MXPA01009871A - Aminopiridinas como inhibidores de la sorbitol deshidrogenasa. - Google Patents

Aminopiridinas como inhibidores de la sorbitol deshidrogenasa.

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Abstract

Es-La invencion se refiere a compuestos inhibidores de la sorbitol deshidrogenasa de formula I, (ver formula) en la que Rl, R2 y R3 son como se han definido en la memoria descriptiva. Esta invencion tambien se refiere a composiciones farmaceuticas que contienen esos compuestos y a procedimientos de tratamiento o prevencion de las Complicaciones diabeticas, particularmente la neuropatia diabetica, la nefropatia diabetica, la microangiopatia diabetica, la macroangiopatia diabetica y la cardiomiopatia diabetica, mediante la administracion de tales compuestos a un mamifero que sufre diabetes y que, por lo tanto, puede desarrollar tales complicaciones. Esta invencion tambien se refiere a composiciones farmaceuticas que comprenden una combinacion de un compuesto de formula I de esta invencion con un inhibidor de la aldosa reductasa y a procedimientos de tratamiento o prevencion de complicaciones diabeticas con tales composiciones. Esta invencion tambien, se refiere a composiciones farmaceuticas que comprenden una combinacion de un compuesto de formula I de esta invencion con un inhibidor de NHE-1 y a procedimientos de tratamiento de cardiomiopatias y otros problemas relacionados con el corazon con tales composiciones. Esta invencion tambien se refiere a ciertos intermedios usados en la sintesis de los compuestos de formula I y a procedimientos para preparar esos intermedios.

Description

AMINOPIRIDINAS COMO INHIBIDORES DE LA SORBITOL DESHIDROGENASA ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos derivados de pirimidina y al uso de tales derivados y compuestos relacionados para inhibir la sorbitol deshidrogenasa (SDH), para reducir los niveles de fructosa o para tratar o prevenir complicaciones diabéticas tales co o neuropatía diabética, retinopatía diabética, nefropatía diabética, cardiomiopatía diabética, microangiopatía diabética y macroangiopatía diabética en mamíferos. Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen tales derivados de pirímidina y compuestos relacionados. Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden una combinación de un inhibidor de la sorbitol deshidrogenasa de fórmula I y un inhibidor de aldosa reductasa, y al uso de tales composiciones para tratar o prevenir las complicaciones diabéticas en los mamíferos. Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden una combinación de un inhibidor de la sorbitol deshidrogenase de fórmula I y un inhibidor NHE-1, y al uso de tales composiciones para reducir las lesiones tisulares debidas a isquemia y, en particular, para prevenir las lesiones isquémicas de miocardio perioperatorias . S. Ao y col., Metabolism, 40, 77-87 (1991) han demostrado que se produce una mejoría funcional significativa •Mádsm en los nervios de ratas diabéticas (basándose en la velocidad de conducción nerviosa) cuando se reducen farmacológicamente los niveles de fructosa de los nervios, y que tal mejoría está más relacionada con la reducción de la fructosa en los nervios que con la reducción de sorbitol en los nervios. N. E. Cameron y M. A. Cotter, Diabetic Medicine, 8., Suppl. 1, 35A-36A (1991) presentaron resultados similares. En ambos casos, se consiguió una reducción de la fructosa en los nervios usando dosis relativamente altas de inhibidores de la aldosa reductasa, que inhiben la formación de sorbitol, un precursor de la fructosa, a partir de glucosa mediante la enzima aldosa reductasa. Las Patentes de Estados Unidos Nos. 5.138.058 y 5.215.990, que se incorporan al presente documento como referencia, describen compuestos de fórmula en la que R1, R2, R3, R4 y R5 son como se describen en este documento. Se describe que dichos compuestos tienen utilidad como herramientas para la selección de inhibidores de la aldosa reductasa, debido a la actividad acumulativa de sorbitol de dichos compuestos. Las Patentes de Estados Unidos, cedidas comúnmente, Nos. 5.728.704 y 5.866.578, que se incorporan en el presente documento como referencia, describen compuestos de fórmula A A en la que R1 a R5 se definen como se describe en este 10 documento. Además, el documento de Estados Unidos 5.728.704 describe que ciertos compuestos de sorbitol deshidrogenasa tienen utilidad en el tratamiento de las complicaciones diabéticas . Los derivados de pirimidina de fórmula I , como se definen más adelante, y sus sales farmacéuticamente 15 aceptables, reducen los niveles de fructosa en los tejidos de mamíferos afectados por la diabetes (por ejemplo, tejido nervioso, renal y retiniano) y son útiles en el tratamiento y prevención de las complicaciones diabéticas mencionadas anteriormente. Estos compuestos, o sus metabolitos n vi vo, son inhibidores de la enzima sorbitol deshidrogenasa, que 20 cataliza la oxidación del sorbitol a fructosa. SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I ¿^^^^^^^£^¡^$¡¿1^^^^^^^^^^^^ a un profármaco del mismo o a una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, en la que : R1 es formilo, acetilo, propionilo, carbamoílo o -C (0H) R4RJ cada uno de R4 y R5 es independientemente hidrógeno, metilo, etilo o hidroxi-alquilo (C,-C3) ,- R2 es hidrógeno, alquilo (C,-C4) o alcoxi (C,-C4) ; R3 es un radical de fórmula en las que dicho radical de fórmula R3a está sustituido adicionalmente en el anillo con R6, R7 y Redicho radical de fórmula R3b está sustituido adicionalmente en el anillo con R18, R19' y R20; G, G1 y G2 se toman por separado y cada uno es hidrógeno, y R6 es hidrógeno, alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -carbonilo, alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , hidroxi-alquilo (C.-C4) o fenilo opcional e independientemente sustituido con hasta tres grupos hidroxi, halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C|-C) -alquilo (C.-C4) , alquilo (C,-C4) o alcoxi (C,-C4) , estando dicho alquilo (C,-C4) en la definición de R6 y dicho alcoxi (C,-C4) en la definición de R6 opcional e independientemente sustituidos con hasta cinco grupos fluoro; cada uno de R7 y R8 es independientemente hidrógeno o alquilo (C.~C4); o G y G1 se toman conjuntamente y son alquileno (C,-C3) , y R6, R7, R8 y G2 son hidrógeno; o G1 y G2 se toman conjuntamente y son alquileno (C,-C3) , y R6, R7, R8 y G son hidrógeno; q es 0 ó 1 ; X es un enlace covalente, -(C=NR10)-, oxicarbonilo, vinilenilcarbonilo, oxi-alquilenil (C,-C4) -carbonilo, alquilenil (C,-C4) -carbonilo, alquenil (C3-C4) -carbonilo, tio-alquilenil (C,-C4) -carbonilo, vinilenilsulfonilo, sulfiníl-alquilenil (C,-C4) -carbonilo, sulfonil-alquilenil (C!-C4) -carbonilo o carbonil-alquilenil (C0-C4) -carbonilo; estando dichos oxi-alquilenil (C,-C4) -carbonilo, alquileml (C,-C4) -carbonilo, alquenil (C3-C4) -carbonilo y tio-alquilenil (C,-C4) -carbonilo en la definición de X opcional e independientemente sustituidos, cada uno, con hasta dos grupos alquilo (C[-C4) , bencilo o Ar; estando dicho vinilenilsulfonilo y dicho vinilenilcarbonilo en la definición de X opcional e independientemente sustituidos en uno o dos carbonos del vinilenilo con alquilo (C,-C4) , bencilo o Ar; y estando dicho carbonil -alquilenil (C0-C4) -carbonilo en la definición de X opcional e independientemente sustituido con hasta tres grupos alquilo (Cj- ,) , bencilo o Ar; R10 es hidrógeno o alquilo (C,-C4) ; R9 es cicloalquilo (C3-C7) , Ar'-alquilenilo (C0-C3) o alquilo (C,-C6) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; con la condición de que cuando q = 0 y X es un enlace covalente, oxicarbonilo p alquenil (C,-C4) -carbonilo, entonces R9 no sea alquilo (C,-C6) ; Ar y Ar' son independientemente un anillo totalmente saturado, parcialmente saturado o totalmente insaturado de cinco a ocho miembros, que tiene opcionalmente hasta cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, o un anillo bicíclico que consta de dos anillos condensados independientemente, parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados de cinco a siete miembros, tomados independientemente, que tienen opcionalmente hasta cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno, o un anillo tricíclico que consta de tres anillos condensados independientemente, parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados de cinco a siete miembros, tomados independientemente, que tienen opcionalmente hasta cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno, teniendo opcionalmente dicho anillo monocíclico, anillo bicíclico o anillo tricíclico parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, uno o dos grupos oxo sustituidos en el carbono o uno o dos grupos oxo sustituidos en el azufre; Ar y Ar1 están opcional e independientemente sustituidos en carbono o nitrógeno, en un anillo si el resto es monocíclico, en uno o en los dos anillos si el resto es bicíclico, o en uno, dos o los tres anillos si el resto es tricíclico, con hasta un total de cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre R1', R12, R13 y R14,- tomándose cada uno de R11, R12 y R13 por separado y siendo independientemente halo, formilo, alcoxi (Cj-Cg) -carbonilo, alquileniloxi (C]-C6) -carbonilo, alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , C(OH)R15R16, naftilo, fenilo, imidazolilo, piridilo, triazolilo, morfolinilo, alquil (C0-C4) -sulfamoílo, N-alquil (C0-C4) -carbamoílo, N,N-di-alquil (C[-C4) -carbamoílo, N-fenilcarbamoílo, N-alquil (C,-C4) -N-fenilcarbamoílo, N, -difenil-carbamoílo, alquil (C,-C4) -carbonilamido, cicloalquil (C3-C7) - carbonilamido, fenilcarbonilamido , piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, ciano, benzoimidazolilo, amino, anilino, pirimidilo, oxazolilo, isoxazolilo, tetrazolilo, tienilo, tiazolilo, benzotiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, tetrahidroquinolilo, tetrahídroisoquinolilo, benzoxazolilo, piridazinilo, piridiloxi, piridilsulfañilo, furanilo, 8-alquil (C,-C4) -3, 8-diaza [3.2.1] biciclooctilo, 3 , 5-dioxo- 1, 2 , 4-triazinilo, fenoxi, tiofenoxi, alquil (C,-C4) -sulfanilo, alquil (C,-C4) -sulfonilo, cicloalquilo (C3-C7) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (Cj-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dichos naftilo, fenilo, piridilo, piperidinilo, benzoimidazolilo, pirimidilo, tienilo, benzotiazolilo, pirrolilo, tetrahidroquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, benzoxazolilo, piridazinilo , piridiloxi, piridilsulfañilo, furanilo, tiofenoxi, anil o y fenoxi en la definición de R", R12, R13 y R14 opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C]-C4) , alquilo (C?-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro y alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dichos imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo y pirazolilo en la definición de R" , R12, R13 y R14 opcionalmente sustituidos con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, hídroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro y alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dicho morfolinilo en la definición de R1', R12, R13 y R14 opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo (C,-C4) ; estando dicho pirrolidinilo en la definición de R" , R12, R13 y R14 opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxí, hidroxi-alquilo (C,-C3) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C?,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro y alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dicho piperazinilo en la definición de R", R12, R13 y R14 opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , hidroxi-alquilo (C,-C3) , fenilo, piridilo, alquil (C0-C4) -sulfamoílo, alquilo (C.-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco átomos de flúor y alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dicho triazolilo en la definición de R1' , R12, R13 y R14 opcionalmente sustituido con hidroxi, halo, hidroxialquilo (C,-C4) , alcoxi (C1-C4) -alquilo (C,-C4), alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro y alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dicho tetrazolilo en la definición de R", R12, R13 y R14 opcionalmente sustituido con hidroxi-alquilo Ci- C^) o alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; y estando dichos fenilo y piridilo, que están opcionalmente sustituidos en piperazina en la definición de Rn, R12, R13 y R14, opcionalmente sustituidos con hasta tres grupos hidroxi, halo, hidroxi-alquilo (C?-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro y alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; o R11 y R12 se toman conjuntamente sobre átomos de carbono adyacentes y son -CH20C (CH3) 2OCH2- o -0- (CH2) p-0- , y R13 y R14 se toman por separado y cada uno es, independientemente, hidrógeno o alquilo (C]-C) ; p es 1, 2 ó 3; cada uno de R15 y R16 se toma por separado y es independientemente hidrógeno, alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; o R15 y R16 se toman por separado y R15 es hidrógeno y R16 es cicloalquilo (C3-C0) , hidroxi-alquilo (C,-C3) , fenilo, piridilo, pirimidilo, tienilo, furanilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, benzotiazolilo o benzoxazolilo; o R15 y R16 se toman conjuntamente y son alquileno (C3-C6) ; G3, G4 y G5 se toman por separado y cada uno es hidrógeno; r es 0; R18 es hidrógeno, alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4)-carbonilo, alcoxi (C]-C4) -alquilo (C,-C4), hidroxi-al quilo (C|-C4) o fenilo opcional e independientemente sustituido con hasta tres grupos hidroxi, halo, hidroxi-alquilo (C,-C) , alcoxi (Cj-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) o alcoxi (C C4) , estando dicho alquilo (C,-C4) en la definición de R6 y dicho alcoxi (Cj-C4) en la definición de R6 opcional e independientemente sustituidos con hasta cinco grupos fluoro; y siendo cada uno de Rl9.y R20 independientemente alquilo (C,-C4) ; o G3, G4 y G5 se toman por separado y cada uno es hidrógeno; r es 1 ,- R18 es hidrógeno, alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -carbonilo, alcoxi (C,-C4) -alquilo (Cj-C4) , hidroxi-alquilo (C,-C4) o fenilo opcional e independientemente sustituido con hasta tres grupos hidroxi, halo, hidroxi-alquilo (Cj-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) o alcoxi (C,-C4) , estando dicho alquilo (C,-C4) en la definición de R6 y dicho alcoxi (C,-C4) en la definición de R6 opcional e independientemente sustituidos con hasta cinco grupos fluoro; y siendo cada uno de R19 y R2() independientemente hidrógeno o alquilo (C1-C4) ; o G3 y G4 se toman conjuntamente y son alquileno (C,-C3) ; r es 0 ó 1; y R18, R19, R20 y G5 son hidrógeno; o G4 y G5 se toman conjuntamente y son alquileno (C.-C3) ; r es 0 ó 1; y R18, R'9, R20 y G3 son hidrógeno; R17 es S02NR21R22, CONR21R22, alcoxi (C,-C6) -carbonilo, alquil (C,-C6) -carbonilo, Ar2-carbonilo, alquil (0,-06) -sulfonilo, alquil (C,-C6) -sulfinilo, Ar2-sulfonilo, Ar2-sulfinilo y alquilo (C,-C6); R2' y R22 se toman por separado y cada uno se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo (C,-C?) , cicloalquilo (C3-C7) y Ar2-alquilenilo (C0-C4) ; o R21 y R22 se toman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, azepinilo, azabiciclo [3.2.2] nonanilo, azabiciclo [2.2.1] heptilo, 6,7-dihidro-5H-dibenzo[c,e]azepinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolilo o 5 , 6, 7 , 8-tetrahidropirido [4 , 3 -d] pirimidilo; estando dicho azetidinilo en la definición de R21 y R22 opcionalmente sustituido independientemente con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, amino, hidroxialquilo (C]-C4) , alcoxi (01,-04) -alquilo (0,-04) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro y alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dichos pirrolidinilo, piperidinilo y azepinilo en la definición de R21 y R22 opcionalmente sustituidos independientemente con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, amino, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro y alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dicho morfolinilo en la definición dé R21 y R22 opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (0,-04) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro y alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dicho piperazinilo en la definición de R2' y R22 opcionalmente sustituido independientemente con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre fenilo, piridilo, pirimidilo, alcoxi (C,-C4) -carbonilo y alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituidos con hasta cinco grupos fluoro; estando dicho 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-isoquinolilo y dicho 5 , 6 , 7 , 8-tetrahidropirido [4 , 3-d] pirimidilo en la definición de R2' y R22 opcional e independientemente sustituidos con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, amino, halo, hidroxi-alquilo (0,-04), alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro y alcoxí (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; y estando dicho 6, 7-dihidro-5H-dibenzo [c, e] azepinilo en la definición de R21 y R22 opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, amino, halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C|-C4)-alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro y alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dichos pirimidilo, piridilo y fenilo, que están opcionalmente sustituidos en dicha piperazina en la definición de R21 y R22, opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes seleccionados entre hidroxi, amino, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro y alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; Ar2 se define independientemente como se ha indicado anteriormente para Ar y Ar'; dicho Ar2 está opcional e independientemente sustituido como se ha indicado anteriormente para Ar y Ar'; R23 es CONR25R26 o S02R25R26, siendo R25 hidrógeno, alquilo (C,-C4) o Ar3-alquilenilo (C0-C4) y siendo R26 Ar3-alquilenilo (C0-C4) ; con la condición de que cuando Ar3 es fenilo, naftilo o bifenilo, entonces R23 no pueda ser CONR25R26, siendo R23 hidrógeno o Ar3 y siendo R26 Ar3; R24 es hidrógeno, alquilo (C,-C4),- alcoxi (0,-04) -carbonilo, alcoxi ( C, -C4) -alquilo (C,-C4) , hidroxi-alquilo (C,-C4) o fenilo opcional e independientemente sustituido con hasta tres grupos hidroxi, halo, hidroxi-alquilo (0,-04), alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) o alcoxi (C,-C4) , estando dicho alquilo (C,-C4) en la definición de R6 y dicho alcoxi (C,-C4) en la definición de R6 opcional e independientemente sustituidos con hasta cinco grupos fluoro; Ar3 se define independientemente como se ha indicado anteriormente para Ar y Ar1; dicho Ar3 está opcional e independientemente sustituido como se ha indicado anteriormente para Ar y Ar'; R27 es hidrógeno o alquilo (C,-C4) ; cada uno de R28 y R29 es independientemente hidrógeno, hidroxi, halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4), alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro, alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro, fenilo, piridilo, pirimidilo, tienilo, furanilo, tiazolilo, oxazolilo, fenoxi, tiofenoxi, SO2NR30R3', CONR30R31 o NR30R31 ; estando dichos tienilo, pirimidilo, furanilo, tiazolilo y oxazolilo en la definición de R28 y R29 opcionalmente sustituidos con hasta dos hidroxi, halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (0,-04) -alquilo (C.-C4), alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dichos fenilo, piridilo, fenoxi y tiofenoxi en la definición de R28 y R29 opcionalmente sustituidos con hasta tres grupos hidroxi, halo, hidroxialquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (0,-04) opcionalmente Sustituido con hasta cinco grupos fluoro; cada uno de R30 y R3' es independientemente hidrógeno, alquilo (0,-04) cicloalquilo (C3-C7) o fenilo, estando dicho fenilo opcionalmente sustituido con hasta tres grupos hidroxi, halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; o R3() y R3' se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar indolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo; estando dichos pirrolidmilo y piperidinilo en la definición de R30 y R3' opcionalmente sustituidos con hasta dos grupos hidroxi, amino, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dichos indolinilo y piperazinilo en la definición de R30 y R3' opcionalmente sustituidos con hasta tres grupos hidroxi, amino, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -carbonilo, alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; y estando dicho morfolinilo en la definición de R30 y R31 opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4), alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro y alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; A es N opcionalmente sustituido con hidrógeno o alquilo (C,-C4) y B es carbonilo; o A es carbonilo y B es N opcionalmente sustituido con hidrógeno o alquilo (C,-C4) ; R32 es hidrógeno o alquilo (C,-C4) ; R33 es fenilo, piridilo, pirimidilo, tiazolilo, oxazolilo, bencilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalizinilo, quinoxanlilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzofuranilo o benzotienilo; estando dichos fenilo, piridilo, pirimidinilo, tiazolilo, oxazolilo, bencilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalizinilo, quinoxanlilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzofuranilo y benzotienilo en la definición de R33 opcionalmente sustituidos con hasta tres grupos fenilo, fenoxi, NR34R35, halo, hidroxi, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; cada uno de R34 y R35 es independientemente hidrógeno, alquilo (C,-C4) , fenilo o fenilsulfonilo; estando dichos fenilo y fenilsulfonilo en la definición de R34 y R35 opcionalmente sustituidos con hasta tres grupos halo, hidroxi, alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; D es CO, CHOH o CH2; E es O, NH o S; R36 y R37 se toman por separado y cada uno es, independientemente, hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, amino, alquil (C|-C6) -amino, di-alquil (C,-C6) -amino, pirrolidino, piperidino, morfolino, alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , hidroxialquilo (C,-C4) , Ar4, alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; cada uno de R38, R39 y R40 es independientemente hidrógeno o alquilo (C,-C4) ; Ar4 es fenilo, furanilo, tienilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo o piridazinilo; estando dicho Ar4 opcionalmente sustituido con hasta tres hidroxi, alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; o R? y R37 se toman conjuntamente en átomos de carbono adyacentes y son -O- (CH2) ¡-0; t es 1, 2 ó 3; Y es alquileno (C2-C6) ; cada uno de R44, R45 y R46 es independientemente hidrógeno o alquilo (C,-C4) ; cada uno de m y n es independientemente 1, 2 ó 3, con la condición de que la suma de m y n sea 2, 3 ó 4 ; k es 0, 1, 2, 3 ó 4; Y1 es un enlace covalente, carbonilo, sulfonilo u oxicarbonilo; R43 es cicloalquilo (C3-C7) , Ar5-alquilenilo (C0-C4) , NR^R48 o alquilo (C,-C6) opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos fluoro; con la condición de que cuando Y1 es un enlace covalente u oxicarbonilo, entonces R43 no es NR47R48; R47 y R48 se toman por separado y cada uno se selecciona independientemente entre hidrógeno, Ar5, alquilo (C,-C6) y Ar'-alquilenilo (C0-C4) ; o R47 y R48 se toman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar azetidinilo, pirrolid ilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, azepinilo, azabiciclo [3.2.2] nonanilo, azabiciclo [2.2.1] heptilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo,6, 7-dihidro-5H-dibenzo [c, e] azepinilo o 5, 6, 7, 8-tetrahidropirido [4, 3-d] pirimidilo; estando dicho azetidínilo en la definición de R47 y R48 opcíonalmente sustituido con un hidroxi, amino, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dichos pirrolidinilo, piperidinilo y azepinilo en la definición de R47 y R48 opcionalmente sustituidos con hasta dos hidroxi, amino, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dicho morfolinilo en la definición de R47 y R48 opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro y alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dichos piperazinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo y 5, 6, 7, 8-tetrahidro [4 , 3-d] pirimidilo en la definición de R47 y R48 opcionalmente sustituidos con hasta tres grupos hidroxi, amino, halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; y estando dicho 6, 7 -dihidro- 5H-dibenzo [c, e] azepinilo en la definición de R47 y R48 opcionalmente sustituido con hasta cuatro grupos hidroxi, amino, halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4), alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; Ar5 se define independientemente como se ha indicado anteriormente para Ar y Ar'; Ar5 está opcional e independientemente sustituido como se ha indicado anteriormente para Ar y Ar1; R42 y R42a son independientemente hidrógeno, cicloalquilo (C3-C7) , Ar6-alquilenilo (C0-C3) , Ar6-alquenilo (C2-C4) , Arft-carbonilo o alquilo (C,-C6) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; Ar6 se define independientemente como se ha indicado anteriormente para Ar y Ar'; Ar6 está opcional e independientemente sustituido como se ha indicado anteriormente para Ar y Ar'; y cada uno de R4' y R41a es independientemente hidrógeno o alquilo (C,-C4) . Un grupo preferido de compuestos de fórmula I, denominado Grupo A, son los compuestos de fórmula I, los profármacos de los mismos y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos profármacos, en los que: R3 es R'7 ?@ ~N sustituido con R18, R19 o R20; G3, G4 y G5 se toman por separado y cada uno es hidrógeno, r es 0 y R18 es hidrógeno, alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4)-carbonilo o fenilo opcionalmente sustituido con hasta tres grupos hidroxi, halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4)-alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; cada uno de R1<J y R20 es independientemente alquilo (C,-C4) ; G3, G4 y G5 se toman por separado y cada uno es hidrógeno; r es 1; y R18 es hidrógeno, alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -carbonilo o fenilo opcionalmente sustituido con hasta tres grupos hidroxi, halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi C^C^ opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; cada uno de R19 y R20 es independientemente hidrógeno o alquilo (C,-C4) ; o G3 y G4 se toman conjuntamente y son alquileno (C,-C3) ; r es 0 ó 1; y R18, R19, R20 y G5 son hidrógeno; o G4 y G5 se toman conjuntamente y son alquileno (C,-C3) ; r es 0 ó 1; y R18, R19, R20 y G3 son hidrógeno; R17 es S02NR21R22, C0NR21R22, alcoxi (C,-C6) -carbonilo, alquil (C,- C6) -carbonilo, Ar2-carbonilo, alquil (C,-C6) -sulfonilo, alquil (C,-C6) -sulfinilo, Ar2-sulfonilo, Ar2-sulfinilo y alquilo (C,-c6) ; R21 y R22 se toman por separado y cada uno se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo (C,-C6) , cicloalquilo (C3-C7) y Ar2-alquilenilo (C0-C4) ; o R2' y R22 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos formando azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, azepinilo, azabiciclo [3.2.2] nonanilo, azabiciclo [2.2.1] heptilo, 6,7-dihidro-5H-dibenzo[c,e]azepinilo, 1,2,3,4 - tetrahidro -isoquinolilo o 5 , 6 , 7 , 8-tetrahidropirido [4 , 3 -d] pirimidilo; estando dicho azetidinilo en la definición de R21 y R22 opcionalmente sustituido independientemente con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, amino, hidroxialquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro y alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dichos pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo y azepinilo en la definición de R21 y R22 opcionalmente sustituidos independientemente con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, amino, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro y alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dicho morfolinilo en la definición de R2' y R22 opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxialquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro y alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dicho piperazinilo en la definición de R2i y R22 opcionalmente sustituido independientemente con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre fenilo, piridilo, pirimidilo, alcoxi (C,-C4) -carbonilo y alquilo (C,-C) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dicho 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolilo y dicho 5, 6 , 7 , 8-tetrahidropirido [4 , 3-d] pirimidilo en la definición de R21 y R22 opcionalmente sustituidos independientemente con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, amino, halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (0,-04) alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro y alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dichos pirimidilo, piridilo y fenilo opcionalmente sustituidos en dicha piperazina en la definición de R2' y R22 con hasta tres sustituyentes seleccionados entre hidroxi, amino, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro y alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; y estando dicho 6 , 7-dihidro-5H-dibenzo [c, e] azepinil en la definición de R2' y R22 opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, amino, halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro y alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro. Otro grupo preferido de compuestos de fórmula I, denominado Grupo B, son los compuestos de fórmula I, los profármacos de los mismos y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos profármacos, en los que: RJ es R23 es CONR25R26, S02R25R26, siendo R25 hidrógeno , alquilo (C, -C4) o Ar3-alquilenilo (C0-C4) y siendo R26 Ar -alquilenilo ( C0-C4) ; con la condición de que cuando Ar3 es fenilo , naf t ilo o bifenilo , entonces R23 no pueda ser CONR25R26 , siendo R25 hidrógeno o Ar3 y siendo R26 Ar3; R24 es hidrógeno, alquilo (C,-C4), alcoxi (C,-C4) -carbonilo o fenilo opcionalmente sustituido con hasta tres grupos alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituidos con hasta cinco grupos fluoro, alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro, hidroxi, halo o hidroxi-alquilo (C,-C3) . Otro grupo preferido de compuestos de fórmula I , denominado Grupo C, son los compuestos de fórmula I, los profármacos de los mismos y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos profármacos, en los que: R3 es R es hidrógeno o alquilo (C,-C4) ; cada uno de R28 y R29 es independientemente hidrógeno, hidroxi, halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro, alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro, fenilo, piridilo, pirimidilo, tienilo, furanilo, tiazolilo, oxazolilo, fenoxi, tiofenoxi, SO2NR30R31, CONR30R31 o NR30R31 ; estando dichos tienilo, pirimidilo, furanilo, tiazolilo y oxazolilo en la definición de R28 y R29 opcionalmente sustituidos con hasta dos grupos hidroxi, halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o a'lcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dichos fenilo, piridilo, fenoxi y tiofenoxi en la definición de R28 y R29 opcionalmente sustituidos con hasta tres hidroxi, halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (0,-04) -alquilo (C,-C4), alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; cada uno de R30 y R3' es independientemente hidrógeno, alquilo (C,-C4) , cicloalquilo (C3-C7) o fenilo, estando dicho fenilo opcionalmente sustituido con hasta tres grupos hidroxi, halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C^ ^) , alquilo (C, -C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; o R30 y R3' se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar indolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo; estando dichos pirrolidinilo y piperidinilo en la definición de R30 y R3' opcionalmente sustituidos con hasta dos hidroxi, amino, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dichos indolinilo y piperazinilo en la definición de R30 y R3' opcionalmente sustituidos con hasta tres grupos hidroxi, amino o hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -carbonilo, alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi C^C^) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dicho morfolinilo en la definición de R3Ü y R31 opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi-alquilo (C,- C Í.1 , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro y alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro . Otro grupo preferido de compuestos de fórmula I, denominado Grupo D, son los compuestos de fórmula I, los profármacos de los mismos y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos profármacos, en los que: R3 es A es N opcionalmente sustituido con hidrógeno o alquilo (C,- C4) y B es carbonilo; o A es carbonilo y B es N opcionalmente sustituido con hidrógeno o alquilo (C,-C4) ; c R32 es hidrógeno o alquilo (C,-C4) ; R33 es fenilo, piridilo, pirimidilo, tiazolilo, oxazolilo, bencilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalizinilo, quinoxanlilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzofuranilo o benzotienilo; estando dichos fenilo, piridilo, pirimidilo, tiazolilo, oxazolilo, bencilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalizinilo, -JO quinoxanlilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzofuranilo o benzotienilo en la definición de R33, opcionalmente sustituidos con hasta tres grupos fenilo, fenoxi, NR3R35, halo, hidroxi, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; cada uno de R34 y R35 es independientemente hidrógeno, alquilo (C,-C4) , fenilo o fenilsulfonilo, estando dichos fenilo y fenilsulfonilo en la definición de R34 y R35 opcionalmente sustituidos con hasta tres grupos halo, hidroxi, alquilo (C,- C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro . Otro grupo preferido de compuestos de fórmula I, denominado Grupo E, son los compuestos de fórmula I, los profármacos de los mismos y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos profármacos, en los que : RJ es D es CO, CHOH o CH2; E es O, NH o S; R-36 y R se toman por separado y cada uno es independientemente hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, amino, alquil (C,-C6) -amino, di-alquil (C,-C6) -amino, pirrolidino, piperidino, morfolino, alcoxi (C,-C) -alquilo (C,-C4) , hidroxialquilo (C,-C4) , Ar4, alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; cada uno de R38, R39 y R40 es independientemente hidrógeno o alquilo (C,-C4) ; Ar4 es fenilo, furanilo, tienilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo o piridazinilo; estando dicho Ar4 opcionalmente sustituido con hasta tres hidroxi, alcoxi (C,-C4) -alquilo (C¡-C4) , halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; o R36 y R37 se toman conjuntamente en átomos de carbono adyacentes y son -O- (CH2) t-0- ; t es 1 , 2 ó 3. Otro grupo preferido de compuestos de fórmula I, denominado Grupo F, son los compuestos de fórmula I, los profármacos de los mismos y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y de dichos profármacos, en los que: R3 es Y es alquileno (C2-C6) ; cada uno de R44, R45 y R46 es independientemente hidrógeno o alquilo (C,-C4) ; cada uno de m y n es independientemente 1, 2 ó 3, con la condición de que la suma de m y n sea 2, 3 ó 4; k es de 0 a 4; Y1 es un enlace covalente, carbonilo, sulfonilo u oxicarbonilo; R43 es cicloalquilo (C3-C7) , Ar5-alquilenilo (C0-C4) , NR47R48 o alquilo (Cj-C6) opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos fluoro; con la condición de que cuando Y1 es un enlace covalente u oxicarbonilo, entonces R43 no sea NR7R48; R47 y R48 se toman por separado y cada uno se selecciona independientemente entre hidrógeno, Ar5, alquilo (C,-C6) y Ar'-alquilenilo (C0-C4) ; o R47 y R48 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, azepinilo, azabiciclo [3.2.2] nonanilo, azabiciclo [2.2.1] heptilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo, 6, 7-dihidro-5H-dibenzo [c, e] azepinilo o 5 , 6 , 7 , 8-tetrahidropirido [4 , 3-d] pirimidilo; estando dicho azetidinilo en la definición de R47 y R48 opcionalmente sustituido con un hidroxi, amino, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dichos pirrolidinilo, piperidinilo y azepinilo en la definición de R47 y R48 opcionalmente sustituidos con hasta dos hidroxi, amino, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos • fluoro; estando dicho morfolimlo en la definición de R47 y R48 opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro y alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dichos piperazinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo y 5, 6, 7, 8 -tetrahidro [4, 3-d] piri idilo en la definición de R47 y R48 opcionalmente sustituidos con hasta tres hidroxi, amino, halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; y estando dicho 6, 7-dihidro-5H-dibenzo [c, e] azepinilo en la definición de R47 y R48 opcionalmente sustituido con hasta cuatro hidroxi, amino, halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro. Un grupo preferido de compuestos dentro del Grupo F, denominado Grupo FA, son los compuestos, los profármacos de los mismos y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos profármacos, en los que R' es (R) -1-hidroxi-etilo; R2 es hidrógeno; RJ es k es 0 ,- Y1 es un enlace covalente; y R43 es 4-pirimidinilo sustituido en la posición 2 con 1-hidroxi etilo . Un grupo preferido de compuestos dentro del Grupo FA, denominado Grupo FB, son los compuestos, los profármacos de los mismos y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos profármacos, que son IR- (4- { 1 ' - [2 - (1R-hidroxi-etil) -pirimidin- 4 -il] - [4,4'] bipiperidinil - 1 - íl } -pirim?din-2 -il) -etanol . Otro grupo preferido de compuestos de fórmula I, denominado Grupo G, son los compuestos de fórmula I, los profármacos de los mismos y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos profármacos, en los que: RJ es R42 y R4a son independientemente hidrógeno, cicloalquilo (C3-C7) , Ar6-alquilenilo (C0-C3) , Ar6-alquenilo (C2-C4) , Ar6-carbonilo o alquilo (C,-C6) opcionalmente sustituido con hasta, cinco grupos fluoro; y R4i y R4la son independientemente hidrógeno o alquilo (C,-C4) . Otro grupo preferido adicional de compuestos de fórmula I, denominado Grupo H, son los compuestos de fórmula I, los profármacos de los mismos y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos profármacos, en los que: R1 es C(OH)R4R5, siendo cada uno de R4 y R5, independientemente, hidrógeno o metilo; R2 es hidrógeno; R3 es estando dicho R3 sustituido con R6, R7 o R8; G, G' y G2 se toman por separado y cada uno es hidrógeno y R6 es hidrógeno o alquilo (C,-C4) ; cada uno de R7 y R8 es independientemente hidrógeno o alquilo (C,-C4) ; o G y G' se toman conjuntamente y son alquileno (C,-C3) y R6, R7, R8 y G2.son hidrógeno; o G1 y G2 se toman conjuntamente y son alquileno (C,-C3) y R6, R7, R8 y G son hidrógeno; q es 0 ó 1 ; X es un enlace covalente, oxicarbonilo, vinilenilcarbonilo, oxi-alquilenil (C,-C4) -carbonilo, tio-alquilenil (C,-C4) -carbonilo o vinilenilsulfonilo ; estando dicho vinilenilcarbonilo y dicho vinilenilsulfonilo en la definición de X opcionalmente sustituidos en uno o dos carbonos del vinilenilo con alquilo (C,-C4) , bencilo o Ar; y estando dicho oxi-alquilenil (C,-C4) -carbonilo y dicho tio-alquilenil (C,-C4) -carbonilo en la definición de X opcionalmente sustituidos con hasta dos grupos alquilo (C,-C4) , bencilo o Ar; R9 es cicloalquilo (C3-C7) , Ar'-alquilenilo (C0-C4) o alquilo (C,-C6) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; Ar' es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolilo, quinoxalilo, ftalazinilo, cinolinilo, naftiridinilo, pteridinilo, pirazinopirazi mi o , pirazinopiridazinilo, pirimidopiridazinilo, pirimidopirimidilo, piridopirimidilo, piridopirazinilo, piridopiridazinilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzoimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, pirrolopiridilo, f uropiridí lo , t ienopir idilo , imidazolopiri dilo , oxazolopiridilo, tiazolopiridilo, pirazolopiridilo, isoxazolopiridilo, isotiazolopiridilo, pirrolopirimidilo, furopirimidilo, tienopirimidilo, imidazolopirimidilo, oxazolopirimidilo, tiazolopirimidilo, pirazolopirimidilo, isoxazolopirimidilo, isotiazolopirimidilo, pirrolopirazinilo, f uropirazinilo, tienopirazinilo, imidazolopirazinilo, oxazolopirazinilo, tiazolopirazinilo, pirazolopirazinílo, isoxazolopirazinilo, isotiazolopirazinilo, pirrolopiridazinilo, furopiridazinilo, tienopiridazinilo, imidazolopiridazinilo, oxazolopiridazinilo, tiazolopiridazinilo, pirazolopiridazinilo, isoxazolopiridazinilo o isotiazolopiridazinilo; y dicho Ar' está opcionalmente sustituido como se ha indicado anteriormente . Un grupo preferido de compuestos dentro del Grupo H, denominado Grupo HA, son los compuestos, los profármacos de los mismos y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos profármacos, en los que: X es un enlace covalente, oxicarbonilo o vinilenilcarbonilo opcionalmente sustituido en uno o dos carbonos del vinilenilo con alquilo (C,-C4) , bencilo o Ar; R9 es Ar'-alquilenilo (C0-C4) ; Ar' es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, triazinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolilo, quinoxalilo, furanilo, tienilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, furopíridilo, oxazolopiridilo , t iazolopiridilo , t ienopiridi lo , furopirimidilo, tienopirimidilo, oxazolopirimidilo o tiazolopirimidilo; y dicho Ar' está opcionalmente sustituido como se indica en la reivindicación 1. Un grupo preferido de compuestos dentro del Grupo HA, denominado Grupo HB, son los compuestos, los profármacos de los mismos y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos profármacos, en los que: R2 es hidrógeno; R4 es hidrógeno o metilo; .
R5 es metilo; G, G' y G2 son hidrógeno; cada uno de R6 y R7 es independientemente hidrógeno o metilo; y R8 es hidrógeno. Un grupo preferido de compuestos dentro del Grupo HB, denominado Grupo HC, son los compuestos, los profármacos de los mismos y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos profármacos, en los que: R' es (R) -1-hidroxi-etilo; y RJ es Un compuesto preferido dentro del Grupo HC es el compuesto en el que R9 es 2-furo [3 , 2-c] piridilo, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Otro compuesto preferido dentro del Grupo HC es el compuesto en el que R9 es 2- (4-cloro-furo [3 , 2-c] piridilo) , un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Otro compuesto preferido dentro del Grupo HC es el compuesto en el que R9 es 2- (4-pirrolidin-l-il-furo [3 , 2 -c] piridilo), un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco . Otro compuesto preferido dentro del Grupo HC es el compuesto en el que R9 es 2- (4-morfolin-4 -il-furo [3 , 2 -c] piridilo), un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco . Otro compuesto preferido dentro del Grupo HC es el compuesto en el que .R9 es 2-imidazo [1 , 2-a] piridilo, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Los compuestos preferidos dentro del grupo HC son furo [3 , 2-c] piridin-2-il- {4- [2- (lR-hidroxi-etil) -pirimidin-4-il] -3R,5S-dimetil-piperazin-1-il}-metanona; (4-cloro-furo [3 , 2-c]piridin-2-il) - {4- [2- (lR-hidroxi-etil) -pirimidin-4-il] -3R, 5S-dimetil -piperazin- 1-il } -metanona; {4 - [2- (1R-hidroxi-etil) -pirimidin-4-il] -3R, 5S-dimetil-piperazin- 1-il } -(4 -pirrolidin- 1-il -furo [3 , 2-c] piridin-2-il) -metanona; {4- [2 -(lR-hidroxi-etil) -pirimidin-4-il] -3R, 5S-dimetil-piperazin-l-il} - (4-morfolin-4-il-furo [3 , 2-c] piridin-2-il) -metanona; y {4-[2- (lR-hidroxi-etil) -pirimidin-4-il] -3R, 5S-dimetil -piperazin-1-il } -imidazo [1 , 2-a] piridin- 1- il -metanona . Otro grupo preferido de compuestos dentro del Grupo HB, denominado Grupo HD, son los compuestos, los profármacos de los mismos y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos profármacos, en los que: R' es (R) -1-hidroxi-etilo; y R3 es Un compuesto preferido dentro del Grupo HD es el compuesto en el que R9 es 2-furo [3 , 2-c] piridilo, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Un compuesto especialmente preferido dentro del grupo HD es furo [3, 2 -c] piridin-2 -il- (4- [2- (lR-hidroxi-et il ) -pirimidin-4-il] -2R, 6S-dimeti1 -piperazin- 1 -il } -metanona . Otro grupo preferido de compuestos dentro del Grupo HB, denominado Grupo HE, son los compuestos, los profármacos de los mismos y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos profármacos en los que: R1 es (R) -1-hidroxi-etilo; y R3 es Un compuesto preferido dentro del Grupo HE es el compuesto en el que R9 es 3 -piridilo, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Otro compuesto preferido dentro del Grupo HE es el compuesto en el que R9 es 3- (2-metilpiridilo) , un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Otro compuesto preferido dentro del Grupo HE es el compuesto en el que R9 es 3- (5-cloropiridilo) , un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Otro compuesto preferido dentro del Grupo HE es el compuesto en el que R9 es 3- (6-metilpiridilo) , un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Son compuestos preferidos dentro del Grupo HE el piridin-3-il éster del ácido 4- [2- (lR-hidroxi-etil) -pirimidin-4-il] -2R, 6S-dimetil -piperazina- 1-carboxílico; 2 -metil-piridin-3-il éster del ácido 4- [2 - (lR-hidroxi -etil ) -pirimidin-4-il] -2R, 6S-dimetil-piperazina-l-carboxílico; 5-cloro-piridin-3-il éster del ácido 4- [2- (lR-hidroxi-etil) -pirimidin-4-il] -2R, 6S-dimetil-piperazina-l -carboxílico ; y 6-metil-piridin-3-il éster del ácido 4- [2- (lR-hidroxi-etil) -pirimidin-4-il] -2R, 6S-dimetil-piperazina- 1-carboxílico . Otro grupo preferido de compuestos dentro del Grupo HB, denominado Grupo HF, son los compuestos, los profármacos de los mismos y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos profármacos, en los que: R1 es (R) -1-hidroxi-etilo; y R3 es Un compuesto preferido dentro del Grupo HF es el compuesto en el que R9 es 2-tienilo, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Un compuesto especialmente preferido dentro del Grupo HF es (E) -l-{4- [2- (lR-hidroxi-etil ) -pirimidin-4 - il] -2R, 6S-dimetil -piperazin- 1-il } -3-tiofen-2-il-propenona . Otro grupo preferido de compuestos dentro del Grupo HB, denominado Grupo HG, son los compuestos, los profármacos de los mismos y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos profármacos, en los que R' es (R) -1-hidroxi-etilo; y Rj es R9 es pirimidilo o triazinilo; estando dichos pirimidilo o triazinilo opcionalmente sustituidos con hasta dos grupos hidroxi, alquilo (C,-C4) , cicloalquilo (C3-C7) , alcoxi (C,-C4), hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilenilo (C,-C4) , fenilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo (C,-C4) o imidazolilo opcionalmente sustituido con hasta dos grupos alquilo (C,-C4) . Un grupo preferido de compuestos dentro del Grupo HG, denominado Grupo HH, son los compuestos, los profármacos de los mismos y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos profármacos, en los que.- R9 es pirimid-2-ilo opcionalmente sustituido con hasta dos grupos alquilo (C,-C4) , hidroxi-alquilo (C,-C4) o alcoxi (C,-C4) -alquilo ( C^-C^ . Un compuesto preferido dentro del Grupo HH es el compuesto en el que R9 es 4 , 6-dimetilpirimid-2 -ilo, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco.
Otro compuesto preferido dentro del Grupo HH es el compuesto en el que R9 es 4-metoximetil-6-metilpirimid-2-ilo, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Otro compuesto preferido dentro del Grupo HH es el compuesto en el que R9 es 4-hidroximetil-6-metilpirimid-2-ilo, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Un grupo preferido de compuestos dentro del Grupo HH son IR- {4- [4- (4,6-dimetil-pirimidin-2-il) -3R,5S-di me tupiperazin- 1-il] -pirimidin-2-il} -etanol ; lR-{4-[4-(4-metoximetil-6-metil-pirimidin-2-il) -3R, 5S-dimetil-piperaz -1-il] -pirimidin-2-il} -etanol; y IR- {4- [4- (4-hidroximetil-6-metil-pirimidin-2-il) -3R, 5S -dimetil -piperazin-1-il] -pirimidin-2-il } -etanol . Otro grupo preferido de compuestos dentro del Grupo HG, denominado Hl , son los compuestos, los profármacos de los mismos y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos profármacos, en los que: R9 es pirimid-4-ilo opcionalmente sustituido con hasta dos grupos alquil (C,-C4) -piperazin-1-ilo o imidazolilo; y estando dicho imidazolilo opcionalmente sustituido con hasta dos grupos alquilo (C,-C4) . Un compuesto preferido dentro del Grupo Hl es el compuesto en el que R9 es 2- (4-metilpiperazin-l-il) -pinmid-4 -ilo, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Otro compuesto preferido dentro del Grupo Hl es el compuesto en el que R9 es 2- (4-etilpiperazin-l-il) -pirimid-4-ilo, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Otro compuesto preferido dentro del Grupo Hl es el compuesto en el que R9 es 2- (4-metilimidazol-l-il) -pirimid-4-ilo, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Otro compuesto preferido dentro del Grupo Hl es el compuesto en el que R9 es 2- (2-metilimidazol-l-il) -pirimid-4-ilo, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Otro compuesto preferido dentro del Grupo Hl es el compuesto en el que R9 es 2- (2 , 4-dimetilimidazol- 1-il) -pirimid-4 - ilo, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Otro compuesto preferido dentro del Grupo Hl es el compuesto en el que R9 es 2 - (4-isopropilpiperazin- 1- il ) -pirimid-4 -ilo, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco . Son compuestos preferidos dentro del Grupo Hl el IR- (4-{3R, 5S-dimetil-4- [2- (4-metil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il] -piperazin- 1-il } -pirimidin-2-il) -etanol ;1R- (4 - {4- [2- (4-etil-piperazin- 1-il ) -pirimidin-4-il] -3R, 5S-dimetil-piperazin-l-il} -pirimidin-2-il) -etanol; IR- (4- {3R, 5S-dime il -4 - [2- (4-met i 1 - imidazol - 1 - il ) -pirimidin-4 - il ] -piperazin- 1 - il } -pirimidin-2-il) -etanol ; IR- (4- {3R, 5S-dimetil-4- [2- (2 -metil -imidazol-1-il) -pirimidin-4-il] -piperazin-1-il } -pirimidin-2-il ) -etanol ; lR-(4-{4-[2-(2, 4 -dimet il - imidazol - 1-il) -pirimidin-4-il] -3R, 5S-dimetil -piperazin- 1-il }-pirimidin-2-il) -etanol; y IR- (4- (4- [2- (4 -ísopropil -piperazin- 1-il) -pirimidin-4-il] -3R, 5S -dimetil -piperazin-1 -il }-pirimidin-2-il) -etanol . Otro grupo preferido de compuestos dentro del Grupo HG, denominado Grupo HJ, son los compuestos, los profármacos de los mismos y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos profármacos, en los que: R9 es [1 , 3 , 5] -triazin-2-ilo opcionalmente sustituido con hasta dos grupos hidroxi, alquilo (C,-C4) , cicloalquilo (C3-C7) , alcoxi (C,-C4) , hidroxi-alquilo (C,-C4) , alquil (C,-C4) -piperazin-1 -ilo o fenilo. Un compuesto preferido dentro del Grupo HJ es el compuesto en el que R9 es 4-metil-6- (4-metilpiperazin- 1-il ) - [1 , 3 , 5] - triazin-2-ilo, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Otro compuesto preferido dentro del Grupo HJ es el compuesto en el que R9 es 4 -metoxi -6-metil- [1,3,5] -triazin-2-ilo, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Otro compuesto preferido dentro del Grupo HJ es el compuesto en el que R9 es 4 , 6-dimetoxi- [1,3,5] -triazin-2-ilo, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Otro compuesto preferido dentro del Grupo HJ es el compuesto en el que R9 es 4-etoxi-6-metil- [1 , 3 , 5] .-triazin-2 -ilo, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Otro compuesto preferido dentro del Grupo HJ es el compuesto en el que R9 es 4 -isopropoxi -6 -metil- [1 , 3 , 5] -triazin-2-ilo, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Otro compuesto preferido dentro del Grupo HJ es el compuesto en el que R9 es 4-fenil- [1 , 3 , 5] -triazin-1-ilo, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Otro compuesto preferido dentro del Grupo HJ es el compuesto en el que R9 es 4-hidroximetil-6-metoxi- [1 , 3 , 5] -triazin-2 -ilo, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco . Otro compuesto preferido dentro del Grupo HJ es el compuesto en el que R9 es 4 -isopropoxi -6 -metoxi- [1 , 3 , 5] -triazin-2-ilo, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco . Otro compuesto preferido dentro del Grupo HJ es el compuesto en el que R9 es 4-isopropil- [1 , 3 , 5] -triazin-2 -ilo, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Otro compuesto preferido dentro del Grupo HJ es el compuesto en el que R9 es 4-etil-6-metoxi- [1 , 3 , 5] -triazin-2-ilo, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Otro compuesto preferido dentro del Grupo HJ es el compuesto en el que R9 es 4-ciclopropil- [1 , 3 , 5] -triazin-2 -ilo, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Otro compuesto preferido dentro del Grupo HJ es el compuesto en el que R9 es 4 , 6-dimetil- [1 , 3 , 5] -triazin-2 -ilo, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Otro compuesto preferido dentro del Grupo HJ es el compuesto en el que R9 es 4-metil-6-fenil- [1 , 3 , 5] -triazin-2 -ilo, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Son compuestos preferidos dentro del Grupo HJ IR- (4-{3R, 5S-dimetil-4- [4- etil-6- (4-metil-piperazin-1-il) -[1, 3, 5] triazin-2-il] -piperazin-1-il } -pirimidin-2-il) -etanol ; IR- {4- [4- (4 -metoxi -6 -metil- [1,3,5] -triazin-2-il) -3R, 5S-dimetil -piperazin- 1-il] -pirimidin-2 - il } -etanol ; IR- {4- [4- (4, 6 -dimetoxi- [1,3,5] triazin-2-il) -3R, 5S-dimeti1 -piperazin- 1-il] -pirimidin- 2-il} -etanol; IR- {4- [4- (4 -etoxi -6 -metil - [l,3,5]triazin-2-il) -3R, 5S-dimetil-piperazin- 1-il] -pirimidin-2-il } -etanol ;1R- (4- [4- (4 -isopropoxi -6 -metil- [l,3,5]triazin-2-il) -3R, 5S-dimetil -piperazin- 1-il] -pirimidin-2-il } -etanol ; IR- {4- [3R,5S-dimetil-4- (4-fenil- [l,3,5-triazin-2-il) -piperazin- 1 -il] -pirimidin-2 - il } -etanol ; lR-{4- [4- (4-hidroxime il -6 -metoxi- [1 , 3, 5] triazin-2-il) -3R, 5S-dimetil-piperazin- 1 - il] -pirimidin-2 - il } -etanol ; 1R-J4- [4- (4-isopropoxi - 6 -metoxi - [l,3,5]triazin-2-il) - 3R, 5S- dimetil -piperazin-1-il] -pirimidin-2-il} -etanol ; lR-{4-[4-(4-isopropil- [1,3,5] triazin-2-il) -3R, 5S-dimetil -piperazin-1-il] -pirimidin-2-il} -etanol ; IR- {4- [4- (4 , 6-dimetil- [l,3,5]triazin-2-il) -3R, 5S-dimetil -piperazin-1-il] -pirimidin-2-il } -etanol ; IR- {4- [3R, 5S-dimetil-4- (4 -metil -6- fenil- [l,3,5]-triazin-2-il ) -piperazin- 1-il] pirimidin-2 -il-etanol ; lR-{4-[4-(4-ciclopropil- [l,3,5]triazin-2-il) -3R, 5S-dimetil -piperazin- 1-il] -pirimidin-2-il } -etanol ; y IR- {4- [4 - (4-etil-6-metox?-[l,3,5]triazin-2-il) -3R, 5S-dimetil -piperazin- 1-il] -pirimidin-2-il } -etanol . Otro grupo de compuestos preferidos dentro del Grupo HB, denominado Grupo HK, son los compuestos, los profármacos de los mismos y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos profármacos, en los que: R1 es (R) -l-hidroxi-etilo, R3 es R9 es pirimidilo o triazinilo, estando dichos pirimidilo y triazinilo opcionalmente sustituidos con hasta dos grupos hidroxi, alquilo (C,-C4) , cicloalquilo (C3-C7) , alcoxi (C,-C4), hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4), triazolilo, acetilo, morfolinilo, alquil (C,-C4).-piperazinilo, fenilo o imidazolilo opcionalmente sustituido con hasta dos grupos alquilo (C,-C4) . Un grupo preferido de compuestos dentro del Grupo HK, denominado HL, son los compuestos, los profármacos de los mismos y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos profármacos, en los que: R9 es pirimid-2-ilo opcionalmente sustituido con hasta dos grupos alquilo (C,-C4) , hidroxi-alquilo (C,-C4) o triazolilo. Un compuesto preferido dentro del Grupo HL es el compuesto en el que R9 es 4 , 6-dimetil-pirimid-2-ilo, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Otro compuesto preferido dentro del Grupo HL es el compuesto en el que R9 es 4-hidroximetil-6-metilpirimid-2-ilo, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Otro compuesto preferido dentro del Grupo HL es el compuesto en el que R9 es 4- [1, 2 , 4] -triazol-1-il -pirimid-2-ilo, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Son compuestos preferidos dentro del Grupo HL el IR- {4- [4 - (4 , 6 -dimetil -pirimidin-2 -il) -2R, 6S-dimetil -piperazin- 1-il] -pirimidin-2-il} -etanol; IR- (4- [4- (4 -hidroximetil-6 -metil -pirimidin-2 -il) -2R, 6S-dimetil-piperazin-l-il] -pirimidin-2-il}-etanol; y IR- {4- [2R, 6S-dimetil -4 - (4- [1,2, 4] triazol -1-il -pirimidin-2 -il) -piperazin-1-il] -pirimidin-2 -il } -etanol . Otro grupo preferido de compuestos dentro del Grupo HK, denominado Grupo HM, son los compuestos, los profármacos de los mismos y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos profármacos, en los que: R9 es pirimid-4-ilo opcionalmente sustituido con hasta dos grupos alquilo (C,-C4) , hidroxi-alquilo (C,-C4) , acetilo, morfolinilo, alquil (C,-C4) -piperazinilo, triazolilo o imidazolilo opcionalmente sustituido con hasta dos grupos alquilo (C,-C4) . Un compuesto preferido dentro del Grupo HM es el compuesto en el que R9 es 2 , 6-dimetil-pirimid-4-ilo, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Otro compuesto preferido dentro del Grupo HM es el compuesto en el que R9 es 2-hidroximetil-6-metil-pirimid-4-ilo, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente ¡mßtti^í aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Otro compuesto preferido dentro del Grupo HM es el compuesto en el que- R9 es 2-acetil-pirimid-4-ilo, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Otro compuesto preferido dentro del Grupo HM es el compuesto en el que R9 es 2-morfolin-4-il-pirimid-4-ilo, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Otro compuesto preferido dentro del Grupo HM es el compuesto en el que R9 es 2- (4-metilpiperazin-l-il) -pirimid-4-ilo, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Otro compuesto preferido dentro del Grupo HM es el compuesto en el que R9 es 2- [1, 2 , 4] -triazol-l-il-pirimid-4-ilo, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Otro compuesto preferido dentro del Grupo HM es el compuesto en el que R9 es 2- (lS-hidroxietil) -pirimid-4-ilo, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Otro compuesto preferido dentro del Grupo HM es el compuesto en el que R9 es 2- (lR-hidroxietil) -pirimid-4-ilo, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Otro compuesto preferido dentro del Grupo HM es el compuesto en el que R9 es 2- (4 -etilpiperazin- 1-il ) -pirimid-4-ilo, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Otro compuesto preferido dentro del Grupo HM es el compuesto en el que R9 es 2- (4-metílimidazol-l-il ) -pirimid-4-ilo, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Otro compuesto preferido dentro del Grupo HM es el compuesto en el que R9 es 2- (2 , 4-dimetilimidazol - 1-il ) -pirimid-4-ilo, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco . Son compuestos preferidos dentro del Grupo HB IR- {4- [4- (2 , 6 -dimetil-pirimidin-4 -il) -2R, 6S-dimetil -piperazin- 1-il] -pirimidin-2-il } -etanol ; IR- (4-{4- [2- ( lR-hidroxi - etil ) -pirimidin-4-il] -2R, 6S-dimetil -piperazin- 1 -il } -pirimidin-2 -il) -etanol ; IR- {4- [4- (2 -hidroximetil-6-metil -pirimidin-4-il) -2R, 6S -dimetil -piperazin- 1-il] -pirimidin-2-il } -etanol ; IR- (4 -{4- [2- (lS-hidroxi-etil) -pirimidin-4 - il ] -2R,6S-dimetil-piperazin-l-il} -pirimidin-2-il) -etanol ; (4- {4- [2- ( IR-hidroxi -etil) -pirimidin-4-il] -3R,5S-dimetil-piperazin-l-il}-pirimidin-2-il) -etanona; IR- (4- [2R, 6S-dimetil-4- (2 -morfolin-4-il -pirimidin-4-il) -piperazin-1-il] -pirimidin-2-il } -etanol ; IR- (4- {2R, 6S-dimetil-4- [2- (4 -metil-piperazin-1-il) -pirimidin-4-il] -piperazin-1-il} -pirimidin-2 -il -etanol ; IR- (4- [2R,6S-dimetil-4- (2- [1,2,4] triazol-1-il-pirimidin-4-il) -piperazin- 1-il] -pirimidin-2-il}-etanol; IR- (4-{4- [2- (IR-hidroxi-etil) -pirimidin-4-il] -2R, 6R- dimetil -piperazin- 1 -il }-pirimidin-2-il) -etanol,-IR- (4-{4- [2- (4-etil-piperazin-l-il) -pirimidin-4 -il] -2R, 6S-dimetil -piperazin- 1-il} -pirimidin-2-il) -etanol ; 1R- (4- (2R, 6S-dimetil -4- [2- (4-metil- imidazol-1-il ) -pirimidin- 4 -il] -piperazin-1-il} -pirimidin-2-il) -etanol ; y lR-(4-{4-[2- (2, 4 -dimetil -imidazol -1-il) -pirimidin-4-il] -2R, 6S-dimetil-piperazin-1-il } -pirimidin- 2-il) -etanol . Otro compuesto preferido dentro del Grupo HB es el compuesto en el que R1 es (R) -1-hidroxietilo; R3 es R9 es 2- (lR-hidroxietil-pirimid-4-ilo) , un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Un grupo preferido de compuestos dentro del Grupo HK, denominado Grupo HN, son los compuestos, los profármacos de los mismos y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y de dichos profármacos, en los que R9 es [1,3,5]-triazin-2 -ilo opcionalmente sustituido con hasta dos grupos hidroxi, alquilo (C,-C4) , cicloalquilo (C3-C7) , hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) , morfolinilo o fenilo.
Un compuesto preferido dentro del Grupo HN es el compuesto en el que R9 es 4-morfolin-4-il- [1 , 3 , 5] -triazin-2-ilo, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Otro compuesto preferido dentro del Grupo HN es el compuesto en el que R9 es 4 -metoxi -6-metil- [1,3,5] -triazin-2-ilo, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Otro compuesto preferido dentro del Grupo HN es el compuesto en el que R9 es 4 , 6-dimetoxi- [1,3,5] -triazin- 2 -ilo, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Otro compuesto preferido dentro del Grupo HN es el compuesto en el que R9 es 4-fenil- [1 , 3 , 5] -triazin-2-ilo, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Otro compuesto preferido dentro del Grupo HN es el compuesto en el que R9 es 4-ciclopropil- [1 , 3 , 5] -triazin-2-ilo, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Otro compuesto preferido dentro del Grupo HN es el compuesto en el que R9 es 4 , 6-dimetil- [1 , 3 , 5] -triazin-2 -ilo, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Otro compuesto preferido dentro del Grupo HN es el compuesto en el que R9 es 4 -hidroximetil - 6-fenil- [1 , 3 , 5] -triazin-2-ilo, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco . Otro compuesto preferido dentro del Grupo HN es el compuesto en el que R9 es 4-metoxi-6-metoximetil- [1 , 3 , 5] -triazin-2 -ilo, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco . Otro compuesto preferido dentro del Grupo HN es el compuesto en el que R9 es 4-metil- [1 , 3 , 5] -triazin-2 -ilo, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Otro compuesto preferido dentro del Grupo HN es el compuesto en el que R9 es 4-metoximetil-6 -fenil - [1 , 3 , 5] -triazin-2-ilo, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Los compuestos preferidos dentro del Grupo HN son IR- {4- [2R, 6S-dimetil-4- (4 -morfolin- 4 -il- [l,3,5]triazin-2-il) -piperazin-1-il] -pirimidin-2-il} -etanol ; IR- {4- [4- (4-metoxi-6-metil- [1, 3, 5] triazin-2-il) -2R, 6S-dimetil-piperazin-1-il] -pirimidin-2-il} -etanol; 1 R - { 4 - [4- (4, 6-dimetox?- [1,3, 5] triazin-2-il) -2R, 6S-dimetil-piperazin-1-il] -pirimidin- 2-il } -etanol ; lR-{4-[4- (4 -ciclopropil- [l,3,5]triazin-2-il) - 2R, 6S-dimetil -piperazin-l-il] -pirimidin-2-il } -etanol ,- IR- (4- [4- (4 , 6-dimetil- [1,3,5] triazin-2-il) -2R, 6S-dimetil-piperaz -1-il] -pirimidin-2-il} -etanol; lR-{4- [4- (4-hidroximetil-6-fenil- [l,3,5]triazin-2-il) -2R, 6S-dimetil-piperazin- 1-il] -pirimidin-2-il} -etanol ; lR-{4- [4- (4-metoxi-6-metoximet?l - [1,3,5] triazin-2-il) -2R, 6S-dimetil-piperazin- 1-il] -pirimidm-2 -il} -etanol; lR-{4- [2R, 6S-dimetil-4- (4-metil- [1, 3, 5] triazin-2-il) -piperazin- 1-il] -pirimidin-2-il -etanol ; lR-{4-[4-(4-metoximetil -6-fenil- [1, 3, 5] triazin-2-il) -2R, 6S -dimetil -piperazin-1-il] -pirimidin-2-il } -etanol ; y IR- (4- [2R, 6S-dimetil-4- (4-fenil- [l,3,5]triazin-2-il) -piperazin-1-il] -pirimidin-2-il } -etanol . Otro grupo preferido de compuestos dentro del Grupo HB, denominado Grupo HO, son los compuestos, los profármacos de los mismos y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos profármacos, en los que: R1 es (R) -1-hidroxi-etilo; R3 es R9 es pirimidilo, quinoxalilo u oxazolopiridilo opcionalmente sustituidos con hasta dos grupos alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) o hidroxi-alquilo (C,-C4) . Un compuesto preferido dentro del Grupo HO es el compuesto en el que R9 es 4-hidroximetil-6-metil-p?rimid-2-ilo, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Otro compuesto preferido dentro del Grupo HO es el compuesto en el que R9 es 2-hidroximetil-pirimid-4-ilo, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Otro compuesto preferido dentro del Grupo HO es el compuesto en el que R9 es 2-hidroximetil-6-metil-pirimid-4-ilo, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Otro compuesto preferido dentro del Grupo HO es el compuesto en el que R9 es 2- (oxazolo [5 , 4-b] piridilo) , un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Otro compuesto preferido dentro del Grupo HO es el compuesto en el que R9 es 2- (oxazolo [4 , 5-b] piridilo) , un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Otro compuesto preferido dentro del Grupo HO es el compuesto en el que R9 es 2 -quinoxalilo, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Son compuestos preferidos dentro del Grupo HO el IR- (4- [4- ( 4 -hidroximet il - 6 -met il -pirimidin- 2 - il ) -3S-metil-piperazin- 1-il] -pirimidin-2-il} -etanol ; lR-{4-[4-(2-hidroximetil -pirimidin-4 -il) - 3S -metil -piperazin- 1 - il ] -pirimidin-2-il} -etanol ; IR- {4- [4- (2 -hidroximetil -6 -metil -pirimidin-4-il ) -3S-metil-piperazin-l-il] -pirimidin-2 -il } -etanol ; IR- [4- ( 3S -metil -4 -oxazolo [5,4-b]piridin-2-il-piperazin-1-il) -pirimidin-2-il] -etanol; IR- [4- (3S-metil-4-oxazolo [4 , 5-b] piridin- 2 -il -piperazin- 1- il ) -pirimidin- 2 -il] -etanol ; y IR- [4- (3S -metil -4 -quinoxalin-2-il -piperazin- 1-il) -pirimidin-2-il] -etanol . Otro grupo preferido de compuestos dentro del Grupo HB, denominado Grupo HP, son los compuestos, los profármacos de los mismos y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos profármacos, en los que: R1 es (R) -1-hidroxi-etilo; R3 es R9 es pirimidilo opcionalmente sustituido con hasta dos grupos alquilo ( C^ - C^ , alcoxi (C,-C4) o hidroxi-alquilo (C,-C4) . Un compuesto preferido dentro del Grupo HP es el compuesto en el que R9 es 2- (lR-hidroxietil) -pirimid-4-ilo, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Un compuesto preferido dentro del Grupo HP es lR-(4-{4- [2- ( lR-hidroxi-etil) -pirimidin-4-il] -2R-metil-piperazin-l-il } -pirimidin-2-il) -etanol . Otro grupo preferido de compuestos dentro del Grupo HB, denominado Grupo HQ, son los compuestos, los profármacos de los mismos y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos profármacos, en los que: R1 es (R) -1-hidroxi-etilo; R3 es R9 es pirimidilo opcionalmente sustituido con hasta dos grupos alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) o hidroxi-alquilo (C,-C4) . Un compuesto preferido dentro del Grupo HQ es el compuesto en el que R9 es 2- (lR-hidroxietil) -pirimid-4-ilo, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Un compuesto especialmente preferido dentro del Grupo HQ es (4-{4- [2- (lR-hidroxi-etil) -pirimidin-4-il] -2R, 5S-dimetil -piperazin- 1-il } -pirimidin-2-il) -etanol . Otro grupo preferido de compuestos dentro del Grupo HB, denominado Grupo HR, son los compuestos, los profármacos de los mismos y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos profármacos, en los que R1 es (R) -1-hidroxi-etilo; R3 es R9 es pirimidilo opcionalmente sustituido con hasta dos grupos alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) o hidroxi-alquilo (C,-C4) . Un compuesto preferido dentro del Grupo HR es el compuesto en el que R9 es 2- (lR-hidroxi-etil) -pirim?d-4-ilo, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Un compuesto especialmente preferido dentro del Grupo HR es ÍS- (4-{4- [2- ( lR-hidroxi-etil ) -pirimidin-4 - il] -2R, 6S-dimeti1 -piperazin- 1-il } -pirimidin-2-il) -etanol . Otro grupo preferido adicional de compuestos dentro del Grupo HB, denominado Grupo HS, son los compuestos, los profármacos de los mismos y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos profármacos, en los que: R' es acetilo; R3 es R9 es pirimidilo opcionalmente sustituido con hasta dos grupos alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4), acetilo o hidroxialquilo (C,-C4) . Un compuesto preferido dentro del Grupo HS es el compuesto en el que R9 es 2-acetil-pirimid-4-ilo, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Un compuesto preferido dentro del Grupo HS es el compuesto en el que R9 es 2- (lR-hidroxietil ) -pirimid-4 - ilo , un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto de dicho profármaco. Son compuestos especialmente preferidos dentro del Grupo HS la l-{4- [4- (2-acetil -pirimidin-4-il) -2R*, 6S*-dimetil-piperazin-1-il] -pirimidín-2-il }etanona o 1- (4- {4- [2- (1R-hidroxi-etil) -pirimidin-4-il] -2R, 6S-dimetil-piperazin-l-il } -pirimidin-2-il) -etanona. Una composición farmacéutica, denominada Composición A, que comprende un compuesto de fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Un procedimiento de inhibición de la sorbitol deshidrogenasa en un mamífero en necesidad de tal inhibición, que comprende administrar a dicho mamífero para inhibir la sorbitol deshidrogenasa una cantidad adecuada de un compuesto de fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Un procedimiento de tratamiento de la diabetes en un mamífero que sufre diabetes, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Un procedimiento, denominado Procedimiento A, de tratamiento o prevención de las complicaciones diabéticas en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Un procedimiento del Procedimiento A, en el que dicho mamífero sufre diabetes. Un procedimiento del Procedimiento A, en el que dicha complicación diabética es neuropatía diabética. Un procedimiento del Procedimiento A, en el que dicha complicación diabética es nefropatía diabética. Un procedimiento del Procedimiento A, en el que dicha complicación diabética es retinopatía diabética.
Un procedimiento del Procedimiento A, en el que dicha complicación diabética son úlceras en los pies. Un procedimiento del Procedimiento A, en el que dicha complicación diabética es un trastorno cardiovascular. Una composición farmacéutica, denominada Composición B, que comprende un compuesto de fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco y un inhibidor de la aldosa reductasa, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho inhibidor de la aldosa reductasa o de dicho profármaco. Una composición de la Composición B que comprende además un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Un procedimiento de tratamiento de la diabetes en un mamífero que sufre diabetes, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco y un inhibidor de la aldosa reductasa, un profármaco de dicho inhibidor de la aldosa reductasa o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho inhibidor de la aldosa reductasa o de dicho profármaco. *** Un procedimiento, denominado Procedimiento B, de tratamiento o prevención de las complicaciones diabéticas en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco y un inhibidor de la aldosa reductasa, un profármaco de dicho inhibidor de la aldosa reductasa o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho inhibidor de la aldosa reductasa o de dicho profármaco del mismo . Un procedimiento del Procedimiento B, en el que dicho mamífero sufre diabetes. Un procedimiento del Procedimiento B, en el que dicha complicación diabética es neuropatía diabética. Un procedimiento del Procedimiento B, en el que dicha complicación diabética es nefropatía diabética. Un procedimiento del Procedimiento B, en el que dicha complicación diabética es retinopatía diabética. Un procedimiento del Procedimiento B, en el que dicha complicación diabética- son úlceras en los pies. Un procedimiento del Procedimiento B, en el que dicha complicación diabética es un trastorno cardiovascular. Una composición farmacéutica, denominada Composición C, que comprende un compuesto de fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, y un inhibidor del intercambio iónico de hidrógeno y sodio (NHE-1), un profármaco de dicho inhibidor NHE-1 o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho inhibidor NHE-1 o de dicho profármaco del mismo.
Un procedimiento, denominado Procedimiento C, para tratar la isquemia en un mamífero que sufre isquemia, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, y un inhibidor del intercambio iónico de hidrógeno y sodio (NHE-1) , un profármaco de dicho inhibidor NHE-1 o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho inhibidor NHE-1 o de dicho profármaco. Un procedimiento del Procedimiento C, . en el que dicha isquemia es isquemia de miocardio perioperatoria . Un procedimiento para tratar o prevenir las complicaciones diabéticas en un mamífero, denominado Procedimiento D, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, y un inhibidor del intercambio iónico de hidrógeno y sodio (NHE-1), un profármaco de dicho inhibidor NHE-1 o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho inhibidor NHE-1 o de dicho profármaco. Un procedimiento del Procedimiento D, en el que dicho mamífero sufre diabetes. Un procedimiento del Procedimiento D, en el que dicha complicación diabética es neuropatía diabética.
Un procedimiento del Procedimiento D, en el que dicha complicación diabética es nefropatía diabética. Un procedimiento del Procedimiento D, en el que dicha complicación diabética es retinopatía diabética. Un procedimiento del Procedimiento D, en el que dicha complicación diabética son úlceras en los pies. Un procedimiento del Procedimiento D, en el que dicha complicación diabética es un trastorno cardiovascular. Un procedimiento de tratamiento de la diabetes en un mamífero que sufre diabetes, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, y un inhibidor del intercambio iónico de hidrógeno y sodio (NHE-1), un profármaco de dicho inhibidor NHE-1 o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho inhibidor NHE-1 o de dicho profármaco. Un estuche que comprende: a. un compuesto de fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco en una primera forma de dosificación unitaria; b. un inhibidor de la aldosa reductasa, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho profármaco o de dicho inhibidor de la aldosa reductasa en una segunda forma de dosificación; y c. un recipiente. Un estuche que comprende: a. un compuesto de fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco en una primera forma de dosificación unitaria; b. un inhibidor del intercambio iónico de hidrógeno y sodio (NHE-1) , un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho profármaco o de dicho inhibidor NHE-1 en una segunda forma de dosificación unitaria; y c. un recipiente. Un procedimiento, denominado Procedimiento E, de inhibición de la sorbitol deshidrogenasa en un mamífero en necesidad de tal inhibición, que comprende administrar a dicho mamífero la Composición A. Un procedimiento .del Procedimiento E, en el que dicha isquemia es una isquemia de miocardio perioperatoria . Un procedimiento de tratamiento de la isquemia en un mamífero que sufre isquemia, que comprende administrar a dicho mamífero la Composición C. Un procedimiento, denominado Procedimiento F, de tratamiento o prevención de las complicaciones diabéticas en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero la Composición A. Un procedimiento del Procedimiento F, en el que dicho mamífero sufre diabetes.
Un procedimiento, denominado Procedimiento G, de tratamiento o prevención de las complicaciones diabéticas en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero la Composición B. Un procedimiento del Procedimiento G, en el que dicho mamífero sufre diabetes. Un procedimiento, denominado Procedimiento H, de tratamiento o prevención de las complicaciones diabéticas en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero la Composición C. . Un procedimiento del Procedimiento H, en el que dicho mamífero sufre diabetes. Un compuesto de fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, en el que: R1 es C(OH)R4R5, siendo cada uno de R4 y R5 independientemente hidrógeno o metilo; R2 es hidrógeno; R3 es estando sustituido dicho piperazinilo R3 con R6, R7 o R8; G, G1 y G2 se toman por separado y cada uno es hidrógeno y R6 es hidrógeno o alquilo (C,-C4) ; cada uno de R7 y R8 es independientemente hidrógeno o alquilo (C,-C4) ; o G y G1 se toman conjuntamente y son alquileno (C,-C3) y R6, R7, R8 y G2 son hidrógeno; o G' y G2 se toman conjuntamente y son alquileno (C,-C3) y Rfl, R7, R8 y G son hidrógeno; q es 0 ó 1 ; X es un enlace covalente, oxicarbonilo, vinilenilcarbonilo, oxí-alquilenil (C,-C4) -carbonilo, tio-alquilenil (C,-C4)-carbonilo o vinilenilsulfonilo ; estando dicho vinilenilcarbonilo y dicho vinilenilsulfonilo en la definición de X opcionalmente sustituidos en uno o dos carbonos del vinilenilo con alquilo (C,-C4) , bencilo o Ar; estando dicho oxi-alquil (C,-C4) -carbonilo y dicho tio-alquilenil (C,-C4) -carbonilo en la definición de X opcionalmente sustituidos con hasta dos grupos alquilo (C,-C4) , bencilo o Ar; R9 es cicloalquilo (C3-C7) , Ar'-alquilenilo (C0-C4) o alquilo (C,-C6) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; Ar' es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolilo, quinoxalilo, ftalazinilo, cinolinilo, naftiridinilo, pteridinilo, pirazinopi raz ini lo , pirazinopiridazinilo, pirimidopiridazinilo, pirimidopírimidilo, piridopirimidilo, piridopirazinilo, piridopiridazinilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzoimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, pirrolopiridilo, furopiridi lo , t ienopir idi lo , imidazolopi r i di lo , oxazolopiridilo, tiazolopiridilo, pirazolopiridilo, isoxazolopiridilo, isotiazolopiridilo, pirrolopirimidilo, furopirimidilo, tienopirimidilo, imidazolopirimidilo, oxazolopirimidilo, tiazolopirimidilo, pirazolopirimidilo, isoxazolopirimidilo, isotiazolopirimidilo, pirrolopirazinilo, furopirazinilo, tienopirazinilo, imidazolopirazinilo, oxazolopirazinilo, tiazolopirazinilo, pirazolopirazinilo, isoxazolopirazinilo, isotiazolopirazinilo, pirrolopiridazinilo, furopiridazinilo, tienopiridazinilo , imidazolopiridazinilo, oxazolopiridazinilo, tiazolopiridazinilo, pírazolopiridazinilo, isoxazolopiridazinilo o isotiazolopiridazinilo; y dicho Ar1 está opcionalmente sustituido como se ha indicado anteriormente ; k es 0, 1, 2, 3 ó 4; Y1 es un enlace covalente, carbonilo, sulfonilo u oxicarbonilo; R43 es cicloalquilo (C3-C7) , Ar5-alquilenilo (C0-C4) , NR47R48 o alquilo (C,-C6) opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos fluoro; con la condición de que cuando Y' es un enlace covalente u oxicarbonilo, entonces R43 no sea NR47R48; R47 y R48 se toman por separado y cada uno se selecciona independientemente entre hidrógeno, Ar5, alquilo (C,-C6) y ArD-alquilenilo (C0-C4) ; o R47 y R48 se toman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, azepinilo, azabiciclo [3.2.2] nonanilo, azabiciclo [2. 2 .1] heptilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo, 6 , 7 -dihidro-5H-dibenzo [c,e] azepinilo o 5 , 6 , 7, 8-tetrahidropirido [4 , 3-d] irimidilo; estando dicho azetidinilo en la definición de R47 y R48 opcionalmente sustituido con un hidroxi, amino, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dichos pirrolidinilo, piperidinilo y azepinilo en la definición de R47 y R48 opcionalmente sustituidos con hasta dos grupos hidroxi, amino, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C? -C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dicho morfolinilo en la definición de R47 y R48 opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C¡-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro y alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta -cinco grupos fluoro; estando dichos piperazinilo, 1, 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolilo y 5,6,7,8-tetrahidro [ , 3-d] pirimidilo en la definición de R47 y R48 opcionalmente sustituidos con hasta tres grupos hidroxi, amino, halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; y estando dicho 6,7-d?hidro-5H-dibenzo [c, e] azepinil en la definición de R47 y R48 opcionalmente sustituido con hasta cuatro grupos hidroxi, amino, halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; Ar5 se define independientemente como se ha indicado anteriormente para Ar y Ar1; Ar5 está opcional e independientemente sustituido como se ha indicado anteriormente para Ar y ArJ Un compuesto seleccionado entre IR- (4- { 1 ' - [2- (1R-hidroxi-etil) -pirimidin- 4 -il] - [4,4' ]bipiperidinil-l-il}-pirimidin-2-il) -etanol ; furo [3,2-c]piridin-2-il-{4- [2- (1R-hidroxi-etil) -pirimidin-4-il] -3R, 5S-dimetil -piperazin- 1-il } -metanona ; (4 -cloro- furo [3,2-c]piridin-2-il) -{4- [2- (IR- piperazin-l-il) -pirimidin-4 -il] -3R, 5S-dimetil -piperazin-l-il}-pirimidin-2-il) -etanol; IR- (4-{3R, 5S -dimet il-4- [2- (4-metil-imidazol-1-il) -pirimidin-4-il] -piperazin-l-il} -pirimidin- 2-il) -etanol; IR- (4- {3R, 5S -dimet il-4- [2- (2 -metil -imidazol-1-il) -pirimidin-4-il] -piperazin-l-il } -pirimidin-2-il) -etanol; IR- (4-{4- [2- (2 , 4 -dimetil - imidazol - 1 - il ) -pirimidin-4-il] -3R, 5S- dimetil -piperazin- 1-il } -pirimidin- 2 -il ) -etanol ; lR-(4-{4- [2- (4 -isopropil -piperazin-l-il) -pirimidin-4 - il] -3R, 5S-dimetil -piperazin-1- il } -pirimidin-2 -il) -etanol; IR- (4-{3R, 5S- dimet il-4 - [4- metil-6- ( -me til -piperazin-l-il) - [1,3, 5] triazin-2-il].- piperazin-l-il} -pirimidin-2 - il ) -etanol; lR-{4- [4- (4 -metoxi - 6 -metil - [l,3,5]triazin-2-il) -3R, 5S -dimetil -piperazin- 1-il] -pi r imidin -2-il} -etanol; IR- {4- [4- (4, 6 -dimetoxi- [1,3,5] triazin- 2 - il ) -3R, 5S- dimetil -piperaz in-l-il] pirimidin- 2-il } -etanol ,- IR- {4 - [4 - (4 -etoxi -6 -metil- [l,3,5]triazin-2-il)-3R,5S-dimetil-piperazin-1-il] -pirimidin- 2-il} -etanol ; lR-{4- [4- (4-isopropoxi -6-metil- [1, 3, 5] triazin-2-il) -3R, 5S-dimet i 1 -piperazin-l-il] -pirimidin-2-il} -etanol; IR- (4- [3R, 5S -dimet il-4- (4-f enil- [l,3,5]triazin-2-il) -piperazin-l-il] -pirimidin- 2-il } -etanol ; IR- {4- [4- (4 -hidroximetil -6 -metoxi- [1,3,5] triazin-2-il) -3R, 5S- dimetil -piperazin- 1-il] -pirimidin -2 -il } -etanol ; IR- {4 - [4- (4 -isopropoxi -6 -metoxi- [l,3,5]triazin-2-il) -3R, 5S-dimetil -piperazin- 1-il] -pirimidin-2-il } -etanol ,- IR- {4- [4- (4-i sopropi 1- [1,3,5] triazin-2-il) -3R, 5S- dimetil -piperazin- 1-il] -pirimidin-2-il}-etanol; IR- ( 4 - [4- (4-etil-6-metoxi-hidroxi -etil) -pirimidin-4-il] -3R, 5S-dimetil-piperazin- 1-il } -metanona; (4- [2- (IR-hidroxi -etil) -pirimidin-4-il] -3R, 5S-dimetil-piperazin-1-il} - (4-pirrolidin-l-il-furo [3 , 2 -c]piridin-2-il) -metanona; {4- [2- (IR-hidroxi -etil ) -pirimidm-4-il] -3R,5S-dimetil-piperazin-l-il}- (4-morfolin-4-il-furo [3,2-c]piridin-2-il) -metanona; {4- [2- (IR-hidroxi-e il) -pirimidin-4-il] -3R, 5S-dimetil -piperazin- 1-il } -imidazo [1,2-a] piridin-2-il -metanona; furo [3 , 2-c] piridin-2-il- {4- [2- (1R-hídroxi-etil) -pirimidin-4-il] -2R, 6S-dimetil -piperazin- 1-il } -metanona; piridin-3-il éster del ácido ' 4- [2- (lR-hidroxi-etil) -pirimidin-4-il] -2R, 6S-dimetil-piperazina-l-carboxílico; 2 -metil-piridin-3-il éster del ácido 4- [2- (lR-hidroxi-etil) -pirimidin-4-il] -2R, 6S-dimetil-piperazina-l-carboxílico; 5-cloro-piridin-3-il éster del ácido 4- [2- (lR-hidroxi-etil) -pirimidin-4-il] -2R, 6S-dimetil-piperazina-l-carboxílico; 6-metil-piridin-3-il éster del ácido 4 - [2- (lR-hidroxi-etil) -pirimidin-4-il] -2R, 6S-dimetil-piperazina-l-carboxílico; (E) -1- (4- [2- (lR-hidroxi-etil) -pirimidin-4-il] -2R,6S-dimetil-piperazin-l-il } -3 -tiofen-2-il-propenona ; IR-{4- [4- (4,6-dimet il -pirimidin-2-il) -3R, 5S -dimetil -piperazin-l-il] -pirimidin-2-il } -etanol ; IR- (4- [4 - (4 -metoximetil -6-metil -pirimidin-2-il) -3R, 5S-dimetil-piperazin-l-il] -pirimidin-2-il}-etanol; lR-{4- [4- (4-hidroximetil-6-metil-pirimidin-2-il) -3R, 5S-dimetil -piperazin-1-il] -pirimidin-2 -il } -etanol ; IR- (4 -{3R, 5S-dimetil-4- [2- (4-metil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il] -piperazin-l-il } -pirimidin-2-il) -etanol ; lR-4-{4- [2- (4-etil- [1,3,5] triazin- 2-il) -3R, 5S-dimetil -piperazin-l-il] -pirimidin-2-il} -etanol; IR- {4- [4- (4, 6 -dimetil -pirimidin- 2 - il) -2R, 6S-dimetil -piperazin- 1-il] -pirimidin-2-il } -etanol ;lR-{4- [4- (4 -hidroximetil-6-metil-pirímidin-2-il) -2R, 6S-dimetil -piperazin-l-il] -pirimidin- 2-il} -etanol; IR- {4- [2R, 6S- dimetil -4- (4- [1 , 2 , 4] triazol-l-il-pirimidin-2-il) -piperazin-1 -il] -pirimídin-2-il } -etanol ; IR- {4 - [4- (2 , 6-dimetil -pirimidin-4 -il) -2R, 6S- dimetil -piperazin- 1-il] -pirimidin- 2-il } -etanol ; 1R- (4- (4- [2- (IR -hidroxi -etil) -pirimidin- 4 -il] -2R, 6S-di et ilpiperazin- 1- il } -pirimidin-2 - il ) -etanol; lR-{4- [4- (2-hidroximetil-6-metil-pirimidin-4-il) -2R, 6S-dimetil-piperaz -1-il] -pirimidin-2-il} -etanol ;1R- (4-{4- [2- (lS-hidroxi-etil ) -pirimidin-4-íl] -2R, 6S -dimetil -piperazin- 1 -il }-pirimidin-2-il) -etanol; ÍS- (4-{4- [2- (lR-hidroxi-etil) -pirimidin- 4 - il ] -2R, 6S- dimetil -piperazin- 1-il } -pirimidin-2-il) -etanol ; 1- (4 -[4- (2 -acetil-pirimidin-4-il) -2R, 6S-dimetil-piperazin-l-il] -pirimidin-2-il}-etanona; 1RS- (4-{4- [2- (IRS-hidroxi -etil ) -pirimidin-4-il] -2R, 6S -dimetil -piperazin- 1 - il}-pirim?dm-2-il) -etanol; (4- {4- [2- (lR-hidroxi-etil ) -pirimidin-4-il] -3R, 5S-dimetil -piperazin- 1-il} -pirimidin-2-il) -etanona ; IR- { 4 -[2R, 6S-dimetil-4- (2-morf olin-4-il-pirimidin-4-il) -piperazin-l-il] -pirimidin- 2-il } -etanol ; IR- (4- {2R, 6S -dimetil -4- [2- (4- etil -piperazin- 1 - il ) -pirimidin-4-il] -piperazin-1-il}-pirimidin-2-il) -etanol; IR- {4 - [2R, 6S-di me til-4- ( 2 -[1, 2,4] triazol-l-il-pirimidin-4-il) -piperazin-l-il] -pirimidin-2-il} -etanol ; IR- (4- (4- [2- ( IR -hidroxi -etil ) - pirimidin-4 -il] -2R, 6R-dimetil-piperazin- 1 -il } -pirimidin-2 -il) -etanol ;1R- (4- {4- [2- (4 -etil -piperazin- 1 -il ) -pirimidin- 4 -il] -2R, 6S- dimetil -piperazin- 1-il} -pirimidin-2-il) -etanol ; 1R- (4- {2R, 6S-dimetil-4- [2- (4-metil -imidazol- 1 -il ) -pirimidin- 4-il] -piperazin-l-il} -pirimidin- 2-il) -etanol ; lR-(4-{4-[2-(2,4-dimetil-imidazol-1-il) -pirimidin-4-il] -2R, 6S -dimetil -piperazin-l-il} -pirimidin-2-il) -etanol ; IR- {4- [2R, 6S -dimetil -4 - (4 -morf olin -4 -il- [l,3,5]triazin-2-il) -piperazin-l-il] -pirimidin- 2 - il } -etanol ; lR-{4- [4- ( 4 -metoxi - 6 -met il - [1,3,5] triazin- 2-il) -2R, 6S -dimetil -piperazin- 1-il] -pirimidin-2-il} -etanol ; IR- (4- [4- (4, 6 -dimetoxi- [l,3,5]triazin-2-il) -2R, 6S -dimetil -piperazin- 1-il] -pirimidin- 2-il } -etanol ; IR- {'4- [2R, 6S-dimetil-4- (4 -fenil- [1,3,5] triazin-2-il) -piperazin-l-il] -pirimidin- 2-il} -etanol; IR- (4- [4- (4 -hidroximetil -6 -metil -pirimidin-2 -il) -3S-metil-piperazin-l-il] -pirimidin- 2 -il } -etanol ; IR- {4- [4- (2 -hidroximet i l-pirimidin-4-il ) -3S-metil-piperazin- 1- il] -pirimidin-2 -il } -etanol ; lR-{4- [4- (2-hidr oximetil -6 -metil -pirimidin-4-il) -3S -metil -piperazin-l-il] -pirimidin-2-il} -etanol ; IR- [4- (3S-met il-4 -oxazolo [5,4-b]piridin-2-il-piperazin-l-il) -pirimidin-2-il] -etanol; IR- [4- (3S- me til-4 -oxazolo [4,5-b]piridin-2-il-piperazin-l-il)-pirimidin-2-il] -etanol; IR- [4- (3S-metil-4 -quinoxalin-2 -ilpiperazin- 1-il) -pirimidin- 2-il] -etanol ; (4- {4- [2- (IR- hidroxi -etil) -pirimidin-4-il] -2R, 5S-dimetil-piperazin-l-il}-pirimidin-2-il) -etanol; lR-{4- [4- (4, 6-dimetil- [l,3,5]triazin-2-il) -3R, 5S- dimetil -piperazin- 1-il] -pirimidin- 2-il } -etanol ; IR- {4- [3R,5S -dimet il-4- (4 -metil -6-f enil- [1, 3 , 5] triazin-2-il) -piperazin-l-il] -pirimidin-2-il] -etanol; IR- (4- [4- (4 -cicl opr opil- [l,3,5]triazin-2-il) -3R, 5S- dimetil -piperazin-l-il] -pirimidin-2-il}-etanol; IR- { 4 - [4- (4 -ciclopropil - [l,3,5]triazin-2-il) -2R, 6S- dimetil -piperazin- 1-il] - pir imidin -2-il} -etanol; IR- {4- [4- (4, 6-dimetil- [1,3,5] triazin- 2-il) -2R, 6S -dimetil -piperazin- 1-il] -pirimidin- 2 -il } -etanol ; IR- {4- [4- (4 -hidroximetil -6-f enil- [l,3,5]triazin-2-il) -2R,6S-dimetil -piperazin- 1-il] -pirimidin-2-il} -etanol ;lR-{4- [4- (4 -metoxi -6 -metoximetil - [l,3,5]triazin-2-il) -2R, 6S- dimetil -piperazin-l-il] -pirimidin- 2-il } -etanol ; IR- (4- [2R, 6S- dime il-4- (4-metil- [l,3,5]triazin-2-il) -piperazin-l-il] -pirimidin- 2-il-etanol;l- {4- [4- (2-acetil-pirimidin-4 -il ) -2R*, 6S*-dimetil-piperazin-1-il] -pirimidin-2-il } -etanona; 1- (4-{4- [2- (1R-hidroxi-etil) -pirimidin- -il] -2R, 6S- dimetil -piperazin- 1-il } -pirimidin-2-il) -etanona; lR-{4- [4- (4-metoximetil -6 -f enil - [l,3,5]triazin-2-il) -2R, 6S -dimetil -piperazin- 1-il] -pirimidin-2-il} -etanol; y ÍS- (4 - {4 - [2 - (lR-hidroxi-etil ) -pirimidin-4 -il] -2R, 6S- dimetil -piperazin- 1-il } -pirimidin-2-il ) -etanol . Un compuesto de fórmula IA en la que R1 es C- (OR80) R4R5, siendo R80 independientemente alquilo (C,- C4) , bencilo, alquil (C,-C4) -carbonilo o fenilcarbonilo, estando dicho bencilo y dicho fenilo opcionalmente sustituidos con hasta tres grupos alquilo (C.-C4) , alcoxi (C,- C4) , halo o nitro ; cada uno de R4 y R5 es independientemente hidrógeno, metilo, etilo o hidroxi-alquilo (C,-C3) ; R2 es hidrógeno, alquilo (C,-C4) o alcoxi (C,-C4) ; R3 es un radical de fórmula en las que dicho radical de fórmula R3a está sustituido con R6, R7 y R8; estando sustituido dicho radical de fórmula R3b con R18, R19 y R20; G, G1 y G2 se toman por separado y cada uno es hidrógeno y R6 es hidrógeno, alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -carbonilo, alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , hidroxi-alquilo (C,-C4) o fenilo opcional e independientemente sustituido con hasta tres grupos hidroxi, halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) o alcoxi (C,-C4) , estando dicho alquilo (C,-C4) en la definición de R6 y dicho alcoxi (C,-C4) en la definición de R6 opcional e independientemente sustituidos con hasta cinco grupos fluoro; cada uno de R7 y R8 es independientemente hidrógeno o alquilo (C,-C4); o G y G1 se toman conjuntamente y son alquileno C^ C-^ ) y R°, R7, R8 y G2 son hidrógeno; o G1 y G2 se toman conjuntamente y son alquileno (C,-C3) y R6, R7, R8 y G son hidrógeno; q es 0 ó 1 ; X es un enlace covalente, -(C=NR10)-, oxicarbonilo, vinilenilcarbonilo, oxi-alquilenil (C,-C4) -carbonilo, alquilenil (C,-C4) -carbonilo, alquenil (C3-C4) -carbonilo, tio-alquilenil '(C,-C4) -carbonilo, vinilenilsulfonilo, sulfinil-alquilenil (C,-C4) -carbonilo, sulfonil-alquilenil (C,-C4) -carbonilo o carbonil-alquilenil (C0-C4) -carbonilo; estando cada uno de dichos oxi-alquilenil (C,-C4) -carbonilo, alquilenil (C,-C4) -carbonilo, alquenil (C3-C4) -carbonilo y tio-alquilenil (C,-C4) -carbonilo en la definición de X opcional e independientemente sustituido con hasta dos grupos alquilo (C,-C4) , bencilo o Ar; estando dicho vinilenilsulfonilo y dicho vinilenilcarbonilo en la definición de X opcional e independientemente sustituidos en uno o dos carbonos del vinilenilo con alquilo (C,-C4) , bencilo o Ar; y estando dicho carbonil-alquilenil (C0-C4) -carbonilo en la definición de X opcional e independientemente sustituido con hasta tres grupos alquilo (C,-C4) , bencilo o Ar; R10 es hidrógeno o alquilo (C,-C4) ; R9 es cicloalquilo (C3-C7) , Ar'-alquilenil (C0-C3) o alquilo (C,-C6) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; con la condición de que cuando q = 0 y X es un enlace covalente, oxicarbonilo o alquilenil (C,-C4) -carbonilo, entonces R9 no sea alquilo (C,-C6) ; Ar y Ar1 son independientemente un anillo totalmente saturado, parcialmente saturado o totalmente insaturado de cinco o ocho miembros, que tiene opcionalmente hasta cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, o un anillo bicíclico que consta de dos anillos condensados parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados de forma independiente, de cinco a siete miembros, tomados independientemente, que tiene opcionalmente hasta cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno, o un .aiUS anillo tricíclico que consta de tres anillos condensados independientemente, parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados, de cinco a siete miembros, tomados independientemente, que tiene opcionalmente hasta cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno, teniendo opcionalmente dicho anillo monocíclico, dicho anillo bicíclico o dicho anillo tricíclico parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado uno o dos grupos oxo sustituidos en carbono o uno o dos grupos oxo sustituidos en azufre; Ar y Ar' están opcional e independientemente sustituidos en carbono o nitrógeno, en un anillo si el radical es monocíclico, en uno o los dos anillos si el radical es bicíclico, o en uno, dos o los tres anillos si el radical es tricíclico, con hasta un total de cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre R", R12, R13 y Retomándose R1', R12, R13 y R14 por separado y siendo cada uno independientemente, halo, formilo, alcoxi (C,-C6) -carbonilo alquileniloxi (C,-C6) -carbonilo, alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) C(OH)R15R16, naftilo, fenilo, imidazolilo, piridilo triazolilo, morfolinilo, alquil (C0-C4) -sulfamoílo, N-alquil (C3-C4) -carbamoílo, N,N-di-alquil (C,-C4) -carbamoílo, N-fenilcarbamoílo, N-alquil (C,-C4) -N-fenilcarbamoílo, N,N-difenil-carbamoílo, alquil (C,-C4) -carbonilamido, cicloalquil (C3-C7) -carbonilamido, fenilcarbonilamido, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, ciano, benzoimidazolilo, amino, anilino, pirimidilo, oxazolilo, isoxazolilo, tetrazolilo, tienilo, tiazolilo, benzotiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, tetrahidroquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, benzoxazolilo, piridazinilo, piridiloxi, piridilsulfañilo, furanilo, 8-alquil (C,-C4) -3 , 8-diaza [3.2.1] biciclooctilo, 3 , 5-dioxo- 1 , 2 , 4 -triazinilo, fenoxi, tiofenoxi, alquil (C,-C4) -sulfañilo, alquil (C,-C4) -sulfonilo, cicloalquilo (C3-C7) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dichos naftilo, fenilo, piridilo, piperidinilo, benzoimidazolilo, pirimidilo, tienilo, benzotiazolilo, pirrolilo, tetrahidroquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, benzoxazolilo, piridazinilo, piridiloxi, piridilsulfañilo, furanilo, tiofenoxi, anil o o fenoxi en la definición de R11, R12, R13 y R14 opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro y alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dichos imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo y pirazolilo en la definición de R", R12, R13 y R14 opcionalmente sustituidos con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C.-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro y alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dicho morfolinilo en la definición de R", R12, R13 y R14 opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo (C,-C4) ; estando dicho pirrolidinilo en la definición de R" , R12, R13 y R14 opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, hidroxi-alquilo (C,-C3) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro y alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dicho piperazinilo en la definición de R", R12, R13 y R14 opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , hidroxi-alquilo (C,-C3) , fenilo, piridilo, alquil (C0-C4) -sulfamoílo, alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro y alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dicho triazolilo en la definición de R" , R12, R13 y R14 opcionalmente sustituido con hidroxi, halo, hidroxialquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro y alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dicho tetrazolilo en la definición de R" , R12, R13 y R14 opcionalmente sustituido con hidroxi-alquilo (C2-C3) o alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; y estando dichos fenilo y piridilo, que están opcionalmente sustituidos en piperazina en la definición de R11, R'2, R13 y R14, opcipnal ente sustituidos con hasta tres grupos hidroxi, halo, hidroxi-alquilo (C} -C4) , alcoxi (C,-C4)-alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro y alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; o R" y R12 se toman conjuntamente en átomos de carbono adyacentes y son -CH20C (CH3) 2OCH2- o -0- (CH2) p-0- , y R13 y R14 se toman por separado y cada uno es independientemente hidrógeno o alquilo (C,-C4) ; p es 1, 2 ó 3; R15 y R16 se toman por separado y cada uno es independientemente hidrógeno, alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; o R'5 y R16 se toman por separado y R15 es hidrógeno y R16 es cicloalquilo (C3-C0) , hidroxi-alquilo (C,-C3) , fenilo, piridilo, pirimidilo, tienilo, furanilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, benzotiazolilo o benzoxazolilo; o R15 y R16 se toman conjuntamente y son alquileno (C3-C6) ; G3, G4 y G5 se toman por separado y cada uno es hidrógeno; r es 0; R18 es hidrógeno, alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4)-carbonilo, alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , hidroxi-alquilo (C,-C4) o fenilo opcional e independientemente sustituido con hasta tres hidroxi, halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) o alcoxi (C,-C4) , estando dicho alquilo (C,-C4) en la definición de R6 y dicho alcoxi (C,-C4) en la definición de R6 opcional e independientemente sustituidos con hasta cinco grupos fluoro; y cada uno de R19 y R20 es independientemente alquilo (C,-C4) ; o G3, G4 y G5 se toman por separado y cada uno es hidrógeno; r es 1; R18 es hidrógeno, alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4)-carbonilo, alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , hidroxi-alquilo (C,-C4) o fenilo opcional e independientemente sustituido con hasta tres hidroxi, halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) o alcoxi (C,-C4) , estando dicho alquilo (C,-C4) en la definición de R6 y dicho alcoxi (C,-C4) en la definición de R6 opcional e independientemente sustituidos con hasta cinco grupos fluoro; y cada uno de R19 y R20 es independientemente hidrógeno o alquilo (C,-C4) ; o G3 y G4 se toman conjuntamente y son alquileno (C,-C3) ; r es 0 ó 1 y R18, R19, R20 y G5 son hidrógeno; o G4 y G5 se toman conjuntamente y son alquileno (C,-C3) ,- r es 0 ó 1; y R18, R19, R20 y G3 son hidrógeno; Rp es S02NR2'R22, CONR21R22, alcoxi (C,-C6) -carbonilo, alquil (C,- C6) -carbonilo, Ar2-carbonilo, alquil (C,-C6) -sulfonilo, alquil (C,-C6) -sulfinilo, Ar2-sulfonilo, Ar2-sulfinilo y alquilo (C,- C6) ; R21 Y R22 se toman por separado y cada uno se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo (C|-C?) , cicloalquilo (C3-C7) y Ar2-alquilenilo (C0-C4) ; o R2' y R22 se toman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, azepinilo, azabiciclo [3.2.2] onanilo, azabiciclo [2.2.1] heptilo, 6,7-dihidro-5H-dibenzo [c,e]azepinilo, 1,2,3, 4 -tetrahidroisoquinolilo o 5, 6, 7, 8-tetrahidropirido [4, 3-d] pirimidilo; estando dicho azetidinilo en la definición de R2' y R22 opcionalmente sustituido independientemente con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, amino, hidroxialquilo (C,-C4) , alcoxi (0,-04) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro y alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dichos pirrolidinilo, piperidinilo y azepinilo en la definición de R2' y R22 opcionalmente sustituidos independientemente con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, amino, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro y alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dicho morfolinilo en la definición de R21 y R22 opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro y alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dicho piperazinilo en la definición de R21 y R22 opcional e independientemente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre fenilo, piridilo, pirimidilo, alcoxi (C,-C4) -carbonilo y alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dicho 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-isoquinolilo y dicho 5 , 6 , 7 , 8-tetrahidropirido [4 , 3-d] pirimidilo en la definición de R21 y R22 opcional e independientemente sustituidos con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, amino, halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro y alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; y estando dicho 6 , 7-dihidro-5H-dibenzo [c,e] azepinilo en la definición de R2' y R22 opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, amino, halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi ( C| -CJ -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro y alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dichos pirimidilo, piridilo y fenilo que están opcionalmente sustituidos en dicha piperazina en la definición de R21 y R22, opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes seleccionados entre hidroxi, amino, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro y alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro,-Ar2 se define independientemente como se ha indicado anteriormente para Ar y Ar'; dicho Ar2 está opcional e independientemente sustituido como se ha indicado anteriormente para Ar y Ar'; R23 es CONR25R26 o SOjR^R26, siendo R25 hidrógeno, alquilo (C,-C4) o Ar3-alquilenilo (C0-C4) y siendo R26 Ar3-alquilenilo (C0-C4) ,-con la condición de que cuando Ar3 es fenilo, naftilo o bifenilo, entonces R23 no puede ser CONR25R26, siendo R23 hidrógeno o Ar3 y siendo R26 Ar3; R24 es hidrógeno, alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -carbonilo, alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , hidroxí-alquilo (C,-C4) o fenilo opcional e independientemente sustituido con hasta tres grupos hidroxi, halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) o alcoxi (C,-C4) , estando dicho alquilo (C,-C4) en la definición de R6 y dicho alcoxi (C,-C4) en la definición de R6 opcional e independientemente sustituidos con hasta cinco grupos fluoro; Ar3 se define independientemente como se ha indicado anteriormente para Ar y Ar' ; dicho Ar3 está opcional e independientemente sustituido como se ha indicado anteriormente para Ar y Ar1 ; R27 es hidrógeno o alquilo (C,-C4) ; cada uno de R28 y R29 es independientemente hidrógeno, hidroxi, halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro, alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro, fenilo, piridilo, pirimidilo, tienilo, furanilo, tiazolilo, oxazolilo, fenoxi, tiofenoxi, SO2NR30R31, CONR30R31 o NR30R31 ; estando dichos tienilo, pirimidilo, furanilo, tiazolilo y oxazolilo en la definición de R28 y R29 opcionalmente sustituidos con hasta dos hidroxi, halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; y estando dichos fenilo, piridilo, fenoxi y tiofenoxi en la definición de R28 y R29 opcionalmente sustituidos con hasta tres hidroxi, halo, hidroxi-alquilo (C1-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta- cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; cada uno de R30 y R31 es independientemente hidrógeno, alquilo (C,-C4) , cicloalquilo (C3-C7) o fenilo, estando dicho fenilo opcionalmente sustituido con hasta tres grupos hidroxi, halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4), alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; o R30 y R3' se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar indolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo; estando dichos pirrolidinilo y piperidinilo en la definición de R30 y R31 opcionalmente sustituidos con hasta dos hidroxi, amino, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dichos indolinilo y piperazinilo en la definición de R30 y R31 opcionalmente sustituidos con hasta tres hidroxi, amino, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -carbonilo, alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; y estando dicho morfolinilo en la definición de R30 y R31 opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro y alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; A es N opcionalmente sustituido con hidrógeno o alquilo (C,-C4) y B es carbonilo; o A es carbonilo y B es N opcionalmente sustituido con hidrógeno o alquilo (C,-C4) ; R32 es hidrógeno o alquilo (C,-C4) ; R33 es fenilo, piridilo, pirimidilo, tiazolilo, oxazolilo, bencilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalizinilo, quinoxanlilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzofuranilo o benzotienilo; estando dichos fenilo, piridilo, pirimidilo, tiazolilo, oxazolilo, bencilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalizinilo, quinoxanlilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzofuranilo y benzotienilo en la definición de R33 opcionalmente sustituidos con hasta tres grupos fenilo, fenoxi, NR34R3J halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; cada uno de R34 y R35 es independientemente hidrógeno, alquilo (C,-C4) , fenilo o fenilsulfonilo; estando dichos fenilo y fenilsulfonilo en la definición de R34 y R35 opcionalmente sustituidos con hasta tres halo, hidroxi, alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; D es CO, CHOH o CH2; E es O, NH o S; R36 y R37 se toman por separado y cada uno es independientemente hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, amino, alquil (C,-C6) -amino, di-alquil (C,-C6) -amino, pirrolidino, piperidino, morfolino, alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , hidroxialquilo (C,-C4) , Ar4, alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; cada uno de R38, R39 y R40 es independientemente hidrógeno o alquilo (C,-C4) ; Ar4 es fenilo, furanilo, tienilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo o piridazinilo; estando dicho Ar4 opcionalmente sustituido con hasta tres hidroxi, alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; o R36 y R37 se toman conj ntamente en átomos de carbono adyacentes y son -0- (CH2) ,-0- ; t es 1 , 2 ó 3 ; -Y es alquileno (C2-C6) ; cada uno de R44, R45 y R46 es independientemente hidrógeno o alquilo (C,-C4) ; cada uno de m y n es independientemente 1, 2 ó 3, con la condición de que la suma de m y n sea 2, 3 ó 4 ; k es 0 , 1 , 2 , 3 ó 4 ; Y1 es un enlace covalente, carbonilo, sulfonilo u oxicarbonilo ; R43 es cicloalquilo (C3-C7) , Ar5-alquilenilo (C0-C4) , NR47R48 o alquilo (Ci -Cf,) opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos fluoro; con la condición de que cuando Y1 es un enlace covalente u oxicarbonilo, entonces R43 no sea NR47R48; R47 y R48 se toman por separado y cada uno se selecciona independientemente entre hidrógeno, Ar5, alquilo (C,-C6) y Ar'-alquilenilo (C0-C4) ; o R47 y R48 se toman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, azepinilo, azabiciclo [3.2.2] nonanilo, azabiciclo [2.2.1] heptilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo, 6 , 7-dihidro-5H-dibenzo [c, e] azepinilo o 5, 6, 7, 8-tetrahidropirido [4, 3-d] pirimidilo; estando dicho azetidinilo en la definición de R47 y R48 opcionalmente sustituido con un hidroxi, amino, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dichos pirrolidinilo, piperidinilo y azepinilo en la definición de R47 y R48 opcionalmente sustituidos con hasta dos grupos hidroxi , amino, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dicho morfolinilo en la definición de R47 y R48 opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi-alquilo (C,-C4) alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro y alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dichos piperazinilo, 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolilo y 5,6,7,8-tetrahidro [4 , 3-d] pirimidilo en la definición de R47 y R48 opcionalmente sustituidos con hasta tres grupos hidroxi, amino, halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C.-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; y estando dicho 6,7-dihidro-5H-dibenzo [c, e] azepinilo en la definición de R47 y R48 opcionalmente sustituido con hasta cuatro grupos hidroxi, amino, halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; Ar5 se define independientemente como se ha indicado anteriormente para Ar y Ar' ; Ar5 está opcional e independientemente sustituido como se ha definido anteriormente para Ar o Ar'; R42 y R42a son independientemente hidrógeno, cicloalquilo (C3-C7) , Ar6-alquilenilo (C0-C3) , Ar6-alquenilo (C2-C4) , Ar6-carbonilo o alquilo (C,-C6) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; Ar6 se define independientemente como se ha indicado anteriormente para Ar y Ar'; Ar6 está opcional e independientemente sustituido como se ha indicado anteriormente para Ar y Ar1 ; y cada uno de R4' y R41a es independientemente hidrógeno o alquilo (C,-C4) . Un compuesto de fórmula 1? seleccionado entre butirato de IR- (4-{4- [2- (lR-butiriloxi-etil ) -pirimidin-4-il] -2R, 6S-dimetil-piperazin-1-il } -pirimidin-2-il) -etilo; butirato de IR- (4-{4- [2- ( ÍS -butiriloxi- etil) -pirimidin- 4 - il ] -2R, 6S-dimetil-piperazin-1-il } -pirimidin-2-il) -etilo; butirato de ÍS- (4-{4- [2- (lR-butiriloxi-etil) -pirimidin- 4 - i 1 ] -2R, dS-dimetil -piperazin- 1-il } -pirimidin-2 -il) -etilo ; acetato de (E) -IR- {4- [4- (2 -metil -32 -fenil-acriloil) piperazin- 1-il] -pirimidin-2-il} -etilo; acetato de (R) -1- [4- (4-quinoxalin-2 -il-piperazin-1-il) -pirimidin-2-il] -etilo; butirato de IR- (4- {4- [2 - (1RS- hidroxi -etil) -pirimidin-4 -il] -2R,6S-dí etil-piperazin-1-il} -pirimidin-2-il) -etilo; butirato de lRS-(4-{4- [2- (lR-hídroxi-etil) -pirimidm-4-il] -3R, 5S-dimetil-p?peraz?n-1-il } -pirimidin-2-il ) -etilo; butirato de IR- [4 - (3S-met il -4 -oxazolo [5 , 4-b] piridin-2 -il-piperazin- 1 - il ) -pirimidin- 2-il] -etilo; butirato de IR- {4 - [3R, 5S-dimetil -4 - (4 -metil-6- fenil- [l,3,5]triazin-2-il) -piperazin-l-il] -pirimidin-2-il } -etilo; butirato de IR- {4- [4- (4-ciclopropil- [1 , 3 , 5] triazin-2-íl) -3R, 5S-dimetil-piperazin-1-il] -pirimidin-2-il} -etilo; butirato de IR- (4- [4- (4 -ciclopropil - [l,3,5-triazin-2-il) -2R, 6S-dimetil-piperazin-1-il] -pirimidin-2 -il} -etilo; butirato de IR- {4- [4- (4, 6-dimetil- [1,3, 5] triazin-2-il) -2R, 6S-dimetil-piperazin-l-il] -pirimidin-2-il } -etilo,- butirato de IR- (4 - [4 - (4-hidroximetil-6-fenil- [1,3, 5] triazin-2-il)-2R,6S-dimetil-piperazin-l-il] -pirimidin-2-il } -etilo; butirato de IR- (4 - [4 - (4 -metoxi- 6 -metoximetil- [l,3,5]triazin-2-il) -R,6S-dimet?l-piperazin-1-il] -pirimidin-2-il} -etilo; y butirato de lR-{4- [2R, 6S-dimetil-4- (4-metil- [1,3,5] triazin-2 -il) -piperazin-l-il] -pirimidin-2 -il } -etilo. Esta invención también se refiere a un profármaco mutuo de fórmula Iß |B en la que: R' es C- (OR81) R4R5, en la que R8' es independientemente un radical acilo de un inhibidor de la aldosa reductasa que es un ácido carboxílico; cada uno de R4 y R5 es independientemente hidrógeno, metilo, etilo o hidroxi-alquilo (C,-C3) ; R2 es hidrógeno, alquilo (C,-C4) o alcoxi (C,-C4) ; R3 es un radical de fórmula 20 estando dicho radical de fórmula R3a sustituido con R6, R7 y R8; estando dicho radical de fórmula R3b sustituido con R18, R19 y R20; G, G1 y G2 se toman por separado y cada uno es hidrógeno y R6 es hidrógeno, alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -carbonilo, alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , hidroxi-alquilo (C,-C4) o fenilo opcional e independientemente sustituido con hasta tres grupos hidroxi, halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4)-alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) o alcoxi (C,-C4) , estando dicho alquilo (C,-C4) en la definición de R6 y -dicho alcoxi (C,-C4) en la definición de R6 opcional e independientemente sustituidos con hasta cinco grupos fluoro; cada uno de R7 y R8 es independientemente hidrógeno o alquilo (C,-C4) ; o G y G1 se toman conjuntamente y son alquileno (C,-C3) y R°, R7, R8 y G2 son hidrógeno; o G1 y G2 se toman conjuntamente y son alquileno (C,-C3) y Rd, R7, R8 y G son hidrógeno; q es 0 ó 1 ; X es un enlace covalente, -(C=NR10)-, oxicarbonilo, vinilenilcarbonilo, oxi-alquilenil (C,-C4) -carbonilo, alquilenil (C,-C4) -carbonilo, alquenil (C3-C4) -carbonilo, tio-alquilenil (C,-C4) -carbonilo, vinilenilsulfonilo, sulfinil-alquilenil (C,-C4) -carbonilo, sulfonil-alquilenil (C,-C4) -carbonilo o carbonil -alquilenil (C0-C4) -carbonilo; estando cada uno de dichos oxi-alquilenil (C,-C4) -carbonilo, anillo tricíclico que consta de tres anillos condensados parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados de forma independiente, de cinco a siete miembros, tomados independientemente, que tiene opcionalmente hasta cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno, teniendo opcionalmente dicho anillo monocíclico, dicho anillo bicíclico o dicho anillo tricíclico parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, uno o dos grupos oxo sustituidos en carbono o uno o dos grupos oxo sustituidos en azufre; Ar y Ar1 están opcional e independientemente sustituidos en carbono o nitrógeno, en un anillo si el radical es monocíclico, en uno o los dos anillos si el radical es bicíclico, o en uno, dos o los tres anillos si el radical es tricíclico, con hasta un total de cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre R", R12, R13 y Retomándose cada uno de R", R12, R13 y R'4 por separado y siendo independientemente halo, formilo, alcoxi (C,-C6) -carbonilo, alquileniloxi (C,-C6) -carbonilo, alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4), C(OH)R15R16, naftilo, fenilo, imidazolilo, piridilo, triazolilo, morfolinilo, alquil (C0-C4) -sulfamoílo, N-alquil (C0-C4) -carbamoílo, N, N-di-alquil (C,-C4) carbamoílo, N-fenilcarbamoílo, N-alquil (C,-C4) -N-fenilcarbamoílo, N,N-difenil-carbamoílo, alquil (C,-C4) -carbonilamido, cicloalquil (C3-C7) -carbonilamido, fenilcarbonilamido, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, ciano, benzoimidazolilo, amino, anilino, pirimidilo, oxazolilo, isoxazolilo, tetrazolilo, tienilo, tiazolilo, benzotiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, tetrahidroquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, benzoxazolilo, piridazinilo, piridiloxi, piridilsulfañilo, furanilo, 8-alquil (C,-C4) -3, 8-diaza [3.2.1] biciclooctilo, 3 , 5-dioxo- 1, 2 , 4-triazinilo, fenoxi, tiofenoxi, alquil (C,-C4) -sulfanilo, alquil (C,-C4) -sulfonilo, cicloalquilo (C3-C7) , alquilo (0,-04) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dichos naftilo, fenilo, piridilo, piperidinilo, benzoimidazolilo, pirimidilo, tienilo, benzotiazolilo, pirrolilo, tetrahidroquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, benzoxazolilo, piridazinilo, piridiloxi, piridilsulfañilo, furanilo, tiofenoxi, anilino y fenoxi en la definición de R", R12, R13 y R14 opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro y alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dichos imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo y pirazolilo en la definición de R1', R12, R13 y R14 opcionalmente sustituidos con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro y alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dicho morfolinilo en la definición de R", R12, R13 y R14 opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo (C,-C4) ,- estando dicho pirrolidinilo en la definición de R11 , R12, R13 y R14 opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, hidroxi-alquilo (C,-C3) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro y alcoxi (C,-C) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dicho piperazinilo en la definición de R", R12, R13 y R14 opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , hidroxi-alquilo (C,-C3) , fenilo, piridilo, alquil ( CQ- C^) -sulfamoílo, alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro y alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dicho triazolilo en la definición de R", R12, R13 y R14 opcionalmente sustituido con hidroxi, halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro y alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dicho tetrazolilo en la definición de R", R12, R13 y R14 opcionalmente sustituido con hidroxi-alquilo (C2-C3) o alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; y estando dichos fenilo y piridilo, que están opcionalmente sustituidos en piperazina en la definición de R", R12, R13 y R14, opcionalmente sustituidos con hasta tres grupos hidroxi, halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C, -C) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro y alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; o R11 y R12 se toman conjuntamente en átomos de carbono adyacentes y son -CH20C (CH3) 2OCH2- o -O- (CH2) p-0- , y R13 y R14 se toman por separado y cada uno es independientemente hidrógeno o alquilo (C,-C4) ; p es 1 , 2 ó 3 ; - R15 y R16 se toman por separado y cada uno es independientemente hidrógeno, alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; o R15 y R16 se toman por separado y R15 es hidrógeno y R16 es cicloalquilo (C3-C6) , hidroxi-alquilo ( C^C-^) , fenilo, piridilo, pirimidilo, tienilo, furanilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, benzotiazolilo o benzoxazolilo; o R15 y R16 se toman conjuntamente y son alquileno (C3-C6) ; G3, G4 y G5 se toman por separado y cada uno es hidrógeno; r es 0; R18 es hidrógeno, alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4)-carbonilo, alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , hidroxi-alquilo (C,-C4) o fenilo opcional e independientemente sustituidos con hasta tres grupos hidroxi, halo, hidroxi-alquilo (C,-C4), alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C} - C4) o alcoxi (C,-C4) , estando dicho alquilo (C,-C4) en la definición de R6 y dicho alquilenil (C,-C4) -carbonilo, alquenil (C3-C4) -carbonilo y tio-alquilenil (C,-C4) -carbonilo en la definición de X opcional e independientemente sustituido con hasta dos grupos alquilo (C,-C4) , bencilo o Ar; estando dicho vinilenilsulfonilo y dicho vinilenilcarbonilo en la definición de X opcional e independientemente sustituidos en uno o los dos carbonos del vinilenilo con alquilo (C,-C4) , bencilo o Ar; y estando dicho carbonil-alquilenil (C0-C4) -carbonilo en la definición de X opcional e independientemente sustituido con hasta tres grupos alquilo (C,-C4) , bencilo o Ar; R10 es hidrógeno o alquilo (C,-C4) ; R9 es cicloalquilo (C3-C7) , Ar'-alquilenilo (C0-C3) o alquilo (C,-C6) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; con la condición de que cuando q = 0 y X es un enlace covalente, oxicarbonilo o alquilenil (C,-C4) -carbonilo, entonces R9 no sea alquilo (C,-C6) ; Ar y Ar1 son independientemente un anillo totalmente saturado, parcialmente saturado o totalmente insaturado de cinco o ocho miembros, que tiene opcionalmente hasta cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, o un anillo bicíclico que consta de dos anillos condensados, parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados de forma independiente, de cinco a siete miembros, tomados independientemente, que tiene opcionalmente hasta cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno, o un alcoxi (C,-C4) en la definición de Rd opcional e independientemente sustituidos con hasta cinco grupos fluoro; y cada uno de R19 y R20 es independientemente alquilo (C,-C4) ; o G3, G4 y G5 se toman por separado y son hidrógeno; r es 1; R18 es hidrógeno, alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -carbonilo, alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , hidroxi-alquilo (C,-C4) o fenilo opcional e independientemente sustituido con hasta tres grupos hidroxi, halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) o alcoxi (C,-C4) , estando dicho alquilo (C,-C4) en la definición de R6 y dicho alcoxi (C,-C4) en la definición de R6 opcional e independientemente sustituidos con hasta cinco grupos fluoro; y cada uno de R19 y R20 es independientemente hidrógeno o alquilo (C,-C4) ; o G3 y G4 se toman conjuntamente y son alquileno (C,-C3) ; r es 0 ó 1 y R18, R19, R20 y G5 son hidrógeno; o G4 y G5 se toman conjuntamente y son alquileno (C,-C3) ; r es 0 ó 1; y R18, R19, R20 y G3 son hidrógeno, R17 es S02NR2'R22, CONR21R22, alcoxi (C,-C6) -carbonilo, alquil (C,-C6) -carbonilo, Ar2-carbonilo, alquil (C,-C6) -sulfonilo, alquil (C,-C6) -sulfinilo, Ar2-sulfonilo, Ar2-sulfinilo y alquilo (C,-c6) ; R21 y R22 se toman por separado y cada uno se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo (C,-C) , cicloalquilo (C3-C7) y Ar2-alquilenilo (C0-C4) ; o R21 y R22 se toman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, azepinilo, azabiciclo [3.2.2] nonanilo, azabiciclo [2.2.1] heptilo, 6,7-dihidro-5H-dibenzo [c, e] azepinilo, 1,2,3, 4 -tetrahidroisoquinolilo o 5, 6, 7, 8-tetrahidropirido [4 , 3-d] pirimidilo; estando dicho azetidinilo en la definición de R2' y R22 opcionalmente sustituido independientemente con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, amino, hidroxialquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro y alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dichos pirrolidinilo, piperidinilo y azepinilo en la definición de R21 y R22 opcionalmente sustituidos independientemente con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, amino, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C^C^) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro y alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dicho morfolinilo en la definición de R2' y R22 opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4), alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro y alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dicho piperazinilo en la definición de R21 y R22 opcional e independientemente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre fenilo, piridilo, pirimidilo, alcoxi (C,-C4) -carbonilo y alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dicho 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro- isoquinolilo y dicho 5 , 6 , 7, 8-tetrahidropirido [4, 3-d] pirimidilo en la definición de R2' y R22 opcional e independientemente sustituidos con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, amino, halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4), alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro y alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; y estando dicho 6 , 7-dihidro-5H-dibenzo [c, e] azepinilo en la definición de R21 y R22 opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, amino, halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro y alcoxi (C^C^) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dichos pirimidilo, piridilo y fenilo opcionalmente sustituidos en dicha piperazina en la definición de R2' y R22 opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes seleccionados entre hidroxi, amino, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro y alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; Ar2 se define independientemente como se ha indicado anteriormente para Ar y Ar'; dicho Ar2 está opcional e independientemente sustituido como se ha indicado anteriormente para Ar y Ar1; R23 es CONR25R26 o S02R25R26, siendo R25 hidrógeno, alquilo (C,-C4) o Ar3-alquilenilo (C0-C4) y siendo R26 Ar3-alquilenilo (C0-C4) ; con la condición de que cuando Ar3 es fenilo, naftilo o bifenilo, entonces R23 no puede ser CONR25R26, siendo R2i hidrógeno o Ar3 y siendo R26 Ar3; R24 es hidrógeno, alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -carbonilo, alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , hidroxi-alquilo (C,-C4) o fenilo opcional e independientemente sustituido con hasta tres hidroxi, halo, hidroxi-alquilo (C^C^) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) o alcoxi (C,-C4) , estando dicho alquilo (C,-C4) en la definición de R6 y dicho alcoxi (C,-C4) en la definición de R6 opcional e independientemente sustituidos con hasta cinco grupos fluoro; Ar3 se define independientemente como se ha indicado anteriormente para Ar y Ar1; dicho Ar3 está opcional e independientemente sustituido como se ha indicado anteriormente para Ar y Ar1 ; R27 es hidrógeno o alquilo (C,-C4) ; cada uno de R28 y R29 es independientemente hidrógeno, hidroxi, halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro, alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro, fenilo, piridilo, pirimidilo, alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dichos indolinilo y piperazinilo en la definición de R30 y R31 opcionalmente sustituidos con hasta tres hidroxi, amino, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4)-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C) -carbonilo, alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dicho morfolinilo en la definición de R30 y R31 opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro y alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; A es N opcionalmente sustituido con hidrógeno o alquilo (C,-C4) y B es carbonilo; o A es carbonilo y B es N opcionalmente sustituido con hidrógeno o alquilo (C,-C4) ; R32 es hidrógeno o alquilo (C,-C4) ; R33 es fenilo, piridilo, pirimidilo, tiazolilo, oxazolilo, bencilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalizinilo, quinoxanlilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzofuranilo o benzotienilo; estando dichos fenilo, piridilo, pirimidilo, tiazolilo, oxazolilo, bencilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalizinilo, tienilo, furanilo, tiazolilo, oxazolilo, fenoxi, tiofenoxi, SO2NR30R3', CONR30R3' o NR30R31; estando dichos tienilo, pirimidilo, furanilo, tiazolilo y oxazolilo en la definición de R28 y R29 opcionalmente sustituidos con hasta dos hidroxi, halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dichos fenilo, piridilo, fenoxi y tiofenoxi en la definición de R28 y R29 opcionalmente sustituidos con hasta tres hidroxi, halo, hidroxi-alquilo 10 (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; cada uno de R30 y R3' es independientemente hidrógeno, alquilo ? C (C,-C4) , cicloalquilo (C3-C7) o fenilo, estando dicho fenilo opcionalmente sustituido con hasta tres hidroxi, halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; o 0 R30 y R31 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar indolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo; estando dichos pirrolidinilo y piperidinilo en la definición de R30 y R31 opcionalmente sustituidos con hasta dos grupos hidroxi, amino, hidroxi-quinoxanlilo, benzotiazolílo, benzoxazolilo, benzofuranilo y benzotienilo en la definición de R33 opcionalmente sustituidos con hasta tres grupos fenilo, fenoxi, NR34R35, halo, hidroxi, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; cada uno de R34 y R35 es independientemente hidrógeno, alquilo (C,-C4) , fenilo o fenilsulfonilo; estando dichos fenilo y fenilsulfonilo en la definición de R34 y .R35 opcionalmente sustituidos con hasta tres grupos halo, hidroxi, alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; D es CO, CHOH o CH2; E es 0, NH o S; R36 y R37 se toman por separado y cada uno es independientemente hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, amino, alquil (C,-C6) -amino, di-alquil (C,-C6) -amino, pirrolidino, piperidino, morfolino, alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , hidroxialquilo (C,-C4) , Ar4, alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido on hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; cada uno de R38, R39 y R40 es independientemente hidrógeno o alquilo (C,-C4) ; Ar4 es fenilo, furanilo, tienilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo o piridazinilo; estando dicho Ar4 opcionalmente sustituido con hasta tres grupos hidroxi, alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; o R36 y R37 se toman conjuntamente en átomos de carbono adyacentes y son -0-(CH2),-0-; t es 1 , 2 ó 3 ; Y es alquileno (C2-C6) ; cada uno de R44, R45 y R46 es independientemente hidrógeno o alquilo (C,-C4) ; cada uno de m y n es independientemente 1, 2 ó 3, con la condición de que la suma de m y n sea 2, 3 ó 4; k es 0, 1, 2, 3 ó 4; Y1 es un enlace covalente, carbonilo, sulfonilo u oxicarbonilo; R43 es cicloalquilo (C3-C7) , Ar5-alquilenilo (C0-C4) , NR47R48 o alquilo (C,-C6) opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos fluoro; con la condición de que cuando Y' es un enlace covalente u oxicarbonilo, entonces R43 no es NR47R48; R47 y R48 se toman por separado y cada uno se selecciona independientemente entre hidrógeno, Ar5, alquilo (C,-C) , Ar:>-alquilenilo (C0-C4) ; o R47 y R48 se toman conj ntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, azepinilo, azabiciclo [3.2.2] nonanilo, azabiciclo [2.2.1] heptilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo, 6, 7-dihidro-5H-dibenzo [c, e] azepinilo o 5 , 6 , 7 , 8-tetrahidropirido [4 , 3 -d] pirimidilo; estando dicho azetidinilo en la definición de R47 y R48 opcionalmente sustituido con un hidroxi, amino, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dichos pirrolidinilo, piperidinilo y azepinilo en la definición de R47 y R48.opcionalmente sustituidos con hasta dos hidroxi, amino, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dicho morfolinilo en la definición de R47 y s48 opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro y alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dichos piperazinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo y 5, 6, 7, 8 -tetrahidro [4 , 3-d] pirimidilo en la definición de R47 y R48 opcionalmente sustituidos con hasta tres hidroxi, amino, halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; y estando dicho 6 , 7-dihidro-5H-dibenzo [c, e] azepinilo en la definición de R47 y R48 opcionalmente sustituido con hasta cuatro grupos hidroxi, amino, halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; Ar5 se define independientemente como se ha indicado anteriormente para Ar y Ar1; Ar5 está opcional e independientemente sustituido como se ha indicado anteriormente para Ar o Ar' ; R42 y R42a son independientemente hidrógeno, cicloalquilo (C3~ C7) , Ar6-alquilenilo (C0-C3) , Ar6-alquenilo (C2-C4) , Ar6-carbonilo o alquilo (C,-C6) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; Ar6 se define independientemente como se ha indicado anteriormente para Ar y Ar'; Ar6 está opcional e independientemente sustituido como se ha indicado anteriormente para Ar y Ar' ; y cada uno de R41 y R41a es independientemente hidrógeno o alquilo (C,-C4) . Un grupo preferido de compuestos dentro del compuesto de fórmula IB son los compuestos en los que R8' es el radical acilo de ponalrestat, tolrestat, zenarastat, zopolrestat, epalrestat, ZD5522 o sorbinilo. Los profármacos mutuos especialmente preferidos de esta invención se seleccionan entre IR- [4- (4-quinoxalin-2-il-piperazín-1-il) -pirimidin-2-il] -etil éster del ácido (E) - [4-oxo-3- (5-trifluorometil-benzotiazol-2-ilmetil) -3 , 4-dihidro-ftalazin-1-il] -acético y IR- {4- [4- (3-tiofen-2-il-acriloil) -piperazin-l-il] -pirimidin-2-il } -etil éster del ácido (E)-[4-oxo-3- (5-trifluorometil-benzotiazol-2-ilmetil) -3 , 4 -dihidro-ftalazin-1-il] -acético. Esta invención también se refiere a los compuestos intermedios de fórmula Z Z Esta invención se refiere además a compuestos intermedios, denominados Grupo AA, de fórmula ZZ, ZZ en la que R100 es alquilo (C,-C8), bencilo o fenilo, estando dichos bencilo y fenilo opcionalmente sustituidos con hasta tres grupos halo o alquilo (C,-C4) .
Un grupo preferido dentro del Grupo AA, denominado Grupo AB, son los compuestos en los que R100 es alquilo (C,-C4) . Son compuestos más preferidos dentro del Grupo AB los compuestos en los que R100 es n-butilo o etilo. Esta invención se refiere además a un compuesto de fórmula ZZZ, ZZZ en la que: R 100 es alquilo (C,-C8) -, bencilo o fenilo, estando dichos bencilo y fenilo opcionalmente sustituidos con hasta tres grupos halo o alquilo (C,-C4) ; y R10' es hidrógeno o un grupo protector de amina adecuado. Un grupo preferido de compuestos de fórmula ZZZ, denominado Grupo AC, son los compuestos en los que R100 es alquilo (C,-C4) y R10' es bencilo o terc-butiloxicarbonilo. Un grupo preferido de compuestos dentro del Grupo AC son los compuestos en los que R100 es n-butilo o etilo y R1' es bencilo . Otro grupo preferido de compuestos dentro del Grupo AC son los compuestos en los que R100 es n-butilo o etilo y RIU1 es terc-butiloxicarbonilo. Esta invención también se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula Z, que comprende : a) hacer reaccionar R- (+) -2 -hidroxi -propionamida con tetrafluoroborato de trietiloxonio en un disolvente inerte a la reacción, durante un período de 10 minutos a 24 horas, a una temperatura de 0°C a la temperatura ambiente, para formar el imidato correspondiente; b) hacer reaccionar dicho imidato correspondiente con amoniaco anhidro en un disolvente inerte a la reacción, durante un período de 2 horas a 24 horas, a una temperatura de 0°C a la temperatura ambiente, para formar clorhidrato de R- (+) -2 -hidroxi -propionamidina,- y c) hacer reaccionar dicho clorhidrato de R-(+)-2-hidroxi-propionamidina con la sal sódica de 3 -hidroxi-acrilato de etilo y una base adecuada en un disolvente inerte a la reacción, para formar dicho compuesto de fórmula Z. Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica, denominada Composición AA, que comprende un compuesto de la reivindicación 1, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho profármaco o de dicho compuesto, y un inhibidor de la glucógeno fosforilasa (GPl) , un profármaco de dicho GPl o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho GPl o de dicho profármaco. Esta invención también se refiere a un estuche que comprende : a. un compuesto de la reivindicación 1, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho profármaco o de dicho compuesto en una primera forma de dosificación unitaria; b. un inhibidor de la glucógeno fosforilasa (GPl) , un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho profármaco o de dicho GPl en una segunda forma de dosificación unitaria; y c. un recipiente. Esta invención también se refiere a un procedimiento de tratamiento o prevención de las complicaciones diabéticas en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una composición farmacéutica de la Composición AA. Esta invención también se refiere a un procedimiento de tratamiento de la hiperglucemia en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una composición farmacéutica de la Composición AA. Esta invención también se refiere a un procedimiento de tratamiento de la isquemia en un mamífero que sufre isquemia, que comprende administrar a dicho mamífero una composición farmacéutica de la Composición AA. Esta invención también se refiere a un procedimiento de tratamiento de la diabetes en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una composición farmacéutica de la Composición AA. Esta invención también se refiere a un procedimiento de tratamiento de las complicaciones diabéticas en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero un compuesto de fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, y un inhibidor de la glucógeno fosforilasa (GPl) , un profármaco de dicho GPl o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho GPl o de dicho profármaco. Esta invención también se refiere a un procedimiento de tratamiento de la hiperglucemia en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero un compuesto de fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, y un inhibidor de la glucógeno fosforilasa (GPl) , un profármaco de dicho GPl o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho GPl o de dicho profármaco . Esta invención también se refiere a un procedimiento de tratamiento de la isquemia en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero un compuesto de fórmula I, un profármaco del mismo o una sal f rmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco y un inhibidor de la glucógeno fosforilasa (GPl) , un profármaco de dicho GPl o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho GPl o de dicho profármaco . Esta invención también se refiere a un procedimiento de tratamiento de la diabetes en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero un compuesto de fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, y un inhibidor de la glucógeno fosforilasa (GPl), un profármaco de dicho GPl o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho GPl o de dicho profármaco . La presente invención también incluye compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los mencionados en la Fórmula I, excepto por el hecho de que uno o más átomos se reemplazan por átomos que tienen una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico encontrados normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor y cloro, tales como 2H, H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, ,8F y 36C1 , respectivamente. Los compuestos de la presente invención, los profármacos de los mismos y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y de dichos profármacos que contienen los isótopos Cuando R1 contiene un grupo hidroxi, el grupo hidroxilo puede o no estar protegido. Cuando el grupo hidroxilo se protege, el grupo protector puede ser cualquier grupo protector de hidroxilo adecuado. Las condiciones usadas para eliminar dichos grupos protectores opcionales de hidroxilo contenido en R1 en compuestos de fórmula 1-3 son como siguen. Cuando el grupo protector es un éster, la eliminación de dicho grupo protector éster se lleva a cabo en condiciones básicas utilizando hidróxidos inorgánicos o carbonatos, preferiblemente hidróxido de litio, hidróxido sódico, hidróxido potásico o carbonato potásico. La reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte a la reacción, preferiblemente un disolvente alcohólico. Se prefiere especialmente el metanol o el metanol en combinación con otros disolventes como agua, tetrahidrofurano, o dioxano. Los intervalos de tiempo de reacción van desde 15 minutos a 24 horas y el intervalo de temperatura de reacción de 0°C a 100 °C o a la temperatura de reflujo del disolvente o disolventes usados. Como alternativa, la escisión del éster puede llevarse a cabo en condiciones acidas. Se prefiere utilizar ácido clorhídrico acuoso, generalmente de 2N a concentrado, con o sin otro disolvente. Cuando se. usa otro disolvente, se prefieren dioxano o metanol. Los intervalos de tiempo de reacción van de 4 horas a 3 días y el intervalo de temperatura de reacción va de 0°C a 60°C. Cuando el grupo protector es un alquiléter, la mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. Ciertos compuestos de la presente invención marcados con isótopos, por ejemplo, aquellos' en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H y 14C, son útiles en ensayos de distribución en tejidos de fármacos y/o sustratos. Los isótopos tritiados, es decir, 3H, y carbono-14, es decir, l4C, son particularmente preferidos por su fácil preparación y su detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como el deuterio, es decir, 2H, puede producir ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una mayor semivida in vivo o una reducción de los requisitos de dosificación y, por * lo tanto, puede preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados con isótopos de Fórmula I de esta invención y sus profármacos pueden prepararse, en general, realizando los procedimientos descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos y Preparaciones mostrados más adelante, mediante la sustitución de un reactivo que no está marcado con isótopos por un reactivo marcado con isótopos • fácilmente disponible . El término "reducción" pretende incluir la prevención parcial o prevención que, aunque mayor que la que se produciría al no tomar compuesto o al tomar placebo, es inferior al 100%, además de una prevención sustancial ente total .
El término "lesión debida a isquemia", como se emplea en este documento, se refiere a trastornos asociados directamente con la reducción del flujo sanguíneo a los tejidos, por ejemplo, debido a un coágulo o a la obstrucción de vasos sanguíneos que suministran sangre al tejido objeto, y cuyo resultado, entre otros, es una reducción del transporte de oxígeno a tal tejido, un peor funcionamiento del tejido, disfunción del tejido y/o necrosis. Como alternativa, cuando puede ser cuantitativamente adecuado un flujo sanguíneo o una perfusión de órganos, la capacidad de transporte de oxígeno de la sangre o del medio de perfusión de órganos puede reducirse, por ejemplo, en un medio hipóxico, de tal forma que se reduce el suministro de oxígeno al tejido, y se asegura un peor rendimiento del tejido, una disfunción del tejido y/o una necrosis del tejido. El término "tratar" o "tratamiento", según se usa en este documento, incluye el tratamiento preventivo (por ejemplo, profiláctico) y paliativo. Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende que el vehículo, diluyente, excipiente y/o sal tienen que ser compatibles con los d más ingredientes de la formulación y no per udiciales para el receptor de los mismos. La expresión "profármaco" se refiere a compuestos que son precursores de fármacos que, después de su administración, liberan el fármaco in vivo mediante algunos procesos químicos o fisiológicos (por ejemplo, un profármaco que cuando se lleva al pH fisiológico o mediante la acción de una enzima, se convierte en la forma de fármaco deseada) .
Esta invención además se refiere a compuestos que son profármacos mutuos de inhibidores de la aldosa reductasa e inhibidores de la sorbitol deshidrogenasa. Por profármaco mutuo se entiende un compuesto que contiene dos componentes activos, en este caso un inhibidor de la aldosa reductasa y un inhibidor de la sorbitol deshidrogenasa, que, después de su administración, se escinde liberando cada componente activo individual. Tales profármacos mutuos de un inhibidor de la aldosa reductasa y un inhibidor de la sorbitol deshidrogenasa se forman én condiciones de esterificación convencionales bien conocidas por los especialistas en la técnica . Por alquileno se entiende un hidrocarburo saturado (de cadena lineal o ramificada) en el que se ha eliminado un átomo de hidrógeno de cada uno de los carbonos terminales. Son ejemplos de tales grupos (asumiendo la longitud designada que abarca el ejemplo particular) metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno y heptileno. Por halo se entiende cloro, bromo, yodo o flúor. Por alquilo se entiende un hidrocarburo saturado de cadena lineal o un hidrocarburo saturado ramificado. Son ejemplos de tales grupos alquilo (asumiendo la longitud designada que abarca el ejemplo particular) metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, butilo terciario, pentilo, isopentilo, neopentilo, pentilo terciario, 1-metilbutilo, 2 -metilbutilo, 3 -metilbutilo, hexilo, isohexilo, heptilo y octilo. Por alcoxi se entiende alquilo saturado de cadena lineal o un alquilo saturado ramificado unido a través de un oxígeno. Son ejemplos de tales grupos alcoxi (asumiendo la longitud designada que abarca el ejemplo particular) metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, butoxi terciario, pentoxi, isopentoxi, neopentoxi, pentoxi terciario, hexoxi , isohexoxi, heptoxi y octoxi . Se entenderá que si un resto carbocíclíco o heterocíclico puede enlazarse o unirse de otra forma a un sustrato designado a través de diferentes átomos del anillo sin indicar un punto de unión específico, entonces se incluyen todos los puntos posibles, ya sea a través de un átomo de carbono o, por ejemplo, un átomo de nitrógeno trivalente. Por ejemplo, el término "piridilo" significa 2-, 3- o 4-piridilo, el término "tienilo" significa 2- o 3-tienilo, y así sucesivamente. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales aniónicas no tóxicas que contienen aniones tales como (pero sin limitación) cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, bisulfato, fosfato, acetato, maleato, fumarato, oxalato, lactato, tartrato, citrato, gluconato, metanosulfonato y 4-tolueno-sulfonato . Cuando existe más de un resto básico, la expresión incluye sales múltiples (por ejemplo, di-sal). La expresión también se refiere a sales catiónicas no tóxicas tales como (pero sin limitación) sales de sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio o benzatina (N,N' -dibenciletilendiamina) protonada, colina, etanolamina, dietanolamina, etilendiamina, meglamina (N-metil-glucamina) , benetamina (N-bencilfenetilamina) , piperazina o trometamina (2 -amino-2 -hidroximetil -1 , 3 -propanodiol) . Como se usa en este documento, las expresiones "disolvente inerte a la reacción" y "disolvente inerte" se refieren a un disolvente o a una mezcla de disolventes que no interaccionan con los materiales de partida, reactivos, intermedios o productos de una forma que afecte adversamente al rendimiento del producto deseado. El químico especialista habitual reconocerá que ciertos compuestos de fórmula I de esta invención contendrán uno o más átomos que pueden estar en una configuración estereoquímica o geométrica particular, dando lugar a estereoisómeros e isómeros configuracionales . En esta invención se incluyen todos estos isómeros y las mezclas de los mismos. Los compuestos de fórmula I pueden ser quirales. En tales casos, se prefiere el isómero en el que R1 tiene configuración R. También se incluyen los hidratos de los compuestos de fórmula I de esta invención. El químico de experiencia habitual en la técnica también reconocerá que ciertos compuestos de fórmula I de esta invención pueden existir en forma tautomérica, es decir, que existe un equilibrio entre dos isómeros que están en un rápido equilibrio entre sí. Un ejemplo común de tautomería es la tautomería ceto-enólica, es decir, Los ejemplos de los compuestos que pueden existir como tautómeros incluyen hidroxipiridinas, hidroxipirimidinas e hidroxiquinolinas . Los especialistas en la técnica reconocerán otros ejemplos. En esta invención se incluyen todos tautómeros y sus mezclas. DMF significa N, N-dimetilformamida . DMSO significa dimetiisulfóxido. THF significa tetrahidrofurano. Siempre que la estructura de un radical cíclico se muestre con un enlace representado desde el exterior del anillo al interior del anillo, los especialistas habituales en la técnica entenderán que el enlace puede unirse a cualquier átomo del anillo con un sitio disponible para la unión. Si el radical cíclico es un radical bicíclico o tricíclico, entonces el enlace puede unirse a cualquier átomo de cualquiera de los anillos con un sitio disponible para la unión. Por ejemplo, representa cualquiera de los siguientes radicales o todos ellos : A partir de la memoria descriptiva y as reivindicaciones que describen la invención, serán evidentes otras características y ventajas.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En general los compuestos de fórmula I de esta invención pueden obtenerse por procedimientos que incluyen procedimientos conocidos en las técnicas químicas, de forma particular a la luz de la descripción contenida en el presente documento. Ciertos procedimientos para la obtención de los compuestos de fórmula I de esta invención se proporcionan como características adicionales de la invención y se ilustran en el siguiente esquema de reacción. Otros procedimientos se describen en la parte experimental . Esquema 1 1-1 1-3 (I) Los compuestos de fórmula 1-3 (por ejemplo, de fórmula I) se preparan como se describe en el esquema 1, de forma particular como se describe a continuación. Los compuestos de fórmula 1-3 se preparan mediante la reacción de desplazamiento de la pirimidina de fórmula 1-1 en la que R1 y R2 se definen en el presente documento. Lv es un grupo saliente preferiblemente seleccionado entre flúor, cloro, bromo, iodo, tiometilo, metilsulfona o 0S02J en la que J es un alquilo (C,-C6) inferior, trifluorometilo, pentafluoroetilo, pentilo opcionalmente sustituido con hasta tres grupos alquilo (C,-C4) , nitro o halo. El grupo saliente Lv se desplaza con una amina de fórmula 1-2 en la que R3 se definió anteriormente. La reacción se lleva a cabo en presencia de una base no acuosa, preferiblemente una amina orgánica o una base inorgánica. Las aminas orgánicas preferidas incluyen trietilamina, piridina, dimetilaminopiridina y N-N'-diisopropiletilamina (base de Hunig) . Las bases inorgánicas preferidas incluyen carbonatos y bicarbonatos metálicos alcalinos tales como el carbonato sódico o potásico y bicarbonato sódico o potásico. Una base inorgánica especialmente preferida es el carbonato potásico. Una amina orgánica especialmente preferida es la trietilamina. Como alternativa, un exceso de la amina reactiva 1-2 puede utilizarse como base para esta reacción. La reacción puede realizarse en ausencia de disolvente o en un disolvente inerte a la reacción. Donde se use en el presente documento, "disolvente inerte a la reacción" se refiere a un disolvente que no interacciona con los materiales de partida, reactivos, intermedios o productos de forma que afecte adversamente al rendimiento del producto deseado. Los disolventes inertes a la reacción preferidos incluyen medio acuoso, piridina, alcohol (C,-C4) , glicol (C2-C()) , hidrocarburos halogenados, hidrocarburos alifáticos/aromáticos, disolvente etéreo, disolvente aprótico polar, disolvente cetónico, o combinaciones de los mismos. Los intervalos de tiempo de reacción van de 15 minutos a 3 días y el intervalo de temperatura de reacción de 0°C a 180 °C. De forma conveniente, la reacción puede llevarse a cabo a la temperatura de reflujo del disolvente que se está usando. La reacción se lleva a cabo preferiblemente a presión ambiente. El término presión ambiente, donde -se use en el presente documento, se refiere a la presión del recinto en el que la reacción se lleve a cabo. El término temperatura ambiente, donde se use en el presente documento se refiere a la temperatura del recinto en el que se lleve a cabo la reacción . eliminación de dichos grupos protectores alquiléter se lleva a cabo mediante condiciones de desalquilación bien conocidas. Por ejemplo, el alquiléter puede escindirse por reacción con tribromuro de boro o bromuro de dietilboro en un disolvente inerte a la reacción, preferiblemente un disolvente de hidrocarburo halogenado. Los especialistas en la técnica pueden reconocer que un tampón tal como trietilamina puede facilitar la reacción. Los intervalos de tiempo de reacción van de 15 minutos a 24 horas y el intervalo de temperatura de reacción va de 0°C a 60 °C. Además, un grupo protector bencil éter puede eliminarse de forma convencional o mediante hidrogenólisis de transferencia usando un catalizador de paladio tal como paladio sobre carbono. La reacción de hidrogenólisis se lleva a cabo en atmósfera de hidrógeno a una presión que varía desde presión ambiente a 344,7 kPa en un disolvente inerte a la reacción, preferiblemente metanol. La fuente de hidrógeno puede ser hidrógeno gas, formiato amónico o formiato de trialquilamonio o ciciohexeno. La temperatura de reacción varía desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del disolvente empleado. El tiempo de reacción varía desde 15 minutos hasta 24 horas. Cuando se utiliza un grupo protector silil éter, la eliminación de tal grupo protector silil éter se lleva a cabo en condiciones acidas, preferiblemente con ácido clorhídrico acuoso tal como ácido clorhídrico 1 N a 6N. La desprotección puede llevarse a cabo en presencia de otro disolvente tal como metanol o tetrahidrofurano. El tiempo de reacción varía desde 2 horas a 48 horas y la temperatura de reacción varía de 0°C a 100°C. Como alternativa, el grupo protector silil éter puede eliminarse mediante desprotección con fluoruro. En este caso, la desprotección se lleva a cabo usando fluoruro de tetrabutilamonio o una de las muy variadas fuentes de ácido fluorhídrico en un disolvente inerte a la reacción. Se prefiere usar disolventes etéreos tales como dietil éter, dioxano o tetrahidrofurano, siendo especialmente preferido el tetrahidrofurano. El tiempo de reacción varía de 2 horas a 48 horas y la temperatura de reacción varía de 0°C a la temperatura de reflujo del disolvente utilizado. Otros procedimientos para eliminar los grupos protectores anteriormente mencionados son bien conocidos por los especialistas en la técnica o pueden encontrarse en Greene, T. W . ,- Wuts, P. G. M., Protectíve Groups in Organic Synthesi s , 2a edición; John Wiley and Sons Inc. : Nueva York, 1991. Ahí se pueden encontrar otros grupos protectores adecuados de hidroxilo y procedimientos para su eliminación. El procedimiento del esquema I se prefiere cuando R3 es R3k. i, m, o. P, Pyq _ As pUeS/ ?os compuestos de fórmula 1-2 se hacen reaccionar con compuestos de fórmula 1-1. Los compuestos de fórmula 1-2 en los que R3 es Rk- '• m- °- p- p y q están disponibles en el mercado o pueden prepararse por procedimientos bien conocidos por los especialistas en la técnica.
Esquema 2 Los compuestos de fórmula 2-7 se preparan como se describió en el esquema 2, de forma particular como se describe a continuación.
Si R27 es H, el clorhidrato de 1-bencil -3 -oxo-4 -piperidina-carboxilato de etilo, el compuesto de fórmula 2-1, el cual esta disponible en Aldrich, se condensa con compuestos de fórmula 2-2 para dar compuestos de fórmula 2-3. Los compuestos de fórmula 2-1 en los que R27 no es H pueden preparase de acuerdo con procedimientos bien conocidos por los especialistas en la técnica. La reacción se lleva a cabo en presencia de exceso de base incluyendo bases no acuosas, aminas orgánicas y bases inorgánicas. Las aminas orgánicas preferidas incluyen trietilamina y piridina. Las bases no acuosas preferidas incluyen alcóxidos (C,-C4) de metales alcalinos. Las bases inorgánicas preferidas incluyen carbonato potásico. La reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte a la reacción. Tales disolventes preferidos incluyen alcoholes (C,-C4) , hidrocarburos alifáticos o aromáticos, disolventes apróticos polares, hidrocarburos halogenados y disolventes etéreos. Los alcoholes (C,-C4) se prefieren especialmente. Los tiempos de reacción varían de 2 horas a 3 días . La temperatura de reacción varía de temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente utilizado. La reacción se lleva a cabo preferiblemente a presión ambiente pero puede producirse a presiones de hasta 1723,7 kPa . Los compuestos de fórmula 2-4 se preparan a partir de compuestos de fórmula 2-3 convirtiendo un compuesto de fórmula 2-3 en un compuesto activado de fórmula 2-4 en el que Lv' se selecciona entre flúor, cloro, bromo, yodo, trifluorometanosulfato, alquil (C,-C6) sulfonato o fenilsulfonato, en el que el mencionado fenilo esta sustituido opcionalmente con hasta tres grupos alquilo (C,-C4) , halo o nitro. Esta reacción se consigue haciendo reaccionar compuestos de fórmula 2-3 con un agente de cloración tal como oxicloruro de fósforo y/o pentacloruro de fósforo para dar compuestos de fórmula 2-4 en la que Lv1 es cloro. Esta reacción se lleva a cabo a presión ambiente en ausencia de un disolvente o en un disolvente inerte a la reacción, preferiblemente un disolvente de hidrocarburo, halogenado a temperaturas que varían desde la temperatura ambiente a 180 °C. El tratamiento del compuesto de cloro así formado con el ácido mineral requerido da un compuesto de fórmula 2-4 en el que Lv' es bromo o yodo. Se prepara un sulfonato de fórmula 2-4 por reacción con un compuesto de fórmula 2-3 con un cloruro o anhídrido de ácido sulfónico en presencia de una base amina orgánica, preferiblemente trietilamina o piridina. En ciertos casos reconocidos por lo s especialistas en la técnica, puede ser necesario la adición de un catalizador a la reacción. En estos casos, un catalizador preferido es la 4-dimetilaminopiridina . Esta reacción se lleva a cabo a presión ambiente en un disolvente inerte a la reacción, preferiblemente piridina, un hidrocarburo halogenado tal como cloroformo, diclorometano o tetracloruro de carbono, un hidrocarburo alifático o aromático, un disolvente etéreo, o combinaciones de los mismos. La temperatura de reacción varía de -20°C hasta 100°C y el tiempo de reacción de 15 minutos a 1 día. Los compuestos de fórmula 2-5 en los que R29 se definió anteriormente se preparan a partir de compuestos de fórmula 2-4 mediante una reacción de reducción o mediante desplazamiento del Lv' con un nucleófilo. La reducción se lleva a cabo con un agente de reducción, preferiblemente formiato amónico o hidrógeno gas, en un disolvente inerte a la reacción. La reducción se lleva a cabo en presencia de un catalizador de paladio a presión ambiente o en atmósfera de hidrógeno a una presión de hasta 344,7 kPa . Los disolventes preferidos incluyen alcoholes (C,-C4) tales como metanol y etanol, y disolventes etéreos tales como dietil éter, dioxano y tetrahidrofurano. La reacción de desplazamiento nucleofílico puede llevarse a cabo añadiendo el nucleófilo directamente o mediante formación previa del nucleófilo separadamente o in situ a partir de un precursor de nucleófilo. Los nucleófilos preferidos incluyen organoaluminio, organoboro, organocobre, organoestaño, organozinc o reactivo de Grignard; R29-H; o, el anión de R29 cuando R29 contiene un grupo hidroxilo o tiol . El término "órgano" en los términos organoaluminio, organoboro, organocobre, organoestaño y organozinc se refiere a un radical orgánico seleccionado entre los R29. Se reconocerá por los especialistas en la técnica que pueden requerirse catalizadores de metales de transición para llevar acabo ciertas reacciones de desplazamiento. Cuando se requieran, tales catalizadores de metales de transición pueden incluir complejos de paladio (0), paladio (II), níquel (0), y níquel (II). El dicloruro de bis (difenilfosfinobutano) paladio (II) es un catalizador preferido. De forma adicional, se puede requerir una base acuosa o no acuosa en la reacción de desplazamiento. Tales bases preferidas incluyen carbonato sódico, hidruro sódico, trietilamina, y terc-butóxido de sodio. La reacción se lleva a cabo presión ambiente en un disolvente inerte a la reacción tal como un hidrocarburo halogenado, un hidrocarburo aromático o alifático, un éter o un disolvente aprótico polar o combinaciones de los mismos. En ciertos casos, se utiliza un alcohol (C,-C4) como disolvente o disolvente adicional . La temperatura de reacción varía desde -20°C hasta la temperatura de reflujo del disolvente empleado. El tiempo de reacción varía de 1 hora hasta 3 días. Los compuestos de fórmula 2-6 se preparan por la eliminación del grupo protector bencilo de los compuestos de fórmula 2-3 ó 2-5. Esta transformación se consigue utilizando una base libre, o preferiblemente el clorhidrato o una sal similar formados previamente en condiciones convencionales o condiciones de hidrogenólisis de transferencia. El catalizador que se puede usar en la reacción de hidrogenólosis incluye, aunque no se limita a él, paladio sobre carbono, hidróxido de paladio sobre carbono y óxido de platino (IV) . La reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte a la reacción, preferiblemente metanol o etanol y la temperatura de reacción varía desde la temperatura ambiente a al temperatura de reflujo del disolvente utilizado. La fuente de hidrógeno es hidrógeno gas, formiato amónico, formiato de trialquilamonio, o ciciohexeno. El tiempo de reacción varía de 15 minutos a 3 días. Generalmente la reacción se lleva a cabo a presión ambiente pero se pueden utilizar presiones de hidrógeno por encima de 344,7 kPa . Como alternativa, si procece, el grupo protector de bencilo se elimina en dos . etapas mediante desalquilación acilativa inducida con cloroformiato. Esto incluye la reacción con un derivado del cloroformiato para formar un carbamato seguido de la escisión del carbamato. Mientras esta reacción es preferiblemente llevada a cabo con cloroformiato de 1-cloroetilo y catálisis con yoduro sódico, se reconocerá por los especialistas en la técnica que la catálisis puede no ser necesaria en ciertos casos. La reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente en un disolvente inerte a la reacción tal como hidrocarburo halogenado, un hidrocarburo aromático o alifático, una cetona, un éter o un disolvente aprótico polar. La temperatura de reacción varía desde -78 °C a la temperatura de reflujo del disolvente utilizado y el tiempo de reacción varía desde 15 minutos a 1 día. La escisión del carbamato formado por reacción con cloroformiato de 1-cloroetilo se realiza con exposición a metanol o etanol a presión ambiente para dar compuestos de fórmula 2-6 como una sal clorhidrato. La reacción tiene lugar a temperaturas desde la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente utilizado y el tiempo de reacción varía de 15 minutos a 1 día. Las condiciones de desprotección para otros carbamatos se pueden encontrar en Greene, T. W.; Wuts, P: G. M. Protective Groups in Organic Synthesi s, 2a edición; John Wiley and Sons Inc.; Nueva York, 1991, Páginas 315-348. Los compuestos de fórmula 2-7 se preparan a partir de la reacción de desplazamiento de la amina 2-6 como se describió en el esquema 1, en el que la amina 2-6 es equivalente a R3-NH. Como alternativa, los compuestos de fórmula 2-7 en los que R29 es como se definió anteriormente se preparan a partir de compuestos de fórmula 2-3 en los que R29 es OH de acuerdo con la secuencia descrita en el esquema 2a siguiente, en el que las condiciones son las mencionadas para el esquema 2.
Esquema 2a Los compuestos de fórmula 2-2, los cuales se usan en los esquemas 2 y 2a anteriores están disponibles comercialmente o se preparan de acuerdo con procedimientos bien conocidos por los especialistas en al técnica, tal como los descritos en March, J. Advanced Organic Chemistry, 3a edición; John Wiley and Sons.: Nueva York, 1985, páginas 359-374, Esquema 3 Los compuestos de fórmula 3-5 se preparan como se planteó en el esquema 3 anterior y más en particular como se describe a continuación. Los compuestos de fórmula 3-3 se preparan por condensación de un compuesto de 'fórmula 3-1 con un compuesto de fórmula 3-2. En los que R38 y R38 son cada uno H, el compuesto de fórmula 3-1 es l-bencil-4-piperidona, el cual esta comercialmente disponible en Aldrich. Los compuestos de fórmula 3-2 están comercialmente disponibles o pueden prepararse de acuerdo a procedimientos bien conocidos por los especialistas en la técnica, particularmente de acuerdo a los procedimientos descritos en March, J. Advanced Organi c Chemistry, 3a edición; John Wiley and Sons.: Nueva York, 1985, páginas 499-500. La reacción se lleva a cabo a presión ambiente en presencia de una amina secundaria. Por lo general, se utiliza un exceso de la amina secundaria preferiblemente pirrolidina, piperidina, morfolina o dietilamina. Una amina secundaria especialmente preferida es pirrolidina. La reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte a la reacción, preferiblemente un alcohol (C,-C4) , un hidrocarburo aromático o alifático, un disolvente aprótico polar, un hidrocarburo halogenado o un éter. Un disolvente especialmente preferido es etanol. El tiempo de reacción varía desde 2 horas a 3 días y la temperatura de reacción varía desde la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente utilizado. Los compuestos de fórmula 3-4 se preparan por eliminación del grupo protector de bencilo de los compuestos de fórmula 3-3. Esta transformación se lleva a cabo de una forma análoga al procedimiento des?rito anteriormente para la preparación de los compuestos 2-6. Los compuestos de fórmula 3-5 se preparan a partir de la reacción de desplazamiento de la amina 3-4 como se describió en el esquema 1, en el que la amina 3-4 equivale a R3-NH. Esquema 3a Los compuestos de fórmulas 3a- 1 y 3a- 2 se preparan como se muestra en el esquema 3a a partir de compuestos de fórmula 3-5. De esta forma para preparar un compuesto 3a-l, se reduce un compuesto de fórmula 3-5 con una agente reductor común, tal como por ejemplo, borohidruro sódico, hidruro de aluminio litio o hidruro de diisobutilaluminio. Otros agentes reductores capaces de efectuar la reducción de la cetona a alcohol son bien conocidos por los especialistas en la técnica (por ejemplo, Larock, R.D. Comprehensive Organic Transf ro at ions , VCH Publishers, Inc. : Nueva York, 1989, páginas 527-547) . Igualmente, los compuestos de fórmula 3a-2 se preparan a partir de compuestos de fórmula 3-5 mediante reducción con agentes reductores capaces de reducir la cetona completamente a un grupo metileno. Uno de estos agentes reductores preferido es tricloruro de aluminio/complejo borano-terc-butilamina. Otros agentes reductores son bien conocidos por los especialistas en al técnica (por ejemplo, J. Org. Chem. 1989, 54, 4350; Larock, R.D. Comprehensi ve Organi c Transf romat ions , VCH Publihers, Inc.: Nueva York, 1989, páginas 35-37) . Se reconocerá por los especialistas en al técnica que la transformación de 3-5 a 3a-l o 3a-2 puede conducir a diferentes puntos en el esquema 3, dependiendo de la dinámica del sistema particular. Como alternativa, los compuestos de fórmula 3-5 en los que R38 y R39 son hidrógeno pueden prepararse a partir de monocloruro de 4-piperidona monohidratada de manera análoga al procedimiento descrito en el esquema 1, en el que la amina 3-6 es equivalente a R3-NH para dar compuestos de fórmula 3-7- Los compuestos de fórmula 3-7 pueden hacerse reaccionar con compuestos de fórmula 3-2 de manera análoga al procedimiento descrito para la síntesis de los compuestos de fórmula 3-3 para obtener compuestos de fórmula 3-5. Esquema 4 + alquilo -LvJ 4-3donde A = N-alquilo y B - CO 4-3 donde A = NH y B = CO alquilo (C,-C„) Lv' o o ' 4_3 donde A = CO y B = N-alquilo 4-3 donde A = CO y B = NH Los compuestos de fórmula 4-5 se preparan de acuerdo al esquema 4 y más en concreto como se describe a continuación.
Los compuestos de fórmula 4-3 se preparan haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 4-2 con un compuesto de fórmula 4-1 ó 4 -la. Los compuestos de fórmula 4-1 y 4 -la se preparan de acuerdo con procedimientos bien conocidos por los especialistas en la técnica. Cuando R32 es hidrógeno, el éster 1-terc-butil y 3-etil del ácido 4-oxo-piperidma-l , 3 -dicarboxílico se condensa con un compuesto de fórmula 4-2 para dar fácilmente un compuesto de fórmula 4-3. Los mencionados compuestos' de fórmula 4-2 están disponibles en conocidas marcas comerciales, se conocen en la bibliografía, o se sintetizan en condiciones convencionales bien conocidas por los especialistas en la técnica. Las condiciones preferidas para preparar compuestos de fórmula 4-3 a partir de compuestos de fórmula 4-1 en los que A es CO y B es NH o a partir de un compuesto de fórmula 4 -la en el que A es NH y B es CO pueden encontrarse en March, J. Advanced Organic Chemistry, 3a edición; John Wiley and Sons Inc.: Nueva York, 1985, pagina 1163. La reacción se lleva a cabo a presión ambiente en un disolvente inerte a la reacción. Tales disolventes preferidos incluyen medio acuoso, un alcohol (C,-C4) , ácido acético glacial, un hidrocarburo aromático o alifático, un disolvente polar aprótico, un hidrocarburo halogenado y esteres o combinaciones de los mismos. Los tiempos de reacción varían de 2 horas a 3 días y la temperatura de reacción varía de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente utilizado. Una segunda etapa opcional puede incluirse en ciertos casos usando una base acuosa o no acuosa que reconocerán los especialistas en la técnica. Esta segunda etapa se lleva a cabo a presión ambiental en un disolvente inerte a la-reacción. Tales disolventes preferidos incluyen medio acuoso, un alcohol (C,-C4) , ácido acético glacial, un hidrocarburo aromático o alifático, un disolvente polar aprótico, un hidrocarburo halogenado y esteres o combinaciones de los mismos. El tiempo de reacción varía de 2 horas a 3 días y la temperatura de reacción desde la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente utilizado. Los compuestos de fórmula 4-3 en los que B es CO y A es N-alquilo o en los que B es N-alquilo y A es CO se preparan por alquilación de compuestos de fórmula 4-3 en los que B es CO y A es NH o en los que B es NH y A es CO, respectivamente. El anión de estos compuestos de fórmula 4-3 se forma por reacción con una base apropiada. Tales bases preferidas incluyen hidruro de sodio y hexametildisilazida de sodio, aunque otras bases se pueden usar donde las condiciones lo permitan, como determinaría un especialista. La reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte a la reacción, preferiblemente en un éter tal como tetrahidrofurano, dietil éter, dioxano, o diglima o en un disolvente aprótico polar como dimetilformamida. La reacción tiene lugar a presión ambiente y a temperaturas que varían desde -100 °C a temperatura ambiente. Los tiempos de reacción varían de 10 minutos a 2 horas. La adición de haluros de alquilo (C,-C4) o alquil (C,-C4) sulfonatos tales como bencenosulfonato, p-toluenosulfonato o nosilato al anión del compuesto 4-3 tiene lugar a presión ambiente y a temperaturas que varían de -20°C a 50 °C. Los tiempos de reacción varían de 10 minutos a 1 día.
Los compuestos de fórmula 4-4 se preparan a partir de compuestos de fórmula 4-3 en los que A es N-alquilo y B es CO o A es CO y B es N-alquilo mediante desprotección catalizada por ácidos del carbamato Boc en condiciones convencionales, por ejemplo, con ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético en un disolvente inerte a la reacción o en ausencia de disolvente. Tales condiciones son bien conocidas por los especialistas en la técnica. Se describen condiciones ejemplos en Greene, T. W. ; Wuts, P: G. M. Protective Groups in Organic Synthesi s , 2a edición; John Wiley and Sons Inc.; Nueva York, 1991, páginas 327-330. Los compuestos de fórmula 4-5 se preparan mediante la reacción de desplazamiento de la amina 4-4 como se describe en el esquema 1, en el que la amina 4-4 es equivalente a R3-H. Esquema 5 Los compuestos de -fórmula 5-4 en los que X es un enlace covalente y G, G1, G2, q, R1, R2, R6, R7 y R8 son como se definió anteriormente se preparan de acuerdo al esquema 5 anterior y de forma particular como se describe a continuación. Los compuestos de fórmula 5-3 se preparan mediante reacción de un compuesto de fórmula 5-1 con un compuesto de fórmula 5-2 en la que Prt es un grupo protector opcional de la amina seleccionado entre bencilo y C02R90, en los que R90 se selecciona entre alquilo (C,-C4) , alilo (C,-C4) , tricloroetilo y bencilo, sustituido con hasta dos alcoxi (C,-C4) . Los compuestos de fórmula 5-1 en los que R9. es Ar1 y Lv3 es halo, sulfuro de alquilo (C,-C4) , alquil (C,-C4) sulfona, trifluorometanosulfonato, alquil (C,-C6) sulfonato o fenilsulfonato, en el que el mencionado fenilo esta opcionalmente sustituido con hasta tres grupos halo, nitro o alquilo (C,-C4) , están comercialmente disponibles o se preparan fácilmente de acuerdo a procedimientos bien conocidos por los especialistas en la técnica. Por ejemplo, para preparar compuestos de fórmula 5-1 en los que Lv3 es cloro, se hace reaccionar un compuesto de fórmula Ar'-OH, o el tautómero Ar'- (=0) del mismo, con un agente de cloración tal como oxicloruro de fósforo y/o pentacloruro de fósforo. Esta reacción de cloración se lleva a cabo a presión ambiente en ausencia de disolvente o en un disolvente inerte a la reacción, preferiblemente un disolvente de hidrocarburo halogenado, a temperaturas que varían desde la temperatura ambiente hasta 180 °C. El tratamiento del compuesto de cloro con el ácido mineral requerido proporciona compuestos de fórmula 5-1 en los que Lv3 es bromo o yodo. Los compuestos de fórmula 5-1 en los que Lr3 es trifluorometanosulfonato, alquil (C,-C6) sulfonato o fenilsulfonato se preparan a partir de compuestos de fórmula Ar'-OH, o el tautómero Ar1- (=0) del mismo, mediante reacción con un cloruro o anhídrido de ácido sulfónico en presencia de una base, preferiblemente una amina orgánica tal como trietilamina, N,N'-diisopropiletilamina, dimetilaminopiridina o piridina. En ciertos casos se reconocerá por los especialistas en la técnica que se requerirá un catalizador para efectuar la reacción. En esos casos un catalizador preferido es la 4 -dimetilaminopiridina . Esta reacción se lleva a cabo a presión ambiente en un disolvente inerte a la reacción tal como piridina, hidrocarburo halogenado, un hidrocarburo aromático o alifático, un éter o combinaciones de los mismos. La temperatura de reacción varía desde -20°C a 100°C y los tiempos de reacción varían desde 15 minutos a 1 día. Los compuestos de fórmula 5-1 en los que Lv3 es tiometilo se preparan haciendo reaccionar un compuesto de fórmula Ar'-SH, o el tautómero Ar'- (=S) del mismo, con yoduro de metilo o sulfato de dimetilo en presencia de una base inorgánica, preferiblemente carbonato potásico. Estas reacciones se conducen a presión ambiente en un disolvente inerte a la reacción, preferiblemente un éter o un disolvente aprótico polar. Un disolvente aprótico polar especialmente preferido es la dimetilformamida a una temperatura que varía desde 0CC a 100 °C. Los compuestos de fórmula 5-1 en los que Lv3 es metilsulfona se preparan a partir de un compuesto de fórmula 5-1 en el que Lv3 es tiometilo mediante oxidación del mismo de acuerdo con procedimientos bien conocidos por los especialistas en la técnica, específicamente como se describe en March, J. Advanced Organi c Chemis try, 3a edición; John Wiley and Sons.: Nueva York, 1985, página 1089-1090. Un grupo representativo de compuestos de fórmula 5-1 los cuales están comercialmente disponibles o pueden preparase de acuerdo a procedimientos análogos a los de la bibliografía incluyen 4-cloropiridina (Aldrich, P.O. Box 355, Milwaukee, Wisconsin 53201, Estados Unidos), 3-cloro-6-metil-piridazina (Maybridge, c/o Ryan Scientific, 443 Long Point Road, Suite D, Mount Pleasant, South Carolina 29464, Estados Unidos), 2-cloro-pirazina (Aldrich), 2 , 6-dicloro-pirazina (Aldrich), 3-cloro-2 , 5-dimetilpirazina (Aldrich), 2 , 4-dicloro-pirimidina (Aldrich), 4 , 6-dicloro-pirimidina (Aldrich), 4-cloro-2-metil-pirimidina (Chem. Ber. 1904, 37, 3641) , 4-cloro-6-metil -pirimidina (Chem. Ber. 1899, 32, 2931), 4 -cloro-2 , 6-dimetil -pirimidina (J". Am . Chem . Soc . 1946, 68, 1299), 4-cloro-2,6-bis (trifluorometil) -pirimidina (J. Org. Chem . 1961, 26, 4504), 4-cloro-2-metilsulfanil -pirimidina (Aldrich), 4-cloro-2 -metoximetil-pirimidina (patente de Estados Unidos 5 215 990), 1-cloro-isoquinolina (J". Am. Chem . Soc . 1946, 68, 1299) , 2-cloro-quinolina (Aldrich) , 4-cloro-quinazolina ( J. Am . Chem . Soc . 1909, 31, 509) , 2-cloro-quinaxolina (patente de Estados Unidos 2 537 870) , 2 -cloro-3 -metil-quinoxalina (Aldrich), 2 , 6, 7-tricloro-quinoxalina ( J. Chem . Soc . , Chem . Commun . 1956, 4731), 4-cloro-pteridina (J. Chem . Soc . , Chem . Commun . 1954, 3832), 7 -cloro-pteridina (J. Chem . Soc . , Chem . Commun . 1954, 3832) y 6-cloro- 9H-purina (Aldrich) . Otros compuestos de fórmula 5-1 pueden prepararse utilizando procedimientos bien conocidos por los especialistas en al técnica o análogos a los descritos en las referencias precedentes . Los compuestos de fórmula 5-3 se preparan a partir de la reacción de desplazamiento de un compuesto de fórmula 5-1 con una amina de fórmula 5-2. La reacción se lleva acabo en presencia de una base no acuosa, preferiblemente una amina orgánica tal como piridina, 4-dimetilaminopirídina , trietilamina o N,N'-diisopropiletilamina; uñábase inorgánica tal como carbonato o bicarbonato potásico o sódico; o un alcóxido de metal alcalino tal como terc-butóxido de potasio. Como alternativa, un exceso de la amina reaccionante 5-2 puede emplearse en lugar de la base añadida. En casos en los que el grupo saliente Lv3 esté inactivado, o en casos específicos que reconocerán los especialistas en la técnica, se requiere la utilización de un catalizador de metal de transición tal como paladio (0), paladio (II), níquel (0) o níquel (II), con ligandos de fosfina, tales como 2,2'-bis (difenilfosfino) -1, 1' -binaftilo (BINAP) para efectuar la reacción. Se dispone de detalles más específicos concernientes a esta reacción esta en las siguientes referencias: J". Org. Chem. 1997, 62, 1264; J. Org. Chem . 1997, 62, 1568; SynLett 1997, 329. La reacción puede llevarse a cabo en ausencia de un disolvente o en un disolvente inerte a la reacción. Los disolventes inertes a la reacción preferidos incluyen medio acuoso, alcohol (C,-C4) , glicol (C2-C6) , un hidrocarburo halogenado, un hidrocarburo alifático o aromático, un éter, un disolvente polar aprótico, una cetona, o combinaciones de los mismos . Los tiempos de reacción varían de 15 minutos, a 3 días y la temperatura de reacción varían de 0°C a 180 °C o a la temperatura de reflujo del disolvente utilizado. Las reacciones se llevan preferiblemente a cabo a presión ambiente. En ciertos casos que reconocerán los especialistas en la técnica, las transformaciones de la funcionalidad existente en Ar' de los compuestos 5-3 puede ser necesaria para producir compuestos de fórmula 5-4. Esto incumbe particularmente a aquellos casos en los que , por ejemplo, R9 en los compuestos 5-3 contiene un haluro aromático o heteroaromático, alquil (C,-C4) sulfonato o triflato. Los mencionados compuestos de fórmula 5-3, en los que Ar1 contiene hasta dos sustituyentes seleccionados entre haluro, alquil (C,-C4) sulfonato o triflato, pueden convertirse en compuestos de fórmula Ar' en la que dicho haluro, alquil (C,-C4) -sulfonato o triflato se transforma en otro grupo funcional mediante una reacción de inducción o mediante un desplazamiento de dicho haluro, alquil (C,-C4) -sulfonato o triflato. con un nucleófilo. La reacción de reducción se lleva a cabo con un agente reductor, preferiblemente formiato amónico o hidrógeno gas, en un disolvente inerte a la reacción. La reducción es llevada a cabo en presencia de un catalizador de paladio a presión ambiente o en atmósfera de hidrógeno a una presión de hasta 344,7 kPa . Disolventes preferidos incluyen alcoholes (C,-C4) tales como metanol y etanol, disolventes etéreos tales como dietil éter, dioxano, y tetrahidrofurano. La reacción de desplazamiento nucleófilico puede llevarse a cabo añadiendo el nucleófilo directamente o mediante formación previa del nucleófilo separadamente o in situ a partir de un precursor de nucleófilo. Los nucleófilos preferidos incluyen organoalumnio, organoboro, organocobre, organoestaño, organocinc o reactivo de Grignard; óxido- R" o tióxido-Rn ; o anilino estando el anilino dentro del alcance de R" . Se reconocerá por los especialistas en la técnica que se puede requerir un catalizador de metal de transición para llevar a cabo la reacción en ciertas reacciones de desplazamiento. Cuando se requiera, tal catalizador de metal de transición puede incluir complejos de paladio (0) , paladio (II), níquel (0) o níquel (II) . El dicloruro de bis (difenilfosf inobutano) paladio (II) es un catalizador preferido. De forma adicional, se puede requerir una base acuosa o no acuosa para la reacción de desplazamiento. Una de estas bases preferidas es el carbonato de sodio, hidruro de sodio, trietilamina y terc-butóxido de sodio. La reacción se lleva a cabo a presión ambiente en un disolvente inerte a la reacción tal como un hidrocarburo halogenado, un hidrocarburo aromático o alifático, un éter o un disolvente aprótico polar o una combinación de los mismos. En ciertos casos, se utiliza un alcohol (C,-C4) como un disolvente o disolvente adicional. La temperatura de reacción varía desde -20°C hasta la temperatura de reflujo del disolvente utilizado. Los tiempos de reacción varían desde 1 hora a 3 días. Grupos protectores opcionales que pueden estar presentes en los compuestos de fórmula 5-3 se eliminan de acuerdo a procedimientos descritos anteriormente, o de acuerdo a procedimientos bien conocidos por los especialistas en la técnica, en particular como se describe en Greene, T. W . ,-Wuts, P: G. M. Protective Groups in Organic Synthesi s , 2a edición; John Wiley and Sons Inc.; Nueva York, 1991. Los compuestos de fórmula 5-4 se preparan a partir de la reacción de desplazamiento de la amina 5-3 como se describe en el esquema 1, siendo la amina 5-3 equivalente a R3-NH. Un grupo representativo de aminas de fórmula 5-3 que está comercialmente disponible o que se pueden preparar por procedimientos de la bibliografría incluyen 1-fenil-piperazina (Aldrich), l-piridin-2 -il -piperazina (Aldrich), 3-piperazin-l-il-benzo [d] isoxazol (J". Med. Chem . 1986, 29, 359), 3-piperazin-l-il-benzo [d] isotiazol (J. Med . Chem . 1986, 29, 359) , 2-piperazin-l-il-quinoxalina ( J. Med . Chem . 1981, 24, 93), l-naftalen-2-il-piperazina ( cf . Tetrahedron Let t . 1994, 35, 7331), y 1- (3 , 5-dimetilfenil ) -piperazina ( cf . Tetrahedron Lett . 1994, 35, 7331) . Otros compuestos de fórmula 5-3 pueden preparase mediante procedimientos bien conocidos por los especialistas en la técnica o mediante procedimientos análogos a los descritos en las referencias precedentes . Como alternativa, los compuestos de fórmula 5-4 pueden prepararse a partir de la reacción de compuestos de fórmula 5-1 con compuestos de fórmula 5-5 en condiciones como las descritas anteriormente para preparar el compuesto 5-3. Los compuestos de fórmula 5-5 pueden prepararse de manera análoga al procedimiento utilizado para preparar los compuestos de fórmula 1 -3. Los compuestos de fórmula 5-4 en los que X es oxicarbonilo, vinilenilcarbonilo, oxialquilenil (C,-C4) carbonilo, alquilenil (C,-C4) carbonilo, alquenil (C3-C4) carbonilo, tioalquenil (C,-C4) carbonilo, vinilenilsulfonilo o carbonilalquilenil (C0-C4) carbonilo; en los que los mencionados oxialquenil (C,-C4) carbonilo, alquilenil (C,-C4) carbonilo, alquenil (C3-C4) carbonilo y tioalquenil (C,-C4) carbonilo en la definición de X están cada uno de ellos opcional e independientemente sustituidos con hasta dos alquilo (C,-C4) , bencilo, o Ar; los mencionados vinilenilsulfonilo y el mencionado vinilenilcarbonilo en la definición de X están cada uno de ellos opcional e independientemente sustituidos con hasta tres grupos alquilo (C,-C4) , bencilo, o Ar, se preparan también de acuerdo con el esquema 5 anterior y en concreto como se describe a continuación . Los compuestos de fórmula 5-4 en los que X es como se definió en el párrafo inmediatamente precedente se preparan haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 5-5 con un compuesto de fórmula 5-1 en el que R9 es como se ha descrito anteriormente X es como se definió en el párrafo inmediatamente precedente y Lv3 es cloro. La reacción se lleva a cabo en condiciones anhidras en presencia de una base no acuosa, la cual incluye aminas orgánicas tales como trietilamina, N, N' -diisopropiletilamina y piridina y derivados de las mismas. La reacción se lleva a cabo generalmente en un disolvente inerte a la reacción. Estos disolventes preferidos incluyen hidrocarburos halogenados, hidrocarburos alifáticos o aromáticos, éteres, acetato de etilo, piridina y combinaciones de los mismos. Los tiempos de reacción varían de 15 minutos a 24 horas y la temperatura de reacción varía de 0°C a 80°C o a la temperatura de reflujo del disolvente utilizado. Las reacciones se llevan a cabo preferiblemente desde 0°C a temperatura ambiente y a presión ambiente. La eliminación de los grupos protectores opcionales se realiza como se describe en el esquema 1. Los compuestos de fórmula 5-4 en los que X es vinilenilcarbonilo, oxialquileni 1 ( C, - C4) carbonilo , alquilenil (C,-C4) carbonilo, alquenil (C3-C4) carbonilo, tioalquenil (C,-C4) carbonilo, o carbonilalquilenil (C0-C4) carbonilo; en los que los mencionados oxialquilenil (C,-C4) carbonilo, alquilenil (C,-C4) carbonilo, alquenil (C3-C4) carbonilo y tioalquenil (C2-C4) carbonilo en la definición de X se sustituyen cada uno opcional e independientemente con hasta dos grupos alquilo (C,-C4) , bencilo, o Ar; y el mencionado vinilenilcarbonilo en la definición de X se sustituye cada uno opcional e independientemente con hasta tres grupos alquilo (C,-C4) , bencilo, o Ar, se preparan también de acuerdo con el esquema 5 anterior y en concreto como se describe a continuación. Los compuestos de fórmula 5-4 se preparan haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 5-5 con un compuesto de fórmula R9-X-Lv3 en el que R9 se describió anteriormente, X es como se definió en el párrafo precedente y Lv3 es OH. La reacción se lleva a cabo en presencia de un agente de acoplamiento, preferiblemente clorhidrato de diciclohexilcarbodiimida o 1- (3-dimetilaminopropil ) -3 -etilcarbodiimida como se describe en J. Amer. Chem. Soc, 1996, 118, 4952. La reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte a la reacción. Los disolventes preferidos incluyen hidrocarburos halogenados, hidrocarburos alifáticos o aromáticos y éteres. Los disolventes que se prefieren especialmente incluyen diclorometano y cloroformo. Otros agentes de acoplamiento que pueden utilizarse son bien conocidos por los especialistas en la técnica e incluyen, aunque no se limitan a ellos, varios reactivos de fosfina, cloroformiato de etilo, y N-hidroxisuccinimida. Estos reactivos y los procedimientos se describen en "Compendium of Organic Synthetic Methods" (editorial I. T: Harrison and S. Harrison, John Wiley & Sons) . Las referencias especificas incluyen las siguientes: J. Org. Chem. , 1971, 36, 1035; Bull . Soc . Chem . Fr. , 1971, 3034; ; Bull . Chem . Soc . Japan , 1971, 44, 1373; Tetrahedron Lett . , 1973, 28, 1595; Tetrahedron Lett . , 1971, 26, 2967, y J. Med. Chem. , 1968, 11, 534. La eliminación de los grupos protectores opcionales se lleva a cabo como se describe en el esquema I . Los compuestos de fórmula 5-4 en los que X es un enlace covalente y R9 es cicloalquilo (C3-C7) o Ar'-alquilenilo (C,-C,) se preparan igualmente de acuerdo con el esquema 5 anterior y, en concreto, como se describe a continuación. Los compuestos de fórmula 5-4 en los que X es un enlace covalente y R9 es cicloalquílo (C3-C7) o Ar'-alquilenilo (C,-C3) se preparan haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 5-1 en la que X en un enlace covalente, R9 es cicloalquilo (C3-C7) o Ar'-alquilenilo (C,-C3) y Lv3 es halo, metanosulfonato, p-toluenosulfonato o trifluorometanosulfonato. La reacción se lleva a cabo en condiciones anhidras en presencia de una base no acuosa, la cual incluye aminas orgánicas tales como trietilamina, N,N' -diisopropiletilamina y piridina y derivados de las mismas. La reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte a la reacción. Los disolventes preferidos para la reacción incluyen hidrocarburos halogenados, hidrocarburos alifáticos o aromáticos, éteres, acetato de etilo, piridina y combinaciones de los mismos. El tiempo de reacción varía desde 15 minutos a 24 horas y la temperatura de reacción varía desde -20°C a 80°C o a la temperatura de reflujo del disolvente utilizado. Las reacciones se llevan a cabo preferiblemente a temperatura ambiente del disolvente que se utilice y a presión ambiente. La eliminación de los grupos protectores opcionales se lleva a cabo como se describió en el esquema I . Esquema 6 Los compuestos de fórmula 6-5, en los que G, G1, G2, q, R1, R2, RJ R7 y R8 son como se definió anteriormente, se preparan como se estableció en el esquema 6 anterior y en particular como se describe a continuación. Los compuestos de fórmula 6-1 se preparan a partir de una amina de fórmula 5-2 en la que Prt es un grupo protector de amina seleccionado entre bencilo y C02R90, en el que R90 se selecciona entre alquilo (C,-C4) , alilo (C,-C4) , tricloroetilo y bencilo sustituido con hasta dos alcoxi (C,-C4) . El procedimiento preferido para la preparación de compuestos de fórmula 6-1 puede encontrarse en Tetrahedron Lett . 1983, 48, 7767 o J. Org. Chem. 1997, 62, 1540. Los compuestos de fórmula 6-3 se preparan mediante condensación de -dicetonas o /3-cetoésteres de fórmula 6-2b, en los que R" y R12 son independientemente sustituidos como se estableció anteriormente, o de compuestos de fórmula 6-2a en los que Lv4 es, por ejemplo, hidroxi, cloro o dimetilamino con guanidinas de fórmula 6-1. La reacción se lleva a cabo en presencia de una base acuosa o no acuosa, preferiblemente hidróxido sódico o potásico, alcóxido (C,-C4) sódico o potásico, trietilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, carbonato sódico o potásico o bicarbonato sódico o potásico. La reacción se lleva á cabo en un disolvente inerte a la reacción, preferiblemente en medio acuoso, un" alcohol (C,-C4) , un dialcohol (C2-C6) , un hidrocarburo aromático, un disolvente aprótico polar, o combinaciones de los mismos. El tiempo de reacción varía desde 2 horas a 3 días y la temperatura de reacción varía desde la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente utilizado. La reacción se lleva a cabo preferiblemente a presión ambiente, pero también a presiones de hasta 1723,7 kPa . La eliminación de grupos protectores opcionales en compuestos de fórmula 6-3 para dar compuestos de fórmula 6-4 se consigue como se estableció anteriormente. Los compuestos de fórmula 6-5 se preparan mediante la reacción de desplazamiento de la amina 6-4 como se describió en el esquema 1, en el que la amina 6-4 equivalía a R3-NH.
Como alternativa, los compuestos de la fórmula 6-5 se preparan a partir de compuestos de fórmula 5-5 por formación de un compuesto de fórmula 6-6, o mediante reacción con compuestos de fórmula 6-2a o 6-2b en las condiciones descritas anteriormente en el esquema 6. La eliminación de grupos protectores opcionales se lleva a cabo como se describió en el esquema 1. Los compuestos de fórmula 5-5 se preparan como se estableció anteriormente.
Esquema 7 7-4 Los compuestos de fórmula 7-4 en los que G3, G4, G5, r, R1, R2, R18, R19 y R20 se definen como anteriormente y se preparan como se estableció en el esquema 7 y más en particular como se describe a continuación. Los compuestos de fórmula 7-1 se preparan por reacción de una amina de fórmula 7-0 con fosgeno o un equivalente de fosgeno tal como trifosgeno. Los compuestos de fórmula 7-1 en los que el grupo cloro se reemplaza por un grupo imidazolilo son también útiles en esta reacción. Tales compuestos se preparan mediante la reacción de una amina de fórmula 7-0 con carbonil diimidazol. La reacción se lleva a cabo en condiciones anhidras en presencia de una base no acuosa. Esas bases preferidas incluyen trietilamina y otras aminas terciarias y piridina y derivados de las mismas. La reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte a la reacción desde -78 °C a 80 °C o hasta la temperatura de reflujo del disolvente utilizado durante un tiempo desde 15 minutos a 24 horas. Los disolventes preferidos para esta reacción incluyen un hidrocarburo halogenado, un hidrocarburo alifático o aromático, un éter, acetato de etilo, piridina y combinaciones de los mismos. La reacción se lleva acabo preferiblemente a una temperatura desde 0°C hasta la temperatura ambiente y a presión ambiente. Los compuestos de fórmula 7-4 se preparan mediante reacción de cloruros de carbamoílo de fórmula 7-1 con aminas de fórmula 7-3, en las que R21 y R22 se definieron anteriormente. La reacción puede llevarse a cabo en ausencia de disolvente, o en un disolvente inerte a la reacción. Estos disolventes preferidos incluyen medio acuoso, un alcohol (C,-C4) , un dialcohol (C2-C6) , un hidrocarburo aromático o alifático, un hidrocarburo halogenado, un éter, un disolvente aprótico polar, una cetona, piridina o combinaciones de los mismos. El tiempo de reacción varía desde 15 minutos hasta 3 días y la temperatura de reacción varía desde 0°C hasta la temperatura de reflujo del disolvente que se utilice. La reacción se lleva a cabo preferiblemente a presión ambiente. Se reconocerá por los especialistas en la técnica que se puede requerir la adición de una base para efectuar la reacción. En estos casos, las bases preferidas incluyen hidróxidos sódico y potásico, trietilamina y otras aminas terciarias, piridina y sus derivados y bases inorgánicas tales como carbonato sódico o potásico o bicarbonato sódico o potásico. La eliminación de los grupos protectores opcionales de hidroxilo contenidos en R1 se lleva a cabo de acuerdo a los procedimientos descritos en el esquema 1. Como alternativa, los compuestos de fórmula 7-4 se preparan a partir de compuestos de fórmula 7-0 mediante reacción con isocianatos de fórmula 7-6 o con cloruros de carbamoílo de fórmula 7-8. Los mencionados isocianatos están comercialmente disponibles, se conocen en la bibliografía, o se sintetizan en condiciones convencionales bien conocidas por los especialistas en la técnica, de forma particular como se describe en March, J. Advanced Organi c Chemi stry, 3a edición; John Wiley and Sons. : Nu va York, 1985, página 1166. Un procedimiento preferido para formar estos isocianatos es la transposición de Curtius de una acil azida adecuada. Los mencionados cloruros de carbamoílo se sintetizan mediante procedimientos análogos a los descritos para la preparación de compuestos de fórmula 7-1 en el esquema 7. La eliminación de los grupos protectores de hidroxilo opcionales contenidos en R1 se lleva a cabo de acuerdo a procedimientos establecidos en el esquema 1. Los compuestos de fórmula I que contienen el radical R3? se preparan de acuerdo a procedimientos descritos en el esquema 7 utilizando los correspondientes materiales de partida y reactivos. Esquema 8 Los compuestos de fórmula 8-5 se preparan como se describió en el esquema 8 y en particular como se describe a continuación. Los compuestos de fórmula 8-2 se preparan a partir de fenetilaminas disponibles comercialmente de fórmula 8-la y formaldehído o un aldehido de fórmula R27-CH0 en condiciones Pictet-Spengler. La reacción de Pictet-Spengler se detalla en Chem . Rev. 1995, 95, 1797. Se puede también seguir una ruta similar para las 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolinas utilizando la reacción de Bischler-Napieralski , que se describe en March, J. Advanced Organic Chemistry, 3a edición; John Wiley and Sons.: Nueva York, 1985, 495, seguida de reducción convencional de la imina formada. Los compuestos de fórmula 8-4 se preparan a partir de compuestos de fórmula 8-3 mediante sustitución electrofílica aromática utilizando el elcterófilo adecuado. Una referencia general para este tipo de reacción se puede encontrar en March, J. Advanced Organic Chemistry, 3a edición; John Wiley and Sons.: Nueva York, 1985, 447-511. Los compuestos de fórmula 8-2 se preparan también por eliminación del grupo protector de un compuesto de fórmula 8-4. El grupo protector es preferiblemente trifluoroacetamida que puede eliminarse en condiciones básicas utilizando hidróxidos o carbonatos inorgánicos en un disolvente inerte a la reacción. Estos disolventes adecuados incluyen alcoholes (C,-C4) y preferiblemente metanol. Opcionalmente pueden emplearse uno o más disolventes adicionales, seleccionados preferiblemente entre agua, tetrahidrofurano, y dioxano. El tiempo de reacción varía desde 15 minutos a 24 horas y la temperatura desde 0°C hasta 100°C o hasta la temperatura de reflujo del disolvente o sistema disolvente utilizado. La reacción se lleva a cabo preferiblemente a temperatura ambiente. Otras condiciones para la desprotección de trifluoroacetamidas y condiciones de desprotección para otros grupos protectores adecuados se pueden encontrar en Greene, T. . ; Wuts, P. G. M., Protective Groups in Organi c Synthesi s, 2a edición; John Wiley and Sons Inc. : Nueva York, 1991. Los compuestos de fórmula 8-4 se preparan añadiendo un grupo protector a los compuestos de fórmula 8-2. El grupo protector es preferiblemente trifluoroacetamida o terc-butoxicarbonilo (BOC) . El grupo protector se une mediante reacción de un compuesto de fórmula 8-2 con cloruro de trifluoroacetilo o dicarbonato de di-terc-butilo o un equivalente de los mismos en presencia de una base, preferiblemente trietilamina o piridina. La reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte a la reacción. Dichos disolventes preferidos incluyen éteres tales como tetrahidrofurano, dietil éter, dioxano o dimetoxietano; un hidrocarburo halogenado como diclorometano, cloroformo, o tetracloruro de carbono; y hidrocarburos aromáticos o alifáticos como benceno, tolueno o hexanos. El tiempo de reacción varía desde 15 minutos hasta 3 días y la temperatura de reacción desde 0°C a la temperatura de reflujo del disolvente utilizado. La reacción se lleva a cabo preferiblemente a presión ambiente. Otras condiciones para la protección de aminas con trifluoroacetamidas o grupos terc-butoxicarbonilo así como otros grupos protectores adecuados se pueden encontrar en Greene, T. W. ; Wuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 2a edición; John Wiley and Sons Inc.: Nueva York, 1991. La manipulación de los sustituyentes R28 y R29 se lleva a cabo para obtener isoquinolinas con sustitución modificada. Se emplea preferiblemente el acoplamiento cruzado catalizado por metales de transición de un compuesto de fórmula 8-4 en el que R28 o R29es bromuro o triflato para obtener compuestos de la fórmula 8-4 en los que R28 o R29 son como se describió anteriormente. Esta reacción se lleva a cabo de acuerdo a procedimientos bien conocidos por los especialistas en la técnica, en concreto como se describe en Tetrahedron , 1998, 54, 263 para reacciones de Stille y Suzuki y en Acc . Chem . Res . 1998, 31 805 para reacciones de aminación de Buchwald.
Los compuestos de fórmula 8-5 se preparan a partir de la reacción de desplazamiento de la amina 8-2 como se describe en el esquema 1, en el que la amina 8-2 es equivalente a R3-NH. Esquema 9 9-2 Los compuestos de fórmula 9-3 se preparan de acuerdo a los procedimientos generales descritos en el esquema 2 partiendo del clorhidrato de l-bencil-4-oxo-3 -piperidinacarboxilato de etilo (9-1) . En ciertos casos, en los que R29 es H, se utiliza N - t e r c - but oxi cabon i 1 - 3 -(dimetilaminometileno) -4-piperidona (9-2, Chemical Abstracts 121:157661) como material de partida.
Esquema 10 10-1 10-2 Los compuestos de fórmula 10-6 en los que R1, R2, R3 y R3j son como se definieron anteriormente se preparan como se describe en el esquema 10 y más en concreto como se describe a continuación. Los compuestos de fórmula 10-2 en los que R91 es alquilo (C,-C4) se preparan haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 10-1, en el que Cbz es benciloxicarbonilo, con un agente O-alquilante . Un compuesto preferido de fórmula 10-1 es el éster bencílico del ácido 3-oxo-piperazina-l-carboxílico. Un agente O-alquilante preferido es tetrafluoroborato de trietiloxonio. La reacción se lleva a cabo a presión ambiente en un disolvente inerte a la reacción. Los disolventes preferidos incluyen hidrocarburos aromáticos o alifáticos, hidrocarburos halogenados y éteres.
El diclorometano se prefiere especialmente. El tiempo de reacción varía desde 2 horas hasta 3 días y la temperatura de reacción desde -100 °C hasta la temperatura ambiente. Los compuestos de fórmula 10-4 se preparan mediante condensación de un compuesto de fórmula 10-2 con un compuesto de fórmula 10-3. Los mencionados compuestos de fórmula 10-3 están disponibles comercialmente, se conocen en la bibliografía, o se preparan mediante amidación convencional de hidrazina y un ácido carboxílico, tal como un cloruro de ácido carboxílico. Estas reacciones son bien conocidas por los especialistas en la técnica. La reacción de condensación se lleva a cabo preferiblemente a presión ambiente, aunque se pueden emplear altas presiones de hasta 1723,7 kPa si fuese necesario. La reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte a la reacción, preferiblemente seleccionado entre alcoholes (C,-C4) , hidrocarburos aromáticos y alifáticos, medios apróticos polares, hidrocarburos halogenados y éteres, o combinaciones de los mismos. La reacción se lleva a cabo a temperaturas que varían desde la temperatura ambiente hasta 180CC. Los tiempos de reacción están entre 2 horas y 3 días.
Los compuestos de fórmula 10-5 se preparan a partir de compuestos de fórmula 10-4 mediante escisión catalizada por ácidos de Lewis o hidrogenólisis del carbamato Cbz en condiciones convencionales bien conocidas por los especialistas en la técnica, en particular como se describe en Greene, T. W.; Wuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis , 2a edición; John Wiley and Sons Inc. : Nueva York, 1991, páginas 335-338. Los compuestos de fórmula 10-6 se preparan mediante reacciones de desplazamiento de una amina de fórmula 10-5 como se describe en el esquema 1, en que la amina 10-5 es equivalente a R3-NH. Esquema 11 Los compuestos de fórmula 11-4, en los que R1, R2, R36, R37, R38, R39 y R40 son como se definieron anteriormente y se preparan como se describe en el esquema 11 y más en concreto como se describe a continuación. Cuando R38 y R39 son hidrógeno, el compuesto l-bencil-4-piperidona (3-1) , disponible en Aldrich, se condensa con un compuesto de fórmula 11-1, los cuales están o bien disponibles comercialmente o son bien conocidos por los especialistas en la técnica para dar compuestos de fórmula 11-2. Cuando R38 y R39 no son hidrógeno, los compuestos de la fórmula 3-1 pueden prepararse de acuerdo con procedimientos bien conocidos por los especialistas en la técnica. La reacción se lleva a cabo a presión ambiente en ausencia de disolvente o en un disolvente inerte a la reacción. Los disolventes preferidos incluyen alcoholes (C,-C4) , hidrocarburos aromáticos y alifáticos, disolventes apróticos polares, hidrocarburos halogenados y éteres. El tiempo de reacción varía desde 2 horas a 3 días y la temperatura de reacción desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del disolvente utilizado. Más condiciones específicas se pueden encontrar en Indian J. Chem . 1976, 14B, 984 y J. Chem . Soc . , Perkin Trans . 1 1984, 2465. Los compuestos de fórmula 11-3 se preparan mediante la eliminación del grupo protector de bencilo a partir de un compuesto de fórmula 11-2 de forma análoga al procedimiento empleado para la preparación de compuestos de fórmula 2-6 descrita anteriormente. Los compuestos de fórmula 11-4 se preparan mediante la reacción de desplazamiento de una amina de fórmula 11-3 como se describe en el esquema 1, en el que la amina 11-3 es equivalente a R3-H.
Esquema 12 12-1 12-3 12-3a 12-1a Los compuestos de fórmula 12-3 y 12 -3a en los que R17 y R23 son alcoxi (C,-C6) carbonilo, alquil (C,-C6) carbonilo, Ar-carbonilo, alquil (C,-C6) sulfonilo, Ar2-sulfonilo, o Ar-sulfinilo se preparan de acuerdo al esquema 12 anterior y en concreto como se describe a continuación. Los compuestos de fórmula 12-3 y 12 -3a en los que R17 y R23 son como se definieron en el párrafo inmediatamente anterior se preparan mediante condensación con compuestos de fórmula 12-2 y 12-2a, en los que Lv4 es cloro, respectivamente. Ejemplos de compuestos de fórmula 12-2 y 12-2a incluyen alcoxi (C,-C6) COCÍ , alquil (C,-C6) COCÍ , Ar -C0Cl, alquil (C,-C6) S02C1, Ar2-SO,Cl, o Ar2-SOCl. La reacción se lleva a cabo en condiciones anhidras en presencia de una base no acuosa, la cual incluye aminas orgánicas tales como trietilamina, N,N' -diisopropiletilamina y piridina y derivados de las mismas. La reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte a la reacción. Los disolventes preferidos para la reacción incluyen hidrocarburos halogenados, hidrocarburos aromáticos y alifáticos, éteres, acetato de etilo, piridina y combinaciones de los mismos. El tiempo de reacción varía de 15 minutos a 24 horas y la temperatura de reacción de 0°C a 80 °C o a la temperatura de reflujo del disolvente utilizado. Las reacciones se llevan a cabo preferiblemente de 0°C hasta temperatura ambiente y a presión ambiente. La eliminación del grupo protector opcional se lleva a cabo como se describe en el esquema 1. Los compuestos de fórmula 12-3 y 12-3a en los que R17 y R23 son alquil (C,-C6) carbonilo o Ar2-carbonilo se preparan también de acuerdo con el esquema 12 anterior y en concreto como se describe a continuación. Los compuestos de fórmula 12-3 y 12-3a en los que R17 y R23 son alquil (C,-C6) carbonilo o Ar2-carbonilo se preparan mediante reacción de condensación con un compuesto de fórmula 12-2 o 12 -2a, respectivamente, en el que Lv4 es hidroxi en presencia de un agente de acoplamiento tal como diciclohexilcarbodiimida o clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil ) -3 -etilcarbodiimida . La reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte a la reacción. Los disolventes preferidos incluyen hidrocarburos halogenados, hidrocarburos aromáticos y alifáticos y éteres. Los disolventes especialmente preferidos incluyen diclorometano y cloroformo. Otros agentes de acoplamiento que pueden utilizarse son bien conocidos por los especialistas en la técnica e incluyen, aunque no se limitan a ellos, varios reactivos de fosfina, cloroformiato de etilo, y N-hidroxisuccinimida . La eliminación del grupo protector opcional se lleva a cabo como se describió en el esquema 1. Los compuestos de fórmula 12-3 en los que R17 es alquilo (C,-C6) se preparan también de acuerdo con el esquema 12 y en concreto como se describe a continuación. Los compuestos de fórmula 12-3 en los que R17 es alquilo (C.-Cj) se preparan haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 12-1 con un compuesto de fórmula 12-2 en el que R17 es alquilo (C,-C4) y Lv4 es Cl , Br, I, metanosulfoniloxi, P-toluenosulfoniloxi o trifluorometanosulfoniloxi . La reacción se lleva a cabo en condiciones anhidras en presencia de una base no acuosa, la cual incluye aminas orgánicas tales como trietilamina, la base de Hunig y piridina y derivados de las mismas. La reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte a la reacción. Los disolventes preferidos para la reacción incluyen hidrocarburos halogenados, hidrocarburos aromáticos y alifáticos, éteres, acetato de etilo, piridina y combinaciones de los mismos. El tiempo de reacción varía de 15 minutos a 24 horas y la temperatura varía desde la temperatura ambiente a 80 °C o a la temperatura de reflujo del disolvente utilizado. Las reacciones se llevan a cabo preferiblemente a temperatura y presión ambiente. Los materiales de partida y reactivos para los compuestos anteriormente descritos también están disponibles o pueden sintetizarse fácilmente por los especialistas en al técnica utilizando procedimientos convencionales de la síntesis orgánica. Por ejemplo, muchos de los compuestos utilizados en el presente documento están relacionados con, o se derivan de, compuestos que se encuentran en la naturaleza que suscitan un gran interés científico y de los que existe una gran necesidad comercial, y por tanto muchos de esos compuestos están disponibles comercialmente o se mencionan en la bibliografía o se preparan fácilmente a partir de otras sustancias más comunes obtenibles por procedimientos mencionados en la bibliografía. Los compuestos de la presente invención inhiben la formación de la sorbitol deshidrogenasa y por tanto tienen utilidad en el tratamiento de complicaciones de la diabetes incluyendo pero no limitándose a dichas complicaciones tales como nefropatía diabética, neuropatía diabética, retinopatía diabética, microangiopatía diabética y macroangiopatía diabética y cardiomiopatía diabética. La utilidad de los compuestos de la presente invención como agentes medicinales en el tratamiento de enfermedades tales como las que se detallan en el presente documento en mamíferos (por ejemplo el hombre) , por ejemplo, complicaciones de la diabetes tales como cardiomiopatía diabética, neuropatía diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética, microangiopatía diabética y macroangiopatía diabética se demuestra mediante la actividad de los compuestos de fórmula I de la presente invención en ensayos convencionales. Estos ensayos también proporcionan un medio por el que las actividades de los compuestos de fórmula I de esta invención pueden compararse con las actividades de otros compuestos. Los resultados de estas comparaciones son útiles para determinar la dosificación en mamíferos, incluyendo humanos, para el tratamiento de tales enfermedades. Medida de la actividad SDH Se usaron ratas Sprague-Dawey macho (350-400 g) para estos experimentos. Se indujo la diabetes en algunas ratas mediante inyección de 85 mg/Kg de estreptozocina en una vena de la cola. Veinticuatro horas después, a 4 grupos de ratas diabéticas se les administró una dosis única del compuesto de fórmula I de esta invención sometido a ensayo (0,001 a 100 mg/Kg) mediante sonda oral. Los animales se sacrificaron 4-6 horas después de la dosificación y la sangre y los nervios ciáticos se cosecharon. Las células y los tejidos se extrajeron con ácido preclórico al 6%. Se midió el sorbitol en los eritrocitos y nervios mediante una modificación del procedimiento de R. S. elements y col. (Science, 166: 1007-8, 1969). Se añadieron alícuotas de extractos de tejidos al medio de ensayo con unas concentraciones iniciales de reactivos de 0,033 M de glicina, pH 9,4, 800 mM de dinucleótido ß-nicotina adenina, y 4 unidades/ml de sorbitol deshidrogenasa. Después de la incubación durante 30 minutos a temperatura ambiente, la fluorescencia de las muestras se determina en un espectrofotómetro de fluorescencia con excitación a 366 nm y emisión a 452 nm. Después de sustraer los blancos apropiados, la cantidad de sorbitol en cada muestra se determina mediante regresión lineal de las disoluciones estándar de sorbitol analizadas de la misma forma que los extractos de los tejidos. La fructosa se determina por una modificación del procedimiento descrito por M. Ameyama, Methods in Enzimologv, 89 : 20-25 (1982) . La resazurina se sustituye por ferricianuro. Se añadieron alícuotas de extractos de tejidos al medio de ensayo, con unas concentraciones finales de reactivos de 1,2 M de ácido cítrico, pH 4,5, 13 mM de resazurina, 3,3 unidades/ml de fructosa deshidrogenasa y 0.068% de Tritón X-100. Después de la incubación durante 60 minutos a temperatura ambiente, la fluorescencia de la muestra se determina en un espectrofotómetro de fluorescencia con excitación a 560 nm y emisión a 580 nm. Después de sustraer los blancos apropiados, la cantidad de fructosa en cada muestra se determina a partir de regresión lineal de las disoluciones estándar de fructosa analizadas de la misma forma que los extractos de los tejidos. La actividad SDH se mide mediante una modificación del procedimiento descrito en U. Gerlach, Methodology of Enzymatic Analyses, editado por H. U. Bergmeyer, 3, 112-117 (1983) . Se añaden alícuotas de sueros u orina al medio de ensayo con una concentración final de reactivos de 0,1 M de tampón de fosfato potásico, pH 7 , 4 , 5 nM de NAD, 20 mM de sorbitol, y 0,7 unidades/ml de sorbitol deshidrogenasa. Después de una incubación durante 10 minutos a temperatura ambiente, se determina el cambio medio de la absorbancia de las muestras a 340 nm. La actividad SDH se presenta como miliunidades OD340/minuto (OD340=densidad óptica a 340 nm) . Cualquier inhibidor de aldosa reductasa puede utilizarse como segundo compuesto (agente activo) de esta invención para las terapias de combinación. El término inhibidor de aldosa reductasa hace referencia a compuestos que inhiben la bioconversión de glucosa a sorbitol catalizada por la enzima aldosa reductasa. Tal inhibición se determina fácilmente por los especialistas en la técnica de acuerdo con ensayos convencionales (J. Malone, Diabetes, 29:861-864, 1980. "Red Cell Sorbitol, an Indicator of Diabetic Control") . En estas referencias se describe una variedad de inhibidores de aldosa reductasa, no obstante otros inhibidores de aldosa reductasa son bien conocidos por los especialistas en la técnica. Las descripciones de las patentes de Estados Unidos registradas posteriormente se incorporan aquí como referencia. Además, los nombres USAN de productos químicos comunes, u otras designaciones están entre paréntesis, cuando resulta aplicable, junto con la referencia a la bibliografía de patentes apropiada que describe el compuesto. La actividad de un inhibidor de aldosa reductasa en un tejido puede determinarse comprobando la cantidad de inhibidor de aldosa reductasa que se requiere para rebajar el sorbitol del tejido (es decir, inhibiendo la producción adicional de sorbitol tras el bloqueo de la aldosa reductasa) o para rebajar la fructosa del tejido, (inhibiendo la producción de sorbitol bloqueando consecuentemente la aldosa reductasa y, consecuentemente, la producción de fructosa) Mientras no se refute por cualquier teoría particular o mecanismo, se piensa qµe un inhibidor de aldosa reductasa, inhibiendo la aldosa reductasa, previene o reduce el daño isquémico tal como se describe posteriormente. De acuerdo con esto, los ejemplos de inhibidores de aldosa reductasa utilizados en las composiciones y procedimientos de la presente invención incluyen: 1. Ácido 3- (4-bromo-2-fluorobencil) -3 , 4-dihidro-4 -oxo-1-ftalazinacético (ponalrestat , documento US 4.251.528); 2 . N [ [ (5-trifluorometil) -6-metoxi-l-naftalenil] tioxometil] -N-metilglicina (tolrestat, documento US 4.600.724) ; 3. Ácido 5- [ (Z,E) -ß-metilcinnamilideno] -4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidenacético (epalrestat, documentos US 4.464.382, US 4.791.126, US 4.831.045); 4. Ácido 3- (4 -bromo-2-fluorobencil) -7-cloro-3, 4-dihidro-2 , 4-dioxo-l (2H) -quinazolinacético (zenarestat, documentos US 4.734.419 y US 4.883.800); 5. Ácido 2R, 4R-6, 7-dicloro-4-hidroxi-2 -metilcroman-4 -acético (documento US 4.883.410); 6. Ácido 2R, R-6, 7-dicloro-6 -fluoro-4 -hidroxi-2 -metilcroman-4 -acético (documento US 4.883.410); 7. Ácido 3 , 4-dihidro-2 , 8-diisopropil-3 -oxo-2H- 1 , 4-benzoxazina-4-acético (documento US 4.771.050) 8. Ácido 3 , 4-dihidro-3-oxo-4- [ (4, 5, 7-trifluoro-2-benzot iazol il) metil] -2H-1, 4-benzotiazina-2 -acético (SPR-210, documento U.S. 5.252.572); 9. N- [3 , 5 -dimetil-4- [ (nitrometil) sulfonil] fenil] -2-metil -bencenocetamida (ZD5522, documentos U.S. 5.270.342 y U.S. 5.430.060); 10. (S) -6-fluoroespiro [croman-4 , 4 '-imidazolidina] -2 ' -5 ' -diona (sorbinil, documento US 4.130.714); 11. d-2-metil-6-fluoro-espiro(croman-4',4"-imidazolidina) -2 ' , 5' -diona (documento US 4.540.704); 12. 2-fluoro-espiro (9H-fluoreno-9 , 4 '-imidazol idina) -2 ',5 '-diona (documento US 4.438.272); 13. 2 , 7-di-fluoro-spiro (9H-fluoreno- 9-4 '-imidazolidina) -2 J 5 ' -diona (documentos US 4.436.745, US 4.438.272); 14. 2 , 7-di-fluoro- 5-metoxi -espiro (9H-fluoreno-9 , 4 ' - imidazolidina) -2 ', 5' -diona (documentos US 4.436.745, US 4.438.272) ; 15. 7-f luoro -espiro (5H-indenol [1 , 2-b] piridina -5, 3 ' -pirrolidina) -2, 5 '-diona (documentos US 4.436.745, US 4.438.272) ; 16. d-cis-6'-cloro-2 ' , 3 '- dihidro -2 ' -me til -espiro - (imi da zol i dina - , 4 ' -4 'H- pirano (2,3-b)poridina) -2, 5 -diona (documento US 4.980.357) ; 17.espiro [imida zol idina -4 , 5' (6H) -quinolina] -2 , 5 -diona -3 ' -cloro-7 ' , 8 ' -dihidro-7 '-metil- (5 ' -cis) (documento US 5.066.659) ; 18. (2S, 4S) -6-f luoro -2 ' , 5 ' -dioxoespiro (croman -4 , 4 '-imidazolidina) -2 -carboxamida (documento US 5.447.964) ; y 19. 2- [ (4-bromo-2-fluorofenil) metil] - 6 -fluoroespiro [isoquinolina-4 (ÍH) , 3 '-pirrolidina] -1,2', 3, 5' (2H) -tetrona (ARI-509, documento US 5.037.831) . Otros inhibidores de la aldosa reductasa incluyen compuestos con fórmula ARI , ARI o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Z en el compuesto de fórmula ARI es O o S; R' en el compuesto de fórmula ARI es hidroxi o un grupo capaz de eliminarse in vivo para producir un compuesto de fórmula ARI en el que R1 es OH; y X e Y en el compuesto de fórmula son iguales o diferentes y se seleccionan entre hidrógeno, trifluorometilo, fluoro y cloro. Un subgrupo preferido dentro del anterior grupo de inhibidores de la aldosa reductasa incluyen los compuestos numerados 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 10, y 17, y los siguientes compuestos de fórmula ARI : 20. Ácido 3 , 4-dicloro-3 (5-fluorobenzotiazol-2-ilmetil) ) -4 -oxoftalazin-1-il-acético [R'=hidroxi ; X=F; Y=H] ; 21. Ácido 3- (5 , 7-difluorobenzotiazol-2 -ilmetil ) -3 , 4-dihidro-4-oxoftalazin- 1 -ilacético [R'=hidroxi; X=Y=F] ; 22. Ácido 3- (5-clorobenzotiazol-2-ilmetil) -3,4 -dihidro-4 -oxoftalazin-1-ilacético [R'=hidroxi ; X=C1 ; Y=H] ; 23. Ácido 3- (5 , 7-diclorobenzotiazol-2 -ilmetil ) -3 , 4-dihidro-4-oxoftalazin-1-ilacético [R'=hidroxi; X=Y=C1]; 24 . Ácido 3 , 4 -dihidro-4 -oxo- 3 - ( 5-trif luoromet i1benzoxazol -2 -ilmetil) ftalazin-1- ilacético [R'=hidroxi; X=CF3; Y=H] ; 25. Ácido 3 , 4 -dihidro-3- (5-fluorobenzoxazol -2 -ilme il) -4 -oxoftalazin-1-ilacético [R'=hidroxi; X=F; Y=H] ; 26. Ácido 3- (5, 7-difluorobenzoxazol-2-ilmetil) -3 , 4-dihidro-4-oxoftalazin-1-ilacético [R'=hidroxi; X=Y=F] ,- 27. Ácido 3- (5-clorobenzoxazol-2-ilmetil) -3 , 4-dihidro-4-oxoftalazin-l-ilacético [R'=hidroxi; X=C1 ; Y=H] ; 28. Ácido 3 - (5 , 7-diclorobenzoxazol-2-ilmetil ) -3 , 4 -dihidro-4-oxoftalazin-l-ilacético [R'=hidroxi; X=Y=C1] ; y 29. zopolrestat; ácido 1 -ftalazineacético, 3,4-dihidro-4-oxo-3- [ [5- (trifluorometil) -2-benzotiazolil]metil] - [R'=hidroxi ; X=trifluorometil ; Y=H] . En los compuestos 20-23, y 29 Z es S. En los compuestos 24-28, Z es O. Del subgrupo anterior, los compuestos 20-29 son los más preferidos siendo el compuesto 29 especialmente preferido.
Un inhibidor de la aldosa reductasa especialmente preferido es el ácido 1-ftalazinacético, 3 , 4-dihidro-4 -oxo-3 - [ [5-trifluorometil) -2 -benzotiazolil] metil] - . El término "radical acilo de un inhibidor de la aldosa reductasa con ácido carboxílico" se refiere a cualquiera de los anteriormente mencionados inhibidores de la aldosa reductasa que contiene un grupo ácido carboxílico en el que el grupo ácido carboxílico se reemplaza por un radical carbonilo . Los compuestos inhibidores de la aldosa reductasa de esta invención están disponibles o pueden sintetizarse fácilmente por los especialistas en la técnica utilizando procedimientos convencionales de la síntesis orgánica, en particular en vista de las memorias descriptivas de las patentes pertinentes. Se usa una cantidad de inhibidor de la aldosa reductasa de esta invención que es eficaz para los propósitos de esta invención. Típicamente, una dosis eficaz para los inhibidores de la aldosa reductasa de esta invención esta en el intervalo de aproximadamente 0,1 mg/kg/día a 100/mg/kg/día en dosis únicas o divididas, preferiblemente de 0,1 mg/kg/día a 20 mg/kg/día en dosis únicas o divididas. Cualquier inhibidor de intercambio de iones hidrógeno y sodio (NHE-1) se puede usar como segundo compuesto (agente activo) de esta invención para las terapias de combinación. El término inhibidor NHE-1 se refiere a compuestos que inhiben el sistema de transporte de intercambio sodio/protón (Na+/H+) y por tanto son útiles como agentes terapéuticos o profilácticos para enfermedades causadas o agravadas por la aceleración del sistema de transporte de intercambio sodio/protón (Na+/H+) , por ejemplo, enfermedades cardiovasculares [por ejemplo, arteriosclerosis, hipertensión, arritmia (por ejemplo, arritmia isquémica, arritmia debida a infarto de miocardio, aturdimiento miocárdico, disfunción del miocardio, arritmia después de PTCA o después de una trombosis, etc.), angina de pecho, hipertrofia cardiaca, infarto de miocardio, fallo cardiaco (por ejemplo fallo congestivo cardiaco, fallo cardiaco agudo, hipertrofia cardiaca, etc.), restenosis posterior a PTCA, PTCl , choque (por ejemplo choque hemorrágico, choque endotóxico, etc.)], enfermedades renales, (por ejemplo, diabetes mellitus, nefropatía diabética, fallo renal agudo isquémico, etc.) enfermedades en órganos relacionadas con isquemia o reperfusión isquémica [por ejemplo trastornos asociados a reperfusión isquémica del músculo del corazón, fallo renal agudo, o trastornos inducidos por tratamiento quirúrgico tal como injerto quirúrgico de un puente arterial coronario (CABG) , cirugía vascular, transplantes de órganos, cirugía no cardiaca o angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA) ] , enfermedades cerebrovasculares (por ejemplo apoplejía isquémica, apoplejía hemorrágica, etc.) enfermedades isquémicas del cerebro (por ejemplo enfermedades asociadas a infarto cerebral, trastornos causados después de apoplejía cerebral como secuelas, o edema cerebral. Los inhibidores NHE-1 pueden también usarse como un agente para la protección miocardica durante el injerto quirúrgico de un puente arterial coronario (CABG) , cirugía vascular, angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA), PTCl, transplantes de órganos, o cirugía no cardiaca. La utilidad de los inhibidores NHE-1 como agentes médicos en el tratamiento de enfermedades, tales como las detalladas en el presente documento en mamíferos (por ejemplo humanos) por ejemplo protección miocardica durante la cirugía o protección miocardica en pacientes que presenten apisodios cardiacos o de isquemia cerebral progresivos eventuales o crónicos, cardioprotección en pacientes con enfermedades coronarias diagnosticadas, o con riesgo de sufrir enfermedades coronarias, disfunción cardiaca o aturdimiento miocárdico, se demuestra con la actividad de los compuestos de fórmula I de esta invención en ensayos de cardioprotección preclínicos convencionales [ver el ensayo in vi vo en Klein, H. y col., Circulation 92:912-917 (1995); el ensayo del corazón aislado en Scholz, W. y col. Cardiovascular Research 29:260-268 (1995); el ensayo antiarrítmico en Yasutake M. y col., Am. J. Physiol., 36 :H2430-H2440 (1994); el ensayo RNN en Kolke y col., J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 112:765-775 (1996)] y los ensayos adicionales in vi tro e in vi vo descritos a continuación. Tales ensayos también proporcionan un medio por el que las actividades de los compuestos de fórmula I de esta invención pueden compararse con las actividades de otros compuestos conocidos. Los resultados de estas comparaciones son útiles para determinar la dosificación para el tratamiento de las mencionadas enfermedades en mamíferos, incluyendo humanos. Los inhibidores NHE-1 se describen en la patente de Estados Unidos N° 5.698.581, en la Solicitud de Patente Europea N° de publicación EP 803 501 Al, en las Solicitudes de Patentes Internacionales Nos de publicación WO 94/26709 y PCT/JP97/04650 , cada una de las cuales se incorpora al presente documento como referencia. Los inhibidores NHE-1 descritos en estos documentos tienen utilidad en la combinación de esta invención. Los inhibidores NHE-1 puede prepararse como se describió en los mencionados documentos .
Inhibidores NHE-1 preferidos incluyen compuestos de fórmula NHE, NHE un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mencionado compuesto o del mencionado profármaco, en el que Z en el compuesto de fórmula NHE está unida a carbono y es un anillo de cinco miembros, diaza, diinsaturado que presenta dos nitrógenos contiguos, el mencionado anillo está opcionalmente mono-, di-, o tri-sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados entre R1 , R2 y R3; o Z en el compuesto de fórmula NHE está unido a carbono y es un anillo de cinco miembros, triaza, diinsaturado, el mencionado anillo está opcionalmente mono-, di-, o trisustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados entre R4 y R5; En los que R1, R2, R3, R4 y R5 en el compuesto de fórmula NHE son cada uno independientemente hidrógeno, hidroxi -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) , alquil (C,-C4) tio, cicloalquilo (C3-C4) , cicloalquil (C3-C7)alquilo(C,-C4) , alcoxi (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) alquilo (C,-C4) , mono-N- o di-N,N-alquil (C,-C4) carbamoílo, M o M-alquilo (C,-C4) , cualquiera de los restos alquilo (C,-C4) mencionados previamente con opcionalmente de uno a nueve átomos de flúor; el mencionado alquilo (C,-C4) o cicloalcoxi (C3-C4) opcionalmente mono- o di-sustituido independientemente con hidroxi, alcoxi (C,-C4) , alquil (C,-C4) tio , alquil (C, -C) sulfinilo , alquil (C,-C4) sulfonilo, alquilo (C,-C4) , mono-N- o di-N, N-alquil (C,-C4) carbamoílo o mono-N- o di-N, N-alquil (C,-C4) aminosulfonilo; y el mencionado cicloalquilo (C3-C4) opcionalmente con uno a siete átomos de flúor; En los que M en el compuesto de fórmula NHE es un anillo de cinco a ocho miembros parcialmente saturado, totalmente insaturado o totalmente saturado con opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, o, un anillo bicíclico que consiste en dos anillos condensados parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados que tienen de tres a seis miembros, tomados independientemente, con uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno; el mencionado M en el compuesto de fórmula NHE está opcionalmente sustituido, en un anillo si el resto es monocíclico, o en uno o ambos anillos si el resto en bicíclico, sobre carbono o nitrógeno con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados entre R6, R7 y R8, en los que uno de los grupos R6, R7 y R8 es opcionalmente un anillo de entre tres y siete miembros parcialmente saturado, totalmente saturado, o totalmente instaurado con opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de ente oxígeno, azufre y nitrógeno opcionalmente sustituido con alquilo (C,-C4) y adicionalmente R6, R7 y R8 son opcionalmente hidroxi, nitro, halo, alcoxi (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) carbonilo, alquilo (C,-C4) , formilo, alcanoílo (C,-C4) , alcanoiloxi (C,-C4) , alcanoil (C,-C4) amíno, alcoxi (C,-C4) carbonilamino,- sulfonamido, alquil (C,-C4) sulfonamido, amino, mono-N- o di-N, N-alquil (C,-C4) amino, carbamoílo, mono-N- o di-N, N-alquil (C,-C4) carbamoílo, ciano, tiol, alquil (C,-C4) tio, alquil (C,-C4) sulfinilo, alquil (C,-C4) sulfonilo, mono-N o di-N, -alquil (C,-C4) -aminosulfonilo, alquenilo (C-C4) , alquinilo (C2-C4) o cicloalquenilo (C5-C7) . En los que el mencionado alcoxi (C,-C4) , alquilo (C,-C4) , alcanoílo (C,-C7) , alquil (C,-C4) tio, mono-N o di-N, N-alquil (C,-C4) amino, o cicloalquilo (C3-C7) y los sustituyentes R6, R7 y R8 están opcionalmente mono-sustituidos independientemente con hidroxi, alcoxi (C,-C4) carbonilo, cicloalquilo (C3-C7) , alcanoílo (C,-C4) , alcanoil (C,-C4) amino, alcanoiloxi (C,-C4) , alcoxi (C, -C4) carbonilamino, sulfonamido, alquil (C,-C4) sulfonamido, amino, mono-N- o di-N, N-alquil (C,-C4) amino, carbamoílo, mono-N- o di-N, N-alquil (C,-C4) carbamoílo, ciano, tiol, nitro, tioalquilo (C,-C4) , alquil (C,-C4) sulfinilo, alquil (C,-C4) sulfonilo o mono-N- o di-N, N-alquil (C,- C4) aminosulfonilo o opcionalmente, sustituidos con uno a nueve átomos de flúor. Especialmente preferidos son los inhibidores NHE-1 que incluyenfl- (8-bromoquinolin-5-il) -5-ciclopropil-li?-pirazol -4 - carboni 1 ] guanidina ; [1- ( 6 - cloroquinol i n - 5 - i 1 ) -5-ciclopropil-lH-pirazol-4-carbonil] guanidina; [1- (indazol-7-il) -5-ciclopropil- líí-pirazol-4 -carbonil] guanidina ; [1- (benzoimidazol-5-il) -5-ciclopropil-lH-pirazol-4-carbonil] guanidina; [1- (1-isoquinolil) -5-ciclopropil- 1H-pirazol - 4 - carbonil ] guanidina ,- [5 - ciclopropil - 1 - (4-quinolinil) - lH-pirazol -4 -carbonil] guanidina; [5-ciclopropil-1- (quinolin-5-il ) -lH-pirazol-4 -carbonil] guanidina ; [5-ciclopropil - 1 - (quinolin- 8 -il ) - lH-pirazol -4 -carbonil] guanidina; [1- (indazol-6-il) -5-etil-lH-pirazol -4-carbonil] guanidina; [1- (indazol -5-il) -5-etil-lN-pirazol-4-carbonil] guanidina; [1- (bezoimidazol-5-il) -5-etil-lH-pirazol-4 -carbonil] guanidina; [1- (l-metilbenzoimidazol-6-il) -5 -etil -lH-pirazol -4 -carbonil] guanidina; 1- (5-quinolinil) -5-n-propil-lJJ-pirazol -4 -carbonil] guanidina ; [1- (5-quinolinil ) -5-?sopropil-lH-pirazol-4-carbonil] guanidina; [5-etil-l- (6-quinolinil) - lH-pirazol -4 - carbonil ] guanidina ; [1- (2-metilbenzoimidazol-5-il) -5-etil-lH-pirazol-4-carbonil] guanidina; [1- (1 , 4-benzodioxan-6-il ) -5-et?l-lH-pirazol-4-carbonil] guanidina; [1- (benzotriazol-5-il) -5-etil-líí-pirazol-4-carbonil] guanidina; [1- (3 -cloroindazol-5-il) -5-et?l-lH-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1- (5-quinolinil ) -5- butil-lH-pirazol-4-carbonil] guanidina; [5-propil-l- (6-quinolinil) -lH-pirazol-4 -carbonil] guanidina; [5-isopropil -1- (6-quinolinil) -lH-pirazol-4-carbonil] guanidina; [1- (2-cloro-4-metilsulfonilfenil) -5-ciclopropil-lfí-pirazol -4 -carbonil] guanidína; [1- (2 -clorof enil ) - 5-ciclopropil - l/í-pirazol -4 -carbonil] guanidina ; [1- (2 -trif luoromet il -4 -fluorofenil) - 5- ciclopropil -lH-pi razol -4 -carbonil] guanidina; [1- (2 -bromofenil) -5 -ciclopropil -lH-pirazol -4-carbonil] guanidina; [1- (2-f luorofenil) - 5 -ciclopropil - 1 Jipi razol -4 -carbonil] guanidina; [1- (2 -cloro -5 -metoxí fenil) -5-ciclopropil-lH-pirazol-4-carbonil] guanidina; [1- (2-cloro-4-metilaminosulfonilfenil) -5-cicloprop.il-lH-pirazol-4-carbonil] guanidina; [1- (2 , 5 -di clorof enil) -5 -ciclopropil - 1H-pirazol-4 -carbonil] guanidina ; [l- (2,3-diclorofenil)-5-ciclopropil-lH-pirazol-4-carbonil] guanidina; [1- (2-cloro-5-aminocarbonil fenil') -5-cicloprpil-lH-pirazol-4-carbonil] guanidina; [1- (2 -cloro-5-aminosulf onilf enil) -5-ciclopropil-lH-pirazol -4 -carbonil] guanidina; [1- (2 -f luoro- 6 -trif luorometilfenil) -5-ciclopropil-lH-pirazol-4-carbonil] guanidina; [1- (2 -cloro -5 -met ilsulf onilf enil ) -5-ciclopropil -lfí-pirazol -4 -carbonil] guanidina ; [1- (2-cloro-5-dimet i 1 aminosul fonil fenil) -5- ciclopropi l-lJí-pirazol-4-carbonil] guanidina; [1- (2-trif luorometil -4 -clorofenil ) -5-ciclopropil - lH-pirazol -4 -carbonil ] guanidina ; [1- (2-c loro fenil) -5 -metil -ÍH- pira zol -4 -carbonil] uanidina; [5-metil - 1- (2-trif luorometilf enil) -lH-pirazol -4-carbonil] guanidina; [5-etil-l-fenil-lH-pirazol-4-carbonil] guanidina; [5-ciclopropil-l- (2-trifluorometilfenil) -- ÍH-pirazol -4 -carbonil] guanidina; [5 -ciclopropil- 1 -fenil -1H-pirazol -4 -carbonil] guanidina ; [5 -ciclopropil - 1 - ( 2 , 6 -diclorofenil) -lH-pirazol-4-carbonil] guanidina; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los inhibidores NHE-1 preferidos y especialmente preferidos descritos en los dos párrafos anteriores pueden prepararse de acuerdo con procedimientos descritos en la Solicitud de Patente Internacional N° PCT/IB99/00206 o como se describe a continuación, en los que las variables de los siguiente esquemas y de la descripción se refieren únicamente a los compuestos NHE-1. Esquema I Esquema II Esquema II I CICOC02R l)l-b ll-c lll-d Esquema IV 4 (H) CICOC02R H, IV-b IV >- H3vN Esquema V V-f V-g Esquema VI Vl-c Esquema VII Vll-b De acuerdo con el esquema I, el compuesto de fórmula 1-a, en el que R4 es como se describió anteriormente para el compuesto de fórmula NHE, se disuelve o suspende en una solución acuosa de un hidróxido de metal alcalino (por ejemplo de hidróxido sódico 1 N) junto con nitrito sódico y la mezcla se añade a una solución acuosa acida (por ejemplo de ácido sulfúrico 10% v/v) a un pH de aproximadamente 0 y a una temperatura de aproximadamente 0°C a 5°C durante aproximadamente 30 min a aproximadamente 1 hora. La mezcla resultante se filtra para obtener la oxima de fórmula I-b. Como alternativa, los compuestos de fórmula I -a se disuelven en ácido acético/ácido propiónico 1:1 y el nitrito sódico sólido se añade a aproximadamente 0°C. La mezcla reacción se agita a aproximadamente 0°C durante aproximadamente 2 horas, luego se vierte en agua helada y la oxima de fórmula I-b se obtiene por filtración. El compuesto de fórmula I-b se hace reaccionar con un compuesto de fórmula I-c, en el que R5 es como se describió anteriormente para el compuesto de la fórmula NHE, en un disolvente prótico tal como etanol a una temperatura de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 110 °C durante aproximadamente 10 minutos a aproximadamente una hora para formar la hidrazona de fórmula I-d. Los hídrazona de fórmula I-d se cicla e hidroliza para formar el triazol en un disolvente alcohólico tal como 2-etoxietanol en condiciones básicas (por ejemplo hidróxido potásico) a una temperatura de aproximadamente 100CC a aproximadamente 175 °C durante aproximadamente Y2 hora a aproximadamente 2 horas seguido de acidificación para producir el ácido de triazol de fórmula I-e. El ácido de fórmula I-e se acopla con guanidina en presencia de un agente de acoplamiento adecuado. Un agente de acoplamiento adecuado es uno que transforma un ácido carboxílico en especies reactivas que forman un enlace amida al reaccionar con una amina. El agente de acoplamiento puede ser un reactivo que efectúe esta condensación en un proceso de una sola etapa cuando se mezclan con el ácido carboxílico y la guanidina.
Los reactivos de acoplamiento representativos son clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida - h i d r o x i b e n z o t r i a z o l ( E D C / H B T ) , diciclohexilcarbodiimida/hidroxibezotriazol (HBT) ,2-etoxi-l-etilcarbonil-1 , 2 -dihidroquinolina (EEDQ), y cianuro de dietilfosforilo. El acoplamiento se lleva a cabo en un disolvente inerte, preferiblemente un disolvente aprótico a la temperatura de aproximadamente -20 °C a 50 °C durante aproximadamente 1 a aproximadamente 48 horas, en presencia de exceso de guanidina como base. Los disolventes representativos incluyen acetonitrilo, diclorometano, dimetilformamida y cloroformo o mezclas de los mismos. El agente de acoplamiento puede ser también un agente que convierta el ácido carboxílico en un intermedio activado que se aisla y/o se forma en una primera etapa y que puede reaccionar con la guanidina en una segunda etapa. Ejemplos de tales agentes de acoplamiento e intermedios activados son cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo para formar el cloruro de ácido, fluoruro cianúrico para formar un fluoruro de ácido o un cloroformiato de alquilo tal como cloroformiato de isobutilo o cloroformiato de isoprobenilo o anhídrido propanofosfónico (anhídrido del ácido propanofosfónico, PPA) (con una base de amina terciaria) para formar un anhídrido mixto del ácido carboxílico, o carbonildiimidazol para formar un acilimidazol . Si el agente de acoplamiento es cloruro de oxalilo, es ventajoso emplear una pequeña cantidad de dimetilformamida como disolvente adicional con otro disolvente (tal como diclorometano) para catalizar la formación del cloruro del ácido. Este derivado activado del ácido puede acoplarse mediante mezcla con exceso de guanidina en un disolvente apropiado junto con una base apropiada. Las combinaciones apropiadas de disolvente/base son por ejemplo, diclorometano, dimetilformamida o acetonitrilo o mezclas de los mismos en presencia de exceso de guanidina como base. Otras combinaciones de disolvente/base apropiadas incluyen agua o alcohol (C,-C5) o una mezcla de los mismos junto con un disolvente adicional co o diclorometano, tetrahidrofurano o dioxano y una base como hidróxido de sodio, litio o potasio en cantidad suficiente para consumir el ácido liberado en la reacción. El uso de estos agentes de acoplamiento y la selección apropiada del disolvente y las temperaturas se conocen bien por los especialistas en la técnica o se pueden determinar fácilmente a partir de la bibliografía. Estas y otras condiciones representativas útiles para el acoplamiento de ácidos carboxílicos se describen en Houben-Weyl, Vol XV, part II, E. Wunsch, editorial, G. Theime Verlag, 1974, Stuttgart; M. Bodansky, Principies of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlín 1984; y The Peptides, Analysis, Synthesis and Biology (editorial E. Gross y J. Meienhofer) , vol. 1-5 (Academic Press, NY 1979-1983). De acuerdo con el esquema II, la amina primaria de fórmula II -a en la que R5 es como se describió anteriormente para el compuesto de fórmula NHE se hace reaccionar con el diazo-ß-ceto-éster de fórmula I-b en la que R4 es como se describió anteriormente para el compuesto de fórmula NHE, y R es alquilo inferior, en presencia de tetracloruro de titanio análogamente al procedimiento descrito en Eguchi S. y col. Synthesi s 1993, 793 para formar el éster del ácido triazolcarboxílico de fórmula I-c. El éster de fórmula II-c se convierte directamente en la acilguanidina Il-d mediante reacción con guanidina en un disolvente alcohólico a una temperatura de aproximadamente 60 a aproximadamente 110 °C, preferiblemente con reflujo de metanol, durante un período de 8 a 20 horas. De acuerdo con el esquema III, el compuesto de fórmula Ill-a en el que R4 y R5 son como se describieron anteriormente para el compuesto de fórmula NHE, se trata con reactivo de Lawesson (es decir, 2 , 4-bis (4-metoxifenil) -1 , 3-ditia~2 , 4-difosfetano-2 , 4 -disulfuro) en un disolvente aprótico tal como dimetoxietano a una temperatura de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 120 °C durante aproximadamente una a ocho horas. La tioamida resultante se trata con un agente alquilante tal como yoduro de metilo en un disolvente polar e inerte tal como acetona, de forma conveniente a temperatura ambiente durante aproximadamente ocho horas a cuarenta y ocho horas. El compuesto resultante se hace reaccionar con hidrazina anhidra en un disolvente alcohólico a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 25°C durante aproximadamente una a ocho horas para obtener el compuesto de fórmula Ill-b (análogamente a como se describe en Doyle y Kurzer, Synthesis 1974, 583) . El compuesto de fórmula Ill-b se trata con un cloruro de monoalquiloxalilo en un disolvente aprótico a una temperatura de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 50 °C durante aproximadamente una a ocho horas para obtener el compuesto éster carboxílico de fórmula III-c en el que R es alquilo inferior. El éster de fórmula III -c se acopla directamente con guanidina en un disolvente alcohólico a una temperatura de aproximadamente 60°C a aproximadamente 110°C, preferiblemente con reflujo de metanol, durante un período de ocho a veinte horas, para preparar las triazolcarbonilguanidinas de fórmula Ill-d. De acuerdo con el esquema IV el compuesto de fórmula IV-a en los que R5 es como se describió anteriormente para el compuesto de fórmula NHE, se trata con yoduro de metilo en un disolvente inerte, de forma conveniente a temperatura ambiente durante aproximadamente cuatro a veinticuatro horas. El compuesto resultante se hace reaccionar con R4 hidrazina anhidra (en la que R4 es como se describe anteriormente para el compuesto de fórmula NHE) en un disolvente alcohólico a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 25 °C durante una a ocho horas para obtener el compuesto amidrazona de fórmula IV-b (análogamente a como se describe en Doyle y Kurzer, Synthesis 1974, 583).
El compuesto de fórmula IV-b se trata con un cloruro de monoalquiloxalilo en un disolvente aprótico a la temperatura de aproximadamente 25°C a aproximadamente 50°C durante aproximadamente una a ocho horas para obtener el compuesto éster carboxílico de fórmula IV-c en el que R es alquilo inferior. El éster de fórmula IV-c se acopla directamente con guanidina en un disolvente alcohólico a una temperatura aproximadamente de 60 °C . a aproximadamente 110 °C, preferiblemente con reflujo de metanol, durante un periodo de ocho a veinte horas para preparar las triazolcarbonil-guanidina de fórmula IV-d. De acuerdo con el esquema V el compuesto de fórmula V-a en el que R1 es como se describe anteriormente para el compuesto de fórmula NHE se combina con exceso de (CH30)2C (R3)N(CH3)2 (acetal dimetílico de la N,N-dimetilamida) en el que R1 es como se describió anteriormente para el compuesto de fórmula NHE, opcionalmente en presencia de un catalizador ácido tal como ácido p-toluenosulfónico a una temperatura de aproximadamente 90 °C a aproximadamente 110 °C durante aproximadamente una a aproximadamente dos horas para preparar el compuesto de fórmula V-c anterior. El compuesto de fórmula V-c se cicla con un compuesto de fórmula V-d, en el que R2 es como se describió anteriormente para el compuesto de fórmula NHE, en un disolvente inerte tal como etanol a una temperatura de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 30 °C durante aproximadamente 5 minutos a aproximadamente una hora seguido de calentamiento a una temperatura de aproximadamen e 70 °C a aproximadamente 110 °C durante aproximadamente dos horas a aproximadamente cuatro horas para formar el pirazol de fórmula V-f. Como alternativa, de acuerdo con el esquema V el compuesto de fórmula V-a, en el que R1 se describe como anteriormente para el compuesto de fórmula NHE, se combina con un trietilortoéster (es decir, R3C(OEt)3 en el que R3 es como se describió anteriormente para el compuesto de fórmula NHE) y anhídrido acético a una temperatura de aproximadamente 120°C a aproximadamente 150°C durante aproximadamente dos a cinco horas para preparar, el compuesto de fórmula V-b. El compuesto de fórmula V-b se cicla con un compuesto de fórmula V-d, en el que R2 es como se describió anteriormente para el compuesto de fórmula NHE, para formar el pirazol de fórmula V-c. El pirazol de fórmula V-c se hidroliza con una base tal como hidróxido de sodio o de litio en un disolvente tal como agua y/o metanol y/o THF convenientemente a temperatura ambiente o a temperatura elevada (por ejemplo a temperatura de reflujo) durante aproximadamente una hora a aproximadamente cinco horas para preparar el ácido de fórmula V-f. El ácido de fórmula V-f se acopla con guanidina en presencia de un agente de acoplamiento adecuado como se describió para el anterior acoplamiento del ácido de fórmula I-e y guanidina. En una realización, el ácido de fórmula V-f se activa con cloruro de tionilo a una temperatura de aproximadamente 60 °C • a aproximadamente 90 °C durante aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 2 horas. El cloruro de ácido activado resultante se combina con ciohidrato de guanidina y una base inorgánica (por ejemplo, hidróxido sódico) en tetrahidrofurano anhidro y opcionalmente metanol y/o agua. La solución se calienta, convenientemente a reflujo, durante aproximadamente una hora a aproximadamente ocho horas para preparar el compuesto de fórmula V-g. Como alternativa, de acuerdo con el esquema V el compuesto de fórmula V-e puede convertirse directamente en el compuesto de fórmula V-g por diferentes procedimientos. Por ejemplo, el compuesto de la fórmula V-e puede calentarse en presencia de exceso de guanidina, en un disolvente prótico polar por ejemplo, metanol o isopropanol a una temperatura adecuada, convenientemente a reflujo durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 72 horas. Esta transformación puede también llevarse a cabo por eliminación del disolvente repetidamente, por ejemplo por eliminación del etanol o tolueno repetida aproximadamente cuatro veces, a partir de una mezcla del compuesto de fórmula V-e y exceso de guanidina a una presión de aproximadamente 0,133 kPa a aproximadamente 13,33 kPa y a una temperatura de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 95 °C. Esta reacción puede también llevarse a cabo en ausencia de disolvente por calentamiento de la mezcla del compuesto de fórmula V-e y exceso de guanidina a un a temperatura de aproximadamente 100°C a aproximadamente 180°C, opcionalmente a aproximadamente una presión de aproximadamente 0,133 kPa a aproximadamente 13,33 kPa Hg durante aproximadamente cinco minutos a aproximadamente ocho horas . De acuerdo con el esquema VI, el compuesto de fórmula VI -a, en el que R3 es como se describe anteriormente para el compuesto de fórmula NHE, se hace reaccionar con el compuesto de la fórmula VI -b, en el que R1 y R2 son como se describen anteriormente para el compuesto de fórmula NHE, en un disolvente aprótico a temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 25 °C durante aproximadamente 2 horas a aproximadamente veinticuatro horas en presencia de una base de amina apropiada, tal como trietilamina, para formar el compuesto de fórmula VI -c. El compuesto de fórmula VI -c resultante se hidroliza y se acopla con guanidina utilizando uno de los procedimientos descritos en los esquemas previos, tal como el procedimiento que emplea carbonildiimidazol, para formar el compuesto de fórmula VI -d. De acuerdo con el esquema VII, la hidrazina de fórmula Vll-a, en la que R2 es como se describe anteriormente para el compuesto de fórmula NHE, se hace reaccionar con el compuesto apropiado de fórmula VII -b para formar el éster pirazol de fórmula VII-c en el que R es alquilo inferior de acuerdo procedimiento de Bajnati, A. y Hubert-Habart , M. Bull. Soc. Chim. France 1988, 540. El éster de pirazol resultante se convierte en la acilguanidina de fórmula Vll-d utilizando los procedimientos de hidrólisis y acoplamiento descritos anteriormente . De acuerdo con el esquema VIII, el compuesto de fórmula Vll-a en el que R2 y R1 son como se ha descrito anteriormente para el compuesto de fórmula NHE, se transforma en la sal de litio de fórmula VlII-b en la que R es alquilo inferior de acuerdo con el procedimiento descrito en J. Het. Chem. 1989, 26, 1389. La sal de litio de fórmula VlII-b se combina con la hidrazina de fórmula VIII-c, en la que R3 es como se describió anteriormente para el compuesto de fórmula NHE, en un disolvente inerte como etanol, en presencia de un ácido mineral, a una temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 30CC durante aproximadamente cinco minutos a aproximadamente una hora seguido de calentamiento a aproximadamente una temperatura de aproximadamente 70 °C a aproximadamente 110 °C durante dos horas a aproximadamente cuatro horas para formar los compuestos de pirazol de fórmulas VlII-d y VlII-e. Los pirazoles de fórmulas VlII-d y VIII -e se convierten en las acil guanidinas de fórmulas VlII-f y VlII-g respectivamente utilizando los procedimientos de hidrólisis y acoplamiento descritos anteriormente. Algunos de los procedimientos útiles para la preparación de los compuestos descritos en el presente documento pueden requerir la protección de la funcionalidad secundaria (por ejemplo, aminas primarias, aminas secundarias, precursores de carboxilo de la fórmula I) . La necesidad de tal protección depende de la naturaleza de esa funcionalidad secundaria y de las condiciones de los procedimientos de preparación. La necesidad de tal protección se determina fácilmente por un especialista en la técnica. La utilización de tales procedimientos de protección/desprotección está también dentro de la experiencia de la técnica. Para una descripción general de los grupos protectores y sus usos se puede consultar Greene, T. W.; Protective Groups in Organi c Synthesi s, 2a edición; John Wiley and Sons Inc. : Nueva York, 1991. Los compuestos de fórmula I de la presente invención, cuando se usan en combinación con inhibidores NHE-1, inhiben el sistema de transporte de intercambio sodio/protón (Na+/H+) y por tanto son útiles como agentes terapéuticos o profilácticos para enfermedades causadas o agravadas por la aceleración del sistema de transporte de intercambio sodio/protón (Na+/H+) , por ejemplo, enfermedades cardiovasculares [por ejemplo, arteriosclerosis, hipertensión, arritmia (por ejemplo, arritmia isquémica, arritmia debida a infarto de miocardio, aturdimiento miocárdico, disfunción del miocardio, arritmia posterior PTCA o posterior a trombosis, etc.), angina de pecho, hipertrofia cardiaca, infarto de miocardio, fallo cardiaco (por ejemplo fallo congestivo cardiaco, fallo cardiaco agudo, hipertrofia cardiaca, etc.), restenosis posterior a PTCA, PTCl, choque (por ejemplo choque hemorrágico, choque endotóxico, etc.)], enfermedades renales, (por ejemplo, diabetes mellitus, nefropatía diabética, fallo renal agudo isquémico, etc.) trastornos en órganos relacionados con isquemia o reperfusión isquémica [por ejemplo trastornos asociados con reperfusión isquémica del músculo del corazón, fallo renal agudo, o trastornos inducidos por tratamiento quirúrgico tal como injerto quirúrgico de un puente arterial coronario (CABG), cirugía vascular, transplantes de órganos, cirugía no cardiaca o angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA)], enfermedades cerebrovasculares (por ejemplo apoplejía isquémico, apoplejía hemorrágica, etc.) trastornos isquémicos del cerebro (por ejemplo trastornos asociados con infarto cerebral, trastornos causados después de apoplejía cerebral como secuelas, o edema cerebral. Preferiblemente, los compuestos de fórmula I de esta invención pueden utilizarse en combinación con inhibidores NHE-1 como agentes para la protección miocardica antes, durante o después del injerto quirúrgico de un puente arterial coronario (CABG) , cirugía vascular, angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA) , transplantes de órganos, o cirugía no cardiaca. Preferiblemente, los compuestos de fórmula I de esta invención pueden usarse en combinación con inhibidores NHE-l como agentes para la protección miocardica en pacientes que presentan episodios cardiacos (síndromes coronarios agudos, por ejemplo infarto de miocardio o angina de pecho) o episodios de isquemia cerebral (por ejemplo, apoplejía) progresivos . Preferiblemente, los compuestos de fórmula I de esta invención pueden usarse en combinación con inhibidores NHE-l como agentes para la protección miocordica crónica de pacientes con enfermedad coronaria diagnosticada (por ejemplo infarto de miocardio previo o angina de pecho) o de pacientes con un alto riesgo de infarto de miocardio (edad superior a 65 y dos o más factores de riesgo para enfermedad coronaria) .
Además, una combinación de los compuestos de fórmula I de esta invención con inhibidores NHE-l tiene un gran efecto inhibidor sobre la proliferación de células, por ejemplo la proliferación de fibroplastos y la proliferación de células del músculo liso de los vasos sanguíneos. Por esta razón, la combinación de los compuestos de fórmula I de esta invención con inhibidores NHE-l de esta invención es un agente terapéutico valioso para el uso en enfermedades en las que la proliferación de células representa una causa primaria o secundaria y pueden, por tanto, ser empleados como agentes antiateroscleróticos, y como agentes contra complicaciones tardías de la diabetes, enfermedades cancerosas, enfermedades fibróticas tales como fibrosis pulmonar, fibrosis hepática o fibrosis renal, nefrosclerosis glomerular, hipertrofia de órganos o hiperplasias , en particular híperplasias o hipertrofias de la próstata, fibrosis pulmonar, complicaciones diabéticas o estrechez recurrente después de PTCA, o enfermedades causadas por daño celular endotelial.
La utilidad de la combinación de compuestos de la presente invención con inhibidores HNE-1 como agentes médicos en el tratamiento de enfermedades, tales como las detalladas en el presente documento en mamíferos (por ejemplo humanos) por ejemplo, protección miocardica durante cirugía o protección miocardica en pacientes que presenten episodios de isquemia cardiaca o cerebral progresiva o cardioprotección crónica en pacientes con enfermedad coronaria diagnosticada, o sin riesgo de sufrir una enfermedad coronaria, disfunción cardiaca o aturdimiento miocárdico, se demuestra por la actividad de la mencionada combinación en ensayos preclínicos de cardioprotección [véase el ensayo in vi vo en Klein, H. y col., Circulation 92:912-917 (1995); El ensayo de corazón aislado en Scholz, W et al., Cardiovascular Research 29:260-268 (1995); el ensayo antiarrítmico en Yasutake M. y col., Am. J. Physiol., 36 :H2430-H2440 (1994); el ensayo RMN en Kolke y col., J. Thorac. Cardiovasc Surg. 112:765-775 (1996)] y los ensayos adicionales ín vi tro y in vivo descritos a continuación. Tales ensayos también proporcionan un medio por el que las actividades de los compuestos de fórmula I de esta invención pueden comparase con las actividades de otros compuestos conocidos . Los resultados de estas comparaciones se utilizan para determinar la dosificación en mamíferos, incluyendo humanos, para el tratamiento de tales enfermedades. Medida de la actividad inhibidora del NHE-l humano Las metodologías para medir la actividad del NHE-l humano y su potencia inhibidora se basan en las publicadas por de Watson y col., Am. J. Physiol., 24 :G229-G238 , 1991), en las que la recuperación del pH intracelular mediado por el NHE se mide siguiendo la acidificación celular. Así pues, los fibroblastos que expresan establemente el NHE-l humano (Counillon, L. y col . , Mol. Pharmacol., 44:1041-1045 (1993) se colocan en placas de 96 pocilios recubiertas de colágeno (50.000 /pocilio) y se hacen crecer hasta la confluencia en un medio de crecimiento (DMEM rico en glucosa, suero fetal bovino al 10%, 50 u/ml de penicilina y estreptomicina) . Las placas confluentes se incuban durante 30 minutos a 37°C con la sonda de fluorescencia BCECF sensible al ph (5 µM; Sondas Moleculares, Eugene, OR) . Las células BCECF cargadas se incuban durante 30 minutos a 37 °C en medios de carga ácidos (cloruro de colina 70 mM, NHC14, 50 mM KCl 5 mM, MgCl2 1 mM, CaCl2 1,8 mM, glucosa 5 mM, HEPES 10 mM, pH 7,5), y luego se colocó en un lector de plato de imagen fluorescente (Dispositivos Moleculares, CA) . La fluorescencia de BCECF se registró utilizando longitudes de onda de excitación y de emisión de 485 nM y 525 nM respectivamente. La acidificación intracelular se inicia mediante la sustitución rápida del medio de carga ácido con medios de recuperación (NaCl 120 mM, KCl 5 mM, MgCl2 1 mM, CaCl2 1,8 mM, glucosa 5 mM, HEPES 10 mM, pH 7,5) ± combinación de ensayo, y la recuperación del pH intracelular mediada por NHE se evidenció como el incremento subsiguiente dependiente del tiempo subsiguiente de la fluorescencia del BCECF. La potencia de las combinaciones de compuestos de fórmula 1 de esta invención con inhibidores de NHE-l se calcula como la concentración que reduce la recuperación del pH intracelular en un 50% (IC50) . En estas condiciones, los inhibidores NHE de referencia amilorida y HOE- 642 tenían unos valores de IC50 para NHE-l humano de 50 µM y de 0,5 µM, respectivamente . Como información de fondo, se puede ver que los breves períodos de isquemia miocárdica seguidos de reperfusión arterial coronaria protegen corazón de isquemias miocárdicas severas subsiguientes (Murry y col., Circulation 74:1124-1136, 1986) . Los efectos terapéuticos de la combinación de los compuestos de fórmula I de esta invención con inhibidores NHE-l en la prevención de daños en los tejidos del corazón resultantes de un ataque isquémico puede demostrarse in vi tro según lo publicado por Liu y col. (Cardiovasc. Res., 28:1057-1061, 1994), tal como se describe específicamente en el presente documento. La cardioprotección, indicada como una reducción del miocardio infartado, puede inducirse farmacológicamente utilizando un receptor agonista de adenosina en solitario, retrógradamente perfusionado en corazones de conejo como modelo in vi tro de precondicionamiento isquemia miocardial. (Liu y col., Cardiovasc. Res., 28:1057-1061, 1994). El ensayo in vi tro descrito a continuación demuestra que un compuesto de ensayo, en este caso una combinación de ensayo (es decir, una combinación de un compuesto de fórmula I con un antagonista de NHE-l) puede también inducir la cardioprotección farmacológicamente, es decir, reducir la gravedad del infarto de miocardio, cuando se administra a corazones de conejo aislados. Los efectos de la combinación de ensayo se compararon con precondicionamientos isquémicos, y los agonistas de A1/A3 adenosina, APNEA (N6-[2-(4-aminofenil) etil] adenosina) , que se ha demostrado que induce farmacológicamente la cardioprotección en corazones de conejo aislados (Liu y col . , Cardiovasc. Res., 28:1057-1061, 1994). La metodología exacta se describe a continuación. El protocolo utilizado para estos experimentos sigue rigurosamente los descritos por Liu y col. , Cardiovasc. Res. , 28:1057-1061, 1994. Se anestesiaron conejos blancos de Nueva Zelanda machos de 3-4 Kg con pentobarbital sódico (30 mg/Kg, i. v.) . Después de alcanzada la anestesia (determinada por la ausencia de un reflejo de parpadeo ocular) el animal se entuba y ventila con 100% de 02 utilizando un ventilador de presión positiva. Se lleva a cabo una toracotomía izquierda, quedando el corazón expuesto, se coloca un lazo flojo (seda calibre 2-0) en torno a la rama prominente de la arteria coronaria izquierda, aproximadamente a 2/3 de la distancia al vértice del corazón. Se extrae el corazón del pecho y rápidamente (<30 seg) se instala en un aparato Langendorff. El corazón se perfunde retrógradamente de forma no circulante con una disolución modificada de Krebs (NaCl 118,5 mM, KCl 4,7 mM, MgS04 1,2 mM, KH2P04 1,2 mM, NaHC03 24,8 mM, CaCl, 2,5 mM, y glucosa lOmM) , a una presión constante de 80 mm de Hg y a una temperatura de 37°C. El pH de perfusión se mantiene a 7,4-7,5 mediante burbujeo con 95% 02 / 5% C02. La temperatura del corazón se controla rigurosamente mediante depósitos calentados para la disolución fisiológica y una camisa exterior de agua alrededor del entubado de perfusión y del corazón aislado. El ritmo del corazón y la presión ventricular izquierda s'e determinan con un globo de látex que se inserta en el ventrículo izquierdo y se conecta mediante un tubo de acero inoxidable a un transductor de presión. El globo intraventricular se infla para obtener una presión sistólica de 80-100 mm de Hg, y una presión diastólica de = 10 mm de Hg . El flujo total coronario se registra también continuamente mediante una sonda de flujo en línea y se normaliza según el peso del corazón. Se deja que el corazón se equilibre durante 30 minutos, en ese tiempo el corazón debe alcanzar una presión ventricular izquierda estable con los paramentos descritos anteriormente. Si el ritmo del corazón cae por debajo de 180 pulsaciones por minuto en cualquier momento anterior al periodo de 30 minutos de isquemia regional, se le marca el paso a aproximadamente 200 pulsaciones por minuto durante el resto del experimento. El precondicionamiento de isquemia se induce mediante un cese total de la perfusión cardiaca (isquemia global) durante 5 minutos, seguido de una reperfusión durante 10 minutos. La isquemia regional se logra apretando el lazo alrededor de la derivación de la arteria coronaria. Después de los 30 minutos de la isquemia regional, se suelta el lazo y se realiza la perfusión del corazón durante 120 minutos más. La cardioprotección farmacológica cardiaca se induce infundiendo la combinación de ensayo, por ejemplo, una combinación de un compuesto de ensayo de fórmula I con un inhibidor NHE-l, a unas condiciones predeterminadas, comenzando 30 minutos antes de los 30 minutos de isquemia regional, y continuando hasta el final de los 120 minutos del periodo de reperfusión. Los corazones que recibieron la combinación de ensayo no experimentaron el periodo de precondicionamiento isquémico. Se realiza la perfusión del compuesto de referencia, APNEA (500 nM) a través de los corazones (que no recibieron el compuesto de ensayo) durante un periodo de 5 minutos que finalizó 10 minutos después de los 30 minutos de la isquemia regional.
Al final de los 120 minutos del periodo de reperfusión, el lazo de la arteria coronaria se aprieta, y se realiza la perfusión a través del corazón de una suspensión de partículas (1-10 µM) de sulfato de cadmio y zinc fluorescente al 0,5% de Duke Scientific Corp. (Palo Alto, CA) ; la cual tiñe todo el miocardio, excepto la zona de riesgo de desarrollo de infarto (zona de riesgo) . El corazón se extrae del aparato Langendorff, se seca, se envuelve en papel de aluminio y se almacena durante la noche a -20 °C. Al día siguiente, se secciona el corazón en dos secciones transversales de 2 mm desde el vértice hasta la parte superior de los dos ventrículos. Las partes seccionadas se tiñen con cloruro de trifeniltetrazolio al 1% (TTC) en tampón de fosfato salino durante 20 minutos a 37 °C. Debido a que el TTC reacciona con el tejido vivo (que contiene deshidrogenasas dependientes de ADN) , este teñido diferencia entre tejido vivo (teñido de rojo), y tejido muerto (tejido infartado no teñido) . La zona infartada (no teñida) y la zona de riesgo (partículas no fluorescentes) se calculan para cada sección de ventrículo izquierdo utilizando un analizador de imágenes precalibrado . Para normalizar el daño isquémico respecto a las diferencias en la zona de riesgo entre corazones, los datos se expresan como la relación entre el área de infarto frente al área de riesgo (%IA/AAR) . Todos los datos se expresan como media + DE y se comparan estadísticamente utilizando un ensayo no paramétrico de Mann-Whitney con una corrección de Bonferroni para comparaciones múltiples. La significación se considera a partir de p<0,05.
Los resultados del anterior ensayo in vi tro demuestran que una combinación de un compuesto de esta invención con un inhibidor de NHE-l induce una cardioprotección significativa en relación con el grupo de control . Los efectos terapéuticos de la combinación de un compuesto de fórmula I de esta invención con un inhibidor NHE-l en la prevención de daños al tejido del corazón de otro modo resultantes de un episodio isquémico pueden también demostrarse in vi vo según lo descrito por Liu y col . , (Circulation, Vol. 84:350-356, 1991) tal como se describe específicamente en el presente documento. Los ensayos in vi vo determinan la cardioprotección de la combinación de prueba, es decir, un compuesto de fórmula I junto con un inhibidor NHE-l, respecto al grupo de control que recibe el vehículo salino. La cardioprotección tal como se indicó mediante la reducción del miocardio infartado, puede inducirse farmacológicamente utilizando la administración intravenosa de agonistas receptores de adenosina en conejos anestesiados intactos estudiados como modelos in si tu de precondicionamiento isquémico morcárdico (Liu y col . , Circulation 84:350-356, 1991). Los ensayos in vi vo prueban si la combinación de un compuesto de fórmula I con un inhibidor NHE-l puede inducir farmacológicamente la cardioprotección, es decir, reducir el tamaño del infarto de miocardio, cuando se administra parenteralmente a conejos intactos anestesiados. Los efectos de la combinación de un compuesto de fórmula I de esta invención con un inhibidor NHE- 11 se pueden comparar al precondicionamiento isquémico utilizando el agonista de adenosina Al, N6-l- (fenil -2R-isopropil) adenosina (PÍA) que se ha mostrado como un inductor farmacológico de cardioprotección en conejos intactos anestesiados estudiados in si tu (Liu y col., Circulation, Vol. 84:350-356, 1991). La metodología se describe a continuación. Cirugía : se anestesiaron conejos blancos de Nueva Zelanda machos (3-4 Kg) _con pentobarbital sódico (30 mg/Kg, i.v.) . Se realizó una traqueotomía mediante una incisión cervical a lo largo de la línea media abdominal y se ventilaron con oxígeno 100% utilizando un ventilador de presión positiva. Se instalaron catéteres en la vena yugular izquierda para la administración del fármaco y en la arteria carótida izquierda para medir la presión sanguínea. Los corazones se expusieron luego a través de una toracotomía izquierda y se colocó un lazo (seda 00) en torno a una derivación prominente de la arteria coronaria izquierda. La isquemia se indujo mediante el apretado del cierre del lazo y pinzado. Aflojando el lazo se permitió la reperfusión de la zona afectada. La isquemia miocárdica se evidenció por cianosis regional; la reperfusión se evidenció por hiperemia reactiva. Protocolo : una vez que la presión arterial y el ritmo cardiaco son estables durante al menos 30 minutos comienza el ensayo. El precondicionamiento isquémico se indujo mediante el cierre de la arteria coronaria durante 5 minutos seguido de una reperfusión de 10 minutos . El precondicionamiento farmacológico se indujo mediante la infusión de la combinación de ensayo, es decir, una combinación de un compuesto de fórmula I de esta invención con un inhibidor NHE-l, durante, por ejemplo 5 minutos y dejándola 10 minutos antes de otra intervención o mediante infusión del agonista de adenosina, PÍA (0,25 mg/Kg) . Después del precondicionamiento isquémico, el precondicionamiento farmacológico o la ausencia de precondicionamiento, la arteria se obstruye durante 30 minutos y luego se realiza la reperfusión durante dos horas para inducir el infarto de miocardio. La combinación de ensayo y el PÍA se disolvieron en una solución salina u otro vehículo adecuado y se administraron de 1 a 5 mg/Kg, respectivamente. Tinción: (Liu y col., Circulation, Vol. 84:350-356, 1991): al cabo de las dos horas del periodo de reperfusión, los corazones se retiraron rápidamente, se suspendieron en un aparato Langendorff, y se lavaron durante 1 minuto con una solución salina normal calentada a la temperatura corporal (38°C) . La sutura de seda utilizada como lazo se apretó para reobstruir la arteria y se infundió una suspensión de partículas (1-10 µm) de. sulfato de cadmio y zinc fluorescente al 0,5 % de Duke Scientific Corp. (Palo Alto, CA) con el perfundido para teñir todo el miocardio excepto la zona de riesgo (ventrículo no fluorescente) . Los corazones luego se congelaron rápidamente y se almacenaron durante la noche a -20°C. Al día siguiente, los corazones se cortaron en secciones de 2 mm y se tiñeron con cloruro de trifeniltetrazolio (TTC) al 1%. Debido a que el TTC reacciona con el tejido vivo, esta tinción diferencia entre tejido vivo (teñido de rojo) y tejido muerto (tejido infartado no teñido) . El área infartada (no teñida) y el área de riesgo (partículas no fluorescentes) se calcularon para cada sección del ventrículo izquierdo utilizando un analizador de imagen precalibradas . Para normalizar el daño isquémico respecto a las diferencias en el área de riesgo entre corazones, los datos se expresaron como la relación entre el área de infarto frente al área de riesgo (% IA/AAR) . Todos los datos se expresaron como media + DEM y se compararon estadísticamente utilizando un único factor de ensayo ANOVA o Mann Whitney no paramétrico. La significación se consideró como p<0,05.
La utilidad de una combinación de un compuesto de fórmula I de esta invención con un inhibidor NHE-l en la reducción o prevención del daño isquémico en tejidos no cardiacos, por ejemplo, el cerebro o el hígado puede probarse utilizando procedimientos descritos en la bibliografía científica. La combinación de un compuesto de fórmula I de esta invención con un inhibidor NHE-l en tales ensayos puede administrarse mediante la vía y vehículo de administración preferidos y en el tiempo preferido de administración o previamente al episodio isquémico, durante el episodio isquémico o tras el episodio isquémico. (periodo de reperfusión) o durante cualquiera de los estadios experimentales anteriormente mencionados. Puede demostrarse la ventaja de la combinación de inhibidores NHE-l y de los compuestos de fórmula 1 de esta invención para reducir el daño isquémico cerebral, por ejemplo en mamíferos, utilizando el procedimiento de Park y col. (Ann. Neurol. 1988;24:543-551). De acuerdo con el procedimiento de Park, y col. se anestesiaron ratas adultas Sprague Dawley inicialmente con halotano al 2%, y después por ventilación mecánica con una mezcla oxígeno-óxido nitroso (70%:30%) que contenía un 0,5-1% de halotano. Se realizó luego una traqueotomía . Se ajustó el volumen impulsado del ventilador para mantener la presión arterial de dióxido de carbono a aproximadamente 35 mm de Hg y para adecuar la oxigenación arterial (PaO2>90 mm de Hg) . La temperatura corporal se registró mediante un termómetro rectal, manteniendo los animales normotérmicamente, si fuese necesario, mediante calentamiento externo. Los animales experimentaron a continuación una craniectomía subtemporal para exponer el tronco principal de la arteria cerebral media izquierda a (MCA) a un microscopio de operación, y la arteria expuesta se obstruyó con una coagulación microbipolar para generar importantes lesiones isquémicas en el córtex cerebral y en los ganglios básales. Después de tres horas de obstrucción de la MCA, las ratas se anestesiaron con halotano al 2% y se les realizó una toracotomía para infundir una solución salina heparinizada en el ventrículo izquierdo. El efluente se recogió mediante una incisión en el atrio derecho del ventrículo. El lavado salino se continúa con aproximadamente 200 ml de formaldehído al 40%, ácido acético glacial y disolución de metanol absoluto (FAM, 1:1:8, v/v/v) , luego se decapitaron los animales y se almacena la cabeza en fijador durante 24 horas. El cerebro se extrajo luego, se diseccionó, se embebió en cera parafínica, y se seccionó (aproximadamente 100 secciones de 0,2 mm por cerebro) . Las secciones se tiñeron entonces con hematoxilin-eosina o con una combinación de violeta de cresilo y Luxol azul indeleble, se examinaron con un microscopio óptico para identificar y cuantificar el daño isquémico utilizando un analizador de imágenes precalibrado . Los volúmenes y áreas isquémicos se expresaron en unidades absolutas (mm3 o mm2) y como un porcentaje de la región total examinada. El efecto de las composiciones y los procedimientos de esta invención para reducir el daño isquémico cerebral inducido por obstrucción de la MCA se basa en una reducción del área o volumen relativo o absoluto del daño isquémico en las secciones de cerebro de las ratas en el grupo de tratamiento en comparación con las secciones de cerebro de las ratas tratadas con placebo del grupo de control.
Otros procedimientos que podrían utilizarse alternativamente para demostrar la ventaja de la invención para reducir el daño isquémico cerebral incluyen aquellos descritos por Nakayama, y col. en Neurology 1988, 38:1667-1673; Memezawa, y col. en Stroke 1992, 23:552-559; Folbergrova, y col. en Proc. Nati. Acad. Sci 1995, 92:5057-5059; y Gotti, y col. en Brain Res. 1990, 522:290-307. La ventaja de las composiciones y procedimientos de esta invención para reducir el daño isquémico hepático puede demostrarse, por ejemplo, en mamíferos utilizando el procedimiento de Yokoyama, y col. (Am. J. Physiol. 1990 ; 258 :G564-G570) . De acuerdo con el procedimiento de Yokoyama, y col., se anestesiaron ratas macho de Sprague Dawley mantenidas en ayuno con pentobarbital sódico (40 mg/Kg í.p.) , luego se traqueotomizaron los animales y se ventilaron mecánicamente con aire ambiente. Se les extirpó el hígado y se coloco éste en una cámara mantenida a temperatura constante (37°C), luego se perfundió a través de la vena portal a una presión constante de 15 cm H20 con tampón sin hemoglobina de Krebs-Henseleit modificado (NaCl 118 mM, KCl 4,7 mM, NaHC0327mM, CaCl2 2,5 mM, MgS04 1,2 mM, KH2P04 1,2 mM, EDTA 0,05 mM, y glucosa 11 mM, además de 300 U de heparina) . El pH del perfundido se mantuvo a 7,4 haciendo pasar un gas a través del tampón con 95% 02-5%C02. Cada hígado se perfundió a un flujo de 20 ml/minuto en paso único durante un periodo de 30 minutos de lavado y equilibrado (periodo preisquémico) , seguido de un periodo de 2 horas de isquemia global, y luego de un periodo de 2 horas de reperfusión en condiciones idénticas al periodo de preisquémico . Se tomaron alícuotas (20 ml ) del perfundido durante el periodo preisquémico, inmediatamente después del periodo de isquemia oclusiva, y cada 30 minutos durante las 2 horas del periodo de reperfusión. Las muestras de perfundido se analizaron para determinar la presencia de enzimas hepatocelulares, por ejemplo, aspartato amino-transferasa (AST) alanina amino-transferasa (ALT) y lactato deshidrogenasa (LDH) , que se toman para cuantificar el grado de daño isquémico del tejido del hígado durante el procedimiento. Las actividades de AST, ALT, y LDH en el perfundido pueden determinarse por diferentes procedimientos, por ejemplo, mediante el procedimiento de reflectometría utilizando un analizador automático Kodak Ektachem 500 descrito por Nakano, y col. (Hepatology 1995;22:539-545) . El efecto de las composiciones y de los procedimientos de esta invención en la reducción del daño isquémico hepático inducido por obstrucción se basa en la reducción de la liberación de enzimas hepatocelulares inmediatamente después del periodo de obstrucción y/o durante el periodo de reperfusión post -isquémica en los hígados perfundidos de ratas del grupo de tratamiento comparado con los hígados perfundidos de las ratas tratadas con placebo del grupo de control . Otros procedimientos y parámetros que podrían utilizarse alternativamente para demostrar las ventajas de las composiciones y procedimientos de esta invención en la reducción de los daños isquémicos hepáticos incluyen los descritos por Nakano, y col. (Hepatology 1995;22:539-545) .
Cualquier inhibidor de la glucógeno fosforilasa puede usarse como el segundo compuesto de esta invención. El termino inhibidor de la glucógeno fosforilasa se refiere a cualquier sustancia o agente o a cualquier combinación de sustancias y/o agentes que reducen, retardan o eliminan la acción enzimática de la fosforilasa de glicógeno. El conocimiento actual sobre la acción enzimática de la glucógeno fosforilasa es la degradación del glucógeno mediante la catálisis de la reacción reversible de una macromolécula de glucógeno y de fosfato inorgánico para dar glucosa-1-fosfato a fosfato y a una macromolécula de glucógeno que es un residuo de glucosilo más corto que la macromolécula de glucógeno original (hacia la dirección de glucogenólisis) . Tales actividades se determinan fácilmente por los especialistas en la técnica de acuerdo a ensayos normalizados (por ejemplo, como se describirá posteriormente) . Una diversidad de estos compuestos se incluye en las siguientes solicitudes de patentes PCT publicadas: publicación de solicitud PCT WO 96/39384 y WO 96/39385. No obstante, los especialistas en la técnica conocen otros inhibidores de la glucógeno fosforilasa. Los compuestos de fórmula I, profármacos de los mismos, profármacos nuestros de los compuestos de fórmula I con inhibidores de la aldosa reductasa, sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mencionado compuesto o del mencionado profármaco y (a) un inhibidor de la aldosa reductasa, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mencionado inhibidor de la aldosa reductasa o del mencionado profármaco, o bien (b) un inhibidor de NHE-l, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mencionado inhibidor del NHE-l o del mencionado profármaco, o un inhibidor de la glucógeno fosforilasa o un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mencionado inhibidor de la glucógeno fosforílasa o del mencionado profármaco se denominarán en adelante, colectivamente, como "los compuestos activos y composiciones de esta invención" . Los compuestos activos y composiciones de esta invención pueden administrarse a un sujeto con necesidad de tratamiento mediante una variedad de vías de administración, incluyendo la oral, la parenteral y la tópica. En general, los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables se administrarán oral o parenteralmente en dosificaciones de aproximadamente 0,001 y aproximadamente 100 mg/Kg de peso corporal del sujeto que va a ser tratado por día, preferiblemente entre aproximadamente 0,01 a 10 mg/Kg, en una dosis o varías. Los profármacos mutuos de los compuestos de fórmula I y los inhibidores de la aldosa reductasa se administrarán generalmente por vía oral o parenteral en dosificaciones de aproximadamente 0,001 y aproximadamente 100 mg/Kg de peso corporal del sujeto que va a ser tratado por día, preferiblemente entre aproximadamente 0,01 a 10 mg/Kg, en una o varías dosis. Las composiciones que contienen un compuesto de fórmula I y un inhibidor de la aldosa reductasa se administrarán generalmente por vía oral 0 parenteral en dosificaciones de aproximadamente 0,001 y aproximadamente 100 mg/Kg de cada componente activo (es decir, el compuesto de fórmula I y el inhibidor de la aldosa reductasa) por Kg de peso corporal del sujeto a tratar por día, preferiblemente entre aproximadamente 0,01 a 10 mg/Kg. Las composiciones que contienen un compuesto de fórmula I y un inhibidor de NHE-l se administrarán generalmente por vía oral o parenteral en dosificaciones de aproximadamente 0,001 y aproximadamente 100 mg del mencionado compuesto de fórmula 1 por Kg de peso corporal del sujeto a tratar por día y aproximadamente de 0,001 a 100 mg/Kg/día del inhibidor de NHE-l. Una dosis especialmente preferida contiene entre 0,01 y 10 mg/Kg/día del mencionado compuesto de fórmula I y entre aproximadamente 0,01 y 50 mg/Kg/día del mencionado inhibidor de NHE-l. Las composiciones que contienen un compuesto de fórmula I y un inhibidor de la glucógeno fosforilasa se administrarán generalmente por vía oral o parenteral en dosificaciones de aproximadamente 0,001 y 100 mg del mencionado compuesto de fórmula I por Kg de peso corporal del sujeto a tratar por día y de 0,005 a 50 mg/Kg/día del mencionado inhibidor de la glucógeno fosforilasa, preferiblemente de 0,01 a 10 mg/Kg/día del mencionado compuesto de fórmula I y de 0,01 a 25 mg/Kg/día del mencionado inhibidor de la glucógeno fosforilasa y más preferiblemente de 0,01 y 10 mg/Kg/día del mencionado compuesto de fórmula I y de 0,1 a 15 mg/Kg/día del mencionado inhibidor de la glucógeno fosforilasa. Sin embargo, tendrán lugar necesariamente algunas variaciones en la dosificación dependiendo del trastorno del sujeto a tratar. La persona responsable de la administración determinará, en cualquier caso, la dosis apropiada para el individuo en cuestión. Los compuestos activos y composiciones de esta invención pueden administrarse solos o en combinación con vehículos farmacéuticamente aceptables, en una única dosis o en varías dosis. Los vehículos farmacéuticos adecuados incluyen sólidos inertes, diluyentes o cargas, disoluciones acuosas estériles, y diversos disolventes orgánicos. Las composiciones farmacéuticas formadas por combinación de los compuestos activos de fórmula 1 de esta invención y los vehículos farmacéuticamente aceptables se administran fácilmente por una variedad de formas de dosificación tales como comprimidos, polvos, tabletas, jarabes, disoluciones inyectables y similares. Estas composiciones farmacéuticas pueden contener, si se desea, ingredientes adicionales tales como aromatizantes, aglutinantes, excipientes y similares. Así pues, para los propósitos de la administración oral, los comprimidos que contienen varios excipientes tales como citrato sódico, carbonato de calcio y fosfato de calcio pueden emplearse con varios disgregantes tales como almidón, ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con agentes aglutinantes como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. De forma adicional; se usan frecuentemente agentes lubricantes para obtener los comprimidos tales como estearato de magnesio, laurilsulfato sódico y talco. Las composiciones sólidas de tipo similar se pueden emplear como cargas en cápsulas de gelatina rellenas duras o blandas. Los materiales preferidos para este propósito incluyen lactosa o azúcar de la leche y polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas o elixires para administración oral, el ingrediente activo esencial en los mismos puede combinarse con varios agentes edulcorantes o aromatizantes, sustancias colorantes o tintes y, si se desea, emulsionantes o agentes de suspensión, junto con diluyentes tales como el agua, etanol, propilenglicol, glicerina y combinaciones de los mismos . Para una administración parenteral pueden emplearse, las disoluciones de los compuestos activos y composiciones de esta invención en aceite de sésamo o de cacahuete, en propilenglicol acuoso, o en disolución acuosa estéril. Tales disoluciones acuosas deberían estar convenientemente tamponadas si fuera necesario y el diluyente liquido debería hacerse isotónico con suficiente solución salina o glucosa. Estas disoluciones acuosas particulares son especialmente adecuadas para administración intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. En este aspecto, los medios acuosos estériles empleados pueden obtenerse fácilmente mediante técnicas convencionales conocidas por los especialistas en la técnica. La administración de los compuestos de fórmula I de esta invención puede tener lugar mediante cualquier procedimiento que libere un compuesto de esta invención preferentemente en el tejido deseado (por ejemplo, nervios, riñon, retina y/o tejidos cardiacos) . Estos procedimientos incluyen las vías oral, parenteral, intraduodenal , etc. Generalmente, los compuestos de la presente invención se administran en una única dosis (por ejemplo, una vez al día) o en múltiples dosis o por infusión constante. Los compuestos de esta invención que comprenden un compuesto de fórmula I en combinación con un inhibidor de NHE-l son útiles, por ejemplo, para la reducción o minimización de los daños efectuados directamente en cualquier tejido que pueda ser susceptible al daño por isquemia/reperfusión (por ejemplo, corazón, cerebro, pulmón, riñon, hígado, tubo digestivo, músculo esquelético, retina) como resultado de un episodio de isquemia (por ejemplo, infarto de miocardio) . La composición se emplea por tanto de forma útil profilácticamente para prevenir, es decir, (prospectiva o profilácticamente) para aminorar o contrarrestar daños en los tejidos (por ejemplo tejido miocárdica) en pacientes con riesgo de isquemia (por ejemplo, isquemia miocárdica) . Por lo general, un compuesto de fórmula I de esta invención se administra oral, o parenteralmente (por ejemplo por vía intravenosa, intramuscular, subcutánea o intra edular) . La administración tópica puede indicarse, por ejemplo, cuando el paciente sufre trastornos gastrointestinales o siempre que la medicación se aplique mejor sobre la superficie de un tejido u órgano tal como determinará el facultativo responsable . La cantidad y regulación de los compuestos administrados será, por supuesto, dependiente del sujeto a tratar, de la gravedad de la afección, de la forma de administración y de la decisión del facultativo responsable. Así pues, debido a la diversidad de pacientes, las dosificaciones indicadas antes son indicativas y el médico puede aumentar o reducir las dosis del fármaco para lograr el tratamiento que considere apropiado para el paciente. Considerando el grado de tratamiento deseado, el facultativo debe considerar una variedad de factores tales como la edad del paciente, la presencia de enfermedades preexistentes, así como la presencia de otras enfermedades. De esta forma, por ejemplo, en un modo de administración los compuestos de fórmula I de esta invención pueden administrarse justamente de forma previa a la cirugía (por ejemplo, dentro de las veinticuatro horas antes de la cirugía, por ejemplo cirugía cardiaca) durante o después de la cirugía (por ejemplo, dentro de las veinticuatro horas después de la cirugía) cuando haya un riesgo de isquemia miocárdica. Los compuestos de fórmula I de esta invención pueden también administrarse de modo crónico diariamente.
Los compuestos de la presente invención se administran generalmente en forma de una composición farmacéutica que comprende al menos uno de los compuestos de fórmula I de esta invención junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Así pues, los compuestos de fórmula I de esta invención pueden admninistrarse , individualmente o en combinación en cualquier forma de dosificación oral, parenteral, rectal o transdérmica convencional. Para la administración transdérmica (por ejemplo, tópica), se prepara soluciones estériles, acuosas o parcialmente acuosas (normalmente con aproximadamente un 0, 1% a un 5% de concentración) , o bien de forma similar a las disoluciones parenterales anteriores. Los especialistas en la técnica conocen los procedimientos de preparación de diversas composiciones farmacéuticas con una cierta cantidad de ingrediente activo, o estas serán obvias para ellos a la luz de esta descripción. Se pueden ver ejemplos de procedimientos de preparación de composiciones farmacéuticas en Remington's Pharmaceutical Sciencies, Mack Publishing Company, Easton, Pa . , edición 19a (1995) . Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden contener por ejemplo 0,0001%-95% del compuesto, o compuestos, de esta invención. De cualquier forma, la composición o formulación a administrar contendrá una cantidad de un compuesto, o compuestos, de acuerdo con la invención, en una cantidad eficaz para tratar el trastorno/enfermedad del sujeto a tratar. Los dos compuestos diferentes de esta combinación de la presente invención pueden coadministrarse simultáneamente o secuencialmente en cualquier orden, o como una única composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I y un inhibidor de la aldosa reductasa como se describió anteriormente o un inhibidor de la glucógeno fosforilasa como se describió anteriormente o un agente cardiovascular . Debido a que la presente invención tiente un aspecto relativo al tratamiento de los trastornos/enfermedades descritos en el presente documento con una combinación de ingredientes activos que pueden administrarse separadamente, la invención también se refiere a la combinación de las composiciones farmacéuticas separadas en forma de estuche.
El estuche comprende dos composiciones farmacéuticas separadas: un compuesto de fórmula I, un profármaco del mismo o una sal del mencionado compuesto o profármaco y un segundo compuesto como se describió anteriormente. El estuche comprende medios para contener las composiciones separadas tales como un recipiente, una botella dividida o un envase plano dividido. Típicamente el estuche incluye las directrices para la administración de los componentes separados. La forma de estuche es particularmente ventajosa cuando los componentes separados se administran preferiblemente en formas de dosificación diferentes (por ejemplo oral y parenteral), a diferentes intervalos de dosificación, o cuando el facult tivo responsable desea la valoración de los componentes individuales de la combinación. Un ejemplo de tal estuche es el denominado envase blíster. Los envases blíster se conocen bien en la industria del embalaje y se utilizan mucho para el envasado de formas farmacéuticas de dosificación única (comprimidos, cápsulas y similares) . Los envases blíster consisten generalmente en una lámina de un material relativamente rígido cubierto con una capa de un material plástico preferiblemente transparente. Durante el proceso de embalaje se forman encastres en la capa plástica. Los encastres tienen el tamaño y la forma de los comprimidos y cápsulas a envasar. Luego, los comprimidos o cápsulas se colocan en los encastres y la lámina de material relativamente rígido se sella contra la capa plástica por la cara de la lámina opuesta a la dirección en la que se formaron los encastres. Como resultado, los comprimidos o cápsulas se encuentran encerrados en los encastres entre la capa plástica y la lámina. Preferiblemente la dureza de la lámina es tal que los comprimidos o cápsulas pueden extraerse del envase blíster de forma manual aplicando una presión sobre los encastres con lo que se forma una abertura en la lámina en el lugar del encastre. El comprimido o cápsula puede luego extraerse por la mencionada abertura.
Puede ser deseable proporcionar un ayuda recordatoria en el estuche, por ejemplo, en forma de números próximos a los comprimidos o cápsulas correspondiendo los números con los días de régimen en los que los comprimidos o cápsulas deben ingerirse. Otro ejemplo de la mencionada ayuda en un calendario impreso en la tarjeta, por ejemplo "Primera semana, lunes, martes, ...etc... Segunda semana, lunes, martes ... "etc . Otras variantes de esta ayuda son evidentes. Una "dosis diaria" puede ser un único comprimido o cápsula o varías pildoras o cápsulas a tomar en un día dado. También, una dosis diaria del compuesto de fórmula I puede consistir en un comprimido o una cápsula mientras que usa dosificación del segundo compuesto puede consistir en diferentes comprimidos o cápsulas y viceversa. La ayuda recordatoria debería reflejar todo esto. En otra realización especifica de la invención, se proporciona un dispensador diseñado para dispensar la dosis diaria de una sola vez en el orden de su utilización prevista. Preferiblemente, el dispensador se equipa con una ayuda recordatoria, para facilitar así un mejor cumplimiento del régimen. Un ejemplo de la ayuda recordatoria es un contador mecánico que indica el número de dosis diarias que se ha dispensado. Otro ejemplo de la mencionada ayuda es un micro-chip de memoria con batería acoplado a un lector exterior de cristal liquido, o una señal recordatoria audible que, por ejemplo, lee la fecha que se ha tomado la última dosis diaria y/o recuerda cuando debe tomarse la próxima.
Los compuestos de fórmula I de esta invención generalmente deben administrarse en una formulación conveniente. Los siguientes ejemplos de formulación son solo ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la presente invención. En las formulaciones que siguen, "ingrediente activo" significa un compuesto, o compuestos de esta invención. Formulación 1: Cápsulas de Gelatina. Las cápsulas de gelatina dura se preparan como sigue: Ingrediente Cantidad (mg/cápsula) Ingrediente activo 0,25-100 Almidón, NF 0-650 Polvo de almidón fluente 0-50 Silicona fluida 350 centistokes 0-15 Se prepara una formulación de comprimido utilizando los siguientes ingredientes: Formulación 2 : Comprimidos Ingrediente Cantidad (mg/comprimído) Ingrediente activo 0,25-100 Celulosa, microcristalina 200-650 Dióxido de silicio, vaporizado 10-650 Ácido estearato 5-15 Los componentes se mezclan y se prensan para formar comprimidos . Como alternativa, se fabrican comprimidos que contiene cada uno 0,25-100 mg de ingrediente activo como sigue: Formulación 3 : Comprimidos Ingrediente Cantidad (mg/comprimído) Ingrediente activo 0,25-100 Almidón 45 Celulosa, microcristalina 35 Polivinilpirrolidona (como 4 disolución al 10% en agua) Carboximetilcelulosa sódica 4,5 Estearato de magnesio ' 0,5 Talco El ingrediente activo, el almidón, y la celulosa se pasan a través de un tamiz de malla del N° 45 (Estados Unidos) y se mezclan completamente. La disolución de polivinilpirrolidona se mezcla con el polvo resultante que se pasa luego por un tamiz de malla N° 14 (Estados Unidos) . Los granulos así obtenidos se secan a 50°-60°C y se pasan a través de un tamiz de malla N° 18 (Estados Unidos) . El carboximetilalmidón sódico, estearato de magnesio, y talco, previamente pasados a través de un tamiz N° 60 (Estados Unidos), se añaden entonces a los granulos que, después de la mezcla, se prensan en una maquina de comprimidos para obtener los comprimidos . Las suspensiones que contienen cada una 0,25-100 mg de ingrediente activo por 5 ml de dosis, se preparan como sigue: Formulación 4 : Suspensiones Ingrediente Cantidad (mg/5ml] Ingrediente activo 0,25-100 mg Carboxilmetilcelulosa sódica 50 mg Jarabe 1,25 mg Disolución de ácido benzoico 0,10 ml Aroma q.v: Color q.v. Agua purificada hasta 5 ml El ingrediente activo se pasa a través de un tamiz de malla N°45 (Estados Unidos) y se mezcla con la carboximetilcelulosa sódica y el jarabe para formar una suave pasta. La disolución de ácido benzoico, aroma, y color se diluye con algo de agua y se agita. Se añade luego agua suficiente para obtener el volumen requerido. Se prepara una disolución aerosol conteniendo los siguientes ingredientes: Formulación 5 : Aerosol Ingrediente Cantidad (% en peso) Ingrediente activo 0,25 Etanol 25,75 Propulsor 22 (clorodifluorometano) 74,00 El ingrediente activo se mezcla con etanol y la mezcla se añade a una parte del propulsor 22, refrigerado a 30°C, y se transfiere a un equipo de llenado, . La cantidad requerida se alimenta entonces a un recipiente de acero inoxidable y se diluye con el restante propulsor. Las unidades de la válvula se ajustan entonces al recipiente. Los supositorios se preparan como sigue: Formulación 6: supositorios Ingrediente ' Cantidad (mg/supositorio) Ingrediente activo 250 Glicéridos de ácidos grasos 2.000 saturados El ingrediente activo se pasa a través de un tamiz de malla N° 60 (Estados Unidos) y se suspende en los glicéridos ácidos grasos saturados previamente fundidos utilizando el mínimo calor necesario. La mezcla se vierte en un molde de supositorio de capacidad nominal 2 g y seguidamente se deja enfriar. Se prepara una formulación intravenosa como sigue: Formulación 7: Disolución Intravenosa.
Ingrediente Cantidad Ingrediente activo 25 mg-10.000 mg Solución salina isotónica 1.000 ml La disolución de los anteriores ingredientes se administra intravenosamente al paciente. Los ingredientes activos anteriores pueden ser también una combinación de agentes . PROCEDIMIENTO EXPERIMENTEAL GENERAL Los puntos de fusión se determinan en un aparato de punto de fusión Thomas-Hoover capilar, y están sin corregir. Se obtienen espectros de ÍH RMN en un Bruker AM-250 (Bruker Co . , Billerica, Massachusetts), un Bruker AM-300 , un Varian XL- 300 (Varian Co . , Palo Alto,- California) , o una unidad Varian 400 a aproximadamente 23 °C a 250, 300, o 400 MHz por protón. Los desplazamientos químicos se registran en partes por millón (d) relativos al cloroformo residual (7,26 ppm), aldimetilsulfóxido (2,49 ppm), o al metanol (3,30 ppm) como referencia interna. La forma de los picos y las descripciones se denotan como sigue: s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuatriplete; m, multiplete; c, complejo; br ancho; app, aparente. Se obtuvieron espectros de espectrometría de masas de baja resolución en condiciones de termonebulización (TS) en un espectrómetro de masas Fisons (ahora Micromass) Trio 1000 (Micromass Inc., Beverly, Massachusetts), y en condiciones de ionización química (Cl) en un espectrómetro de masas de haz de partículas Hewlett Packard 5989A (Hewlett Packard Co., Palo Alto, California), o en condiciones de ionización química a presión atmosférica (APCl) en un espectrómetro Fisons (ahora Micromass) Platform II. Las rotaciones ópticas se obtuvieron en un polarímetro Perkin-Elmer 241 MC (Perkin-Elmer Norwalk, Connecticut) utilizando una longitud de la trayectoria convencional de 1 dem de longitud a aproximadamente 23 °C a la concentración indicada en el disolvente indicado. Se llevó a cabo la cromatog'rafía líquida en columna utilizando flujo forzado (cromatografía ultrarrápida) del disolvente indicado en gel de sílice Baker (40 µm, J.T. Baker, Phillipsburg, Nueva Jersey) o gel de sílice 60 (EM Sciences, Gibbstown, Nueva Jersey) en columnas de vidrio o utilizando una presión baja de nitrógeno o de aire en cartuchos Flash 40™ o Flash 12™ (Biotage, Charlottesville , Virginia) . Se llevó a cabo la cromatografía radial utilizando un Cromatrón (Harrison Research, Palo Alto, California) . Los términos "concentrado" y "evaporado" se refieren a la eliminación del disolvente utilizado en el rotavapor a la presión de aspiración del agua o a una presión similar generada por un Vacobox Büchi B-171 (Brinkmann Instruments, Inc., Westbury, Nueva York) o un Vacobox Büchi B-177 con una temperatura del baño igual o inferior a 50 °C. Las reacciones que requieren el uso de gas hidrógeno a presiones superiores a 1 atmósfera se llevaron a cabo utilizando un aparato de hidrógeno Parr (Parr Instruments Co . , Moline, Illinois). A menos que se especifique otra cosa, los reactivos se obtuvieron de suministradores comerciales. Las abreviaturas "d'J "h", y "min" significan "día(s)", "hora ( s ) 'J y "minuto (s) " , respectivamente .
Ejemplo 1 (R) -1- [4- (4-Quinoxalin-2 - il-piperazin-1-il) -pirimidin-2 -lll -etanol .
Me1 Etapa A: Acetato de (R) -1- [4- (4 -quinoxalin-2 -il-piperazin- 1 -il) -pirimidin-2-il] -etilo. A una solución de acetato de (R) -1- (4 -cloro-pirimidin-2 -il) -etilo (preparado de acuerdo con el procedimiento de la Preparación Cinco, 7,3 g, 36,2 mmoles) en isopropanol (240 ml) se añadió trietilamina (10,1 ml , 72,4 mmoles) seguido de 2- (1-piperazinil) quinoxalina (10,1 g, 47,1 mmoles; J. Med . Chem . 1981, 24 , 93) . Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche y después se concentró. El residuo se diluyó con bicarbonato sódico acuoso saturado y se extrajo con cloroformo (5x) . Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, se evaporaron y se purificaron por cromatografía en columna ultrarrápida (metanol al 2%/cloroformo) dando 12,4 g (91%) del compuesto del título del Ejemplo 1, Etapa A, en forma de una espuma amarilla. ? RMN (CDC13, 250 MHz) d 8,61 (s, ÍH) , 8,27 (d, ÍH) , 7,91 (dd, ÍH) , 7,72 (dd, ÍH) , 7,61 (td, ÍH) , 7,44 (td, ÍH) , 6,43 (d, ÍH) , 5,70 (q, ÍH) , 3,96-3,84 (c, 8H) , 2,18 (s, 3H) , 1,61 (d, 3H) ; EM (CI/NH3) 379 (MH+) . Etapa B: (R) -1- [4- (4-Quinoxalin-2 -il -piperazin- l-il ) -pirimidin-2-il] -etanol. A una solución de acetato de (R)-l-[4- (4 -quinoxalin-2-il-piperazin-l-il) -pirimidin-2 - il ] -etilo (preparado de acuerdo con el procedimiento el Ejemplo 1, Etapa A, 14,1 g, 37,2 mmoles) en una mezcla 3:1:1 de tetrahidrofurano/agua/metanol (375 ml) se añadió hidróxido de litio hidrato (4,7 g, 112 mmoles) . Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y 45 minutos, se concentró y se extrajo con cloroformo (6x) . Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, se evaporaron y se purificaron por cromatografía en columna ultrarrápida (2x; metanol al 2%/cloroformo) dando 11,3 g (90%) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro después de trituración con hexanos. p.f . : 106,5-108°C; ? RMN (CDC13, 250 MHz) d 8,62 (s, ÍH) , 8,26 (d, ÍH) , 7,92 (dd, ÍH) , 7,72 (dd, ÍH) , 7,61 (td, ÍH) , 7,44 (td, ÍH) , 6,45 (d, ÍH) , 4,75 (m, ÍH) , 3,95-3,85 (c, 8H) , 1,54 (d, 3H) ; EM (CI/NH3) 337 (MH+); [o;] D +15,3 (c 2,3, MeOH). Ejemplo 2 (R) - 1 - [4 - (4 -Oxazolo [5, 4-c]piridin-2-il-piperazin-l-il) -pirimidin-2-il] -etanol .
Etapa A: Butirato de (R) -1- [4- (4 -Oxazolo [5 ,4-c] piridin-2-il-piperazin-1-il) -pirimidin-2-il] -etilo. A una solución de 2-( 1-piperazinil) oxazolo [5 , 4-c] iridina (775 mg, 3,8 mmoles; J. Org. Chem . 1995, 60 , 5721) en isopropanol (38 ml ) se añadió butirato de (R) -1- (4-cloro-pirimidin-2-il ) -etilo (preparado de acuerdo con el procedimiento de la Preparación Siete, 868 mg, 3,8 mmoles) seguido de trietilamina (1,6 ml , 11,4 mmoles) . Esta mezcla se agitó a reflujo durante una noche, se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó. El residuo se diluyó con bicarbonato sódico acuoso saturado y se extrajo con cloroformo (3x) . Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, se evaporaron y se purificaron por cromatografía en columna ultrarrápida (2x; metanol al 3%/cloroformo y después metanol al 6?8%/acetato de etilo, en la que el símbolo flecha usado en este documento en este documento, ?, indica un gradiente) dando 1,2 g (79%) del compuesto del título del Ejemplo 2, Etapa A, en forma de un aceite amarillo pálido que solidificó tras reposo. ? RMN (CDC13, 250 MHz) d 8,57 (s, ÍH) , 8,39 (d, ÍH) , 8,28 (d, ÍH) , 7,30 (d, ÍH) , 6,44 (d, ÍH) , 5,70 (q, ÍH) , 3,85 (s, 8H) , 2,42 (t, 2H) , 1,78-1,61 (c, 2H) , 1,60 (d, 3H) , 0,98 (t, 3H) ; EM (APCl)- 397 (MH+). Etapa B: (R) -1- f4- (4 -Oxazolo [5 , 4-c] piridin-2 -il -piperazin-l-il) -pirimidin-2-ip -etanol. A una solución de butirato de (R) - 1 - [4 - (4 -oxazolo [5,4-c]piridin-2-il-piperazin-l-il)-pirimidin-2-il] -etilo (preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2, Etapa A, 1,2 g, 3,0 mmoles) en metanol (30 ml) se añadió carbonato potásico (823 mg, 6,0 mmoles) . Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas, se diluyó con cloruro amónico acuoso saturado, se concentró y se extrajo con cloroformo (3x) . Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, se evaporaron y se purificaron por cromatografía en columna ultrarrápida (metanol al 6%/cloroformo) dando 915 mg (94%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco después de la trituración con hexanos. p.f . : 181-183°C. ? RMN (CDC13, 300 MHz) d 8,54 (d, ÍH) , 8,35 (d, ÍH) , 8,25 (d, ÍH) , 7,27 (dd, ÍH) , 6,44 (d, ÍH) , 4,71 (q, ÍH) , 4,25 (s a, ÍH) , 3,86-3,83 (c, 8H) , 1,50 (d, 3H) ; EM (APCl 327 (MH+) ; [a]D +15,3 (c 0,5, MeOH) . Ejemplo 3 IR- ( 4 - ( 1 ' - [2- (lR-Hidroxi-etil) -pirimidin-4 -il] - [4 , 4 ' 1 bipiperidinil-1-il ) -pirimidin- 2 -il) -etanol .
Una mezcla de (R) -1- (4-cloro-pirimidin-2 -il) -etanol (preparado de acuerdo con el procedimiento de la Preparación Diez, 100 mg, 0,63 mmoles), diclorhidrato de 4,4'-bipiperidina (76 mg, 0,32 mmoles) y trietilamina (0,44 ml , 3,2 mmoles) en isopropanol (3 ml) se calentó a reflujo durante una noche y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con bicarbonato sódico acuoso saturado y se extrajo con cloroformo (4x) . Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, se evaporaron y se purificaron por cromatografía en columna ultrarrápida (Biotage Flash 40S™, metanol al 5%/cloroformo) dando 110 mg (85%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco, p.f.: 144-153°C, ? RMN (CDC13, 400 MHz) d 8,14 (d, 2H) , 6,36 (d, 2H) , 4,67 (q, 2H) , 4,53-4,28 (c, 4H) , 2,84 (t, 4H) , 1,82 (d, 4H) , 1,49 (d, 6H) , 1,43-1,40 (c, 2H) , 1,30-1,18 (c, 4H) ; EM (APCl) 413 (MH ) ; [a] D +22, 6 (c 1, 0, MeOH) . Ejemplos 4 a 8 Se prepararon los Ejemplos 4 a 8 a partir de los materiales de partida apropiados mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 3. Ejemplo 4 IR- (4- {4- [2- (lR-Hidroxi-etil) -pirimidin-4-il] -2R, 5S-dimetü-piperazm-1-il} -pirimidin-2-il) -etanol . p.f. : 153-155°C, 'H RMN (CDCl3, 400 MHz) d 8,23 (d, 2H) , 6,40 (d, 2H) , 4,71 (m, 2H) , 4,28 (dd, 2H) , 3,51-3,45 (c, 4H) , 1,51 (d, 6H) , 1,23 (d, 6H) ; EM (APCl) 359 (MH+) ; [a] D +18,6 (c 1,2, CHC13) Ejemplo N-engarce-N p.f. EM (MH+) (°C) N,N' -etilenodiamina 141-143 333 [1 , 4 ] diazepan 136-13! 345 4,4' -etilenobipiperidina 441 metil -piperidin-4 -ilmetil - 373 amina Ejemplo 9 ] R ) -1- [4- (4 -Oxazolo [5 , 4 -bl piridin-2 - il -piperazm- 1 - ll pir?midin-2-il] -etanol Etapa A: 2- ( 1 -Piperazinil ) oxazolo \ 5 , 4 -bl piridina . Una mezcla de 2- (tiometil) oxazolo [5 , 4-b] piridina (9,2 g, 55,5 mmoles; J. Org . Chem . 1995, 60, 5721) y piperazina (23,9 g, 277 mmoles) , con una pequeña cantidad de acetato de etilo que se usó para arrastrar el compuesto de las paredes del matraz medíante lavado, se calentó a 90 °C durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico al -20% y se extrajo con cloroformo (4x) . Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con bicarbonato sódico acuoso saturado (lx) , se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, se evaporaron y se purificaron por cromatografía en columna ultrarrápida (metanol al 3?5%/cloroformo + hidróxido amónico al 1%) dando 9,1 g (81%) del compuesto del Ejemplo 9, Etapa A, en forma de un sólido blanquecino. ? RMN (CDC13, 300 MHz) d 7,92 (dd, ÍH) , 7,55 (dd, ÍH) , 7,10 (dd, ÍH) , 3,74-3,70 (c, 4H) , 3,02-2,97 (c, 4H) ; EM (APCl) 205 (MH+). Etapa B: Butirato de (R) -1- [4- (4-oxazolo f5 , 4 -bl bipiridin-2 -il-piperazin-1-il) -pirimidin-2-ill -etilo. A una solución de butirato de (R) -1- (4-cloro-pirimidin-2-il) -etilo (preparado de acuerdo con el procedimiento de la Preparación Siete, 6,8 g, 29,9 mmoles) y trietilamina (12,5 ml , 89,6 mmoles), en isopropanol (100 ml ) se añadió 2 - (1-piperazinil ) oxazolo [5 , 4 -b] piridina (preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 9, Etapa A, 6,1 g, 29,9 mmoles) . Esta mezcla se agitó a reflujo durante una noche, se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó. El residuo se diluyó con bicarbonato sódico acuoso saturado y se extrajo con cloroformo (3x) . Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, se evaporaron y se purificaron por cromatografía en columna ultrarrápida (metanol al 1 , 5?2%/cloroformo) dando 11,1 g (94%) del compuesto del título del Ejemplo 9, Etapa B, en forma de un aceite amarillo que solidificó tras reposo. ? RMN (CDC13, 250 MHz) d 8,28 (d, ÍH) , 7,97 (dd, ÍH) , 7,60 (dd, ÍH) , 7,25 (dd, ÍH) , 6,44 (d, 1H) , 5,70 (q, ÍH) , 3,85 (s ap . , 8H) , 2,42 (t, 2H) , 1,78-1,61 (c, 2H) , 1,60 (d, 3H) , 0,98 (t, 3H) ; EM (APCl) 397 (MH+) . Etapa C : (R) -1- [4- (4 -Oxazolo [5 , 4-b] piridin-2 -il -piperazín- 1 -il) -pirimidin-2-il ) -etanol . A una solución de butirato de (R) -1- [4- (4 -oxazolo [5 , 4 -b] piridin-2 - il -piperazin- 1 - íl ) -p?rimidin-2-il] -etilo (preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 9, Etapa B, 11,0 g, 27,6 mmoles) en dioxano (11,5 ml) se añadió ácido clorhídrico concentrado (23 ml , 276 mmoles) . Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se neutralizó con hidróxido sódico acuoso 6 N y se extrajo con cloroformo (3x) . Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, se evaporaron y se purificaron por cromatografía en columna ultrarrápida (metanol al 3 , 5%/cloroformo) dando 8,4 g (93%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco, p.f.: 153-156°C; ? RMN (CDC13, 300 MHz) d 8,25 (d, ÍH) , 7,95 (dd, ÍH) , 7,58 (dd, ÍH) , 7,15 (dd, ÍH) , 6,45 (d, ÍH) , 4,72 (q, ÍH) , 4,25 (s a, ÍH) , 3,85-3,82 (c, 8H) , 1,51 (d, 3H) ; EM (Cl/NH3) 327 (MH+) ; [a] D + 16,1 (c 1,0, MeOH) . Ejemplos 10 a 15 Se prepararon los Ejemplos 10 a 15 a partir de los materiales de partida apropiados mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 9.
Ejem lo X-Ar p.f. (°C) EM(MH+ 10 oxazolo [4,5- (R) -CH(CH3)0H 178-180 327 c] piridin- 2 -ilo 11 oxazolo [5,4- -C(CH3),OH 181-184 341 c] piridin- 2 -ilo 12 oxazolo [5,4- (±) -CH(CH3)OH 153-15E 327 c] piridin-2-ilo 13 oxazolo [5,4- (S) -CH(CH3)OH 175-179 327 c]piridin-2-ilo 14 quinoxalin-2-ilo ( + ) -CH (CH3) OH 102-105 337 15 (5-yodo) -benzoxazol- (R) -CH(CH3)OH 452 2-ilo Ejemplo 16 IR- [4- (3S-Metil-4 -oxazolo [5 , 4-b] piridin-2-il-piperazin- 1-il! pirimidin-2-il] -etanol.
Etapa A: (S) -2- (4-Bencil-2-metil-piperazin-l-il) -oxazolo [5 , 4-b] piridina . Una mezcla de 2- (tiometil) oxazolo [5, 4-b] piridina (44 g, 264 mmoles; J. Org. Chem . 1995, 60 , 5721) y (S)-l-bencil-3 -metil-piperazina (25 g, 132 mmoles; J. Org . Chem . 1995, 60 , 4177) se agitó a 130°C durante 3 días, se enfrió a temperatura ambiente, y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (acetato de etilo al 17?83%/hexanos) dando 30 g (74%) del compuesto del título del Ejemplo 16, Etapa A, en forma de un aceite amarillo oscuro. ? RMN (CDC13, 400 MHz) d 7,89 (d, ÍH) , 7,53 (d, ÍH) , 7,34-7,25 (c, 5H) , 7,10 (dd, ÍH) , 4,45 (m, ÍH) , 4,11 (d, ÍH) , 3,59 (d, ÍH) , 3,52-3,45 (c, 2H) , 2,90 (d, ÍH) , 2,73 (d, ÍH) , 2,32 (dd, ÍH) , 2,21 (td, ÍH) , 1,41 (d, 3H) ; EM (APCl) 309 (MH+) . Etapa B: (S) -2- (2-Metil-piperazin-l-il) -oxazolo [5,4-bl piridina . A una solución de (S) -2- (4 -bencil -2-metil -piperazin-l-il) -oxazolo [5, 4-b] piridina (preparada de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 16, Etapa A, 30 g, 97 mmoles) en metanol (970 ml) se añadió cloruro de hidrógeno (5,85 M en metanol, 20 ml , 116 mmoles), formiato amónico (122 g, 1,95 moles) y paladio al 10% sobre carbono (60 g, 200% en peso) . Esta mezcla se agitó a reflujo durante 50 minutos, se enfrió y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró, se diluyó con bicarbonato sódico acuoso saturado y se extrajo con cloroformo (lx) seguido de isopropanol al 10%/cloroformo (4x) . Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron dando 16 g (76%) del compuesto del título del Ejemplo 16, Etapa B en forma de un -aceite verde. ? RMN (CDC13, 400 MHz) d 7,89 (m, ÍH) , 7,53 (m, ÍH) , 7,09 (m, ÍH) , 4,42 (m, ÍH) , 4,11 (d, ÍH) , 3,35 (td, ÍH) , 3,09-3,03 (c, 2H) , 2,85 (d, ÍH) , 2,82 (td, ÍH) , 1,38 (d, 3H) ; EM (APCl) 219 (MH+) . Etapa C: Butirato de IR- [4- (3S-metil -4 -oxazolo [5,4-blpir?dm-2 -il -piperazin-l-il) -pirimidin-2-il] -etilo. Una mezcla de (S) -2- (2-metil-piperazin-l-il) -oxazolo [5, 4-b] piridina (preparada de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 16, Etapa B, 10 g, 45,9 mmoles), butirato de (R) -1- (4-cloro-pir?midin-2-il) -etilo (preparado de acuerdo con el procedimiento de la Preparación Siete, 9,5 g, 41,7 mmoles) y trietilamina (17,3 ml , 125 mmoles) en isopropanol (230 ml) se calentó a reflujo durante 30 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con bicarbonato sódico acuoso saturado y se extrajo con cloroformo (4x) . Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, se evaporaron y se purificaron por cromatografía en columna ultrarrápida (metanol al 1 , 5%/cloroformo) dando 16 g (93%) del compuesto del título del Ejemplo 16, Etapa C en forma de un aceite amarillo. ? RMN (CDCl3, 400 MHz) d 8,23 (d, ÍH) , 7,93 (dd, ÍH) , 7,57 (d, ÍH) , 7,13 (dd, ÍH) , 6,39 (d, ÍH) , 5,67 (q, ÍH) , 4,61 (m, ÍH) , 4,42 (m, ÍH) , 4,28 (m, ÍH) , 4,18 (dt, ÍH) , 3,51 (td, ÍH) , 3,41 (dd, ÍH) , 3,17 (td, ÍH) , 2,39 (t, 2H) , 1,72-1,59 (c, 2H) , 1,57 (d, 3H) , 1,30 (d, 3H) , 0,95 (t, 3H) ; EM (APCl) 411 (MH+).
Etapa D: IR- [4- (3S-Metil -4 -oxazolo [5,4-blpiridin-2-il-piperazin-1-il) -pirimidin-2 - il 1 -etanol . Una mezcla de butirato de IR- [4- (3S-metil-4-oxazolo [5 , 4-b] piridin-2 -il-piperazin-1-il) -pirimidin-2-il] -etilo (preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 16, Etapa C, 16 g, 39,0 mmoles) y carbonato potásico (10,8 g, 78,1 mmoles) en metanol (195 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, se diluyó con bicarbonato sódico acuoso saturado y se extrajo con cloroformo (lx) seguido de isopropanol al 10%/cloroformo (3x) . Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, se evaporaron y se purificaron por cromatografía en columna ultrarrápida (metanol al 1?2 , 5%/cloroformo) dando una espuma blanca que se recristalizó en éter/cloroformo dando 8,9 g (67%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco, p.f . : 147-149°C; ? RMN (CDCl3, 400 MHz) d 8,24 (d, ÍH) , 7,94 (dd, ÍH) , 7,58 (d, ÍH) , 7,14 (dd, ÍH) , 6,42 (d, ÍH) , 4,72 (m, ÍH) , 4,64 (m, ÍH) , 4,42 (m, ÍH) , 4,32 (m, ÍH) , 4,25 (d, ÍH) , 4,21 (dt, ÍH) , 3,54 (td, ÍH) , 3,46 (dd, ÍH) , 3,24 (td, ÍH) , 1,51 (d, 3H) , 1,33 (d, 3H) ; EM (APCl) 411 (MH+); [a] D +70,4 (c 1,1, MeOH) . Ejemplos 17 a 25 Los Ejemplos 17 a 25 se prepararon a partir de los materiales de partida apropiados mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 16. Ejemplo 17 IR- [4- (3S-Metil-4-quinoxalin-2-il-piperazin-l-il) -pirimidin-2 -il] -etanol .
? RMN (CDC13, 400 MHz) d 8,56 (d, ÍH) , 8,23 (d, ÍH) , 7,89 (d, ÍH) , 7,69 (d, 1H) , 7,59 (t, ÍH) , 7,41 (t, ÍH) , 6,42 (d, ÍH) , 4,78 (m, ÍH) , 4,73 (m, ÍH) , 4,43 (m, ÍH) , 4,38-4,23 (c, 2H) , 3,64-3,52 (c, 2H) , 3,38 (m, ÍH) , 1,52 (d, 3H) , 1,30 (d, 3H) ; EM (APCl) 351 (MH+) ; [a] D +57,0 (c 1,2, CHCl3) . E emplo 18 IR- {4- Í4- (4 , 6 -Dimetil -pirimidin- 2-il) - 3S -metil -piperazin- 1-il] -pirimidin- 2 -il } -etanol .
? RMN (CDCl3f 400 MHz) d 8,18 (d, ÍH) , 6,37 (d, ÍH) , 6,30 (s, ÍH) , 5,04 (m, ÍH) , 4,70 (q, ÍH) , 4,60 (dt, ÍH) , 4,37 (s a, ÍH) , 4,36-4,12 (c, 2H) , 3,40 (dd, ÍH) , 3,34 (td, ÍH) , 3,16 (td, ÍH) , 2,28 (s, 6H) , 1,51 (d, 3H) , 1,16 (d, 3H) ; EM (APCl) 329 (MH+) ; [cx] D +78,8 (c 1,6, MeOH) . Ejemplo 19 IR- {4 - [4- (2 -Hidroximetil -6 -metil -pirimidin- 4 -il ) -3S-metil-piperazin- 1-il] -pirimidin- 2-il } -etanol ? RMN (CDC13, 400 MHz) d 8,23 (d, ÍH) , 6,38 (d, ÍH) , 6,23 (s, ÍH) , 4,71 (q, ÍH) , 4,58 (s, 3H) , 4,36-4,18 (c, 4H) , 3,86 (s a, 1H) , 3,57 (dd, ÍH) , 3,46 (td, ÍH) , 3,32 (td, ÍH) , 2,38 (s, 3H) , 1,51 (d, 3H) , 1,22 (d, 3H) ; EM (APCl) 345 (MH arl +72, 6 (c 1, 1, MeOH) . Ejemplo 20 IR- [4- (3S-Metil-4 -oxazolo [4 , 5-b] piridin-2-il -piperazin- 1 - il ! pirimidin-2 -il] -etanol . p.f . :158-161°C; ? RMN (CDC13, 400 MHz) d 8,22-8,15 (c, 2H) , 7,40 (dd, ÍH) , 6,86 (dd, ÍH) , 6,40 (d, ÍH) , 4,65 (m, ÍH) , 4,61 (m, ÍH) , 4,44-4,20 (c, 3H) , 4,18 (dt, ÍH) , 3,50 (td, ÍH) , 3,41 (dd, ÍH) , 3,19 (td, ÍH) , 1,45 (d, 3H) , 1,26 (d, 3H) ; EM (APCl) 341 (MH+) ; [OÍ] D +58,2 (c 1,1, MeOH) . Ejemplo 21 IR- [4- (3S -Metil -4 -oxazolo [4 , 5 -cl piridin-2-il -piperazin- 1-il) -pir?midin-2-il] -etanol.
? RMN (CDC13, 400 MHz) d 8,68 (d, ÍH) , 8,32 (d, ÍH) , 8,24 (d, ÍH) , 7,25 (dd, ÍH) , 6,42 (d, ÍH) , 4,71 (m, ÍH) , 4,60 (m, ÍH) , 4,42 (m, ÍH) , 4,32-4,23 (c, 2H) , 4,17 (dt, ÍH) , 3,56 (td, ÍH) , 3,47 (dd, ÍH) , 3,24 (td, 1H) , 1,51 (d, 3H) , 1,32 (d, 3H) ; EM (APCl) 341 (MH+); [o;] D +57,9 (c 1,6, MeOH) . Ejemplo 22 IR- [4- (3S-Metil -4 -oxazolo [5 , 4 -cl piridin-2-il -piperazin- 1-il) -pirimidin-2-ill -etanol. 4H RMN (CDC13, 400 MHz) d 8,56 (s, ÍH) , 8,37 (d, ÍH) , 8,25 (d, ÍH) , 7,29 (d, ÍH) , 6,43 (d, ÍH) , 4,72 (m, ÍH) , 4,65 (m, ÍH) , 4,45 (m, ÍH) , 4,29 (m, ÍH) , 4,26-4,20 (c, 2H) , 3,58 (td, ÍH) , 3,48 (dd, ÍH) , 3,26 (td, ÍH) , 1,51 (d, 3H) , 1,34 (d, 3H) ; EM (APCl) 341 (MH+) ; [a] D +61,1 (c 1,0, MeOH) .
Ejemplo X X--AArr11 C C** p.f. EM(MH (°C) 23 quinoxalin-2-ilo R 351 24 (2- [C(CH3)2OH] ) - S 359 pirimidin- 4 -ilo 25 benzoxazol-2-ilo S 340 Ejemplo 26 IR- (4- (4- [2- (lR-Hidroxi-etil) -pirimidin-4-il] -2R, 6S-dimet?l-piperazin-l-il }-pJrimidin-2-il) -etanol .
Procedimiento 1: A una solución de butirato de IR- [4 - ( 2R, 6S-dimetil-piperazin-1-il) -pirimidin-2 -il] -etilo (preparado de acuerdo con el procedimiento de la Preparación Cuatro, 72,8 g, 238 mmoles) y trietilamina (50 ml , 357 mmoles) en isopropanol (793 ml ) se añadió butirato de (R) - 1- (4 -cloro-pirimidin-2-il) -etilo (preparado de acuerdo con el procedimiento de la Preparación Siete, 54,3 g, 238 mmoles) . Esta mezcla se agitó a reflujo durante 12 horas y se concentró. El residuo se disolvió en una mezcla 3:1:1 de tetrahidrofurano/metanol/agua (1.200 ml) y se añadió hidróxido de litio hidrato (60 g, 1,43 mmoles). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas, se concentró en alguna medida, se diluyó con bicarbonato sódico acuoso saturado y se extrajo con isopropanol al 10%/cloroformo (6x) . Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron. El residuo se diluyó con una mezcla 1:1 de acetato de etilo/metanol (1.100 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El precipitado se recogió por filtración y el filtrado se concentró a aproximadamente 850 ml . Después de 1 hora, se había formado más precipitado y este material se recogió por filtración. El filtrado se concentró en alguna medida y se añadió acetato de etilo. Después de 1 hora, de nuevo se había formado más precipitado y este material se recogió por filtración. Esto se repitió una vez más dando un total de 65,9 g (77%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco, p.f.: 163-164, 5°C; ? RMN (CDC13, 400 MHz) d 8,24 (d, ÍH) , 8,23 (d, ÍH) , 6,46 (d, ÍH) , 6,36 (d, ÍH) , 4,74-4,70 (c, 2H) , 4,70-4,50 (c, 2H) , 4,50-4,30 (c, 2H) , 4,30 (d, ÍH) , 4,27 (d, ÍH) , 3,31 (dt, 2H) , 1,51 (d, 6H) , 1,26 (d, 6H) ; EM (APCl) 359 (MH+); [ot] D ] +42,3 (c 1,0, MeOH) .
Procedimiento 2, Etapa A: Butirato de IR- (4 - ( 4 - [2- ( 1R-butiriloxi-etil) -pirimidin-4-ill -2R, 6S~dimetil-piperazin-l-il ) -pirimidin-2-il) -etilo . A una solución de (R)-2-(l-butiriloxi-etil) -3H-pirimidin-4-ona (828 g, 3,9 mmoles) en diclorometano (50 1) se añadió trietilamina (576 ml , 4,1 mmoles) y la solución resultante se enfrió a 5°C. Se añadió lentamente una solución de anhídrido trifluorometanosulfónico (729 ml , 4,3 moles) en diclorometano (6 1) de forma que la temperatura interna se mantuvo a <10°C. Después de completar la adición, la reacción se consideró completa por TLC (Cromatografía en capa fina) y se interrumpió por la adición de agua (5,3 1) . La capa orgánica se separó, se lavó con agua (20 1) y bicarbonato sódico acuoso saturado (20 1) y se secó sobre sulfato sódico. Esta solución después se añadió lentamente a una solución de sal dibenzoil-L-tartrato de butirato de IR- [4- (2R, 6S-dimetil-piperazin-l-il) -pirimidin-2-il] -etilo (preparado de acuerdo con el procedimiento de la Preparación Quince, 2,49 kg, 3,75 moles) y trietilamina (1,6 1, 11,6 moles) en dimetilacetamida (18 1) de forma que la temperatura interna se mantuvo a <10°C. La solución resultante se dejó en agitación durante 12 horas a 10°C y después se diluyó con acetato de etilo (40 1) y agua (27 1) . La capa acuosa se retiró y la capa orgánica se lavó dos veces con agua (40 1) y una vez con salmuera (20 1) , y se secó sobre sulfato sódico. La solución resultante se concentró parcialmente (8 1) y después se añadieron hexanos (23 1) . La suspensión resultante se dejó granular durante 12 horas y se filtró sobre algodón. Los sólidos se secaron al vacío (40°C) proporcionando 1.178 g (63%) del compuesto del título del Ejemplo 26, Procedimiento 2, Etapa A, en forma de un sólido blanco. Los datos de ? RMN y EM para este compuesto están de acuerdo con los del Ejemplo 266. Procedimiento 2, Etapa B: IR- (4-{4- [2- (ÍR-Hidroxi -etil ) -pirimidin-4-ill -2R, 6S-dimetü-piperazin-l-i 1 } -pirimidin- 2 -il) -etanol . A una solución de butirato de IR- (4- {4- [2- (1R-butiriloxi-etil ) -pirimidin-4-il] -2R, 6S-dimetil -piperaz - 1 -il } -pirimidin-2-il) -etilo (preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 26, Procedimiento 2, Etapa A, 1.140 g, 2,28 moles) en isopropanol (11,4 1) se añadió hidróxido potásico acuoso al 40% (800 ml) a temperatura ambiente. La solución resultante se dejó en agitación durante 16 horas y después se diluyó con agua (5 1) y diclorometano (4 1) . La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (4 1) . La capas orgánicas reunidas se lavaron dos veces con hidróxido sódico acuoso 1 M (10 1) y dos veces con agua (5 1) , se concentraron parcialmente (5 1) , se diluyeron con acetato de etilo (4 1) y se concentraron parcialmente (6 1) de nuevo. Se añadieron hexanos (10 1) y la suspensión resultante se dejó en agitación a reflujo durante 12 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El sólido resultante se secó al vacío proporcionando 758 g (93%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco. Los datos de p.f., ? RMN, EM y rotación óptica para este compuesto están de acuerdo con los del Ejemplo 26, Procedimiento 1. Ejemplos 27 a 62 Los Ejemplos 27 a 62 se prepararon a partir de los materiales de partida apropiados mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 26. Ejemplo 27 IR- { 4 - [4- (4,6-Di etil-pirimidin-2-il) -2R,6S-dime til-piperazin-l-il] -pirimidin-2-il } -etanol . p.f.: 150,5-152°C; ? RMN (CD30D, 300 MHz) d 8,14 (d, ÍH) , 6,62 (d, ÍH) , 6,46 (d, ÍH) , 6,40 (s, ÍH) , 4,83 (d, 2H) , 4,72-4,52 (c, 3H) , 3,30 (dd, 2H) , 2,28 (s, 6H) , 1,46 (d, 3H) , 1,23 (d, 6H) ; EM (APCl) 343 (MH+); [a] D +12,0 (c 1,3, MeOH). Ejemplo 28 IR- Í4 - (2R, 6S -Dimetil -4 -oxazolo [5 , 4-c] piridin-2- íl -pipera zin-l-il) -pirimidin-2-il] -etanol.
'H RMN (CD3OD, 300 MHz) d 8,53 (d, ÍH) , 8,28 (d, ÍH) , 8,20 (d, ÍH) , 7,34 (dd, ÍH) , 6,68 (d, ÍH) , 4,90-4,72 (c, 2H) , 4,69 (q, ÍH) , 4,32 (d, 2H) , 3,56 (dd, 2H) , 1,47 (d, 3H) , 1,33 (d, 6H) ; EM (APCl) 343 (MH+) ; [a] D +8,1 (c 1,3, MeOH) . Ejemplo 29 IR- {4- [4 - (4 -Hidroximetil -6 -metil -pirimidin- 2 -il) -2R, 6S-dimetil -piperazin- 1-ill -pirimidin-2-il I -etanol . p.f . : 139-141°C; 'H RMN (CD3OD, 300 MHz) 8,24 (d, ÍH) , 6,51 (d, ÍH) , 6,38 (s, ÍH) , 4,90 (m, ÍH) , 4,84 (d, 2H) , 4,77-4,53 (c, 2H) , 4,55 (s, 2H) , 3,24 (dd, 2H) , 2,37 (s, 3H) , 1,61 (d, 3H) , 1,32 (d, 6H) ; EM (APCl) 359 (MH+) ; [o;] D +14,8 (c 1,0, MeOH) . Ejemplo 30 IR- {4- [4- (2, 6-Dimetil-pirimidin-4-il) -2R-6S-dimet?l-piperaz in-l-il] -pirimidin- 2-il } -etanol .
? RMN (CDC13, 300 MHz) d 8,22 (d, ÍH) , 6,36 (d, ÍH) , 6,26 (s, ÍH) , 4,71 (m, ÍH) , 4,65-4,50 (c, 2H) , 4,42-4,28 (c, 3H) , 3,24 (dd, 2H) , 2,49 (s, 3H) , 2,35 (s, 3H) , 1,52 (d, 3H) , 1, 26 (d, 6H) ; EM (APCl) 343 (MH+) ; [a] D +11,4 (c 0,8, MeOH) . Ejemplo 31 IR- [4- (2R, 6 S -Dimet il-4 -oxazolo [4 , 5-bl piridin- 2 -il-piperazm-1-il) -pirimidin-2-il] -etanol . p.f. : 231-233°C; 'H RMN (CDC13, 400 MHz) d 8,26-8,23 (c, 2H) , 7,47 (d, ÍH) , 6,94 (dd, 1H) , 6,39 (d, 1H) , 4,75-4,53 (c, 2H) , 4,72 (q, 1H) , 4,35 (d, ÍH) , 4,28 (m, ÍH) , 3,44 (dd, 2H) , 1,51 (d, 3H) , 1,34 (d, 6H) ; EM (APCl) 355 (MH+) ; [ ] D +8,0 (c 0,8, MeOH) . Ejemplo 32 IR- {4 - T4 - (2 -Hidroximetil -6 -metil -pirimidin- 4-il) -2R, 6S-dimetil -piperazin- 1-ill -pirimidin-2-il } -etanol .
'H RMN (CD3OD, 300 MHz) d 8,16 (d, ÍH) , 6,66 (s, ÍH) , 6,63 (d, ÍH) , 4,85-4,63 (c, 2H) , 4,67 (q, ÍH) , 4,58 (d, 2H) , 4,50 (s, 2H) , 3,26 (dd, 2H) , 2,35 (s, 3H) , 1,46 (d, 3H) , 1,24 (d, 6H) ; EM (APCl) 359 (MH+); [a] D +11,8 (c 0,9, MeOH). Ejemplo 33 IR- [4- (2R, 6S -Dimetil -4 -oxazolo [5 , 4-b] piridm-2 -íl -piperazm- 1-il) -pirimidin-2-ill -etanol p.f.: 204-207°C; 'H RMN (CDC13, 400 MHz) d 8,25 (d, _H) , 7,95 (dd, ÍH) , 7,59 (dd, ÍH) , 7,15 (dd, ÍH) , 6,39 (d, 1H) , 4,80- 4,57 (c, 2H) , 4,73 (q, ÍH) , 4,30 (d, 2H) , 3,42 (dd, 2H) , 1,51 (d, 3H) , 1,35 (d, 6H) ; EM (APCl) 355 (MH+); [a]D +7,5 (c 0,7, MeOH) . Ejemplo 34 2- (4-{4- [2- (lR-Hidroxi-etil) -pirimidin-4 - il] -3R, 5S -dimet ll -piperazin-l-il ) -pirimidin-2-il) -propan-2-ol . p.f.: 138-140°C; ? RMN (CDCl3, 400 MHz) d 8,23 (d, 2H) , 6,45 (d, ÍH) , 6,36 (d, ÍH) , 4,86 (s, ÍH) , 4,70 (m, ÍH) , 4,67-4,33 (c, 4H) , 4,30 (d, ÍH) , 3,31 (dd, 2H) , 1,53 (s, 6H) , 1,51 (d, 3H) , 1,25 (d, 6H) ; EM (APCl) 373 (MH+); [a] D +15,5 (c 1,2, MeOH) . Ejemplo 35 1R-Í4- [4- (4-Hidroximetil-6-metil-pirimidin-2-il) -2S-metil-piperazin-1-il ) -pirimidin-2-il) -etanol .
'H RMN (CDC13, 400 MHz) d 8,18 (d, ÍH) , 6,36 (d, ÍH) , 6,32 (s, ÍH) , 4,69 (q, ÍH) , 4,60-4,53 (c, 3H) , 4,52 (s, 2H) , 4,38-4,18 (c, 2H) , 3,63 (m, ÍH) , 3,40-3,29 (c, 2H) , 3,24 (m, ÍH) , 2,32 (S, 3H) , 1,49 (d, 3H) , 1,20 (d, 3H) ; EM (APCl) 345 (MH+); [a]D +66, 5 (c 1, 0, MeOH) . Ejemplo 36 lR-{4- [4- (4-Hidroximetil-6-metil-pirimidin-2-il) -2R-metil-piperazin-1-il] -pirimidin- 2-il I -etanol .
? RMN (CDC13, 400 MHz) d 8,21 (d, ÍH) , 6,37 (d, ÍH) , 6,33 (s, ÍH) , 4,72 (m, 1H) , 4,67-4,54 (c, 3H) , 4,54 (s, 2H) , 4,34 (d, ÍH) , 4,20 (d, ÍH) , 3,58 (s a, ÍH) , 3,42-3,32 (c, 2H) , 3,26 (td, ÍH) , 2,34 (s, 3H) , 1,51 (d, 3H) , 1,21 (d, 3H) ; EM (APCl) 345 (MH+) ; [a] D -35,0 (c 1,1, MeOH). Ejemplo 37 IR- (4- [4- (2 -Hidroximetil-pirimidin-4-il) -3S-metil -piperazin-l-il 1 -pirimidin- 2-il } -etanol . p.f. : 178-181°C; ? RMN (CDCl3, 400 MHz) d 8,23 (d, 2H) , 6,38 (d, 2H) , 4,60 (q, ÍH) , 4,60 (s, 2H) , 4,56 (m, ÍH) , 4,28-4,15 (c, 4H) , 3,72 (s a, ÍH) , 3,58 (dd, ÍH) , 3,48 (m, ÍH) , 3,33 (td, ÍH) , 1,51 (d, 3H) , 1,23 (d, 3H) ; EM (APCl) 331 (MH'J ; [a]D +88, 9 (c 1, 1, MeOH) . Ejemplo 38 IR- (4-Í4- [2- (IR- Hidroxi -etil) -pir imidin -4 -il 1 -2S- e til-pipera zin-l-il} -pirimidin-2-il) -etanol . p.f . : 158-160°C; ? RMN (CDCl3, 400 MHz) d 8,24 (d, 2H) , 6,39 (d, ÍH) , 6,38 (d, ÍH) , 4,71 (m, 2H) , 4,55 (s a, ÍH) , 4,32- 4,16 (c, 5H) , 3,60 (dd, ÍH) , 3,48 (td, ÍH) , 3,38 (td, ÍH) , 1,52 (d, 6H) , 1,24 (d, 3H) ; EM (APCl) 345 (MH+) ; [cx] D +82,5 (c 1,0, MeOH) . Ejemplo 39 IR- (4-{4- [2- (lR-Hidroxi-etil) -pirimidin-4 - il ] -2R-metil-piperazin- 1-il) -pirimidin-2-il) -etanol . p.f.: 155-157°C, ? RMN (CDCl3, 400 MHz) d 8,24 (d, 2H) , 6,39 (d, ÍH) , 6,38 (d, ÍH) , 4,73 (m, 2H) , 4,58 (s a, ÍH) , 4,32- 4,16 (c, 5H) , 3,59 (dd, ÍH) , 3,50 (m, 1H) , 3,38 (m, ÍH) , 1,52 (d, 6H) , 1,25 (d, 3H) ; EM (APCl) 345 (MH+) ; [a] D -30,4 (c 0,9, MeOH) . Ejemplo 40 IR- (4-{3- [2- (IR-Hidroxi -etil) -pirimidin-4-il] -3,9-diaza-biciclo[3. .1.1 non-9-il ) -pirimidin- 2-il) -etanol . p.f . : 151-158°C; ? RMN (CDCl3, 400 MHz) d 8,24 (d, 2H) , 6,42 (d, 1H) , 6,41 (d, ÍH) , 4,72 (m, 2H) , 4,48-4,18 (c, 2H) , 4,29 (dd, 2H) , 3,28 (d, 2H) , 2,03 (m, ÍH) , 1,98-1,82 (c, 4H) , 1,58 (m, ÍH) , 1,51 (d, 3H) , 1,50 (d, 3H) ; EM (APCl) 371 (MH'J ; [a] D +27 , 6 (c 0, 9, MeOH) . Ejemplo 41 IR- (4- (4- [2- (lS-Hidroxi-etil) -pirimidin-4-il] -2R, 6S-dimetil-piperazin-1-il } -pirimidin-2-il) -etanol . p.f. : 222-223, 5°C; ? RMN (CDCl3, 400 MHz) d 8,24 (d, ÍH) , 8,23 (d, ÍH) , 6,46 (d, ÍH) , 6,36 (d, ÍH) , 4,75-4,51 (c, 4H) , 4,50-4,30 (c, 4H) , 3,31 (dt, 2H) , 1,51 (d, 6H) , 1,26 (d, 6H) ; EM (APCl) 359 (MH+) ; [a] D -3,4 (c 0,5, CHC13) . Ejemplo 42 lS- (4-{4- [2- (lR-Hidroxi-etil) -pirimidin-4-?ll -2R, 6S -dimet l -piperazin-l-il } -pirimidin-2-il) -etanol . p.f.: 224-226°C; ? RMN (CDC13, 400 MHz) d 8,24 (d, ÍH) , 8,23 (d, ÍH) , 6,46 (d, ÍH) , 6,36 (d, ÍH) , 4,76-4,51 (c, 4H) , 4,50-4,23 (c, 4H) , 3,33 (dt, 2H) , 1,51 (d, 6H) , 1,25 (d, 6H) ; EM (APCl) 359 (MH+) ; [a] D +64,2 (c 0,5, CHC13) . Ejemplo 43 lS-(4-{4-[2- (ÍS-Hidroxi -etil) -pirimidin-4-il] -2R, 6S-dimetilpiperazin- 1-il I -pirimidin-2-il) -etanol . p.f.: 164-165, 5°C; ? RMN (CDC13, 400 MHz) d 8,24 (d, ÍH) , 8,23 (d, ÍH) , 6,46 (d, ÍH) , 6,36 (d, ÍH) , 4,75-4,51 (c, 4H) , 4,50-4,23 (c, 4H) , 3,47-3,28 (c, 2H) , 1,51 (d, 6H) , 1,25 (d, 6H) ; EM (APCl) 359 (MH+) ; [ x] D -43,8 (c 1,0, MeOH) . Ejemplo 44 1RS- (4- (4- f2- (1RS -Hidroxi -etil) -pirimidin- 4 - il 1 -2R* , 6S*-dimetil -piperazin- 1-il } -pirimidin-2-il) -etanol . p.f.: 180-186°C; 'H RMN (CDCl3, 400 MHz) d 8,24 (d, ÍH) , 8,23 (d, ÍH) , 6,46 (d, ÍH) , 6,36 (d, ÍH) , 4,75-4,51 (c, 4H) , 4,50-4,23 (c, 4H) , 3,47-3,28 (c, 2H) , 1,51 (d, 6H) , 1,25 (d, 6H) ; EM (APCl) 359 (MH+) . Ejemplo 45 1- (4-{4- [2- (lR-Hidroxi-etil) -pirimidin-4 -il] -2R,6S-dimet?l-piperazin-1-il } -pirimidin- 2-il) -etanona. p.f.: 123-127°C; 'H RMN (CDCl3, 400 MHz) d 8,41 (d, ÍH) , 8,24 (d, ÍH) , 6,56 (d, ÍH) , 6,47 (d, ÍH) , 4,75-4,53 (c, 3H) , 4,52- 4,28 (c, 2H) , 4,26 (m, ÍH) , 3,36-3,29 (c, 2H) , 2,68 (s, 3H) , 1,51 (d, 3H) , 1,28 (d, 6H) ; EM (APCl) 357 (MH+) ; [ ] D + 19,4 (c 1,0, MeOH) . Ejemplo 46 1- (4-(4- [2- (lR-Hidroxi-etil) -pirimidin-4- ill -3R, 5S -dimet íl- iperazin-l-il } -pirimidin-2 -il) -etanona . p.f.: 150-164°C; ? RMN (CDC13, 400 MHz) d 8,40 (d, ÍH) , 8,24 (d, ÍH) , 6,66 (d, 1H) , 6,37 (d, ÍH) , 4,74-4,52 (c, 3H) , 4,51-4,31 (c, 2H) , 4,29 (m, ÍH) , 3,36 (dd, 2H) , 2,69 (s, 3H) , 1,51 (d, 3H) , 1,27 (d, 6H) ; EM (APCl) 357 (MH+) ; [a] D +21,8 (c 1,1, MeOH) . Ejemplo 47 IR- (4- (4- [2- (IR-Hidroxi-etil) -pirimidin-4 -ill -2R, 6R-dimetil-piperazin-l-il } -pirimidin- 2-il) -etanol . p.f. : 168-171°C; ? RMN (CDC13, 400 MHz) d 8,27 (d, 1H) , 8,23 (d, 1H) , 6,33 (d, ÍH) , 6,30 (d, ÍH) , 4,78-4,69 (c, 2H) , 4,68-4,28 (c, 5H) , 3,83-3,69 (c, 2H) , 3,54 (m, ÍH) , 1,53 (d, 3H) , 1,52 (d, 3H) , 1,43-1,22 (c, 6H) ; EM (APCl) 359 (MH+) ; [x] D + 92,2 (c 0, 5, MeOH) . Ejemplo 48 IR- (4- (4- \2- (lR-Hidroxi-etil) -pir?midin-4-ill -2S, 6S-dimet?l-pi pera zin-l-il) -pin mi di n-2-il) -etanol . p.f.: 168-178°C; ? RMN (CDC13, 400 MHz) d 8,26 (d, ÍH) , 8,23 (d, ÍH) , 6,32 (d, 1H) , 6,29 (d, ÍH) , 4,78-4,68 (c, 2H) , 4,65-4,27 (c, 5H) , 3,82-3,71 (c, 2H) , 3,55 (m, ÍH) , 1,52 (d, 3H) , 1,51 (d, 3H) , 1,43-1,20 (c, 6H) ; EM (APCl) 359 (MH1 ) ; [ ] D -32,4 (c 0, 7, MeOH) .
Ej emplo X-Ar1 R6 R7 p . f . ( ° C) EM (MHJ 49 benzoxazol-2- (R) -Me (S) -Me 354 ilo 50 benzotiazol-2- (R) -Me (S) -Me 370 ilo 51 oxazolo [4, 5- (R) -Me (S)-Me 355 c] pir?din-2 -ilo quinoxalin- 2 - (R) -Me H 351 ilo quinoxalin- 2 - ( S) -Me H 351 ilo guinoxalin-2- (R) -Me (S) -Me 365 ilo (4, 6-dimetil) - H H 132-133 315 pirimidin-2 -ilo (4, 6-dimetil) - (S)-Me H 329 pirimidin-2-ilo (2, 6-dimetil) - H H 125,5-127 314 pirimidin-4-ilo (2- (S)-Me H 146-148 331 hidroximetil) -pirimidin-4-ilo (2- (R) -Me (?) -Me 168-171 345 hidroximetil) -pirimidin-4-ilo (2- (S)-Me H 345 hidroximetil -6- etil) -pirimidin- -ilo Ejemplo X-Ar p.f. EM (MH+ (°C) 61 (4-hidroximetil-6- 357 metil) -pirimidin-2-ilo 62 (R) - [2- (1 -hidroxi - 357 etil) ] -pirimidin-4-ilo • Ejemplo 63 1- (4- [4 - (2 -Acetil -pirimidin-4-il) -2R* , 6S*-dimetil -piperazin-1-111 -pirimidin-2 -il } -etanona .
Una mezcla de ÍS- (4- {4- [2- (lR-hidroxi-etil) -pirimidin-4-il] -2R,6S-dimetil -piperazin- 1-il} -pirimidin- 2-il) -etanol (preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 42, 1,05 g, 2,93 mmoles) y óxido de manganeso (IV) (5,15 g, 59,3 mmoles) en dicloroetano (28 ml) se calentó a reflujo durante 7 horas y se filtró a través de Celite (caliente) . El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (Flash 40 M™, metanol al 5%/cloroformo) dando 0,67 g (64%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco, p.f.: >235°C (desc.); ? RMN (CDCl3, 400 MHz) d 8,42 (d, ÍH) , 8,41 (d, ÍH) , 6,68 (d, ÍH) , 6,57 (d, ÍH) , 4,81-4,36 (c, 4H) , 3,39 (dd, 2H) , 2,69 (s, 3H) , 2,68 (s, 3H) , 1,29 (d, 6H) ; EM (APCl) 355 (MH+). Ejemplo 64 IR- {4- [4- (4 -Hidroximetil -6 -metil -pirimidin- 2-il) - 3R, 5S-dimetil-piperazin-1-ill -pirimidin-2-il I -etanol .
Etapa A: Butirato de IR- {4- [4- (tere-butoxicarbonilamino- terc-butoxicarbonil imino-metil ) -3R, 5S-dimetil -piperazin- 1 - ill -pirimidin-2 -il)-etilo. A una mezcla de butirato de IR- [4-(3R, 5S-dimetil-piperazin-l-il) -pirimidin-2-il] -etilo (preparado de acuerdo con el procedimiento de la Preparación Tres, 10 g, 32,7 mmoles), N , N ' -bi s ( t ere -butoxicarbonil) tiourea (8,6 g, 32,7 mmoles; Synth . Commun . 1993, 23 , 1443) y trietilamina (9,0 ml , 65,4 mmoles) en dimetilformamida (110 ml) a 0°C se añadió cloruro de mercurio (II) (9,8 g, 36,0 mmoles) . Esta mezcla se agitó durante una noche con calentamiento a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (3x) y salmuera (lx) . La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó dando 17,9 g (100%) del compuesto del título del Ejemplo 64, Etapa A, en forma de una espuma amarilla. ? RMN (CDC13, 300 MHz) d 9,61 (s, ÍH) , 8,19 (d, 1H) , 6,37 (d, 1H) , 5,66 (q, ÍH) , 4,51-4,14 (c, 4H) , 3,36-3,23 (c, 2H) , 2,37 (t, 2H) , 1,75-1,60 (c, 2H) , 1,55 (d, 3H) , 1,49 (s, 9H) , 1,46 (s, 9H) , 1,28 (d, 3H) , 1,26 (d, 3H) , 0,94 (t, 3H) ; EM (APCl) 549 (MH+) . Etapa B : Sal del ácido trifluoroacético butirato de IR- [4- (4-carbamimidoil -3R , 5S-dimetil-piperazin-l-il) -pirimidin-2 - ill -etilo. Una mezcla de butirato de IR- {4- [4- (terc-butoxicarbonilamino-terc-butoxicarbonilimino-metil) -3R, 5S-dimetil-piperazin-1-il] -pirimidin-2-il } -etilo (preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 64, Etapa A, 17,9 g, 32,7 mmoles) en una mezcla 3:1 de diclorometano/ácido trifluoroacético (300 ml ) se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se concentró proporcionando -36 g del compuesto del título del Ejemplo 64, Etapa B, en forma de un aceite que se usó tal cual. ? RMN (CD3OD, 400 MHz) d 8,24 (d, ÍH) , 7,25 (d, ÍH) , 5,69 (q, 1H) , 4,19-4,10 (c, 4H) , 3,79-3,42 (c, 2H) , 2,45 (t, 2H) , 1,67-1,45 (c, 2H) , 1,63 (d, 3H) , 1,32-1,25 (c, 6H) , 0,95 (t, 3H) ; EM (APCl) 349 (MH+) . Etapa C: IR- {4- [4- ( 4 -Metoximet il - 6 -metil -p rimidm- 2 -ll) - .85 3R, 5S-d?metil -piperazin- 1-ill -pirimidin-2-il| -etanol . Se preparó una solución de isopropóxido sódico 1 M en isopropanol mediante la adición de metal de sodio (3,8 g, 160 mmoles) a isopropanol (160 ml) y calentando a reflujo hasta que se consumió el metal . Se añadió sal del ácido trifluoroacético butirato de IR- [4- (4-carbamimidoil-3R, 5S-dimetil-piperazin-1-il) -pirimidin-2-il] -etilo (preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 64, Etapa B, 32,7 mmoles teórico) a la solución de isopropóxido/isopropanol a reflujo, seguido, después de 1 hora, por 1-metoxi-pentano-2,4-diona (21,2 g, 163 mmoles; J. Am . Chem . Soc . 1944, 22 , 2092) . Después de 12 horas, se añadió otra alícuota de isopropóxido sódico (1 M en isopropanol, 65 ml , 65 mmoles) . Después de calentar a reflujo durante una noche, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (100 ml) . Se añadió hidróxido de litio hidrato (6,9 g, 163 mmoles) y esta mezcla se agitó durante 3 horas, se concentró, se extrajo con isopropanol al 10%/cloroformo (3x) . Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, se evaporaron y se purificaron por cromatografía en columna ultrarrápida (metanol al 1?2 , 5%/cloroformo) dando 10,5 g (87%, 2 etapas) del compuesto del título del Ejemplo 64, Etapa C en forma de un sólido amarillo. ? RMN (CDCl3, 400 MHz) d 8,18 (d, ÍH) , 6,54 (s, ÍH) , 6,43 (d, ÍH) , 5,00-4,94 (c, 2H) , 4,69 (m, ÍH) , 4,37-4,34 (c, 2H) , 4,33 (s, 2H) , 3,45 (s, 3H) , 3,29-3,23 (c, 2H) , 2,33 (s, 3H) , 1,51 (d, 3H) , 1,20 (s, 6H) ; EM (APCl) 373 (MH+) . Etapa D: lR-{4- [4- (4-Hidroximetil-6-metil -pirimidin- 2- il ) -3R, 55-dimetil -piperazin- 1-il] -pirimidin-2 -il } -etanol . A una solución de IR- {4- [4- (4 -metoximetil-6 -metil -pirimidin- 2- il ) -3R, 5S-dimetil-piperazm-l-il] -pirimidin-2-il} -etanol (preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 64, Etapa C, 8,0 g, 21,5 mmoles) en diclorometano (150 ml) a 0°C se añadió tribromuro de boro (1 M en diclorometano, 64,3 ml , 64,3 mmoles) . Esta mezcla se agitó durante una noche con calentamiento a temperatura ambiente y se inactivo por la adición cuidadosa de bicarbonato sódico acuoso saturado. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con isopropanol al 10%/cloroformo (3x) . Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera (lx) , se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron. El sólido resultante se calentó a reflujo en acetato de etilo y se filtró (en caliente) . Este procedimiento se repitió y los filtrados reunidos se concentraron hasta un volumen mínimo. Después de reposar a temperatura ambiente durante una noche, se recogió un sólido castaño por filtración. El filtrado resultante se dejó reposar de nuevo a temperatura ambiente durante una noche produciendo una extracción adicional del producto deseado dando en conjunto 6,0 g (78%) del compuesto del título en forma de un sólido castaño, p.f.: 149-151°C ? RMN (CDC13, 400 MHz) d 8,19 (d, ÍH) , 6,45 (d, ÍH) , 6,32 (s, ÍH) , 5,02-4,96 (c, 2H) , 4,71 (q, ÍH) , 4,53 (s, 2H) , 4,50-4,23 (c, 2H) , 3,31-3,25 (c, 2H) , 2,33 (s, 3H) , 1,51 (d, 3H) , 1,23 (s, 6H) ; EM (APCl) 359 (MHJ; [o;] D +18,9 (c 1,1, MeOH). Ejemplos 65 a 74 Los Ejemplos 65 a 74 se prepararon a partir de los materiales de partida apropiados mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 64. Ejemplo 65 (R) - 1 - { 4 - [4- (4-Hidroximetil-6-metil-pirimidin-2-il) -piperazin-l-il] -pirimidin-2-il ) -etanol . p.f. : 139-140°C; ? RMN (CDC13, 300 MHz) d 8,21 (d, ÍH) , 6,41 (d, ÍH) , 6,37 (s, ÍH) , 4,71 (m, 1H) , 4,54 (s, 2H) , 4,32 (d, ÍH) , 4,02-3,93 (c, 4H) , 3,78-3,68 (c, 4H) , 3,65 (s a, ÍH) , 2,34 (s, 3H) , 1,19 (d, 3H) ; EM (TS) 331 (MH+) ; [?í]D + 21,6 (c 2,0, MeOH) . Ejemplo 66 IR- { 4 - [4- (4, 6-Dimetil-pirimidin-2-il) -3R, 5S-dimet?l-piperaz in-l-il] -pirimidin-2-il} -etanoi . p.f.: 141, 5-142, 5°C; ? RMN (CDC13, 400 MHz) d 8,17 (d, ÍH) , 6,43 (d, ÍH) , 6,28 (s, 1H) , ,5,03-4,97 (c, 2H) , 4,70 (q, ÍH) , 4,44-4,18 (c, 2H) , 3,32-3,20 (c, 2H) , 2,27 (s, 6H) , 1,50 (d, 3H) , 1,20 (d, 6H) ; EM (APCl) 343 (MH+); [a] D +19,2 (c 1,1, MeOH) . Ejemplo 67 IR- {4- [4- (4-Metoximetil-6-metil-pirimidin-2-il) -3R, 5S-dimetil -piperazin- 1-il] -pirimidin-2-il I -etanol .
? RMN (CDC13, 400 MHz) d 8,18 (d, 1H) , 6,55 (s, ÍH) , 6,43 (d, 1H) , 5, 02-4,93 (c, 2H) , 4,69 (m, ÍH) , 4,43-4,20 (c, 2H) , 4,36 (d, ÍH) , 4,33 (s, 2H) , 3,46 (s, 3H) , 3,30-3,21 (c, 2H) , 2, 34 (s, 3H) , 1,51 (d, 3H) , 1,20 (d, 6H) ; EM (APCl) 373 (MH'J ; [ ]D +16, 0 (c 0, 9, MeOH) . Ejemplo 68 1R-Í4- [4- (4-Hidroximetil-6-metil-pirimidin-2- il) -3R-metil-piperazin-1-ill -pirimidin-2-il| -etanol .
'H RMN (CDC13, 400 MHz) d 8,17 (d, ÍH) , 6,36 (d, ÍH) , 6, 32 (s, ÍH) , 4,98 (m, ÍH) , 4,69 (q, ÍH) , 4,58 (dt, ÍH) , 4,51 (s, 2H) , 4,37-4,11 (c, 3H) , 3,62 (s a, 1H) , 3,48-3,36 (c, 2H) , 3,18 (td, ÍH) , 2,31 (s, 3H) , 1,49 (d, 3H) , 1,17 (s, 3H) ; EM (APCl) 359 (MH+) ; [ot] D -40,6 (c 1,0, MeOH) . Ejemplo 69 IR- (4 - [4- (4 -Hidroximetil -6 -metil -pirimidin- 2-il) -3S-met?l-p?perazin-1-il] -pir imi din- 2-il ) -etanol .
? RMN (CDC13, 400 MHz) d 8,17 (d, ÍH) , 6,36 (d, ÍH) , 6,33 (s, ÍH) , 4,99 (m, ÍH) , 4,69 (q, ÍH) , 4,58 (m, ÍH) , 4,52 (s, 2H) , 4,40-4,11 (c, 3H) , 3,60 (s a, ÍH) , 3,45-3,34 (c, 2H) , 3, 19 (td, ÍH) , 2,32 (s, 3H) , 1,49 (d, 3H) , 1,16 (s, 3H) ; EM (APCl) 359 (MH+) ; [at]D +68,1 (c 0,7, MeOH) .
E j emplo R1 R n R' R° p.f. EM (°C) (MH+) 70 H OH 3R-Me 5S-Me 331 71 Me OH 3R-Me 5S-Me 231-232 345 72 Ph OH 3R-Me 5S-Me 407 73 Me etoximetilo 3R-Me 5S-Me 387 74 Me etoximetilo 2R-Me 6S-Me 106-10Í 387 Ejemplo 75 (R) -5- [2- (1-Hidroxi-etil) -pirimidin-4-ill -1 -me 11 - 2 -cruinoxalin-2-il-l ,2,4,5,6, 7 -hexahidro -pira zol o [4,3-clpirid n-3 -ona .
Etapa A: Éster terc-butílico del ácido 3 -oxo- 2 -quinoxal m- 2 - 1 il -1 , 2 , 3 , 4 , 6 , 7-hexahidro-pirazolo [4 , 3-cl -piridina-5-carboxílico . A una solución de éster 3-etílico y 1-terc-butílico del ácido 4-oxo-p?peridina-l , 3 -dicarboxílico (500 mg, 1,84 mmoles; Tetrahedron 1994, 50 , 515) en tolueno (10 ml ) se añadió quínoxalin-2-il-hidrazina (295 mg, 1,85 mmoles; Heterocycles 1985, 23 , 2603) . Esta mezcla se agitó a reflujo durante una noche, se enfrió a temperatura ambiente, se concentró, y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (acetato de etilo al 25?75%/hexanos) dando 600 mg (89%) del compuesto del título del Ejemplo 75, Etapa A, en forma de un sólido naranja claro. ? RMN (CDC13, 250 MHz, mezcla 5:1 de tautómeros) d 11,94 (s a, 0,83H), 10,16 (s, 0,17H), 9,57 (s, 0,83H), 8,13 (dd, 1H) , 7,91-7,69 (c, 3H) , 4,45 (S, 1,66H), 4,33 (s, 0,34H), 3,79-3,72 (c, 2H) , 2,82-2,72 (c, 2H) , 1,52 (s, 9H) ; EM (APCl) 368 (MH+). Etapa B: Ester terc-butílico del ácido l-metil-3-o'xo-2 -quinoxalin-2-íl-l , 2 , 3 , 4 , 6, 7-hexahidro-pirazolo [4 , 3 -c] piridina- 5 -carboxílico . A una solución de éster terc-butílico del ácido 3-oxo-2-quinoxalin-2-il-l , 2 , 3 , , 6 , 7-hexahidro-pirazolo [4 , 3 -c] piridina- 5 -carboxílico (preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 75, Etapa A, 250 mg, 0,68 mmoles) en dimetilformamida (2 ml) a 0°C con agitación en atmósfera de nitrógeno se añadió hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 41 mg, 1,02 mmoles) . Después de 10 minutos, se añadió yodometano (51 µl , 0,82 mmoles) . Esta mezcla se dejó en agitación a 0°C durante 2 horas, se inactivo por la adición de bicarbonato sódico acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (4x) . Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, se evaporaron y se purificaron por cromatografía en columna ultrarrápida (acetato de etilo al 40%/hexanos) dando 164 mg (63%) del compuesto del título del Ejemplo 75, Etapa B en forma de una espuma amarilla. ? RMN (CDC13, 250 MHz) d 9,71 (s, ÍH) , 8,15 (dd, ÍH) , 8,02 (m, ÍH) , 7,80-7,70 (c, 2H) , 4,29 (s, 2H) , 4,14 (t, 2H) , 3,79 (s, 3H) , 2,72-2,67 (c, 2H) , 1,50 (s, 9H) ; EM (APCl) 382 (MH+). Etapa C: Clorhidrato de l-metil-2-quinoxalin-2-il-1,2,4,5,6, 7 -hexahidro-pirazolo [4,3-c]piridin-3 -ona . A una solución del éster terc-butílico del ácido 1-metil -3 -oxo-2-quinoxalin-2-il-l, 2 , 3 , 4 , 6, 7-hexahidro-pirazolo [4 , 3 -c] piridina-6-carboxílico (preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 75, Etapa B, 279 mg, 0,73 mmoles) en metanol (6 ml) se añadió cloruro de hidrógeno (5,85 M en metanol, 1,25 ml, 7,3 mmoles) . Esta mezcla se calentó a 60 °C durante 30 minutos, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró dando 249 mg (>100%) del compuesto del título del Ejemplo 75, Etapa C, en forma de un sólido rojo oscuro. ? RMN (CD3OD, 250 MHz) d 9,45 (s, ÍH) , 8,13 (dd, ÍH) , 8,05 (m, ÍH) , 7,91-7,83 (c, 2H) , 4,05 (s, 2H) , 3,64 (t, 2H) , 3,56 (s, 3H) , 3,12 (t, 2H) ; EM (APCl) 282 (MH+). Etapa D: Butirato de (R) -1- [4- ( 1 -metil -3 -oxo-2 -cruinoxal?n-2-il-1, 2 , 3 , 4 , 6, 7-hexahidro-pirazolo [4 , 3-c] piridm- 5- 11 ) - 9Q \)Ó pirimidin-2 -ill -etilo. A una mezcla agitada de clorhidrato de l-metil-2 -quinoxalin-2 -il-1, 2,4, 5, 6, 7-hexahidro-pirazolo [4 , 3-c] piridin-3 -ona (preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 75, Etapa C, 175 mg, 0,55 mmoles) y butirato de (R) -1- (4-cloro-pirimidin-2-il) -etilo (preparado de acuerdo con el procedimiento de la Preparación Siete, 126 mg, 0,55 mmoles) en isopropanol (6 ml) se añadió trietilamina (230 µl , 1,66 mmoles) . Esta mezcla se calentó a reflujo durante una noche, se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó. El residuo se diluyó con bicarbonato sódico acuoso saturado y se extrajo con cloroformo (3x) . Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, se evaporaron y se purificaron por cromatografía en columna ultrarrápida (metanol al 1 , 5%/cloroformo) dando 248 mg (95%) del compuesto del título del Ejemplo 75, Etapa D, en forma de un aceite amarillo. ? RMN (CDC13, 250 MHz) d 9,70 (s, 1H) , 8,29 (d, 1H) , 8,15 (dd, 1H) , 8,03 (m, ÍH) , 7,82-7,70 (c, 2H) , 6,48 (d, ÍH) , 5,72 (q, ÍH) , 4,36 (s, 2H) , 4,35-4,15 (c, 2H) , 3,42 (s, 3H) , 2,77-2,82 (c, 2H) , 2,43 (t, 2H) , 1,79-1,60 (c, 2H) , 1,61 (d, 3H) , 0,99 (t, 3H) ; EM (APCl) 474 (MH+) . Etapa E: (R) -5- \2 - (1-Hidroxi-etil) -pirimidin-4- il] -l-metil-2-cruinoxalin-2-il-l ,2,4,5,6, 7-hexahidro-pirazolo [4,3-clpiridin-3 -ona . A una solución de butirato de (R) -1- [4- (l-metil-3 -oxo-2 - quinoxal in- 2 - il - 1 , 2 , 3 , 4 , 6 , 7 -hexahidro-^pirazolo [ 4 , 3 -c] piridin-5-il) -pirimidin-2-il] -etilo (preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 75, Etapa D, 248 mg , 0,52 mmoles) en una mezcla 5:2 de metanol/tetrahidrofurano (7 ml ) se añadió carbonato potásico (218 mg, 1,57 mmoles) . Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se evaporó. El residuo se disolvió con bicarbonato sódico acuoso saturado y se extrajo con cloroformo (3x) . Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, se evaporaron y se purificaron por cromatografía en columna ultrarrápida (metanol al 1 , 5?3%/cloroformo) dando 150 mg (71%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco, p.f . : 217-219°C (desc) ; ? RMN (CDC13, 250 MHz) d 9,66 (s, ÍH) , 8,25 (d, ÍH) , 8,12 (dd, ÍH) , 7,99 (m, ÍH) , 7,68-7,78 (c, 2H) , 6,47 (d, 1H) , 4,72 (q, 12H) , 4,32 (s, 2H) , 4,19-4,14 (c, 3H) , 3,41 (s, 3H) , 2,80 (t, 2H) , 1,51 (d, 3H) ; EM (APCl) 404 (MH+); [ ] D +13,4 (c 1,5, CHC13) . Ejemplos 76 y 77 Los Ejemplos 76 y 77 se prepararon a partir de los materiales de partida apropiados mediante un' procedimiento análogo al del Ejemplo 75.
'Me Ej emplo p.f. CC) EM (MH+) 76 N-Me benzotiazol-2-ilo CO 176-178 409 77 CO guinoxalin-2-ilo N-Me 201-204 (desc) 404 Ejemplo 78 (R) -6-Cloro-l' - \2 - (1-hidroxi-etil) -pirimidin-4-ill espiro [croman- 2 , 4 ' -piperidin] -4 -ona .
Etapa A: Clorhidrato de 6-cloro-esp?ro [croman-2 , 4 ' -piperidin] -4-ona. A una solución de 1 ' -bencil-6-cloro-espiro [croman-2 , 4 ' -piperidin] -4-ona (300 mg, 0,88 mmoles, Chem. Pharm. Bull. 1981, 29, 3494) en acetona (5 ml) a 0°C se añadió cloroformiato de 1-cloroetilo (0,29 ml , 2,64 mmoles) . Esta mezcla se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante una noche y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (acetato de etilo al 10?20%/hexanos) dando el carbamato intermedio que se sometió a reflujo en metanol (3 ml) durante 1 hora. La evaporación de la mezcla de reacción proporcionó 149 mg (59%) del compuesto del título del Ejemplo 78, Etapa A, en forma de un sólido incoloro. 'HRMN (CD3OD, 250 MHz) d 7,77 (d, ÍH) , 7,58 (dd, 1H) , 7,15 (d, 1H) , 3,33 (oculto, 4H) , 2,90 (s, 2H) , 2,46-2,20 (c, 2H) , 2,04-1,81 (c, 2H) ; EM (APCl) 252, 254 (MH+) . Etapa B: (R) -1' - [2- ( 1-Butiriloxi-etil ) -pirimidin-4 - il ] -6-cloro-espiro [croman-2 , 4 ' -piperidin] -4 -ona . A una solución de clorhidrato de 6-cloro-espiro [croman-2 , 4 ' -piperidin] -4 -ona (preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 78, Etapa A, 175 mg, 0,61 mmoles) en isopropanol (5 ml ) se añadió butirato de (R) -1- (4-cloro-pirimidin-2-il) -etilo (preparado de acuerdo con el procedimiento de la Preparación Siete, 16.0 mg, 0,70 mmoles) seguido de trietilamina (0,29 ml , 2,1 mmoles) . Esta mezcla se agitó a reflujo durante 1,5 horas, se concentró y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (metanol al 1%/cloroformo) dando 270 mg (100%) del compuesto del título del Ejemplo 78, Etapa B en forma de un aceite amarillo. ? RMN (CDC13, 400 MHz) 'd 8,19 (d, ÍH) , 7,83 (d, ÍH) , 7,44 (dd, ÍH) , 6,97 (d, ÍH) , 6,37 (d, 1H) , 5,64 (q, ÍH) , 4,18 (s ap . , 2H) , 3,34 (t, 2H) , 2,72 (s, 2H) , 2,37 (t, 2H) , 2,10 (d, 2H) , 1,71-1,60 (c, 4H) , 1,55 (d, 3H) , 0,94 (t, 3H) ; EM (APCl) 444, 446 (MH+). Etapa C : (R) -6-Cloro-l' - [2- ( 1-hidroxi -etil ) -pirimidin- 4 - ill -espiro [croman- 2 , 4 ' -piperidinl -4 -ona . Una mezcla de (R) - 1 ' - [2 - ( 1 -butiriloxi -etil) -pirimidin-4-il] - 6 -cloro-espiro [croman-2 , ' -piperidin] -4-ona (preparada de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 78, Etapa B, 270'mg, 0,61 mmoles) e hidróxido de litio hidrato (80 mg, 1,83 mmoles) en una mezcla 3:1:1 de tetrahidrofurano/metanol/agua (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Los disolventes orgánicos se evaporaron y el residuo se extrajo con cloroformo (4x) . Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, se evaporaron y se purificaron por cromatografía en columna ultrarrápida (acetato de etilo) dando 41 mg (18%) del compuesto del título en forma de una espuma rojiza. ? RMN (CDC13, 300 MHz) d 8,19 (d, ÍH) , 7,82 (d, 1H) , 7,44 (dd, ÍH) , 6,96 (d, 1H) , 6,40 (d, ÍH) , 4,65 (q, ÍH) , 4,20 (s ap . , 2H) , 3,42-3,32 (c, 2H) , 2,73 (s, 2H) , 2,14 (d, 2H) , 1,67 (td, 2H) , 1,48 (d, 3H) ; EM (APCl) 374, 376 (MH+) ; [ x] D +12,6 (c 0,5, MeOH) . Ejemplos 79 a 85 Los Ejemplos 79 a 85 se prepararon a partir de los materiales de partida apropiados mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 78.
Ejemplo R R-' D p.f. (°C) EM (MH+) 79 6-Ph H CH, 402 80 6-Ph H CHOH 418 81 6-Ph H CO 416 82 6-OMe H CO 156,5-157,5 370 83 7-Br H CO 418, 420 84 5-Cl 6-C1 CO 402, 410 85 6-OMe 7-OMe CO 400 Ejemplo 86 (R) -1- [1- [4- (2 -Met il-4 -fenil -5 , 8 -dihidro- 6H-pirido [3,4 di pirimidin- 7 -il) -pirimidin- 2 -ill -etanol .
Etapa A: 7 -Bencil -2 -metil -5 ,6,7, 8 -tetrahidro- 3H-pirido [3,4-dl pirimidin-4 -ona . Se preparó una solución de etóxido sódico en etanol por la adición de metal de sodio (5,7 g, 247 mmoles) a etanol absoluto (141 ml ) . Después de que todo el metal de sodio se disolviera, se añadió clorhidrato de 1-bencil-3 -oxo-4 -piperidina-carboxilato de etilo (21 g, 70,5 mmoles) seguido de clorhidrato de acetamidina (13,3 g, 141 mmoles) . Esta mezcla se agitó a reflujo durante 1 hora, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró . El residuo se disolvió en una cantidad mínima de agua y el pH se ajustó a aproximadamente 7 con ácido acético glacial . El precipitado amarillo resultante se filtró, se lavó con agua (3x) , se secó al aire durante 2 horas y después se secó al vacío durante una noche proporcionando 17,1 g (95%) del compuesto del título del Ejemplo 86, Etapa A, en forma de un sólido amarillo. ? RMN (CDC13, 250 MHz) d 7,35-7,25 (c, 5H) , 3,70 (s, 2H) , 3,42 (s, 2H) , 2,73-2,64 (c, 2H) , 2,64-2,60 (c, 2H) , 2,41 (s, 3H) ; EM (APCl) 256 (MH+). Etapa B : 7 -Bencil-4 -cloro-2 -metil -5 , 8 -dihidro- 6H-pirido [3,4-dl pirimidina . Se suspendió 7-bencil-2-metil-5 , 6 , 7 , 8-tetrahidro-3H-pirido [3 , 4-d] pirimidin-4-ona (preparada de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 86, Etapa A, 17,1 g, 67,0 mmoles) en oxicloruro de fósforo (66 ml , 335 mmoles) . Esta mezcla se agitó a reflujo durante 1 hora, se enfrió a temperatura ambiente, se evaporó y después se recogió con tolueno. El residuo se diluyó cuidadosamente con hielo/agua/cloroformo y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con cloroformo (3x) y los extractos orgánicos reunidos se lavaron con bicarbonato sódico acuoso saturado (lx) y agua (lx), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron dando el compuesto del título del Ejemplo 86, Etapa B, en forma de un aceite pardo que se usó sin purificación en la siguiente etapa. ? RMN (CDC13, 250 MHz) d 7,36-7,23 (c, 5H) , 3,73 (s, 2H) , 3,63 (s, 2H) , 2,63 (s ap., 4H) , 2,36 (s, 3H) ; EM (APCl) 274, 276 (MH+).
Etapa C : 7 -Bencil -2 -metil-4 -fenil -5 , 8 -dihidro- 6H-pirido [3,4-d] pirimidina . A una suspensión de 1 , 4-difenilfosfinobutano (1,43 g, 3,35 mmoles) en tolueno (50 ml) se añadió cloruro de bis (benzonitrilo) paladio (II) (1,28 g, 3,35 mmoles) . Esta mezcla se agitó durante 25 minutos a temperatura ambiente, después se añadió a una suspensión de 7-bencil-4-cloro-2-met?l-5 , 8 -dihidro-6H-pirido [3 , 4-d] pirimídina (preparada de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 86, Etapa B, 67,0 mmoles, supuestos) y ácido fenilborónico (10,6 g, 87,1 mmoles) en una mezcla de etanol absoluto (40 ml), tolueno (175 ml) y carbonato sódico acuoso 2 N (33,5 ml) . Esta mezcla se agitó a reflujo durante 6,5 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante -2,5 días, después se filtró a través de una capa de Celite. El filtrado se concentró y el residuo se diluyó con agua y se extrajo con cloroformo (3x) . Los extractos ' orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, se evaporaron y se purificaron por cromatografía en columna ultrarrápida (acetato de etilo al 45?50%/hexanos) dando 16,5 g (78%, dos etapas) del compuesto del título del Ejemplo 86, Etapa C, en forma de un aceite amarillo. ? RMN (CDCl3, 250 MHz) d 7,57-7,54 (c, 2H) , 7,48-7,24 (c, 8H) , 3,71 (s ap . , 4H) , 2,85 (t, 2H) , 2,71-2,67 (c, 2H) , 2,69 (s, 3H) ; EM (APCl) 316 (MH+). Etapa D: 2 -Metil -4 - fenil - 5 , 8 -dihidro- 6H-pirido [3,4-D] pirimidina . Se formó clorhidrato de 7-bencil-2 -met il -4 -fenil -5 , 8 -dihidro-6H-pirido [3 , 4 -d] pipmidina in situ por la adición de cloruro de hidrógeno (1,9 M en metanol, 31,1 ml , 51,1 mmoles) a una solución de 7-bencil-2-metil-4-fenil-5 , 8-dihidro-6H-pirido [3 , 4-d] pirimidina (preparada de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 86, Etapa C, 16,5 g, 52,2 mmoles) en metanol (75 ml) . Después de agitar durante 10 minutos a temperatura ambiente, se formó un precipitado y se añadió otra alícuota de metanol (100 ml) obteniendo una solución homogénea. A esta mezcla se añadió una suspensión de paladio al 10% sobre carbono (3,3 g, 20% en peso) en metanol seguido de formiato amónico (16,5 g, 261 mmoles) . Esta mezcla se agitó a reflujo durante 5 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite. El filtrado se evaporó, se diluyó con bicarbonato sódico acuoso saturado y se extrajo con cloroformo (3x) . Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, se evaporaron y se purificaron por cromatografía en columna ultrarrápida (metanol al 3%/cloroformo + hidróxido amónico al 1%) dando 6,7 g (57%) del compuesto del título del Ejemplo 86, Etapa D en forma de un sólido blanquecino y 2,4 g (19%) de 7-formil-2-metil-4-fenil-5, 8-dihidro-6H-pirido [3 , 4-d] pirimidina en forma de una goma amarilla. El tratamiento del subproducto de 7-formilo con cloruro de hidrógeno metanólico a temperatura ambiente durante una noche, seguido de tratamiento acuoso y cromatografía en columna proporcionaron 1,4 g más (12%) del compuesto del título del Ejemplo 86, Etapa D. ? RMN (CDC13, 250 MHz) d 7,55-7,40 (c, 5H) , 4,09 (s, 2H) , 3,05 (t, 2H) , 2,75 (t , 2H) , 2,79 (s, 3H) ; EM (APCl) 226 (MH+). Etapa E: Butirato de (R) -1- [4- (2 -metil-4- fenil -5 , 8 -dihidro-6H-pirido[3,4-d] pirimidin- 7 -il) -pirimidin- 2 -ill -etilo . Auna solución de 2-metil-4-fenil-5 , 8-dihidro-6H-pirido [3 , 4-d] pirimidina (preparada de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 86, Etapa D, 6,8 g, 30,0 mmoles) en isopropanol (125 ml) se añadió butirato de (R) -1- (4-cloro-pirimidin-2-il) -etilo (preparado de acuerdo con el procedimiento de la Preparación Siete, 6,8 g, 30 mmoles) seguido de trietilamina (12,5 ml , 89,9 mmoles) . Esta mezcla se agitó a reflujo durante 8 horas, se enfrió a temperatura ambiente durante una noche y se evaporó. El residuo se diluyó con bicarbonato sódico acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (3x) . Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, se evaporaron y se purificaron por cromatografía en columna ultrarrápida (metanol al 2%/acetato de etilo) dando 11,0 g (88%) del compuesto del título del Ejemplo 86, Etapa E, en forma de un aceite amarillo. ? RMN (CDC13, 250 MHz) d 8,28 (d, ÍH) , 7,62-7,40 (c, 5H) , 6,45 (d, ÍH) , 5,69 (q, ÍH) , 4,78 (s, 2H) , 3,93 (s ap., 2H) , 2,95 (t, 2H) , 2,77 (s, 3H) , 2,40 (t, 2H) , 1,77-1,63 (c, 2H) , 1,60 (d, 3H) , 0,98 (t, 3H) ; EM (APCl) 418 (MH+) . Etapa F: (R) -1- [4- (2-Metil-4-fenil-5 , 8-dihidro-6H-pirido [3 , 4-d] pirimidin- 7 -il) -pirimidin- 2-il] -etanol . A una solución de butirato de (R) -1- [4- (2 -metil-4-fenil-5 , 8 -dihidro-6H-pirido [3, 4-d]pirimidin-7-il) -pirimidin-2-il] -etilo (preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 86, Etapa E, 11,0 g, 26,4 mmoles) en díoxano (13 ml) se añadió ácido clorhídrico concentrado (22 ml , 264 mmoles) . Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se enfrió a 0°C, se neutralizó mediante la adición lenta de hidróxido sódico acuoso 6 N y se extrajo con acetato de etilo (4x) . Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, se evaporaron y se purificaron por cromatografía en columna ultrarrápida (metanol al 2?5%/acetato de etilo) dando un aceite que después de trituración con hexanos produjo 8,0 g (88%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco, p.f.: 114-116°C; ? RMN (CD3OD, 250 MHz) d 8,26 (d, ÍH) , 7,62-7,47 (c, 5H) , 6,52 (d, ÍH) , 4,79 (s, 2H) , 4,66 (q, ÍH) , 4,24 (s a, ÍH) , 3,90-3,80 (C, 2H) , 2,95 (t, 2H) , 2,70 (s, 3H) , 1,49 (d, 3H) ; EM (APCl) 348 (MH+) , [cx] D +15,6 (c 1,0, MeOH). Ejemplos 87 a 100 Los Ejemplos 87 a 100 se prepararon a partir de los materiales de partida apropiados mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 86.
Ejemplo R29 R28 p.f. EM (MH+) CO 87 H Ph 72-74 334 88 Ph H 334 89 Ph Et 362 90 Ph NH2 225-228 349 (desc) 91 Ph Ph 73-75 410 92 Ph 4- 411 piridilo 93 (4-OMe)Ph Me 62-64 378 94 (4-F)Ph Me 55-58 366 95 (4-Cl)Ph H 368, 370 96 OMe Me 302 97 OPh Me 156-158 364 98 SPh Me 103-105 380 99 N-indolinilo Me 128-131 389 100 NMe2 Et 329 Ejemplo 101 (4- [2- (lR-Hidroxi-etil) -pirimidin- 4 - il ] - 2R- 6S -dimet il piperazin-l-il } - (2-fenil-7 , 8-dihidro-5H-pirido [4 , 3 d] p?rimidin-6-il) -metanona.
Etapa A: Ester terc-butílico del ácido 4-oxo-piperidina-l-carboxílico . Una mezcla de clorhidrato de 4 -piperidona monohidrato (9,22 g, 60 mmoles) y dicarbonato de di-terc-butilo (10,9 g, 50 mmoles) en una mezcla 1:1 de diclorometano/bicarbonato sódico acuoso saturado (100 ml ) se agitó a temperatura ambiente durante 15,5 h. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con cloroformo (3 x) . Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con ácido fosfórico acuoso 1 N (3x) , se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron dando 10,0 g (100%) del compuesto del título del Ejemplo 101, Etapa A, en forma de un sólido blanco. ? RMN (CDC13, 400 MHz) d 3,70 (t, 4H) , 2,42 (t, 4H) , 1,47 (s, 9H) .
Etapa B : Ester terc-butílico del ácido 3 -dimetilaminometileño-4 -oxo-piperidina- 1-carboxílico . A una solución del éster terc-butílico del ácido 4-oxo-piper?dma-1-carboxílico (preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 101, Etapa A, 4,0 g, 20,0 mmoles) en dimetilformamida (40 ml) se añadió terc-butoxibis (dimetilamino) metano (4,35 ml , '22 mmoles) . Esta mezcla se agitó a reflujo durante 15 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (5x) . Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua (3x) y salmuera (lx) , se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron dando 3,64 g (72%) del compuesto del título del Ejemplo 101, Etapa B en forma de un aceite pardo que fue suficientemente puro como para usarlo en la siguiente etapa. ? RMN (CDC13, 400 MHz) d 7,47 (s, ÍH) , 4,53 (s, 2H) , 3,58 (t, 2H) , 3,09 (s, 6H) , 2,43 (t, 2H) , 1,46 (s, 9H) ; EM (APCl) 255 (MH+). Etapa C: Éster terc-butílico del ácido 2-fenil-7 , 8-dihidro-5H-pirido[4,3-d] -pirimidina- 6 -carboxílico . Una mezcla de éster terc-butílico del ácido 3-dimetilaminometileno-4-oxo-piperidina-1-carboxílico (preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 101, Etapa B, 509 mg, 2,0 mmoles) , clorhidrato de benzamidina hidrato (470 mg, 3,0 mmoles) y etóxido sódico (ÍM en etanol, 6,0 ml , 6,0 mmoles) en etanol absoluto (4 ml) se calentó a reflujo durante aproximadamente 3 días, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se diluyó con bicarbonato sódico acuoso saturado y se extrajo con cloroformo (3x) . Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, se evaporaron y se purificaron por cromatografía en columna ultrarrápida (Biotage Flash 40S™, acetato de etilo al 10?15%/hexanos) dando 304 mg (49%) del compuesto del título del Ejemplo 101, Etapa C, en forma de un aceite amarillo. ? RMN (CDC13, 400 MH-z) d 8,52 (s, ÍH) , 8,40-8,38 (c, 2H) , 7,50-7,44 (c, 3H) , 4,62 (s, 2H) , 3,78 (t, 2H) , 3,02 (t, 2H) , 1,50 (s, 9H) ; EM (APCl) 312 (MH+) . Etapa D: Clorhidrato de 2 -fenil-7 , 8-dihidro-5H-pirido [4 , 3-dl pirimidina . A una solución de éster terc-butílico del ácido 2 -fenil -7 , 8 -dihidro- 5H-pirido [4, 3-d] pirimidina-6 -carboxílico (preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 101, Etapa C, 304 mg, 0,98 mmoles) en acetato de etilo (2 ml) se añadió cloruro de hidrógeno (2,5 M en acetato de etilo, 3,9 ml , 9,76 mmoles) . Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y se concentró dando 256 mg (>100%) del compuesto del título del Ejemplo 101, Etapa D en forma de un sólido amarillo claro. ? RMN (CD3OD, 400 MHz) d 8,75 (s, ÍH) , 8,42-8,38 (c, 2H) , 7,51-7,45 (c, 3H) , 4,48 (s, 2H) , 3,68 (t, 2H) , 3,35-3,25 (oculto, 2H) ; EM (APCl) 212 (MH+) . Etapa E: Butirato de IR- [4- (4-clorocarbonil -3R, 5S-dimetil-piperazin-1-il) -pirimidin-2-il] -etilo. A una solución de butirato de IR- [4- (3R, 5S-dimetil-piperazin-l-il) -pirimidin-2-il] -etilo (preparado de acuerdo con el procedimiento de la Preparación Tres, 1,36 g, 4,44 mmoles) en diclorometano (22 ml ) a 0°C en atmósfera de nitrógeno se añadió pindina (0,36 ml , 4,44 mmoles) seguido de trifosgeno (883 mg, 2,97 mmoles) . Esta mezcla se agitó con calentamiento a temperatura ambiente durante 1,5 h y se inactivo con bicarbonato sódico acuoso saturado. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con cloroformo (3x) . Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, se evaporaron y se purificaron por cromatografía en columna ultrarrápida (metanol al l?2%/cloroformo) dando 1,59 g (97%) del compuesto del título del Ejemplo 101, Etapa E, en forma de un aceite pardo. ? RMN (CDCl3, 400 MHz) d 8,23 (d, ÍH) , 6,39 (d, ÍH) , 5,66 (q, ÍH) , 4,54-4,47 (c, 2H) , 4,35 (m, ÍH) , 4,25 (m, ÍH) , 3,20 (dt, 2H) , 2,38 (t, 2H) , 1,72-1,62 (c, 2H) , 1,56 (d, 3H) , 1,31 (d, 3H) , 1,30 (d, 3H) , 0,95 (t, 3H) ; EM (APCl) 369, 371 (MH+) . Etapa F: (4- [2- (IR-Hidroxi -etil ) -pirimidin-4-il] -2R, 6S-dimetil -piperazin- 1-il} - (2-fenil -7 , 8 -dihidro- 5H-pirido [4,3-d] pirimidin-6-il) -metanona. Una mezcla de clorhidrato de 2-fenil-7 , 8-dihidro-5H-pirido [4 , 3-d] pirimidina (preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 101, Etapa D, 160 mg, 0,65 mmoles), butirato de IR- [4- (4-clorocarbonil- 3R, 5S-dimetil-piperazin-1-il) -pirimidin-2-il] -etilo (preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 101, Etapa E, 200 mg, 0,54 mmoles), y trietilamina (0,19 ml , 1,36 mmoles) en tetrahidrofurano (5 ml) se agitó a reflujo durante 3 h, se enfrió a temperatura ambiente durante una noche y se concentró. El residuo se diluyó con una mezcla 4:1 de metanol/agua (5 ml) y se añadió hidróxido de litio hidrato (114 mg, 2,71 mmoles) . Esta mezcla se agitó durante 2,5 h, se concentró y se repartió entre bicarbonato sódico acuoso saturado y cloroformo. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con isopropanol al 20%/cloroformo (3x) . Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, se evaporaron y purificaron por cromatografía en columna ultrarrápida (metanol al 2?5%/cloroformo) dando 183 mg (71%) del compuesto en forma de una espuma blanca. ? RMN (CDC13, 400 MHz) d 8,56 (s, ÍH) , 8,41-8,39 (c, 2H) , 8,20 (d, ÍH) , 7,50-7,46 (c, 3H) , 6,38 (d, ÍH) , 4,71 (s, 2H) , 4,69 (m, ÍH) , 4,28 (d, ÍH) , 3,89 (t, 2H) , 3,83 (d, 2H) , 3,60-3,56 (c, 2H) , 3,46-3,39 (c, 2H) , 3,09 (t, 2H) , 1,50 (d, 3H) , 1,18 (d, 6H) ; EM (APCl) 212 (MH+) ; [a] D + 6,1 (c 1,8, CHCl3) . Ejemplos 102 a 110 Los ejemplos 102 a 110 se prepararon a partir de los materiales de partida apropiados mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 101.
Ejemp p.f. EM lo CC) (MH+) 102 quinolin- 2 -ilo H 3R- 5S-Me 172- 407 Me 174,5 103 quinolin-3-ilo H 2R- 6S-Me 407 Me 104 quinolin-4-ilo H 3R- 5S-Me 407 Me 105 quinolin-6-ilo H 3R- 5S-Me 407 Me 106 piridin-3-il- piridin- 2R- 6S-Me 462 metilo 3-il- Me metilo i Ejemplo NR21R22 R18 R19 p.f. EM CC) (MH+) 107 2-amino-7,8- 2R-Me 6S-Me 225-228 413 dihidro- 5H- pirido[4,3- d] pirimidin-6- ilo 108 2- (1-hidroxi-l- 2R-Me 6S-Me 456 metil-etil) -7, 8- dihidro-5H- pirido [4,3- d] pirimidin-6- ilo 109 5,7-dihidro- 2R-Me 6S-Me 458 dibenzo [c, e] zep in-6-ilo 110 4- [2- (IR- 3R-Me 5S-Me 499 hidroxi-etil) - pirimidin-4-il] - 3R, 5S-dimetil- piperazin-1-ilo Ejemplo 111 (E) -IR- { 4 - [4- (2-Fenil-eteno sulf onil) -piperazin-1-ill -pirimidin- 2 -il } -etanol Etapa A: Acetato de (E) -IR- {4- [4- (2-fenil-etenosulfonil ) -piperazin- 1- ill -pirimidin-2 - il } -etilo. A una solución de acetato de (R) -1- [4-piperazin-l-il) -pirimidin-2-il] -etilo (preparado de acuerdo con el procedimiento de la Preparación Dos, 0,25 g, 1,0 mmoles) y trietilamina (0,10 g, 1,0 mmoles) en tetrahidrofurano (5 ml) se añadió cloruro de ß-estirenosulfonilo (0,21 g, 1,0 mmoles) a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el filtrado se concentró hasta dar un aceite, que se purificó por cromatografía ultrarrápida (mezcla 9:1 de diclorometano : metanol) dando el compuesto del título del Ejemplo 111, Etapa A, en forma de un aceite, 0,15 g (34%) . 'H RMN (CDC13, 300 MHz) d 1,48 (d, 3H) , 2,15 (s, 3H) , 3,23 (m, 4H) , 3,84 (m, 4H) , 5,61 (q, ÍH) , 6,40 (d, ÍH) , 6,65 (d, ÍH) , 7,39-7,52 (m, 6H) , 8,21 (d, ÍH) ; EM (TS) 417 (MH+). Etapa B: (E) -1R-J4- [4- (2-Fenil-etenosulfonil ) -piperazin-l-il] -pirimidin-2-il } -etanol .
A una solución de acetato de (E) -IR- {4- [4 - (2-fenil-etenosulfonil) -piperazin-l-il] ~pirimidin-2-il}-etilo (preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo lll, Etapa A, 0,14 g, 0,33 mmoles) en metanol (1 ml) se añadió a temperatura ambiente hidróxido potásico acuoso 6 N (0,25 ml) . Después de agitar durante 3 h, la solución se diluyó con acetato de etilo y se lavó dos veces con agua. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el filtrado se concentró, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 0,09 g (69%). ? RMN (CDC13, 300 MHz) d 1,48 (d, 3H) , 3,23 (m, 4H) , 3,84 (m, 4H) , 4,20 (s a, ÍH) , 4,71 (q, ÍH) , 6,40 (d, ÍH) , 6,65 (d, ÍH) , 7,39-7,52 (m, 6H) , 8,21 (d, ÍH) ; p.f.: 68-70°C: EM (TS) 375 (MH+) : [cx] D + 20,9 (c 1,0, MeOH) . Ejemplos 112 y 113 Los Ejemplos 112 y 113 se prepararon a partir de los materiales de partida apropiados mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 111.
Ejemplo R18 R19 R17 p.f. EM (MH+) (°C) 112 (R) -Me (S) -Me isopropil- 152-154 343 sulfonilo 113 (R) -Me (S) -Me 1-metil-lH- 157-158 381 imidazol-4- il- sulfonilo Ejemplo 114 IR- {4- [5- (4-Bromobencenosulfonil ) -2R, 5S-diaza biciclo[2.2.11 hept-2-ill -pirimidin-2-il } -etanol Etapa A: Butirato de IR- [4- (2R, 5S-diaza-biciclo [2.2. llhept-2-il) -pirimidin-2-ill -etilo. A una suspensión de dibromhidrato de 2 , 5-diaza-biciclo [2.2.1] heptano (7,57 g, 88,0 mmoles; Synthesis 1190, 10, 925) en diclorometano (90 ml) se añadió 1 , 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (13,7 g, 90 mmoles) y se agitó hasta que fue homogénea. Se añadió una solución de butirato de (R) -1- (4-cloro-pirimidin-2-il) -etilo (preparado de acuerdo con el procedimiento de la Preparación Siete, 10,2 g, 45 mmoles) en diclorometano (10 ml) y se agitó a reflujo durante 14 h. La mezcla se filtró y se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se filtró. El filtrado se concentró, obteniéndose un producto bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida (mezcla 9 : 1?5 : 1 de diclorometano : metanol) dando el compuesto del título del Ejemplo 114, Etapa A, en forma de un aceite, 6,75 g (51%) . ? RMN (CDC13, 300 MHz) d 0,92 (t, 3H) , 1,54 (d, 3H) , 1,68-1,78 (m, 5H) , 2,68 (t, 2H) , 3,38 (m, ÍH) , 3,76 (m, 3H) , 4,42 (m, ÍH) , 5,35 (q, ÍH) , 6,16 (d, ÍH) , 8,12 (d, ÍH) ; EM (Cl) 291 (MH+) . Etapa B: Butirato de IR- {4- [5- (4-bromobencenosulfonil ) -2R, 5S-diaza-biciclo[2.2.1] hept-2-il] -pirimidin- 2- il ) -etilo . A una solución de butirato de IR- [4 - ( 2R, 5S -diaza-biciclo[2.2.1] hept-2-il) -pirimidin-2-il] -etilo (preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 114, Etapa A, 0,58 g, 2,0 mmoles) y trietilamina (0,22 g, 2,2 mmoles) en cloroformo (10 ml) se añadió cloruro de 4-bromobencenosul fonilo (0,56 g, 2,2 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se lavó una vez con agua, una vez con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el filtrado se concentró, dando el compuesto del título del Ejemplo 114, Etapa B, en forma de un aceite transparente, 0,92 g (90%). ? RMN (CDC13, 300 MHz) d 0,92 (t, 3H) , 1,54 (d, 3H) , 1,68-1,78 (m, 5H) , 2,68 (t, 2H) , 3,25 (m, ÍH) , 3,46 (m, 3H) , 4,28 (m, ÍH) , 5,25 (q, ÍH) , 6,16 (d, ÍH) , 7,58-7,64 (m, 4H) , 8,12 (d, ÍH) ; EM (Cl) 510 (MH+) . Etapa C: IR- (4- [5- (4 -Bromobencenosulfonil ) -2R, 5S-d?aza-biciclo [2.2.1] hept-2-ill -pirimidin-2-il } -etanol . A una solución de butirato de IR- (4- [5- (4 -Bromobencenosulfonil ) -2R,5S-diaza-biciclo[2.2.1] hept-2-il] -pirimidin-2-il } -etilo (preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 114, Etapa B, 0,85 g, 1,6 mmoles) en una mezcla 2:1 de tetrahidrofurano : metanol (10 ml) se añadió a temperatura ambiente hidróxido potásico acuoso 6 N (1 ml) . Después de agitar durante 6 h, la solución se diluyó con diclorometano y se lavó dos veces con agua. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el filtrado se concentró hasta dar un aceite viscoso que se purificó por cromatografía ultrarrápida (mezcla 9:1 de diclorometano : metanol ) ,- dando el compuesto del título en forma de una espuma blanca, 0,49 g (66%). ? RMN (CDC13, 300 MHz) d 1,54 (d, 3H) , 1,68 (m, 2H) , 1,78 (m, ÍH) , 3,25 ( , ÍH) , 3,46 (m, 3H) , 4,28 (m, ÍH) , 4,78 (q, ÍH) , 6,16 (d, 1H) , 7,64 (m, 4H) , 8,12 (d, ÍH) ; p.f.: 83-88°C; EM (Cl) 440 (MH+); [a.]D -49,2 (c 1,0, MeOH) . Ejemplos 115 a 120 Los Ejemplos 115 a 120 se prepararon a partir de los materiales de partida apropiados mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 114. sSa Ej emplo ,p p . f . EM (MH+ ) ( ° C) 115 4 -clorofenilsulfonilo 395, 397 116 2 -tienilsulfonilo 84-86 367 117 2- (5-clorotienil) -sulfonilo 62-64 401, 403 118 4 -carboxamidoilfenil148-151 404 sulfonilo 1 19 4- (terc-butilfenil) - 72-75 417 sulfonilo 120 N,N-dimetilsulfamoílo 110-111 32í Ejemplo 121 (4- [4- (Pirrolidino-1-sulfonil) -piperazin-1- il] -pirimidin-2-il } -metanol .
Etapa A: 2 -Metoximetil-4 - [4- (pirrolidino- 1-sulfonil 1 piperazin-l-il] -pirimidina. A una solución de 2 -metoximetil -4-piperazin-l-il-pirimidina (preparado de acuerdo con el procedimiento de la Preparación Uno, 2,08 g, 10 mmoles) y trietilamina (1,01 g, 10 mmoles) en tetrahidrofurano (20 ml ) se añadió cloruro de N-pirrolidinosulfonilo (1,69 g, 10 mmoles) a 0°C y se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó dos veces con agua. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el filtrado se concentró hasta dar un aceite que se purificó por cromatografía ultrarrápida (mezcla 95:5 de diclorometano ¡metanol) , dando el compuesto del título del Ejemplo 121, Etapa A, en forma de un aceite transparente, 3,24 g (93%). ? RMN (CDC13, 300 MHz) d 1,81-1,85 (m, 4H) , 3,12-3,18 (m, 8H) , 3,59 (s, 3H) , 3,81 (m, 4H) , 4,43 (s, 2H) , 6,71 (d, ÍH) , 8,18 (d, ÍH) ; EM (TS) 342 (MH+). Etapa B: (4- [4- (Pirrolidino-1-sulfonil ) -piperazin-l-il] -pirimidin-2-il } -metanol . A una solución de 2-metoximetil -4-[4- (pirrolidino- 1 -sul fonil ) -piperazin-l-il] -pirimidina (preparada de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 121, Etapa A, 3,1 g, 9,4 mmoles) en diclorometano (47 ml) se añadió tribromuro de boro (1 M en diclorometano, 19 ml, 18,7 mmoles) a 0°C y después se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se lavó dos veces con bicarbonato sódico acuoso saturado y la capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el filtrado se concentró, dando un aceite que se cristalizó en éter isopropílico, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 2,43 g (77%). ? RMN (CDCl3, 300 MHz) d 1,82 (m, 4H) , 3,15 (m, 8H) , 3,81 (m, 4H) , 4,35 (d, 2H) , 4,83 (t, ÍH) , 6,71 (d, ÍH) , 8,18 (d, ÍH) ; p.f.: 128-131°C; EM (Cl) 328 (MH+) . Ejemplos 122 a 125 Los Ejemplos 122 a 125 se prepararon a partir de los materiales de partida apropiados mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 121.
Ejemplo R1 R17 p.f. EM (°C) (MH+¡ 122 CH20H 2,5- 128-131 356 dimetilpirrolidin -1- ilsulfonilo 123 CH20H piperidin-1- 141-142 342 ilsulfonilo 124 (R)-CH(Me)OH aza- 111-112 382 biciclo [3.2.1]- octan-8- ilsulfonilo 125 (R)-CH(Me)0H aza- 113-134 396 biciclo [3.2.1]- octan-3 -ona- 8 -ilsulfonilo Ejemplo 126 (E) -l-{4- [2- (lR-Hidroxi-etil) -pirimidin-4-il] -piperazin-l-il } -2 -metil -3-fenil-propenona.
Etapa A: Acetato de (E) -lR-{4- [4- (2-metil-3 -fenil-acriloil ) -piperazin- 1-ill -pirimidin-2-il|-etilo. A una solución de acetato de (R) -1- (4-piperazin-l-il-pirimidin-2-il) -etilo (preparado de acuerdo con el procedimiento de la Preparación Dos, 0,54 g, 2,1 mmoles) y ácido a-metilcinámico (0,34 g, 2,1 mmoles) en diclorometano (10 ml) se añadió 1-hidroxibenzotriazol (0,50 g, 3,6 mmoles) seguido de clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (0,45 g, 2,4 mmoles) a temperatura ambiente y se agitó durante 48 h. La mezcla se lavó una vez con agua, una vez con cloruro sódico acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el filtrado se concentró hasta dar un aceite que se purificó 'por cromatografía ultrarrápida (9:1 de diclorometano ¡metanol ) , dando el compuesto del título del Ejemplo 126, Etapa A, en forma de un aceite viscoso transparente, 0,53 g (63%). 'H RMN (CDC13, 300 MHz) d 1,51 (d, 3H) , 2,14 (s, 3H) , 2,18 (s, 3H) , 3,75 (m, 8H) , 5,68 (q, ÍH) , 6,41 (d, ÍH) , 6,59 (s, ÍH) , 7,25-7,43 (m, 5H) , 8,23 (d, ÍH) ; EM (Cl) 395 (MH+) ; [a] D +38,6 (c 1,0, MeOH). Etapa B: (E) -1- {4- [2- (lR-Hidroxi-etil ) -pirimidin- 4 -lll -piperazin-l-il } -2 -metil -3-fenil -propenon . A una solución de acetato de (E) -IR- {4- [4- (2-metil-3-fenil-acriloíl) -piperazin-l-il ] -pirimidin-2-il } -etilo (preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 126, Etapa A, 0,51 g, 1,3 mmoles) en metanol (5 ml) se añadió a temperatura ambiente hidróxido potásico acuoso 6 N (1 ml) . Después de agitar durante 1 h, la solución se diluyó con acetato de etilo y se lavó dos veces con agua. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el filtrado se concentró, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 0,25 g (55%) . ? RMN (CDC13, 300 MHz) S 1,51 (d, 3H) , 2,14 (s, 3H) , 3,75 (m, 8H) , 4,22 (s a, ÍH) , 4,71 (q, ÍH) , 6,41 (d, ÍH) , 6,59 (s, ÍH) , 7,25-7,43 (m, 5H) , 8,23 (d, ÍH) ; p.f.: 119-121°C; EM (Cl) 353 (MH+); [a] D +16,0 (c 1,0, MeOH) .
Ejemplos 127 a 129 Los ejemplos 127 a 129 se prepararon a partir de los apropiados materiales de partida mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 126.
Ejemplo Ar1 R6 R7 p.f. EM (MH+) (°C) 127 tien-2-ilo H H 104-106 345 128 tien-2-ilo (R) -Me (S) -Me 69-73 373 Ejemplo Ar2 p.f. EM (MH+) (°C) 129 4- (o-tolilcarbamoil) -fenilo 98-103 446 Ejemplo 130 (E) -3-Benzofuran-2-il-l-{4- [2- [2- (lR-hidroxi-etil) -pirimidin-4 -ill -2R, 6S -dimetil -piperazin- 1-il ) -propenona Etapa A: Butirato de (E) -IR- ( 4 - [4 - (3 -benzofuran-2 - l -acriloil) -3R, 5S-dimetil -piperazin- 1-ill -pirimidin-2-ilj-etil o. A una solución de butirato de IR- [4- (3R, 5S-d?met?l-piperazin-1-il) -pirimidin-2-il] -etilo (preparado de acuerdo con el procedimiento de la Preparación Tres, 0,79 g, 2,6 mmoles) y trietilamina (0,26 g, 2,6 mmoles) en diclorometano (90 ml) se añadió cloruro de (E) -3-benzofuran-2-il -acriloílo (0,54 g, 2,6 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y después a reflujo durante 2,5 horas. La mezcla se lavó sucesivamente con bicarbonato sódico acuoso saturado y agua y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se filtró. El filtrado se concentró, obteniéndose un producto bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida (mezcla 9:1 de diclorometano ¡metanol ) , dando el compuesto del título del Ejemplo 130, Etapa A, en forma de un aceite viscoso, 0,79 g (54%) . 'H RMN (CDCL,, 300 MHz) d 0,95 (t, 3H) , 1,40 (d, 6H) , 1,56 (d, 3H) , 1,67 (q, 2H) , 2,38 (t, 2H) , 3,25 (d, 2H) , 4,33 ( , 2H) , 4,75 (m, 2H) , 5,66 (q, ÍH) , 5,95 (d, ÍH) , 6,40 (d, ÍH) , 7,14-7,37 (m, 5H) , 8,06 (d, ÍH) , 8,22 (d, ÍH) ; EM (Cl) 477 (MH+) ; [a] D + 49,1 (c 1,0, MeOH) . Etapa B: (E) -3 -Benzofuran-2 -il -1- (4- [2- ( lR-hidroxi-etil ) -pirimidin-4-il] -2R, 6S -dimetil -piperazin- 1 - il } -propenona. A una solución de butirato de (E) -IR- (4- [4- (3 -benzofuran-2 - il-acriloil) -3R, 5S-dimetil-piperazin-l-il] -pirimidin-2-il } -etilo (preparado de acuerdo con el procedimiento 130, Etapa A, 0,51 g, 1,1 mmoles) en metanol (5 ml) se añadió a temperatura ambiente hidróxido potásico acuoso 6 N (1 ml) . Después de agitar durante 1 h, la solución se diluyó con acetato de etilo y se lavó dos veces con agua. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el filtrado se concentró, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 0,49 g (75%) . ? RMN (CDC13, 300 MHz) d 1,40 (d, 6H) , 1,56 (d, 3H) , 3,25 (d, 2H) , 4,33 (m, 2H) , 4,75 (m, 2H) , 4,68 (q, ÍH) , 5,95 (d, ÍH) , 6,40 (d, 1H) , 7,14-7,37 (m, 5H) , 8,06 (d, ÍH) , 8,22 (d, ÍH) ; p.f.: 80-82°C; EM (Cl) 407 (MH+) ; [a] D +17,7 (c 1,0, MeOH). Ejemplo 131 Ciciohexil- {4- [2- (lR-hidroxi-etil ) -pirimidin-4 - lll -2R, 6S-dimetil -piperazin- 1-il } -metanona Etapa A: Butirato de IR- [4- (4-Ciclohexanocarbonil-3R, 5S-dimetil-piperazin-l-il) -pirimidin-2-ill -etilo. A una solución de butirato de IR- [4- (3R, 5S-dimetil-piperazin- 1- il ) -pirimidin-2-ii] -etilo (preparado de acuerdo con el procedimiento de la Preparación Tres, 306 mg, 1,0 mmoles) y trietilamina (230 mg, 1,2 mmoles) en diclorometano (10 ml) se añadió a temperatura ambiente cloruro de cíclohexanocarbonilo (161 mg, 1,1 mmoles) . Después de 1 h, la mezcla se lavó con agua y la capa de diclorometano se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se concentró, dando el compuesto del título del Ejemplo 131, Etapa A, en forma de un aceite, 388 mg (94%) . ? RMN (CDC13, 300 MHz) d 0,94 (t, 3H) , 1,2-1,4 (m, 6H) , 1,54 (d, 3H) , 1,5-1,83 (m, 12H) , 2,44 (m, 3H) , 3,2-3,3 (m, 2H) , 4,4-4,6 (m, 4H) , 5,52 (q, ÍH) , 6,44 (d, ÍH) , 8,22 (d, ÍH) ; EM (Cl) 417 (MH+) . Etapa B: Ciciohexil- {4- [2- (lR-hidroxi-etil) -pirimidin-4-ill -2R, 6S -dimetil -piperazin- 1-il } -metanona . A una solución de butirato de IR- [4- (4-ciclohexanocarbonil-3R, 5S-dimet?l -piperazin-l-il) -pirimidin-2-il] -etilo (preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 131, Etapa A, 375 mg, 9,0 mmoles) en metanol (5 ml) se añadió hidróxido potásico acuoso 6 N (0,5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con agua y se extrajo en diclorometano. El extracto se lavó dos veces con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó hasta dar un aceite. El producto bruto se cristalizó en éter etílico, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 106 mg (34%). ? RMN (CDC13, 300 MHz) d 1,2-1,4 (m, 6H) , 1,55 (d, 3H) , 1,6-1,8 (m, 10H) , 2,46 (m, 1H) , 3,2-3,3 (m, 2H) , 4,2-4,6 (m, 4H) , 4,78 (q, ÍH) , 6,43 (d, 1H) , 8,22 (d, ÍH) ; p.f.: 174-175°C; EM (Cl) 347 (MH+); [ ] D +18,4 (c 1,0, MeOH) . Ejemplo 132 Furo [3,2-c]piridin-2-il-{4- [2- (IR-hidroxi -etil) -pirimidin-4-il] -2R, 6S -dimetil -piperazin- 1-il } -metanona .
Etapa A: Ácido 7 -cloro-furo [3 , 2 - c] piridina- 2 -carboxílico . A una solución de n-butil-litio (2,5 M en hexanos, 17 ml, 42,6 mmoles) en éter etílico anhidro (90 ml) se añadió gota a gota una solución de 4-cloro-furo [3 , 2-c] piridina (5,81 g, 37,8 mmoles; J". fíeterocycl . Chem . 1975, 12 , 705) en éter etílico (85 ml ) a -78°C en atmósfera de nitrógeno. Esta mezcla se agitó durante 1,5 h a -65°C, se vertió en hielo seco (100 ce) y se calentó a temperatura ambiente y se inactivo en agua. La capa orgánica separada se extrajo una vez con agua y las capas acuosas reunidas se acidificaron a pH 2 con ácido clorhídrico concentrado, dando el compuesto del título del Ejemplo 132, Etapa A, en forma de un sólido blanco, 3,33 g (45%) . 'H RMN (CDC13, 300 MHz) d 7,69 (s, ÍH) , 7,85 (d, ÍH) , 8,42 (d, ÍH) ; p.f.: 233-235°C (desc); EM (Cl) 153 (MH+ -C02) . Etapa B: Cloruro del ácido 7-cloro-furo [3 , 2-c] piridina-2 -carboxílico. Se combinó ácido 7-cloro-furo [3 , 2-c] iridina-2-carboxílico (preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 132, Etapa A, 8,94 g, 45,2 mmoles) con cloruro de tionilo (30 ml) y carbonato sódico (9,59 g, 90,5 mmoles) y se calentó a reflujo durante 16 h en atmósfera de nitrógeno. La mezcla enfriada se diluyó con diclorometano y se filtró. El filtrado se evaporó, dando el compuesto del título del Ejemplo 132, Etapa B en forma de un aceite naranja, 9,19 g (94%) . El cloruro de ácido se usó directamente sin purificación adicional. Etapa C: Butirato de IR- {4- [4- (4 -cloro- furo [3 , 2-c] piridina- 2-carbonil) -3R, 5S-dimetil -piperazin- 1-il] -pirimidin-2-il ) etilo. A una solución de butirato de IR- [4- (3R, 5S-dimetil-piperazin-1-il ) -pirimidin-2-il] -etilo (preparado de acuerdo con el procedimiento de la Preparación Tres, 13,04 g, 42,5 mmoles) y trietilamina (8,61 g, 85,1 mmoles) en diclorometano (90 ml) se añadió cloruro del ácido 7-cloro-furo [3 , 2-c] piridina-2-carboxílico (preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 132, Etapa B, 9,1 g, 84,0 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se lavó sucesivamente con bicarbonato sódico acuoso saturado y agua, y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se filtró. El filtrado se concentró, obteniéndose un producto bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida (mezcla 9:1 de diclorometano : metanol ) , dando el compuesto del título del Ejemplo 132, Etapa C, en forma de un aceite viscoso, 18,9 g (91%) . ? RMN (CDC13, 300 MHz) d 0,95 (t, 3H) , 1,40 (d, 6H) , 1,56 (d, 3H) , 1,67 (m, 2H) , 2,38 (t, 2H) , 3,25 (d, 2H) , 4,33 (m, 2H) , 4,75 (m, 2H) , 5,66 (q, ÍH) , 6,40 (d, ÍH) , 7,33 (s, ÍH) , 7,41 (d, ÍH) , 8,23 (d, ÍH) , 8,35 (d, ÍH) ; EM (Cl) 487 (MH+) ; [cx] D + 33,3 (c 1,0, MeOH). Etapa D: Butirato de IR- (4- [4- (Furo [3 , 2 -cl piridina-2 -carbonil ) -3R,5S-dimetil-piperazin-l-il] -pirimidin-2-il)-etilo . A una solución de butirato de IR- {4- [4- (4-cloro-furo [3,2-c]piridina-2 -carbonil) -3R, 5S-dimeti1 -piperazin-l-il] -pirimidin-2-il }etilo (preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 132, Etapa C, 18,6 g, 38,4 mmoles) en etanol (160 ml) se añadió carbonato sódico (4,07 g, 38,4 mmoles) y paladio al 10% sobre carbono (6,10 g, 33% en peso) . Esta mezcla se hidrogenó a 344,737 kPa de hidrógeno durante 6 h usando un aparato Parr. El catalizador se filtró y el filtrado se evaporó hasta dar un aceite que se purificó por cromatografía ultrarrápida (mezcla 9:1 de diclorometano : metanol ) , dando el compuesto del título del Ejemplo 132, Etapa D, en forma de un aceite amarillo, 14,2 g (82%). 'H RMN (CDC13, 300 MHz) d 0,95 (t, 3H) , 1,40 (d, 6H) , 1,56 (d, 3H) , 1,67 (q, 2H) , 2,38 (t, 2H) , 3,25 (d, 2H) , 4,33 (m, 2H) , 4,75 (m, 2H) , 5,68 (q, ÍH) , 6,40 (d, ÍH) , 7,37 (s, ÍH) , 7,48 (d, ÍH) , 8,22 (d, ÍH) , 9,04 (s, ÍH) ; EM (Cl) 452 (MH+) ; [ot] D + 36,7 (c 1,0, MeOH). Etapa E: Furo [3 , 2-cl piridin- 2 -il- {4- [2- ( IR-hidroxi -etil ) -pirimidin-4-il] -2R, 6S -dimetil -piperazin- 1 - il } -metanona . Se combinó butirato de IR- {4- [4- (furo [3 , 2-c] pir?dina-2-carbonil) -3R, 5S-dimetil-piperazin-l-il] -pipmidin-2-il } -etilo (preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 132, Etapa D, 5,48 g, 12,1 mmoles) con ácido clorhídrico concentrado (15 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla se vertió en hidróxido sódico acuoso 6 M y se extrajo dos veces con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó una vez con agua, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó, dando una espuma que se cristalizó en éter isopropílico, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 3,33 g (72%). !H RMN (CDC13, 300 MHz) d 1,43 (d, 6H) , 1,52 (d, 3H) , 3,37 (m, 2H) , 4,38 (m, 2H) , 4,71 (q, ÍH) , 4,83 (m, 2H) , 6,43 (d, ÍH) , 7,38 (s, ÍH) , 7,47 (m, 1H) , 8,22 (m, ÍH) , 8,54 (d, ÍH) , 8,58 (d, ÍH) , 9,04 (s, ÍH) ; p.f.: 142-143°C; EM (Cl) 382 (MH+) ; [a] D +15,9 (c 1,0, MeOH) . Ejemplo 133 (4- [2 - (IR-Hidroxi -etil ) -pirimidin-4-il] -2R,6S-d? etil-piperazin-l-il } - (4 -pirrolidin- 1-il -furo [3 , 2-c] piridin- 2 -íl) -metanona.
Una solución de butirato de lR-{4-[4- (4 -cloro- furo [3,2-c]piridina-2-carbonil) -3R,5S-dimetil-piperazin-l-?l] -pirimidin-2-il }etilo (preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 132, Etapa C, 0,046 g, 0,11 mmoles) en pirrolidina (0,037 ml , 0,44 mmoles) se calentó a reflujo durante 14 h y se evaporó, dando el compuesto del título en forma de un sólido castaño, 0,04 g (80%). ? RMN (CDCl3, 300 MHz) d 1,43 (d, 6H) , 1,53 (d, 3H) , 2,08 (m, 4H) , 3,43 (m, 2H) , 3,77 (m, 4H) , 4,43 (m, 2H) , 4,71 (q, ÍH) , 4,92 (m, 2H) , 6,43 (d, ÍH) , 6,70 (d, ÍH) , 7,60 (s, ÍH) , 8,08 (d, ÍH) , 8,23 (d, ÍH) ; EM (Cl) 451 (MH+) . Ejemplos 134 a 158 Los Ejemplos 140 y 142 a 158 se prepararon a partir de ios materiales de partida apropiados mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 131. El Ejemplo 141 se preparó a partir de los materiales de partida apropiados mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 133.
Ejemplo R R18 R19 p.£. (°C EM (MH+ ) ) 134 ciclopropil- 2R-Me 6S-Me 110-111 305 carbonilo 10 135 ciclob?til- 2R-Me 6S-Me 134-135 319 carbonilo 136 ciclopentil- 2R-Me 6S-Me 199-200 333 carbonilo 137 terc-butil- 2R-Me 6S-Me 168-169 321 15 carbonilo üáÉfia&utfÉi Eje pl Ar2 R18 R19 p.f. EM o CC) (MH+) 138 benzofuran-2-ilo 2R-Me 6S-Me 124-126 381 139 furo [3, 2-c] piridin-2 -ilo H H 55-65 354 140 furo [3, 2-c]piridin-2-ilo 3R-Me 5S-Me 382 141 morfolin-4-il-furo [3, 2- 2R-Me 6S-Me 467 c] piridin- 2 -ilo 142 furo [2, 3-c]piridin-2-ilo 2R-Me 6S-Me 129-131 382 143 5-clorobenzofuran-2-ilo H H 387,38! 144 5-clorobenzofuran-2-ilo 3R-Me 5S-Me 114-116 415, 417 145 5, 7-diclorobenzofuran-2- 2R-Me 6S-Me 136-137 450, ilo 452 146 5, 7-diclorobenzofuran-2- 3R-Me 5S-Me 152-153 450, ilo 452 147 5-nitrobenzofuran-2-ilo 2R-Me 6S-Me 153-154 426 148 5, 7-dimetilbenzofuran-2- 3R-Me 5S-Me 134-136 409 ilo 149 5-metoxibenzofuran-2-ilo 3R-Me 5S-Me 137-138 411 150 5-metoxibenzofuran-2-ilo 2R-Me 6S-Me 118-119 411 151 imidazo [1, 2 -a] piridin-2 - H H 149-150 353 ilo 152 imidazo[l,2-a]piridin-2- 3R-Me 5S-Me 171-173 381 ilo 153 imidazo [1, 2-a] piridin-2- 2R-Me 6S-Me 147-249 381 ilo 154 6-cloroimidazo [1, 2- 2R-Me 6S-Me 76-84 416, b]piridazin-2-ilo 418 155 6-metilimidazo[l-, 2- 3R-Me 5S-Me 164-165 395 a] piridin-2 -ilo 156 benzoxazol-2-ilo 2R-Me 6S-Me 126-127 382 157 4-cianofenilo 2R-Me 6S-Me 90-100 366 158 6-hidroxi-piridazin-3-ilo 2R-Me 6S-Me 359 Ejemplo 159 1- {4- [2- (IR -Hidroxi -etil) -pirimidin-4-il] -2R, 6S-dimetil-piperazin-l-il I -2- (6-metil-piridin-3 -iloxi) -etanona.
Me Etapa A: Butirato de IR- [4- (4 -Cloroacetil -3R, 5S-dimetil -piperazin-l-il) -pirimidin-2-ill -etilo. A una solución de butirato de IR- [4- (3R, 5S-dimetil-piperazin-l-il) -pirimidin-2- •Ü&ttllI il] -etilo (preparado de acuerdo con el procedimiento de la Preparación Tres, 9,69 g, 31,3 mmoles) y trietilamina (4,74 g, 46,9 mmoles) en cloroformo (150 ml) se añadió gota a gota cloruro de cloroacetilo (3,00 ml , 37,6 mmoles) a 0°C y después se agitó a temperatura ambiente durante 12 h en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se lavó sucesivamente con bicarbonato sódico acuoso saturado y agua y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se trató con carbono activado y se filtró. El filtrado se concentró obteniéndose un aceite que se purificó por cromatografía ultrarrápida (mezcla 9:1 de diclorometano ¡metanol) , dando el compuesto del título del Ejemplo 159, Etapa A, en forma de un aceite, 8,98 g (75%) . '? RMN (CDC13, 300 MHz) d 0,96 (d, 3H) , 1,32 (d, 6H) , 1,59 (d, 3H) , 1,71 (m, 2H) , 2,40 (t, 2H) , 3,28 (m, 2H) , 4,28 (s, 2H) , 4,35 (m, 4H) , 5,68 (q, ÍH) , 6,41 (d, ÍH) , 8,23 (d, ÍH) ; EM (Cl) 383, 385 (MH+) . Etapa B: Butirato de IR- (4- (3R, 5S-Dimetil-4- [ (6-met?l-piridin-3 -iloxi) -acetil] -piperazin-l-il } -pirimidin-2 - il ) -etilo . A una suspensión de hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite, 0,05 g, 1,3 mmoles) en tetrahidrofurano (2 ml ) se añadió una solución de 6-metil-3-piridinol (0,14 g, 1,3 mmoles) en tetrahidrofurano (3 ml) a 0°C en atmósfera de nitrógeno y se agitó durante 0,5 h calentando a temperatura ambiente. Después, se añadió una solución de butirato de 1R- [4- (4-cloroacetil-3R, 5R-dimetil-piperazin-l-il) -pirimid?n-2-il] -etilo (preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 159, Etapa A, 0,40 g, 1,1 mmoles) en tetrahidrofurano (2 ml) y se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado, se secó sobre sulfato sódico y se filtró. El filtrado se evaporó hasta dar un aceite que se purificó por cromatografía ultrarrápida (mezcla 9:1 de diclorometano ¡metanol) dando el compuesto del título del Ejemplo 159, Etapa B, en forma de un aceite, 0,31 g (66%) . ? RMN (CDC13, 300 MHz) d 0,96 (d, 3H) , 1,32 (d, 6H) , 1,59 (d, 3H) , 1,71 (m, 2H) , 2,40 (t, 2H) , 2,46 (s, 3H) , 3,28 (m, 2H) , 3,78 (s, 2H) , 4,35 (m, 4H) , 5,68 (q, ÍH) , 6,41 (d, ÍH) , 6,83 (m, ÍH) , 7,14 (m, ÍH) , 8,08 (d, ÍH) , 8,23 (d, ÍH) ; EM (Cl) 456 (MH+) . Etapa C: 1- {4- [2- ( IR-Hidroxi -etil ) -pirimidin-4 -?l] -2R, 6S-dimetil-piperazin-1-il }-2- (6-metil-piridin-3-iloxi) -etanona. Se combinó butirato de IR- (4- {3R, 5S-Dimetil-4 - [ (6-met?l-piridin-3 -iloxi) -acetil] -piperazin-l-il} -pirimidin- 2 -il ) -etilo (preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 159, Etapa B, 0,30 g, 0,65 mmoles) con ácido clorhídrico concentrado (3 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla se neutralizó con hidróxido sódico acuoso 6 N a pH 9 y se extrajo dos veces con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó una vez con agua, se secó sobre sulfato sódico y se filtró. El filtrado se concentró hasta dar un aceite que se purificó por cromatografía ultrarrápida (mezcla 9:1 de diclorometano ¡metanol) , dando el compuesto del título en forma de una espuma blanca, 0,14 g (55%) . ? RMN (CDC13, 300 MHz) d 1,38 (d, 6H) , 1,55 (d, 3H) , 2,46 (s, 3H) , 3,28 (m, 2H) , 3,76 (s, 2H) , 4,35-4,65 (m, 4H) , 4,67 (q, 1H) , 6,38 (d, ÍH) , 6,83 (m, ÍH) , 7,11 (m, ÍH) , 8,08 (d, ÍH) , 8,21 (d, ÍH) ; p.f . : 55-65°C; EM (Cl) 330 (MH+) ; [ce] D + 16,0 (c 1,0, MeOH) . Ejemplo 160 1- (4- [2- (lR-Hidroxi-etil) -pirimidin- 4 - ill -2R, 6S - dimet íl-piperazin-1-il 1 -2- (pirimidin-2-ilsulf anil) -etanona.
Me El Ejemplo 160 se preparó a partir de los materiales de partida apropiados mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 159. ? RMN (CDC13, 300 MHz) d 1,38 (m, 6H) , 1,48 (d, 3H) , 3,28 (m, 2H) , 3,96 (s, 2H) , 4,35 (m, 4H) , 4,65-4,97 (m, 3H) , 6,28 (d, ÍH) , 6,93 (m, ÍH) , 7,11 (m, ÍH) , 8,21 (d, ÍH) , 8,45 (m, 2H) ; p.f.: 60-70°C; EM (Cl) 389 (MH+); [cx] D + 16,8 (c 1,0, MeOH) . Ejemplo 161 Éster fenílico del ácido 4- [2- (lR-hidroxi-etil) -pirimidin-4 -ill -2R, 6S-dimetil-piperazina-l-carboxílico.
Etapa A: Éster fenílico del ácido 4- [2- (lR-butiriloxi-etil ) -pirimidin-4-il] -2R, 6S-dimetil-piperazina-l-carboxílico . A una solución de butirato de IR- [4- (3R, 5S-dimetil -piperazin- 1-il) -pirimidin-2-il] -etilo (preparado de acuerdo con el procedimiento de la Preparación Tres, 0,30 g, 0,98 mmoles) y trietilamina (0,20 g, 1,9 mmoles) en diclorometano (5 ml) se añadió cloroformiato de fenilo (0,76 g, 4,8 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se lavó sucesivamente con bicarbonato sódico acuoso saturado y agua y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se filtró. El filtrado se concentró, obteniéndose un aceite que se purificó por cromatografía ultrarrápida (mezcla 9:1 de diclorometano ¡metanol) , dando el compuesto del título del Ejemplo 161, Etapa A, en forma de un aceite, 0,35 g (84%). ? RMN (CDC13, 300 MHz) d 0,96 (d, 3H) , 1,32 (d, 6H) , 1,59 (d, 3H) , 1,71 (q, 2H) , 2,40 (t, 2H) , 3,28 (m, 2H) , 4,35 (m, 4H) , 5,68 (q, ÍH) , 6,41 (d, 1H) , 7,12 (d, 2H) , 7,22 (m, ÍH) , 7,35 (m, 2H) , 8,23 (d, ÍH) ; EM (Cl) 427 (MH+) ; [ ] D +39,6 (c 1,0, MeOH). Etapa B: Éster fenílico del ácido 4- [2- (lR-hidroxi-etil ) -pir?midin-4-il] -2R, 6S-dimetil-piperazina-l-carboxílico . Se combinó éster fenílico del ácido 4- [2- (lR-butiriloxi-etil) -p?rimidin-4-il] -2R, 6S- dimet i 1 -piperazina- 1 -carboxí 1 ico (preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 161, Etapa A, 0,31 g, 0,70 mmoles) con ácido clorhídrico concentrado (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla se neutralizó con hidróxido sódico acuoso 6 N a pH 9 y se extrajo dos veces con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó una vez con agua, se secó sobre sulfato sódico y se filtró. El filtrado se concentró hasta dar un aceite que se purificó por cromatografía ultrarrápida (mezcla 9:1 de diclorometano : metanol) dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 0,12 g (81%) . ? RMN (CDC13, 300 MHz) d 1,41 (d, 6H) , 1,51 (d, 3H) , 3,34 ( , 2H) , 4,43 (m, 2H) , 4,52 (m, 2H) , 4,71 (q, ÍH) , 6,46 (d, 1H) , 7,12 (m, 2H) , 7,23 (m, lH),-7,35 (m, 2H) , 8,23 (d, ÍH) ; EM (Cl) 357 (MH+) ; [a]D +16,9 (c 1,0, MeOH). Ejemplo 162 Piridin-3-il éster del ácido 4- [2 - (lR-hidroxi-etil) -pirimídin-4-il] -2R, 6S -dimetil -piperazina- 1-carboxílico .
Etapa A: Cloruro de 4- [2- (lR-hidroxi-etil ) -pirimidin-4-il] -2R, 6S -dimeti1 -piperazina- 1-carbonilo . A una solución de butirato de IR- [4- (3R, 5S-dimetil-piperazin-l-il) -pirimidin-2-il] -etilo (preparado de acuerdo con el procedimiento de la Preparación Tres, 3,61 g, 11,8 mmoles) y piridina (0,93 g, 11,8 mmoles) en diclorometano (50 ml) se añadió trifosgeno (1,17 g, 3,9 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se lavó sucesivamente con bicarbonato sódico acuoso saturado y agua y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se filtró. El filtrado se concentró obteniéndose un aceite que se purificó por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo) dando el compuesto del título del Ejemplo 162, Etapa A, en forma de un aceite amarillo, 2,12 g (51%) . ? RMN (CDC13, 300 MHz) d 0,90 (t, 3H) , 1,31 (d, 6H) , 1,56 (d, 3H) , 1,68 (m, 2H) , 2,38 (t, 2H) , 3,21 (m, 2H) , 3,88-4,40 (m, 4H) , 5,66 (q, ÍH) , 6,43 (d, ÍH) , 8,22 (d, ÍH) ; EM (Cl) 369, 371 (MH+). Etapa B: Piridin-3-il éster del ácido {4- [2- (lR-butiriloxi-etil) -pirimidin-4-il] -2R,6S-dimetil-piperazina}-l-carboxílico . A una suspensión de hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite, 0,046 g, 1,15 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (8 ml) se añadió 3 -hidroxipiridina (0,11 g, 1,15 mmoles) a 0°C. Después de obtener una solución homogénea, se añadió una solución de cloruro de 4- [2- (IR-hidroxi-etil ) -pirimidin-4-il] -2R, 6S-dimetil-piperazina-l-carbomlo (preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 162, Etapa A, 0,36 g, 0,96 mmoles) en tetrahidrofurano (3 ml) a 0°C y esta mezcla se calentó a temperatura ambiente y después se calentó a reflujo durante 6 h. La mezcla se inactivo con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato sódico y se filtraron. El filtrado se concentró obteniéndose un aceite, que se purificó por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo) dando el compuesto del título del Ejemplo 162, Etapa B, en forma de un semi-sólido, 0,31 g (78%) . ? RMN (CDC13, 300 MHz) d 0,90 (t, 3H) , 1,35 (m, 6H) , 1,61 (d, 3H) , 1,69 (m, 2H) , 2,41 (t, 2H) , 3,30 (m, 2H) , 4,11-4,38 (m, 4H) , 5,69 (q, ÍH) , 6,41 (d, ÍH) , 7,32 (m, ÍH) , 7,52 (m, ÍH) , 8,22 (d, ÍH) , 8,46 (s, ÍH) , 8,48 (d, ÍH) ; EM (Cl) 428 (MH+). Etapa C: Piridin-3-il éster del ácido 4- [2- (lR-hidroxi-etil ) -pirimidin- -il] -2R, 6S -dimeti1-piperazina-1- carboxílieo . Se combinó piridin-3-il éster del ácido {4- [2- (lR-butiriloxi-etil) -pirimidin-4-il] -2R, 6S-dimetil-piperazina} -1-carboxílico (preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 162, Etapa B, 0,31 g, 0,70 mmoles) con ácido clorhídrico concentrado (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla se neutralizó con hidróxido sódico acuoso 6 N a pH 9 y se extrajo dos veces con acetato de etilo. El extracto se lavó una vez con agua, se secó sobre sulfato sódico y se filtró. El filtrado se concentró hasta un aceite que se purificó por cromatografía ultrarrápida (mezcla 9:1 de diclorometano ¡metanol) dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 0,12 g (81%) . ? RMN (CDC13, 300 MHz) d 1,41 (d, 6H) , 1,51 (d, 3H) , 3,33 (m, 2H) , 4,25-4,45 (m, 4H) , 4,71 (q, ÍH) , 6,43 (d, ÍH) , 7,33 (m, ÍH) , 7,56 (m, ÍH) , 8,23 (d, ÍH) , 8,25 (d, ÍH) , 8,48 (d, ÍH) ; EM (Cl) 358 (MH+) ; [a] D + 18,5 (c 1,0, MeOH). Ejemplo 163 Piridin-3-il éster del ácido 4- [2- (lR-Hidroxi-etil ) -pirimidin-4 - il ] -2R- fenil -piperazina- 1 -carboxílico .
Etapa A: Butirato de IR- [4- (3R-fenil-piperazin- 1- il ) -pirimidin-2-ill -etilo. A una solución de (R)-2-fenilpiperazina (0,48 g, 3,0 mmoles, Indian J. Chem . Sect . B 1994, 33 , 285) y trietilamina (1,21 g, 12,0 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml) se añadió butirato de (R)-l-(4-cloropirimidin-2-il) -etilo (preparado de acuerdo con el procedimiento de la Preparación Siete, 0,68 g, 3,0 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se vertió en bicarbonato sódico acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica reunida se secó sobre sulfato sódico y se filtró. El filtrado se concentró obteniéndose un producto bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida (mezcla 95:5 de diclorometano ¡metanol) dando el compuesto del título del Ejemplo 163, Etapa A, en forma de un aceite viscoso, 0,70 g (67%) . ? RMN (CDC13, 300 MHz) d 0,95 (t, 3H) , 1,56 (d, 3H) , 1,67 (m, 2H) , 2,40 (t, 2H) , 3,55 (m, 2H) , 4,0 (m, 2H) , 4,32 (m, 2H) , 4,70 (m, ÍH) , 5,69 (q, ÍH) , 6,49 (d, ÍH) , 7,40 (m, 5H) , 8,21 (d, ÍH) ; EM (Cl) 355 (MH+). Etapa B: Piridin-3-il éster del ácido 4 - [2- (lR-butiriloxi-etil) -pirimidin-4-il] - 2R- fenil -piperazina- 1-carboxí 1 i co . A una solución de butirato de IR- [4- (3R-fenil -piperazin- 1-il) -pirimidin-2-il] -etilo (preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 163, Etapa A, 0,22 g, 0,6 mmoles) y trietilamina (0,31 g, 3,1 mmoles) en tolueno (5 ml) se añadió carbonato de dipiridin-3-ilo (0,67 g, 3,1 mmoles) y se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla se vertió en bicarbonato sódico acuoso saturado, la capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato sódico y se filtraron. El filtrado se concentró obteniéndose un producto bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida (mezcla 9:1 de diclorometano : metanol) dando el compuesto del título del Ejemplos 163, Etapa B, en forma de un aceite amarillo, 0,22 g (73%). EM (Cl) 476 (MH'J . Etapa C: Piridin-3-il éster del ácido 4- [2- (lR-hidroxi-etil ) -pirimidin-4 -il] -2R-fenil -piperazina- 1 -carboxílico . Se combinó p?ridin-3-il éster del ácido 4 - [2- (lR-butiriloxi-etil ) -pirimidin-4-il] -2R-fenil -piperazina- 1-carboxí lico (preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 163, Etapa B, 0,21 g, 0,44 mmoles) con ácido clorhídrico concentrado (2 ml ) y se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla se neutralizó con hidróxi'do sódico acuoso 6 N a pH 9 y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos reunidos se lavaron una vez con agua, se secaron sobre sulfato sódico y se filtraron. El filtrado se concentró hasta obtener un aceite que se purificó por cromatografía ultrarrápida (mezcla 9:1 de diclorometano : metanol) dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 0,13 g (73%). ? RMN (CDC13, 300 MHz) d 1,55 (d, 3H) , 3,55 (m, 2H) , 4,0 (m, 2H) , 4,32 (m, 2H) , 4,71 (m, ÍH) , 4,75 (q, ÍH) , 6,40 (d, ÍH) , 7,18-7,41 (m, 7H) , 8,24 (d, ÍH) , 8,35 (s a, ÍH) , 8,45 (d, ÍH) ; EM (Cl) 406 (MH+). Ejemplos 164 a 173 Los Ejemplos 164 a 173 se prepararon usando los materiales de partida apropiados mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 163.
Ejemplo R7 R6 Ar1 p.f. EM (MH+) (°C) 164 3R-Me 5S-Me fenilo 357 165 3R-Me 5S-Me 2-metil- 65-75 372 piridin-3-ilo 166 H H piridin-3-il? 107-110 330 167 3R-Me 5S-Me 2-cloro- 60-70 392, 394 piridin-3 -ilo - 168 3R-Me 5S-Me 5-cloro- 65-69 392, 394 piridin-3-ilo 169 3R-Me 5S-Me isoquinolin-5- 60-70 407 ilo 170 3R-Me 5S-Me 4-cloro- 60-70 392, 394 piridin-3-ilo 171 3R-Me 5S-Me' 6-metil- 60-70 372 piridin-3-ilo 172 2RS- H piridin-3-ilo 388 CH2OMe 173 2RS- H piridin-3-ilo 402 C02Et Ejemplo 174 (R) -4-Bencil-l- [2- (1-hidroxi-etil) -pirimidin-4-il] -piperidm- -ol .
Etapa A: Acetato de (R) -1- [4- (4 -bencil-4 -hidroxi-piperidin- 1-il) -pirimidin-2 -il] -etilo A una solución de 4-benc?l-4-hidroxipiperidina (0,95 g, 5,0 mmoles) y trietilamma (0,51 g, 5,0 mmoles) en diclorometano (10 ml) se añadió butirato de (R) -1- (4 -metanosulfoniloxi -pirimidin- 2 - il ) -etilo (preparado de acuerdo con el procedimiento de la Preparación Ocho, 1,23 g, 4,0 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se lavó una vez con agua, una vez con cloruro sódico acuoso saturado y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se filtró. El filtrado se evaporó hasta un aceite que se purificó por cromatografía ultrarrápida (mezcla 95:5 de diclorometano : etanol ) dando el compuesto del título del Ejemplo 174, Etapa A, en forma de un aceite viscoso, 0,99 g (52%). ? RMN (CDCl3, 300 MHz) d 0,95 (t, 3H) , 1,53 (d, 3H) , 1,65-1,78 (m, 4H) , 1,88 (m, 2H) , 2,08 (m, 2H) , 2,48 (t, 2H) , 3,45 (m, 2H) , 4,42 (s a, ÍH) , 5,68 (q, ÍH) , 6,41 (d, ÍH) , 7,30-7,48 (m, 5H) , 8,18 (d, ÍH) ; EM (Cl) 384 (MH+) . Etapa B: (R) -4-Bencil-l- [2- (1-hidroxi-etil ) -pirimidin-4 -ill -piperidin- 4 -ol . A una solución de butirato de (R)-l-[4-(4-bencil -4 -hidroxi -piperidin- 1 - il ) -pirimidin- 2 - i 11 -etilo (preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 174, Etapa A, 0,20 g, 0,52 mmoles) en metanol (5 ml) se añadió hidróxido sódico acuoso 1 N (1 ml) y se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó una vez con agua, una vez con cloruro sódico acuoso saturado y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se filtró. El filtrado se evaporó dando el compuesto del título en forma de una espuma, 0,12 g (68%). ? RMN (CDCl,, 300 MHz) d 1,49 (d, 3H) , 1,74 (s a, 2H) , 1,82 (m, 2H) , 2,08 (m, 2H) , 3,42 (m, 2H) , 4,42 (s a, ÍH) , 4,71 (q, ÍH) , 6,43 (d, 1H) , 7,33-7,48 (m, 5H) , 8,21 (d, ÍH) ; EM (Cl) 314 (MH+) . Ejemplo 175 (R) -4-Fenil-l- [2- (1-hidroxi-etil) -pirimidin-4-ill -piperid -4-ol .
El Ejemplo 175 se preparó a partir de los materiales de partida apropiados mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 174. p.f.: 114°C; EM (Cl) 300 (MH+) . Ejemplo 176 (R) -1- (4- [4- (3 -Clorobencilideno) -piperidin-1-ill -pirimid?n-2-il } -etanol .
Etapa A: Ester terc-butílico del ácido 1- [4-(3-clorobencilideno) -piperidina-1-il] -1-carboxíl?co A una suspensión de cloruro de 4-clorobenciltrifenilfosfonio (4,23 g, 10,0 mmoles) en tetrahidrofurano (40 ml) se añadió n-butil-litio en hexanos (2,5 M en hexanos, 4,4 ml , 11,0 mmoles) a 0°C en atmósfera de nitrógeno y se agitó durante 0,5 h. Se añadió una solución de éster terc-butílico del ácido 4-oxo-piperidina-l-carboxílico (preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 101, Etapa A, 1,99 g, 10,0 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml) a 10-15°C y se calentó a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó hasta obtener un aceite que se purificó por cromatografía ultrarrápida (mezcla 9:1 de hexanos : acetato de etilo) dando el compuesto del título del Ejemplo 176, Etapa A, en forma de un aceite, 2,63 g (85%) . 'H RMN (CDC13, 300 MHz) d 1,39 (s, 9H) , 2,48 (m, 2H) , 2,57 (m, 2H) , 3,68-3,82 (m, 4H) , 6,36 (s, 1H) , 7,08 (m, ÍH) , 7,12-7,28 (m, 3H) ; EM (Cl) 308 (MH+) . Etapa B: Clorhidrato de 4- (3 -cloro-bencilideno) -piperidina . A una solución del éster terc-butílico del ácido l-[4-(3-clorobencilideno) -piperidina-1 -il] - 1-carboxílico (preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 176, Etapa A, 2,5 g, 8,1 mmoles) en diclorometano (20 ml) se añadió cloruro de hidrógeno (4 M en dioxano, 4 , 0 ml , 16,0 mmoles) a temperatura ambiente y se agitó durante 4 h. La mezcla se evaporó a sequedad, se suspendió en éter etílico y se filtró, dando el compuesto del título del Ejemplo 176, Etapa B, en forma de un sólido blanco, 1,63 g (82%). ? RMN (CDC13/D20, 300 MHz) d 2,48 (m, 2H) , 2,57 ( , 2H) , 3,63 (m, 2H) , 3,77 (m, 2H) , 6,36 (s, ÍH) , 7,10 (m, ÍH) , 7,12-7,28 (m, 3H) ; p.f.: 147-151°C. Etapa C: Butirato de (R) -1- {4 - [4 - (3 -cloro-bencilideno) -piperidin- 1-il] -pirimidin-2-il) -etilo. A una solución de clorhidrato de 4- (3-clorobencilideno) -piperidina (preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 176, Etapa B, 0,46 g, 2,0 mmoles) y trietilamina (0,61 g, 6,0 mmoles) en diclorometano (10 ml) se añadió acetato de (R)-l-(4-cloropirimidin-2-il) -etilo (preparado de acuerdo con el procedimiento de la Preparación Cinco, 0,54 g, 2,2 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla se lavó sucesivamente con bicarbonato sódico acuoso saturado y agua y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se filtró. El filtrado se concentró, obteniéndose un producto bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida (mezcla 95:5 de diclorometano: metanol) , dando el compuesto del título del Ejemplo 176, Etapa C, en forma de un aceite viscoso, 0,64 g (80%) . 'H RMN (CDC13, 300 MHz) d 0,95 (d, 6H) , 1,51 (d, 3H) , 1,68 (m, 2H) , 2,35 (m, 2H) , 2,47-2,64 (m, 4H) , 3,67-3,75 (m, 4H) , 5,68 (q, ÍH) , 6,36 (s, ÍH) , 6,40 (d, ÍH) , 6,98 (m, ÍH) , 7,12-7,28 (m, 3H) , 8,18 (m, ÍH) ; EM (Cl) 400 (MH+) . Etapa D: (R) -l-{4- [4- (3 -Clorobencilideno) -piperidin- 1-il 1 -pirim?din-2-il} -etanol .. A una solución de butirato de (R) -1-{4- [4 - (3 -cloro-bencilideno) -piperidin- 1-il] -pirimidin- 2 -íl } -etilo (preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 176, Etapa C, 0,62 g, 1,55 mmoles) en metanol (8 ml) se añad ó hidróxido sódico acuoso 1 N ( 1 ml ) y después se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con cloroformo y se lavó una vez con agua, una vez con cloruro sódico acuoso saturado y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se filtró. El filtrado se concentró obteniéndose un producto bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida (mezcla 95:5 de diclorometano : metanol) dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 0,31 g (61%) . ? RMN (CDC13, 300 MHz) d 1,51 (d, 3H) , 2,46 (m, 2H) , 2,56 (m, 2H) , 3,07 (m, 2H) , 3,77 (m, 2H) , 4,35 (d, ÍH) , 4,69 (q, ÍH) , 6,36 (s, 1H) , 6,40 (d, ÍH) , 7,07 (m, ÍH) , 7,12-7,28 (m, 3H) , 8,18 (m, ÍH) ; p.f.: 45-55°C; EM (Cl) 330 (MH+) ; [or] D +16,8 (c 1,0, MeOH). Ejemplos 177 a 181 Los Ejemplos 177 a 181 se prepararon a partir de los materiales de partida apropiados mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 176.
E j emplo 342 R' 42a p . f . EM (MH4 ( ° C) 177 4 - clorofenilo H 330, 332 178 (E) -2-fenil-eten- H 322 1-ilo 179 benzoílo H 44-59 324 180 fenilo fenilo 108-109 372 181 fenilo pirid-2-ilo 98-101 373 Ejemplo 182 (R) -1- [4- (4 -Piridin-2 -ilmetil-piperazin-1-il) -pirimid?n-2-il] -etanol .
Etapa A: Acetato de (R) -1- [4- (4 -Piridin-2 -ilmetil-piperazin-1-il) -pirimidin-2-ill -etilo. A una solución de acetato de (R) -1- [4-piperazin-l-il) -pirimidin-2-il] -etilo (preparado de acuerdo con el procedimiento de la Preparación Dos, 1,55 g, 6,2 mmoles) y trietilamina (0,86 ml , 6,2 mmoles) en tetrahidrofurano (20 ml) se añadió clorhidrato de cloruro de 2-picoílo (1,01 g, 6,2 mmoles) a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el filtrado se concentró hasta obtener un aceite que se purificó por cromatografía ultrarrápida (mezcla 95:5 de diclorometano: metanol) dando el compuesto del título del Ejemplo 182, Etapa A, 0,98 g (46%). ? RMN (CDCl3, 300 MHz) d 1,58 (d, 3H) , 2,15 (s, 3H) , 2,62 (t, 4H) , 3,72 (t, 4H) , 3,75 (s, 2H) , 5,67 (q, ÍH) , 6,35 (d, ÍH) , 7,22 (m, ÍH) , 7,46 (d, ÍH) , 7,73 (m, ÍH) , 8,21 (d, ÍH) , 8,62 (d, ÍH) ; EM (Cl) 342 (MH ) . Etapa B: (R) -1- [4- (4 -Piridin-2-ilmetil -piperazin- 1- il ) -pirimidin-2-il] -etanol . A una solución de acetato de (R)-l-[4- (4-piridin-2-ilmetil-piperazin-l-il) -pirimidin-2-il] -etilo (preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 182, Etapa A, 0,14 g, 0,33 mmoles) en dioxano (6 ml) se añadió a temperatura ambiente hidróxido potásico acuoso 6 N (0,5 ml) . Después de agitar durante 3 h, la solución se diluyó con acetato de etilo y se lavó dos veces con agua. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el filtrado se concentró, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 0,09 g (69%). ? RMN (CDCl3, 300 MHz) d 1,52 (d, 3H) , 2,38-2,59 (m, 4H) , 3,72-3,77 (m, 6H) , 4,69 (q, 1H) , 6,37 (d, ÍH) , 7,22 (d, ÍH) , 7,41 (d, ÍH) , 7,69 (m, ÍH) , 8,21 (d, ÍH) , 8,58 (d, ÍH) ; p.f . : 68-70°C; EM (Cl) 300 (MH+) ; [ ] D +16,2 (c 1,0, MeOH) . Ejemplos 183 a 187 Los Ejemplos 183 a 187 se prepararon a partir de los materiales de partida apropiados mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 182.
Ejemplo R9 p.f. EM (MH+) (°C) 183 fenilmetilo 299 184 isoquinolin-2-il-metilo 350 185 benzotien-2-il-metilo 355 186 benzotiazol-2-il-metilo 356 187 benzofuran-2-il-metilo 339 Ejemplo 188 IR- {4- [2R, 6S-Dimetil-4- (2- [1, 2,4] triazol- 1-il -pirimidin-4 -íl) -piperazin-l-il] -pirimidin-2-il } -etanol .
Etapa A: 4- (3R, 5S-Dimetil-piperazin- 1-il ) -2 -metanosulfonil -pirimidina . A una solución de cis-2 , 6-dimetilpiperazina (10,7 g, 94,1 mmoles) y trietilamina (9,52 g, 94,1 mmoles) en cloroformo (300 ml ) se añadió 4-cloro-2-metanosulfonilpirimidina (15,1 g, 78,4 mmoles; Heterocycl es 1985, 23 , 611) a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla se repartió con bicarbonato sódico acuoso saturado y la capa orgánica separada se lavó una vez con agua, una vez con cloruro sódico acuoso saturado y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se filtró. El filtrado se evaporó hasta obtener un sólido naranja que se suspendió en éter etílico, y se filtró dando el compuesto del título del Ejemplo 188, Etapa A, en forma de un sólido blanco, 15,4 g (73%). ? RMN (CDCl3, 400 MHz) d 1,01 ( , 6H) , 2,35-2,78 (m, 4H) , 2,85 (s, 3H) , 3,32 (m, 2H) , 6,81 (d, ÍH) , 8,2 (d, ÍH) ; p.f.: 182-183°C; EM (Cl) 301 (MH+). Etapa B: 4- (3R, 5S-Dimetil -piperazin- 1-il) -2- [1,2,41 triazol - 1-il -pirimidina. A una suspensión de hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite, 0,37 g, 9,4 mmoles) en dimetilformamida (5 ml ) se añadió una solución de 1 , 2 , 4 -triazol (0,67 g, 9,4 mmoles) en dimetilformamida (4 ml) a 0°C en atmósfera de nitrógeno. Después de 10 minutos, se añadió gota a gota una solución de 4 -( 3R , 5S -dimet il -piperazin- 1 - i 1 )- 2 -metanosulfonil -pirimidina (preparada de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 188, Etapa A, 2,54 g, 9,4 mmoles) en dimetilformamida caliente (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y después se calentó a 100 °C durante 0,5 h. La mezcla se inactivo en bicarbonato sódico acuoso saturado y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos reunidos se lavaron una vez con agua, una vez con cloruro sódico acuoso saturado y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se filtró. El filtrado se evaporó hasta obtener un aceite que se purificó por cromatografía ultrarrápida (mezcla 9:1 de diclorometano : metanol ) dando el compuesto del título del Ejemplo 188, Etapa B, en forma de un aceite, 0,50 g (62%). ? RMN (CDCl3, 400 MHz) d 1,01 (m, 6H) , 2,35-2,88 (m, 5H) , 3,32 (m, ÍH) , 6,81 (d, ÍH) , 8,16-8,23 (m, 2H) , 9,25 (d, ÍH) ; EM (Cl) 260 (MH+) . Etapa C: Butirato de IR- {4- [2R, 6S-dimetil-4- (2 -[1,2, 3] triazol-1-il) -pirimidin-4-il) -piperazin-1-ill -pirimidin-2-il } -etilo. A una solución de 4- (3R, 5S-dimetil-piperazin-1-il) -2- [1,2,4] triazol-1-il -pirimidina (preparada de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 188, Etapa B, 0,46 g, 1,8 mmoles) en acetonitrilo (3 ml ) se añadió butirato de (R) -1- (4 -metanosulfoniloxi -pirimidin- 2 - i 1 ) -etilo (preparado de acuerdo con el procedimiento de la Preparación Ocho, 0,57 g, 2,0 mmoles) y se calentó a reflujo durante 6 horas en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se inactivo en bicarbonato sódico acuoso saturado y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos reunidos se lavaron una vez con agua, una vez con cloruro sódico acuoso saturado y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se filtró. El filtrado se evaporó hasta obtener un aceite que se purificó por cromatografía ultrarrápida (mezcla 9:1 de díclorometano : metanol) dando el -compuesto del título del Ejemplo 188, Etapa C, en forma de un aceite, 0,22 g (54%) . 'H RMN (CDC13, 400 MHz) d 0,95 (t, 3H) , 1,51 (m, 6H) , 1,54 (d, 3H) , 1,63 (m, 2H) , 2,38 (t, 2H) , 3,38 (m, 2H) , 4,33-4,64 (m, 4H) , 5,68 (q, ÍH) , 6,28 (d, ÍH) , 6,58 (d, ÍH) , 8,10 (s, ÍH) , 8,26-8,32 (m, 2H) , 9,10 (d, ÍH) ; EM (Cl) 452 (MH+) ; [ ] D +50, 0 (c 1, 0, MeOH) . Etapa D: IR- {4- [2R, 6S -Dimetil-4- (2- [1,2,41 triazol -1 - il -pirimidin-4-il) -piperazin-l-il] -pirimidin- 2 -il } -etanol . Se combinó butirato IR- {4- [2R, 6S-dimetil-4- (2- [1,2,3] triazol-l-il -pirimidin-4-il) -piperazin-l-il] -pirimidin-2-il} -etilo (preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 188, Etapa C, 0,18 g, 0,40 mmoles) con ácido clorhídrico concentrado (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se inactivo en bicarbonato sódico acuoso saturado y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos reunidos se lavaron una vez con agua, una vez con cloruro sódico acuoso saturado y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se filtró. El filtrado se evaporó hasta obtener un aceite que se purificó por cromatografía ultrarrápida (mezcla 9:1 de diclorometano : metanol ) dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 0,13 g (87%) . ? RMN (CDC13, 400 MHz) d 1,31 (d, 6H) , 1,51 (d, 3H) , 3,42 (m, 2H) , 4,42-4,73 (m, 5H) , 6,41 (d, ÍH) , 6,56 (d, ÍH) , 8,12 (s, ÍH) , 8,24 (d, ÍH) , 8,30 (d, ÍH) , 9,10 (s, ÍH) ; EM (Cl) 382 (MH+) ; [cx] D +18,6 (c 1,0, MeOH) . Ejemplos 189 a 195 Los ejemplos 189 a 195 se prepararon a partir de los materiales de partida apropiados mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 188.
Ej emplo R11 R7 R6 p . f . EM (MH"J ( ° C) 189 2-hidroxifenilo 2R-Me 6S-Me 60-70 407 190 imidazol-1-ilo 2R-Me 6S-Me 60-70 381 191 [1, 2, 3] triazol- 2R-Me 6S-Me 70-80 382 1-ilo 192 pirrol-1-ilo 2R-Me 6S-Me 70-80 380 193 4-metilimidazol- 2R-Me 6S-Me 70-80 395 1-ilo 194 2-metilimidazol- 2R-Me 6S-Me 70-80 395 1-ilo 195 2,4- 2R-Me 6S-Me 70-80 409 dimeti1imidazol - 1-ilo Ejemplo 196 IR- (4- [2R,6S-Dimetil-4- (4- [1,2,4] triazol -1-il -pirimidin-2 -il ) -piperazin- 1-ill -pirimidin-2-il} -etanol .
Etapa A: 2 -Tiometil-4- [1,2,4] triazol -1- il-pirimidina . A una suspensión de hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite, 24,2 g, 605 mmoles) en dimetilformamida (800 ml ) se añadió una solución de 1 , 2 , 4-triazol (0,67 g, 9,4 mmoles) en dimetilformamida (4,0 ml) a 0°C en atmósfera de nitrógeno. Después de 10 minutos, se añadió gota a gota y a 10 °C una solución de 4-cloro-2-metiltio-pirimidina (97,2 g, 605 mmoles) en dimetilformamida (200 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla se inactivo en agua y el sólido precipitado se retiró por filtración y se secó al vacío, dando el compuesto del título del Ejemplo 196, Etapa A, en forma de un sólido blanco, 113 g (94%) . ? RMN (CDC13, 400 MHz) d 2,82 (s, 3H) , 6,82 (d, ÍH) , 8,18 (d, ÍH) , 8,19 (s, ÍH) , 9,35 (s, ÍH) ; p.f.: 125-126°C; EM (Cl) 194 (MH+) . Etapa B: 2 -Metanosulfonil -4- [1,2,4] triazol - 1- il -pipmidma . A una suspensión agitada mecánicamente de ácido 3-cloroperoxibenzoico (75%, 127 g, 551 mmoles) en cloroformo (625 ml) se añadió una solución de 2 -tiometil-4- [1 , 2 , 4] -triazol -1-il-pirimidina (preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 196, Etapa A, 50,7 g, 262 mmoles) en cloroformo (625 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se filtró y el filtrado se lavó seis veces con carbonato sódico acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró, dando el compuesto del título del Ejemplo 196, Etapa B, en forma de un sólido blanco, 37,8 g (64%). ? RMN (CDC13, 400 MHz) d 3,62 (s, 3H) , 6,82 (d, ÍH) , 8,19 (s, ÍH) , 8,24 (d, ÍH) , 9,35 (s, ÍH) ; p.f.: 135-136°C; EM (Cl) 226 (MH+). Etapa C: 2- (3R, 5S-Dimetil -piperazin- 1-il) -4- [1,2,4] triazol -1-il -pirimidina . Se combinó 2 -metanosulfonil -4- [1,2,4] triazol-l-il -pirimidina (preparada de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 196, Etapa B, 32,5 g, 144 mmoles) con cis-2, 6-dimetilpiperazina (34,5 g, 302 mmoles) y se calentó en estado puro a 135°C durante 1 h, se enfrió, se disolvió en ácido clorhídrico acuoso 2 N y se lavó una vez con acetato de etilo. La capa acuosa acida se basificó a pH 9 con hidróxido sódico acuoso 6 N a 0°C y después se extrajo cuatro veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron una vez con agua, una vez con cloruro sódico acuoso saturado y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se filtró. El filtrado se evaporó hasta dar un aceite que se cristalizó en hexanos, dando el compuesto del título del Ejemplo 196, Etapa C, en forma de un sólido blanco, 31,8 g (71%) . ? RMN (CDC13, 400 MHz) d 0,99 (d, 6H) , 2,38 (m, 4H) , 3,30 (s, 2H) , 6,82 (d, 1H),.8,18 (d, ÍH) , 8,19 (s, ÍH) , 9,35 (s, ÍH) ; p.f.: 143-145°C; EM (Cl) 260 (MH+) . Etapa D: Butirato de IR- {4- [2R, 6S-Dimetil -4- (4 -fl,2,4ltriazol-l-il-pirimidin-2-il) -piperazin-1-ill -pirimidin- 2-il) -etilo. A una solución de 2 - (3R, 5S-dimetil-piperazin-1-il) -4- [1,2,-4] triazol -1-il-pirimidina (preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 196, Etapa C, 8,33 g, 32,1 mmoles) en acetonitrilo (30 ml ) se añadió butirato de (R) -1- (4-trifluorometanosulfoniloxi-pirimidin-2-il) -etilo (preparado de acuerdo con la Preparación Nueve, 5,50 g, 16,1 mmoles) y se calentó a reflujo durante 3 h en atmósfera de nitrógeno. La mezcla enfriada se filtró y los sólidos se lavaron dos veces con acetato de etilo. Los extractos reunidos se lavaron una vez con agua, una vez con cloruro sódico acuoso saturado y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se filtró. El filtrado se evaporó hasta un aceite que se purificó por cromatografía ultrarrápida (mezcla 99:1 de diclorometano ¡metanol) dando el compuesto del título del Ejemplo 196, Etapa D en forma de un aceite, 3,61 g (50%) . 'H RMN (CDC13, 400 MHz) d 0,91 (d, 6H) , 1,26 (t, 3H) , 1,59 (d, 3H) , 1,69 (q, 2H) , 2,40 (m, 2H) , 3,40 (d, 2H) , 4,60 (m, 4H) , 5,70 (q, ÍH) , 6,39 (d, ÍH) , 6,58 (d, ÍH) , 8,12 (s, ÍH) , 8,25 (d, ÍH) , 8,31 (d, ÍH) , 8,35 (s, ÍH) ; EM (Cl) 452 (MH+) . Etapa E: IR- {4- [2R, 6S -Dimetil -4- (4- [1,2,41 triazol -1 -il -pirimidin-2-il) -piperazin-l-il] -pirimidin-2-il 1 -etanol . Se combinó butirato de IR- {4- [2R, 6S-dimetil-4- (4- [1, 2 , 4] triazol -1 - il -pirimidin-2-il) -piperazin-l-il] -pirimidin-2-il } -etilo (preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 196, Etapa D, 3,60 g, 8,0 mmoles) con ácido clorhídrico concentrado (10 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se inactivo en bicarbonato sódico acuoso saturado y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos reunidos se lavaron una vez con agua, una vez con cloruro sódico acuoso saturado y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se filtró. El filtrado se evaporó hasta obtener un .aceite que se purificó por cromatografía ultrarrápida (mezcla 99 ¡1 de diclorometano ¡metanol) dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 2,35 g (77%). ? RMN (CDC13, 400 MHz) d 1,31 (d, 6H) , 1,51 (d, 3H) , 3,34 (m, 2H) , 4,42 (m, 2H) , 4,68-4,82 (m, 3H) , 6,42 (d, ÍH) , 7,11 (d, ÍH) , 8,11 (s, ÍH) , 8,23 (d, ÍH) , 8,49 (d, ÍH) , 9,12 (s, ÍH) ; p.f.: 181-182°C; EM (Cl) 382 (MH+). Ejemplos 197 a 200 Los Ejemplos 197 a 200 se prepararon a partir de los materiales de partida apropiados mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 196.
Ejemplo R11 R7 R6 p.f. EM (MH+) (°C) 197 imidazol-1-ilo 2R-Me 6S-Me 60-70 381 198 morfolin-4-ilo 2R-Me 6S-Me 70-80 400 199 pirrolidin-1-ilo 2R-Me 6S-Me 70-80 384 200 4- 3R-Me 5S-Me 168-170 413 metiIpiperazin- 1-ilo Ejemplo 201 IR- {4- [2R, 6S -dimet i 1-4- ( 2 -piridin- 3 - il -pirimidin- 4 - il ) -pipera zin-1-ill -pirimidin- 2-il } -etanol Etapa A: Trifluorometanosulfonato de 2-piridin-3-il-pirimidin-4-ilo . A una solución de 2 -piridin-3- il -3H-pirimidin-4-ona (150 mg, 0,87 mmoles, J". Med . Chem . 1990, 33 , 1230) y trietilamina (0,13 ml , 0,95 mmoles) en diclorometano (3 ml) se añadió gota a gota una solución de anhídrido trifluorometanosulfónico (0,22 ml , 0,91 mmoles) en diclorometano (2 ml) a 0°C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se dejó en agitación durante 30 minutos a 0°C y después se diluyó con diclorometano y se lavó una vez con agua y la capa acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron secuencialmente con carbonato sódico acuoso saturado y cloruro sódico acuoso saturado, se secaron sobre sulfato sódico y se filtraron. El filtrado se evaporó, dando el compuesto del título del Ejemplo 201, Etapa A en forma de un aceite naranja, 0,22 g (095%), que se usó sin purificación adicional. Etapa B: IR- {4- [2R, 6S-Dimetil-4- (2 -piridin-3 -il-pirimidm-4 -il) -piperazin-1-ill -pirimidin-2-il } -etanol . Una solución de trifluorometanosulfonato de 2-piridin-3-il-pirimidin-4-ilo (preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 201, Etapa A, 0,15 g, 0,5 mmoles) en tetrahidrofurano (3 ml) a 0°C se añadió gota a gota a una solución de butirato de IR- [4-(2R,6S-dimetil-piperazin-l-il) -pirimidin-2-il] -etilo (preparado de acuerdo con el procedimiento de la Preparación Cuatro, 0,15 g, 0,45 mmoles) en tetrahidrofurano (2 ml) y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla se inactivo en bicarbonato sódico acuoso saturado y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos reunidos se lavaron una vez con agua, una vez con cloruro sódico acuoso saturado y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se filtró. El filtrado se evaporó hasta obtener un aceite que se disolvió en ácido clorhídrico concentrado (3 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se inactivo en bicarbonato sódico acuoso saturado y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos reunidos se lavaron una vez con agua, una vez con cloruro sódico acuoso saturado y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se filtró. El filtrado se evaporó, dando el compuesto del título en forma de una espuma blanca, 0,091 g (48%) . ? RMN (CDC13, 400 MHz) d 1,31 (d, 6H) , 1,51 (d, 3H) , 3,34 (m, 2H) , 4,42-4,70 (m, 4H) , 4,71 (q, ÍH) , 6,40 (d, ÍH) , 6,56 (d, ÍH) , 7,37 (m, ÍH) , 8,22 (d, ÍH) , 8,36 (d, ÍH) , 8,62-8,68 (m, 2H) , 9,53 (m, 1H) ; p.f.: 61-70°C; EM (Cl) 392 (MH+). Ejemplo 202 IR- (4- {2R, 6S-Dimetil-4- [2- (4-metil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il1-?piperazin-l-il}-pirimidin-2-il) -etanol .
Etapa A: Butirato de IR- (4- [4- (2 -metanosulfonil-pirimidin-4-il ) -2R, 6S-dimetil- iperazin-1- ill -pirimidin-2-il } -etilo . A una solución de 4- (3R, 5S-dimet?l-piperazin-l- ll) -2 -metanosulfonil -pirimidina (preparada de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 188, Etapa A, 7,70 g, 14,3 mmoles) en acetonitrilo (30 ml) se añadió butirato de IR- (4-trifluorometanosulfoniloxi-pirimidin-2-il) -etilo (preparado de acuerdo con el procedimiento de la Preparación Nueve, 5,50 g, 16,1 mmoles) y se calentó a reflujo durante 3 h en atmósfera de nitrógeno. La mezcla enfriada se filtró y los sólidos se lavaron dos veces con acetato de etilo. Los extractos reunidos se lavaron una vez con agua, una vez con cloruro sódico acuoso saturado y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se filtró. El filtrado se evaporó hasta un aceite que se purificó por cromatografía ultrarrápida (mezcla 98:2 de diclorometano : metanol) dando el compuesto del título del Ejemplo 202, Etapa A, en forma de un aceite, 4,01 g (62%). ? RMN (CDCl3, 400 MHz) d 0,93 (t, 3H) , 1,21 (d, 6H) , 1,55 (d, 3H) , 1,64 (q, 2H) , 2,36 (t, 2H) , 3,25 (s, 3H) , 3,37 (m, 2H) , 4,5-4,7 (m, 4H) , 5,65 (q, 1H), 6,33 (d, ÍH) , 6,68 (d, ÍH) , 8,22 (d, ÍH) , 8,28 (d, ÍH) ; EM (Cl) 463 (MH+) . Etapa B: IR- {4- [4- (2 -Metanosulfonil -pirimidin- 4- ll ) -2R, 6S-dimetil -piperazin- 1-11 -pirimidin- 2-il } -etanol . Se combinó butirato de IR- {4- [4- (2-Metanosulfonil-pirimidin-4-il) -2R, 6S-dimetil -piperazin-l-il] -pirimidin-2-il } -etilo (preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 202, Etapa A, 0,42 g, 0,9 mmoles) con ácido clorhídrico concentrado (3 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se inactivo en bicarbonato sódico acuoso saturado y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos reunidos se lavaron una vez con agua, una vez con cloruro sódico acuoso saturado y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se filtró. El filtrado se evaporó hasta dar un aceite que se purificó por cromatografía ultrarrápida (mezcla 99:1 de diclorometano ¡metanol) dando el compuesto del título del Ejemplo 202, Etapa B en forma de una espuma blanca, 0,25 g (71%) . ? RMN (CDC13, 400 MHz) d 1,26 (d, 6H) , 1,50 (d, 3H) , 3,25 (s, 3H) , 3,41 (m, 2H) , 4,5-4,7 (m, 5H) , 6,37 (d, ÍH) , 6,71 (d, ÍH) , 8,24 (d, ÍH) , 8,30 (d, ÍH) ; EM (Cl) 393 (MH" ) . Etapa C: IR- (4-{2R, 6S-Dimetil-4 - f2- (4 -metil -piperazin- 1-il ) -pir?midin-4-il] -piperazin-l-il }-pirimidin-2-il) -etanol . Se combinó IR- {4- [4- (2 -metanosulfonil -pirimidin-4 - il ) -2 , 6-dimetil-piperazin-1-1] -pirimidin-2-il } -etanol (preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 202, Etapa B, 0,25 g, 6,4 mmoles) con N-metilpiperazina (2,0 ml) y se calentó a 80 °C durante 1 h en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se inactivo en agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos reunidos se lavaron una vez con agua, una vez con cloruro sódico acuoso saturado y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se filtró. El filtrado se evaporó hasta obtener un aceite que se purificó por cromatografía ultrarrápida (mezcla 96:4 de cloroformo : metanol) dando el compuesto del título en forma de una espuma blanca, 0,11 g (41%). ? RMN (CDC13, 400 MHz) d 1,31 (d, 6H) , 1,51 (d, 3H) , 2,47 (s, 3H) , 2,63 (m, 4H) , 3,23 (m, 2H) , 3,94 (m, 4H) , 4,33 ( , 2H) , 4,57 (m, 2H) , 4,71 (q, ÍH) , 5,96 (d, ÍH) , 6,46 (d, ÍH) , 7,98 (d, ÍH) , 8,23 (d, ÍH) ; p.f.: 60-70°C; EM (Cl) 413 (MH+) . Ejemplos 203 a 207 Los ejemplos 203 a 207 se prepararon a partir de los materiales de partida apropiados mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 202.
Ej emplo R11 R7 R6 p . f . EM (MHJ ( ° C ) 203 morfolin-4-ilo 2R-Me 6S-Me 70-80 400 204 pirrolidin-1-ilo 2R-Me 6S-Me 70-80 384 205 2,6- 2R-Me 6S-Me 428 dimetilmorfolin- 4-ilo 206 3,5- 2R-Me 6S-Me 426 dimetiIpiperidin -1-ilo 207 5-metil-furan-2- 2R-Me 6S-Me 123-128 395 ilo Ejemplo 208 IR- (4- Í3R, 5S-Dimetil-4- \2 - (4-metil-piperazin-l-il ) -pirimidin-4-ill -piperazin-l-il I -pirimidin-2-il) -etanol . M Etapa A: 4- (4 -Bencil-2R, 6S-dimetíl-piperazin- 1- il ) -2-metanosulfonil -pirimidina. A una solución de cis-1-bencil -3 , 5-dimetilpiperazina (24,9 g, 122 mmoles, Org . Prep .
Proceed . Int . 1976, 8 , 19) en dimetilacetamida (60 ml) se añadió 4-cloro-2-metanosulfonil-pirimidina (11,8 g, 61,3 mmoles) y se agitó durante 16 h a 120°C. La mezcla se repartió entre agua y acetato de etilo y la capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas reunidas se lavaron tres veces con sulfato de cobre acuoso al 1%, una vez con cloruro sódico acuoso saturado y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se filtró. El filtrado se evaporó hasta dar un sólido naranja que se suspendió en éter isopropílico (100 ml) y se filtró, dando el compuesto del título del Ejemplo 208, Etapa A, en forma de un sólido naranja, 16,5 g (75%). ? RMN (CDC13, 300 MHz) d 1,35 (d, 6H) , 2,25 ( , 2H) , 2,76 (m, 2H) , 3,23 (s, 3H) , 3,53 (s, 2H) , 4,35-4,65 (m, 2H) , 6,51 (d, ÍH) , 7,26 (m, 2H) , 7,34 (m, 3H) , 8,24 (d, ÍH) ; EM (Cl) 361 (MH+). Etapa B: 4- (4-Bencil-2R, 6S-dimetil -piperazin- 1 - il ) -2- (4-metilpiperazin-1-il) -pirimidina . Se combinó 4-(4-bencil-2R, 6S -dimetilpiperazin- 1-il ) -2 -metanosulfonilpiperidina (preparada de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 208, Etapa A, 11,5 g, 31,9 mmoles) con N-metilpiperazina (15 ml , 128 mmoles) y se calentó a 120°C durante 2 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó una vez con agua, una vez con cloruro sódico acuoso saturado y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se filtró. El filtrado se evaporó dando el compuesto del Ejemplo 208, Etapa B, en forma de un sólido naranja, 14,7 g (84%). ? RMN (CDC13, 300 MHz) d 1,30 (d, 6H) , 2,21 (m, 2H) , 2,33 (s, 3H) , 2,46 (m, 4H) , 2,72 (d, 2H) , 3,53 (s, 2H) , 3,78 (m, 4H) , 4,31 (m, 2H) , 5,79 (d, ÍH) , 7,24 (m, 2H) , 7,31 (m, 3H) , 7,90 (d, ÍH) ; EM (Cl) 381 ( MHJ . Etapa C: 4- (2R,6S-Dimetil-piperazin-l-il) -2- (4 -metilpiperazin- 1-il) -pirimidina . A una solución de 4- (4-bencil-2R, 6S-dimetilpiperazin-l-il) -2- (4-metil-piperazin-l-il) -pirimidina (preparada de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 208, Etapa B, 9,8 g, 25,8 mmoles) en metanol (200 ml) y ácido clorhídrico (ÍN en éter etílico, 38,7 ml , 38,7 mmoles) se añadió formiato amónico (16,3 g, 25,8 mmoles) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 minutos, se añadió paladio al 10% sobre carbono (1,96 g, 20% en peso pre-humedecido con isopropanol) y esta mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. La reacción enfriada se filtró y el filtrado se concentró hasta un sólido que se diluyó con acetato de etilo y se lavó dos veces con agua, una vez con cloruro sódico acuoso saturado y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se filtró. El filtrado se evaporó dando el compuesto del título del Ejemplo 208, Etapa C, en forma de un aceite transparente, 6,01 g (81%) . ? RMN (CDCl.,, 300 MHz) d 1,25 (s, 6H) , 2,31 (s, 3H) , 2,24-2,44 (m, 4H) , 2/90 (m, 4H) , 3,76 (m, 4H) , 4,25 (m, 2H) , 5,79 (d, ÍH) , 7,90 (d, ÍH) ; EM (Cl) 291 (MH+) . Etapa D: Butirato de IR- (4 - (3R, 5S-dimetil-4 - [2 - (4 -metil -piperazin-l-il) -pirimidin-4-il] -piperazin-l-il } -pirimidin-2-il ) -etilo. A una solución de 4- (2R, 6S-dimetil-piperazin-l-il) -2- (4-metilpiperazin-l-il) -pirimidina (preparada de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 208, Etapa C, 9,0 g, 31,1 mmoles) y trietilamina (6,5 g, 46,5 mmoles) en dimetilformamida (90 ml) se añadió butirato de (R)-l-(4-cloro-pirimidin-2-il) -etilo (preparado de acuerdo con el procedimiento de la Preparación Siete, 7,78 g, 34,1 mmoles) y se calentó a reflujo durante 3 h en atmósfera de nitrógeno. La mezcla enfriada se filtró y los sólidos se lavaron dos veces con acetato de etilo. Los extractos reunidos se lavaron una vez con agua, una vez con cloruro sódico acuoso saturado y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se filtró. El filtrado se evaporó hasta un aceite que se purificó por cromatografía ultrarrápida (mezcla - 95:5 de cloroformo : metanol) dando el compuesto del título del Ejemplo 208, Etapa D en forma de un aceite, 11,4 g (76%) . ? RMN (CDC13, 300 MHz) d 0,95 (t, 3H) , 1,18 (d, 6H) , 1,54 (d, 3H) , 2,23-2,35 (m, 7H) , 2,51 (m, 4H) , 3,21 (m, 2H) , 3,81 (m, 4H) , 4,32 (m, 2H) , 4,52 (m, 2H) , 5,65 (q, ÍH) , 5,82 (d, ÍH) , 6,38 (d, ÍH) , 7,39 (d, ÍH) , 8,18 (d, ÍH) ; EM (Cl) 483 (MH+ ) . Etapa E : IR- (4- {3R, 5S-Dimetil -4 - [2- (4 -metil -piperazin- 1 - l ) -pirimidin-4-ill -piperazin- 1-il } -pirimidin- 2 - il ) -etanol . Se combinó butirato de IR- (4- {3R, 5S-dimetil-4- [2- (4 - etil-piperazin-1-il) -pirimidin-4-il] -piperazin-l-il } -pirimidin-2-il) -etilo (preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 208, Etapa D, 11,3 g, 23,5 mmoles) con ácido clorhídrico concentrado (60 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se inactivo en bicarbonato sódico acuoso saturado y se extrajo cinco veces con isopropanol al 10%/cloroformo . Los extractos reunidos se lavaron una vez con cloruro sódico acuoso saturado y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se filtró. El filtrado se evaporó hasta dar un aceite que se cristalizó en isopropanol dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 7,34 g (76%). ? RMN (CDCl3, 300 MHz) d 1,21 (d, 6H) , 1,51 (d, 3H) , 2,34 (s, 3H) , 2,45 (m, 4H) , 3,24 (m, 4H) , 3,76 (m, 2H) , 4,30-4,53 (m, 4H) , 4,68 (q, ÍH) , 5,82 (d, ÍH) , 6,42 (d, ÍH) , 7,94 (d, ÍH) , 8,21 (d, 1H) ; p.f. : 181-182°C; EM (Cl) 413 (MH+) . Ejemplos 209 a 211 Los Ejemplos 209 a 211 se prepararon a partir de los materiales de partida apropiados mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 208.
Ejemplo Rp R7 R6 p.f. EM (MH+) (°C) 209 2,6- 3R-Me 5S-Me 428 dimetilmorfolin- 4-ilo 210 4-etilpiperazin- 3R-Me 5S-Me 144-146 427 1-ílo 211 4-isopropil- 3R-Me 5S-Me 137-139 441 piperazin- 1-ilo Ejemplo 212 IR- (4- [2R,6S-Dimetil-4- (4 -morfolino-4-il- [l,3,5]triazin-2-il) -piperazin-l-il] -pirimidin-2-il) -etanol .
Etapa A: Butirato de IR- í 4- [4 - (4 -cloro- 6-marfolino-[l,3,5ltriazin-2-il) -2R, 6S-dimetilpiperazin-l-ill -pirimidin-2 -il } -etilo . A una solución de butirato de IR- [4- (2R, 6S-dimetil-piperazin-1-il) -pirimidin-2-il] -etilo (preparado de acuerdo con el procedimiento de la Preparación Cuatro, 0,31 g, 1,0 mmoles) y bicarbonato sódico (0,17 g, 2,0 mmoles) en dimetilformamida (3 ml) se añadió 2 , 4-dicloro-6-morfolino- [1, 3 , 5] triazina (0,24 g, 1,0 mmoles; Chem . Pharm . Bull . 1997, 45 , 291) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó dos veces con agua, una vez con cloruro sódico acuoso saturado y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se filtró. El filtrado se concentró hasta dar un aceite que se purificó por cromatografía ultrarrápida (mezcla 99:1 de cloroformo : metanol) dando el compuesto del título del Ejemplo 212, Etapa A, en forma de un sólido blanco, 0,19 g (37%) . ? RMN (CDC13, 300 MHz) d 0,93 (t, 3H) , 1,23 (d, 6H) , 1,53 (d, 3H) , 1,66 (m, 2H) , 2,37 (t, 2H) , 3,16 (m, 2H) , 3,72-3,78 ( , 10H) , 4,12-4,78 (m, 2H) , 5,65 (q, ÍH) , 6,34 (d, ÍH) , 8,19 (m, 2H) ; EM (Cl) 505, 507 (MH+) . Etapa B: IR- {4- [2R,6S-Dimetil-4- (4 -morfolino -4-il - [l,3,5]triazin-2-il) -piperazin- 1-ill -pirimidin-2-il 1 -etanol . Auna solución de butirato de IR- {4- [4- (4 -cloro-6-morfolino- [l,3,5]triazin-2-il) -2R, 6S -dimetilpiperazin- 1-il] -pirimidin-2 -il} -etilo (preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 212, Etapa A, 0,15 g, 0,35 mmoles) en etanol (10 ml) se añadió paladio al 10% sobre carbono (0,75 g, 500 % en peso) y se hidrogenó a 310,26-344,74 kPa usando un aparato Parr durante 12 horas. El catalizador se retiró por filtración y el filtrado se concentró hasta dar un aceite que se añadió a ácido clorhídrico concentrado (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla se diluyó con cloroformo y se lavó dos veces con agua, una vez con cloruro sódico acuoso saturado y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se filtró. El filtrado se concentró dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 0,47 g (40%). 'H RMN (CDCl3, 300 MHz) d 1,23 (d, 6H) , 1,53 (d, 3H) , 3,16 (m, 2H) , 3,72-3,78 (m, 10H) , 4,12-4,78 (m, 3H) , 6,34 (d, ÍH) , 8,19 (m, 2H) ; p.f.: 78-82°C; EM (Cl) 401 (MH1); [a] D +15,1 (c 1,0, MeOH) . Ejemplo 123 IR- (4- f4- (4 -Metoxi -6 -metil- ri,3,5ltriazin-2-il) -3R.5S-dimetiipiperazin-1-ip -pirimidin-2-il } -etanol .
Etapa A: Butirato de lR-{4- [4- (4-cloro-6-metil- [l,3,5]triazin-2-il) -3R, 5S-dimetilpiperazin- 1-il1 -pirimidm-2-il} -etilo. A una solución de butirato de IR- [4- (3R, 5S-dimetil-piperazin-1-il) -pirimidin-2-il] -etilo (preparado de acuerdo con el procedimiento de la Preparación Tres, 1,47 g, 6,43 mmoles) y bicarbonato sódico (2,25 g, 26,8 mmoles) en dimetilformamida (10 ml ) se añadió 2 , 4 -dicloro-6 -metil - [1 , 3 , 5] triazina (0,88 g, 5,3 mmoles; Monatsh . Chem . 1970, 101 , 724) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (150 ml) y se lavó dos veces con agua, una vez con CuS04 acuoso al 10%, una vez con cloruro sódico acuoso saturado y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se filtró. El filtrado se concentró dando el compuesto del título del Ejemplo 213, Etapa A, en forma de un sólido castaño, 2,12 g (91%) . ? RMN (CDCl3, 300 MHz) d 0,93 (t, 3H) , 1,23 (m, 6H) , 1,54 (d, 2H) , 1,66 (m, 2H) , 2,31 (s, 3H) , 2,37 (m, 2H) , 2,41 (s, ÍH) , 3,19 (m, 2H) , 4,22-4,55 (m, 2H) , 4,91 (m, 2H) , 5,65 (q, ÍH) , 6,40 (d, ÍH) , 8,20 (d, ÍH) ; EM (Cl) 434, 436 (MH+). Etapa B: IR- {4- [4- (4 -Metoxi -6 -metil - [l,3,5]triazin-2-il) -3R, 5S -dimetilpiperazin- 1- ill -pirimidin-2-il } -etanol . Una solución de metóxido sódico en metanol se preparó en el momento dejando que se disolviera metal de sodio (0,4 g, 17,3 mmoles) en metanol (40 ml) . A esta mezcla se añadió butirato de IR- {4- [4- (4 -cloro- 6 -metil - [1,3,5] triazin- 2 - il ) -3R, 5S-dimetilpiperazin-1-il] pirimidin-2-il } -etilo (preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 213, Etapa A, 1,5 g, 3,46 mmoles) que se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se evaporó hasta dar un aceite, se diluyó con cloroformo y se lavó dos veces con agua, una vez con cloruro sódico acuoso saturado y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se filtró. El filtrado se concentró hasta dar un aceite transparente que se cristalizó en éter isopropílico dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 0,85 g (72%) . ? RMN (CDC13, 300 MHz) d 1,23 (d, 6H) , 1,48 (d, 3H) , 2,36 (s, 3H) , 3,20-3,26 (m, 2H) , 3,90 (s, 3H) , 4,18-4,43 (m, 2H) , 4,63 (m, 2H) , 4,68 (q, ÍH) , 4,85 (d, ÍH) , 6,42 (d, ÍH) , 8,18 (d, ÍH) ; p.f . : 161-162°C; EM (Cl) 360 (MH+) ; [a] D +16,8 (c 1,0, MeOH) . Ejemplo 214 IR- (4- [4- (4, 6 -Dimetoxi- [l,3,5]triazin-2-il) -3R, 5S -dimet íl -piperazin-l-il] -pirimidin- 2-il } -etanol .
Etapa A: Butirato de IR- {4- [4- (4 , 6 -Dicloro- [l,3,5]triazin-2-il) -3R, 5S -dimetil -piperazin- 1-il] -pirimidin- 2 -ill-etilo. A una solución de butirato de IR- [4- (3R,5S-dimetil-p erazm-1-il) -pirimidin-2-il] -etilo (preparado de acuerdo con el procedimiento de la Preparación Tres, 3,25 g, 10,5 mmoles) y bicarbonato sódico (1,01 g, 19,2 mmoles) en dimetilformamida (8 ml) se añadió cloruro cianúrico (1,76 g, 9,6 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó dos veces con agua, una vez con cloruro sódico acuoso saturado y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se filtró. El filtrado se concentró dando el compuesto del título del Ejemplo 214, Etapa A, en forma de un semi-sólido blanco, 1,42 g (68%) . ? RMN (CDCl3, 300 MHz) d 0,93 (t, 3H) , 1,23 (m, 6H) , 1.54 (d, 3H) , 1,66 (m, 2H) , 2,37 ( , 2H) , 3,19 (m, 2H) , 4,42- 4.55 (m, 2H) , 4,91 (m, 2H) , 5,65 (q, ÍH) , 6,40 (d, ÍH) , 8,20 (d, ÍH) ; EM (Cl) 446, 448 (MH+). Etapa B: IR- (4- [4- (4, 6 -Dimetoxi- [1,3,5] triazin-2 -il ) -3R, 5S-dimetil -piperazin- 1- ill -pirimidin-2-il } -etanol . Se preparó en el momento una solución de metóxido sódico en metanol dejando que se disolviera metal de sodio (0,18 g, 8,0 mmoles) en metanol (16 ml) . A esta mezcla se añadió butirato de 1R- {4- [4- (4,6-Dicloro- [l,3,5]triazin-2-il) -3R,5S-dimet?l-piperazin-1-il] -pirimidin-2-il } -etilo (preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 214, Etapa A, 0,91 g, 2,0 mmoles) a 0°C y después se calentó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se evaporó hasta dar un aceite que se diluyó con cloroformo y se lavó una vez con agua, una vez con cloruro sódico acuoso saturado, se secó sobre sulfato sódico y se filtró. El filtrado se concentró hasta un aceite transparente que se cristalizó en éter ísopropílico dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 0,54 g, (72%). ? RMN (CDC13, 300 MHz) d 1,23 (d, 6H) , 1,50 (d, 3H) , 3,20 (m, 2H) , 3,95 (s, 6H) , 4,32 (m, ÍH) , 4,67-4,86 (m, 4H) , 6,34 (d, ÍH) , 8,22 (d, ÍH) ; p.f.: 187-188°C; EM (Cl) 376 (MH+) . Ejemplo 215 IR- {2R, 6S -Dimet il-4- (4 -fenil- [1,3,5] triazin-2 -il) -piperazin-1-ill -pirimidin-2-il ) -etanol .
Etapa A: Butirato de IR- (4- [4- (4 -cloro-6- fenil - [l,3,5]triazin-2-il) -2R, 6S-dimetil-piperazin- 1-il] -pirimidin-2-il } -etilo. A una solución de butirato de IR- [4 - (2R, 6S-dimetil-piperazin-1-il) -pirimidin-2-il] -etilo (preparado de acuerdo con el procedimiento de la Preparación Cuatro, 2,35 g, 7,67 mmoles) y bicarbonato sódico (1,29 g, 15,3 mmoles) en dimetilformamida (25 ml) a 0°C se añadió en porciones 2,4-dicloro-6-fenil [1 , 3 , 5] triazina (1,73 g, 7,67 mmoles; Hel v. Chim . Acta . 1950, 33 , 1365) . La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 4 h, se vertió en agua y después se futró dando el compuesto del título del Ejemplo 215, Etapa A, en forma de un sólido castaño claro, 1,99 g (51%) . ? RMN (CDC13, 400 MHz) d 0,94 (t, 3H) , 1,25 (d, 6H) , 1,57 (d, 3H) , 1,68 (m, 2H) , 2,40 (t, 2H) , 3,27 (d, 2H) , 4,65 (m, 2H) , 4,82 (d, ÍH) , 5,00 (d, ÍH) , 5,68 (q, ÍH) , 6,34 (d, ÍH) , 7,46 (m, 3H) , 8,21 (d, ÍH) , 8,40 (d, 2H) ; EM (Cl) 496, 498 (MH+) . Etapa B: Butirato de IR- (4- [4- (6 -fenil- [l,3,5]triazin-2-il) -2R, 6S -dimeti 1 -piperazin- 1- ill -pirimidin-2-il ) -etilo . A una solución de butirato de IR- {4- [4- (4-cloro-6-fenil- [1,3,5] triazin-2-il) -2R, 6S-dimetil-piperazin- 1-il] -pirimidin-2 -il} -etilo (preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 215, Etapa A, 4,81 g, 9,7 mmoles) en metanol (50 ml ) se añadió paladio al 10% sobre carbono (940 mg, 20% en peso) , formiato amónico (5,98 g, 97 mmoles) y ácido clorhídrico (2 M en éter etílico, 7,1 ml, 14,2 mmoles) y se calentó a reflujo durante 1,5 h. La mezcla se dejó enfriar y después se filtró. El filtrado se concentró y se repartió entre cloroformo y bicarbonato sódico acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y el filtrado se evaporó hasta dar un aceite que se purificó por cromatografía ultrarrápida (mezcla 99:1 de cloroformo ¡metanol) dando el compuesto del título del Ejemplo 215, Etapa B, en forma de un aceite transparente, 2,69 g (59%). ? RMN (CDC13, 400 MHz) d 0,95 (t, 3H) , 1,25 (d, 6H) , 1,57 (d, 3H) , 1,68 (m, 2H) , 2,40 (t, 2H) , 3,27 (d, 2H) , 4,65 (m, 2H) , 4,82 (d, vLH) , 5,00 (d, ÍH) , 5,68 (q, ÍH) , 6,34 (d, ÍH) , 7,46 (m, 3H) , 8,21 (d, ÍH) , 8,40 (d, 2H) , 8,66 (s, ÍH) ; EM (Cl) 462 (MH+) . Etapa C: IR- (2R, 6S-Dimetil-4- (4-fenil- [l,3,5]triazin-2-il) -piperazin- 1- ill -pirimidin-2-il } -etanol . Se añadió ácido clorhídrico concentrado (10 ml) a butirato de lR-{4-[4-(6-fenil- [l,3,5]triazin-2-il) -2R,6S-dimetil-piperazin-l-il] -pirimidin-2 -il} -etilo (preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 215, Etapa B, 2,69 g, 5,8 mmoles) y se dejó en agitación durante 5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, se diluyó con cloroformo y se añadió lentamente hidróxido sódico acuoso 6 M hasta que se hizo básica (pH 9) . Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con cloroformo. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron una vez con cloruro sódico acuoso saturado, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y el filtrado se concentró hasta dar un aceite que se purificó por cromatografía ultrarrápida (mezcla 97:3 de cloroformo ¡metanol) dando una espuma blanca que se cristalizó en éter isopropílico dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 1,55 g (68%). ? RMN (CDC13, 400 MHz) d 1,28 (d, 6H) , 1,54 (d, 3H) , 3,31 (d, 2H) , 4,63 (m, 2H) , 4,77 (q, ÍH) , 4,85 (d, ÍH) , 5,50 (d, ÍH) , 6,42 (d, ÍH) , 7,50 (m, 3H) , 8,25 (d, ÍH) , 8,41 (d, 2H) , 8,68 (s, ÍH) ; p.f. : 133-134°C; EM (Cl) 392 (MH+); [cx] D +18,7 (c 1,07, MeOH) . Ejemplos 216 a 235 Los Ejemplos 216 a 235 se prepararon a partir de los materiales de partida apropiados mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 215.
Ejemp p.f. EM lo CC) (MH+) 216 Cl morfolin-4- ilo 2R- 6S-Me 138- 435, Me 141 437 217 morfolin-4 -ilo 3R- 5S-Me 152 401 Me 218 OMe morfolin-4-ilo 2R- 6S-Me 176- 431 Me 178 219 Me 4-metil-piperazin-l- 3R- 5S-Me 428 ilo Me 220 Me H 2R- 6S-Me 91-94 330 Me 221 OMe OMe 2R- 6S-Me 128- 376. Me 129 222 OEt Me 3R- 5S-Me 141- 374 Me 142 223 OiPr Me 3R- 5S-Me 87-91 388 Me 224 fenilo 3R- 5?-Me 154- 392 Me 155 225 fenilo OMe 3R- 5S-Me 422 Me 226 fenilo OMe 2R- 6S-Me 135- 422 Me 138 227 iPr 2R- 6S-Me 122- 358 Me 124 228 iPr OMe 3R- 5S-Me 75-80 388 Me 229 fenilo H H 115- 364 117 230 OMe Me H H 173- 332 175 231 o- 3R- 5S-Me 123- 406 tolilo Me 125 232 o- OMe 3R- 5S-Me 143- 436 tolilo Me 145 233 ciclo3R- 5S-Me 134- 356 propil Me 135 o 234 cicloH 2R- 6S-Me 133- 356 propil Me 134 o 235 OMe 3R- 5S-Me 104- 390 Me 105 Ejemplo 236 IR- {4- [4- (4 -Hidroximetil-6-metoxi- [1,3,5] triazin-2-il) -3R, 5S-dimeti1 -piperazin- 1-ill -pirimidin-2 -il ) -etanol .
Etapa A: Butirato de IR- {4- [4- (4-cloro-6-diazometil -fl,3,5ltriazin-2-il)-3R, 5S-dimetil-piperazin- l-il] - irimidin-2-il) -etilo. A una solución de butirato de IR- [4- ( 3R, 5S-dimetil-piperazin-1-il) -pirimidin-2-il] -etilo (preparado de acuerdo con el procedimiento de la Preparación Tres, 3,06 g, 10,0 mmoles) y bicarbonato sódico (1,68 g, 20,0 mmoles) en dimetilformamida (10 ml) se añadió 2 , 4-dicloro-6-diazomet?l- [1, 3 , 5] triazina (1,90 g, 10,0 mmoles; J. Am . Chem . Soc . 1957, 79 , 944) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h . La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó dos veces con agua, una vez con cloruro sódico acuoso saturado y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo) dando el compuesto del título del Ejemplo 236, Etapa A, en forma de una espuma, 1,84 g (41%). ]H RMN (CDC13, 300 MHz) d 0,94 (t, 3H) , 1,23 ( , 6H) , 1,55 (d, 3H) , 1,66 (m, 2H) , 2,38 (m, 2H) , 3,19 (m, 2H) , 4,22-4,45 (m, 2H) , 4,86 (m, 2H) , 5,10 (s, ÍH) , 5,65 (q, ÍH) , 6,40 (d, 1H) , 8,20 (d, ÍH) ; p.f.: 106-108°C; EM (Cl) 461, 463 (MH+) . Etapa B: IR- (4- [4- (4 -Hidroximetil -6 -metoxi- [l,3,5]triazin-2-il) -3R, 5S -dimetil -piperazin- 1-ill -pirimidin- 2-il } -etanol .Se disolvió butirato de IR- {4- [4- (4-cloro-6-diazomet?l-[1,3,5] triazin-2-il) -3R, 5S-dimetil -piperazin- 1-il] -pirimidin-2 -il} -etilo (preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 236, Etapa A, 1,5 g, 3,2 mmoles) en acetato de etilo (20 ml) y se añadió lentamente a temperatura ambiente ácido sulfúrico acuoso al 10% (5 ml), se agitó durante 5 minutos y después se basificó a pH 9 con hidróxido sódico acuoso 6 N. La capa de acetato de etilo separada se lavó una vez con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró hasta un semi-sólido. A una solución preparada en el momento de metóxido sódico, obtenida mediante disolución de metal de sodio (0,92 g, 4,0 mmoles) en metanol (6 ml ) se añadió el sólido bruto (0,89 g, 2,0 mmoles) . Esta mezcla se agitó durante 4 h a temperatura ambiente y después se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (mezcla 95:5 de diclorometano : metanol) dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 0,084 g (13%). ? RMN (CDC13, 300 MHz) d 1,23 (d, 6H) , 1,49 (d, 3H) , 3,14-3,21 (m, 2H) , 3,96 (m, 2H) , 3,90 (s, 3H) , 4,18-4,38 (m, 2H) , 4,69 (q, ÍH) , 4,97 (m, 2H) , 6,44 (d, ÍH) , 8,20 (d, ÍH) ; p.f.: 170-171°C; EM (CI) 376 (MH+); [af]D +16,6 (c 1,0, MeOH). Ejemplo 237 IR- {4- [4- (4 -Metoximetil- [1,3,5] triazin- 2-il ) -3R, 5S -dimetil-piperazin-1-ill -pirimidin- 2-il } -etanol .
Etapa A: Butirato de IR- {4 - [4- (4 -Cloro-6-metoximetil -[l,3,5ltriazin-2-il) -3R, 5S-dimetil -piperazin- 1- ill -pirimidin-2-il } -etilo. Se disolvió butirato de IR- {4- [4 - (4 -cloro-6-diazometil- [1,3,5] triazin-2-il) -3R, 5S-dímetilpiperazin- 1-il] -pir?midin-2-il} -etilo (preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 236, Etapa A, 1,5 g, 3,2 mmoles) se disolvió en metanol (10 ml) y se añadió ácido sulfúrico acuoso al 10% (3 ml) . Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después se diluyó con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo separada se lavó una vez con cloruro sódico acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró hasta dar un aceite que se purificó por cromatografía ultrarrápida (mezcla 99:1 de diclorometano : metanol) dando el compuesto del título del Ejemplo 237, Etapa A, en forma de un aceite, 1,02 (60%) . ? RMN (CDC13, 300 MHz) d 0,95 (t, 3H) , 1,26 (d, 6H) , 1,58 (d, 3H) , 1,67 (q, 2H) , 2,41 (t, 2H) , 3,24 (m, 2H) , 3,51 (s, 3H) , 4,18-4,38 (m, 4H) , 4,69 (q, ÍH) , 4,92 (m, 2H) , 6,47 (d, ÍH) , 8,24 (d, ÍH) ; EM (Cl) 464, 466 (MH+). Etapa B: IR- {4- [4- (4 -Metoximetil- [1,3,5] triazin- 2 -il ) -3R, SS-dimetil-piperazin-l-il] -pirimidin-2-il } -etanol . A una solución de butirato de IR- {4- [4- (4-Cloro-6-metoximetil -[l,3,5]triazin-2-il) -3R, 5S -dimetilpiperazin- 1-il] -pirimidm-2 -il} -etilo (preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 237, Etapa A, 0,43 g, 0,92 mmoles) en metanol (8 ml ) y ácido clorhídrico (2 M en éter etílico, 0,7 ml , 1,37 mmoles) se añadió formiato amónico (0,58 g, 9,2 mmoles) y paladio al 10% sobre carbono (0,085 g, 20% en peso) y se calentó a reflujo durante 3 h. Los disolventes se retiraron y se añadió ácido clorhídrico concentrado (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, se basificó a pH 9 con hidróxido sódico acuoso 6 N y se diluyó con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo separada se lavó una vez con cloruro sódico acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró hasta dar un aceite que se purificó por cromatografía ultrarrápida (mezcla 9:1 de diclorometano ¡metanol) dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 0,12 g (36%). ? RMN (CDC13, 300 MHz) d 1,25 (d, 6H) , 1,49 (d, 3H) , 3,24 (m, 2H) , 3,51 (s, 3H) , 4,18-4,38 (m, 4H) , 4,72 (q, ÍH) , 4,97 (m, 2H) , 6,47 (d, ÍH) , 8,22 (d, ÍH) , 8,57 (s, ÍH) ; EM (Cl) 360 (MH+). Ejemplos 238 a 240 Los Ejemplos 238 a 240 se prepararon a partir de los materiales de partida apropiados mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 237.
Ej emplo R11 R12 R7 R? p . f . EM ( ° C) (MH+ ) 238 CH2OH H 3R-Me 5S - Me 173 - 175 346 239 OMe CH,OMe 3R-Me 5S-Me 143-145 390 240 CH2OH fenilo 2R-Me 6S-Me 173-175 422 Ejemplo 241 IR- { 4 - [4 - (4 , 6-Dimetil- [1 , 3 , 51 triazin-2 -il) -2R, 6S dimet ilpiperazin-1- ill -pirimidin- 2-il ) -etanol .
Etapa A: Butirato de IR- (4 - [4- (4-metil-6-triclorometil - [1,3,5] triazin-2-il) -2R, 6S-dimetil-piperazin-1-il] -pirimidin- 2-il } -etilo. A una solución de la sal dibenzoil-L-tartrato de butirato de IR- [4- (2R, 6S-dimetil-piperazin- 1-il) -pirimidin-2-il] -etilo (preparado de acuerdo con el procedimiento de la Preparación Quince, 1,33 g, 2,0 mmoles) y bicarbonato sódico (0,34 g, 4,0 mmoles) en dimetilformamida (5 ml) se añadió 2-metil-4 , 6-bis-triclorometil- [1, 3 , 5] triazina (1,00 g, 3,0 mmoles; Bull. Chem. Soc., Jpn 1969, 42, 2924) y se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó dos veces con agua y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El aceite bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (mezcla 95:5 de diclorometano : etanol) dando el compuesto del título del Ejemplo 241, Etapa A, en forma de una espuma, 0,71 g (69%) . 'H RMN (CDC13, 300 MHz) d 0,95 (t, 3H) , 1,22 (m, 6H) , 1,56 (d, 3H) , 1,66 (m, 2H) , 2,37 (m, 2H) , 2,55 (s, ÍH) , 3,27 (m, 2H) , 4,48-4,78 (m, 2H) , 4,84 (m, 2H) , 5,67 (q, ÍH) , 6,32 (d, ÍH) , 8,22 (d, ÍH) ; EM (Cl) 517, 519 (MH+) . Etapa B: IR- {4- [4- (4, 6 -Dimetil- [1,3,5] triazin-2 -il ) -2R, 6S-dimetilpiperazin-1-il] -pirimidin-2-il} -etanol . Una suspensión de butirato de IR- {4 - [4 - (4 -metil-6-triclorometil - [l,3,5]triazin-2-il) -2R, 6S-dimetil-piperazin-l-il] -pirimidin-2-il} -etilo (preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 241, Etapa A, 0,65 g, 1,2 mmol.es) y paladio al 10% sobre carbono (0,2 g) en trietilamina (1 ml) y metanol (20 ml ) se hidrogenó a 275,79 kPa durante 0,5 horas usando un aparato Parr. El catalizador se filtró y el filtrado se concentró hasta obtener un sólido que se disolvió en ácido clorhídrico concentrado (2 ml) y se agitó durante 6 horas. La mezcla se diluyó con agua, se basificó a pH 9 con hidróxido sódico acuoso 6 N y se extrajo con diclorometano. El extracto se lavó dos veces con agua, una vez con cloruro sódico acuoso saturado y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se filtró. El filtrado se concentró hasta obtener un aceite transparente que se cristalizó en éter isopropílico dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 0,25 g (58%). ? RMN (CDCl3, 300 MHz) d 1,21 (d, 6H) , 1,49 (d, 3H) , 2,40 (s, 6H) , 3,16 (m, 2H) , 4,45-4,68 (m, 2H) , 4,71 (q, ÍH) , 4,84 (m, 2H) , 6,42 (d, ÍH) , 8,20 (d, 1H) ; p.f . : 172-173°C; EM (Cl) 344 (MH+) ; [of] D +17,2 (c 1,0, MeOH) . ' Ejemplo 242 IR- {4- [4- (4, 6 -Dimetil- [1,3,5] triazin- 2 - il ) -3R, 5S- dime til-pipera zin-l-il] -pirimidin- 1-il } -etanol .
Etapa A: Metanosulfonato de 4-metil-6-tricloromet?l - [1 , 3 , 51 triazin-2-ilo. A una solución de 2-hidroxi-4 -metil-6-triclorometil- [1 , 3 , 5] triazina (1,14 g, 5,0 mmoles; J. Amer. Chem. Soc. 1956, 78, 2447) y trietilamina (0,51 g, 5,5 mmoles) en diclorometano se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,57 g, 5,0 mmoles a 0CC y se agitó durante 1 h y después-se inactivo en bicarbonato sódico acuoso saturado. La capa orgánica separada se lavó una vez con cloruro sódico saturado, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se evaporó dando el compuesto del título del Ejemplo 242, Etapa A, en forma de un aceite naranja, 0,98 g (65%) que se usó directamente sin purificación adicional. EM (Cl) 291, 293 (MH+) . Etapa B: Butirato de IR- ( 4- [3R, 5S-Dimetil-4- ( -metil -6 -triclorometil- [l,3,5]triazin-2-il) -piperazin-1- ill -pirimidin-2 -il ) -etilo . A una solución de butirato de IR- [4- (3R, 5S-dimetil-p?perazin-1-il) -pirimidin-2 -il] -etilo (preparado de acuerdo con el procedimiento de la Preparación Tres, 0,62 g, 2,0 mmoles) y bicarbonato sódico (0-, 34 g, 4,0 mmoles) en dimetilformamida (5 ml) se añadió metanosulfonato de 4-met?l-6-triclorometil- [1 , 3 , 5] triazin-2-ilo (preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 242, Etapa A, 1,00 g, 3,0 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó dos veces con agua y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El aceite bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo) dando el compuesto del título del Ejemplo 242, Etapa B, en forma de un aceite transparente, 0,41 mg (96%) . ? RMN (CDCl3, 300 MHz) d 0,95 (t, 3H) , 1,22 (m, 6H) , 1,56 (d, 3H) , 1,66 (m, 2H) , 2,37 (m, 2H) , 2,55 (s, 3H) , 3,27 (m, 2H) , 4,48-4,78 (m, 2H) , 4,84 (m, 2H) , 5,67 (q, ÍH) , 6,32 (d, ÍH) , 8,22 (d, ÍH) ; EM (Cl) 517, 519 (MH+) . Etapa C: IR- {4- f4- (4 , 6 -Dimetil- [1,3,5] triazin-2 -il ) -3R, 5S-di et i 1 -piperazin- 1-il] -pirimidin-2-il} -etanol . Una suspensión de butirato de IR- (4- [3R, 5S -dimetil -4 - (4 -metil -6-triclorometil- [1,3,5] triazin-2-il) -piperazin-l-il] -pirimidin-2 -il} -etilo (preparada de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 242, Etapa B, 0,65 g, 1,2 mmoles) y paladio al 10% sobre carbono (0,2 g, 30% en peso) en trietilamina (1 ml) y metanol (20 ml) se hidrogenó a 275,79 kPa durante 0,5 horas usando un aparato Parr. El catalizador se retiró por filtración y el filtrado se concentró hasta obtener un sólido que se disolvió en ácido clorhídrico concentrado (3 ml) y se agitó durante 6 horas. Esta mezcla se diluyó con agua, se basificó a pH 9 con hidróxido sódico acuoso 6 N y se extrajo en diclorometano. El extracto se lavó dos veces con agua y una vez con cloruro sódico acuoso saturado y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró hasta obtener un aceite transparente que se cristalizó en éter isopropílico dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 0,25 g (23%) . ? RMN (CDCl3, 300 MHz) d 1,21 (d, 6H) ; 1,49 (d, 3H) , 2,40 (s, 6H) , 3,16 (m, 2H) , 4,45-4,68 (m, 2H) , 4,71 (q, ÍH) , 6,42 (d, ÍH) , 8,20 (d, 1H) ; EM (Cl) 344 (MH4); p.f.: 157-159°C; [cx] D +17,2 (c 1,0, MeOH). Ejemplos 243 a 246 Los Ejemplos 243 a 246 se prepararon a partir de los materiales de partida apropiados mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 242.
Ejem Ru R12 R' p.f. EM pío (°C) (MH+: 243 Me fenilo 2R-Me 6S-Me 406 244 Me fenilo 3R-Me 5S-Me 132-134 406 ^ ^ 245 Me tetrahidrofur 2R-Me 6S-Me 428 an-2-ilo 246 Me o-tolilo 2R-Me 6S-Me 148-150 436 Ejemplo 247 Dimetilamida del ácido (R) -2- [2- (1 -hidroxi -etil) -pirimidin-4-ill -1,2,3, 4 -tetrahidro-isoquinolina- 7 -sul fónico .
Etapa A: Dimetilamida del ácido 2-trifluoroacetil-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro- isoquinolina- 7 -sulfónico . Una mezcla de cloruro de 2 -trifluoroacetil - 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinol ina- 7-sulfonilo (400 mg, 1,22 mmoles, J. Med . Chem . 1980, 23 , 837), clorhidrato de dimetilamina (150 mg, 1,83 mmoles) y trietilamina (0,50 ml , 3,66 mmoles) en dioxano (10 ml ) se calentó a reflujo con agitación durante 30 minutos, se enfrió a temperatura ambiente, se concentró y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (acetato de etilo al 10?50%/hexanos) dando 337 mg (82%) del compuesto del título del Ejemplo 247, Etapa A, en forma de un aceite amarillo. ? RMN (CDC13, 300 MHz, mezcla de rotámeros 9:5) d 7,67-7,52 (c, 2H) , 7,36 (t, ÍH) , 4,87 (s, 1,3H), 4,81 (s, 0,7H), 3,96-3,86 ''- *--* (c, 2H) , 3,08-3,02 (c, 2H) , 2,72 (s, 6H) ; EM (TS) 337 (MH ). Etapa B: Dimetilamida del ácido 1 , 2 , 3 , 4 - tetrahidro-isoquinolina- 7 -sul fónico . Una mezcla de dimetilamida del ácido 2-trifluoroacetil-1 ,2,3, 4 -tetrahidro- isoquinol ina- 7-sulfónico (preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 247, Etapa A, 337 mg, 1,0 mmoles) y carbonato potásico (207 mg, 1,5 mmoles) en una mezcla 3:1 de metanol/agua (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró. El residuo acuoso restante se extrajo con isopropanol al 10%/cloroformo (7x) y los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron dando 214 mg (89%) del compuesto-del título del Ejemplo 247, Etapa B, en forma de un sólido blanco. ? RMN (CD30D, 300 MHz) d 7,52 (d, ÍH) , 7,48 (s, ÍH) , 7,36 (d, ÍH) , 4,90 (s, 2H) , 3,11 (t, 2H) , 2,91 (t, 2H) , 2,65 (S, 6H) ; EM (CI/NH3) 241 (MH+) . Etapa C: Acetato de (R) -1- [4- (7-dimetilsulfamoil-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -pirimidin-2 -ill -etilo. A una solución de dimetilamida del ácido 1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolina-7-sulfónico (preparada de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 247, Etapa B, 210 mg, 0,88 mmoles) en isopropanol (5 ml), se añadió acetato de (R) -1- (4-cloro-pirimidin-2 - il ) -etilo (preparado de acuerdo con el procedimiento de la Preparación Cinco, 175 mg, 0,88 mmoles) seguido de trietilamina (0,24 ml , 1,75 mmoles). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,75 horas y después se calentó a reflujo durante 1,5 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se evaporó y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (metanol al 1%/cloroformo) dando 327 mg (92%) del compuesto del título del Ejemplo 247, Etapa C, en forma de un sólido blanco. ? RMN (CDC13, 250 MHz) d 8,28 (d, ÍH) , 7,68-7,58 (c, 2H) , 7,47 (d, ÍH) , 6,44 (d, ÍH) , 5,72 (q, ÍH) , 4,86 (s, 2H) , 3,92 (t, 2H) , 3,05 (t, 2H) , 2,73 (s, 6H) , 2,19 (s, 3H) , 1,62 (d, 3H) ; EM (TS) 431 (MH1"). Etapa D: Dimetilamida del ácido (R) -2 - [2- (1-hidroxi-etil) -pirimidin- 4 -il] -1,2,3, 4 -tetrahidro- isoquinolina- 7-sulfónico. A una solución de acetato de (R) -1- [4- (7-dimetilsulfamoil -3 , 4 -dihidro- ÍH- isoquinol in- 2 - il ) -pirimidin- 2 - i 1 ] -etilo (preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 247, Etapa C, 326 mg , 0,81 mmoles) en una mezcla 4:1 de metanol/agua (8 ml) se añadió hidróxido de litio hidrato (170 mg, 4,0 mmoles) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 50 minutos, se concentró, se resuspendió en agua y se extrajo con isopropanol al 10%/cloroformo (3x) . Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, se evaporaron y se purificaron por cromatografía en columna ultrarrápida (metanol al 1%/cloroformo) dando una espuma blanca que se purificó adicionalmente por recristalización en éter/metanol dando 90 mg (31%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco, p.f.: 120,5-122°C; ? RMN (CDC13, 300 MHz) d 8,24 (d, ÍH) , 7,62-7,59 (c, 2H) , 7,35 (d, ÍH) , 6,44 (d, ÍH) , 4,83 (s, 2H) , 4,73 (q, ÍH) , 4,34 (s a, ÍH) , 3,93-3,85 (c, 2H) , 3,03 (t, 2H) , 2,71 (s, 6H) , 1,52 (d, 3H) ; EM (TS) 363 (MH+). Ejemplo 248 1- [4- (6-Tiofen-3-il-3,4-dihidro-lH-isoquinoIin-2-il) -pirimidin-2 -il] -etanol.
Etapa A: Ester terc-butílico del ácido 6-tiofen-3-il-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolina-2 -carboxílico. Una mezcla de cloruro de bis (benzonitrilo) paladio (II) (30 mg, 0,079 mmoles) y 1,4-bis (difenilfosfino) butano (33,6 mg, 0,079 mmoles) en tolueno (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. A esta mezcla se añadió éster terc-butílico del ácido 6-t rifluorometanosulfoniloxi -3 , 4 -dihidro-ÍH- isoquinol ina -2 -carboxílico (300 mg, 0,79 mmoles, Synth . Commun . 1995, 25 , 3255), ácido tiofeno-3 -borónico (131 mg, 1,02 mmoles), carbonato sódico acuoso 1 M (1,57 ml , 1,57 mmoles) y etanol (2 ml) . Esta mezcla oscura se calentó a reflujo con agitación en atmósfera de nitrógeno durante una noche, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con bicarbonato sódico acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (4x) . Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron a través de Celite, se evaporaron y se purificaron por cromatografía en columna ultrarrápida (hexanos?acetato de etilo al 5%/hexanos) dando 252 mg (100%) del compuesto del título del Ejemplo 248, Etapa A, en forma de un sólido ceroso de color amarillo claro. ? RMN (CDCl,, 250 MHz) d 7,47-7,38 (c, 5H) , 7,14 (d, ÍH) , 4,60 (s, 2H) , 3,72-3,64 (c, 2H) , 2,95-2,82 (c, 2H) , 1,52 (s, 9H) ; EM (TS) 316 (MH ) . Etapa B : Clorhidrato de 6-tiofen-3-il-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolina . Una mezcla de éster terc-butílico del ácido 6- (tiofen-3-il-3 , 4 -dihidro-lH- isoquinol ina -2 -carboxílico (preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 248, Etapa A, 250 mg, 0,79 mmoles) y ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 6 ml , 23,8 mmoles) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró dando 170 mg (86%) del compuesto del título del Ejemplo 248, Etapa B, en forma de un sólido amarillo que se uso sin purificación adicional en la siguiente etapa. ? RMN (CD3OD, 250 MHz) d 7,66 (m, ÍH) , 7,61-7,53 (c, 2H) , 7,51-7,42 (c, 2H) , 7,23 (d, 2H) , 4,38 (s, 2H) , 3,52 (t, 2H) , 3,16 (t, 2H) ; EM (TS) 216 (MH+) . Etapa C: Acetato de (R) -1- [4 - (6-tiofen-3-il-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -pirimidin-2 -il] -etilo. A una solución de clorhidrato de 6-tiofen-3 -il-3 , 4-dihídro-lH-isoquinolina (preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 248, Etapa B, 170 mg, 0,68 mmoles) en isopropanol (6 ml) se añadió acetato de (R) -1- (4 -cloro-pirimidin-2 -il ) -etilo (preparado de acuerdo con el procedimiento de la Preparación Cinco, 136 mg, 0,68 mmoles) seguido de trietilamina (0,28 ml , 2,04 mmoles) . Esta mezcla se agitó a reflujo durante 7 horas, se enfrió a temperatura ambiente durante una noche, se evaporó y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (metanol al 0 , 5?l%/cloroformo) dando 253 mg (98%) del compuesto del título del Ejemplo 248, Etapa C, en forma de un sólido amarillo. ? RMN (CDC13, 250 MHz) d 8,26 (d, 1H) , 7,52-7,36 (c, 6H) , 6,43 (d, ÍH) , 5,73 (q, ÍH) , 4,76 (s, 2H) , 3,96-3,82 (c, 2H) , 3,02 (t, 2H) , 2,21 (s, 3H) , 1,63 (d, 3H) ,-EM (TS) 380 (MH4) . Etapa D: 1- [4- (6 -Tiofen-3 -il-3 , 4 -dihidro- ÍH- isoquinolin- 2 -il) -pirimidin- 2 -ill -etanol . A una solución de acetato de (R) -1- [4- (6-tiofen-3-il-3, 4 -dihidro- lH-isoquinolin-2-il) -pirimidin-2 -il] -etilo (preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 248, Etapa C, 253 mg, 0,67 mmoles) en una mezcla 3:1:1 de metanol/tetrahidrofurano/agua (5 ml ) se añadió hidróxido de litio hidrato (84 mg, 2,0 mmoles) . Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se concentró, se resuspendió en agua y se extrajo con cloroformo (4x) . Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, se evaporaron y se purificaron por cromatografía en columna ultrarrápida (metanol al 2%/cloroformo) dando un sólido amarillo que se purificó adicionalmente por recristalización en éter/metanol dando 163 mg (72%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco, p.f.: 125 , 5-127 , 5°C; ? RMN (CDC13, 300 MHz) d 8,22 (d, ÍH) , 7,47-7,35 (c, 5H) , 7,22 (d, ÍH) , 6,42 (d, 1H) , 4,78-4,72 (c, 2H) , 4,46 (s a, ÍH) , 3,92-3,84 (c, 2H) , 2,99 (t, 2H) , 1,54 (d, 3H) ; EM (APCl) 338 (MH+) . Ejemplos 249 a 252 Los Ejemplos 249 a 252 se prepararon a partir de los materiales de partida apropiados mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 248.
Ej emplo R28 p . f . ( ° C) EM (MH+ ) 249 6-tiofen-2-ilo 104-105 338 250 6-pirimidin-5- 334 ilo 251 7-pirimidin-5- 135-137 334 ilo 252 6-hidroxi 272 Ejemplos 253 a 258 Los Ejemplos 253 a 258 se prepararon a partir de los materiales de partida apropiados mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 86.
Ej emplo R 28 p.f. (°C) EM (MH+) 253 H 79-82 258 254 Me 272 255 CF, 130-132 326 256 NH, 208-210 273 257 Ph 128-131 334 258 piridin-4-ilo 144-14* 335 Ejemplo 259 ; R ) -1- [4- (3-Benzotiazol-2-il-5, 6-dihidro-8H- "1,2,4] triazolo [4, 3-alpirazin-7-il) -pirimidin-2 -ill -etanol Etapa A: Éster bencílico del ácido 5-etoxi-3 , 6-dihidro-2H-pirazina -1 -carboxílico . A una solución de éster bencílico del ácido 3-oxo-piperazina-l-carboxílico (2,0 g, 8,54 mmoles, Maybridge) en diclorometano (18 ml) a temperatura ambiente se añadió tetrafluoroborato de trietiloxonio (4,1 g, 21,3 mmoles) . Esta mezcla se dejó en agitación durante aproximadamente 3 días y después se inactivo mediante la adición de pequeños fragmentos de hielo seguido de bicarbonato sódico acuoso saturado hasta que se obtuvo un pH neutro. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con cloroformo (3x) . Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera (lx) , se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron dando 2,11 g (95%) del compuesto del título del Ejemplo 259, Etapa A, en forma de un aceite ligeramente amarillo que fue suficientemente puro como para llevarse a la siguiente etapa. ? RMN (CDC13, 300 MHz) d 7,43-6,97 (c, 5H) , 5,17 (s, 2H) , 4,10 (q, 2H) , 3,98 (s, 2H) , 3,60-3,40 (c, 4H) , 1,27 (t, 3H) ; EM (APCl) 263 (MH"4). Etapa B: Éster bencílico del ácido 3-benzotiazol-2 -il-5 , 6 -dihidro- 8H- [1,2,41 triazolo [4, 3-al pirazina- 7 -carboxílico .Una mezcla de éster bencílico del ácido 5-etoxi-3 , 6-dihidro-2H-pirazina-1-carboxílico (preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 259, Etapa A, 490 mg, 1,87 mmoles) e hidrazida del ácido benzotiazol -2-carboxílico (360 mg, 1,87 mmoles; J. Org . Chem . 1958, 23 , 1344) en n-butanol (2 ml ) se agitó a reflujo durante una noche, se enfrió a temperatura ambiente, se concentró y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (metanol al 1%/cloroformo) dando 580 mg del compuesto del título del Ejemplo 259, Etapa B, (contaminado con una cantidad equimolar de hidrazida del ácido benzotiazol-2-carboxílico que se eliminó en la etapa posterior) en forma de un sólido amarillo. Etapa C: 3 -Benzotiazol -2- il -5 , 6-dihidro-8H- [1, 2, 4ltriazoloí4,3-a]pirazina. A una solución de éster bencílico del ácido 3-benzotiazol-2 -il-5 , 6-dihidro-8H- [1 , 2 , 4] triazolo [4 , 3-a] pirazina-7-carboxílico (preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 259, Etapa B, 580 mg, contaminado con hidrazida del ácido benzotiazol-2 -carboxílico) en diclorometano (10 ml) a 0°C, se añadió una solución de tribromuro de boro (1 M en diclorometano, 4,45 ml , 4,45 mmoles) . Esta mezcla se calentó a temperatura ambiente durante una noche, se inactivo mediante la adición de agua y se concentró. La capa acuosa residual se lavó con éter (6x) , se neutralizó con bicarbonato sódico acuoso saturado y se extrajo con isopropanol al 10%/cloroformo (3x) . Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, se evaporaron y se purificaron por cromatografía en columna ultrarrápida (metanol al l?10%/cloroformo) dando 175 mg (36%, dos etapas) del compuesto del título del Ejemplo 259, Etapa C, en forma de un sólido blanco. ? RMN (CDC13, 300 MHz) d 8,05 (d, ÍH) , 7,96 (d, ÍH) , 7,57-7,41 (c, 2H) , 4,62 (t, 2H) , 4,36 (s, 2H) , 3,35 (t, 2H) ; EM (APCl) 258 (MH+). Etapa D: Butirato de (R) -1- [4- (3-benzotiazol-2-il-5 , 6-dihidro-8H- [1 , 2 , 4] triazolo [4 , 3 -al pirazin-7- il) -pirimidin-2 -iil -etilo. Una mezcla de 3 -benzotiazol-2-il-5 , 6-dihidro-8H- [1, 2,4] triazolo [4, 3-a] pirazina (preparada de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 259, Etapa C, 170 mg, 0,66 mmoles) , butirato de (R) -1- (4-cloro-pirimidin-2 -il) -etilo (preparado de acuerdo con el procedimiento de la Preparación Siete, 150 mg, 0,66 mmoles) y trietilamina (0,28 ml , 1,98 mmoles) en n-butanol (2,2 ml) se calentó a reflujo durante una noche, se enfrió a temperatura ambiente, se evaporó y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (metanol al 1%/cloroformo) dando 224 mg (76%) del compuesto del título del Ejemplo 259, Etapa D, en forma de un sólido incoloro. ? RMN (CDC13, 300 MHz) d 8,37 (d, 1H) , 8,08 (d, ÍH) , 7,97 (d, 1H) , 7,57-7,43 (c, 2H) , 6,53 (d, ÍH) , 5,71 (q, ÍH) , 5,09 (s, 2H) , 4,82 (t, 2H) , 4,33-4,26 (c, 2H) , 2,42 (t, 2H) , 1,78-1,64 (c, 2H) , 1,61 (d, 3H), -0,99 (t, 3H) ; EM (APCl) 450 (MH ) . Etapa E: (R) -1- [4- (3 -Benzotiazol -2 - il -5 , 6 -dihidro- 8H- [1,2,4] triazolo [4 , 3 -al pirazin-7-il ) -pirimidin- 2 -ill -etanol . A una solución de butirato de (R) -1- [4- (3-benzotiazol -2-il-5,6-dihidro-8H- [1,2,4] triazolo [4, 3-a] pirazin- 7- il) -pirimidm-2-il] -etilo (preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 259, Etapa D, 220 mg, 0,49 mmoles) en una mezcla 3:1:1 de tetrahidrofurano/metanol/agua (5 ml) se añadió hidróxido de litio hidrato (62 mg, 1,47 mmoles) . Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, se concentró y se extrajo con cloroformo (3x) . Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, se evaporaron y se purificaron por cromatografía en columna ultrarrápida (metanol al 5%/cloroformo) dando 192 mg (100%) del compuesto del título en forma de un sólido incoloro, p.f.: 216, 5-218, 5°C; ? RMN (CDCl3, 300 MHz) d 8,37 (d, ÍH) , 8,06 (d, ÍH) , 7,97 (d, ÍH) , 7,56-7,45 (c, 2H) , 6,56 (d, ÍH) , 5,11 (s, 2H) , 4,83 (t, 2H) , 4,77 (m, ÍH) , 4,35-4,25 (c, 2H) , 4,16 (s, ÍH) , 1,54 (d, 3H) ; EM (APCl) 3'80 (MH+); [a] D +14,2 (c 1,0, CHC13) . Ejemplos 260 a 263 Los Ejemplos 260 a 263 se prepararon a partir de los materiales de partida apropiados mediante un procedimiento análogo a-l del Ejemplo 259.
Ejemplo (°C) EM (MH4 260 fenilo 161-164 323 261 quinoxalin-6-ilo 212-215 375 262 benzotiofen-2-ilo 224-226 379 263 bifen-4-ilo 123-125 399 Ejemplo 264 (R) -1- [4- (Espiro [benzotiazolina-2 , 4 ' -piperidinal ) -pirimidin-2 -il] -etanol .
Etapa A: Clorhidrato de espiro [benzotiazolin-2 , 4 ' -piperidinal . A una solución de 1 ' -bencilespiro- [benzotiazolina-2 , 4 ' -piperidina] (500 mg, 1,69 mmoles; Indian J. Chem . 1976, 14B, 984) en acetona (5 ml) a 0°C se añadió cloroformiato de 1-cloroetilo (0,37 ml , 3,38 mmoles) . Esta mezcla se agitó a 0°C durante 2 horas, se calentó a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (acetato de etilo al 10?25%/hexanos) dando el carbamato intermedio que se calentó a reflujo en metanol (2 ml) durante 30 minutos. La" evaporación de la mezcla de reacción proporcionó 128 mg (31%) del compuesto del título del Ejemplo 264, Etapa A en forma de un sólido blanco. ? RMN (CD3OD, 400 MHz) d 6,98 (dd, ÍH) , 6,88 (t, ÍH) , 6,68-6,64 (c, 2H) , 3,48-3,34 (c, 2H) , 3,25-3,11 (c, 2H) , 2,39-2,20 (c, 4H) ; EM (APCl) 207 (MH+) . Etapa B: Butirato de (R) -1- [4 - (espiro [benzotiazolina-2 , 4 ' -piperidina] ) -pirimidin-2-ill -etilo. A una solución de clorhidrato de espiro [benzotiazolin-2 , 4 ' -piperidina] (preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 264, Etapa A, 147 mg, 0,60 mmoles) en isopropanol (4 ml ) , se añadió butirato de (R) -1- (4-cloro-pirimidin-2-il) -etilo (preparado de acuerdo con el procedimiento de la Preparación Siete, 140 mg, 0,60 mmoles) seguido de trietilamina (0,25 ml , 1.8 mmoles) . Esta mezcla se agitó a reflujo durante 2 horas, se concentró y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (metanol al l%?2%/cloroformo) dando 210 mg (88%) del compuesto del título del Ejemplo 264, Etapa B, en forma de un aceite amarillo. ? RMN (CDCl3, 300 MHz) d 8,20 (d, ÍH) , 7.09 (dd, ÍH) , 6,95 (t, ÍH) , 6,78 (t, ÍH) , 6,68 (-d, ÍH) , 6,40 (d, ÍH) , 5,68 (q, ÍH) , 4,32-4,18 (c, 2H), _4,02 (s, ÍH) , 3,38-3,25 (c, 2H) , 2,39 (t, 2H) , 2,36-2,25 (c, 2H) , 1,99-1,83 (c, 2H) , 1,75-1,64 (c, 2H) , 1,57 (d, 3H) , 0,96 (t, 3H) ; EM (APCl) 399 (MH4 ) . Etapa C: (R) -1- [4- (Espiro [benzotiazolina-2 , 4 ' -piperidinal ) -pirimidin-2 - i1 ] -etanol .- Una mezcla de butirato de (R) -l-[4-( espiro [benzotiazol ina -2 ,4' -piperidina] ) -pirimidin-2-il] -etilo (preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 264, Etapa B, 204 mg, 0,51 mmoles) e hidróxido de litio hidrato (65 mg, 1,53 mmoles) en una mezcla 2:2:1 de tetrahidrofurano/metanol/agua (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los disolventes orgánicos se evaporaron y el residuo se extrajo con isopropanol al 10%/cloroformo (3x) . Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, se evaporaron y se purificaron por cromatografía en columna ultrarrápida (metanol al 2%/cloroformo, 2x) dando una espuma roja que se recristalizó adicionalmente (acetato de etilo) dando 42 mg (25%) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo. ? RMN (CDC13, 400 MHz) d 8,18 (d, ÍH) , 7,07 (d, ÍH) , 6,93 (td, ÍH) , 6,78 (td, ÍH) , 6,69 (d, ÍH) , 6,42 (d, ÍH) , 4,69 (m, ÍH) , 4,35-4,16 (c, 3H) , 4,02 (s, ÍH) , 3,41-3,28 (c, 2H) , 2,37-2,24 (c, 2H) , 1,99-1,85 (c, 2H) , 1,49 (d, 3H) ; EM (APCl) 329 (MH+); [x] D +17,3 (c 1,0, MeOH) . Ejemplo 265' Éster metílico del ácido 4- [2- (lR-hidroxi-etil) -pirimidin-4 -ill -3R, 5S-dimetil-piperazina-l-carboxílico .
A una solución de butirato de IR- [4- (2R-6S-dimetil -piperazin-l-il) -pirimidin-2-il] -etilo (preparado de acuerdo con el procedimiento de la Preparación Cuatro, 70 mg, 23 µmoles) en tetrahidrofurano (2 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno, se añadió trietilamina (63 µl, 46 µmoles) seguido de cloroformiato de metilo (21 µl, 27 µmoles) . Esta mezcla se agitó durante 1 hora y se concentró. El residuo se disolvió en una mezcla 3:1:1 de metanol/tetrahidrofurano/agua (2 ml)' y se añadió hidróxido de litio hidrato (29 mg, 69 µmoles) . Esta mezcla se agitó durante 1 hora, se concentró, se resuspendió en agua y se extrajo con isopropanol al 10%/cloroformo (4x) . Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con bicarbonato sódico acuoso saturado (lx) , se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron dando 50 mg (74%, 2 etapas) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. ? RMN (CDC13, 400 MHz) d 8,21 (d, ÍH) , 6,33 (d, 1H) , 4,70 (m, ÍH) , 4,63-3,92 (c, 5H) , 3,76 (s, 3H) , 3,20-3,02 (c, 2H) , 1,50 (d, 3H) , 1,25 (d, 6H) ; EM (APCl) 295 (MH+); [a] D +19,0 (c 0,9, MeOH). Ejemplo 266 Butirato de IR- (4- {4- [2 - (lR-butiriloxi-etil) -pirimidin-4-il] -2R, 6S -dimetil -piperazin- 1-il } -pirimidin-2 - il ) -etilo .
A una solución de butirato de IR- [4- (2R, 6S-dimetil-piperazin-1-il) -pirimidin-2-il] -etilo (preparado de acuerdo con el procedimiento de la Preparación Cuatro, 200 mg, 0,65 mmoles) en isopropanol (2 ml) a temperatura ambiente se añadió trietilamina (0,18 ml , 1,31 mmoles) seguido de butirato de (R) -1- (4-cloro-pirimidin-2-il) -etilo (preparado de acuerdo con el procedimiento de la Preparación Siete, 150 mg, 0,65 mmoles) . Esta mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se concentró y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (metanol al 1%/cloroformo) dando 321 mg (99%) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo. ? RMN (CDC13, 400 MHz) d 8,22 (d, 2H) , 6,43 (d, ÍH) , 6,32 (d, ÍH) , 5,68 (q, 2H) , 4,72-4,24 (c, 4H) , 3,30-3,12 (c, 2H) , 2,39 (t , 4H) , 1,77-1,63 (c, 4H) , 1,57 (d, 6H) , 1,28-1,17 (c, 6H) , 0,96 (t, 6H) ; EM (APCl) 499 (MH+) . Ejemplo 267 4- (4- [2- (IR-Hidroxi-etil) -pirimidin- 4 - il 1 -2R, 6S-dimetil-piperazin- 1-il ) -6-metil- [l,3,5ltriazin-2-ol.
Se añadió butirato de IR- {4- [4- (4 -cloro- 6 -metil- [1,3,5]-triazin-2-il) -3R, 5S-dimetilpiperazin-l-il] -pirimidin- 2 - il } -etilo (preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 213, Etapa A, 0,30 g, 0,70 mmoles) a ácido clorhídrico concentrado (3 ml) y se calentó a reflujo durante 12 horas. La mezcla se neutralizó a pH 7 con bicarbonato sódico sólido y se extrajo en cloroformo. El extracto orgánico se secó sobre sulfato sódico y se filtró. El filtrado se concentró hasta que se obtuvo un aceite que se purificó por cromatografía ultrarrápida (mezcla 92:8 de cloroformo ¡metanol) dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 0,15 g (64%). ? RMN (CDC13, 300 MHz) d 1,21 (d, 6H) , 1,49 (d, 3H) , 2,36 (s, 3H) , 3,21-3,27 (m, 2H) , 4,22-4,43 (m, 2H) , 4,63 (m, 2H) , 4,69 (q, ÍH) , 6,42 (d, 1H) , 8,18 (d, ÍH) ; p.f.: 247-248°C; EM (Cl) 346 (MH+) . Ejemplos 268 a 275 Los ejemplos 268 a 275 se prepararon a partir de los materiales de partida apropiados mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 267.
Ejemplo Rp p.f. EM (MH+) (°C) 268 H 3R-Me 5S-Me >250 332 269 isopropilo 3R-Me 5S-Me >250 374 270 ciciohexilo 3R-Me 5S-Me >250 414 271 fenilo 3R-Me 5S-Me >250 408 272 ciclopropilo 3R-Me 5S-Me >250 372 273 metilo 2R-Me 6S-Me >250 346 274 ciclopropilo 2R-Me 6S-Me >250 372 275 fenilo 2R-Me 6S-Me >250 408 Ejemplo 276 1R-Í4- [4- (3-Tiof en-2-il-acriloil) -piperazin-l-il] -pirimid -2-il)-etil éster del ácido (E) - [4-oxo-3 - (5-trif luorometil -benzotiazol-2-ilmetil) -3 , 4-dihidro-f talazin-1-il] -acético.
A una solución de ácido [4-oxo-3- (5-trifluorometil -benzotiazol -2 -ilmetil ) -3 , 4-dihidro-ftalazin-1-il ] -acético (0,59 g, 1,41 mmoles) en diclorometano (30 ml ) y 4-dimetilaminopiridina (0,18 g, 1,41 mmoles) se añadió clorhidrato de 1- (3 -dimetilaminopropil) -3 -etilcarbodumida (0,54 g, 2,82 mmoles) seguido de (E) -1- {4- [2- (lR-hidroxi-etil) -pirimidin-4-il] -piperazin-l-il} -3-tiofen-2-?l-propenona (preparada de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 127, 0,49 g, 1,41 mmoles) a temperatura ambiente y se agitó durante 20 horas. La mezcla se lavó una vez con bicarbonato sódico acuoso saturado y una vez con cloruro sódico acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se concentró hasta que se obtuvo un aceite que se purificó por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo) dando el compuesto del título en forma de una espuma blanca, 0,65 g (62%). ? RMN (CDCl3, 300 MHz) d 1,51 (d, 3H) , 3,41-3,77 (m, 8H) , 4,28 (m, 2H) , 5,18 (q, ÍH) , 5,79 (d, ÍH) , 6,35 (d, ÍH) , 6,68 (d, ÍH) , 7,05, (m, ÍH) , 7,32 (d, ÍH) , 7,68 (m, ÍH) , 7,71-7,90 (m, 5H) , 8,18 (d, ÍH) , 8,27 (d, ÍH) , 8,46 (m, ÍH) ; p.f.: 105-109°C; EM (Cl) 746 (MH+) ; [ ] 0 + 49,2 (c 1,0, MeOH) . Ejemplo 277 IR- [4- (4-Quinoxalin-2-il-piperazin-l-il) -pirimidin-2 -il ] -etil éster del ácido (E) - [4-oxo-3- (5-trifluorometil-benzotiazol-2-ilmetil) -3 , 4-dihidro-ftalazin-1-ill -acético.
El Ejemplo 277 se preparó a partir de los materiales de partida apropiados mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 276. ? RMN (CDCl3, 300 MHz) d 1,53 (d, 3H) , 3,38-3,87 (m, 8H) , 4,28 (m, 2H) , 5,18 (q, ÍH) , 6,35 (d, ÍH) , 7,68 (m, ÍH) , 7,68-7,94 (m, 8H) , 8,18 (d, 1H) , 8,21-8,37 (m, 2H) , 8,46 (m, ÍH) ; p.f.: 108-112°C; EM (Cl) 738 (MH ) . 2 -Metoximetil -4 -piperazin- 1- il -pirimidina . Etapa A: 2 -Metoximetil -pirimidin-4 -il -metanosulfonato . A una solución enfriada con hielo de 2-metoximetil-3H-pirimidm-4-ona (35,0 g, 250 mmoles,- documento US 5.215.990) y tpetilamina (25,6 g, 250 mmoles) en diclorometano (250 ml ) , se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (28,6 g, 250 mmoles) . Esta mezcla se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente durante 1 hora ' y después se lavó sucesivamente con bicarbonato sódico acuoso saturado y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó dando el compuesto del título de la Preparación Uno, Etapa A, en forma de un sólido castaño, 49,2 g (90%) . 'H RMN (CDC13, 300 MHz) d 3 , 55 (s, 3H) , 3,82 (s, 3H) , 4,42 (s, 2H) , 6,36 (d, ÍH) , 8,12 (d, ÍH) ; p.f.: 39-40°C; EM (TS) 219 (MH ) . Etapa B: 2 -Metoximetil -4 -piperazin- 1- iI -pirimidina . A una solución de 2-metoximetil-pirimidin-4-il-metanosulfonato (preparado de acuerdo con el procedimiento de la Preparación Uno, Etapa A, 43,6 g, 200 mmoles) en tetrahidrofurano (400 ml) se añadió piperazma (34,4 g, 400 mmoles) . Esta mezcla se calentó a reflujo durante 0,5 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró y se secó a presión reducida dando el compuesto del título en forma de un semisólido, 36,6 g (85%). ? RMN (CDC13, 300 MHz) d 2,45 (s a, ÍH) , 2,88 (m, 4H) , 3,45 (s, 3H) , 3,72 (m, 4H) , 4,46 (s, 2H) , 6,38 (d, ÍH) , 8,22 (d, ÍH) ; EM (TS) 209 (MH+) . Preparación Dos Acetato de (R) -1- (4-piperazin-l-il-pirimidin-2-il) -etilo. Una mezcla de acetato de (R> -1- (4-metanosulfoniloxi-pirimidin-2 -il) -etilo (preparado de acuerdo con el procedimiento de la Preparación Seis, 24,1 g, 92 mmoles) y piperazina (16,0 g, 184 mmoles) en tetrahidrofurano (200 ml) se calentó a reflujo durante 1 hora. Esta mezcla se enfrió, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (mezcla 9:1 de diclorometano/metanol) dando 24,4 g (88%) del compuesto del título en forma de un aceite. ? RMN (CDC13, 300 MHz) d 1,56 (d, 3H) , 2,25 (s, 3H) , 2,83 ( , 4H) , 3,63 (m, 4H) , 5,54 (q, ÍH) , 6,38 (d, ÍH) , 8,24 (d, ÍH) ; EM (Cl) 251 (MH+) . Preparación Tres Butirato de IR- [4- (3R, 5S-dimetil-piperazin-l-il) -pirimidin-2-111 -etilo. Una mezcla de butirato de (R) -1- (4-cloro-pirimidin-2 -il) -etilo (preparado de acuerdo con el procedimiento de la Preparación Siete, 18,5 g, 80,9 mmoles) y cis-2 , 6-dimetilpiperazina (18,6 g, 162 mmoles) en tetrahidrofurano (400 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se diluyó con éter y se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado (lx) y agua (3x) . Los extractos orgánicos reunidos se extrajeron de nuevo con isopropanol al 10%/cloroformo (6x) . Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, se evaporaron y se purificaron por cromatografía en columna ultrarrápida (metanol al l?5%/cloroformo) dando 20,9 g (84%) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo ceroso. ? RMN (CDC13, 400 MHz) d 8,14 (d, ÍH) , 6,31 (d, ÍH) , 5,65 (q, ÍH) , 4,53-4,16 (c, 2H) , 2,89-2,78 (c, 2H) , 2,47-2,33 (c, 2H) , 2,38 (t, 2H) , 1,73-1,60 (c, 2H) , 1,55 (d, 3H) , 1,11 (d, 6H) , 0,94 (t, 3H) ; EM (APCl) 307 (MH4") . Preparación Cuatro Butirato de IR- Í4- (2R, 6S-dimetil-piperazin-l-il) -pirimidin-2-íl] -etilo . Etapa A: Butirato de 1- [4 - (4-bencil -2R, 6S-dimetil -piperaz -1-il) -pirimidin-2-ill -etilo. Una mezcla de butirato de (R) -1- (4-trifluorometanosulfoniloxi-pirimidin-2-il) -etilo (preparado de acuerdo con el procedimiento de la Preparación Nueve, 84,8 g, 248 mmoles) y cis-l-bencil-3 , 5-dimetil -piperazina (101 g, 496 mmoles, Orgr. Prep . Proceed . In t . 1976, 8 , 19) en acetonitrilo (310 ml ) se agitó a reflujo durante 15 horas, se concentró y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (acetato de etilo al 15%/hexanos) dando 52 g (53%) del compuesto del título de la Preparación Cuatro, Etapa A, en forma de un aceite naranja. ? RMN (CDC13, 400 MHz) d 8,15 (d, ÍH) , 7,39-7,24 (c, 5H) , 6,25 (d, ÍH) , 5,66 (q, ÍH) , 4,45 (m, ÍH) , 4,24 (m, ÍH) , 3,52 (s, 2H) , 2,73 (d, 2H) , 2,37 (t, 2H) , 2,22 (d, 2H) , 1,70-1,60 (c, 2H) , 1,55 (d, 3H) , 1,30 (d, 3H) , 1,27 (d, 3H) , 0,93 (t, 3H) ; EM (APCl) 398 (MH+) .
Etapa B: Butirato de IR- [4- (4-bencil -2R, 6S-dimetil-piperazin-1-il) -pirimidin-2-ill -etilo y butirato de ÍS- [4- (4-bencil -2R, 6S-dimetil-piperazin-l-il) -pirimidin-2 - il 1 -etilo . Se purificó butirato de 1- [4- (4-bencil-2R, 6S-dimetil-piperazin-1-il) -pirimidin-2-il] -etilo (preparado de acuerdo con el procedimiento de la Preparación Cuatro, Etapa A, 131 g, 79% ee) mediante HPLC (Cromatografía líquida de alta resolución) quiral con las siguientes condiciones (columna: columna Prochrom de 15 cm de diámetro interno x 25 cm, rellena de Chiracel Ad obtenido en Chiral Technologies Inc., 730 Sprmgdale Dr., Exton, Pennsylvanía, 19341; fase móvil: mezcla 90:10 de n-heptano/isopropanol ; caudal: aproximadamente 1 l/min; carga: 4,2 g/ciclo) proporcionando los compuestos del título de la Preparación Cuatro, Etapa B (109 g, >98% ee) y (12,6 g, 93% ee) , respectivamente, ambos en forma de aceites amarillos. Los datos de ? RMN y EM para los compuestos anteriores estaban de acuerdo con los del material escalémico de la Preparación Cuatro, Etapa A. Etapa C: Clorhidrato de butirato de IR- [4- (4-bencil-2R, 6S-dimetil-piperazin-1-il) -pirimidin-2-ill -etilo. A una solución de butirato de IR- [4- (4-bencil-2R, 6S-dimetil -piperazin- l - i]J -pirimidin-2-il] -etilo (preparado de acuerdo con el procedimiento de la Preparación Cuatro, Etapa B, 109 g, 275 mmoles) en metanol (500 ml) , se añadió cloruro de hidrógeno (5 M en metanol, 56 ml , 278 mmoles) . Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos y se concentró dando 118 g (99%) del compuesto del título de la Preparación Cuatro, Etapa C, en forma de una espuma ligeramente amarilla. Etapa D: Butirato de IR- [4- (2R, 6S-dimetil-piperazin- 1 - íl ) -pirimidin-2-il] -etilo.. A una solución de clorhidrato de butirato de IR- [4- (4-bencil-2R, 6S-dimetil-piperazin- 1-il ) -pirimidin-2-il] -etilo (preparado de acuerdo con el procedimiento de la Preparación Cuatro, Etapa C, 54,2 g, 125 mmoles) en metanol (200 ml) , se añadió formiato amónico (79 g, 1,25 moles) seguido de una suspensión de paladio al 10% sobre carbono (13,5 g, 25% en peso) en metanol (200 ml ) . Esta mezcla se agitó a reflujo durante 1 hora y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró, se diluyó con bicarbonato sódico acuoso saturado y se extrajo con cloroformo (2x) . Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron dando 40,8 g del compuesto del título en forma de un aceite amarillo. ? RMN (CDC13, 400 MHz) d 8,16 (d, ÍH) , 6,26 (d, ÍH) , 5,66 (q, ÍH) , 4,39 (m, ÍH) , 4,22 (m, ÍH) , 2,93 (s ap . , 4H) , 2,38 (t, 2H) , 1,71-1,62 (c, 2H) , 1,56 (d, 3H) , 1,27 (d, 3H) , 1,24 (d, 3H) , 0,94 (t, 3H) ; EM (APCl) 307 (MH+). Preparación Cinco Acetato de (R) -1- (4-cloro-pirimidin-2-il) -etilo . Se añadió (R) -2 - (1-acetoxi-etil) -3H-pirimidin-4 -ona (preparada de acuerdo con el procedimiento de la Preparación Trece, 3,00 g, 16,5 mmoles) a oxicloruro de fósforo (10 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. Se retiró el exceso de oxicloruro de fósforo al vacío y el aceite resultante se repartió entre cloroformo y carbonato sódico acuoso saturado. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó dos veces con agua y una vez con cloruro sódico acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se evaporó dando el compuesto del título en forma de un aceite naranja, 2,88 g (87%). 'H RMN (CDCl3, 300 MHz) d 1,56 (d, 3H) , 2,18 (s, 3H) , 5,68 (q, ÍH) , 6,32 (d, ÍH) , 8,21 (d, ÍH) ; EM (Cl) 201, 203 (MH+) ; [a] D +27,6 (c 1,0, MeOH). Preparación Seis Acetato de (R) -1- (4-metanosulfoniloxi-pirimidin-2-il ) -etilo. A una solución enfriada con hielo de (R) -2- (1-acetoxi-et?l ) -3H-pirimidin-4-ona (preparada de acuerdo con el procedimiento de la Preparación Trece, 2,58 g, 14,2 mmoles) y trietilamina (1,43 g, 14,2 mmoles) en diclorometano (20 ml), se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (1,63 g, 14,2 mmoles) y se agitó durante 1 hora. La mezcla se lavó sucesivamente con bicarbonato sódico acuoso saturado y agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se evaporó dando el compuesto del título en forma de un aceite, 3,15 g (85%) . 'H RMN (CDC13, 300 MHz) d 1,56 (d, 3H) , 2,18 (s, 3H) , 3,82 (s, 3H) , 5,56 (q, ÍH) , 6,38 (d, ÍH) , 8,24 (d, ÍH) ; EM (Cl) 261 (MH+) ; [a]D + 53,8 (c 1,1, MeOH). Preparación Siete Butirato de (R) -1- (4 -cloro-pirimidin-2 -il) -etilo . Se añadió (R) -2- (1-butiriloxi-etil) -3H-pirimidin-4-ona (preparada de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 14, 3,00 g, 16,5 mmoles) a oxicloruro de fósforo (10 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 3 horas. Se retiró el exceso de oxicloruro de fósforo al vacío y el aceite resultante se repartió entre diclorometano y carbonato sódico acuoso saturado. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó una vez con agua y una vez con cloruro sódico acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se evaporó dando el compuesto del título en forma de un aceite naranja, 3,19 g (85%). ? RMN (CDCl3, 300 MHz) d 0,89 (t, 3H) , 1,54 (d, 3H) , 1,67 (m, 2H) , 2,48 (t, 2H) , 5,68 (q, ÍH) , 6,36 (d, ÍH) , 8,21 (d, ÍH) ; [ ] D +27,6 (c 1,0, MeOH) . Preparación Ocho Butirato de (R) -1- (4 -metanosulfoniloxi -pirim?din-2 - íl ) -etilo. A una solución enfriada con hielo de (R) -2- (1-but?r?lox?-etil ) -3H-pirimidin-4-ona (preparada de acuerdo con el procedimiento de la Preparación Catorce, 17,8 g, 97,8 mmoles) y trietilamina (9,9 g, 97,8 mmoles) en diclorometano (100 ml) se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (11,21 g, 97,8 mmoles) y se agitó durante 1 hora. La mezcla se lavó sucesivamente con bicarbonato sódico acuoso saturado y agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se evaporó dando el compuesto del título en forma de un aceite, 24,1 g (94%). ? RMN (CDC13, 300 MHz) d 0,99 (t, 3H) , 1,54 (d, 3H) , 1,68 (m, 2H) , 2,48 (t, 2H) , 3,81 (s, 3H) , 5,54 (q, ÍH) , 6,38 (d, 1H) , 8,24 (d, ÍH) ; EM (Cl) 261 (MH4) ; [Q¡] D +28, 8 (c 1, 0, MeOH) . Preparación Nueve Butirato de (R) -1- (4 -trifluorometanosulfoniloxi-pirimid?n-2 -íl ) -etilo . Procedimiento 1: A una solución de (R) -2- (1-butiriloxi-et?l) -3H-pirimidin-4-ona (preparada de acuerdo con el procedimiento de la Preparación Catorce, 52 g, 248 mmoles) y trietilamma (36,2 ml , 260 mmoles) en diclorometano (830 ml) a 0°C con agitación en atmósfera de nitrógeno, se añadió gota a gota una solución de anhídrido trifluorometanosulfónico (44 ml , 260 mmoles) en diclorometano (70 ml) a través de un embudo de adición durante 30 minutos, manteniendo una temperatura interna de 4-8°C. Esta mezcla se dejó en agitación durante 15 minutos más a 4°C y después se inactivo con agua. Después de agitar durante 10 minutos, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (3x) . Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron dando 47,2 g (-100%) del compuesto del título en forma de un aceite oscuro que se usó inmediatamente en la siguiente etapa. ? RMN (CDC13, 400 MHz) d 8,83 (d, ÍH) , 7,03 (d, ÍH) , 5,82 (q, ÍH) , 2,41-2,32 (c, 2H) , 1,72-1,60 (C, 2H) , 1,62 (d, 3H) , 0,95 (t, 3H) ; EM (APCl) 343 (MH+) . Procedimiento 2: A una solución de (R) -2- (1-butiriloxi-etil ) -3H-pirimidin-4-ona (preparada de acuerdo con el procedimiento de la Preparación Catorce, 4,20 g, 20,0 mmoles) y trietilamina (2,02 g, 20,0 mmoles) en diclorometano (20 ml ) , se añadió gota a gota cloruro de trifluorometanosul fonilo (3,37 g, 20,0 mmoles), manteniendo una temperatura interna inferior a -20°C, y la mezcla se agitó durante 0,5 horas. La mezcla se lavó sucesivamente con bicarbonato sódico acuoso saturado y agua, se secó sobre sulfato sódico y se filtró. El filtrado se evaporó dando el compuesto del título en forma de un aceite oscuro, 6,42 g (94%), que se uso inmediatamente en la siguiente etapa. Los datos de ? RMN y EM estaban de acuerdo con los de la Preparación Nueve, Procedimiento 1. Preparación Diez (R) -1- (4 -Cloro-pirimidin-2-il) -etanol. A una solución de butirato de (R) -1- (4-cloro-pirimidin-2-il ) -etilo (preparado de acuerdo con el procedimiento de la Preparación Siete, 250 mg, 1,1 mmoles) en dioxano (0,9 ml) se añadió ácido clorhídrico concentrado (0,9 ml) . Esta mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 5 horas y se inactivo con bicarbonato sódico acuoso saturado seguido de bicarbonato sódico sólido hasta que ya no hubo más desprendimiento de gas. Se añadió diclorometano y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (3x) y los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron dando 125 mg (71%) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo claro. ? RMN (CDCl3, 400 MHz) d 8,59 (d, ÍH) , 7,25 (d, ÍH) , 4,92 (q, ÍH) , 3,81 (s a, ÍH) , 1,56 (d, 3H) ; EM (APCl) 159, 161 (MH4") . Preparación Once Clorhidrato de (R) - (+) -2- (1-hidroxi-etil) -3H-pirimidin-4-ona . Etapa A: Clorhidrato de R- (+) -2 -hidroxi -propionamidina . A un matraz de fondo redondo de 22 1, de tres bocas, equipado con condensador de reflujo, un agitador mecánico, un termómetro y una entrada de nitrógeno se añadió tetrahidrofurano (7,3 1), R- (+) -2 -hidroxi-propionamida (731 g, 8,2 moles) y tetrafluoroborato de trietiloxonio (95%, 1,97 kg, 9,8 moles) . La solución amarilla resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 2 horas, después de lo cual una muestra de RMN indicó el consumo del material de partida y la presencia del imidato deseado. La solución se concentró al vacío proporcionando un aceite amarillo que se recogió en metanol (2 1) . Esta solución se enfrió a 15°C y se burbu eó amoniaco anhidro a través de la solución durante 5 horas. La suspensión resultante se dejó en agitación durante 2 horas, se concentró hasta que se obtuvo una mezcla espesa, se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de Celite. El filtrado después se enfrió a 10°C, se burbujeó cloruro de hidrógeno anhidro a través de la solución durante 2 horas, se calentó a temperatura ambiente y se filtró proporcionando 418 g (41%) del compuesto del título de la Preparación Once, Etapa A, p.f.: 134-138°C; ? RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 1,33 (t, 3H) , 4,42 (q, ÍH) , 6,25-6,88 (s a, ÍH) , 8,72-9,25 (s a, 3H) .
Etapa B: Clorhidrato de (R) - ( + ) -2 - (1-hidroxi-etil) -3H-pirimidin-4-ona . A un matraz de fondo redondo de 22 1 y 3 bocas, equipado con un condensador de reflujo, un agitador mecánico, un termómetro y una entrada de nitrógeno, se añadió metanol (8 1), hidróxido potásico (946 g, 14,7 moles), R-(+)-2 -hidroxí -propionamidina (preparada de acuerdo con el procedimiento de la Preparación Once, Etapa A, 1848 g, 14,7 moles) y sal sódica de 3-hidroxi-acrilato de etilo (preparada de acuerdo con el procedimiento de la Preparación Doce, Etapa C, 2030 g, 14,7 moles) . La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El pH se ajustó de 12,5 a 7 mediante la adición de ácido clorhídrico concentrado (1,32 1) . Los sólidos se retiraron por filtración y se lavaron con isopropanol . El filtrado se concentró hasta que se obtuvo un aceite, se diluyó con isopropanol (4 1), se enfrió a 10 °C y se burbujeó cloruro de hidrógeno anhidro a través de la solución durante 4 horas. La suspensión resultante se filtró y los sólidos se secaron proporcionando 2242 g (87%) del compuesto del título, p.f.: 180-184°C (desc.); ? RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 1,46 (d, 3H) , 4,84 (q, ÍH) , 6,52 (d, ÍH) , 8,00 (d, ÍH) . Preparación Doce 2- (1-Hidroxi-etil) -3H-pirimidin-4 -ona . Etapa A: Clorhidrato del éster etílico del ácido 2-hidroxi-propionimídico . Una solución de lactonitrilo (378 g, 5,32 moles) en éter etílico (1,46 1) y etanol (0,34 1) se saturó con gas cloruro de hidrógeno a 0-5 °C durante 0,5 horas y se mantuvo a 5°C durante 60 horas. El precipitado resultante se retiró por filtración y se lavó dos veces con éter etílico dando el compuesto del título de la Preparación Doce, Etapa A, en forma de un sólido, 815 g (99%). p.f.: 165-168°C; ? RMN (CD3OD, 250 MHz) d 1,45-1,53 (c, 6H) , 4,40-4,61 (c, 3H) . Etapa B: Clorhidrato de 2 -hidroxi -propionamidina . Una suspensión de clorhidrato del éster etílico del ácido 2-hidroxipropionimídico (preparado de acuerdo con el procedimiento de la Preparación Doce, Etapa A, 751 g, 4,87 moles) en etanol (3,75 1) a 0°C se saturó con gas amoniaco, manteniendo una temperatura interna de < 5°C, durante 1 hora, y después se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El sólido se retiró por filtración y se secó al vacío a 40°C dando una extracción inicial de material. El filtrado se concentró hasta la mitad del volumen, se recogió una segunda extracción y se secó al vacío. Se reunieron la primera y la segunda extracciones dando el compuesto del título de la Preparación Doce, Etapa B, en forma de un sólido amarillo, 608 g (99%) . p.f. : 134-138°C; ? RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 1,30 (d, 3H) , 4,38 (q, ÍH) , 6,23 (s a, ÍH) , 7,35 (s a, ÍH) , 8,78 (s a, 3H) . Etapa C: Sal de sodio de 3-hidroxi-acrilato de etilo. A una suspensión de hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite, 269 g, 16,7 moles) en éter isopropílico (12 1) se añadió lentamente acetato de etilo (1280 g, 14,2 moles) a una velocidad tal que se mantuvo una temperatura interna de 45°C. Esta mezcla se agitó durante 0,5 horas más, después se añadió gota a gota a 42°C formiato de etilo (2232 g, 30,1 moles) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se filtró, los sólidos se lavaron dos veces con éter etílico y una vez con hexanos y se secaron dando el compuesto del título de la Preparación Doce, Etapa C, en forma de un sólido blanco, 1930 g (99%). ? RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 1,03 (t, 3H) , 3,86 (q, 2H) , 4,08 (d, ÍH) , 8,03 (d, ÍH) . Etapa D: 2- (1-Hidroxi-etil) -3H-pirimidin-4-ona . A una solución de sal de sodio de 3-hidroxi-acrilato de etilo (preparada de acuerdo con el procedimiento de la Preparación Doce, Etapa C, 1301 g, 9,42 moles) en agua (1,3 1) , se añadió una solución de clorhidrato de 2 -hidroxi -propionamidina (preparada de acuerdo con el procedimiento de la Preparación Doce, Etapa B, 610 g, 4,9 moles) en agua (1,3 1) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 48 horas. La solución se ajustó a pH 7,0 con ácido acético y después se extrajo de forma continua con cloroformo durante 48 horas. El extracto se secó sobre sulfato sódico y se filtró. El filtrado se concentró hasta que se obtuvo un sólido, se suspendió en éter etílico, se filtró y se secó dando el compuesto del título en forma de un sólido, 232 g (38%) . p.f.: 121-124°C; ? RMN (DMS0-d6, 400 MHz) d 1,30 (d, 3H),4,46 (q, ÍH) , 5,62 (s a, ÍH) , 6,13 (d, ÍH) , 7,80 (d, 1H) . Preparación Trece (R) -2- (1-Acetoxi-etil) -3H-pirimidin-4 -ona . A una solución de acetato de vinilo (4,3 g, 50 mmoles) en dioxano (63 ml), se añadió 2- (1 -hidroxi -etil) -3H-pirimidin-4-ona (preparada de acuerdo con el procedimiento de la Preparación Doce, 2,1 g, 15,1 mmoles) , y la mezcla se calentó a 50°C. A la solución resultante se añadió lipasa P30 (0,21 g, 10% en peso) y se continuó el calentamiento durante 24 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se evaporó obteniéndose un residuo líquido con aspecto de jarabe espeso. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (mezcla 95:5 de diclorometano : metanol) dando el compuesto del título en forma de un líquido incoloro, 0,97 g (92% del teórico) . 'H RMN (CDC13, 300 MHz) d 1,61 (d, 3H) , 2,20 (s, 3H) , 5,65 (q, ÍH) , 6,35 (d, ÍH) , 7,97 (d, ÍH) , 11,94 (s, ÍH) ; [cx] D + 39,9 (c 1,0, MeOH) . Preparación Catorce (R) - 2 - (1-Butiriloxi-etil) -3H-pirimidin-4 -ona . Procedimiento 1: A una solución de butirato de vinilo (17,7 g, 310 mmoles) en dioxano (650 ml) , se añadió 2- (1 -hidroxi -etil) -3H-pirimidin-4-ona (preparada de acuerdo con el procedimiento de la Preparación Doce, 21,8 g, 155 mmoles) , y la mezcla se calentó a 50°C. A la solución resultante se añadió lipasa P30 (4,35 g, 20% en peso) y se continuó el calentamiento durante 24 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se evaporó obteniéndose un líquido con aspecto de jarabe espeso que se repartió entre diclorometano y agua. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó dando el compuesto del título en forma de un líquido incoloro, 9,35 g (86% del teórico). ? RMN (CDC13, 300 MHz) 0,95 (t, 3H) , 1,65 (m, 5H) , 2,40 (m, 2H) , 5,65 (q, ÍH) , 6,45 (d, ÍH) , 8,00 (d, ÍH) ; [a]D +29,5 (c 1,0, MeOH) . Procedimiento 2: A una solución enfriada (a 5°C) de clorhidrato de (R) - ( + ) -2- (1-hidroxi-etil) -3H-pirimidin-4-ona (preparado de acuerdo con el procedimiento de la Preparación Once, 750 g, 4,3 moles) en diclorometano (8 1) , se añadió trietilamina (1216 ml , 8,7 moles) seguido de 4-dimetilaminopiridina (25,9 g, 0,21 moles). Después se añadió lentamente una solución de anhídrido butírico (730 ml , 4,4 moles) en diclorometano (730 ml ) durante un período de 5 h, manteniendo la temperatura < 3°C. La mezcla se lavó dos veces con salmuera semisaturada (4 1) y una vez con bicarbonato sódico acuoso saturado -(4 1), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío dando 869 g (96%) del compuesto del título en forma de un aceite. Los datos de ? RMN y EM para este compuesto están de acuerdo con los de la Preparación Catorce, Procedimiento 1. Preparación Quince Sal dibenzoil-L-tartrato de butirato de IR- [4- (2R, 6S-dimetil-piperazín-1-il) pirimidin- 2-il] -etilo . Etapa A: Sal bis dibenzoil-L-tartrato de butirato de IR- [4-(4 -bencil-2R,6S-dimetil -piperazin- 1-il) -pirimidin- 2 -ill -etilo. A una solución de (R) -2- (1-butiriloxi-etil) -3H-pirimidin-4-ona (preparada de acuerdo con el procedimiento de la Preparación Catorce, 254 g, 1,25 moles) y trietilamina (176 ml , 1,3 moles) en diclorometano (2,3 1) a 5°C, se añadió lentamente una solución de anhídrido trifluorometanosulfónico (211 ml , 1,25 moles) en diclorometano (355 ml) durante un período de 3 horas. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de agua caliente (1,4 1) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó una vez con bicarbonato sódico acuoso saturado (1,5 1), una vez con cloruro sódico acuoso saturado (1 1) y el disolvente se eliminó al vacío. El aceite resultante se disolvió en dimetilacetamida (890 ml ) y se añadió lentamente a una solución de cis-l-bencil-3 , 5-dimetil-piperazina (735 g, 3,6 moles) en dimetilacetamida (1,3 1) a 80 °C durante un período de 1 hora. Se continuó el calentamiento a 80 °C durante 3,5 horas, después de lo cual la reacción se consideró completa por cromatografía de gases. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadieron agua (2,5 1) y éter isopropílico (2,5 1), las capas se separaron y la capa orgánica se lavó una vez con agua (2 1) . La capa de éter isopropílico después se mezcló bien con una solución de CuS04 (126 g) en agua (3 1) y se filtró a través de una capa de Celite, lavando la torta de filtro con éter isopropílico (1 1) . La capa acuosa del filtrado se separó por drenaje y la capa orgánica que quedó se lavó con agua (2 1) y se trató con una solución de ácido dibenzoil-L- tartárico (619 g, 2,4 moles) en éter isopropílico (5,3 1). La suspensión blanca espesa resultante se agitó durante 16 horas y los sólidos se retiraron por filtración, se lavaron con éter isopropílico (2 1) y se secaron al vacío a 50 °C produciendo 854 g (71%) del compuesto del título de la Preparación Quince, Etapa A, en forma de un sólido blanco. ? RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 0,89 (t, 3H) , 1,23 (d, 3H) , 1,25 (d, 3H) , 1,48 (d, 3H) , 1,54 (dd, 2H) , 2,20 (dd, 2H) , 2,31 (dt, 2H) , 2,77 (d, 2H) , 3,57 (s, ÍH) , 4,45 (m ÍH) , 4,24 (m, ÍH) , 5,51 (q, ÍH) , 6,60 (d, ÍH) , 7,30 (m, ÍH) , 7,39 (m, 4H) , 7,64 (m, 7H) , 7,77 (m, 4H) , 8,05 (c, 7H) , 8,17 (d, ÍH) . Etapa B: Sal dibenzoil-L-tartrato de butirato de IR- [4-(2R, 6S -dimetil -piperazin- 1-il) -pirimidin- 2-il] -etilo . A una mezcla de sal bisdibenzoil-L-tartrato de butirato de IR- [4-(4-bencil-2R, 6S-dimetil-piperazin-l-il) -pirimidin-2-il] -etilo (preparada de acuerdo con el procedimiento de la Preparación Quince, Etapa A, 50 g, 0,045 moles) y paladio al 5% sobre carbono (con una humedad del 50%, 10 g, 20% en peso) en metanol (400 ml) en atmósfera de nitrógeno se añadió ciciohexeno (4,6 ml , 0,045 moles) . Esta mezcla se calentó a reflujo durante 6 h, después de lo cual la reacción se consideró completa por TLC (Cromatografía en capa fina) . Después de enfriar a 40 °C, la mezcla se filtró a través de Celite y se lavó con metanol (100 ml) . El metanol se desplazó gradualmente con isopropanol mediante destilación a presión atmosférica hasta que se consiguió un punto de ebullición constante de 80-82 °C, y la suspensión resultante se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 4 h. Los sólidos se retiraron por filtración, se lavaron con isopropanol (100 ml) y se secaron al vacío a 50°C produciendo 25,7 (86%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco. ? RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 0,90 (t, 3H) , 1,15 (d, 3H) , 1,21 (d, 3H) , 1,47 (d, 3H) , 1,55 (q, 2H) , 2,3 (m, 2H) , 3,04 (m, 2H) , 3,2 (m, 2H) , 4,4 (s a, ÍH) , 4,6 (a a, ÍH) , 5,5 (q, ÍH) , 5,74 (s, 2H) , 6,6 (d, ÍH) , 7,5 (t, 4H) , 7,6 (m, 2H) , 8,0 (m, 4H) , 8,2 (d, ÍH) .

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES Un compuesto de fórmula I un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, en la que: R1 es formilo, acetilo, propionilo, carbamoílo o -C (OH) R"RJ-cada uno de R4 y R5 es independientemente hidrógeno, metilo, etilo o hidroxi-alquilo (C,-C3) ; R2 es hidrógeno, alquilo (C,-C4) o alcoxi (C,-C4) ; R3 es un radical de fórmula en las que dicho radical de fórmula R3a está sustituido adicionalmente en el anillo con R6, R7 y Redicho radical de fórmula R3 está sustituido adicionalmente en el anillo con R18, R19 y R20; G, G' y G2 se toman por separado y cada uno es hidrógeno, y R6 es hidrógeno, alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -carbonilo, alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , hidroxi-alquilo (C,-C4) o fenilo opcional e independientemente sustituido con hasta tres grupos hidroxi, halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C) , alquilo (C,-C4) o alcoxi (C,-C4) , estando dicho alquilo (C,-C4) en la definición de R6 y dicho alcoxi (C,-C4) en la definición de R6 opcional e independientemente * sustituidos con hasta cinco grupos fluoro; cada uno de R7 y R8 es independientemente hidrógeno o alquilo (C,-C4) ; o G y G' se toman conjuntamente y son alquileno (C,-C3) , y R6, R7, R8 y G2 son hidrógeno; o G1 y G2 se toman conjuntamente y son alquileno (C,-C3) , y R6, R7, R8 y G son hidrógeno; q es 0 ó 1 ; X es un enlace covalente, -(C=NR'°)-, oxicarbonilo, vinilenilcarbonilo, oxi-alquilenil (C,-C4) carbonilo, alquilenil (C,-C4) -carbonilo, alquenil (C3-C4) -carbonilo, tio-alquilenil (C,-C4) -carbonilo, vinilenilsulfonilo, sulfinil-alquilenil (C,-C4) -carbonilo, sulfonil-alquilenil (C,-C4)-carbonilo o carbonil-alquilenil (C0-C4) -carbonilo; estando dichos oxi-alquilenil (C,-C4) -carbonilo, alquilenil- (C,-C4) carbonilo, alquenil (C3-C4) -carbonilo y tio-alquilenil (C,-C4) - carbonilo en la definición de X opcional e independientemente sustituidos, cada uno, con hasta dos grupos alquilo (C,-C4) , bencilo o Ar; estando dicho vinilenilsul fonilo y dicho vinilenilcarbonilo en la definición de X opcional e independientemente sustituidos en uno o dos carbonos del vinilenilo con alquilo (C,-C4) , bencilo o Ar; y estando dicho carbonil-alquilenil (C0-C4) -carbonilo en la definición de X opcional e independientemente sustituido con hasta tres grupos alquilo (C,-C4) , bencilo o Ar; 10 RK) es hidrógeno o alquilo (C,-C4) ; R9 es cicloalquilo (C3-C7) , Ar'-alquilenilo (C0-C3) o alquilo (C,-C6) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; con la condición de que cuando q = 0 y X es un enlace covalente, oxicarbonilo o alquilenil (C,-C4) -carbonilo, ? C entonces R9 no sea alquilo (C,-C6) ; Ar y Ar' son independientemente un anillo totalmente saturado, parcialmente saturado o totalmente insaturado de cinco a ocho miembros, que tiene opcionalmente hasta cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, o un anillo bicíclico que consta de dos 0 anillos condensados independientemente, parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados de cinco a siete miembros, tomados independientemente, que tienen opcionalmente hasta cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno, o un anillo tricíclico que consta de tres anillos condensados independientemente, parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados de cinco a siete miembros, tomados independientemente, que tienen opcionalmente hasta cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno, teniendo opcionalmente dicho anillo monocíclico, anillo bicíclico o anillo tricíclico parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, uno o dos grupos oy.o sustituidos en el carbono o uno o dos grupos oxo sustituidos en el azufre; Ar y Ar' están opcional e independientemente sustituidos en carbono o nitrógeno, en un anillo si el resto es monocíclico, en uno o en los dos anillos si el resto es bicíclico, o en uno, dos o los tres anillos si el resto es tricíclico, con hasta un total de cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre R", R12, R13 y R14; tomándose cada uno de R", R12 y R13 por separado y siendo independientemente halo, formilo, alcoxi (C,-C6) -carbonilo, alquilenil (C,-C6)-carbonilo, alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , C(OH)R15R16, naftilo, fenilo, imidazolilo, piridilo, triazolilo, morfolinilo, alquil (C0-C4) -sulfamoílo, N-alquil (C0-C4) -carbamoílo, N,N-di-alquil (C,-C4) -carbamoílo, N-fenilcarbamoílo, N-alquil (C,-C4)-N-fenilcarbamoílo, N,N-difenil-carbamoílo, alquil (C,-C4) -carbonilamido, cicloalquil (C3-C7) -carbonilamido , f enilcarbonilamido, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, ciano, benzoimidazolilo, amino, anilino, pirimidilo, oxazolilo, isoxazolilo, tetrazolilo, tienilo, tiazolilo, benzotiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, tetrahidroquinolilo, tétrahidroisoquinolilo, benzoxazolilo, piridazinilo, piridiloxi, piridilsulfañilo, furanilo, 8-alquil (C C4) -3, 8-diaza [3.2.1] biciclooctilo, 3 , 5-dioxo- 1 , 2 , 4 -triazinilo, fenoxi, tiofenoxi, alquil (C,-C4) -sulfanilo, alquil (C,-C4) -sulfonilo, cicloalquilo (C3-C7) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dichos naftilo, fenilo, piridilo, piperidinilo., benzoimidazolilo, pirimidilo, tienilo, benzotiazolilo, pirrolilo, tetrahidroquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, benzoxazolilo, piridazinílo, piridiloxi, piridilsulfañilo, furanilo, tiofenoxi, anilino y fenoxi en la definición de R", R12, R'3 y R14 opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro y alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dichos imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo y pirazolilo en la definición de R", R12, R13 y RM opcionalmente sustituidos con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro y alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dicho morfolinilo en la definición de R", R12, R13 y R14 opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo (C,-C4) ,- estando dicho pirrolidinilo en la definición de R" , R12, R13 y R14 opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, hidroxi-alquilo (C,-C3) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro y alcoxi (C^C^) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dicho piperazinilo en la definición de R" , R12, R13 y R14 opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , hidroxi-alquilo (C,-C3) , fenilo, piridilo, alquil (C0-C4) -sulfamoílo, alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro y alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dicho triazolilo en la definición de R" , R12, R13 y R14 opcionalmente sustituido con hidroxi, halo, hidroxialquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro y alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dicho tetrázolilo en la definición de R" , R12, R13 y R14 opcionalmente sustituido con hidroxi-alquilo (C2-C3) o alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; y estando dichos fenilo y piridilo, que están opcionalmente sustituidos en piperazina en la definición de R", R12, R'3 y R14, opcionalmente sustituidos con hasta tres grupos hidroxi, halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro y alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; o R" y R12 se toman conjuntamente sobre átomos de carbono adyacentes y son -CH2OC (CH3) 2OCH2- o -O- (CH2) p-0- , y R13 y R14 se toman por separado y cada uno es, independientemente, hidrógeno o alquilo (C,-C4) ,-p es 1 , 2 ó 3 ; R15 y R16 se toman por separado y cada uno es, independientemente, hidrógeno, alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; o R15 y R!<> se toman por separado y R15 es hidrógeno y R16 es cicloalquilo (C3-Cft) , hidroxi-alquilo (C]-C3) , fenilo, piridilo, pirimidilo, tienilo, furanilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, benzotiazolílo o benzoxazolilo; o R15 y R16 se toman conjuntamente y son alquileno (C3-C6) ; G3, G4 y G5 se toman por separado y cada uno es hidrógeno; r es 0; R18 es hidrógeno, alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -carbonilo, alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , hidroxi-alquilo (C,-C4) o fenilo opcional e independientemente sustituido con hasta tres grupos hidroxi, halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) o alcoxi (C,-C) , estando dicho alquilo (C,-C4) en la definición de R6 y dicho alcoxi (C,-C4) en la definición de R6 opcional e independientemente sustituidos con hasta cinco grupos fluoro; y siendo cada uno de R19 y R20 independientemente alquilo (C,-C4) ; o G3, G4 y G5 se toman por separado y cada uno es hidrógeno; r es 1; R18 es hidrógeno, alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -carbonilo, alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , hidroxi-alquilo (C,-C4) o fenilo opcional e independientemente sustituido con hasta tres grupos hidroxi, halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) o alcoxi (C,-C4) , estando dicho alquilo (C,-C4) en la definición de R6 y dicho alcoxi (C,-C4) en la definición de R6 opcional e independientemente sustituidos con hasta cinco grupos fluoro; y siendo cada uno de R19 y R20 independientemente hidrógeno o alquilo (C,-C4) ; o G3 y G4 se toman conjuntamente y son alquileno (C,-C3) ; r es 0 ó 1; y R18, R19, R20 y G5 son hidrógeno; o G4 y G5 se toman conjuntamente y son alquileno (C,-C3) ; r es 0 ó 1; y R18, R19, R20 y G3 son hidrógeno; R'7 es S02NR21R22, CONR21R22, alcoxi (C,-C6) -carbonilo, alquil (C,- C5) -carbonilo, Ar2-carbonilo, alquil (C,-C6) -sulfonilo, alquil (C,-C6) -sulfinilo, Ar2-sulfonilo, Ar2-sulfinilo y alquilo (C,- ,) ; R21 y R22 se toman por separado y cada uno se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo (C,-C6) , cicloalquilo (C3-C7) y Ar2-alquilenilo (C0-C4) ; o R2' y R22 se toman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, azepinilo, azabiciclo [3.2.2] nonanilo, azabiciclo [2.2.1] heptilo, 6,7-dihidro-5H-dibenzo [c,e]azepinilo, 1, 2,3, 4 -tetrahidro -isoquinolilo o 5 , 6 , 7 , 8- tetrahidropirido [4 , 3 -d] pirimidilo; estando dicho azetidinilo en la definición de R2' y R~ opcionalmente sustituido independientemente con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, amino, hidroxialquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro y alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dichos pirrolidinilo, piperidinilo y azepinilo en la definición de R21 y R22 opcionalmente sustituidos independientemente con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, amino, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4), alquilo (C|-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro y alcoxi (C,-C) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dicho morfolinilo en la definición de R2' .y R22 opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro y alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dicho piperazinilo en la definición de R21 y R22 opcíonalmente sustituido independientemente con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre fenilo, píridilo, alcoxi (C,-C4) -carbonilo y alquilo C^C opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dicho 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolilo y dicho 5 , 6 , 7 , 8-tetrahidropirido [4 , 3-d] pirimidilo en la definición de R2' y R22 opcional e independientemente sustituidos con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, amino, halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro y alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; y estando dicho 6 , 7-dihidro-5H-dibenzo [c, e] azepinilo en la definición de R2' y R22 opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, amino, halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxí ( C. - CJ -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro y alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dichos pirimidilo, piridilo y fenilo que están opcionalmente sustituidos en dicha piperazina en la definición de R21 y R22, opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes seleccionados entre hidroxi, amino, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro y alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; Ar2 se define independientemente como se ha indicado anteriormente para Ar y Ar'; dicho Ar2 está opcional- e independientemente sustituido como se ha indicado anteriormente para Ar y Ar' ; R23 es CONR25R26 o S02R25R26, siendo R25 hidrógeno, alquilo (C,-C4) o Ar3-alquilenilo (C0-C4) y siendo R26 Ar3-alquilenilo (C0-C4) ; con la condición de que cuando Ar3 es fenilo, naftilo o bifenilo, entonces R23 no puede ser CONR5R26, siendo R2-1 hidrógeno o Ar3 y siendo R26 Ar3; R24 es hidrógeno, alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -carbonilo, alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , hidroxi-alquilo (C,-C4) o fenilo opcional e independientemente sustituido con hasta tres grupos hidroxi, halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4)-alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) o alcoxi (C,-C) , estando dicho alquilo (C,-C4) en la definición de R6 y dicho alcoxi (C,-C4) en la definición de R6 opcional e independientemente sustituidos con hasta cinco grupos fluoro; Ar3 se define independientemente como se ha indicado anteriormente para Ar y Ar1; dicho Ar3 está opcional e independientemente sustituido como se ha indicado anteriormente para Ar y Ar1 ; R27 es hidrógeno o alquilo (C,-C4) ; cada uno de R28 y R29 es independientemente hidrógeno, hidroxí, halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C), alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro, alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro, fenilo, piridilo, pirimidilo, tienilo, furanilo, tiazolilo, oxazolilo, fenoxi, tiofenoxi, SO2NR30R31, CONR30R31 o NR0R31 ; estando dichos tienilo, pirimidilo, furanilo, tiazolilo y oxazolilo en la definición de R28 y R29 opcionalmente sustituidos con hasta dos hidroxi, halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4), alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dichos fenilo, piridilo, fenoxi y tiofenoxi en la definición de R28 y R29 opcionalmente sustituidos con hasta tres grupos hidroxi, halo, hidroxialquilo (C,-C4) , alcoxi (C]-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; cada uno de R30 y R31 es independientemente hidrógeno, alquilo (C,-C4) , cicloalquilo (C3-C7) o fenilo, estando dicho fenilo opcionalmente sustituido con hasta tres grupos hidroxi, halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C? -C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; o R30 y R31 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar indolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo; estando dichos pirrolidinilo y piperidinilo en la definición de R30 y R31 opcionalmente sustituidos con hasta dos grupos hidroxi, amino, hidroxialquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dichos indolinilo y piperazinilo en la definición de R30 y R31 opcionalmente sustituidos con hasta tres grupos hidroxi, amino, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -carbonilo, alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; y estando dicho morfolinilo en la definición de RÜ y R31 opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro y alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; A es N opcionalmente sustituido con hidrógeno o alquilo (C,-C4) y B es carbonilo; o A es carbonilo y B es N opcionalmente sustituido con hidrógeno o alquilo (C,-C4) ; R32 es hidrógeno o alquilo (C,-C4) ,- R33 es fenilo, piridilo, pirimidilo, tiazolilo, oxazolilo, bencilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalizinilo, quinoxanlilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzofuranilo o benzotienilo ; estando dichos fenilo, piridilo, pirimidinilo, tiazolilo, oxazolilo, bencilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalizinilo, quinoxanlilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzofuranilo y benzotienilo en 1.a definición de R33 opcionalmente sustituidos con hasta tres grupos fenilo, fenoxi, NR34R3J halo, hidroxi, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; cada uno de R34 y R35 es independientemente hidrógeno, alquilo (C,-C4) , fenilo o fenilsulfonilo; estando dichos fenilo y fenilsulfonilo en la definición de R34 y R35 opcionalmente sustituidos con hasta tres grupos halo, hidroxi, alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; D es CO, CHOH o CH2; E es 0, NH o S; R35 y R37 se toman por separado y cada uno es, independientemente, hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, amino, alquil (C,-C6) -amino, di-alquil (C,-C6) -amino, pirrolidino, piperidino, morfolino, alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , hidroxialquilo (C,-C4) , Ar4, alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; cada uno de R38, R39 y R40 es independientemente hidrógeno o alquilo (C,-C4) ; Ar4 es fenilo, furanilo, tienilo, piridilo, pirimídilo, pirazinilo o piridazinilo; estando dicho Ar4 opcionalmente sustituido con hasta tres hidroxi, alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; o R36 y R37 se toman conjuntamente en átomos de carbono adyacentes y son -O- (CH2) t-0; t es 1, 2 ó 3 ; Y es alquileno (C2-C6) ; cada uno de R44, R45 y R46 es independientemente hidrógeno o alquilo (C,-C4) ; cada uno de m y n es independientemente 1, 2 ó 3, con la condición de que la suma de m y n sea 2 , 3 ó 4 ; k es 0, 1, 2, 3 ó 4; Y1 es un enlace covalente, carbonilo, sulfonilo u oxicarbonilo; R43 es cicloalquilo (C3-C7) , Ar5-alquilenilo (C0-C4) , NR47R48 o alquilo (C,-C6) opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos fluoro; con la condición de que cuando Y1 es un enlace covalente u oxicarbonilo, entonces R43 no es NR47R48; R47 y R48 se toman por separado y cada uno se selecciona independientemente entre hidrógeno, Ar5, alquilo (C,-C6) y Ar'-alquilenilo (CC)-C4) ; o R47 y R48 se toman -conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, azepinilo, azabiciclo [3.2.2]nonanilo, azabiciclo [2.2.1] heptilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo,6, 7-dihidro-5H-dibenzo [c,e] azepinilo o 5, 6, 7 , 8-tetrahidropirido [4, 3-d] pirimidilo; estando dicho azetidinilo en la definición de R47 y R48 opcionalmente sustituido con un hidroxi, amino, hidroxi-alquilo (C.-C4), alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dichos pirrolidinilo, piperidinilo y azepinilo en la definición de R47 y R48 opcionalmente sustituidos con hasta dos hidroxi, amino, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dicho morfolinilo en la definición de R47 y R48 opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro y alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dichos piperazinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo y 5, 6 , 7, 8 -tetrahidro [4 , 3 -d] pirimidilo en la definición de R47 y R48 opcionalmente sustituidos con hasta tres grupos hidroxi, amino, halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C.,) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; y estando dicho 6, 7-dihidro-5H-dibenzo [c, e] azepinilo en la definición de R47 y R48 opcionalmente sustituido con hasta cuatro grupos hidroxi, amino, halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; Ar5 se define independientemente como se ha indicado anteriormente para Ar y Ar' ; Ar5 está opcional e independientemente sustituido como se ha indicado anteriormente para Ar y Ar1 ,- R42 y R42a son independientemente hidrógeno, cicloalquilo (C3-C7) , Ar6-alquilenilo (C0-C3) , Ard-alquenilo (C2-C4) , Ar6-carbonílo o alquilo (C,-C6) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; Ar6 se define independientemente como se ha indicado anteriormente para Ar y Ar'; Ar6 está opcional e independientemente sustituido como se ha indicado anteriormente para Ar y Ar1; y cada uno de R41 y R41a es independientemente hidrógeno o alquilo (C,-C4) . 2. Un compuesto de la reivindicación 1, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, en el que: R3 es sustituido con R18, R19 o R20; G3, G4 y G5 se toman por separado y cada uno es hidrógeno, r es 0 y R18 es hidrógeno, alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C)-carbonilo o fenilo opcionalmente sustituido con hasta tres grupos hidroxi, halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4)-alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; cada uno de R19 y R20 es independientemente alquilo (C,-C4) ; G3, G4 y G5 se toman por separado y cada uno es hidrógeno; r es 1; y R18 es hidrógeno, alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C)-carbonilo o fenilo opcionalmente sustituido con hasta tres grupos hidroxi, halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4)-alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; cada uno de R19 y R20 es independientemente hidrógeno o alquilo (C,-C4) ,- o G3 y G4 se toman conjuntamente y son alquileno (C,-C3) ; r es 0 ó 1; y R18, R19, R20 y G5 son hidrógeno; o G4 y G5 se toman conjuntamente y son alquileno (C,-C3) ; r es O ó 1 ; y R18, R19, R20 y G3 son hidrógeno ; R17 es S02NR2'R22, CONR21R22, alcoxi (C, -C6) -carbonilo , alquil (C, -C6) carbonilo , Ar2-carbonilo , alquil (C, -C6) - sulfonilo , alquil ( C, -C ) - sul finilo , Ar2- sulfonilo , Ar2- sulf inilo y alqui lo (C, -c<>) ; R21 y R22 se toman por separado y cada uno se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo (C,-Cfl) , cicloalquilo (C3-C7) y Ar2- lquilenilo (C0-C4) ; o R2' y R22 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos formando azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, azepinilo, azabiciclo [3.2.2] nonanilo, azabiciclo [2.2.1] heptilo, 6,7-dihidro- 5H-dibenzo[c,e]azepinilo, 1,2,3,4 -tetrahidroisoquinolilo o 5 , 6 , 7 , 8-tetrahidropirido [4 , 3-d] pirimidilo; estando dicho azetidinilo en la definición de R2' y R22 opcionalmente sustituido independientemente con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, amino, hidroxialquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C. - CJ opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro y alcoxi (Cx-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dichos pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo y azepinilo en la definición de R21 y R22 opcionalmente sustituidos independientemente con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi , amino, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro y alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dicho morfolinilo en la definición de R21 y R22 opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxialquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro y alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dicho piperazinilo en la definición de R21 y R22 opcionalmente sustituido independientemente con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre fenilo, piridilo, pirimidilo, alcoxi (C,-C4) -carbonilo y alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro ; estando dicho 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolilo y dicho 5 , 6 , 7 , 8-tetrahidropirido [4 , 3 -d] pirimidilo en la definición de R2' ? R22 opcionalmente sustituidos independientemente con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, amino, halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxí (C,-C4) -alquilo (C -C ) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro y alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dichos pirimidilo, piridilo y fenilo opcionalmente sustituidos en dicha piperazina en la definición de R2' y R22 con hasta tres sustituyentes seleccionados entre hidroxi, amino, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro y alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; y estando dicho 6 , 7-dihidro- 5H-dibenzo [c, e] azepinilo en la definición de Ri y R2: opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, amino, halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4), alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro y alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro. 3. Un compuesto de la reivindicación 1, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, en el que: R3 es R23 es CONR25R26, S02R25R26, siendo R25 hidrógeno, alquilo (C,-C4) o Ar3-alquilenilo (C0-C4) y siendo R26 Ar3-alquilenilo ( Cj- CJ ; con la condición de que cuando Ar3 es fenilo, naftilo o bifenilo, entonces R23 no puede ser CONR25R26, siendo R25 hidrógeno o Ar3 y siendo R26 Ar3; R24 es hidrógeno, alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -carbonilo o fenilo opcionalmente sustituido con hasta tres grupos alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituidos con hasta cinco grupos fluoro, alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro, hidroxi, halo o hidroxi-alquilo ( C, -CJ . 4. Un compuesto de la reivindicación 1, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, en el que: R3 es R27 es hidrógeno o alquilo (C,-C4) ; cada uno de R28 y R29 es independientemente hidrógeno, hidroxi, halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4), alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro, alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro, fenilo, piridilo, pirimidilo, tienilo, furanilo, tiazolilo, oxazolilo, fenoxi, tiofenoxi, SONR3CR31 , CONR30R3' o NR30R31 ; estando dichos tienilo, pirimidilo, furanilo, tiazolilo y oxazolilo en la definición de R28 y R29 opcionalmente sustituidos con hasta dos grupos hidroxi, halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dichos fenilo, piridilo, fenoxi y tiofenoxi en la definición de R28 y R29 opcionalmente sustituidos con hasta tres hidroxi, halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4), alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; cada uno de R30 y R31 es independientemente hidrógeno, alquilo (C,-C4) , cicloalquilo (C3-C7) o fenilo, estando dicho fenilo opcionalmente sustituido con hasta tres grupos hidroxi, halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4), alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; o R30 y R3' se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar indolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo; estando dichos pirrolidinilo y piperidinilo en la definición de R30 y R31 opcionalmente sustituidos con hasta dos hidroxi, amino, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4), alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C -C ) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dichos indolinilo y piperazinilo en la definición de R30 y R3' opcionalmente sustituidos con hasta tres grupos hidroxi, amino o hidroxi-alquilo (C^ ^) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -carbonilo, alquilo (C,- C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; y estando dicho morfolinilo en la definición de R30 y R31 opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro y alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro . 5. Un compuesto de la reivindicación 1, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, en el que: R3 es A es N opcionalmente sustituido con hidrógeno o alquilo (C,- C4) y B es carbonilo; o A es carbonilo y B es N opcionalmente sustituido con hidrógeno o alquilo (C,-C4) ,- ' R32 es hidrógeno o alquilo (C,-C4) ; R33 es fenilo, piridilo, pirimidilo, tiazolilo, oxazolilo, bencilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalizinilo, quinoxanlilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzofuranilo o benzotienilo; estando dichos fenilo, piridilo, pirimidilo, tiazolilo, oxazolilo, bencilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalizinilo, quinoxanlilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzofuranilo o benzotienilo en la definición de R33, opcionalmente sustituidos con hasta tres grupos fenilo, fenoxi, NR34R3J halo, hidroxi, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcíonalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; cada uno de R34 y R35 es independientemente hidrógeno, alquilo (C,-C4) , fenilo o fenilsulfonilo, estando dichos fenilo y fenilsulfonilo en la definición de R34 y R35 opcionalmente sustituidos con hasta tres grupos halo, .hidroxi, alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro . 6. Un compuesto de la reivindicación 1, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, en el que: R3 es D es CO , CHOH o CH2 ; E es O, NH o S; R36 y R37 se toman por separado y cada uno es independientemente hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, amino, alquil (C,-C6) -amino, di-alquil (C,-C6) -amino, pirrolidino, piperidino, morfolíno, alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , hidroxialquilo (C,-C4) , Ar4, alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; cada uno de R38, R39 y R40 es independientemente hidrógeno o alquilo (C,-C4) ; Ar.4 es fenilo, furanilo, tienilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo o piridazinilo; estando dicho Ar4 opcionalmente sustituido con hasta tres hidroxi, alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; o R36 y R37 se toman conjuntamente en átomos de carbono adyacentes y son -0- (CH2) t-0- ; y t es 1 , 2 ó 3. 7. Un compuesto de la reivindicación 1, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, en el que: R3 es Y es alqui leno ( C2- C6) ; cada uno de R44 , R45 y R46 es independientemente hidrógeno o alqui lo (C, -C4) ; cada uno de m y n es independientemente 1, 2 ó 3, con la condición de que la suma de m y n sea 2, 3 ó 4 ; k es un número de 0 a 4 ; Y1 es un enlace covalente, carbonilo, sulfonilo u oxicarbonilo; R43 es cicloalquilo (C3-C7) , Ar5-alquilenilo (C0-C4) , NR47R48 o alquilo (C,-C6) opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos fluoro; con la condición de que cuando Y' es un enlace covalente u oxicarbonilo, entonces R43 no sea NR7R48; 4 R47 y R48 se toman por separado y cada uno se selecciona independientemente entre hidrógeno, ArJ alquilo (C,-C6) y Ar1-alquilenilo ( C0-C4) ; o R47 y R48 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, azepinilo, azabiciclo [3.2.2] nonanilo, azabiciclo [2.2.1] heptilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo, 6 , 7-dihidro-5H-dibenzo [c , e] azepinilo o 5 , 6 , 7 , 8-tetrahidropirido [ , 3-d] pirimidilo; estando dicho azetidinilo en la definición de R47 y R48 opcionalmente sustituido con un hidroxi, amino, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dichos pirrolidinilo, piperidinilo y azepinilo en la definición de R47 y R48 opcionalmente sustituidos con hasta dos hidroxi, amino, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dicho morfolinilo en la definición de R47 y R48 opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4), alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro y alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dichos piperazinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo y 5,6,7, 8-tetrah?dro [4 , 3-d] pirimidilo en la definición de R47 y R48 opcionalmente sustituidos con hasta tres hidroxi, amino, halo, hidroxi-alquilo (C,-C) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C.-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; y estando dicho 6 , 7-dihidro-5H-dibenzo [c, e] azepinilo en la definición de R47 y R48 opcionalmente sustituido con hasta cuatro hidroxi, amino, halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro. 8. Un compuesto de la reivindicación 7, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, en el que: R1 es (R) -1-hidroxi-etilo; R2 es hidrógeno; R3 es k es 0; Y1 es un enlace covalente; y R43 es 4-pirimidinilo sustituido en la posición 2 con 1-hidroximetilo . 9. Un compuesto de la reivindicación 1, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, en el que: R3 es R42 y R42a son independientemente hidrógeno, cicloalquilo (C3-C7) , Ar6-alquilenilo (C0-C3) , Ar5-alquenilo (C2-C4) , Ar6-carbonilo o alquilo (C,-C6) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; y R41 y R41a son independientemente hidrógeno o alquilo (C,-C4) . 10. Un compuesto de la reivindicación 1, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, en el que: R1 es C(0H)R4R5, siendo cada uno de R4 y R5, independientemente, hidrógeno o metilo; R2 es hidrógeno; RJ es estando dicho R3 sustituido con R6, R7 o R8; G, G' y G2 se toman por separado y cada uno es hidrógeno y R6 es hidrógeno o alquilo (C,-C4) ; cada uno de R7 y R8 es independientemente hidrógeno o alquilo (C,-C) ; o G y G' se toman conjuntamente y son alquileno (C,-C3) y R6, R7, R8 y G2 son hidrógeno; o G' y G2 se toman conjuntamente y son alquileno (C,-C3) y R6, R7, R8 y G son hidrógeno; q es 0 ó 1 ,- X es un enlace covalente, oxicarbonilo, vinilenilcarbonilo, oxi-alquilenil (C,-C4) -carbonilo, tio-alquilenil (C,-C)-carbonilo o vinilenilsulfonilo ; estando dicho vinilenilcarbonilo y dicho vinilenilsulfonilo en la definición de X opcionalmente sustituidos en uno o dos carbonos del vinilenilo con alquilo (C,-C4) , bencilo o Ar; y estando dicho oxi-alquilenil (C,-C4) -carbonilo y dicho tio-alquilenil (C,-C4) -carbonilo en la definición de X opcionalmente sustituidos con hasta dos grupos alquilo (C,-C4) , bencilo o Ar; R9 es cicloalquilo (C3-C7) , Ar'-alquilenilo (C0-C4) o alquilo (C,-C6) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; Ar" es fenilo, naftilo, piridilo, pírimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolilo, quinoxalilo, ftalazinilo, cinolinilo, naftiridinilo, pteridinilo, pirazinopirazini lo , pirazinopiridazinilo, pirimidopiridazinilo, pirimidopirimidilo, piridopirimidilo, piridopirazinilo, piridopiridazinilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzoimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, pirrolopiridilo, f uropiridilo , t ienopiridilo , imidazolopiridi lo , oxazolopiridilo, tiazolopiridilo, pirazolopíridilo, isoxazolopiridilo, isotiazolopiridilo, pirrolopirimidilo, f uropirimidilo, tienopirimidilo, imidazolopirimidilo, oxazolopirimidilo, tiazolopirimidilo, pirazolopirimidilo, isoxazolopirimidilo, isotiazolopirimidilo, pirrolopirazinilo, f uropírazinilo, tienopirazinilo, imidazolopirazinilo, oxazolopirazinilo, tíazolopirazinilo, pirazolopirazinilo, isoxazolopirazinilo , isotiazolopirazinilo , pirrolopiridazinilo, furopiridazinilo, tienopiridazinilo, imidazolopiridazinilo, oxazolopiridazinilo, tiazolopiridazinilo, pirazolopiridazinilo, isoxazolopiridazinilo o isotiazolopiridazinilo; y dicho Ar' está opcionalmente sustituido como se ha indicado en la reivindicación 1. 11. Un compuesto de la reivindicación 10, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, en el que: X es un enlace covalente, oxicarbonilo o vinilenilcarbonilo opcionalmente sustituido en uno o dos carbonos del vinilenilo con alquilo (C,-C4) , bencilo o Ar; R9 es Ar'-alquilenilo (C0-C4) ; Ar' es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, triazinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolilo, quinoxalilo, furanilo, tienilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, furopiridilo, oxazolopiridilo, t iazolopiridilo , tienopiridilo , furopirimidilo, tienopirimidilo, oxazolopirimidilo o tiazolopirimidilo; y dicho Ar' está opcionalmente sustituido como se indica en la reivindicación 1. 12. Un compuesto de la reivindicación 11, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, en el que: R2 es hidrógeno; R4 es hidrógeno o metilo; R5 es metilo; G, G1 y G2 son hidrógeno; cada uno de R6 y R7 es independientemente hidrógeno o metilo; y R8 es hidrógeno. 13. Un compuesto de la reivindicación 12, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, en el que: R1 es (R) -1-hidroxi-etilo; y RJ es 14. El compuesto de la reivindicación 1, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, en el que: R9 es 2-furo[3,2-c]piridilo; 2- (4-cloro-furo [3 , 2-c] piridilo) ; 2- (4-pirrolidin-1-il-furo [3 , 2-c] piridilo) ; 2- (.4 -morfolin-4 - il - furo [3,2-c]piridilo); o 2 -imidazo [1 , 2 -a] iridilo . 15. Un compuesto de la reivindicación 1, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, seleccionado entre IR- (4-{l' - [2- (lR-hidroxi-etil) -pirimidin-4-il] -[4,4'] bipiperidinil-1-il} -pirimidin-2-il) -etanol ,-furo [3 , 2-c] piridm-2-il- (4- [2- (lR-hidroxi-etil) -pirimidin-4-il] -3R, 5S-dimetil-piperazin-l-il} -metanona; (4 -cloro-furo [3 , 2-c] piridin-2-il) -{4- [2- (1R-hidroxi-etil) -pirimidin-4-il] -3R, 5S-dimetil-piperazin-l-il } -metanona; {4- [2- (IR-hidroxi-etil) -pirimidin-4-il] -3R, 5S-dimetil-piperazin-1-il}- (4-pirrolidin-l-íl-furo [3,2-c] piridin-2-il) -metanona; {4- [2- (lR-hidroxi-etil) -pirimidin-4-il] -3R,5S-dimetil -piperazin-l-il }- (4 -morfolin- 4-il -furo [3 , 2-c] piridin-2-il) -metanona; {4- [2- (lR-hidroxi-etil ) -pirimidin-4-il] -3R, 5S-dimetil-piperazin- 1 - il } -imidazo [1,2-a] piridin-2-il -metanona; furo [3 , 2-c] piridin-2-il- {4- [2 - (1R-hidroxi-etil) -pirimidin-4-il] -2R, 6S-dimetil-piperazin-l-il} -metanona; piridin-3-il éster del ácido 4- [2- (lR-hidroxi-etil) -pirimidin-4-il] -2R, 6S-dimetil-piperazina-1-carboxílico; 2 -metil-piridin-3-il éster del ácido 4- [2- (lR-hidroxi-etíl) -pirimidin-4-il] -2R, 6S-dimetil-piperazina-l-carboxílico; 5-cloro-piridin-3-il éster del ácido 4- [2- (lR-hidroxi-etil) -pirimidin-4-il] -2R, 6S-dimetil-piperazina-l-carboxílico; 6-metil-piridin-3-il éster del ácido 4- [2- (lR-hidroxi-etil) -pirimidin-4-il] -2R, 6S-dimetil -piperazina-1-carboxílico; (E) -1- {4- [2- (lR-hidroxi-etil) -pirimidin- 4 - il] -2R,6S-dimetil-piperazin-l-il } -3 -tiofen- 2-il -propenona; lR-{4-[4-(4,6-dimetil -pirimidin- 2-il) -3R, 5S- dimet il -piperazin-l-il] -pirimidin-2-il } -etanol ; lR-{4- [4- (4 -metoximetil-6-metil-pirimidin-2 -il) -3R, 5S-dimetil-piperazin- 1-il] -pirimidin-2-il}-etanol; lR-{4- [4- (4-hidroximetil-6-metil-pirimidin-2-il) -3R, 5S-dimetil-piperazin- 1-il] -pirimidin-2-il} -etanol ;1R- (4- {3R, 5S-dimetil-4- [2- (4-metil-piperazin-l-il) -pirimidín-4-il] -piperazin-l-il } -pirimidin- 2-il) -etanol; IR- 4- {4- [2- (4 -etil -piperazin-l-il) -pirimidin-4 -il] -3R, 5S-dimetil-piperazin-l-il) -pirimidin- 2-il) -etanol; IR- (4-{3R, 5S- dimetil -4 - [2- (4-metil-imidazol-1-il) -pirimidin-4-il] -piperazin-1-?l) -pirimidin- 2-il) -etanol; IR- (4- (3R, 5S -dimetil -4- [2- ( 2 -metil -imidazol-1-il) -pirimidin-4-?l] -piperazin-l-il} -pirimidin-2 -il) -etanol ; IR- (4-{4- [2- (2, 4-di me til-imi da zol-l-il) -pirimidin-4-il] -3R, 5S -dimetil -piperazin- 1-il } -pir imidin -2 -il) -etanol ; lR- (4-{4- [2- (4 -isopropil -piperazin- 1- il ) -pirimidin-4-il] -3R, 5S-dimetil-piperazin-l-il} -pirimidin-2-il) -etanol ; IR- (4- {3R, 5S- dimetil -4 - [4- metil-6- (4 -metil -piperazin-l-il) - [l,3,5]triazin-2-il] -piperazin-l-il} -pirimidin- 2 - il ) -etanol; lR-{4- [4- ( 4 -metoxi - 6 - met i 1 - [1,3,5] triazin-2-il) -3R, 5S-dimetil-piperazin-l-il] -pirimidin-2-il} -etanol ,- lR-{4- [4- (4 , 6 -dimetoxi- [l,3,5]triazin-2-il) -3R, 5S -dimetil -piperazin- 1-il] -pirímidin-2-il } -etanol ;1R- (4 -[4 - (4 -etoxi -6 -metil- [1, 3,5] triazin-2-il)-3R,5S-di me tupi pe razin- 1-il] -pirimidin-2-il} -etanol ; lR-{4- [4- (4-isopropoxi- 6-metil - [l,3,5]triazin-2-il) -3R,5S -dimetil -piperazin-l-il] -pirimidin-2-il} -etanol; IR- {4- [3R, 5S -dimet il-4 - (4-f enil- [l,3,5]triazin-2-il) -piperazin-l-il] -pirimidin- 2 -il} -etanol ; IR- {4- [4- (4 -hidroximetil -6 -metoxi- [l,3,5]triazin-2-il) -3R, 5S- dimetil -piperaz in-l-il] -pirimidin- 2-il } -etanol ; IR- {4- [4- (4 -isopropoxi- 6 -metoxi- [l,3,5]triazin-2-il) -3R, 5S-dimetil -piperazin- 1-il] -pirimidin- 2-il } -etanol ;1R- (4- [4- (4- isopropil- [l,3,5]triazin-2-il) -3R, 5S- dimetil -piperazin- 1-il] -pirimidin-2-il} -etanol; lR-{4- [4- (4, 6-dimetil- [l,3,5]triazin-2-il) -3R, 5S -dimetil -piperazin- 1-il] -pirimidin-2-il } -etanol ; IR- (4- [3R, 5S -dimetil -4- (4 -metil -6 -fenil- [1,3, 5] triazin- 2 -il) -piperazin-l-il] -pirimidin-2-il] -etanol ; lR-{4- [4- (4-ciclopropil- [l,3,5]triazin-2-il)-3R, 5S- dimetil -piperazin-l-il] -pirimidin-2-il} -etanol ; IR- {4 - [4 - (4 -etil -6 -metoxi - [1,3,5] triazin- 2-il) -3R, 5S -dimetil -piperazin- 1-il] -pirimidin -2-il } -etanol; IR- {4- [4- (4 , 6 -dimetil -pirimidin- 2 -il ) -2R, dS-dimetil-piperazin-l-il] -pirimidin- 2-il } -etanol ;lR-{4- [4- (4-hidrox.imetil- 6 -metil -pirimidin- 2-il) -2R, 6S- dimetil -piperazin-l-il] -pirimidin-2-il} -etanol; IR- {4- [2R, 6S -dimetil -4- (4- [1 , 2 , 4] triazol-l-il-pirimidin-2-il) -piperazin-l-il] -pirimidin-2-il } -etanol ; lR-{4-[4-(2, 6 -dimetil -pirimidin -4 -il) -2R, 6S -dimetil -piperazin- 1-il] -pirimidin-2-il } -etanol ; 1R- (4- (4- [2- (lR-hidroxi-etil) -pirimidin- 4 -il] -2R, 6S- di me til-pipe razin- 1-il} -pirimidin- 2 -il ) -etanol ; lR-{4- [4- (2-hidroximetil-6-metil-pirimidin-4-il) -2R, 6S-dimetil-piperazin-1-il] -pirimidin-2-il}-etanol;lR- (4-{4- [2- (lS-hidroxi-etil ) -pirimidin-4-il] -2R, 6S- dimetil -piperazin-l-il }-pirimidin-2-il) -etanol ; ÍS- (4- {4- [2- (lR-hidroxi-etil ) -pirimidin -4 - il] -2R, 6S- dimetil -piperazin- 1-il } -pirimidin- 2-il) -etanol ,- 1- {4 -[4- (2 -acetil-pirimidin-4-il) -2R, 6S-dimetil-piperazin-l -il] -pirimidin- 2-il} -etanona; 1RS- (4- {4- [2- ( 1RS- hidroxi -et íl ) -pirimidin-4-il] -2R, 6S -dimetil -piperazin- 1-il } -pirimidin- 2 -il) -etanol; (4- {4- [2- (lR-hidroxi-etil) -pirimidin-4-?l] -3R, 5S- dimetil -piperazin- 1-il} -pirimidin- 2-il) -etanona ,- IR- {4- [2R, 6S-dimetil-4- (2 -morf olin-4-il-pirimidin-4-il) -piperaz -1-il] -pirimidin-2-il} -etanol; IR- (4-{2R, 6S -dimet il-4- [2- (4-metil-piperazin-1-il) -pirimidin-4-il] -piperazin-l-il} -pirimidin-2-il) -etanol; IR- { 4 - [2R, 6S-di me til-4- (2 - [l,2,4]triazol-l-il-pirimidin-4-il) -piperazm-1-il] -pirimidin-2-il} -etanol ; IR- (4-{4- [2- ( lR-hidroxi-et il ) -pirimidin-4-il] -2R, 6R- dimetil -piperazin- 1-il } -pirimidin- 2-il ) -etanol ;1R- (4-{4- [2- (4 -etil -piperazin- 1-il ) -pirimidin- 4-il] -2R, 6S-dimetil-piperazin-l-il} -pirimidin-2-il) -etanol ,- 1R- (4-{2R, 6S -dimet il-4- [2- (4 -metil -imidazol -1-il) -pirimidin- 4 -il] -piperazin-l-il} -pirimidin-2-il) -etanol; IR- {4- [4- (4-ciclopropil- [l,3,5]triazin-2-il)-2R, 6S -dimetil -piperazin- 1-il] -pirimidin-2-il} -'etanol; IR- {4 - [4- (4,6-dimetil- [l,3,5]triazin-2-il) -2R, 6S- dimetil -piperazin- 1-il] - pir imidin -2-il}-etanol; 1 R - { 4 - [4- (4-hidroximetil-6-fenil- [1,3,5] triazin-2-il) -2R, 6S-dimetil-piperazin-l-il] -pirimidin-2-il}-etanol; IR- {4- [4- (4-metoxi-6-metoximetil- [1,3,5] triazin-2-il) -2R, 6S-dimetil-piperazin-l-il] -pirimidin-2 -il} -etanol; IR- {4- [2R, 6S -dimet il-4- (4-metil- [1,3,5] triazin-2 -il) -piperazin-l-il] -pirimidin- 2-il -etanol ; lR-(4-{4-[2-(2,4 -dimetil- imí da zol-l-il) -pirimidin- 4-il] -2R, 6 S -dimet ilpiperazin- 1-il } -pirimidin- 2-il) -etanol ; IR- {4- [2R, 6S -dime il-4- (4-morf olin-4-il- [1,3, 5]triazin-2-il) -piperazin-l-il] -pirimidin- 2 - il } -etanol ; IR- { 4 - [4- (4-metoxi-6-metil- [1,3, 5] triazin-2-il) -2R, 6S- dimetil -piperaz in-l-il] -pirimidin-2-il} -etanol; IR- {4- [4- (4, 6 -dimetoxi- [l,3,5]triazin-2-il) -2R, 6S-dimetil-piperazin-1-il] -pirimidin-2-il} -etanol ;1R- {4- [4- (4 -metoximetil-6-fenil- [1,3,5] triazin-2-il) -2R, 6S-dimetil-piperazin-1-il] -pirimidin-2-il} -etanol ; IR- {4- [2R, 6S-dimetil-4- (4 -fenil- [l,3,5]triazin-2-il) -piperazin-l-il] -pirimidin-2-il} -etanol ; IR- {4- [4- (4 -hidroximetil -6-metil-pirimidin- 2 -il) -3S-metil-piperazin-1-il] -pirimidin-2-il} -etanol ; lR-{4-[4-(2-hidroximetil -pirimidin-4 - il ) - 3S-metil -piperazin- 1 - il ] -pirimidin-2-il } -etanol ; lR-{4- [4- (2-hidroximetil-6-metil-piri idin-4 -il) -3S -metil -piperazin- 1-il] -pirimidin-2-il}-etanol; IR- [4- (3S-metil -4 -oxazolo [5 , 4 -b] piridin- 2 - il -piperazin-l-il) -pirimidin-2-il] -etanol; IR- [4- (3S-metil-4-oxazolo [4 , 5-b] piridin-2-il-piperazin- 1-il) -pirimidin-2 -il] -etanol; IR- [4- (3S-metil-4-quinoxalin-2 -il-piperazin- 1- il ) -pirimidin-2-il] -etanol ; (4- {4- [2- (IR-hidroxi-etil) -pirimidin-4-il] -2R, 5S-dimetil -piperazin-1-il } -pirimidin-2-il ) -etanol ; ÍS- (4- {4- [2- (lR-hidroxi-etil) -pirimidin-4 -il] -2R, 6S-dimetilpiperazin- 1-il } -pirimidin-2-il) -etanol; IR- (4-{4- [2- (1R-hidroxi-etil) -pirimidin-4 - il] -2R-metil -piperazin- 1 -il } -pirimidin-2-il) -etanol; l-{4- [4- (2-acetil-pirimidin-4-il ) -2R*, 6S*-dimetil-piperazin-l-il] -pirimidin-2-il } -etanona o 1- (4- {4- [2- (lR-hidroxi-etil) -pirimidin-4 - il] -2R, 6S -dimet il -piperazín-1-il } -pirimidin-2-il) -etanona . 16. Un compuesto de la reivindicación 12, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, en el que: R1 es (R) -1-hidroxi-etilo; y R3 es 17. El compuesto de la reivindicación 16, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, en el que: R9 es 2-furo[3,2-c] piridilo . 18. Un compuesto de la reivindicación 12, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, en el que: R1 es (R) -1-hidroxi-etilo; y R-1 es 19. El compuesto de la reivindicación 18, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, en el que: R9 es 3 -piridi lo,• 3 - (2 -metilpiridilo) ; 3 - (5-cloropir?dilo) ; o 3- (6-metilpiridilo) . 20. Un compuesto de la reivindicación 12, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, en el que: R1 es (R) -1-hidroxi-etilo; y R3 es 21. El compuesto de la reivindicación 20, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, en el que: R9 es 2 -tienilo. 22. Un compuesto de la reivindicación 12, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, en el que: R1 es (R) -1-hidroxi-etilo; y R3 es R9 es pirimidilo o triazinilo; estando dichos pirimidilo o triazínilo opcionalmente sustituidos con hasta dos grupos hidroxi, alquilo (C,-C4) , cicloalquilo (C3-C7) , alcoxi (C,-C4) , hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilenilo (C,-C4), fenilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo (C,-C4) o imidazolilo opcionalmente sustituido con hasta dos grupos alquilo (C,-C4) . 23. Un compuesto de la reivindicación 22, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, en el que: R9 es pirimid-2-ilo opcionalmente sustituido con hasta dos grupos alquilo (C,-C4) , hidroxi-alquilo (C,-C4) o alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,- C4) . 24. El compuesto de la reivindicación 23, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, en el que: R9 es 4,6-dimetilpirimid-2-ilo; 4-metoximetil-6-metilpirimid-2-ilo; o 4 -hidroximetil- 6 -metilpirimid- 2 -ilo . 25. Un compuesto de la reivindicación 22, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, en el que: R9 es pirimid-4-ilo opcionalmente sustituido con hasta dos grupos alquil (C,-C4) -piperazin-1-ilo o imidazolilo; estando dicho imidazolilo opcionalmente sustituido con hasta dos grupos alquilo (C,-C4) . 26. El compuesto de la reivindicación 25, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho -profármaco, en el que: Ry es 2- (4-metilpiperazin-l-il) -pirimid-4-ilo; 2- (4-etilpiperazin- 1-il) -pirimid-4-il?; 2 - (4-metilimidazol-l-il) -pirimid-4-ilo ; 2- (2-metilimidazol -1-il) -pirimid-4-ilo;2 - (2, 4 -dimetilimidazol -1-il) -pirimid-4-ilo; o 2- (4-isopropilpiperazin-l-il) -pirimid-4 -ilo. 27. Un compuesto de la reivindicación 22, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, en el que: R9 es [1,3,5]-triazin-2-ilo opcionalmente sustituido con hasta dos grupos alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) , hidroxi-alquilo (C,-C4) , alquil (C,-C4) -piperazin-1-ilo o fenilo. 28. El compuesto de la reivindicación 27, un profármaco del mismo o una sal f rmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, en el que: R9 es 4-metil-6- (4 -metilpiperazin- 1-il) - [1,3,5] -triazin-2-ilo; 4 -metoxi -6-metil- [1,3,5] -triazin-2-ilo;4, 6-dimetoxi- [1, 3, 5] -triazin-2-ilo; 4-etoxi-6-metil- [1 , 3 , 5] -triazin-2-ilo; 4 - isopropoxi -6 -metil- [1,3,5] -triazin-2-ilo; 4-fenil- [1,3,5] -triazin-2-ilo; 4 -hidroximetil-6-metoxi- [1,3,5] -triazin-2 -ilo; 4 -isopropoxi -6 -metoxi- [1,3,5] -triazin-2 -ilo ;4- isopropil- [1,3,5] -triazin-2 -ilo; 4-etil-6-metoxi- [1, 3 , 5] -triazin-2-ilo; 4-ciclopropil -[1 , 3 , 5] -triazin-2-ilo; 4 , 6-dimetil- [1, 3 , 5] -triazin-2-ilo; o 4 -metil -6 -fenil- [1,3,5] -triazin-2-ilo. 29. Un compuesto de la reivindicación 12, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, en el que: R1 es (R) -1-hidroxi-etilo, RJ es R9 es pirimidilo o triazinilo, estando dichos pirimidilo y triazinilo opcionalmente sustituidos con hasta dos grupos hidroxi, alquilo (C,-C4) , cicloalquilo (C3-C7) , alcoxi (C,-C4), hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4), triazolilo, acetilo, morfolinilo, alquil (C,-C4) -piperazinilo, fenilo o imidazolilo opcionalmente sustituido con hasta dos grupos alquilo (C,-C4) . ' 30. Un compuesto de la reivindicación 29, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, en el que: R9 es pirimid-2-ilo opcionalmente sustituido con hasta dos grupos alquilo (C,-C4) , hidroxi-alquilo (C,-C4) o triazolilo. 31. El compuesto de la reivindicación 30, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, en el que: R9 es 4,6-dimetil-pirimid-2-ilo; 4 -hidroximetil-6-metilpirimid- 2 -ilo; o 4- [1, 2 , 4] -triazol -1-il-pirimid-2 -ilo. 32. Un compuesto de la reivindicación 29, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, en el que: R9 es pirimid-4-ilo opcionalmente sustituido con hasta dos grupos alquilo (C,-C) , hidroxi-alquilo (C,-C4) , acetilo, morfolinilo, alquil (C,-C4) -píperazinilo, triazolilo o imidazolilo opcionalmente sustituido con hasta dos grupos alquilo (C,-C4) . 33. El compuesto de la reivindicación 32, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, en el que: R9 es 2,6-dimetil-pirimid-4 -ilo; 2 -hidroximetil -6 -metil -pirimid- 4 -ilo; 2 -acetil-pirimid-4-ilo; 2-morfolin-4-il-pirimid-4- ilo ; 2- (4-metilpiperazin- 1-il) -pirimid-4-ilo; 2 - [1,2,4] -triazol - 1-il-pirimid-4-ilo; 2- (lS-hidroxietil) -pírimid-4- ilo ; 2-(lR-hidroxietil) -pirimid-4-ilo; 2- (4-etilpiperazin-l-il) -pirimid-4 -ilo; 2- (4-metilimidazol-l-il) -pirimid-4-ilo; o 2- (2,4-dimetilimidazol-1-il) -pirimid-4-ilo. 34. Un compuesto de la reivindicación 12, en el que R' es (R) -1 -hidroxietilo; R3 es R9 es 2- (lR-hidroxietil-pirimid-4-ilo) , un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. 35. Un compuesto de la reivindicación 29, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, en el que: R9 es [1,3,5]-triazin-2-ilo opcionalmente sustituido con hasta dos grupos hidroxi, alquilo (C{-C4) , cicloalquilo (C3-C7) , hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4), morfolinilo o fenilo. 36. El compuesto de la reivindicación 35, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, en el que: R9 es 4-morfolin-4-?l- [1,3,5] -triazin-2-ilo; 4-metoxi-6-metil- [1,3,5] -triazin-2-ilo; 4 , 6-dimetoxi- [1, 3 , 5] -triazin-2-ilo; 4 -fenil - [1 , 3 , 5] -triazin-2-ilo; 4-ciclopropil- [1 , 3 , 5] -triazin-2-ilo; 4,6-dimetil- [1,3,5] -triazin-2-ilo; 4 -hidroximetilo- 6- fenil - [1,3,5] -triazin-2-ilo; 4-metoxi-6-metoxímetil - [1,3,5] -triazin-2-ilo; 4-metil- [1 , 3 , 5] -triazin-2-ilo; o 4-metoximetil-6-fenil- [1,3,5] -triazin-2-ilo. 37. Un compuesto de la reivindicación 12, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, en el que: R1 es (R) -1-hidroxi-etilo; R3 es R9 es pirimidilo, quinoxalilo u oxazolopiridilo opcionalmente sustituidos con hasta dos grupos alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) o hidroxi-alquilo (C,-C4) . 38. El compuesto de la reivindicación 37, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, en el que: R9 es 4-hidroximetil-6-metil-pirimid-2-ilo; 2 -hidroximetil-pirimíd-4-ilo; 2-hidroximetil-6-metil-pirimid-4-ilo; 2 - (oxazolo [5 , 4 -b] piridilo) ; 2- (oxazolo [4 , 5-b] piridilo) ; o 2 -quinoxalilo . 39. Un compuesto de la reivindicación 12, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, en el que: R' es (R) -1-hidroxi-etilo; R3 es R9 es pirimidilo opcionalmente sustituido con hasta dos grupos alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) o hidroxi-alquilo (C,- cJ . 40. El compuesto de la reivindicación 39, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, en el que: R9 es 2-(lR-hidroxietil) -pirimid-4-ilo . 41. Un compuesto de la reivindicación 12, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, en el que: R' es (R) -1-hidroxi-etilo; R3 es R9 es pirimidilo opcionalmente sustituido con hasta dos grupos alquilo (C-¡-C4) , alcoxi (C,-C4) o hidroxi-alquilo (C,-C4) . 42. El compuesto de la reivindicación 41, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, en el que: R9 es 2-(lR-hidroxietil) -pirimid-4-ilo. 43. Un compuesto de la reivindicación 12, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, en el que: R1 es (R) -1-hidroxi-etilo; R5 es R9 es pirimidilo opcionalmente sustituido con hasta dos grupos alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) o hidroxi-alquilo (C,-C4) . 44. El compuesto de la reivindicación 43, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, en el que: R9 es 2-(lR-hidroxietil) -pirimid-4-ilo. 45. Un compuesto de la reivindicación 12, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, en el que: R' es acetilo; R3 es R9 es pirimidilo opcionalmente sustituido con hasta dos grupos alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) , acetilo o hidroxialquilo (C,-C4) . 46. El compuesto de la reivindicación 45, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, en el que: R9 es 2-acetil-pirimid-4-ilo; o 2- (lR-hidroxietil) -pirimid-4-ilo. 47. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco y un vehículo o un diluyente farmacéuticamente aceptable. 48. El uso de un compuesto como se reclama en la reivindicación 1, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o de dicho profármaco para la elaboración de un medicamento para inhibir la sorbitol deshidrogenasa en un mamífero. 49. El uso de un compuesto como se reclama en la reivindicación 1, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco para la elaboración de un medicamento para tratar diabetes en un mamífero. 50. El uso de un compuesto como se reclama en la reivindicación 1, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o el profármaco para la elaboración de un medicamento para tratar o prevenir complicaciones diabéticas en un mamífero. 51. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco y un inhibidor de la aldosa reductasa, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho inhibidor de la aldosa reductasa o de dicho profármaco. 52. El uso de un compuesto como se reclama en la reivindicación 1, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o dicho el profármaco en combinación con un inhibidor de la aldosa reductasa, un profármaco de dicho inhibidor de la aldosa reductasa o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho inhibidor de la aldosa reductasa o de dicho profármaco para la elaboración de un medicamento para tratar diabetes en un mamífero. 53. El -uso de un compuesto como se reclama en la reivindicación 1, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o del profármaco en combinación con un inhibidor de la aldosa reductasa, un profármaco de dicho inhibidor de aldosa reductasa o una sal farmacéuticamente aceptable del inhibidor de aldosa reductasa o dicho profármaco del mismo para la elaboración de un medicamento para tratar o prevenir complicaciones diabéticas en un mamífero. 54. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, y un inhibidor de intercambio iónico de hidrógeno y sodio (NHE-l), un profármaco de dicho inhibidor de NHE-l o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho inhibidor de NHE-l o de dicho profármaco del mismo. 55. El uso de un compuesto como se reclama en la reivindicación 1, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o dicho profármaco en combinación con un inhibidor de intercambio iónico de hidrógeno y sodio (NHE-l), un profármaco de dicho inhibidor de NHE-l o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho inhibidor de NHE-l o de dicho profármaco para la elaboración de un medicamento para tratar o prevenir complicaciones diabéticas en un mamífero. 56. El uso de un compuesto como se reclama en la reivindicación 1, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o dicho profármaco en combinación con un inhibidor de intercambio iónico de hidrógeno y sodio (NHE-l), un profármaco de dicho inhibidor de NHE-l o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho inhibidor de NHE-l o de dicho profármaco para la elaboración de un medicamento para tratar diabetes en un mamífero. 57. El uso de una composición farmacéutica como se reclama en la reivindicación 47 para la elaboración de un medicamento para inhibir la sorbitol deshidrogenasa en un mamífero. 58. El uso de una composición farmacéutica como se reclama en la reivindicación 54 para la elaboración de un medicamento para tratar isquemia en un mamífero. 59. El uso de una composición farmacéutica como se reclama en la reivindicación 47 para la elaboración de un medicamento para tratar o prevenir complicaciones diabéticas en un mamífero . 60. Un compuesto de la reivindicación 1 , un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, en el que: R1 es C(OH)R4R5, siendo cada uno de R4 y R5 independientemente hidrógeno o metilo; R2 es hidrógeno; R3 es estando sustituido dicho piperazinilo R3 con R6, R7 o R8; G, G' y G2 se toman por separado y cada uno es hidrógeno y R6 es hidrógeno o alquilo (C,-C4) ; cada uno de R7 y R8 es independientemente hidrógeno o alquilo (C,-C4) ; o G y G1 se toman conjuntamente y son alquileno (C,-C3) y R6, R7, R8 y G2 son hidrógeno; o G1 y G2 se toman conjuntamente y son alquileno (C,-C3) y R6, R7, R8 y G son hidrógeno; q es 0 ó 1; X es un enlace covalente, oxicarbonilo, vinilenilcarbonilo, oxi-alquilenil (C,-C4) -carbonilo, tio-alquilenil (C,-C4)-carbonilo o vinilenilsulfonilo ; estando dicho vinilenilcarbonilo y dicho vinilenilsulfonilo en la definición de X opcionalmente sustituidos en uno o dos carbonos del vinilenilo con alquilo (C,-C4) , bencilo o Ar; estando dicho oxi-alquilenil (C,-C4) -carbonilo y dicho tio-alquilenil (C,-C4) -carbonilo en la definición de X opcionalmente sustituidos con hasta dos grupos alquilo (C,-C4) , bencilo o Ar; R9 es cicloalquilo (C3-C7) , Ar'-alquilenilo (C0-C4) o alquilo (C,-C6) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; Ar' es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidilo, pirazimlo, piridazinilo, triazinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolilo, quinoxalilo, ftalazinilo, cinolinilo, naftiridinilo, pteridinilo, pirazinopiraz ini lo , pirazinopiridazinilo, pirimidopiridazinilo, pirimidopirimidilo, piridopirimidilo, piridopirazinilo, piridopiridazinilo, .pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo; tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzoimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, pirrolopiridilo, f uropiridilo , t ienopiridilo , imidazolopir idi lo , oxazolopiridilo, tiazolopiridilo, pirazolopíridilo, isoxazolopiridilo, isotiazolopirJdilo, pirrolopirimidilo, f uropirimidilo, tienopirimidilo, imidazolopirimidilo, oxazolopirimidilo, tiazolopirimidilo, pirazolopirimidilo, isoxazolopirimidilo, isotiazolopírimidilo, pirrolopirazinilo, f ropirazinilo, tienopirazinilo, imidazolopirazinilo, oxazolopirazinilo, tiazolopirazinilo, pirazolopirazinilo, isoxazolopirazinilo , isotiazolopirazinilo , pirrolopiridazinilo, furopiridazinilo, tienopiridazinilo, imidazolopiridazinilo, oxazolopiridazinilo, tiazolopiridazinilo, pirazolopiridazinilo, isoxazolopiridazinilo o isotiazolopiridazinilo; y dicho Ar1 está opcionalmente sustituido como se ha indicado anteriormente ; k es 0, 1, 2, 3 ó 4; Y' es un enlace covalente, carbonilo, sulfonilo u oxicarbonilo; R43 es cicloalquilo (C3-C7) , Ar5-alquilenilo (C0-C4) , NR7R48 o alquilo (C,-C6) opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos fluoro; con la condición de que cuando Y1 es un enlace covalente u oxicarbonilo, entonces R43 no es NR7R48; R47 y R48 se toman por separado y cada uno se selecciona independientemente entre hidrógeno, Ar5, alquilo (C,-C()) y Ar'-alquilenilo (C0-C4) ; o R47 y R48 se toman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, azepinilo, azabiciclo [3.2.2] nonanilo, azabiciclo [2.2.1] heptilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo, 6 , 7 -dihidro-5H-dibenzo [c,e] azepinilo o 5 , 6 , 7 , 8-tetrahidropirido [4 , 3 -d] pirimidilo; estando dicho azetidinilo en la definición de R47 y R48 opcionalmente sustituido con un hidroxi, amino, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dichos pirrolidinilo, piperidinilo y azepinilo en la definición de R47 y R48 opcionalmente sustituidos con hasta dos grupos hidroxi , amino, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4)-alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dicho morfolinilo en la definición de R47 y R48 opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro y alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dichos piperazinilo, 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolilo y 5,6,7,8-tetrahidro [4 , 3-d] pirimidilo en la definición de R47 y R48 opcionalmente sustituidos con hasta tres grupos hidroxi, am o, halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; y estando dicho 6,7-dihidro-5H-dibenzo [c, e] azepinilo en la definición de R47 y R48 opcionalmente sustituido con hasta cuatro grupos hidroxi, amino, halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; Ar5 se define independientemente como se ha indicado anteriormente para Ar y Ar1 ,- y Ar5 está opcional e independientemente sustituido como se ha indicado anteriormente para Ar y Ar1. 61. Un compuesto seleccionado entre: IR- ( 4 - { 1 ' - [2- (IR-hidroxi-etil) -pirimidm-4-il] - [4,4'] bipiperidinil-1-il } -pirimidin-2 -il ) -etanol ; furo [3,2-c]piridin-2-il-{4-[2- (IR-hidroxi -etil) -pirimidin-4-il] -3R, 5S-dimetil -piperazin-1-il} -metanona; (4 -cloro- furo [3 , 2-c] piridin-2 -il ) -{4- [2- (IR-hidroxi-etil ) -pirimidin-4-il] -3R, 5S-dimetil-piperazin- 1-il } -metanona; {4- [2- (lR-hidroxi-etil) -pirimídin-4-il] -3R,5S-dimetil-piperazin-1-il } - (4 -pirrolidin- 1-il-furo [3 , 2-c] piridin-2-il) -metanona; {4- [2- (lR-hidroxi-etil) -pirimidin-4-il] -3R, 5S-dimet?l-piperazin- 1-il } - (4 -morfolin-4-il -furo [3 , 2-c] piridin- 2-il ) -metanona; {4- [2- (lR-hidroxi-etil ) -pirimidin-4-il] -3R, 5S -dimetil -piperazin-l-il} -imidazo [1, 2-a] piridin-2 -il -metanona ; furo [3, 2-c]piridin-2-il-{4- [2- (lR-hidroxi-etil) -pirimidin-4-il] -2R, 6S-dimetil -piperazin-1-il} -metanona; piridin-3-il éster del ácido 4- [2- (lR-hidroxi-etil ) -pirimidin-4-il] -2R, 6S-dimetil-piperazina-l-carboxílico; 2 -metil-piridin-3 -il éster del ácido 4- [2- (lR-hidroxi-etil ) -pirimidin-4-il] -2R, 6S-dimetil-piperazina-l-carboxílico; 5-cloro-piridin-3-il éster del ácido 4- [2- (lR-hidroxi-etil) -pirimidin-4-il] -2R, 6S-dimetil-piperazina-l-carboxílico; 6-metil-piridin-3-il éster del ácido 4- [2- (lR-hidroxi-etil) -pirimidin-4-il] -2R, 6S-dimetil-piperazina-l-carboxílico; (E) -1- {4- [2- (lR-hidroxi-etil) -pirimidin-4-il] -2R, 6S-dimetil-piperazin-1-il} -3 -tiofen-2-i1-propenona; lR-{4-[4-(4, 6 -dimetil -pirimidin- 2 -il) -3R,5S-di metil-piperazin- 1-il] -pirimidin-2-il} -etanol ; IR- (4- [4- (4- etoxi etil-6- metil-pirimidin-2-il ) -3R, 5S -dimetil -piperazin- 1-il] -pirimidin-2-il} -etanol ; IR- {4 - [4- (4 -hidroximetil -6 -metil -pirimidin- 2-il ) -3R, 5S-dimeti1 -piperazin-1-il] -pirimidin-2-il} -etanol ; IR- (4- {3R, 5S-dimetil-4- [2- (4-metil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il] -piperazin-l-il } -pirimidin-2-il) -etanol; lR-4-{4- [2- (4 -etil -piperazin- 1-il) -pirimidin-4 -il] -3R, 5S-dimeti1 -piperazin-1-il } -pirimidin-2-il) -etanol ; IR- (4- {3R, 5S-dimetil-4- [2- (4 -metil -imidazol -1-il) -pirimidin-4 -il] -piperazin-l-il } -pirimidin-2-il) -etanol ; IR- (4 - {3R, 5S-dimetil -4- [2- (2 -metil-imidazol- 1-il) -pirimidin-4-il] -piperazin-l-il } -pirimidin-2-il) -etanol ; IR- (4-{4- [2- (2, 4-dimetil -imidazol -1-il) -pirimidin-4-il] -3R, 5S-.dimetil-piperazin- 1-il} -pírimidin-2-il) -etanol ; IR- (4 - {4 - [2- (4 -isopropil -piperazin- 1-il) -pirimidin- 4-il] -3R, 5S-dimetil -piperazin- 1-il } -pirimidin-2-il) -etanol ; IR- (4- (3R, 5S-dimetil-4- [4 -metil -6- (-4 -meti1-piperazin-l-il ) -[1,3,5] triazin-2-il] -piperazin-l-il} -pirimidin-2-il) -etanol ; IR- {4- [4- (4 -metoxi -6 -metil- [l,3,5]triazin-2-il) -3R, 5S-dimeti1 -piperazin- 1-il] -pirimidin-2 - il } -etanol ; IR- (4- [4- (4, 6 -dimetoxi- [1,3,5] triazin-2 - il ) -3R, 5S-dimetilpiperazin- 1-il] pirimidin-2-il} -etanol ; IR- {4- [4- (4 -etoxi-6-metil- [1, 3 , 5] triazin-2-il) -3R, 5S-dimetilpiperazin- 1-il] -pirimidin-2-il } -etanol ; IR- {4- [4- (4 -isopropoxi -6 -metil- [1,3,5] triazin-2 -il) - R, 5S-dimetil -piperazin-1-il] -pirimidin-2-il} -etanol ; IR- {4- [3R,5S-dimetil-4- (4-fenil- [l,3,5]triazin-2-il)-piper zin-l-il] -pirimidin-2-il } -etanol ; lR-{4- [4- (4-hidroximetil-6-metoxi- [1,3, 5] triazin-2-il) -3R, 5S-dimetil -piperazin- 1-il] -pirimidin-2-il } -etanol ; IR- {4- [4- (4 -isopropoxi-6-metoxi- [1,3,5] triazin-2 -il) -3R, 5S-di etil -piperazin- 1-il] -pirimidin-2-il} -etanol ; IR- {4- [4- (4 -isopropil- [1, 3,5] triazin-2-il)-3R,5S-dimet ilpiperazin- 1-il] -pirimidin-2-il } -etanol ,- IR- {4- [4- (4-etil -6 -metoxi- [1,3,5] triazin-2-il) -3R, 5S-dimetilpiperazin- 1- il] -pirimidin-2-il} -etanol ; IR- {4- [4- (4,6-dimetil-pirimidin-2-il) -2R,6S-dimetil-piperazin-l-il] -pirimidin-2-il} -etanol ; IR- { 4 - [4 - (4 -hidroximetil -6 -metil -pirimidin- 2 -il) -2R, 6S-dimeti1 -piperazin-1-il] -pirimidin-2-il } -etanol ; IR- {4- [2R, 6S-dimetil-4- (4- [1,2,4] triazol - 1- il -pirimidin-2 -il) -piperazin-l-il] -pirimidin-2-il} -etanol ; IR- {4- [4- (2,6-dimetil-pirimidin-4-il) -2R,6S-dimetil-piperazin-1-il] -pirimidin-2-il } -etanol ; IR- (4-{4- [2- (IR-hidroxi -etil) -pirimidin-4-il] -2R, 6S-dimetilpiperazin- 1 - il } -pirimidin- 2-il) -etanol ; IR- {4 - [4- (2 -hidroximetil -6 -metil -pirimidin- 4-il) -2R, 6S dimetil-piperazin-1-íl] -pirimidin-2-il } -etanol ; IR- (4- {4- [2- (lS-hidroxi-etil) -pirimidin-4-il] -2R, 6S-dimetil-piperazin-l-il } -pirimidin-2-il) -etanol ; lS-(4-{4-[2- (lR-hidroxi-etil) -pirimídin-4-il] -2R, dS-dimetil-piperazin-l-il } -pirimidin-2-il) -etanol ; l-{4- [4- (2-acetil-pirimidin-4-il)-2R, 6S-dimetil -piperaz?n-1-il] -pirimidin-2 -il } -etanona; 1RS- (4-{4- [ 2 - (1RS -hidroxi -etil) -pirimidin-4-il] -2R, 6S-dimetil -piperazin- 1-il } -pirimidin-2-il) -etanol ; (4-{4-[2- (lR-hidroxi-etil) -pirimidin- -il] -3R,5S-dimetil-piperazin-l-il} -pirimidin-2-il) -etanona; IR- {4- [2R, 6S-dimetil-4- ( 2 -morfolin-4 -il -pirimidin- 4 - il ) -piperazin-l-il] -pirimidin-2-il } -etanol ; IR- (4- {2R, 6S-dimetil-4- [2- (4-metil-piperazin-l-il) -pirimidin-4 -il] -piperazin-l-il } -pirimidin-2-il) -etanol ; lR-{4-[2R, 6S -dimetil -4- (2- [1, 2,4] triazol -1-il -pirimidin-4 -il ) -piperazin-l-il] -pirimidin-2-il } -etanol ; IR- (4- {4- [2- (lR-hidroxi-etil) -pirimidin-4-il] -2R, 6R-dimetil-piperazin-l-il } -pirimidin-2-il) -etanol ; IR- (4-{4- [2- (4 -etil -piperazin- 1-il) -pirimidin-4 -il] -2R, 6S-dimetil -piperazin-1-il} -pirimidin-2 -il) -etanol ,-IR- (4- {2R, 6S-dimetil-4- [2- (4-metil-imidazol-l-il) -pirimidin-4-il] -piperazin-l-il } -pirimidin- 2-il) -etanol ; IR- (4-{4- [2- (2, 4 -dimetil -imidazol -1-il) -pirimidin-4-il] -2R, 6S-dimetil -piperazin- 1-il } -pirimidin-2-il ) -etanol ; IR- {4- [2R, 6S-dimetil-4- (4-morfolin-4-il- [1,3, 5] triazin-2-il) • piperazin-l-il] -pirimidin-2 - il } -etanol; IR- {4- [4- (4 -metoxi- 6 -metil- [l,3,5]triazin-2-il) -2R, 6S-dimeti1-piperazin-1-il] -pirimidin-2-il } -etanol ; IR- {4- [4- (4, 6 -dimetoxi- [1,3,5] triazin-2 -il) -2R, 6S-dimetil-piperazin- 1- il] -pirimidin-2-il } -etanol ; IR- { - [2R,6S-dimetil-4- (4-fenil- [l,3,5]triazin-2-il) -piperazin-l-il] -pirimidin-2-il } -etanol ; IR- {4 - [4- (4 -hidroximetil -6 -metil -pirimidin-2-il) -3S-metil-piperazin-l-il] -pirimidin-2-il} -etanol ; IR- {4 - [4- (2 -hidroximetil-pirimidin-4-il) -3S-metil -piperazin-l-il] -pirimidin-2-il } -etanol ,- IR- {4- [4- (2 -hidroximetil -6-metil -pirimidin-4-il) -3S -metilpiperazin- 1-il] -pirimidin-2-il} -etanol ; IR- [4- (3S-meti1-4 -oxazolo [5 , 4-b] piridin-2-il-piperazin-1-il) -pirimidin-2-il] -etanol ; IR- [4- (3S-metil-4 -oxazolo [4 , 5-b] piridin-2 -il-piperazin- 1 - il ) -pirimidin-2-il] -etanol; IR- [4- (3S-metil-4-quinoxalin-2-il-piperazin-l-il) -pirimidin-2-il] -etanol ; lR-{4-[4-(4, 6-dimetil- [1,3,5] triazin-2 - il) -3R, 5S-dimetilpiperazin- 1-il] -pirimidin-2-il} -etanol ; IR- {4- [3R, 5S-dimetil-4- (4 -metil-6-fenil- [1,3, 5] triazin-2-il) -piperazin-l-il] -pirimidin-2-il] -etanol; IR- {4- [4- (4-ciclopropil- [1,3,5] triazin-2-il) -3R, 5S-dimetil -piperazin-l-il] -pirimidin-2-il } -etanol ; IR- {4- [4- (4 -ciclopropil- [1, 3 , 5] triazin-2-il) -2R, 6S -dimetil • piperazin-l-il] -pirimidin-2-il} -etanol ; lR-{4-[4-(4, 6-dimetil- [1,3,5] triazin- 2 -il) -2R, 6S-dimet ilpiperazin- 1-il] -pirimidin-2-il } -etanol ; IR- {4- [4- (4 -hidroximetil -6-fenil- [1, 3 , 5] triazin-2-il) -2R, dS-dimetil-piperazin-l-il] -pirimidin-2-il } -etanol ; lR-{4- [4- (4-metoxi-6-metoximetil- [1,3, 5] triazin-2-il) -2R, 6S-dimetil-piperazin-l-il] -pirimidin-2-il } -etanol ; IR- {4- [2R,6S-di etil-4- (4-metil- [l,3,5]triazin-2-il) -piperazin-l-il] -pirimidin-2-il -etanol ; l-{4- [4- (2-acetil-pirimidin-4-il) -2R*, 6S*-dimetil-piperazin-l-il] -pirimidin-2-il} -etanona; 1- (4- {4- [2- (lR-hidroxi-etil) -pirimidin-4 -il] -2R, 6S-dimetil-piperazin-l-il} -pirimidin-2-il) -etanona; IR- {4- [4- (4 -metoximetil -6 -fenil- [1,3,5] triazin-2-íl) -2R, 6S-dimetil -piperazin-1-il] -pirimidin-2-il } -etanol ; (4- {4- [2 - (lR-hidroxietil) -pirimidin- 4 -il] -2R, 5S-dimetil- iperazin-l-il } -pirimidin-2-il) -etanol ; y ÍS- (4-{4- [2- (lR-hidroxi-etil) -pirimidin-4-il] -2R, 6S-dimetil-piperazin-l-il } -pirimidin-2-il) -etanol . 62. Un compuesto de fórmula IA, en la que: R' es C- (OR80) R4R5, siendo R80 independientemente alquilo (C,- C4) , bencilo, alquil (C,-C4) -carbonilo o fenilcarbonilo, estando dicho bencilo y dicho fenilo opcionalmente sustituidos con hasta tres grupos alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,- C4) , halo o nitro; cada uno de R4 y R5 es independientemente hidrógeno, metilo, etilo o hidroxi-alquilo (C,-C3) ; R2 es hidrógeno, alquilo (C,-C4) o alcoxi (C,-C4) ; R3 es un radical de fórmula en las que dicho radical de fórmula R3a está sustituido con R6, R7 y R8; estando sustituido dicho radical de fórmula R3b con R18, R19 y R20; G, G' y G2 se toman por separado y cada uno es hidrógeno y R6 es hidrógeno, alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -carbonilo, alcoxí (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , hidroxi-alquilo C^ -C^) o fenilo opcional e independientemente sustituido con hasta tres grupos hidroxi, halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4)-alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) o alcoxi (C,-C4) , estando dicho alquilo (C,-C4) en la definición, de R6 y dicho alcoxi (C,-C4) en la definición de R6 opcional e independientemente sustituidos con hasta cinco grupos fluoro; cada uno de R7 y R8 es independientemente hidrógeno o alquilo (C,-C4) ; o G y G' se toman conjuntamente y son alquileno (C,-C3) y R6, R7, R8 y G2 son hidrógeno; o G1 y G2 se toman conjuntamente y son alquileno (C,-C3) y RJ R7, R8 y G son hidrógeno; q es 0 ó 1 ; X es un enlace covalente, -(C=NR10)-, oxicarbonilo, vinilenilcarbonilo, oxi-alquilenil (C,-C4) -carbonilo, alquilenil (C,-C4) -carbonilo, alquenil (C3-C4) -carbonilo, tio-alquilenil (C,-C4) -carbonilo, vinilenilsulfonilo, sulfinil-alquilenil (C,-C4) -carbonilo, sulfonil-alquilenil (C,-C4) -carbonilo o carbonil-alquilenil (C0-C4) -carbonilo; estando cada uno de dichos oxi-alquilenil (C,-C4) -carbonilo, alquilenil (C,-C4) -carbonilo, alquenil (C3-C4) -carbonilo y tio-alquilenil (C,-C4) -carbonilo en la definición de X opcional e independientemente sustituido con hasta dos grupos alquilo (C,-C4) , bencilo o Ar; estando dicho vinilenilsulfonilo y dicho vinilenilcarbonilo en la definición de X opcional e independientemente sustituidos en uno o dos carbonos del vinilenilo con alquilo (C,-C4) , bencilo o Ar; y estando dicho carbonil-alquilenil (C0-C4) -carbonilo en la definición de X opcional e independientemente sustituido con hasta tres grupos alquilo (C,-C4) , bencilo o Ar; R10 es hidrógeno o alquilo (C,-C4) ; R9 es cicloalquilo (C3-C7) , Ar'-alquilenil (C0-C3) o alquilo (C,-C6) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; con la condición de que cuando q = 0 y X es un enlace covalente, oxicarbonilo o alquilenil (C,-C4) -carbonilo, entonces R9 no es alquilo (C,-C6) ; Ar y Ar' son independientemente un anillo totalmente saturado, parcialmente saturado o totalmente insaturado de cinco o ocho miembros, que tiene opcionalmente hasta cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, o un anillo bicíclico que consta de dos anillos condensados independientemente, parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados, de cinco a siete miembros, tomados independientemente, que tienen opcionalmente hasta cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno, o un anillo tricíclico que consta de tres anillos condensados independientemente, parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados, de cinco a siete miembros, tomados independientemente, que tienen opcionalmente hasta cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno, teniendo opcionalmente dicho anillo monocíclico, dicho anillo bicíclico o dicho anillo tricíclico parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado uno o dos grupos oxo sustituidos en carbono o uno o dos grupos oxo sustituidos en azufre; Ar y Ar' están opcional e independientemente sustituidos en carbono o nitrógeno, en un anillo si el resto es monocíclico, en uno o los dos anillos si el resto es bicíclico, o en uno,, dos o los tres anillos si el resto es tricíclico, con hasta un total de cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre R1', R12, R'3 y R14; tomándose R" , R12, R13 y R14 por separado y siendo cada uno, independientemente, halo, formilo, alcoxi (C,-C6) -carbonilo, alquileniloxi (C,-C6) carbonilo, alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , C (OH) R15R16, naftilo, fenilo, imidazolilo, piridilo, triazolilo, morfolinilo, alquil (C0-C4) -sulfamoílo, N-alquil (C0-C4) -carbamoílo, N,N-di-alquil (C,-C4) -carbamoílo, N-fenilcarbamoílo, N-alquil (C,-C4)-N-fenilcarbamoílo, N, N-difenil -carbamoílo, alquil (C,-C4) -carbonilamido, cicloalquil (C -C7) -carboni lamido , fenilcarbonilamido, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, ciano, benzoimidazolilo, amino, anilino, pirimidilo, oxazolilo, isoxazolilo, tetrazolilo, tíenilo, tiazolilo, benzotiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, tetrahidroquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, benzoxazolilo, piridazinilo, piridiloxi, piridilsulfañilo, furanilo, 8-alquil (C,-C4) -3, 8-diaza [3.2.1] biciclooctilo, 3 , 5-dioxo-l , 2 , 4-triazinilo, fenoxi, tiofenoxi, alquil (C,-C4) -sulfanilo, alquil (C,-C4) -sulfonilo, cicloalquilo (C3-C7) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dichos naftilo, fenilo, piridilo, piperidinilo, benzoimidazolilo, pirimidilo, tienilo, benzotiazolilo, pirrolilo, tetrahidroquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, benzoxazolilo, piridazinilo, piridiloxi, piridilsulfañilo, furanilo, tiofenoxi, anilino y fenoxi en la definición de R", R12, R13 y R14 opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro y alcoxi (C,-C) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dichos imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo y pirazolilo en la definición de R11, R12, R13 y R14 opcionalmente sustituidos con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro y alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dicho morfolinilo en la definición de R", R12, R13 y R14 opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo (C,-C4) ; estando dicho pirrolidinilo en la definición de R11 , R12, R13 y R14 opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, hidroxi-alquilo (C,-C3) J alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro y alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dicho piperazinilo en la definición de R", R12, R13 y R14 opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , hidroxi-alquilo (C,-C3) , fenilo, piridilo, alquil (C0-C4) -sulfamoílo, alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro y alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dicho triazolilo en la definición de R" , R12, R13 y R14 opcionalmente sustituido con hidroxi, halo, hidroxialquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro y alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dicho tetrazolilo en la definición de R", R12, RB y R14 opcionalmente sustituido con hidroxi-alquilo (C2-C3) o alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; y estando dichos fenilo y piridilo, que están opcionalmente sustituidos en piperazina en la definición de R", R12, R13 y R14, opcionalmente sustituidos con hasta tres grupos hidroxi, halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4)-alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro y alcoxi (C^- 4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; o R11 y R12 se toman conjuntamente en átomos de carbono adyacentes y son -CH20C (CH3) 20CH2- o -0- (CH2) p-0- , y R13 y R14 se toman por separado y cada uno es independientemente hidrógeno o alquilo (C,-C4) ,-p es 1, 2 ó 3; R15 y R16 se toman por separado y cada uno es independientemente hidrógeno, alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; o R15 y R?> se toman por separado y R15 es hidrógeno y R16 es cicloalquilo (C3-Cft) , hidroxi-alquilo (C,-C3) , fenilo, piridilo, pirimidilo, tienilo, furanilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, benzotiazolilo o benzoxazolilo; o R15 y R16 se toman conjuntamente y son alquileno (C3-C6) ; G3, G4 y G5 se toman por separado y cada uno es hidrógeno; r es 0; R18 es hidrógeno, alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -carbonilo, alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4), hidroxi-alquilo (C,-C4) o fenilo opcional e independientemente sustituido con hasta tres hidroxi, halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) o alcoxi (C,-C4) , estando dicho alquilo (C,-C4) en la definición de R6 y dicho alcoxi (C,-C4) en la definición de R6 opcional e independientemente sustituidos con hasta cinco grupos fluoro; y cada uno de R?y y R20 es independientemente alquilo (C,-C4) ; o G3, G4 y G5 se toman por separado y cada uno es hidrógeno; r es 1; R18 es hidrógeno, alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -carbonilo, alcoxi (C,-C) -alquilo (C,-C4) , hidroxi-alquilo (C,-C4) o fenilo opcional e independientemente sustituido con hasta tres hidroxi, halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C^C^) , alquilo (C^C^ o alcoxi (C,-C4) , estando dicho alquilo (C,-C4) en la definición de R6 y dicho alcoxi (C,-C4) en la definición de R6 opcional e independientemente sustituidos con hasta cinco grupos fluoro; y cada uno de R19 y R20 es independientemente hidrógeno o alquilo (C,-C4) ; o G3 y G4 se toman conjuntamente y son alquileno (C,-C3) ; r es 0 ó 1 y R18, R'9, R20 y G5 son hidrógeno; o G4 y G5 se toman conjuntamente y son alquileno (C,-C3) ; r es 0 ó 1; y R18, R19, R20 y G3 son hidrógeno; R17 es S02NR2'R22, CONR21R22, alcoxi (C,-C6) -carbonilo, alquil (C,-C6) -carbonilo, Ar2-carbonilo, alquil (C,-C6) -sulfonilo, alquil (C,-C6) -sulfinilo, Ar2-sulfonilo, Ar2-sulfinilo y alquilo (C,- d) ; R21 y R22 se toman por separado y cada uno se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo (C,-C6) , cicloalquilo (C3-C7) y Ar2-alquilenilo (C0-C4) ; o R2' y R22 se toman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, azepinilo, azabiciclo [3.2.2] nonanilo, azabiciclo [2.2.1] heptilo , 6,7-dihidro -5H-dibenzo [c,e]azepinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolilo o 5 , 6, 7 , 8-tetrahidropirido [4 , 3 -d] pirimidilo; estando dicho azetidinilo en la definición de R2' y R22 opcionalmente sustituido independientemente con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, amino, hidroxialquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro y alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dichos pirrolidinilo, piperidinilo y azepinilo en la definición de R21 y R22 opcionalmente sustituidos independientemente con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, amino, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro y alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dicho morfolinilo en la definición de R2' y R22 opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro y alcoxi (C,-C) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dicho piperazinilo en la definición de R2' y R22 opcional e independientemente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre fenilo, piridilo, pirimidilo, alcoxi (C,-C4) -carbonilo y alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dicho 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolilo y dicho 5 , 6 , 7 , 8-tetrahidropirido [4 , 3-d] pirimidilo en la definición de R2' y R22 opcional e independientemente sustituidos con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, amino, halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro y alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; y estando dicho 6 , 7-dihidro-5H-dibenzo [c, e] azepinilo en la definición de R2' y R22 opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, amino, halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4)-alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro y alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dichos pirimidilo, piridilo y fenilo que están opcionalmente sustituidos en dicha piperazina en la definición de R2' y R22, opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes seleccionados entre hidroxi, amino, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro y alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; Ar2 se define independientemente como se ha indicado anteriormente para Ar y Ar' ; dicho Ar2 está opcional e independientemente sustituido como se ha indicado anteriormente para Ar y Ar'; R23 es CONR25R26 o S02R25R26, siendo R25 hidrógeno, alquilo (C,-C4) o Ar3-alquilenilo (C0-C4) y siendo R26 Ar3-alquilenilo (C0-C4) ; con la condición de que cuando Ar3 es fenilo, naftilo o bifenilo, entonces R23 no puede ser CONR25R26, siendo R25 hidrógeno o Ar3 y siendo R26 Ar3; R24*es hidrógeno, alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -carbonilo, alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , hidroxi-alquilo (C,-C4) o fenilo opcional e independientemente sustituido con hasta tres grupos hidroxi, halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4)-alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) o alcoxi (C,-C4) , estando dicho alquilo (C,-C4) en la definición de R6 y dicho alcoxi (C,-C4) en la definición de R6 opcional e independientemente sustituidos con hasta cinco grupos fluoro; Ar3 se define independientemente como se ha indicado anteriormente para Ar y Ar'; dicho Ar3 está opcional e independientemente sustituido como se ha indicado anteriormente para Ar y Ar' ,• R27 es hidrógeno o alquilo (C,-C4) ; cada uno de R28 y R29 es independientemente hidrógeno, hidroxi, halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4), alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro, alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro, fenilo, piridilo, pirimidilo, tienilo, furanilo, tiazolilo, oxazolilo, fenoxi, tiofenoxi, SO2NR30R31, CONR30R31 o NR30R31 ; estando dichos tienilo, pirimidilo, furanilo, tiazolilo y oxazolilo en la definición de R28 y R29 opcionalmente sustituidos con hasta dos hidroxi, halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4), alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; y estando dichos fenilo, piridilo, fenoxi y tiofenoxi en la definición de R28 y R29 opcionalmente sustituidos con hasta tres hidroxi, halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; cada uno de R30 y R3' es independientemente hidrógeno, alquilo (C,-C4) , cicloalquilo (C3-C7) o fenilo, estando dicho fenilo opcionalmente sustituido con hasta tres grupos hidroxí, halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; o R30 y R31 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar indolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo; estando dichos pirrolidinilo y piperidinilo en la definición de R30 y R3' opcionalmente sustituidos con hasta dos hidroxi, amino, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dichos indolinilo y piperazinilo en la definición de R30 y R3' opcionalmente sustituidos con hasta tres hidroxi, amino, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4)-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -carbonilo, alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; y estando dicho morfolinilo en la definición de R30 y R3' opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro y alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; A es N opcionalmente sustituido con hidrógeno o alquilo (C,-C4) y B es carbonilo; o A es carbonilo y B es N opcionalmente sustituido con hidrógeno o alquilo (C,-C4) ; R32 es hidrógeno o alquilo (C,-C4) ; R33 es fenilo, piridilo, pirimidilo, tiazolilo, oxazolilo, bencilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalizinilo, quinoxanlilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzofuranilo o benzotienilo; estando dichos fenilo, piridilo, pirimidilo, tiazolilo, oxazolilo, bencilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalizinilo, quinoxanlilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzofuranilo y benzotienilo en la definición de R33 opcionalmente sustituidos con hasta tres grupos fenilo, fenoxi, NR34R3J halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C), alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxí (C,-C4) opcíonalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; cada uno de R34 y R35 es independientemente hidrógeno, alquilo (C,-C4) , fenilo o fenilsulfonilo; estando dichos fenilo y fenilsulfonilo en la definición de R34 y R35 opcionalmente sustituidos con hasta tres halo, hidroxi, alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; D es CO, CHOH o CH2; E es O, NH o S; R36 y R37 se toman por separado y cada uno es independientemente hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, amino, alquil (C,-C6) amino, di-alquil (C,-C6) -amino, pirrolidino, piperidino, morfolino, alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , hidroxialquilo (C,-C4) , Ar4, alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; cada uno de R38, R39 y R40 es independientemente hidrógeno o alquilo (C,-C4) ; Ar4 es fenilo, furanilo, tienilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo o piridazinilo; estando dicho Ar4 opcionalmente sustituido con hasta tres hidroxi, alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; o R36 y R37 se toman conjuntamente en átomos de carbono adyacentes y son -0- (CH2) t-0- ; t es 1 , 2 ó 3 ,-Y es alquileno (C2-C6) ; cada uno de R44, R45 y R46 es independientemente hidrógeno o alquilo (C,-C4) ; cada uno de m y n es independientemente 1, 2 ó 3, con la condición de que la suma de m y n sea 2, 3 ó 4; k es 0 , 1, 2, 3 0 4; Y1 es un enlace covalente, carbonilo, sulfonilo u oxicarbonilo; R43 es cicloalquilo (C3-C7) , Ar5-alquilenilo (C0-C4) , NR47R48 o alquilo (C,-C6) opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos fluoro; con la condición de que cuando Y1 es un enlace covalente u oxicarbonilo, entonces R43 no es NR47R48; R47 y R48 se toman por separado y cada uno se selecciona independientemente entre hidrógeno, Ar5, alquilo (C,-C) y Ar'-alquilenilo (C0-C4) ; o R47 y R48 se toman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, azepinilo, azabiciclo [3.2.2] nonanilo, azabiciclo [2.2.1] heptilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo,6, 7-dihidro-5H-dibenzo [c, e] azepinilo o 5, 6 , 7 , 8-tetrahidropirido [4 , 3-d] pirimidilo; estando dicho azetidinilo en la definición de R47 y R48 opcionalmente sustituido con un hidroxi, amino, hidroxi-alquilo (C,-C4), alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dichos pirrolidinilo, piperidinilo y azepinilo en la definición d.e R47 y R48 opcionalmente sustituidos con hasta dos grupos hidroxi, amino, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4)-alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxí (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dicho morfolinilo en la definición de R47 y R4S opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi-alquilo (C,-C4) alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro y alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dichos piperazinilo, 1, 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolilo y 5,6,7,8-tetrahidro [4 , 3-d] pirimidilo en la definición de R47 y R48 opcionalmente sustituidos con hasta tres grupos hidroxi, amino, halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; y estando dicho 6,7-dihidro-5H-dibenzo [c, e] azepinilo en la definición de R47 y R48 opcionalmente sustituido con hasta cuatro grupos hidroxi, amino, halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; Ar5 se define independientemente como se ha indicado anteriormente para Ar y Ar1; Ar5 está opcional e independientemente sustituido como se ha definido anteriormente para Ar o Ar' ,- R42 y R42a son independientemente hidrógeno, cicloalquilo (C3-C7) , Ar6-alquilenilo (C0-C3) , Ar6-alquenilo (C2-C4) , Ar6-carbonilo o alquilo (C,-C6) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; Ar6 se define independientemente como se ha indicado anteriormente para Ar y Ar1; Ar6 está opcional e independientemente sustituido como se ha indicado anteriormente para Ar y Ar' ; y cada uno de R41 y R41a es independientemente hidrógeno o alquilo (C,-C4) . 63. Un compuesto de la reivindicación 62, seleccionado entre butirato de IR- (4- {4- [2- (lR-butiriloxi-etil) -pirimidin-4-il] -2R, 6S -dimetil -piperazin-1-il } -pirimidin-2 -il) -etilo; butirato de IR- (4- {4- [2- (IS-butiriloxi-etil) -pirimidin-4-il] - - 2R, 6S-dimetil-piperazin-l-il} -pirimidin-2-il) -etilo; butirato de lS-(4-{4-[2- (lR-butiriloxi-etil) -pirimidin-4- il] -2R,6S-dimetil-piperazin-1-il} -pirimidin-2-il) -etilo; acetato de (E) -lR-{4- [4- (2-metil-32-fenil-acriloil)piperazin-l-il] -pirimidin-2-il} -etilo; acetato de (R) -1- [4- (4-quinoxalin-2-il -piperazin-l-il) -pirimidin-2-il] -etilo; butirato de IR- (4-{4 - [2 - ( 1RS-hidroxi -etil) -pirimidin-4-il] -2R,6S-dimetil-piperazin-1-il} -pirimidin-2-il) -etilo; butirato de lRS-(4-{4- [2- (lR-hidroxi-etil) -pirimidin-4-il] -3R, 5S-dimetil-piperazin-1-il } -pirimidin-2-il) -etilo; butirato de IR- [4- (3S-metil-4 -oxazolo [5 , 4-b] piridin-2- il-piperazin-1-il) -pirimidin-2 -il] -etilo; butirato de IR- {4- [3R, 5S-dimetil-4- (4-metil-6-fenil- [1,3,5] triazin-2-il) -piperazin-l-il] -pirimidin-2 - il } -etilo; butirato de IR- {4- [4- (4-ciclopropil- [1 , 3 , 5] triazin-2 -il) -3R, 5S-dimetil-piperazin-1-il] -pirimidin-2-il } -etilo; butirato de IR- {4- [4- (4 -ciclopropil- [1,3,5] -triazin- 2 -il ) -2R, 6S-dimetil-piperazin-1-il] -pirimidin-2-il} -etilo; butirato de lR-{4- [4- (4, 6-dimetil- [1,3,5] triazin-2 - il ) -2R,6S-dimetil-piperazin-1-il] -pirimidin-2-il} -etilo; butirato de IR- {4- [4-(4-hidroximetil -6-fenil- [1,3,5] triazin-2-il) -2R, 6S-dimetil-piperazin-1-il] -pirimidin-2-il } -etilo; butirato de IR- {4- [4-(4 -metoxi -6 -metoximetil- [l,3,5]triazin-2-il) -R, 6S-dimetil-piperazin-1-il] -pirimidin-2-il } -etilo; y butirato de lR-{4- [2R, 6S-dimeti1-4- (4-metil- [1,3,5] triazin-2 -il) -piperazin-l-il] -pirimidin-2-il} -etilo . 64. Un compuesto de fórmula IB, en la que: R1 es C- (OR8') R4R5, en la que R8' es independientemente un radical acilo de un inhibidor de la aldosa reductasa que es un ácido carboxílico; cada uno de R4 y R5 es independientemente hidrógeno, metilo, etilo o hidroxi-alquilo (C,-C3) ; R2 es hidrógeno, alquilo (C,-C4) o alcoxi (C,-C4) ; R3 es un radical de fórmula - estando dicho radical de fórmula R3a sustituido con R6, R7 y R8; estando dicho radical de fórmula R3b sustituido con R18, R19 y R20; G, G' y G2 se toman por separado y cada uno es hidrógeno y R6 es hidrógeno, alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -carbonilo, alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , hidroxi-alquilo (C,-C4) o fenilo opcional e independientemente sustituido con hasta tres grupos hidroxi, halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) o alcoxi (C,-C4) , estando dicho alquilo (C,-C4) en la definición de R6 y dicho alcoxi (C,-C4) en la definición de R6 opcional e independientemente sustituidos con hasta cinco grupos fluoro; cada uno de R7 y R8 es independientemente hidrógeno o alquilo (C,-C4) ; o G y G' se toman conjuntamente y son alquileno (C,-C3) y R6, R7, R8 y G2 son hidrógeno; o G1 y G2 se toman conjuntamente y son alquileno (C,-C3) y R6, R7, R8 y G son hidrógeno; q es 0 ó 1; X es un enlace covalente, -(C=NR10)-, oxicarbonilo, vinilenilcarbonilo, oxi-alquilenil (C,-C4) -carbonilo, alquilenil (C,-C4) -carbonilo, alquenil (C3-C4) -carbonilo, tio-alquilenil (C,-C4) -carbonilo, vinilenilsulfonilo, sulfinil-alquilenil (C,-C4) -carbonilo, sulfonil-alquilenil (C,-C4) -carbonilo o carbonil-alquilenil (C0-C4) -carbonilo; estando cada uno de dichos oxi-alquilenil (C,-C4) -carbonilo, alquilenil (C,-C4) -carbonilo, alquenil (C3-C4) -carbonilo y tio-alquilenil (C,-C4) -carbonilo en la definición de X opcional e independientemente sustituido con hasta dos grupos alquilo (C,-C4) , bencilo o Ar; estando dicho vinilenilsulfonilo y dicho vinilenilcarbonilo en la definición de X opcional e independientemente sustituidos en uno o los dos carbonos del vinilenilo con alquilo (C,-C4) , bencilo o Ar; y estando dicho carbonil-alquilenil (C0-C4) -carbonilo en la definición de X opcional e independientemente sustituido con hasta tres grupos alquilo (C,-C4) , bencilo o Ar; R'° es hidrógeno o alquilo (C,-C4) ; R9 es cicloalquilo (C3-C7) , Ar'-alquenilo (C0-C3) o alquilo (C,-C6) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; con la condición de que cuando q = 0 y X es un enlace covalente, oxicarbonílo o alquilenil (C,-C4) -carbonilo, entonces R9 no es alquilo (C,-C6) ; Ar y Ar1 son independientemente un anillo totalmente saturado, parcialmente saturado o totalmente insaturado de cinco o ocho miembros, que tiene opcionalmente hasta cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, o un anillo bicíclico que consta de dos anillos condensados, parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados de forma independiente, de cinco a siete miembros, tomados independientemente, que tiene opcionalmente hasta cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno, o un anillo tricíclico que consta de tres anillos condensados independientemente, parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados de forma independiente, de cinco a siete miembros, tomados independientemente, que tienen opcionalmente hasta cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno, teniendo opcionalmente dicho anillo monocíclico, dicho anillo bicíclico o dicho anillo tricíclico parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, uno o dos grupos oxo sustituidos en carbono o uno o dos grupos oxo sustituidos en azufre; Ar y Ar1 están opcional e independientemente sustituidos en carbono o nitrógeno, en un anillo si el resto es monocíclico, en uno o los dos anillos si el resto es bicíclico, o en uno, dos o los tres anillos si el resto es tricíclico, con hasta un total de cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre R", R12, R13 y R'4; tomándose Rn, R12, R13 y R14 por separado y siendo cada uno independientemente halo, formilo, alcoxi (C,-C6) -carbonilo, alquileniloxi (C,-C()) carbonilo, alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , C (OH) R'5R16, naftilo, fenilo, imidazolilo, piridilo, triazolilo, morfolinilo, alquil (C0-C4) -sulfamoílo, N-alquil (C0-C4) -carbamoílo, N,N-di-alquil (C,-C4) -carbamoílo, N-fenilcarbamoílo, N-alquil (C,-C4) -N-fenilcarbamoílo, N,N-difenil carbamoílo, alquil (C,-C4) -carbonilamido, cicloalquil ( C3- C7) - carbonilamido , fenilcarbonilamido , piperidinilo, pirrol idini lo , piperazinilo, ciano, benzoimidazolilo, amino, anilino, pirimidilo, oxazolilo, isoxazolilo, tetrazolilo, tienilo, tiazolilo, benzotiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, tetrahidroquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, benzoxazolilo, piridazinilo, piridiloxi, piridilsulfañilo, furanilo, 8-alquil (C,-C4) -3 , 8-diaza [3.2.1] biciclooctilo, 3 , 5-dioxo-l , 2 , 4-triazinilo, fenoxi, tiofenoxi, alquil (C,-C4) -sulfanilo, alquil (C,-C4) -sulfonilo, cicloalquilo (C3-C7) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dichos naftilo, fenilo, piridilo, piperidinilo, benzoimidazolilo, pirimidilo, tienilo, benzotiazolilo, pirrolilo, tetrahidroquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, benzoxazolilo, piridazinilo, piridiloxi, piridilsulfañilo, furanilo, tiofenoxi, anilino y fenoxi en la definición de R" , R12, R13 y R14 opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro y alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco " grupos fluoro; estando dichos imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo y pirazolilo en la definición de R", R12, R13 y R14 opcionalmente sustituidos con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxí, halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro y alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dicho morfolinilo en la definición de R", R12, R13 y R14 opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo (C,~C4) ; estando dicho pirrolidinilo en la definición de R1' , R12, R13 y R'4 opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, hidroxi-alquilo (C,-C3) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C|-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro y alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dicho piperazinilo en la definición de R", R12, R13 y R14 opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , hidroxi-alquilo (C,-C3) , fenilo, piridilo, alquil (C0-C4) -sulfamoílo, alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro y alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dicho triazolilo en la definición de R" , R12, R13 y R14 opcionalmente sustituido con hidroxi, halo, hidroxialquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro y alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dicho tetrazolilo en la definición de R" , R12, R13 y R14 opcionalmente sustituido con hidroxi-alquilo (C2-C3) o alquilo C^C^ opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; y estando dichos fenilo y piridilo, que están opcionalmente sustituidos en piperazina en la definición de R", R12, R13 y R14, opcionalmente sustituidos con hasta tres grupos hidroxi, halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo C^ ^) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro y alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; o R1' y R12 se toman conjuntamente en átomos de carbono adyacentes y son -CH20C (CH3) 2OCH2- o -0- (CH2) p-0- , y R13 y R14 se toman por separado y cada uno es independientemente hidrógeno o alquilo (C,-C4) ; p es 1 , 2 ó 3 ; R15 y R16 se toman por separado y cada uno es independientemente hidrógeno, alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; o R15 y R16 se toman por separado y R15 es hidrógeno y R16 es cicloalquilo (C3-C6) , hidroxi-alquilo (C,-C3) , fenilo, piridilo, pirimidílo, tienilo, furanilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, benzotiazolilo o benzoxazolilo; o R'3 y R16 se toman conjuntamente y son alquileno (C3-C6) ; G3, G4 y G5 se toman por separado y cada uno es hidrógeno,- r es 0; R18 es hidrógeno, alquilo (C,-C4) , alcoxi ( C C4 ) carbonilo, alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , hidroxi-alquilo (C,-C4) o fenilo opcional e independientemente sustituido con hasta tres grupos hidroxi, halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxí (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) o alcoxi (C,-C4) , estando dicho alquilo (C,-C4) en la definición de R(' y dicho alcoxí (C,-C4) en la definición de R6 opcional e independientemente sustituidos con hasta cinco grupos fluoro; y cada uno de R19 y R20 es independientemente alquilo (C,-C,) ; o G3, G4 y G5 se toman por separado y son hidrógeno; r es 1; R18 es hidrógeno, alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -carbonilo, alcoxi- (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , hidroxi-alquilo (C,-C4) o fenilo opcional e independientemente sustituido con hasta tres grupos hidroxi, halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4)-alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) o alcoxi (C,-C4) , estando dicho alquilo (C,-C4) en la definición de R6 y dicho alcoxi (C,-C4) en la definición de R6 opcional e independientemente sustituidos con hasta cinco grupos fluoro; y cada uno de R19 y R2Ü es independientemente hidrógeno o alquilo (C,-C4) ; o G3 y G4 se toman conjuntamente y son 'alquileno (C,-C3) ; r es 0 ó 1 y R18, R19, R20 y G5 son hidrógeno; o G4 y G5 se toman conjuntamente y son alquileno (C,-C3) ; r es 0 ó 1; y R'8, R19, R20 y G3 son hidrógeno, R17 es S02NR21R22, C0NR2,R22, alcoxi (C,-C6) -carbonilo, alquil (C,-C6) -carbonilo, Ar2-carbonilo, alquil (C,-C6) -sulfonilo, alquil (C,-C6) -sulfinilo, Ar2-sulfonilo, Ar2-sulfinilo y alquilo (C,- C6) ; R2' y R22 se toman por separado y cada uno se selecciona independientemente entre hidrógeno , alquilo ( C, -C(1) , cicloalquilo (C3-C7) y Ar2-alquilenilo (C0-C4) ; o R21 y R22 se toman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, azepinilo, azabiciclo [3.2.2] nonanilo, azabiciclo [2.2.1] heptilo, 6,7-dihidro-5H-dibenzo [c,e]azepinilo, 1,2,3, 4 -tetrahidro -ísoquinolilo o 5 , 6 , 7 , 8-tetrahidropirido [4 , 3-d] pirimidilo; estando dicho azetidinilo en la definición de R21 y R22 opcionalmente sustituido independientemente con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, amino, hidroxialquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro y alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dichos pirrolidinilo, piperidinilo y azepinilo en la definición de R2' y R22 opcionalmente sustituidos independientemente con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, amino, hidroxi-alquilo (C,-C4) , «alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro y alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dicho morfolinilo en la definición de R2' y R22 opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro y alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dicho piperazinilo en la definición de R2' y R22 opcional e independientemente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre fenilo, piridilo, pirimidilo, alcoxi (C,-C4) -carbonilo y alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dicho 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolilo y dicho 5 , 6 , 7 , 8-tetrahidropirido [4 , 3-d] pirimidilo en la definición de R2' y R22 opcional e independientemente sustituidos con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, amino, halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro y alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; y estando dicho 6, 7-dihidro-5H-dibenzo [c, e] azepinilo en la definición de R2' y R22 opcionalmente sustituido con hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, amino, halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro y alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dichos pirimidilo, piridilo y fenilo opcionalmente sustituidos en dicha piperazina en la definición de R2' y R22 opcionalmente sustituidos con hasta -tres sustituyentes seleccionados entre hidroxi, amino, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro y alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; Ar2 se define independientemente como se ha indicado anteriormente para Ar y Ar' ; dicho Ar2 está opcional e independientemente sustituido como se ha indicado anteriormente para Ar, y Ar'; R23 es CONR25R2d o S02R25R26, siendo R25 hidrógeno, alquilo (C,-C4) o Ar3-alquilenilo (C0-C4) y siendo R26 Ar3-alquilenilo (C0-C4) ; con la condición de que cuando Ar3 es fenilo, naftilo o bifenilo, entonces R23 no puede ser CONR25R26, siendo R25 hidrógeno o Ar3 y siendo R26 Ar3; R24 es hidrógeno, alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -carbonilo, alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , hidroxi-alquilo (C,-C4) o fenilo opcional e independientemente sustituido con hasta tres hidroxi, halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) ó alcoxi (C,-C4) , estando dicho alquilo (C,-C4) en la definición de R6 y dicho alcoxi (C,-C4) en la definición de R6 opcional e independientemente sustituidos con hasta cinco grupos fluoro; Ar3 se define independientemente como se ha indicado anteriormente para Ar y Ar' ; dicho Ar3 está opcional e independientemente sustituido como se ha indicado anteriormente para Ar y Ar' ; R27 es hidrógeno o alquilo (C,-C4) ; cada uno de R28 y R29 es independientemente hidrógeno, hidroxi, halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro, alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro, fenilo, piridilo, pirimidilo, tienilo, furanilo, tiazolilo, oxazolilo, fenoxi, tiofenoxi, SONR3üR3' , CONR30R3' o NR30R3' ; estando dichos tienilo, pirimidilo, furanilo, tiazolilo y oxazolilo en la definición de R28 y R29 opcionalmente sustituidos con hasta dos hidroxi, halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dichos fenilo, piridilo, fenoxi y tiofenoxi en la definición de R28 y R29 opcionalmente sustituidos con hasta tres hidroxi, halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcíonalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; cada uno de R30 y R3' es independientemente hidrógeno, alquilo (C,-C4) , cicloalquilo (C3-C7) o fenilo, estando dicho fenílo opcionalmente sustituido con hasta tres hidroxi, halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; o R30 y R3' se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar indolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo; estando dichos pirrolidinilo y piperidinilo en la definición de R30 y R3' opcionalmente u^aa±á sustituidos con hasta dos grupos hidroxi, amino, hidroxialquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dichos indolinilo y piperazinilo en la definición de R30 y R3' opcionalmente sustituidos con hasta tres hidroxi, amino, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -carbonilo, alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro;. estando dicho morfolinilo en la definición de R3Ü y R31 opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro y alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; A es N opcionalmente sustituido con hidrógeno o alquilo (C,-C4) y B es carbonilo; o A es carbonilo y B es N opcionalmente sustituido con hidrógeno o alquilo (C,-C4) ; R32 es hidrógeno o alquilo (C,-C4) ; R33 es fenilo, piridilo, pirimidilo, tiazolilo, oxazolilo, bencilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalizinilo, quinoxanlilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzofuranilo o benzotienilo; estando dichos fenilo, piridilo, pirimidilo, tiazolilo, oxazolilo, bencilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalizinilo, quinoxanlilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzofuranilo y benzotienilo en la definición de R33 opcionalmente sustituidos con hasta tres grupos fenilo, fenoxi, NR3 R3J halo, hidroxi, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi C^C^) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; cada uno de R34 y R35 es independientemente hidrógeno, alquilo (C,-C4) , fenilo o fenilsulfonilo; estando dichos fenilo y fenilsulfonilo en la definición de R34 y R35 opcionalmente sustituidos con hasta tres grupos halo, hidroxi, alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; D es CO, CHOH o CH2; E es O, NH o S; R36 y R37 se toman por separado y cada uno es independientemente hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, amino, alquil (C,-C6) -amino, di-alquil (C,-C6) -amino, pirrolidino, piperidino, morfolino, alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4), hidroxialquilo (C,-C4) , Ar4, alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; cada uno de R38, R39 y R40 es independientemente hidrógeno o alquilo (C,-C4) ; Ar4 es fenilo, furanilo, tienilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo o piridazinilo; estando dicho Ar4 opcionalmente sustituido con hasta tres grupos hidroxi, alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C) opcíonalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; o R36 y R37 se toman conjuntamente en átomos de carbono adyacentes y son -O- (CH2) t-0- ; t es 1 , 2 ó 3 ,-Y es alquileno (C2-C6) ; cada uno de R44, R45 y R4d es independientemente hidrógeno o alquilo (C,-C4) ; cada uno de m y n es independientemente 1, 2 ó 3, con la condición de que la suma de m y n sea 2, 3 ó 4; k es 0, 1, 2, 3 ó 4 ; Y1 es un enlace covalente, carbonilo, sulfonilo u oxicarbonilo; R43 es cicloalquilo (C3-C7) , Ar5-alquilenilo (C0-C4) , NR4R48 o alquilo (C,-C6) opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos fluoro; con la condición de que cuando Y1 es un enlace covalente u oxicarbonilo, entonces R43 no es NR47R48; R47 y R48 se toman por separado y cada uno se selecciona independientemente entre hidrógeno, Ar5, alquilo (C,-C6) , Ar'-alquilenilo (C0-C4) ; o R47 y R48 se toman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, pipera'zinilo, morfolinilo, azepinilo, azabiciclo [3.2.2] nonanilo, azabiciclo [2.2.1] heptilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo, 6, 7 -dihidro- 5H-dibenzo [c, e] azep ilo o 5 , 6 , 7 , 8 -tetrahidropirido [4 , 3 -d] pirimidilo; estando dicho azetidinilo en la definición de R47 y R48 opcionalmente sustituido con un hidroxi, amino, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dichos pirrolidinilo, piperidinilo y azepinilo en la definición de R47 y R48 opcionalmente sustituidos con hasta dos hidroxi, amino, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C|-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dicho morfolinilo en la definición de R47 y R48 opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro y alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; estando dichos piperazinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo y 5 , 6 , 7 , 8 -tetrahidro [4 , 3 -d] pirimidilo en la definición de R47 y R48 opcionalmente sustituidos con hasta tres grupos hidroxi, amino, halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; y estando dicho 6 , 7-dihidro-5H-dibenzo [c, e] azepinilo en la definición de R47 y R48 opcionalmente sustituido con hasta cuatro grupos hidroxi, amíno, halo, hidroxi-alquilo (C,-C4) , alcoxi (C,-C4) -alquilo (C,-C4) , alquilo (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro o alcoxi (C,-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; Ar5 se define independientemente como se ha indicado anteriormente para Ar y Ar'; Ar5 está opcional e independientemente sustituido como se ha indicado anteriormente para Ar o Ar'; R42 y R2a son independientemente hidrógeno, cicloalquilo (C3-C7) , Ar6-alquilenilo (C0-C3) , Ar6-alquenilo (C2-C4) , Ar6-carbonilo o alquilo (C,-C) opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos fluoro; Ar6 se define independientemente como se ha indicado anteriormente para Ar y Ar1 ; Ar6 está opcional e independientemente sustituido como se ha indicado anteriormente para Ar y Ar' ; y cada uno de R4' y R41a es independientemente hidrógeno o alquilo (C,-C4) . 65. Un compuesto de fórmula Z 66. Un compuesto de fórmula ZZ ZZ en la que R100 es alquilo (C,-C8) , bencilo o fenilo, estando dichos bencilo y fenilo opcionalmente sustituidos con hasta tres grupos halo o alquilo (C,-C4) . 67. Un compuesto de fórmula III, en la que : Rm> es alquilo (C,-C8), bencilo o fenilo, estando dichos bencilo y fenilo opcionalmente sustituidos con hasta tres grupos halo o alquilo (C,-C4) ; y RH" es hidrógeno o un grupo protector de amina adecuado. 68. Un compuesto de la reivindicación 67, en el que R"'" es alquilo (C,-C4) y Rl(" es bencilo o terc-butiloxicarboriilo . 69. Un compuesto de la reivindicación 68, en el que Rlm es n-butilo o etilo y Rl()l es bencilo. 70. Un compuesto de la reivindicación 68, en el que R'"" es n-butilo o etilo y Rl(>l es terc-butiloxicarbonilo. 7.1. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula Z, que comprende : a) hacer reaccionar R- (+) -2-hidroxi-propionamida con tetrafluoroborato de trietiloxonio en un disolvente inerte a la reacción, durante un período de 10 minutos a 24 horas, a una temperatura de 0°C a la temperatura ambiente, para formar el imidato correspondiente; b) hacer reaccionar dicho imidato correspondiente con amoniaco anhidro en un disolvente inerte a la reacción, durante un período de 2 horas a 24 horas, a una temperatura de 0°C a la temperatura ambiente, para formar clorhidrato de R-(+)-2-hidroxi-propionamidina; y c) hacer reaccionar dicho clorhidrato de R- (+) -2-hidroxi-propionamidina con la sal sódica de 3-hidroxi-acrilato de etilo y una base adecuada en un disolvente inerte a la reacción, para formar dicho compuesto de fórmula Z. 72. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho profármaco o de dicho compuesto, y un inhibidor de la glucógeno fosforilasa (GPl), un profármaco de dicho GPl o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho GPl o de dicho profármaco. 73. El uso de una composición farmacéutica como se reclama en la reivindicación 72 para la elaboración de un medicamento para tratar o prevenir complicaciones diabéticas en un mamífero. 74. El uso de un compuesto como se reclama en la reivindicación 1, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o dicho profármaco en combinación con un inhibidor de la glucógeno fosforilasa (GPl) , un profármaco de dicho GPl o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho GPl o de dicho profármaco para la elaboración de un medicamento para tratar complicaciones diabéticas en un mamífero. 75. El uso de un compuesto como se reclama en la reivindicación 1, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco en combinación con un inhibidor de la glucógeno fosforilasa (GPl), un profármaco de dicho GPl o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho GPl o de dicho profármaco para la elaboración de un medicamento para tratar diabetes en un mamífero. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a compuestos inhibidores de la sorbitol deshidrogenasa de fórmula I, en la que R1, R2 y R3 son como se han definido en la memoria descriptiva. Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen esos compuestos y a procedimientos de tratamiento o prevención de las complicaciones diabéticas, particularmente la neuropatía diabética, la nefropatía diabética, la microangiopatía diabética, la macroangiopatía diabética y la cardiomiopatía diabética, mediante la administración de tales compuestos a un mamífero que sufre diabetes y que, por lo tanto, puede desarrollar tales complicaciones. Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden una combinación de un compuesto de fórmula I de esta invención con un inhibidor de la aldosa reductasa y a procedimientos de tratamiento o prevención de complicaciones diabéticas con tales composiciones. Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden una combinación de un compuesto de fórmula I de esta invención con un inhibidor de NHE-l y a procedimientos de tratamiento de cardiomiopatías y otros problemas relacionados con el corazón con tales composiciones. Esta invención también se refiere a ciertos intermedios usados en la síntesis de los compuestos de fórmula I y a procedimientos para preparar esos intermedios . URQUHART P01/1433F
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