó con HCl 1 N (20 ml) . El disolvente se evaporó, y el residuo se dividió entre diclorometano (300 ml) y agua (300 ml) . La solución orgánica se separó, se lavó con agua (300 ml), se secó, se filtró, y se evaporó para proporcionar el compuesto del titulo (3.3 g, 16.8 milimol, 84%) como un sólido café.
COMPUESTO INTERMEDIO 23 Se trató 4-h?droxifenilacetato de metilo con cloruro de dimetiltiocarbamoilo como se describe en el procedimiento general 5, para proporcionar, después de la cromatografia en columna (hexano: EtOAc, 4:1) (90%) un sólido amarillo. El sólido se sometió a reflujo en tetradecano, para proporcionar, después de la cromatografia en columna (hexano: EtOAc, 4:1) el compuesto del titulo (74%) como un aceite café. ..» . t. W.i CM.Jt*-¡.miM- „,. . „ , ¡«a . íiitw ijiiy^tií^i COMPUESTO INTERMEDIO 24 Se trato 3-metoxi-4-hidroxifenilacetato de metilo, con cloruro de dimetiltiocarbomoilo, como se describe en el procedimiento general 5, para proporcionar, después de la cromatografia en columna (hexano: EtOAc, 4:1), un aceite café (95%) . El aceite se sometió a reflujo en tetradecano, para proporcionar, después de la cromatografia en columna (hexano: EtOAc, 4:1) el compuesto del titulo (17%) como un aceite amarillo.
COMPUESTO INTERMEDIO 25 El compuesto intermedio 22 se trató con cloruro de dimetiltiocarbamoilo, como se describe en el procedimiento general 5, para proporcionar un aceite oscuro (100%) . El aceite oscuro se sometió a reflujo en tetradecano, para proporcionar, después de la cromatografia en columna (hexano: EtOAc, 2:1) el compuesto como un sólido café (47%). El sólido café se trató con NaOMe/HOMe para proporcionar después de la cromatografia (hexano: EtOAc, 4:1), el compuesto del titulo (34%) como un jarabe incoloro.
PROCEDIMIENTO GENERAL A PARA LA PREPARACIÓN DE TIOBENZAMIDAS SUSTITUIDAS A una solución de P4S10 (0.2 milimol) en tolueno (100 ml) se adicionó NaHC03 (2 milimol) y la mezcla se calentó a reflujo durante un tiempo aproximado de 30 minutos. La benzamida sustituida (1 milimol) se adicionó, y la reacción se agitó a 90°C durante 1 hora. La reacción se evaporó después a sequedad, se trató con salmuera (100 ml) y se extrajo con CH2C12 (2 x 50 ml) . La fase orgánica se secó, se filtró, y se evaporó para proporcionar el producto final.
COMPUESTO INTERMEDIO 26 El compuesto del titulo se preparó como se describe en el procedimiento general A, para proporcionar un sólido anaranjado (88%) . MS m/z 217 (M+l) COMPUESTO INTERMEDIO 27 El compuesto del titulo se preparó como se describe en el procedimiento general A, para proporcionar un sólido anaranjado (99%) . MS m/z 171 COMPUESTO INTERMEDIO 28 El compuesto del titulo se preparó como se describe en el procedimiento general A, para proporcionar un sólido anaranjado (58%) . MS m/z 155 COMPUESTO INTERMEDIO 29 El compuesto del titulo se preparó como se describe en el procedimiento general A, para proporcionar un sólido amarillo (87%) . MS m/z 207 (M+l) COMPUESTO INTERMEDIO 30 El compuesto del titulo se preparó como se describe en el procedimiento general A, para proporcionar un sólido color anaranjado marrón (78%). 10 MS m/z 173 COMPUESTO INTERMEDIO 31 El compuesto del titulo se preparó tal como se describe en el procedimiento general A, para proporcionar un semisólido amarillo (55%) . MS m/z 273 ¡?? -AC **..
COMPUESTO INTERMEDIO 32 El compuesto del titulo se preparó tal como se describe en el procedimiento general A, para proporcionar un sólido amarillo (50%) . MS m/z 223 PROCEDIMIENTO GENERAL B PARA LA PREPARACIÓN DE ESTERES ETÍLICOS DEL ÁCIDO FENIL-4-METIL-1 , 3-TIAZOL-5-CARBOXÍLICO 2-SUSTITUIDOS A una solución de la tiobenzamida sustituida (1 milimol) en EtOH (100 ml) se adicionó 2-cloroacetoacetato de etilo (1.1 milimol) y la mezcla se calentó a reflujo durante toda la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó. El sólido se cristalizó en Et20 o hexano para proporcionar el producto final .
... ,L* COMPUESTO INTERMEDIO 33 El compuesto intermedio 26 se hizo reaccionar tal como se describe en el procedimiento general B, para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blanquecino (41%) . MS m/z 327 (M+l) COMPUESTO INTERMEDIO 34 El compuesto intermedio 27 se hizo reaccionar como se describe en el procedimiento general B, para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blanquecino (29%) . -!-_-., MS m/z 281 COMPUESTO INTERMEDIO 35 El compuesto intermedio 28 se hizo reaccionar como se describió en el procedimiento general B, para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blanquecino (25%). RMN-1!! (CDC13) d 1.35 (t, 3H) , 2.75 (s, 3H) , 4.35 (cuarteto, 2H) , 7.15 (t, 2H) 7.95 (dd, 2H) .
COMPUESTO INTERMEDIO 36 El compuesto intermedio 29 se hizo reaccionar como se describe en el procedimiento general B, para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blanquecino (46%) .
MS m/z 315 COMPUESTO INTERMEDIO 37 El compuesto intermedio 30 se hizo reaccionar como se describe en el procedimiento general B, para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blanquecino (41%). RMN-? (CDC13) d 1.35 (t, 3H) , 2.75 (s, 3H) , 4.35 (cuarteto, 2H) , 7.25 (dd, 1H) , 7.65 (m, 1H) , 7.75 (ddd, 1H) .
COMPUESTO INTERMEDIO 38 El compuesto intermedio 31 se hizo reaccionar como se describe en el procedimiento general B, para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blanquecino (58%) . MS m/z 383 COMPUESTO INTERMEDIO 39 El compuesto intermedio 32 se hizo reaccionar como se describe en el procedimiento general B, para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blanquecino (56%). MS m/z 333 PROCEDIMIENTO GENERAL C PARA LA PREPARACIÓN DE FENIL-5-HIDROXIMETIL-4-METIL-l,3-TIAZOLES 2-SUSTITUIDOS A una solución de LiAlH4 (2 milimol) en THF (100 ml) a 0°C, se adicionó el éster etílico del ácido fenil-4-metil-1, 3-tiazol-5-carboxilico 2-sustituido. La reacción se agitó hasta permitírsele calentar hasta temperatura ambiente. Después de que desapareció todo el material inicial, la reacción se trató cuidadosamente con agua (5 ml) seguido por NaOH ÍN (10 ml) . La mezcla se filtró a través de celita. El filtrado se extrajo con CH2C1 (3 x 50 ml) . La fase orgánica se secó, se filtró y se evaporó para proporcionar el producto final.
COMPUESTO INTERMEDIO 40 El compuesto intermedio 33 se hizo reaccionar como se describe en el procedimiento general C, para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blanquecino (75%) . MS m/z 285 (M+l) COMPUESTO INTERMEDIO 41 El compuesto intermedio 34 se hizo reaccionar como se describe en el procedimiento general C, para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blanquecino (87%) . MS m/z 239 COMPUESTO INTERMEDIO 42 ¡ Á. ? '? ií •£ ' .
El compuesto intermedio 35 se hizo reaccionar tal como se describe en el procedimiento general C, para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blanquecino (89%) . RMN-1!! (CDC13) d 1.7 (s. amplio, 1H) , 2.35 (s, 3H) , 4.75 (s, 2H) , 7.05 (t, 2H) 7.80 (dd, 2H) .
COMPUESTO INTERMEDIO 43 El compuesto intermedio 36 se hizo reaccionar como se describe en el procedimiento general C, para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blanquecino (56%) . MS m/z 275 (M+l) COMPUESTO INTERMEDIO 44 El compuesto intermedio 37 se hizo reaccionar como se describió en el procedimiento general C, para proporcionar él compuesto del titulo como un sólido blanquecino (52%). MS m/z 241 COMPUESTO INTERMEDIO 45 El compuesto intermedio 38 se hizo reaccionar como se describe en el procedimiento general C, para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blanquecino (27%) . MS m/z 341 COMPUESTO INTERMEDIO 46 20 El compuesto intermedio 39 se hizo reaccionar como se describe en el procedimiento general C, para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blanquecino (63%). MS m/z 291 5 PROCEDIMIENTO GENERAL D PARA LA PREPARACIÓN DE FENIL-5-CLOROMETIL-4-METIL-l,3-TIAZOLES 2-SUSTITUIDOS A una solución de fenil-5-hidroximetil-4-metil- 1,3-tiazol 2-sustituido (1 milimol) y Et3N (2 milimol) en CH2CI (100 ml) a 0°C, se adicionó, gota a gota, cloruro de metanosulfonilo (1.6 milimol). Después de un tiempo de 2 a 4 horas finalizó la reacción. Se adicionó CH2C12 (50 ml) y la fase orgánica se lavó con una solución saturada de NaHC0 (2 x 50 ml) , agua (2 x 50 ml) , se secó, se filtró y luego se evaporó para proporcionar el producto final.
COMPUESTO INTERMEDIO 47 El compuesto intermedio 40 se hizo reaccionar como se describe en el procedimiento general D, para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blanco (40%) 25 MS m/ z 303 -li|- te^fc^A J-M&y,, . ^ J¡ ... . J . ¡¡c J . , C^^^ii * . , . y . . . .*^ . . . i y . -j, .... Í ^¡^^^^ COMPUESTO INTERMEDIO 48 El compuesto intermedio 41 se hizo reaccionar como se describe en el procedimiento general D, para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blanco (80%) . MS m/z 259 (M+l) COMPUESTO INTERMEDIO 49 El compuesto intermedio 42 se hizo reaccionar como se describe en el procedimiento general D, para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido color amarillo pálido (100%) . MS m/z 241 COMPUESTO INTERMEDIO 50 i i i , El compuesto intermedio 43 se hizo reaccionar como se describe en el procedimiento general D, para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido color amarillo pálido (74%) . RMN-XH (CDC13) d 2.40 (s, 3H) , 4.70 (s, 2H) , 7.40 (dd, 1H), 7.60 (dd, 1H) , 7.90 (d, 1H) .
COMPUESTO INTERMEDIO 51 El compuesto intermedio 44 se hizo reaccionar como se describe en el procedimiento general D, para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido color amarillo pálido (83%) . RMN-XH (CDCI3) delta 2.30 (s, 3H) , 4.60 (s, 2H) , 7.00 (dd, 1H) , 7.40 (m, 1H) , 7.50 (m, 1H) .
COMPUESTO INTERMEDIO 52 ' ' - .^- El compuesto intermedio 45 se hizo reaccionar como se describe en el procedimiento general D, para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido color amarillo pálido (100%) . RMN-XH (CDC13) delta 2.40 (s, 3H) , 4.70 (s, 2H) , 7.80 (s, 1H) , 8.30 (s, 2H) .
COMPUESTO INTERMEDIO 53 El compuesto intermedio 46 se hizo reaccionar como se describió en el procedimiento general D, para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido color amarillo pálido (100%) . RMN-1!! (CDC13) delta 2.40 (s, 3H) , 4.70 (s, 2H) , 7.55-7.75 (m, 3H) .
COMPUESTO INTERMEDIO 54 Se enfrio ácido clorosulfónico (15 ml) hasta 0°C. Luego se adicionaron, en 10 minutos, 10.0 gramos (0.05 M) de 2-metilfenoxiacetato de etilo. La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 0 a 5°C por 30 minutos, el baño 5 se retiró y se continuó la agitación durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en hielo, formando un sólido blanco el cual se lavó agua helada y se secó bajo alto vacio para proporcionar el compuesto del titulo (12.846 g, 86%).
COMPUESTO INTERMEDIO 55 2-fluoro-4- (trifluorometil) bencencarbotioamida A una solución de 2-fluoro-4- (trifluorometil) benzonitrilo (5.2 g, 27.5 milimol) en 50 ml metanol, se adicionaron 10 ml de agua y NaSHxH20 (7.71 g, 137.5 milimol). Después de calentar a 50°C durante 12 horas, se retiró el disolvente in vacuo y el residuo se trató con agua (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 ml) . Las capas orgánicas se secaron (MgS04) y el disolvente se evaporó para dar un residuo crudo el cual se purificó mediante Biotage FlashElute con un cartucho de sílice 40 M y se eluyó con hexanos/acetato de etilo (4:1) para proporcionar 3.27 gramos (53%) de 2-fluoro-4- (trifluorometil) bencencarbotioamida, el compuesto intermedio 55 como un sólido amarillo. MS m/z 223 (M+l) .
COMPUESTO INTERMEDIO 56 El compuesto intermedio 55 se hizo reaccionar como se describe en el procedimiento general B para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido de color amarillo claro (71%) . MS m/z 333 (M+l) COMPUESTO INTERMEDIO 57 El compuesto intermedio 56 se hizo reaccionar como se describió en el procedimiento general C, para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido de color amarillo claro (83%) . MS m/z 291 (M+l) .
COMPUESTO INTERMEDIO 58 El compuesto intermedio 57 se hizo reaccionar como se describe en el procedimiento general D, para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido de color amarillo claro (100%) . El Rf del alcohol inicial en hexanos/acetato de etilo 3:1 es de 0.25. El Rf del cloruro en hexanos/acetato de etilo 3:1 es de 0.75. ..-. i i L : COMPUESTO INTERMEDIO 59 Se trató cianuro de 4-hidroxibencilo con cloruro de dimetiltiocarbamoilo, tal como se describe en el procedimiento general 5 para proporcionar, después de la cromatografia en columna (DCM), un sólido amarillo (78%). El sólido se sometió a reflujo en tetradecano a fin de proporcionar, después de la cromatografia en columna, (DCM:MeOH) el compuesto del titulo (40%) como un sólido blanquecino .
COMPUESTO INTERMEDIO 60 Se trató cianuro de 4-hidroxi-2-metilbencilo, con cloruro de dimetiltiocarbamoilo, como se describe en el procedimiento general 5, para proporcionar después de la cromatografia en columna (DCM), un sólido amarillo (48%), para proporcionar, después de la cromatografia en columna (DCM), el compuesto del titulo (60%) como un sólido blanquecino.
COMPUESTO INTERMEDIO 61 Una solución del compuesto intermedio 59 (1 g, 4.5 milimol) y NaOH (0.2 g, 5 milimol) en MeOH seco (20 ml) se calentó a 70°C durante 5 horas. Después, el compuesto intermedio 5 (1.25 g, 4.5 milimol) se adicionó y la reacción se agitó a 70°C durante más de 1 hora y 18 horas a temperatura ambiente. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se purificó mediante cromatografia en columna instantánea (DCM) para proporcionar el compuesto del titulo (71%) como un aceite amarillo.
COMPUESTO INTERMEDIO 62 Si- .
El compuesto intermedio 4 y el 4- hidroxifenilacetonitrilo, se acoplaron como se describe en el procedimiento general 1, para proporcionar el compuesto del titulo (56 %) como un aceite amarillo.
COMPUESTO INTERMEDIO 63 F El compuesto intermedio 4 y cianuro de 4- hidroxibencilo, se acoplaron como se describe en el procedimiento general 1, para proporcionar el compuesto del titulo (39%) como un sólido de color amarillo pálido.
COMPUESTO INTERMEDIO 64 Una solución del compuesto intermedio 59 (1 g, 4.5 milimol) y NaOH (0.2 g, 5 milimol) en MeOH seco (20 mL) se 5 calentó a 70°C durante 5 horas. Después se adicionó el ¿gH^^ compuesto intermedio 2 (1.65 g, 4.5 milimol) y la reacción se agitó a 70° C durante mas de 1 hora y 18 horas a temperatura ambiente. Después de la evaporación en columna instantánea (DCM) para proporcionar el compuesto del titulo (75 %) como un aceite amarillo.
COMPUESTO INTERMEDIO 65 El compuesto intermedio 2 y cianuro de 4-hidroxi-2-metilbencilo, se acoplaron como se describe en el procedimiento general 1, para proporcionar el compuesto del titulo (26%) como un sólido de color amarillo blanquecino.
COMPUESTO INTERMEDIO 66 JSlm? S. i i Una solución del compuesto intermedio 60 (1.67 g, 7.1 milimol) y NaOH (0.32 g, 7.8 milimol) en MeOH seco (20 ml) se calentó a 85°C durante 5 horas. Después, el compuesto intermedio 2 (1.65 g, 4.5 milimol) se adicionó, y la reacción se agitó a 85°C durante más de 1 hora y 18 horas a temperatura ambiente. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se purificó mediante cromatografia en columna instantánea (DCM) para proporcionar el compuesto del titulo (20 %) como un aceite amarillo.
EJEMPLOS PROCEDIMIENTO GENERAL # 1 PARA EL ACOPLAMIENTO DE MITSUNOBU DE LOS COMPUESTOS DE ESTRUCTURA A Y B. A una solución bien agitada de A (en donde X =0) (1.0 milimol), B (0.8 milimol) y PPh3 (262 mg, 1.0 milimol) en THF seco (8.0 mL) a 0°C, se adicionó lentamente azodicarboxilato de dietilo (DEAD) (174 mg, 157 µl, 1.0 milimol) . La reacción se agitó después durante 48 horas a temperatura ambiente. Después de la evaporación la mezcla cruda se purificó mediante cromatografia instantánea en columna, para proporcionar el producto deseado.
PROCEDIMIENTO GENERAL # 2 PARA EL ACOPLAMIENTO DE A CON HALUROS DE ALQUILO COMO C Una solución de A (1.1 milimol), C (1.0 milimol) y Cs2C03 (2.2 milimol) en acetonitrilo seco (5.0 ml) se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con CH2Cl2-(50 ml) y agua (50 ml) . La fase orgánica se separó y se lavó adicionalmente con NaOH ÍN (2 x 50 ml), y agua (3 x 50 ml) , se secó, se filtró, y se evaporó para proporcionar el producto final.
PROCEDIMIENTO GENERAL # 3 PARA LA HIDRÓLISIS DE ESTERES Una solución del éster correspondiente (1 milimol) , en THF (10 ml) (en algunos casos unas cuantas gotas de MeOH se adicionaron para ayudar a la solubilidad) , se trató con LiOH 1 N en agua (2 ml, 2 milimol), y se agitó 16 horas a temperatura ambiente (cuando las reacciones eran lentas, la temperatura se elevó hasta 50°C) . La solución se neutralizó con HCl 1 N (2 ml, 2 milimol) y el solvente orgánico se evaporó para proporcionar una solución acuosa con un producto insoluble. Si el producto insoluble era un sólido, se filtró y se secó para proporcionar el producto final. Si el producto insoluble era un aceite, se extrajo con EtOAc (30 ml) . La solución orgánica se separó, se lavó con agua (2 x 30 ml) , se secó, se filtró, y se evaporó para proporcionar el producto final.
PROCEDIMIENTO GENERAL # 4 PARA REACCIONES DE ACOPLAMIENTO DE HECK. Una suspensión del éster , ß-insaturado correspondiente (44.0 milimol, 1.75 equivalentes), el 5 halofenol (25.0 milimol, 1.0 equivalente), P(o-Tol)3 (0.76 g, 2.5 milimol, 0.1 equivalente), Pd2 (dba) 3 (0.57 g, 0.63 milimol, 0.025 equivalente) y Et3N (2.78 g, 3.83 mL, 27.5 milimol, 1.1 equivalente) en DMF seca (10 ml) se agitó durante toda la noche a 110°C (baño de aceite) . Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se dividió entre EtOAc (100 ml) y HCl 2N (100 ml) , se filtró a través de celita, se lavó con más EtOAc. La fase orgánica se separó y se lavó adicionalmente con agua (2 x 100 ml) , se secó, se filtró, y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografia en columna instantánea y/o cristalización.
PROCEDIMIENTO GENERAL # 5 PARA LA CONVERSIÓN DE FENOXIÉSTERES EN TIOFENOXIÉSTERES . Una solución del éster de fenoxiácido correspondiente (15 milimol), Et3N (3.04 g, 4.18 ml, 30 milimol), 4-dimetilam?nopiridina (184 mg, 1.5 milimol) y --» —-*f*A**>— cloruro de dimetiltiocarbamoilo (2.22 g, 18 milimol) en dioxano seco (22.5 ml) se sometió a reflujo durante 16 horas. Después del enfriamiento hasta temperatura ambiente, la mezcla se dividió entre EtOAc (300 ml) y agua (300 ml) . La capa orgánica se separó, se lavó con agua (2 x 300 ml), se secó, se filtró y se evaporó para proporcionar el éster 4-dimetiltiocarbamoiloxifenilico crudo, el cual se usó en el próximo paso sin purificación adicional. Una suspensión del éster 4- dimetiltiocarbamoiloxifenilico crudo (15 milimol) en tetradecano (45 mL) se sometió a reflujo durante 16 horas. Después del enfriamiento hasta temperatura ambiente, el solvente se decantó y el aceite remanente se lavó varias veces con hexano. Se purificó mediante cromatografia en columna instantánea para proporcionar el éster fenilico de 4-dimetilcarbamoilsulfañilo . Una solución del éster fenilico de 4- dimetilcarbomoilsulfañilo crudo (5.0 milimol) en MeOH seco (10 ml) y NaOMe 0.5 N en MeOH (11 ml, 5.5 milimol) se sometió a reflujo durante 16 horas. Después del enfriamiento hasta temperatura ambiente, la solución, o se usó sin purificación adicional en el próximo paso, o se purificó como sigue: se neutralizó con HCl ÍN (5.5 ml) , y se dividió entre EtOAc (200 ml) y agua (200 ml) . La capa orgánica se lavó con agua (2 x 200 ml) , se secó, se filtró, y se evaporó para proporcionar el material crudo. La mezcla se purificó mediante cromatografia en columna instantánea, para proporcionar el éster tiofenoxi.
PROCEDIMIENTO GENERAL # 6 PARA EL ACOPLAMIENTO DE 4-DIMETILCARBAMOILSULFANILFENILACETONITILO CON HALUROS DE ALQUILO (C) . A una solución del 4-dimetilcarbamoilsulfanilfenilacetonitrilo crudo (4.5 ilimol) en MeOH seco (10 mL) se adicionó NaOH (0.2 g, 5 milimol). La mezcla se sometió a reflujo durante 5 horas. Luego se adicionó al haluro de alquilo y la mezcla resultante se sometió a reflujo durante 1 hora y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el producto crudo se purificó mediante cromatografia en columna instantánea para proporcionar el derivado de nitrilo.
PROCEDIMIENTO GENERAL # 7 PARA LA CONVERSIÓN DE NITRILOS EN TETRAZOLES. Una mezcla del nitrilo correspondiente (1.14 g, 3.6 milimol, 1 equivalente), óxido de dibutilestaño (0.36 g, 1.44 milimol, 0.4 equivalente) y azida de trimetilsililo (0.53 ml, 3.96 milimol, 1.1 equivalentes) en tolueno (30 ml) se agitó durante toda la noche a 150°C (baño de aceite) durante 4 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida y se recogió con metanol. El residuo se lavó con éter dietilico para dar un sólido el cual se purificó mediante cromatografia en columna instantánea y/o cristalización, para proporcionar el producto final.
Ejemplo 1 2- [4- ({ 4-metil-2- [4- (trifluorometil) fenil] -1 ,3-tiazol-5-il}metoxi) fenil] acetato de metilo El compuesto intermedio 2 y 4-hidroxifenilacetato de metilo se acoplaron como se describe en el procedimiento general 2, para proporcionar el compuesto del titulo (52 %) como un sólido blanco.
Ejemplo 2 Ácido-2 [4- ({4-meti1-2- [4- (trifluorometil) fenil ]-1 , 3-tiazol-5-il }metoxi) fenil ] acético El ejemplo 1 se hidrolizó como se describe en el procedimiento general 3, para proporcionar el compuesto del titulo (74 %) como un sólido: p.f. 149-150°C. .Análisis calculado para C20H16NO3F3S: C, 58.96; H, 3.96; N, 3.44; S, 7.87. Encontrado: C, 58.88; H. 4.04; N. 3.37; S. 7.94.
Ejemplo 3 3- [-4- ({4-metil-2- [4- (trifluorometil) fenil] -1,3-tiazol-5-il}metoxi) fenil ]propanoato de metilo El compuesto intermedio 1 y el 3-(4'-hidroxifenil) -propanoato de metilo, se acoplaron como se describe en el procedimiento general 1 para proporcionar el compuesto del titulo (23%) .
. ?« Ejemplo 4 Acido 3- [4- ({4-metil-2- [4- (trifluorometil) fenil ] -1 , 3-tiazol-5-il }metoxi) fenil]propanoico El ejemplo 3 se hidrolizó como se describe en el procedimiento general 3, para proporcionar el compuesto del titulo (72%) como un sólido: p.f. 172-174°C. 7Análisis calculado para C2iH?8N03F3S : C, 59.85; H, 4.31; N, 3.32. Encontrado: C, 59.79; H, 4.38; N, 3.36.
Ejemplo 5 Í ,«. ..i-,Am»¡.Jt..SymÍM* -. M.?.. 3- [3-metoxi-4- ({ 4-metil-2- [4- (trifluorometil) fenil ]-l,3-tiazol-5-il)metoxi) fenil]propanoato de metilo El compuesto intermedio 1 y el 3- (3' -metoxi-4' - hidroxifenil) -propanoato de metilo se acoplaron como se describe en el procedimiento general 1, para proporcionar el compuesto del titulo (22%) .
Ejemplo 6 Acido 3- [3-metoxi-4- ({4-metil-2- [4- (tpfluorometil) fenil] -1 ,3-tiazol-5-il}metoxi) fenil] propanoico El ejemplo 5 se hidrolizo como se describe en el procedimiento general 3, para proporcionar el compuesto del titulo (73%) como un sólido: p.f. 150-152°C. Análisis calculado para C22H2oN04F3S : C, 58.53; H, 4.47; N, 3.10; S, 7.10. Encontrado: C, 58.31; H, 4.45; N, 3.07; S, 6.98.
Ejemplo 7 Ácido metil-3- [4- ({ 4-metil-2- [4- (trifluorometil) fenil] -1,3-oxazol-5-il }metoxi) fenil]propanoico El compuesto intermedio 4 y el 3- (4-hidroxifenil) -propanoato de metilo se acoplaron como se describe en el procedimiento general 1, para proporcionar el compuesto del titulo (60%) como un sólido amarillo.
Ejemplo 8 , 4 t . ¡ I .yg'-^a Ácido 3- [4- ( { 4-metil-2- [4- (trifluorometil) fenil] -l,3-oxazol-5-il}metoxi) fenil]propanoico El ejemplo 7 se hidrolizó como se describe en el procedimiento 3. El material crudo se cristalizó en acetona: hexano para proporcionar el compuesto del titulo (85%) como un sólido blanco: p.f. 98-100°C. Análisis calculado para C2iH?8N04F3: C, 62.22; H, 4.48; N, 3.46. Encontrado: C, 62.03; H, 4.51; N, 3.46.
Ejemplo 9 3- [4- (2-{ 5-metil-2- [4- (trifluorometil) fenil] -1 ,3-tiazol-4-il}etoxi)fenil]propionato de metilo El compuesto intermedio 13 y 3- (4' -hidroxifenil) -propanoato de metilo se acoplaron como se describe en el procedimiento general 1, para proporcionar, después de la cromatografia en columna (hexano: EtOAc, 4:1) el compuesto del titulo (20%) como un sólido blanco.
Ejemplo 10 Acido 3-t4-(2-{5-metil-2-[4-(trifluoromet l) fenil] -1 ,3-tiazol-4-il}etoxi) fenil]propanoico El ejemplo 9 se hidrolizó como se describe en el procedimiento general para proporcionar el compuesto del titulo (45%) como un sólido blanco: p.f. 142-147°C. La HPLC mostró un pico en 3.942 minutos. Masa calculada para C22H2oN?3F3S : (M+l)+: 436.1194. Encontrada (H.R.M.S): 436.1173.
Ejemplo 11 2- [-4- ( { 4-metil-2- [4- (trifluorometil) fenil] -1 , 3-oxazol-5-il}metoxi) fenoxi]acetato de metilo El compuesto intermedio 4 y 4-hidroxifenoxiacetato de metilo, se acoplaron como se describe en el procedimiento general 1 para proporcionar el compuesto del titulo (33%) .
Acido 2- [-4- ({ 4-metil-2- [4- (trifluorometil) fenil] -1 ,3-oxazol-5-il }metoxi) enoxi] cético El ejemplo 11 se hidrolizó como se describe en el procedimiento general 3, para proporcionar el compuesto del titulo (43%) como un sólido blanco: p.f. 136-138°C. .Análisis calculado para C20H?6NO5F3: C, 58.87; H, 3.96; N, 3.44. Encontrado: C, 58.88; H, 4.00; N, 3.37.
Ejemplo 13 - < JiA¡* 3*-S .j-.A-fcj.,t -h- irtr»l -- **,'***. 3- [4- (2-{ 14-metil-2- [4- (trifluorometil) enil] -1 ,3- tiazol-5-il}etoxi) fenil]propanoato de metilo El compuesto intermedio 11 y 3- (4' -hidroxifenil) - propanoato de metilo, se acoplaron como se describe en el procedimiento general 1 para proporcionar, después de la cromatografia en columna instantánea (hexano: EtOAc, 4:1), el compuesto del titulo (40%) como un sólido blanco.
Ejemplo 14 10 Acido 3- [4- (2-{4-metil-2- [4- (trifluorometil) fenil ] -1 , 3-tiazol-5-il }etoxi }fenil ]propanoico El ejemplo 13 se hidrolizó como se describe en el procedimiento general 3 para proporcionar el compuesto del titulo (85%) como un sólido blanco: p.f. 128-130°C. Análisis calculado para C22H20NO3F3S : C, 60.68; H, 4.63; N, 3.22; S, 7.36. Encontrado: C, 60.56; H, 4.65; N, 3.22; S, 7.28. 25 Ejemplo 15 3- [4- ({ 4-metil-2- [3- (trifluorometil) fenil] -1 ,3-oxazol-5-il}metoxi)fenil]propanoato de metilo El compuesto intermedio 7 y 3- (4' -hidroxifenil) -propanoato, se acoplaron como se describe en el procedimiento general 1 para proporcionar después de cromatografia en columna (hexano:AcOEt, 2:1), el compuesto del titulo (45%) como un aceite incoloro.
Ejemplo 16 Ácido 3- [4- ({4-meti1-2- [3- (trifluorometil) fenil] 1,3-oxazol-5-il}metoxi) enil]propanoico El ejemplo 15 se hidrolizó como se describe en el procedimiento general 3, para proporcionar el compuesto del titulo (82%) como un sólido blanco: p.f. 134-135°C. Análisis calculado para C21H?8N04F3S : C, 62.22; H, 4.48; N, 3.46. Encontrado: C, 62.31; H, 4.55; N, 3.41.
(E) -3- [4- ({4-metil-2- [3- (trifluorometil) fenil ]-1 , 3-tiazol-5-il)metoxi) fenil] -2-propenoato de metilo El compuesto intermedio 2 y 4-hidroxicinamato de metilo se acoplaron como se describe en el procedimiento general 2, para proporcionar el compuesto del titulo (92%) como un sólido amarillo.
Ejemplo 18 Ácido (E) -3- [4- ({4-metil-2- [4- (trifluorometil) fenil] -l,3-tiazol-5-il}metoxi) fenil] -2-propenoico El ejemplo 17 se hidrolizó como se describe en el procedimiento general. El material crudo se cristalizó en acetona: agua para proporcionar el compuesto del titulo (85%) como un sólido blanco: p.f. 226-228°C. 7Análisis calculado para C21H16NO3F3S : C, 60.14; H, 3.85; N, 3.34; S, 7.65. Encontrado: C, 60.07; H, 3.75; N, 3.39; S, 7.65.
Ejemplo 19 (E) -3- [3-metoxi-4- ( { 4-metil-2- [3- (trifluorometil) fenil ]-l,3-tiazol-5-il}metoxi) fenil ] -2-propenoato de metilo El compuesto intermedio 2 y 4-hidroxi-3- metoxicinamato de metilo, se acoplaron como se describe en el procedimiento general 2 para proporcionar el compuesto del titulo (100%) como un sólido amarillo.
Ejemplo 20 Acido (E) -3- [3-metoxi-4- ({ 4-meti1-2- [4- (trifluorometil) fenil] -1 , 3-tiazol-5-il }metoxi) fenil] -2-propenoico El ejemplo 19 se hidrolizó como se describe en el procedimiento general 3. El material crudo se cristalizó en acetona: agua para proporcionar el compuesto del titulo (62%) como un sólido blanco: p.f. 235-237°C. .Análisis calculado para C22H18NO4F3S : C, 58.79; H, 4.04; N, 3.12; S, 7.13. Encontrado: C, 59.03; H, 4.09; N, 3.13; S, 7.03.
Ejemplo 21 (E) -3- [4- ({4-metil-2- [4- (trifluorometil) fenil] -l,3-oxazol-5-il}metoxi)fenil]-2-propenoato de metilo El compuesto intermedio 5 y 4-hidroxicinamato de metilo se acoplaron como se describe en el procedimiento general 2 para proporcionar el compuesto del titulo (60%) como un sólido.
Ejemplo 22 Acido (E)-3-[4-({4-metil-2- [4- (trifluorometil) fenil] -1 ,3-oxazol-5-il }metoxi) fenil] -2-propenoico El ejemplo 21 se hidrolizó como se describe en el procedimiento general 3 para proporcionar el compuesto del titulo (92%) como un sólido blanco: p.f. 193°C. La HPLC mostró un pico en 3.689 minutos. Masa calculada para C2iH?6N04F3: (M+l)+: 404.1110. Encontrada (H.R.M.S): 404.1098 Ejemplo 23 3- [3-metoxi-4- ( { 4-metil-2- [3- (trifluorometil) fenil] -1 ,3-oxazol-5-il}metoxi) fenil]propanoato de etilo El compuesto intermedio 5 y 3- (4-hidroxi-3-metoxifenil) propanoato de etilo, se acoplaron como se describe en el procedimiento general 2 para proporcionar el compuesto del titulo (89%) como un aceite.
Ejemplo 24 Acido 3- [3-metoxi-4- ({4-metil-2- [4-trifluorometil) fenil] -1,3-oxazol-5-il }metoxi) fenil]propanoico El ejemplo 23 se hidrolizó como se describe en el procedimiento general 3 para proporcionar el compuesto del titulo (67%) como un sólido: p.f. 162-163°C. 7?nálisis calculado para C22H20NO5F3: C, 60.69; H, 4.63; N, 3.22. Encontrado: C, 60.52; H, 4.71; N, 3.21. 3- [2-metil-4-({ 4-metil-2- [4- (trifluorometil) fenil] -1 ,3-tiazol-5-il}metoxi) fenil ]propanoato de metilo El compuesto intermedio 2 y el compuesto intermedio 15 se acoplaron como se describe en el procedimiento general 2 para proporcionar el compuesto del titulo (94%) como un sólido café.
Ejemplo 26 Ácido 3- [2-metil-4- ({4-metil-2- [4- (trifluorometil) fenil ] -1 , 3-tiazol-5-il }metoxi ) fenil ] propanoico El ejemplo 25 se hidrolizó como se describe en el procedimiento general 3. El material crudo se cristalizó en EtOAc: hexano para proporcionar el compuesto del titulo (40%) como un sólido amarillo: p.f. 141-143°C. Análisis calculado para C22H20NO3F3S : C, 60.68; H, 4.63; N, 3.22; S, 7.36. Encontrado: C, 60.44; H, 4.78; N, 3.17; S, 7.25.
Ejemplo 27 (E) -3- [2-metil-4- ({ 4-metil-2- [4- (trifluorometil) fenil ]-l,3-oxazol-5-il}metoxi) fenil ]propenoato de metilo El compuesto intermedio 5 y el compuesto intermedio 14 se acoplaron como se describe en el procedimiento general 2 para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blanco: p.f. 124-126°C (72%) .
Ejemplo 28 Acido (E)-3-[2-metil-4-({4-metil-2-[4- (trifluorometil) fenil] -1 ,3-oxazol-5-il }metoxi) fenil] -2- 10 propenoico El ejemplo 27 se hidrolizó como se describe en el procedimiento general para proporcionar el compuesto del titulo (97%) como sólido blanco: p.f. 155-165°C. La HPLC mostró un pico en 3.579 minutos. 15 Masa calculada para C22Hi8N04F3: (M + 1) + : 418.1266. Encontrada: (H.R.M.S): 418.1278.
Ejemplo 29 3- [2-metil-4- ({ -metil-2- [4- (trifluorometil) fenil] -1 , 3-oxazol-5-il }metoxi) fenil]propanoato de metilo El compuesto intermedio 5 y el compuesto intermedio 15 se acoplaron como se describe en el procedimiento general 2 para proporcionar el compuesto del titulo (80%) como un aceite.
Ejemplo 30 Acido 3- [2-metil-4- ( { 4-metil-2- [4- (trifluorometil) fenil] -1 ,3-oxazol-5-il }metoxi) fenil]propanoico El ejemplo 29 se hidrolizó como se describe en el procedimiento general 3. El material crudo se cristalizó en acetona: hexano para proporcionar el compuesto del titulo (50%) como un sólido amarillo: p.f. 113-115°C. .Análisis calculado para C22H20NO4F3: C, 63.00; H, 4.81; N, 3.34. Encontrado: C, 63.07; H, 4.83; N, 3,43. ? ká Ejemplo 31 2- [4- (2-{ 4-metil-2- [4- (trifluorometil) fenil ] -l,3-tiazol-5-il}etoxi) fenil] acetato de metilo El compuesto intermedio 11 y 4-hidroxifenilacetato de metilo, se acoplaron como se describe en el procedimiento general 1 para proporcionar después de cromatografia en columna instantánea (hexano: EtOAc, 4:1) el compuesto del titulo (42%) como un sólido blanco.
Ejemplo 32 Acido 2- [4- (2-{4-metil-2- [4- (trifluorometil) fenil] -1 ,3-tiazol-5-il}etoxi) enil]acético El ejemplo 31 se hidrolizó como se describe el procedimiento general 3. El material crudo se cristalizó en acetona: agua para proporcionar el compuesto del titulo (97%) como un sólido blanco: p.f. 128-130°C. Análisis calculado para C21H18NO3F3S : C 59.85; H, 4.31; N, 3.32; S, 7.61. Encontrado: C, 59.92; H, 4.41; N, 3.26; S, 7.52.
Ejemplo 33 N- [4- (2- [4-trifluorometilfenil] -4-metil-tiazol-5-ilmetoxi) anilino] -acetato de metilo N- (Hidroxifenil) glicinato de metilo y el compuesto intermedio 2 se acoplaron como se describe en el procedimiento general 2 para proporcionar el compuesto del titulo (25 %) como un sólido amarillo. RMN^H (acetona-d6) delta = 2.32 (s, 3H) , 3.53 (s, 3H) , 3.75 (s, 2H) , 5.08 (s, 2H) , 6.43 (d, 2H) , 6.72 (d, 2H) , 7.68 (d, 2H) , 8.02 (d, 2H) . MS m/z 437 (M+l).
Ejemplo 34 Ácido 2- [4- ({4-metil-2- [4- (trifluorometil) fenil] -1 ,3-tiazol-5-il}metoxi) anilino] acético El ejemplo 33 se hidrolizó como se describe en el procedimiento general 3 para proporcionar el compuesto del titulo (20%) como un sólido amarillo. RMN-1H (acetona-d6) delta = 2.47 (s, 3H) , 3.89 (s, 2H) , 5.09 (s, 2H) , 6.51 (d, 2H) , 6.73 (d, 2H) , 7.83 (d, 2H) , 8.06 (d, 2H) . MS m/z 437 (M+l)-.
Ejemplo 35 2- [3-cloro-4- ( { 4-metil-2- [4- (trifluorometil) -fenil] -l,3-tiazol-5-il}metoxi) fenil] acetato de metilo ,-.-«...» . ,.*. .%»*** El compuesto intermedio 2 y fenilacetato de metil- 3-cloro-4-hidroxi se acoplaron como se describe en el procedimiento general 2 para proporcionar el compuesto del titulo (70%) como un sólido amarillo.
Ejemplo 36 Ácido 2- [3-cloro-4- ({4-metil-2- [4- (trifluorometil) fenil ] -1 ,3-tiazol-5-il }metoxi) fenil ] acético El ejemplo 35 se hidrolizó como se describe en el procedimiento general 3 para proporcionar el compuesto del titulo (90%) como un sólido blanco: p.f. 126-127°C. 7Análisis calculado para C20H15NO3F3SCI : C, 54.37; H, 3.42; N, 3.17. Encontrado: C, 54.41; H, 3.41; N, 3.24.
Ejemplo 37 N-metil-N- [4- (2- [4-trifluorometilfenil] -4-metil-tiazol-5-ilmetoxi] anilino] -acetato de metilo El compuesto intermedio 17 y el compuesto intermedio 2 se acoplaron como se describe en el procedimiento general 2 para proporcionar el compuesto del titulo (35%) como un sólido amarillo: RMN-1H (acetona-d6) delta = 2.46 (s, 3H) , 3.01 (s, 3H) , 3.64 (s, 3H) , 4.10 (s, 3H), 5.25 (s, 2H) , 6.80 (d, 2H) , 6.92 (d, 2H) , 7.82 (d, 2H) , 8.18 (d, 2H) . MS m/z 451 (M+l) Ejemplo 38 Acido N-metil-N- [4- (2- [4- (trifluorometilfenil) -4-metil-tiazol-5-ilmetoxi) fenil] -acético El ejemplo 37 se hidrolizó como se describe en el procedimiento general 3 para proporcionar el compuesto del titulo (45%) como un sólido amarillo: p.f. 124-126°C; RMN-1H (acetona-d6) delta = 2.47 (s, 3H) , 3.09 (s, 3H) , 408 (s, 2H) , 5.25 (s, 2H) , 6.70 (d, 2H) , 6.91 (d, 2H) , 7.83 (d, 2H) , ¿^^ ^^l^^^^^^¿¿¿ ¿^^&ÍZ^*i¡¿ , * . i. i 8.16 (d, 2H) , MS m/z 437 (M+l)-. Este compuesto fue inestable y se descompuso gradualmente a temperatura ambiente.
Ejemplo 39 2-{3-cloro-4-[ ({ 4-meti1-2- [4- (trifluorometil) fenil ] -1 , 3-oxazol-5-il }metil) sul anil] fenil) acetato de metilo 15 Se calentó a 70°C durante 3 horas, una solución del compuesto intermedio 18 (200 mg, 0.8 milimol) en MeOH seco (2 ml) y NaOMe 0.5N en MeOH (1.6 ml, 0.8 milimol). Posteriormente se adicionó el compuesto intermedio 5 (184 mg, 0.63 milimol) y la reacción se agitó a 70°C por mas de una hora. Después de la evaporación del solvente, el residuo se purificó mediante cromatografia en columna instantánea (hexano: EtOAc, 9:1) para proporcionar el compuesto del titulo (34%) como un sólido amarillo. ^-"--^'aa'aaaga!t-- aa^ ' — * - - »"**-"- ---• Ejemplo 40 Ácido 2-{3-cloro-4-[ ({4-metil-2- [4-(trifluorometil) fenil] -1 , 3-oxazol-5-il }metil) sulfanil] fenil }acético El ejemplo 39 se hidrolizó como se describe en el procedimiento general 3 para proporcionar el compuesto del titulo (46 %) como un sólido blanco: p.f. 158-160°C. .Análisis calculado para C20H15NO3F3SCI 0.20 HCl: C, 53.48; H, 3.42; N, 3.12; S, 7.20. Encontrado: C, 53.55; H, 3.42; N, 3.08; S, 7.17.
Ejemplo 41 i A. j -I . ii Mtirt .fr 2-{4-[ ({4-metil-2- [4- (trifluorometil) fenil] -1,3-oxazol-5-il }metil) sulfanil] fenoxi}acetato de metilo Una solución del compuesto intermedio 19 (200 mg, 0.8 milimol) en MeOH seco (2 ml) y NaOMe 0.5 N en MeOH (1.6 ml, 0.8 milimol) se calentó a 70°C durante 3 horas. Posteriormente se adicionó el compuesto intermedio 5 (184 mg, 0.63 milimol) y la reacción se agitó a 70°C por más de una hora. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se purificó mediante cromatografia en columna instantánea (hexano: EtOAc, 9:1) para proporcionar el compuesto del titulo (14 %) como un sólido amarillo.
Ejemplo 42 Acido 2-{4- [ ({4-metil-2- [4- (trifluorometil) fenil] -l,3-oxazol-5-il}metil) sulfanil] fenoxi }acético El ejemplo 41 se hidrolizó como se describe en el procedimiento general 3, para proporcionar el compuesto del titulo (68%) como un sólido amarillo: p.f. 131-133°C.
Análisis calculado para C20H?6N?4F3S: C, 56.73; H, 3.81; N, 3.31. Encontrado: C, 57.03; H, 4.05; N, 3.28.
Ejemplo 43 2-{ [4- ({4-metil-2- [4- (trifluorometil) fenil]-!, 3-oxazol-5-il }metoxi) fenil] sulfanil}acetato de metilo El compuesto intermedio 5 y 2- (4-hidroxifeniltio) acetato de metilo se acoplaron como se describe en el procedimiento general 2, para proporcionar el compuesto del titulo (69%) como un aceite.
Ejemplo 44 Ácido 2-{ [4- ({4-metil-2- [4- (trifluorometil) fenil ] - 1,3-oxazol-5-il }metoxi) fenil] sulfanil}acético El ejemplo 43 se hidrolizó como se describe en el procedimiento general 3, para proporcionar el material crudo, el cual se purificó mediante cromatografia en columna instantánea (CHCl3:MeOH, 9:1) y luego se cristalizó en éter, para proporcionar el compuesto del titulo (50%) como un sólido blanco: p.f. 138-140°C. La HPLC mostró un pico en 3.580 minutos. Masa calculada para C20HKNO F3S : (M+l)+: 424.0830.
Encontrada (H.R.M.S): 424.0821.
Ejemplo 45 2- [2-metil-4-({ 4-metil-2- [4- (trifluorometil) fenil] -1,3-oxazol-5-il }metoxi) fenoxi] acetato de metilo El compuesto intermedio 5 y el compuesto intermedio 22 se acoplaron como se describe en el procedimiento general 1, para proporcionar el compuesto del titulo (70%) como un sólido café.
Ejemplo 46 Acido 2- [2-metil-4- ( {4-metil-2- [4- (trifluorometil) fenil] -1 ,3-oxazol-5-il]metoxi) fenoxi] acético El ejemplo 45 se hidrolizó como se describe en el procedimiento general 3. El material crudo se cristalizó en MeOH: agua para proporcionar el compuesto del titulo (90%) como un sólido amarillo: p.f. 136-137°C. Análisis calculado para C21H18NO5F3: C, 59.86; H, 4.31; N, 3.32. Encontrado: C, 59.77; H, 4.45; N, 3.32).
Ejemplo 47 2-{4-[ ( {4-metil-2- [4- (trifluorometil) fenil]-!, 3-tiazol-5-il}metil) sulfanil] fenil}acetato de metilo Se calentó una solución del compuesto intermedio 23 (200 mg, 0.8 milimol) en MeOH seco (2 ml) y NaOMe 0.5 N en MeOH (1.6 ml, 0.8 milimol) a 70°C durante 3 horas. Posteriormente se adicionó el compuesto intermedio 2 (184 mg, 0.63 milimol) y la reacción se agitó a 70°C durante más de una hora. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se purificó mediante cromatografia en columna instantánea (hexano :EtOAC, 9:1) para proporcionar el compuesto del titulo (36 %) como un sólido amarillo.
Ejemplo 48 Acido 2-{4-[({4-metil-2- [4- (trifluorometil) fenil] -1 , 3-tiazol-5-il }metil) sulfanil] fenil }acético El ejemplo 47 se hidrolizó como se describe en el procedimiento general 3, para proporcionar el compuesto del titulo (78%) como un sólido blanco: p.f. 202-203°C. Í á .i .i.? Á; \ J..J .-? . *.. , ^.^.jy. A * ^Í*A Análisis calculado para C2oH?6N02F3S2 0.85 HCl: C, 52.86; H, 3.74; N, 3.08. Encontrado: C, 52.85; H, 3.93; N, 3.11.
Ejemplo 49 2- [3-cloro-4- ({4-metil-2- [4- (trifluorometil) fenil] -1 ,3-oxazol-5-il}metoxi) acetato de metilo El compuesto intermedio 5 y metil-3-cloro-4-hidroxifenilacetato se acoplaron como se describe en el procedimiento general 2, para proporcionar el compuesto del titulo (65%) como un sólido amarillo.
Ejemplo 50 ¡J.,í,i.,, ¡t íbZí t?,. Ácido 2- [3-cloro-4- ( {4-metil-2- [4- (trifluorometil) fenil ] -1 , 3-oxazol-5-il }metoxi) fenil ] acético El ejemplo 49 se hidrolizó como se describe en el procedimiento general 3, para proporcionar el compuesto del titulo (73%) como un sólido blanco: p.f. 189-191°C. Análisis calculado para C20H15NO4F3CI 1.0 HCl: C, 51.96; H, 3.49; N, 3.03. Encontrado: C, 51.67; H, 3.65; N, 3.03.
Ejemplo 51 2-{3-metoxi-4-[ ({4-metil-2- [4- (trifluorometil) fenil ] -1 , 3-tiazol-5-il }metil) sulfanil ] fenil }acetato de metilo Se calentó a 70°C, durante 3 horas, una solución del compuesto intermedio 24 (200 mg, 0.8 milimol) en MeOH seco (2 ml) y NaOMe 0.5 N (1.6 ml, 0.8 milimol). Posteriormente se adicionó el compuesto intermedio 2 (184 mg, 0.63 milimol) y la reacción se agitó a 70°C durante una hora más. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se purificó mediante cromatografia en columna instantánea (hexano: EtOAc, 4:1) para proporcionar el compuesto del titulo (32%) como un sólido amarillo.
Ejemplo 52 Acido 2-{3-metoxi-4- [({4-metil-2- [4- (trifluorometil) fenil ] -1 , 3-tiazol-5-il }metil) sulfanil ] fenil } acético El ejemplo 51 se hidrolizó como se describe en el procedimiento general 3, para proporcionar el compuesto del titulo (21%) como un sólido blanco: p.f. 181-182°C. Análisis calculado para C2iH18N03F3S2 0.25 HCl: C, 54.52; H, 3.98; N, 3.03. Encontrado: C, 54.53; H, 4.23; N, 2.79.
Ejemplo 53 ,J - I 2- [2-metil-4- ({4-metil-2- [4- (trifluorometil) fenil] -1,3-tiazol-5-il }metoxi) fenoxi] acet to de metilo El compuesto intermedio 2 y el compuesto 22 se acoplaron como se describe en el procedimiento general 2, para proporcionar el compuesto del titulo (74%) como un sólido amarillo.
Ejemplo 54 Acido 2- [2-metil-4 ({4-metil-2- [4- (trifluorometil) fenil] -l,3-tiazol-5-il}metox?) fenoxi] acético El ejemplo 53 se hidrolizó como se describe en el procedimiento general 3, para proporcionar el compuesto del titulo (64%) como un sólido amarillo: p.f. 174-176°C. Análisis calculado para C2iH19N0F3S : C, 51 . 66 ; H, 4.15; N, 3.20: S, 7.33. Encontrado: C, 57.67; H, 4.18; N, 3.15; S, 7.30. .. ¿..i J....1 Jí..... r. . ^LA. k ' m Ejemplo 55 2-{4-[ ( {4-metil-2- [4- (trifluorometil) fenil] -1,3-oxazol-5-il}metil) sulfanil] fenil }acetato de metilo Una solución del compuesto intermedio 23 (200 mg, 0.8 milimol) en MeOH seco (2 ml) y NaOMe 0.5 N en MeOH (1.6 ml, 0.8 milimol) se calentó a 70°C durante 3 horas. Posteriormente, se adicionó el compuesto intermedio 5 (184 mg, 0.63 milimol) y la reacción se agitó a 70°C durante 1 hora más. Después de la evaporación del disolvente el residuo se purificó mediante cromatografia en columna instantánea (hexano: EtOAc, 4:1) para proporcionar el compuesto del titulo (10%) como un sólido amarillo.
Ejemplo 56 ..yy A A* Í . M Í . Í , Ácido 2-{4-[ ( {4-metil-2-[4- (trifluorometil) fenil] -1,3-oxazol-5-il]metil) sulfanil] fenil}acético El ejemplo 55 se hidrolizó como se describe en el procedimiento general 3, para proporcionar el compuesto del titulo (92%) como un sólido blanco: p.f. 135-136°C. Análisis calculado para C2oH16 03F3S 0.50 HCl: C, 56.44; H, 3.91; N, 3.29. Encontrado: C, 56.14; H, 3.85; N, 3.10.
Ejemplo 57 (E) -3- [2-metil-4- ({4-metil-2- [4- (trifluorometil) fenil] -l,3-tiazol-5-il}metoxi) fenil] -2-propenoato de metilo El compuesto intermedio 2 y el compuesto intermedio 14 se acoplaron como se describe en el procedimiento general 2, para proporcionar el compuesto del titulo (100%) como un sólido café.
Ejemplo 58 Acido (E) -3- [2-metil-4- ( { 4-m til-2- [4- (trifluorometil) fenil] -1 ,3-tiazol-5-il}metoxi) fenil] -2-propenoico El ejemplo 57 se hidrolizó como se describe en el procedimiento general 3. El material crudo se cristalizó en EtOAc: hexano para proporcionar el compuesto del titulo (25%) como un sólido blanco: p.f. 200-203°C. Análisis calculado para C22Hi8N03F3S : C, 60.96; H, 4.19; N, 3.23. Encontrado: C, 60.74; H, 4.23; N, 3.20.
Ejemplo 59 i -i ifaa.Mi 2-{3-cloro-4-[({4-metil-2- [4- (trifluorometil) fenil ] -1 , 3-tiazol-5-il }metil) sulfanil ] fenil) acetato de metilo Una solución del compuesto intermedio 18 (200 mg, 0.8 milimol) en MeOH seco (2 ml) y NaOMe 0.5 N en MeOH (1.6 ml, 0.8 milimol) se calentó a 70°C durante 3 horas.
Posteriormente, se adicionó el compuesto intermedio 2 (184 mg, 0.63 milimol) y la reacción se agitó a 70°C durante una hora más. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se purificó mediante cromatografia en columna instantánea (hexano: EtOAc, 9:1) para obtener el compuesto del titulo (54%) como un sólido amarillo.
Ejemplo 60 Acido 2-{ 3-cloro-4-[( {4-metil-2- [4- (trifluorometil) fenil ] -1 , 3-tiazol-5-il }metil) sulfanil ] fenil } acético El ejemplo 59 se hidrolizó como se describe en el procedimiento general. El material crudo se cristalizó en . .. i .<t- >i. ?*I ,,-j.a».. acetona: hexano para proporcionar el compuesto del titulo (96%) como un sólido blanco. Análisis calculado para C20H15NO2F3S2CI : C, 52.46; H, 3.30; N, 3.06: Cl, 7.74; S, 14.01. Encontrado: C, 52.44; H, 3.35; N, 3.01; Cl, 7.83; S, 13.88.
Ejemplo 61 2-{4- [({4-metil-2- [4- (trifluorometil) fenil] -1,3- 15 tiazol-5-il}metil) sulfanil] fenoxi }acetato de metilo Una solución del compuesto intermedio 19 (200 mg, 0.8 milimol) en MeOH seco (2 ml) y NaOMe 0.5 N en MeOH (1.6 ml, 0.8 milimol) se calentó a 70°C durante 3 horas. Posteriormente, se adicionó el compuesto intermedio 2 (184 mg, 0.63 milimol) y la reacción se agitó a 70°C durante una hora más. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se purificó mediante cromatografia en columna instantánea (hexano: EtOAc, 4:1) para proporcionar el compuesto del titulo (15%) como un sólido amarillo. 25 Ejemplo 62 Ácido 2-{ 4- [ ( { 4-metil-2- [4- (trifluorometil) fenil ] - 1 ,3-tiazol-5-il}metil) sulfanil] fenoxi}acético 10 El ejemplo 61 se hidrolizó como se describe en el procedimiento general 3. El material crudo se cristalizo en acetona: hexano para proporcionar el compuesto del titulo (50%) como un sólido amarillo: p.f. 190°C. Análisis calculado para C20H16 O3F3S2: C, 54.66; H, 3.67: N, 3.19: S, 14.59. Encontrado: C, 54.45; H, 3.71; N, 3.02; S, 14.83.
Ejemplo 63 2-{2-metil-4-[ ({4-metil-2- [4- (trifluorometil) fenil] -1 ,3-oxazol-5-il }metil) sulfanil] fenoxi }acetato de metilo El compuesto intermedio 5 y el compuesto intermedio 25 se acoplaron como se describe en el procedimiento general 2, para proporcionar el compuesto del titulo (85%) como un sólido café.
Ejemplo 64 Acido 2-{2-metil-4-[ ({4-metil-2- [4- (trifluorometil) fenil] -l,3-oxazol-5-il }metil) sulfanil] fenoxi }acético El ejemplo 63 se hidrolizó como se describe en el procedimiento general 3. El material crudo se cristalizó en MeOH: agua para proporcionar el compuesto del titulo (67%) como un sólido blanco: p.f. 156-157°C. Análisis calculado para C21H18NO4F3S : C, 57.66; H, 4.15; N, 3.20; S, 7.33. Encontrado: C, 57.47; H, 4.14; N, 3.13; S, 7.26.
Ejemplo 65 2-{2-metil-4-[ ({4-meti1-2- [4- (trifluorometil) fenil] -1 ,3-tiazol-5-il}metil) sulfanil] fenoxi}acetato de metilo El compuesto intermedio 2 y el compuesto intermedio 25 se acoplaron como se describe en el procedimiento general 2, para proporcionar el compuesto del titulo (87%) como un sólido café.
Ejemplo 66 ^mm , .^A. J iLjüA.^. Ácido 2-{2-metil-4- [({4-metil-2- [4- (trifluorometil) fenil] -1 ,3-tiazol-5-il }metil }sulfanil] fenoxi }acético El ejemplo 65 se hidrolizó como se describe en el procedimiento general 3. El material crudo se cristalizó en MeOH: agua para proporcionar el compuesto del titulo (60%) como un sólido amarillo: p.f. 139-141°C. Análisis calculado para C2?H?8N03F3S2; C, 55.62; H, 4.00; N, 3.09; S, 14.14. Encontrado: C, 55.52; H, 4.11; N, 3.13; S, 14.29.
Preparación alternativa del Ejemplo 66 Ejemplo 67 Acido 2-{2-metil-4-[ ({4-metil-2- [4- (trifluorometil) fenil] -1 ,3-tiazol-5-il }metil) sulfanil ] fenoxi }acético El compuesto intermedio 54 (4.68 g, 16 mM) se sometió a reflujo con 9.6 g de polvo de estaño en etanol (20 ml) y dioxano/HCl (20 ml) . Después de 3 horas la mezcla de reacción se vertió en hielo y CH2C12 (200 ml) y se filtró.
Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo 2 X 50 ml con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se filtraron y se evaporaron para producir 3.5 g (97%) . Este material forma fácilmente disulfuros y por lo tanto se usó inmediatamente. Se disolvió en acetonitrilo (50 ml) con el compuesto intermedio 2 (4.0 g, 14.0 mM) Cs2C03 (10.1 g, 31.0 mM) y se agitó durante 1 hora y luego se diluyó con éter (200 ml) y agua (200 ml) . Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó dos veces con solución de NaOH 0.1 N (50 ml), se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó para proporcionar el producto crudo (6.57 g, ) el cual se incorporó en una pasta liquida de hexano: éter (1:1) y se filtró para producir el compuesto del titulo (5.0 g, 74%) . Este material podria hidrolizarse como antes (para producir el ejemplo 66) .
Ejemplo 68 2-{2-metil-4- [ ( {4-metil-2- [4- (bromofenil] -1 , 3-tiazol-5-il}metil) sulfanil] fenoxi }acetato de etilo El compuesto intermedio 47 y el compuesto intermedio 54 se acoplaron como se describe para el ejemplo 67. El material crudo se sometió a cromatografia en ciclohexano/EtOAc (85:15) para proporcionar el compuesto del titulo (61 %) como un aceite claro. RMN-1H (CDC13) delta = 1.45 (t, 3H) , 2.35 (s, 3H) , 2.45 (s, 3H) , 4.30 (s, 2H) , 4.45 (cuarteto, 2H) , 4.80 (s, 2H) , 6.75 (d, 1H) , 7.30 (dd, 1H) , 7.40 (d, 1H) , 7.75 (d, 2H) , 7.95 (d, 2H) .
Ejemplo 69 Acido 2-{2-met l-4-[ ({ 4-metil-2- [4-bromofenil] -1, 3-tiazol-5-il }metil) sulfanil] fenoxi}acético El ejemplo 68 se hidrolizó como se describe en el procedimiento general 3. El material crudo se sometió a cromatografia con CH2Cl2/MeOH (85:15) para proporcionar el firr iin -HHiiii-i m i m lll »« .— f^^^^^fc^d^^j^^^j^^^^^^-^l^^^^^ compuesto del titulo (59 %) como un sólido blanco: p.f.> 250°C. MS m/z 465 (M+l) Ejemplo 70 2-{2-metil-4-[ ({ 4-metil-2- [4 (clorofenil) fenil] -1 ,3-tiazol-5-il }metil) sulfanil] fenoxi} acetato de etilo El compuesto intermedio 48 y el compuesto intermedio 54 se acoplaron como se describe para el ejemplo 67. El material crudo se sometió a cromatografia con éter de petróleo/EtOAc (90:10) para proporcionar el compuesto del titulo (53 %) como un aceite transparente el cual se solidificó al dejarse en reposo. RMN-XH (CDC13) delta = 1.15 (t, 3H) , 2.00 (s, 3H) , 2.10 (s, 3H), 3.90 (s, 2H) , 4.05 (cuarteto, 2H) , 4.45 (s, 2H) , 6.45 (d, 1H), 6.95 (dd, 1H) , 7.00 (d, 1H) , 7.00 (d, 1H) , 7.20 (d, 2H) , 7.65 (d, 2H) . MS m/z 447 Ejemplo 71 Ácido 2-{2-metil-4- [ ({4-metil-2- [4-clorofenil ] - 1 , 3-t?azol-5-il }metil) sulfanil ] fenoxi }acét?co El ejemplo 70 se hidrolizó como se describe en el procedimiento general 3. El material crudo se cristalizó en acetonitrilo para proporcionar el compuesto del titulo (73%) como un sólido de color amarillo pálido: p.f. 109°C. MS m/z 420 Ejemplo 72 2-{2-meti' -4-[ ({4-metil-2- [4-fluorofenil] -1 ,3-t?azol-5-il}metil) sulfan l] fenoxi }acetato de etilo -*- " " " a El compuesto intermedio 49 y el compuesto intermedio 54 se acoplaron como se describe para el ejemplo 67. El material crudo se sometió a cromatografia con CH2CI2 (100 %) para proporcionar el compuesto del titulo (72 %) como un aceite transparente el cual se solidificó al dejarse en reposo. RMN-'H (CDC13) delta = 1.45 (t, 3H) , 2.35 (s, 3H) , 2.45 (s, 3H), 4.25 (s, 2H) , 4.35 (cuarteto, 2H) , 4.80 (s, 2H) , 6.75 (d, 1H) , 7.30 (m, 3H) , 7.40 (d, 1H) , 8.05 (m, 2H) . MS m/z 431 Acido 2-{2-metil-4-[ ({4-metil-2- [4fluorofenil] - 1 ,3-tiazol-5-il }metil) sulfanil] fenoxi}acético El ejemplo 72 se hidrolizó como se describe en el procedimiento general 3 para proporcionar el compuesto del titulo (73 %), como una espuma amarilla: p.f. 45-46°C. Análisis Calculado para: C20H?8FNO3S2: C, 59.53; H, 4.50; N, 3.47; S, 15.89. Encontrado: C, 59.67; H, 5.11; N, 3.38; S, 15.96. MS m/z 404 (M+l) Ejemplo 74 2-{2-metil-4-[ ({4-metil-2- [3, 4-diclorofenil] -1,3- tiazol-5-il}metil) sulfanil] fenoxi}acetato de etilo El compuesto intermedio 50 y el compuesto intermedio 54 se acoplaron como se describe para el ejemplo 67. El material crudo se sometió a cromatografia con CH2C12 (100 %) para proporcionar el compuesto del titulo (49 %) como un aceite transparente el cual se solidificó al dejarse en reposo. 15 RMN-XH (CDC13) delta = 1.25 (t, 3H) , 2.10 (s, 3H) , 2.20 (s, 3H) , 4.05 (s, 2H) , 4.15 (cuarteto, 2H) , 4.55 (s, 2H), 6.50 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H) , 7.15 (d, 1H) , 7.40 (m, 1H) , 7.60 (dd, 1H), 7.90 (d, 1H) .
Ejemplo 75 y-.y,.-yÍfí ^ l f i Í I ^ f^ ^ ' ~ ' Ácido 2-{2-metil-4-[ ({4-metil-2- [3, -diclorof nil] -1 , 3-tiazol-5-il }metil) sulfanil ] fenoxi }acético El ejemplo 74 se hidrolizó como se describe en el procedimiento general 3. El material crudo se precipitó en éter, para proporcionar el compuesto del titulo (75 %), como un sólido blanco: p.f. 143°C. 7Análisis Calculado para: C20H..7CI2NO3S2O.2H2O: C, 52.03; H, 3.75; N, 3.03; S, 13.89. Encontrado: C, 52.00; H, 3.321; N, 2.96; S, 12.76.
Ejemplo 76 2-{2-metil-4-[({4-metil-2-[3,4-difluorofenil]-l,3-tiazol-5-il} metil) sulfanil] fenoxi )acetato de etilo El compuesto intermedio 51 y el compuesto intermedio 54 se acoplaron como se describe para el ejemplo 67. El material crudo se sometió a cromatografia en heptano/EtOAc (8/2) para proporcionar el compuesto del titulo (79 %) como un sólido amarillo. ..& .
RM ^H (CDC13) delta = 1.05 (t, 3H) , 1.95 (s, 3H) , 2.05 (s, 3H) , 3.85 (s, 2H) , 4.05 (cuarteto, 2H) , 4.40 (s, 2H) , 6.40 (d, 1H) , 6.85-7.05 (m, 3H) , 7.35 (m, 1H) , 7.55 (m, 1H) . MS m/z 449 Ejemplo 77 Acido 2-{2-metil-4-[ ({4-metil-2- [3,4-difluorofenil] -1 ,3-tiazol-5-il}metil) sulfanil] fenoxi}acético El ejemplo 76 se hidrolizó como se describe en el procedimiento general 3. El material crudo se cristalizó en acetonitrilo, para proporcionar el compuesto del titulo (77%), como un sólido amarillo: p.f. 119°C MS m/z 422 (M+l) Ejemplo 78 t?<A?? i. ál¿ &Ái&,k 2-{2-metil-4 [ ({ 4-metil-2- [3, 5-bis (trifluorometil) fenil ] -1 , 3-tiazol-5-il }metil) sulfanil] fenoxi }acetato de etilo El compuesto intermedio 52 y el compuesto intermedio 54 se acoplaron como se describe para el ejemplo 67. El material crudo se sometió a cromatografia con ciclohexano/EtOAc (8/2) para proporcionar el compuesto del titulo (70 %) como un aceite transparente el cual se solidificó al dejarse en reposo. RMN-H (CDC13) delta = 1.20 (t, 3H) , 2.15 (s, 3H) , 2.20 (s, 3H), 4.05 (s, 2H) , 4.15 (cuarteto, 2H) , 4.55 (s, 2H) , 6.50 (d, 1H) , 7.05 (dd, 1H) , 7.10 (d, 1H) , 7.80 (s, 1H) , 8.20 (s, 2H) .
Ejemplo 79 •« *- » * « ' Ácido 2-{ 2-metil-4-[( {4-metil-2- [3,5- bis (trifluorometil) fenil] -1,3-tiazol-5-il }metil) sulfanil] fenoxi }acético El ejemplo 78 se hidrolizó como se describe en el 5 procedimiento general 3. El material crudo se precipitó en éter, para proporcionar el compuesto del titulo (89 %), como un sólido blanco: p.f. 178°C. 7Análisis calculado para: C22H?7F6N03S2: C, 50.67; H, 3.29; N, 2.69; S, 12.30. Encontrado: C, 50.88; H, 3.68 N, 10 2.64; S, 10.40.
Ejemplo 80 2-{2-metil-4-[ ({4-metil-2- [3-fluoro-4- 20 (trifluorometil) fenil ] -1 ,3-tiazol-5-il}metil) sulfanil] fenoxi }acetato de etilo El compuesto intermedio 53 y el compuesto intermedio 54 se acoplaron como se describe para el ejemplo 67. El material crudo se sometió a cromatografia con CH2C12 (100 %) para proporcionar el compuesto del titulo (50 %) como un aceite transparente el cual solidificó al dejarse en reposo. RMN-XH (CDC13) delta = 1.20 (t, 3H) , 2.15 (s, 3H) , 2.20 (s, 3H) , 4.05 (s, 2H) , 4.15 (cuarteto, 2H) , 4.55 (s, 2H), 6.55 (d, 1H) , 6.55 (d, 1H) , 7.05 (dd, 1H) , 7.15 (d, 1H) , 7.55 (t, 1H) , 7.65 (m, 2H) . MS m/z 500 (M+l) Ejemplo 81 Acido 2-{2-metil-4-[ ({4-metil-2- [3-fluoro- 4 (trifluorometil) fenil ] -1 , 3-tiazol-5-il }metil) sulfanil ] fenoxi }acético El ejemplo 80 se hidrolizó como se describe en el procedimiento general 3. El material crudo se precipitó en éter, para proporcionar el compuesto del titulo (81%), como una espuma amarilla: p.f. < 50°C. Análisis calculado para: C2?H?7F4N03S2: C, 53.50; H, 3.63; N, 2.97; S, 13.60. Encontrado: C, 53.86; H, 3.63; N, 2.87; S, 13.82.
MS m/z 499 (M+l) Ejemplo 82 {4- [ ({2- [2-fluoro-4[4-{ trifluorometil) fenil] -4-metil-l,3-tiazol-5-il}metil) sulfanil] -2-metilfenoxi}acetato de etilo El compuesto intermedio 58 se hizo reaccionar con el compuesto intermedio 25 como se describe en el procedimiento general 2 para proporcionar el compuesto del titulo como un aceite amarillo. (100%) MS m/ z 499 (M+l ) Ejemplo 83 t ?mkmál*?*iA uta Ácido {4- [ ({2- [2-fluoro-4- (trifluorometil) fenil] -4-metil-l ,3-tiazol-5-il }metil) sulfanil ] -2-metilfenoxi } acético El ejemplo 82 se hizo reaccionar como se describe en el procedimiento general 3, para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blanco (9%) . MS m/z 471 (M+l) RMN^H (CD30D) delta = 2.19 (s, CH3) , 2.22 (s, CH3) , 4.24 (s, CH2), 4.70 (s, CH2) , 6.75, (d, 1 Harom) 7.21 (m, 2 Harom), 7.65 (m, 2 Harom), 8.35 (t, 1 Harom).
Ejemplo 84 - [4- ( {4-metil-2- [4- (trifluorometil) fenil] -1 , 3-oxazol-5-il }metoxi) fenoximetil ] -2H-tetrazol El compuesto intermedio 62 se hizo reaccionar con óxido de dibutilestaño y azida de trimetilsililo, como se describe en el procedimiento general, para proporcionar el i... jt-.Jt.sií-i»yt - .a j -tyi i-^i.. , .„ .a.-,, * . - r- - * ... . »-» »_.. - t„ * ** - .. A s.." i r mJJi ^& compuesto del titulo (40.6%) como un sólido blanco: p.f. 156°C.
Ejemplo 85 - [4- ( {4-metil-2- [4- (trifluorometil) fenil] -1 , 3-oxazol-5-il }metoxi)bencil] -2H-tetrazol El compuesto intermedio 63 se hizo reaccionar con óxido de dibutilestaño y azida de trimetilsililo, como se describe en el procedimiento general para proporcionar el compuesto del titulo (73%) como un sólido blanco: p.f. 208°C.
Ejemplo 86 - [4- ( {4-metil-2- [4- (trifluorometil) fenil] -1 , 3-oxazol-5-il }sul anil)bencil] -2H-tetrazol — .-«--.- ít.
El compuesto intermedio 61 se hizo reaccionar con óxido de dibutilestaño y azida de trimetilsililo, como se describe en el procedimiento general #7 para proporcionar el compuesto del titulo (87%) como un sólido blanco: p.f. 214°C.
Ejemplo 87 - [4- ({4-metil-2- [4- (trifluorometil) fenil] -1,3-t azol-5-il }sulfanil)bencil] -2H-tetrazol El compuesto intermedio 64 se hizo reaccionar con óxido de dibutilestaño y azida de trimetilsililo, como se describe en el procedimiento general #7 para proporcionar el compuesto del titulo (80 %) como un sólido blanco: p.f. 177°C.
Ejemplo 88 F 5- [2-metil-4-({ 4-metil-2- [4- (trifluorometil) fenil] -1,3-tiazol-5-il }metoxi) bencil ] -2H-tetrazol El compuesto intermedio 65 se hizo reaccionar con óxido de dibutilestaño y azida de trimetilsililo, como se describe en el procedimiento general #7 para proporcionar el compuesto del titulo (44 %) como un sólido blanco: p.f. 165°C.
Ejemplo 89 - [2-metil-4- ({4-metil-2- [4- (trifluorometil) fenil] -1 , 3-tiazol-5-il } sulfanil) bencil ] -2H-tetrazol El compuesto intermedio 62 se hizo reaccionar con óxido de dibutilestaño y azida de tri etilsililo, como se describe en el procedimiento general #7 para proporcionar el compuesto del titulo (5 %) como un sólido blanco: p.f. 248°C.
Ensayo de Enlazamiento. Los compuestos se analizaron respecto a su capacidad para enlazarse al hPP7AR?, hPPARa, o PPARd, usando un Ensayo en la Proximidad de la Escintilación (SPA) . El dominio de enlazamiento del ligando del PPAR (LBD) se expresó en E. coli como proteinas de fusión marcadas con PolyHis y purificadas. El LBD se marcó luego con biotina y se inmovilizó en perlas para la proximidad de escintilación modificadas con estreptavidina. Las perlas se incubaron luego con una cantidad constante del radioligando (JH-BRL 49653 por PPARY, ácido 2- (4- (2- (2, 3-ditritio-l-heptil-3 (2, 4-difluorofenil) ureido) etil) fenoxi) -2-metilbutanoico (descrito en la O/008002) para la hPPARa y la GW 2433 (ver Brown, P. J et al. Chem. Bi ol . 1997, 4, 909-918. Para concentraciones variables del compuesto de prueba, y después del equilibrio se midió la radioactividad enlazada a las perlas, mediante un contador de escintilación. La cantidad de enlazamiento no especifico, evaluada mediante pozos de control que contenían 50 µM del ligando no marcado correspondiente, se substrajo de cada punto de los datos. Para cada compuesto analizado se construyeron gráficas de la concentración del ligando vs . CPM del radioligando enlazado y se estimaron valores de Ki aparente a partir del ajuste de mínimos cuadrados no lineal de los datos, asumiendo un enlazamiento simple competitivo. Los detalles de este ensayo han sido reportados en todas partes (ver Blanchard, S. G. et. al. Development of a Scintillation Proximity Assay for Peroxisome Proliferator-Activated Receptor, gamma Ligand Binding Domain. Anal . Biochem. 1998, 257, 112-119). Los valores de pKx aparente fueron mayores de 6.5 para todos los ejemplos de ácidos descritos anteriormente (pKx = -log de la concentración del compuesto de prueba, requerida para lograr un valor de K? aparente de acuerdo con la ecuación Kx = IC50 / 1 + [L] /K, en donde IC50 = la concentración del compuesto de prueba requerida para inhibir el 50% del enlazamiento especifico del radioligando, [L] es la concentración del radioligando usado y Kd es la constante de disociación para el radioligando en el receptor) . Los precursores de éster de los ácidos carboxilicos (ver, el ejemplo 61) tuvieron valores de pKi menores que 6.5, pero frecuentemente estos esteres fueron activos en el ensayo de transfección transciente descrito posteriormente, presumiblemente debido a que se hidrolizan en ácidos activos bajo las condiciones del ensayo.
Ensayo de transfección. Los compuestos se clasificaron selectivamente respecto a la potencia funcional en ensayos de trasfección transciente en células CV-1, respecto a su capacidad para activar los subtipos de PPAR (ensayo de transactivación) .
Se utilizó un sistema de receptor quimérico previamente establecido, para permitir la comparación de la actividad de transcripción relativa de los subtipos de receptores en los mismos genes blanco y para prevenir que la activación del receptor endógeno complique la interpretación de los resultados. Ver, por ejemplo, Lehmann, J. M.; Moore, L. B.; Simth-Oliver, T. A.; Wilkison, W. 0.; Willson, T. M.; Kliewer, S. A., An antidiabetic thiazolidinedione is a high affinity ligand for peroxisome proliferator-activated receptor ? (PPAR ?) , J. Biol . Chem, 1995, 270, 12953-6. Los dominios de enlazamiento del ligando para PP7ARa, PPARy, y PPARd, de murino y humano se fusionaron cada uno al dominio de enlazamiento del ADN del factor de transcripción de levadura GAL4. Las células CV-1 se transfectaron trascientemente con vectores de expresión para la quimera del PPAR respectiva, junto con un constructor reportero que contiene cinco copias del sitio de enlazamiento del DNA del GAL4 que activa la expresión de la fosfatasa alcalina de placenta, secretada (SPAP) y ß-galactosidasa. Después de 16 horas, el medio se intercambió por el medio DME complementado con 10% de suero de ternero fetal sin lipidos, y el compuesto de prueba a la concentración apropiada. Después de 24 horas adicionales, los extractos de células se prepararon y se sometieron a ensayo respecto a la actividad de la fosfatasa alcalina y de la ß-galactosidasa. La actividad de la fosfatasa alcalina se corrigió para la eficiencia de la transfección, usando la actividad de la ß-galactosidasa como un estándar interno (ver, por ejemplo, Kliewer, S. A., et. al. Cell 83, E13-819 (1995)). Se usó Rosiglitasona (BRL 49653) como un control positivo en el ensayo hPPARy. El control positivo en los ensayos del hPPARa Y hPPARß fue el ácido 2- [4- (2- (3- (4fluorofenil) -1-heptilureido) etil) -fenoxi] -2-metilpropiónico, que se puede preparar como se describe en Brown, Peter J., et. al. Synthesis Issue 7, 778 (1997), o en la publicación de patente WO 9736579. Todos los ejemplos de ácidos anteriores, mostraron al menos el 50% de activación del hPP7ARd, con relación al control positivo en concentraciones de 10"' M o menos. La mayoría de los ejemplos de ácidos anteriores, fueron al menos 10 veces selectivos para el hPPARd con respecto al hPPARa y hPPAR?.
Evaluaciones In Vivo: Se llevaron a cabo experimentos in vivo en ratones db/db con una edad de aproximadamente 60 dias. Los animales se seleccionaron aleatoriamente para recibir el vehículo o compuesto (n/grupo) con la administración oral mediante alimentación por sonda durante 7 dias, a un volumen de 5 1/kg. b.i.d. Después de 7 dias del tratamiento, los Syy^ .i. yy^.-..'-.. -.-,„.. . . - - y-- - . , . , - A»^ animales se anestesiaron con gas isofluorano y se sangraron mediante punción cardiaca para el análisis de las concentraciones de glucosa, triglicéridos, colesterol HDL y total, y ácidos grasos libres no esterificados en suero. El compuesto del ejemplo 66 se examinó en un modelo de Rhesus. Un estudio de escalamiento con 6 dosis mensuales, en monos rhesus obesos, elevó el dic con cada dosis (0.1, 0.3, 1, y 3 mg/kg b.i.d durante 28 dias). El HDLc se incrementó por más del 40% en cada mono a la dosis de 3 mg/kg. El análisis por RMN de la composición de las partículas de lipoproteina, mostró un desplazamiento en la composición del LDLc a partículas de LDLc menores y mayores. Las concentraciones de TG en suero disminuyeron por más de 30% en cada mono. La insulina rápidamente disminuyó por más de 20% en cada mono. Las concentraciones del fibrinógeno en suero disminuyeron de 10 a 20%, y la actividad pico se observó a dosis de 0.3 y 1 mg/kg.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos o productos a que la misma se refiere.

Claims (48)

  1. REIVINDICACI ONES
  2. Habiéndose descri to la invención como antecede , se recl ama como propiedad lo contenido en las s igui entes reivindicaciones : 1 . Un compuesto de fórmula ( I ) y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo ; caracterizado porque: X representa un COOOH (o un éster hidrolizable del mismo) o grupo tetrazol. XI es NH, NCH3, O. S. un enlace (es decir está ausente) , CH2, O CH en donde la linea discontinua indica que cuando X1 es CH, el enlace representado es un doble enlace; X2 representa O, S; R1 y R2 representan independientemente H, CH3, OCH3 o halógeno. n es 1 ó 2, uno de Y y Z es N y el otro es S u O; y representa 1 ó 2; cada R3 representa independientemente CF3 o halógeno 2. Un compuesto de fórmula (I), caracterizado porque es un agonista del hPPARd.
  3. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque es una agonista selectivo del hPPARd.
  4. 4. Un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1, 2 ó 3, caracterizado porque X es COOH.
  5. 5. Un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1, 2, 3, ó 4, caracterizado porque X1 representa O, S o está ausente.
  6. 6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque X1 representa 0.
  7. 7. Un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque X2 representa S.
  8. 8. Un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque R1 es CH3.
  9. 9. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque R2 es H.
  10. 10. Un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque Z representa N.
  11. ^^^ 11. Un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque Y representa S. 12. Un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque n representa
  12. 1.
  13. 13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque y representa 2.
  14. 14. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque uno de los sustituyentes Ró es halógeno.
  15. 15. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque uno de los sustituyentes RJ es halógeno y el otro es CF3.
  16. 16. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque y representa 1.
  17. 17. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el sustituyente R3 está en la posición para.
  18. 18. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque R3 es CF3.
  19. 19. Un compuesto seleccionado de: Ácido 2- [2-metil-4- ( { 4-metil-2- [4 (trifluorometil) fenil] -1, 3-oxazol-5-il}metoxi) fenoxi] acético, i • - 1 ?rgrTf tÍ ácido 3- [2-metil-4- ( {4-metil-2- [4- (trifluorometil) fenil] -1, 3-tiazol-5-il}metoxi) fenil] propanoico, ácido 3- [2-metil-4- ( {4-metil-2- [4- (trifluorometil) fenil] -1, 3-oxazol-5-il }metoxi) fenil]propanoico, ácido 2-{4-[ ( {4-metil-2- [4- (trifluorometil) fenil] - 1, 3-oxazol-5-il}metil) sulfanil] fenil}acético, ácido 2- [2-metil-4- ( {4-metil-2- [4- (trifluorometil) fenil] -1, 3-tiazol-5-il}metoxi) fenoxi] acético, ácido 3- [4- ( {metil-2- [4- (trifluorometil) fenil] -l,3-tiazol-5-il }metoxi) fenil] propanoico, ácido (E) -3- [2-metil-4- ( {4-metil-2- [4 (trifluorometil) fenil] -1, 3-oxazol-5-il }metoxi) fenil] -2-propenoico, 3- [4- ( {4-metil-2- [4- (trifluorometil) fenil] -1, 3-tiazol-5-il }metoxi) fenil] propanoato de metilo, ácido 2-{4- [ ( {4-metil-2- [4- (trifluorometil) fenil] -1, 3-tiazol-5-il}metil) sulfanil] fenil Jacético, ácido 2 ( {4- [ ( {4-metil-2- [4- (trifluorometil) fenil] -1, 3-oxazol-5-il}metil) sulfanil] fenil } sulfanil) acético, ácido 2- [metil-4- ({4-metil-2- [4- (trifluorometil) fenil] -1, 3-tiazol-5-il}metoxi) anilino] acético, ácido 2-{3-cloro-4- [ ( { 4-metil-2- [4- (trifluorometil) fenil] -1, 3-oxazol-5-il }metil) sulfanil] fenil} acético, ácido 2- [2-cloro-4- ( {4-metil-2- [4- (trifluorometil) fenil] -1, 3-oxazol-5-il}metoxi) fenoxi] acético, ácido 2- [3-cloro-4- ( {4-metil-2- [4- (trifluorometil) fenil] -1, 3-tiazol-5-il}metoxi) fenil] acético, ácido 2-{4-[ ({4-metil-2- [4- (trifluorometil) fenil] - 1, 3-oxazol-5-il}metil) sulfanil] fenoxi } acético, ácido (E)-3-[4- ({4-metil-2-[4- (trifluorometil) fenil] -1, 3-oxazol-5-il}metoxi) fenil] -2-propenoico, ácido 2- [4- ( { 4-metil-2- [4- (trifluorometil) fenil] -1, 3-oxazol-5-il}metoxi) fenoxi] acético, ácido 2-[3-fluoro-4- ( { -metil-2- [4- (trifluorometil) fenil] -1, 3-tiazol-5-il }metoxi) fenil] acético, 2- [3-cloro-4- ( { 4-metil-2- [4- (trifluorometil) fenil] -1, 3-oxazol-5-il}metoxi) fenil] acetato de metilo, ácido 2-{2-metil-4- [ ( {4-metil-2- [4-bromofenil] - 1, 3-tiazol-5-il}metil) sulfanil] fenoxi} acético, 2-{2-metil-4- [ ( { 4-metil-2- [4-bromofenil] -1, 3-tiazol-5-il Jmetil) sulfanil] fenoxi) acetato de etilo, ácido 2-{2-metil-4-[ ( { 4-metil-2- [4-clorofenil] -1, 3-tiazol-5-il}metil) sulfanil] fenoxi }acético, 2-{2-metil-4- [ ( { 4-metil-2- [4-clorofenil] -1, 3-tiazol-5-il}metil) sulfanil] fenoxi } acetato de etilo, ácido 2-{2-metil-4-[ ({ 4-metil-2- [4-fluorofenil] -1-3-tiazol-5-il}metil) sulfanil] fenoxi } acético, 2-{2-metil-4- [ ( {4-metil-2- [4-fluorofenil] -1, 3-tiazol-5-il}metil) sulfanil] fenoxi} acetato de etilo, ácido 2-{2-metil-4-[ ( {4-metil-2- [3, 4-difluorofenil] -1, 3-tiazol-5-il }metil) sulfanil] fenoxi } acético, 2-{2-metil-4- [ ( {4-metil-2- [3, 4-difluorofenil] -1, 3-tiazol-5-il}metil) sulfanil] fenoxi} acetato de etilo, ácido 2-{2-metil-4- [ ( {4-metil-2- [3, 4-diclorofenil] -1, 3-tiazol-5-il}metil) sulfanil] fenoxi } acético, 2- {2-metil-4- [ ( { 4-metil-2- [3, 4-diclorofenil] -1, 3-t?azol-5-il }metil) sulfanil] fenoxi} acetato de etilo, ácido 2-{2-metil-4- [ ( (4-metil-2- [3, 5-bis (trifluorometil) fenil] -1, 3-tiazol-5-il }metil) sulfanil] fenoxi } acético, ácido 2-{2-metil-4-[ ( {4-metil-2- [3, 5-bis (trifluorometil) fenil] -1, 3-tiazol-5-il }metil) sulfanil] fenoxi } acético, 2- (2-metil-4- [ ( { 4-metil-2- [3-fluoro-4-(trifluorometil) fenil] -1, 3-tiazol-5-il }metil) sulfanil] fenoxi } acetato de etilo.
  20. 20. Un compuesto, caracterizado porque se selecciona de: ácido 2-{2-metil-4-[ ( { -metil-2- [4- (trifluorometil) fenil] -l,3-tiazol-5-il}metil) sulfanil] fenoxi } acético, ácido 2-{2-metil-4-[ ( { -metil-2- [4- (trifluorometil) fenil] -1, 3-oxazol-5-il}metil) sulfanil] fenoxi }acético, 2-{4-metil-4- [ ( {4-metil-2- [4- (trifluorometil) fenil] -1, 3-tiazol-5-il}metil) sulfanil] fenoxi } acetato de metilo, 2-{4- [ ( {4-metil-2- [4- (trifluorometil) fenil] -1, 3-tiazol-5-il}metil) sulfanil] fenoxi} acético, ácido (E)-3-[2-metil-4- ({4-metil-2- [4 (trifluorometil) fenil] -1, 3-tiazol-5-il}metoxi) fenil] -2-propenoico, ácido 2-{3-cloro-4-[ ( { 4-metil-2- [4- (trifluorometil) fenil] -1, 3-tiazol-5-il }metil) sulfanil] fenil} acético, ácido 2-{2-metil-4- [ ({4-metil-2- [3-fluoro-4- (trifluorometil) fenil] -1, 3-tiazol-5-il}metil) sulfanil] fenoxi) acético.
  21. 21. El ácido 2-{2-metil-4 [ ( {4-metil-2 [4- (trifluorometil) fenil] -1, 3-tiazol-5-il }metil) sulfanil] fenoxi) acético.
  22. 22. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21.
  23. 23. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque además . -, i » !f .-?. í j. comprende un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
  24. 24. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, para el uso en terapia.
  25. 25. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, para la fabricación de un medicamento para la prevención o tratamiento de una enfermedad o condición mediada por el hPPARd .
  26. 26. El uso de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque la condición o enfermedad mediada por el hPPARd es la dislipidemia, síndrome X, ataque cardiaco, hipercolesteremia, enfermedad cardiovascular, diabetes mellitus tipo 2, diabetes tipo 1, hiperlipidemia resistente a la insulina, obesidad, anorexia, bulimia y anorexia nerviosa.
  27. 27. Un método para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por el hPP7ARd, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21.
  28. 28. Un método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque la enfermedad o condición mediada por el hPPARd es la dislipidemia, síndrome X, ataque cardiaco, hipercolesteremia, enfermedad i ' cardiovascular, diabetes mellitus tipo 2, diabetes tipo 1, hiperlipidemia resistente a la insulina, obesidad, anorexia, bulimia y anorexia nerviosa.
  29. 29. Un método para reducir los triglicéridos en 5 un sujeto, caracterizado porque comprende la administración de una cantidad terapéutica de una agonista del hPPAR delta.
  30. 30. El uso de una agonista del hPPAR delta para la fabricación de un medicamento para reducir los triglicéridos en un paciente que necesita del mismo. 10
  31. 31. El uso de conformidad con la reivindicación 30, o un método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque el agonista del hPPAR delta es un agonista selectivo.
  32. 32. El uso o un método de conformidad con la 15 reivindicación 31, caracterizado porque el agonista es un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 21.
  33. 33. Un método para el tratamiento de la diabetes tipo 2, para disminuir la resistencia a la insulina o para disminuir la presión sanguínea en un sujeto, caracterizado 20 porque comprende la administración de una cantidad terapéutica de un agonista del hPPAR delta.
  34. 34. El uso de un agonista del hPPAR delta para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la diabetes tipo 2, para reducir la resistencia a la insulina o 25 Éri»Mf-tht-i?r-'*?- -ft-irfá- 1 *->*. -IA t.-...,*^ 8....^^..;».— iMfc» ^~M'-^*-*'«^-disminuir la presión sanguínea en un paciente en necesidad del mismo.
  35. 35. El uso de conformidad con la reivindicación 34 o un método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque el agonista del hPPAR delta es un agonista selectivo.
  36. 36. El uso o un método de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque el agonista es un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 21.
  37. 37. Un método para reducir los niveles de fibrógeno en un sujeto, caracterizado porque comprende la administración de una cantidad terapéutica de un agonista del hPPAR delta.
  38. 38. El uso de un agonista del hPPAR delta para la fabricación de un medicamento para reducir los niveles de fibrógeno en un paciente que necesita del mismo.
  39. 39. El uso de conformidad con la reivindicación 38 o un método de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque el agonista del hPPAR delta es un agonista selectivo.
  40. 40. El uso o un método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque el agonista es un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 21.
  41. 41. Un método para reducir el LDLc, en un sujeto, caracterizado porque comprende la administración de una cantidad terapéutica de un agonista del hPPAR delta.
  42. 42. El uso de un agonista del hPPAR delta para la fabricación de un medicamento para reducir el LDLc en un paciente que necesita del mismo.
  43. 43. El uso de conformidad con la reivindicación 42 o un método de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque el agonista del hPPAR delta es un agonista selectivo.
  44. 44. El uso o un método de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque el agonista es un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 21.
  45. 45. Un método para desplazar el tamaño de partícula del LDL desde LDL pequeño denso hasta normal denso en un sujeto, caracterizado porque comprende la administración de una cantidad terapéutica de un agonista del hPPAR delta.
  46. 46. El uso de una agonista del hPPAR delta para la fabricación de un medicamento para el desplazamiento del tamaño de partícula del LDL, desde LDL pequeño denso hasta normal denso, en un paciente que necesite del mismo.
  47. 47. El uso de conformidad con la reivindicación 46 o un método de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque el agonista del hPPAR delta es un agonista selectivo.
  48. 48. El uso o un método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque el agonista es un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 21. RESUMES DE LA INVENCIÓN Se describen compuestos de fórmula (I). Estos compuestos incluyen activadores selectivos del PPAR delta humano . • » • - * — -
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