MXPA01012323A - Derivados de (benzodioxano, benzofurano, o benzopirano) pirrolidinilo, piperidinilo u homopiperidinilo sustituidos. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos de la formula (1) (ver formula) su forma estereoquimicamente isomerica, su forma N-oxido o su sal de adicion acida farmaceuticamente aceptable, donde Z1-Z2- es un radical bivalente; Rl, R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrogeno, alquilo C1-6, hidroxi, halo y similares; o cuando Rl y R2 estan en atomos de carbono adyacentes, Rl y R2 tomados juntos pueden formar un radical bivalente de la formula; Alq es alcanodiilo C1-6 opcionalmente sustituido; el radical bivalente (a) (ver fig.) es piperidinilo sustituido, pirrolidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo o tropilo opcionalmente sustituido; R5 es un radical de la formula: (ver formula) donde n es 1 o 2; pl es 0, P2 es 1 o 2; o pl es 1 o 2, y P2 es 0; X es oxigeno, azufre o NR9; Y es oxigeno o azufre; R7 es hidrogeno, alquilo C1-6, cicioalquilo C3-6, fenilo o fenilmetilo; R8 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 fenilo o fenilmetilo; R9 es ciano, alquilo C1-6, cicioalquilo C3-6, alquilC1-6oxicarbonilo aminocarbonilo; R10 es hidrogeno o alquilo C1-6; y Q es un radical bivalente describen los procedimientos para preparar dichos productos, formulaciones que comprenden a dichos productos y su uso como medicina, en particular, para tratar trastornos relacionados con la relajacion fundica deteriorada.

Description

DERIVADOS DE (BENZODIOXANO. BENZOFURANO. O BENZOPIRANO) PIRROLID1NILO, PIPER1DINILO U HOMOPIPERIDINILO SUSTITUIDOS Ift La presente invención se refiere a nuevos compuestos de 5 aminometilcromano que tienen propiedades de relajación fúndica. La invención además se refiere a los métodos para preparar estos compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos así como también el uso de dichos compuestos como una medicina. Los derivados de aminometilcromano relacionados 10 estructuralmente se describen en la patente de E.U.A. No. 5,541 ,199 como agonistas del autorreceptor selectivo útiles como agentes antipsicóticos. En la patente de E.U.A. No. 5,137,901 se describen otros derivados de aminometilcromano relacionados estructuralmente que tienen afinidad con los receptores 5-hidroxitriptamina cerebrales del tipo 5-HT? y por lo tanto, son 15 adecuados para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central. La EP 0,546,388, publicada el 16 de junio de 1993, describe derivados de aminometilcromano estructuralmente relacionados que tienen afinidad con los receptores 5-hidroxitriptamina cerebrales del tipo 5-HT-t y con los receptores de dopamina del tipo D2. La EP 0,628,310, publicada el 14 de 20 diciembre de 1994, incluye el uso de los mismos derivados de aminometilcromano para la inhibición de la VIH-proteasa. aSwí?JSa?K.. - • i • AaH ' La DE 2,400,094 publicada el 18 de julio de 1974, describe 1[1-[2-(1 ,4-benzodioxan-2-il)-2-hidroxietil]-4-piperid¡l-2-benzimidazolinonas que poseen una actividad que disminuye la presión sanguínea. La DE 2,852,945, publicada el 26 de junio de 1980, describe las benzodioaxanilhidroxietil-piperidinilimidazolidinonas que tienen una actividad anti-hipertensiva. La EP 0,004,358, publicada el 3 de octubre de 1979, describe N-oxacicloalquilalquilpiperidinas útiles como antidepresivos y psicoestimulantes. La EP 0,048,218, publicada el 24 de marzo de 1982, describe a los N-óxidos de N-oxacicloalquil-alquilpiperidinas que tienen actividad antidepresiva. La WO 93/17017, publicada el 2 de septiembre de 1993, describe guanidina [(benzodioxano, benzofurano o benzopirano)alquilamino]alquil-sustituida como vasoconstrictores selectivos útiles para el tratamiento de los trastornos relacionados con la vasodilatación, por ejemplo, la migraña, dolor de cabeza localizado y dolor de cabeza asociado con trastornos vasculares. La WO 95/053837, publicada el 23 de febrero de 1995, incluye a los derivados de dihidrobenzopiranpirimidina que también tienen una actividad vasoconstrictora. Otros derivados de aminometilcromano estructuralmente relacionados se describen en la WO 97/28157, publicada el 7 de agosto de . I .*>->. » . . •^.^>-M 1997, como antagonistas del receptor a2-adrenérgico útiles para el tratamiento de las enfermedades neurológicas degenerativas. Los compuestos de la presente invención difieren de los compuestos conocidos en la técnica citados, de manera estructural, en la naturaleza del sustituyente R5, y farmacológicamente por el hecho de que, inesperadamente, estos compuestos tienen propiedades de relajación fúndica. Más aún, los compuestos de la presente invención tienen propiedades farmacológicas beneficiosas adicionales ya que tienen poca o ninguna actividad vasoconstrictora. Durante el consumo de alimentos, el fundus, es decir, la parte próxima del estómago, se relaja y provee una función de "reservorio". Los pacientes que tienen una relajación adaptativa deteriorada del fundus luego de la ingestión de alimentos, han demostrado ser hipersensibles a la distensión gástrica y desarrollan síntomas dispépticos. Por lo tanto, se cree que los compuestos que son capaces de normalizar una relajación fúndica deteriorada son útiles para aliviar a los pacientes que sufren de dichos síntomas dispépticos. La presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I) JftMw* - " — - — *- • - • - - ~-1?im ?tí su forma estereoquímicamente isomérica, su forma N-óxido, una sal de adición acida farmacéuticamente aceptable, o su sal de amonio cuaternario, donde Alq es alquilcarbonilo C 4; alquilCr4carbonilalquilo C 4; carbonilo, carbonilalquilo C1-4, o alcanodiilo C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxi, halo, amino, hidroxialquilo C1-4, alquiloxi C , alquiloxiC?-4alquilo C1-4, alquilcarboniloxi C1-4, alquilcarboniloxiC?-4alquiloxicarboniloxi C1-4, o cicloalquilcarboniloxi C3-6 alquiloxicarboniloxi Cr4; -Z1-Z2- es un radical bivalente de la fórmula: -O-CH(R4)-CH2- (a-1), -O-CH(R4)-CH2-0- (a-2), -0-CH(R4)-CH2-S - (a-3), -0-CH(R4)-CH2-CH2- (a-4), -0-CH(R4)-CH2-CH2-CH2- (a-5) -0-C(R4)=CH- (a-6), -0-C(R4)=CH2-CH2- (a-7), -O-C(R4)=CH-CH2-CH2- (a-8), o -0-CH(R4)-CH=CH- (a-9), donde opcionalmente uno o dos átomos de hidrógeno sobre el mismo átomo de carbono o uno diferente puede ser reemplazado por hidroxi; R1, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C3-6. alquiloxi C1-6, trihalometilo, trihalometoxi, halo, hidroxi, ciano, nitro, amino alquilCrßcarbonilamino, alquilCi-ßOxicarbonilo, alquilC?-4carbon¡loxi, aminocarbonilo, mono- o . . 1 ft ^-Tt^üHi g^i di(alquilC?-6)aminocarbonÍlo, aminoalquiloCrß. mono- o di(alquil d-6)aminoalquiloCr6, alquilcarboniloxiC?-4alcoxicarboniloxi C1-4, o cicloalquilcarboniloxi C3-6alquiloxicarboniloxi d-4; o cuando R1 y R2 son adyacentes a los átomos de carbono, R1 y R2 tomados juntos pueden formar un radical bivalente de la fórmula: -CH2-CH2-CH2- (b-1 ), -CH2-CH2-CH2-CH2- (b-2), -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- (b-3), -CH=CH-CH=CH- (b-4), -O-CH2-CH2- (b-6), -0-CH2-CH2-0- (b-7), -O-CH2-CH2-CH2 (b-8), -0-CH2-CH2-CH2-CH2- (b-9), donde opcionalmente uno o dos átomos de hidrógeno sobre el mismo o diferente átomo de carbono pueden ser reemplazados por hidroxi, alquilo C1-4, o CH2OH; R4 es hidrógeno, alquilo Cr6, fenilmetilo, hidroxialquilo C1-4, alquiloxiC?-4alquiloC?-4, alquiloxicarbonilo C1-4, alquilcarboniloxi C1-4 alquiloxicarboniloC?-4, cicloalquilcarboniloxiCa-ßalquiloxicarboniloxi C1-4, o un enlace directo cuando el radical bivalente -Z1-Z2- tiene la fórmula (a-6), (a-7) o -& es un radical bivalente de la fórmula ••' «*»•- »-*•«—»-- (c-1) (c-2) (c-3) donde m es O ó 1 ; R6 es alquilo Cr4, halo, hidroxi, hidroxialquiloCr4> alquiloxiC 4, aminoalquiloC?-4, alquiloxicarboniloC?-4, alquilcarboniloxiC?-4alquiloxicarbonilo C1-4, o cicloalquilcarboniloxi C-sCßalquiloxicarboniloxi C1-4; R11 es hidrógeno, alquilo C1-4, halo, hidroxi, hidroxialquiloC?-4, alquilox¡C?-4, aminoalquiloC?-4, alquiloxicarbonilo C-?-4, alquilcarbon¡loxiC alquiloxicarbonilo C-?-4, o cicloalquilcarboniloxi C3-6alquiloxicarboniloxi C?-4; R5 es un radical de la fórmula W"1) W-2) (d-3) (d-4) (d-5) donde n es 1 ó 2; p1 es 0, y p2 es 1 ó 2; o p1 es 1 ó 2, y p2 es 0; X es oxígeno, azufre, NR9 o CHN02; Mtl--a--twJt»-- Y es oxígeno o azufre; R7 es hidrógeno, alquilo C ß, cicloalquilo C3-6. fenilo o fenilmetilo; R8 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo o fenilmetilo; R9 es ciano, alquilo C?-6, cicloalquilo C3-6, alquilC?-6?xicarbonilo o aminocarbonilo; R10 es hidrógeno o alquilo C &, o R9 y R10 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos puede formar un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo, opcionalmente sustituidos con alquilo C1-4 o alquiloxi C1-4; y Q es un radical bivalente de la fórmula -CH2-CH2- (e-r -CH2-Cp2-CH2- (e-2) -CH2-CH -CH2-CH2- (e-3) -CH=CH- (e-4) -CH2-CO- (e-5) -CO-CH2- (e-6) -(CH2)2-CO- (e-7) -CO-(CH2)2- (e-8) -CO-CH2-CO- (e-9) -CH2-CO-CH2- (e-10), ^^^¿ donde opcionalmente uno o dos átomos de hidrógeno sobre el mismo átomo de carbono o un átomo de carbono diferente se puede reemplazar por alquilo Cr l hidroxilo o fenilo, o • Q es un radical bivalente de la fórmula Como se usa en las definiciones anteriores halo es genérico 10 para fluoro, cloro, bromo y yodo; alquilo C 4 define radicales de hidrocarburo saturados de cadena recta y ramificada que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono como por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, 1-metil-etilo, 2- metilpropilo y similares; alquilo C-pß se entiende incluye alquilo C-?-4 y sus homólogos superiores que tienen 5 ó 6 átomos de carbono, como por 15 ejemplo, 2-metil-butilo, pentilo, hexilo y similares; el cicloalquilo C3-6 es genérico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo; alquenilo C3-ß define radicales de hidrocarburo no saturados de cadena recta y ramificada que tienen entre 3 y 6 átomos de carbono, como por ejemplo, propenilo, butenilo, pentenilo o hexenilo; alcanodiilo C 2 define metileno o 1 ,2-etanodiilo; 20 alcanodiilo C 5 define a los radicales de hidrocarburo de cadena recta o ramificada bivalentes que contienen entre 1 y 5 átomos de carbono, por ejemplo, metileno, 1 ,2-etanodiilo, 1 ,3-propanodülo, 1 ,4-butanodiilo, 1 ,5- pentanodiilo y sus isómeros ramificados; alcanodiilo C1-6 incluye alcanodiilo C?-5 y sus homólogos superiores que tienen 6 átomos de carbono como por ejemplo, 1 ,6-hexanodiilo y similares. El término "CO" se refiere a un grupo carbonilo. En compuestos de la fórmula (I) en donde el radical bivalente - 5 Z1-Z2- es de la fórmula (a-6), (a-7) o (a-8) el sustituyente R4 es un enlace directo a la porción ~ A7"~-aIc¡ R5- El término "formas estereoquímicamente isoméricas" como se usa aquí anteriormente define a todas las formas isoméricas posibles que los compuestos de la fórmula (I) pueden poseer. A menos que se mencione o f 10 indique de otro modo, la designación química de los compuestos denota la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isoméricas posibles, dichas mezclas contienen a todos los diastereómeros y enantiómeros de estructura molecular básica. Más en particular, los centros estereogénicos tienen una configuración R- o S-; los sustituyentes sobre los radicales cíclicos 15 (parcialmente) saturados bivalentes pueden tener tanto la configuración cis- como trans-. Los compuestos que incluyen enlaces dobles pueden tener una f estereoquímica E o Z en enlace doble. Las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de la fórmula (I) pretenden obviamente estar incluidos dentro del alcance de esta invención. La porción tropano (b-3) puede 20 tener tanto una configuración endo- o exo-. -?-->--i-----^__ ^-t--a¿g-¿&__= . < . , , Las sales de adición acida farmacéuticamente aceptables mencionadas aquí anteriormente pretenden comprender las formas de sal de adición acida no tóxicas terapéuticamente activas que los compuestos de la fórmula (I) son capaces de formar. Las sales de adición acida farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse convenientemente tratando la forma base con este ácido adecuado. Los ácidos adecuados comprenden, por ejemplo, a los ácidos inorgánicos como por ejemplo, los ácidos hidrohálicos; como por ejemplo ácido clorhídrico o bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico y ácidos similares; o ácidos orgánicos como por ejemplo, ácido acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (es decir, etanodioico), malónico, succínico (es decir, ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y ácidos similares. De manera inversa, dichas formas de sal se pueden convertir f por medio del tratamiento con una base adecuada en la forma de base libre. 5 Las sales de amonio cuaternario de compuestos de la fórmula (I) como se usan en la presente, define cuáles compuestos de la fórmula (I) pueden formarse por reacción entre un nitrógeno básico de un compuesto de la fórmula (I) y un agente de cuaternización apropiado, tal como, por ejemplo, un haluro de alquilo, haluro de arilo o haluro de arilalquilo opcionalmente 10 sustituido, por ejemplo, yoduro de metilo o yoduro de bencilo. También se pueden utilizar otros reactivos con buenos grupos salientes, tales como trifluorometansulfonatos de alquilo, metansulfonatos de alquilo y p- toluensulfonatos de alquilo. Una sal de amonio cuaternario tiene un nitrógeno cargado positivamente. Los contraiones farmacéuticamente aceptables 15 incluyen cloro, bromo, yodo, trifluoroacetato y acetato. El contraión de elección puede formarse usando columnas de resina de intercambio iónico. El término sal de adición como se usó aquí anteriormente también comprende a los solvatos que los compuestos de la fórmula (I) así como sus sales, son capaces de formar. Estos solvatos son por ejemplo, 20 hidratos, alcoholatos y similares. Las formas N-óxido de los compuestos de la fórmula (I), que se pueden preparar de las formas conocidas en la técnica, pretenden comprender a aquellos compuestos de fórmula (I) donde un átomo de nitrógeno en el radical bivalente de fórmula se oxida en el N-óxido. Los compuestos interesantes son aquellos compuestos de la • fórmula (I) donde se aplica una o más de las siguientes restricciones: 5 a) el radical bivalente -Z1-Z2 tiene fórmula (a-1 ), o (a-6); o b) el radical bivalente -Z1-Z2 tiene fórmula (a-2), (a-3), (a-4), o (a-9); en particular el radical bivalente -Z1-Z2 tiene fórmula (a-3) o (a.4); o c) el radical bivalente -Z1-Z2 tiene fórmula (a-4); d) R1, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente de 10 hidrógeno, alquilo d-ß, hidroxi o halo; e) R4 es hidrógeno; f) Alq es alcanodiilo C?-2, en particular Alq es -CH2-; o Alq es alcanodiilo C 2 sustituido por hidroxi g) el radical bivalente — ?* — tiene la fórmula (c- 15 1 ) donde R6 es hidroxi, metoxi, o hidroximetilo y m=0, o tiene la fórmula (c-2) y m=0. Los compuestos particulares son aquellos compuestos de la fórmula (I) donde R5 es un radical de la fórmula (d-1 ) donde X es oxigeno, y Q es un radical de la fórmula (e-1) o (e-2). 20 Los compuestos preferidos son aquellos compuestos de la fórmula (I) donde R4 es hidrógeno; -Z1-Z2 tiene la fórmula -CH2-CH2-(a-4), Alq es -CH2-; el radical bivalente ~®¿! tiene la fórmula (c- .. ' ^^mJ-^-^- j-8 1 ) donde R11 es hidroxi o metoxi y m = 0; R5 es un radical de la fórmula (d-1 ) donde X es oxígeno, R7 es hidrógeno, y Q es (e-2). Otros compuestos preferidos son aquellos de la fórmula (I) donde R4 es hidrógeno; -Z1-Z2- tiene la fórmula -CH2-CH2- (a-4), Alq es -CH2-; el radical bivalente tiene la fórmula (c-2) y m = 0; y R5 es un radical de la fórmula (d-1 ) donde X es oxígeno, R7 es hidrógeno, y Q es (e-2). Aún otros compuestos preferidos son aquellos de la fórmula (I) donde R4 es hidrógeno; -Z1-Z2- tiene la fórmula -CH2-CH2- (a-4), Alq es -CH(OH)CH2-; el radical bivalente ~ \¿) — tiene la fórmula (c-1 ) y m = 0; y R6 es hidroxi o hidroximetilo; R5 un radical de la fórmula (d-1 ) donde X es oxígeno, R7 es hidrógeno, y Q es (e-2). Los compuestos de la presente invención se pueden preparar generalmente alquilando un intermediario de la fórmula (lll) con un intermediario de la fórmula (II), donde W es un grupo de saliente adecuado como por ejemplo, halo, por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo o en algunos casos, W también puede ser un grupo sulfoniloxi, por ejemplo, metanosulfoniloxi, bencenosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi y grupos de salientes reactivos similares. La reacción se puede realizar en un solvente inerte a la reacción como por ejemplo, acetonitrilo o tetrahidrofurano, y opcionalmente ante la presencia de una base adecuada como por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio, calcioumóxido o trietilamina. La agitación puede aumentar la velocidad de la reacción. La reacción se puede •" -•^Ünil - -w ^ . ___^. „ ...-,, ,„. . ,..^... , . ....» „ n.. tí*á ?? llevar a cabo convenientemente a una temperatura dentro de una escala entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la mezcla de la reacción y, si se desea, la reacción se puede llevar a cabo en un autoclave a una presión aumentada.

Los compuestos de la fórmula (I) también se pueden preparar por medio de la alquilación reductiva de un intermediario de la fórmula (IV), donde Alq1 representa un enlace directo o alcanodiilo C1-5, siguiendo los procedimientos de alquilación reductiva conocidos en la técnica con un intermediario (lll).

Dicha alquilación reductiva se puede realizar en un solvente inerte a la reacción como por ejemplo, diclorometano, etanol, tolueno o sus mezclas, y ante la presencia de un agente reductor como por ejemplo, borohidruro, por ejemplo, borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio o borohidruro de triacetoxi. También se puede usar convenientemente hidrógeno como agente reductor en combinación con un catalizador adecuado como por ejemplo, paladio-sobre-carbón, rodio-sobre-carbón, o platino-sobre-carbón. En el caso en que hidrógeno se usa como agente • reductor, se puede agregar de manera ventajosa un agente deshidratante a la 5 mezcla de la reacción como por ejemplo, ter-butóxido de aluminio. Para prevenir otra hidrogenación no deseada de ciertos grupos funcionales en los reactivos y los productos de la reacción, también se puede agregar ventajosamente un catalizador-venenoso adecuado a la mezcla de la reacción, por ejemplo, tiofeno o quinolina-azufre. Para aumentar la velocidad 10 de la reacción, la temperatura se puede elevar dentro de una escala entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la mezcla de la reacción y, opcionalmente se puede elevar la presión del gas de hidrógeno. Alternativamente, los compuestos de la fórmula (I) también se pueden preparar haciendo reaccionar el cloruro ácido de la fórmula (V), donde 15 Alq1 representa un alcanodiilo C1-5 o un enlace directo, con un intermediario de la fórmula (lll) bajo condiciones de reacción adecuadas.

*- (I) 20 Dicha reacción se puede realizar bajo condiciones de hidrogenación con gas de hidrógeno ante la presencia de un catalizador adecuado como por ejemplo, paladio-sobre-carbón, rodio-sobre-carbón o platino-sobre-carbón, en un solvente adecuado como por ejemplo, etil acetato y ante la presencia de óxido de magnesio. Para prevenir otra hidrogenación no deseada de ciertos grupos funcionales en los reactivos y productos de la reacción, también se puede agregar de manera ventajosa un catalizador- • venenoso adecuado a la mezcla de la reacción, por ejemplo, tiofeno o 5 quinolina-azufre. Para aumentar la velocidad de la reacción, se puede elevar la temperatura en una escala entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la mezcla de la reacción y opcionalmente, se puede elevar la presión del gas de hidrógeno. Los compuestos de la fórmula (l-a), definidos como compuestos 10 de la fórmula (I) en donde Alq representa -CH(OH)-CH2-, puede prepararse haciendo reaccionar intermediarios de la fórmula (VI) con los intermediarios de la fórmula (lll) en un solvente inerte a la reacción, tal como metanol y opcionalmente en presencia de una base anorgánica, tal como carbonato de sodio.

Los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar además 20 convirtiendo los compuestos de la fórmula (I) entre sí de acuerdo con las reacciones de transformación de grupo conocidas en la técnica. Los compuestos de la fórmula (I) también se pueden convertir en las formas correspondientes de N-óxido siguiendo los procedimientos conocidos en la técnica para convertir un nitrógeno trivalente en su forma N- óxido Dicha reacción de N-oxidación se puede generalmente llevar a cabo haciemdo reaccionar el material de partida de la fórmula (I) con un peróxido • orgán co o inorgánico adecuado. Los peróxidos inorgánicos adecuados 5 comprenden por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metal alcalino o de metal alcalino terreo, por ejemplo, peróxido de sodio, peróxido de potasio; los peróxidos orgánicos adecuados pueden comprender peroxi ácidos; como por ejemplo, ácido bencenocarbo-peroxoico o ácido bence nocarboperoxoico sustituido con halo, por ejemplo, ácido 3- 10 clorobenceno-carboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, por ejemplo, ácido peroxoacético, alquihidroperóxidos, por ejemplo, ter-butil hidroperóxido. Los solventes adecuados son por ejemplo, el agua, alcanoles inferiores, por ejemplo, etanol y similares, hidrocarburos, por ejemplo, tolueno, cetonas, por ejemplo, 2-butanona, hidrocarburos halogenados, por ejemplo, diclorometano, 15 y las rpezclas de estos solventes. Los materiales de partida y algunos de los intermediarios son compiLiestos conocidos y están comercialmente disponibles o se pueden prepa -ar de acuerdo con los procedimientos de reacción convencionales generalmente conocidos en la técnica. Por ejemplo, una cantidad de 20 interrr ediarios de la fórmula (II) o (V) se pueden preparar de acuerdo con las metocologías conocidas en la técnica descritas en la WO 93/17017 y la WO 95/053837.

Los compuestos de la fórmula (I) y algunos de los intermediarios pueden tener uno o más centros estereogénicos en su estructura, presentes en una configuración R o S, como por ejemplo, el átomo de carbono que porta ^^ al sustituyente R4, y el átomo de carbono enlazado a la porción-Alq1-A-R5. 5 Los compuestos de la fórmula (I) preparados de la manera indicada anteriormente se pueden sintetizar en la forma de mezclas racémicas de enantiómeros que se pueden separar entre sí siguiendo los procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de la fórmula (I) se pueden convertir en las formas de sal 10 diaesteroméricas correspondientes por medio de la reacción con un ácido quiral adecuado. Dichas formas de sal diaesteroméricas se separan subsiguientemente, por ejemplo, por medio de la cristalización selectiva o fraccional y se liberan de allí los enantiómeros por medio de un álcali. Una forma alternativa de separar las formas enantioméricas de los compuestos de 15 la fórmula (I) incluye la cromatografía líquida usando una fase estacionaria quiral. Dichas formas estereoquímicamente isoméricas puras también se pueden derivar de las formas estereoquímicamente isoméricas puras correspondientes de los materiales de partida adecuados, si la reacción ocurre estereospecíficamente. Preferentemente, si se desea un 20 estereoisómero, dicho compuesto se sinterizará por medio de los métodos estereospecíficos de preparación. Estos métodos utilizarán de manera ventajosa los materiales de partida enantioméricamente puros. * Í l í ÍJÜT" ...^-^j.,,, __, „._, . . . - ^-.,„_______. , ._.___,-. . -. . ~ -JÍ. _. ,__.__ ,__a___i_______i__ía__ai______ Los compuestos de la fórmula (I), las formas N-óxido, las sales farmacéuticamente aceptables y sus formas estereoisoméricas poseen propiedades de relajación fúndica favorables como se evidencia en el ejemplo farmacológico C-1 , por medio de la prueba de "tono gástrico medido por medio de un baróstato electrónico en perros conscientes". Más aun, los compuestos de la presente invención tienen propiedades farmacológicas beneficiosas adicionales ya que tienen poca o ninguna actividad vasoconstrictora como se demuestra en el ejemplo farmacológico C.2 "Actividad vasoconstrictora sobre la arteria basilar". La actividad vasoconstrictora puede provocar efectos colaterales no deseados como por ejemplo, efectos coronarios que pueden inducir dolor de pecho. Teniendo en cuenta la capacidad de los compuestos de la presente invención para relajar el fundus, los compuestos objetivo son útiles para tratar las condiciones relacionadas con la relajación entorpecida o deteriorada del fundus como por ejemplo, dispepsia, saciedad temprana, inflamación y anorexia. La dispepsia se describe como un trastorno en la motilidad. Los síntomas pueden ser provocados por un vaciado gástrico retardado o por la relajación deteriorada del fundus para la ingestión de alimentos. A los animales de sangre caliente, incluyendo a los humanos (llamados aquí, en general, pacientes) que sufren de síntomas dispépticos como resultado del vaciado gástrico retardado usualmente tiene una relajación fúndica normal y se les puede aliviar los síntomas dispépticos administrando un agente procinético como por ejemplo, cisapride. Los pacientes pueden tener síntomas dispépticos sin sufrir de un vaciado gástrico alterado. Los síntomas dispépticos pueden provocar un fundus hipercontraído o hipersensibilidad ^ provocando una elasticidad disminuida y anormalidades en la relajación 5 fúndica adaptativa. Un fundus hipercontraído provoca una elasticidad disminuida del estómago. La "elasticidad del estómago" se puede expresar como la relación del volumen del estómago sobre la presión ejercida por la pared estomacal. La elasticidad del estómago se refiere al tono gástrico, que es el resultado de la contracción tónica de las fibras musculares del estómago f 10 próximo. Esta parte próxima del estómago, ejerciendo una contracción tónica regulada (tono gástrico), logra la función de reservorio del estómago. Los pacientes que sufren la saciedad temprana no pueden terminar de ingerir una comida normal ya que se sienten saciados antes de terminar de ingerir dicha comida normal. Normalmente, cuando un sujeto 15 comienza a comer, el estómago mostrará una relajación adaptativa, es decir el estómago se relajará para aceptar la comida que se ingiere. Esta relajación adaptativa no es posible cuando la elasticidad del estómago se entorpece, provocando una relajación deteriorada del fundus. Teniendo en cuenta la utilidad de los compuestos de la fórmula 20 (I), se deduce que la presente invención también proporciona un método para tratar animales de sangre caliente, incluyendo a humanos (generalmente llamados aquí, pacientes) que sufren de una relajación deteriorada del fundus con respecto a la ingesta de comida. Consecuentemente, se provee un método de tratamiento para aliviar a los pacientes que sufren de condiciones como por ejemplo, dispepsia, saciedad temprana, inflamación y anorexia. Por lo tanto, se provee el uso de un compuesto de la fórmula (I) como medicina y, en particular, el uso de un compuesto de la fórmula (I) para la fabricación de una medicina para tratar las condiciones que incluyen una relajación deteriorada del fundus durante la ingestión de alimentos. Se incluye tanto al tratamiento profiláctico como terapéutico. Los síntomas de la relajación fúndica deteriorada también pueden surgir debido a la toma de sustancias químicas, por ejemplo, Inhibidores de la toma de serotonina selectiva (SSRIs) como por ejemplo, fluoxetina, paroxetina, fluvoxamina, citalopram y sertralina. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad efectiva del compuesto particular, en la forma de sal de adición básica o acida, como ingrediente activo se combina realizando una mezcla íntima con un portador farmacéuticamente aceptable, cuyo portador puede tener una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Convenientemente, estas composiciones farmacéuticas tienen la forma de dosis unitaria adecuada, preferentemente para la administración oral, rectal o por inyección parenteral. Por ejemplo, para preparar las composiciones en la forma de dosis oral, se pueden utilizar cualquiera de los medios farmacéuticos, como por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de las preparaciones líquidas como por ejemplo, suspensiones, jarabes, elixires y soluciones; o 4 Ü u » portadores sólidos como por ejemplo, almidón, azúcares, caolina, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares en el caso de polvos, pildoras, cápsulas y tabletas. Debido a la facilidad de administración, las • tabletas y cápsulas representan la forma unitaria de dosis oral más ventajosa, 5 en cuyo caso, obviamente, se utilizan los portadores farmacéuticos sólidos. Para las composiciones parenterales, el portador usualmente comprenderá agua estéril, al menos en gran parte, a pesar de que se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo, para ayudar en la solubilidad. Las soluciones inyectables, por ejemplo, se pueden preparar con un portador que comprenda 10 una solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y glucosa. También se pueden preparar suspensiones inyectables en cuyo caso, se pueden utilizar portadores líquidos adecuados, agentes para la suspensión y similares. En las composiciones adecuadas para la administración percutánea, el portador opcionalmente comprende un agente 15 para el aumento de la penetración y/o un agente humectante adecuado, opcionalmente combinado con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones menores, cuyos aditivos no provocan un efecto pernicioso significativo sobre la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración sobre la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. 20 Estas composiciones pueden administrarse de varias formas, por ejemplo como parche transdérmico, como spot-on, como ungüento. Las sales de adición acida de (I) debido a la aumentada solubilidad del agua con respecto d.-i&afifa^ja a la forma de base correspondiente, son obviamente más adecuadas para la preparación de composiciones acuosas. Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas anteriormente mencionadas en la forma de dosis unitaria para 5 obtener facilidad de administración y uniformidad de dosificación. La forma unitaria de dosificación como se utiliza en la especificación y reivindicaciones, se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas para las dosis unitarias, cada unidad contiene una cantidad predeterminada del ingrediente activo calculada como para producir el efecto terapéutico deseado asociado f 10 con el portador farmacéutico requerido. Ejemplos de estas formas unitarias de dosis son las tabletas (incluyendo a las tabletas ranuradas o revestidas), cápsulas, pildoras, paquetes de polvo, obleas, soluciones o suspensiones inyectables, cucharaditas de té, cucharadas y similares, y sus múltiplos segregados. 15 Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden tener la forma de formas de dosis sólidas, por ejemplo, tabletas (tanto ^ las formas para tragar solamente como las masticables), cápsulas o cápsulas de gel, preparadas por medio de los medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables como por ejemplo, agentes aglutinantes (por 20 ejemplo, almidón de maíz pre-gelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropil metil celulosa); portadores de relleno (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o fosfato de calcio); lubricantes, (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice), desintegrantes (por ejemplo, glicolato almidón de -t----t--a-A»Jf-p-fc->--j--¿-«-t^ .. « .- ... ? .m*. . .'•— •- - papa o glicolato de almidón de sodio); o agentes humectantes (como por ejemplo, lauril sulfato de sodio). Las tabletas pueden ser revestidas por medio de los métodos conocidos en la técnica. • Las preparaciones líquidas para la administración oral pueden 5 tener la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden presentarse como un producto seco para la constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de usar. Estas preparaciones líquidas se pueden preparar por medio de los medios convencionales, opcionalmente con aditivos farmacéuticos aceptables como por ejemplo, agentes para la suspensión (por 10 ejemplo, jarabe de sorbitol, metilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa o grasas comestibles hidrogenadas), agentes emulsionantes (por ejemplo, lecitina o acacia); vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendra, esteres aceitosos o alcohol de etilo); y conservantes (metil o propil p-hidroxibenzoatos o ácido sórbico). 15 Los endulzantes farmacéuticamente aceptables comprenden preferentemente al menos un endulzante intenso como por ejemplo, sacarina, sacarina de sodio o calcio, aspartame, acesulfame potasio, ciclamato de sodio, alitame, un endulzante de dihidrochalcona, monellina, stevioside o sacarosa (4,1 ',6'-tricloro-4,1 ',6'-tridesoxigalactosacarosa), preferentemente, 20 sacarina, sacarina de sodio o calcio, y opcionalmente, un endulzante global como por ejemplo, sorbitol, manitol, fructosa, sacarosa, maltosa, isomalta, glucosa, jarabe de glucosa hidrogenada, xilitol, caramelo o miel.

Los endulzantes intensos se utilizan convenientemente en concentraciones bajas. Por ejemplo, en el caso de la sacarina de sodio, la concentración puede estar dentro de una escala entre el 0.04% y el 0.1 % f (p/vol) basado en el volumen total de la formulación final, y preferentemente 5 es entre alrededor del 0.06% en las formulaciones de dosis bajas y alrededor del 0.08% en las de dosis elevada. El endulzante global se puede utilizar en cantidades mayores dentro de una escala entre alrededor del 10% y alrededor del 35%, preferentemente entre alrededor del 10% y el 15% (p/vol). Los sabores farmacéuticamente aceptables que pueden f 10 enmascarar los ingredientes con sabor amargo en las formulaciones de dosis bajas preferentemente son los sabores a fruta, como por ejemplo, cereza, frambuesa, grosella negra o sabor a fresa. Una combinación de dos sabores puede ofrecer muy buenos resultados. En las formulaciones de dosis elevada, se pueden requerir sabores más fuertes como por ejemplo, sabor a caramelo 15 y chocolate, sabor a menta refrescante, sabor fantasía y similares sabores fuertes farmacéuticamente aceptables. Cada sabor puede estar presente en la composición final en una concentración dentro de una escala entre el 0.05% y el 1 % (p/vol). Las combinaciones de dichos sabores fuertes se utilizan de manera ventajosa. Preferentemente, se utiliza un sabor que no 20 sufra ningún cambio o pérdida de sabor y color bajo las condiciones acidas de la formulación. Los compuestos de la invención también se pueden formular como preparaciones de depósito. Estas formulaciones de larga duración se **'— ~ - .--i.-»-- pueden administrar por medio de implantes (por ejemplo, subcutáneos o intramusculares) o por medio de la inyección intramuscular. De este modo, por ejemplo, los compuestos se pueden formular con materiales poliméricos o ^ hidrófobos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite 5 aceptable) o resinas de intercambio de iones, o como derivados poco solubles, por ejemplo, sal escasamente soluble. Los compuestos de la invención se pueden formular para la administración parenteral por medio de inyección, convenientemente intravenosa, intramuscular o subcutánea, por ejemplo, por inyección de bolo o l 10 infusión intravenosa continua. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en la forma de dosis unitaria por ejemplo, en ampolletas o en envases de múltiples dosis, con conservador agregado. Las composiciones pueden tener formas como por ejemplo, suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes 15 formuladores como por ejemplo, agentes para isotonicidad, para la suspensión, para la estabilidad y/o dispersión. Alternativamente, el ingrediente activo puede tener la forma en polvo para la constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua libre de pirógeno estéril antes de usar. Los compuestos de la invención también se pueden formular en 20 composiciones rectales como por ejemplo, supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contienen bases para supositorio convencionales como por ejemplo, manteca de cacao u otros glicéridos.

Para la administración intranasal, se pueden utilizar los compuestos de la invención por ejemplo, como un pulverizador líquido, como un polvo en la forma de gotas. • Las formulaciones de la presente invención pueden incluir 5 opcionalmente un anti-flatulencia, como por ejemplo, simeticona, alfa-D- galatosidasa y similares. En general, se considera que una cantidad terapéuticamente efectiva sería entre alrededor de 0.001 mg/kg y alrededor de 2 mg/kg de peso corporal, preferentemente entre alrededor de 0.02 mg/kg y alrededor de 0.5 f 10 mg/kg de peso corporal. Un método para el tratamiento también puede incluir la administración del ingrediente activo con un régimen de entre dos o cuatro tomas por día.

Parte experimental 15 En los procedimientos descritos aquí anteriormente se utilizan las siguientes abreviaturas: "ACN" se refiere a acetonitrilo, "THF" se refiere a tetrahidrofurano; "DCM" se refiere a diclorometano; y "MIK" se refiere a metil isobutil cetona. Para ciertos químicos, se utiliza la forma química por ejemplo, 20 CH2CI2 para diclorometano, CH3OH para metanol, NH3 para amoníaco, HCl para ácido clorhídrico, NaOH para hidróxido de sodio; y Na2C?3 para carbonato de sodio.

En estos casos, la forma estereoquímicamente isomérica aislada primero fue designada como "A", la segunda como "B", sin otra referencia a la configuración estereoquímica real. • 5 A. Preparación de los intermediarios Ejemplo A.1 a) Una mezcla de etil 3-metoxi-4-oxo-1-piperid¡nacarboxilato (0.248 moles) y N,N-bis(fenilmetil)-1 ,3-propanodiamina (0.248 moles) en metanol (600 ml) es hidrógeno a 50°C con platino sobre carbono activado 10 (5%, 5 g) como catalizador ante la presencia de tiofeno (4%, 5 ml). Después de la toma de hidrógeno (1 equivalente), el catalizador se filtró y se evaporó el filtrado, dando 109.8 g de (±)-etil 4-[[3-[bis-(fenilmetil)amino]propil]amino]-3- metoxi-1-piperidinacarboxilato (intermediario 1). b) Una mezcla del intermediario (1) (0.25 moles) en metanol 15 (500 ml) se hidrogenó a 50°C con paladio sobre carbono activado (5.0 g) como catalizador. Después de la toma de hidrógeno (2 equivalentes), se filtró el catalizador y el filtrado se evaporó, dando 66.3 g (102%) de (±)-etil 4-[(3- aminopropil)amino]-3-metoxi-1 -piperidina-carboxilato (intermediario 2). c) Una mezcla del intermediario (2) (0.13 moles) y 1.1'- 20 carbonilbis-1 H-imidazol (0.13 mol)es en THF (500 ml) se agitó y se hizo calentar a reflujo durante la noche. Se evaporó el solvente. El residuo se cristalizó de ACN. El precipitado se filtró y se secó, dando 20.0 g de (±)-etil 3- metoxi-4-(tetrahidro-2-oxo-1 (2H)pirimidinil)-1-piperidinacarboxilato (intermediario 3). d) Una mezcla del intermediario (3) (0.0105 moles) en ácido f clorhídrico (50 ml) y ácido acético (5 ml) se agitó y se hizo calentar a reflujo 5 durante la noche. Se evaporó el solvente. Se secó el residuo, dando 2.05 g (68 %) diclorhidrato de (+)-tetrahidro-1-(3-metoxi-4-piperidinil)-2- (I H)pirimidinona (intermediario 4).

Ejemplo A.2 f 10 a) Una mezcla de (S)-1-(fenilmetil)-3-pirrolidinamina, (0.115 moles) y 2-propenonitrilo (0.115 moles) en etanol (250 ml) se agitó y se hizo calentar a reflujo durante 2 horas. Se agregó 2-propenonitrilo (1 g) y la mezcla de la reacción se agitó y se hizo calentar a reflujo durante otras 2 horas. Se evaporó el solvente, dando 27.0 g de (S)-3-[[1-(fenil-metil)-3- 15 pirrolidiniljaminojpropanonitrilo (intermediario 5). b) Una mezcla del intermediario (5) (máx. 0.115 moles) en una t solución de amoníaco en metanol (400 ml) se hidrogenó a una temperatura por debajo de los 20°C con níquel Raney (3.0 g) como catalizador. Después de la toma de hidrógeno (2 equivalentes), se filtró el catalizador y se evaporó 20 el filtrado, dando 28.0 g de (S)-N-[1-(fenilmetil)-3-pirrolidinil]-1 ,3- propanodiamina (intermediario 6). c) Una mezcla del intermediario (6) (0.12 moles) y 1 ,1'- carbonilbis-1 H-imidazol (0.12 moles) en THF (500 ml) se agitó y se hizo calentar a reflujo durante la noche. Se evaporó el solvente, dando 22.5 g de (S)-1 -[1 -(fen¡lmetil)-3-pirrolidinil]-2(1 H)pirimidinona (intermediario 7). d) Una mezcla del intermediario (7) (0.087 moles) en metanol • (400 ml) se hidrogenó con paladio sobre carbono activado (3.0 g) como catalizador. Después de la toma de hidrógeno (1 equivalente), se filtró el catalizador y se evaporó el filtrado, dando 14.3 g de (S)-1-(3-pirrolidinil)-2- (I H)pirimidinona (intermediario 8). De manera análoga, se preparó (R)-1-(3-pirrolidinil)-2- (I H)pirimidinona (intermediario 9). 10 Ejemplo A.3 a) Una mezcla de 4-amino-1-(fenilmetil)-4-piperidinmetanol (0.0182 moles) y 2-propenonitrilo (0.0304 moles) en etanol (80 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante el fin de semana. Se agregó 2-propenonitrilo (2 15 ml). La mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 5 horas. De nuevo se agregó 2-propenonitrilo (2 ml). La mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante la noche. El solvente se evaporó. El residuo se purificó sobre gel de sílice en un filtro de vidrio (eluyente: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5). Las fracciones deseadas se recogieron y el solvente se evaporó, dando 3-[[4- 20 (hidroximetil)-l -(fenilmetil)-4-piperidinil]amino]-propanonitrilo (intermediario 10). b) Una mezcla de intermediario (10) (0.0159 moles) en metanol saturado con NH3 (150 ml) se hidrogenó a 14°C con níquel Raney (1/2 i f ¿4n 4, < - J????tl?t 1'É-fT . .... . .-.-..,.„ ._, ,...._,,„._. . , , . ..- «... cucharada) como un catalizador. Después de la absorción de hidrógeno (2 equivalentes), el catalizador se filtró y el filtrado se evaporó, produciendo 3.8 g de 4-[(3-aminopropil)amino]-1 -(fenilmetil)-4-piperidina-metanol (intermediario 11 ). 5 c) 1 ,1'-carbonilbis-1 H-imidazol (0.0149 moles) se agregó a una mezcla del intermediario (11 ) (0.0137 moles) en THF (40 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El precipitado se filtró, se cristalizó a partir de ACN, se filtró, se lavó con ACN y DI PE y luego se secó, dando 2.05 g de tetrahidro-1-[4-(hidroxi-metil)-1-(fenilmet¡l)-4-piperidinil]- f 10 2(1 H)-pirimid¡nona (intermediario 12, pf. 210°C). d) Una mezcla de intermediario (12) (0.0059 moles) en metanol (100 ml) se hidrogenó con paladio sobre carbón (1 g) como un catalizador. Después de la absorción de hidrógeno (1 equivalente), el catalizador se filtró, el filtrado se evaporó y se cristalizó a partir de ACN, dando 0.6 g de tetrahidro- 15 1-[4-(hidroximetil)-4-p¡peridinil]-2(1 H)-pirimidinona (intermediario 13, p.f. 162°C).

• Ejemplo A.4 a) Una mezcla de éster de ácido 4-(aminometil)-4-hidroxi-1- 20 piperidincarboxílico de etilo (0.0248 moles) y 2-propenonitrilo (0.0414 moles) en etanol (110 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 5 horas. El solvente se evaporó. Se agregó DCM. El solvente se evaporó. Se agregó tolueno. El solvente se evaporó. De nuevo se agregaron 2-propenonitrilo (1.35 ml) y » * « •"•<*"*H T i IIÜM-H «- ?-*te~> - - »- ~~* fc*- -n- - . - . • . . «.' » . ilflllJ?flii Éfc etanol (110 ml). La mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante la noche. De nuevo se agregó 2-propenonitrilo (1.35 ml). La mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante dos días. El solvente se evaporó dando 5.5 g de 4-[[(2- cianoetil)amino[metil]-4-hidroxi-1-piperidincarboxilato de etilo (intermediario 5 14). b) Una mezcla de intermediario (14) (0.0216 moles) en metanol saturada con NH3 (150 ml) se hidrogenó con níquel Raney (1/2 cucharada) como un catalizador. Después de la absorción de hidrógeno (2 equivalentes), el catalizador se filtró, el filtrado se evaporó y se purificó por cromatografía en f 10 columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 90/10). Las fracciones deseadas se recogieron y el solvente se evaporó, dando 3.8 g de 4-[[(3-aminopropil)amino]metil]-4-hidroxi-1 -piperidinocarboxilato de etilo (intermediario 15). c) 1 ,1'-carbonilbis-1 H-imidazol (0.016 moles) se agregó a una 15 mezcla del intermediario (15) (0.0147 moles) en THF (50 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se evaporó. Se f agregaron agua y DIPE. La mezcla se separó en sus capas. La capa acuosa se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó, se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de 20 sílice (eluyente: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 97/3). Las fracciones deseadas se recogieron y el solvente se evaporó. El residuo se absorbió en DIPE. Se agregó ACN. La mezcla se calentó hasta que hubo disolución completa y luego se enfrió sobre un baño de hielo. El precipitado se filtró y se secó, fjMi ittrtiMrfiiirr Í - - _j£¡¿gy^M¡^ dando 1.5 g de 4-hidroxi-4-[(tetrahidro-2-oxo-1(2H)-pirimidinil)metil]-1- piperidin-carboxilato de etilo (intermediario 16). d) Una mezcla de intermediario (16) (0.1007 moles) e hidróxido de potasio (1.0 moles) en 2-propanol (1200 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante la noche. El solvente se evaporó. Se agregó agua. El solvente se evaporó parcialmente. Se agregó DCM. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se absorbió en ACN. El precipitado se filtró y se secó, dando tetrahidro-1-[(4-hidroxi-4- piperidinil)metil]-2(1 H)-pirimidinona (intermediario 17).

B. Preparación de los Compuestos Finales Ejemplo B.1 Una mezcla del intermediario (4) (0.0072 moles) y (-)-(R)-3,4- dihidro-2H-1-benzopiran-2-carboxaldehído (0.0092 moles) en metanol (100 ml) se hidrogenó con paladio sobre carbono activado (2 g) como un catalizador ante la presencia de tiofeno (4%, 1 ml). Después de la toma de hidrógeno (1 equivalente), el catalizador se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se dividió entre agua y DCM. La mezcla bifásica se alcalinizó con un 50% NaOH, luego se filtró sobre Dicalite y el filtrado bifásico se separó en dos capas. La capa orgánica se secó, se filtró y se evaporó el solvente, para dar un residuo. Este residuo se separó y se purificó por cromatografía líquida de fase inversa sobre RP-18 (BDS, 8 µm; eluyente: (0.5% NH4OAc en H2?)/CH3CN/CH3OH 63/7/30). Se recogieron cuatro grupos de fracción pura y aaaMi .i. , fl ... „ t .. «.. .. . m1MMfc| ' *• -»" - • -'-- se evaporó su solvente, dando 0.4 g [1-(R),[A-3a,4a)]]-1-[1-[(3,4-dihidro-2H-1- benzopiran-2-il)metil]-3-metoxi-4-piperidinil]-2(1 H)-pirimidinona (compuesto 1 ), 0.4 g de [1(R),[B-(3a,4a)]]-1-[1-[(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il)metil]-3- • metox¡-4-piperidinil]-2(1 H)pirimidinona (compuesto 2), 0.1 g [1 (R),[A-(3 ,4a)]]- 1 -1 [(3,4-dihidro-2H-1 -benzopiran-2-il)metil]-3-hidroxi-4-piperidinil]-2(1 H)- pirimidinona (compuesto 3) y 0.1 g de [(R),[B-(3a,4a)]]-1-[1-[(3,4-dihidro-2H-1- benzopiran-2-il)metil]-3-hidroxi]-4-piperidinil]-2(1 H)pirimidinona (compuesto 4).

Ejemplo B.2 10 Una mezcla del intermediario (9) (0.030 moles) y 3,4-dihidro-2H- 1-benzopiran-2-carboxaldehido (0.028 moles) en metanol (100 ml) se hidrogenó a 50°C con paladio sobre carbono activado (2.0 g) como catalizador ante la presencia de tiofeno (4%, 1 ml). Después de la toma hidrógeno (1 equivalente), el catalizador se filtró y el filtrado se evaporó. Esta 15 fracción se pre-purificó por cromatografía por columna sobre gel de sílice (elusión del gradiente con CH2CI2/CH3OH). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el solvente. El residuo (+ 5 g) se separó y se purificó por cromatografía de columna quiral sobre Chiracel OD (eluyente: hexano/etanol 80/20). Los dos grupos de fracción pura se recogieron y su 20 solvente se evaporó, dando 1.75 g de una primera fracción y 1.97 g [3R(B)]-1- [l-KS^-dihidro^H-l-benzopiran^-i metilj-S-pirrolidini^-ÍI HJ-pirimidinona (compuesto 6). Dicha primera fracción además se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice RP BDS Spherical (Hyperprep C 18 BDS 120 fa¿-te£ ... . ... *.*.. t .„.•...- --.-^m , . a>¿-^.. ^¡|^^ ...¿ 1 .Í ..M ?, 8 µm (Shandon); eluyente: [(0.5% NH4OAc en H20)/CH3CN 90/10]/CH3OH/CH3CN 75/25/0; 0/50/50; 0/0/100; 75/25/0), dando 0.45 g de [3R(A)]-1 -[1 -[(3,4-dihidro-2H-1 -benzopiran-2-il)metil]-3-pirrolidinil]-2(1 H)pirimidinona (compuesto 5).

Ejemplo B.3 Una mezcla del intermediario (9) (0.031 moles) y 2H-1-benzopiran-3-carboxaldehido (0.031 moles) en metanol (150 ml) se hidrogenó con paladio sobre carbono activado (2 g) como catalizador ante la presencia de tiofeno (4%, 1 ml). Después de la toma de hidrógeno (2 equivalentes), el catalizador se filtró y el filtrado se evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3?H elusión gradiente). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el solvente. El residuo se separó en enantiómeros por cromatografía por columna quiral sobre Chiracel OD (eluyente: hexano/etanol 50/50) y luego se purificó por cromatografía líquida de alto rendimiento de fase inversa sobre RP-18 (eluyente: ((0.5% NH4OAc en H2O)/CH3CN 90/10)/ CH3OH/CH3CN (0 min) 68/27/5, (24 min) 38/37/25). Las fracciones más puras se recogieron y se evaporó el solvente. Se secó el residuo, dando 0.90 g de (3R)-1-[1-[(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3-il)metil]-3-pirrolidinil]-2(1 H)pirimidinona (compuesto 19).

K«* ¿ ?íá^? ** * **. ni?? - ?r - - ^ - ^¡^¡¡ Ejemplo B.4 Se agregó el intermediario (13) (0.0094 moles) a una mezcla de (éster) metansulfonato de (R)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-metanol (0.0094 • moles) y Na2CO3 (0.0282 moles) en MIK (160 ml). La mezcla se agitó y se 5 calentó a reflujo durante una semana usando un separador de agua. El solvente se evaporó. Se agregaron agua y DCM. La capa orgánica se separó, se lavó con agua varias veces, se secó, se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/(CH3OH/NH3) 90/10). Las fracciones deseadas se recopilaron y el 10 solvente se evaporó. El residuo se absorbió en ACN. La mezcla se calentó hasta disolución completa y luego se enfrió en un baño de hielo. El precipitado se filtró y se secó, dando 0.3 g de un compuesto (20) (pf. 180°C).

Ejemplo B.5 15 Una mezcla de [S-(R*,R*)-3,4-d¡hidro-2-oxiranil-2H-1- benzopirano (j?.0047 moles), intermediario (17) (0.0047 moles) y Na2C03 (0.0042 moles) en etanol (150 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 2 noches. El solvente se evaporó. Se agregaron agua y DCM. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se absorbió 20 en una cantidad pequeña de ACN. La mezcla se calentó hasta disolución completa y luego se enfrió sobre un baño de hielo. El precipitado se filtró y se secó, dando 0.9 g del compuesto (30). *-*-*• - -'- l&?A ?r .* * &~.«em&?¡* ...___, .

El cuadro F1 y F2 ofrecen una lista de compuestos que fueron preparados de acuerdo con uno de los ejemplos anteriores. En los cuadros se usaron las siguientes abreviaturas: C2H2O4 significa sal de etanodioato • Cuadro F1 • »-» »--* ^^^m Cuadro F-2 r .S..^,,»i^-j C. Ejemplos farmacológicos C.1. Tono gástrico medido por medio de baróstato electrónico en perros conscientes • El tono gástrico no se puede medir por medio de los métodos 5 manoméricos. Por lo tanto, se usó un baróstato electrónico. Esto permite el estudio de un diseño fisiológico y regulación del tono gástrico en perros conscientes y la influencia de los compuestos de prueba sobre este tono. El baróstato está formado por un sistema de inyección que está conectado por un tubo de polivinilo 14-French de lumen doble a una bolsa de 10 polietileno flaccida ultrafina (volumen máximo: + 700 ml). Las variaciones en el tono gástrico se midieron registrando los cambios en el volumen de aire dentro de una bolsa intragástrica, mantenida a presión constante. El baróstato mantiene una presión constante (preseleccionada) dentro de una bolsa rellena de aire flaccida introducida dentro del estómago, cambiando el 15 volumen de aire dentro de la bolsa por medio de un sistema de alimentación electrónico. De esta manera, el baróstato mide la actividad motora gástrica (contracción y relajación) mientras cambia en el volumen intragástrico (respuesta de disminución o aumento) a una presión intragástrica constante. 20 El baróstato está formado por un medidor de estiramiento unido por un relé electrónico a un sistema de aspiración por inyección. Tanto el medidor de estiramiento como el sistema de inyección están conectados por medio de un tubo de polivinilo de lumen doble a una bolsa de polietileno ultrafina. Un dial .A^a- en el baróstato permite la selección del nivel de presión a ser mantenida dentro de la bolsa intragástrica. Los perros Beagle hembra que pesaban entre 7-17 kilos, fueron ^ entrenados para estar de pie tranquilamente en las estructuras de Pavlov. 5 Fueron implantadas con una cánula gástrica bajo anestesia general y con precauciones asépticas. Después de una laparotomía media, se realizó una incisión a través de la pared gástrica en la dirección longitudinal entre la curva mayor y la menor, 2 cm por encima de los nervios de Latarjet. La cánula se aseguró a la pared gástrica por medio de una sutura doble nudo y se hizo salir 10 al exterior a través de un fragmento de herida en el cuadrante izquierdo del hipocondrio. Se dejó que los perros se recuperaran durante dos semanas. Al comienzo del experimento, se abrió la cánula para remover cualquier remanente de jugo gástrico o comida. Si fuera necesario, se limpió el estómago con entre 40 y 50 ml de agua tibia. La bolsa ultrafina del 15 baróstato se ubicó en el fundus del estómago por medio de una cánula gástrica. Para asegurar el desdoblado fácil de la bolsa intragástrica durante el experimento, se inyectó un volumen de 300-400 ml en la bolsa dos veces. Después de un período de estabilización de 90 minutos, el volumen gástrico se encuentra estable durante 15 minutos a una presión 20 intragástrica de 6 mmHg (aproximadamente 0.81 kPa), el compuesto de ensayo se administró subcutáneamente (S.C.), o intraduodenalmente (I.D.). Se clasificaron los compuestos de prueba, es decir, se midieron los cambios en el volumen gástrico, usualmente a 0.63 mg/kg. Se hubieran ensayado - * - •* «• otras dosis y rutas si el compuesto de ensayo hubiera sido activo durante el procedimiento de clasificación. El cuadro C-1 resumen el cambio medio máximo en volumen al relajarse el fundus, durante un período de observación • de 1 hora después de la administración de S.C. o I.D. del compuesto de prueba (0.63 mg/kg).

CUADRO C-1 • 10 15 C.2 Actividad vasoconstrictora sobre la arteria basilar Los segmentos de arterias basilares tomadas de cerdos (anestesiados con pentobarbital sodio) se montaron para registrar la tensión isomérica en baños de órgano. Se sumergieron las preparaciones en una solución Krebs - Henseleit. La solución se mantuvo a 37°C y se gasificó con 20 una mezcla de 95% 02-5% C02. Las preparaciones se estiraron hasta obtener una tensión basal estable de 2 gramos. Se realizaron las preparaciones para contraerse con serotonina (3 x 10"7 M). Se midió la respuesta al agregado de serotonina y kí» « i.* *i.? »Aí?,k~*.rlt?, - - -. .... „. *,.r *""* subsiguientemente se lavó la serotonina. Se repitió este procedimiento hasta obtener respuestas estables. Subsiguientemente, se administró el compuesto de prueba al baño de órgano y se midió la constricción de la preparación. Las respuestas constrictivas se expresaron como el porcentaje de la respuesta a la serotonina medida previamente. El valor ED5o (concentración molar) se define como la concentración a la que un compuesto de prueba provoca un 50% de respuesta constrictiva obtenida con la serotonina. Dichos valores ED50 se estiman de los experimentos sobre tres preparaciones diferentes.

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Claims (9)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de la fórmula (I) f 10 su forma estereoquímicamente isomérica, su forma N-óxido, una sal de adición acida farmacéuticamente aceptable, o su sal de amonio cuaternario, donde Alq es alquilcarbonilo C-?-4; alquilcarbonil C?-4alquiloCr4; carbonilo, carbonilalquilo C1-4, o alcanodiilo C e opcionalmente sustituido con hidroxi, halo, amino, hidroxialquilo C1-4, alquiloxi C1-4, alquiloxiC?-4alquilo C1-4, 15 alquilcarboniloxi C1-4. alquilcarboniloxi C?-4alqu¡lox¡carboniloxi C?-4, o cicloalquilcarboniloxi C3-6 alquiloxicarboniloxi C 4; -Z1-Z2- es un radical bivalente de la fórmula: -0-CH(R4)-CH2- (a-1), -0-CH(R4)-CH2-0- (a-2), -O- CH(R4)-CH2-S (a-3), -0-CH(R )-CH2-CH2- (a-4), -0-CH(R4)-CH2-CH2-CH2 (a- 5), -0-C(R4)=CH- (a-6), -0-C(R4)=-CH-CH2 (a-7), -0-C(R4)=CH-CH2-CH2- (a- 20 8), o -0-CH(R4)-CH=CH- (a-9), donde opcionalmente uno o dos átomos de hidrógeno sobre el mismo átomo de carbono o uno diferente puede ser reemplazado por hidroxi; R1, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C?-6, alquenilo C3-6, alquiloxi Cl-6, trihalometilo, trihalometoxi, halo, hidroxi, ciano, nitro, amino alquild- 6carbonilamino, alquilCrßOxicarbonilo, alquilCr4carboniloxi, aminocarbonilo, mono- o d¡(alquilC?-6)aminocarbonilo, aminoalquiloCrß, mono- o di(alquil Cr 6)aminoalquiloCr6, alquilcarbon¡loxiCr4alquilox¡carboniloxi, o 5 A) — ¡arboniloxi C3-6alquiloxicarbonilox¡ C ; o cuando R y R2 son adyacentes a los átomos de carbono, R1 y R2 tomados juntos pueden formar un radical bivalente de la fórmula: -CH2-CH2-CH2- (b-1 ), -CH2-CH2-CH2-CH2- (b-2), -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- (b-3), -CH=CH-CH=CH- (b-4), -O-CH2-O- (b-5), -O-CH2-CH2- (b-6), -O-CH2-CH2-O- (b-7), -O-CH2-CH2-CH2 (b-8), -O-CH2-CH2-f 10 CH2-CH2- (b-9), donde opcionalmente uno o dos átomos de hidrógeno sobre el mismo o diferente átomo de carbono pueden ser reemplazados por hidroxi, alquilo C?- , o CH2OH; R4 es hidrógeno, alquilo C1-6, fenilmetil, hidroxialquilo C?- , alquiloxiCr4alquiloC?-4, alquiloxicarbonilo C1-4, alquilcarboniloxilCr alquiloxicarbonilo C1-4, cicloalquilcarboniloxiCs-ßalquiloxicarboniloxi C1-4, o un 15 enlace directo cuando el radical bivalente -Z1-Z2- tiene la fórmula (a-6), (a-7) o (a-8); -T ^- - es un radical bivalente de la fórmula 20 (C- (c"2) (c-3) <c^) (c-5) (c-6) .fÉrJ r -hÉi-H lJnttm «re tito-,* iit-H&? Itam?. ***.^..± . ..-«-...>-». ..... ... ,. , _ -,.«. -i., AA.; . i. donde m es 0 ó 1 ; R6 es alquilo C ) halo, hidroxi, hidroxialquiloC?-4, alquiloxiC?-4, aminoalquiloCr4, alquiloxicarbon¡loC?-4_ alquilcarboniloxiCr 4alquiloxicarbonilo, o cicloalquilcarboniloxiC3-6alquiloxicarboniloxi C1-4; R11 es hidrógeno, alquilo C1-4, halo, hidroxi, hidroxialquiloC?-4, alquiloxiC?-4, aminoalquiloCr4, alquiloxicarbonilo C1-4, alquilcarboniloxiC?-4alquilox¡carbonilo C1-4, o cicloalquilcarboniloxiC3-6alquiloxicarboniloxi Cr4; R5 es un radical de la fórmula i»*"1) W- (4-3) ( -4) (d-5) donde n es 1 ó 2; p1 es 0, y p2 es 1 ó 2; o p1 es 1 ó 2, y p2 es 0; X es oxígeno, azufre, NR9 o CHNO2; Y es oxígeno o azufre; R7 es hidrógeno, alquilo C 6, cicloalquilo C3-6, fenilo o fenilmetilo; R8 es alquilo C-?-6, cicloalquilo C3-6, fenilo o fenilmetilo; R9 es ciano, alquilo C?-6, cicloalquilo C3-6. alquilCr?Oxicarbonilo o aminocarbonilo; R10 es hidrógeno o alquilo C ß; o R9 y R10 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que está unido puede formar un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo, opcionalmente sustituidos con alquilo C1-4 o alquiloxi C1-4; y Q es un radical bivalente de la fórmula -CH2-CH2- (e-1), -CH2-CH2-CH2- (e-2), -CH2-CH2-CH2-CH2- (e-3), -CH=CH- (e-4), -CH2-CO- (e-5), -CO-CH2- (e-6), -(CH2)2-CO- (e-7), -CO-(CH2)2-(e-8), -CO-CH2-CO- (e-9), -CH2-CO-CH2- (e-10), en donde opcionalmente uno o dos átomos de hidrógeno sobre el mismo átomo de carbono o un átomo de carbono diferente se puede reemplazar por alquilo C1-4, hidroxilo o fenilo, o Q es un radical bivalente de la fórmula

2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R5 es un radical de la fórmula (d-1 ) donde X es oxígeno, y Q es un radical de la fórmula (e-1 ) o (e-2).

3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R4 es hidrógeno, -Z1-Z2- tiene la fórmula -CH2- CH2-(a-4), Alq es -CH2-; el radical bivalente — ^A — tiene la fórmula (c- 1), donde R11 es hidroxi o metoxi y m = 0; y R5 es un radical de la fórmula (d- 1 ) donde X es oxígeno, R7 es hidrógeno, y Q es (e-2).

4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R4 es hidrógeno, -Z1-Z2- tiene la fórmula -CH - CH2- (a-4), Alq es -CH2-; el radical bivalente — A) — tiene la fórmula (c- 2), y m = 0; y R5 es un radical de la fórmula (d-1) donde X es oxígeno, R7 es hidrógeno, y Q es (e-2).

5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R4 es hidrógeno, -Z1-Z2- tiene la fórmula -CH2- CH2- (a-4), Alq es -CH(OH)-CH2-; el radical bivalente - tiene la fórmula (c-1), y m = 0; y R6 es hidroxi o hidroximetilo; y R5 es un radical de la fórmula (d-1 ) donde X es oxígeno, R7 es hidrógeno, y Q es (e-2).

6.- Una composición farmacéutica caracterizada porque r comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad 5 terapéuticamente activa de un compuesto como se reivindica en las reivindicaciones 1 a 5.

7.- Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque la cantidad terapéuticamente activa de un compuesto como se f? 10 reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 se mezcla íntimamente con un portador farmacéuticamente aceptable.

8.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque se usa como una medicina.

9.- Un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula 15 (I) donde a) un intermediario de la fórmula (II) se alquila con un intermediario de la fórmula (lll) en un solvente inerte a la reacción y, opcionalmente ante la presencia de una base adecuada, M-Hd -?-f -t fi " T jUfr). -^ *. - - -<--• .^"-~ . -o lV *. - -. -? , ¡ ..-. _ - . . b) un intermediario de la fórmula (IV), donde Alq1 representa un enlace directo o alcanodiilo C1.5, se alquila reductivamente con un intermediario de la fórmula (lll); • donde en los esquemas de la reacción anterior, los radicales -Z1-Z2-. R1, R2, f 10 R3, R4, R5, Alq y el radical bivalente ( A) — son como se definió en la reivindicación 1 y W es un grupo de saliente adecuado; c) o, los compuestos de la fórmula (I) se convierten entre sí siguiendo las reacciones de transformación conocidas en la técnica; o si se desea, un compuesto de la fórmula (I) se convierte en su sal de adición acida, o inversamente, una sal de 15 adición acida de un compuesto de la fórmula (I) se convierte en su forma de base libre con un álcali; y, si se desea, preparando sus formas estereoquímicamente isoméricas. ?-i'4"* flif -r«-t --* ____________ , ...-..»,.,. . » „ .. .. .. , . ,, ., >_____-. ,. ... .. ~- .. , ----. .« , . .^ ». -1 AJ .I i RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) su forma estereoquímicamente isomérica, su forma N-óxido o su sal de adición acida farmacéuticamente aceptable, donde -Z1-Z2- es un radical bivalente; R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C-?-6, hidroxi, halo y similares; o cuando R1 y R2 están en átomos de carbono adyacentes, R1 y R2 tomados juntos pueden formar un radical bivalente de la fórmula; Alq es alcanodiilo C?_6 opcionalmente sustituido; el radical bivalente K£) es piperidinilo sustituido, pirrolidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo o tropilo opcionalmente sustituido; R5 es un radical de la fórmula: donde n es 1 ó 2; p1 es 0, p2 es 1 ó 2; o p1 es 1 ó 2, y p2 es 0; X es oxígeno, azufre o NR9; Y es oxígeno o azufre; R7 es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3.6, fenilo o fenilmetilo; R8 es alquilo C?-6, cicloalquilo C3.6, fenilo o fenilmetilo; R9 es ciano, alquilo C?.6, cicloalquilo C3.6, alquilC?-6oxicarbonilo o aminocarbonilo; R10 es hidrógeno o alquilo C-i-ß; y Q es un radical bivalente; se describen los procesos para preparar dichos productos, formulaciones que comprenden a dichos productos y su uso como medicina, en particular, para tratar trastornos relacionados con la relajación fúndica deteriorada. P01/1721 F t? > l »i.*A--i « H . m¡t¿ß¡ _aa¿_?-