ES2231189T3 - Derivados de benzodioxano o benzopirano sustituidos con pirrolidinilo, piperidinilo u homopiperidinilo. - Google Patents
Derivados de benzodioxano o benzopirano sustituidos con pirrolidinilo, piperidinilo u homopiperidinilo.Info
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I) **(Fórmula)** una forma estereoquímicamente isómera del mismo, una forma de N-óxido del mismo, una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal de amonio cuaternario del mismo, en cuya fórmula Alk es C1-4alquilcarbonilo, C1-4alquilcarbonilC1-4alquilo, carbonilo, carbonilC1-4alquilo, o C1-6alcanodiílo sustituido opcionalmente con hidroxi, halo, amino, hidroxiC1-4alquilo, C1-4alquiloxi, C1-4alquiloxiC1-4-alquilo, C1-4alquilcarboniloxi, C1-4alquilcarboniloxi-C1-4alquiloxicarboniloxi, o C3-6cicloalquilcarboniloxiC1-4alquiloxicarboniloxi; -Z1-Z2- es un radical bivalente de fórmula -O-CH(R4)-CH2 (a-1, -O-CH(R4)-CH2 (a-2), O--O-CH(R4)-CH2-S (a-3), -O-CH(R4)-CH2 (a-4), CH2--O-CH(R4)-CH2-CH2 (a-5), CH2--O-C(R4)=CH (a-6), O-C(R4)=CH (a-7), CH2--O-C(R4)=CH-CH2-CH2--O-CH(R4)-CH=CH (a-8), o (a-9), n en las cuales opcionalmente uno o dos átomos de hidrógeno en el mismo o diferentes átomos de carbono pueden estar reemplazados por hidroxi; R1, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, C1-6alquilo, C3-6alquenilo, C1-6alquiloxi, trihalometilo, trihalometoxi, halo, hidroxi, ciano, nitro, amino, C1-6alquilcarbonilamino, C1-6alquiloxi-car -bonilo, C1-4alquilcarboniloxi, aminocarbonilo, mono- o o di(C1-6alquil)aminocarbonilo, aminoC1-6alquilo, mono- o o di(C1-6alquil)aminoC1-6alquilo, C1, 4alquil-carboniloxiC1, 4alquiloxicarboniloxi, o C3-6cicloalquilcarboniloxiC1-4alquiloxicarboniloxi; o cuando R1 y R2 están situados en átomos de carbono adyacentes, R1 y R2 considerados juntos pueden formar un radical bivalente de fórmula -CH2-CH2-CH2 (b-1), -O-CH2-CH2- (b-6), -C H2-CH2-CH2-CH2- (b-2), -O-CH2-CH2O (b-7), -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- (b-3), -O-CH2-CH2-CH2- (b-8).
Description
Derivados de benzodioxano, benzofurano o
benzopirano sustituidos con pirrolidinilo, piperidinilo u
homopiperidinilo.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos de aminometilcromano que tienen propiedades de relajación
fúndica. La invención se refiere adicionalmente a métodos para
preparar tales compuestos, composiciones farmacéuticas que
comprenden dichos compuestos y al uso como medicamento de dichos
compuestos.
Derivados de aminometilcromano estructuralmente
afines se exponen en el documento US-5.541.199 como
agonistas selectivos de autorreceptores útiles como agentes
antipsicóticos. Otros derivados de aminometilcromano
estructuralmente afines que tienen afinidad para los receptores
cerebrales de 5-hidroxitriptamina del tipo
5-HT_{1} y que son por consiguiente adecuados para
el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central se exponen
en el documento US-5.137.901.
El documento EP-0.546.388,
publicado en fecha 16 de junio de 1993, da a conocer derivados de
aminometilcromano estructuralmente afines que tienen afinidad para
los receptores cerebrales de 5-hidroxitriptamina del
tipo 5-HT_{1} y para receptores de dopamina del
tipo D_{2}. El documento EP-0.628.310, publicado
en fecha 14 de diciembre de 1994, abarca el uso de los mismos
derivados de aminometilcromano para la inhibición de la
HIV-proteasa.
El documento DE-2.400.094,
publicado en fecha 18 de julio de 1974, da a conocer
1-[1-[2-(1,4-benzodioxan-2-il)-2-hidroxietil]-4-piperidil-2-bencimidazolinonas
que poseen actividad de disminución de la presión sanguínea.
El documento DE-2.852.945,
publicado en fecha 26 de junio de 1980, da a conocer
benzodioaxanilhidroxietil-piperidilimidazolidinonas
que tienen actividad antihipertensiva.
El documento EP-0.004.358,
publicado en fecha 3 de octubre de 1979, da a conocer
N-oxacicloalquilalquil-piperidinas
útiles como antidepresivos y psicoestimulantes.
El documento EP-0.048.218,
publicado en fecha 24 de marzo de 1982 da a conocer N-óxidos
de
N-oxacicloalquil-alquilpiperidinas
que tienen actividad antidepresiva.
El documento WO-93/17017,
publicado en fecha 2 de septiembre de 1993, da a conocer guanidinas
sustituidas con [(benzodioxano, benzofurano o
benzopirano)alquil-amino]alquilo como
vasoconstrictores útiles para tratar afecciones relacionadas con la
vasodilatación tales como, v.g., migraña, dolor de cabeza en racimo
y dolor de cabeza asociado con trastornos vasculares.
El documento WO-95/053837,
publicado en fecha 23 de febrero de 1995, abarca derivados de
dihidrobenzopiran-pirimidina que tienen también
actividad vasoconstrictora.
Otros derivados de aminometilcromano
estructuralmente afines se exponen en el documento
WO-97/28157, publicado en fecha 7 de agosto de 1997,
como antagonistas de los receptores
\alpha_{2}-adrenérgicos útiles en el tratamiento
de afecciones neurológicas degenerativas.
Los compuestos de la presente invención difieren
de los compuestos citados conocidos en la técnica estructuralmente,
por la naturaleza del sustituyente R^{5}, y farmacológicamente
por el hecho de que, inesperadamente, estos compuestos tienen
propiedades de relajación fúndica. Ulteriormente, los compuestos de
la presente invención tienen propiedades farmacológicas beneficiosas
adicionales en el sentido de que tienen poca o ninguna actividad
vasoconstrictora.
Durante la ingestión de una comida, el fundus, es
decir la parte proximal del estómago, se relaja y proporciona una
función "de depósito". Se ha demostrado que los pacientes que
tienen una relajación adaptativa deteriorada del fundus durante la
ingestión de alimentos, son hipersensibles a la distensión gástrica
y presentan síntomas de dispepsia. Por esta razón, se cree que los
compuestos que son capaces de normalizar una relajación fúndica
deteriorada son útiles para aliviar a los pacientes que padecen
dichos síntomas dispépticos.
La presente invención se refiere a compuestos de
fórmula (I)
una forma estereoquímicamente
isómera de los mismos, una forma de N-óxido de los mismos,
una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los
mismos, o una sal de amonio cuaternario de los mismos, en cuya
fórmula
- Alk
- es C_{1-4}alquilcarbonilo, C_{1-4}alquilcarbonilC_{1-4}alquilo, carbonilo, carbonilC_{1-4}alquilo, o C_{1-6}alcanodiílo sustituido opcionalmente con hidroxi, halo, amino, hidroxiC_{1-4}alquilo, C_{1-4}alquiloxi, C_{1-4}alquiloxiC_{1-4}-alquilo, C_{1-4}alquilcarboniloxi, C_{1-4}alquilcarboniloxi-C_{1-4}alquiloxicarboniloxi, o C_{3-6}cicloalquilcarboniloxi-C_{1-4}alquiloxicarboniloxi;
-Z^{1}-Z^{2}-
es un radical bivalente de
fórmula
| -O-CH(R^{4})-CH_{2}- | (a-1), |
| -O-CH(R^{4})-CH_{2}-O- | (a-2), |
| -O-CH(R^{4})-CH_{2}-S- | (a-3), |
| -O-CH(R^{4})-CH_{2}-CH_{2}- | (a-4), |
| -O-CH(R^{4})-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- | (a-5), |
| -O-C(R^{4})=CH- | (a-6), |
| -O-C(R^{4})=CH-CH_{2}- | (a-7), |
| -O-C(R^{4})=CH-CH_{2}-CH_{2}- | (a-8), \hskip0,5cm o |
| -O-CH(R^{4})-CH=CH- | (a-9), |
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en las cuales opcionalmente uno o dos átomos de hidrógeno en el mismo o diferentes átomos de carbono pueden estar reemplazados por hidroxi;
R^{1}, R^{2} y R^{3} se
seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno,
C_{1-6}alquilo,
C_{3-6}alquenilo,
C_{1-6}alquiloxi, trihalometilo, trihalometoxi,
halo, hidroxi, ciano, nitro, amino,
C_{1-6}alquilcarbonilamino,
C_{1-6}alquiloxi-carbonilo,
C_{1-4}alquilcarboniloxi, aminocarbonilo, mono-
o
di(C_{1-6}alquil)aminocarbonilo,
aminoC_{1-6}alquilo, mono- o
di(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquilo,
C_{1-4}alquil-carboniloxiC_{1-4}alquiloxicarboniloxi,
o
C_{3-6}cicloalquil-carboniloxiC_{1-4}alquiloxicarboniloxi;
o
cuando R^{1} y R^{2} están
situados en átomos de carbono adyacentes, R^{1} y R^{2}
considerados juntos pueden formar un radical bivalente de
fórmula
| -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- | (b-1), | -O-CH_{2}-CH_{2}- | (b-6), |
| -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- | (b-2), | -O-CH_{2}-CH_{2}-O- | (b-7), |
| -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- | (b-3), | -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- | (b-8), |
| -CH=CH-CH=CH- | (b-4), | -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- | (b-9), |
| -O-CH_{2}-O- | (b-5), |
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en las cuales opcionalmente uno o dos átomos de hidrógeno en el mismo o diferentes átomos de carbono pueden estar reemplazados por hidroxi, C_{1-4}alquilo o CH_{2}OH;
- R^{4}
- es hidrógeno, C_{1-6}alquilo, fenilmetilo, hidroxi-C_{1-4}alquilo, C_{1-4}alquiloxiC_{1-4}alquilo, C_{1-4}alquiloxi-carbonilo, C_{1-4}alquilcarboniloxiC_{1-4}alquiloxicarbonilo, C_{3-6}cicloalquilcarboniloxiC_{1-4}alquiloxicarboniloxi, o un enlace directo cuando el radical bivalente -Z^{1}-Z^{2}- es de fórmula (a-6), (a-7) o (a-8);
en las cuales m es 0 ó
1;
- R^{6}
- es C_{1-4}alquilo, halo, hidroxi, hidroxiC_{1-4}alquilo, C_{1-4}alquiloxi, aminoC_{1-4}alquilo, C_{1-4}alquiloxicarbonilo, C_{1-4}alquilcarboniloxiC_{1-4}alquiloxicarbonilo, o C_{3-6}-cicloalquilcarboniloxiC_{1-4}alquiloxicarboniloxi;
- R^{11}
- es hidrógeno, C_{1-4}alquilo, halo, hidroxi, hidroxi-C_{1-4}alquilo, C_{1-4}alquiloxi, aminoC_{1-4}alquilo, C_{1-4}alquil-oxicarbonilo, C_{1-4}alquilcarboniloxiC_{1-4}alquiloxi-carbonilo, o C_{3-6}cicloalquilcarboniloxiC_{1-4}alquiloxi-carboniloxi;
- R^{5}
- es un radical de fórmula
en donde n es 1 ó
2;
- p^{1}
- es 0, y p^{2} es 1 ó 2; o p^{1} es 1 ó 2, y p^{2} es 0;
- X
- es oxígeno, azufre, NR^{9} o CHNO_{2};
- Y
- es oxígeno o azufre;
- R^{7}
- es hidrógeno, C_{1-6}alquilo, C_{3-6}cicloalquilo, fenilo o fenilmetilo;
- R^{8}
- es C_{1-6}alquilo, C_{3-6}cicloalquilo, fenilo o fenilmetilo;
- R^{9}
- es ciano, C_{1-6}alquilo, C_{3-6}cicloalquilo, C_{1-6}alquiloxi-carbonilo o aminocarbonilo;
- R^{10}
- es hidrógeno o C_{1-6}alquilo;
- \quad
- o R^{9} y R^{10}, considerados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, pueden formar un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo, sustituido opcionalmente con C_{1-4}alquilo o C_{1-4}alquiloxi; y
- Q
- es un radical bivalente de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
| -CH_{2}-CH_{2} | (e-1), | -CO-CH_{2}- | (e-6), |
| -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2} | (e-2), | -(CH_{2})_{2}-CO- | (e-7), |
| -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- | (e-3), | -CO-(CH_{2})_{2}- | (e-8), |
| -CH=CH- | (e-4) | -CO-CH_{2}-CO- | (e-9), |
| -CH_{2}-CO- | (e-5), | -CH_{2}-CO-CH_{2}- | (e-10) |
- \quad
- en las cuales opcionalmente uno o dos átomos de hidrógeno en el mismo o diferentes átomos de carbono pueden estar reemplazados por C_{1-4}alquilo, hidroxi o fenilo, o
- Q
- es un radical bivalente de fórmula
Tal como se utiliza en las definiciones que
anteceden, halo es genérico para fluoro, cloro, bromo y yodo;
C_{1-4}alquilo define radicales hidrocarbonados
saturados de cadena lineal y ramificada que tienen de 1 a 4 átomos
de carbono tales como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo,
1-metiletilo, 2-metilpropilo y
análogos; C_{1-6}alquilo tiene por objeto incluir
C_{1-4}alquilo y los homólogos superiores del
mismo que tienen 5 ó 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo,
2-metilbutilo, pentilo, hexilo y análogos;
C_{3-6}cicloalquilo es genérico para ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo;
C_{3-6}alquenilo define radicales hidrocarbonatos
insaturados de cadena lineal y ramificada que tienen de 3 a 6 átomos
de carbono, tales como propenilo, butenilo, pentenilo o hexenilo;
C_{1-2}alcanodiílo define metileno o
1,2-etano-diílo;
C_{1-5}alcanodiílo define radicales
hidrocarbonados bivalentes de cadena lineal o ramificada que
contienen de 1 a 5 átomos de carbono tales como, por ejemplo,
metileno, 1,2-etanodiílo,
1,3-propanodiílo, 1,4-butanodiílo,
1,5-dipentanodiílo, y los isómeros ramificados de
los mismos; C_{1-6}alcanodiílo incluye
C_{1-5}alcanodiílo y los homólogos superiores del
mismo que tienen 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo,
1,6-hexanodiílo y análogos. El término "CO"
hace referencia a un grupo carbonilo.
En los compuestos de fórmula (I) en la cual el
radical bivalente -Z^{1}-Z^{2}-
es de la fórmula (a-6),
(a-7) o (a-8), el sustituyente
R^{4} es un enlace directo al resto 6 . La
expresión "formas estereoquímicamente isómeras" tal como se
utiliza anteriormente en esta memoria define todas las formas
isómeras posibles que pueden poseer los compuestos de fórmula (I). A
no ser que se mencione o indique otra cosa, la designación química
de los compuestos denota la mezcla de todas las formas
estereoquímicamente isómeras posibles, conteniendo dichas mezclas
todos los diastereoisómeros y enantiómeros de la estructura
molecular básica. De modo más particular, los centros estereogénicos
pueden tener la configuración R o S; los sustituyentes en radicales
bivalentes cíclicos (parcialmente) saturados pueden tener la
configuración cis o trans. Los compuestos que contienen enlaces
dobles pueden tener una estereoquímica E o Z en dicho enlace doble.
Evidentemente, debe entenderse que las formas estereoquímicamente
isómeras de los compuestos de fórmula (I) quedan comprendidas dentro
del alcance de esta invención. El resto tropano
(b-3) puede tener una configuración endo o exo.
Algunos ejemplos del resto R^{5} son:
Debe entenderse que las sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables como se mencionan anteriormente en esta
memoria comprenden las formas de sal de adición de ácido
terapéuticamente activas y no tóxicas que pueden formar los
compuestos de fórmula (I). Las sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse convenientemente por
tratamiento de la forma de base con un ácido apropiado de este tipo.
Ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales
como hidrácidos halogenados, v.g. ácido clorhídrico o bromhídrico,
sulfúrico, nítrico, fosfórico y los ácidos análogos; o ácidos
orgánicos tales como, por ejemplo, los ácidos acético, propanoico,
hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (es decir etanodioico),
masónico, succínico (es decir ácido butanodioico), maleico,
fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico,
etanosulfónico, bencenosulfónico,
p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico,
p-aminosalicílico, pamoico y ácidos
análogos.
Inversamente, dichas formas de sal pueden
convertirse por tratamiento con una base apropiada en la forma de
base libre.
La expresión sales de amonio cuaternario de los
compuestos de fórmula (I) tal como se utiliza en esta memoria,
define las que son capaces de formar los compuestos de fórmula (I)
por reacción entre un nitrógeno básico de un compuesto de fórmula
(I) y un agente de cuaternización apropiado, tal como, por ejemplo,
un haluro de alquilo, haluro de arilo o haluro de arilalquilo
opcionalmente sustituido, v.g. yoduro de metilo o yoduro de bencilo.
Otras sustancias reaccionantes con grupos satisfactoriamente lábiles
pueden utilizarse también, tales como trifluorometanosulfonatos de
alquilo, metanosulfonatos de alquilo, y
p-toluenosulfonatos de alquilo. Una sal de
amonio cuaternario tiene un nitrógeno cargado positivamente. Iones
de carga opuesta farmacéuticamente aceptables incluyen cloro, bromo,
yodo, trifluoroacetato y acetato. El ion de carga opuesta de
elección puede obtenerse utilizando columnas de resina de
intercambio de iones.
La expresión sal de adición, tal como se utiliza
anteriormente en esta memoria, comprende también los solvatos que
son capaces de formar los compuestos de fórmula (I), así como las
sales de los mismos. Tales solvatos son por ejemplo hidratos,
alcoholatos y análogos.
Debe entenderse que las formas de N-óxido
de los compuestos de fórmula (I), que se pueden preparar de maneras
conocidas en la técnica, comprenden aquellos compuestos de fórmula
(I) en la cual el átomo de nitrógeno en el radical bivalente de
fórmula 8 se oxida al
N-óxido.
Compuestos interesantes son aquellos compuestos
de fórmula (I) en la cual se aplican una o más de las
restricciones siguientes:
- a)
- el radical bivalente -Z^{1}-Z^{2}- es de fórmula (a-1), o (a-6); o
- b)
- el radical bivalente -Z^{1}-Z^{2}- es de fórmula (a-2) (a-3), (a-4), o (a-9); en particular el radical bivalente -Z^{1}-Z^{2}- es de fórmula (a-3), o (a-4); o
- c)
- el radical bivalente -Z^{1}-Z^{2}- es de fórmula (a-4);
- d)
- R^{1}, R^{2} y R^{3} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, C_{1-6}alquilo, hidroxi o halo;
- e)
- R^{4} es hidrógeno;
- f)
- Alk es C_{1-2}alcanodiílo, en particular Alk es -CH_{2}-; o Alk es C_{1-2}alcanodiílo sustituido con hidroxi;
- g)
- el
radical bivalente
8 es de fórmula (c-1)
- en la cual R^{6} es hidroxi, metoxi, o hidroximetilo, y m = 0, o de fórmula (c-2) y m = 0.
Compuestos particulares son aquellos compuestos
de fórmula (I) en la cual R^{5} es un radical de fórmula
(d-1) en la cual X es oxígeno, y Q es un radical de
fórmula (e-1) o (e-2).
Compuestos preferidos son aquellos compuestos de
fórmula (I) en la cual R^{4} es hidrógeno;
-Z^{1}-Z^{2}- es de fórmula
-CH_{2}-CH_{2}-
(a-4), Alk es -CH_{2}-; el radical
bivalente 8 es de fórmula
(c-1) en la cual R^{11} es hidroxi o metoxi y m =
0; y R^{5} es un radical de fórmula (d-1) en la
cual X es oxígeno, R^{7} es hidrógeno, y Q es
(e-2).
Otros compuestos preferidos son aquellos
compuestos de fórmula (I) en la cual R^{4} es hidrógeno;
-Z^{1}-Z^{2}- es de
fórmula -CH_{2}-CH_{2}-
(a-4), Alk es -CH_{2}-; el radical
bivalente 8 es de fórmula (c-2)
y m = 0; y R^{5} es un radical de fórmula (d-1) en
la cual X es oxígeno, R^{7} es hidrógeno, y Q es
(e-2).
Otros compuestos preferidos adicionales son
aquellos compuestos de fórmula (I) en la cual R^{4} es hidrógeno;
-Z^{1}-Z^{2}- es de
fórmula -CH_{2}-CH_{2}-
(a-4), Alk es
-CH(OH)-CH_{2}-;
el radical bivalente 8 es de
fórmula (c-1), m = 0, R^{6} es hidrógeno o
hidroximetilo; y R^{5} es un radical de fórmula
(d-1) en la cual X es oxigeno, R^{7} es hidrógeno,
y Q es (e-2).
Los compuestos de la presente invención pueden
prepararse generalmente por alquilación de un compuesto intermedio
de fórmula (III) con un compuesto intermedio de fórmula (II), en la
cual W es un grupo lábil apropiado tal como, por ejemplo, halo, v.g.
fluoro, cloro, bromo, yodo, o en algunos casos W puede ser también
un grupo sulfoniloxi, v.g. metanosulfoniloxi, bencenosulfoniloxi,
trifluorometanosulfoniloxi y grupos lábiles reactivos análogos. La
reacción puede realizarse en un disolvente inerte en la reacción tal
como, por ejemplo, acetonitrilo o tetrahidrofurano, y opcionalmente
en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, carbonato
de sodio, carbonato de potasio, óxido de calcio o trietilamina. La
agitación puede aumentar la velocidad de la reacción. La reacción
puede llevarse a cabo convenientemente a una temperatura comprendida
entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la
mezcla de reacción y, en caso deseado, la reacción puede llevarse a
cabo en un autoclave a una presión incrementada.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar
también por alquilación reductora de un compuesto intermedio de
fórmula (IV), en la cual Alk^{1} representa un enlace directo o
C_{1-5}alcanodiílo, siguiendo procedimientos de
alquilación reductora conocidos en la técnica con un compuesto
intermedio (III).
Dicha alquilación reductora puede efectuarse en
un disolvente inerte en la reacción tal como, por ejemplo,
diclorometano, etanol, tolueno o una mezcla de los mismos, y en
presencia de un agente reductor tal como, por ejemplo, un
borohidruro, v.g. borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio o
triacetoxi-borohidruro. Puede ser conveniente
también utilizar hidrógeno como agente reductor en combinación con
un catalizador adecuado tal como, por ejemplo, paladio sobre carbón
vegetal, rodio sobre carbono o platino sobre carbón vegetal. En el
caso de que se utilice hidrógeno como agente reductor, puede ser
ventajoso añadir un agente deshidratante a la mezcla de reacción tal
como, por ejemplo, terc-butóxido de aluminio.
Con objeto de prevenir la hidrogenación adicional indeseada de
ciertos grupos funcionales en las sustancias reaccionantes y los
productos de reacción, puede ser también ventajoso añadir un veneno
apropiado del catalizador a la mezcla de reacción, v.g., tiofeno o
quinolina-azufre. Para aumentar la velocidad de
reacción, la temperatura puede elevarse dentro de un intervalo
comprendido entre la temperatura ambiente y la temperatura de
reflujo de la mezcla de reacción, y opcionalmente la presión del
hidrógeno gaseoso puede aumentarse.
Alternativamente, los compuestos de fórmula (I)
se pueden preparar también por reacción de un cloruro de ácido de
fórmula (V), en la cual Alk^{1} representa
C_{1-5}alcanodiílo o un enlace directo, con un
compuesto intermedio de fórmula (III) en condiciones de reacción
adecuadas.
Dicha reacción puede efectuarse en condiciones de
hidrogenación con hidrógeno gaseoso en presencia de un catalizador
adecuado tal como, por ejemplo, paladio sobre carbón vegetal, rodio
sobre carbono o platino sobre carbón vegetal, en un disolvente
adecuado tal como, por ejemplo, acetato de etilo y en presencia de
óxido de magnesio. Con objeto de prevenir la hidrogenación adicional
no deseada de ciertos grupos funcionales en las sustancias
reaccionantes y los productos de reacción, puede ser también
ventajoso añadir un veneno apropiado del catalizador a la mezcla de
reacción, v.g. tiofeno o quinolina-azufre. Para
aumentar la velocidad de la reacción, la temperatura puede elevarse
dentro de un intervalo comprendido entre la temperatura ambiente y
la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, y opcionalmente
puede aumentarse la presión del hidrógeno gaseoso.
Los compuestos de fórmula (I-a),
definidos como compuestos de fórmula (I) en la cual Alk representa
-CH(OH)-CH_{2}-, se pueden
preparar por reacción de compuestos intermedios de fórmula (VI) con
compuestos intermedios de fórmula (III) en un disolvente inerte en
la reacción, tal como metanol, y opcionalmente en presencia de una
base inorgánica, tal como carbonato de sodio.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar
adicionalmente por conversión de compuestos de fórmula (I) unos en
otros de acuerdo con reacciones de transformación de grupos
conocidas en la técnica.
Los compuestos de la fórmula (I) se pueden
convertir también en las formas de N-óxido correspondientes
siguiendo procedimientos conocidos en la técnica para conversión en
un nitrógeno trivalente en su forma de N-óxido. Dicha
reacción de oxidación en N se puede llevar a cabo
generalmente por reacción del material de partida de fórmula (I) con
un peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Peróxidos inorgánicos
apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos
de metal alcalino o de metal alcalinotérreo, v.g. peróxido de sodio,
peróxido de potasio; peróxidos orgánicos apropiados pueden
comprender peroxi-ácidos tales como, por ejemplo, ácido
bencenocarboperoxoico o ácido bencenocarboperoxoico sustituido con
halógeno, v.g. ácido
3-clorobenceno-carboperoxoico,
ácidos peroxoalcanoicos, v.g. ácido per-oxoacético,
hidroperóxidos de alquilo, v.g. hidroperóxido de
terc-butilo. Ingredientes adecuados son, por
ejemplo, agua, alcanoles inferiores, v.g. etanol y análogos,
hidrocarburos, v.g. tolueno, cetonas, v.g.
2-butanona, hidrocarburos halogenados, v.g.
diclorometano, y mezclas de tales disolventes.
Los materiales de partida y algunos de los
compuestos intermedios son compuestos conocidos y están disponibles
comercialmente o se pueden preparar de acuerdo con procedimientos de
reacción convencionales conocidos generalmente en la técnica. Por
ejemplo, cierto número de compuestos intermedios de fórmula (II) o
(V) se pueden preparar de acuerdo con metodologías conocidas en la
técnica descritas en los documentos WO-93/17017 y
WO-95/053837.
Los compuestos de fórmula (I) y algunos de los
compuestos intermedios pueden tener uno o más centros estereogénicos
en su estructura, presentes en una configuración R o S, tales como,
v.g. el átomo de carbono que lleva el sustituyente R^{4}, y el
átomo de carbono unido al resto
-Alk^{1}-A-R^{5}.
Los compuestos de fórmula (I) tal como se
preparan en los procesos descritos anteriormente en esta memoria
pueden sintetizarse en la forma de mezclas racémicas de enantiómeros
que se pueden separar unos de otros siguiendo procedimientos de
resolución conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de
fórmula (I) se pueden convertir en las formas diastereoisómeras de
sal correspondientes por reacción con un ácido quiral adecuado.
Dichas formas diastereoisómeras de sal se separan subsiguientemente,
por ejemplo, por cristalización selectiva o fraccionada y los
enantiómeros se liberan de las mismas por medio de álcali. Una
manera alternativa de separar las formas enantiómeras de los
compuestos de fórmula (I) implica cromatografía líquida utilizando
una fase estacionaria quiral. Duchas formas estereoquímicamente
isómeras puras pueden obtenerse también a partir de las formas
estereoquímicamente isómeras puras correspondientes de los
materiales de partida apropiados, con tal que la reacción ocurra
estereoespecíficamente. De modo preferible, si se desea un
estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizará por
métodos estereoespecíficos de preparación. Estos métodos emplearán
ventajosamente materiales de partida enantioméricamente
puros.
puros.
Los compuestos de fórmula (I), las formas de
N-óxido, las sales farmacéuticamente aceptables y formas
estereo-isómeras de los mismos poseen propiedades
favorables de relajación fúndica como se demuestran en el ejemplo
farmacológico C-1, el ensayo de "tono gástrico
medido por un barostato electrónico en perros conscientes".
Ulteriormente, los compuestos de la presente
invención tienen propiedades farmacológicas beneficiosas adicionales
en el sentido de que exhiben poca o ningunaactividad
vasoconstrictora, como puede demostrarse en el ejemplo farmacológico
C.2, "Actividad vasoconstrictora sobre la arteria basilar". La
actividad vasoconstrictora puede causar efectos secundarios
indeseables tales como efectos coronarios que pueden inducir dolor
torácico.
Teniendo en cuenta la capacidad de los compuestos
de la presente invención para relajar el fundus, los presentes
compuestos son útiles para tratar afecciones relacionadas con una
relajación dificultada o deteriorada del fundus tales como, v.g.
dispepsia, saciedad precoz, hinchamiento y anorexia.
La dispepsia se describe como un trastorno de la
motilidad. Los síntomas pueden estar causados por un vaciado
gástrico retardado o por relajación deteriorada del fundus a la
ingestión de alimentos. Los animales de sangre caliente, con
inclusión de los humanos (denominados generalmente en esta memoria
pacientes) que padecen síntomas de dispepsia como resultado del
vaciado gástrico retardado, tienen usualmente una relajación fúndica
normal y pueden aliviarse de sus síntomas de dispepsia por la
administración de un agente procinético tal como, v.g. cisaprida.
Los pacientes pueden tener síntomas de dispepsia sin tener un
vaciado gástrico alterado. Sus síntomas de dispepsia pueden ser
resultado de un fundus hipercontraído o hipersensibilidad que dé
como resultado una aceptación disminuida y anormalidades en la
relajación fúndica adaptativa. Un fundus hipercontraído da como
resultado una aceptación disminuida del estómago. La "aceptación
del estómago" puede expresarse como la relación del volumen del
estómago a la presión ejercida por la pared estomacal. La aceptación
del estómago hace referencia al tono gástrico, que es el resultado
de la contracción tónica de las fibras musculares del estómago
proximal. Esta parte proximal del estómago, por ejercer una
contracción tónica regulada (tono gástrico), realiza la función de
depósito del estómago.
Los pacientes que sufren saciedad precoz no
pueden acabar una comida normal dado que se sienten saturados antes
que sean capaces de acabar dicha comida normal. Normalmente, cuando
un individuo comienza a comer, el estómago exhibirá una relajación
adaptativa, es decir el estómago se relajará para aceptar el
alimento que se ingiere. Esta relajación adaptativa no es posible
cuando la aceptación del estómago está deteriorada, lo que da como
resultado una relajación deteriorada del fundus.
Teniendo en cuenta la utilidad de los compuestos
de fórmula (I), se sigue que la presente invención proporciona
también un método de tratamiento de los animales de sangre caliente,
con inclusión de los humanos (denominados generalmente en esta
memoria pacientes) que sufren relajación deteriorada del fundus a la
ingestión de alimentos. Por consiguiente, se proporciona un método
de tratamiento para aliviar a los pacientes que sufren afecciones
tales como, por ejemplo, dispepsia, saciedad precoz, hinchamiento y
anorexia.
Por tanto, se proporciona el uso de un compuesto
de fórmula (I) como medicamento, y en particular el uso de un
compuesto de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para
tratar afecciones que implican una relajación deteriorada del fundus
a la ingestión de alimentos. Se contemplan tanto el tratamiento
profiláctico como el terapéutico.
Los síntomas de la relajación fúndica deteriorada
pueden presentarse también debido a la ingestión de sustancias
químicas, v.g. los Inhibidores Selectivos de la Reabsorción de
Serotonina (SSRI's), tales como fluoxetina, paroxetina, fluvoxamina,
citalopram y sertralina.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de
esta invención, una cantidad eficaz del compuesto particular, en
forma de base o sal de adición de ácido, como el ingrediente activo
se combina en mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente
aceptable, vehículo que puede tomar una gran diversidad de formas
dependiendo de la forma de preparación deseada para administración.
Estas composiciones farmacéuticas se encuentran deseablemente en
forma de dosificación unitaria adecuada, preferiblemente, para
administración por vía oral, rectal, o por inyección parenteral. Por
ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de
dosificación oral, puede emplearse cualquiera de los medios
farmacéuticos usuales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles,
aceites, alcoholes y análogos en el caso de preparaciones orales
líquidas tales como suspensiones, jarabes, elixires y soluciones; o
vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín,
lubricantes, aglomerantes, agentes desintegrantes y análogos en el
caso de polvos, píldoras, cápsulas y tabletas. Debido a su facilidad
de administración, tabletas y cápsulas representan la forma unitaria
de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean
obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Para composiciones
parenterales, el vehículo comprenderá usualmente agua estéril, al
menos en gran parte, aunque pueden incluirse otros ingredientes, por
ejemplo, para favorecer la solubilidad. Pueden prepararse, por
ejemplo, soluciones inyectables en las cuales el vehículo comprende
solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina
y solución de glucosa. Pueden prepararse también suspensiones
inyectables en cuyo caso se pueden emplear vehículos líquidos
apropiados, agentes de suspensión y análogos. En las composiciones
adecuadas para administración percutánea, el vehículo comprende
opcionalmente un agente mejorador de la penetración y/o un agente
humectante adecuado, combinado opcionalmente con aditivos adecuados
de cualquier naturaleza en menores proporciones, aditivos que no
causan un efecto deletéreo significativo a la piel. Dichos aditivos
pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles
para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones pueden
administrarse de diversas maneras, v.g., como un parche
transdérmico, como un toque, o como un ungüento. Las sales de
adición de ácido de (I), debido a su solubilidad incrementada en
agua con respecto a la forma de base correspondiente, son
evidentemente más adecuadas en la preparación de composiciones
acuosas.
Es especialmente ventajoso formular las
composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en forma
unitaria de dosificación para facilidad de administración y
uniformidad de dosificación. La forma unitaria de dosificación, tal
como se utiliza en la memoria descriptiva y las reivindicaciones
adjuntas, hace referencia a unidades físicamente discretas adecuadas
como dosificaciones unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad
predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el
efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo
farmacéutico requerido. Ejemplos de tales formas unitarias de
dosificación son tabletas (con inclusión de tabletas ranuradas o
recubiertas), cápsulas, píldoras, paquetes de polvos, pastillas,
soluciones o suspensiones inyectables, cucharaditas de té,
cucharadas de mesa y análogas, y sus múltiplos segregados.
Para administración oral, las composiciones
farmacéuticas pueden presentarse como formas de dosificación
sólidas, por ejemplo, tabletas (tanto formas que deben tragarse sólo
como formas masticables), cápsulas ordinarias o cápsulas de gel,
preparadas por medios convencionales con excipientes
farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglomerantes (v.g.
almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o
hidroxipropil-metil-celulosa);
cargas (v.g. lactosa, celulosa microcristalina o fosfato de calcio);
lubricantes (v.g. estearato de magnesio, talco o sílice);
desintegrantes (v.g. almidón de patata o
almidón-glicolato de sodio); o agentes humectantes
(v.g. lauril-sulfato de sodio). Las tabletas pueden
recubrirse por métodos bien conocidos en la técnica.
Las preparaciones líquidas para administración
oral pueden tomar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o
suspensiones, o las mismas pueden presentarse como un producto seco
para reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su
uso. Tales preparaciones líquidas se pueden preparar por medios
convencionales, opcionalmente con aditivos farmacéuticamente
aceptables tales como agentes de suspensión (v.g. jarabe de
sorbitol, metilcelulosa, hidroxipropil-metilcelulosa
o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (v.g.
lecitina o goma arábiga); vehículos no acuosos (v.g. aceite de
almendras, ésteres aceitosos o alcohol etílico); y conservantes
(v.g. p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido
sórbico).
Los edulcorantes farmacéuticamente aceptables
comprenden preferiblemente al menos un edulcorante intenso tal como
sacarina, sacarina sódica o cálcica, aspartamo, acesulfamo potásico,
ciclamato de sodio, alitama, un edulcorante de dihidrocalcona,
monelina, esteviosido o sucralosa
(4,1',6'-tricloro-4,1',6'-tridesoxigalacto-sacarosa),
preferiblemente sacarina, sacarina sódica o cálcica y opcionalmente
un edulcorante a granel tal como sorbitol, manitol, fructosa,
sacarosa, maltosa, isomalta, glucosa, jarabe de glucosa hidrogenado,
xilitol, caramelo o miel.
Los edulcorantes intensos se emplean
convencionalmente en bajas concentraciones. Por ejemplo, en el caso
de la sacarina sódica, la concentración puede abarcar desde 0,04% a
0,1% (p/v) basado en el volumen total de la formulación final, y con
preferencia es aproximadamente 0,06% en las formulaciones de
dosificación baja y aproximadamente 0,08% en las de dosificación
alta. El edulcorante a granel puede utilizarse eficazmente en
cantidades mayores que van desde aproximadamente 10% a
aproximadamente 35%, con preferencia desde aproximadamente 10% a 15%
(p/v).
Los sabores farmacéuticamente aceptables que
pueden enmascarar los ingredientes de sabor amargo en las
formulaciones de dosificación baja son preferiblemente sabores
frutales tales como sabor de cereza, frambuesa, grosella negra o
fresa. Una combinación de dos sabores puede producir resultados muy
satisfactorios. En las formulaciones de dosificación alta, pueden
requerirse sabores más fuertes tales como un sabor de
Caramelo-Chocolate, sabor de Menta Fresca, sabor de
Fantasía y sabores fuertes farmacéuticamente aceptables análogos.
Cada saborizante puede estar presente en la composición final en una
concentración que comprende desde 0,05% a 1% (p/v). Se utilizan
ventajosamente combinaciones de dichos saborizantes fuertes. Con
preferencia se utiliza un saborizante que no sufre cambio o pérdida
alguno(a) de sabor y color en las condiciones ácidas de la
formulación.
Los compuestos de la invención se pueden formular
también como preparaciones de acción prolongada. Tales formulaciones
de acción duradera se pueden administrar por implantación (por
ejemplo subcutánea o intramuscularmente) o por inyección
intramuscular. Así, por ejemplo, los compuestos se pueden formular
con materiales polímeros o hidrófobos adecuados (por ejemplo como
una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio
iónico, o como derivados poco solubles, por ejemplo como una sal
poco soluble.
Los compuestos de la invención se pueden formular
para administración parenteral por inyección, convenientemente
inyección intravenosa, intramuscular o subcutánea, por ejemplo por
inyección de tipo bolus o infusión intravenosa continua. Las
formulaciones para inyección se pueden presentar en forma unitaria
de dosificación, v.g. en ampollas o en envases multidosis, con un
conservante añadido. Las composiciones pueden presentar formas tales
como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o
acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes
isotónicos, agentes de suspensión, estabilizadores y/o dispersantes.
Alternativamente, el ingrediente activo puede encontrarse en forma
de polvo para reconstitución con un vehículo adecuado, v.g. agua
estéril exenta de pirógenos antes de su empleo.
Los compuestos de la invención pueden formularse
también en composiciones rectales tales como supositorios o enemas
de retención, v.g. que contienen bases convencionales de supositorio
tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Para administración intranasal, los compuestos de
la invención se pueden utilizar, por ejemplo, como una pulverización
líquida, en forma de polvo o en forma de gotas.
Las formulaciones de la presente invención pueden
incluir opcionalmente un agente anti-flatulento, tal
como simeticona,
alfa-D-galactosidasa y análogos.
Por regla general se contempla que una cantidad
terapéuticamente eficaz podría ser desde aproximadamente 0,001 mg/kg
a aproximadamente 2 mg/kg de peso corporal, con preferencia desde
aproximadamente 0,02 mg/kg a aproximadamente 0,05 mg/kg de peso
corporal. Un método de tratamiento puede incluir también la
administración del ingrediente activo en un régimen comprendido
entre 2 ó 4 tomas por día.
En los procedimientos que se describen más
adelante en esta memoria se utilizaron las abreviaturas siguientes:
"ACN" significa acetonitrilo; "THF", que significa
tetrahidrofurano; "DCM" significa diclorometano; y "MIK"
significa metil-isobutil-cetona.
Para algunos compuestos químicos, se utilizó la
fórmula química, v.g. CH_{2}Cl_{2} para diclorometano,
CH_{3}OH para metanol, NH_{3} para amoníaco, HCl para ácido
clorhídrico, NaOH para hidróxido de sodio, y Na_{2}CO_{3}
carbonato de sodio.
En dichos casos la forma estereoquímicamente
isómera que se aisló primeramente se designa como "A" y la
segunda como "B", sin referencia adicional a la configuración
estereoquímica real.
Ejemplo
A.1
a) Una mezcla de
3-metoxi-4-oxo-1-piperidina-carboxilato
de etilo (0,248 mol) y
N,N-bis(fenilmetil)-1,3-propanodiamina
(0,248 mol) en metanol (600 ml) se hidrogenó a 50ºC con platino
sobre carbono activado (5%, 5 g) como catalizador en presencia de
tiofeno (4%, 5 ml). Después de la absorción de hidrógeno (1
equivalente), se separó el catalizador por filtración y se evaporó
el filtrado, obteniéndose 109,8 g de (\pm)
4-[[3-[bis-(fenilmetil)amino]propil]amino]-3-metoxi-1-piperidina-carboxilato
de etilo (compuesto intermedio 1).
b) Una mezcla de compuesto intermedio (1) (0,25
mol) en metanol (500 ml) se hidrogenó a 50ºC con paladio sobre
carbono activado (5,0 g) como catalizador. Después de la absorción
de hidrógeno (2 equivalentes), el catalizador se separó por
filtración y se evaporó el filtrado, obteniéndose 66,3 g (102%) de
(\pm)-4-[(3-aminopropil)amino]-3-metoxi-1-piperidina-carboxilato
de etilo (compuesto intermedio 2).
c) Una mezcla de compuesto intermedio (2) (0,13
mol) y
1,1'-carbonilbis-1H-imidazol
(0,13 mol) en THF (500 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante
una noche. Se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en
ACN. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose
20,0 g de
(\pm)-3-metoxi-4-(tetrahidro-2-oxo-1(2H)pirimidinil)-1-piperidinacarboxilato
de etilo (compuesto intermedio 3).
d) Una mezcla de compuesto intermedio (3) (0,0105
mol) en ácido clorhídrico (50 ml) y ácido acético (5 ml) se agitó y
se calentó a reflujo durante una noche. Se evaporó el disolvente. El
residuo se secó, obteniéndose 2,05 g (68%) de
(\pm)-dihidrocloruro de
tetrahidro-1-(3-metoxi-4-piperidinil)-2(1H)pirimidinona
(compuesto intermedio
4).
4).
Ejemplo
A.2
a) Una mezcla de
(S)-1-(fenilmetil)-3-pirrolidinamina
(0,115 mol) y 2-propenonitrilo (0,115 mol) en etanol
(250 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 2 horas. Se añadió
2-propenonitrilo (1 g) y la mezcla de reacción se
agitó y se calentó a reflujo durante 2 horas más. Se evaporó el
disolvente, obteniéndose 27,0 g de
(S)-3-[[1-(fenilmetil)-3-pirrolidinil]amino]propanonitrilo
(compuesto intermedio 5).
b) Una mezcla de compuesto intermedio (5) (max.
0,115 mol) en una solución de amoníaco en metanol (400 ml) se
hidrogenó a una temperatura inferior a 20ºC con níquel Raney (3,0 g)
como catalizador. Después de la absorción de hidrógeno (2
equivalentes), el catalizador se separó por filtración y se evaporó
el filtrado, obteniéndose 28,0 g de
(S)-N-[1-(fenilmetil)-3-pirrolidinil]-1,3-propanodiamina
(compuesto intermedio 6).
c) Una mezcla de compuesto intermedio (6) (0,12
mol) y
1,1'-carbonilbis-1H-imidazol
(0,12 mol) en THF (500 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante
una noche. Se evaporó el disolvente, obteniéndose 22,5 g de
(S)-1-[1-(fenilmetil)-3-pirrolidinil]-2(1H)pirimidinona
(compuesto intermedio 7).
d) Una mezcla de compuesto intermedio (7) (0,087
mol) en metanol (400 ml) se hidrogenó con paladio sobre carbono
activado (3,0 g) como catalizador. Después de la absorción de
hidrógeno (1 equivalente), se separó el catalizador por filtración y
se evaporó el filtrado, obteniéndose 14,3 g de
(S)-1-(3-pirrolidinil)-2(1H)-pirimidinona
(compuesto intermedio 8).
De manera análoga, se preparó
(R)-1-(3-pirrolidinil)-2(1H)pirimidinona
(compuesto intermedio 9).
Ejemplo
A.3
a) Una mezcla de
4-amino-1-(fenilmetil)-4-piperidina-metanol
(0,0182 mol) y 2-propenonitrilo (0,0304 mol) en
etanol (80 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante un fin de
semana. Se añadió 2-propenonitrilo (2 ml). Se agitó
la mezcla y se calentó a reflujo durante 5 horas. Se añadió de nuevo
2-propenonitrilo (2 ml). Se agitó la mezcla y se
calentó a reflujo durante una noche. Se evaporó el disolvente. El
residuo se purificó sobre gel de sílice en un filtro de vidrio
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 95/5). Se
recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente,
obteniéndose
3-[[4-(hidroximetil)-1-(fenilmetil)-4-piperidinil]amino]-propanonitrilo
(compuesto intermedio
10).
10).
b) Una mezcla de compuesto intermedio (10)
(0,0159 mol) en metanol saturado con NH_{3} (150 ml) se hidrogenó
a 14ºC con níquel Raney (media cucharada) como catalizador. Después
de la absorción de hidrógeno (2 equivalentes), se separó el
catalizador por filtración y se evaporó el filtrado, obteniéndose
3,8 g de
4-[(3-aminopropil)amino]-1-(fenilmetil)-4-piperidinametanol
(compuesto intermedio 11).
c) Se añadió
1,1'-carbonilbis-1H-imidazol
(0,0149 mol) a una mezcla de compuesto intermedio (11) (0,0137 mol)
en THF (40 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante
una noche. Se separó el precipitado por filtración, se cristalizó en
ACN, se filtró, se lavó con ACN y DIPE y se secó luego, obteniéndose
2,05 g de
tetrahidro-1-[4-(hidroximetil)-1-(fenilmetil)-4-piperidin-il]-2(1H)-pirimidinona
(compuesto intermedio 12, pf. 210ºC).
d) Una mezcla de compuesto intermedio (12)
(0,0059 mol) en metanol (100 ml) se hidrogenó con paladio sobre
carbono (1 g) como catalizador. Después de la absorción de hidrógeno
(1 equivalente) se separó el catalizador por filtración, se evaporó
el filtrado y se cristalizó en ACN, obteniéndose 0,6 g de
tetrahidro-1-[4-(hidroxi-metil)-4-piperidinil]-2(1H)-pirimidinona
(compuesto intermedio 13, pf. 162ºC).
Ejemplo
A.4
a) Una mezcla de
4-(aminometil)-4-hidroxi-1-piperidinacarboxilato
de etilo (0,0248 mol) y 2-propenonitrilo (0,0414
mol) en etanol (110 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 5
horas. Se evaporó el disolvente. Se añadió DCM. Se evaporó el
disolvente. Se añadió tolueno. Se evaporó el disolvente. Se
añadieron de nuevo 2-propenonitrilo (1,35 ml) y
etanol (110 ml). La mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante
una noche. Se añadió nuevamente 2-propenonitrilo
(1,35 ml). Se agitó la mezcla y se calentó a reflujo durante 2 días.
Se evaporó el disolvente, obteniéndose 5,5 g de
4-[[(2-cianoetil)amino]metil]-4-hidroxi-1-piperidinacarboxilato
de etilo (compuesto intermedio
14).
14).
b) Una mezcla de compuesto intermedio (14)
(0,0216 mol) en metanol saturado con NH_{3} (150 ml) se hidrogenó
con níquel Raney (media cucharada) como catalizador. Después de la
absorción de hidrógeno (2 equivalentes), se separó el catalizador
por filtración, se evaporó el filtrado y se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 90/10). Se recogieron las
fracciones deseadas y se evaporó el disolvente, obteniéndose 3,8 g
de
4-[[(3-aminopropil)-amino]metil]-4-hidroxi-1-piperidinacarboxilato
de etilo (compuesto intermedio 15).
c) Se añadió
1,1'-carbonilbis-1H-imidazol
(0,016 mol) a una mezcla de compuesto intermedio (15) (0,0147 mol)
en THF (50 ml). Se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante
una noche. Se evaporó el disolvente. Se añadieron agua y DIPE. La
mezcla se separó en sus capas. Se extrajo la capa acuosa con DCM. La
capa orgánica se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El
residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 97/3). Se
recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. El
residuo se recogió en DIPE. Se añadió ACN. La mezcla se calentó
hasta disolución completa y se enfrió luego en un baño de hielo. El
precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 1,5 g
de
4-hidroxi-4-[(tetrahidro-2-oxo-1(2H)-pirimidinil)metil]-1-piperidinacarboxilato
de etilo (compuesto intermedio 16).
d) Una mezcla de compuesto intermedio (16)
(0,1007 mol) e hidróxido de potasio (1,0 mol) en
2-propanol (1200 ml) se agitó y se calentó a reflujo
durante una noche. Se evaporó el disolvente. Se añadió agua. Se
evaporó parcialmente el disolvente. Se añadió DCM. Se separó la capa
orgánica, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo
se recogió en ACN. El precipitado se separó por filtración y se
secó, obteniéndose
tetrahidro-1-[(4-hidroxi-4-piperidinil)metil]-2(1H)-pirimidinona
(compuesto intermedio 17).
Ejemplo
B.1
Una mezcla de compuesto intermedio (4) (0,0072
mol) y
(-)-(R)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-carboxaldehído
(0,0092 mol) en metanol (100 ml) se hidrogenó con paladio sobre
carbono activado (2 g) como catalizador en presencia de tiofeno (4%,
1 ml). Después de la absorción de hidrógeno (1 equivalente), se
separó el catalizador por filtración y se evaporó el filtrado. El
residuo se repartió entre agua y DCM. La mezcla bifásica se
alcalinizó con NaOH al 50%, se filtró luego sobre Dicalita y se
separó el filtrado bifásico en sus capas. Se secó la capa orgánica,
se filtró y se evaporó el disolvente, para dar un residuo. Este
residuo se separó y se purificó por cromatografía líquida en fase
inversa sobre RP-18 (BDS, 8 \mum; eluyente:
(NH_{4}OAc al 0,5% en H_{2}O)/CH_{3}CN/CH_{3}OH 63/7/30). Se
recogieron 4 grupos de fracciones puras y se evaporó su disolvente,
obteniéndose 0,4 g de
[1(R),[A-(3\alpha,4\alpha)]]-1-[1-[(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il)metil]-3-metoxi-4-piperidinil]-2(1H)-pirimidinona
(compuesto 1), 0,4 g de
[1(R),[B-(3\alpha,4\alpha)]]-1-[1-[(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il)metil]-3-metoxi-4-piperidinil]-2(1H)-pirimidinona
(compuesto 2), 0,1 g de
[1(R),[A-(3\alpha,4\alpha)]]-1-[1-[(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il)metil]-3-hidroxi-4-piperidinil]-2(1H)pirimidinona
(compuesto 3) y 0,1 g de
[1(R),[B-(3\alpha,4\alpha)]]-1-[1-[(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il)metil]-3-hidroxi-4-piperidinil]-2(1H)pirimidinona
(compuesto 4).
\newpage
Ejemplo
B.2
Una mezcla de compuesto intermedio (9) (0,030
mol) y
3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-carboxaldehído
(0,028 mol) en metanol (100 ml) se hidrogenó a 50ºC con paladio
sobre carbono activado (2,0 g) como catalizador en presencia de
tiofeno (4%, 1 ml). Después de la absorción de hidrógeno (1
equivalente) se separó el catalizador por filtración y se evaporó el
filtrado. Esta fracción se purificó previamente por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (elución en gradiente con
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH). Se recogieron las fracciones deseadas
y se evaporó el disolvente. El residuo (\pm 5 g) se separó y se
purificó por cromatografía en columna quiral sobre Chiralcel OD
(eluyente: hexano/etanol 80/20). Se recogieron los dos grupos de
fracciones puras y se evaporó su disolvente, obteniéndose 1,75 g de
una primera fracción y 1,97 g de
[3R(B)]-1-[1-[(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il)metil]-3-pirrolidinil]-2(1H)pirimidinona
(compuesto 6). Dicha primera fracción se modificó ulteriormente por
cromatografía en columna sobre gel de sílice RP BDS Spherical
(Hyperprep C18 BDS 120 \ring{A}, 8 \mum (Shandon); eluyente:
[(NH_{4}OAc al 0,5% en H_{2}O)/CH_{3}CN
90/10]/CH_{3}OH/CH_{3}CN 75/25/0; 0/50/50; 0/0/100; 75/25/0),
obteniéndose 0,45 g de
[3R(A)]-1-[1-[(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il)metil]-3-pirrolidinil]-2-(1H)pirimidinona
(compuesto 5).
Ejemplo
B.3
Una mezcla de compuesto intermedio (9) (0,031
mol) y
2H-1-benzopiran-3-carboxaldehído
(0,031 mol) en metanol (150 ml) se hidrogenó con paladio sobre
carbono activado (2 g) como catalizador en presencia de tiofeno (4%,
1 ml). Después de la absorción de hidrógeno (2 equivalentes), se
separó el catalizador por filtración y se evaporó el filtrado. El
residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH, elución en gradiente). Se
recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. El
residuo se separó en los enantiómeros por cromatografía en columna
quiral sobre Chiralcel OD (eluyente: hexano/etanol 50/50) y se
purificó ulteriormente por cromatografía líquida de alta resolución
en fase inversa sobre RP-18 (eluyente: ((NH_{4}OAc
al 0,5% en H_{2}O)/CH_{3}CN 90/10)/CH_{3}OH/CH_{3}CN (0 min)
68/27/5, (24 min) 38/37/25). Se recogieron las fracciones más puras
y se evaporó el disolvente. Se secó el residuo, obteniéndose 0,90 g
de
(3R)-1-[1-[(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3-il)metil]-3-pirrolidinil]-2(1H)pirimidinona
(compuesto 19).
Ejemplo
B.4
Se añadió compuesto intermedio (13) (0,0094 mol)
a una mezcla de
(R)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-metanol-metanosulfonato
(éster) (0,0094 mol) y Na_{2}CO_{3} (0,0282 mol) en MIK (160
ml). Se agitó la mezcla y se calentó a reflujo durante una semana
utilizando un separador de agua. Se evaporó el disolvente. Se
añadieron agua y DCM. Se separó la capa orgánica, se lavó con agua
varias veces, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El
residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 90/10). Se
recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. El
residuo se recogió en ACN. Se calentó la mezcla hasta disolución
completa y se enfrió luego en un baño de hielo. El precipitado se
separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,3 g de compuesto
(20) (p.f. 180ºC).
Ejemplo
B.5
Una mezcla de
[S]-(R*,R*)]-3,4-dihidro-2-oxiranil-2H-1-benzopirano
(0,0047 mol), compuesto intermedio (17) (0,0047 mol) y
Na_{2}CO_{3} (0,0042 mol) en etanol (150 ml) se agitó y se
calentó a reflujo durante 2 noches. Se evaporó el disolvente. Se
añadieron agua y DCM. Se separó la capa orgánica, se secó, se filtró
y se evaporó el disolvente. El residuo se recogió en una pequeña
cantidad de ACN. Se calentó la mezcla hasta disolución completa y se
enfrió luego en un baño de hielo. Se separó el precipitado por
filtración y se secó, obteniéndose 0,9 g de compuesto (30).
Las Tablas F-1 y
F-2 enumeran los compuestos que se prepararon de
acuerdo con uno de los ejemplos anteriores. En las tablas se
utilizaron las abreviaturas siguientes: C_{2}H_{2}O_{4}
significa la sal etanodioato.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\vskip1.000000\baselineskip
El tono gástrico no puede medirse por métodos
manométricos. Por esta razón se utilizó un barostato electrónico.
Esto permite el estudio del patrón fisiológico y la regulación del
tono gástrico en perros conscientes y la influencia de los
compuestos de ensayo sobre dicho tono.
El barostato consiste en un sistema de inyección
de aire que está conectado por un tubo de polivinilo
14-French de doble lumen a una bolsa de polietileno
ultrafina flácida (volumen máximo: \pm 700 ml). Las variaciones en
el tono gástrico se midieron registrando los cambios en el volumen
de aire dentro de una bolsa intragástrica, mantenida a una presión
constante. El barostato mantiene una presión constante
(preseleccionada) dentro de una bolsa flácida llena de aire
introducida en el estómago, cambiando el volumen de aire dentro de
la bolsa por medio de un sistema de retroalimentación
electrónico.
De este modo, el barostato mide la actividad
motora (contracción o relajación) gástrica como cambios en el
volumen intragástrico (aumento o disminución respectivamente) para
una presión intragástrica constante. El barostato consiste en un
medidor de deformación unido por un relé electrónico a un sistema de
inyección-aspiración de aire. Tanto el medidor de
deformación como el sistema de inyección están conectados por medio
de tubo de polivinilo de doble lumen a una bolsa de polietileno
ultrafina. Un dial en el barostato permite la selección del nivel de
presión a mantener dentro de la bolsa intragástrica.
Perros beagle hembra, que pesaban
7-17 kg, se adiestraron para mantenerse tranquilos
en marcos Pavlov. Se les implantaron sendas cánulas gástricas bajo
anestesia general y con precauciones asépticas. Después de una
laparotomía mediana, se practicó una incisión a través de la pared
gástrica en dirección longitudinal entre la curva mayor y la menor,
2 cm por encima de los nervios de Latarjet. La cánula se fijó a la
pared gástrica por medio de una sutura doble en bolsa de tabaco y se
sacó al exterior por la vía de una herida saliente en el cuadrante
izquierdo del hipocondrio. Se dejó a los perros un periodo de
recuperación de 2 semanas.
Al comienzo del experimento, se abrió la cánula a
fin de eliminar cualquier cantidad de jugo gástrico o residuos de
alimentos. En caso necesario, se limpió el estómago con 40 a 50 ml
de agua tibia. La bolsa ultrafina del barostato se posicionó en el
fundus del estómago a través de la cánula gástrica. Con objeto de
asegurar un despliegue fácil de la bolsa intragástrica durante el
experimento, se inyectó un volumen de 300-400 ml dos
veces en la bolsa.
Cuando, durante un periodo de estabilización de
90 minutos como máximo, el volumen gástrico se mantiene estable
durante 15 minutos a una presión constante de 6 mm Hg
(aproximadamente 0,81 kPa), se administró el compuesto de ensayo por
vía subcutánea (S.C.), o intraduodenal (I.D.). Los compuestos de
ensayo se clasificaron, es decir se midieron los cambios en el
volumen gástrico, usualmente a 0,63 mg/kg. Se ensayaron otras dosis
y rutas si se demostró que un compuesto de ensayo era activo durante
el procedimiento de clasificación. La Tabla C-1
resume el cambio máximo medio de volumen en la relajación del
fundus, durante el periodo de observación de 1 hora después de la
administración S.C. o I.D. del compuesto de ensayo (0,63 mg/kg).
Segmentos de arterias basilares tomados de cerdos
(anestesiados con pentobarbital sódico) se montaron para registro de
la tensión isométrica en baños de órganos. Las preparaciones se
bañaron en solución Krebs-Henseleit. La solución se
mantuvo a 37ºC y se gasificó con una mezcla de 95%
O_{2}-5% CO_{2}. Las preparaciones se tensaron
hasta que se obtuvo una tensión basal estable de 2 gramos.
Se provocó la constricción de las preparaciones
con serotonina (3 x 10^{-7} M). Se midió la respuesta a la adición
de serotonina y subsiguientemente se eliminó la serotonina por
lavado. Se repitió este procedimiento hasta que se obtuvieron
respuestas estables. Subsiguientemente, se administró el compuesto
de ensayo al baño de órganos y se midió la constricción de la
preparación. La respuesta constrictiva se expresó como porcentaje de
la respuesta a la serotonina como se había medido previamente.
El valor DE_{50} (concentración molar) se
define como la concentración para la cual un compuesto de ensayo
causa 50% de la respuesta constrictiva obtenida con serotonina.
Dichos valores DE_{50} se estiman a partir de experimentos sobre 3
preparaciones diferentes.
Claims (9)
1. Un compuesto de fórmula (I)
una forma estereoquímicamente
isómera del mismo, una forma de N-óxido del mismo, una sal de
adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal de
amonio cuaternario del mismo, en cuya
fórmula
- Alk
- es C_{1-4}alquilcarbonilo, C_{1-4}alquilcarbonilC_{1-4}alquilo, carbonilo, carbonilC_{1-4}alquilo, o C_{1-6}alcanodiílo sustituido opcionalmente con hidroxi, halo, amino, hidroxiC_{1-4}alquilo, C_{1-4}alquiloxi, C_{1-4}alquiloxiC_{1-4}-alquilo, C_{1-4}alquilcarboniloxi, C_{1-4}alquilcarboniloxi-C_{1-4}alquiloxicarboniloxi, o C_{3-6}cicloalquilcarboniloxi-C_{1-4}alquiloxicarboniloxi;
-Z^{1}-Z^{2}-
es un radical bivalente de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en las cuales opcionalmente uno o dos átomos de hidrógeno en el mismo o diferentes átomos de carbono pueden estar reemplazados por hidroxi;
R^{1}, R^{2} y R^{3} se
seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno,
C_{1-6}alquilo,
C_{3-6}alquenilo,
C_{1-6}alquiloxi, trihalometilo, trihalometoxi,
halo, hidroxi, ciano, nitro, amino,
C_{1-6}alquilcarbonilamino,
C_{1-6}alquiloxi-carbonilo,
C_{1-4}alquilcarboniloxi, aminocarbonilo, mono-
o
di(C_{1-6}alquil)aminocarbonilo,
aminoC_{1-6}alquilo, mono- o
di(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquilo,
C_{1-4}alquil-carboniloxiC_{1-4}alquiloxicarboniloxi,
o
C_{3-6}cicloalquil-carboniloxiC_{1-4}alquiloxicarboniloxi;
o
cuando R^{1} y R^{2} están
situados en átomos de carbono adyacentes, R^{1} y R^{2}
considerados juntos pueden formar un radical bivalente de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
(Continuación)
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en las cuales opcionalmente uno o dos átomos de hidrógeno en el mismo o diferentes átomos de carbono pueden estar reemplazados por hidroxi, C_{1-4}alquilo o CH_{2}OH;
- R^{4}
- es hidrógeno, C_{1-6}alquilo, fenilmetilo, hidroxi-C_{1-4}alquilo, C_{1-4}alquiloxiC_{1-4}alquilo, C_{1-4}alquiloxi-carbonilo, C_{1-4}alquilcarboniloxiC_{1-4}alquiloxicarbonilo, C_{3-6}cicloalquilcarboniloxiC_{1-4}alquiloxicarboniloxi, o un enlace directo cuando el radical bivalente -Z^{1}-Z^{2}- es de fórmula (a-6), (a-7) o (a-8);
en las cuales m es 0 ó
1;
- R^{6}
- es C_{1-4}alquilo, halo, hidroxi, hidroxiC_{1-4}alquilo, C_{1-4}alquiloxi, aminoC_{1-4}alquilo, C_{1-4}alquiloxicarbonilo, C_{1-4}alquilcarboniloxiC_{1-4}alquiloxicarbonilo, o C_{3-6}-cicloalquilcarboniloxiC_{1-4}alquiloxicarboniloxi;
- R^{11}
- es hidrógeno, C_{1-4}alquilo, halo, hidroxi, hidroxi-C_{1-4}alquilo, C_{1-4}alquiloxi, aminoC_{1-4}alquilo, C_{1-4}alquil-oxicarbonilo, C_{1-4}alquilcarboniloxiC_{1-4}alquiloxicarbonilo, o C_{3-6}cicloalquilcarboniloxiC_{1-4}alquiloxicarboniloxi;
- R^{5}
- es un radical de fórmula
en donde n es 1 ó
2;
- p^{1}
- es 0, y p^{2} es 1 ó 2; o p^{1} es 1 ó 2, y p^{2} es 0;
- X
- es oxígeno, azufre, NR^{9} o CHNO_{2};
- Y
- es oxígeno o azufre;
- R^{7}
- es hidrógeno, C_{1-6}alquilo, C_{3-6}cicloalquilo, fenilo o fenilmetilo;
- R^{8}
- es C_{1-6}alquilo, C_{3-6}cicloalquilo, fenilo o fenilmetilo;
- R^{9}
- es ciano, C_{1-6}alquilo, C_{3-6}cicloalquilo, C_{1-6}alquiloxi-carbonilo o aminocarbonilo;
- R^{10}
- es hidrógeno o C_{1-6}alquilo;
- \quad
- o R^{9} y R^{10}, considerados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, pueden formar un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, o morfolinilo, sustituido opcionalmente con C_{1-4}alquilo o C_{1-4}alquiloxi; y
- Q
- es un radical bivalente de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en las cuales opcionalmente uno o dos átomos de hidrógeno en el mismo o diferentes átomos de carbono pueden estar reemplazados por C_{1-4}alquilo, hidroxi o fenilo, o
- Q
- es un radical bivalente de fórmula
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el cual R^{5} es un radical de fórmula (d-1)
en la cual X es oxígeno, y Q es un radical de fórmula
(e-1) o (e-2).
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en la cual R^{4} es hidrógeno;
-Z^{1}-Z^{2}- es de la fórmula
-CH_{2}-CH_{2}-
(a-4), Alk es -CH_{2}-; el radical
bivalente 23 es de fórmula (c-1) en
la cual R^{11} es hidroxi o metoxi y m = 0; y R^{5} es un
radical de fórmula (d-1) en la cual X es oxígeno,
R^{7} es hidrógeno, y Q es (e-2).
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el cual R^{4} es hidrógeno;
-Z^{1}-Z^{2}- es de la fórmula
-CH_{2}-CH_{2}-
(a-4), Alk es -CH_{2}-; el radical
bivalente 8 es de fórmula
(c-2) y m = 0; y R^{5} es un radical de fórmula
(d-1) en la cual X es oxígeno, R^{7} es hidrógeno,
y Q es (e-2).
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en el cual R^{4} es hidrógeno;
-Z^{1}-Z^{2}- es de fórmula
-CH_{2}-CH_{2}-
(a-4), Alk es
-CH(OH)-CH_{2}-; el radical bivalente
8 es de fórmula (c-1), m = 0,
R^{6} es hidroxi o hidroximetilo; y R^{5} es un radical de
fórmula (d-1) en la cual X es oxígeno, R^{7} es
hidrógeno, y Q es (e-2).
6. Una composición farmacéutica que comprende un
vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente
activa de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5.
7. Un proceso para preparar una composición
farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, en el cual una
cantidad terapéuticamente activa de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 se mezcla íntimamente con
un vehículo farmacéuticamente aceptable.
8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5 para uso como medicamento.
9. Un proceso para preparar un compuesto de
fórmula (I) en el cual
\newpage
- a)
- un compuesto intermedio de fórmula (II) se alquila con un compuesto intermedio de fórmula (III) en un disolvente inerte en la reacción y, opcionalmente, en presencia de una base adecuada,
- b)
- un compuesto intermedio de fórmula (IV), en la cual Alk^{1'} representa un enlace directo o C_{1-5}alcanodiílo, se alquila en condiciones reductoras con un compuesto intermedio de fórmula (III);
- en donde, en los
esquemas de reacción anteriores, los
radicales-Z^{1}-Z^{2}-, R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, Alk y el radical bivalente
8 son como se define en la reivindicación 1 y W es un grupo lábil apropiado;
- c)
- o bien, compuestos de fórmula (I) se convierten unos en otros siguiendo reacciones de transformación conocidas en la técnica; o si se desea, un compuesto de fórmula (I) se convierte en una sal de adición de ácido, o inversamente, una sal de adición de ácido de un compuesto de fórmula (I) se convierte en una forma de base libre con álcali; y, si se desea, se preparan formas estereoquímicamente isómeras de los mismos.
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