MXPA01009766A - Compuestos anti-inflamatorios e inmunosupresores para inhibir la adhesion celular. - Google Patents

Compuestos anti-inflamatorios e inmunosupresores para inhibir la adhesion celular.

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MXPA01009766A
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Abstract

La presente invencion se relaciona con compuestos de cinamida novedosos que son utiles para tratar enfermedades inflamatorias e inmunes, con composiciones farmaceuticas que comprenden estos compuestos y con los metodos para inhibir la respuesta inmune a la inflamacion o supresion en un mamifero.

Description

COMPUESTOS AN I-INFLAMATORIOS E INMUNOSUPRESORES PARA INHIBIR LA ADHESIÓN CELULAR CAMPO TÉCNICO La presente invención se relaciona con compuestos que son útiles para tratar enfermedades inflamatorias e inmunes, con composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y con los métodos para inhibir la inflamación o suprimir la respuesta inmune en un mamífero.
ANTECEDENTES La inflamación resulta de una multitud de eventos que incluye la vasodilatación acompañada por permeabilidad vascular aumentada y exudación de fluido y proteinas plasmáticas. Esta interrupción de la integridad vascular precede o coincide con una infiltración de células inflamatorias. Los mediadores inflamatorios generados en el sitio de la lesión inicial sirven para reclutar las células inflamatorias para el sitio de la herida. Estos mediadores (quimiocinas tales como IL-8, MCP-1, MIP-1 y RANTES, fragmentos complementarios y mediadores lipidos) tienen actividad quimiotáctica para leucocitos y atraen las células inflamatorias hacia la lesión inflamada. Estos mediadores quimiotácticos que hacen circular los leucocitos para localizar el sitio _de inflamación requieren que las células atraviesen el endotelio vascular en una ubicación precisa. Este reclutamiento de leucocitos se lleva a cabo per un proceso denominado adhesión celular. La adhesión celular se presenta a través de una serie coordinadamente regulada de pasos que permiten que los leucocitos se adhieran primero a una región especifica del endotelio vascular y luego crucen la barrera endotelial para emigrar hacia el tejido inflamado (Springer, T. A., 1994, Traffic Signáis for Lymphocyte Recirculation and Leukocyte Emigration: The Multistep Paradigm, Cell 76: 301-314; Lawrence, M. B., and Springer, T. A., 1991, Leukocytes' Roll on a Selectin at Physiologic Flow Rates: Distinction from and Prerequisite for Adhesión Througí- Integrins, Cell. 65: 859-873; von Adrián, U., Chambers, J. D., McEnvoy, L. M., Bargatze, R. F., Arfos, K. E, and Butcher, E. C, 1991, Two-Step Model of Leukocyte-Endothelial Cell Interactions in Inflammation, Proc. Nati. Acad. Sci. USA 88: 7538-7542; end Ley, K., Gaehtgens, P., Fennie, C, Singer, M. S., Lasky, L. H. and Rosen, S. D., 1991, Lectin-Like Cell Adhesión Molecule 1 Mediates Rolling in Mesenteric Venules in vi vo, Blood 77: 2553-2555). Estos pasos se median por familias de moléculas de adhesión tales como integrinas, miembros de la familia de supergenes Ig y selectinas que se expresan en la superficie de los leucocitos en circulación y sobre las células endoteliales vasculares. El primer endotelial y su migración a lo largo de un gradiente quimiotáctico a su sitio de inflamación. Esta transmigración se media por la conversión de la integrina leucocito de un estado de fuerza baja a un estado de fuerza alta. El proceso de adhesión depende de la expresión inducida de selectinas y las CAM en la superficie de las células endoteliales vasculares para mediar el rodamiento y la adhesión firme de los leucocitos para el endotelio vascular. La interacción de la molécula de adhesión intercelular ICAM-1 (cd54) en células endoteliales con la integrina LFA-1 en los leucocitos desempeña una función importante en el contacto endotelial-leucocito. Los leucocitos que llevan LFA-1 de alta afinidad se adhieren a las células endoteliales a través de la interacción con ICAM-1, iniciando el proceso de extravasación de la vasculatura en los tejidos circundantes. De esta forma, un agente que bloquea la interacción ICAM-l/LFA-1 suprime estos pasos anteriores en la respuesta inflamatoria. Compatible con este antecedente, ratones anestesiados tratados con ICAM-1 tienen muchas anormalidades en sus respuestas inflamatorias. La presente invención expone compuestos que traban la interacción-dominio (1-dominio) de LFA-1, interrumpiendo con esto la adhesión célula-leucocito endotelial al bloquear la interacción de LFA-1 con ICAM-1, ICAM-3 y otras moléculas de adhesión. Estos compuestos son útiles para el tratamiento o profilaxis de enfermedades en las cuales la circulación de leucocitos desempeña una función notablemente importante en las enfermedades inflamatorias crónicas, enfermedades autoinmunes, metástasis tumoral, rechazo de aloinjertos y heridas de reperfusión. Los compuestos de esta invención son sulfuros de diarilo, que se sustituyen con una entidad de cinamida. El grupo funcional de cinamida se puede colocar ya sea orto- o para- al átomo de azufre enlazante, aunque se prefiere la para-sustitución. Se tolera la sustitución adecuada de ambos anillos aromáticos, y se puede utilizar para modular una variedad de propiedades bioquímicas, psicoquímicas y farmacocinéticas. En particular, la entidad de amida se modifica fácilmente; una variedad de amidas secundarias y terciarias son activas y alternativamente un anillo heterocíclico puede estar unido en esta posición. Las modificaciones de este grupo funcional amida son particularmente útiles para modular las propiedades psicoquímicas y farmacocinéticas .
SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona compuestos de la fórmula I, siguiente, o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco de la misma, 5 en donde Ri, R2, R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente de a. hidrógeno, b. halógeno, 10 c. alquilo, d. haloalquilo, e. alcoxi, f. ciano, g. nitro, 15 h. carboxaldehído, y con la condición de que al menos un Ri o R3 • sea una "cis-cinamida" o una "trans-cinamida", definidas como "c/s-cinamida" "rra«5-cinamida" 20 en donde R8 y Rg independientemente se seleccionan de a. hidrógeno, b. alquilo, c. carboxi alquilo, d. alquilaminocarbonil alquilo, y e. dialquilaminocarbonil alquilo, y Rio y Rn independientemente se selecciona de a. hidrógeno, b. alquilo, c. cicloalquilo, d. alcoxicarbonilalquilo, e. hidroxialquilo, f. aril sustituido, g. heterociclilo, h. heterociclilalquilo, i. heterociclilamino, j . heterociclilo sustituido y k. heterociclilalquilo sustituido, o en donde NRioRn es heterociclilo o heterociclilo sustituido, donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de 1) alquilo, 2) alcoxi, 3) alcoxialquilo, 4) cicloalquilo, 5) arilo, 6) heterociclilo, 7) heterociclilcarbonilo, 8 ) heterociclilalquilaminocarbonilo, 9) hidroxi, 10) hidroxialquilo, 11) hidroxialcoxialquilo, 12) carboxi, 13) carboxialquilo, 14) carboxicarbonilo, 15) carboxaldehído, 16) alcoxicarbonilo, 17) arilalcoxicarbonilo, 18) aminoalquilo, 19) aminoalcanoilo, 20) carboxamido, 21) alcoxicarbonilalquilo, 22) carboxamidoalquilo, 23) ciano, 24) tetrazolilo, 25) tetrazolilo sustituido, 26) alcanoilo, 27) hidroxialcanoilo, 28) alcanoiloxi, 29) alcanoilamino, 30) alcanoiloxialquilo, 31) alcanoilaminoalquilo, 32) sulfonato, 33) alquilsulfonilo, 34) alquilsulfonilaminocarbonil, 35) arilsulfonilaminocarbonilo y 36) heterociclilsulfonilaminocarbonilo y en donde Ar es un grupo arilo sustituido o heteroarilo sustituido, en donde las sustituciones independientemente se seleccionan de a. hidrógeno, b. halógeno, c. alquilo, d. arilo, e. haloalquilo, f. hidroxi, g. alcoxi, h. alcoxialquilo i. alcoxicarbonilo, j . alcoxialcoxi, k. hidroxialquilo, 1. aminoalquilo, m. aminocarbonilo, n. alquil (alcoxicarbonilalquil) aminoalquilo, o. heterociclilo, p. heterociclilo sustituido q. heterociclilalquilo, r. heterociclilalquilo sustituido, s. carboxaldehído, t. carboxaldehído hidrazona, u. carboxamida, v. alcoxicarbonilalquilo, w. carboxi, x. carboxialquilo, y. carboxialcoxi, • z. carboxitioalcoxy, 5 aa. carboxicicloalcoxi , bb . tioalquilo, ce. hidroxicarbonilalquilo (carboxialquilo), dd. hidroxialquilaminocarbonilo, ee. ciano, 10 ff. amino, gg. heterociclilalquilamino; hh . carboxialquilamino, ii. heterociclilalquilaminocarbonilo y jj. " trans-cinamida" . 15 Adicionalmente se proporcionan métodos de tratamiento o profilaxis en los cuales se desea la inhibición de la inflamación o supresión de la w? respuesta inmune, en comparación con la 20 administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula I . Más aún, se proporcionan composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la fórmula I . 25 DESCRIPCIÓN DETALLADA El término "alcanoilo" en el sentido en el que se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo unido al grupo molecular precursor a través de un grupo carbonilo. El termino "alcanoilamino" en el sentido en • el que se utiliza en la presente, se refiere a un 5 grupo alcanoilo unido al grupo molecular precursor a través de un grupo amino. El término "alcanoilaminoalquilo" en el sentido en el que se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alcanoilamino unido al grupo 10 molecular precursor a través de un grupo alquilo. El término "alcanoiloxi" en el sentido en el que se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alcanoilo unido al grupo molecular precursor a través de un radical oxígeno. 15 El término "alcanoiloxialquilo" en el sentido en el que se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alcanoiloxi unido al grupo molecular precursor a través de un grupo alquilo. • El término "alcoxi" en el sentido en el que 20 se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo unido al grupo molecular precursor a través de un átomo de oxígeno. El término "alcoxialcoxi " en el sentido en el que se utiliza en la presente, se refiere a un 25 grupo alcoxi unido al grupo molecular precursor a través de un grupo alcoxi. El término "alcoxialquilo" en el sentido en el que se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alcoxi unido al grupo molecular precursor a través de un grupo alquilo. El término "alcoxicarbonilo" en el sentido en el que se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alcoxi unido al grupo molecular precursor a través de un grupo carbonilo. El término "alcoxicarbonilalquilo" en el sentido en el que se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alcoxicarbonilo unido al grupo molecular precursor a través de un grupo alquilo. El término "alquilo" en el sentido en el que se utiliza en la presente, se refiere a un grupo saturado de cadena recta o ramificada de 1 a 10 átomos de carbono derivado de un alcano mediante el retiro de un átomo de hidrógeno. El término "alquil (alcoxicarbonilalquil ) amino" en el sentido en el que se utiliza en la presente, se refiere a un grupo a ino sustituido con un grupo alquilo y un grupo alcoxicarbonilalquilo. El término "alquil (alcoxicarbonilalquil ) aminoalquilo" en el sentido en el que se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquil (alcoxicarbonilalquil) amino unido al grupo molecular precursor a través de un grupo alquilo. El término "alquileno" en el sentido en el que se utiliza en la presente, se refiere a un grupo divalente de 1 a 10 átomos de carbono derivados de alcano de cadena recta o ramificada mediante el retiro de dos átomos de hidrógeno. El término "alquilsulfonilo" en el sentido en el que se utiliza en la presente, se refiere a un radical alquilo unido al grupo molecular precursor a través de un grupo -S02~. El término "alquilsulfonilaminocarbonilo" en el sentido en el que se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilsulfonilo unido al grupo molecular precursor a través de un grupo aminocarbonilo . El término "amino" en el sentido en el que se utiliza en la presente, se refiere a un radical de la forma -NR?8 Rig, o a un radical de la forma -NR 8-, en donde R?8 y Rig independientemente se seleccionan de hidrógeno alquilo o cicloalquilo. El término "aminoalcanoilo" en el sentido en el que se utiliza en la presente, se refiere a un grupo amino unido al grupo molecular precursor a través de un grupo alcanoilo. El término "aminoalquilo" en el sentido en el que se utiliza en la presente, se refiere a un grupo amino unido al grupo molecular precursor a través de un grupo alquilo. El término "aminocarbonilo" en el sentido en el que se utiliza en la presente, se refiere a un grupo amino unido al grupo molecular precursor a través de un grupo carbonilo.
El término "arilo" en el sentido en el que se utiliza en la presente, se refiere a un sistema de anillo carbocíclico mono o bicíclico que tiene uno o dos anillos aromáticos. El grupo arilo también puede estar fusionado a un anillo de ciciohexano, ciclohexeno, ciclopentano o ciclopenteno . Los grupos arilo de esta invención se pueden sustituir opcionalmente con sustituyentes alquilo, halógeno, hidroxi o alcoxi. El término "arilalcoxi" en el sentido en el que se utiliza en la presente, se refiere a un grupo arilo unido al grupo molecular precursor a través de un grupo alcoxi. El término "arilalcoxicarbonilo" en el sentido en el que se utiliza en la presente, se refiere a un grupo arilalcoxi unido al grupo molecular precursor a través de un grupo carbonilo. El término "ariisulfonilo" en el sentido en el que se utiliza en la presente, se refiere a un radical arilo unido al grupo molecular precursor a través de un grupo -S02-. El término "arilsulfonilaminocarbonilo" en el sentido en el que se utiliza en la presente, se refiere a un grupo ariisulfonilo unido al grupo molecular precursor a través de un grupo aminocarbonilo . El término "carboxaldehído" en el sentido en el que se utiliza en la presente, se refiere al radical -CHO. El término "carboxaldehído hidrazona" en el sentido en el que se utiliza en la presente, se refiere al radical -CH=N-NR20R2?, en donde R2o y R2? independientemente se seleccionan de hidrógeno alquilo o cicloalquilo. Los términos "carboxamida" o "carboxa ido" en el sentido en el que se utilizan en la presente, se refieren a un grupo amino unido al grupo molecular precursor a través de un grupo carbonilo. El término "carboxamidoalquilo" en el sentido en el que se utiliza en la presente, se refiere a un grupo carboxamido unido al grupo molecular precursor a través de un grupo alquilo. El término "carboxi" en el sentido en el que se utiliza en la presente, se refiere al radical -COOH. El término "carboxialquilo" en el sentido en el que se utiliza en la presente, se refiere a un grupo carboxi unido al grupo molecular precursor a través de un grupo alquilo. El término "carboxicarbonilo" en el sentido en el que se utiliza en la presente, se refiere a un grupo carboxi unido al grupo molecular precursor a través de un grupo carbonilo. El término "ciano" en el sentido en el que se utiliza en la presente, se refiere al radical -CN. El término "cicloalquilo" en el sentido en el que se utiliza en la presente, se refiere a un grupo hidrocarburo saturado monovalente, cíclico o bicíclico de 3 a 12 átomos de carbono derivado de un cicloalcano por el retiro de un átomo de hidrógeno simple. Los grupos cicloalquilo se pueden sustituir opcionalmente con sustituyentes alquilo, alcoxi, halo o hidroxi. Los términos "halo" o "halógeno" en el sentido en el que se utilizan en la presente, se refieren a F, Cl, Br o I. El término "haloalquilo" en el sentido en el que se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno o más átomos de halógeno. Los términos "heterociclo" o "heterociclilo" representan un anillo de 4, 5, 6 6 7 miembros que contienen uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los anillos de 4 y 5 miembros tienen de cero a dos dobles enlaces y los anillos de 6 y 7 miembros tienen de cero a tres dobles enlaces. El término "heterociclo" o "heterocíclico" en el sentido en que se utiliza en la presente, adicionalmente se refiere a grupos bicíclicos, tricíclicos y tetracíclicos en los cuales cualquiera de los anillos hetrocícucos anteriores se fusionan con uno o dos anillos seleccionados independientemente de un anillo de arilo, un anillo de ciciohexano, un anillo de ciclohexeno, un anillo de ciclopentano, un anillo de ciclopenteno u otro anillo heterocíclico monocíclico. Los heterociclos incluyen acridinilo, benzimidazolilo, benzofurilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, biotinilo, cinolinilo, dihidrofurilo, dihidroindoli lo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, ditiazolilo, furilo, homopiperidinilo, imidazolidini lo, imidazolinilo, imidazolilo, indolilo, isoquinolilo, isotiazolidinilo, isotiazolilo, isoxazolidinilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, piperazinilo, piperidinilo, piranilo, pirazolidinilo, pirazinilo, pirazolilo, pirazolinilo, piridazinilo, piridilo, pirimidinilo, pirimidilo, pirrolidinilo, pirrolidin-2-onilo, pirrolinilo, pirrolilo, quinolinilo, quinoxaloilo, tetrahidrofurilo, tetrahidroisoquinolilo, tetrahidroquinolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, tiazolilo, tienilo, tiomorfolinilo, triazolilo, y los semejante. Los heterociclos también incluyen grupos bicíclicos puenteados en donde un grupo hetorocíclico monocíclico está unido por puente mediante un grupo alquileno tal como por ejemplo: Los heterocíclicos también incluyen compuestos de la fórmuLilaa (^X^^ r ddoonnede X* y Z* se seleccionan independientemente de -CH2-, -CH2NH-, -CH20-, -NH- y -O-, con la condición de que al menos uno de X* y Z* no sea -CH2-, y Y* se selecciona de -C(O)- y -(C(R")2)v-, en donde R" es hidrógeno o alquilo de uno a cuatro átomos de carbono, y v es de 1 a 3. Estos heterociclos incluyen 1,3-benzodioxolilo, 1, 4-benzodioxanilo, 1, 3-bencimidazol-2-ona y lo semejante. Los grupos heterociclo de esta invención se pueden sustituir opcionalmente con sustituyentes alquilo, halógeno, hidroxi o alcoxi. El término "heterociclilalquilo" en el sentido en el que se utiliza en la presente, se refiere a un grupo heterocíclico unido al grupo molecular precursor a través de un grupo alquilo. El término "heterociclilalquilamino" en el sentido en el que se utiliza en la presente, se refiere a un grupo hetrociclilalquilo unido al grupo molecular precursor a través de un grupo amino. El término "heterociclilalquila inocarbonilo" en el sentido en el que se utiliza en la presente, se refiere a un grupo hetrociclilalquilamino unido al grupo molecular precursor a través de un grupo carbonilo. El término "heterociclilamino" en el sentido en el que se utiliza en la presente, se refiere a un grupo hetrociclilo unido al grupo molecular precursor a través de un grupo amino. El término "heterociclilcarbonilo" en el sentido en el que se utiliza en la presente, se refiere a un grupo heterociclilo unido al grupo molecular precursor a través de un grupo carbonilo. El término "heterociclilsulfonilo" en el sentido en el que se utiliza en la presente, se refiere a un radical heterociclilo unido al grupo molecular precursor a través de un grupo -S02-. El término "heterociclilsulfonilaminocarbonilo" en el sentido en el que se utiliza en la presente, se refiere a un grupo heterociclilsulfonilo unido al grupo molecular precursor a través de un grupo aminocarbonilo. El término "hidroxialcanoilo" en el sentido en el que se utiliza en la presente, se refiere a un radical hidroxi unido al grupo molecular precursor a través de un grupo alcanoilo. El término "hidroxialcoxi" en el sentido en el que se utiliza en la presente, se refiere a un radical hidroxi unido al grupo molecular precursor a través de un grupo alcoxi. El término "hidroxialcoxialquilo" en el sentido en el que se utiliza en la presente, se refiere a un grupo hidroxialcoxi unido al grupo molecular precursor a través de un grupo alquilo.
El término "hidroxialquilo" en el sentido en el que se utiliza en la presente, se refiere a un radical hidroxi unido al grupo molecular precursor a través de un grupo alquilo. El término "hidroxialquilaminocarbonilo" en el sentido en el que se utiliza en la presente, se refiere a un grupo hidroxialquilo unido al grupo molecular precursor a través de un grupo aminocarbonilo . El término "perfluoroalquilo" en el sentido en el que se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo en el cual todos los átomos de hidrógeno se han reemplazado por átomos de fluoruro. El término "fenilo" en el sentido en el que se utiliza en la presente, se refiere a un sistema de anillo carbocíclico, monocíclico que tiene un anillo aromático. El grupo fenilo también puede estar fusionado a un anillo de ciciohexano o ciclopentano. Los grupos fenilo de esta invención se pueden sustituir opcionalmente con sustituyentes alquilo, halógeno, hidroxi o alcoxi. El término "profármacos farmacéuticamente aceptables" en el sentido en el que se utiliza en la presente, representa aquellos profármacos de los compuestos de la presente invención que están dentro del alcance de la opinión médica con base en el sondeo, adecuados para utilizarse en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores con toxicidad irritación o respuesta alérgica indebida y lo semejante, en proporción con una relación beneficio/riesgo razonable y eficaz para su uso pretendido, así como las formas zwitteriónicas, cuando sea posible, de los compuestos de la invención . El término "profármaco" en el sentido en el que se utiliza en la presente, representa los compuestos que se transforman rápidamente in vi vo al compuesto precursor de la fórmula anterior, por ejemplo, mediante hidrólisis en la sangre. Un análisis completo se proporciona en T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A. C.S. Symposium Series, y en Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambos se incorporan en la presente como referencia. El término "sulfonato" en el sentido en el que se utiliza en la presente, se refiere al radical -S03H. El término "tetrazol" o "tetrazolilo" en el sentido en el que se utiliza en la presente, se refiere al radical heterocíclico -CN4H. El término "tioalcoxi" en el sentido en que se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo unido al grupo molecular precursor a través de un átomo de azufre. Los compuestos de la presente invención pueden existir como estereoisómeros, en donde están presentes centros asimétricos o quirales. Estos compuestos se designan por los símbolos "R" o "S", • dependiendo de la configuración de los sustituyentes 5 alrededor del átomo de carbono quiral. La presente invención contempla diversos estereoisómeros y mezclas de los mismos. Los estereoisómeros incluyen enantiómeros y diastómeros y las mezclas de enantiómeros y diastómeros se designan (±) . Los 10 estereoisómeros individuales de los compuestos de la presente invención se pueden prepara sintéticamente a partir de materiales de partida disponibles comercialmente que contienen centros asimétricos o quirales o mediante la preparación de mezclas 15 racémicas seguidas por la resolución bien conocida por aquellos con experiencia normal en la técnica. Estos métodos de resolución se ejemplifican por (1) la unión de una mezcla de enantiómeros a una • separación auxiliar quiral de la mezcla resultante de 20 diastómeros mediante la recristalización o cromatografía y la liberación del producto ópticamente puro proveniente del auxiliar, (2) la formación de sal que emplea un agente para resolución ópticamente activo, o (3) la separación directa de la 25 mezcla de los enantiómeros ópticos en las columnas cromatográficas quirales. Los isómeros geométricos también pueden existir en los compuestos de la presente invención.
La presente invención contempla los diversos isómeros geométricos y mezclas de los mismos que resultan de la disposición de sustituyentes alrededor de un doble • enlace carbono-carbono o la disposición de los sustituyentes alrededor de un anillo carbocíclico. Los sustituyentes alrededor de un doble enlace carbono-carbono se designan como están en la configuración Z o E en donde el término "Z" representa los sustituyentes en el mismo lado del 10 doble enlace carbono-carbono y el término "E" • representa los sustituyentes en los lados opuestos del doble enlace carbono-carbono. La disposición de los sustituyentes alrededor de un anillo carbocíclico se designan como cis o trans en donde el término 15 "cis" representa los sustituyentes en el mismo lado del plano del anillo y el término "trans" representa los sustituyentes en los lados opuestos del plano del anillo. Las mezclas de los compuestos en donde los sustituyentes están dispuestos en los mismos lados y 20 en los lados opuestos del plano del anillo se designan cis/trans. Como es evidente a partir de las descripciones anteriores, los compuestos de la Fórmula I son útiles en una variedad de formas, es 25 decir, con diversas sustituciones según se identifican. Ejemplos de compuestos particularmente deseables son muy diversos y muchos se mencionan en la presente. Se incluyen los compuestos en los cuales Ri es una "cis-cinamida" o una "trans-cinamida" y R3 es hidrógeno; o en donde R3 es una "cis-cinamida" o una "trans-cinamida" y Ri es hidrógeno o Ri, R2 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo y Rs es halógeno, haloalquilo o nitro. Los compuestos preferidos adicionales incluyen aquellos como anteriormente en donde Rio y R11 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alcoxicarbonilaalquilo, hidroxialquilo o heterociclilalquilo, o en donde NR10R11 es heterociclilo o heterociclilo sustituido y en donde Ar es arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido. Los compuestos de la presente invención incluyen: (2, 4-Diclorofenil) [2-(£-((6-hidroxihexilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2, 4-Diclorofenil) [2- (JS- ( (3- ( 1-imidazolil) propilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2, 4-Diclorofenil) [2-cloro-4-(£-((2-hidroxietilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2, 4-Diclorofenil) [ 2-cloro-4- ( E- ( ( 6-hidroxihexilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2, 4-Diclorofenil) [2-cloro-4-(J5-( (bis- (2-hidroxietil) amino) carbonil ) etenil) fenil] sulfuro; (2, 4-Diclorofenil) [2-cloro-4- (£.- ( (3- ( l-pirrolidin-2-only) propilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2, 4-Diclorofenil) [2-cloro-4- ( E- ( (1-morfolinil) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2, 4-Diclorofenil) [2-cloro-4- [ E- ( ( 4-metilpiperazin-l-il)carbonil)etenil)fenil]sulfuro; (2,4-Diclorofenil) [2-cloro-4-(£-( (4-acetilpiperazin- 1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2, 4-Diclorofenil) [2-cloro-4-(£-((4-(2-piridil)piperazin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2- (Hidroximetil) fenil) [2-cloro-4- { E- ( (1-morfolinil) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Bromofenil) [2-cloro-4- { E- ( (1-morfolinil) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2, 4-Diclorofenil) [2-cloro-4- { E- ( (4- (2-hidroxietil ) piperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2, 4-Diclorofenil) [2-cloro-4-(£-( (4- (2-hidroxietoxietil)piperazin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Bromofenil) [ 2-cloro-4- [ E- ( ( 3- (hidroximetil ) piperidin- 1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Bromofenil) [2-cloro-4- [ E- ( (2- (hidroximetil ) piperidin- 1-il)carbonil)etenil) fenil]sulfuro; (2-Bromofenil ) [2-cloro-4- [ E- ( ( 3-acetamidopirrolidin- 1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Bromofenil ) [2-cloro-4- [ E- ( ( 4-hidroxipiperidin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Bromofenil) [2-cloro-4- { E- ( (piperidin-1- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; • (2, 4-Diclorofenil) [2-cloro-4- [ E~ ( ( 3-carboxipiperidin- 1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2, 4-Diclorofenil) [2-cloro-4- [ E- ( ( 4-carboxipiperidin- 1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Bromofenil) [2-cloro-4- ( E- ( ( 4-acetilhomopiperazin- 1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; 10 (2-Bromofenil) [2-cloro-4- { E- ( ( tiomorfolin-1- • il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Bromofenil) [2-cloro-4- { E- ( (4- ( l-bencimidazol-2- only) piperidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Bromofenil) [2-cloro-4- ( E- ( (2- 15 tetrahidroisoquinolinil ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Metilfenil) [2-trifluorometil-4- ( E- ( (4- acetilpiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Metilfenil) [ 2-trifluorometil-4- { E- ( (1- 20 morfolinil) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Metilfenil) [ 2-trifluorometil-4- ( E- ( (2- (1- morfolinil) etilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Metilfenil) [2-trifluorometil-4- ( E- ( (4- fenilpiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; 25 (2-Metilfenil) [2-trifluorometil-4- ( E- ( (3- (1- pirrolidin-2-only) propilamino) carbonil ) etenil) fenil] sulfuro; (2-Metilfenil) [ 2-trifluorometil-4- ( E- ( (ciclopropilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2,4-Diclorofenil) [2-nitro-4-(£-( (4-acetilpiperazin- 1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; • (2, 4-Diclorofenil) [2-nitro-4- ( E- ( (3- ( 1-pirrolidin-2- only) propilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2,3-Diclorofenil) [2-nitro-4-(£.-( (4-acetilpiperazin- 1-il ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; ( 4-Bromofenil ) [2-nitro-4- ( E- ( ( 4-acetilpiperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; 10 (4-Metilfenil) [2-nitro-4- ( E- ( ( 4-acetilp?perazin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2, 4-Diclorofenil) [2-nitro-4- ( E- ( (4- (ter- butoxicarbonil )piperazin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; 15 (2, 4-Diclorofenil) [2 -nitro-4- (£.- ( (4- (2- furoilcarbonil)p?perazin-l-il) carbonil ) etenil ) fenil] sulfuro; (2, 4-Diclorofenil) [2-nitro-4- ( E- ( (4- • (metansul fonil )piperazin-l-il) carbonil) etenil) 20 fenil] sulfuro; (2, 4-Diclorofenil) [2-nitro-4- { E- ( (4- (dietilaminocarbónilmetil) piperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2, 4-Diclorofenil) [2-nitro-4- (£.- ( (4- 25 (dietilaminocarbonil) piperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil ] sulfuro; (2, 4-Diclorofenil) [2-nitro-4- (£- ( (4- ( ter- bütoxicarbonilmetil ) piperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2, 4-Diclorofenil) [2-nitro- - ( E- ( (4- (carboxicarbonil)piperazin-l-il) carbonil) etenil) • fenil] sulfuro; (2, 4-Diclorofenil) [2-nitro-4- ( E- ( (4- (carboximetil) piperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Metilfenil ) [2-nitro-4-(£.-( (4-acetilpiperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; 10 (2-Clorofenil ) [2-nitro-4- { E- ( ( 4-acetilpiperazin-l- • il) carbonil) etenil) fenil ] sulfuro; (2-Aminofenil) [2-nitro-4- { E- ( ( 4-acetilpiperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Hidroximetilfenil) [2-nitro-4- { E- ( (4- 15 acetilpiperazin-1-il ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Etilfenil) [2-nitro-4- { E- ( ( 4-acetilpiperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-iso-Propilfenil) [2-nitro-4- ( E- ( ( 4-acetilpiperazin- • 1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; 20 (2- ter-Butilfenil ) [2-nitro-4- ( E- ( ( 4-acetilpiperazin- 1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Clorofenil) [2-cloro-4- [ E- ( ( 4-acetilpiperazin-l- il) carbonil) ) 2-propenil) fenil] sulfuro; (2- (1-Morfolinilmetil) fenil) [2-cloro-4- ( E- ( (1- 25 morfolinil) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2- (4- (1, 3-Benzodioxolil-5-metil) piperazin-1- ilmetil) fenil) [2-cloro-4- ( E- ( (1- morfolinil) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2- (4- (iso-Propilaminocarbonilmetil ) piperazin-1- ilmetil) fenil) [2-cloro-4- (£- ( ( 1- morfolinil) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; • (2- ( ( N-Etoxicarboni lmeti l-N- metil) aminometil) fenil) [2-cloro-4- [ E- ( ( 1-morfolinil ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Formilfenil) [2-cloro-4- ( E- ( (1- morfolinil) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2- ( 4-Formilpiperazin-l-ilmetil ) fenil) [2-cloro-4- ( E- 10 ( ( 1-morfolinil) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; • (2- ( E- ( ( 1-Morfolinil ) carbonil) etenil) fenil) [2-cloro- 4- { E- ( ( 1-morfolinil ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Formilfenil ) [2-nitro-4- (£.- ( (4-acetilpiperazin-l- il ) carbonil ) etenil) fenil] sulfuro; 15 ?,?-dimetil hidrazona de (2-formilfenil) [2-cloro-4- { E- ( ( 1-morfolinil ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2- ( (3- ( 1-Morfolinil ) propil ) -l-amino) fenil) [2-cloro- 4- ( E- ( ( 1-morfolinil) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2, 4-Diclorofenil) [2-bromo-4- ( E- ( (3- ( l-pirrolidin-2- 20 only) propilamino ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2, 4-Diclorofenil) [2-formil-4- ( E- ( (1- morfolinil) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Cloro-6-formilfenil) [2-cloro-4- ( E- ( (4- acetilpiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; 25 (2-Cianofenil) [2-cloro-4- ( E- ( ( 4-acetilpiperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-ciano-4- { E- ( (morfolin-1- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Bromofenil) [2-nitro-4- ( E- ( ( 4-acetilpiperazin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2- (Pirrolidin-1-il) fenil) [2-cloro-4- { E- ( (morfolin-1-il ) carbonil ) etenil) fenil] sulfuro; (2-Metoxifenil) - [2-cloro-4 { E- [ (morfolin-1-il) carbonil] etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- ( E- ( (3-carbometoxipiperazin-l-il) carbonil ) etenil) fenil] sulfuro; (2-Metilfenil) [2-nitro-4- ( E- ( ( 3-carboxamido-4-carbobenzoxipiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- ( E- ( (2-carbometoxi-4-ter-butoxicarbonilpiperazin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- ( E- ( (2-carboxi-4- ter-butoxicarbonilpiperazin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [ 2-trifluorometil-4- ( E- ( (4-acetilpiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [ 2-trifluorometil-4- { E- ( (morfolin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-trifluorometil-4- ( E- ( (3- (pirrolidin-2-on-l-il)prop-l-ilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-trifluorometil-4- ( E- ( (ciclobutilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-trifluorometil-4- ( E- ( (ciclopentilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-trifluorometil-4- { E- ( (5- hidroxipent-1-ilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; • (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- ( E- ( ( 3-carbometoxi-4- acetilpiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Bifenil) [2-cloro-4- (£.- ( (morfolin-1- il) carbonil) etenil) fenil] sul furo; ( 3, 4-Dimetil fenil ) [2-nitro-4-(_E.-( (4-acetilpiperazin- 1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; 10 (2-Bromofenil) [ 2-trifluorometil-4- ( E- ( (4- acetilpiperazin-1-il ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (5-Indolil) [2-cloro-4- ( E- ( (4-acetilpiperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (5-Benzodioxolil) [2-cloro-4- ( E- ( ( 4-acetilpiperazin-l- 15 il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- ( E- ( (2- carbo etoxipiperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; • (2, 3-Dimetoxifenil ) - [2-cloro-4 { E- [ (morfolin-1- 20 il) carbonil] etenil) fenil] sulfuro; (2-Fluorofenil) [2-nitro-4- ( E- ( ( 4-acetilpiperazin-l- il ) carbonil ) etenil) fenil] sulfuro; (2-Bromofenil) [ 2-trifluorometil-4- [ E- ( (4- (ter- butoxicarbonil )piperazin-l- 25 il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2- (Pirrolidin-1-il) fenil) [ 2-trifluorometil-4- { E- ( (4- ( ter-butoxicarbonil )piperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (3-Carboxamidofenil) [2-nitro-4- (£.- ( (4-acetilpiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (3- (Hidroximetil) fenil) [2-nitro-4- ( E- ( (4-acetilpiperazin-1-il ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; Fenil [2-trifluorometil-4- ( E- ( (4- ( ter-butoxicarbonil) piperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-trifluorometil-4- ( E- ( (2-carbometoxi-4- ( er-butoxicarbonil) piperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- ( E- ( (3- (piridina-4-metilaminocarbonil ) -4- ter-butoxicarbonilpiperazin-l-il ) carbonil ) etenil) fenil] sulfuro; (2-Etoxifenil) - [2-cloro-4 ( E- [ (morfolin-1-il) carbonil] etenil) fenil] sulfuro; (2-Metoxifenil) [2-nitro-4- (£.- ( ( 4-acetilpiperazin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2- (Acetidin-1-il) fenil) [2-trifluorometil-4- ( E- ( (4-( er-butoxicarbonil) piperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2- (Pipepdin-1-il) fenil) [ 2-trifluorometil-4- ( E- ( (4-( er-butoxicarbonil ) piperazinil) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (3-Cloro-2-formilfenil) [2-cloro-4- [ E- ( (4-acetilpiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Trifluorometilfenil) [2-trifluorometil-4- ( E- ( (4-acetilpiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (3-Bromofenil) [ 2-trifluorometil-4- { E- ( (4-acetilpiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (3, 5-Dimetilfenil) [2-trifluorometil-4- ( E- ( (4-acetilpiperazin-1-il ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (JE- ( (3-dimetilaminocarbonil-4- (piridina-carbonil)piperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- ( E- ( (3-dimetilaminocarbonil-4-carbometoxipiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- ( E- ( (3-dimetilaminocarbonil- -acetilpiperazin-1 -il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2- 1 sopropilfenil) [2-nitro-4- { E- ( (3- (1- orfolinocarbonil ) -4- ter-butoxicarbonilpiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil ) [2-nitro-4- ( E- ( (3- (piridino-4-metilaminocarbonil) piperazin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- ( E- { { (3-di etilami ocarbonil ) piperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- ( E- ( (3- ( encilaminocarbonil) -4- ter-butoxicarbonilpiperazin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropil fenil) [2-nitro-4- { E- ( (3- (dimetilaminocarbonil) -4- ter-butoxicarbonilpiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Bromofenil) [2-cloro-4- { E- ( (3) - ( 5S-hidroximetil-pirrolidin-2-on-l-il) prop-1-ilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Bromofenil) [2-cloro-4- ( E- ( (3- (pirrolidin-2-on-l-il) prop-1-ilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Bromofenil) [2-cloro-4- (E- (N-metil-N- ( 3- (pirrolidin-2-on-l-il) prop-1-il) amino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2- [2-metoxi] etoxifenil) - [2-cloro-4 (£.- [ (morfolin-1-il) carbonil] etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- { E- ( (3- ( orfolinocarbonil )piperazin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sul furo; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- ( E- ( (4-ter-butoxicarbonilpiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- [ E- ( (4-metoxicarbonilpiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (£.- (4- (piridina-4-carbonil ) piperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- { E- ( (3- (piridina-3-metilaminocarbonil) -4- ter-butoxicarbonilpiperazin-l-il) carbónil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- ( E- ( (3- (piridina-2-metilaminocarbonil) piperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- ( E- ( (3- (piridina-3- metilaminocarbonil )piperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (4-Hidroxifenil) [2-nitro-4- { E- ( ( 4-acetilpiperazin-l- • il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (3, 5-Diclorofenil) [2-nitro-4- (£.-( (4-acetilpiperazin- 1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Bromofenil) [2-cloro-4-(£-((3- ( 5S-acetoximetil- pirrolidin-2-on-l-il)prop-l- ilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; 10 (2-Bromofenil) [2-cloro-4- ( E- (3) - ( 5S-metoximetil- pirrolidin-2-on-l-il)prop-l- ilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Bromofenil) [2-cloro-4- [ E- (3) - (4R-hidroximetil- pirrolidin-2-on-l-il) prop-1- 15 ilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; Fenil [2-nitro-4- (£.- ( ( 4-acetilpiperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Dimetilaminofenil) [2-nitro-4- (£- ( (4- • acetilpiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; 20 (3- ( (2-Hidroxietil) aminocarbonil) fenil) [2-nitro-4- ( E- ( ( 4-acetilpiperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (3- ( (3- (l-Imidazolil)propil) aminocarbonil) fenil) [2- nitro-4- (£.- ( ( 4-acetilpiperazin-l- 25 il) carbonil) etenil) fenil]sulfuro; (3- ( (2- ( 1-Morfolinil) etil) aminocarbonil) fenil) [2- nitro-4- ( E- ( ( 4-acetilpiperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- ( E- ( ( 3-hidroximetil-4-ter-butoxicarbonilpiperazin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- [ E- ( ( 4-formilpiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- ( E- ( (2-hidroximetil-4-ter-butoxicarbonilpiperazin-1-il ) carbonil ) etenil) fenil] sulfuro; (2-Etoxifenil) - [2-cloro-4 { E- [ (3-etoxicarbonilpiperidin-l-il) carbonil] etenil) fenil] sulfuro; ( 3-Aminofenil) [2-nitro-4- (£.- ( ( 4-acetilpiperazin-l-il) carbonil) etenil) fenil ] sulfuro; (4-Aminofenil) [2-nitro-4- { E- ( ( 4-acetilpiperazin-l-il ) carbonil ) etenil ) fenil ] sulfuro; (2, 4-Dimetil fenil) [2-nitro-4- (£-((4-acetilpiperazin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2, 5-Dimetilfenil) [2-nitro-4- (£.- ( (4-acetilpiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (4-Metoxifenil) [2-nitro-4- ( E- ( ( 4-acetilpiperazin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (3-Clorofenil) [2-nitro-4-(£-( (4-acetilpiperazin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Cloro, 4, 5-diaminofenil) [ 2-cloro-4- { E- ( ( 4-acetilpiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (3, 4-Diaminofenil) [2-cloro-4- { E- ( (4-acetilpiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] ; ( 6-Clorobencimidazol-2-on-5-il) [2-cloro-4- ( E- ( (4- acetilpiperazm-1-il ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; ( l-Metilindol-7-il) [2-cloro-4- { E- ( ( 4-acetilpiperazin- 1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; • (2-Hidroxi, 4-aminofenil ) [2-cloro-4- { E- ( (4- acetilpiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- ( E- ( ( 4-metilpiperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sul furo; (2-Isopropilfen?l) [2-nitro-4- ( E- ( (4- (piridina-2- carbonil)piperazin-l- 10 il) carbonil) etenil) fenil] sul furo; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (£.- ( (4- (piridina-3- carbonil) piperazin-1- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- [ E- ( (2-carbometoxi-4- 15 metoxicarboni lpiperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (£- ( (2-carboxi-4- metoxicarboniIpiperazin-l- • il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; 20 (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- { E- ( ( 3-carbometoxi-4- metilpiperazin-1-?l) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Etoxifenil) - [2-cloro-4 { E- [ ( 3-carboxipiperidin-l- il) carbonil] etenil) fenil] sulfuro; (2-Etoxifenil) - [2-cloro-4 { E- [ ( 3-carboxipiper?din-l- 25 il) carbonil] etenil) fenil] sulfuro; (2-Etoxifenil) - [2-cloro-4 { E- [ (2- etoxicarbonilpiperidin-1- il) carbonil] etenil) fenil] sulfuro; (2-Etoxifenil) [2-trifluorometil-4- ( E- ( (1- (ter- butoxicarbonil) -4-hidroxipirrolidin-3- ilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; • (2-Etoxifenil) - [2-cloro-4 { E- [ (2-carboxipiperidin-l- il) carbonil] etenil) fenil] sulfuro; (2-Etoxifenil) [2-trifluorometil-4- ( E- ( ( (pirrol-3-in- 1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Etoxifenil) [ 2-trifluorometil-4- [ E- ( (3- (pirrolidin- 2-on-l-il)prop-l- 10 ilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; • (2-Etoxifenil) [ 2-trifluorometil-4- ( E- ( (4- acetilpiperazin-1-il) carbonil ) etenil) fenil] sulfuro; (2-Etoxifenil) [ 2-trifluorometil-4- { E- ( (4- (etoxicarbonil )piperazin-1- 15 il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Etoxifenil) [2-trifluorometil-4- ( E- ( (4- (2- furilcarbonil )piperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Etoxi fenil) - [2-cloro-4 ( E- [ (3- 20 etoxicarbonilpiperidin-1- íl) carbonil] etenil) fenil] sulfuro; (2-Etoxifenil) - [2-cloro-4 { E- [ ( 4-carboxipiperidin-l- il) carbonil] etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan-6-il) [2-cloro-4- { E- ( ( 4-acetilpiperazin- 25 1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- { E- ( (4- etoxicarbonilpiperazin-1- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (£- ( (4-isopropoxicarbonilpiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2- Isopropil fenil) [2 -ni tro- - ( E- ( (4-isobutoxicarboni lpiperazin-l-il) carbonil) eteníl) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- { E- ( (4- ( (l-propen-2-oxi) carbonil )piperazin-l-il) carbonil) etenil) fenil ] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- ( E- ( (4-propionilpiperazin-l-il ) carbonil ) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- { E- ( (4-carboxamidopiperazin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sul furo; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- ( E- ( (4-metilaminocarbóni lpiperazin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- { E- ( (4- (pirimidin-2-il)piperazin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- ( E- ( (4-hidroxiacetilpiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- [ E- ( (4- (pirazin-2-carbonil )piperazin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-trifluorometil-4- ( E- ( ( (2-carboxipirrol-3-in-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- { E- ( ( 3-hidroximetil-4- metilpiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; • (2-Isopropilfenil) [2-trifluorometil-4- ( E- ( ( (2- carboxipirrol-3-in-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-trifluorometil-4- ( E- ( ( (2- hidroximetilpirrolidin-1- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; 10 (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- { E- ( (3- meti laminocarbonil) piperazin-1- il) carbonil) etenil) fenil] sul furo; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- [ E- ( ( (3- ciclopropilaminocarbonil) piperazin-1- 15 il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- ( E- ( (3- carboxamidopiperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; • (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- [ E- ( ( 3-carbometoxi-4- 20 oxopiperidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- ( E- ( (3, 5- dimetilpiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (l-Etilindol-7-il) [ 2-cloro-4- { E- { ( 4-acetilpiperazin- 1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; 25 (3- [2 -Metoxi] etoxifenil) -[2-cloro-4 [ E- [ {morfolin- 1- il ) carbonil ] etenil) fenil] sulfuro; (2-Bromofenil) [2-cloro-4-(í.-( (4,4'-5- dioxitiomorfolin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Bromofenil) [2-cloro-4- ( E- (N-carbometoximetil-N- (3- (pirrolidin-2-on-l-il) prop-1- il) amino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; • (2-Bromofenil) [2-cloro-4- [ E- ( ( 4-S-oxitiomorfolin-1- il) -2-pirrolidinona) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Metoxi-5-clorofenil) [2-nitro-4- ( E- ( (4- acetilpiperazin-1-il ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- { E- ( (3- acetoximetil )piperazin-l- 10 il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; • (2- Isopropil fenil) [2-nitro-4- ( E- ( (3, 5-dimetil-4- acetilpiperazin-1-il ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (l-Metilindol-5-il) [2-cloro-4- { E- ( ( -acetilpiperazin- 1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; 15 (Benzodioxan-6-il) [2-nitro-4- ( E- ( ( 4-acetilpiperazin- 1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan-6-il) [2-nitro-4- ( E- ( (3- (pirrolidin-2-on- 1-il) prop- l-ilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; • (Benzodioxan-6-il) [2-nitro-4- { E- ( (3- 20 carboetoxipiperidin-1- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan-6-il) [2-nitro-4- { E- ( (4- carboetoxipiperidin-1- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; 25 (2-Etoxi fenil) [ 2-trifluorometil-4- (Z- ( (4- acetilpiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Etoxifenil) [ 2-trifluorometil-4- ( E- ( ( 6-metilpirid- 2-ilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Metil-3-clorofenil) [2-nitro-4- ( E- ( (4-acetilpiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan-6-il) [2-nitro-4- [ E- ( (3-carboxamidopiperidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan-6-il) [2-nitro-4- ( E- ( (2-carboetoxipiperidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulf ro; (Benzodioxan-6-il) [2-nitro-4- ( E- ( (4-carboxamidopiperidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan-6-il) [2-nitro-4- ( E- ( (4-ter-butoxicarbonilpiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulf ro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4-(£.-( ( sin c- 3 , 5-dimetilmorfolin-1-il ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2- Isopropilfenil) [2-nitro-4- { E- { { an ti - 3 , 5-dimetilmorfolin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- { E- ( (3-carboetoxipiperazin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-1 sopropilfenil) [2-nitro-4- [ E- ( (3-isopropoxicarbonilpiperazin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2- I sopropilfenil) [2-nitro-4- { E- { (3- (dimetilaminocarbonil) -4-metilpiperazin-l-il ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- { E- ( ( 3-carbometoxi-4- hidroxipiperidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- [ E- ( ( 3-hidroximetil-4- hidroxipiperidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Etoxifenil) [2-trifluorometil-4- ( E- ( (2-carbometoxi- 4- (metoxicarbonil ) piperazin-1- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Etoxifenil) [2-trifluorometil-4- { E- ( (2-carbometoxi- 4-metil piperazin-1-íl) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Etoxifenil) [ 2-trifluorometil-4- [ E- ( ( 2-carboxi-4- 10 (metoxicarbonil )piperazin-l- • il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (Indol-6-il) [2-cloro-4- ( E- ( ( 4-acetilpiperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (1-Etil, 3- (dimetilaminometil) indol-7-il) [2-cloro-4- 15 [ E- ( ( 4-acetilpiperazin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; ( 5-Etoxibenzodioxan-6-il ) [2-cloro-4- ( E- ( (4- acetilpiperazin-1-il ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; • (2-Etil-4-bromofenil) [2-nitro-4- [ E- ( (4- 20 acetilpiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan-6-il) [2-nitro-4- { E- ( (2-carboxipiperidin- 1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan-6-il) [2-nitro-4- { E- ( (4- carboximetiIpiperazin-l- 25 il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (3-Morfolinofenil) [2-nitro-4- [ E- ( ( 4-acetilpiperazin- 1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (5-Etoxibenzodioxan-8-il) [2-cloro-4- [ E- ( (4-acetilpiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (5-Cloro-8-etoxiquinolin-7-il) [2-cloro-4- ( E- ( (4-acetilpiperazin-1-il ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2- Isopropil fenil) [2-nitro-4- ( E- ( (3-carboetoxipiperidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (£.- ( ( 3-carboxipiperidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- ( E- ( ( (3-etañosul fonilaminocarbonil )piperidin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- { E- ( ( (3- (4-metilpiperazina) sulfonilaminocarbonil )piperidin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- ( E- ( ( (3-p-toluensulfonilaminocarbonil ) piperidin- 1-il) carbonil ) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (JE- ( (3-metil-4-acetilpiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Hidroxifenil) - [2-cloro-4 (JE- [ (morfolin-1-il) carbonil] etenil) fenil] sul furo; (1- (Carboximetil) indol-5-il) [2-cloro-4- { E- ( (4-acetilpiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan-6-il) [2-trifluorometil-4- ( E- ( (4-acetilpiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- { E- ( (3- ( l-pirrolidin-2-onyl ) prop-1-ilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (3- (2-Morfolinoetilamino) fenil) [2-trifluorometil-4- [ E- ( ( 4-acetilpiperazin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Pirrolidin-l-ilfenil) [2-nitro-4- (£.- ( (4-acetilpiperazin-1-il ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (3-Bromofenil) [2-nitro-4- (£.- ( ( 3-carboetoxipirrolidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (3-Bromofenil) [2-nitro-4- { E- ( ( 4-carboetoxip?rrolidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2- (Hidroximetil) -benzodioxan-6-il ) [2-cloro-4- (JE- ( (4-acetilpiperazin-1-il ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan-6-il) [2-trifluorometil-4- (JE- ( (3- (pirrolidin-2-on-l-il) prop- 1 -ilamino) carbonil ) etenil) fenil] sulfuro; (3- (Dimetilaminometil) indol-5-il) [2-cloro-4- { E- ( (4-acetilpiperazin-1-il ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- ( E- { (2-carboetoxipiperidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- ( E- ( ( 2-carboxipiperidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- { E- ( (4-carboetoxipiperidin- 1-il) carbonil) etenil) feníl] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- [ E- ( ( 4-carboxipiperidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- { E- ( ( (4-p-toluensul fonilaminocarbonil )piperidin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- ( E- ( ( 3-carboxi-4-hidroxipiperidin-1-il ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan-6-il) [ 2-trifluorometil-4- { E- ( (3-carboetoxipiperidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan-6-il) [2-trifluorometil-4- (£.- ( (2-carboetoxipiperidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan-6-il) [2-nitro-4- { E- ( (4-carboxipiperidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan-6-il ) [2-trifluorometil-4- [ E- ( (3-carboxipirrolidin-1-il ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan-6-il) [2-trifluorometil-4- ( E- ( (4-carboetoxipiperidin-l-il) carbonil ) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan-6-il ) [2-trifluorometil-4- { E- ( (2-carbometoxi-4- ter-butoxicarboniIpiperazin-l-il ) carbonil ) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan-6-il) [2-trifluorometil-4- ( E- ( (2-carbometoxi-4-metoxicarbóniIpiperazin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sul furo; (Benzodioxan-6-il ) [2-trifluorometil-4- [ E- ( (2-carbometoxipiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Metil-3- (carboetoximetil) indol-5-il) [2-trifluorometil-4- { E- ( (morfolin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (1- (2-Metoxietil) indol-5-il) [2-cloro-4- { E- { (4-acetilpiperazin-1-il ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (JE( (3-acetoximetil-4-hidroxipiperidin-1-il ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- { E- ( (3- ( dimetilaminocarbonil ) -4-hidroxipiperidin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil ) [2-nitro-4- (JE- ( ( 3-cianomorfolin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- { E- ( (3-carboetoximorfolin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4-(JE-( (3-(tetrazol-5-il ) morfolin-1-il ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan-6-il) [2-trifluorometil-4- (£.- ( (4-carboxipiperidin-1-il ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan-6-il) [2-trifluorometil-4- (JE- ( (2-carboxipiperidin-1-il ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan-6-il) [2-trifluorometil-4- { E- { (4-carbometoxipiperazin-l-il ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan-6-il) [2-trifluorometil-4- ( E- ( (3-aza-6, 9-diooxaspiro [5.4 ] decan-1-il ) carbonil) etenil) fenil] sul furo; (Benzodioxan-6-il) [2-trifluoro-4- ( E- ( (4- (bencimidazoIon- 1-il )piperidin-l-il ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan-6-il ) [2-trifluorometil-4- ( E- ( (4- (metilaminocarbonil ) piperidin- 1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan-6-il ) [ 2-trifluorometil-4- (£.- ( (3-carbometoxi-4-metoxicarboniIpiperazin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (JE- ( ( 3-carboximorfolin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan-6-il) [2-trifluorometil-4- ( E- ( (2-carboxi-4-metoxicarboniIpiperazin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan-6-il ) [2-trifluorometil-4- { E- ( (morfolin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan-6-il) [2-trifluorometil-4- ( E- ( (4-(pirrolidin-l-il)piperidin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2- Isopropil fenil) [2-nitro-4- (JE- ( ( 3-aza-6, 9-diooxaspiro [5.4] decan-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- ( E- ( (2-( dimetilaminoetil )piperidin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- { E- ( (piperidin-1-ilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan-6-il) [2-trifluorometil-4- ( E- ( (3-carboxi-4-metoxicarboniIpiperazin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2- (Dimetilaminocarbonil )-benzodioxan-6-l-il) [2-cloro-4- { E- ( (4-acetilpiperazin-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- { E- ( (3- (2- (metoximetil) tetrazol-5-il)piperidin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (JE- ( (3- (1- (metoximetil) tetrazol-5-il)piperidin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (l-Metilindol-5-il) [2-cloro-4- ( E- ( (3- ( l-pirrolidin-2-onyl ) propi lamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (JE- ( (3- ( tetrazol-5-il)piperidin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (l-Metilindol-5-il) [2-cloro-4- { E- ( (3-carboetoxipiperi in-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (l-Metilindol-5-il) [2-cloro-4- (£- ( (3-carboxipiperidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (l-Metilindol-5-il) [2-cloro-4- ( E- ( (4-carboetoxipiperidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (l-Metilindol-5-il) [2-cloro-4- { E- { (3-carboxipiperidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- { E- ( (2- (1-metilpirrolidin-2-il) etilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (JE- ( (4- (pirrolidin-1-il)piperidin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (JS- ( ( 4-sulfopiperidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- ( E- { ( 3-hidroxipiperidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan-6-il) [2-trifluorometil-4- (£.-( (3-( (etanosulfonilamino) carbonil ) piperidin-l-il) carbonil ) etenil) fenil] sul furo; (Benzodioxan-6-il) [2-trifluorometil-4- (£.- ( (3 - ( (p -toluenosulfonilamino) carbonil) piperidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan-6-il) [2-trifluorometil-4- (JE- ( (4-( (etanosulfonilamino) carbonil ) piperidin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan-6-il) [2-trifluorometil-4- ( E-( (2 ( tetrazol-5-il) morfolin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- { E- ( (2-butil, 5-(tetrazol-5-il)morfolin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2- (y 3-) (Hidroximetil) -benzodioxan- 6-il ) [2-nitro-4-(£.- ( (4-acetilpiperazin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2- (y 3-) (Hidroximetil ) -benzodioxan-6-il ) [2-nitro-4-( E- ( (3- (pirrolidin-2-on-l-il)prop-l-ilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2- (y 3-) (Hidroximetil ) -benzodioxan- 6-il ) [2-trifluorometil-4- { E- ( (3 (pirrolidin-2-on-l-il ) prop-1-ilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (3-Hidroximetil) -benzodioxan-6-il) [2-nitro-4- (£- ( (3-(pirrolidin-2-on-l-il)prop-l-ilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan-6-il) [2-cloro-4- (£.- ( ( 3-carboxipiperidin-1-il) carbonil) etenil) fenilo] ; (2- (y 3-) (Aminometil) -benzodioxan- 6-il ) [2-trifluorometil-4- (JE- ( (3- (pirrolidin-2-on-l-il ) prop-1-ilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- ( E- ( (3-(metilaminocarbonil ) morfolin- 1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- ( E- ( (3-(hidroximetil) morfolin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- ( E- ( (3-(acetoximetil )morfolin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- [ E- ( (3-( aminometil) morfolin- 1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- { E- ( (3-(acetamidometil) morfolin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan-6-il) [2-cloro-4- (£.- ( (3- (pirrolidin-2-on-1-il ) prop-1-ilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan-6-il) [2-cloro-4- { E- { (3-carboetoxipiperidin-1-il ) carbonil ) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan-6-il) [2-cloro-4- { E- ( (2-carboetoxipiperidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Metoxifenil) - [2, 3-dicloro-4 ( E- [ (morfolin-1-il) carbonil] etenil) fenil] sulfuro; (2-Metoxifenil) - [2, 3-dimetil-4 ( E- [ (morfolin-1-il) carbonil] etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- { E- ( (indol-5-ilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan-6-il ) [2-cloro-4- ( E- ( ( 3-carboxipiperidin- 1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan-6-il) [2-cloro-4- (JE- ( (3- (tetrazol-5-il)piperidin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan-6-il) [2-cloro-4- ( E- ( (4- (ter-butoxicarbonil )piperazin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan-6-il ) [2-cloro-4- (JE- ( (2-carboxipiperidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan-6-il) [2-cloro-4- { E- ( (3- (tetrazol-5-il ) morfolin-1-il ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan-6-il) [2-cloro-4- [ E- ( (4- (metilaminocarbonil) piperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Metoxi fenil) - [2, 3-dicloro-4 ( E- [ (4-carboxipiperidin-1-il ) carbonil] etenil) fenil] ; (Benzodioxan-6-il) [2-cloro-4- ( E- ( (4- (tetrazol-5-il)piperidin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Metoxifenil) - [3-cloro-4 ( E- [ (morfolin-1-il ) carbonil ] etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (£.- ( ( 4-oxopiperidin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan-6-il) [ 2-trifluorometil-4- ( E- ( (3---carboetoxipiperidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan-6-il) [ 2-trifluorometil-4- ( E- ( ( 3 -R-carboxipiperidin-1-il ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan-6-il) [2, 3-dicloro-4- { E- { (3- (pirrolidin- 2-on- 1-il) prop- 1-ilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan-6-il) [2, 3-dicloro-4- ( E- ( (4-acetilpiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan- 6-il) [2,3-dicloro-4-(£-( (3-carboetoxipiperidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan- 6-il) [2,3)-dicloro-4-(£.-( (4-carboetoxipiperidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan- 6-il) [2,3-dicloro-4-(£-( (3-carboxipiperidin-1-il ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan- 6-il) [2, 3-dicloro-4- ( E- ( (4-carboxipiperidin-1-il ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2- Isopropilfenil) [2, 3-dicloro-4- (£.- ( (3- (1-pirrolidin-2-onyl ) propilamino ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2- Isopropil fenil) [2,3-dicloro-4-(£-( (4-acetilpiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2- Isopropil fenil) [2,3)-dicloro-4-(£-( (3-carboetoxipiperidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2, 3-dicloro-4- { E- ( (4-carboetoxipiperidin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2,3) -dicloro-4- (JE- ( (3-carboxipiperidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2- Isopropil fenil) [2,3-dicloro-4-(JE-( (4-carboxipiperidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (l-Metilindol-5-il) [2, 3-dicloro-4- ( E- ( scarboetoxipiperidin- 1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; ( 1-Metilindol-5-il) [2,3-dicloro-4-(JE-( (3-carboxipiperidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; ( 1-Meti lindo1-5-il) [ 2 , 3-dicloro-4- (JE- ( (4-carboetoxipiperidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; ( 1-Meti1indol-5-il) [2, 3-dicloro-4- (JE- ( (4-carboxipiperidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Etoxifenil) - [2, 3-dicloro-4 ( E- [ (4-carboxipiperidin-1-il) carbonil] etenil) fenil] sulfuro; (2-Etoxi fenil) - [2, 3-dicloro-4 [ E- [ (morfolin- 1-il) carbonil] etenil) fenil] sulfuro; (2-Etoxifenil ) - [2, 3-dicloro-4 [ E- [ ( 3-carboxipiperidin-l-il ) carbonil] etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- ( E- ( (3-carboetoxipirrolidm-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (£- ( (3-carboxipirrolidin-1-il ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2- Isopropil fenil) [2, 3-difluoro-4- ( E- ( (3- carboetoxipiperidin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; ^ (2-Isopropilfenil) [2, 3-difluoro-4- ( E- ( (3- 5 carboxipiperidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2- Isopropil fenil) [2, 3-difluoro-4- { E- ( (4- carboxipiperidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan-6-il) [2-trifluorometil-4- (£.- ( (3- etoxicarbonilpirrolidin-1- 10 il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; • (Benzodioxan-6-il) [2-trifluorometil-4- (£.- ( (3- carboxipirrolidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Metoxifenil) [2-cloro-3-trifluorometil-4- [ E- ( (4- carboetoxipiperidin-1- 15 il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Metoxifenil) [2-cloro-3-trifluorometil-4- { E- ( (4- carboetoxipiperidin- 1- il) carbonil) etenil) fenil] sul furo; (2-Metoxifenil) [2-cloro-3-trifluorometil-4- (£.- 20 ( (morfolin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan-6-il ) [4- ( E- ( ( 4-carboxipiperidin-l- il) carbonil) etenil) naftil] ; (2-Metoxifenil) [2, 3-dicloro-4- [ E- ( (4- (spiro- hidantoin-5-il ) -piperidin-1-il) carbonil) 25 etenil ) fenil ] sulf ro; (2-Metoxi fenil) [2,3-dicloro-4-(£-(4-(2-(2- hidroxietoxi) etil) piperazinil) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Metoxi fenil) [2, 3-dicloro-4- (JE- ( (4-etilpiperazin-l-il ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2- Isopropil fenil) [2,3-dicloro-4-(iE-( (4- (2- (2-hidroxietoxi) etil)piperazin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan-6-il) [2, 3-bis (trifluorometil) -4- { E- ( (4-carboxipiperidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Metoxifenil) [2, 3-dicloro-4- (JE- ( (4- (carboximetilamino) carbonil-piperidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Metoxi fenil) [2, 3-bis (trifluorometil) -4- ( E- ( (4-carboximetiIpiperazin-l-il) carbonil ) etenil) fenil] sulfuro; (2-Metoxi fenil) [2, 3-bis (trifluorometil) -4- (£- ( (4-N-(2-hidroxietil)piperazin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (1-Metilindol-5-il) [2,3-dicloro-4-(£-( (4- (carbo-2, 3-dihidroxipropila ino) piperidin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Metoxi fenil) [2, 3-dicloro-4- ( E- (4- (2, 3-dihidroxipropionil)piperazin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Metoxi fenil) [2, 3-dicloro-4- { E- (4- (2, 3-dihidroxi-3-carboxipropionil) piperazin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (l-Metilindol-5-il) [2, 3-dicloro-4- ( E- ( (4-( carboximetilamino) carbonilpiperidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (l-Metilindol-5-il) [2,3-dicloro-4-(£-( (4-sulfopiperidin-1-il )carbonil) etenil) fenil ] sul furo ; (l-Metilindol-5-il) [2,3-dicloro-4-(.-E-(4-metilhomopiperazin-1-il-carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (l-Metilindol-5-il) [2,3-dicloro-4-(£-(4-tetrohidrofuroilpiperazin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Metoxi fenil) [2, 3-dicloro-4- { E- ( ( 4-amino-4-carboxipiperidin-1-?l ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Metoxi fenil ) [2,3)-dicloro-4-( (4-furoilpiperazin-l-il ) carbonil ) etenil) fenil] sulfuro; (l-Metilindol-5-il) [2, 3-dicloro-4- { E- (4- ( carbo-3-sulfopropilamino )piperadin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Metoxi fenil) [2, 3-dicloro-4- ( E- ( 4 -acetilamino-4-carboxipiperidin-1-il-carbonil ) etenil) fenil] sulfuro; (2-Metoxi fenil) [2, 3-bis (trifluorometil) -4- ( E- ( (4-carboxipiperidin-1-il ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Metoxifenil ) 5- [8- ( E- ( (4- (aminocarbonil ) piperidin-1-il) carbonil) etenil) quinolinil] sulfuro; (2-Metoxifenil) [2-trifluorometil-4- ( E- ( (4-carboxipiperidin-1-il ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (l-Metilmdol-5-il) [2,3-dicloro-4- ( E/Z- ( (lS,4S)-2,5-diazabicíclo (2, 2.1) heptan-2-ilcarbonil ) etenil) -2,3-diclorofenil] sulfuro; (l-Metilindol-5-il) [2, 3-dicloro-4- ( E- ( 4-hidroxi-3-carboxipiperadin-1-ilcarbonil) etenil) fenil] sulfuro; (l-Metilindol-5-il) [2, 3-dicloro-4- ( E- (S-oxotiomorfolin-1-ilcarbonil ) etenil) fenil] sulfuro; (2-Metoxifenil) [2, 3-dicloro-4- ( E- ( (4-sulfofenilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Metoxi fenil) [2, 3-dicloro-4- ( E- ( (4-carboxifenilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; y [3- (4-morfolino) fenil] [2 , 3-dicloro-4- ( E- [ (4-carboxipiperidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; [3- (4-Morfolino) fenil] [ 2 , 3-dicloro-4- ( E- ( (4-carboxipiperidin-1-il ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Metoxi fenil) [2, 3-bis (trifluorometil) -4- (E- ( (4-fenilcarboxipiperidin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Metoxi fenil) [2, 3-dicloro-4- (E- ( ( (4-hidroxilaminocarbonil ) piperidin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sul furo; (2-Metoxifenil) [2, 3-dicloro-4- ( E- ( (N-carboximetil-N-fenilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Metoxifenil) [ 3-cloro-6-hidroxi-4- (E- ( (3-carboxipiperidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Metoxi fenil) [2, 3-dicloro-4- ( E- ( 4 - ( (1- ( 2- fenil-1-carboxietil) amino) carbonil) piperidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Metoxi fenil) [2, 3-dicloro-4- (E- (4- ( (1- ( 2-hidroxi-l-carboxietil) amino) carbonil) piperidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (3- (1- (3-Carboxipiperidinil) fenil) [2, 3-dicloro-4- (E-( (1,2,5, 6-tetrahidropiridin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (3- (4-Pirrolidin-l-il)piperidin-l-il) fenil) [2, 3-dicloro-4- (E- ( ( (3- ( 2-pirrolidinon-l-il ) propilamino) carbonil) etenil) fenillsulfuro; [3- (4- (Spiro-2, 2-dioxolanil)piperidin-l-il) fenil] [2,3-dicloro-4-(E-( (4-morfolinil) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; [3- (3-Carboxilpiperidin-l-il ) fenil] [2, 3-dicloro-4- ( E- [ ( 4-carboxipiperidin-l-il)carbonil]etenil) fenil]sulfuro; (2- (2-Carboxi) etenil) fenil) [2,3-dicloro-4-(E-( (4- orfolinil ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; [3- (4-Carboxilpiperidin-l-il) fenil] [2, 3-dicloro-4- ( E- [ (1,2,3, 6-tetrahi ropiridin)-l-il) carbonil] etenil) fenil] sulfuro; [3- (4-Carboxilpiperidinil) fenil] [2, 3-dicloro-4- ( E- [ (4-morfolinil ) carbonil] etenil) fenil] sulfuro; [2- (4-Acetilpiperacin-l-il) fenil] [2, 3-dicloro-4- ( E- [ ( 4-carboxipiperidin-l-il) carbonil]etenil) fenil]sulfuro; 3- (3-Carboxipiperidin-l-il) fenil] [2, 3-dicloro-4- ( E- [ (4-morfolinil) carbonil] etenil) fenil] sulfuro; [3- (4-Carboxipiperidin-l-il) fenil] [2, 3-dicloro-4- ( E- [ (4- (dimetilaminosulfamoil ) piperacin-1-il) carbonil] etenil) fenil] sulfuro; (2-Metoxi fenil) [2, 3-bis (trifluorometil) -4- (E- ( (3-carboxipiperidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Metoxi fenil) [2, 3-bis (trifluorometil) -4- (E- ( (2- carboxipirrolidin-1-il ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; [3- (4-Carboxipiperidin-l-il) fenil] [2, 3-dicloro-4- ( E- ( (4- ( (trifluorometilsulfonil ) piperacin-1- il ) carbonil ) etenil) fenil] sulfuro; (2-Metoxifenil) [2, 3-dicloro-4- (E- (piperidin-1- ilcarbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Hidroxifenil) [2,3-dicloro-4-(E-( (4- morfolino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Metoxi fenil) [2, 3-dicloro-4- (E- ( ( ( (4- carboxi fenil ) metil ) amino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Metoxifenil) [2, 3-dicloro-4- (E- ( ( (4-pirrolidin-l- il) piperidin- 1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Hidroxifenil) [2, 3-dicloro-4- (E- ( (4- carboxipiperidin-1-il ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; [3- (4-Carboxipiperidin-l-il) fenil] [2, 3-dicloro-4- ( E- ( (4 ( (metilsulfonil ) piperacin-1- il ) carbonil ) etenil) fenil] sulfuro; (2-Aminofenil) [2,3-dicloro-4-(JE-( (4- morfolinil) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (3- (4-carboxiplperidin-l-il) fenil) [2, 3-dicloro-4- ( E- ( ( S-oxothiomorfolin-1- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; [3- (4-Carboxipiperidin-l-il) fenil] [2, 3-dicloro-4- ( E- ( ( 4-hidroxipiperidin-l- il ) carbonil) etenil ) fenil] sulfuro ; ( 2-Glicoxifenil) [2, 3-dicloro-4- (E- ( (4- morfolino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2- (4-Butiroxi) fenil) [2, 3-dicloro-4- (E- ( (4-morfolino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; [3- (4-Carboxipiperidin-l-il) fenil] [2, 3-dicloro-4- ( E- ( (4-hidroxietilpiperacin-l-il) carbonil) etenil) fenil]sulfuro; [3- (4-Carboxipiperidin-l-il) fenil] [2, 3-dicloro- 4- ( E- ( (4-furoilpiperacin-l-il) carbonil) etenil) fenil ] sulfuro; [3- (4-Carboxipiperidin-l-il) fenil] [2, 3-dicloro-4- ( fi( (pirrolidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; [3- (4-Carboxipiperidin-l-il) fenil] [2, 3-dicloro-4- ( E ( (dietilaminocarbonil) etenil) fenil] sulfuro; (3- (4-Carboxipiperidin-1-il) fenil] [2, 3-dicloro ' -4- ( E- ( (4-etilpiperacin-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; [3- (4-Carboxipiperidin-l-il) fenil] [2 , 3-dicloro-4- (E- ( (4 (aminocarbonil) piperidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; [3- ( 4-Carboxipiperidin-l-il) fenil] [2, 3-dicloro-4- ( E- ( (4-(2-(etoxietil)piperidin-l-il ) carbonil ) etenil ) fenil ] sul furo; [3- ( (4-Carboximetil) piperacin-1-il) fenil] [(2,3-dicloro-4- (E- (4-morfolinil ) carbonil ) etenil) fenil] sulfuro; [3- (4-Carboxipiperidin-l-il) fenil] [2, 3-bis (trifluorometil) -4- (E- ( (4-morfolino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (3-Hidroxi fenil) [2, 3-dicloro-4- (E- ( (4-morfolino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; [3- (4-Butiroxi) fenil] [2,3-dicloro-4-(E-( (4-morfolino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Hidrox?fenil) [2, 3-bis (trifluorometil) -4- (E- ( (4-morfolino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (3-Hidroxi feni] ) [2, 3-bis (trifluorometil) -4- (E- ( (4-morfolino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; [3-(4-Carboxipiperidin-l-il)feni] ] [2,3-ditrifluorometil-4- ( E- ( ( 4-hidroxipiperidin-l-il )carbonil) etenil) fenil ] sul furo ; [3-(4-Carboxipiperidin-l-il) fenil] [2,3-ditriflúorometi1-4- ( E- ((1,2,5, 6-tetrahidropiridin-l-il) carbonil ) etenil) fenil] sulfuro; [2- ( (4-Carboxi) butiloxi) fenil] [2, 3-dicloro-4- (E- ( (4-morfolino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Glicoxi fenil) [2, 3-bis (trifluorometil) -4- (E- ( (4-morfolino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2- (4-Butiroxi) fenil) [2, 3-bis (trifluorometil) -4- (E- ( (4-morfolino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; [3- (4-Carboxipiperidin-l-il) fenil] [2, 3-ditrifluorometil-4- ( E- ( (bis- (2-etoxietil) amino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; [3-(4-Carboxipiperidin-l-il) fenil] [2, 3-bis-(trifluorometil) -4- ( E- ( (bis- (2-hidroxipropil) amino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; [3- (4-Carboxipiperidin-l-il) fenil] [2,3-bis-( trifluorometil ) -4- ( E- ( (piperacin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (3- (4-Butiroxi) fenil) [2, 3-bis (trifluorometil) -4- (E- ( ( 4-morfolino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; [2- ( 3-Carboxipiperidin-l-il ) fenil] [2, 3-dicloro-4- ( E- [ (3- ( 2-pirrolidinon-l-il) propilaminocarbonil) etenil) fenil] sulfuro; [2- (3-Carboxipiperidin-l-il ) fenil ] [2,3-bis (trifluorometil) -4- ( E- [ ( 3 - (2-pirrolidinon-l-il) propilaminocarbonil) etenil) fenil] sulfuro; [2- (3-Carbox?piperidin-l-il) fenil] [2, 3-dicloro-4- ( E- ( (4-(2-hidroxietil)piperacin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; [2- (3-Carboxipiperidin-l-il) fenil] [2, 3-bis (trifluorometil) -4- (£.-(( 1,2,5, 6-tetrahidropiridin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; [2- (3-Carboxipiperidin-l-il) fenil] [2,3-bis (trifluorometil) -4-(£-((4-(2-hidroxietil) piperacin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sul furo; [2- (3-Carboxipiperidin-l-il) fenil] [2, 3-bis (trifluorometil) -4- ( E- ( (4- (2- (hidroxietoxi) etil)piperacin-l-il ) carbonil ) etenil ) feni] ] sulfuro; y (3- (3-Propioxi) fenil) [2, 3-dicloro-4- (E- ( (4-morfolino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro.
Composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la presente invención formulados junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas se pueden formular especialmente para administración • oral en forma sólida o líquida, para inyección 5 parenteral o para administración rectal. Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar a seres humanos y a otros animales de manera oral, rectal, parenteral, intrasisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica 10 (como puede ser mediante polvos, ungüentos o gotas), o bucalmente o como un rocío oral o nasal. El término administración "parenteral" en el sentido en que se utiliza en la presente, se refiere a los modos de administración que incluye la inyección e infusión 15 intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intraesternal, subcutánea e intraarticular . Las composiciones farmacéuticas de esta invención para inyección parenteral comprenden • soluciones acuosas o no acuosas estériles, 20 farmacéuticamente aceptables, dispersiones, suspensiones o emulsiones, así como también polvos estériles para la reconstitución en soluciones inyectables estériles o dispersiones justo antes de utilizarse. Ejemplos de portadores diluyentes 25 solventes o vehículos acuosos y no acuosos, adecuados, incluyen agua, etanol, polioles (tales como por ejemplo glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y lo semejante) y mezclas de los mismos, aceites vegetales (tales como aceite de oliva) y esteres orgánicos inyectables tales como por ejemplo oleato de etilo. La fluidez adecuada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de materiales para recubrimiento tales como por ejemplo, lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones y mediante el uso de tensioactivos. Estas composiciones también pueden contener adyuvantes tales como conservadores, agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes dispersantes. La prevención de la acción de microorganismos se puede asegurar mediante la inclusión de diversos agentes antibacterianos y antihongos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y lo semejante. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos tales como azúcares, cloruro de sodio y lo semejante. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable se puede originar por la inclusión de agentes que retarden la absorción tales como monoestearato de aluminio y gelatina. En algunos casos, con el fin de prolongar el efecto del fármaco, es deseable disminuir la absorción del fármaco a partir de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede llevar a cabo por el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con una solubilidad en agua deficiente. La velocidad de absorción del fármaco entonces depende de su velocidad de disolución lo cual, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de una forma de fármaco administrado parenteralmente se lleva a cabo al disolver o suspender el fármaco en un vehículo oleoso . Las formas para depósito inyectable se pueden producir al formar matrices de microencapsulado del fármaco en polímeros biodegradables tales como poliláctido-poliglicólido . Dependiendo de la proporción de fármaco a polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, la velocidad de liberación del fármaco se puede controlar. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli (ortoésteres) y poli (anhídrido) . Las formulaciones inyectables para depósito también se preparan al atrapar el fármaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con tejidos corporales. Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro para retensión de bacterias o mediante la incorporación de agentes esterilizantes en la forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver o dispersar en agua estéril u otro medio inyectable estéril justo antes de utilizarse.
Las formas de dosis sólidas para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y granulos. En estas formas de dosis sólida, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable, inerte tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o (a) rellenadores o extendedores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, (b) aglomerantes tales como por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y acacia, (c) humectantes tales como glicerol, (d) agentes desintegrantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio, (e) agentes para retardar la solución tales como parafina, (f) aceleradores de absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, (g) agentes humectantes tales como por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, (h) absorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita e (i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio y mezclas de los mismos. En el caso de las cápsulas, tabletas y pildoras, la forma de dosis también puede comprender agentes amortiguantes. Las composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden emplear como cargas en cápsulas rellenadas con gelatina dura y suave que utilizan estos excipientes como lactosa o azúcar de leche tal como por ejemplo polietilenglicoles de alto peso molecular y lo semejante. Las formas de dosis sólida de las tabletas, grageas, cápsulas, pildoras y granulos se pueden preparar con recubrimientos y envolturas tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica para la formulación de f rmacéuticos. Opcionalmente pueden contener agentes o pacificantes y también pueden ser de una composición de tal forma que liberen los ingredientes activos únicamente, o de preferencia, en cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, de una forma retardada. Ejemplos de composiciones incluyentes que se pueden utilizar incluyen sustancias y ceras poliméricas . Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada, si es lo adecuado, con uno o más de los excipientes mencionados anteriormente. Las formas de dosis líquida para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosis líquida pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica tales como por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1 , 3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular aceites de semilla de algodón, nuez molida, maíz, germen, oliva, ricino y ajonjolí) , glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilen glicoles y esteres de sorbitan de ácido graso y mezclas de los mismos. Además, de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como por ejemplo agentes humectantes, agentes emulsionantes y para suspensión, edulcorantes, saborizantes y agentes para proporcionar perfume. Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes para suspensión como, por ejemplo, alcoholes isoestearílieos etoxilados, polioxietilen sorbitol y esteres de sorbitan, celulosa microcristalina, metahidroxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, y mezclas de los mismos. Las composiciones para administración rectal o vaginal de preferencia son supositorios que se pueden preparar al mezclar los compuestos de esta invención con excipientes o portadores no irritantes adecuados tales como por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol, o una cera para supositorio que son sólidos a temperatura ambiente pero son líquidos a la temperatura corporal y por lo tanto se funden en el recto o la cavidad vaginal y liberan el compuesto activo. Los compuestos de la presente invención • también se pueden administrar en la forma de 5 liposomas. Como es sabido en la técnica, los liposomas en general se derivan de fosfolípidos u otras sustancias lípidas. Los liposomas se forman por cristales líquidos hidratados mono o multilamelares que se dispersan en un medio acuoso. Se 10 puede utilizar cualquier lípido fisiológicamente aceptable y que se pueda metabolizar, no tóxico, capaz de formar liposomas. Las composiciones de la presente en forma de liposoma pueden contener, además de un compuesto de la presente invención, 15 estabilizantes, conservadores excipientes y lo semejante. Los lípidos preferidos son los fosfolípidos y las colinas fosfatidílicas (lecitinas), tanto naturales como sintéticas. • Los métodos para formar liposomas son 20 conocidos en la técnica, véase, por ejemplo, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volumen XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), p. 33 y subsecuentes . Los compuestos de la presente invención se 25 pueden utilizar en la forma de sales farmacéuticamente aceptables derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos. Por "sal farmacéuticamente aceptable" se debe entender aquellas sales que están, dentro del alcance del juicio médico correcto, adecuadas para utilizarse en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica indebidas y lo semejante, y están en proporción con una relación beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge, et al . describe sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1 y subsecuentes. Las sales se pueden preparar in si t u durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos de la invención o se pueden separar al hacer reaccionar la función de base libre con un ácido adecuado. Las sales de adición de ácido representativas incluyen: acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodidrato, 2-hidroxietansulfonato (isetionato), lactato, maleato, metansulfonato, nicotinato, 2-naftalensulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, p-toluensulfonato y undecanoato. También, los grupos que contienen nitrógeno básico se pueden cuaternizar con estos agentes como halogenuros de alquilo inferior tales como metilo, etilo, propilo y cloruros, bromuros, y yoduros de butilo; dialquil sulfatos similares a dimetilo, dietilo, dibutilo y diamil sulfatos; halogenuros de cadena larga tales como decilo, laurilo, miristilo y cloruros, bromuros y yoduros de estearilo; halogenuros de aril alquilo similares a bencilo y bromuros de fenetilo y otros. Por lo tanto, se obtienen los productos solubles o dispersables en agua o aceite. Los ejemplos de ácidos que se pueden emplear para formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen estos ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico y estos ácidos orgánicos como ácido oxálico, ácido maléico, ácido succínico y ácido cítrico . Las sales de adición básicas se pueden preparar in si t u durante el aislamiento y purificación final de los compuestos de esta invención al hacer reaccionar una entidad que contiene ácido carboxílico con una base adecuada tal como por ejemplo, el hidróxido carbonato o bicarbonato de un catión metálico farmacéuticamente aceptable o con amoniaco o una amina primaria, secundaria o terciaria orgánica. Las sales de adición básicas farmacéuticamente aceptables incluyen cationes con base en metales alcalinos o metales alcalinotérreos tales como por ejemplo, sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio y lo semejante, y cationes de amoniaco y amina cuaternarios no tóxicos entre los que se incluyen amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina y lo semejante. Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición básica incluyen etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, piperazina y lo semejante. Las formas de dosis para administración tópica de un compuesto de esta invención incluyen polvos, rocíos, ungüentos e inalantes. El compuesto activo se mezcla bajo condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y cualesquiera conservadores, amortiguantes o propelentes necesarios que se puedan requerir. Las formulaciones oftálmicas, ungüentos oculares, polvos y soluciones también se contemplan para estar dentro del alcance de esta invención. Los niveles de dosis reales de los ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden variar con el fin de obtener una cantidad de los compuestos activos que sea eficaz para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente en particular, composiciones y el modo de administración. El nivel de dosis seleccionado dependerá de la actividad del compuesto en particular, la ruta de administración, la gravedad de la condición que será tratada y la condición y el historial médico anterior del paciente que será tratado. Sin embargo, está dentro de la experiencia de la técnica iniciar dosis del compuesto a niveles inferiores que los requeridos para lograr el efecto terapéutico deseado y aumentar gradualmente la dosis hasta que se alcance el efecto deseado. En general, niveles de dosis entre aproximadamente 0.1 mg y aproximadamente 50 mg, de mayor preferencia de entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 20 mg del compuesto activo por kilogramo de peso corporal por día se administran oral o intravenosamente a un paciente mamífero. Si se desea, la dosis diaria eficaz se puede dividir en múltiples dosis para propósitos de administración, por ejemplo, de dos a cuatro dosis separadas por día.
Preparación de los compuestos de la invención Los compuestos y procesos de la presente invención se pueden entender mejor junto con los siguientes esquemas sintéticos que ilustran los métodos por los cuales los compuestos de la invención se pueden preparar.
Esquema 1 • El esquema 1 describe la síntesis de un diaril sulfuro 4 sustituido con cinamida típico a través de un intermediario de aldehido 2. El aldehido 2 se prepara mediante la reacción de un tiofenol (por ejemplo, 2 , 4-diclorotiofenol, 2- bromotiofenol o lo semejante) con un derivado de benzaldehído 1 sustituido con halo (por ejemplo, 2- 10 clorobenzaldehído, 3-cloro, 4-fluorobenzaldehído o lo semejante) en presencia de una base (por ejemplo, carbonato de sodio, trietilamina o lo semejante) y un solvente polar (por ejemplo, dimetilformamida, dimetilsulfoxido o lo semejante) . El grupo aldehido 15 se homologa al ácido cinámico 3 correspondiente, • utilizando un equivalente de acetato (por ejemplo, ácido malónico, trietoxifosfonoacetato o lo semejante) en presencia de una base adecuada y un solvente. En algunos casos, podría ser necesario 20 hidrolizar un éster intermediario (por ejemplo, utilizando hidróxido de sodio en alcohol) . El grupo ácido se activa (por ejemplo, utilizando cloruro de tionilo o diciciohexilcarbodiimida y N- hidroxisuccinimida o lo semejante) y se hace reaccionar con una amina primaria o secundaria (por ejemplo, 6-aminohexanol, pirrolidona-3-propilamina o lo semejante) para proporcionar el análogo 4 deseado. En una variante, una halo-acetofenona puede reemplazar al benzaldehído 2; las cinamidas 4 resultantes se sustituyen con un grupo metilo en la posición 3.
Esquema 2 6 Alternativamente, el orden de estos pasos de acoplamiento se puede invertir (Esquema 2). Un ácido halocinámico 5 sustituido (por ejemplo, ácido 3-cloro-2-nitrocinámico o lo semejante) se puede acoplar con una amina primaria o secundaria (por ejemplo, N-acetilpiperazina o lo semejante) como se describió anteriormente para proporcionar la amida 6 correspondiente. El grupo halo entonces se puede desplazar con un tiofenol sustituido en presencia de una base para proporcionar el producto 7.
Esquema 3 Varios de los compuestos descritos en la presente se pueden preparar a partir de alcoholes bencílicos intermediarios similares a 8 (Esquema 3). La activación de la entidad alcohólica (por ejemplo, utilizando tribromuro de fósforo o cloruro de metansulfonilo y halogenuro de litio en dimetilformamida) y el desplazamiento con una amina primaria o secundaria (por ejemplo, morfolina, N-formilpiperazina o lo semejante) proporciona análogos con estructuras relacionadas con 9. Alternativamente, el alcohol se puede oxidar (por ejemplo, utilizando TPAP o PCC o lo semejante) para proporcionar el aldehido 10.
Esquema 4 Las cinamidas similares a 13 se pueden preparara a partir de los derivados 11 sustituidos con halo mediante el acoplamiento mediado por paladio [por ejemplo, utilizando tetrakis (o-tolil fosfina) paladio (0), Pd2(dba)3 o lo semejante] con derivados de acrilamida 12 (Esquema 4) . De una forma similar, las anilino-cinamidas similares a 16 se pueden preparar mediante el acoplamiento mediado por paladio de las aminas 15 con halo-cinamidas 14. 10 Esquema 5 # En algunos casos, los grupos funcionales sobre los anillos aromáticos se pueden modificar para 15 producir análogos novedosos (Esquema 5) . Por ejemplo, un grupo nitro en los compuestos similares a • 17 se puede reducir (por ejemplo, con cloruro de estaño (II) o mediante hidrogenación catalítica o lo semejante) a la amina 18 correspondiente. Esta amina 20 se puede convertir entonces así misma a un halógeno, por ejemplo mediante diazotización utilizando ácido nitroso o nitrito de t-butilo en presencia de una sal de halogenuro metálico similar a bromuro cúprico, proporcionando el análogo 19. 25 Esquema 6 También es posible ensamblar diarilsulfuros sustituidos con cinamida en un sentido "inverso" (Esquema 6) . De esta forma, por ejemplo, el compuesto 20, preparado como se describió en el Esquema 1, se puede desproteger mediante el tratamiento con base (por ejemplo, t-butóxido de potasio o lo semejante) para proporcionar un anión tiolato 21 que se puede hacer reaccionar con un haloareno activado (por ejemplo, 2,3-diclorobenzaldehído, 3-cloro, 4-fluorobenzaldehído o lo semejante) para proporcionar el producto 22 correspondiente. Alternativamente, este mismo anión tiolato se puede acoplar con halogenuros de arilo sin activar (por ejemplo, bromuro de arilo o yoduros de arilo) utilizando un procedimiento de acoplamiento Ullman catalizado con metal (por ejemplo, utilizando un catalizador de paladio o níquel) para proporcionar el producto 23. Un método adicional para la producción de cinamidas de darilsulfuro se muestra en el Esquema 7, en donde el diarilsulfuro se forma a través del acoplamiento de un aril tiol 28 protegido adecuadamente a un éster cinamato 27 activado. El fenol 24 sustituido se puede brominar para proporcionar el bromofenol 25. El acoplamiento del tipo Heck del bromuro 25 con un substrato olefínico, adecuado, por ejemplo acrilato de metilo, se efectúa con catálisis de paladio, conduciendo al éster cinamato 26. El fenol se activa entonces hacia una reacción adicional, por ejemplo mediante la 10 conversión al triflato 27 correspondiente bajo • condiciones estándar. El tiol 28 protegido requerido se puede preparar mediante el método de XXX ( Te trahedron Le t t . 1994, 35, 3221-3224), al acoplar un halogenuro de arilo o triflato con 15 triisopropilsilil tiol bajo catálisis de paladio. Las dos parejas 27 y 28 se hacen reaccionar entonces en presencia de una fuente de fluoruro, por ejemplo, fluororuro de cesio, para proporcionar el cinamato • diaril sulfuro 29. La hidrólisis se lleva a cabo por 20 medio básico, tal como hidróxido de litio o sodio en agua-THF y el ácido 30 resultante se acopla con aminas bajo condiciones para la formación de enlace con amida estándar (por ejemplo, EDC/HOBt) para producir las amidas 31. 25 Esquema 7 TIPS-SH, KH CsF ArBr, Arl o ArOTf Ar'Ss? Pd(PP 3)-,/THF 27 28 31 Un método para preparar las cinamidas que portan los dos grupos ariltio se señala en el Esquema 8. El ácido difluorocinámico 32 disponible comercialmente se acopló con una amina, utilizando condiciones estándar, y esta amida 33 derivada se hizo reaccionar con aril tiol en exceso para proporcionar el bis-sulfuro 34. 10 Esquema 8 34 33 Los compuestos que contienen grupos trifluorometilo en la porción cinamida de los inhibidores se produjeron mediante el método mostrado en el Esquema 9. De acuerdo con el método de XXX (Ref), reacción de Diels-Alder entre 1,1,1,4,4,4- • hexafluoro-2-butino y 2-metilfurano conducen al éster bicíclico 35, que tubo un reacomodo con ácido Lewis (por ejemplo, trifluoruro heterato de boro) para el fenol 36. El grupo metilo luego se convirtió al aldehido 37 correspondiente mediante brominación seguida por la reacción con dimetiisulfóxido. 10 Utilizando los procedimientos análogos descritos para • el Esquema 1 anterior, el fenol se activó y se condensó con los tioles bajo condiciones básicas para proporcionar aldehidos de diarilsulfuro 38, y convertirse adicionalmente a cinamidas 39 mediante 15 los procedimientos descritos anteriormente.
Esquema 9 39 Las cinamidas que portan más amidas de 20 piperidina sustituidas complejas se pueden producir mediante los métodos señalados en el Esquema 10 y 11. Los ácidos cinámicos 40 se acoplan a la piperidina spiro-hidantoína 41 y la amida 42 derivada se hace • reaccionar primero con un reactivo activante (por ejemplo, dicarbonato de di-ter-butilo) y luego se hidroliza al aminoácido 43. El grupo amino derivado se puede hacer reaccionar entonces adicionalmente, por ejemplo, con anhídridos ácidos o cloruros ácidos, para producir las amidas 44. 10 Esquema 10 • Los derivados adicionales de amidas de piperidina se pueden obtener mediante el acoplamiento 15 de la piperidinona 45 con ácidos cinámicos 40, como se muestra en el Esquema 11. Las condiciones de acoplamiento estándar conducen a la amida 46, que se reduce primero al alcohol correspondiente, luego se hidroliza para producir el hidroxiácido 47.
Esquema 11 47 También se incluyen en esta invención los compuestos derivados del acoplamiento de aminas, o derivados de aminoácido (tales como, a-aminoésteres) para el grupo de ácido carboxílico de las cinamidas 48, utilizando acoplamiento estándar y métodos de hidrólisis, como se señala en el Esquema 12, de esta forma, las amidas 49 se producen directamente a partir de reacciones de acoplamiento con amina. Los esteres de aminoácido se acoplan a 48, y los esteres derivados se hidrolizan a los ácidos 50 correspondientes . Esquema 12 48 Los inhibidores que portan las cinamidas de piperazina (u homopiperazina) sustituida se pueden producir mediante los métodos descritos en el Esquema 13. Los métodos descritos se pueden utilizar para producir piperazinamida 51. La amina 51 secundaria entonces sirve como educto para preparar las amidas • 52, a través de las reacciones de acoplamiento 10 estándar. Alternativamente, 51 se puede convertir a aminas 53 terciarias, a través de métodos de alquilacíón reductivos estándar (por ejemplo, condensación con un aldehido en presencia de un agente reductor tal como por ejemplo, 15 triacetoxiborohidruro de sodio) .
Esquema 13 • 51 53 Un proceso para preparar análogos con sustituciones amino de la porción arilo de los sulfuros se ilustra en el Esquema 14. El triflato 27 intermediario se hace reaccionar con tiofenoles 54 sustituidos con halo (X = Br, Cl, Otf, Ots) bajo catálisis básica, para proporcionar el derivado de sulfuro 55. El halógeno o hidroxilo activado se sustituye entonces con una amina, utilizando el método de Buchwald (Oíd, D. .; olfe, J. P; Buchwald, S. L. J. Am . Chem . Soc . 1998, 120, 9722-9723) . Se pueden aplicar reacciones catalizadas por metal de transición similares, por ejemplo, el método de Hartwin (Hamann, B. C; Hartwin, J. F. J. Am . Chem . Soc . 1998, 120, 7369-7370) . El grupo NR3R4 puede constituir un grupo cíclico o acíclico, sustituido opcionalmente con funcionalidades adicionales que pueden mejorar las actividades de los compuestos y que se pueden aplicar transformaciones sintéticas adicionales familiares para aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, los grupos éster se pueden hidrolizar a los ácidos carboxílicos correspondientes o amidas. Los sulfuros de anilino derivados se pueden procesar entonces como se describió anteriormente para producir las cinamidas 56.
Esquema 14 • El Esquema 15 representa una síntesis de una clase particular de derivados de anilia subtitulada 5 que portan un ácido carboxílico. Un aminoácido cíclico 58 se puede convertir en el correspondiente t-butiléster 61, a través de la intermediación del carbamato 59 y el éster 60, utilizando métodos sintéticos estándar. El aminoéster 61 se hizo 10 reaccionar entonces con 2-fluoronitrobenceno con • catálisis básica leve (por ejemplo, fluoruro de cesio, bicarbonato de potasio), para proporcionar el derivado de anilina 62. El grupo nitro se puede transformar entonces en un derivado sustituido con 15 yodo 64, mediante la primera conversión a la anilina 63, seguida por diazotización estándar y reacción de la sal diazonio con yoduro de potasio (entre otros métodos similares para esta reacción Sand eyer) . Utilizando el método señalado en el Esquema 7, el yoduro 64 se puede convertir al ariltiol protegido con TIPS 65. En un análogo de secuencia con el descrito en el Esquema 7, el tioéter de sililo 65 se puede hacer reaccionar con cinamida triflato 27 en presencia de una fuente de fluoruro (por ejemplo, fluoruro de cesio) y de esta forma convertirse al diarilsulfuro 66. Las transformaciones sintéticas estándar (hidrólisis con éster, acoplamiento con amida y escisión con ter-butiléster) proporciona el ácido 68 deseado, a través del éster intermediario 67. Los compuestos que portan los grupos éter elaborados sobre el anillo de arilsulfuro se elaboran de acuerdo con el Esquema 16. Los metiléter cinamato esteres tales como por ejemplo 69 se hidrolizan a los ácidos correspondientes y luego el métiléter se escinde con tribromuro de boro (o alternativamente utilizando agentes para escisión con éter similares, tales como por ejemplo, yoduro de trimetilsililo) para proporcionar los hidroxiácidos 70. Los métodos de acoplamiento estándar proporcionan las amidas 71, las cuales se alquilan entonces sobre el grupo fenólico utilizando un halogenuro de alquilo 72 (en donde L es un grupo enlazante que consiste de un grupo acíclico o alquilcíclico, o heterocíclico) o lactona (m=l,2) en presencia de una base (tal como ter-butóxido de potasio, hidruro de sodio o carbonato de cesio) . Alternativamente, el grupo fenólico se alquiló con alcohol que porta éster 73, utilizando condiciones Mitsunobu. Los éteres que portan éster 74 resultantes se hidrolizan entonces a los ácidos 75 • correspondientes utilizando condiciones de hidrólisis estándar. Alternativamente, el éster de 74 puede ser ter-butilo, en cuyo caso se podría emplear la desprotección acida para el ácido 75 (por ejemplo, utilizando ácidos trifluoroacético en diclorometano o ácido clorhídrico en dioxano) . 10 • • Esquema 15 68 Esquema 16 75 Los compuestos relacionados que portan sustituyentes amino con grupos funcionales elaborados se prepararon de acuerdo con el Esquema 17. El triflato 27 se hizo reaccionar con un amino tiofenol para producir las diarilsulfuro cinamida 76 de una forma similar al descrita en los Esquemas 1, 2 y 7. El cinamato éster se hidrolizó para proporcionar el ácido 77, que se acopló bajo condiciones estándar para proporcionar la amida 78. El grupo amino de 78 luego se sometió a acilación reductiva con un aldehido de acilo que porta éster, utilizando condiciones estándar (o alternativamente utilizando triacetoxiborohidruro de sodio) para proporcionar la amina secundaria 79. El grupo funcional éster se hidrolizó la sal acida 80 correspondiente. Una estrategia alternativa para la producción del intermediario 78 se muestra en el Esquema 18. El derivado ter-butiléster sustituido con nitro 81 (preparado de acuerdo con el Esquema 14 utilizando el análogo de ter-butilo del cinamato 27) se escindió al ácido carboxílico, convertido a la cinamida utilizando condiciones estándar y luego el grupo nitro se redujo utilizando polvo en solución acuosa de cloruro de amonio.
Esquema 17 1 ) CHO(CH2)nC02R Toíueno, ' f 2) AcOH, NaCNBH3 Esquema 18 81 Un método modificado para la preparación de los análogos que portan 2,3-bis- ( trifluorometil ) cinamidas se ilustran en el Esquema 19. El ácido acrílico 82 disponible comercialmente se esterificó con yoduro de etilo y el éster 83 sc condensó con 1 , 1 , 1 , 4 , 4 , 4-hexafluoro-2-butina a 110°C para proporcionar el aducto bicíclico 84. El éter bicíclico se convirtió entonces al fenol 85 correspondiente utilizando un ácido Lewis (por ejemplo, trifluoruro-etearato de boro). El fenol 85 se utilizó como se ilustra en el Esquema 7 o el Esquema 14 para preparar los inhibidores deseados. 85 El Esquema 20 ilustra un método alternativo para preparar ios aniíinosulfuros sustituidos 57. El cinamato éster 55 se convirtió al ter-butiléster 87 correspondiente, mediante la reacción del ácido 86 con tricloroacetimidato de ter-butilo bajo catálisis con ácido Lewis- El bromuro 87 se acopló entonces con una amina con grupo funcional adecuadamente (ilustrada en el Esquema 20 con pirrolidincarboxilatos de etilo) utilizando catálisis con paladio (por ejemplo, utilizando las condiciones de Buchwald o Hartwig observadas para el Esquema 14) . Las anilinas 88 sustituidas resultantes se escindieron entonces primero con los ácidos 89 utilizando condiciones acidas (TFA, HCl o desprotecciones conocidas similares para ter-butiléster) , luego los ácidos 89 se acoplaron con las salinas HNR3R. utilizando condiciones estándar para proporcionar las amidas 90. El grupo etilésrer de 90 se hidrolizó entonces utilizando hidróxido de litio o sodio en medio acuoso para producir los ácidos 91. Los compuestos con un patrón 2,6-disustitución en el sistema de anillo de cinamida se elaboraron de acuerdo con el método del Esquema 21. El 4, 6-diclorosalicilaldehído disponible comercialmente se condensó con ariltioles bajo condiciones básicas para proporcionar el diarilsulfuro 92. El grupo fenólico se protegió con bromuro de alilo, proporcionando el derivado O-alilo 93. El método señalado en el Esquema 1 se utilizó para preparar el ácido cinámico 94 correspondiente, luego el grupo alilo se eliminó utilizando transferencia catalizada por paladio (0) para morfcima, luego produciendo el ácido hidroxicinámico 95. El grupo ácido se acopló a un aminoéster cíclico (n=0, 1, 2; R = Me, Et) bajo condiciones estándar para proporcionar la amida 96. Las condiciones de hidrólisis básica revelan el ácido 97. • Esquema. 20 87 91 Esquema 21 92 -S (P 3P)4Pd Ar'SVV .Cl Ácido malónico S OH CHO Morfolina, THF Piperidina Piridina ^- Gy 93 94 95 96 97 EJEMPLOS Los compuestos y procesos de la presente invención se entenderán mejor junto con los siguientes ejemplo, que tienen el propósito de ser una ilustración y no una limitación del alcance de la invención.
Ejemplo 1 (2, 4-Diclorofenil) [2- ( E- ( ( 6- hidroxihexilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Ejemplo ÍA 2- [ (2,4-Diclorofenil)tio] benzaldehido A una solución agitada de 2,4-diclorotiofenol (2.0 g, 11.2 mmol) en 25 mL de DMF anhidra se agregó carbonato de potasio (3.09 g, 22.4 mmol), seguido por 2-clorobenzaldehído (1.26 mL, 11.3 mmol) . La mezcla se calentó entonces bajo atmósfera de nitrógeno a 70°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se dejó entonces enfriar a temperatura ambiente y se dividió entre éter y agua. La capa acuosa se extrajo con éter una vez y la capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se condenso in vacuo . El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con éter/hexanos al 5-10%, para proporcionar 2.62 g (9.25 mmol, 83%) del aldehido deseado como un aceite incoloro, que se solidificó lentamente en reposo a temperatura ambiente .
Ejemplo IB Ácido t-rans-2- [ (2, 4-Diclorofenil) tio] cinámico Una mezcla del aldehido (1.50 g, 5.3 mmol) del Ejemplo ÍA, ácido malónico (1.21 g, 11.6 mmol), piperidina (78.6 µL, 0.80 mmol) en 8.0 mL de piridina anhidra se calentó a 110°C durante 2 horas. La evolución del gas se detuvo durante este periodo. La • piridina se eliminó entonces bajo vacío, se agregaron entonces con agitación agua y HCl 3N acuoso. El ácido cinámico deseado se recolectó entonces a través de filtración, se lavó con agua fría y se secó en un horno al vacío durante la noche para proporcionar 1.56 g (4.8 mmol, 91%) de un sólido blanco. 10 • Ejemplo 1C (2, 4-Diclorofenil) [2-(£-((6- hidroxihexilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Una suspensión del ácido (284 mg, 0.87 mmol) 15 del Ejemplo IB en 5 mL de cloruro de metileno se agitó con (C0C1)2 (84 µL, 0.97 mmol), y una gota de DMF bajo atmósfera de nitrógeno durante 90 minutos. El solvente se eliminó entonces bajo vacío. El residuo (C0C1)2 se eliminó con benceno (2x) in vacuo . 20 A una matraz por separado, se filtró previamente con 6-amino-l-hexanol (12 mg, 0.10 mmol), base de Hunig (22.8 µL, 0.13 mmol) y DMAP (1.1 mg, 0.008 mmol) en 2.0 mL de CH2C12, luego se agregó gota a gota cloruro ácido (30 mg, 0.087 mmol) en 1.0 mL de CH2C12. 25 Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se vació en HCl 3N y se extrajo con acetato de etilo (EtOAc) la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na2S0 , se condensó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por TLC preparativa para proporcionar 21.0 mg (90%) del compuesto del título como un aceite incoloro. XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 1.31-1.48 (m, 4H) , 1.48-1.70 (m, 4H) , 3.37 (q, J = 6.7 Hz, 2H) , 3.65 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 5.63 (br s, 1H) , 6.36 (d, J = 15.9 Hz, 1H) , 6.71 (d, J=9.3 Hz, 1H) , 7.05 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H) , 7.31-7.49 (m, 4H) , 7.65 (dd, J = 2.1, 7.5 Hz, 1H) , 7.99 (d, J=15.9 Hz, 1H), MS (DCI/NH3) (M+NH4)~ en m/z 441, 443, 445.
Ejemplo 2 (2, -Diclorofenil) [2- ( E- ( (3- (1- imidazolil) propilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 1C sustituyendo 6-amino-l-hexanol con l-(3-aminopropil) imidazol . Polvo blanco; 1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) d 1.88 (p, J = 7.7 Hz, 2H) , 3.11 (q, J = 7.7 Hz, 2H) , 3.97 (t, J = 7.7 Hz, 2H) , 6.63 (d, J = 15.9 Hz, 1H) , 6.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.89 (d, J = 0.9 Hz, 1H) , 7.17 (d, J = 0.9 Hz, 1H) , 7.33 (dd, J = 2.7, 8.7 Hz, 1H), 7.46-7.65 (m, 4H) , 7.72 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 7.78 (d, J = 15.9 Hz, 1H) , 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 8.24 (t, J = 5.9 Hz, 1H) . MS (DCI/NH3) (M+H)~ en m/z 448, 450, 452. Análisis calculado para C2?H19N3O?C?2S?-0.87H2O:C, 56.30; H, 4.67; N, 9.38. Encontrado: C, 56.30; H, 4.56; N, 9.27.
Ejemplo 3 (2, 4-Diclorofenil) [2-cloro-4-(£-((2- hidroxietilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro • El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 sustituyendo 2-clorobenzaldehído con 3-cloro-4- fluoro-benzaldehído y 6-amino-l-hexanol con etanolamina. Aceite incoloro; 1H NMR (CDC13, 300 MHz) d 3.57 (q, J = 7.65 Hz, 2H) , 3.71 (q, J = 7.65 Hz, 10 2H) , 6.06 (br s, 1H) , 6.40 (d, J = 15.3 Hz, 1H) , 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.22-7.30 (m, 4H) , 7.49-7.60 (m, 1H) , 7.55 (d, J = 15.3 Hz, 1H) . MS (APCI) (M+H) ' en m/z 402, 404, 406, 408. Análisis calculado para C17H1 N1O2CI3S1O.25H2O: C, 50.14; H, 3.59; N, 3.44. 15 Encontrado: C, 50.16; H, 3.62; N, 3.29.
Ejemplo 4 (2, 4-Diclorofenil) [2-cloro-4- ( E- ( (6- • hidroxihexilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro 20 El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 sustituyendo 2-clorobenzaldehído con 3-cloro-4- fluoro-benzaldehído . Aceite incoloro; 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 1.42 (m, 4H) , 1.58 (m, 4H) , 3.40 (q, J = 25 6.7 Hz, 2H) , 3.65 (br m, 2H) , 5.60 (br t, 1H) , 6.35 (d, J = 15.3 Hz, 1H) , 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.22- 7.30 (m, 4H), 7.49-7.60 ( , 1H) ,. 7.55 (d, J = 15.3 Hz, 1H) . MS (APCI) (M+H)" en m/z 458, 460, 462, 464.
Análisis calculado para C2?H22N??2Cl3S? • 0.27H20: C, 54.39; H, 4.90; N, 3.02. Encontrado: C, 54.40; H, 4.85; N, 2.71.
Ejemplo 5 (2, 4-Diclorofenil) [2-cloro-4- (E- ( (bis- (2- hidroxietil) amino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 sustituyendo 2-clorobenzaldehído con 3-cloro-4-fluoro-benzaldehído y 6-amino-l-hexanol con dietanolamina. Aceite incoloro; XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 2.99 (br s, 2H) , 3.67 (br m, 4H) , 3.88 (t, J = 5.1 Hz, 2H) , 3.94 (t, J = 5.1 Hz, 2H) , 6.94 (d, J = 1.53 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.21-7.32 (m, 3H) , 7.50-7.54 (m, 1H) , 7.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.58 (d, J = 15.3 Hz, 1H) . MS (APCI) (M+H)" en m/z 446, 448, 450, 452. Análisis calculado para Ci9H?8N??3Ci3S1-1.09H2O: C, 48.93; H, 4.36; N, 3.00. Encontrado: C, 48.88; H, 4.00; N, 3.01.
Ejemplo 6 (2, 4-Diclorofenil) [2-cloro-4- (E- ( (3- ( 1-pirrolidin-2- only) propilamino) carbonil ) etenil ) fenil ] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 sustituyendo 2-clorobenzaldehído con 3-cloro-4-fluoro-benzaldehído y 6-amino-l-hexanol con l-(3- aminopropil) -2-pirrolidinona . Aceite incoloro; 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 1.74 (qu, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.09 (qu, J = 7.5 Hz, 2H) , 2.45 (t, J = 8.25 Hz, 2H) , 3.33 • (q, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.42 (q, J = 8.25 Hz, 4H) , 6.46 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.14- 7.23 (m, 2H) , 7.30 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H) , 7.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.51 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 7.60 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , MS (DCI/NH3) (M+H)+ en m/z 483, 485, 487, 489. Análisis calculado para 10 C22H21N2O2CI3S1O.57H2O: C, 53.48; H, 4.52; N, 5.67. Encontrado: C, 53.49; H, 4.60; N, 5.65.
Ejemplo 7 (2, 4-Diclorofenil) [2-cloro-4- (E- ( (1- 15 morfolinil) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 sustituyendo 2-clorobenzaldehído con 3-cloro-4- fluoro-benzaldehído y 6-amino-l-hexanol con • 20 morfolina. Sólido blanco; XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 3.59-3.80 (m, 8H) , 6.83 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.16-7.32 ( , 3H) , 7.49-7.53 (m, 1H) , 7.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.59 (d, J = 15.6 Hz, 1H) . MS (DCI/NH3) (M+H)+ en m/z 428, 430, 432, 434. 25 Análisis calculado para C19H16N1O2CI3S1 • 0.46H20 : C, 52.22; H, 3.90; N, 3.20. Encontrado: C, 52.20; H, 3.76; N, 3.12.
Ejemplo 8 (2, 4-Diclorofenil) [2-cloro-4-( .--?-( (4-metiIpiperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 sustituyendo 2-clorobenzaldehído con 3-cloro-4-fluoro-benzaldehído y 6-amino-l-hexanol con 1- etilpiperazina . Aceite incoloro 1H NMR (CDC13, 300 MHz) d 2.37 (s, 3H) , 2.51 (br m, 4H) , 3.63-3.87 (br m, 4H) , 6.85 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.19-7.25 (m, 2H) , 7.27 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H) , 7.52 (t, J = 0.9 Hz, 1H) , 7.57 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 7.60 (d, J = 2.1 Hz, 1H) . MS (DCI/NH3) (M+H)+ en m/z 441, 443, 445, 447. Análisis calculado para C2oHi9N2??Cl3S?-0.45H20: C, 53.39; H, 4.46; N, 6.23. Encontrado: C, 53.37; H, 4.46; N, 6.07.
Ejemplo 9 (2, 4-Diclorofenil) [2-cloro-4- ( E- ( (4-acetilpiperazin- 1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 sustituyendo 2-clorobenzaldehído con 3-cloro-4-fluoro-benzaldehído y 6-amino-l-hexanol con 1-acetilpiperazina. Sólido blanco; XE NMR (CDC13, 300 MHz) d 2.15 (s, 3H) , 3.50-3.58 (m, 2H) , 3.58-3.85 (m, 6H) , 6.85 (d, J = 15.3 Hz, 1H) , 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.24-7.36 (m, 3H) , 7.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.61 (d, J = 15.3 Hz, 1H) , 7.61 (d, J = 2.1 Hz, 1H) . MS (DCI/NH3) (M+H)+ en m/z 486, 488, 490, 492. Análisis calculado para C2iH?9N2?2Cl3S? • 0.85H20: C, 51.99; H, 4.30; • N, 5.77. Encontrado: C, 52.03; H, 4.27; N, 5.67.
Ejemplo 10 (2, 4-Diclorofenil) [2-cloro-4- (E- ( (4- (2- piridil)piperazin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante 10 los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 sustituyendo 2-clorobenzaldehído con 3-cloro-4- fluoro-benzaldehído y 6-amino-l-hexanol con l-(2- piridil)piperazina. Sólido blanco; 2H NMR (CDC13, 300 MHz) d 3.59 (br m, 2H) , 3.69 (br m, 2H) , 3.78 (br m, 15 2H) , 3.86 (br m, 2H) , 6.64-6.72 (m, 2H) , 6.90 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 6.99 (d, J= 8.7 Hz, 1H) , 7.22-7.25 ( , 2H) , 7.31(dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H) , 7.49-7.57 (m, 2H) , 7.61 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 7.62 (d, J = 2.4 Hz, • 1H), 8.19-8.24 (m, 1H) . MS (DCI/NH3) (M+H)+ en m/z 20 504, 506, 508, 510. Análisis calculado para C24H20N3O1CI3S1: C, 57.10; H, 3.99; N, 8.32. Encontrado: C, 57.12; H, 4.06; N, 8.29.
Ejemplo 11 25 (2- (Hidroximetil) fenil) [2-cloro-4- (E- ( (1- morfolinil) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 sustituyendo 2, 4-diclorotiofenol con alcohol 2-mercaptobencílico, 2-clorobenzaldehído con 3-cloro-4-fluoro-benzaldehído y 6-amino-l-hexanol con morfolina. Sólido blanco; XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 3.50-3.62 (br m, 6H) , 3.65-3.74 (br m, 2H) , 4.54 (d, J = 5.7 Hz, 2H) , 5.33 (t, J = 5.7 Hz, 1H) , 6.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.28 (d, J = 15.0 Hz, 1H) , 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.42 (d, J = 15.0 Hz, 1H) , 7.43 (dd, J = 1.8, 8.7 Hz, 1H) , 7.50 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H) , 7.55 (dd, J = 2.1, 7.8 Hz, 1H) , 7.68 (dd, J = 1.5, 8.1 Hz, 1H) , 8.02 (d, J = 2.1 Hz, 1H) . MS (DCI/NH3) (M+H)+ en m/z 390, 392. Análisis calculado para C20H20N1O3CI1S1O.O9H2O: C, 61.35; H, 5.20; N, 3.58. Encontrado: C, 61.37; H, 5.48; N, 3.81.
Ejemplo 12 (2-Bromofenil) [2-cloro-4- ( E- ( (1- morfolinil) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 sustituyendo 2, 4-diclorotiofenol con 2-bromotiofenol, 2-clorobenzaldehído con 3-cloro-4-fluoro-benzaldehído y 6-amino-l-hexanol con morfolina. Sólido blanco; E NMR (d6-DMSO, 300 MHz) d 3.50-3.66 (br m, 6H) , 3.66-3.79 (br m, 2H) , 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.26 (dd, J = 2.1, 8.1 Hz, 1H) , 7.33 (dd, J = 2.1, 8.1 Hz, 1H) , 7.36 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 7.39 (dd, J = 1.8, 12.0 Hz, 1H) , 7.45 (dd, J = 1.8, 6.3 Hz, 1H) , 7.48 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 7.64 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H) , 7.80 (dd, J = 2.8, 8.7 Hz, 1H) , 8.09 (d, J = 2.1 Hz, 1H) . MS (DCI/NH3) (M+H)+ en m/z 438, 440, 442.
Ejemplo 13 (2, 4-Diclorofenil) [2-cloro-4- ( E- ( (4- (2- hidroxietil) piperazin-1- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 sustituyendo 2-clorobenzaldehído con 3-cloro-4-fluoro-benzaldehído y 6-amino-l-hexanol con 1-hidroxietilpiperazina . Aceite incoloro; 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 2.85-3.20 (br m, 6H) , 3.84-4.19 (m, 6H) , 6.80 (d, J = 15.3 Hz, 1H) , 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.22-7.38 (m, 3H) , 7.50-7.56 (m, 1H) , 7.56-7.62 (m, 1H) , 7.60 (d, J = 15.3 Hz, 1H) . MS (DCI/NH3) (M+H)+ en m/z 471, 473, 475, 477.
Ejemplo 14 (2, 4-Diclorofenil) [2-cloro-4- ( E- ( (4- (2- hidroxietoxietil )piperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 sustituyendo 2-clorobenzaldehído con 3-cloro-4-fluoro-benzaldehído y 6-amino-l-hexanol con l-[2-(2-hidroxietoxi) etil] piperazina. Aceite incoloro; 1H NMR (CDC13, 300 MHz) d 2.73 (br m, 6H) , 3.58-3.68 (m, 2H) , 3.68-4.00 (m, 8H) , 6.84 (d, J = 15.3 Hz, 1H) , 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.20-7.34 (m, 3H) , 7.54 (d, J = • 7.5 Hz, 1H) , 7.58 (d, J = 15.3 Hz, 1H) , 7.58-7.65 (d traslapante, 1H) . MS (DCI/NH3) (M+H)+ en m/z 515, 517, 519, 521.
Ejemplo 15 (2-Bromofenil) [2-cloro-4- (E- ( (3- 10 (hidroximetil) piperidin-1- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 sustituyendo 2, 4-diclorotiofenol con 2-bromotiofenol, 15 2-clorobenzaldehído con 3-cloro-4-fluoro-benzaldehído y 6-amino-l-hexanol con 3-hidroximetilpiperidina . 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) d 8.07 (d, J = 17.7 Hz, 1H) , 7.80 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.63 (br d, J = 7.7 Hz, • 1H) , 7.44 (d, J = 7.0 HZ, 1H) , 7.40 (br s, 2H) , 7.35 20 ( , 1H) , 7.25 (dd 7.7, 1.5, 1H) , 7.06 (dd, J = 8.1, 2.9, 1H) , 4.57 ( , 1H) , 4.45 (m, 1H) , 4.16 (br m, 2H) , 1.2-1.8 ( , 8H) . HRMS calculado para C2?H2?N102S?Br1C??: 466.0243. Observado: 466.0247. 25 Ejemplo 16 (2-Bromofenil) [2-cloro-4- ( E- ( (2- (hidroximetil )piperidin-l- il) carbonil) etenil) fenil ] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 sustituyendo 2, 4-diclorotiofenol con 2-bromotiofenol, 2-clorobenzaldehído con 3-cloro-4-fluoro-benzaldehído y 6-amino-l-hexanol con 2-hidroximetilpiperidina . XH NMR (DMSO-de, 300 MHz) d 8.03 (m, 1H) , 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.61 (m, 1H) , 7.30-7.45 (m, 4H) , 7.23 (m, 1H) , 7.07 (m, 1H) , 4.79 (m, 2H) , 4.61 (m, 2H) , 4.10 ( , 1H) , 1.50 (m, 6H) . HRMS calculado para C2?H2?N?02S1Br?Cl1: 466.0243. Observado: 466.0247.
Ejemplo 17 (2-Bromofenil) [2-cloro-4- ( E- ( (3-acetamidopirrolidin- 1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 sustituyendo 2, 4-diclorotiofenol con 2-bromotiofenol, 2-clorobenzaldehído con 3-cloro-4-fluoro-benzaldehído y 6-amino-l-hexanol con 3-acetamidopirrolidina . 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) d 8.14 ( , 1H) , 8.07 (dd, J = 9.8, 1.7 Hz, 1H) , 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.64 (dd, J =* 8.1, 1.7 Hz, 1H) , 7.25-7.47 (m, 4H) , 7.10 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.03 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H) , 3.45-4.34 (m, 6H) , 2.02 (m, 2H) , 1.81 (ap d, J = 1.4 Hz, 1H ) . HRMS calculado para C2?H2oN202S?Br1Cl? : 479 . 01 96 . Obs ervado : 479 . 0183 . Ej emplo 18 (2-Bromofenil) [2-cloro-4- (E- ( ( 4-hidroxipiperidin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 sustituyendo 2, 4-diclorotiofenol con 2-bromotiofenol, 2-clorobenzaldehído con 3-cloro-4-fluoro-benzaldehído y 6-amino-l-hexanol con 4-hidroxipiperidina . XE NMR (DMSO-de, 300 MHz) d 8.08 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 7.80 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H) , 7.63 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H) , 7.44 (ap dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 2H) , 7.40 (ap d, J = 3.7 Hz 2H) , 7.34 (dt, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H) , 7.25 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz 1H) , 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 4.76 (br s, 1H) , 4.01 ( , 2H) , 3.72 (m, 1H) , 3.12 (m, 1H) , 1.75 (m, 2H) , 1.32 ( , 2H) . HRMS calculado para C2oH?9N?02S?Br?Cl?: 452.0087. Observado: 452.0076.
Ejemplo 19 (2-Bromofenil) [2-cloro-4- { E- ( (piperidin-1- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 sustituyendo 2 , 4-diclorotiofenol con 2-bromotiofenol, 2-clorobenzaldehído con 3-cloro-4-fluoro-benzaldehído y 6-amino-l-hexanol con piperidina. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 8.08 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 7.80 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H) , 7.63 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H) , 7.44 (ap dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H) , 7.39 ( ap d, J = 4.8 Hz, 2H) , 7.34 (dt, J = 7.5, 1.6, 1H) , 7.24 (dd, J = 7.5, 1.7, 1H) , 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 3.65 (br , 2H) , 3.53 (br m, 2H) , 1.62 (br m, 2H) , 1.50 (br m, 4H) . HRMS calculado para C20H?9N?O?S?Br?Cl? : 436.0130. Observado: 436.0122.
Ejemplo 20 (2, 4-Diclorofenil) [2-cloro-4- ( E- ( ( 3-carboxipiperidin- 1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 sustituyendo 2-clorobenzaldehído con 3-cloro-4-fluoro-benzaldehído y 6-amino-l-hexanol con ácido nipecótico. Aceite incoloro; XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 1.44-1.68 (br m, 1H) , 1.68-2.00 (br m, 2H) , 2.51- 2.67 (br m, 1H) , 3.13-3.37 (br m, 1H) , 3.80-4.12 (br , 1H) , 4.30-5.00 (br m, 3H) , 6.86 (d, J = 15.3 Hz, 1H) , 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.16-7.24 (m, 2H) , 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.47-7.55 (m, 1H) , 7.55 (d, J = 15.3 Hz, 1H) , 7.60 (br d, 1H) . MS (APCI) (M+H) + en m/z 470, 472, 474, 476.
Ejemplo 21 (2, 4-Diclorofenil ) [2-cloro-4- ( E- ( ( 4-carboxipiperidin- 1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 sustituyendo 2-clorobenzaldehído con 3-cloro-4-fluoro-benzaldehído y 6-amino-l-hexanol con ácido isonipecotico . Aceite incoloro; 1H NMR (CDC13, 300 MHz) d 1.68-1.85 ( , 2H) , 1.98-2.09 (m, 2H) , 2.60-2.72 (m, 1H) , 2.90-3.13 (br m, 1H) , 3.17-3.38 (br, m, 1H) , 3.93-4.12 (br m, 1H) , 4.38-4.59 (br m, 1H) , 6.86 (d, J = 15.3 Hz, 1H) , 6.99 (dd, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.20- 7.25 (m, 2H) , 7.28 (dd, J = 1.8, 8.7 Hz, 1H) , 7.49- 7.53 (m, 1H) , 7.56 (d, J = 15.3 Hz, 1H) , 7.60 (d, J = 1.8 Hz, 1H) . MS (APCI) (M+H) + en m/z 470, 472, 474, 476.
Ejemplo 22 (2-Bromofenil) [2-cloro-4- ( E- ( ( 4-acetilhomopiperazin- 1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 sustituyendo 2 , 4-diclorotiofenol con 2-bromotiofenol, 2-clorobenzaldehído con 3-cloro-4-fluoro-benzaldehído y 6-amino-l-hexanol con 4-acetilhomopiperazina . 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) d 8.10 (m, 1H) , 7.81 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.64 (m, 1H) , 7.24-7.51 ( , 5H) , 7.05 (m, 1H) , 3.39-3.77 (m, 8H) , 1.97 ( , 3H) , 1.68 (m, 2H) . HRMS calculado para C22H22N202S?Br?Cl? : 493.0352. Observado: 493.0352.
Ejemplo 23 5 (2-Bromofenil) [2-cloro-4- (E- ( ( tiomorfolin-1- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 sustituyendo 2, 4-diclorotiofenol con 2-bromotiofenol, 10 2-clorobenzaldehído con 3-cloro-4-fluoro-benzaldehído • y 6-amino-l-hexanol con tiomorfolina . 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz)68.10 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.64 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H) , 7.31-7.48 (m, 4H) , 7.36 (m, 1H) , 7.26 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 15 1H), 7.05 (d J = 8.1 Hz, 1H) , 3.96 (m, 2H) , 3.82 (m, 2H) , 2.62 (m, 4H) . HRMS calculado para C?9H?7N10?S2Br?Cl1: 455.9681. Observado: 455.9676.
• Ejemplo 24 20 (2-Bromofenil) [2-cloro-4- (E- ( (4- ( l-bencimidazol-2- only)piperidin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 sustituyendo 2 , 4-diclorotiofenol con 2-bromotiofenol , 25 2-clorobenzaldehído con 3-cloro-4-fluoro-benzaldehído y 6-amino-l-hexanol con 4- ( l-benzimidazol-2- only)piperidina. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 8.14 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 7.80 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H) , 7.67 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H) , 7.48 (ap s, 2H) , 7.44 (dt, J = 7.5, 1.2, 1H) , 7.34 (dt, J = 7.6, 1.6, 1H) , 7.26 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.22 (m, 1H) , 7.06 (d, J = • 8.1, 1H) , 6.97 (ap d, J = 2.6, 3H) , 4.64 (m, 1H) , 4.48 ( , 2H) , 2.79 (m, 2H) , 2.29 (m, 2H) , 1.78 (m, 2H) . HRMS calculado para C27H23N3?2S?Br?Cl? : 568.0461. Observado: 568.0477.
Ejemplo 25 10 (2-Bromofenil) [2-cloro-4- (E- ( (2- • tetrahidroisoquinolinil ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 sustituyendo 2, 4-diclorotiofenol con 2-bromotiofenol, 15 2-clorobenzaldehído con 3-cloro-4-fluoro-benzaldehído y 6-amino-l-hexanol con tetrahidroisoquinolina . 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) d 8.12 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.81 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H) , 7.67 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, • 1H) , 7.47 ( , 2H) , 7.43 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 2H) , 20 7.34 (dt, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H) , 7.27 (d 7.7 Hz, 1H) , 7.19 (m, 4H) , 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 4.92 (s, 1H) , 4.72 (s, 1H) , 3.95 (t, J = 5.9 Hz, 1H) , 3.78 (t, J = 5.7 Hz, 1H) , 2.89 (t, J = 5.3 HZ, 1H) , 2.83 (t, J = 3.7, 1H) . HRMS calculado para C24H?9N102S?Br?Cl? : 25 484.0138. Observado: 484.0128.
Ejemplo 26 (2-Metilfenil) [2-trifluorometil-4- ( E- ( (4- acetilpiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 sustituyendo 2, 4-diclorotiofenol con 2-metiltiofenol, 2-clorobenzaldehído con 4-fluoro-3- trifluorometilbenzaldehído y 6-amino-l-hexanol con 1- acetilpiperazina. ?H NMR (CDC13, 300 MHz) d 7.79 (s, 10 1H) ; 7.63 (d, J = 15.4 Hz, 1H) ; 7.51 (d, J = 6.8 Hz, • 1H) ; 7.41-7.33 (m, 3H) ; 7.28 (m, 1H) ; 6.83 (d, J = 15.4 Hz, 1H) ; 6.79 (d, " = 6.8 Hz, 1H) ; 3.80-3.60 (m, 6H) ; 3.57-3.50 (m, 2H) ; 2.34 (s, 3H) ; 2.14 (s, 3H) . MS (£SI) m/z 919 (2M+Na)+, 897 (2M+H)+, 471 (M+Na)+, 15 449 (M+H)+.
Ejemplo 27 (2-Metilfenil) [2-trifluorometil-4- ( E- ( ( 1 - morfolinil) carbonil) etenil) fenil] sulfuro • 20 El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 sustituyendo 2, 4-diclorotiofenol con 2-metiltiofenol, 2-clorobenzaldehído con 4-fluoro-3- trifluorometilbenzaldehído y 6-amino-l-hexanol con 25 morfolina. 1H NMR (CDC13, 300 MHz) d 7.79 (s, 1H) ; 7.63 (d, J = 14.0 Hz, 1H) ; 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H) ; 7.40-7.30 (m, 3H) ; 7.28 (m, 1H) ; 6.87 (d, J = 14.0 Hz, 1H) ; 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H) ; 3.73 (br s, 8H) ; 2.34 (s, 3H) . MS (ESI) m/z 837 (2M+Na)+, 815 (2M+H)+, 408 (M+H)+.
• Ejemplo 28 5 (2-Metilfenil) [2-trifluorometil-4- ( E- ( (2- (1- morfolinil) etilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 sustituyendo 2, 4-diclorotiofenol con 2-metiltiofenol, 10 2-clorobenzaldehído con 4-fluoro-3- trifluorometilbenzaldehído y 6-amino-l-hexanol con 2- (1-morfolinil) etilamina. XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 7.80 (s, 1H) ; 7.56 (d, J = 15.8 Hz, 1H) ; 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ; 7.40-7.32 (m, 3H) ; 7.28 (m, 1H) ; 6.79 15 (d, J = 15.8 Hz, 1H) ; 6.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ; 3.75 (t, J = 4.6 Hz, 4H) ; 3.51 (q, J = 5.5 Hz, 2H) , 2.57 (t, J = 5.8 Hz, 2H) ; 2.55-2.48 (m, 4H) ; 2.34 (s, 3H) . MS (ESI) m/z 923 (2M+Na)+, 473 (M+Na)+, 451 (M+H)+. • 20 Ejemplo 29 (2-Metilfenil) [2-trifluorometil-4- ( E~ ( (4- fenilpiperazin-1-il ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 25 sustituyendo 2 , 4-diclorotiofenol con 2-metiltiofenol , 2-clorobenzaldehído con 4-fluoro-3- trifluorometilbenzaldehído y 6-amino-l-hexanol con 4- fenilpiperazina. XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 7.81 (s, 1H) ; 7.64 (d, J = 16.0 Hz, 1H) ; 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H) ; 7.40-7.27 (m, 6H) ; 6.98-6.90 (m, 4H) ; 6.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H) ; 3.88 (br s, 4H) ; 2.23 (br s, 4H) ; 2.34 • (s, 3H) . MS (ESI) m/z 987 (2M+Na)+, 965 (2M+H)+, 505 (M+Na)+, 483 (M+H)+, 451.
Ejemplo 30 (2-Metilfenil) [2-trifluorometil-4- (E- ( (3- (1- pirrolidin-2- 10 only) propilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro • El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 sustituyendo 2, 4-diclorotiofenol con 2-metiltiofenol, 2-clorobenzaldehído con 4-fluoro-3- 15 trifluorometilbenzaldehído y 6-amino-l-hexanol con 1- pirrolidin-2-only)propilamina. 1H NMR (CDC13, 300 MHz) d 7.78 (s, 1H) ; 7.53 (d, J = 15.6 Hz, 1H) ; 7.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H) ; 7.40-7.33 (m, 3H) ; 7.14 (m, 1H) ; 6.80 • (d, J = 8.2 Hz, 1H) ; 6.43 (d, J = 15.6 Hz, 1H) ; 3.41 20 (m, 4H) ; 3.32 (q, J = 6.1 Hz, 2H) ; 2.43 (t, J = 6.6 Hz, 2H) ; 2.34 (s, 3H) , 2.08 (m, 2H) , 1.75 (m, 2H) . MS (ESI) m/z 947 (2M+Na)+, 925 (2M+H)+, 4.85 (M+Na)+, 463 (M+H) +. 25 Ejemplo 31 (2-Metilfenil) [2-trifluorometil-4- ( E- ( (ciclopropilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro • El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 sustituyendo 2, 4-diclorotiofenol con 2-metiltiofenol, 2-clorobenzaldehído con 4-fluoro-3- trifluorometilbenzaldehído y 6-amino-l-hexanol con ciclopropilamina. XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 7.76 (s, 10 1H) ; 7.56 (d, J = 15.4 Hz, 1H) ; 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.40-7.30 (m, 3H) ; 7.28 (m, 1H) ; 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 6.30 (d, J = 15.4 Hz, 1H) ; 5.70 (br s, 1H) , 2.95 (m, 1H) ; 2.34 (s, 3H) ; 0.85 ( , 2H) ; 0.57 (m, 2H) . MS ( ES I ) m/z 111 (2M+Na)+, 755 (2M+H)+, 400 15 (M+Na)+, 378 (M+H)+.
Ejemplo 32 • (2,4-DicIorofenil) [2-nitro-4-(ü--( (4-acetilpiperazin- 20 1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Ejemplo 32A l-Cloro-2-nitro-4- ( E- ( ( 4-acetilpiperazin-l- il) carbonil) etenil) enceno 25 A una solución agitada de ácido trans- 4 - cloro-3-nitrocinámico (1.50 g, 6.59 mmol) y 1- acetilpiperazina (0.89 g, 6.94 mmol) en 20 mL de DMF a temperatura ambiente se agregó EDAC (1.4 g, 7.30 mmol) . La mezcla se agitó entonces a temperatura ambiente durante 2 horas. La TLC indicó el consumo completo del ácido. Se agregó entonces agua para • enfriar bruscamente la reacción y extraer por precipitación el producto. La cinamida se recolectó entonces a través de filtración y se lavó con agua fría. El producto amarillo claro se secó en un horno al vacío durante la noche a 40°C para proporcionar 2.04 g (6.03 mmol, 91.6%) del compuesto del título. 10 Ejemplo 32B (2,4-Diclorofenil) [2-nitro-4- ( E- ( (4-acetilpiperazin- 1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro A una solución agitada de 4-cloro-3-nitro- 15 cinamida (275 mg, 0.814 mmol) del Ejemplo 32A en 1.0 mL de DMF se agregó carbonato de potasio (169 mg, 1.22 mmol), seguido por la adición gota a gota de 2, -diclorotiofenol (146 mg, 0.815 mmol) la mezcla se • agitó entonces a temperatura ambiente durante 60 20 minutos. El termino de la reacción se indicó mediante la TLC. Se agregó entonces agua para precipitar el producto. La filtración, el lavado con agua fría y secado en un horno al vacío proporcionaron 350 mg (0.728 mmol, 89%) del compuesto 25 del título como un sólido amarillo claro. 1H NMR (d6 -DMSO, 300 MHz) d 2.05 (s, 3H) , 3.42-3.50 (br m, 4H) , 3.50-3.64 (br m, 2H) , 3.64-3.79 (br m, 2H) , 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 15.3 Hz, 1H) , 7.55 (d, J = 15.3 Hz, 1H) , 7.63 (dd, J = 2.7, 8.7 Hz, 1H) , 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.96 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 8.69 (d, J = 1.8 Hz, 1H) . MS (DCI/NH3) (M+H)+ en m/z 497, 499, 501. Análisis calculado para C2?Hi9N304Cl2S? • 0.82H20 : C, 50.94; H, 4.20; N, 8.49. Encontrado: C, 50.91; H, 4.21; N, 8.69.
Ejemplo 33 (2, 4-Dicloro fenil) [2-nitro-4- (JS- ( (3- ( 1 -pirrolidin-2- only) propilamino) carbonil ) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 32 sustituyendo 1-acetilpiperazina con l-(3-aminopropil) -2-pirrolidinona . Polvo amarillo claro; XE NMR (dd -DMSO, 300 MHz) d 1.64 (p, J = 7.1 Hz, 2H) , 1.91 (p, J = 7.5 Hz, 2H) , 2.21 (t, J = 8.3 Hz, 2H) , 3.15 (q, J = 6.3 Hz, 2H) , 3.21 (dd, J = 9.9, 17.7 Hz, 2H) , 3.32 (t traslapante, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.72 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.46 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 7.63 (dd, J = 2.4, 8.1 Hz, 1H) , 7.79 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H) , 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.18 (t, J = 6.0 Hz, 1H) , 8.46 (d, J = 2.1 Hz, 1H) . MS (DCI/NH3) (M+H)+ en m/z 494, 496.
Ejemplo 34 (2, 3-Diclorofenil) [2-nitro-4- (JS- ( ( 4-acetilpiperazin- 1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 32B sustituyendo 2, 4-diclorotiofenol con 2,3-diclorotiofenol . Polvo amarillo claro; 1H NMR (d6 - DMSO, 300 MHz) d 2.04 (s, 3H) , 3.42-3.50 (br m, 4H) , 3.50-3.64 (br , 2H) , 3.64-3.79 (br m, 2H) , 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.45 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 7.55 (t, J = 7.65 Hz, 1H) , 7.57 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 7.78 (dd, J = 1 1 Hz, 1H] 7.87 (dd, J . 1 Hz, 1H) , 7.95 (dd, J = 2.7, 9.0 Hz, 1H) , 8.69 (d, J = 1.8 Hz, 1H) . MS (DCI/NH3) (M+H)+ en m/z 497, 499, 501.
Ejemplo 35 ( 4-Bromofenil ) [2-nitro-4- ( E- ( ( 4-acetilpiperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 32 sustituyendo 2, 4-diclorotiofenol con 4-bromotiofenol .
Polvo amarillo claro; XH NMR (d6 -DMSO, 300 MHz) d 2.04 (s, 3H) , 3.47 (br , 4H) , 3.52 (br m, 1H) , 3.60 (br m, 1H) , 3.68 (br m, 1H) , 3.74 (br m, 1H) , 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.43 (d, J = 15.0 Hz, 1H) , 7.54 (d, J = 15.0 Hz, 1H) , 7.58 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.78 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.92 (dd, J = 2.1, 9.0 Hz, 1H) , 8.65 (d, J = 2.1 Hz, 1H) . MS (DCI/NH3) (M+H)+ en m/z 507, 509 Ejemplo 36 (4-Metilfenil) [2-nitro-4- (JS- ( (4-acetilpiperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 32 sustituyendo 2, 4-diclorotiofenol con p-tiocresol.
Polvo amarillo claro; XE NMR (d6 -DMSO, 300 MHz) d 2.04 (s, 3H) , 2.39 (s, 3H) , 3.47 (br m, 4H) , 3.52 (br m, 1H) , 3.60 (br , 1H) , 3.68 (br m, 1H) , 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.40 (d, J = 15.0 Hz, 1H) , 7.53 (d, J = 15.0 Hz, 1H) , 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.89 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H) , 8.64 (d, J = 2.1 Hz, 1H) . MS (DCI/NH3) (M+NH4)+ en m/z 443.
Ejemplo 37 (2, 4-Diclorofenil) [2-nitro-4- ( E- ( (4- (ter- butoxicarbonil )piperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 32 sustituyendo 1-acetilpiperazina con ter-butil piperazina carboxilato. Polvo amarillo claro XH NMR (d6 -DMSO, 300 MHz) d 1.42 (s, 9H) , 3.36 (m traslapante, 4H) , 3.55 (br , 2H) , 3.70 (br m, 2H) , 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.42 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 7.54 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 7.63 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H) , 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.92 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H) , 7.96 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 8.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H) . MS (APCI) (M+H) + en m/z 538, 540, 542.
Ejemplo 38 (2, 4-Dicloro fenil) [2 -nitro- 4- ( E- ( (4- (2- furoilcarbonil)piperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Ejemplo 38A Sal de ácido trifluoroacético de (2,4- Diclorofenil ) [2-nitro-4- ( E- ( (piperazin-1- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto (100 mg, 0.186 mmol) del Ejemplo 37 se disolvió en 0.5 mL de ácido trifluoroacético puro (TFA) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El TFA se eliminó entonces bajo vacío para proporcionar el compuesto del título (105 mg) como un sólido amarillo .
Ejemplo 38B (2, 4-Diclorofenil) [2-nitro-4- ( E- ( (4- (2- furoi1carbonil )piperazin-l- • il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro 5 A una solución agitada de sal de piperazina TFA (35 mg, 0.067 mmol) del Ejemplo 38A en 2.0 mL de CH2C12 se agregó Et3N (23 µL, 0.17 mmol), 4- dimetilaminopiridina (DMAP) (1.0 mg, 0.0082 mmol) y cloruro de furilo (8.0 µL, 0.080 mmol) . La mezcla se 10 agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos antes • de eliminar el solvente. El producto crudo se purificó con sistema de HPLC Gilson, columna YMC C- 18, 75x30 mm I.D., S-5 µM, 120 A, y una magnitud de flujo de 25 mL/min, ?=214, 245 nm; fase móvil A, 15 NH4Oac 0.05 M y B, CH3CN; gradiente lineal 20-100% de B en 20 minutos para proporcionar el compuesto del título (24 mg, 67%) como un polvo amarillo claro; 1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) d 3.62-3.87 (br m, 8H) , 6.66 • (q, J = 2.1 Hz, 1H) , 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.04 20 (d, J = 3.3 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 15.3 Hz, 1H) , 7.56 (d, J = 15.3 Hz, 1H) , 7.63 (dd, J = 2.4, 8.1 Hz, 1H) , 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.87 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.92 (dd, J = 2.1, 12.0 Hz, 1H) , 7.96 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 2.1 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)+ en m/z 25 532, 534, 536.
Ejemplo 39 (2, 4-Diclorofenil) [2-nitro-4- (JS- ( (4- (metansulfonil)piperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 38B sustituyendo cloruro de furoilo con cloruro de metansulfonilo. Polvo amarillo claro; XH NMR (dd - DMSO, 300 MHz) d 2.90 (s, 3H) , 3.25 (br m, 4H) , 3.68 (br m, 2H) , 3.83 (br m, 2H) , 6.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.45 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 7.56 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 7.63 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H) , 7.83 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.93 (dd, J = 2.1, .9.0 Hz, 1H) , 7.95 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 2.1 Hz, 1H) . MS ( ES I ) (M+H)+ en m/z 516, 518, 520.
Ejemplo 40 (2, 4-Diclorofenil) [2-nitro-4- ( E- ( (4- (dietilaminocarbónilmetil) piperazin-1- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 38B sustituyendo cloruro de furoilo con 2 -cloro-N, N-dietilacetamida . Polvo amarillo claro; ?E ?MR (d6 -DMSO, 300 MHz) d 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 2.46 (br m, 4H) , 3.16 (s, 2H) , 3.24 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.56 (br m, 2H) , 3.69 (br m, 2H) , 6.83 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.46 (d, J = 15.3 Hz, 1H) , 7.52 (d, J = 15.3 Hz, 1H) , 7.62 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H) , 7.82 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.92 (dd, J = 2.1, 9.0 Hz, 1H) , 7.95 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 8.67 (d, J = 2.1 Hz, 1H) . MS ( ES I ) (M+NH4)+ en m/z 573, 575, 577.
Ej emplo 41 (2, 4-Diclorofenil) [2-nitro-4- ( E- ( (4- ( dietilaminocarbonil) piperazin-1- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 38B sustituyendo cloruro de furoilo con cloruro de N, N-dietilcarbamilo . Polvo amarillo claro; 1E NMR (d6-DMSO, 300 MHz) d 1.06 (t, J = 6.9 Hz, 6H) , 3.12 (br m, 4H) , 3.15 (q, J = 6.9 Hz, 4H) , 3.58 (br m, 2H) , 3.72 (br , 2H) , 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.42 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 7.53 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 7.63 (dd, J = 2.7, 9.0 Hz, 1H) , 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.92 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H) , 7.95 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 8.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H) . MS (APCI) (M+H) + en m/z 537, 539, 541.
Ejemplo 42 (2, 4 -Dicloro fenil) [2-nitro- 4- ( E- ( (4- ( er- butoxicarbó ilmetil )piperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 38B sustituyendo CH2C12 con CH3CN como solvente y cloruro de furoilo con bromoacetato de ter-butilo. Polvo amarillo claro; XE NMR (CDC13, 300 MHz) d 1.47 (s, 9H) , 2.70 (br m, 4H) , 3.21 (s, 2H) , 3.74 (br m, 2H) , 3.82 (br m, 2H) , 6.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.92 (d, J = 15.0 Hz, lH),7.39(dd, J = 2.4,8.7 Hz, lH),7.47(d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.61 (d, J = 15.0 Hz, 1H) , 7.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 8.43 (br d, 1H) . MS (APCI) (M+H)+ en m/z 552, 554, 556.
Ejemplo 43 (2, 4-Dicloro fenil) [2-nitro- 4- (£-((4- (carboxicarbonil )piperazin-l- il ) carbonil ) etenil) fenil] sulfuro Ejemplo 43A (2, 4 -Diclorofenil) [2 -nitro-4- ( E- ( (4- (carbethoxicarbonil) piperazin-1- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 38B sustituyendo cloruro de furoilo con cloruro de etil oxalilo.
Ejemplo 43B (2, 4 -Diclorofenil) [2 -nitro- 4- ( E- ( (4- ( carboxicarbonil) piperazin-1- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro A una solución agitada del etiléster (40 mg, 0.074 mmol) del Ejemplo 43A en 2 mL de etanol se agregó LiOH saturado (0.25 L) . La mezcla se agitó entonces a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó entonces agua (2 mL) a la mezcla de reacción, la cual se acidificó a pH=2 con HCl concentrado. Los precipitados se recolectaron a través de filtración, se lavaron con agua fría, se secaron bajo vacío para proporcionar el compuesto del título (30 mg, 79%) como un sólido amarillo claro XH NMR (d6-DMSO, 300 MHz) d 3.52 (br m, 4H) , 3.62 (br m, 2H) , 3.76 (br m, 2H) , 6.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.46 (d, J = 15.3 Hz, 1H) , 7.56 (d, J = 15.3 Hz, 1H) , 7.63 (dd, J = 2.7, 8.7 Hz, 1H) , 7.83 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.96 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 8.70 (br d, 1H) . MS (APCI) (M-COO)+ en m/z 466, 468, 470.
Ejemplo 44 (2, 4-Diclorofenil) [2-nitro- 4- (JS- ( (4- ( carboximetil )piperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 38A sustituyendo el compuesto del Ejemplo 37 con el compuesto del Ejemplo 42. Polvo amarillo claro; 1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) 5 3.14 (s, 2H) , 3.40 (br m traslapante, 4H) , 3.44 (br m, 1H) , 3.51 (br m, 1H) , 3.57 (br m, 1H) , 3.71 (br m, 1H) , 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.42 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 7.52 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 7.63 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H) , 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.92 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H) , 7.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H) . MS (APCI) (M+H)+ en m/z 496, 498, 500.
Ejemplo 45 (2-Metilfenil) [2-nitro-4- ( E- ( (4-acetilpiperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 32 sustituyendo 2 , 4-diclorotiofenol con o-tiocresol.
Polvo amarillo claro, XH NMR (dd-DMSO, 300 MHz) 8 2.03 (s, 3H) , 2.29 (s, 3H) , 3.47 (br m, 4H) , 3.53 (br , 1H) , 3.60 (br m, 1H) , 3.67 (br m, 1H) , 3.83 (br m, 1H) , 6.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.40 (d, J = 15.0 Hz, 1H) , 7.36-7.42 (m, 1H) , 7.46-7.57 (m, 3H) , 7.63 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 7.89 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H) , 8.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H) . MS (APCI) (M+H)+ en m/z 426.
Ejemplo 46 (2-Clorofenil ) [2-nitro-4- ( E- ( ( 4-acetilpiperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 32 sustituyendo 2, 4-diclorotiofenol con 2-clorotiofenol .
Polvo amarillo claro; ?E NMR (d6-DMSO, 300 MHz) d 2.04 (s, 3H) , 3.47 (br m, 4H) , 3.52 (br m, 1H) , 3.60 (br , 1H) , 3.68 (br m, 1H) , 3.73 (br m, 1H) , 6.75 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.43 (d, J = 15.3 Hz, 1H) , 7.54 (d, J = 15.3 Hz, 1H) , 7.55 (dd, J = 1.8, 8.1 Hz, 1H) , 7.64 (t, J = 1.8, 8.1 Hz, 1H) , 7.76 (d, J = 1.8, 8.1 Hz, 1H) , 7.82 (d, J = 1.8, 8.1 Hz, 1H) , 7.93 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H) . MS (APCI) (M+H)+ en m/z 446, 448, 450.
Ejemplo 47 (2-aminofenil ) [2-nitro-4- ( E- ( ( 4-acetilpiperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 32 sustituyendo 2, 4-diclorotiofenol con 2-ammotiofenol .
Polvo amarillo claro; ?E NMR (d6-DMSO, 300 MHz) d 2.04 (s, 3H) , 3.47 (br m, 4H) , 3.52 (br m, 1H) , 3.60 (br m, 1H) , 3.68 (br m, 1H) , 3.74 (br m, 1H) , 5.58 (s, 2H) , 6.65 (td, J = 1.5, 15.0 Hz, 1H) , 6.72 (dd, J = 1.5, 8.7 Hz, 1H) , 7.00 (dd, J - 1.8, 8.7 Hz, 1H) , 7.27 (t, J = 1.5, 8.6 Hz, 1H) , 7.36 (dd, J = 1.5, 8.7 Hz, 1H) , 7.39 (d, J = 15.3 Hz, 1H) , 7.53 (d, J = 15.3 Hz, 1H) , 7.89 (dd, J = 1.8, 8.7 Hz, 1H) , 8.64 (d, J = 1.8 Hz, 1H) . MS (APCI) (M+H)+ en m/z 427. • 5 Ejemplo 48 (2-Hidroximetilfenil) [2-nitro-4- ( E- ( (4- acetilpiperazin-1-il) carbonii) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 32 10 sustituyendo 2 , 4-diclorotiofenol con alcohol 2- mercaptobencílico . Polvo amarillo claro; XH NMR (d6- DMSO, 300 MHz) d 2.03 (s, 3H) , 3.47 (br m, 4H) , 3.52 (br , 1H) , 3.60 (br m, 1H) , 3.67 (br m, 1H) , 3.73 (br m, 1H) , 4.53 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 5.34 (t, J = 15 5.7 Hz, 1H) , 6.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.40 (d, J = 15.3 Hz, 1H) , 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.53 (d, J = 15.3 Hz, 1H) , 7.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.87 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H) , 8.65 (d, • J = 2.1 Hz, 1H) . MS (APCI) (M+NH4)+ en m/z 459. 20 Ejemplo 49 (2-Etilfenil) [2-nitro-4- ( E- ( ( 4-acetilpiperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante 25 los procedimientos descritos en el Ejemplo 32 sustituyendo 2 , 4-diclorotiofenol con 2-etiltiofenol . Polvo amarillo claro; XH NMR (d6-DMSO, 300 MHz) d 1.01 (t, J = 7.65 Hz, 3H) , 2.04 (s, 3H) , 2.69 (q, J = 7.65 Hz, 2H) , 3.47 (br m, 4H) , 3.52 (br m, 1H) , 3.59 (br m, 1H) , 3.67 (br m, 1H) , 3.73 (br m, 1H) , 6.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.38 (dd, J = 2.4, 7.5 Hz, 1H) , 7.40 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 7.50-7.61 (m, 3H) , 7.53 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 7.89 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H) , 8.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H) . MS (APCI) (M+Cl)" en m/z 474, 476.
Ej emplo 50 (2-iso-Propilfenil) [2-nitro-4- ( E- ( (4-acetilpiperazin- 1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 32 sustituyendo 2, 4-diclorotiofenol con 2-isopropiltiofenol . Polvo amarillo claro; 1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) d 1.05 (d, J = 6.9 Hz, 6H) , 2.04 (s, 3H) , 3.47 (br m, 4H) , 3.52 (br m, 1H) , 3.60 (br m, 1H) , 3.67 (br m, 1H) , 3.72 (br m, 1H) , 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.34-7.41 (m, 2H) , 7.39 (d, J = 15.3 Hz, 1H) , 7.52 (d, J = 15.3 Hz, 1H) , 7.56-7.73 (m, 2H) , 7.90 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H) , 8.64 (d, J = 2.1 Hz, 1H) . MS (APCI) (M+NH )" en m/z 471. Análisis calculado para C24H27N304S? • 0.21H20: C, 63.03; H, 5.96; N, 9.13. Encontrado: C, 63.03; H, 6.04; N, 9.19.
Ej emplo 51 (2- er-Butilfenil) [2-nitro-4- ( E- ( ( 4-acetilpiperazin- 1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 32 sustituyendo 2 , 4-diclorotiofenol con 2-ter-butiltiofenol. Polvo amarillo claro; 1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) d 1.46 (s, 9H) , 2.04 (s, 3H) , 3.47 (br m, 4H) , 3.52 (br m, 1H) , 3.60 (br , 1H) , 3.67 (br m, 1H) , 3.73 (br m, 1H) , 6.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.35 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.39 (d, J = 15.3 Hz, 1H) , 7.45-7.57 (m, 2H), 7.50 (d, J = 15.3 Hz, 1H) , 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.88 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H) , 8.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H) . MS (APCI) (M+NH4)+ en m/z 485.
Ejemplo 52 (2-Clorofenil) [2-cloro-4- ( E- ( (4-acetilpiperazin-l- il) carbonil) ) 2-propenil) fenil] sulfuro Ejemplo 52A 3'-Cloro-4'-[ (2-clorofenil) tio] acetofenona El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo ÍA sustituyendo 2, 4-diclorotiofenol con 2-clorotiofenol y 2-clorobenzaldehído con 4 ' -fluoro-3 ' -cloroacetofenona .
Ejemplo 52B (2-Clorofenil) [2-cloro-4- ( E- ( 1-etoxicarbonil) 2- propenil) fenil] sulfuro A una suspensión agitada de NaH (60% en aceite mineral, 121 mg, 3.03 mmol) en 20 mL de THF anhidro bajo atmósfera de nitrógeno se agregó gota a gota fosfonoacetato de trietilo. Después de 20 minutos, la acetofenona (600 mg, 2.02 mmol) del Ejemplo 52A en THF (5 mL) se agregó en una porción. La solución clara resultante se agitó entonces a temperatura ambiente durante 7 horas. La reacción se detuvo entonces, la mayoría del solvente se evaporó y el residuo se dividió entre EtOAc (2x20 mL) y agua. La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S0 , se concentro in vacuo . El producto crudo se purificó utilizando cromatografía en columna instantánea de gel de sílice eluyendo con Et20 al 5-10% en hexanos para proporcionar el ( E) -isómero del cinamato (500 mg, 68%) como un sólido blanco.
Ejemplo 52C (2-Clorofenil) [2-cloro-4- ( E- (1-carboxi) 2- propenil) fenil] sulfuro Una mezcla del cinamato (500 mg, 1.37 mmol) del Ejemplo 52B en 5 mL de EtOH/THF (4:1) se agitó con solución saturada de LiOH (0.50 mL) a 50°C durante 2 horas. La mezcla se acidificó entonces con HCl 3N y se extrajo con CH2C12 (3x10 mL) . La capa orgánica combinada se secó sobre MgS04, se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (450 mg, 97%) como un sólido blanco.
Ejemplo 52D (2-Clorofenil) [2-cloro-4- ( E- ( (4-acetilpiperazin-l- il) carbonil) ) 2-propenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó utilizando el ácido cinámico del Ejemplo 52C mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 1C sustituyendo 6-amino-l-hexanol con 1-acetilpiperazina. Sólido blanco; 1H NMR (CDC13, 300 MHz) d 2.10-2.20 (m, 3H) , 2.25 (s, 3H) , 3.40-3.80 (m, 8H) , 6.28 (s, 1H) , 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.19-7.36 (m, 4H) , 7.46-7.56 (m, 2H) . MS (APCI) (M+NH4)+ en m/z 466, 468, 470.
Ejemplo 53 (2- (1-Morfolinilmetil) fenil) [2-cloro-4- { E- ( (1- morfolinil) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Ejemplo 53A (2- (1-Bromometil) fenil) [2-cloro-4- ( E- ( ( 1 - morfolinil) carbonil) etenil) fenil] sulfuro A una solución agitada de alcohol bencílico (195 mg, 0.32 mmol) del Ejemplo 11 en 2.0 L de DMF anhidra se agregó LiBr (48 mg, 0.35 mmol) . La mezcla se enfrió entonces en un baño de agua helada y se agregó gota a gota lentamente PBr3 (60 µL, 0.40 mmol). El baño helado se retiró entonces y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó entonces agua, la mezcla se dividió entre EtOAc y NaHC03 acuoso. La capa acuosa se extrajo con EtOAc una vez. La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, se concentró en un vaporizador por rotación. El bromuro curdo (230 mg) se utilizó directamente para la alquilación sin purificación.
Ejemplo 53B (2- (1-Morfolinilmetil) fenil) [2-cloro-4- ( E- ( (1- morfolinil) carbonil) etenil) fenil] sulfuro A una solución agitada de morfolina (10 µL, 0.11 mmol) en 0.5 mL de CHCN se agregó base de Hunig (23.7 µL, 0.14 mmol), seguida por el bromuro (40 mg, 0.091 mmol). La mezcla se agitó entonces a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se eliminó y el producto crudo se purificó con HPLC Preparativa Gilson como se describió en el Ejemplo 38B para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. 1E NMR (d6-DMSO, 300 MHz) d 2.33 (br t, 4H) , 3.45 (br t, 4H) , 3.50-3.65 (m, 6H) , 3.56 (s, 2H) , 3.65-3.80 (br m, 2H) , 6.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.30 (d, J = 15.3 Hz, 1H) , 7.35-7.41 (m, 2H) , 7.43 (d, J = 15.3 Hz, 1H) , 7.46 (td, J = 2.4, 8.1 Hz, 1H) , 7.52 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H) , 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 8.02 (d, J = 2.1 Hz, 1H) . MS (DCI/NH3) (M+H)+ en m/z 459, 461.
Ejemplo 54 (2- (4- (1, 3-Benzodioxolil-5-metil) piperazin-1- ilmetil) fenil) [2-cloro-4- ( E- ( (1- morfolinil ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 53B sustituyendo la morfolina con 1-piperonilpiperazina . Sólido blanco; E NMR (d6-DMSO, 300 MHz) d 2.13-2.40 (br m, 8H) , 3.28 (s, 2H) , 3.49-3.64 (br m, 6H) , 3.54 (s, 2H) , 3.70 (br m, 2H) , 5.97 (s, 2H) , 6.69 (dd, J = 1.8, 8.1 Hz, 1H) , 6.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.79 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 6.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.39 (d, J = 15.3 Hz, 1H) , 7.33-7.38 (m, 2H) , 7.38-7.50 (m, 2H) , 7.43 (d, J = 15.3 Hz, 1H) , 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.00 (d, J = 2.1 Hz, 1H) . MS (DCI/NH3) (M+H)+ en m/z 592, 594.
Ej emplo 55 (2- (4- ( i so-Propilaminocarbonilmetil )piperazin-l- ilmetil) fenil) [2-cloro-4- ( E- ( ( 1 - morfolinil) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 53B sustituyendo morfolina con N- i sopropi l - 1 - piperazinacetamida. Sólido blanco; XH NMR (d6-DMSO, 300 MHz) d 1.04 (d, J = 6.3 Hz, 6H) , 2.20-2.42 (br m, 8H) , 2.78 (s, 2H) , 3.47-3.64 (br m, 6H) , 3.56 (s, • 2H) , 3.64-3.76 (br m, 2H) , 3.85 (qd, J = 6.3, 8.1 Hz, 1H) , 6.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.29 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 7.31-7.39 (m, 2H) , 7.43 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 7.45 (td, J = 2.7, 6.3 Hz, 1H) , 7.50 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H) , 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 8.00 (d, J = 2.1 Hz, 1H) . MS (DCI/NH3) (M+H)+ en m/z 557, 559. 10 Ejemplo 56 (2- ( ( N-Etoxicarboni lmeti l-N- metil) aminometil) f<snil ) [2--cloro--4- - ( E- ( (i- morfolinil) carboni .1) et .sni 1 ) feni 1] sulfuro 15 El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 53B sustituyendo la morfolina con clorhidrato de etil sarcosinato. Sólido blanco; ?E ?MR (d6-DMSO, 300 MHz) • d 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 2.27 (s, 2H) , 3.30 (s, 20 2H) , 3.51-3.66 (br m, 6H) , 3.66-3.75 (br m, 2H) , 3.78 (s, 2H) , 4.05 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 6.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.30 (d, J = 15.3 Hz, 1H) , 7.33-7.38 (m, 2H) , 7.42-7.50 (m, 2H) , 7.43 (d, J = 15.3 Hz, 1H) , 7.53 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H) , 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 25 1H) , 8.02 (d, J = 2.1 Hz, 1H) . MS (DCI/?H3) (M+H)+ en m/z 489, 491.
Ejemplo 57 (2-Formilfenil) [2-cloro-4- ( E- ( (1- morfolinil) carbonil) etenil) fenil] sulfuro • A una solución agitada del alcohol (368 mg, 5 0.94 mmol) del Ejemplo 11 en 5 mL de acetonitrilo anhidro se agregaron tamices moleculares 4Á activados, TPAP (3.3 mg, 0.0094 mmol) y NMO (110 mg, 1.03 mmol) . La mezcla se agitó entonces a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de 10 reacción se enfrío bruscamente con sulfuro de dimetilo (100 µL) . El producto crudo se filtró a través de celite, se lavó con acetonitrilo, se condensó in vacuo . El compuesto del título se purificó mediante cromatografía en columna de gel de 15 sílice para proporcionar un sólido blanco (216 mg, 59%). XH NMR (d6-DMSO, 300 MHz) d 3.60 (br m, 6H) , 3.73 (br m, 2H) , 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.40 (d, J = 15.3 Hz, 1H) , 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.51 (d, J • = 15.3 Hz, 1H) , 7.52 (td, J = 1.8, 8.1 Hz, 1H) , 7.61 20 (td, J = 1.8, 8.1 Hz, 1H) , 7.71 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H) , 8.02 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H) , 8.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H) . MS (DCI/NH3) (M+H)+ en m/z 388, 390.
Ejemplo 58 25 (2- (4-Formilpiperazin-l-ilmetil) fenil) [2-cloro-4- (JS- ( ( 1-morfolinil) carbonil ) tenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 53B sustituyendo la morfolina con 1-formil piperazina. Sólido blanco; XH NMR (d6-DMSO, 300 MHz) d 2.20-2.32 (m, 6H) , 2.74 (br m, 2H) , 3.48 (s, 2H) , 3.59 ( , 6H) , 3.70 (br m, 2H) , 6.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.29 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 7.35-7.41 (m, 2H) , 7.42 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 7.45-7.52 (m, 3H) , 7.98 (d, J = 2.1, 1H) . MS (DCI/NH3) (M+H)+ en m/z 486, 488.
Ejemplo 59 (2- ( E- ( (1-Morfolinil) carbonil) etenil) fenil) [2-cloro- 4- ( E- ( (1-morfolinil) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Una mezcla del bromuro (80 mg, 0.18 mmol) del Ejemplo 12, acriloilmorfolina (33 mg, 0.23 mmol), Pd(Oac)2 (2.0 mg, 0.009 mmol), P(o-tolil)3 (IV mg, 0.056 mmol), Et3N (39 µL, 0.27 mmol) y DMF anhidra (1.0 mL) en un tubo de presión se lavó con nitrógeno durante 5 minutos antes de ser tapado y calentado a 110°C durante la noche. La TLC indicó el consumo casi completo del bromuro de partida. La mezcla de reacción se dejó entonces enfriar a temperatura ambiente, se dividió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo una vez con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, se condensó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó con HPLC Preparativa Gilson como se describió en el Ejemplo 38B para proporcionar el compuesto del título como un sólido café claro (35 mg, 39%) . ?E NMR (d6-DMS0, 300 MHz) d 3.43-3.88 (m, 16H) , 6.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.30 (d, J = 15.3 Hz, 2H) , 7.43 (d, J = 15.3 Hz, 1H) , 7.47-7.64 (m, 4H) , 7.86 (d, J = 15.3 Hz, 1H) , 8.06 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.14 (d, J = 7.5 Hz, 1H) . MS (DCI/NH3) (M+NH4) + en m/z 516, 518. Análisis calculado para C2eH27N204Cl?S? • 0.46H20: C, 61.56; H, 5.55; N, 5.21. Encontrado: C, 61.56; H, 5.50; N, 5.43.
Ejemplo 60 (2-Formilfenil) [2-nitro-4- (E- ( (4-acetilpiperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 57 sustituyendo el compuesto del Ejemplo 11 con el compuesto del Ejemplo 48. Sólido amarillo; 1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) d 2.04 (s, 3H) , 3.47 (br m, 4H) , 3.52 (br m, 1H) , 3.60 (br , 1H) , 3.68 (br m, 1H) , 3.74 (br m, 1H) , 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 7.55 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 7.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.73 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.80 (td, J = 2.4, 7.5 Hz, 1H) , 7.92 (dd, J = 2.1, 9.0 Hz, 1H) , 8.04 (dd, J = 2.4, 7.5 Hz, 1H) , 8.66 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 10.29 (s, 1H) . MS (APCI) (M+Cl)" en m/z 474, 476.
Ej-e plo 61 N,N-dimetil hidrazona de (2-formilfenil ) [2-cloro-4- ( E- ( ( 1-morfolinil) carbonil) etenil) fenil] sulfuro • Una mezcla del aldheído (20 mg, 0.052 mmol) del Ejemplo 57, 1,1-dimetil hidrazina (3.9 µL, 0.052 mmol) en 0.5 L de EtOH con una muy pequeña cantidad de AcOH se agitó a temperatura ambiente durante- la noche. El solvente se eliminó entonces y el producto se purificó mediante TLC preparativa para 10 proporcionar el compuesto del título (20 mg, 90%) • como un sólido blanco. E NMR (CDC13, 300 MHz) d 2.91 (s, 6H) , 3.55-3.82 (br , 8H) , 6.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 15.3 Hz, 1H) , 7.05 (dd, J = 1.8, 8.7 Hz, 1H) , 7.26 (td, J = 1.8, 7.8 Hz, 1H) , 7.43 (t, 15 J = 7.8 Hz, 1H) , 7.47-7.57 (m, 2H) , 7.54 (m, 2H) , 8.04 (dd, J = 1.8, 8.7 Hz, 1H) . MS (DCI/NH3) (M+H)+ en m/z 430, 432, 434, 436.
Ejemplo 62 20 (2- ( ( 3- ( 1-Morfolinil) propil ) -l-amino) fenil) [2-cloro- 4- ( E- ( (1-morfolinil) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Una mezcla del bromuro (60 mg, 0.14 mmol) del Ejemplo 12, aminopropilmorfolina (24 µL, 0.17 mmol), Pd2(dba)3 d-2 mg, 0.0013 mmol), BINAP (2.5 mg, 25 0.004 mmol), NaOt-Bu (19 mg, 0.20 mmol), 18-corona-6 (50 mg, 0.20 mmol) y tolueno anhidro (1 mL) en un tubo de presión se lavó con nitrógeno durante 3 minutos antes de ser tapado y calentado a 80°C durante la noche. La reacción se detuvo entonces y se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y agua y la capa acuosa se extrajo una vez con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó entonces con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, se condensó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó con HPLC Preparativa Gilson como se describió en el Ejemplo 38B para proporcionar el compuesto del título como un aceite café claro (30 mg, 44%) . 1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) d 1.62 (quinteto, J = 6.5 Hz, 2H) , 2.15-2.26 (m, 8H) , 3.17 (q, J = 6.5 Hz, 2H) , 3.22-3.76 (m, 12 H) , 3.50 (t, J = 6.5 Hz, 2H) , 5.72 (t, J = 5.7 Hz, 1H) , 6.47 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.68 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.26 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 7.35-7.42 ( , 2H) , 7.43 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.00 (d, J = 2.1 Hz,lH). MS (APCI) (M+H)+ en m/z 502, 504.
Ejemplo 63 (2, 4-Diclorofenil) [2-bromo-4- ( E- ( (3- ( l-pirrolidin-2- only) propilamino) carbonil ) etenil ) fenil ] sulfuro Ejemplo 63A ( 2 , 4-Diclorofenil) [2-amino-4- (JS- ( (3- ( 1-pirrolidin-2- only) propilamino) carboniletenil) fenil] sulfuro Una mezcla del compuesto nitro (780 mg, 1.58 mmol) del Ejemplo 33, SnCl2 (1.50 g, 7.91 mmol) en 25 mL de EtOH anhidro se sometió a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 90 minutos. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se enfrió bruscamente con NaHC03 saturado, se extrajo con EtOAc (2x50 mL) la capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, se condensó in vacuo para proporcionar la anilina cruda como un sólido café amarillento que se convirtió al bromuro sin purificación.
Ejemp-lo 63B (-2, 4-Diclorofenil) [2-bromo-4- {E- ( (3- ( l-pirrolidin-2- only) propilamino) carbonil) etenil) fenil]-sulfuro A una solución agitada de nitrito de t-butilo (57 µL, 0.48 mmol), CuBr2 (87 mg, 0.39 mmol) en 2.0 mL de CH3CN a temperatura ambiente se agregó una solución de anilina del Ejemplo 63A (150 mg, 0.323 mmol) en 1.0 mL de CH3CN. La solución verde oscuro se calentó entonces a 65°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 90 minutos. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se dividió entre EtOAc y HCl 3N. La capa orgánica se lavó entonces con salmuera, se secó sobre Na2S04, se condensó in va cuo . El producto curdo se purificó entonces con HPLC Preparativa Gilson como se describió en el Ejemplo 38B para proporcionar el compuesto del título como un sólido café claro (50 mg, 29%) . Aceite incoloro; iH NMR (d6-DMSO, 300 MHz) d 1.63 (quinteto, J = 7.2 Hz, 2H) , 1.91 (quinteto, J = 8.4 Hz, 2H) , 2.22 (t, J = 8.4 Hz, 2H) , 3.09-3.47 (m, 6H) , 6.67 (d, J = 15.3 Hz, 1H) , 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.38 (d, J = 15.3 Hz, 1H) , 7.50 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H) , 7.57 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H) , 7.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.96 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.13 (t, J = 6.0 Hz, 1H) . MS (ESI) (M+H)+ en m/z 527, 529, 531, 533.
Ej emplo 64 (2, 4-Diclorofenil) [2-formil-4- ( E- ( (1- morfolinil) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Ejemplo 64A [l-Fluoro-2-formil-4-(E- ( (1- orfolinil ) carbonil ) etenil) benceno El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 59 sustituyendo el bromuro del Ejemplo 12 con 2-fluoro-5-bromobenzaldehído .
Ejemplo 64B (2, 4-Diclorofenil) [2-formil-4- ( E- ( (1- morfolinil) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 32 sustituyendo 4-cloro-3-nitro-cinamida con el compuesto del Ejemplo 64A. Sólido blanco ?E NMR (d6-DMSO, 300 MHz) d 3.60 (br m, 6H) , 3.71 (br m, 2H) , 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.35 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 7.54 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 7.55 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H) , 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.86 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H) , 7.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 10.19 (s, 1H) . MS (DCI/NH3) (M+H)+ en m/z 422, 424, 426, 428.
Ejemplo 65 (2-Cloro-6-formilfenil) [2-cloro-4- ( E- ( (4- acetilpiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Ejemplo 65A (2-Carbometoxietil) [2-cloro-4- ( E- ( ( 4-acetilpiperazin- 1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 sustituyendo 2, 4-diclorotiofenol con 3-mercaptopropionato de metilo y 6-amino-l-hexanol con 1-acetil piperazina.
Ejemplo 65B (2-Cloro-6-formilfenil) [2-cloro-4- ( E- ( (4- acetilpiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro A una solución agitada del compuesto (105 mg, 0.26 mmol) del Ejemplo 65A en 2 mL de THF bajo una atmósfera de nitrógeno a 0°C se agregó solución t-BuOK (l.OM, 281 µL, 0.29 mmol). El precipitado color naranja claro apreció inmediatamente. Después de terminar la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora antes de que se eliminara el solvente en un vaporizador rotatorio bajo presión reducida. El tiolato amarillo así obtenido se disolvió en 0.5 mL de DMF y se agregó entonces 2,3-diclorobenzaldehído . La mezcla se calentó entonces a 80°C bajo nitrógeno durante 2 horas. La reacción se detuvo entonces y el solvente se eliminó bajo vacío.
El producto crudo se purificó con HPLC Preparativa Gilson como se describió en el Ejemplo 38B para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (25 mg, 21%). XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 2.05 (s, 3H) , 3.48-3.58 (m, 2H) , 3.58-3.84 (m, 6H) , 6.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.80 (d, J = 15.3 Hz, 1H) , 7.19 (dd, J = 1.8, 8.7 Hz, 1H) , 7.51-7.62 (m, 2H) , 7.60 (d, J = 15.3 Hz, 1H) , 7.84 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H) , 7.99 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H) . MS (APCI) (M+NH4 ) + en m/z 480, 482, 484.
Ejemplo 66 (2-Cianofenil) [2-cloro-4- ( E- ( ( 4-acetilpiperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 65B sustituyendo 2, 3-diclorobenzaldehído con 2-fluorobenzonitrilo, proporcionando un sólido blanco. 1H NMR (CDC13,300 MHz) d 2.15 (s, 3H) , 3.48-3.57 (m, 2H) , 3.59-3.84 (m, 6H) , 6.86 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 7.12 (d, J = 8.4 Hz,lH), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.41 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H) , 7.55 (dd, J = 1.8, 8.1 Hz, 1H) , 7.61 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 7.64 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.75 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H) . MS (DCI/NH3) (M+NH4)+ en m/z 443.
Ej emplo 67 (2-Isopropilfenil) [2-ciano-4- (JS-morfolin-1-il- carbonil) etenil) fenil] sulfuro Ejemplo 67A (2-Isopropilfenil ) ( 4-bromo-2-cianofenil ) sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo ÍA sustituyendo 2, 4-diclorotiofenol con isopropiltiofenol y 2-clorobenzaldehído con 2-fluorobenzonitrilo .
Ejemplo 67B (2-Isopropilfenil) [2-ciano-4- ( E- ( (morfolin-1- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante ^ los procedimientos descritos en el Ejemplo 59 sustituyendo el bromuro del Ejemplo 12 con el bromuro del Ejemplo 67A, proporcionando un sólido blanco. 1H NMR (CDC13, 300 MHz) d 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 6H) , 3.49 (septeto, J = 6.9 Hz, 1H) , 3.58-3.87 (m, 8H) , 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.83 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 10 7.20-7.30 (m,lH), 7.42 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz,lH), i-P 7.46 (d, J = 3.0 Hz, 2H) , 7.49 (dd, J = 1.8, 6.9 Hz, 1H) , 7.57 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 7.76 (d, J = 1.8 Hz, 1H) . MS (APCI+) (M+H)+ en m/z 393). 15 Ejemplo 68 (2-Bromofenil) [2-nitro-4- ( E- ( ( 4-acetilpiperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil) sulfuro El compuesto del título se preparó mediante • los procedimientos descritos en el Ejemplo 32B 20 sustituyendo 2 , 4-diclorotiofenol con 2-bromotiofenol, proporcionando un sólido amarillo claro; 1H NMR (d6- DMSO, 300 MHz) d 2.04 (s, 3H) , 3.40-3.65 (m, 8H) , 6.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.42 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 7.51 (dd, J = 2.1 6.9 Hz ,1H), 7.54 (d, J = 15.6 Hz,lH), 25 7.55 (t , J = 2.1 Hz, 1H) , 7.59 (dd, J = 2.1, 6.9 Hz, 1H) , 7.82 (dd, J = 2.4, 7.8 Hz, 1H) , 7.92(td, J = 2.4, 8.4 Hz,lH), 8.67 (d, J = 2.4 Hz,lH). MS (APCI") (M+Cl)" en m/z 524, 526, 528.
Ejemplo 69 (2- (Pirrolidin-1-il) fenil) 12-cloro-4- ( E- ( (morfolin-1- • il) carbonil) etenil) fenil) sulfuro 5 A una solución agitada del bromuro (75 mg, 0.17 mmol) del Ejemplo 12 en tolueno y un tubo sellado se agregó pirrolidina secuencialmente (18.4 mL, 0.22 mmol), Pd2(dba)3 (3.0 mg, 0.0034mmol), BINAP (6.0 mg, O.OlOmmol), seguido por NaOt-Bu (26 mg, 0.27 10 mmol) la mezcla resultante se lavó entonces con N2 anhidro durante 2 minutos antes de taparse y calentarse a 90°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se dejó entonces enfriar a temperatura ambiente y se dividió entre acetato de etilo y 15 salmuera. La capa orgánica se secó entonces con Na2S04, se filtró y se concentró in va cuo . El producto crudo se purificó utilizando HPLC Preparativa Gilson como se describió en el Ejemplo • 38B para proporcionar el compuesto del título (40 mg, 20 rendimiejito del 55%) como un sólido blanco: """H NMR (CDC13, 300 MHz) d 1.83 (br s, 4H) , 3.40 (br s, 4H) , 3.56-3.80 (m, 8H) , 6.57 fd, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.75 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 6.81 (br t, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.90 (br s, 1H) , 7.15 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H) , 7.18-7.27 25 (m, 1H) , 7.32 (td, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H) , 7.42 (dd, J = 1.8, 7.8 Hz, 1H) , 7.50 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.55 (d,J = 15.6 Hz, 1H) . MS (APCI+ ) (M+H) + en m/z 429, 431.
Ejemplo 70 (2-Metoxifenil) - [2-cloro-4 (E- [ (morfolin-1- il) carbonil] etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó de acuerdo a los procedimientos del Ejemplo 1, proporcionando un sólido blanco, p.f. 162-164°C LH NMR (CDC13, 300 MHz) d 3.60-3.78 (m, 8H) , 3.84 (s, 3H) , 6.72 (d, J = 9Hz, 1H) , 6.78 (d, J = 16Hz, 1H) , 6.96-7.04 (m, 2H) , 7.16 (dd, J = 9Hz, 2Hz, 1H) , 7.40-7.46 (, 2H), 7.55 (d, J = 2H, 1H) , 7.58 (d, J = 16Hz, 1H) . Análisis calculado para C2oH20ClN03S : C, 61.61; H, 5.17; N, 3.59. Encontrado: C, 61.53, H, 5.22; N, 3.50.
Ejemplo 71 (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- ( E- ( (3- carbometoxipiperazin-1-il- carbonil) etenil) fenil] sulfuro Ejemplo 71A 1- er-Butioxicarboni1-2-carbometoxipiperazina La 2-Carbometoxipiperazina se trató con cloroformiato de bencilo (1.0 eq) en NaHC03 acuoso para proporcionar l-benciloxicarbonil-3-carbometoxipiperazina . Este material se trató con di- er-butildicarbonato (1.1 eq) y trietilamina (1.0 eq) en THF para producir 1- ter-butioxicarbonil-4-benciloxicarboni 1-2-carbometoxipiperazina . La hidrogenación de este compuesto en metanol utilizando Pd-C al 10% proporcionó el compuesto del título después de la filtración y la eliminación del solvente .
Ejemplo 71B (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4-E- ( (3- carbometoxipiperazin-1- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Una mezcla de (2-isopropilfenil ) [2-nitro-4-E- (carboxietenil) fenil] sulfuro (preparado de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 32), la amina del Ejemplo 71A (1.0 eq) , tetrafluoroborato 2-(lH-benzotriazol-1-il) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio (1.0 eq) y diisopropiletilamina (2.0 eq) en DMF se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se agregó acetato de etilo y la mezcla se lavó secuencialmente con HCl ÍN bicarbonato y salmuera. El sólido amarillo resultante se trató con 1 : 1 TFA/diclorometano a temperatura ambiente para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo. XH NMR (DMSO-d6, 30OMHz) d 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 6H) ; 2.52-3.16 (br m, 4H) ; 3.25-3.47 (m, 1H) ; 3.60-3.65 (br d, 3H) ; 3.60, 3.66 (br s, br s, 3H) ; 6.61-6.67 (br m, 1H) ; 7.30-7.62 (m, 6H) ; 7.88-7.93 (br m, 1H) ; 8.58-8.65 (br m, 1H) . MS (APCI) (M+H)+ en m/ z 470 . Anál i s i s cal cul ado para C24H27N3S205 : C , 61.39; H, 5.80; N, 8.95. Encontrado: C, 61.5 1; H, 5.87; N, 8.68.
Ejemplo 72 (2-Metilfenil) [2-nitro-4- ( E- ( (3-carboxamido-4- carbobenzoxipiperazin-1- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Preparado de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 71, proporcionando un sólido amarillo. 1H NMR (DMSO-de, 300MHz) d 2.30 (s, 3H) ; 2.80-4.80 (br m, 7H) ; 5.05-5.15 (br m, 2H) ; 6.61-6.67 (br m, 1H) ; 7.02-7.64 (m, 13H); 7.80-7.90 (br m, 1H) ; 8.56-8.65 (br m, 1H) . MS (APCI) (M+H) ~ en m/z 561. Análisis calculado para C29H28N4S??6 • 0.42CH3COOCH2CH3 : C, 61.66; H, 5.29; N, 9.38. Encontrado: C, 61.41; H, 5.28; N, 9.53) .
Ejemplo 73 (2-Isopropilfenil ) [2-nitro-4- ( E- ( (2-carbometoxi-4- ter-butoxicarboniIpiperazin-1- íl) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Preparado de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 71, proporcionando un sólido amarillo; 1H NMR (DMSO-de, 300MHz) d 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 6H) ; 1.40, 1.41 (s, s, 9H) ; 2.72-3.08 (br m, 1H) ; 3.17-3.24 (m, 1H) ; 3.30-3.40 (m, 1H) ; 3.68 (br s, 3H) ; 3.79-4.51 (br m, 4H) ; 5.06, 5.36 (br s, br s, IH) ; 6.61-6.67 (m, 1H) ; 7.30-7.62 (m, 6H) ; 7.85-7.93 (br m, 1H) ; 8.64-8.69 (br m, 1H) . MS (APCI) (M+H)+ en m/z 570. Análisis calculado para C29H35N3S?07 • 0.15C6H? : C, 61.66; H, 6.43; N, 7.21. Encontrado: C, 61.69; H, 6.35; N, 7.02.
Ejemplo 74 (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (E- ( (2-carboxi-4- er- butoxicarbóniIpiperazin-1- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Preparado de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 71, proporcionando un sólido amarillo. 1H NMR (CDC13, 300MHz) d 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 6H) ; 1.45 (s, 9H) ; 2.72-4.75 (br m, 6H) ; -3.38-3.49 (m, 1H) ; 5.78 (br s, 1H) ; 6.68, 6.72 (s, s, 1H) ; 6.88, 6.94 (br s, br, s, 1H) ; 7.26-7.71 (m, 6H) ; 8.44 (br s, 1H) . MS (APCI) (M-H) + en m/z 554. Análisis calculado para C28H33N3S?07 : C, 60.53; H, 5.99; N, 7.56. Encontrado: C, 60.42; H, 6.21; N, 7.31.
Ejemplo 75 (2-Isopropilfenil) [2-trifluorometil-4- (E- ( (4- acetilpiperazin-1-il ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 1. """H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 7.78 (s, 1H) , 7.62 (d, 1H, J = 15.5 Hz), 7.43-7.49 ( , 3H) , 7.37 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.23 (m, 1H) , 6.85 (d, 1H, J = 15.5 Hz), 6.82 (d, 1H, J 8.5 Hz), 3.63-3.77 (m, 6H) , 3.45-3.55 (m, 3H) , 2.14 (s, 3H) , 1.17 (d, 6H, J = 6.6 Hz). MS (ESI) m/z 477, 499, 975, 953. Análisis calculado para C25H27F3N202S • 0.5 tOAc: C, 62.29; H, 6.00; N, 5.38. Encontrado: C, 62.40; H, 6.21; N, 5.35.
Ejemplo 76 (2-Isopropilfenil) [2-trifluorometil-4- ( E- ( (morfolin- 1-il) carbonil) etenil) fennil] sulfuro El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 1. """H NMR (CDC13, 300 MHz) 7.78 (s, 1H) . 7.62 (br, 1H) , 7.33-7.48 (m, 3H) , 7.22 (m, 1H) , 6.85 (m, 1H) , 6.80 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 3.73 (br, 8H) , 3.49 (dq, 1H, Ji = J2 = 6.9 Hz), 1. 17 (d, 6H, J = 7.1 Hz) . MS (ESI) m/z 4-36. 871,893. Análisis calculado para C23H24F3N??2S : C, 63.43; H, 5.55; N, 3.22. Encontrado: C, 63.12; H, 5.81, N. 3.10.
Ejemplo 77 (2-Isoprofilfenil) [2-trifluorometil-4- (E- ( (3- pirrolidin-2-on-l-il)prop-l- ilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 1. 1H NMR (CDC13,300 MHz) d 7.77 (s, 1H) , 7.52 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 7.43-7.51 ( , 3H) , 7.36 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.22 (m, 1H) , 7. 10 (br, 1H) , 6.80 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.44 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 3.49 (dq, 1H, Ji = J2 = 6.9 Hz), 3.40 ( , 4H) , 3.31 (dd, 2H, Ji = 5.7 Hz, J2 = 12.0 Hz) , 2.44 (t, 2H, J = 8,1 Hz) , 2.08 (tt, 2H, Jx = J2 7.5 Hz) , 1.74 (m, 2H) , 1.18 (d, 6H, J = 6.9 Hz) . MS (ESI) m/z 491, 513, 981, 1003. Análisis calculado • para C26H29F3N202S : C, 63.66; H, 5.96; N, 5.71. Encontrado: C, 64.00; H, 6.12, N, 5.68.
Ejemplo 78 (2-Isopropilfenil) [2-trifluorometil-4- (E- ( (ciclobutilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro 10 El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 1. XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 7.76 (s, 1H) , 7.52 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 7.4-3-7.49 (m, 3H) , 7.33 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.22 (m, 1H) , 6.79 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.33 (d, 1H, 15 J = 15.4 Hz), 5.72 (br, 1H) , 4.52 (m, 1H) , 3.49 (dq, 1H, Ji = J2 = 6.9 Hz), 2.40 (m, 2H) , 1.90 (m, 2H) , 1.74 ( , 2H) , 1.17 (d, 6H, J = 6.6 Hz). MS (ESI) m/z 420, 839, 861. Análisis calculado para C23H24F3N?O?S : • C, 65.85; H, 5.77; N, 3.34. Encontrado: C, 65.53; H, 20 5.83, N, 3.21.
Ejemplo 79 (2-Isopropilfenil) [2-trifluorometil-4- (E- ( (ciclopentilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro 25 El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 1. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 7.77 (s, 1H) , 7.52 (d, 1H, J = 15.5 Hz) , 7.43-7.48 (m, 3H) , 7.33 (d, 1H, J 8.8 Hz), 7.22 (m, 1H) , 6.79 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.33 (d, 1H, J = 15.5 Hz), 5.54 (d, J = 7.7,1H), 4.35 (m, 1H) , 3.49 (dq, 1H, Ji = J2 = 6.9 Hz), 2.05 (m, 2H) , 1.68 ( , 4H) , 1.44 (m, 2H) , 1.17 (d, 6H, J = 7.0 Hz) . MS (ESI) m/z 434, 867, 889. Análisis calculado para C24H2eF3N?O?S: C, 66.49; H, 6.04; N, 3.23. Encontrado: C, 66.24; H, 6.14, N, 3,06.
Ejemplo 80 (2-Isopropilfenil) [2-trifluorometil-4- ( E- ( (5- hidroxipent-1-ilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 1. """H NMR (CDC13, 300 MHz) d 7.77 (s, 1H) , 7.54 (d, 1H, J = 15.5 Hz), 7.43-7.49 (m, 3H) , 7.33 (d, 1H, J = 8.0 llz), 7.22 (m, 1H) , 6.79 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.35 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 5.67 (br, 1H) , 3.67 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.49 (dq, 1H, Ji = J2 = 6.9 Hz), 3.40 (m, 2H) , 2.40 (m, 2H) , 1.45-1.62 (m, 6H) , 1.17 (d, 6H, J = 7.0 Hz) . MS (ESI) m/z 452, 474, 903, 925. Análisis calculado para C24H28F3N02S • 0.56 EtOAc: C, 62.92; H, 6.54; N, 2.80. Encontrado: C, 62.86; H, 6.53; N, 2.96.
Ejemplo 81 (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- ( E- ( ( 3-carbometoxi-4- acetilpiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Preparado de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 71, proporcionando un sólido amarillo, XH NMR (CDC13, 300MHz) d 1.14 (d, J = 6.6 Hz . 6FI); 2.20 (s, 3H) ; 2.75-3.80 (br m, 4H) ; 3.39-3.50 (m, 1H) ; 3.70, 3.77 (br s, br s, 3H) ; 4.49-4.75 (br m, 21H) ; 5.39 (br s, 1H) ; 6.71 (m, 1H) ; 6.91-7.04 (br m, 1H) ; 7.25-7.64 (m, 6H) ; 8.42 (br m, 1H) . MS (APCI) (M+H)+ en m/z 512. Análisis calculado para C26H29N3S1O6 : C, 61.04; H, 5.71; N, 8.21. Encontrado: C, 61.40; H, 6.05; N, 7.88.
Ejemplo 82 (2-Bifenil) [2-cloro-4- ( E- ( (morfolin-1- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro A una solución agitada del bromuro del Ejemplo 12 (60 mg, 0.14 mmol) en 1 mL de tolueno se agregaron 0.5 mL de Na2C03 saturado, Pd(PPh3)4 (8 mg, 0.007 mmol), ácido fenilborónico (17 mg, 0.14 mmol).
La mezcla se lavó con nitrógeno y se calentó a 100°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se dejó entonces enfriar a temperatura ambiente y se dividió entre acetato de etilo y salmuera. La capa orgánica se secó entonces con Na2S04, se filtró y se concentró in vacuo . El producto crudo se purificó utilizando HPLC Preparativa Gilson como se describió en el Ejemplo 38B para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (40 mg, rendimiento del 67%); XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 3.58-3.86 (m, 8H) , 6.77 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 6.86 (d, " = 8.4 Hz, 1H) , 7.67 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H) , 7.29-7.40 (m, 3H) , 7.40-7.48 (m, 6H) , 7.56 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 7.65 (d, J = 1.8Hz, 1H) . MS (APCI+ ) (M+H) " en m/z 436, 438.
Ejemplo 83 (3, 4-Dimetilfenil) [2-nitro-4- ( E- ( (4-acetiIpiperazin- 1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro A una solución del compuesto del Ejemplo 32A (40 mg, 0.12 mmol) en 2.5 mL de dimetilformamida se agregó 3, 4-dimetiltiofenol (17 mg, 0.12 mmol), seguido por polvo de carbonato de potasio (20 mg, 0.14 mmol) . La mezcla se calentó a 100°C durante 20 horas. El solvente se eliminó utilizando flujo de gas de N2. Se agregó entonces agua (5 mL) al residuo, el precipitado resultante se recolectó a través de filtración, se lavó con agua fría y se secó con aire para proporcionar el compuesto del título (42 mg, 81%) como sólido amarillo claro. ^-NMR (CDC13, 400 MHz) d 2.08 (s, 3H) , 2.23 (s, 3H) , 2.27 (s, 3H) , 3.45 (br, m, 2H) , 3.63 (br, m, 6H) , 6.79 (s.lH), 6.82 (d, J = 19 Hz, 1H) , 7.18 (d, J = 19 Hz, 1H) , 7.24 (dd, J = 4, 19 Hz, 1H) , 7.27 (s,lH), 7.34 (d, J = 21 Hz, 1H) , 7.56 (d, J = 39 Hz,lH), 8.32 (d, J = 4 Hz, 1H) . MS (APCI) (M+14)+ en m/z 440. m/z calculado por MS de al ta resolución de FAB C23H26N3 O1 S (M+H ) + : 440 . 1 644 Observado m/ z : 44 0 . 1 64 6 . Ej emplo 84 (2-Bromofenil) [2-trifluorometil-4- ( E- ( (4- acetilpiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 9 sustituyendo 2, 4-diclorotiofenol con 2-bromotiofenol y 3, 4-diclorobenzaldehído con 4-fluoro-3-trifluorometilbenzaldehído, para proporcionar un sólido blanco. XH NMR (d6-DMSO, 300 MHz) d 2.04 (s, 3H), 3.43-3.80 (m, 8H) , 7.21 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1 H) , 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.33 (td, J = 2.1, 7.65 Hz, 1H) , 7.42 (td, J = 1.8, 7.65 Hz, 1H) , 7.45 (d, J = 15.6 Hz,lH), 7.58 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 7.78 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H) , 7.96 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H) , 8.25 (d, J = 1.8 Hz, 1H) . MS (APCI+) (M+NH4)+ en m/z 530, 532, 534.
Ejemplo 85 (5-Indolil) [2-cloro-4- ( E- ( ( 4-acetiIpiperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro A una solución agitada de 5-yodoindol (255 mg, 1.05 mmol) en 5.0 mL de DMF anhidra se agregó el tiolato de potasio (457 mg, 1.26 mmol) del Ejemplo 65B, seguido por K2C03, (174 mg, 1.26 mmol) y yoduro cuproso (20 mg, 0.11 mmol) . La mezcla resultante se calentó entonces a 120°C durante la noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se vacío en agua. La mezcla acuosa se extrajo dos veces con 25 mL de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó entonces con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró, se concentró sobre un vaporizador rotatorio bajo presión reducida. El producto crudo se purificó utilizando HPLC Preparativa Gilson como se describió en el Ejemplo 38B para proporcionar el compuesto del título (115 mg, 25% con base en el yoduro) como un sólido café claro. XH NMR (d6DMS0, 300 MHz) d 2.03 (s, 3H) , 3.40-3.78 (m, 8H). 6.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 7.23 (dd. J = 2.1, 8.4 Hz, 1H) , 7.27 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 7.39 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 7.41 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H) , 7.49 (t, J = 2.7 Hz . 1H) , 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.85 (d, J = 1.8 Hz,lH), 7.99 (d, J = 1.8 Hz, 1H) . MS (APCI+) (M+NH4)+ en m/z 440, 442. Análisis calculado para C23H22CIN302S • 0.53 CH2C12: C, 58,28; H, 4.79; N. 8.66. Encontrado: C, 58.31; H, 4.93; N, 8.65.
Ejemplo 86 ( 5-Benzodioxolil ) [2-cloro-4- (JS- ( ( 4-acetilpierazin-l- il) carbonil-etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 85 sustituyendo 5-yodoindol con l-yodo-3,4- etilendioxibenceno, proporcionando un sólido blanco. XH NMR (CDCI3, 300 MHz) D 2.14 (s,3H), 3.48-3.60 (m, 2H) , 3.60-3.84 (m, 6H) , 6.05 (s, 2H) , 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.80 (d, J = 15.3 Hz, 1H) , 6.88 (d. J = 8.4 Hz, 1H) , 6.98 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.08 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H) , 7.19 (d, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H) , 7.52 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.58 (d, J = 15.6 Hz, 1H) . MS (APCI") (M+NH4)+ en m/z 445, 447.
Ejemplo 87 (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- ( E- ( (2- carbometoxipiperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Preparado de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 71, proporcionando un sólido amarillo. 1H NMR (DMSO-de, 300MHz) d 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 6H) ; 2.52-2.91 (br m, 5H) , 3.30-3.40 (m, 1H) ; 3.68, 3.69 (s, s, 3H) ; 4.10-4.25 (br m, 1H) ; 5.00-5.21 (br m, 1H) , 6.60-6.65 (m, 1H) ; 7.29-7.62 (m, 6H) ; 7.85-7.95 (m, 1H) ; 8.64-8.68 (m, 1H) . MS (APCI) (M+H)+ en m/z 470.
Ejemplo 88 (2, 3-Dimetoxifenil) - [2-cloro-4 (E- [ (morfolin-1- il) carbonil] etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos del Ejemplo 1, proporcionando un sólido blanco p.f. 148-150°C. """H NMR (CDC13, 300 MHz) d 3.60-3.78 (m, 8H) , 3.85 (s, 3H) , 3.91 (s, 3H) , 6.78 (d, J = 16 Hz, 1H) , 6.86-6.98 (m, 3H) , 7.20 (dd, J = 9Hz, 2Hz, 1H) , 7.54 (d, J = 2Hz, 1H) , 7.58 (d, J = 16Hz, 1H) . Análisis calculado para C2?H22CIN04S : C, 60.06; H, 5.28; N, 3.33 Encontrado: C, 59.72; H. 5.34; N, 2.97.
Ejemplo 89 (2-Fluorofenil) [2-nitro-4- ( E- ( ( 4-acetilpeperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 83 sustituyendo 3, 4-dimetiltiofenol con 2-fluorotiofenol. Sólido amarillo (40 mg, 78%); XH-NMR (CDCI3, 400 MHz) d 2.17 (s, 3H) , 3.56 (br, m, 2H) , 3.77 (br, m, 6H) , 6.88 (dd, J = 3, 21 Hz, 1H) , 6.93 (d, J = 39 Hz, 1H) , 7.26 (dd, J = 3, 21 Hz, 1H) , 7.33 (dd, J = 3, 19 Hz, 1H) , 7.49 (br, d, J = 20 Hz, 1H) , 7.58 (m, 1H) , 7.66 (m, 2H) , 8.46 (d, J = 4 Hz, 1H) . MS (APCI) (M+H)+ en m/z 430. m/z calculado por MS de alta resolución de FAB C2?H2?N304FS (M+H) + : 430.1ZS7N Observado m/z: 430.1246.
Ejemplo 90 (2-Bromofenil) [2-trifluorometi1-4- ( E- ( ( 4 - ( er- butoxicarbonil) piperazin-1- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 sustituyendo 2, 4-diclorotiofenol con 2-bromotiofenol, 2-clorobenzaldehído con 4-fluoro-3-trifluorometilbenzaldehído y 6-amino-l-hexanol con 1-piperazincarboxilato de t-butilo para proporcionar un sólido blanco. ?E NMR (CDC13, 300 MHz) d 1.48 (s, 9H) , 3.49 (br s, 4H) , 3.56-3.78 (m, 4H) , 6.89 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.18-7.35 (m, 3H) , 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.65 (d, J = 15.6 Hz . 1H) , 7.68 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H) , 7.85 (br s,lH). MS (APCI") (M+Cl)' en m/z 605, 607, 609. Análisis calculado para C25H26N2?3BrF3S • 0.03 H20: C, 52.50; H, 4.59; N. 4.90. Encontrado: C, 52.54; H, 4.71; N, 4.68.
Ejemplo 91 (2-Pirrolidin-l-il) fenil) [2-trifluorometil-4- ( E- ( (4- er-butoxicarbonil) piperazin-1- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 69 sustituyendo el bromuro del Ejemplo 12 con el bromuro del Ejemplo 90, para proporcionar un sólido blanco.
?E NMR (CDCI3, 300 MHz) d 1.85 (s, 9H) , 1.85 (br s, 4H) , 3.32-3.55 (m, 8H) , 3.55-3.78 (m, 4H) , 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.82 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 7.23-7.45 (m, 5H) , 7.61 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 7.75 (br s, 1H) . MS (APCI+) (M+H)" en m/z 562.
Ejemplo 92 (3-Carboxamidofenil) [2-nitro-4- (E- ( (4- acetilpiperazin-1-il ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro 10 • Ejemplo 92A (3-Carboxifenil) [2-nitro-4- ( E- ( (4-acetilpiperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro 15 El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 32B sustituyendo 2 , 4-diclorotiofenol con ácido 3- mercaptobenzoico . • 20 Ejemplo 92B (3-Carboxamidofenil) [2-nitro-4- ( E- ( (4- acetilpiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro A una solución agitada de ácido benzoico del Ejemplo 92A (40 mg, 0.088 mmol) en 1 mL de DMF 25 anhidra con HOBT (15 mg, 0.097 mmol) se agregó EDAC (19 mg, 0.097 mmol), seguido por cloruro de amonio (una gran cantidad) . El pH de la solución se ajustó a 6 con la adición de trietilamina. La mezcla resultante se agitó entonces a temperatura ambiente durante 6 horas. Se agregó agua para enfriar bruscamente la reacción. El producto se precipitó después de agitar durante 30 minutos, el cual se aisló por filtración y se secó en un horno al vacío para proporcionar un sólido amarillo claro (25 mg, rendimiento del 63%) . XH NMR (d6-DMSO, 300 MHz) d 2.04 (s, 3H) , 3.43-3.82 (m, 8H) , 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.43 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 7.53 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 7.56 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.66 (t, J = 7.65 Hz, 1H) , 8.06 (d, J = 7.80 Hz, 1H) , 8.12 (s, 2H) , 8.67 (d, J = 2.1 Hz, 1H) . MS (ESI+) (M+Na)+ en m/z 477.
Ejemplo 93 (3- (Hidroximetil) fenil) [2-nitro-4- ( E- ( (4- acetilpiperazin-1-il ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro A una solución agitada de ácido benzoico del Ejemplo 92A (255 mg, 0.56 mmol) en 5 mL de THF anhidro a 0°C se agregó a su vez Et3N (102 mL, 0.73 mmol) y cloroformiato de etilo (70 L, 0.73 mmol). Después de 60 minutos, la mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de celite en una solución agitada de NaBH4 en agua a 0°C. La mezcla de reacción resultante agitada a 0°C durante 2 horas antes se extrajo con EtOAc (2x20 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con HCl 3N, salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron, se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó utilizando HPLC Preparativa Gilson como se describió en el Ejemplo 38B para proporcionar el compuesto del • título (80 mg, rendimiento del 32%) como un sólido amarillo claro XE NMR (d6-DMS0, 300 MHz) d 2.04 (s. 3H) , 3.40-3.79 (m, 8H) , 4.56 (s, 2H) , 5.38 (br s, 1H) , 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.42 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 7.52 (br s, 3H) , 7.57 (br s, 2H) , 7.91 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H) , 8.66 (d, J = 2.1 Hz, 1H) . MS (APCI+) 10 (M+NH4) + en m/z 459.
• Ejemplo 94 Fenil [2-trifluorometil-4- ( E- ( ( 4 - t er- butoxicarbonil )piperazin-l- 15 il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se obtuvo como un producto secundario reductivo de la mezcla de reacción descrita en el Ejemplo 91, como un aceite incoloro. ?E NMR (CDC13, 300 MHz) d 1.49 (s, 9H) , 20 3.43-3.56 (br s, 4H) , 3.56-3.82 ( , 4H) , 6.85 fd, J = 15.6 Hz, 1H) , 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.37-7.50 (m, 4H) , 7.63 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.76 (d, J = 11.7 Hz, 1H) , 7.80 (s, 1H) . MS (APCI") (M+CI)" en m/z 527. 25 Ejemplo 95 (2-Isopropilfenil) [2-trifluorometil-4- ( E- ( (2- carbometoxi-4- ( er-butoxicarbonil )piperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil) sulfuro El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 71. 1H NMR (CDC13, 300 MHz) d 7.79 (s, 1H) , 7.62 (d, 1H, J = 15.0 Hz), 7.48 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.43 (m, 2H) , 7.38 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.22 (m, 1H) , 6.86 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 6.80 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.30 (br, 1H) , 4.62 (br d, 2H, J = 14.0 Hz), 3.89 (br m, 1H) , 3.76 (s, 3H) , 3.49 (dq, 1H, Ji = J2 = 6.9 Hz), 3.12 (m, 2H) , 2.94 (br, 1H) , 1.46 (s, 9H) , 1.17 (d, 6H, J = 6.6 Hz) . MS (ESI) m/z -591, -627, -677.
Ejemplo 96 (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- ( E- ( (3- (piridina-4- metilaminocarbonil) -4- er-butoxicarbóniIpiperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Preparado de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 71, proporcionando un sólido amarillo. 1H NMR (DMSO-de, 300MHz) d 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 6H) ; 1.38 (s, 9H) ; 2.83-3.85 (br m, 5H) ; 4.09-4.51 (br m, 4H) ; 4.91-5.09 (br , 1H) ; 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ; 7.12-7.62 (m, 8H) ; 7.82-7.96 (m, 1H) ; 8.26-8.48 (m, 2H) ; 8.63-8.75 (m, 2H) . MS (APCI) (M+H)+ en m/z 646. Análisis calculado para C34H39N5S1O6: C, 63.24; H, 6.09; N, 10.84. Encontrado: C, 63.07; H, 6.43; N, 10.54.
Ejemplo 97 (2-Etoxifenil) - [2-cloro-4 (E- [ (morfolin-1- • il) carbonil ) etenil) fenil ] sulfuro Ejemplo 97A 2-Etoxibencentiol A 7.82g de etoxibenceno y 7.41g de tetrametiletilendiamina en 75 ml de éter, enfriado en 10 un baño helado, se agregó gota a gota una solución de 25.6 ml de una solución de n-butilitio 2.5 M en hexano bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y luego se enfrió a -65 grados. El azufre (2.28 g) se 15 agregó en porciones. La mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente y luego se enfrío en hielo. Se agregó LiAlH , (0.6 g) y la mezcla se agitó 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se enfrío • nuevamente en hielo mientras que se agregaron 5 ml de 20 agua gota a gota seguida por HCl al 15% en agua hasta disolver todas las sales. La fase acuosa se separó y se lavó con éter. Las capas de éter combinadas se lavaron con HCl, luego con agua. Después de secar con Na2S04, el éter se evaporó para proporcionar 9.66g 25 del producto. El análisis por NMR mostró 70% de material puro con 30% de impureza de diarilsulfuro . Esta mezcla se llevó a la siguiente etapa.
Ejemplo 97B (2-Etoxifenil) - [2-cloro-4 (E- [morfolin-1- il) carbonil) letenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 1, sustituyendo el tiol del Ejemplo 97A proporcionando un sólido blanco, p.f. 125-127°C. XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 1.25 (t, J = 7Hz, 3H) , 3.60-3.78 (m, 8H) , 4.05 (q, J = 7Hz, 2H), 6.76 (d, J = 15Hz, 1H) , 6.82 (d, J = 9H, 1H) , 6.94-7.00 (m, 2H) , 7.16 (dd, J = 9Hz, 2Hz, 1H) , 7.34-7.45 (m, 2H) , 7.54 (d, J = 2Hz, 1H) , 7.58 (d, J = 15Hz, 1H) . Análsisi calculado para C21H22CINO3S: C, 62.44; H, 5.49; N, 3.47. Encontrado: C, 62.14; H, 5.70; N, 3.22.
Ejemplo 98 (2-Metoxifenil) [2-nitro-4- ( E- ( ( 4-acetilpiperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 83 sustituyendo 3, 4-dimetiltiofenol con 2-metoxitiofenol, proporcionando un sólido amarillo (40 mg, 77%). 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) d 2.14 (s, 3H) , d 3.54 (br, m, 2H) , d 3.68 (br, m, 6H) , d 3.79 (s, 3H) , d 6.81 (d, J = 21 Hz, 1H) , d 6.89 (d, J = 39 Hz, 1H) , d 7.03 (d, J = 21 Hz, 1H) , d 7.08 (m, 1H) , d 7.41 (br, d, J = 21 Hz, 1H) , d 7.53 (m, 1H) , d 7.60 (m, 1H) , d 7.65 (br, s, 1H) , d 8,42 (br, s, 1H) . MS (APCI) (M+H) + en m/z 442 Ejemplo 99 (2- (Acetidin-1-il) fenil) [2-trifluorometil-4- ( E- ( (4- ( ter-butoxicarbonil )piperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 69 sustituyendo pirrolidina con clorhidrato de acetidina y el bromuro del Ejemplo 12 con el bromuro del Ejemplo 90, proporcionando un sólido blanco. H NMR (CDC13,300 MHz) d 1.48 (s, 9H) , 2.18 (penteto, J = 7.43 Hz, 2H), 3.40-3.53 (m, 4H) , 3.53-3.77 (m, 4H) , 4.02 (t, J = 7.43 Hz, 4H) , 6.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.78 (tt, J = 1.5, 7.35 Hz, 1H) , 6.81 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 7.29-7.42 (m, 3H) , 7.61 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 7.75 (br s, 1H) . MS (APCI+ ) (M+H)+ en m/z 548.
Ejemplo 100 (2- (Piperidin-1-il) fenil) [2-trifluorometil-4- ( E- ( (4- ( ter-butoxicarbonil) piperazin-1- il) carbonil) etenil) fenil) sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 69 sustituyendo la pirrolidina con piperidina y el bromuro del Ejemplo 12 con el bromuro del Ejemplo 90, y se aisló como un sólido blanco; 1H NMR (CDC13, 300 MHz) d 1.48 (s, 9H) , 1.54 (br s, 6H) , 2.96 (br s, 4H) , 3.48 (br s, 4H) , 3.55-3.78 (m, 4H) , 6.86 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 6.99 (td, J = 1.8, 7.5 Hz, 1H) , 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.19 (dd, J =» 1.8, 8.1 Hz, 1H) , 7.25 (br , 1H) , 7.31 (td, J = 1.8, 7.5 Hz, 1H) , 7.42 (dd. J = 1.8, 8.4 Hz, 1H) , 7.65 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 7.71 (d, J = 1.8 Hz,lH). MS (APCI") (M+H) + en m/z 576.
Ejemplo 101 (3-Cloro-2-formilfenil) [2-cloro-4- ( E- ( (4- acetilpiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 65B sustituyendo 2, 3-diclorobenzaldehído con 2,6-diclorobenzaldehído, aislado como un sólido blanco. XH NMR (CDC13,300 MHz) d 2.05 (s, 3H) , 3.56 (br s, 2H) , 3.61-3.86 (m, 6H) , 6.68 (q, J = 3.0 Hz, 1H) , 6.93 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 7.23 (d, J = 3.0 Hz, 1H) , 7.25 (m,lH), 7.45 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H) , 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.67 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 7.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H) . MS (APCI+) (M+H) + en m/z 463, 465, 467.
Ejemplo 102 (2-Trifluorometilfenil) [2-trifluorometil-4- ( E- ( (4- acetilpiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 1. 1H NMR (CDC13, 300 MHz) d 7.84 (s, 1H) , 7.80 (m, 1H) , 7.66 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 7.49 (m, 3H) , 7.40 (m, 1H) , 7.06 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 15.4 Hz), • 3.62-3.80 (m, 6H) , 3.53 (m, 2H) , 2.15 (s, 3H) . MS (ESI) m/z 503, 525, 1027.
Ejemplo 103 (3-Bromofenil) [2-trifluorometil-4- ( E- ( (4- acetilpiperazin-1-il ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro 10 El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 1. 1H NMR (CDC13, 300 MHz) d 7.83 (s,lH), 7.66 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 7.57 (t, 1H, J = 1.9 Hz), 7.49 (m, 2H) , 7.36 (dt, 1H, J = 1.6, 7.8 Hz), 7.24 (m, 1H) , 7.18 (d, 1H, 15 J = 8.1 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 15.2 Hz), 3.62-3.82 (m, 6H) , 3.54 (m, 2H) , 2.15 (s, 3H) . MS (ESI) m/z 514, 515, 535, 537.
• Ejemplo 104 20 (3, 5-Dimetil fenil) [2-trifluorometil-4- ( E- ( ( 4 - acetilpiperazin-1-il ) carbonil) etenil) fenil) sulfuro El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 1. ?E NMR (CDC13, 300 MHz) d 7.79 (s, 1H) , 7.64 (d, 1H, J = 15.1 25 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.49 (m, 2H) , 7.13 (s, 2H) , 7.04 (s, 2H) , 6.84 (d, 1H, J = 15.2 Hz), 3.62- 3.82 (m, 6H) , 3.54 (m, 2H) , 2.32 (s, 6H) , 2.15 (s, 3H) . MS (ESI) m/z 463, 485, 925, 947.
Ejemplo 105 (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- ( E- ( (3- dimeti laminocarbóni 1-4- (piridina-4-carbonil) piperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Preparado de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 71, proporcionando un sólido amarillo. 1H NMR (DMS0-d6, 300MHz) d 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 6H) ; 2.50-3.83 (br m, 10H); 4.04-4.66 (br m, 3H) ; 5.32-5.43 (br m, 1H) ; 6.60-6.69 (m, 1H) ; 7.15-7.64 (m, 8H) ; 7.85-7.93 (m, 1H) ; 8.59-8.72 ( , 3H) . MS (APCI) (M+H)" en m/z 588. Análisis calculado para C31H33N5S1O5O.67H2O: C, 62.07; H, 5.77; N, 11.68. Encontrado: C. 62.13; H, 6.01; N, 11.48.
Ejemplo 106 (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- ( E ( (3- dimeti laminocarboni 1-4-carbometoxipiperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Preparado de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 71, proporcionando un sólido amarillo. 1H NMR (DMSO-de, 300MHz) d 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 6H); 2.50-3.83 (br m, 14H); 4.16-4.63 (br m, 2H) ; 4.98 (br s, 1H) ; 6.60-6.69 (m, 1H) ; 7.20-7.61 (m, 6H) ; 7.85-7.93 (m, 1H) ; 8.59-8.65 (m, 1H) . MS (APCI) (M+H)+ en m/z 541.
Ejemplo 107 (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- ( E- ( (3- dimetilaminocarbóni1-4-acetilpiperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil]sulfuro Preparado de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 71, proporcionando un sólido amarillo. 1H NMR (DMSO-de, 300MHz) d 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 6H) ; 1.88, 2.04 (s, s, 3H) ; 2.50-3.83 (br m, 11H); 4.16-4.59 (br , 2H) ; 5.04-5.25 (br m, 1H) ; 6.60-6.69 (m, 1H) ; 7.21-7.62 (m, 6H) ; 7.85-7.93 (m, 1H) ; 8.58-8.65 (m, 1H) . MS (APCI) (M+H)+ en m/z 525. Análisis calculado para C27H32N S??5 : C, 61.81; H, 6.15; N, 10.68. Encontrado: C, 61.93; H, 6.75; N, 9.67.
Ejemplo 108 (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- ( E- ( (3- (1-morfolinocarbonil) -4- er-1-butoxicarbonilpiperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil) sulfuro Preparado de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 71, proporcionando un sólido amarillo. 1H NMR (DMSO-de, 300MHz) d 1.11-1.16 (br m, 6H) ; 1.35, 1.40 (br s, br s, 9H) ; 2.67-5.0 (br m, 16H); 6.60-6.69 (m, 1H) ; 7.28-7.62 (m, 6H) ; 7.87-7.92 (m, 1H) ; 8.63-8.67 (br m, 1H) . MS (APCI) (M+H)+ en m/z 625. Análsis Calculado para C32H40N4S?O7 : C, 61.52; H, 6.45; N, 8.97. Encontrado: C, 61.10; H, 6.65; N, 8.60.
Ejemplo 109 (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- ( E- ( (3-piridina-4- metilaminocarbo il )piperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil) sulfuro Preparado de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 71, proporcionando un sólido amarillo. """H NMR (DMSO-d6, 300MHz) d 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 6H) ; 2.50-4.46 (br m., 10H) ; 6.63 (d, J = 8.5 Hz. 1H) ; 7.20-7.64 (m, 8H) ; 7.85-7.93 (m, 1H) ; 8.43-8.65 (m, 4H) . MS (APCI) (M+H)" en m/z 546. Análsis Calculado para C29H31N5S1O4 • 0.46CH3COOCH2CH2 : C, 63.20; H, 5.96; N, 11.95. Encontrado: C, 63.29. H, 6.27; N, 11.97.
Ejemplo 110 (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (JS- ( ( (3- dimeti lami ocarbonil )piperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Preparado de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 71, proporcionando un sólido amarillo. 1H NMR (DMSO-de, 300MHz) d 1.14 (d, J = 6 . 6 Hz, 6H) ; 2.50-3.20 (br m, 4H) ; 2.82 (s, 3H) ; 3.04 (s, 3H) ; 3.26-3.49 (m, 1H) ; 3.52-3.59 (m, 1H) ; 4.08-4.47 (br m, 2H) ; 6.63 (d, J = 8.5 Hz.,lH); 7.31 -7.62 (m, 6H) ; 7.86-7.92 (m, 1H) ; 8.61 (br m, 1H) . MS (APCI) (M+H) + en m/z 483. Análsis Calculado para C25H30N4S??4 -0.39CH3COOCH2CH3: C, 61.71; H, 6.46; N, 10.84. Encontrado: C, 61.96; H, 6.69; N, 10.73.
Ejemplo 111 (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- ( E- ( ( 3 - (bencilaminocarbonil-4- er-butoxicarboni lpiperazin-1- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Preparado de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 71, proporcionando un sólido amarillo. 1H NMR (DMSO-de, 300MHz) d 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 6H) ; 1.33, 1.42 (br s, br s, 9H) ; 2.75-4.77 (br m, 10H); 6.60-6.66 (br m, 1H) ; 7.02-7.94 (br m, 12H) ; 8.47-8.67 (m, 2H) . MS (APCI) (M+H)+ en m/z 645.
Ejemplo 112 (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- ( E- ( (3- ( dimeti laminocarbonil ) -4- er-butoxicarboni Ipiperazin- l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Preparado de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 71, proporcionando un sólido amarillo. 1H NMR (DMSO-de, 300MHz) d 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 6H) ; 1.35. 1.40 (br s, br s, 9H) 2.50-4.99 (br m, 14H); 6.60-6.69 (m, 1H) ; 7.21-7.62 (m, 6H) ; 7.86-7.92 ( , 1H) ; 8.59-8.63 (br m, 1H) . MS (APCI) (M+H)+ en m/z 583. Análsis Calculado para C30H38N4S1O6.0.21C6H?4 : C, 62.50; H, 6.87; N, 9.32. Encontrado: C, 62.28; H, 7.15; N, 9.11.
Ej emplo 113 (2-Bromofenil) [2-cloro-4- (E- ( (3- ( 55-hidroximetil- pirrolidin-2-on-l-il) prop-1- ilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Se preparó (2-Bromofenil ) [2-cloro-4- (2-carboxi-E-etenil) fenil] sulfuro mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 sustituyendo 2,4 diclorotiofenol con 2-bromotiofenol, 2-clorobenzaldehído con 3, 4-diclorobenzaldehído . Se agregó 1- ( 3-aminopropil ) -5- ( ( S) -t-hexildimetilsililoximetil ) -2-pirrolidinona (0.2818g, 0.8959 mmol) a una solución de este ácido cinámico (0.3312g, 0.8959 mmol), clorhidrato de l-[3- (dimetilamino) propil] -3-etil carbodiimida (0.3435g, 1.79 mmol) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0.1816g, 1.34 mmol) en DMF (4.0 mL). Después de agitar durante 12 horas, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (250 mL) , se extrajo con NH4C1 saturado (1x75 mL) , se extrajo con H20 (2x75 mL) , se enjuagó con salmuera (75 mL) y se seco sobre Na2S04- El alcohol t-hexildimetilsilílico resultante se purificó mediante cromatografía instantánea (EtOAc) sobre gel de sílice (.4974 g, 83%). Se agregó gota a gota fluoruro de tetrabutilamonio (.68 mL de solución 1.0 M en THF) a una solución de este alcohol protegido (0.4544 g, 0.682 mmol) en THF (1.7 L) .
Después de 2 horas, la reacción se diluyó con EtOAc (50 mL) y se extrajo con NH4C1 saturado (1x25 mL) , se extrajo con H20 (2x25 mL) , se enjuagó con salmuera (25 mL) y se secó sobre Na2S04. La cromatografía instantánea (EtOAc - 9:1 CH2Cl2:MeOH) en gel de sílice proporcionó el compuesto del título (.3144g, 88%). XH-NMR (DMSO-de, 300MHz) d 8.14 (t, J = 5.5 Hz, 1H) , 7.81 (m, 2H) , 7.53 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H) , 7.44 (dt, J = 7.7, 1.5, 1H) , 7.40 (dt, J = 1 . 1 , 1.8, 1H) , 7.39 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 7.28 (dd, J = 1 . 1 , 1.8 Hz,lH), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.67 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 4.84 (t, J = 5.1 Hz, 1H) , 2.94-3.62 (m, 8H) , 1.54-2.29 (m, 6H) , MS(APCI) (M+H)+ en m/z 523, 525, 527, 529.
Ejemplo 114 (2-Bromofenil) [2-cloro-4- (E- ( (3- (pirrolidin-2-on-l- il) prop-1-ilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, sustituyendo 2, 4-diclorotiofenol con 2-bromotiofenol, 2-clorobenzaldehído con 3, 4-diclorobenzaldehído y 6-amino-1-hexanol con 1- (3-aminopropil) -2-pirrolidinona. 1H-NMR (DMSO-de, 300MHz) d 8.12 (t, J = 5.9 Hz, 1H) , 7.81 (m, 2H) , 7.52 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H) , 7.44 (dt, J = 7.5, 1.4, 1H) , 7.34 (dt, J = 7.5, 2.0, 1H) , 7.39 (d, J = 15.8 Hz, 1H) , 7.28 (dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H) , 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6,67 (d, J = 15.8 Hz, 1H) , 4.02 (d, J = .7 Hz, 1H) , 3.29- 3.35 (m, 2H) , 3.11-3.25 (m, 4H) , 2.21 (t, J = 8.1 Hz, 1H) , 1.94 (m, 2H) , 1.64 (m, 2H) , MS(APCI) (M+H)+ en m/z 493, 495, 497, 499. 5 Ejemplo 115 (2-Bromofenil) [2-cloro-4- (E- (N-metil-N- (3- (pirrolidin-2-on-l-il)prop-l- il) amino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante 10 los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, • sustituyendo 2, 4-diclorotiofenol con 2-bromotiofenol, 2-clorobenzaldehído con 3, 4-diclorobenzaldehído y 6- amino-1-hexanol con 1- (3-metilaminopropil ) -2- pirrolidinona. XH-NMR (DMSO-d6, 300MHz) d 8.06 (d, J 15 = 1.5 Hz, 1H) , 7.80 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H) , 7.64 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H) , 7.25-7.46 (m, 5H) , 7.04 (d, J = 8.1, 1.1, 1H) , 3.14-5.30 (m, 6H) , 3.14 (s, 1H) , 2.91 (s, 2H) , 2.19 (m, 2H) , 1.92 (m, 2H) , 1.68 w (m, 2H) , MS(APCI) (M+H)+ en m/z 507, 509, 511, 513. 20 Ejemplo 116 (2- [2-Metoxi] etoxi fenol) -[2-cloro-4-(E-[ (morfolin- 1- il) carbonil] etenil) fenil ] sulfuro El compuesto del título se preparó de 25 acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 97, sustituyendo 2-metoxietoxibenceno, proporcionando un sólido blanco. XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 3.29 (s, 3H) , 3.60 (t, J = 7Hz, 2H) , 3.60-3.78 (m, 8H) , 4.12 (t, J = 7Hz, 2H) , 6.78 (d, J = 15Hz, 1H) , 6.82 (d, J = 9H, 1H) , 6.95-7.03 (m, 2H) , 7.18 (dd, J = 9Hz, 2Hz, 1H) , 7.36-7.45 (m, 2H) , 7.52 (d, J = 2Hz, 1H) , 7.57 (d, J = 15Hz, 1H) . Análisis calculado para C22H24CIN04S: C, 60.85; H. 5.57; N. 3.22. Encontrado: C. 60.65; H, 5.59; N, 3.12.
Ejemplo 117 (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- ( E- ( (3- (morfolinocarbonil )piperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Preparado de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 71, proporcionando un sólido amarillo LH NMR (DMSO-de, 300MHz) d 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 6H) ; 2.50-3.40 (br m, 6H) ; 3.42-3.64 (br m, 8H) ; 4.07-4.44 (br , 2H) ; 4.08-4.47 (br m, 2H) ; 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ; 7.31-7.62 (m, 6H) ; 7.87-7.92 (m, 1H) ; 8.61 (br m, 1H) . MS (APCI) (M+H)" en m/z 525. Análsis Calculado para C27H32N4S??5 • 1.57H20: C, 58.64; H, 6.41; N, 10.13. Encontrado: C, 58.69; H, 6.36; N, 9.78.
Ejemplo 118 (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- ( E- ( (4-ter- butoxicarboni Ipiperazin-1- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Preparado de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 71, proporcionando un sólido amarillo. 1H NMR (DMSO-de, 30OMHz) d 1.14 (d, J = 7.0 Hz, 6H) ; 1.41 (s, 9H) ; 3.30-3.40 (m, 1H) ; 3.50-3.72 (br m, 8H) . 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ; 7.34-7.62 (m, 6H) ; 7.87-7.92 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H) ; 8.65 (d, J = 1.5 Hz, 1H) . MS (APCI) (M+H)+ en m/z 512. Análsis calculado para C27H33N3S1O.5 : C, 63.38; H, 6.50; N, 8.21. Encontrado: C, 63.69; H, 6.62; N, 7.87.
Ejemplo 119 (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (E- ( (4- metoxicarbóni Ipiperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Preparado de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 71, proporcionando un sólido amarillo. """H NMR (DMSO-de, 300MHz) d 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H) ; 3.62 (s, 3H) ; 3.30-3.-38 (m, 1H) ; 3.38-3.72 (br m, 8H) ; 6.64 (d, J - 8.8 Hz, 1H) ; 7.34-7.62 (m, 6H) ; 7.87-7.92 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H) ; 8.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H) . MS (APCI) (M+H)+ en m/z 470. Análisis calculado para C24H27N3S??5 • 0.34C6H14 : C, 62.77; H, 6.27; N, 8.44.Encontrado: C, 62.70; H, 6.33; N, 8.27.
Ejemplo 120 (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (E- (4- (piridina-4-carbonil )piperazin-l-il) carbonil ) etenil) fenil] sulfuro Preparado de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 71, proporcionando un sólido amarillo. 1H NMR (DMSO-de, 300MHz) d 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 6H) ; 3.30-3.40 ( , 1H) ; 3.52-3.86 (br m, SH) ; 6.61-6.66 (br m, 1H) ; 7.30-7.62 (m, 8H) ; 7.83-7.96 (br m, 1H) ; 8.60-8.71 (m, 3H) . MS (APCI) (M+H)" en m/z 517. Análisis calculado para C28H28N4S?0 • 0.3SCH3COOCH2CH3: C, 64.46; H, 5.69; N, 10.19. Encontrado: C, 64.52; H, 5.94; N, 10.21.
Ejemplo 121 (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (£-( (3- (piridina-3- metilaminocarbonil ) -4- ter-butoxicarboni Ipiperazin-1- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Sólido amarillo; ?E NMR (DMSO-de, 300MHz) d 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H) ; 1.31-1.46 (br , 9H) ; 3.30-3.41 (m, 1H) ; 3.15-4.78 (br m, 9H) ; 6.61-6.67 (br m, 1H) ; 7.05-7.95 (br m, 9H) ; 8.20-8.65 (br m, 4H) . MS (APCI) (M+H)" en m/z 646. Análisis Calculado para C34H39N5S??6-0.13H2O: C, 62.97; H, 6.49; N, 10.79. Encontrado: C, 62.66; H. 6.26; N, 10.60.
Ejemplo 122 (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- ( E- ( ( 3-piridina-2- metilaminocarbonil) piperazin-1- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Preparado de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 71, proporcionando un sólido amarillo LH NMR (DMSO-de, 300MHz) d 1.14 (d, J = 7.0Hz, 6H) ; 3.30-3.41 (m, 1H) ; 2.50-4.46 (br m, 9H) ; 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ; 7.21-7.93 (br m, 10H); 8.45-8.65 (br m, 3H) . MS (APCI) (M+H)+ en m/z 546.
Ejemplo 123 (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- ( E- ( (3- (piridina-3- metilaminocarbonil )piperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Preparado de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 71, proporcionando un sólido amarillo. 1H NMR (DMSO-de, 300MHz) d 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 6H) ; 2.50-4.41 (br m, 10H) ; 6.61 -6.67 (br m, 1H) ; 7.26- 7.70 (br m. 8H) ; 7.86-7.94 (br m, 1H) ; 8.40-8.67 (br m, 4H) . MS (AIPCI) (M+H)" en m/z 546.
Ejemplo 124 ( 4-Hidroxifenil ) [2-nitro-4- ( E- ( ( 4-acetilpiperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 83 sustituyendo 3, 4-dimetiltiofenol con 4-hidroxitiofenol. Sólido amarillo (23 mg, 45%); 1H-NMR (Piridina-d5, 500 MHz) d 2.08 (s, 3H) , 3.42 (br, m, 2H) , 3.76 (br, m, 6H) , 7.01 (d, J = 17 Hz, 1H) , 7.26 (m, 2H) , 7.37 (d, J = 31 Hz, 1H) , 7.59 (m, 3H) , 8.02 (d, J = 31 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 4 Hz, 1H) . MS (APCI) (M+H)+ en m/z 428. m/z calculado por MS de alta resolución de FAB C2?H22N305S (M+H) + : 428.1280. Observado m/z: 428.1296.
Ejemplo 125 (3,5-Diclorofenil) [2-nitro-4-(E-( (4-acetilpiperazin- • 1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 83 sustituyendo 3, 4-dimetiltiofenol con 3,5- diclorotiofenol . Sólido amarillo (12 mg, 21%); XH-NMR (CDC13, 400 MHz) d 2.04 (s, 3H) , 3.43 (br, m, 2H) , 10 3.62 (br, m, 6H) , 6.82 (d, J = 22 Hz, 1H) , 6.82 (d, J = 38 Hz, 1H) , 7.37 (s, 1H) , 7.38 (s, 1H) , 7.40 (m, 1H) , 7.43 (dd. J = 3, 21 Hz, 1H) , 7.55 (d, J = 38 Hz, 1H) , 8.29 (d, J = 4 Hz, 1H) . MS (APCI) (M+H)" en m/z 480. m/z calculado por MS de alta resolución de FAB 15 C2?H20N304Cl2S (M+H) + : 480.0552. Observado m/z: 480.0553.
Ejemplo 126 • (2-Bromofenil ) [2-cloro-4- (E- ( (3- ( 55-acetoximetil- 20 pirrolidin-2-on-l-il)prop-l- ilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro A una solución del compuesto del Ejemplo 113 (0.0466g, 0.0889 mmol) en CH2C12 (.5 mL) se agregó trietilamina (0.024 L, 0.18 mmol) y anhídrido 25 acético (0.0088 mL, 0.0933 mmol). Después de 12 horas, la reacción se diluyó con MeOH (1.5 mL) y se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título (.0458 g. 91%). XE NMR (DMSO-d6, 300MHz) d 8.14 J = 5.7 Hz, 1H) , 7.80 (m, 2H) , 7.53 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H) , 7.45 (dt, J = 7.7, 1.5, 1H) , 7.35 (dt, J = 1 . 1 , 1.8, 1H) , 7.39 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 7.29 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H) , 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.67 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 4.20 (dd, J = 11.8, 3.7 Hz, 1H) , 4.03 (dd, J = 11.8, 4.0 Hz, 1H) , 3.85 (m, 1H) , 3.45 (m, 2H) , 3.15 (m, 2H) , 2.95 (m, 2H) , 2.00-2.48 (m, 2H) , 2.02 (s, 3H) , 1.51-1.82 ( , 2H) , MS(APCI) (M+H)+ en m/z 565, 567, 569, 571.
Ejemplo 127 (2-Bromofenil) [2-cloro-4- (E- ( (3- (55-metoximetil- pirrolidin-2-on-l-il)prop-l-il)prop-l- ilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Se agregó hidruro de sodio (0.0088g, 0.22 mmol, disperso al 60%) a una solución del compuesto del Ejemplo 113 (0.0524g 0.1 mmol) en DMF (0.5 mL) .
Después de 15 minutos, se agrego yodometano (0.025 mL, 0.4 mmol) y la reacción se agitó durante 12 horas. La reacción se diluyó con EtOAc (7 mL) y se extrajo con NHC1 saturado (1x2.5 mL) se extrajo con H20 (2x2.5 mL) , se enjuago con salmuera (2.5mL) se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró in va cuo .
Los productos crudos se diluyeron con MeOH (1.5 mL) y se purificaron mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título (0.0408 g, 74%).
XH-NMR (DMSO-de, 300MHz) d 8.07 (2, 1H) , 7.80 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H) , 7.23-7.46 (m, 5H) , 7.04 (d. J = 8.1, 1H) . 3.74 (m, 1H) , 4.4-3.52 (m, 6H) , 3.27 (s, 1.5H), 3.22 (s, 1.5H), 3.14 (s, 1.5H), 2.91 (s, 1.5H), 1.5-2.3 (m, 6H) , MS(APCI) (M+H)+ en m/z 551, 553, 555.
Ejemplo 128 (2-Bromofenil) [2-cloro-4- (E- ( (3- ( 4J--hidroximetil- pirrolidin-2-on-l-il ) prop-1- ilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 113 sustituyendo 1- (3-aminopropil) -5- ( ( S) -t-hexildimetilsililoximetil) -2-pirrolidinona con l-(3-aminopropil) -4- ( ( R) -t-hexildimetilsililoxi) -2-pirrolidinona. ^-NMR (DMSO-d6, 300MHz) d 8.13 (t, J = 5.5 Hz, 1H) , 7.80 (m, 2H) , 7.53 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H) , 7.27-7.44 (m, 4H) , 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.67 (d, J = 15.8 Hz, 1H) , 5.19 (d, J = 3.7 Hz, 1H) , 4.28 (br s,lH), 3.10-3.62 (m, 8H) , 2.06 (dd, 1H) , 1.63 (m, 1H) , MS(APCI) (M+H) + en m/z 509, 511, 513.
Ejemplo 129 Fenil [2-nitro-4- ( E- ( ( 4-acetilpiperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 83 sustituyendo 3, 4-dimetiltiofenol con tiofenol.
Sólido amarillo (36 mg, 73%); XH-NMR (CDC13, 400 MHz) d 2.20 (s, 3H) , 3.59 (br, m, 2H) , 3.78 (br, m, 6H) , 6.92 (d, J = 21 Hz, 1H) , 6.95 (d, J = 39 Hz, 1 H) , 7,49 (br, d, J = 21 Hz, 1H) , 7.56 (m, 3H) , 7.65 (m, 2H) , 7.69 (d, J = 38 Hz, 1H) , 8.46 (d, J = 4 HZ, 1H) . MS (APCI) (M+H)+ en m/z 412. m/z calculado por MS de alta resolución de FAB C2?H22N304S (M+H) + : 412.1331. Observado m/z: 412.1342.
Ejemplo 130 (2-Dimetilaminofenil) [2-nitro-4- ( E- ( (4- acetilpiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro A una solución agitada de anilina proveniente del Ejemplo 47 (21 mg, 0.049 mmol) en 1 mL de etanol se agregó Me2S04 (14.0 mL, 0. 15 mmol) seguido por Na2C03 saturado (25 mL) . La mezcla se llevó a reflujo durante un día. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se dividió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró, se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó entonces sobre HPLC Preparativa Gilson como se describió en el Ejemplo 38B para proporcionar el compuesto del título (10 mg, rendimiento del 45%), como un sólido amarillo claro. 1H NMR (CDC13, 300 MHz) d 2.16 (s, 3H) , 2.83 (s, 3H) , 3.32 (br s, 3H) , 3.47-3.85 (m, 8H) , 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.89 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 7.40-7.51 (m, 3H) , 7.64 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 8.45 (d, J = 1.8 Hz, 1H) . MS (APCI+ ) (M+H) " en m/z 454.
Ejemplo 131 (3- ( (2-Hidroxietil) aminocarbonil) fenil) [2-nitro-4- ( E- ( (4-acetilpiperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 92B, sustituyendo cloruro de amonio con etanolamina, para proporcionar un sólido amarillo claro. 1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) d 2.04 (s, 3H) , 3.30-3.79 ( , 12H) , 4.75 (t. J = 5.7 Hz, 1H) , 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.42 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 7.54 (d, J ~ 15.6 Hz, 1H) , 7.66 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.92 (dd, J = 2.1, 8.1 Hz, 1H) , 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.11 (s, 1H) , 8.62 (t, J = 5.7 Hz, 1H) , 8.66 (d, J = 2.1 Hz, 1H) . MS (APCI") (M+Cl)" en m/z 533, 535.
Ejemplo 132 ( 3- ( ( 3-imidazolil) propil ) aminocarbonil) fenil ) [2- nitro-4- ( E- ( (4-acetilpiperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 92B, sustituyendo cloruro de amonio con 3-aminopropil-l-imidazol, como un sólido amarillo claro. 1H NMR (d6- DMSO, 300 MHz) d 1.96 (quinteto, J = 6.98 Hz, 2H) , 2.04 (s, 3H) , 3.24 (q, J = 6.98 Hz, 2H) , 3.35-3.95 (m, 8H) , 4.02 (t, J = 6.98 Hz, 2H) , 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.88 (s, 1H) , 7.19 (s, 1H) , 7.41 (d,.J" = 15.6 Hz, 1H) , 7.54 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 7.64 (s, 1H) , 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.79 (dt. J = 1.8, 7.8 Hz, 1H) , 7.91 (dd, J = 1.8, 8.7 Hz, 1H) , 8.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 8.09 (t, J = 1.8 Hz, 1H) . 8.65 (d, J = 1.8 Hz, 1H) . MS (APCI") (M+CI)" en m/z 597, 599.
Ejemplo 133 (3- ( (2- (1 -Morfolinil) etil ) aminocarbonil) fenil ) [2- nit:ro--4- ( E--( (4--acetilpiperazin--1- il) carb'onil)etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 92B, sustituyendo cloruro de amonio con 2-aminoetil-l-morfolina, como un sólido amarillo claro. 1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) d 2.04 (s, 3H) , 2.44 (br s, 4H) , 3.20-3.80 (m, 16H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.41 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 7.54 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.91 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H) , 8.02 (d, " = 8.4 Hz, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 8.58 (t, J = 6.0 Hz, 1H) , 8.65 (d, J = 2.1 Hz, 1H) . MS (APCI+) (M+H)+ en m/z 568.
Ejemplo 134 (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- ( E- ( ( 3-hidroximetil-4- ter-butoxicarboniIpiperazin-l- • il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro 5 Preparado de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 71, proporcionando un sólido amarillo claro. XH NMR (DMSO-de, 300MHz) d 1.14 (d, J = 7.0 Hz, 6H) ; 1.41 (s, 9H) ; 2.62-3.20 (br m, 4H) ; 3.30- 3.40 (m, 1H) ; 3.72-4.44 (br m, 4H) ; 4.72-4.98 (br m, 10 1H) ; 6.62-6.66 (br m, 1H) ; 7.25-7.63 (m, 6H) ; 7.83- • 7.93 (br m, 1H) ; 8.57-8.66 (br m, 1H) . MS (APCI) (M+H)" en m/z 542. Análisis calculado para C28H35N3S??6-0.21C6Hi4: C, 62.78; H, 6.83; N, 7.51. Encontrado: C, 62.65; H, 6.99; N, 7.36. 15 Ejemplo 135 (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- ( E- ( ( 4-formilpiperazin- 1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Preparado de acuerdo con los procedimientos 20 del Ejemplo 71, proporcionando un sólido amarillo. 1H NMR (DMSO-de, 300MHz) d 1.14 (d, J = 7.1 Hz, 6H) ; 3.30-3.38 (m, 1H) ; 3.38-3.77 (br m, 8H) ; 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ; 7.34-7.62 (m, 6H) ; 7.88-7.92 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H) ; 8.08 (s, 1H) ; 8.65 (d, J = 1.7 Hz, 25 1H) . MS (APCI) (M+H) + en m/z 440. Análisis calculado para C23H25N3S1O4 : C, 62.85; H, 5.73; N, 9.56. Encontrado: C, 63.05; H, 5.98; N, 9.47.
Ejemplo 136 (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- ( E- ( (2-hidroximetil-4- ter-butoxicarboniIpiperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Preparado de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 71, proporcionando un sólido amarillo. 1H NMR (DMSO-de, 300MHz) d 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H) ; 1.41 (s, 9H) ; 2.72-3.50 (br m, 4H) ; 3.30-3.40 (m, 1H) ; 3.85-4.52 (br m, 4H) ; 4.74-4.91 (br m, 1H) ; 6.62-6.66 (br m, 1H) ; 7.28-7.62 (m, 6H) ; 7.81-7.91 (br m, 1H) ; 8.57-8.66 (br m, 1H) . MS (APCI) (M+H)+ en m/z 542. Análisis calculado para C28H35N3S??6' 0.17C6H?4 : C, 62.65; H, 6.77, N, 7.55. Encontrado: C, 62.54; H, 6.83; N, 7.33.
Ejemplo 137 (2-Etoxi fenil) - [2-cloro-4 (E- [ (3- etoxicarbonilpiperazin-1- il) carbonil] etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 97. 1E NMR (CDC13, 300 MHz) d 1.25 (t, J = 7 Hz, 6H) picos amplios que hacen un total de 9 protones en 1.50- 1.62, 1.65-1.92, 2.01-2.15, 2.45-2.55, 2.95-3.05, 3.13-3.30, 3.55-3.68, 3.90-4.10, 4.05 (q, J = 7Hz, 2H) , 4.15 (q, J = 7Hz, 2H) , 6,84 (d, J = 9Hz, 1H) , 6.80-6.95 (amplio, 1H) , 6.94-6.99 (m, 2H) , 7.18 (dd, J = 9Hz, 2Hz, 1H), 7.34-7.41 (m, 2H) , 7.52 (d, J = 15Hz, 1H) , 7.55 (d, J = 2Hz, 1H) . Análisis calculado para C25H28CIN04S : C, 63.35; H, 5.95; N, 2.95 Encontrado: C, 63.17; H, 6.02; N, 26.02; N, 2.81.
Ejemplo 138 (3-Aminofenil) [2-nitro-4- (JS- ( (4-acetilpiperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 83 sustituyendo 3, 4-dimetiltiofenol con 3-aminotiofenol . Sólido amarillo (2.9 mg, 5.6%); XH-NMR (CDC13, 500 MHz) d 2.20 (s, 3H) , 3.60 (br, m, 2H) , 3.77 (br, m, 6H) , 4.03 (br, s, 2H) , 6.85 (dd, J = 4, 16 Hz, 1H) , 6.90 (m, 3H) , 7.04 (d, J = 17 Hz. 1H) , 7.30 (t, J = 16 Hz, 1H) , 7.52 (d, J = 17 Hz, 1H) , 7.68 (d, J = 31 Hz, 1H) , 8.44 (d, J = 4 Hz, 1H) . MS (APCI) (M+H)+ en m/z 427. m/z calculado por MS de alta resolución de FAB C2?H23N4?4S (M+H) + : 427.1440. Observado m/z: 427.1440.
Ejemplo 139 (4-Aminofenil) [2-nitro-4- (E- ( (4-acetilpiperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 83 sustituyendo 3, 4-dimetiltiofenol con 4-aminotiofenol . Sólido amarillo (2.5 mg, 4.9%); 1H-NMR (CDC13, 500 MHz) d 2.19 (s, 3H) , 3.58 (br, m, 2H) , 3.76 (br, m, 6H) , 4.03 (br, s, 2H) , 6.80 (m, 1H) , 6.93 ( , 3H) , 7.37 (m, 1H) , 7.46 (d, J - 17 Hz, 1H) , 7.67 (d, J = 31 Hz, 1H) , 8.43 (d, J = 3 Hz, 1H) . MS (APCI) (M+H)+ en m/z 427. m/z calculado por MS de alta resolución de FAB C2?H23N4?4S (M+H) + : 427.1440. Observado m/z: 427.1441.
Ejemplo 140 (2, 4-Dimetilfenil) [2-nitro-4- ( E- ( ( 4-acetilpiperazin- 1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 83 sustituyendo 3, 4-dimetiltiofenol con 2,4-dimetiltiofenol. Sólido amarillo (40 mg, 76%); ^-NMR (CDC13, 400 MHz) d 1.54 (br, s, 2H) , 2.14 (s, 3H) , 3.53 (br, m, 2H) , 3.71 (br, m, 6H) , 6.58 (d, J = 21 Hz, 1H) , 6.76 (d, J = 38 Hz, 1H) , 7.03 (m, 1H) , 7.09 (m, 1H) , 7.28 (br, d, J = 19 Hz, 1H) , 7.33 (d, J = 20 Hz,lH), 7.51 (d, J = 3 8 Hz, 1H) , 8.30 (d, J = 5 Hz, 1H) . MS (APCI) (M+H) + en m/z 440. m/z calculado por MS de alta resolución de FAB C23H26N304S (M+H)": 440.1644. Observado m/z: 440.1656.
Ejemplo 141 (2, 5-Dimetilfenil) [2-nitro-4- (E- ( ( 4-acetilpiperazin- 1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 83 sustituyendo 3, 4-dimetiltiofenol con 2,5-di etiltiofenol. Sólido amarillo (34 mg, 64%); XH-NMR (CDC13,400 MHz) d 2.07 (s, 3H) , 2.23 (s, 3H) , 2.28 (s, 3H) , 3.46 (br, m, 2H) , 3.64 (br, m, 6H) , 6.65 (d, J = 21 HZ, H) , 6.81 (d, J = 39 Hz, 1H) , 7.19 (m, 2H) , 7.34 (m, 2H) , 7.56 (d, J = 38 Hz, 1H) , 8.35 (d, J = 5 Hz, 1H) . MS (APCI) (M+H) + en m/z 440. m/z calculado por MS de alta resolución de FAB C23H26N3O4S (M+H) + : 440.1644. Observado m/z: 440.1656.
Ejemplo 142 (4-Metoxifenil) [2-nitro-4-JS- ( (4-acetilpiperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 83 sustituyendo 3, 4-dimetiltiofenol con 4-metoxitiofenol. Sólido amarillo (44 mg, 83%); ^?-NMR (CDC13,400 MHz) d 2.09 (s, 3H) , 3.48 (br, m, 2H) , 3.66 (br, m, 6H) , 3.83 (s, 3H) , 6.79 (d, J = 22 Hz, 1H) , 6.83 (d, J = 40 Hz, 1H) . 6.95 (m, 1H) , 6.98 (m, 1H) , 7.37 (br, d, J = 20 Hz, 1H) , 7.43 (m, 1H) , 7.46 (m, 1H) , 7.58 (d, J = 38 Hz, 1H) , 8.35 (d, J = 4 Hz, 1H) .
MS (APCI) (M+H)+ en m/z 442. m/z calculado por MS de alta resolución de FAB C22H24N3O5S (M+H) + : 442.1437.
Observado m/z: 442.1434.
Ejemplo 143 (3-Cclorofenil) [2-nitro-4-£- ( (4-acetilpiperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro • El compuesto del título se preparó mediante 5 los procedimientos descritos en el Ejemplo 83 sustituyendo 3, 4-dimetiltiofenol con 3-clorotiofenol . Sólido amarillo (43 mg, 80%); XH-NMR (CDC13, 400 MHz) d 2.23 (s, 3H) , 3.62 (br, m, 2H) , 3.80 (br, m, 6H) , 6.97 (d, J = 21 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 39 Hz, 1H) , 10 7.28 (d, J = 19 Hz, 1H) , 7.57 (m, 3H) , 7.675 (t, J = 4 Hz, 1H) , 7.73 (d, J = 39 Hz, 1H) , 8.48 (d, J = 4 Hz, 1H) . m/z calculado por MS de alta resolución de FAB C21H21N3O4CIS (M+H) + : 446.0941. Observado m/z: 446.0953. 15 Ejemplo 144 (2-Cloro, 4, 5-diaminofenil) [2-cloro-4- ( E- ( (4- acetilpiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro • 20 Ejemplo 144A (2-cloro, 4-nitro, 5-aminofenil ) [2-cloro-4- ( E- ( (acetilpiperazin-1-il ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 65B 25 sustituyendo 2, 3-diclorobenzaldehído con 4,5-dicloro- 2-nitroanilina.
Ejemplo 144B (2-Cloro, 4, 5-diaminofenil) [2-cloro-4- (E- ( (4- acetilpiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro A una solución agitada de nitrobenceno del Ejemplo 144A (170 mg, 0.34 mmol) en 2 mL de EtOH se agregó SnCl2 (325 mg, 1.72 mmol) . La mezcla se llevó entonces a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se enfrío bruscamente con NaHC03 saturado, se extrajo con EtOAc (2x20 mL) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se concentró in va cuo . El residuo se purifico entonces sobre HPLC Preparativa Gilson como se describió en el Ejemplo 38B para proporcionar el compuesto del título (70 mg, rendimiento del 44%) como un sólido amarillo claro. 1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) d 2.04 (s, 3H) , 3.42-3.80 (m, 8H) , 4.84 (s, 2H) , 5.32 (s, 2H) , 6.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.26 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 7.41 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.95 (d, J = 1.8 Hz, 1H) . MS (APCI") (M+H)" en m/z 465, 467, 469, 471.
Ejemplo 145 (3, 4-Diaminofenil) [2-cloro-4- ( E- ( ( 4-acetilpiperazin- 1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 144, sustituyendo 4, 5-dicloronitroanilina con 5-cloronitroanilina, dando por resultado en un sólido café claro. XH NMR (d6-DMSO, 300 MHz) d 2.04 (s, 3H) , 3.31-3.80 (m, 8H) , 4.75 (s, 2H) , 5.01 (s, 2H) , 6.61 (t, J = 4.2 Hz, 3H) , 6.68 (s, 1H) , 7.26 (d, J = 15.6 Hz,lH), 7.40 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H) . 7.94 (s, 1H) . MS (APCI+ ) (M+H)+ en m/z 431, 433.
Ejemplo 146 ( 6-Clorobencimidazol-2-on-5-il) [2-cloro-4- (£- ( (4- acetilpiperazin-1-il ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Una mezcla de dianilina del Ejemplo 144 (35 mg, 0.075 mmol) y CDl (13 g, 0.075 mmol) en THF se agitó a temperatura ambiente durante un día. Luego se eliminó el solvente bajo presión reducida. El producto crudo luego se purificó en una HPLC Preparativa Gilson como se describió en el Ejemplo 38B para proporcionar el compuesto del título (12 mg, rendimiento del 32%) como un sólido blanco. ^"H NMR (d6-DMS0, 300 MHz) d 2.04 (s, 3H) , 3.40-3.80 ( , 8H) , 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H)., 7.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.12 (s, 1H) , 7.23 (s, 1H) , 7.32 (d, J - 15.6 Hz, 1H) , 7.43 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.03 (br s, 1H) . MS (APCI") (M-C0+H)+ en m/z 465, 467.
Ejemplo 147 ( l-Metilmdol-7-il) [2-cloro-4- (E- ( (acetilpiperazin-1- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en 85, sustituyendo 5-yodoindol con N-meti l - 7 -bromoindol , proporcionando un sólido café claro. XH ?MR (CDC13, 300 MHz) d 2.14 (s, 3H) , 3.47-3.56 (m, 2H) , 3.56-3.83 (m, 6H) , 3.96 (s, 3H) , 6.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.55 (d, J = 3.6 Hz, 1H). 6.76 (d. J = 15.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 7.09 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H) , 7.15 (t, J = 7.65 Hz, 1H) , 7.42 (dd, J = 0.9, 7.5 Hz, 1H) , 7.53 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.55 (dd, J = 15.6 Hz, 1H) , 7.77 (dd, J = 0.9, 7.5 Hz, 1H) . MS (APCI+ ) (M+H)+ en m/z 454, 456.
Ejemplo 148 (2-H?droxi, 4-aminofenil) [2-cloro-4- ( E- ( (4- acetilpiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 144, sustituyendo 4 , 5-dicloronitroanilina con 5-cloronitrofenol, proporcionando un sólido café claro.
XH ?MR (d6-DMSO, 300 MHz) d 2.04 (s, 3H) , 3.41-3.80 (m, 8H) , 5.09 (s, 2H) , 6.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.79 (s, 1H) , 6.80 (dd, J = 2.1, 7.8 Hz, 1H) , 7.26 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 7.40 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 7,46 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.94 (br s, 1H) . MS (APCI") (M+H)+ en m/z 432, 434.
Ejemplo 149 (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- ( E- ( ( 4-metilpiperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Preparado de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 71, proporcionando un sólido amarillo LH NMR (DMSO-de, 300MHz) d 1.14 (d, J = 7.0 Hz, 6H) ; 2.19 (s, 3H) ; 2.25-2.36 (br m, 4H) ; 3.30-3.40 (m, 1H) ; 3.51-3.72 (br m, 4H) ; 6.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ; 7.24- 7.63 (m, 6H) ; 7.88-7,92 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H) ; 8.64 (d, J = 1.8 Hz, 1H) . MS (APCI) (M+H)" en m/z 426. Análisis calculado para C23H27N3S?03- 0.26H20: C, 64.19; H, 6.45; N, 9.76. Encontrado: C, 64.21; H, 6.59; N, 9.70.
Ejemplo 150 (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- ( E- ( (4- (piridina-2-carbonil )piperazin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Preparado de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 71, proporcionando un sólido amarillo. 1H NMR (DMSO-de, 300MHz) d 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H) ; 3.30-3.40 (m, 1H) ; -3.51-3.83 (br m, 8H) ; 6.61-6.66 (br m, 1H) ; 7.30-7.65 (m, 8H) ; 7.83-7.97 (m, 2H) ; 8.57-8.67 (m, 2H) . MS (APCI) (M+H)+ en m/z 517. Análisis calculado para C28H28N4S??4 • 0.45H20: C, 64.07; H, 5.53; N, 10.67. Encontrado: C, 64.04; H, 5.77; N, 10.97.
Ejemplo 151 (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- ( E- ( (4- (piridina-3-carbonil) piperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Preparado de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 71, proporcionando un sólido amarillo. 1H NMR (DMSO-de, 300MHz) d 1.14 (d, J = 7.0 Hz, 6H) ; 3.30-3.40 (m, 1H) ; 3.52-3.87 (br m, 8H) ; 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ; 7.30-7.64 (m, 7H) ; 7.83-7.95 (m, 2H) ; 8.61-8.70 (m, 3H) . MS (APCI) (M+H)+ en m/z 517. Análisis Calculado para C28H28N4S1O4.0.42H20: C, 64.16; H. 5.55; N, 10.69. Encontrado: C, 64,18; H, 5.64; N, 10.59.
Ejemplo 152 (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- ( E- ( (2-carbometoxi-4- metoxicarboniIpiperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Preparado de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 71, proporcionando un sólido amarillo. 1H NMR (DMSO-de, 300MHz) d 1.14 (d, J = 7.1 Hz, 6H) ; 2.70-3.95 (br m, 4H) ; 3.30-3.40 (m, 1H) ; 3.61, 3.61 (s, s, 3H) ; 3.65, 3.67 (s, s, 3H) ; 4.16-4.50 (br m, 2H) ; 5.08-5.39 (br , 1H) ; 6.64 (dd, J = 8.5, 5.1 Hz, 1H) ; 7.30-7.63 (m, 6H) ; 7.83-7.94 (m, 1H) ; 8.62-8.67 (m, 1H) . MS (APCI) (M+H)" en m/z 528. Análisis calculado para C26H29N3S1O7 • 0.19C6H?4 : C, 59.94; H, 5.87; N, 7.72. Encontrado: C, 59.87; H, 5.94; N, 7.59.
Ejemplo 153 (2- Isopropil fenil) [2-nitro-4- ( E~ ( (2-carboxi-4- metoxicarboni Ipiperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Preparado de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 71, proporcionando un sólido amarillo. 1H NMR (DMSO-de, 300MHz) d 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H) ; 2.70-3.95 (br m, 4H) ; 3.30-3.40 ( , 1H) ; 3.61, 3.61 (s, s, 3H) ; 4.16-4.51 (br m, 2H) ; 5.01-5.28 (br m, 1H) ; 6.61-6.66 (m, 1H) ; 7.30-7.63 (m, 6H) ; 7.83-7.94 (m, 1H) ; 8.66 (br s, 1H) . MS (APCI) (M-H)" en m/z 512.
Ejemplo 154 (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- ( E- ( ( 3-carbometoxi-4- metilpiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Preparado de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 71, proporcionando un sólido amarillo. 1H NMR (DMSO-de, 300MHz) d 1.14 (d, J = 7.0 Hz, 6H) ; 2.25, 2.26 (s, s, 3H) ; 2.20-3.98 (br m, 8H) ; 3.57, 3.63 (s, s, 3H) ; 6.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ; 7.30-7.63 (m, 6H) ; 7.91 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H) ; 8.60-8.68 (br m,lH). MS (APCI) (M-H)+ en m/z 484.
Ejemplo 155 (2-Etoxifenil) - [2-cloro-4- ( E- [ ( 3-carboxipiperidin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del Ejemplo 137 se hidrolizó utilizando un exceso de NAOH acuoso al 10% en metanol, con agitación durante la noche. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, se agregó agua y la solución se extrajo con éter. La mezcla se acidificó; el sólido resultante se recolectó por filtración y se secó durante la noche en un horno al vacío, proporcionando un sólido blanco, p.f. 166-171°C. 1H- MR (DMSO 300 MHz) d 1.17 (t, J = 7Hz, 3H) , picos amplios que totalizan 9 protones en 1.32-1.48, 1.51-1.78, 1.90-2.04, 2.25-2.50, 2.80-2.90, 2.95-3.17, 3.45-3.51, 3.95-4.19, 4.41-4.51, 4.06 (q, J = 7Hz, 1H) , 6.80 (d, J = 9Hz, 1H) , 7.01 (t, J = 7Hz, 1H) , 7.15 (d, J = 8Hz, 1H) , 7.26-7.40 (m, 2H) , 7.40-7.48 ( , 1H) , 7.51 (dd, J = 9Hz, 2Hz, 1H) , 7.99 (d, J = 9Hz, 1H) . Análisis calculado para C23H24CIN?4S : C, 61.94; H, 5.42; N, 3.14. Encontrado: C, 61.75; H, 5.65; N, 3.15. El ácido resultante (303 mg, 0.631 mmol) se disolvió en 3 ml MeOH. Se agregó una solución de KOH (38 mg, 0.595 mmol, de KOH al 87.6%) en 1 ml de MeOH. La solución Resultante se concentró in vacuo, y se agregaron 5 ml de éter. La mezcla se agitó durante una hora para formar un polvo, el cual se filtró y se secó en el horno al vacío a 60°C para proporcionar 307 mg de un producto soluble en agua, sólido.
Ejemplo 155A (2-Etoxifenil) - [2-cloro-4- (E- [ ( 3-carboxipiperidin-l- • il) carbonil] etenil) fenil] sul furo 5 El compuesto del Ejemplo 137 se hidrolizó utilizando un exceso de NAOH acuoso al 10% en metanol, con agitación durante la noche. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, se agregó agua y la solución se extrajo con éter, proporcionando un 10 sólido blanco, p.f. 166-171°C. ?E NMR (DMSO, 300 MHz) d 1.17 (t, J = 7Hz, 3H) , punto de rompimiento total 9 protones a 1.32-1.48, 1.51-1.78, 1.90-2.04, 2.25- 2.50, 2.80-2.90, 2.95-3.17, 3.45-3.51, 3.95-4.19, 4.41-4.51, 4.06 (q, J = 7Hz, 1H) , 6.80 (d, J = 9Hz, 15 1H) , 7.01 (t, J = 7Hz, 1H) , 7.15 (d, J = 8Hz, 1H) , 7.26-7.40 (m, 2H) , 7.40-7.48 (m, 1H) , 7.51 (dd, J = 9Hz, 2Hz, 1H) , 7.99 (d, J = 9Hz, 1H) . Análisis calculado para C23H24CIN04S : C, 61.94, H, 5.42; N, • 3.14. Encontrado: C, 61.75; H, 5.65; N, 3.15. El 20 ácido resultante (303 mg, 0.631 mmol) se disolvió en 3 ml MeOH. Se agregó una solución de KOH (38 mg, 0.595 mmol, de KOH al 87.6%) en 1 ml de MeOH. La solución resultante se concentró in va cuo, y se agregaron 5 ml de éter. La mezcla se agitó durante 25 una hora para formar un polvo, el cual se filtró y se secó en el horno al vacío a 60°C para proporcionar 307 mg de un producto soluble en agua, sólido.
Ejemplo 156 (2-Etoxifenil) - [2-cloro-4 (E- [ (2- etoxicarboniIpiperidin-1- • il) carbonil] etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 97. 1H NMR (CDC13,300 MHz) d 1.24 (t, J = 7Hz, 3H) , 1.28 (t, J = 7Hz, 3H) , picos amplios que totalizan 9 protones en 1.35-1.55, 1.65-1.80, 2.25-2.38, 3.33-3.45, 3.95- 10 4.05, 4.15-4.28, 4.60-4.80, 5.44-5.50, 4.05 (q, J = • 7Hz, 2H) , 4.20 (q, J = 7Hz, 2H) . 6.80-6.98 (m, 4H) , 7.12-7.20 (m, 1H) , 7.35-7.43 (m, 2H) , 7.50-7.58 (m, 2H) . Análisis calculado para C25H28CINO4S : C, 63.35; H, 5.95; N, 2.95. Encontrado: C, 63.51, H. 6.22; N, 15 2.61.
Ejemplo 157 (2-Etoxifenil) [2-trifluorometil-4- ( E- ( (1- (ter- • butoxicarbonil) -4-hidroxipirrolidin-3- 20 ilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 1. E NMR (CDCI3, 300 MHz) d 7.76 (s, 1H) , 7.60 (d, 1H, J = 15.1 Hz), 7.46 (dd, 1H, J = 1.7, 7.5 Hz), 7.38 (m, 2H) , 25 7.01 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.93 (d, 1H. J = 8.3 Hz), 6.42 (d, 1H, J = 15.0 Hz), 4.30 (br, 2H) , 3.98 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 3.87 (m, 1H) , 3.71 (m, 1H), 3.33 (br, 2H) , 1.47 (s, 9H) , 1.17 (t, 3H, J = 7.0 Hz) . MS (ESI) m/z -551, -1103. Análisis calculado para C27H3?F3N205S • 0.61EtOAc: C, 58.32; H, 5.96; N, 4.62. Encontrado: C, 58.07; H, • 5.88; N, 4.76.
Ejemplo 158 (2-Etoxifenil) [2-cloro-4 ( E- [ (2-carboxipiperidin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sul furo El compuesto del Ejemplo 156 se hidrolizó y 10 la sal formada, de acuerdo con los procedimientos del f Ejemplo 155. p.f. 170-171°C. XH-NMR (DMSO 300 MHz) d 1.16 (t, J = 7Hz, 3H) , picos amplios que totalizan 9 protones en 1.20-1.49, 1.51-1.75, 2.10-2.27, 2.55- 2.65, 3.10-3.21, 4.20-4.29, 4.35-4.45, 5.13-5.25, 15 4.05 (q, J = 7Hz, 2H) , 6.80 (d, J = 9Hz, 1H) , 6.97- 7.07 (m, 1H) , 7.15 (d, J = 9Hz, 1H) , 7.29-7.57 (m, 5H) , 8.02 (s, 1H) . Análisis Calculado para C23H24CINO4S: C, 61.94; H, 5.42; N, 3.14. Encontrado: • C, 61.91; H, 5.48; N, 2.90. 20 Ejemplo 159 (2-Etoxifenil) [2-trifluorometil-4- ( E- ( ( (pirrol-3-in- 1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó de 25 acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 1. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 7.81 (s, 1H) , 7.68 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 7..35-7.47 (m, 3H) , 7.04 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.97 (dd, 1H, J = 1.3, 7.5 Hz), 6.91 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.70 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 5.94 (m, 1H) , 5.85 (m, 1H) , 4.47 (br, 2H) , 4.38 (br, 2H) , 3.98 (q, 2H, J - 7.0 Hz), 1.19 (t. 3H, J = 7.0 Hz). MS (ESI) m/z 420, 839, 861.
Ejemplo 160 (2-Etoxifenil) [2-trifluorometil-4- (E- ( (3- (pirrolidin-2-on-l-il) prop-1- ilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 1 LH NMR (CDC13, 300 MHz) d 7.78 (s, 1H) , 7.54 (d. 1H, J = 15.8 Hz), 7.42 (dd, 1H, J = 1.7, 7.5 Hz), 7.34-7.39 (m, 2H) , 7.13 (br, 1H) , 7.03 (d, 1H, J = 8.5), 6.97 (dd, 1H, J = 1.1, 7.7 Hz), 6.91 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.46 (d, 1H, J = 15.8 Hz), 3.98 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 3.43 (m, 4H) , 3.34 (q, 2H, J = 6.0 Hz), 2.45 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 2.08 (m, 2H) , 1.75 (m, 2H) , 1.18 (t, 3H, J = 7.0 Hz) . MS (ESI) m/z 493, 515, 985, 1007.
Ejemplo 161 (2-Etoxifenil) [2-trifluorometil-4- (E- ( (4- acetilpiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 1. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 7.79 (s, 1H) , 7.62 (d, 1H, J = 15.6 Hz) , 7.44 (dd, 1H, J = 1.7, 7.5 Hz) , 7.38 ( , 2H) , 7.04 (d, 1H, J = 8.1) , 6.97 (dd, 1H, J = 1.4, 7.5 Hz), 6.92 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.84 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 3.98 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 3.63-78 (m, • 6H) , 3.53 (m, 2H) , 2.14 (s, 3H) , 1.19 (t, 3H, J = 7.0 Hz). MS (ESI) m/z 479, 501, 957, 979.
Ejemplo 162 (2-Etoxifenil) [2-trifluorometil-4- ( E- ( (4- etoxicarbonil) piperazin-1- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 71. 1H NMR (CDC13, 300 MHz) d 7.79 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 7.63 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 7.43 (dd, 1H, J = 1.7, 7.7 Hz), 7.38 (m, 2H) , 7.04 (d, 1H, J = 8.5), 6.97 (dd, 1H, J = 1.4, 7.5 Hz), 6.92 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.84 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 4.18 (q. 2H, J = 7.1 Hz), 3.98 (q, 2H, J = 6.9 Hz), 3.68 (m, 4H) , 3.53 (m, 4H) , 1.29 (t, 3H, J = 7.1 Hz) 1.19 (t, 3H, J = 6.9 Hz). MS (ESI) m/z 509, 531, 1017, 1039.
Ejemplo 163 (2-Etoxifenil) [2-trifluorometil-4- ( E- ( (4- (2- furilcabonil)piperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 71. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 7.80 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.66 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 7.52 (s, 1H) , 7.45 (dd, 1H, J = 1.6, 7.5 Hz) , 7.40 (m, 2H) , 7.08 (d, 1H, J = 4.0 Hz) , 7.04 (d, 1H, J = 8.1) , 6.98 (dd, 1H, J = 1.1, 7.3 Hz) , 6.93 (d, 1H, J = 8.5 Hz) , 6.88 (d, 1H, J = 15.4 Hz) , 6.52 (dd, 1H, J = 1.6, 3.5 Hz) , 3.98 (q, 2H, J = 7.0 Hz) , 3.73-3.90 (m, 8H) , 1.19 (t, 3H, J = 7.0 Hz) . MS (ESI) m/z 531, 553, 1061, 1083.
Ejemplo 164 (2-Etoxifenil)-[2-cloro-4 (E- (3- 10 etoxicarbo ilpiperidin-1- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 97. 1H-NMR (CDCI3) d 1.25 (t, J = 7 Hz, 6H) , picos amplios que totalizan 15 9 protones en 1.65-1.80, 1.95-2.04, 2.51-2.63, 2.90- 3.00, 3.15-3.30, 2.95-4.05, 4.42-4.55, 4.14 (q, J = 7Hz, 2H) , 4.15 (q, J = 7Hz, 2H) , 6.82 (d, J = 15 Hz, 1H) , 6.84 (d, J = 9Hz, 1H) . 6.93-6.99 (m, 2H) , 7.17 ^-P (dd, J = 9Hz, 2Hz, 1H) , 7.34-7.41 (m, 2H) , 7.52 (d, J 20 = 15Hz, 1H) , 7.55 (d, J = 2Hz, 1H) . Análisis calculado para C25H28CIN04S : C, 63,35; H, 5.95; N, 2.95. Encontrado: C, 63.09; H, 6.24; N, 2.77.
Ejemplo 165 25 (2-Etoxilfenil) -[2-cloro-4(£-[ (4-carboxipiperidin-l- il) carbonil ]etenil) fenil] sulfuro El compuesto del Ejemplo 164 se hidrolizó y la sal formada, de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 155. p.f. 165-166°C. 1H-NMR (DMSO 300 MHz) d 1.25 (t, J = 7Hz, 3H0, 1.35-1.58 (m, 2H) , 1.80-1.95 (m, 2H) , 2.50-2.60 (m, 1H) , 1.78-1.91 (m, 1H) , 3.13-3.24 (m, 1H) , 4.05 (q, J = 7Hz, 2H) , 4.12-4.35 ( , 2H) , 6.80 (d, J = 9Hz, 1H) , 6.96-7.05 (t, J = 8 Hz, 1H) , 7.15 (d, J = 9Hz, 1H) , 7.28-7.48 (m, 4H) , 7.51 (dd, J = 9Hz, 2Hz, 1H) , 8.00 (d, J = 2Hz).
Ejemplo 166 (Benzodioxan-6-il) [2-cloro-4- ( E- ( ( 4-acetilpiperazin- 1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó por los procedimientos descritos en el Ejemplo 85, sustituyendo 5-yodoindol con 6-yodobencendioxano, proporcionando un sólido blanco. XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 2.14 (s, 3H) , 3.44-3.57 ( , 2H) , 3.57-3.86 (m, 6H) , 4.25-4.35 (m, 4H) , 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.78 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.03 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H) , 7.08 (d, J = 2.1 Hz . 1H), 7.18 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H) , 7.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.57 (d,J = 15.6 Hz, 1H) . MS (APCI+) (M+H) " en -m/-z 459, 461.
Ejemplo 167 (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- ( E- ( (4- etoxicarbó iIpiperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil) sulfuro Preparado de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 71, proporcionando un sólido amarillo. LH NMR (DMSO-de, 300MHz) d 1.14 (d, J = 7.0 Hz, 6H) ; 1.19 (t, J = 7.0Hz, 3H) ; 3.30-3.40 (m, 1H) ; 3.30-3.73 (br m, 8H) ; 4.06 (q, J = 7.0 Hz, 2H) ; 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ; 7.32-7.63 (m, 6H) ; 7.90 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz.lH); 8.65 (d, J = 1.8 Hz,lH). MS (APCI) (M+H)+ en m/z 484. Análisis calculado para C25H29N3S??5 : C, 62.09; H, 6.04; N, 8.69. Encontrado: C, 61.89; H, 6.13; N, 8.51.
Ejemplo 168 (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- ( E- ( (4- isopropoxicarboniIpiperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Preparado de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 71, proporcionando un sólido amarillo. 1H NMR (DMSO-de, 300MHz) d 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H) ; 1.20 (d, J = 6.4 Hz, 3H) ; 3.30-3.40 (m, 1H) ; 3.32-3.73 (br m, 8H) ; 4.79 (hepteto, J = 6.1 Hz, 2H) ; 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ; 7.32-7.63 (m, 6H) ; 7.89 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H) ; 8.64 (d, J = 1.7 Hz . 1H) . MS (APCI) (M+H)+ en m/z 498. Análisis calculado para C26H3iN3S?05: C, 62.76; H, 6.28; N, 8.44. Encontrado: C, 62.57; H, 6.43; N, 33 Ejemplo 169 (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (JS- ( (4- isobutoxicarboni Ipiperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Preparado de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 71, proporcionando un sólido amarillo. """H NMR (DMSO-de, 300MHz) d 0.90 (d, J = 6.6 Hz, 6H) ; 1.14 (d, J = 7.0 Hz, 6H) ; 1.88 (hepteto, J = 6.6 Hz, 1H) ; 3.30-3.40 (m, 1H) ; 3.30-3.73 (br , 8H) ; 3.81 (d, J = 6.3 Hz, 2H) ; 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ; 7.32-7.63 (m, 6H) ; 7.90 (dd, J = 8.5, 1.5 H2, 1H) ; 8.65 (d, J = 1.5 Hz, 1H) . MS (APCI) (M+H) + en m/z 512. Análisis calculado para C27H33N3S1?5 : C, 63.38; H, 6.50; N, 8.21. Encontrado: C, 63.15; H, 6.55; N, 8.13.
Ejemplo 170 (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- ( E- ( (4-l-propen-2- oxi) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Preparado de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 71, proporcionando un sólido amarillo. """H NMR (DMSO-de, 300MHz) 8 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H) ; 1.88 (s, 3H) ; 3.30-3.40 (m, 1H) ; 3.30-3.78 (br m, 8H) ; 4.65 (s, 1H) ; 4,69 (m, 1H) ; 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ; 7.32-7.63 (m, 6H) ; 7.90 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H) ; 8.65 (d, J = 1.5 Hz, 1H) . MS (APCI) (M+NH4)+ en m/z 513. Análisis calculado para C26H29N3S??5: C, 63.01; H, 5.90; N, 8.4¡ Encontrado: C, 62.98; H, 6.06; N, 8.27.
Ejemplo 171 (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (E- ( (4-propionilpiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Preparado de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 71, proporcionando un sólido amarillo. 1H NMR (DMSO-de, 300MHz) d 1.00 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ; 1.14 (d, J = 7.0 Hz, 6H) ; 2.35 (q, J = 7.5 Hz, 2H) ; 3.30- 3.40 (m, 1H) ; 3.41-3.76 (br m, 8H) ; 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ; 7.32-7.63 (m, 6H) ; 7.90 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H) ; 8.64 (d, J = 1.5 Hz, 1H) . MS (APCI) (M+ NH4)" en m/z 485. Análisis calculado para C25H29N3S?0 : C, 64.22; H, 6.25; N, 8.99. Encontrado: C, 64.04; H, 6,44; N, 8.80.
Ejemplo 172 (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (E- ( (4- carboxamidopiperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Preparado de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 71, proporcionando un sólido amarillo. 1H NMR (DMSO-de, 300MHz) d 1.14 (d, J = 7.0 Hz, 6H) ; 3.30-3.40 (m, 1H) ; 3.30-3.73 (br m, 8H) ; 6.10 (s, 2H) ; 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ; 7.32-7.63 (m, 6H) ; 7.91 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H) ; 8.65 (d, J = 1,8 Hz, 1H) . MS (APCI) (M+ NH2)+ en m/z 470. Análisis calculado para C23H26N4S??4-0.26CH3COOCH2CH3: C, 60.48; H, 5.93; N, 11.73. Encontrado: C, 60.10; H, 5.84; N, 11.90.
Ejemplo 173 (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- ( E- ( (4- metilaminocarbónilpipera in-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Preparado de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 71, proporcionando un sólido amarillo. XE NMR (DMSO-de, 300MHz) d 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H) ; 2.58 (d, J = 4.4 Hz. 3H) ; 3.30-3.40 (m, 1H) ; 3.28-3.70 (br , 8H) ; 6.52 (q, J = 4.4 Hz, 1H) ; 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ; 7.32-7.62 (m, 6H) ; 7.90 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H) ; 8.64 (d, J = 1.8 Hz, 1H) . MS (APCI) (M+NH4 ) + en m/z 486. Análisis calculado para C2 H28N4S??4-0.36CH3COOCH2CH3: C, 61.07; H, 6.22; N, 11.19. Encontrado: C, 61.14; H, 6.41; N, 11. 19.
Ejemplo 174 (2-Isopropilfen?l) [2-nitro-4- ( E- ( (4-pirimidin-2- il)piperazin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sul furo Preparado de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 71, proporcionando un sólido amarillo. XH NMR (DMSO-de, 300MHz) d 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 6H) ; 3.30-3.40 ( , 1H) ; 3.28-3.85 (br , 8H) ; 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ; 6.68 (d, J = 4.8 Hz, 1H) ; 7.33-7.63 (m, 6H) ; 7.92 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H) ; 8.40 (d, J = 4.8 Hz, 2H) ; 8.67 (d, J = 1. 8 Hz,lH). MS (APCI) (M+H)+ en m/z 490.
Análisis calculado para C26H27N5S1O3: C, 63.78; H, 5.56; N, 14.30. Encontrado: C, 63.83; H, 5.54; N, 14.11.
Ejemplo 175 (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- ( E- ( (4- hidroxiacetilpiperazin-1- il) carbonil) etenil) fenil) sulfuro Preparado de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 71, proporcionando un sólido amarillo. XH NMR (DMSO-de, 300MHz) d 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 6H) ; 3.30-3.40 (m, 1H) ; 3.28-3.78 (br m, 8H) ; 4.12 (d, J = 5.8 Hz, 2H) ; 4.61-4.69 (br m, 1H) ; 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ; 7.33-7.63 ( , 6H) ; 7.90 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H) ; 8.65 (d, J = 1.8 Hz, 1H) . MS (APCI) (M+H)" en m/z 470. Análisis calculado para C24H27N3S1O5O.38CH3COOCH2CH3: C, 60.93; H, 6.02; N, 8.35. Encontrado: C, 60.95; H, 6.06; N, 8.35.
Ejemplo 176 (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- ( E- ( ( 4 - (pirazina-2-carbonil)piperazin-l-il) carbonil) etenil) fenil) sulfuro Preparado de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 71, proporcionando un sólido amarillo. """H NMR (DMSO-de, 300MHz) d 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 6H) ; 3.30-3.40 (m, 1H) ; 3.28-3.88 (br m, 8H) ; 6.61-6.66 (br m, 1H) ; 7.31-7.63 (m, 6H) ; 7.85-7.96 (br , 1H) ; 8.61-8.92 (m, 4H) . MS (APCI) (M+H)+ en m/z 518.
Análisis calculado para C27H27N5S?04 • 0.24CH3COOCH2CH3 : C, 62.34; H, 5.41; N, 13.01. Encontrado : C, 62.23; H, 5.50; N, 13.10.
• Ejemplo 177 (2-Isopropilfenil) [2-trifluorometil-4- ( E- ( ( (2- carboxipirrol-3-in-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Preparado de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 71. XE NMR (CDC13, 300 MHz) d 7.79 (s, 1H) , 7.68 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 7.48 (d, 1H, J = 7.4 10 Hz), 7.45 (m, 2H) , 7,38 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.23 (m, • 1H) , 6.80 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.70 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 6.04 (m,lH), 5.88 (m, 1H) , 5.31 (m, 1H) , 4.60 (m, 1H) , 4.50 (m, 1H) , 3.76 (s, 3H) , 3.50 (m, 1H) , 1.22 (d, 6H, J = 7.0 Hz) . MS (ESI) m/z 476, 498, 15 951, 973. Análisis calculado para C25H24F3N?3S • 0.38 EtOAc: C, 62.58; H, 5.35; N, 2.75. Encontrado: C, 62.53; H, 5.27 N, 2.76. -flf Ejemplo 178 20 (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- ( E- ( ( 3-hidroximetil-4- metilpiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Preparado de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 71, proporcionando un sólido amarillo. XH NMR (DMSO-de, 300MHz) d 1.14 (d, J = 6.8 Hz,6H); 2.22 25 (s, 3H) ; 1.82-4.63 (br, m, 9H) ; 3.30-3.40 (m, 1H) ; 6.62-6.66 (br m, 1H) ; 7.25-7.63 (m, 6H) ; 7.86-7.92 (br , 1H) ; 8.57-8.65 (br m, 1H) . MS (APCI) (M+H)+ en m/z 456.
Ejemplo 179 (2-Isopropilfenil) [2-trifluorometil-4- ( E- ( ( (2- • carboxipirrol-3-in-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 1. 1H NMR (CDC13, 300 MHz) d 7.79 (s, 1H) , 7.72 (d, 1H, J = 15.5 Hz), 7.49 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.36-7.46 (m, 3H) , 7.23 (m, 1H) , 6.82 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.74 (d, 1H, 10 J = 15.4 Hz), 6.00 (br, 2H) , 4.48 (br, 1H) , 4.51 (br, 2H) , 3.48 (m, 1H) , 1.18 (d, 6H, J = 7.0 Hz). MS (ESI) m/z -460, -492, -921.
Ejemplo 180 15 (2-Isopropilfenil) [2-trifluorometil- ( E- ( ( (2- hidroximetilpirrolidin-1- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó de • acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 1. 1H NMR 20 (CDCI3, 300 MHz) d 7.79 (s, 1H) , 7.68 (d, 1H, J - 15.4 Hz), 7.48 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.45 (m, 2H) , 7.38 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.23 ( , 1H) , 6.80 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.70 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 5.82 (m, 1H) , 5.70 ( , 1H) , 4.92 (m, 1H) , 4.18 (br s, 2H) , 3.76 (s, 3H) , 25 3.78 (d, 1H, J = 11.5 Hz), 3.50 (m, 2H) , 3.01 (1, 2H, J = 7.5 Hz), 2.58 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 1.19 (d, 6H, J = 7.1 Hz) . MS (ESI) m/z 450, 472, 921. 179 Ejemplo 181 (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (JS- ( (3- • metilaminocarbonil) piperazin-1- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 71, proporcionando un sólido amarillo. 1H NMR (DMSO-de, 300MHz) d 1.14 (d, J = 7.0 Hz, 6H) ; 2.60 (d, J = 4.4 10 Hz, 3H) ; 2.50-4.45 (br m, 7H) ; 3.30-3.40 (m, 1H) ; 6.62-6.66 (br m, 1H) ; 7.32-7.62 (m, 6H) ; 7.81-7.92 (m, 2H) ; 8.59-8.65 (br , 1H) . MS (APCI) (M+H)+ en m/z 469. 15 Ejemplo 182 (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (ff- ( ( (3- ciclopropilaminocarbonil) piperazin-l- il ) carbonil ) etenil ) fenil] sulfuro Preparado de acuerdo con los procedimientos • 20 del Ejemplo 71, proporcionando un sólido amarillo. 1H NMR (DMSO-de, 300MHz) d 0.40-0.62 (br m, 4H) ; 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H) ; 2.50-4.41 (br m, 8H) ; 3.30-3.40 (m, 1H) ; 6.62-6.67 (br m, 1H) ; 7.32-7.62 ( , 6H) ; 7.87- 7.92 ( , 2H) ; 8.59-8.64 (br , 1H) . MS (APCI) (M+H) + 25 en m/z 495.
Ej emplo 183 (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (ff- ( (3- carboxamidopiperazin-l- il) carbonil ) etenil) fenil] sulfuro Preparado de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 71, proporcionando un sólido amarillo. """H NMR (DMSO-de, 300MHz) d 1.14 (d, 1 = 7.0 Hz, 6H) ; 2.50-4.42 (br m, 7H) ; 3.30-3.40 (m, 1H) ; 6.62-6.67 (br m, 1H) ; 7.12-7.62 (m, 8H) ; 7.87-7.92 (m, 1H) ; 8.60-8.65 (br m, 1H) . MS (APCI) (M+H)" en m/z 455.
Ejemplo 184 (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (ff- ( (3-carbometoxi-4- oxopiperadin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Preparado de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 71, proporcionando un sólido amarillo. 1H NMR (DMSO-de, 300MHz) d 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H) ; 2.32-2.55 (br m, 2H) ; 3.30-3.40 (m, 1H) ; 3.64, 3.76 (s, s, 3H) ; 3.68-4.58 (br m, 5H) ; 6.64 (d, 1= 8.5 Hz, 1H) ; 7.32-7.63 (m, 6H) ; 7.88-7.96 (m, 1H) ; 8.60-8.68 (m, 1H) . MS (APCI) (M+H)+ en m/z 483. Análisis calculado para C25H26N2S??6 • 0.17C6H?4 : C, 62.86; H, 5.75; N, 5.63. Encontrado: C, 62.81; H, 5.83; N, 5.60.
Ejemplo 185 (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (ff- ( (3, 5- dimetilpiperazin-1-il-carbonil) etenil) fenil] sulfuro • Preparado de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 71, proporcionando un sólido amarillo. 1H NMR (DMSO-de, 300MHz) d 0.96-1.06 (m, 6H) ; 1.14 (d, J = 6.8Hz, 6H) ; 2.07-4.39 (br m, 7H) ; 6.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ; 7.30-7.63 (m, 6H) ; 7.92 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H) ; 8.60 (d, 1 = 1.7 Hz, 1H) . MS (APCI) (M+H)+ en 10 m/z 440. Análisis calculado para C26H29N3S??3 : C, 65.58; • H, 6.65; N, 9.56. Encontrado: C, 65.36; H, 6.87; N, 9.27.
Ejemplo 186 15 (l-Etilindol-7-il) [2-cloro-4- (ff- ( (4-acetilpiperazin- 1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 85 sustituyendo 5-yodoindol con N-eti l - 7 -bromoindo l , 20 sólido blanco; XE ?MR (CDC13, 300 MHz) d 1.30 (t, J = 7.05 Hz, 3H) , 2.14 (s, 3H) , 3.52 (br s, 2H) , 3.58- 3.84 (m, 6H) , 4.42 (q, J = 7.05 Hz, 2H) , 6.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.59 (d, J = 3.0 Hz, 1H) , 6.76 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.10 (d, J = 25 3.0 Hz, 1H) , 7.16 (t,J = 7.65 Hz, 1H) , 7.42 (dd, J = 0.9, 7.5 Hz, 1H) , 7.53 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.54 (d, J = 15.6 Hz. 1H) , 7.78 (dd, J = 0.9, 7.5 Hz, 1H) . MS (APC+) (M+H)+ en m/z 468, 470.
Ejemplo 187 (3- [2-Metoxi] etoxifenil) - [2-cloro-4 (ff- [ (morfolin-1- • il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro 5 El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 85. 1H-NMR (CDC13 300 MHz) d 3.45 (S, 3H) , 3,65-3.80 ( , 10H), 4.09-4.13 (m, 2H) , 6.82 (d amplio, J = 15, 1H) , 6.88 (d, J = 9Hz, 1H) , 6.87 (dd, J = 9Hz, 2Hz, 1H) , 7.03- 10 7.10 (m, 2H) , 7.20 (d, J = 9Hz, 1H) , 7.31 (t, J = 8 F Hz, 1H) , 7.52 (s, 1H), 7.56 (d amplio, J = 15, 1H) .
Ejemplo 188 (2-Bromofenil) [2-cloro-4- (E- ( (4, 4 ' -S- 15 dioxitiomorfolin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Se agregaron N-óxido de 4-metilmorfolina (0.0935 g, 0.798 mmol) y tamizados moleculares de 4Á (0.0333g) a una solución de (2-bromofenil ) [2-cloro-4- • (E- ( (tiomorfolin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro 20 (0.1230g, 0.27 mmol; preparado de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1) . Después de 15 minutos, se agregó perrutenato de tetrapropilamonio (0.0058g, 0.0166 mmol) y después de un lapso de 4 horas el material de partida se 25 consumió mediante TLC y los productos se hicieron pasar a través de un tapón de sílice con 5:2 hexano : acetato de etilo - 9:1 CH2C12: MeOH. La mezcla se purificó entonces mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título (0.0138 g, 10%). 1H-NMR (DMSO-de, 300MHz) d 8.12 (d, J = 1.47 Hz, 1H) , 7.81 (dd, J = 7.9, 1.3, 2H) , 7.65 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H) , 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.27-7.53 (m, 4H) , 7.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 4.12 (br s, 2H) , 3.98 (br s, 2H) , 3.26 (br s, 2H) , 3.19 (br s, 2H) , 1.54-2.29 (m, 6H) , MS(APCI) (M+H)' en m/z 486, 488, 490.
Ejemplo 189 (2-Bromofenil) [2-cloro-4- (E- (N-carbometoximetil-N- (3- (pirrolidin-2-on-l- il) amino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Ejemplo 189A N-Carbometoximetil-N- (3- (pirolidin-2-on-l-il ) prop-1- il) amina Se agregó gota a gota bromoacetato de metilo (1.35 mL, 14.3 mmol) a una solución de 3-aminopropil-2-pirrolidinona (2.0 mL, 14.3 mmol) y diisopropiletilamina (2.7 mL) en CH2C12. La reacción se agitó durante 12 horas y luego se concentró in vacuo y se llevó a cabo sin purificación adicional.
Ejemplo 189B (2-Bromofenil) [2-cloro-4- (E- (N-carbometoximetil-N- (3- (pirrolidin-2-on-l-il) prop-1- il) amino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos para el Ejemplo 113, sustituyendo 2, 4-diclorotiofenol con 2-bromotiofenol, 2-clorobenzaldehído con 3, 4-diclorobenzaldehído y 1- (3-aminopropil) -5- ( (S) -hidroximetil) -2-pirrolidinona con el compuesto del Ejemplo 189A. ^?-NMR (DMSO-d6, 300Hz) d 8.07 (dd, J = 94, 1.7 Hz, 1H) , 7.81 (m, 1H) , 7.64 (m, 1H), 7.24-7.49 (m, 5H) , 7.05 (m, 1H) , 4.53 (S, 1H) , 4.14 (s, 1H) , 3.68 (s, 1H) , 3.64 (s, 2H) , 3.54 (m, 2H) , 3.13-3.43 (m, 4H) , 2.39 (m, 2H) , 1.91 (m, 2H) , 1.72 (m, 2H) , MS(APCI) (M+H)+ en m/z 565, 567, 569.
Ejemplo 190 (2-Bromofenil) [2-cloro-4- (E ( (4-S-oxitiomorfolin-1- il) -2-pirrolidinona) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título (0.0178g, 14%) se aisló de la misma mezcla de reacción como la descrita en el Ejemplo 188. 1H-N R (DMSO-d6, 300MHz) d 8.12 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.81 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H) , 7.65 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H) , 7.46 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.26-7.48 (m, 4H) , 7.04 (d, J =7.4 Hz, 1H),4.29 (br , 2H) , 3.97 (br m, 1H) , 3.61 (br m, 1H) , 2.80 (br , 4H), MS (APCI) (M+H)+ en m/z 470, 472, 474.
Ejemplo 191 (2-Metoxi-5-clorofenil) [2-nitro-4- (ff- ( (4- • acetilpiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro 5 El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 1. 1H NMR (CDC13, -300 MHz) d 8.44 (s, 1H) , 7.66 (d, 1H, J = 15.1 Hz), 7.58 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.48 (dd, 1H, J = 2.6, 8.8 Hz), 7.44 (m, 1H) , 6.97 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 10 6.92 (d, 1H, J * 15.5 Hz), 6.82 (d, 1H, J = 8.5 Hz), f 3.78 (s, 3H) , 3.70 (m, 6H) , 3.54 (m, 2H) , 2.15 (s, 3H) . MS (ESI) m/z 476, 498, 951, 973. Análisis calculado para C22H22CIN305S • 0.48 EtOAc: C, 55.44; H, 5.03; N, 8.11. Encontrado: C, 54.36; H, 4.90; N, 15 8.50.
Ejemplo 192 (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (E- ( (3- • acetoximetil) piperazin-1- 20 il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Preparado de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 71, proporcionando un sólido amarillo. 1H NMR (DMSO-de, 300MHz) d 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H) ; 2.04 (s, 3H) ; 3.30-3.40 (m, 1H) - 2.50-4.46 (br m, 9H) ; 25 6.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H) ; 7.30-7.62 (m, 6H) ; 7.87- 7.93 (m, 1H) ; 8.58-8.63 (br m, 1H) . MS (APCI) (M+H)+ en m/z 484. Análisis calculado para C25H29N3S??5-0.2H2?: C, 61.60; H, 6.09; N, 8.62.
Encontrado: C, 61.63; H, 6.21; N, 8.41.
Ejemplo 193 (2- Isopropilfenil) [2-nitro-4- (ff- ( (3, 5-dimetil-4- acetilpiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Preparado de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 71, proporcionando un sólido amarillo. XH NMR (DMS0-d6, 300MHz) d 1.00-1.20 (br m, 6H) ; 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 6H) ; 2.04 (s, 3H) ; 2.76-4.58 (br m, 7H) ; 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ; 7.32-7.63 (m, 6H) ; 7.94 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H) ; 8.66 (d, J = 1.8 Hz, 1H) .
MS (APCI) (M+H)+ en m/z 482. Análisis calculado para C26H3?N3S?04-0.3H20: C, 64.13; H, 6.54; N, 8.63.
Encontrado: C, 64.15; H, 6.61; N, 8.50.
Ejemplo 194 ( l-Metilindol-5-il) [2-cloro-4- (ff- ( ( 4-acetilpiperazin- 1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 85, sustituyendo 5-yodoindol con N-metil-5-bromoindol, proporcionando un sólido blanco. 1H ?MR (d6-DMSO, 300 MHz) d 2.04 (s, 3H) , 3.40-3.80 (m, 8H) , 3.86 (s, 3H) , 6.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.52 (d, J = 3.0 Hz, 1H) , 7.27 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 7.31 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 7.41 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H) , 7.48 (d, J = 3.0 Hz, 1H) , 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.85 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.99 (br s, 1H) . MS (APCI+) (M+H)+ en m/z 454, 456 Ejemplo 195 (Benzodioxan-6-il) [2-nitro-4- (ff- ( ( 4-acetilpiperazin- 1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Ejemplo 195A 6-Mercaptobenzodioxano El compuesto del título se preparó mediante 10 los procedimientos descritos en el Ejemplo 97A, sustituyendo 2-etoxibenceno con 6-yodobencendioxano .
Ejemplo 195B (Benzodioxan-6-?l) [2-nitro-4- (ff- ( ( 4-acetilpiperazm- 15 1-il) carbonil) etenil) enil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 32 sustituyendo 2, 4-diclorobencentiol con 6- • mercaptobencendioxano, para proporcionar un sólido 20 amarillo claro; XE NMR (d6-DMSO, 300 MHz) d 2.04 (s, 3H) , 3.41-3.80 ( , 8H) , 4.28-4.38 (m, 4H) , 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.10 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H) , 7.15 (d,.J = 2.1 Hz, 1H) , 7.40 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 7.53 (d, J = 15.6 Hz,lH), 7.91 25 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H),8.62 (d, J = 1.8 Hz, 1H) . MS (APCI~) (M+H)+ en m/z 470. Análisis calculado para C23H23N306S-0.17 H20: C, 58.46; H, 4.98; N, 8.89. Encontrado: C, 58.47; H, 4.88; N, 8.78.
Ejemplo 196 (Benzodioxan-6-il) [2-nitro-4- (E- ( (3- (pirrolidin-2-on- • 1-ilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro 5 El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 32, sustituyendo 2, 4-diclorobencentiol con 6- mercaptobencendioxano y 1-acetilpiperazina con 3- aminopropil-l-p?rrolidin-2-ona, proporcionando un 10 sólido amarillo claro. XH NMR (dd-DMSO, 300 MHz) d 1.64 (p, J = 7.2 Hz, 2H) , 1.92 (p, J = 7.8 Hz . 2H) , 2.21 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.19 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.38-3.46 (t traslapante, J = 7.8 Hz, 2H) , 4.27-4.37 (m, 4H) , 6.70 (d, J = 15.6 15 Hz, 1H) , 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz,lH), 7.16 (d. J = 2.1 Hz,lH), 7.46 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 7.77 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H) , 8.16 (t, J = 6.0 Hz, 1H) , 8.41 (d, • J = 2.1 Hz, 1H) . MS (APCI~) (M+H)" en m/z 484. 20 Análisis calculado para C24H25N306S • 0.51 CH2Cl2-0.24 MeOH: C, 55.61; H, 5.09; N, 7.86. Encontrado: C, 55.39; H, 5.48; N, 8.26.
Ejemplo 197 (Benzodioxan-6-il) [2-nitro-4- (JS- ( (3- carboetoxipiperidin-1- • il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 196 sustituyendo N- ( 3' -aminopropil ) -2-pirrolidinona con nipecotato de etilo, proporcionando un sólido amarillo, p.f. 73-75°C. XH NMR (CDC13 300 MHz) d 10 1,26 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.74 (br, 1H) , 1.78 (br, 1H) , 210 (br, 1H) , 2.54 (br, 1H) , 2.95-3.70 (br, 2H) , 3.90-4.10 (br, 2H) , 4.15 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 4.30- 4.40 (m, 4H) , 4.65 (br, 1H) , 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H),7.06 (dd, J = 2.0, 8.0 15 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.40-7.50 (m, 1H) , 7.58 (d, J = 15.0 Hz, 1H) , 8.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H) . MS (APCI) m/z 499 (M+H) + . Análisis calculado para C25H26N207S: C, 60.23; H, 5.26; N, 5.62. Encontrado: • C, 60.09; H, 5.43; N, 5.47. 20 Ejemplo 198 (Benzodioxan-6-il) [2-nitro-4- (ff- ( (4- carboetoxipiperidin-1- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro 25 El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 196 sustituyendo N- ( 3' -aminopropil) -2-pirrolidinona con isonipecotato de etilo, proporcionando un sólido amarillo, p.f. 78-88°C. XH NMR (CDC13,300 MHz) d 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.65 (m, 2H) , 2.00 (m, 2H) , 2.60 (m,lH) , 2.80-3.50 (br, 2H) , 4.15 (br, 1H) , 4.16 (q, J • = 7.0, 2H) , 4.34 ( , 4H) , 4.54 (br, 1H) , 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.05 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz,lH) , 7.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.12 (br, 1H) , 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.60 (br, 1H) , 8.40 (s, 1H) . MS (CI/NH3)m/z 499 (M+H)+. Análisis calculado para C25H26N207S 0.03 H20: C, 60.16; H, 5.26; 10 N. 5.61. Encontrado: C, 60.15 H, 5.65; N, 5.40.
Ejemplo 199 (2-Etoxifenil) [2-trifluorometil-4- (Z- ( (4- acetilpiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro 15 Ejemplo 199A (2-Etoxifenil) [2-trifluorometil-4- ( Z- ( (4- carbometoxietenil) fenil] sulfuro • Se disolvieron Bis-(2,2,2- 20 trifluoroetil) (metoxicarbonilmetil ) fosfonato (1.20 g, 3.77 mmol) y 18-corona-6 (3.56 g, 13.48 mmol) en 22 ml de THF seco. La mezcla se enfrió a -78°C y se agregó KN(SiMe3)2 (0.5 M en THF, 4.04 mmol) y se agitó durante 30 minutos. El (2-etoxifenil ) [2- 25 trifluorometil-4-formil fenil ] sulfuro (1.10 g, 3.77 mmol , preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1) en 13 ml de THF se agregó mediante canulación. Después de 1 hora a temperatura ambiente, el baño de enfriamiento se retiró y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. Se agregó una solución saturada con NH4C1 y la mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron in vacuo y se purificaron mediante cromatografía de presión media sobre gel de sílice para proporcionar 772 mg (rendimiento del 60%) del cis-isómero (Joief-.n-.co = 12.5 Hz) junto con 322 mg (rendimiento del 25%) del trans-isómero ( oiefímco = 12.5 Hz) .
Ejemplo 199B (2-Etoxifenil) [2-trifluorometil-4- ( Z- ( (4- acetilpiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del Ejemplo 199A se convirtió a la amida correspondiente de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 1. 1H NMR (CDC13, 300 MHz) d 7.64 (d, 1H, J = 16.9 Hz), 7.32-7.4 (m, 2H) , 6.98 (m, 2H) , 6.93 (m, 2H) , 6.65 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 6.08 (d, 1H, J = 12.2 Hz), 3.98 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 3.68 (m, 2H) , 3.62 (m, 2H) , 3.44-3.54 (m, 4H) , 2.11 y 2.05 (s, 3H) , 1.20 (t, 3H, J = 7.0 Hz). MS (ESI)s m/z : 479. 501.
Ejemplo 200 (2-Etoxifenil) [2-trifluorometil-4- (ff- ( ( 6-metilpirid- 2-ilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 1. 1H NMR (CDC13, 300 MHz) d 8.12 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.78 (s, 1H, J = 1.7 Hz), 7.70 (d, 1H, J = 15.6 Hz, 7.63 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.46 (dd, 1H, J = 1.6, 7.8 Hz), 7.36-7.42 ( , 2H) , 7.04 (d, 1H, J = 8.1), 6.99 (dd, 1H, J = 1.2, 7.6 Hz), 6.92 ( , 2H) , 6.50 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 3.99 (q, 2H, J = 6.9 Hz), 2.47 (s, 3H) , 1.19 (t, 3H, J = 7.0 Hz) . MS (ESI)s m/z 459, 481. Análisis calculado para C24H2?F3N202S • 1.1 H20: C, 60.27; H, 4.89; N, 5.86. Encontrado: C, 60.28; H, 5.05; N, 5.94.
Ejemplo 201 (2-Metil-3-clorofenil) [2-nitro-4- (£- ( (4- acetilpiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 1. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 8.46 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.64 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.54 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.47 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.27 (m, 1H) , 6.92 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 6.68 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 3.63-3.78 (m, 6H) , 3.53 (m, 2H) , 2.45 (s, 3H) , 2.15 (s, 3H) . MS (ESI) m/z 460, 482, 919. Análisis calculado para C22H22CI1N3O4S : C, 57.45, H, 4.82, N, 9 . 14 . Encontrado : C , 75 . 54 , 5 . 08 , N, 8 . 82 Ejemplo 202 • (Benzodioxan-6-il) [2-nitro-4- (ff- ( (3- 5 carboxamidopiperidin-1- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 196, sustituyendo N- (3' -aminopropil) -2-pirrolidinona con 10 nipecotamida, proporcionando un sólido amarillo claro, p.f. 43-245°C. XE NMR (CDC13, 500 MHz) d 1.38- 1.50 (m, 2H) , 1.77-2.00 (m, 2H) , 2.38 (m, 1H) , 2.70 (m, 1H) , 3.11 (m, 1H) , 4.22 (m, 1H) , 4.28-4.30 (m, 2H), 4.32-4.36 (m, 2H) , 4.42 (m, 1H) , 6.85 (d, J 15 = 8.5 Hz, 1H), 7.04-7.16 (m, 2H) , 7.35 (s, 1H), 7.40 (d, J = 13.0 Hz, 1H) , 7.48 (d, J = 15.5 Hz, 1H) , 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 8.58 (s, 1H) . MS (APCI) m/z 470 (M+H)+. Análisis calculado para • C23H23N306S-0.37 H20: C, 58.01; H, 5.03; N, 20 8.82.Encontrado: C, 58.02; H, 5.13; N, 8.61.
Ejemplo 203 (Benzodioxan-6-il) [2-nitro-4- (£- ( (2- carboetoxipiperidin-1- 25 il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparo mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 196, sustituyendo N- (3' -aminopropil) -2-pirrolidinona con pipecolinato de etilo, produciendo un sólido amarillo claro, p.f. 74-75°C. XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.32-1.55 (m, 2H) , 1.60-1.82 (m, 3H) , 2.33 (m, 1H) , 3.40 (m,.lH), 3.98 (m, 1H) , 4.23 (q, J = 6.5 Hz, 2H) , 4.32 (q, J = 5.0 Hz, 4H) , 5.45 (m, 1H) , 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.0-7.10 (m, 3H) , 7.44, (d, H = 7.5 Hz, 1H) , 7.60 (d, J = 15.0 Hz, 1H) , 8.38 ( , 1H) . MS (APCI) m/z 499 (M+H)+. Análisis calculado para C25H26N207S- 0.11 H20: C, 59.99; H, 5.28; N, 5.60.
Encontrado: C, 59.98; H, 5.42; N. 5.91.
Ejemplo 204 (Benzodioxan-6-il) [2-nitro-4- (ff- ( (4- carboxamidopiperidin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 196, sustituyendo N- (3' -aminopropil) -2-pirrolidinona con isonipecotamida, proporcionando un sólido amarillo claro, p.f. >230°C. LH NMR (CDCI3, 500MHz) d 1.35 (m,lH), 1.60 (m,lH), 1.72 (m, 1H) , 1.68 (m, 1H) , 2.20 (m, 1H) , 2.75 (m, 1H) , 3.04 (m, 1H) , 3.20 (m, 1H) , 4.20 (m, 1H) , 4.32 ( , 4H) , 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.09 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1H) , 7.26 (s, 1H) , 7.37 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 7.47 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 8.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H) . MS (APCI) m/z 470 (M+H) + . Análisis calculado para C23H23N306S-0.13 H20: C, 58.55; H, 4.97; N, 8.91. Encontrado: C, 58.41; H, 5.14; N, 9.30.
Ejemplo 205 (Benzodioxan-6-il) [2-nitro-4- (ff- ( (4-ter- butoxicarboniIpiperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 196, sustituyendo N- ( 3' -aminopropil) -2-pirrolidinona con Boc-piperazina, proporcionando un sólido amarillo claro, p.f. 165-167°C. XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 1.48 (s, 9H) , 3.50 (m, 4H) , 3.65 (br, m, 4H) , 4.32 (m, 4H) , 6.89 (d, J = 5.0 Hz, 1H) , 6.92 (m, 1H) , 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.05 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1H) , 7.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.45 m, 1H) , 7.63 (d, J = 15.5 Hz, 1H) , 8.40 (m, 1H) . MS (APCI) M/z 528 (M+H) + . Análisis calculado para C26H29N307S: C, 59.19; H, 5.54; N, 7.96. Encontrado: C, 58.85; H, 5.69; N, 8.20.
Ejemplo 206 (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (JS- ( (syn-3, 5- dimetilmorfolin-1-il ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Preparado de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 71, proporcionando un sólido amarillo. 1H NMR (DMSO-de. 300MHz) d 1.10-1.18 (ra, 12H) ; 2.29-2.39 (m, 1H) ; 2.67-2.78 (m, 1H) ; 3.30-3.53 (m, 3H) ; 4.17- 4.38 (m, 2H) ; 6.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H) ; 7.32-7.63 (m, 6H) ; 7.92 (dd, J = 8.8, 1.5 Hz, 1H) ; 8.66 (d, J = 1.8 Hz, 1H) . MS (APCI) (M+H)+ en m/z 441. Análisis calculado para C24H28N2S??4 : C, 65.43; H, 6.41; N, 6.36. Encontrado: C, 65.69; H. 6.70; N, 6.17.
Ejemplo 207 (2-1sopropilfenil) [2-nitro-4- (£- ( ( anti-3, 5- dimetilmorfolin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Preparado de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 71, proporcionando un sólido amarillo. 1H NMR (DMSO-de, 300MHz) d 1.07-1.12 (m, 6H) ; 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 6H) ; 3.32-3.48 (m, 3H) ; 3.60-3.83 (br m, 2H) ; 3.87-3.98 (m, 2H) ; 6.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ; 7.32-7.63 (m, 6H) ; 7.93 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H) ; 8.64 (d, J = 1.8 Hz, 1H) . MS (APCI) (M+H)+ en m/z 441.
Ejemplo 208 (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (ff- ( (3- carboetoxipiperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Preparado de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 71, proporcionando un sólido amarillo. 1H NMR (DMSO-de, 300MHz) d 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H) ; 1.08-1.26 (my 3H) ; 2.52-3.16 (br m, 4H) ; 3.25-3.40 (m, 1H) ; 3.41-4.26 (br m, 5H) ; 6.61-6.67 (br m, 1H) ; 7.30-7.62 (m, 6H) ; 7.87-7.93 (br m, 1H) ; 8.58-8.64 (br m, 1H) . MS (APCI) (M+H) + en m/z 484. Análisis calculado para C25H29N3S1O5: C, 62.09; H, 6.04; N, 8.69. Encontrado: C, 61.96; H, 6.28; N, 8.49.
• Ejemplo 209 5 (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (ff- ( (3- isopropoxicarbon?lpipera in-1- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Preparado de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 71, proporcionando un sólido amarillo. """H 10 NMR (DMSO-de, 300MHz) d 1.07-1.21 (br m, 6H) ; 1.14 (d, f J = 7.0 Hz, 6H) ; 2.52-3.16 (br m, 4H) ; 3.30-3.40 (m, 1H) ; 3.41-4.24 (br m, 3H) ; 4.81-4.97 (m, 1H) ; 6.61- 6.68 (br m, 1H) ; 7.32-7.63 (m, 6H) ; 7.87-7.94 (br m, 1H) ; 8.60-8.66 (br m, 1H) . MS (APCI) (M+H)+ en m/z 15 498. Análisis calculado para C26H3iN3S?05: C, 62.76; H, 6.28; N, 8.44. Encontrado: C, 62.51; H, 6.52; N, 8.14.
Ejemplo 210 20 (2-isopropilfenil) [2-nitro-4- (ff- ( (3- ( dimetilaminocarbonil ) -4-metiIpiperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Preparado de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 71, proporcionando un sólido amarillo. 1H 25 NMR (DMSO-de, 300MHz) 5 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H) ; 2.14 (s, 3H) ; 2.82, 2.84 (s, s, 3H) ; 3.12 (s, 3H) ; 2.12- 4.24 (br m, 8H) ; 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ; 7.32-7.62 (m, 6H) ; 7.87-7.94 (br m, 1H) ; 8.60-8.66 (br m, 1H) .
MS (APCI) (M+H)+ en m/z 497. Análisis calculado para C26H32N4SÍO4-042H2O: C, 61.94; H, 6.56; N, 11.11. Encontrado: C, 62.00; H, 6.78; N, 10.89.
Ejemplo 211 (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (ff- ( ( 3-carbometoxi-4- hidroxipiperidin-1-il ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Preparado de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 71, proporcionando un sólido amarillo. 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) d 1.14 (d, J = 7.0 Hz, 6H) ; 1.59-1.75 (br m, 2H) ; 2.50-3.14 (br m, 1H) ; 3.30-3.40 (m, 1H) ; 3.60, 3.61 (s, s, 3H) ; 4.01-4.44 (br m, 4H) ; 5.05-5.10 (br m, 1H) ; 6.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ; 7.34- 7.62 (m, 6H) ; 7.87-7.94 (br m, 1H) ; 8.60-8.66 (br m, 1H) . MS (APCI) (M+H)+ en m/z 485.
Ejemplo 212 (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (ff- ( (3-hidroximetil-4- hidroxipiperidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Preparado de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 71, proporcionando un sólido amarillo. ?E NMR (DMSO-d6, 300MHz) d 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H) ; 1.49-1.90 (br m, 2H) ; 2.75-3.14 (br m, 1H) ; 3.30-3.40 (m, 1H) ; 3.40-4.23 (br m, 5H) ; 4.38-4.52 (m, 1H) ; 4.60-4.73 (m, 1H) ; 6.61-6.66 (m, 1H) ; 7.27-7.61 (m, 6H) ; 7.84-7.93 (br m, 1H) ; 8.54-8.63 (br m, 1H) . MS (APCI) (M+H)+ en m/z 457. Análisis calculado para C24H28N2S?O5-047H2O: C, 61.97; H, 6.27; N, 6.02.
Encontrado : C , 62 . 02 ; H , 6 . 49 ; N, 5 . 90 Ejemplo 213 (2-?toxifenil) [2-trífluorometil-4- (ff- ( (2-carbometoxi- 5 4- (metoxicarbonil)piperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 71. 1H NMR (CDC13, 300 MHz) d 7.80 (s, 1H) , 7.66 (d, 1H, J = 15.4 10 Hz), 7.45 (dd, 1H, J = 1.6, 7.5 Hz), 7.48 (m, 2H) , • 7.01 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 6.95 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 6.90 (m, 2H) , 5.34 (br s, 1H) , 4.66 (m, 2H) , 3.76 (s, 3H) , 3.73 (s, 3H) , 3.18 (m, 1H) , 3.00 (m, 3H) . MS (ESI) m/z 553, 575. 15 Ejemplo 214 (2-Etoxifenil) [2-trifluorometil-4- (ff- ( (2-carbometoxi- 4-metilpiperazin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro • El compuesto del título se preparó de 20 acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 71. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 7.79 (s, 1H) , 7.64 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 7.45 (dd, 1H, J = 1.7, 7.8 Hz), 7.4-7.35 (m, 2H) , 7.01 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.97 (dd, 1H, J = 1.2, 7.6 Hz), 6.87-7.91 (m, 2H) , 5.36 (br s, 1H) , 3.98 (q, 25 2H, J = 6.9 Hz), 3.90 (m, 1H) , 3.78 (s, 3H) , 3.65 (m, 1H) , 3.42 (m, 1H) , 2.85 (m, 1H) , 2.32 (s, 3H) , 2.24 (m, 1H) , 2.19 (m, 1H) , 1.18 (t, 3H, J = 6.9 Hz). MS (ESI) m/z 509, 53 1.
Ejemplo 215 (2-Etoxifenil) [2-trifluorometil-4- (ff- ( (2-carboxi-4- • (metoxicarboniI )piperazin-l- 5 il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 71. E NMR (DMSO-dg, 300 MHz) d 8.10 (m, 1H) , 7.68 (m, 1H) , 7.42 (m, 2H) , 7.30 (m, 1H) , 7.20 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 10 7.10 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 4.65 (br s, 1H) , 4.53 (m, 2H) , 4.05 (m, 2H) , 4.00 (q, 2H, J = 6.9 Hz), 3.57 (s, 3H) , 1.09 (t, 3H, J = 6.9 Hz). MS (ESI) m/z -537, - 569. 15 Ejemplo 216 (Indol-6-il) [2-cloro-4- (ff- ( ( 4-acetilpiperazin- 1- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro • El compuesto del título se preparó mediante 20 los procedimientos descritos en el Ejemplo 85, sustituyendo 5-yodoindol con 6-bromoindol, aislado como un sólido blanco. 1H NMR (d J = (d6-DMSO, 300 MHz) d 2.03 (s, 3H) , 3.40-3.77 (m, 8H) , 6.52-6.55 (m, 1H) , 6.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.13 (dd, J = 1.8, 8.4 25 Hz, 1H) , 7.27 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 7.40 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H) , 7.51 (t, J 3.0 Hz, 1H) , 7.64 (m, 1H) , 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.99 (d, J = 1.8 Hz, 1H) . MS (APCI+) (M+H) + en m/z 440, 442.
Ejemplo 217 ? (l-Etil, 3- (dimetilaminometil) indol-7-il) [2-cloro-4- 5 (ff- ( ( 4-acetilpiperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 85, sustituyendo 5-yodoindol con 7-bromo- 3-N, N- 10 dimeti lmet i l -N-et i l indol y se aisló como un sólido café claro. XH ?MR (CDC13, 300 MHz) d 1.30 (t, J = • 7.05 Hz, 3H) , 2.14 (s, 3H) , 2.41 (s., 6H) , 2.93-3.05 (m, 2H) , 3.47-3.55 (m, 2H) , 3.55-3.87 (m, 6H) , 6.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.85 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 7.09 15 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H) , 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.43 (dd, J = 0.9, 7.8 Hz, 1H) , 7.52 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.54 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 7.81 (dd, J = 0.9, 7.8 Hz, 1H) . MS (ESI+) (M+H) " en m/z 525, 527. • 20 Ejemplo 218 (5-Etoxibenzodioxan-6-il) [2-cloro-4- (ff- ( (4- acetilpiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante 25 los procedimientos descritos en el Ejemplo 85, sustituyendo 5-yodoindol con 6-bromo-5- etoxibenzodioxano, como un sólido blanco. 1H ?MR (CDCI3, 300 MHz) d 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 2.14 (s, 3H) , 3.54 (br s, 2H) , 3.60-3.88 (m, 6H) , 4.06 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 4.33 (s, 4H) , 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.78 (d,.J = 15.6 Hz, 1H0, • 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.17 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H) , 7.50 (d, J = 1.8 Hz. 1H) , 7.57 (d, J = 15.6 Hz, 1H) . MS (APCI+) (M+H)+ en m/z 503, 505.
Ejemplo 219 (2-Etil-4-bromofenil) [2-nitro-4- (ff- ( (4- 10 acetilpiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro • El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 32 LH NMR (CDC13,300 MHz) d 8.43 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.64 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.58 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.40-7.48 15 (m, 3H) , 6.90 (d, 1H, J = 15.2 Hz), 6.90 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 3.63-3.77 (m, 6H) , 3.54 (m, 2H) , 2.72 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 2.15 (s, 3H) , 1.18 (t, 3H, J = 7.5 Hz) . MS (ESI) m/z 518, 520, 542, 627. Análisis • calculado para C23H24Br?N304S : C, 53.08; H, 4.60; N, 20 7.93. Encontrado: C, 53.29, H, 4.67, N, 8.11.
Ejemplo 220 (Benzodioxan-6-il) [2-nitro-4- (ff- ( (2-carboxipiperidin- 1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro 25 El compuesto del título se preparó mediante la hidrólisis del compuesto del Ejemplo 203 bajo condiciones básicas (NaOH/EtOH acuoso) , produciendo un sólido amarillo claro: p.f. 165°C (desc.) LH NMR (DMSO-de, 300 MHz) d 1.15-1.52 (m, 3H) , 1.46-1.62 (m, 2H) , 2.32 (m, 1H) , 2.80 (m, 1H) , 3.45 (br, 1/2H), 4.00 (br, 1/2H) , 4.44 (br, 1/2H) , 4.800 (br, 1/2H) , 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5 7.09 (dd, J = 2.0, 14.0 Hz, 1H) , 7.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.20 (d, J = 15.5 Hz, 1H) , 7.35 (d, J = 15.5 Hz, 1H) , 7.73 (m, 1H) , 8.52 (m, 1H) . MS (ESI) m/z 469 (M-H)+, 471 (M+H)+. Análisis calculado para C23H2iN207SNa-NaOH-2.7 H20: C, 47.54; H, 4.75; N, 4.82. 10 Encontrado: C, 47.18; H, 4.36; N, 4.89.
Ejemplo 221 (Benzodioxan-6-il) [2-nitro-4- (£- ( (4- carboximetilpiperazin-1- 15 il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante la desprotección del compuesto 33 con TFA en CH2C12. La amina libre resultante se trató con bromoacetato '^Br de ter-butilo y TEA en acetonitrilo a temperatura 20 ambiente y seguido por la desprotección con TFA en CH2C12, proporcionando un sólido claro, p.f. 120°C (desc.). 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) d 3.20-3.45 (m, 4H) , 4.20 (s, 2H) , 3.50-3.80 (m, 4H) , 4.28-4.46 (m, 4H) , 6.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.04 (m, J = 8.0 Hz, 25 1H) , 7.09 (dd, J = 2.0 8.0 Hz, 1H) , 7.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.40 (d, J = 15.5 Hz, 1H) , 7.56 (d, J = 15.0 Hz, 1H) , 7.90 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1H) , 8.63 (m, 1H) . MS (ESI) m/z 484 (M-H)+, 486 (M+H)+.
Análisis calculado para C23H2iN3?7S • 1.19CF3COOH • 1.34 H20: 47.63; H, 4.11; N, 6.89. Encontrado: C, 47.93; H, 4.51; N, 6.49.
Ejemplo 222 (3-Morfolinofenil) [2-nitro-4- (ff- ( ( 4-acetilpiperazin- 1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 62, 10 empelando el compuesto del Ejemplo 103 como material de partida. XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 7.80 (s, 1H) , • 7.64 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 7.43 (m, 1H) , 7.32 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.08 (m, 2H) , 6.99 (m, 2H) , 6.84 (d, 1H, J - 15.4 Hz), 3.87 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 3.63-3.79 (m, 15 6H) , 3.50-3.55 (m, 2H) , 3.18 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 2.10 (s, 3H) . MS (ESI) m/z 520, 542, 1061.
Ejemplo 223 (5-Etoxibenzodioxan-8-il) [2-cloro-4- (ff- ( (4- • 20 acetilpiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 85, sustituyendo 5-yodoindol con 8-bromo-5- etoxibenzodioxano, proporcionando un sólido blanco. 25 H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 1.52 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 2.15 (s, 3H) , 3.48-3.59 (m, 2H) , 3.59-3.85 (m, 6H) , 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.22-4.30 ( , 2H) , 4.30- 4.40 (m, 2H) , 6.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.63 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.78 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.17 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H) , 7.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.58 (d, J = 15.6 Hz, 1H) . MS (APCI+) (M+H)+ en m/z 503, 505.
Ejemplo 224 (5-Cloro-8-etoxiquinolin-7-il) [2-cloro-4- (£- ( (4- acetilpiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante 10 los procedimientos descritos en el Ejemplo 85, fl- sustituyendo 5-yodoindol con 5-cloro-8-etoxi-7- yodoquinolina, proporcionando un sólido blanco. 1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) d 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 2.04 (s, 3H) , 3.41-3.82 (m, 8H) , 4.46 (q, J = 7.2 Hz, 15 2H) , 7.29 (s, 1H) , 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.42 (d,-J = 15.6 Hz, 1H) , 7.51 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 7.68 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H) , 7.74 (dd, J = 3.9, 8.4 Hz, 1H) , 8.15 (s, 1H) , 8.55 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, f 1H) , 9.05 (dd. J = 1.8, 3.9 Hz, 1H) . MS (APCI+) 20 (M+H)+ en m/z 530, 532, 534.
Ejemplo 225 (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (£- ( (3- carboetoxipiperidin-1- 25 il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Ejemplo 225A (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (£- (carboxi) etenil) fenil] sulfuro A una mezcla agita de ácido 4-cloro-3-nitrocinámico (500 mg, 2.2 mmol) en 5 mL de DMF anhidra con K2C03 (911 mg, 6.6 mmol) se agregó 2-ísopropilbencentiol (372 mL, 2.2 mmol) en 1 mL de DMF gota a gota. La mezcla resultante se calentó entonces a 70°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante la noche. Se agregó entonces agua (25 mL) y la mezcla de reacción se acidificó a pH = 4 con HCl 3N. La mezcla turbia se extrajo con EtOAc (2x20 mL) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se concentró in va cuo para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo claro viscoso, que se utilizó para un acoplamiento con purificación adicional.
Ejemplo 225B (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (£- ( sca boetoxipiperidin- 1- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 92, substituyendo el ácido benzoico con el ácido cinámico del 225A, y cloruro de amonio con nipecotato de etilo, proporcionando un sólido amarillo claro. 1H NMR (CDC13, 300 MHz) d 1.18 (d, J = 6.6 Hz, 6H) , 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.69-1.82 (m, 1H) , 1.82-1.99 (m, 1H) , 1.99-2.20 (m, 1H) , 2.45-2.62 (m, 2H) , 3.45 (septeto, J = 6.6 Hz, 1H) , 3.56-3.80 (m, 1H) , 3.80-4.10 (m, 2H) , 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 4.65-4.81 (m, 1H) , 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.00 (br s, 1H) , 7.31 (dd, J = 2.4, 6.9 Hz, 1H) , 7.42 (br d, J = 8.4 Hz,lH), 7.51 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 7.52 (d traslapante, 2H) , 7.58 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 8.43 (s, 1H) . MS (APCI+) (M+H)+ en m/z 483.
Ejemplo 226 (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (£- ( (3-carboxipiperidin- 1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 155, sustituyendo el etiléster del Ejemplo 137 con el etiléster del Ejemplo 225B y KOH con NAOH para proporcionar un sólido amarillo claro. XE NMR (d6-DMSO, 300 MHz) d 1.15 (d, J = 6.9 Hz, 6H) , 1.30-1.50 (m, 1H) , 1.50-1.80 (m, 2H) , 1.88-2.04 (m, 2H) , 2.95-3.17 (m, 1H) , 3.94-4.06 (m, 1H) , 4.06-4.22 (m, 2H) , 4.40-4.52 (m, 1H) , 6.63 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.33-7.53 (m, 3H) , 7.56-7.68 (m, 3H) , 7.91 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H) , 8.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H) . MS (APCI+ ) (M+H)+ en m/z 455.
Ejemplo 227 (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (£- ( ( (3- etañosulfonilaminocarbonil )piperidin-l- il) carboml) etenil) fenil] sulfuro A una solución agitada de ácido libre (50 mg, 0.11 mmol) del Ejemplo 226 en 1 mL de cloruro de metileno se agregó sulfonamida de etilo (18 mg, 0.17 mmol), EDAC (25 mg, 0. 13 mmol) y DAMP (2.7 mg, 0.022 mmol) secuencialmente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente se eliminó entonces en un vaporizador rotatorio bajo presión reducida y el residuo se purificó en un paquete para separación Alltech, eluyendo con MeOH al 1% en EtOAc para proporcionar 30 mg (rendimiento del 50%) del compuesto del título como un sólido amarillo claro. XE NMR (CDC13, 300 MHz) d 1.18 (d, J = 6.3 Hz, 6H) , 1.34 (t, J = 7.5 Hz, 3H) , 1.61-1.74 (m, 2H) , 1.84-2.04 (m, 1H) , 2.13-2.35 (m, 1H) , 2.60-2.75 (m, 2H) , 3.44 (p, J = 7.5 Hz, 2H) , 3.53-3.66 (m, 1H) , 3.66-3.85 (m, 2H) , 4.00-4.18 (m, 1H) , 6.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.88 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 7.31 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H) , 7.41 (d, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H) , 7.51 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.67 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 8.43 (s, 1H) . MS (ESI+ ) (M+H) + en m/z 546.
Ejemplo 228 (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (£- ( ( (3- (4- metilpiperazina) sulfonilaminocarbonil )piperidin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro 5 El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 228, sustituyendo sulfonamida de etilo con sulfonamida de N-metilpiperazina, proporcionando un sólido amarillo claro, XE NMR (CDC13, 300 MHz) d 1.18 (d, J = 6.5 Hz, 10 6H) , 1.40-2.10 (m, 9H) , 2.60 (s, 3H) , 2.60-2.76 (m, F 4H) , 2.90 (br s, 3H) , 3.44 (septeto, J= 6.5 Hz, 1H) , 3.52-4.08 (m, 4H) , 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.95 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 7.31 (d, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.43-7.57 (m, 4H) , 7.64 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 8.44 15 (s, 1H) . MS (ESI+) (M+H)+ en m/z 616. Análisis calculado para C29H37N5O6S2 • 1.13 H20: C, 54.76; H, 6.22; N, 11.01. Encontrado: C, 54.78; H, 6.11; N, 10.87.
• Ejemplo 229 20 (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (ff- ( ( (3-p- toluenesul fonilaminocarbonil) piperidin-1- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 228, 25 sustituyendo sulfonamida de etilo con p- toluensulfonamida, proporcionando un sólido amarillo claro. 1H NMR (CDC13, 300 MHz) d 1.19 (d, J = 6.5 Hz, 6H) , 1.75-1.94 (m, 2H) , 2.05-2.24 (m, 1H) , 2.40 (s, 3H) , 2.48-2.60 (m, 2H) , 3.45 (septeto, J = 6.5 Hz, 1H), 3.50-3.85 (m, 3H) , 3.85-4.12 (m, 1H) , 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 7.27- 7.34 (m, 2H) , 7.43 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H) , 7.50 (d traslapante, 1H) , 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 8.44 (s, 1H) . MS (ESI+) (M+H)+ en m/z 608.
Ejemplo 230 (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (ff- ( (3-metil-4- acetilpiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Preparado de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 71, proporcionando un sólido amarillo. E NMR (DMSO-de, 300MHz) d 0.94- 1.18 (m, 3H) ; 1.14 (d, J = 7.0 Hz, 6H) ; 1.98-2.08 (br m, 3H) ; 2.69-3.74 (br m, 4H) ; 4.02-4.65 (br m, 4H) ; 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ; 7.31-7.63 (m, 6H) ; 7.88-7.96 (br m, 1H) ; 8.65 (br s, 1H) . MS (APCI) (M+H)+ en m/z 468. Análisis calculado para C25H29N3S1O4 • 0.1H20: C, 63.91 H, 6.70; N, 8.94. Encontrado: C, 63.54; H, 6.41; N, 8.67.
Ejemplo 231 (2-Hidroxifenil) - [2-cloro-4 (ff- [ (mor olin-1- il) carbonil] etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 1, proporcionando un sólido blanco p.f. 157-158°C. 1H- NMR (CDCI3 300 MHz) d 3.60-3.76 (m, 8H) , 6.42 (s, 1H) , 6.57 (d, J = 9hz, 1H) , 6.76 (d, J = 15 Hz, 1H) , 6.99- 7.04 (m, 1H) , 7.10-7.20 (m, 2H) , 7.42-7.55 (m, 4H) .
Análisis calculado para Ci9H?8CIN03S : C, 60.71; h,4.83; N, 3.73. Encontrado: C, 60.48; H, 5.05; N, 3.69.
Ejemplo 232 (1- (Carboximetil) indol-5-il) [2-cloro-4- (ff- ( (4- acetilpiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro A una solución agitada del compuesto indol del Ejemplo 85 (35 mg, 0.080 mmol) en 1 mL de DMSO anhidro se agregó KOH triturado (18 mg, 0.32 mmol). Después de 45 minutos, se agregó bromoacetato de t-butilo (23.5 mL, 0.16 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. Luego se agregó agua y la mezcla de reacción se acidificó con HCl 3N a pH = 3. El compuesto del título (25 mg, 63 %) se recolectó a través de filtración y se secó en un horno al vacío, proporcionando un sólido blanco. XE NMR (d6-DMSO, 300 MHz) d 2.04 (s, 3H) , 3.38-3.80 (m, 8H) , 4.59 (s, 2H) , 6.45 (d, J = 3.0 Hz,lH), 6.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.21 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H) , 7.25 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 7.38 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 7.40 (d, J = 3.0 Hz, 1H) , 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.97 (s, 1H) . MS (ESI+) (M-H)+ en m/z 496, 498.
Ejemplo 233 (Benzodioxan-6-il) [2-trifluorometil-4- (ff- ( (4- acetilpiperazin-1-il ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 84, sustituyendo 2-bromotiofenol con 6-mercaptobencendioxano, sólido blanco; 1H NMR (CDCI3 300 MHz) d 2.15 (s, 3H) , 3.46-3.89 (m, 8H) , 4.30 (dd, J = 2.1, 6.0 Hz, 4H) , 6.84 (d, J = 15.0 Hz, 1H) , 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.97-7.10 (m, 3H) , 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.64 (d, J = 15.0 Hz, 1H) , 7.77 (s,lH) . MS (ESI+) m/z 493 (M+H)+.
Ejemplo 234 (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (ff- ( (3- ( l-pirrolidin-2- onyl) prop- 1- ilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Preparado de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 71, proporcionando un sólido amarillo. 1H NMR (DMSO-de, 300MHz) d 1.14 (d, J = 7.1 Hz, 6H) ; 1.58-1.68 (m, 2H) ; 1.85-1.97 (m, 2H) ; 2.18-2.24 (m, 2H) ; 3.10-3.22 (m, 4H) ; 3.30-3.39 (m, 3H) ; 6.65-6.72 (m, 2H) ; 7.32-7.45 (m, 2H) ; 7.57-7.62 (m, 3H) ; 7.76 (dd, J = 8,8, 2.0 Hz, 1H) ; 8.11-8.17 (m, 1H) ; 8.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H) . MS (APCI) (M+H)+ en m/z 468. Análisis calculado para C25H29N3S??4 • 0.26CH3COOCH2CH3 : C, 63.77; H, 6.39; N, 8.57. Encontrado: C, 63.46; H, 6.37; N, 8.90.
Ejemplo 235 (3- (2-MorfolinoetiIamino) fenil) [2-trifluorometil-4- (ff- ( (4-acetilpiperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 62, empleando el compuesto del Ejemplo 103 como material de partida. XE NMR (CDC13, 300 MHz) d 7.78 (d, 1H, J = 1.4 Hz), 7.64 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 8.8 Hz) , 7.21 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.84 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 6.82 (m, 1H) , 6.76 (t, 1H, J = 1.8 Hz), 6.66 (m, 1H) , 3.72 (m, 10H), 3.51-3.55 (m, 2H) , 3.16 (t, 2H, J - 5.9 Hz), 2.64 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 2.50 (m, 4H) , 2.15 (s, 3H) . MS (ESI) m/z 563.
Ejemplo 236 (2-Pirrolidin-l-ilfenil) [2-nitro-4- (ff- ( (4- acetilpiperazin-1-il) carbonil) etenil ) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 62, empleando el compuesto del Ejemplo 103 como material de partida. XE NMR (CDC13, 300 MHz) d 7.77 (s, 1H) , 7.64 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 7.40 (m, 1H) , 7.22 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.82 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 6.76 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.70 (t, 1H, J = 2.0 Hz), 6.59 (dd, 1H, J = 2.4, 8.1 Hz), 3.61-3.79 (m, 6H) , 3.51-3.54 (m, 2H) , 3.28 (m, 4H) , 2.14 (s, 3H) , 2.01 (m, 4H) . MS (ESI) m/z 504 Ejemplo 237 ( 3-Bromofenil) [2-nitro-4- (ff- ( ( 3-carboetoxipirrolidin- 1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 1. 1H NMR (CDC13, 300 MHz) d 8.40 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.75 (m, 1H) , 7.45 (m, 1H) , 7.48-7.56 (m, 2H) , 7.38 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.00 (br, 1H) , 6.87 (d, 1H, J = 9.5 Hz), 4.16 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.99 (br, 2H) , 3.70 (br, 1H) , 3.30 (br, 1H) , 3.00 (br, 11-1H), 2.55 (s, 1H) , 2.10 (m, 1H) , 1.89 (br, 1H) , 1.85 (br, 1H) , 1.27 (t, 3H, J = 7.0 Hz) . MS (ESI) m/z 519, 521. Análisis calculado para C23H23BrN205S • 0.19 H20: C, 52.84; H, 4.51; N, 5.36. Encontrado: C, 52.85; H, 4.55; N, 5.28.
Ejemplo 238 (3-Bromofenil ) [2-nitro-4- (ff( (4-carboetoxipirrolidin- 1-il) carbonil) etenil) fenil) sulfuro El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 1. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 8.41 (s, 1H) , 7.75 (m, 1H) , 7.62-7.67 (m, 2H) , 7.53 (m, 1H) , 7.48 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.38 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 6.98 (br, 1H) , 6.88 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 4.18 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.64-78 (br, 4H) , 3.55 (br, 4H) , 1.29 (t, 3H, J = 7.0 Hz). MS (ESI) m/z 520, 522 Ejemplo 239 (2- (hidroximetil) -benzodioxan-6-il) [2-cloro-4- (ff- ( (4- 5 acetilpiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 85, sustituyendo 5-yodoindol con una mezcla de 2- hidroximetil-6-bromobenzodioxano y 2-hidroximetil-7- 10 bromobenzodioxano, proporcionando un sólido blanco.
• XE NMR (CDC13, 300 MHz, mezcla de 3:2 regioisómeros) d 2.15 (s, 3H) , 3.46-3.83 (m, 8H) , 3.83-4.01 (m, 2H) , 4.10-4.42 (m, 4H) , 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.79 (d, J = 15.9 Hz, 1H) , [6.95 (d), 6.98 (d) , J = 4.8 Hz, 1H 15 en total], [7.04 (t), 7.07 (t), J = 1.5 Hz, 1H en total], [7.10 (d), 7.11 (d) , J = 2.4 Hz, 1H en total], 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.53 (s, 1H) , 7.58 (d, J = 15.6 Hz, 1H) . MS (APCI+ ) (M+H)+ en m/z 489. • 20 Ejemplo 240 (Benzodioxan-6-il) [2-trifluorometil-4- (E- ( (3- (pirrolidin-2-on-l-il) prop-1- ilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante 25 los procedimientos descritos en el Ejemplo 233, sustituyendo 1-acetilpiperazina con 3-aminopropil-l- pirrolidin-2-ona, proporcionando un sólido blanco """H NMR (CDC13,300 MHz) d 1.69-1.80 (m, 2H) , 2.08 (p, J = 7.5 Hz, 2H) , 2.44 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 3.27-3.48 (m, 6H) , 4.24-4.34 (m, 4H) , 6.44 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.01 (dd, J = 2.7, 8.4 Hz, 1H) , 7.06 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 7.08 (s, 1H) , 7.40 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H) , 7.53 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 7.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H) . MS (ESI+) (M+H)+ en m/z 507.
Ejemplo 241 (3- (Dimetilaminometil) indol-5-il) [2-cloro-4- (£- ( (4- acetilpiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 217, sustituyendo el indol del 186 con el indol del Ejemplo 85, dando por resultado en un sólido blanco. XE NMR (CDC13, 300 MHz) d 2.15 (s, 3H) , 2.54 (s, 6H) , 3.47-3.85 (m, 8H) , 4.05 (s, 2H) , 6.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.77 (d, J = 15.6 Hz,lH), 7.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.36 (dd, J = 1.5, 8.7 Hz, 1H) , 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.52 (s, 2H) , 7.56 (d, J = 15.6 Hz,lH), 7.88 (s, 1H) , 9.27 (s, 1H) . MS (ESI+ ) (M+H) + en m/z 497, 499. Análisis calculado para C26H29CIN O2S • 0.46 TFA- 1.72 MEOH: C, 56.89; H, 6.06; N, 9.27. Encontrado: C, 56.83; H, 6.15; N, 9.46.
Ejemplo 242 (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (£- ( (2- carboetoxipiperidin-1- ^"W il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 225, sustituyendo nipecotato de etilo con pipecolinato de etilo, proporcionando un sólido amarillo claro. 1H NMR (CDC13, 300 MHz) d 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 6H) , 1.28 10 (t, J = 7.35 Hz, 3H), 1.34-1.62 (m, 2H) , 1.62-1.84 (m, 3H) , 2.32 (br d, J = 13.2 Hz, 1H) , 3.33-3.54 (m, 1H) , 3.45 (septeto, J = 6.9 Hz, 1H) , 3.99 (br d, J = 13.2 Hz, 1H) , 4.21 (q, J = 7.35 Hz, 2H) , 5.46 (br s, 1H) , 6.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.01 (d, J = 15.6 Hz, 15 1H) , 7.25-7.34 (m, 1H) , 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.46-7.60 (m, 3H) , 7.58 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 8.44 (s, 1H) . MS (ESI+) (M+H)+ en m/z 483. 20 Ejemplo 243 (2-Isopropilfenil ) [2-nitro-4- (£- ( ( 2-carboxipiperidin- 1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 226, 25 sustituyendo el etiléster del Ejemplo 225 con el etiléster del Ejemplo 242, proporcionando un sólido amarillo claro. XE NMR (CDC13, 300 MHz) d 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 6H) , 1.40-1.89 (m, 5H) , 2.34 (br d, J = 11.7 Hz, 1H) , 3.31-3.51 (m, 1H) , 3.44 (septeto, J = 6.9 Hz, 1H) , 4.01 (d, J = 11.7 Hz, 1H) , 5.42 (br s, 1H) , 6.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.99 (br d, J = 15.6 Hz, 1H) , 7.29 (td, J = 2.7, 6.9 Hz, 1H) , 7.41 (d, J = 7.8 Hz, iH) , 7.45-7.58 (m, 3H) , 7.64 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 8.43 (s, 1H) . MS (ESI+) (M+H)+ en m/z 455. Análisis calculado para C24H2eN205S • 0.08 H20: C, 63.22; H, 5.78; N, 6.14. Encontrado: C, 63.21; H, 5.65; N, 6.00.
Ejemplo 244 (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (ff- ( (4- carboetoxipiperidin-l- il) carbonií ) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 225, sustituyendo nipecotato de etilo con isonipecotato de etilo, para proporcionar un sólido amarillo claro. 1H NMR (CDC13,300 MHz) d 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 6H) , 1.27 (t, J = 7.5 Hz, 3H) , 1.64-1.86 (m, 2H) , 1.94-2.09 (m, 2H) 2.90-3.15 (m, 1H) 3.15-3.39 m, IH; 3.44 (septeto, J = 6.9 Hz, 1H) , 3.95 -4.14 (m, 1H) , 4.16 (q, J = 7.5 Hz, 2H) , 4.40-4.63 (m, 1H) , 6.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.98 (d, 3 = 15.6 Hz, 1H) , 7.29 (td, J = 2.7, 6.9 Hz, 1H) , 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.46-7.60 (m, 3H) , 7.58 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 8.43 (s, 1H) . MS (ESI+) (M+H)+ en m/z 483.
Ejemplo 245 (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (ff- ( ( 4-carboxipiper?din- 1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 226, sustituyendo el etiléster del Ejemplo 225 con el etiléster del Ejemplo 244, produciendo un sólido amarillo claro. 1H NMR (CDC13,300 MHz) d 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 6H) , 1.65-1.89 (m, 2H) , 1.97-2.14 (m, 2H) , 2.59-2.74 (m, 1H) , 2.93-3.20 (m, 1H) , 3.20-3.42 (m, 1H) , 3.44 (septeto, J = 6.9 Hz, 1H) , 3.97-4.18 (m, 1H) , 4.40-4.65 (m, 1H) , 6.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.97 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 7.30 (td, J = 2.7, 6.9 Hz, 1H) , 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.46-7.65 (m, 3H) , 7.60 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 8.43 (s, 1H) . MS (ESI+ ) (M+H) + en m/z 455.
Ejemplo 246 (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (ff- ( ( (4-p- toluenosulfonilaminocarbonil ) piperidin-1- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 229, sustituyendo el ácido del Ejemplo 226 con el ácido del Ejemplo 245, sólido amarillo claro; E NMR (db-DMSO, 300 MHz) d 1.14 (d, J = 6.9 Hz, 6H) , 1.18-1.39 (m, 2H) , 1.67-1.79 (m, 2H) , 2.39 (s, 3H) , 2.60-2.75 (m, 1H) , 2.96-3.14 (m, 1H) , 3.26-3.42 (m, 1H) , 3.34 (septeto, J = 6.9 Hz, 1H) , 4.10-4.42 (m, 2H) , 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.32-7.43 (m, 4H),7.45 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 7.58 (d,J = 8.4 Hz, 2H) , 7.60 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.87 (dd, J = 2.7, 8.4 Hz, 1H) , 8.60 (d, J = 2.7 Hz, 1H) . MS (ESI+) (M+H)+ en m/z 606. Análisis calculado para C3iH33N3?6S2-0.26 H20: C, 60.80; H, 5.52; N, 6.86. Encontrado: C, 60.85; H, 5.84; N, 6.61.
Ejemplo 247 (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (ff- ( (3-carboxi-4- hidroxipiperidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Preparado de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 71, proporcionando un sólido amarillo. 1H NMR (DMSO-de, 300MHz) d 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H) ; 1.53-1.70 (br m, 2H) ; 2.92-3.52 (br m, 1H) ; 3.30-3.40 (m, 1H) ; 3.98-4.44 (br m, 4H) ; 4.90-5.20 (br m, 1H) ; 6.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ; 7.34-7.62 (m, 6H) ; 7.87-7.94 (br m, 1H) ; 8.58-8.64 (br m, 1H) . -MS (APCI) (M+H)+ en m/z 471. Análisis calculado para C24H26N2S?06: C, 61.26; H, 5.57; N, 5.95. Encontrado: C, 61.05; H, 5.85; N, 5.73.
Ejemplo 248 (Benzod?oxan-6-il) [2-trifluorometil-4- (ff- ( (3- carboetoxipiperidin-1-il- carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 240 sustituyendo N- (3' -aminopropil) -2-pirrolidinona con nipecotato de etilo, proporcionando un sólido higroscópico blanco. XE NMR (CDC13, 300 MHz) d 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.54 (m, 1H) , 1.65-1.80 (m, 2H) , 2.10 (m, 1H) , 2.54 (m, 1H) , 2.92-3.40 (m, 2H) , 3.60-4.10 (m, 2H) , 4.14 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 4.25-4.32 (m, 4H) , 6.91 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.00 (dd, J = 2.0, 15.0 Hz, 3H) , 7.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.40 (d, J = 8.0, 1H) , 7.56 (d, J = 15.0 Hz, 1H) , 7.76 (s, 1H) . MS (CI/NH3) m/z 522 (M+H)+. Análisis calculado para C26H26F3N05S: C, 59.88; H, 5.02; N, 2.69. Encontrado: C; 59.92; H, 5.39; N, 2.56.
Ejemplo 249 (Benzod?oxan-6-il) [2-trifluoromet?l-4- (ff- ( (2- carboetoxipiperidin-1- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 240 sustituyendo N- (3' -aminopropil) -2-pirrolidinona con pipecolmato de etilo. XE NMR (CDC13,300 MHz) d 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.35-1.54 (m, 2H) , 1.64-1.82 (m, 3H) , 2.30 (m, 1H) , 3.40 (m, 1H) , 4.00 (m, 1H) , 4.22 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 4.26-4.34 (m, 4H) , 5.48 (m, 1H) , 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.98 (m, 1H) , 7.02 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 2H) , 7.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.57 (d, J = 15.0 Hz, 1H) , 7.77 (s, 1H) . MS (CI/NH3) m/z 522 (M+H) + . Análisis calculado para C26H26F3N05S : C; 59.88; H, 5.02; N, 2.69. Encontrado: C, 60.25; H, 5.12; N, 2.55. 10 Ejemplo 250 mjk, (Benzodioxan-6-il) [2-nitro-4- (E- ( ( 4-carboxipiperidin- 1-il ) carbonil ) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante la hidrólisis del compuesto 198 bajo condición básica 15 (NaOH/EtOH acuoso) , y se purificó mediante HPLC en fase inversa. XE NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 1.44 (m, 2H) , 1.78 (m, 2H) , 2.04 (m, 2H) , 2.82 (m, 1H) , 4.02- 4.20 (m, 2H), 4.4.20-4.35 (m, 4H) , 6.90 (d, J = 8.0 f Hz, 1H) , 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.05 (dd, J = 2.0, 20 8.0 Hz, 1H) , 7.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.15 (br, 1H) , 7,44 (m 1H) , 7.60 (br, 1H) , 8.40 (s, 1H) . MS (ESI) m/z 469 (M-l)~.
Ejemplo 251 25 (Benzodioxan-6-il ) [2-trifluorometil-4- (ff- ( (3- carboxipirrolidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 1. 1H NMR (CDC13,300 MHz) d 7.75 (s, 1H) , 7.60 (d, 1H, J = 15.0 Hz) 7.40 (br, 1H) , 7.06 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 6.96- 7.02 (m, 3H) , 6.90 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 4.30 (m, 5H) , • 3.99 (br, 2H) , 3.29 (br, 2H) , 2.60 (br, 2H) , 1.85 (br, 2H) . MS (ESI) m/z -492.
Ejemplo 252 (Benzodioxan-6-il) [2-trifluorometil-4- (ff- ( (4- carboetoxipiperidin-1- 10 il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro ^ El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 240 sustituyendo N- ( 3 ' -aminopropil) -2-pirrolidinona con isonipecotato de etilo, proporcionando un sólido 15 viscoso blanco. XE NMR (CDC13, 300 MHz) d 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.68-1.80 (m, 2H) , 1.98-2.10 (, 2H) , 2.54-2.70 (m, 2H) , 3.00-3.30 (br, 2H) , 4.15 (m, 3H) , 4.26-4.34 (m, 4H) , 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.00 f (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 20 7.41 (m, 1H) , 7.50 (br, 1H) , 7.75 (s, 1H) . MS (CI/NH3) m/z 522 (M+H)+. Análisis calculado para C24H22F3N?5S-0.1 H20: C, 58.20; H, 4.52; N, 2.83. Encontrado: C, 58.14; H, 4.69; N, 2.76. 25 Ejemplo 253 (Benzodioxan-6-il) [2-trifluorometil-4- (£- ( (2- carbometoxi-4- ter-butoxicarboniIpipera in-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro 5 El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 240 sustituyendo N- (3' -aminopropil) -2-pirrolidinona con 1 -Boc-3-carbometoxipiperazina, proporcionando un sólido blanco, p.f. 85-87°C. XE NMR (CDC13, 300 MHz) 10 d 1.46 (s, 9H) , 2.90-3.00 (m, 2H) , 3.08-3.20 (m, 2H) , f 3.76 (s, 3H) , 3.90 (m, • 1H) , 4.25-4.34 (m, 4H) , 4.58- 4.66 (m, 2H) , 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.98 (m, 1H) , 7.02 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 2H) , 7.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.40 (m, 1H), 7.62 (br, 1H) , 7.76 (s, 1H) . MS 15 (APCI) m/z 609 (M+H) + . Análisis calculado para C29H3iF3N207S: C, 57.23; H, 5.13; N, 4.60. Encontrado: C, 57.09; H, 5.25; N, 4.37. f Ejemplo 254 20 (Benzodioxan-6-il) [2-trifluorometil-4- (ff- ( (2- carbometoxi-4-metoxicarboniIpiperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante el tratamiento del compuesto del Ejemplo 255 con 25 cloroformiato de metilo y piridina en CH2C12 a temperatura ambiente, produciendo una espuma blanca. XE NMR (CDC13, 300 MHz) d 3.00 (m, 1H) , 3.18 (m, 1H) , 3.60 (m, 1H) , 3.72 (s, 3H) , 3.76 (s, 3H) , 3.90 (m, 1H) , 4. 10 (br, 1H) , 4.28-4.34 (m, 4H) , 4.64 (m, 1H) , 5.32 (m, 1H) , 6.85 (d, J = 15.5 Hz,lH) , 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.98 (m, 1H) , 7.02 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H) , 7.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.64 (d, J = 15.0 Hz, 1H) , 7.77 (s, 1H) . MS (CI/NH3) m/z 567 (M+H)+. Análisis calculado para C26H25F3N207S: C, 55.12; H, 4.45; N, 4.94. Encontrado: C, 55.18; H, 4.70; N, 4.68. 10 Ejemplo 255 (Benzodioxan-6-il) [2-trifluorometil-4- (ff- ( (2- * carbometoxipiperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante 15 la desprotección del compuesto 253 con TFA en CH2CI2, dando por resultado en un sólido amarillo claro, p.f. 70-72°C. XE NMR (CDCI3, 300 MHz) d 2.90 (m, 1H) , 3.05 (m, 1H) , 3.35 (m, 1H) , 3.68 (m, 1H) , 3.80 (s, 3H) , 4 00 (m, 1H), 4.25-4.34 (m, 4H) , 4,70 (br, 1H) , 5.46 • 20 (m, 1H) , 6.84 (d, J = 15.5 Hz, 1H) , 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.96-7.04 (m, 2H) , 7.06 (m, 1H) , 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.65 (d, J = 15.5 Hz, 1H) , 7.77 (s, 1H) . MS (CI/NH3) m/z 509 (M+H)+I. Análisis calculado para C24H23F3N2O5S • 1.55 H20: C, 53.74; H, 4.90; N, 5.22. 25 Encontrado: C, 54.04; H, 4.59; N, 4.82.
Ejemplo 256 (2-Metil-3- (carboetoximetil ) indol-5-il) [2- trifluorometil-4- (ff- ( (morfol?n-1- • il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro 5 Ejemplo 256A (4-Bromofenil) [2-trifluorometil-4- (ff- ( (morfolin-1- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El bromuro se preparó mediante el 10 procedimiento descrito en el Ejemplo 12, sustituyendo ÉPfc, 2-bromotiofenol con 4-bromotiofenol y 3,4- diclorobenzaldehído con 4-fluoro-3- trifluorometilbenzaldehído . 15 Ejemplo 256B Benzofenona hidrazona de (4-Hidrazinofenil) [2- trifluorometil-4- (£- ( (morfolin-1- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro « A una solución agitada del bromuro descrito 20 anteriormente (1.0 g, 2.12 mmol) en 10 mL de tolueno con Pd(0AC)2 (9.5 mg, 0.04 mmol), BINAP (40 mg, 0.06 mmol) y benzofenona hidrazona (437 mg, 2.12 mmol) se agregó NaOt-Bu (285 mg, 2.97 mmol) la mezcla de reacción se hizo burbujear con N2 durante 2 minutos 25 antes de calentarla a 80°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar entonces a temperatura ambiente. Entonces se agregó éter y la mezcla se filtró a través de celite, se lavó con dietiléter. El filtrado se concentró in va cuo y el residuo se purificó en una cromatografía en columna instantánea con Si02 eluyendo con EtOAc/hexanos al 10- 30% para proporcionar 170 mg (13%) del compuesto del 5 título como un sólido espumoso café claro.
Ejemplo 256C (2-Metil-3- (carboetoximetil) indol-5-il) [2- trifluorometil-4- (£- ( (morfolin-1- 10 il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro fl A una solución agitada de hidrazona (90 mg, 0.15 mmol) en 2 mL de etanol se agregó ácido levunílico (24 mL, 23 mmol) y p-TsOH (146 mg, 0.75 mmol). La mezcla se llevó a reflujo entonces durante 15 2 días. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y NAHCO3 saturado. La capa orgánica se lavó entonces con salmuera se secó sobre Na2S04, se concentró in va cuo . El residuo se purificó entonces en HPLC Preparativa 20 Gilson como se describió en el Ejemplo 38B para proporcionar 6.0 mg (7%) del compuesto del título, sólido café claro. XE NMR (CDC13, 300 MHz) d 1.20 (t, J = 7.4 Hz, 3H) , 2.46 (s, 3H) , 3.55-3.83 (br m, 8H) , 3.67 (s, 2H) , 4.12 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 6.79 (d, J = 25 15.3 Hz, 1H) , 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.23-7.31 (m, 2H) , 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.60 (d, J = 15.3 Hz, 1H) , 7.76 (s, 1H) , 7.80 (s,lH), 8.04 (s,-lH). MS (ESI+) (M+H)+ en m/z 533.
Ejemplo 257 (1- (2-Metoxietil) indol-5-il) [2-cloro-4- (£- ( (4- acetilpiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 232, sustituyendo bromoacetato t-butilo con bromoetilmetil éter, sólido blanco, XE NMR (CDC13, 300 MHz) d 2.14 (s, 2H) , 3.35 (s, 3H) , 3.46-3.56 (m, 2H) , 3.56-3.80 (m, 6H) , 3.75 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 4.33 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 6.54 (d, J = 3.3 Hz, 1H) , 6.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.75 (d, J = 15.3 Hz, 1H) , 7.09 (dd, J = 2.1, 11.7 Hz, 1H) , 7.26 (d traslapante, 1H) , 7.36 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.56 (d, J = 15.3 Hz, 1H) , 7.88 (d, J = 1.5 Hz, 1H) . MS (ESI+ ) (M+H)+ en m/z 498, 500.
Ejemplo 258 (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (ff- ( ( 3-acetoximetil-4- hidroxipiperidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Preparado de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 71, proporcionando un sólido amarillo. 1H NMR (DMSO-de, 300MHz) d 1.14 (d, J = 7.0 Hz, 6H) ; 1.51-1.90 (br m, 2H) ; 1.92-2.06 (m, 3H) ; 2.50-3.21 (br m, 2H) ; 3.30-3.40 (m, 1H) ; 3.40-4.44 (br m, 5H) ; 4.88-4.97 (br m, 1H) ; 6.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ; 7.31-7.62 (m, 6H) ; 7.87-7.94 (br m, 1H) ; 8.58-8.64 (br m, 1H) . MS (APCI) (M+H)+ en m/z 499. Análisis calculado para C26H3-N2S??6- 0.29H20: C, 61.98; H, 6.12; N, 5.56. Encontrado: C, 62.00; H, 6.35; N, 5.55. § Ejemplo 259 (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (£- ( (3- ( dimetilaminocarbonil ) -4 -hidroxipiperidin- 1- il ) carbonil ) etenil) fenil] sulfuro Preparado de acuerdo con los procedimientos 10 del Ejemplo 71, proporcionando un sólido amarillo. 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) d 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H) 1.54-1.75 (br m, 2H) ; 2.81, 2.82 (br s, br s, 3H) 3.00, 3.04 (br s, br s, 3H) ; 2.75-3.60 (br m, 3H) 3.30-3.40 (m, 1H) ; 3.90-4.28 (br m, 2H) ; 4.95-5.28 15 (br m, 1H) ; 6.61-6.66 (m, 1H) ; 7.34-7.62 (m, 6H) ; 7.87-7.94 (br m, 1H) ; 8.58-8.63 (br m, 1H) . MS (ESI) (M+H)+ en m/z 498. Análisis calculado para C26H3iN3S??5'0.34H2O: C, 61.99; H, 6.34; N, 8.34. Encontrado: C, 61.96; H, 6.37; N, 8.56. 20 Ejemplo 260 (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (£- ( ( 3-cianomorfolin-1- il ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Preparado de acuerdo con los procedimientos 25 del Ejemplo 71, proporcionando un sólido amarillo. ""? NMR (DMSO-de, 300MHz) d 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H) ; 3.30-3.40 (m, 1H) ; 3.30-4.16 (br m, 5H) ; 4.20-4.29 (br m, 1H) ; 5.07 (t, J = 3.5 Hz, 1H) ; 6.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H) ; 7.32-7.44 (m, 2H) ; 7.54-7.62 (m, 4H) ; 7.91 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H) ; 8.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H) . MS (APCI) (M+H)+ en m/z 438. Análisis calculado para C23H23N3S?? • 0.25C6H?4 : C, 64.11; H, 5.82; N, 9.15. Encontrado: C, 63.99; H, 6.00; N, 9.12.
Ejemplo 261 (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (£- ( (3- carboetoximorfolin-1-il ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro 10 Preparado de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 71, proporcionando un sólido amarillo. XE * NMR (DMSO-de, 300MHz) d 1.14 (d, J = 7.0 Hz, 6H) ; 1.12-1.27 (m, 3H) ; 3.30-3.40 (m, 1H) ; 3.15-4.33 (br m, 9H) ; 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ; 7.32-7.42 (m, 2H) ; 15 7.50-7.62 (m, 4H) ; 7.88-7.96 (br m, 1H) ; 8.65 (br s, 1H) . MS (APCI) (M+H)+ en m/z 485. Análisis calculado para C25H28N2S??6 : C, 61.97; H, 5.82; N, 5.78. Encontrado: C, 61.83; H, 6.07; N, 5.74. * 20 Ejemplo 262 (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (£- ( (3- (tetrazoI-5- il ) morfolin- 1-il ) carbonil) etenii) fenil] sulfuro El compuesto del Ejemplo 260 (160 mg, 0.336), azida de sodio (56.6 mg, 0.872 mmol), n- 25 Bu3SnCl y THF se mezclaron en un tubo de reacción, lavado con nitrógeno y calentado a reflujo durante la noche. La mezcla se enfrió entonces a temperatura ambiente y se agregó una solución de HCl ÍN. La mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS?4. La mezcla se filtró a través de un tapón de gel de sílice corto para proporcionar 96 mg (rendimiento del 56%) del material deseado. XE NMR(DMSO-d6, 300MHz) d 1.14 (d,J = 6.8Hz, 6H) ;2.96-4.62 (br m, 7H) ; 4.77 (dd, J = 10.5, 2.7 Hz, 1H) ; 6.58-6.67 (m, 1H) ; 7.32-7.62 (m, 6H) ; 7.92 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H);8.62-8.67 (br m, 1H) . MS (APCI) (M+H) + en m/z 481. Análisis calculado para C23H24NeS??4 • 1.2H20 : C, 54.93; H, 5.31; N, 16.71. Encontrado: C, 54.97; H, 5.12; N, 16.50.
Ejemplo 263 (Benzodioxan-6-il) [2-trifluorometil-4- (£- ( (4- carboxipiperid?n-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante la hidrólisis del compuesto del Ejemplo 252 bajo condiciones básicas (NaOH/EtOH acuoso) , proporcionando un sólido blanco, p.f. 88°C (desc.).
XE NMR (DMSO-de, 300 MHz) d 1.40 (m, 2H) , 1.98 (m, 2H) , 2.95 (m, 1H) , 3.15 (m, 1H) , 3.45 (m, 1H) , 4.20 (m, 2H) , 4.35 (m, 4H) , 7.00 (m, 4H) , 7.20 (m, 2H) , 7.90 (m, 1H) , 8.20 (m, 1H) , 12.30 (s, 1H) . MS (APCI) m/z 494 (M+H)+. Análisis calculado para C24H22F3N05S- 0.1 H20: C, 58.20; H, 4.52; N, 2.83.
Encontrado: C, 58.14; H, 4.69; N, 2.76.
Ejemplo 264 (Benzodioxan-6-il) [2-trifluorometil-4- (£- ( (2- carboxipiperidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante 5 la hidrólisis del compuesto del Ejemplo 249 bajo condiciones básicas (NaOH/EtOH acuoso) , proporcionando un sólido blanco, p.f. 90°C (desc.). XE NMR (DMSO-de, 300 MHz) d 1.15-1.50 (m, 2H) , 1.50- 1.70 (m, 2H) , 2.16 (m, 1H) , 2.56 (m, 1H) , 3.15 (m, 10 1H), 4.30 (s, 4H) , 4.32 (m, 1H) , 5.20 (m, 1H) , 7.02 (m, 4H) , 7.30-7.52 (m, 2H) , 7.84 (m, 1H) , 8.15 (s, *- 1H) . MS (APCI) m/z 494 (M+H) + . Análisis calculado para C24H22F3N05 • 0.3 H20: C, 57.78; H, 4.57; N, 2.81. Encontrado: C. 57.87; H, 4.5 15 7; N, 2.76.
Ejemplo 265 (Benzodioxan-6-il) [2-trifluorometil-4- (£- ( (4- carbometoxipiperazin-1- 20 il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 1. 1H NMR (CDC13, 300 MHz) d 7.76 (s, 1H) , 7.62 (d, 1H, J = 15.0 Hz), 7.40 (d, 1H, J = 8.6 Hz) 7.06 (d, 1H, J = 2.1 25 Hz), 6.98-7.04 (m, 2H) , 6.91 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.84 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 4.31 (m, 4H) , 4.18 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.68 (br, 4H) , 3.54 (br s, 4H) , 1.29 (t, 3H, J = 7.2 Hz) . MS (ESI) m/z 523, 545, 1045, 1067.
Ejemplo 266 (Benzodioxan-6-il) [2-trifluorometil-4- (ff- ( (3-aza-6, 9- diooxaspiro[5.4] decan-1- 5 il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 1. XE NMR (DMSO-de, 300 MHz) d 8.13 (s, 1H) , 7.84 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.48 (d, 1H, J = 15.4 Hz) 7.38 (d, 1H, J = 10 15.4 Hz), 6.98-7.06 (m, 4H) , 4.30 (m, 4H) , 3.92 (s, / 4H) , 3.74 (br, 2H) , 2.62 (br, 2H) , 1.63 (br, 4H) . MS (ESI) m/z 508, 1015.
Ejemplo 267 15 (Benzodioxan-6-il) [2-trifluoro-4- (ff- ( (4- (bencimidazolon-1-il )piperidin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 1. 1H NMR M.- 20 (CDC13, 300 MHz) d 8.32 (s, 1H) , 7.79 (s, 1H) , 7.66 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 7.44 (d, 1H, J « 8.5 Hz), 7.0- 7.12 (m, 6H) , 6.94 (d, 1H, J «= 9.9 Hz), 6.90 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 4.98 (m, 1H) , 4.59 (m, 1H) , 4.20 (m, 5H) , 3.31 (br,lH), 2.83 (br, 1H) , 2.40 (m, 2H) , 1.98 25 (m, 2H) . MS (ESI) m/z 582, 604, 1163, 1185.
Ejemplo 268 (Benzodioxan-6-il) [2-trifluorometil-4- (£- ( (4- (metilaminocarbonil) piperidin-1- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 1. 1H NMR (CDC13, 300 MHz) d 7.75 (s, 1H) , 7.67 (d, 1H, J = 15.4 Hz) 7.40 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.06 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.96-7.02 (m, 2H) , 6.90 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 4.28 (m, 4H) , 3.95 (br, 2H) , 3.50 (m, 1H) , 2.82 (s, 3H) , 2.40 (m, 1H) , 2.15 (br, 1H) , 1.88 (br, 1H) , 1.73 (br, 2H) . MS (ESI) m/z 507, 529, 1035.
Ejemplo 269 (Benzodioxan-6-il) [2-trifluorometil-4- (ff- ( escarbómetoxi-4-metoxicarbonilpiperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 240 sustituyendo N- (3' -aminopropil ) -2-pirrolidinona con 2-carbometoxi-l-metoxicarbonilpiperazina, produciendo un sólido amarillo claro, p.f. 56°C (desc.). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 2.70-3.50 (br, 4H) , 3.70 (s, 3H) , 3.76 (d, J = 9.0 Hz, 3H) , 4.00 (m, 1H) , 4.20 (m, 4H) , 4.50-5.00 (br, 2H) , 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.92-7.02 (m, 2H) , 7.07 (d, J = 2.0 Hz,lH), 7.25 (m, 1H) , 7.40 (m,lH), 7.60 (m, 1H) , 7.72 (s, 1H) . MS (APCI) m/z 567 (M+H) + . Análisis calculado para C26H25F3N207S : C, 55.12; H, 4.45; N, 4.9- Encontrado: C, 55.33; H. 4.74; N, 4.76.
Ejemplo 270 (2-Isopropilfenil ) [2-nitro-4- (£- ( ( 3-carboximorfolin- 1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Preparado de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 71, proporcionando un sólido amarillo. 1H NMR (DMSO-de, 300MHz) d 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H) ; 3.08-4.33 (br m, 7H) ; 3.30-3.40 (m, 1H) ; 6.58-6.68 (m, 1H) ; 7.32-7.66 (m, 6H) ; 7.87-7.94 (m, 1H) ; 8.53-8.65 (m, 1H) . MS (APCI) (M+H)+ en m/z 45 7. Análisis calculado para C23H24N2S1O6: C, 60.51; H, 5.30; N, 6.14. Encontrado: C, 60.33; H, 5.54; N, 5.80.
Ejemplo 271 (Benzodioxan-6-il) [ 2-trifluorometil-4- (£- ( (2-carboxi- 4 -metoxicarboni Ipiperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó al tratar el compuesto del Ejemplo 255 con cloroformiato de metilo y piridina en CH2CI2 a temperatura ambiente y seguido por hidrólisis bajo condiciones básicas (NaOH/EtOH acuoso) , produciendo un sólido blanco, p.f. 102°C (desc.) . 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) d 2.85 (m, 1H) , 3.02 (m, 1H) , 3.20 (m, 1H) , 3.40 (m, 1H) , 3.62 (s, 3H) , 3.88 (m, 1H) , 4.29 (s, 4H) , 4.35 (m, 1H) , 5.15 (m, 1H) , 6.90-7.10 (m, 3H) , 7.30 (d, J = 15.0 Hz,lH), 7.40 (d, J = 15.0 Hz, 1H) , 7.54 (d, J = 15.0 Hz, 1H) , 7.82 (m, 1H) , 8.15 (m,lH). MS (ESI) m/z 553 (M+H)+. Análisis calculado para C25H23F3N2?7S- 0.25 H20: C, 53.91; H, 4.25; N, 5.03. Encontrado: 53.91; H, 4.35; N, 5.05.
Ejemplo 272 (Benzodioxan-6-il ) [2-trifluorometil-4- (£- ( (morfolin- 1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 1. 1H NMR (CDC13, 300 MHz) d 7.76 (s, 1H) , 7.62 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.40 (dd, 1H, J = 1.8, 8.2 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 6.98-7.03 (m, 2H) , 6.91 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.81 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 4.30 (m, 4H) , 3.65-3.74 (br m, 8H) . MS (ESI) m/z 452, 474, 925.
Ejemplo 273 (Benzodioxan-6-il) [2-trifluorometil-4- (£- ( (4- (pirrolidin-l-il)piperidin-l- il ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 1. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 7.75 (s, 1H) , 7.65 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 7.40 (dd, 1H, J = 1.4, 8.3 Hz), 7.06 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.98-7.02 (m, 2H) , 6.90 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.85 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 4.68 (m, 1H) , 4.20 (m, 4H) , 3.10 (m, 1H) , 3.14 (m, 1H) , 2.81 (s, 4H) , 2.58 (br, 1H) , 2.02 (s, 4H) , 1.88 (s, 4H) , 1.64 (m, 1H) MS (ESI) m/z 519, 1037.
Ejemplo 274 (2-Isopropilfenil) [2-nitro~4- (ff- ( (3-aza-6, 9- diooxaspiro [5.4 ] decan-1- il) carbonil) etenil ) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 1. 1H NMR (CDC13, 300 MHz) d 8.44 (s, 1H) , 7.50-7.62 (m, 4H) , 7.41 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.30 (m, 1H) , 6.96 (br d, 1H, J = 15.6 Hz), 6.69 (d, 1H, J = 9.4 Hz), 4.00 (s, 4H) , 3.75 (br m, 4H) , 3.44 (m, 1H) , 1.75 (br s, 4H) , 1. 18 (d, 6H, J = 7.0 Hz) . MS (ESI) m/z 439, 937.
Ejemplo 275 (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (ff- ( (2- (dimetilaminometil) piperidin-1- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 1 H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 8.40 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.50-7.58 (m, 4H) , 7.42 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.30 (dd, 1H, J = 1.9, 7.0 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 6.68 (d, 1H, J - 8.5 Hz), 5.10 (br, 1H) , 3.92 (br, 1H) , 3.44 (quinteto, 1H, J 6.9 Hz), 3.20 (m, 1H) , 2.26-2.50 (m, 7H) , 1.62-1.85 (m, 7H) , 1.48 (m, 1H) , 1.18 (d, 6H, J = 7.0 Hz) . MS (ESI) m/z 468.
Ejemplo 276 (2-Isopropilfenil ) [2-nitro-4- (£- ( (piperidin-1- ilamino) carbonil ) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 1. 1H NMR (CDC13, 300 MHz) d 8.44 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.66 (d, 1H, J - 16.2 Hz), 7.55 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.47-7.51 (m, 3H) , 7.30 (m, 2H) , 6.72 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.37 (s, 1H) , 3.48 (m, 2H) , 3.10 (m, 2H) , 2.63 (m, 1H) , 1.81-1.89 (m, 2H) , 1.62-1.77 (m, 4H) , 1.19 (d, 6H, J = 7.0 Hz) . MS (ESI) m/z 426, 851.
Ejemplo 277 (Benzodioxan-6-il) [2-trifluorometil-4- (ff- ( (3-carboxi- 4 -metoxicarboni Ipiperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante la hidrólisis del Ejemplo 269 bajo condiciones básicas (NaOH/EtOH acuoso) . XE NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 2.60-3.30 (m, 3H) , 3.40-3.50 (m, 1H) , 3.62 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.80 (m, 1H) , 4.25-4.35 (m, 4H) , 4.55 (m, 1H) , 7.00 (s, 2H) , 7.00-7.06 (m, 1H) , 7.25 (m, 2H) , 7.5 (m, 1H) , 7.80 (m, 1H) , 8.10 (m, 1H) . MS (APCI) m/z 553 (M+H)+. Análisis calculado para C24H23F3N205-1.55 H20: C, 54.35; H, 4.20; N, 5.07. Encontrado: C, 54.16; H, 4.19; N, 4.96.
Ejemplo 278 (2- (Dimetilaminocarbonil) -benzodioxan-6-il) [2-cloro- 4- (£- ( (4-acetilpiperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 85, sustituyendo 5-yodoindol con 2 -N, N-dimetilcarboxamida-6-bromobencendioxano y 3 - N, N-dimetilcarboxamida-6-bromobencendioxano, proporcionando un sólido blanco. 1H ?MR (CDC13, 300 MHz, mezcla de regioisómeros) d 1.93 (s, 3H) , 2.15 (s, 6H) , 3.53 (br s, 2H) , 3.59-3.90 (br m, 8H) , 4.86-5.01 (m, 1H) , 6.74-6.81 (m, 1H) , 6.80 (d, J = 15.3 Hz,lH), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.02 (d, CDC1 31.8 Hz, 1H) , 7.13 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H) , 7.16-7.25 (m, 1H) , 7.54 (s, 1H) , 7.58 (d, J = 15.6 Hz, 1H) . MS (ESI+ ) (M+?a)+ en m/z 552, 554.
Ejemplo 279 (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (£- ( (3- (2- (metoximetil) tetrazol-5-il)piperidin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sul furo El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 225, sustituyendo nipecotato de etilo con 3-N-metoximetiltetrazolilpiperidina, para proporcionar un sólido amarillo claro. XH ?MR (CDC13, 300 MHz) d 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 6H) , 1.62-1.80 (br m, 2H) , 1.80-2.20 (br m, 2H) , 2.20-2.39 (br m, 2H) , 3.12-3.38 (br m, 2H) , 3.46 (s, 3H) , 4.11 (septeto, J = 6.9 Hz, 1H) , 4.17-4.34 (br m, 1H) , 5.79 (s, 2H) , 6.70 (br s, 1H) , 7.05 (d, J = 15.3 Hz, 1H) , 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.35-7.68 (m, 5H) , 8.42 (br s, 1H) . MS (ESI+) (M+H) + en m/z 523.
Ejemplo 280 (2-IsopropiIfenil) [2-nitro-4- (£- ( (3- (1- (metoximetil ) tetrazol-5-il)piperidin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 279 y se separó de la misma mezcla de reacción mediante cromatografía en columna instantánea con Si02, para proporcionar un sólido amarillo claro. 1H NMR (CDC13, 300 MHz) d 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 6H) , 1.62-1.80 (br m, 2H) , 1.80-2.20 (br m, 2H) , 2.20-2.39 (br m, 2H) , 3.12-3.38 (br m, 2H) , 3.46 (s, 3H) , 4.11 (septeto, J = 6.9 Hz, 1H) , 4.17-4.34 (br m, 1H) , 5.79 (s, 2H) , 6.70 (br s, 1H) , 7.05 (d, J = 15.3 Hz, 1H) , 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.35-7.68 (m, 5H) , 8.42 (br s, 1H) . S (ESI+) (M+H)+ en m/z 523.
Ejemplo 281 (l-Metilindol-5-il) [2-cloro-4- (£- ( (3- ( l-pirrolidin-2- onyl) -propilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Ejemplo 281A Triisopropilsilil ( l-metilindol-5-il ) sulfuro A una solución agitada de 5-bromo-N-metil indol (300 mg, 1.43 mmol) en 5 mL de benceno en un tubo sellado se cargó con Pd(PPh3)4 (82 mg, 0.072 mmol), seguido por KSTIPS (326 mg, 1.43 mmol). La mezcla se lavó con ?2, el tubo se tapó y la mezcla de reacción se llevó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar entonces, se dividió entre Et20 y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre ?a2S04, se concentró in va cuo . El residuo se purificó en una cromatografía en columna instantánea con Si02 eluyendo con EtOAc/hexanos al 5% para proporcionar 400 mg (88 %) del compuesto del título como un aceite incoloro.
Ejemplo 281B 3-Cloro-4- ( ( l-metilindol-5-il) tio) benzaldehído A una solución agitada de éter de tiosililo (1.0 g, 3.13 mmol) en 5 mL de DMF con 3-cloro-4-flurobenzaldehído (500 mg, 3.13 mmol) a temperatura ambiente se agregó CsF (5.7 mg, 0.38 mmol). La mezcla se agitó durante la noche antes de vaciarse en agua y se extrajo con Et2? (2x25 mL) . La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, se concentró in va cuo . El residuo se purificó en una cromatografía en columna instantánea en Si02 eluyendo con EtOAc/hexanos al 5-10% para proporcionar 650 mg (71 %) del compuesto del título como un sólido blanco.
Ejemplo 281C (l-Metilindol-5-il) [2-cloro-4- (£- ( (3- ( l-pirrolidin-2- onyl ) propi lamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 92, sustituyendo el ácido benzoico con el ácido cinámico preparado del aldehido descrito anteriormente y amonio con 3-aminopropil-l-pirrolidin-2-ona, para proporcionar un sólido blanco. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 1.74 (br m, 2H) , 2.07 (br m, 2H) , 2.44 (br m, 2H) , 3.32 (br m, 2H) , 3.40 (br m, 4H) , 3.85 (s, 3H) , 6.36 (d, J = 15.3 Hz, 1H) , 7.14 (d, J = 3.0 Hz, 1H) , 7.36 (dd, J = 1.5, 9.0 Hz, 1H) , 7.41 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.50 (s, 1H) , 7.89 (d, J = 1.5 Hz, 1H) . MS (ESI+) (M+H)+ en m/z 468, 470. Análisis calculado para C25H26CIN302S-1.37 H20: C, 60.95; H, 5.88; N, 8.53. Encontrado: C, 60.97; H, 5.98; N, 8.46.
Ejemplo 282 (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (£- ( (3- (tetrazol-5- il)piperidin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro • El compuesto del Ejemplo 279 (75 mg, 0.14 5 mmol) se disolvió en 1 mL de TFA puro y se dejó a temperatura ambiente durante la noche. El reactivo se eliminó entonces in vacuo y el residuo se evaporó dos veces con benceno. El producto crudo se purificó utilizando HPLC Preparativa Gilson como se describió 10 en el Ejemplo 38B para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (50 mg, 72 %) ; """H NMR (CDC13, 300 MHz) d 1.17 (d, J = 6.5 Hz, 6H) , 1.25- 1.39 (m, 1H) , 1.69-1.81 (m, 1H) , 2.09 (br s, 1H) , 2.14-2.30 (m, 1H) , 2.57-2.71 (m, 1H) ; 3.35-3.66 (m, 15 3H), 3.90-4.03 (m, 1H) , 4.66-4.78 (m, 1H) , 6.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.86 (d, J = 15.3 Hz, 1H) , 7.32 (dd, J = 2.1, 6.9 Hz, 1H) , 7.42 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H) , 7.47-7.57 (m, 3H) , 7.76 (d, J = 15.3 Hz, 1H) , • 8.46 (d, J = 2.1 Hz, 1H) . MS (ESI+) (M+H) + en m/z 20 479. Análisis calculado para C2 H26Ne03S • 0.28 H20: C, 59.61; H, 5.54; N, 17.38. Encontrado: C, 59.71; H, 5.44; N, 16.99.
Ejemplo 283 (l-Metilindol-5-il) [2-cloro-4- (£- ( (3- carboetoxipiperidin-1- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 281C, sustituyendo ammopropil pirrolidinona con nipecotato de etilo, proporcionando un sólido blanco. 1H NMR (CDC13,300 MHz) d 1.26 (t, J = 7.5 Hz, 3H) , 1.65-1.96 (m, 2H) , 2.00-2.20 (m, 1H) , 2.04 (s, 1H) , 2.54 (br m, 1H) , 3.12-3.34 (m, 1H) , 3.85 (s, 3H) , 3.92-4.07 (m, 1H) , 4.07-4.20 (m, 1H) , 4.15 (q, J = 7.5 Hz, 2H) , 4.65-4.90 (m, 1H) , 6.53 (d, J = 3.0 Hz, 1H) , 6.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.85 (d, J = 15.3 Hz, 1H) , 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.14 (d, J = 3.0 Hz, 1H) , 7.37 (dd, J = 1.5, 8.7 Hz, 1H) , 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.51 (s, 1H) , 7.51 (d, J = 15.3 Hz, 1H) , 7.89 (d, J = 1.5 Hz, 1H) . MS (ESI+) (M+H)+ en m/z 483, 485.
Ejemplo 284 (l-Metilindol-5-il) [2-cloro-4- (£- ( (3- carboxipiperidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 155, sustituyendo el etiléster del Ejemplo 137 con el etiléster del Ejemplo 283, y KOH con NAOH, para proporcionar un sólido blanco. 1H NMR (CDC13, 300 MHz) d 1.45-1.69 (m, 1H) , 1.69-1.98 (m, 2H) , 1.98-2.22 (m, 1H), 2.51-2.70 (m, 1H) , 3.05-3.47 (m, 1H) , 3.80-4.20 (m, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 4.47-4.68 (m, 1H) , 6.53 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.87 (d, . J = 15.3 Hz, 1H) , 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.14 (d, J = 3.0 Hz, 1H) , 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.42 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.51 (s, 1H) , 7.52 (d, J = 15.3 Hz, 1H) , 7,89 (br s, 1H) . MS (ESI+) (M-H+H)+ en m/z 453, 455.
Ejemplo 285 (l-Met?lindol-5-il) [2-cloro-4- (£- ( (4- carboetoxipiperidin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 281C, sustituyendo aminopropil pirrolidinona con isonipecotato de etilo, proporcionando un sólido blanco. XE NMR (CDC13, 300 MHz) d 1.26 (t, J = 7.5 Hz, 3H) , 1.64-1.83 (m, 2H) , 1.88-2.08 (m, 2H) , 2.48-2.67 (m, 1H) , 2.86-3.40 (m, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 3.89-4.24 (m, 1H) , 4.15 (q, J = 7.5 Hz, 2H) , 4.24-4.65 (m, 1H) , 6.53 (d, J = 3.0 Hz, 1H) , 6.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.81 (d, J = 15.3 Hz, 1H) , 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 3.0 Hz, 1H),7.37 (dd, J = 1.5, 9.0 Hz, 1H) , 7.50 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.50 (d, J = 15.3 Hz, 1H) , 7.88 (d, J = 1.5 Hz, 1H) . MS (ESI+) (M+H) + en m/z 483, 485.
Ejemplo 286 (l-Metilindol-5-il) [2-cloro-4- (£- ( (3- carboxipiperidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 155, sustituyendo el etiléster del Ejemplo 137 con el etiléster del Ejemplo 285 y KOH con NAOH, proporcionando un sólido blanco. 1H NMR (CDC13,300 MHz) d 1.60-1.90 (m, 2H) , 1.90-2.10 (m, 2H) , 2.57-2.72 (m, 1H) , 2.80-3.40 (m, 2H) , 3.85 (s, 3H) . 3.91-4.20 (m, 1H) , 4.30-4.68 (m, 1H) , 6.53 (d, J = 3.0 Hz, 1H) , 6.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.80 (d, J = 15.3 Hz, 1H) , 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 3.0 Hz, 1H) , 7.37 (dd, J = 1.5, 9.0 Hz, 1H) , 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.51 (d, J = 15.3 Hz, 1H) , 7.89 (br s, 1H) . MS (ESI+ ) (M+H)+ en m/z 455, 457. Análisis calculado para C2 H23CIN203S • 0.42 H20: C, 62.32; H, 5.20; N, 6.06. Encontrado: C, 62.35; H, 5.30; N, 5.87.
Ejemplo 287 (2- Isopropil fenil) [2-nitro- 4- (£- ( (2- (1- meti lpirrolidin-2- il) etilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 1. 1H NMR (CDC13, 300 MHz) d 8.44 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 7.50-7.58 (m, 3H) , 7.43 (DD, 1H, J = 1.84, 8.4 Hz), 7.30 (dd, 1H, J = 2.2, 6.8 Hz), 6.78 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.52 (d, 1H, J = 15.8 Hz), 3.63 (m, 2H) , 3.42 (m, 3H) , 3.00 (m, 1H) , 3.78 (m, 1H) , 2.59 (s, 3H) , 2.05 (m, 1H) , 2.00 (m, 5H) , 1.18 (d, 6H, J = 7.0 Hz) . MS (ESI) m/z 454, 490.
Ejemplo 288 (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (£- ( ( 4-pirrolidin-l- il)piperidin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 1. 1H NMR (CDC13, 300 MHz) d 8.43 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.57 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.51-7.55 (m, 3H) , 7.41 (dd, 1H, J = 1.84, 8.8 Hz), 7.31 (dd, 1H, J = 2.4, 7.5 Hz), 6.92 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 6.70 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 4.70 (m, 1H) , 4.10 (m, 1H) , 3.44 (pent, 1H, J = 6.8 Hz), 3.16 (m, 1H) , 2.80 (br, 4H) , 2.55 (br, 1H) , 2.03 (m, 4H) , 1.90 (m, 4H) , 1.65 (m, 1H) , 1.18 (d, 6H, J = 7.0 Hz) . MS (ESI) m/z 480, 959.
Ejemplo 289 (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (£- ( (4-sulfopiperidin-1- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 1. 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) d 8.63 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.92 (dd, 1H, J = 1.8, 8.8 Hz), 7.60 (m, 3H) , 7.47 (d, 1H, J = 14.2 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 14.2 Hz), 6.62 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 4.45 (m, 2H) , 4.38 (m, 2H) , 3.34 (m, 1H) , 3.00 (m, 2H) , 2.70 (m, 1H) , 2.60 (m, 2H) , 1.14 (d, 6H, J = 6.9 Hz) . MS (ESI) m/z 491, 981.
Ejemplo 290 (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (ff- ( (3-hidroxipiperidin- 1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 1. 1H NMR (CDC13, 300 MHz) d 8.43 (s, 1H) , 7.50-7.62 (m, 4H) , 7.41 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.97 (m, 1H) , 6.69 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 3.85 (m, 2H) , 3.65 (m, 1H) , 3.50 (m, 3H) , 1.93 (m,2H), 1.65 (m, 2H) , 1.18 (d, 6H, J = 6.6 Hz) . MS (ESI) m/z 427, 449, 853, 875.
Ejemplo 291 (Benzodioxan-6-il) [2-trifluorometil-4- (£- ( (3- ( (etanosulfonilamino) carbonil )piperidin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 227. El producto se purificó mediante HPLC en fase inversa. XE NMR (CDCI3, 300 MHz) d 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.95 (br, 1/2H), 2.20 (br, 1/2H) , 2.68 (br, 1H) , 3.14 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 3.45 (m, 1H) , 3.65 (m, 1H) , 3.93 (m, 1H) , 4.30 (m, 4H) , 4.50-4.60 (br, 2H) , 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.98-7.04 (m, 3H) , 7.06 (m, 1H) , 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.65 (m, 1H) , 7.75 (s, 1H) . M? (APCI) m/z 585 (M+H)+ Ejemplo 292 (Benzodioxan-6-il) [2-trifluorometil-4- (£- ( (3- ( (p- toluenosul fonilamino) carbonil) piperidin-1- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 229. XE NMR(CDC13, 300 MHz) d 1.25 (m, 2H) , 1.55 (m, 1H) , 1.70-2.25 (br, 1H) , 2.41 (d, J = 13.0 Hz, 3H) , 2.55 (br, 1H) , 3.50-3.80 (br, 2H) , 4.20-4.35 (m, 4H) , 4.68-4.75 (m, 2H) , 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.00-7.10 (m, 2H) , 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.91 (m,lH). MS (C1/NH3) m/z 647 (M+H)+. Análisis calculado para C31H29F3N2O6S2 • 0.5 H20: C, 56.78; H, 4.61; N, 4.27. Encontrado: C, 56.86; H, 4.69; N, 4.35.
Ejemplo 293 (Benzodioxan-6-il) [2-trifluorometil-4- (E- ( (4- ( (etanosulfonilamino) carbonil) piperidin-1- il ) carbonil) etenil) fenil ] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 227, proporcionando una espuma blanca. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 1.35-1.40 (m, 2H) , 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.76 (m, 1H) , 2.0 (m, 1H) , 2.50-3.20 (br, 1H) , 3.15 (q, J - 7.0 Hz, 2H) , 3.40-3.55 (m, 2H) , 4.25-4.32 (m, 4H) , 4.52 (br, 2H) , 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.98- 7.05 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 2H) , 7.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.40 (m, 1H) , 7.60 (m, 1H) , 7.75 (s, 1H) , 8.22 (br, 1H) . MS (APCI) m/z 585 (M+H)+. Análisis calculado para C2eH2. F3N20eS2 • 0.8 H20: C, 52.13; H, 4.81; N, 4.68. Encontrado: C; 52.14; H, 4.80; N, 4.66.
Ejemplo 294 (Benzodioxan-6-il ) [2-trifluorometil-4- (£- ( (2 ( tetrazol-5-il) morfolin-1- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El nitrilo correspondiente (160 mg, 0.336 mmol, preparado mediante los procedimientos del Ejemplo 1) la azida de sodio (56.6 mg, 0.872 mmol), el n-Bu3SnCl y THF se mezclaron en un tubo de reacción, lavado con nitrógeno y calentado a reflujo durante la noche. La mezcla se enfrío entonces a temperatura ambiente, y se agregó solución de HCl ÍN. La mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04. La mezcla se filtró a través de un tapó de gel de sílice corto para proporcionar 96 mg (rendimiento del 56%) del material deseado. E NMR (DMSO-de, 500 MHz, 100°C) d 7.99 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 7.79 (dd, 1H, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.50 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.14 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.96 (m, 1H) , 6.94 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 6.92 (m, 1H) , 4.60 (dd, 1H, J = 3.0, 9.8 Hz), 4.50 (br d, 1H, J = 12.2 Hz), 4.26 (m, 5H) , 4.17 (m, 1H) , 4.00 (dt, 1H, J = 3.2, 11.6 Hz), 3.72 (td, 1H, J = 3.0, 11.0 Hz), 3.43 (br m, 1H) , 3.29 (br m, 1H) . MS (ESI) m/z -518. Análisis calculado para C23H2oF3N5? S • 1.83 HOAc: C, 50.88; H, 4.38; N, 11.13. Encontrado: C, 50.61; H, 4.46; N, 11.4.
Ejemplo 295 (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (ff- ( (2-butil, 5- (tetrazol-5-il)morfolin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Ejemplo 295A 2-Butil-5-cianomorfolina El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 260A, sustituyendo etanolamina con 2-aminohexanol .
Ejemplo 295B (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (ff- ( (2-butil-5- cianomorfolin-1-il ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 260B, sustituyendo la morfolina del Ejemplo 260A con el compuesto del Ejemplo 295A.
Ejemplo 295C (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (ff- ( (2-butil-5- (tetrazol-5-il)morfolin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 262, sustituyendo el compuesto de nitrilo del Ejemplo 260 con el compuesto del Ejemplo 295B, proporcionando un sólido amarillo claro. 1H NMR (CDC13, 300 MHz, 3:2 mezcla de diastómeros) d 0.89 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 1.01 (br m, 1H) , 1.19 (d, J = 6.5 Hz, 6H) , 1.23-1.43 (m, 4H) , 1.68-1.84 (m, 1H) , 3.10-3.61 (m, 2H) , 3.83-4.17 (m, 2H) , 4.40-5.26 (m, 2H) , 6.67-6.77 (m, 1H) , [6.91 (d) , 7.02 (d), J = 15.3 Hz, 1H en total], 7.25-7.37 (m, 2H), 7.44-7.60 (m, 3H) , [7.67 (d), 7.79 (d) , J = 15.3 Hz, 1H en total], 8.43-8.50 (m, 1H) . MS (ESI+) (M-H)+ en m/z 535.
Ejemplo 296 y 3~ ) (Hidroximetil) -benzodioxan-6-il ) [2-nitro-4- (ff- ( (4-acetilpiperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Ejemplo 296A Triisopropilsilil (2- (y 3-) hidroximetilbenzodioxan-6- il ) sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 281A, sustituyendo 5-bromo-N-met i l indol con una mezcla de 6-bromo-2-hidroximetilbencendioxano 6-bromo-3-hidroximetilbencendioxano .
Ej emplo 296B (2- (y 3-) (Hidroximetil) -benzodioxan-6-il) [2-nitro-4- (ff- ( (4-acetilpiperazin-l- il ) carbonil ) etenil ) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 281B, sustituyendo 3-cloro-4-flurobenzaldehído con 4-cloro-3-nitrocinamida, proporcionando un sólido amarillo claro. XE NMR (CDC13, 300 MHz, 3:2 mezcla de diastómeros) d [2.11 (s), 2.15 (s), 3H en total], 3.48-3.83 (m, 8H) , 3.83-4.04 (m, 2H) , 4.20 (dd, J = 8.4, 11.4 Hz, 1H) , 4.26-4.44 (m, 2H) , 6.89 (d,.J = 5.7 Hz, 1H) , 6.92 (s,lH), 6.97-7.11 (m, 1H) , 7.04 (d, J = 15.0 Hz, 1H) , 7.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.46 (br d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.65 (d, J = 15.0 Hz, 1H) , 8.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H) . MS (ESI+) (M+H)+ en m/z 500.
Ejemplo 297 (2- (y 3-) (Hidroximetil ) -benzodioxan-6-il ) [2-nitro-4- (E- ( (3- (pirrolidln-2-on-l-il) prop-1- ilamino) carboni1 ) etenil) fenil) sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 296B, sustituyendo la 4-cloro-3-nitrocinamida de acetilpiperazina con 4-cloro-3-nítrocinamida de 3-aminopropil-l-pirrolidin-3-ona, proporcionando un sólido amarillo claro. 1H NMR (CDC13, 300 MHz, 3:2 mezcla de diastómeros) d 1.75 (br m, 2H) , 2.08 (p, J = 7.5 Hz, 2H) , 2.45 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 3.27-3.48 (m, 6H) , 3.82-4.03 (m, 2H) , 4.13-4.44 (m, 3H) , 6.49 (d, J = 15.0 Hz, 1H) , 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , [6.99 (d), 7.01 (d) , J = 8.4 Hz, 1H en total], [7.06 (dd) , 7.08 (dd), J = 1.5, 2.4 Hz, 1H en total], [7.13 (d) , 7.14 (d), J = 2.4 Hz, 1H en total], 7.17 (br s, 1H) , 7.46 (d, J = 8.4 Hz,lH), 7.54 (d, J = 15.0 Hz, 1H) , 8.36 (d, J = 1.5 Hz, 1H) . MS (ESI+) (M+H)+ en m/z 514.
Ejemplo 298 (2- (y 3-) (Hidroximetil) -benzodioxan-6-il) [2-trifluorometil-4- (E- ( (3- (pirrolidin-2-on-l-il ) prop-1- ilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 281, sustituyendo 6-tiolsilil indol con el tiolsilil éter descritos en el Ejemplo 296A y 3-cloro-4-fluorobenzaldehído con 4-fluoro-3-trifluorometilbenzaldehído, produciendo un sólido blanco. 1H NMR (CDC13, 300 MHz, 3:2 mezcla de diastómeros) d 1.75 (br m, 2H) , 2.09 (br m, 2H) , 2.45 (br m, 2H) , 3.25-3.60 (m, 6H) , 3.80-4.43 (m, 5H) , 6.46 (d, J = 15.3 Hz, 1H) , [6.92 (d) , 6.95 (d), J = 6.8 Hz, 1H en total], [7.03 (d) , 7.04 (d) , J = 8.1 Hz, 1H en total], 7.06-7.10 (m, 1H) , 7.13 (br s, 1H) , 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.54 (d, J = 15.3 Hz, 1H) , 7.77 (s, 1H) . MS (ESI+) (M+H)+ en m/z 537.
Ejemplo 299 (3-Hidroximetil) -benzodioxan-6-il) [2-nitro-4- (E -( (3- (pirrolidin-2-on-l-il) prop-1- ilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Ejemplo 299A 3- (Hidroximetil) -6-bromo-benzodioxano A una solución agitada de 5-bromosalicilaldehído (5.0 g, 24.9 mmol) y epiclorohídrina (5.6 mL, 72.1 mmol) en 20 mL de DMF a 80°C se agregó K2CO3 lentamente en porciones. La mezcla resultante se calentó entonces a 90°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se detuvo, se agregó agua, se extrajo con dietiléter. Los extractos orgánicos se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na2S04, se concentraron in va cuo . El residuo se purificó sobre una cromatografía en columna instantánea con Si02 eluyendo con EtOAc/hexanos al 15-30% para proporcionar 2.82 g (44%) del compuesto del título como aceite incoloro. A una solución agitada del aldehido (2.82 g, 11 mmol) en 35 mL de CHC13 se agregó mCPBA (2.27 g, 13 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se calentó a 50°C durante 2 horas. La reacción luego se enfrío bruscamente con Na2S2?5 acuoso, se extrajo con Et20 (2x50 mL) . La capa orgánica combinada se lavó con NaHC0 acuoso, salmuera, se secó sobre Na2S04, se concentró in vacuo para proporcionar 2.92 g del producto crudo que 5 siguió su curso al siguiente paso sin purificación. A una solución agitada del formiato crudo descrito anteriormente (2.92 g) en 5 mL de THF se agregó NaOH 3N acuoso (3.9 mL, 11.7 mmol) . La mezcla de reacción se calentó entonces a 70°C durante 4 10 horas. La mezcla de reacción se dividió entonces • entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó entonces con salmuera, se secó sobre Na2S04, se concentró in vacuo para proporcionar 2.50 g (93% en dos pasos) del compuesto del título. 15 Ejemplo 299B Triisopropil (3- (hidroximetil) -benzodioxan-6- il) sulfuro • El compuesto del título se preparó mediante 20 los procedimientos descritos en el Ejemplo 281A, sustituyendo 5-bromo-N-met i l indol con el bromuro del Ejemplo 299A.
Ejemplo 299C (3-Hidroximetil) -benzodioxan- 6-il ) [2-nitro-4- (E- ( (3- (pirrolidin-2-on-l-il) prop-1- ilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 297, sustituyendo la mezcla de tiolsilil éteres del Ejemplo 296A con el compuesto del Ejemplo 299B, proporcionando un sólido blanco. 1H NMR (CDCI3/ 300 HHz) d 1.74 (br m, 2H) , 2.08 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 2.44 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 3.25-3.53 (m, 6H) , 3.88 (dd, J = 4.8, 16.8 Hz, 1H) , 3.97 (dd, J = 4.8, 16.8 Hz, 1H) , 4.21 (dd, J = 3.1, 12.9 Hz, 1H) , 4.26-4.36 (m, 1H) , 4.40 (dd, J = 2.4, 12.9 Hz, 1H) , 6.49 (d, J = 15.3 Hz, 1H) , 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.07 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H) , 7.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.20 (br s, 1H) , 7.46 (dd, J = 0.9, 8.7 Hz, 1H) , 7.54 (d, J = 15.3 Hz, 1H) , 8.36 (s, 1H) . MS (ESI+) (M+H)+ en m/z 514. Análisis calculado para C25H27N30 S.O.82 H20: C, 56.83; H, 5.46; N, 7.95. Encontrado: C, 56.84; H, 5.18; N, 7.74.
Ejemplo 300 (Benzodioxan-6-il) [2-cloro-4- (ff- ( (3-carboxipiperidin- 1-il) carbonil) etenil ) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 263, sustituyendo 4-fluoro-3-trifluorometilbenzaldehído con 3-cloro-4-fluorobenzaldehído, proporcionando un sólido blanco. XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 1.64-1.88 (br m, 2H) , 1.95-2.09 (br m, 2H) , 2.57-2.73 (m, 1H) , 2.90-3.17 (m, 1H) , 3.17-3.50 (m, 1H) , 3.90-4.19 (m, 1H) , 4.25-4.36 (m, 4H) , 4.39-4.66 (m, 1H) , 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.84 (d, J = 15.3 Hz, 1H) , 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.03 (dd,. " = 2.4, 8.7 Hz, 1H) , 7.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.51 (s, 1H) , 7.54 (d, J = 15.3 Hz, 1H) . MS (ESI+ ) (M+H) + en m/z 460, 462.
Ejemplo 301 (2- (y 3-) (Aminometil ) -benzodioxan-6-il) [2-trifIuorometil-4- (E- ( (3- (pirrolidin-2-on-l-il) prop-1- ilamino ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Ejemplo 301A (2- (y 3-) (Mesiloximetil) -benzodioxan-6-il) [2-trifluorometi1-4- (E- ( (3- (pirrolidin-2-on-l-il) prop-1- ilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro A una solución agitada del alcohol del Ejemplo 298 (200 mg, 0.37 mmol) en 2 mL de cloruro de metileno con Et3N (104 mL, 0.74 mmol) se agregó cloruro de metansulfonilo (35 mL, 0.56 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó entonces a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se vacío entonces en HCl 3N, se extrajo con EtOAc (2x10 mL) . La capa orgánica combinada se lavó con NAHCO3 acuoso, salmuera, se secó sobre Na2S04, se concentró in vacuo para proporcionar 275 mg del producto crudo el cual siguió su curso al siguiente paso sin purificación .
Ejemplo 301B (2- (y 3-) (Azidometil ) -benzodioxan- 6-il ) [2-trifluorometil-4- (E- ( (3- (pirrolidin-2-on-l-il ) prop-1- ilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro A una suspensión de la solución agitada de NaN3 (44 mg, 0.68 mmol) en 1 mL de DMSO se agregó mesilato (275 mg) en 0.5 mL de solución de DMSO. La mezcla de reacción se calentó entonces a 70°C durante 2 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente, se agregó agua, se extrajo con EtOAc (2x10 mL) . La capa orgánica combinada se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2S04, se concentró in vacuo . El residuo se purificó en una cromatografía en columna instantánea con Si02 eluyendo con MeOH/EtOAc al 5-10% para proporcionar 35 mg (17%, dos pasos) del compuesto del título como un aceite café claro.
Ejemplo 301C (2- (y 3-) (Aminometil ) -benzodioxan-6-il) [2-trifluorometil-4- (E- ( (3- (pirrolidin-2-on-l-il ) prop-1- ilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro A una solución agitada de azída (230 mg, 0.41 mmol) en 1 mL de THF se agregó PPh3 (118 mg, 0.45 mmol), seguido por una gota de agua. La mezcla se agitó entonces a temperatura ambiente durante una hora. El solvente volátil se eliminó entonces in vacuo y el producto crudo se purificó utilizando HPLC Preparativa Gilson como se describió en el Ejemplo 38B para proporcionar 25 mg (11 %) del compuesto del título. Aceite café claro; XE NMR (CDC13, 300 MHz, 3:2 mezcla de diastómeros) d 1.74 (br m, 2H) , 1.96-2.16 (m, 2H) , 2.35-2.50 (m, 2H) , 3.23-3.47 (m, 6H) , 3.92-4.63 (m, 5H) , 6.41-6.55 (m, 1H) , 6.83-7.10 (m, 3H) , 7.36-7.58 (m, 3H) , 7.67-7.67 (m, 2H) . MS (ESI+) (M+H)- en m/z 536. Análisis calculado para C26H28F3N304S- 0 H20: C, 58.31; H, 5.27; N, 7.85. Encontrado: C, 58.34; H, 5.48; N, 7.78.
Ejemplo 302 (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (ff- ( (3- (meti laminocarbonil ) morfolin- 1- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Preparado de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 71, proporcionando un sólido amarillo. 1H NMR (DMSO-de, 300MHz) d 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 6H) ; 2.61 (d, J = 4.8 Hz, 3H) ; 3.14-4.62 (br m, 7H) ; 3.30-3.40 (m, 1H) ; 6.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H) ; 7.32-7.62 (m, 6H) ; 7.80-7.97 (m, 2H) ; 8.66 (d, J = 1.5 Hz, 1H) . MS (APCI) (M+H)+ en m/z 470. Análisis calculado para C24H27N3S?05- 0.8H20: C, 59.58; H, 5.96; N, 8.68.
Encontrado: C, 59.57; H, 5.94; N, 8.72.
Ejemplo 303 (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (E- ( (3- hidroximetil ) morfolin- 1- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Preparado de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 71, proporcionando un sólido amarillo LH NMR (DMSO-de, 300MHz) d 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H) ; 2.70-3.51 (br m, 5H) ; 3.30-3.40 (m, 1H) ; 3.83-3.93 (m, 1H) ; 4.03-4.47 (br m, 2H) ; 4.74-4.82 (m, 1H) ; 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ; 7.30-7.62 (m, 6H) ; 7.86-7.94 (m, 1H) ; 8.59-8.65 (m, 1H) . MS (APCI) (M+H)+ en m/z 443. Análisis calculado para C23H26N2S1O5: C, 62.43; H, 5.92; N, 6.33. Encontrado: C, 62.12; H, 6.20; N, 6.06. Ejemplo 304 (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (ff- ( (3- (acetoximetil ) morfolin- 1- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Preparado de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 71, proporcionando un sólido amarillo. E NMR (DMSO-de, 300MHz) d 1.14 (d, J = 7.1 Hz, 6H) ; 2.04 (s, 3H) ; 3.30-3.40 (m, 1H) ; 2.58-4.41 (br m, 9H) ; 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ; 7.30-7.62 (m, 6H) ; 7.90 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H) ; 8.59-8.65 (m, 1H) . MS (APCI) (M+H)+ en m/z 485. Análisis calculado para C25H28N2S1O6: C, 61.97; H, 5.82; N, 5.78. Encontrado: C, 61.85; H. 5.84; N, 5.68.
Ejemplo 305 (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (ff- ( (3- • ( aminometil) morfolin-1- 5 il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Preparado de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 71, proporcionando un sólido amarillo. 1H NMR (DMSO-de, 300MHz) d 1.14 (d, J = 7.0 Hz, 6H) ; 2.61 (d, J = 5.5 Hz, 2H) ; 2.49-3.60 (br m, 5H) ; 3.82-3.93 10 (m, 1H) ; 4.13-4.45 (m, 2H) ; 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ; 7.32-7.62 (m, 6H) ; 7.88-7.95 (m, 1H) ; 8.59-8.67 (m, 1H) . MS (APCI) (M+H)+ en m/z 442. Análisis calculado para C23H27N3S1O4 • 0.4H20: C, 61.55; H, 6.25; N, 9.36. Encontrado: C, 61.60; H, 6.25; N, 9.00. 15 Ejemplo 306 (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (ff- ( (3- (acetamidometil) morfolin-1- • il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro 20 Preparado de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 71, proporcionando un sólido amarillo. """H NMR (DMSO-de, 300MHz) d 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H) ; 1.82 (s, 3H) ; 2.70-3.50 (br m, 7H) ; 3.85-3.94 (m, 1H) ; 4.13-4.40 (m, 2H) ; 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ; 7.32- 25 7.62 (m, 6H) ; 7.88-8.06 (m, 1H) ; 8.59-8.67 (m, 1H) . MS (APCI) (M+H)+ en m/z 484. Análisis calculado para C25H29N3S??5-0.27H2O: C, 61.47; H, 6.10; N, 8.60. Encontrado: C, 61.50; H, 6.34; N, 8.53.
Ejemplo 307 (Benzodioxan-6-il) [2-cloro-4- (E- ( (3- (pirrolidin-2-on- 1-il) prop- 1- ilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 300 sustituyendo isonipecotato de etilo con N-(3'-aminopropil) -2-pirrolidinona. XE NMR (CDC13, 300 MHz) d 1.75 (br s, 2H) , 2.02-2.34 (m, 2H) , 2.40-2.50 (m, 2H) , 3.30-3.50 (m, 6H) , 4.28-4.33 (m, 4H) , 6.40 (br, 1H) , 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.02 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H) , 7.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.45 (m, 1H) , 7.50 (s, 1H) . MS (ESI) m/z 473 (M+H)+. Análisis calculado para C24H25CIN2O4S • 0.5 H20: C, 59.81; H, 5.44; N, 5.81. Encontrado: C, 59.76; H, 5.80; N, 5.43.
Ejemplo 308 (Benzodioxan-6-il) [2-cloro-4- (ff- ( (3- carboetoxipiperidin-1- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 300 sustituyendo isonipecotato de etilo con nipecotato de etilo. XE NMR (CDCI3, 300 MHz) d 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.60-1.90 (br, 2H) , 2.10 (br, 1H) , 2.52 (br, 1H) , 3.00-3.50 (br, 2H) , 3.80 (br, 1H) , 4.10-4.20 (m, 4H) , 4.28-4.35 (m, 4H) , 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.02 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H) , 7.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.18 (m, 1H) , 7.50-7.03 (m, 3H) . MS (ESI) m/z 488 (M+H) + . Análisis calculado para C2 H26CIN05SNa • 0.5 H20: C, 60.42; H, 5.48; N, 2.82. Encontrado: C, 60.61; H, 5.51; N, 2.42.
Ejemplo 309 (Benzodioxan-6-il) [2-cloro-4- (ff- ( (2- carboetoxipiperidin-1- il) carbonil) etenil) fenil] sul furo El compuesto del título se preparó mediante el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 300 sustituyendo isonipecotato de etilo con pipecolinato de etilo. XE NMR (CDC13, 300 MHz) d 1.30 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.30-1.50 (br, 3H) , 1.55-1.85 (br, 3H) , 2.30 (m, 1H) , 4.00 (m, 1H) , 4.20 (m, 2H) , 4.30 (m, 4H) , 5.44 (br, 1H) , 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.00 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H) , 7.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.10-7.20 (m, 2H) , 7.22 (m, 1H) , 7.50 (s, 1H) . MS (ESI) m/z 488 (M+H) + . Análisis calculado para C25H26CIN05S : C, 61.53; H, 5.37; N, 2.87. Encontrado: C, 61.86; H, 5.63; N, 2.56.
Ejemplo 310 (2-Metoxifenil) - [2, 3-dicloro-4 (ff- [ (morfolin-1- il) carbonil] etenil) fenil] sulfuro Ejemplo 310A 2, 3-Dicloro-4-trifluorometansulfoniloxi-benzaldehido Se disolvió 2, 3-dicloro-4-hidroxi-benzaldehído (9.10 g., J. Med. Chem. 19 (4), 534, 1994) en 45 ml de piridina a temperatura ambiente. La solución se colocó en un baño helado e inmediatamente se agregó lentamente 15.63 g de anhídrido trifluorometansulfónico . [Nota: si la solución de piperidina se enfría a cero antes de la adición del anhídrido triflico, el aldehido se cristaliza y la mezcla no se puede agitar.] Después de completar la adición, la mezcla obscura se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Luego se vacío en una mezcla agitada de agua helada, 100 ml de HCl concentrado y éter. [Nota: nada es soluble en esta mezcla.] La capa de éter se separó, se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se eliminó. Se adicionó heptano caliente a este residuo y se filtró cualquier material insoluble. La solución se concentró para proporcionar 8.74 g. (rendimiento del 57%) del producto como un aceite naranja que se solidificó en el refrigerador.
Ejemplo 310B 2, 3-Dicloro-4- (2-metoxifeniltio) -benzaldehído Se disolvió 2, 3-dicloro-4- trifluorometansulfoniloxi-benzaldehído (2.50 g) en 6 • ml de acetonitrilo. Se agregó 2-metoxibencenotiol (2.55 g de material puro al 70%, exceso al 50%) . Con enfriamiento se agregó lentamente 2.50 g de diisoproiletilamina . La solución se retiró del baño helado, en donde se formó un sólido. La solución se calentó en un baño con agua a 50°C durante 5 minutos. 10 Se agregó más acetonitrilo (5 ml) y la mezcla se enfrió en hielo, y luego se filtró para proporcionar 2.047 g del producto, p.f. 137-139°C.
Ejemplo 310C 15 Ácido 2, 3-dicloro-4- (2-metoxifenitio) cinámico Una mezcla de 2, 3-dicloro-4- (2- metoxifeniltio) -benzaldehído (2.03 g) , 1.44 g de ácido malónico, 5 ml de piridina y 0.100 g de piperidina se calentó a 115 grados durante 1.5 horas. 20 La mezcla se enfrió y se agregaron hielo y HCl. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua y se disolvió en tetrahidrofurano. Esta solución se secó sobre sulfato de sodio, el solvente se eliminó y se agregó éter para proporcionar 1.733 g del producto 25 p.f. 187-188°C.
Ejemplo 310D (2-Metoxifenil) - [2, 3-dicloro-4 (ff- [ (morfolin-1- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro • El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, sustituyendo el ácido cinámico del Ejemplo 310°C, proporcionando un sólido blanco, p.f. 161-162°C. 1H- NMR (CDC13 300 MHz) d 3.83 (s, 3H) , 6.55 (d. J = 9Hz, 1H) , 6.70 (d amplio, J = 15 Hz, 1H) , 6.99-7.05 (m, 10 2H), 7.26 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7.43-7.50 (m, 2H) , 8.07 • (d amplio, J = 15 Hz, 1H) Análisis calculado para C20H19C12NO3S: C, 56.61; H, 4.51; N, 3.30. Encontrado: C, 56.75; H, 4.57; N, 2.61. 15 Ejemplo 311 (2-Metoxifenil) - [2, 3-dimetil-4 (ff- [ (morfolin-1- il) carbonilletenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó de • acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 310. XE- 20 NMR (CDCI3 300 MHz) d 2.39 (s, 3H) , 2.42 (s, 3H) , 3.60-3.80 (m, 8H) , 3.90 (s, 3H) , 6.69 (d, J = 15 Hz, 1H) , 6.82-6.94 (m, 3H) , 7.05 (d, J = 9Hz, 1H) , 7.20- 7.30 (m, 2H) , 8.06 (d, J = 15 Hz, 1H) . Análisis calculado para C22H25NO3S: C, 68.91 H, 6.57; N, 3.65. 25 Encontrado: C, 68.75; H, 6.67; N, 3.24.
Ejemplo 312 (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (ff- ( (indol-5- ilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 1. 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) d 11.04 (s, 1H) , 10.10 (s, 1H) , 8.52 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 8.02 (s, 1H) , 7.81 (dd, 1H, J = 1.8, 8.5 Hz), 7.53-6.63 (m, 4H7.39 (m, 1H) , 7.25-7.35 (m, 3H) , 6.94 (d, 1H, J = 15.8 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.40 (m, 1H) , 3.33 (m, 1H) , 1.16 (d, 6H, J = 6.6 Hz) . MS (ESI) m/z 458, 480, 915. Análisis calculado para C26H23N3O3S • 0.22 H20: C, 67.67; H, 5.12; N, 9.10. Encontrado: C, 67.68; H, 5.19; N, 9.08.
Ejemplo 313 (Benzodioxan-6-il) [2-cloro-4- (ff- ( (3-carboxipiperidin- 1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante la hidrólisis del compuesto del Ejemplo 308 bajo condiciones básicas (NaOH/EtOH acuoso) . XE NMR (DMSO-de, 300MHz) 31.10-1.40 (m, 2H) , 1.60 (m, 1H) , 1.76-1.96 (m, 3H), 2.88 (m, 1H) , 3.98 (m, 1H) , 3.98 (m, 1H) , 4.30 (m, 4H) , 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.02 (m, 3H) , 7.30 (m, 2H) , 7.48 (m, 1H) , 7.92 (m, 1H) . MS (ESI) m/z 458 (M+H)+. Análisis calculado para C23H2?CIN05SNa: C, 55.76; H, 4.58; N, 2.83. Encontrado: C, 55.76; H, 4.78; N, 2.63.
Ejemplo 314 (Benzodioxan-6-il) [2-cloro-4- (ff- ( (3- (tetrazol-5- il)piperidin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro • El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 282, produciendo un sólido blanco. 1H NMR (CDC13, 300 MHz) d 1.66-1.80 (m, 2H) , 2.10-2.30 (m, 2H) , 2.64 (m, 1H) , 3.55 (m, 2H) , 3.98 (m, 1H) , 4.25 (m, 1H) , 4.30-4.36 (m, 4H) , 6.72 (dd, J=3.0, 12.0 Hz, 2H) , 6.93 (d, 10 J=8.0 Hz, 1H) , 7.03 (dd, d=2.0, 8.0 Hz, 1H) , 7.09 (d, • J=2.0 Hz, 1H) , 7.20 (d, J=8.5 Hz, 1H) , 7.52 (s, 1H) , 7.70 (d, J=15.0 Hz, 1H) . MS (ESI) m/z 484 (M+H) + . Análisis calculado para C23H22C1N503, S • 0.38 H20: C, 56.28; H, 4.67; N, 14.27. Encontrado: C, 56.46; H, 15 4.58; N, 13.94.
Ejemplo 315 (Benzodioxan- 6-il) [2-cloro-4- (ff- ( (4- ( er- butoxicarbonil) piperazin-1- 20 il) carbonil) tenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 300 sustituyendo isonipecotato de etilo con 1-Boc- piperazina. XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 1.50 (s, 9H) , 25 3.50 (br, s 4H) , 3.70 (br, 4H) , 4.28-4.35 (m, 4H) , 6.74 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 6.82 (m, 1H) , 6.92 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.02 (dd, J=2.0, 8.0 Hz, 1H) , 7.17 (d, J=2.0 Hz, 1H) , 7.28 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.50 (s, 2H) , 7.58 (m, 1H) . MS (ESI) m/z 517 (M+H) + . Análisis calculado para C22H29CIN2O5S • 0.1 H20: C, 60.19; H, 5.67; N, 5.40. Encontrado: C, 60.20; H, 5.97; N, 5.11. • Ejemplo 316 (Benzodioxan-6-il) [2-cloro-4- (E- ( (2-carboxipiperidin- 1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante la hidrólisis del compuesto del Ejemplo 309 bajo 10 condiciones básicas (NaOH/EtOH acuoso! ? NMR (DMSO- • de, 300 MHz) d 1.10-1.40 (m, 3H) , 1.45-1.60 (m, 2H) , 2.25-2.45 (m, 2H) , 2.55-2.80 (m, 1H) , 4.30 (m, 4H) , 4.50 (m, 1H) , 6.70 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.00 (m, 3H) , 7.10 (m, 1H) , 7.25 (d, J=16.0 Hz, 1H) , 7.48 (d, J=8.0 15 15.5 Hz, 1H) , 7.90 (d, J=15.5 Hz, 1H) . MS (ESI) m/z 458 (M+H)+. Análisis calculado para C23H2?ClN05SNa» 1.3 H20: C, 54.69; H, 4.73; N, 2.45. Encontrado: C, 54.67; H, 4.71; N, 2.77. • 20 Ejemplo 317 (Benzodioxan-6-il) [2-cloro-4- (E- ( (3- (tetrazol-5- il) morfolin- 1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 262. 1H 25 NMR (CDCI3, 300 MHz) d 1.50-1.70 (m, 2H) , 3.15 (br, 1H) , 3.70-3.90 (m, 2H) , 4.25-4.35 (m, 4H) , 4.55 (m, 1H) , 5.04 (br, 1H) , 6.72 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 6.93 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.03 (dd, J=2.0, 8.0 Hz, 1H) , 7.07 (d, J=2.0 Hz, 1H) , 7.20-7.30 (m, 2H) , 7.50 (m, 1H) , 7.65 (m, 1H) . MS (ESI) m/z 486 (M+H) + . Análisis calculado para C22H2oClN5?4S • H20: C, 52.43; H, 4.40; N, 13.90. Encontrado: C, 52.34; H, 4.35; 13.62.
Ejemplo 318 (Benzodioxan-6-il ) [2-cloro-4- (ff- ( (4- (metilaminocarbonil )piperazin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante la desprotección del compuesto del del Ejemplo 315 utilizando TFA anhidro en diclorometano, seguido por tratamiento con isocianato de metilo. 1H NMR (CDC13, 300 MHz) d 2.88 (s, 3H) , 3.50 (br, 4H) , 3.72 (br, 4H) , 4.30 (m, 4H) , 6.74 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 6.82 (d, J= 1 5.0 Hz, 1H) , 6.92 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.03 (dd, J=2.0, 8.0 Hz, 1H) , 7.08 (d, J=2.0 Hz, 1H) , 7.20 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.50 (s, 1H) , 7.60 (m, 1H) . MS (ESI) m/z 474 (M+H) + . Análisis calculado para C23H24CIN3O4S : C, 57.63; H, 5.17; N, 8.77. Encontrado: C, 57.53; H, 5.02; N, 8.58.
Ejemplo 319 (2-Metoxi fenil) - [2, 3-dicloro-4 (E- [ (4- carboxipiperidin-1-il ) carbonil] etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 310. 1H- NMR (CDCI3 300 MHz) d 1.66-1.83 (m, 2H) , 1.95-2.09 (m, 2H) , 2.57-2.69 (m, 1H) , 2.94-3.08 (m, 1) , 3.15-3.31 (m, 1H) , 3.72 (s, 3H) , 3.90-4.05 (m, 1H) , 4.41-4.55 (m, 1H) , 6.55 (d, J=9Hz, 1H) , 6.73 (d, J=15Hz, 1H) , 7.00-7.05 (m, 2H) , 7.27 (d, J=8Hz, 1H) , 7.44-7.50 (m, 2H) , 7.92 (d, J=15Hz, 1H) . Análisis calculado para C22H21CI2NO4S: C, 56.66; H, 4.54; N, 3.00. Encontrado: C, 56,89; H, 4.84; N, 2.64.
Ejemplo 320 (Benzodioxan-6-il) [2-cloro-4- (E- ( (4- (tetrazol-5- il)piperidin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 314 sustituyendo 3- (tetrazol-5-il) piperidina con 4- (tetrazol-5-il) piperidina. El producto de reacción crudo se purificó mediante HPLC en fase inversa. 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) d 1.22 (m, 1H) , 1.55-1.75 (m, 2H) , 2.06 (m, 1H) , 2.45 (m, 1H) , 4.22 (m, 4H) , 4.30 (m, 4H) , 6.70 (m, 1H) , 7.00 (dd, J=2.0, 8.0 Hz, 2H) , 7.25-7.40 (m, 4H) , 7.50 (m, 1H) . MS (ESI) m/z 484 (M+H)+.
Ejemplo 321 (2-Metoxifenil) - [3-cloro-4 (ff- [ (morfolin-1- il) carbonil] etenil) enil ] sulfuro El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 1, proporcionando un sólido blanco, m.p. 124-125°C. 1H- NMR (CDCI3 300 MHz) d 3.60-3.80 (m, 8H) , 3.85 (s, 3H) , 6.80 (d, J= 15 Hz, 1H) , 6.95-7.01 (m, 2H) , 7.05 (dd, J=9Hz, 2 Hz, 1H) , 7.15 (d, J=2Hz, 1H) , 7.35-7.48 (m, 3H) , 7.75 (d, J=15 Hz, 1H) . Análisis calculado para C20H20C1N03S: C, 61.61; H, 5.17; N, 3.59. Encontrado: 5 C, 61.43; H, 5.30; N, 3.73.
Ejemplo 322 (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (E- ( (4-oxopiperidin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro 10 El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 1. 1H NMR (CDC13, 300 MHz) d 8.45 (s, 1H) , 7.50-7.57 (m, 3H) , 7.42 (br d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.30 (m, 1H) , 7.02 (br, 1H) , 6.72 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.01 (br s, 4H) , 3.44 15 (quinteto, 1H, J = 6.8 Hz), 2.56 (br m, 4H) , 1.18 (d, 6H, J = 7.1 Hz) . MS (ESI) m/z 425, 457. Análisis calculado para C23H24N2O4S: C, 65.07; H, 5.70; N, 6.60. Encontrado: C, 64.92; H, 5.67; N, 6.62. • 20 Ejemplo 323 (Benzodioxan-6-il) [2-trifluorometil-4- (E- ( (3-R- carboetoxipiperidin- 1- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante 25 los procedimientos descritos en el Ejemplo 248, sustituyendo (± ) nipecotato de etil con nipecotato tartrato de etilo, proporcionando un sólido blanco. XE NMR (CDCI3, 300 MHz) d 1.26 (t, J= 7.4 Hz, 3H) , 1.46-1.67 (m, 1H) , 1.67-1.98 (m, 2H) , 1.98-2.23 (m, 1H) , 2.46-2.63 (m, 1H), 3.10-3.42 (m, 1H) , 3.53-4.13 (m, 2H) , 4.16 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 4.25-4.40 (m, 4H) , • 4.60-4.88 (m, 1H) , 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.93 (d, J = 15.3 Hz, 1H) , 6.97-7.05 (m, 2H) , 7.07 (d, J = 2.7 Hz, 1H) . 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.59 (d, J = 15.3 Hz, 1H) , 7.77 (s, 1H) . MS (ESI+) (M+H)+ en m/z 522.
Ejemplo 324 10 (Benzodioxan-6-il) [2-trifluorometil-4- (ff- ( ( 3 -R- carboxipiperidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 251, sustituyendo el etiléster del Ejemplo 248 con 15 etiléster del Ejemplo 323, proporcionando un sólido blanco. XE NMR (CDC13, 300 MHz) d 1.48-1.71 (m, 1H) , 1.71-2.01 (m, 2H) , 2.01-2.20 (m, 1H) , 2.53-2.70 (m, 1H) , 3.18-3.54 (m, 1H) , 3.86-4.20 (m, 2H) , 4.20-4.33 (m, 4H) , 4.45-4.75 (m, 1H) , 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 20 6.95-7.04 (m, 3H) , 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.35- 7.45 (br m, 1H) , 7.60 (d, J = 15.3 Hz, 1H) , 7.75 (s, 1H) . MS (ESI+) (M+H)+ en m/z 494.
Ejemplo 325 (Benzodioxan-6-il) [2, 3-dicloro-4- (E- ( (3- (pirrolidin- 2-on-l-il) prop- l-ilamino) carbonil) etenil) fenil]- sulfuro 5 El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 240, sustituyendo 4-fluoro-3-trifluorometilbenzaldehído con 2, 3-dicloro-4-trifluorometansulfoxibenzaldehído, proporcionando un sólido blanco. 1H NMR (CDC13, 300 10 MHz) d 1.71-1.82 (m, 2H) , 2.08 (p, J = 7.5 Hz, 2H) , 2.46 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 3.26-3.50 (m, 6H) , 4.23- 4.36 (m, 4H) , 6.36 (t, J= 15.6 Hz, 1H) , 6.60 (d, J= 8.7 Hz, 1H) , 6.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.03 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.31 (d, 15 J = 8.7 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 15.6 Hz, 1H). MS (ESI+) (M+H)+ en m/z 507, 509, 511. Análisis calculado para C24H2 C12N204S-1.87 H20: C, 53.27; H, 5.17; N, 5.18. Encontrado: C, 53.30; H, 5.17; N, 4.83. • 20 Ejemplo 326 (Benzodioxan- 6-il) [2,3-dicloro-4-(E-( (4- acetilpiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto cel título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 325, 25 sustituyendo ammopropil pirrolidmona con 1- acetilpiperazma, sólido blanco; XE NMR (CDCI3, 300 MHz) d 2.17 (s, 3H) , 3.50-3.94 (m, 8H) , 4.26-4.40 (m, 4H) , 6.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.71 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.04 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H) , 7.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.99 (d, J = 15.6 Hz, 1H) . MS (ESI+) (M+Na)+ en m/z 515, 517, 519. Análisis calculado para C23H22Cl2N2?4S-0.52 CH2C12: C, 52.55; H, 4.32; N, 5.21. Encontrado: C, 52.63; H, 4.16; N, 4.82.
Ejemplo 327 (Benzod?oxan-6-il ) [2, 3-dicloro-4- (£- ( (3- carboetoxipiperidin- 1-il) carbonil) etenil ) fenil ] - sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 325, sustituyendo aminopropil pirrolidinona con nipecotato de etilo, proporcionando un sólido blanco. 1H NMR (CDC13, 300 MHz) .d.1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.66-1.96 (m, 2H) , 1.96-2.21 (m, 1H) , 2.44-2.60 (m, 1H) , 2.85-3.40 (m, 2H) , 3.50-3.70 (m, 1H) , 3.80-4.10 (m, 2H) , 4.15 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 4.26-4.40 (m, 4H) , 6.66 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.74 (d, J = 15.3 Hz, 1H) , 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.03 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H) , 7.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.25-7.38. (m, 1H) , 7.93 (d, J -15.3Hz, 1H) . MS (ESI+) (M+Na)+ en m/z 544, 546, 548.
Ejemplo 328 (Benzodioxan- 6-il) [2, 3-dicloro-4- (E- ( (4- carboetoxipiperidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] - sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 325, sustituyendo aminopropil pirrolidinona con isonipecotato de etilo, proporcionando un sólido blanco. XE NMR (CDC13, 300 MHz) d 1.26 (t, J = 7.2 10 Hz, 3H) , 1.69 (td, J = 3.9, 10.8 Hz, 1H) , 1.74 (td, • J= 3.9, 10.8 Hz, 1H) , 1.82-2.05 (m, 2H) , 2.50-2.63 (m, 1H) , 2.84-3.31 (m, 2H) , 3.81-4.06 (m, 1H) , 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 4.24-4.34 (m, 4H) , 4.34-4.59 (m, 1H) , 6.61 (d, J - 8.7 Hz, 1H) , 6.74 (d, J = 15.6 Hz, 15 1H) , 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.03 (dd, J = 2.7, 8.7 Hz, 1H) , 7.08 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.90 (d, J = 15.6 Hz, 1H) . MS (ESI+) (M+H) + en m/z 522, 524, 526. Análisis calculado para • C25H25C12N05S: C, 57.48; H, 4.82; N, 2.68. Encontrado: 20 C, 57.82; H, 4.96; N, 2.28.
Ejemplo 329 (Benzodioxan- 6-il) [2, 3-dicloro-4- (£- ( (3- carboxipiperidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro 25 El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 155, sustituyendo el etiléster del Ejemplo 137 con el etiléster del Ejemplo 327, y KOH con NAOH, proporcionando un sólido blanco. 1H NMR (CDC13, 300 MHz) d 1.70-2.0 (m, 2H) , 2.0-2.20 (m, 1H) , 2.54-2.68 (m, 1H) , 3.03-3.46 (m, 2H) , 3.80-4.11 (m, 2H) , 4.27-4.40 (m, 4H) , 4.50-4.70 (m, 1H) , 6.60 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 6.79 (d, J = 15.3 Hz, 1H) , 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.03 (dd, J = 2.1, 8.5 Hz, 1H) , 7.08 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.30 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 7.93 (d, J = 15.3 Hz, 1H) . MS (ESI+) (M-2H)" en m/z 492, 494, 496. Análisis calculado para C23H21CI2NO5S • 0.73 H20: C, 54.43; H, 4.46; N, 2.76. Encontrado: C, 54.43; H, 4.39; N, 2.49.
Ejemplo 330 (Benzodioxan-6-il) [2, 3-dicloro-4- (ff- ( (4- carboxipiperidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 155, sustituyendo el etiléster del Ejemplo 137 con el etiléster del Ejemplo 328, y KOH con NaOH, para producir un sólido blanco. XE NMR (d6-DMSO, 300 MHz) d 1.33-1.55 (m, 2H) , 1.62-1.78 (m, 2H) , 1.93-2.07 (m, 1H) , 2.90 (br t, J= 10.5 Hz, 1H) , 3.16 (br t, J= 10.5 Hz, 1H) , 3.96 (br d, J = 13.5 Hz, 1H) , 4.09 (br d, J= 13.5 Hz, 1H) , 4.26-4.42 (m, 4H) , 6.60 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.04-7.08 (m, 2H) , 7.13 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 7.22 (d, J= 15.3Hz, 1H) , 7.70 (d, J= 15.3 Hz, 1H) . 7.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H) . MS (ESI") (M+H)+ en m/z 516, 518, 520. Análisis calculado para 0.36 Et20: C, 54.06; H, 4.38; N, 2.58. Encontrado: C, 53.99; H, 4.37; N, 2.22. Ejemplo 331 (2-Isopropil fenil) [2, 3-dicloro-4- (E- ( (3- (1- pirrolidin-2-onyl) propilamino) carbonil ) etenil )- fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 325, sustituyendo 6-mercaptobenzodioxano con 2-isopropilbencentiol, para proporcionar un sólido blanco. XE NMR (CDC13, 300 MHz) d 1.19 (d, J = 7.2 Hz, 6H) , 1.76 (p, J = 5.8 Hz, 2H) , 2.08 (p, J = 7.65 Hz, 2H) , 2.46 (t, J = 7.65 Hz, 2H) , 3.32 (q, J « 5.8 Hz, 2H) , 3.36-3.51 (m, 5H) , 6.35 (d, J = 15.3Hz, 1H) , 6.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.10 (br t, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.20-7.30 (m, 2H) , 7.42-7.53 ( , 2H) , 7.94 (d, J = 15.3Hz, 1H) . MS (ESI+) (M+H)+ en m/z 491, 493, 495. Análisis calculado para C25H20Cl2N2O2S • 0.7 CH2C12: C, 56.03; H, 5.38; N, 5.08. Encontrado: C, 56.06; H, 5.22; N, 5.01.
Ejemplo 332 (2-Isopropilfenil) [2, 3-dicloro-4- (E- ( (4- acetilpiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 326, sustituyendo 6-mercaptobenzodioxano con 2- isopropilbencentiol, proporcionando un sólido blanco. XE NMR (CDC13, 300 MHz) . d.1.19 (d, J = 7.2 Hz, 6H) , 2.17 (s, 3H) , 3.46 (septeto J = 7.2 Hz, 1H) , 3.50-3.90 (m, 8H) , 6.41 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.71 (d, J = 15.3 Hz, 1H) , 7.21-7.35 (m, 2H) , 7.44-7.57 (m, 3H) , 7.99 (d, J = 15.3Hz, 1H) . MS (ESI+) (M+H)+ en m/z 477, 479, 481. Análisis calculado para C24H26Cl2N2?2S-0.32 CH3C12: C, 57.89; H, 5.32; N, 5.55. Encontrado: C, 57.85; H, 5.25; N, 5.74.
Ejemplo 333 (2- Isopropil fenil) [2,3-dicloro-4-(E-( (3- carboetoxipiperidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] - sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 327, sustituyendo 6-mercaptobenzodioxano con 2-isopropilbencentiol, proporcionando un sólido blanco. XE NMR (CDCI3, 300 MHz) d 1.20 (d, J = 7.2 Hz, 6H) , 1.20-1.35 ( , 5H) , 1.65-1.93 (m, 1H) , 1.93-2.16 ( , 1H) , 2.43-2.58 (m, 1H) , 3.06-3.35 (m, 1H) , 3.47 (septeto, J = 7.2 Hz, 1H) , 3.77-4.23 (m, 4H) , 4.50-4.77 (m, 1H) , 6.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.80 (d, J = 15.3Hz, 1H) , 7.18-7.32 (m, 2H) , 7.40-7.55 (m, 2H) , 7.93 (d, J = 15.3 Hz, 1H) . MS (ESI+) (M+H)+ en m/z 506, 508, 510.
Ejemplo 334 (2- I sopropilfenil) [2, 3-dicloro-4- (ff- ( (4- carboetoxipiperidin-1-il) carbonil) etenil) - fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 328, sustituyendo 6-mercaptobenzodioxano con 2-isopropilbencentiol, para proporcionar un sólido blanco. 1H NMR (CDC13, 300 MHz). d.1.19 (d, J= 7.2 Hz, 6H) , 1.26 (t, J= 7.05 Hz, 3H) , 1.69 (td, J = 3.9, 10.8 Hz, 1H) , 1.74 (td, J= 3.9, 10.8 Hz, 1H) , 1.88-2.06 (m, 2H) , 2.50-2.63 (m, 1H) , 2.84-3.08 (m, 1H) , 3.08-3.32 (m, 1H) , 3.47 (septeto, J= 7.2 Hz, 1H) , 3.86-4.06 (m, 1H) , 4.15 (q, J= 7.05 Hz, 2H) , 4.37-4.61 (m, 1H) , 6.40 (d, J= 8.7 Hz, 1H) , 6.73 (d, J= 15.6 Hz, 1H) , 7.22-7.35 (m, 2H) , 7.44-7.57 (m, 3H) , 7.92 (d, J = 15.6 Hz, 1H) . MS (ESI") (M+H)" en m/z 506, 508, 510. Análisis calculado para C26H29C12NQ3S-0.01 H20: C, 61.64; H, 5.77; N, 2.76. Encontrado: C, 61.64; H, 5.90; N, 2.70.
Ejemplo 335 (2- I sopropilfenil) [2 , 3-dicloro-4- (ff- ( (3- carboxipiperidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 329, sustituyendo 6-mercaptobenzodioxano con 2-isopropilbencentiol, proporcionando un sólido blanco.
XE NMR (CDC13, 300 MHz) d 1.19 (d, J= 7.2 Hz, 1H) , 1.43-1.67 (m, 1H) , 1.67-1.97 (m, 2H) , 1.97-2.19 (m, 1H) , 2.52-2.64 (m, 1H) , 3.04-3.38 (m, 1H) , 3.47 (septeto, J = 7.2 Hz, 1H) , 3.75-4.10 (m, 2H) , 4.44-4.70 (m, 1H) , 6.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.79 (d, J = 15.3 Hz, 1H) , 7.18-7.29 (m, 2H) , 7.41-7.53 (m, 3H) , 7.93 (d, J = 15.3Hz, 1H) . MS (ESI+ ) (M+H)+ en m/z 478, 480, 482. Análisis calculado para C24H25C12N03S- 0.05 H2O-0.01 EtOH: C, 60.13; H, 5.29; N, 2.92. Encontrado: C, 60.14; H, 5.11; N, 2.52.
Ejemplo 336 (2- I sopropilfenil) [2, 3-dicloro- 4- (E- ( (4- carboxipiperidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 330, sustituyendo 6-mercaptobenzodioxano con 2-isopropilbencentiol, proporcionando un sólido blanco. XE NMR (d6-DMSO, 300 MHz) d 1.16 (d, J = 7.2 Hz, 6H) , 1.33-1.53 (m, 2H) , 1.64-1.78 (m, 2H) , 1.97-2.10 (m, 1H) , 2.88 (br t, J = 10.5 Hz, 1H) , 3.15 (br t, J = 10.5 Hz, 1H) , 3.97 (br d, J = 13.2 Hz, 1H) , 4.11 (br d, J = 13.2 Hz, 1H) , 6.41 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.22 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 7.31-7.42 (m, 1H) , 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.56-7.64 (m, 2H) , 7.71 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 7.85 (d, J = 9.0 Hz, 1H) . MS (ESI+ ) (M+H)+ en m/z 478, 480, 482. Análisis calculado para C24H24Cl2NNaO3S-0.95 H20: C, 55.70; H, 5.04; N, 2.71. Encontrado: C, 55.69; H, 4.90; N, 2.57.
Ejemplo 337 (l-Metilindol-5-il) [2, 3-dicloro-4- (ff- ( (3- carboetoxipiperidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] - sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 283, sustituyendo 4-fluoro-3-clorobenzaldehído con 2,3-dicloro-4-trifluorometansulfoxibenzaldehido, proporcionando un sólido blanco. XE NMR (CDC13, 300 MHz). d.1.23 (t, J = 7.5 Hz, 3H) , 1.46-1.67 (m, 1H) , 1.67-1.95 (m, 2H) , 1.95-2.17 (m, 1H) , 2.43-2.60 (m, 1H) , 3.02-3.42 (m, 1H) , 3.67-3.92 (m, 2H) , 3.86 (s, 3H) , 4.13 (q, J = 7.5 Hz, 2H) , 4.59-4.80 (m, 1H) , 6.46 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.54 (d, J= 3.0 Hz, 1H) , 6.77 (d, J = 15.3 Hz, 1H) , 7.15 (d, J = 3.0 Hz, 1H) , 7.19 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.89 (s., 1H) , 7.92 (d, J = 15.3 Hz, 1H) . MS (ESI+) (M+H)" en m/z 517, 519, 521.
Ejemplo 338 (l-Metilindol-5-il) [2, 3-dicloro-4- (E- ( (3- carboxipiperidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 155, sustituyendo el etiléster del Ejemplo 137 con etiléster del Ejemplo 337 y KOH con NAOH, para proporcionar un sólido blanco. 1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) .d.1.29-1.45 (m, 1H) , 1.45-1.78 (m, 2H) , 1.78-2.02 (m, 1H) , 2.20-2.40 (m, 1H) , 2.82 (br t, J= 10.5 Hz, 1H) , 3.08 (br t, J= 10.5 Hz . , 1H) , 3.80-4.07 (m, 2H) , • 3.86 (s, 3H) , 4.38-4.50 (m, 1H) , 6.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.54 (d, J = 3.0 Hz, 1H) , 7.19 (d, J = 15.3 Hz, 1H) , 7.32 (dd, J = 1.8, 8.7 Hz, 1H) , 7.48 (d, J = 3.0 Hz, 1H) , 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.67-7.77 (m, 2H) , 7.87 (d, J = 1.8 Hz, 1H) . MS (ESI + ) (M+H)+ en m/z 489, 491, 493. Análisis calculado para 10 C24H22Cl2N2?3S-0.56 CH2C12 : C, 54.94; H, 4.34; N, 5.22.
• Encontrado: C, 54.89; H, 4.44; N, 5.32.
Ejemplo 339 (l-Metilindol-5-il) [2, 3-dicloro-4- (ff- ( (4- 15 carboetoxipiperidin-1-il ) carbonil) etenil) - fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 285, • sustituyendo 4-fluoro-3-clorobenzaldehído con 2,3- 20 dicloro-4-trifluorometansulfoxibenzaldehido, proporcionando un sólido blanco. XE NMR (CDCI3, 300 MHz) d 1.25 (t, J= 7.2 Hz, 3H) , 1.62-1.79 (m, 2H) , 1.87-2.04 (m, 2H) , 2.41-2.63 (m, 1H) , 2.85-3.41 (m, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 3.87-4.10 (m, 1H) , 4.15 (q, J= 7.2 25 Hz, 2H) , 4.32-4.60 (m, 1H) , 6.46 (d, J= 8.7 Hz, 1H) , 6.54 (d, J= 3.0 Hz, 1H) , 6.71 (d, J= 15.3 Hz, 1H) , 7.15 (d, J = 3.0 Hz, 1H) , 7.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.36 (dd, J - 2.4, 8.4 Hz, 1H) , 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.90 (d, J = 15.3 Hz, 1H) . MS (ESI+) (M+H)+ en m/z 517, 519, 52 1. Análisis calculado para C2eH26Cl2N203S • 0.12 H20: C, 60.10; H, 5.09; N, 5.39. Encontrado: C, 60.09; H, 5.21; N, 5.54.
Ejemplo 340 (l-Metilindol-5-il) [2, 3-dicloro-4- (ff- ( (4- carboxipiperidin-1-il ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 155, sustituyendo el etiléster del Ejemplo 137 con etiléster del Ejemplo 339, y KOH con NaOH, para proporcionar un sólido blanco. XE NMR (d6-DMSO, 300 MHz) .d.1.31-1.53 (m, 2H) , 1.62-1.76 (m, 2H) , 1.94-2.09 (m, 1H) , 2.88 (br t, J = 10.5 Hz, 1H) , 3.13 (br t, J = 10.5 Hz, 1H) , 3. 86 (s, 3H) , 3.93 (br d, J = 13.2 Hz, 1H) , 4.09 (br d, J = 13.2 Hz, 1H) , 6.41 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.53 (dd, J = 0.9, 3.0 Hz, 1H) , 7.04 (d, J = 15.3Hz, 1H) , 7.32 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H) , 7.48 (d, J = 3.0 Hz, 1H) , 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.69 (d, J = 15.3Hz, 1H) , 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.88 (d, J = 2.1 Hz, 1H) . MS (ESI+ ) (M+H)" en m/z 489, 491, 493. Análisis calculado para C24H2?Cl2N2Na?3S • 0 H20: C, 56.37; H, 4.14; N, 5.48. Encontrado: C, 56.44; H, 4.38; N, 5.20. Un método alternativo para preparar el Ejemplo 340 se proporciona enseguida.
Ejemplo 340A 1 -Metil-5-yodoindol A una solución de 5-yodoindol (75 g, 0.31 mol) en THF seco (750 mL) , a -78°C se agregó hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 14.85 g, 0.37 mol) en una porción. La suspensión se agitó a -78°C durante 1 hora después de lo cual se agregó yodometano (28.8 mL, 0.46 mol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche con una elevación lenta en la temperatura a la temperatura ambiente (no se agregó más hielo seco). Se agregaron éter (600 mL) y hexano (1.2L) y la mezcla se lavó con salmuera (1.6L) y agua (1.5L), se secó sobre Na2S04 y se filtró. La solución se concentró y el sólido café residual se recristalizó a partir de hexano para proporcionar el compuesto del título (66 g) . La fracción impura proveniente del licor madre se sometió a cromatografía instantánea (EtOAc al 8% en hexano) para proporcionar una cantidad adicional del producto deseado (12.5 g, rendimiento combinado de 99%). MS (DCI/NH3) m/e 258 (M+H)+.
Ejemplo 340B 1 -Metil-S-triisopropilsilil-5-indoltiol Se cargó hidruro de potasio (35% en aceite mineral, 12.03g, 0.105 mol) a un matraz de fondo redondo de 250 mL y se lavó con THF seco (2x50mL) .
El polvo de KH resultante se suspendió luego en THF seco (75 mL) , y se enfrió a 5°C. Se agregó lentamente triisopropilsililtiol (20.0 g, 0.105 mol) mediante una jeringa durante un periodo de 15 minutos. Se observó un vigoroso escape de hidrógeno con la adición del tiol. La suspensión se agitó a 5°C durante 1 hora y se hizo homogénea. Después de otra hora de agitación a temperatura ambiente, esta solución se pasó por cánula a una solución de THF (lOOmL) que contenía el Ejemplo 340A (24.5 g, 95.5 mmol) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio ( 0) (2.2 g, 1.91 mmol) . La suspensión amarilla se agitó a 70°C durante 1 hora. Después de enfriarse, se agregaron éter y hexano, y la mezcla se lavó con salmuera, se secó (NA2S04) y se concentró. El aceite residual se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, EtOAc al 3% en hexano) para proporcionar el compuesto del título (26.7 g, 88%) . MS (DCI/NH3) m/e 320 (M+H)+. Cl HO^ ^CI Ejemplo 34 OC 4-Bromo-2, 3-diclorofenol A una solución de 2 , 3-diclorofenol (200 g, ^ 1.227 mol) en diclorometano (800 mL) , a 0°C se agregó gota a gota bromo (196. lg, 1.227 mol) proveniente de un embudo de goteo durante 1 hora. La solución roja se agitó durante la noche (0°C - ta) , y se lavó con NaHS03 al 10%. La fase orgánica se secó sobre Na2S0 , y se concentró. El sólido blanco residual se 10 recristalizó a partir de hexano para proporcionar el • ejemplo 340°C como agujas blancas (207g, 70%). MS (DCI/NH3) m/e 241 (M+H)+. 15 Ejemplo 340D 2, 3-dicloro-4-hidroxifenilacriiato de metilo Un matraz de fondo redondo de 1L se cargó con el Ejemplo 340°C (48.4 g, 0.2 mol), Pd2(dba)3 (4.6 20 g, 5 mmol), (Tol)3P(4.66 g, 15.2 mmol), y se purgó con nitrógeno. Se agregaron entonces DMF seca (300 mL) , acrilato de metilo (51.66 g, 0.6 mol) y trietilamina (84 mL, 0.6 mol) . La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno y se agitó a 100°C (baño de aceite) durante 25 16 horas Después de enfriarse a temperatura ambiente, se formó bastante material cristalino blanco. Se agregaron acetato de etilo (500 mL) y salmuera (sin saturar, 800 L) , y se agitaron. El material blanco cristalino se disolvió. Se extrajo por filtración una pequeña cantidad de sólido negro insoluble (Pd) . A la solución se agregó entonces, con agitación, solución de NaCl saturado (2 L) y hexano (500 mL) . La mezcla se agitó durante 1 hora. El sólido amarillento formado se recolectó por filtración, se lavó con agua (400 mL) , acetonitrilo (50 mL) y 1:1 acetato de etilo/hexano (500 mL) , y se secó para proporcionar el compuesto deseado puro (44.99g, 91%). MS (DCI/NH3) m/e 247 (M+H)+.
Ejemplo 340E 2, 3-Dicloro-4-trifluorometano sulfoniloxifenilacrilato de metilo A una suspensión del Ejemplo 340D (1 8.62 g, 75.4 mmol) en piridina (150 mL) a 5°C se agregó anhídrido de trifluorometilsulfonilo (25.53 g, 90 mmol) muy lentamente. La suspensión se agitó a 5°C durante 1 hora y se hizo homogénea. La solución se mantuvo a 5°C durante 2 horas y a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se agregó éter (700mL)y la mezcla se lavó con HCl al 10% (700 mL) /salmuera (300 mL), HCl al 10% (100 mL) /salmuera (900 mL) y salmuera (500 mL) . La fase orgánica se secó (NA2S04) y se concentró para proporcionar el compuesto del título (24.86 g, 87%). MS (DCI/NH3) m/e 379 (M+H)+.
Ejemplo 340F (l-Metilindol-5-il) [2, 3-dicloro-4- (E- (carboxietenil ) fenil] sulfuro A una solución del Ejemplo 340B (38.5 g, 0.12 mol) y el Ejemplo 340B (30.3 g, 0.08 mol) en N-metilpirrolidinona seca (300 mL) se agregó CsF (18.2 g, 0.1 2 mol) a 5°C bajo atmósfera de nitrógeno. Después de 1 hora de agitación a la misma temperatura, el baño de enfriamiento se retiró, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 hora. Se agregó acetato de etilo (800 mL) , y la mezcla se lavó con salmuera y agua, y se concentró. El aceite residual se separó mediante cromatografía instantánea (EtOAc/hexano al 20%) para proporcionar un sólido amarillo (30 g) . Este sólido amarillo se disolvió en THF (150 mL) , y se agregó una solución de LiOH (4.0 g, 0.16 mol) en H20 (50 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y más agua (100 mL) se agregó para formar una solución transparente. Después de la agitación durante la noche, la solución se acidificó con HCl acuoso al 10%. La mezcla se concentró bajo presión reducida a aproximadamente 100 mL . El • material sólido formado se recolectó por filtración, se lavó con agua (200 mL) , acetonitrilo (30 mL) , 1:1 éter/hexano, y se secó para proporcionar el compuesto del título (22,3 g, 74% total). MS (DCI/NH3) m/e 378 (M+H) +.
Ejemplo 340G (l-Metilindol-5-?l) [2, 3-dicloro- 4- (ff- ( (4- carbometoxipiperidin-1- 15 il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro A una solución del Ejemplo 340F (9.5 g, 25.1 mmol) e isonipecotato de metilo (7.19 g, 50.2 mmol) en DMF (70 mL) se agregó EDC (9.64 g, 50.2 mmol), HOBt (6.78 g, 50.2 mmol) y trietilamina (7.0 mL, 50.2 20 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Se agregó acetato de etilo (800 mL) y la mezcla se lavó con salmuera, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (EtOAc en hexano 60%) para 25 proporcionar el ejemplo 340G como polvo blanco (10.86 g, 94%). MS (ESI+) m/z 503 (M+H)+.
Ejemplo 340H Sal sódica de ( l-metilindol-5-il) [2, 3-dicloro-4- (E- ( ( 4-carboxipiperidin-1-il ) carbonil) etenil) fenil] - sulfuro A una suspensión del Ejemplo 340G (11.8 g, 23.6 mmol) en THF (1 50 mL) se agregó una solución de hidróxido de litio monohidratado (1.98 g, 47.2 mmol) en H20 (30 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó agua (120 mL) y la solución transparente formada se agitó durante otra hora antes de agregar HCl al 10% (30 mL) . La mezcla se concentró bajo presión reducida a aproximadamente 120 mL . El material sólido formado se recolectó por filtración, se lavó con agua, acetonitrilo, y se secó para proporcionar un sólido blanco (11.0 g) . 10.50 gramos del sólido se suspendieron en metanol (-60 mL) , y se trató con una solución NaOH (0.859g) en metanol (20 mL) . Después de que todo el material sólido pasó a ser solución, el solvente se eliminó bajo presión reducida. El aceite amarillo residual se trituró con éter, y se secó para proporcionar el compuesto del título como polvo amarillo (11.33 g, 95%).
Ejemplo 341 (2-Etoxifenil) - [2, 3-dicloro-4 (E- [ ( 4-carboxipiperidin- 1-il) carbonil] etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 310, sustituyendo el 2-etoxibencentiol preparado de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 97A. -H- NMR (CD3OD, 300 MHz) Sal potásica d 1.20 (t, J=7Hz, 3H) , 1.55-1.72 (m, 2H) , 1.88-1.98 (m, 2H) , 2,32 (m, 1H) , 2.88 (t, J=12Hz, 1H) , 3.20 (t, J=12 Hz, 1H) , 4.05 (q, J=7Hz, 2H), 4.14 (d, J=12 Hz, 1H) , 4.48, (d, J=12 Hz, 1H) , 6.64 9d, J=9Hz, 1H) , 7.00-7.15 (m, 3H) , 7.44-7.50 (m, 2H) , 7.56 (d, J=9Hz, 1H) , 7.90 (d, J=15 Hz, 1H) Análisis calculado para C23H22KC12N04S 0.5 H20: C, 52,37, H, 4.39, N, 2.66. Encontrado: C, 52, 23; H, 4.56; N, 2.49.
Ejemplo 342 (2-Etoxifenil)-[2,3-dicloro-4(E-[(morfolin-l- il) carbonil] etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 310, sustituyendo el 2-etoxíbencentiol preparado de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 97A. 1H-NMR (CDCI3 300 MHz) . d.1.25 (t, J=7Hz, 3H) , 3.55-3.80 (m, 8H) , 4.05 (q, J=7Hz, 2H) , 6.63 (d, J=9Hz, 1H) , 6.71 (d, J= 15 Hz, 1H) , 6.95-7.03 (m, 2H) , 7.26 (d, J=9Hz. 1H) , 7.39-7.50 (m, 2H) , 7.99 (d, J= 15 Hz, 1H) Análisis calculado para C2?H2?Cl2N03S : C, 57.54; H, 4.82; N, 3.20. Encontrado: C, 57.55; H, 4.77; N, 3.14. 5 Ejemplo 343 (2-Etoxifenil ) - [2, 3-dicloro- (E- [ ( 3-carboxipiperidin- 1-il) carbonil] etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 310, 10 sustituyendo el 2-etoxibencentiol preparado de • acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 97A. 1H- NMR (CD3OD 300MHz) d 1.20 (t, J=7Hz, 3H) , picos amplios con total de 9 protones en 1.4-1.95, 2.0- 2.14, 2.22-2,35, 2.75-3.13, 4.10-4.34, 4.69-4.76, 15 4.05 (q, J=7Hz, 2H) , 6.64 (d, J=9Hz, 1H) , 7.03 (t, J=8 Hz, 1H) , 7.10 (d, J=9Hz . , 1H) , 7.22 (d, J= 15 Hz, 1H) , 7.45-7.50 (m, 2H) , 7.62 (d, J=9Hz, 1H) , 7.80 (d, J= 15 Hz, 1H) . El ácido (303 mg, 0.63 mmol) se • disolvió en 3 mL de metanol. Se agregó una solución 20 de KOH (0.60 mmol) en 1 mL se metanol. La solución resultante se agitó durante 5 minutos y se concentró in vacuo. Se agregó éter (5 L) , y la mezcla se agitó durante 1 hora. El polvo resultante se recolectó por filtración y se secó bajo vacío a 60°C 25 para proporcionar 307 mg de un producto soluble en agua, sólido. Análisis calculado para C23H22KC?2N04S 0.5 H20; C, 52,37; H, 4.39; N, 2.66. Encontrado: C, 52.20; H, 4.65, N, 3.04.
Ejemplo 344 (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (£- ( ( 3-carboetoxi- pirrolidin-1-il ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Preparado de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 71, proporcionando a sólido amarillo. ^"H NMR (DMSO-de, 300 MHz) d 1.14 (d, J = 7.0 Hz, 6H) ; 1.20 (t, J= 7.0 Hz, 3H) ; 1.92-2.30 (m, 2H) ; 3.10-4.01 (m, 6H) ; 4.06-4.17 (m, 2H) ; 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ; 7.06-7.17 (m, 1H) , 7.34-7.62 (m, 5H) ; 7.88-7.96 (m, 1H) ; 8.62 (dd, J = 1.5, 8.5 Hz, 1H) . MS (APCI) (M+H) + en m/z 469. Análisis calculado para C25H28 2S??5 : C, 64.08; H, 6.02; N, 5.98. Encontrado: C, 64.12; H, 5.98; N, 5.89.
Ejemplo 345 (2-Isopropilfenil ) [2-nitro-4- (E- ( (3-carboxi- pirrolidin- 1-il ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Preparado de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 71, proporcionando un sólido amarillo. ^? NMR (DMSO-de, 300 MHz) d 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H) ; 1.92-2.24 ( m, 2H) ; 3.01-3.92 (m, 6H) ; 6.64 (dd, J = 1.7, 8.5 Hz, 1H) ; 7.04-7.16 (m, 1H) , 7.33-7.61 (m, 5H) ; 7.87-7.95 (m, 1H) ; 8.61 (dd, J = 1.7, 8.5 Hz, 1H) . MS (APCI) (M+H)+ en m/z 441. Análisis calculado para C23H24N2S??5 : C, 62.71; H, 5.49; N, 6.36. Encontrado: C, 62.47; H, 5.39; N, 6.09.
Ejemplo 346 (2-Isopropil fenil) [2, 3-difluoro-4- (£- ( (3- carboetoxipiperidin-1- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro 5 Preparado de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 71, proporcionando a sólido amarillo. 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) d 1.18 (d, J = 7.0 Hz, 6H) ; 1.10-1.22 (m, 3H) ; 1.30-2.07(br m, 4H) ; 2.50-3.45 (br m, 3H) ; 3.55-4.47 (br m, 5H) ; 6.62-6.72 (m, 1H) ; 10 7.23-7.73 (m, 7H) . MS (APCI) (M+H)+ en m/z 474. • Ejemplo 347 (2- Isopropil fenil) [2, 3-di fluoro-4- (E- ( (3- carboxipiperidin-1-il ) carbonil) etenil] fenil]sulfuro 15 Preparado de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 71, proporcionando a sólido amarillo. XE NMR (DMSO-de, 300 MHz) . d.1.18 (d, J = 7.0 Hz, 6H) ; 1.30-2.03 (br m, 4H) ; 2.25-3.50 (br m, 4H) ; 3.87-4.51 • (br m, 2H) ; 6.62-6.72 (m, 1H) ; 7.23-7.73 (m, 7H) . MS 20 (APCI) (M+H)+ en m/z 446.
Ejemplo 348 (2-Isopropilfenil) [2, 3-difiuoro-4- (E- ( (4-carboxi- piperidin-1-il ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro 25 Preparado de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 71, proporcionando un sólido amarillo. XE NMR (DMSO-de, 300 MHz) . d.1.18 (d, J = 6.8Hz, 6H) ; 1.30-1.91 (br m, 4H) ; 2.50-3.50 (br m, 4H) ; 4.02-4.34 (br m, 2H) ; 6.62-6.72 (m, 1H) ; 7.23-7.73 (m, 7H) . MS (APCI) (M+H)+ en m/z 446.
• Ejemplo 349 (Benzodioxan-6-il) [2-trifluorometil-4- (E- ( (3- etoxicarbonilpirrolidin-1- il ) carbonil ) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 1. 1H NMR 10 (CDC13, 300 MHz) .d.7.77 (s, 1H) , 7.62 (d, 1H, J = 15.4 • Hz) 7.42 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.06 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 6.98-7.04 (m, 2H) , 6.91 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.68 (dd, 1H, J = 3.3, 15.3Hz), 4.30 (m, 4H) , 4.19 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 3.56-3.92 (m, 4H) , 3.06-3.24 (m, 15 1H), 2.10-2,35 (m, 2H) , 1.28 y 1.29 (dos t, 3H, J = 7.2 Hz) . MS (ESI) m/z 508, 1015.
Ejemplo 350 • (Benzodioxan-6-il) [2-trifluorometil-4- (E- ( (3- 20 carboxipirrolidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante la hidrólisis del compuesto del Ejemplo 349 de acuerdo con los procedimientos estándar. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) . d.8.10 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 7.84 25 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.46 (d, 1H, J - 15.3 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 6.97-7.06 (m, 4H) , 4.30 (m, 4H) , 3.50 (br, traslapado con pico de agua residual), 3.00 (m, 1H) , 2.10 (m, 1H) , 2.00 (m, 1H) . MS (ESI m/z -478, -957.
• E emplo 351 (2-Metoxifen?l) [2-cloro-3-trifluorometil-4- (E- ( (4- carboetoxip?peridin-1-?l ) carbonil) etenil) fenil] - sulfuro Ejemplo 351A 10 3-Cloro-4-h droxi-2- (trifluorometil ) benzaldehído Se agregó gota a gota cloroformo (6.7g, 2.0 eq. ) a una mezcla agitada de Ca(OH)2 (8.95g, 120 mmol.), K2C03 (13.5g, 98 mmol.), 2-cloro-3- (trifluorometil) fenol (5.0g, 22 mmol.), y H20 (50 mL) 15 a 60°-70° durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió, y se acidificó con HCl concentrado. El producto se extrajo en EtOAc y se secó sobre Na2S04. El solvente se evaporó, el producto crudo se separó y se purificó a través de una columna de sílice, 20 eluyendo con hexano y EtOAc (3:2) para proporcionar 580 mg (10%) del compuesto del título.
Ejemplo 35IB (2-Metoxifenil) [ 2-cloro-3-trifluorometil-4- (E- 25 carboxietenil ) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 310, sustituyendo el compuesto del Ejemplo 351A por 4-hidroxi-2 , 3-diclorobenzaldehído Ejemplo 351C (2-Metoxifenil) [2-cloro-3-trifluorometil-4- (E- ( (4- carboetoxipiperidin-1- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Al cloruro de acilo (37 mg, 0.1 mmol) preparado del compuesto del Ejemplo 351B, como una solución en CH2C12 se agregaron 1.2 eq. de isonipecotato de etilo y 1.2 eq. de base de Hunig. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 min., ~90% del solvente se eliminó in va cuo, y la solución resultante se cargó sobre una columna de sílice para eluirse con hexano y EtOAc (3:2) para proporcionar 51 mg (98%) del compuesto del título. ^-H-NMR (CDC13, 300 MHz) . d.1.25 (t, J=7.5Hz, 3H) , 1.65-1.78 (m, 2H) , 1.92-2.02 (br, 2H) , 2.51-2.60 (m, 1H) , 2.93-3.24 (br, 2H) , 3.82 (s, 3H) , 3.88-3.96 (m, 1H) , 4.15 (q, J=7.5Hz, 2H) , 4.40-4.50 (br, 1H) , 6.48 (d, J=15Hz, 1H) , 6.72 (d, J=9Hz, 1H) , 7.02 (d, J=7.5Hz, 2H) , 7.12 (d, J=9Hz, 1H) , 7.49 (t, J=9Hz, 2H) , 7.86 (qq, J=4.5Hz, 1H) . MS (DCI/NH3) m/e 529 (M+H)+.
Ejemplo 352 (2-Metoxifenil) [ 2-cloro-3-trifluoromet il-4- (E- ( (4- carboetoxipiperidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] - sulfuro El compuesto del Ejemplo 351 se hidrolizó mediante NaOH acuoso en EtOH a temperatura ambiente para proporcionar 90% de rendimiento del compuesto del título. XE NMR(DMSO, 300MHz ) . d .1.37-1.52 (br. • 2H) , 1.78-1.86 (br. 2H) , 2.45-2.55 (m, 1H) , 2.83 (t, J=12Hz, 1H) . 3.17 (t, J=13.5 Hz, 1H) , 3.80 (s, 3H) , 4.07 (d, J= 12Hz, 1H) , 4.26 (d, J= 13.5 Hz, 1H) , 6.75 (d, J=9Hz, 1H) , 6.98 (d, J= 15 Hz, 1H) , 7.11 (t, J=9Hz, 1H) , 7.26 (d, J=9Hz, 1H) , 7.53 (d, J=7.5 Hz, 1H) , 7.62 (d, J=9Hz, 2H) , 7.70 (qq, J=4.5Hz, 1H) . MS 10 (DCI/NH3) m/e 500(M+H)+.
Ejemplo 353 (2-Metoxifenil) [2-cloro-3-trifluorometil-4- (E- ( (morfolin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro 15 Preparado de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 351, proporcionando 50 mg (91%) del compuesto del título. 1H-NMR (CDC13, 300 MHz) d 3.56- 3.62 (br , 2H) , 3.67-3.77 (br m, 6H) , 3.85 (s, 3H) , 6.45 (d, J=15Hz, 1H) , 6.73 (d, J=9Hz, 1H) , 7.03 (d, 20 J=9Hz, 2H) , 7.09 (t, J=9Hz, 1H) , 7.52 (d, J=9Hz, 2H) , 2.93 (qq, J=6Hz, 1H) . MS (DCI/NH3) m/z 458 (M+II)+.
Ejemplo 354 (Benzodioxan-6-il) [4- (E- ( ( 4-carboxipiperidin-l- 25 il) carbonil) etenil) naftil] sulfuro Se utilizaron los métodos del Ejemplo 310 y 311 para convertir 4-hidroxi-2-naftaldehído y 6- benzodioxantiol al producto deseado como un sólido amarillo. XE NMR (DMS-d6, 300 MHz) d 1.50 (br s, 2H) , 1.83-1.92 (m, 2H) , 2.5-2.6 (m, 1H) , 2.85-2.95 (m, 1H) , 3.18-3.29 (m, 1H) , 4.22 (br s, 5H) , 4.30-4.38 (m, 1H) , 6.87-6.92 (m, 3H) , 7.38 (d, J= 15Hz, 1H) , 7.45 (d, J=7.5Hz, 1H) , 7.64-7.70 (m, 2H) , 7.93 (d, J=7.5Hz, 1H) , 8.20-8.45 (m, J=3H) . MS(ESI+) m/z 476 (M+H)+. Análisis calculado para C27H25 O5S 0.67H2O: C, 66.50; H, 5.44; N, 2.87. Encontrado: C, 66.56; H, 5.81; N, 2.49.
Ejemplo 355 (2 -Metoxi fenil) [2,3-dicloro-4-(E-( (4-(espiro- hidantoína-5-il ) -piperidin-1-il ) carbonil) etenil) - fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 310C, utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 340 y sustituyendo el isonipecotato de metilo con piperadin-4-espiro-5 ' -hidantoína, que se preparó dea cuerdo con un método según la literatura ( ysong, C, et al, J. Org.
Chem , 1996, 7650) . XE NMR (300 MHz, DMSO-de) . d .1.65 (m, 2H) , 1.75 (m, 2H) , 3.05 (m, 1H) , 3.50 (m, 1H) , 4,12 (m, 1H) , 4.20 (m, 1H) , 6.56 (d, J=6.5Hz, 1H) , 7.10 (t, J=8.0Hz, 1H) , 7.22 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.28 (d, J=15.6 Hz, 1H) , 7.49 (dd, J=8.0, 1.7Hz, 1H) , 7.56 (t, J=8.2Hz, 1H) , 7.76 (d, J= 15.6Hz, 1H), 7.84(d, J=8.6Hz, 1H) , 8.58 (s, IH) , 10.73(s, 1H) . MS (ESI") m/z 504 (M-H)".
Ejemplo 356 (2 -Metoxi feni I) [2,3-dicloro-4-(E-(4-(2-(2- hidroxietoxi) etil)piperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 310C mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 340 y sustituyendo el isonipecotato de metilo con N-[2-(2-hidroxietoxi) etil ] piperazina . 1H NMR(300 MHz,DMS0-d6) d 3.10(m, 2H) , 3.50 (m, 4H) , 4.50 (m, 2H) , 4.70 (s, 1H) , 6.57 (d, J=8.5Hz, 1H) , 7.09 (t, J=8.0Hz, 1H) , 7.23 (d, J=8.0Hz, 1H) , 7.26 (d, J=15.5Hz, 1H) , 7.49 (dd, J=7.8, 1.7Hz, 1H) . 7.57 (t, J=8.2Hz, 1H) , 7.78 (d, J=15.6Hz, 1H) , 7.80 (d, J=7.8Hz, 1H) . MS (ESI") m/z 545 (M-H)".
Ejemplo 357 (2-Metoxi fenil) [2,3-dicloro-4- (E- ( (4-etilpiperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 310C mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 340 y sustituyendo isonipecotato de metilo con 1-etilpiperazina . 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 1.09(t, J=7.1Hz, 3H) , 2.42(q, J=7.1Hz, 2H) , 2.47 ( , 4H), 3.60 (m, 2H) , 3.75 (m, 2H) , 3.82 (s, 3H) , 6.56 (d, J=8.5Hz, 1H) , 6.74 (d, J= 15.3Hz, 1H) , 7.02 (m, 2H) , 7.26 (d, J=8.5Hz, 1H) , 7.46 (m, 2H) , 7.94 (d, J= 15.5Hz, 1H) . MS (ESI+) m/z 451 (M+H)+.
Ejemplo 358 (2- Isopropil fenil) [2, 3-di cloro- 4- (E-((4-(2-(2- hidroxietoxi) etil)piperazin-l-il) carbonil) etenil) - fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó a partir del ácido cinamida del Ejemplo 331, utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 340 y sustituyendo isonipecotato de metilo con N-[2-(2-hidroxietoxi) etil ] piperazina . 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.18 (d, 6H) , 3.0 (m, 3H) , 3.30 (m, 2H) , 3.50 (m, 10H), 3.80 (m, 2H) , 4.50 (t, 1H) , 6.45 (d, 1H) , 7.30 (d, 1H) , 7.35 (dd, 1H) , 7.55 (d, 1H) , 7.60 ( , 2H) , 7.75 (d, 1H) , 7.80 (d, 1H) . MS (ESI") m/z 523 (M+H)+.
Ejemplo 359 (Benzodioxan-6-il ) [2, 3-bis (trifluorometil) -4- (E- ( (4- carboxipiperidin-1-il ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Ejemplo 359A 1 -Meti 1-2, 3-bis (trifluorometil) -7-oxabiciclo[2.2.1]- hepta-2, 5-dieno Se transfirió exafluoro-2-butina (21.0 g, 0.13 mol) en una botella para reacción y se agregó 2-metilfurano (1 2.86 g, 0.1 57 mol) . Esta botella para la mezcla resultante se selló y se calentó durante 15 horas a 120°C. Después de enfriar, el exceso de 2-metilfurano se evaporó por rotación in vacuo a temperatura ambiente, para proporcionar el producto del título crudo (29 g, 92%), que se utilizó directamente .
Ejemplo 359B 4-Metil-2, 3-bis (trifluorometil) fenol Una mezcla del Ejemplo 359A (12.0 g, 0.05 mol) y complejo de trifluoruro-dietil-éter de boro (150 ml ) se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se neutralizó cuidadosamente con carbonato de potasio acuoso al 20%, luego la mezcla se extrajo con éter. La capa de éter se secó sobre MgS04 y se evaporó bajo presión reducida para proporcionar 10.4g (85%) del compuesto del título.
Ejemplo 359C 4- [ 4-Bromobencensulfoniloxi-2, 3- bis ( triflitorometil) ] benzilbromuro El compuesto de fenol del Ejemplo 359B (10 g, 0.04 mol) se trató con cloruro de 4-bromobencensulfonilo (11.0 g, 0.043 mol) y base de Hunig (5.56 g, 0.043 mol) en CH2C12 (150 ml ) . La solución se lavó con agua, salmuera y se secó sobre MgS0 . Después de evaporar el solvente, se agregaron N-bromosuccinimida (7.3 g, 0.04 mol) y peróxido de benzoilo (200 mg) y la mezcla se suspendió en CC14 (lOOml) . La mezcla resultante se llevó a reflujo durante 13 horas. Cuando la reacción se enfrió, el sólido blanco se filtró y se lavó con CC14 para proporcionar el compuesto del título crudo. Este producto crudo se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional.
Ejemplo 359D 4-Hidroxi-2, 3-bis (trifluorometil) benzaldehido El producto crudo del Ejemplo 359C se disolvió en 60 ml de DMSO y 20 ml de CH2C12, y se agregaron 12 g de N-óxido de trimetilamina. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se vació en solución saturada con NaCl al 50% (200 ml) y se extrajo con éter (3X100 ml) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04. Después de la evaporación del solvente, el producto se purificó mediante cromatografía en columna, se eluyó con hexano:EtOAc (3:2) para proporcionar 3.0 g del compuesto del título, más 4.0 g de 4 [4-bromobencenosulfoniloxi-2, 3-b?s ( trifluorometil ) ] -tolueno recuperado.
Ejemplo 359E (Benzodioxan-6-il) - [2, 3-bis (trifluorometil) -4- (E- carboetenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 330, sustituyendo el compuesto del Ejemplo 359D por 4-h?drox?-2 , 3-diclorobenzaldehído .
Ejemplo 359F (Benzodioxan-6-?l) [2, 3-bis (trifluorometil ) -4- (E- ( (4- carbox?piperidin-1-?l ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 359E mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 330, proporcionando un sólido blanco. XE NMR (CD3OD, 300MHz) d 1.65 (br s, 2H) , 1.93-2.04 (m, 2H) , 2.57-2.65 (m, 1H) , 2.95-3.05 (m, 1H) , 3.25 (m, , 1H) , 4.12 (m, 1H) , 4.28 (m, 4H) , 4,41 (m, 1H) , 6.92-7.03 (m, 4H) , 7.25 (d, J=9Hz, 1H) , 7.72 (d, J=9Hz, 1H) , 7.72-7.81 (m, 1H) . MS (ESI) m/e 562 (M+H) + . Análisis calculado para C25H2?N05F6S : , C, 53.48; H, 3.77; N, 2.49. Encontrado: C, 53.42; H, 3.69; N, 2.25.
Ej emplo 360 (2-Metoxifenil) [2, 3-dicloro-4- (E- ( (4- (carboximetilamino) carboni1-piperidin- 1- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Ejemplo 360A (2-Metoxi fenil) [2,3-dicloro-4-(E-( (4- (metilaminómetilearboxilato) carboni1-piperidin- 1- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento descritos en el Ejemplo 363 utilizando metiléster de glicina como el substrato acoplante. HPLC (columna C-18, Supelco agua : acetonitrilo 50:90-90:50, 9 minutos de elusión, magnitud de flujo 1.5 mL/min, ta = 6.11 min. MS (APCI) m/e 537 (M+H)+; XE NMR (300 MHz, DMSO-de) . d .1.46 (m, 3H) , 1.78(br d, 2H) , 2.79(m, 1H) , 3.15(m, 1H) , 3.62(s, 3H) , 3.80(s, 3H) , 3.83(d, 2H) , 4.20 (m, 1H) , 4.40 (m, 1H) , 6.58(d, 1H) , 7.09(t, 1H) , 7.22(d, 1H) , 7.25(dd, 1H) , 7.48(d, 1H) , 7.56(t, 1H) , 7.72(d, 1H) , 7.81 (d, 1H) , 8.28(t, 1H) . Análisis calculado para C25H2eCl2N205S • 1.3 H20: C, 53.54; H, 5.14; N, 4.99. Encontrado: C, 53.49; H, 4.88; N, 4.75.
Ejemplo 360B (2 -Metoxi fenil) [2,3-dicloro-4-(E-( (4- (carboximeti lamino) carbonil-piperidin-l- il) carbonii) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se hidrolizó como se describió en el Ejemplo 340H. HPLC (Supelco columna C18, agua : acetonitrilo 90:0- 0:90, 30 minutos de elusión, magnitud de flujo 0.8 mL/min) ta 26.14 min. XE NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) . d .1.46 ( , 2H) , 1.75 (m, 2H) , 2.73 (m, 1H) , 3.12 (m, 1H) , 3.70 (m, 2H) , 3.79 (s, 3H) , 4.02 (m, 1H) , 4.20 (m, 1H) , 4.41 (m, 1H) , 6.65 (d, 1H) , 7.09 (dt. 1H) , 7.22 (d, 1H) , 7.25 (dd, 1H) , 7.48 (dd, 1H) , 7.58 (m, 1H) , 7.72 (d, 1H) , 7.82 (d, 1H) , 8.11 (m, 1H) . MS (APCI) m/e 523 (M+H)+.
Ejemplo 361 (2 -Metoxi fenil) [2, 3-bis (trifluorometil) -4- (E- ( (4- carboximetilpiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] - sulfuro El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 22, empleando el compuesto del Ejemplo 359D como material de partida, para proporcionar un sólido blanco. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 3.07-3.12 (m, 4H) , 3.48 (s, 2H) , 3.74 (s, 3H) , 3.89 (br s, 4H) , 6.99-7.18 (m, 4H) , 7.53 (d, J=9Hz, 2H) , 7.72 (d, J=9Hz,lH), 7.78-7.88 (m, 1H) . MS (ESI) m/z 549 (M+H) + . Análisis calculado para C26H26FeN20 S 0.9HAc : C, 51.43, H, 4.28, N, 4.65. Encontrado: C, 51.48, H, 4.12, N, 4.45.
Ejemplo 362 (2-Metoxi fenil) [2, 3-bis (trifluorometil) -4- (E- ( (4-N- (2-hidroxietii )piperazin-l-il) carbonil) etenil) fenil ]- sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 356, empleando el compuesto del Ejemplo 359D como material de partida para proporcionar un aceite. XE NMR (CDCI3, 300 MHz) . d.2.68 (br s, 6H) , 3.71 (br s, 4H) , 3.80 (br s, 5H) , 6.55 (d, J=15Hz, 1H) , 6.93-7.02 (m, 2H) , 7.10 (d, J=9Hz, 1H) , 7.35 (d, J=9Hz, 1H) , 7.41-7.50 (m, 2H) , 7.82 (qq, J=15Hz, 1H) . MS (ESI) m/z 535 (M+H)+. Análisis calculado para C24H24F6N2?3S • HCl : C, 50.49; H, 4.41; N, 4.91. Encontrado: C, 50.72; H, 4.70; N, 4.55.
Ejemplo 363 (l-Met?lindol-5-il) [2,3-dicloro-4-(E-( (4- (carbo-2, 3- dihidroxipropilami o) piperidin-1- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro A una solución del Ejemplo 340H (lOOmg, 0.2 mmol) y 3-amino-l, 2propanediol (37.4 mg, 0.41 mmol) en DMF (3 mL) se agregó EDC (78 mg, 0.41 mmol), HOBt (55 mg, 0.41 mmol) y trietilamina (0.057 mL, 0.41 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Se agregó acetato de etilo (60 mL) , y la mezcla se lavó con salmuera. La fase acuosa se extrajo con MeOH al 10% en cloruro de metileno. Las fases orgánicas combinadas se concentraron a sequedad. El material residual se trituró con agua, se filtró, se lavó con agua, acetonitrilo y acetato de etilo, y se secó para proporcionar el ejemplo 363 (92 mg, 80%) . 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) .d.1.44 (m, 1H) , 1.72 (m, 1H) , 2.41 (m, 1H) , 2.70 (t, 1H) , 3.00 (m, 2H) , 3.20 (m, 2H) , 3.27 (m, 2H) , 3.50 (m, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 4.18 (br d, 1H) , 4.40 (br d. 1H) , 4.50 (t, 1H) , 4.77 (d, 1H) , 6.40 (d, 1H) , 6.58 (d, 1H) , 7.19 (d, 1H) , 7.35 (d, 1H) , 7.50 (d, 1H) , 7.66 (d, 1H) , 7.70 (m, 2H) , 7.80 (t, 1H) , 7.88 (s, 1H) . MS (ESI+) m/z 562 (M+H) + . Análisis •calculado para C27H29C12N3S04 • 0.25H20 : C, 57.19, H, 5.24; N, 7.41. Encontrado:- C, 57.07; H, 5.22; N, 1: 13. • Ejemplo 364 (2-Metoxi fenil) [2, 3-dicloro-4- (E- (4- (2, 3- dihidroxipropionil)piperaz?n-l- • 10 il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Ejemplo 364A 15 (2-Metoxifenil) [2, 3-dicloro-4- (£- ( (piperazin-1- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 340G sustituyendo el isonipecotato de metilo con 20 piperazina. MS (DCI/NH3) m/e 423 (M+H)+.
Ejemplo 364B (2-Metoxifenil) [2, 3-dicloro-4- (E- (4- (2, 3- dihidroxipropionil)piperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 340, sustituyendo isonipecotato de metilo con el Ejemplo 364A y sustituyendo el Ejemplo 340G con sal de Ca del ácido DL-glicérico. XH NMR(300 MHz,DMS0-d6^ d 3.2-3.8 (m, 12H), 4.38. (t, 1H) , 6.58 (d, 1H) , 7.10 (t, 1H) , 7.27 (d, 1H), 7.28 (d, 1H) , 7.50 (d, 1H) , 7.60 (t, 1H), 7.79 (d, 1H) , 7.83 (d, 1H) . MS (ESI+ ) m/z 511 (M+H)+.
Ejemplo 365 (2-Metoxi fenil) [2, 3-dicloro- - (E- (4- (2, 3-dihidroxi-3- carboxipropionil) piperazin-l-il) carbonil) etenil) -• fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 340 sustituyendo el isonipecotato de metilo con el Ejemplo 364A y sustituyendo el Ejemplo 340G con ácido meto-tartárico. XE NMR (300 MHz, CDC13) d 3.70 (m, 8H) , 4.33 (br s, 1H) , 4.72 (br s, 1H) , 6.58 (d, 1H) , 6.77 (d, 1H) , 7.03 (m, 2H) , 7.25 (d, 1H) , 7.50 (d, 1H) , 7.52 (d, 1H) , 8.00 (d, 1H¡ MS (ESI m/z 555 (M+H)+.
Ejemplo 366 (l-Metilindol-5-il) [2, 3-dicloro-4- (E- ( (4- (carboximeti lamino) carboni 1-piperidin- 1- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro 10 El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 363 sustituyendo 3-amino-l, 2-propandiol con metiléster de glicina clorhidratado seguido por hidrólisis. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) .d.1.42 (m, 2H) , 1.75 (m, 2H) , 2.45 15 (m, 1H), '2.78 (m, 1H) , 3.10 (m, 1H), 3.72 (d, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 4.18 (br d, 1H) , 4.40 (br d, 1H) , 6.42 (d, 1H) , 6.57 (d, 1H) , 7.18 (d, 1H) , 7.32 (d, 1H) , 7.5 0 (d, 1H) , 7.65 (d, 1H) , 7.67 (d, 1H) , 7.70 (m, 1H) , 7.88 (s, 1H) , 8.18 (t, 1H) . MS (ESI+) /z 546 20 (M+H ) + . Anál i s i s cal cul ado para C26H25N3CI2SO : C , 57.15; H, 4.61; N, 7.69. Encontrado: C, 57.17; H, 4.64; N, 7.39. 25 Ejemplo 367 (l-Metilindol-5-il) [2,3-dicloro-4-(E-((4- sulfopiperidm-l-il ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 340F, mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 340G, sustituyendo isonipecotato de metilo con ácido de piperadin-4-sulfónico. XE NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.40 (m, 2H) , 1.90 (m, 2H) , 3.03 (m, 1H) , 4.10 (m, 3H) , 4.42 (br d, 1H) , 6.40 (d, J=8.8Hz, 1H) , 6.53 (d, J=3.1Hz, 1H) , 7.15 (d, J=15.3Hz, 1H) , 7.33 (dd, J=8.5, 1.7Hz, 1H) , 7.48 (d, J=3.lHz, 1H) , 7.65 (d, J=8.5Hz . 1H) , 7.67 (d, J=15.2Hz, 1H) , 7.74 (d, J=8.8Hz, 1H) , 7.87 (d, J=1.5Hz) . MS (ESI+) m/z 525 (M+H)+. Análisis calculado para C23H22N2C12S204 • 0.8 TFA: C, 47.91; H, 3.73; N, 4.54. Encontrado: C, 47.71; H, 3.84; N, 4.73.
Ejemplo 368 (1-Metil indo1-5-il) [2, 3-dicloro-4- (E- (4- metilhomopiperazin-1-ilcarbonil ) etenil ) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 340G sustituyendo isonipecotato de metilo con N-metil homopiperazina. XE NMR (300 MHz, DMSO-de) d 2.06 (m, 2H) , 2.81 (m, 2H) , 3.17 (m, 2H) , 3.55 (m 3H) , 3.70 (s, 3H) , 3.86 (s, 3H) , 4.05 (m, 1H) , 6.42 (dd, J=8.4,3.3Hz, 1H) , 6.54 (d, J=3.0Hz, 1H) , 7.08 (dd, J=15.4, 7.5Hz, 1H) , 7.35 (dd, J=8.8,2.0Hz, 1H) , 7.49 (d, J=3.0Hz, 1H) , 7.65 (d, J=8.5Hz, 1H) , 7.73 (d, J=8.8Hz, 1H) , 7.80 (d, J=15.2Hz, 1H) , 7.88 (d, J=2.0Hz, 1H) . MS (ESI+ ) m/z 474 (M+H) + . Análisis calculado para C26H26N3Cl2SF3?3- 0.75 TFA: C, 49.01; H, 4.00; N, 6.23. Encontrado: C, 48.71; H, 4.09; N, 6.13.
Ejemplo 369 (l-Metilindol-5-il) [2, 3-dicloro-4- (E- (4- tetrahidrofuroilpiperazin-1- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 340G sustituyendo isonipecotato de metilo con 1-tetrahidrofuroilpiperazina. XE NMR, (300 MHz, DMSO-d6) .d.l.80 (m, 2H) , 2.00 (m, 2H) , 3.50 (m, 8H) , 3.75 (m, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 4.68 (t, 1H) , 6.42 (d, 1H) , 6.57 (d, 1H) , 7.19 (d. 1H) , 7.32 (d, 1H) , 7.48 (d, 1H) , 7.65 (d, 1H) , 7.70 (d, 1H) , 7.75 (d, 1H) , 7.87 (s, 1H) . MS (ESI+) m/z 544 (M+H)+. Análisis calculado para C28H27N3C12S03 : C, 59.56; H, 4.99; N, 7.71. Encontrado: C, 59.40; H, 4.94; N, 7.61.
Ejemplo 370 (Benzodioxan-6-il) [2- (benzodioxan-6-tioxi ) -4- (£- ( (4- morfolino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Ejemplo.370A (£) -Morfolino 2, 4-difluorocinamida El compuesto del título se procesó como se reportó en el Ejemplo 1C sustituyendo morfolina (1.04 mL, 11.9 mmol) por la amina y ácido trans-2,4-difluorocinámico (1.00 g, 5.4 mmol) por el ácido carboxílico. El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanquecina (1.4 g, 100%). XE NMR (DMSO-de, 300 MHz) d 8.04 (dd, J=15.26, 8.82 Hz, 1H) , 7.53 (d, J=14.91Hz, 1H) , 7.38-7.30 (m, 1H) , 3.61-3.48 (m, 8H) . MS (APCI) m/z 254 (M+H)+.
Ejemplo 370B Amida morfolinil- (E) -2, 4-bis {1, 4-benzodioxan-6- mercaptan) cinámica El Ejemplo 370A (233 mg , 1.00 mmol) se combinó con carbonato de cesio (652 mg, 2.00 mmol), 1, 4-benzodioxan-6-tiol (370 mg, 2.20 mmol), y DMF (5 mL) . La mezcla se procesó como se reportó en el • Ejemplo ÍA para proporcionar el compuesto del título (220 mg, 40%) como una espuma blanca. 1H NMR (DMSO- de, 300 MHz) d 7.83 (d, J= 15.20 Hz, 1H) , 7.80 (d, J=8.20 Hz, 1H) , 7.17 (d, J= 15.3 Hz, 1H) , 7.02 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1H) , 6.87-6.75 (m, 6H) , 6.48 (s, 1H) , 4.33-4.25 (m, 8H) , 3.61-3.48 (m, 8H). MS (APCI) m/z 10 550 (M+H)+.
Ejemplo 371 15 (2-Metoxifenil) [2, 3-dicloro-4- (£- ( (4-amino-4- carboxipiperidin-1-il ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro A una suspensión del Ejemplo 355 (700 mg, 1.4 mmol) en DME (10 mL) se agregó una solución de (BOC)20 (1.51 g, 6.9 mmol) en DME (5 L) , trietilamina 20 (0.23 mL, 1.7 mmol) y DMAP (9 mg, 0.07 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregaron trietilamina (0.23 mL) y DMAP (30 mg) adicionales, y la mezcla se calentó a 60°C durante 6 horas. Después del avance 25 gradual acuoso, el producto crudo se suspendió en DME (5 mL) y agua (5 mL) que contenía 200 mg de NAOH. La suspensión se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente, y se separó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título (300 mg, 45%) . XE NMR (300MHz, DMSO-de) d 1.78 (m, 2H) , 2.10 (m. 2H) , 3.60 (m, 2H) , 3.80 (s, 3H) , 3.86 (m, 2H) , 6.58 (d, 1H) , 7.10 (d, 1H) , 7.25 (d, 1H) , 7.28 (d, 1H) , 7.50 (d, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.77 (d, 1H) , 7.80 (d, 1H) , 8.50 (br s, 2H) . MS (ESI+ ) m/z 481 (M+H) + . Análisis calculado para C22H22N2C12S04 • 0.75 H20: C, 47.34; H, 4.06; N, 4.60. Encontrado: C. 47.31; H, 4.05; N, 4.43.
Ejemplo 372 (2-Metoxifenil) [2, 3-dicloro-4- ( ( -furoilpiperazin-1- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro A una solución del Ejemplo 364A (lOOmg, 0.24 mmol) y 2-furfural (30 mg, 0.24 mmol) en dicloroetano (2 mL) se agregó NaBH(OAC)3 (142 mg, 0.67 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Se agregó diclorometano (20 mL) y la mezcla se lavó con NaHC0 al 5%, luego con salmuera, y la fase orgánica se separó y se concentró. El sólido residual se sometió a cromatografía mediante cromatografía instantánea (Me0H/CH2Cl2 al 5%) y las fracciones deseadas se concentraron combinadas y se secaron para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino (84 mg, 69%) . HPLC (columna C-18, Supelco agua : acetonitrilo 100:0-0:100, 15 minutos de elusión, magnitud de flujo 1.5 mL/min) ta 11.90 min. XE NMR (300 MHz, DMSO~d6) . d .2.39 (m, 4H) , 3.52 (s, 2H), 3.55 (m, 2H) , 3.63 (m, 2H) , 3.79 (s, 3H) , 6.29 (d, 1H) , 6.40 (m, 1H) , 6,57 (d, 1H) , 7.08 (dt, 1H) , 7.21 (d, 1H) , 7.23 (dd, 1H) , 7.48 (dd, 1H) , 7.57 (m, 2H) , 7.72 (d, 1H) , 7.80 (d, 1H) . MS (ESI) m/e 503 (M+H)+.
Ejemplo 373 (l-Metilindol-5-il) [2,3-dicloro-4-(E-(4- ( carbo- 3- sulfopropi lamino) piperadin-1- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 340H mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 363 sustituyendo 3-amino-l,2-propandiol con ácido 3-amino-l-propansulfónico . """H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 1.40 (m, 2H) , 1.70 (m, 4H) , 2,38 (m, 1H) , 2.42 (m, 2H) , 2.70 (m, 1H) , 3.05 (m, 3H) , 3.86 (s, 3H) , 4.18 (br d, 1H) , 4.40 (br d, 1H) , 6.40 (d, 1H) , 6.55 (d, 1H) , 7.20 (d, 1H) , 7.35 (d, 1H) , 7.50 (d, 1H) , 7.65 (d, 1H) , 7.70 (d, 1H) , 7.77 (d, 1H) , 7.87 (d, 1H) . MS (ESI+) m/z 610 (M+H) + .
Análisis calculado para C27H29N3Cl2S2?5 • 1.5 TFA: C, 46.10; H, 3.93; N, 5.38. Encontrado: C, 46.52; H, 4.03; N, 5.66.
Ejemplo 374 (2-Metoxifenil) [2, 3-dicloro-4- (£- (4-acetilamino-4- carboxipiperidin-1-ilcarbonil ) etenil) fenil] sulfuro A una suspensión del Ejemplo 371 (90 mg, 0.1 87 mmol) y trietilamina (0.08 mL, 0.57 mmol) en DMF (3 mL) se agregó cloruro de acetilo (0.1 ml ) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 3 horas. Se agregó acetato de etilo (60 mL) , y la mezcla se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó, se filtró y se concentró. El residuo se separó por HPLC (C-18, CH3CN/H20) para proporcionar el ejemplo 374 (56 mg, 57%) . XE NMR (300 MHz, DMSO-de) . d.1.78 (m, 2H) , 1.82 (s, 3H) , 1.98 (m, 2H) , 3.05 (t, 1H) , 3.38 (t, 1H) , 3.80 (s, 3H) , 4.00 (br d, 1H) , 4.12 (br d, 1H) , 6.58 (d, 1H) , 7.08 (t, 1H) , 7.23 (d, 1H) , 7.25 (d, 1H) , 7.50 (d, 1H) , 7.58 (t, 1H) , 7,78 (d, 1H) , 7.80 (d, 1H) , 8.18 (s, 1H) . MS (ESI+) m/z 523 (M+H)+. Análisis calculado para C24H2 N2Cl2S?5- 0.35TFA: C, 52.80; H, 4.40; N, 5.05. Encontrado: C, 52.74; H, 4.42; N, 5.11.
Ejemplo 375 ( 2 -Metoxi fenil) [2, 3-bis (trifluorometil ) -4- (E- ( (4- carbox?p?peridin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 352, empleando el compuesto del Ejemplo 359D para 10 proporcionar un sólido blanco. 1H NMR(CD3OD, 300 • MHz) . d.1.65 (br s, 2H) , 1.94-2.03 (m, 2H) , 2.57-2.67 (m, 1H) , 2.95-3.05 (m, 1H) , 3.23-3.32 (m, 1H) , 3.75 (s, 3H) , 4.12 (br s, 1H) , 4.40 (br s, 1H) , 7.00 (d, J=15Hz, 1H) , 7.03-7.20 (m, 3H) , 7.47-7.53 (m, 2H) , 15 7.68 (d, J=9Hz, 1H) , 7.77 (qq, J=15Hz, 1H) . MS (ESI) /z 534 (M+H)+. Análisis calculado para C24H21NF604S : C, 54.03; H, 3.97; N, 2.63. Encontrado: C, 54.11; H, 4.04; N, 1.76. • 20 Ejemplo 376 (2 -Metoxi fenil) 5-[8-(E-((4- (aminocarbonil) piperidin- 1-il) carbonil) etenil) quinolinil] sulfuro Ejemplo 376A 25 5-Cloro-8- ( trifluorometansulfoniloxi ) quinolina Se trató 5-cloro-8-hidroxiquinolina como se describió en el Ejemplo 340E para proporcionar el compuesto del título. XE NMR (DMS0-d6, 300 MHz) . d.7.59 (7.5Hz, 1H) , 7.65-7.69 (m, 2H) , 8.63 (dd, J?=9Hz, J2=1.5Hz 1H) , 9.21 (dd, J^dHz, J2=1.5Hz, 1H) . MS (APCI-NH3) /e 312, 314 (M+H)+.
Ejemplo 376B 5-Cloro-8- [E- (metoxicarbonil) etenil] quinolina Se utilizó el método del Ejemplo 340D, sustituyendo el producto del Ejemplo 376A por el Ejemplo 340C. De esta forma, el Ejemplo 376A (6.23 g, 20.0 mmol) se convirtió al compuesto del título (2.22 g, 45%) LH NMR (DMSO-de, 300 MHz) . d.3.78 (s, 3H) , 6.98 (d, J=16.5Hz, 1H) , 7.78-7.83 (m, 1H) , 7.88 (d, J=9Hz, 1H) , 8.32 (d, J=9Hz, 1H) , 8.65 (dd, J?=9Hz, J2=1.5Hz, 1H) , 8.85 (d, J=16.5 Hz, 1H) , 9.12 (dd, J?=4.5Hz, J2= 1.5Hz, 1H) . MS (APCI-NH3) m/e 248, 250 (M+H) +.
Ejemplo 376C (2-Metoxifenil) 5- [8- (E- (metoxicarbonil) etenil) - guinolinil] sulfuro Se utilizó el método del Ejemplo 340F, sustituyendo el producto del Ejemplo 376B por el Ejemplo 340E. De esta forma, el Ejemplo 376B (2.19 g, 8.84 mmol) se convirtió al compuesto del título (1.07 g, 36%) . XE NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 3.83 (s, 3H) , 6.80 (d, J=16.5Hz, 1H) , 6.86-6.99 (m, 2H) , 7.16 (d, J=6Hz, 1H) , 7.33-7.38 (m, 1H) , 7.44 (d, J=7.5Hz, 1H) , 7.67-7.72 (m, 1H) , 8.22 (d, J=7.5Hz . 1H) , 8.63 (dd, J?=9Hz, J2=1.5Hz, 1H) , 8.82 (d, J=16.5Hz, 1H) , 9.07 (dd, J?=6Hz, J2=1.5Hz), 12.48 (s, 1H) . MS (APCI-NH3) m/e 338 (M+H)+.
Ejemplo 376C (2-Metoxifenil ) 5- [8- (E- ( (4- ( aminocarbonil ) piperidin- 1-il) carbonil) etenil) quinolinil] sulfuro Se utilizó el método del Ejemplo 340G, sustituyendo el producto a partir del Ejemplo 376B por el Ejemplo 340F y sustituyendo 4-piperidincarboxamida por isonipecotato de metilo. XH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 1.71-2.82 (m, 2H) , 2.96-2.03 (m, 2H) , 2.44-2.52 (m, 1H) , 2.81-2.94 and 3.16-3.30 (m, 1H) , 3.37-3.54 (m, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 4.17-4.34 y 4.60-4.80 (m, 1H) , 5.72 (s, 2H) , 6.82 (t, 4.5Hz,lH), 6.90 (dd, J?=4.5Hz, J2=0.75Hz, 1H) , 6.93 (d, 6Hz, 1H) , 7.23-7.28 (m, 1H) , 7.40 (d, J=9Hz, 1H) , 7.47-7.50 (m, 1H) , 7.51 (d, J=6Hz, 1H) , 7.82 (d, J=4.5 Hz, 1H) , 8.57 (d, J=9Hz, 1H) , 8.74 (dd, J2=0.75Hz, 1H) , 9.00 (m, 1H) .
Ejemplo 377 (2-Metoxifenil) [2-trifluorometil-4- (E- ( (4- carboxipiperidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Ejemplo 377A Ácido 2-trifluorometil-4- ( tiobenzodioxan-6- il ) cinámico Una solución de ácido 4-fluoro-2- ( trifluorometil) cinámico (5 g, 21.4 mmol) disponible comercialmente en acetato de etilo (200 mL) bajo nitrógeno a temperatura ambiente se trató con una solución de diazometano en dietiléter a un color amarillo persistente, se agitó durante unos diez minutos adicionales, luego se enfrió bruscamente mediante la adición gota a gota de ácido acético glacial. La solución clara resultante se lavó con NaHC03 saturado, salmuera, se secó (MgS0 ), se filtró a través de un tapón de sílice, se enjuagó con acetato de etilo y se concentró para proporcionar 5.4 gramos de un aceite amarillo. Una solución de este metiléster (2.5 g, 10 mmol) y 6-mercaptobenzodioxano (1.9 g, 11 mmol) en 40 mL de dimetilformamida se trató con carbonato de cesio (3.9 g, 12 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La solución heterogénea resultante naranja resultante se diluyó con dietiléter y agua, se lavó con NAOH ÍM, agua destilada, salmuera, se secó (MgS04), se filtró a través de un tapón de sílice, se concentró y luego se sometió a cromatografía instantánea con acetato de etilo/hexano al 20% seguido por acetato de etilo/hexano al 33% para proporcionar 2.8 g de un jarabe amarillo claro. Una solución de este diaril sulfuro éster (2.8 g, 7.1 mmol) en THF (21 mL) y agua destilada (7 mL) se trató con hidróxido de litio hidratado (450 mg, 10.7 mmol) y se agitó 67 horas a • temperatura ambiente. La solución resultante se 5 diluyó con agua destilada, se lavó con dietiléter, se acidificó a pH 1-2 con H2S04 3M, se extrajo con dietiléter, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se concentró para proporcionar 2.7 g (7.1 mmol) del compuesto del título como un polvo blanquecino (71%) . 10 1H NMR (300 MHz d6-DMSO) d 7.97 (d, 1H) , 7.72 (dq, ™ 1H) , 7.47 (d, 1H) , 7.31 (dd, 1H) , 7.05 (m, 3H) , 6.58 (d, 1H) , 4.3 (m, 4H) . MS (APCI-NH3) m/e 383 (M+H)+, 400 (M+NH, ) +.
Ejemplo 377B (Benzodioxan- 6-il ) [ 3-trifluorometil-4- (E ( (2- carboxipiperidin-1-il ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro 20 El Ejemplo 377A (382 mg, 1 mmol) se acopló con pipicolinato de (d,l) -etilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 340G. El etiléster derivado se hidrolizó utilizando el método del Ejemplo 340H para proporcionar 280 mg del compuesto 25 del título como una espuma amarilla clara (84%) . HPLC analítico: 4.6x250 mm columna C18, 0.8 mL/min, 254 nm, CH3CN:H20 TFA al 1%, 0:100 (0 min), declive a 90:10 (0-10 min), 90:10 (10-18 min), declive a 0:100 (18-20 min), temperatura ambiente 11.29 min (área % del 98.2) . 1H NMR (300 MHz, d6-DMS0) d 8.07 (t, 1H) , 7.65 (dq, 1H) , 7.38 (m, 3H) , 7.03 (m, 3H) , 5.15 (m, 1H) , 4.4 (m, 1H) , 4.29 (m, 4H) , 4.1 (m, 1H) , 3.2 (m, 1H) , 2.2 (m, 1H) , 1.68 (m, 2H) , 1.3 (m, 2H) . MS (APCI-NH3) m/e 494 (M+H)+, 511 (M+NH4)+.
Ejemplo 378 (l-Metilindol-5-il) [2, 3-dicloro- 4- (£- ( ( (ÍS, 4S) -5-ter- butiloxicarbonil-2, 5-diazabiciclo (2,2, 1 ) heptan-2- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 340 sustituyendo isonipecotato de metilo con (1S,4S)- (- ) 2, 5-d?azabiciclo (2, 2, 1 ) heptan-2-carboxilato de t-butilo. XE NMR (300 MHz, DMSO-de) d 1.40(s, 9H) , 1.82 (m, 2H) , 3.17 (m, 1H) , 3.30 (m, 2H) , 3.58 (m, 1H) , 3.82 (s, 3H) , 4.05 (m, 1H) , 4.40 (m, 1H) , 4.75 (br s, 1H) , 4.92 (br s, 1H) , 6.42 (dd, 1H) , 6.58 (d, 1H) , 6.75 (d, 1H) , 7.05 (d, 1H) , 7.35 (d, 1H) , 7.50 (d, 1H) , 7.65 (d, 1H) , 7.68 (d, 1H) , 7.78 (t, 1H) , 7.77 (s, 1H) . MS (ESI+) m/z 558 (M+H)+. Análisis calculado para C29H29N3Cl2S?3 : C, 60.21; H, 5.23; N, 7.52. Encontrado: C, 60.23; H, 5.36; N, 7.41.
Ejemplo 379 (1 -Metil indol- 5-il) [2, 3-d?cloro-4- (E/Z- ( (IS,4S)-2,5- diazabiciclo(2,2) heptan-2-ilcarbon?l ) etenil) -2, 3- diclorofenil ] sulfuro 10 A una solución del Ejemplo 378 (820 mg, 1.47 mmol) en CH2CI2 (20 mL) se agregó ácido trifluoroacético (2 mL) a 0°C. La solución amarilla se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. Se agregó más CH2Cl2 (50 mL) y la solución se vació en 15 agua (100 mL) que contenía NaHC03 (4.5 g) . El material insoluble se recolectó por filtración, se lavó con agua y metanol. La solución de CH2C12 se concentró, y el sólido residual se filtró, se lavó con agua, metanol y CH2CI2. El sólido combinado se 20 secó para proporcionar el compuesto del título (650 mg, 95%) . E NMR (300 MHz, DMSO-de) . d .1.70 (m, 2H) , 2.90 (m, 1H) , 3.50 (m, 4H) , 3.88 (s, 3H) , 4.85 (m, 1H) , 6.45 (d, 1H) , 6.60 (dd, 1H) , 6.77 (d, 1H) , 7.05 (dd, 1H) , 7.25 (s, 1H) , 7.35 (dd, 1H) , 7.65 (d, 1H) , 25 7.70 (d, 1H) , 7.80 (d, 1H) . MS (ESI+) /z 458(M+H)+.
Ejemplo 380 (1-Metilindol-5-il) [2,3-dicloro-4-(£- ( 4-hidroxi-3- carboxipiperadin-1-ilcarbonil) etenil) fenil] sulfuro A una suspensión del Ejemplo 340G (300 mg, 0.794 mmol) y 4-oxo-3-piperadin carboxilato de metilo clorhidratado (307 mg, 1.59 mmol) en DMF (10 mL) se agregó EDC (305 mg, 1.59 mmol), HOBt (215 mg, 1.59 mmol) y trietilamina (0.443 mL, 1.59 mmol) . La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó acetato de etilo (100 mL) se agregó y la mezcla se lavó con salmuera, agua y se concentró. El aceite residual se separó mediante cromatografía instantánea (EtOAc al 60% en hexano) para proporcionar un sólido blanco (220 mg) . 180 g de este sólido se disolvió en THF (10 mL) . Se agregó una solución de hidróxido de litio monohidratado (29 mg, 0.68 mmol) en agua (10 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente 2 horas, se agregó entonces NaBH4 (50 mg) . Después de 4 horas de agitación, la solución se acidificó y se concentró a 5 mL . El sólido blanco formado se recolectó por filtración, se lavó con agua, acetonitrilo, y se secó para proporcionar el compuesto del título (92 mg) . 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.60 (m, 2H) , 3.00 (m, 1H) , 3.40 (m, 1H) , 3.85{1H, 4.05 (m, 1H) , 4.20 (m, 1H) , 4.35 (m, 1H) , 5.00 (m, 1H) , 6.42 (d, 1H) , 6.58 (d, 1H) , 7.20 (dd, 1H) , 7.35 (d, 1H) , 7.50 (d, 1H) , 7.6-7.8 (m, 3H) , 7.90 (s, 1H) . MS (ESI+) m/z 505 (M+H)+. Análisis calculado para C24H22N2CI2SO4 : C, 57.03; H, 4.38; N, 5.54. Encontrado: C, 56.77; H, 4.17; N, 5.34.
Ejemplo 381 (l-Metilindol-5-il) [2, 3-dicloro- 4- (E- (S- oxotiomorfolin-1-ilcarbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 340 sustituyendo isonipecotato de metilo con S-óxido de tiomorfolina. XE NMR (300MHz, CDC13) d 2.70 (m, 2H) , 2.85 (m, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 3.90 (m, 2H) , 4.20 (m, 1H) , 4.60 (m, 1H) , 6.45 (d, 1H) , 6.55 (d, 1H) , 6.70 (d, 1H), 7.18 (d, 1H) , 7.20 (d, 1H) , 7.38 (d, 1H) , 7.41 (d, 1H) , 7.77 (s, 1 H) , 7.98 (d, 1H) . MS (ESI+) m/z 479 (M+H)+.
Ejemplo 382 (2 -Metoxi fenil) [2,3-dicloro-4-(E-( (4- sulfofenilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 1C sustituyendo el Ejemplo IB con (2-metoxi) [2,3-dicloro-4- (E- (2-carboxietenil ) fenil] sulfuro y sustituyendo 6-amino-l-hexanol con ácido sulfanílico. XE NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3.82 (s, 3H) , 6.65 (d, 1H) , 6.82 (d, 1H) , 7.12 (t, 1H) , 7.25 (d, 1H) , 7.5-7.7 (m, 7H) , 7.85 (d, 1H) , 10.40 (s, 1H) . MS (ESI+) m/z 510 (M+H)+. Análisis calculado para C22H17CI2NS2O5.O.65TFA: C, 50.80; H, 3.25; N, 2.55. Encontrado: C. 50.75; H, 3.43; N, 2.65.
Ejemplo 383 (2 -Metoxi fenil) [2, 3-dicloro-4- (£- ( (4- carboxifenilamino ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 1C sustituyendo el Ejemplo IB con (2-metoxi) [2,3-dicloro-4- (E- (2-carboxietenil ) fenil] sulfuro y sustituyendo 6-amino-l-hexanol con ácido 4-aminobenzoico. XE NMR (300 MHz, DMSO-de) d 3.82 (s, 3H) , 6.65 (d, 1H) , 6.82 (d, 1H) , 7.10 (t, 1H) , 7.30 (d, 1H) , 7.60 (m, 3H) , 7.82 (t, 3H) , 7.90 (d, 1H) , 7.92 (d, 1H) , 10.65 (s, 1H) , 12.75 (s, 1H) . MS (ESI+) m/z 474 (M+H)+.
Ejemplo 384 [3- (4 -Morfolino) fenil] [2,3-dicloro-4-(£-[(4- carboxipiperidin-1-il ) carbonil] etenil) fenil] sulfuro Ejemplo 384A (3-Bromofenil) [2, 3-dicloro-4- (£- [metoxicarbonil] etenil) fenil] sulfuro A una solución del compuesto resultante del Ejemplo 340E (12.0 g, 31.7 mmol) en N-metilpiperidinona (63 mL) a 0°C (bajo N seco) se agregó 3-bromotiofenol (4.0 mL, 7.3 g, 38.8 mmol) y una solution de ter-butóxido de litio (3.1 g, 38.8 mmol), y la solución resultante se agitó durante 3 horas a 0°C. La reacción se diluyó con 500 mL de EtOAc y se extrajo secuencialmente con 100 mL de agua, 3 x 60 mL de NaOH ÍN acuoso, luego 2 x 100 mL de salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na S04, se filtró, y se concentró in va cuo para producir el compuesto del título crudo (9.2 g) . XE NMR (DMSO-de, 300 MHz) . d..3.75 (s, 3H) , 6,67 (d, 15Hz, 1H) , 6.83 (d, J-9Hz, 1H) , 7.46-7.59 (m, 2H) , 7.72-7.76 (m, 2H) , 7.80 (t, J=2.5Hz, 1H) , 7,85 (d. J=9Hz, 1H) , 7.88 (d, J=15Hz, 1H) . MS (APCI) m/e 419 (M+H)+. 10 Ejemplo 384B [3-Bromofenil) [2, 3-dicloro-4- (£- carboxietil] fenil] sulfuro Se utilizó el procedimiento del Ejemplo 15 340H, el Ejemplo 384A se hidrolizó para el compuesto del título. XE NMR (DMSOde, 300 MHz) d 6.56 (d, • J=16.5Hz, 1H) , 6.84 (d, J=9Hz, 1H) , 7.45-7.58 (m, 2H) , 7,72 (m, 1H) , 7.77-7.86 (m, 4H) , 12.75 (br s, 1H) , (ESI) m/e 401, 403 (M+H)". 20 Ejemplo 384C (3-bromofenil ) [2, 3dicloro-4- (£- [ ( etoxicarbonilpiper?din-1- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título (750 mg, 58%) se preparó del Ejemplo 384B (1.0 g, 2.48 mmol), utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 340G sustituyendo metil isonipecotato con etil isonipecotato. XE NMR (300 MHz, DMSO-de) d 1.18 (t, J=7.5Hz, 3H) , 1.38-1.56 (m, 2H) , 1.82-1.92 (m, 2H) , 2.50-2.69 (m, 1H) , 2.80-2.93 (m, 1H) , 3.14-3.27 (m, 1H) , 4.07 (t, J=7.5Hz, 2H) , 4.10-4.35 (m, 2H) , 6.92 (d, J=9Hz, 1H) , 7.30 (d, J=15Hz, 1H), 7.43-7.52 (m, 2H) , 7.67-7.77 (m, 3H) , 7.92 (d, J=9Hz, 1H) .
Ejemplo 384D [3- (4-Morfolino) fenil] [2, 3-dicloro- 4- (£- metoxicarbonil] etenil) fenil] sulfuro Se adaptó el procedimiento de D. W.; Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L. J. Am . Ch em . Soc . 1988, 120, 9722-9723. A una solución agitada del Ejemplo 384A (180 mg, 0.331 mmol) en etilenglicoldimetiléter (1 mL) con 1- (N, N-dimetilamino ) -1 ' - (diciclohexilfosfino) bifenil (7 mg, 5 mol%), Pd2(dba)3 (8 mg, 2.5 mol%), y se agregó morfolina (0.058 ml, 0.663 mmol) con K3PO4 pulverizado (141 mg, 0.663 mmol) . La mezcla de reacción se burbujeó con N2 • durante 5 minutos y se calentó a 90°C en un tubo sellado durante 18 horas. Luego el solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se diluyó con cloruro de metileno (1 mL) . El compuesto del título (90 mg, 59%) se aisló mediante cromatografía instantánea en gel de sílice eluyendo con 10 acetona/hexano al 20%. XE NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 1.18 (t, J=7.5Hz, 3H) , 1-35-1.55 (m, 2H) , 1.79-1.91 (m, 2H) , 2.58-2.69 (m, 1H) , 2.70-2.94 (m, 2H) , 3.16 (t, J=4.5 Hz, 2H) , 3.15 (t, J=5Hz, 4H) , 3.73 (t, J=4.5Hz, 4H) , 3.78 (t, J=5Hz, 2H) , 4.08 (q, J=7.5Hz, 15 2H) , 4.11-4.36 (m, 2H) , 6.70 (d, J=8.25 Hz, 1H) , 6.97 (m, 1H) , 7.86 (d, J=8.25Hz, 1H) ; MS (ESI) m/e 549, 551 (M+H)+. 20 Ejemplo 384E [3- (4-Morfolino) fenil] [2, 3-dicloro-4- (£- [ (4- carboxipiperidin-1-il) carbonil ] etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título (38 mg, 67%) se 25 preparó por el Ejemplo 384D (60 mg, 0.11 mmol) utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 340H. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 1.37-1.55 (m, 2H) , 1.81-1.90 (m, 2H) , 2.52-2.58 (m, 1H) , 2.80-2.94 (m, 1H) , 3.10-3.15 (m, 3H) , 3.67-3.75 (m, 3H) , 3.76-3.99 • (m, 3H) , 4.04-4.16 (M, 1H) , 4.22-4.3 3 (m, 1H),6.71 (d, J=8 Hz, 1H) , 6.96 (d, J=7Hz, 1H) , 7.07 (m, 1H) , 7.12 (s, 1H) , 7.24 (d, J=15Hz, 1H) , 7.38 (t, J=7Hz, 1H) , 7.73 (d, J=15 Hz, 1H) , 7.85 (d, J=8Hz, 1H) . MS (ESI) m/e 521, 523 (M+H)+, 519, 521 (M-H)".
Ej emplo 385 (2-Metoxi fenil) [2, 3-bis (trifluorometil ) -4- (E- ( (4- fenilcarboxipiperidin-1- 15 il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Ejemplo 385A 20 Ácido 4- Feni lpiperidin- 4-carboxi lico Se disolvió clorhidrato de 4-Ciano-4- fenilpiperidina (2.0g, 0.11 mol) en 8 mL de H2S04 concentrado y 4mL de H20, luego la solución se calentó a reflujo durante 4 horas. La solución se enfrió y 25 luego se agregó NaOH para precipitar un sólido blanco. El sólido se recolectó, luego se disolvió en metanol y la solución se filtró y se concentró para obtener un sólido blanco. Este sólido seco se utilizó sin purificación para el Ejemplo 385B.
Ejemplo 385B 4-filp?peridin-4-carbox?lato clorhidrato de metilo Se disolvió el ácido de 4-fenilpiperidincarboxílico en 10 mL de metanol y se agregaron 2 mL de cloruro de tionilo gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Al solvente evaporado in va cuo, se agregó tolueno y se evaporo el cloruro de tionilo en exceso in va cuo . Esta sal blanca en polvo se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional.
Ejemplo 385C (2-Metoxi fenil) [2, 3-bis (trifluorometil) -4- (E- ( (4- fenilcarboxipiperidin- 1- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El metiléster del compuesto del título se preparó por los procedimientos descritos en el Ejemplo 356, empleando el compuesto del Ejemplo 359D como un material de inicio. El metiléster resultante se hidrolizó con NaOH acuoso en metanol a 60°C 10 durante 4 horas para proporcinar un sólido blanco LH NMR (CD3OD, 300 MHz) 81.88 (br t, J=13.5Hz, 2H) , 2.59(br d, J=13.5Hz, 2H) , 3.13 (br t, J= 13.5Hz, 1H) , 3.75 (s, 3H) , 3.44 (br t, J=13.5Hz, 1H) , 4.12 (br d, J=13.5Hz, 1H) , 4.42(br d, J=13.5Hz, 1H) , 6.35 (d, 15 J=15Hz, 1H) , 7.0-7.46 (m, 7H) , 7.43-7.55 (m, 3H) , 7.62-7.85 (m, 2H) ; MS(ESI) m/z 610 (M+H) +, Análisis calculado para C30H25F6NO4S -H2Q: C, 57.49; H, 4.13; N, 2.20. Encontrado: C, 57.12; H, 3.93; N, 1.77. • Ejemplo 386 ( 2-Metoxi fenil) [2,3-dicloro-4-(£-( ( (4- hidroxilamínocarbonil ) piperidin- 1- 25 il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Para una suspensión del Ejemplo 319 (300 mg, 0,64 mmol) en CH2CI2 (10 L) se adicionó cloruro de oxalilo (67 µL) y 2 gotas de DMF. La suspensión amarilla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas para proporcinar una solución naranja la cual se concentró bajo presión reducida, y se secó bajo vacío. Una alícuota de la solución resultante de ácido clorhídrico (2 L) se adicionó a una solución que contiene o-trimetilsililoxamida (101 mg, 0.96 mmol), en una base Hunig (122 µL, 0.7 mmol) y DMAP (2 mg) en CH2CI2 (3 mL) . Después la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se adicionó TBAF (solución al 1.0 M en THF 1.5 mL) . La solución café se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se purificó por HPLC (C-18, Zorbax) el compuesto del título proporcionó un sólido blanco. (71 mg) . XE NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.50 (m, 2H) , 1.70 (m, 2H) , 2.28 (m, 1H) , 2.70 (m, 1H) , 3.09 (m, 1H), 3.79 (s, 3H) , 4.23 (m, 1H) , 4.45 (m, 1H) , 6.55 (d, J=8.8Hz, 1H) , 7.08 (t, J=7.4Hz, 1H) , 7.25 (m, 2H) , 7.48 (d, J=7.2Hz, 1H) , 7.54 (t, J=8.2Hz, 1H) , 7.73 (d, J=15.3Hz, 1H) , 7.82 (d, J=8.8Hz, 1H) , 8.55 (br s, 1H) , 10.46 (s, 1H) . MS (ESI+) m/z 481 (M+H)+.
Ejemplo 387 (2-Metoxifenil) [2, 3-djcloro-4- (£- ( (N-carboximetil-N- fenilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 1C sustituyendo el Ejemplo IB con (2-metoxi) [2,3-dicloro-4- (£- (2-carboxietenil) fenil] sulfuro y sustituyendo 6-amino-l-hexanol con N-fenilglicina etenil éster seguido por hidrólisis. 1H NMR (300 MHz DMSO-de) d 3.76 (s, 3H) , 4.40 (s, 2H) , 6.35 (d, J=15.5Hz, 1H) , 6.46 (d, J=8.4Hz, 1H) , 7.05 (t, J=7.3Hz, 1H) , 7.22 (m, 2H) , 7.35 (t, J=7.5Hz, 3H) , 7.44 (t, J=7.2Hz, 3H) , 7.55 (t, J=7.4Hz, 1H) , 7.76 (d, J=15.4Hz, 1H) ; MS (ESI+) m/z 488,490 (M+H)+. Análisis calculado para C24H19NCI2O4S : C, 59.02; H, 3.92; N, 2.87. Encontrado: C, 58.71; H, 4.10; N, 2.58.
Ejemplo 388 (2-Metoxifenil) [ 3-cloro-6-hidroxi-4- (E- ( (3- carboxipiperidin-1-il ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Ejemplo 388A (2-Metoxifenil) ( (3-cloro-6-hidroxi-4- fomil) fenil) sulfuro 2-Metoxitiofenol (3.5 mL, 28.9 mmol) y 2,4-dicloro-6-hidroxibenzaldehído (5. OOg, 26.3 mmol) se proceso como se describe en el Ejemplo 1 para proporcionar el disulfido del título (6.71 g, 87%) como un sólido amarillo pálido. 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) d 10.18 (s, 1H) , 7.61 (dd, J=7.4Hz, J=1.7Hz, 1H) , 7.56 (dd, J=7.7Hz, J=1.9Hz, 1H) , 7.25 (d, J=7.3Hz, 1H) , 7.11 (dt, J=7.7Hz, J=1.5Hz, 1H) , 6.69 (d, J=1.8Hz, 1H) , 6.38 (d, J=1.5Hz, 1H) , 3.80 (s, 3H); MS (APCI) m/z 294 (M+H)+. H^ Ejemplo 388B (2-Metoxifenil) (3-cloro-6-aliloxi-4- benzaldehído) sulfuro Se adicionó Alil bromuro (2,0 mL, 22.8 mmol) para iniciar una solución del Ejemplo 388A (6.71 g, 22.8 mmol), carbonato de cesio (14.86 g, 45.6 mmol) y DMF (45 mL) . Después de 21 horas la solución amarillo pálido se diluyó con HCl ÍN acuoso (100 mL) y se extrajo con Et2? (2x75 mL) . El éter extraído se combinó, se secó (MgS04), filtró y se concentró para proporcinar un sólido amarillo (7.20 g, 94%) . ^"H NMR (DMSO-de, 300 MHz) d 10.28 (s, 1H) , 7.58 (dd, J=8.4Hz, J=1.7Hz, 1H) , 7.52 (dd, J=7.8Hz, J=1.7Hz, 1H) , 7.23 (d, J=8.1Hz, J=1.0Hz, 1H) , 7.08 (dt, J=7.8Hz, J=1.4Hz, 1H) , 6.82 (d, J=1.7Hz, 1H) , 6.52 (d, J-1.7HZ, 1H) , 5.97 (m, 1H) , 5.33 (d, J=17.3Hz, 1H) , 5.28 (d, J=10.8Hz, 1H) , 4.61 (m, 2H) , 3.80 (s, 3H) ; MS (APCI) m/z 335 (M+H)+.
H, Ejemplo 388C (2 -Metoxi fenil ) [3-cloro-6-aliloxi-4- ( (carboxi) etenil) fenil] sulfuro Se procesó el Ejemplo 388B como se describe en el Ejemplo IB. XE NMR (DMSO-de, 300 MHz) d 7.77 (d, J=16.3Hz, 1H) , 7.51 (dd, J=7.4Hz, J--1.7HZ, 1@, 7.43 (dd, J=7.4Hz, J=1.7Hz, 1H) , 7.19 (dd, J=8.1Hz, J=1.0Hz, 1H) , 7.05 (dt, J=7.4Hz, J=1.4Hz, 1H) , 6.82 (d, J=1.3Hz, 1H) , 6.72 (d, J=15.9Hz, 1H) , 6.66 (d, J=1.7Hz, 1H) , 6.00 (m , 1H), 5.30 (d, J=9.8Hz, 1H) , 5.26 (d, J=3.1Hz, 1H) , 4.63 (m, 2H) , 3.80 (s, 3H) . MS (APCI) m/z 377 (M+H+) 394 (M+NH4 + ) .
Ejemplo 388D 5 (2-Metoxifenil) [3-cloro-6-hidrox?-4- (E- ( (3- carboxipiperidin-1-il ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El grupo alilo del Ejemplo 388C se retiró como se reporta en la literatura (Honda, M.; Morita, f H.; Naga ura, I. J. Org. Chem. 1997, 62 , 8932.) y el 10 ácido carboxílico se convirtió a una amida como se reporta en el Ejemplo 165 para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. E NMR (DMSO-de, 300 MHz) d 7.73 (d, J=16.3Hz, 1H) , 7.51 (d, J=7.4Hz, 1H) , 7.43 (d, J=7.4Hz, 1H) , 7.19 (d, 15 J=7.9Hz, 1H) , 7.05 (dt, J=7.8Hz, J=l.lHz, 1H) , 6.70 (d, J=1.8Hz, 1H) , 6.59 (d, J=6.59Hz, 1H) , 4.30 (m, 1H) , 3.95 (m, 2H) , 3.80 (s, 3H) , 2.85 (m, 2H) , 1.87 (m, 2H) , 1.45 (m, 2H) . MS (APCI) m/z 448 (M+H+) . 20 Ejemplo 389 (2 -Metoxi fenil) [2,3-dicloro-4-((l- ( 2- feni1-1- carboxietil) amino) carbonil ) piperidin- 1- • il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título de metil éster se preparó por el procedimiento descrito en el Ejemplo 363 utilizando metil éster de L-fenilalanina como el sustrato ligado. El metil éster luego se hidrolizó como se describe en el Ejemplo 340 para proporcionar 10 el compuesto del título. HPLC (columna Supelco C-18, agua : acetonitrilo 100:0-0:100, 20 minutos de elusión, magnitud de flujo 1.5 mL/min, RT=13.97 min; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.45 (m, 2H) , 1.56 (m, 1H) , 1.68 (m, 1H) , 2.41 (m, 1H) , 2.71 (m, 1H) , 2.83 (m, 2H) , 15 3.08 (m, 2H) , 3.79 (s, 3 H) , 4.12 (m, 1H) , 4.30 (m, 1H) , 4.41 (m, 1H) , 6.55 (d, 1H) , 7.09 (t, 1H) , 7.22 (m, 6H) , 7.48 (dd, 1H) , 7.57 (m, 1H) , 7.72 (d, 1H) , 7.81 (d, 1H) , 8.11 (m, 1H) , 12.64 (br s, 1H) ; MS (ESI) m/e 613 (M+H)+. 20 Ejemplo 390 (2-Metox?fenil) [2, 3-dicloro- 4- (£- (4- ( (1- ( 2 -hidroxi- 1- carboxietil) amino) carbonil) piperidin-1- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título de metil éster se preparó por el procedimiento descrito en el Ejemplo 363 utilizando metil éster de L-serina como el sustrato ligado. El metil éster luego se hidrolizó como se describe en el Ejemplo 340 para proporcionar el compuesto del título. HPLC (columna C-18 Supelco, agua : acetonitrilo 100:0-0:100, 20 minutos de elusión, magnitud de flujo 1.5 mL/min, RT=11.79 min; 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 1.48 (m, 2H) , 1.72 (m, 2H) , 2.55 (m, 2H), 2.71 (m, 1H) , 3.10 (m, 1H) , 3.62 (m, 2H) , 3.79 (s, 3H) , 4.22 ( , 2H) , 4.41 (m, 1H) , 6.55 (d, 1H) , 7.09 (t, 1H) , 7.34 (m, 2H) , 7.48 (m, 1H) , 7.57 (m, 1H) , 7.71 (d, 1H) , 7.81 (d, 1H) , 7.96 (br d, IH) ; MS (ESI) m/e 553 (M+H)+.
Ejemplo 391 (3- (1- (3-Carboxipiperidinil) fenil) [2, 3-dicloro-4- (E- ( (1,2,5/ 6-tetrahidropiridin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Ejemplo 391A (3-bromo fenil) [ 2 , 3-dicloro-4- (E-[(l, 2,3,6- tetrahidropiridin-1-il) Garbonil] etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título (1.2 g, 103%) se preparó del Ejemplo 384B (1,00 g, 2.48 mmol), utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 340G sustituyendo metil isonipecotato con 1,2,3,6-tetrahidropiridina. XE NMR (300MHz, DMSO-d6) d 2.09- 2.2 (m, 2H) , 3.61-3.68 (m, 1H) , 3.70-3.77 (m, 1H) , 4.03 (m, 1H)., 4.18 (m, 1H) , 5.69-5.78 (M, 1H) , 5.80-5.93 ( , 1H) , 6.93 (d, J=9.Hz, 1H) , 7.20-7.37 (m, 1H) , 7.43-7.56 (m, 3H) , 7.67-7.79 .(m, 2H) , 7.88-7.97 (m, 1H) ; MS (ESI) m/e 470,472 (M+H)+.
Ejemplo 391B [3-(3-etoxicarbonilpiperidin) ] [2,3-dicloro-4-(E- [ (1,2 3, 6-tetrahidropiridin-1- il) carbonil] etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título (50 mg, 46%) se preparo mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 384D, sustituyendo morfolina con etil nipecotato LH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.17 (t, J=6.8Hz, 3H) , 1.5-1.76 (m, 3H) , 1.82-1.95 (m, 1H) , 2.06-2.19 (m, 2H) , 2.56-2.67 (m, 1H) , 2.84-2.96 (m, 1H) , 3.06-3.13 (m, 1H-) , 3.43-3.52 (m, 1H) , 3.61-3.74 (m, 2H), 3.99-4.18 (m, 4H) , 5.66-5.91 (m, 2H) , 6.73 (d, J=9Hz, 1H) , 6.92 (d, J=^7.5Hz, 1H) , 7.06-7.12 (m, 2H) , 7.31-7.39 (m, 2H) , 7.75 (d, J=15Hz, 1H) , 7.80-7.91 (m, 1H) ; M-S (ESI) m/e 545, 547 (M+H) + .
Ejemplo 391C [3- (3-carboxipiperidin) ] [2, 3-dicloro-4- (£- [ (1,2,3,6-tetr-ahidropiridin) -1-il) carbonil] etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título (20 mg, 49%) se preparó del Ejemplo 391B (43 mg., 0.08 mmol) utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 340H. XE NMR (DMSO-d6, 500 MHz) d 1.51-1.64 (m, 2H) , 1.68-1.73 (m, 1H) , 1.87-1.94 (m, 1H) , 2.07-2.19 (m, 2H) , 2.51-2.57 (m, 1H) , 2.83-2.89 (m, 1H) , 2.99-3.04 (m, 1H) , 3.61-3.73 (m, 4H) , 4.02 (br s, 1H) , 4.15 (br s, 1H) , 5.67-5.76 (m, 1H) , 5.79-5.90 (m, 1H) , 6.72 (d, J=7.5Hz, -1H) , 6.92 (J=6.25Hz, 1H) , 7.10-7.13 (m, 2H) , 7.14-7.30 (m, 1H) , 7.36 (t, J=7.5Hz, 1H) , 7.74 (d, J=l 5Hz, 1H) , 7.80-7.90 (m, 1H) ; MS (ESI) m/e 517, 519 (M+H)+.
Ejemplo 392 (3- (4-Pirrolidin-l-il) piperidin- 1-il) fenil) [2,3- dicloro-4- (E- ( ( (3- (2-pirrolid?non- - il ) propilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Ejemplo 392A (3-bromofenil) [ 2 , 3-diclorp-4- (E- ( ( (3- (2-pirrolidinon- 1-il ) propilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título (1.25 g, 95%) se preparó del Ejemplo 384B (1,00 g, 2.475 mmol), utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 340G sustituyendo metil isonipecotato con 3- ammopropilpirrolidina. MS (ESI) m/e 529, (M+H)+, 527, (M-H)+. • Ejemplo 392B ? (3- (4-Pirrolidin-l-il) fenil) [2,3-dicloro-4-(E-( ( (3- (2-pirrolidinon-l- 1° jl ) propi lamino) carbo il ) etertil ) fenillsulfuro El compuesto del título (32 mg, 27%) se preparó del Ejemplo 392A, como § deg?-ribe en e-l Ejemplo 384P, sustituyendo morfolina con 4-(l- pirrolidmiDpiperidina. 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) d 15 1.60-1.67 (m, 4H) , 1.84-2.90 (m, 5H) , 2.91-2.03 (m, 1H) , 2.04-2.11 (m, 3H) , 2.20 (t, J=7.5Hz, 2H) , 2.75 (br t, J=12.5Hz, 2H) , 3.00-3.16 (m, XH) , 3.21 (t, J=7.5Hz, XH) , 3.33 (m, 1H) , 3.46-3.64 (m, 1H) , 3.87 (br d, J=10Hz, 2H) , 6.59 (d, J=15Hz, 1H) , 6.80 (d, 20 J=8.75Hz, 1H) , 6.94 (d, J=7.5Hz, 1H) , 7.12-7.18 (m, 2H) , 7.33 (t, J=7.5Hz, 1H) , 7.57 (d, J=8.75Hz, 1H) , 7.68 (d, J=15Hz, 1H) , 8.24 (t, J=5Hz, 1H) ; MS (ESI) m/e 601, 603, (M+H)+; 599, 601 (M-H)".
Ejemplo 393 [3-(4-(Spiro-2, 2-dioxolanil ) peridin-1-il ) fenil] [2.3- dicloro-4- (E- ( (4- morfolinil) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Ejemplo 393A [3-bromofenil) [2,3-dicloro-4-(E-( (4- morfolino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título (980 mg, 84%) se preparó del Ejemplo 384B (1.00 g, 2.48 mmol), utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 340G sustituyendo metil isonipecotato con morfolina. XE NMR(400 MHz, DMSO-d6) 3.53-3.63 (m,6H), 3.68 (br s, 2H) , 6.93 (d, J=8Hz, 1H) , 7.27 (d, J=15Hz, 1H) , 7.44-7.52 (m, 2H) , 7.67-7.74 (m, 2H), 7.78 (d, J=15Hz, 1H) , 7.80 (d, J=8Hz, 1H) ; MS (ESI) m/e 474 (M+H)+.
Ejemplo 393B [3- ( - ( Spiro-2 ,_2-dioxolani ) peridin-l-il ) enil ] [2 , 3- dicloro-4- (E- ( (4- mqrfolinil) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título (32 mg, 27%) se preparó del compuesto del Ejemplo 393A como se describe en el Ejemplo 384D, sustituyendo morfolina con 4-dioxa-8-azaspiro [ 4 , 5] decano . 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 1.68 (t, J=5Hz, 4H) , 3.52-3.60 (m, 7H) , 3.66 (br s, 2H) , 3.91 (s , 4H) , 6.71 (d, J=8.75Hz, 1H) , 6.91 (m, 1H) , 7.11-7.13 (m, 2H) , 7.22 (d, J=15Hz, 1H) , 7.35 ( , 1H) , 7.76 (d, J=15Hz, 1H) , 7.85 (d, J=8.75Hz, 1H) ; MS (ESI) m/e 535, 537 (M+H)+.
Ejemplo 394 [3- (3-Carboxilpiperidin-l-il) fenil] [2, 3-dicloro-4- (£- [ ( ( 4-carboxipiperidin-l- il) carbonil] etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título (51 mg, 41%) se preparó del Ejemplo 384C como se describe en el Ejemplo 384D, sustituyendo morfolina con etil nipecotato seguido por hidrólisis con LiOH como se describe en el Ejemplo 340H. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) d 1.39-1.60 (m, 4H) , 1.67-1.76 (m, 1H) , 1.82-1.96 (m, 3H) , 2,52-2,59 (m, 3H) , 2,81-2,93 (m, 2H) , 2.99-3.07 (m, 1H) , 3.14-3.25 (m, 1H) , 3.47-3.54 (m, 1H) , 3.69 (dd, J?=4Hz, J2=12Hz, 1H) , 4,05-4,17 (m, IR), 4.24-4.34 (m, 1H) , 6.72 (d, J=8Hz, 1H) , 6.92 (d, J=8Hz, 1H) , 7,11 (m, 2H) , 7.23 (d, J=15Hz, 1H) , 7,34-7.40 (m, 1H) , 7.73 (d, J=15Hz, 1H) , 7.85 (d, J=8Hz, 1H) ; MS (ESI) m/e 563, 565 (M+H)+.
Ejemplo 395 (2- (2 -Carboxi) etenil) fenil) [2,3-dicloro-4-(E-( (4- morfolinil) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Ejemplo 395A (2- (2 -Ter-butiloxicarbonil) etenil) fenil) [2,3-dicloro- 4- (E- ( (4-morfolinil) carbonil) etenil) fenil) sulfuro Una solución del Ejemplo (2-bromofenilo) (50 mg, 0.11 mmol), tris (bencílidinacetona) dipaladio [ 0 ] • (5.1 mg, 0.0056 mmol), y tri-o-tolilfosfina (11 mg, 0.035 mmol) en 0.2 mL de DMF se desgasificó con gas 10 de nitrógeno durante 10 minutos, luego se agregaron a la solución trietilamina (50 µL , 36 mg, 0.36 mmol) y ter-butilacrilato (50 µL, 44 mg, 0.34 mmol), y el recipiente se selló bajo nitrógeno y se calentó en un baño con aceite a 100°C durante 17 horas. La 15 reacción se concentró bajo alto vacío y el residuo se purificó parcialmente mediante TLC preparativa eluyendo con acetona- CH2C12 al 10% para proporcionar 42 mg (0.080 mmol, 73%) del compuesto del título como un material crudo. El compuesto se purificó 20 adicionalmente mediante HPLC preparativa (30-100% MeCN en TFA acuoso al 0,1%, 40 minutos de elusión, columna de 100 mm de Sorbax en fase inversa C-18, lo que produce 26 mg (0.051 mmol, 47%) del compuesto del título como un híbrido. E NMR (300 MHz, CDC13) d 25 1.47 (s, 9H) , 2.3-2.7 (v br s, 5H) , 3.54-3.90 (2 br m, 8H) , 6.32 (d, J=16Hz, 1H) , 6.46 (d, J=8Hz, 1H) , 6.69 (br d, J=15Hz, 1H) , 7.24 (br d, traslapado parcialmente con CHC13, aproximadamente 1H) , 7.40-7.54 • (m, 2H) , 7.59 (dd, J=2,8Hz, 1H) , 7.75 (dd, J=2,8Hz, 1H) , 7.94 (br d, J=15Hz, 1H) , 7.98 (d, J=16Hz, 1H) ; MS (ESI) m/e 520,522 (M+H)+. 10 Ejemplo 395B (2- (2-Carboxi) etenil) fenil) [2, 3-dicloro- 4- (E- ( (4- morfolinil ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El Ejemplo 395A (26 mg, 0.050 mmol) se disolvió en 1 mL de cloroformo y 1 mL de TFA y la 15 solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se concentró bajo presión reducida para proporcionar 25 mg (109%) del compuesto del título como un 85:15 mezcla de isómeros de £- y Z- cinamida. Mayores datos de isómeros E NMR (300 MHz, 20 CDC13) d 3.55-3.85 (2 br m, 9H) 6.42 (d, J= 16Hz, 1H) , 6.47 (d, J=8Hz, 1H) , 6.69 (d, J=15Hz, 1H) , 7.24 (d, traslapado parcialmente con CHC13, aproximadamente 1H), 7.43-7.56 (m, 2H) , 7.78 (dd, J=2,8Hz, 2H) , 7.93 (d, J=15Hz, 1H) , 8.23 (d, J=16Hz, 1H) ; MS (ESI) m/e 25 464, 46H) (M+H) +.
Ejemplo 396 [3- (4-Carboxipiperidin- 1-il) fenil] [2,3-dicloro-4-(£- [ (1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin) -1- il) carbonil] etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título (22 mg, 58%) se preparó del Ejemplo 391A como se describe en el 10 Ejemplo 384D, sustituyendo morfolina con etil isonipecotato seguido por hidrólisis con LiOH como se describe en el Ejemplo 340H. XE NMR (400 MHz, DMSO- de) d 1.59-1.70 ( , 2H) , 1.87-1.93 (m, 2H) , 2.07-2.19 (m, 2H) , 2.39-2.47 (m, 1H) , 2.80-2.90 (m, 2H) , 4.03 15 (br s, 1H) , 4.16 (br s, 1H) , 5.68-5.76 (m, 1H) , 5.79- 5.90 (m, 1H) , 6.72 (d, J=8Hz, 1H) , 6.93 (d, J=7Hz, 1H) , 7.13 (m, 2H) , 7.17-7.3 (m, 1H) , 7.36 (t, J=7Hz, 1H) , 7.75 (d, J=15Hz, 1H) , 7.80-7.90 (m, 1H) ; MS (ESI) m/e 517, 519 (M+H)+. 20 Ejemplo 397 [3- (4-Carboxilpeperidinil] [2,3-dicloro-4-(E-[ (4- morfolinil) carbonil] etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título (39 mg, 79%) se preparó del Ejemplo 393A como se describe en el Ejemplo 384D, sustituyendo morfolina con etil isonipecotato seguido por hidrólisis con LiOH como se describe en el Ejemplo 340H. 1H NMR (400 MHz, DMSO- de) d 1.56-1.68 (m, 2H) , 1.86-1.92 (m, 2H) , 2.38-2.46 10 (m, 1H) , 2.77-2.86 (m, 2H) , 3.52-3.61 (m, 6H) , 3.65- 3.72 ( , 4H) , 6.71 (d, J=8Hz, 1H) , 6.91)d, J=7Hz, 1H) , 7.10 ( , 2H) , 7.21 (d, J=15Hz, 1H) , 7.34 (t, J=8Hz, 1H) , 7.76 (d, J=15Hz, 1H) , 7.83 (d, J=8Hz, 1H) ; MS (ESI) m/e 521, 523 (M+H)+. 15 Ejemplo 398 [2- (4-Acetilpiperazin-l-il) fenil] [2, 3-dicloro-4- (£- 20 [ (4-carboxipiperidin-l- il ) carbonil] etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título (19 mg, 83%) se preparó del Ejemplo 384C como se describe en el Ejemplo 384D, sustituyendo morfolina con 4- 25 acetilpiperazina, seguido por hidrólisis con LiOH como se describe en el Ejemplo 340H. 1H NMR(300 MHz, DMSO-de) d 1.38-1.54 (m, 2H) , 1.82-11.92 (m, 2H) , 2.00 (s, 3H) , 2.51-2.60 (m, 1H) , 2.87-3.00 ( , SH) , 3.13-3.27 (m, 1H) , 3.36-3.46 (m, 4H) , 4.06-4.18 (m, 1H) , 4.22-4.36 (m, 1H) , 6.91 (d, J=7.5Hz, 1H) , 7.10-7.17 (m, 1H) , 7.20-7.25 (m, 2H) , 7.28 (d, J=15Hz, 1H) , 7.39-7.45 (m, 1H) , 7.77 (d, J=15Hz, 1H) , 7.89 (d, J=7.5Hz, 1H) ; MS (ESI) m/e 562, 564 (M+H)+.
Ejemplo 399 [3- (3-Carboxip?peridin-l-il) fenil] [2, 3-dicloro-4- (£- [ ( 4-morfolinil ) carbonil] etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título (30 mg, 60%) se preparó del Ejemplo 393A como se describe en el Ejemplo 384D, sustituyendo morfolina con etil nipecotato seguido por hidrólisis con LiOH como se describe en el Ejemplo 340H. XE NMR(400MHz, DMSO-de) d 1.51-1.60 (m, 1H) , 1.66-1.72 (m, 1H) , 1.87-1.94 (m, 1H) , 2.79-2.87 (m, 1H) , 2.96-3.02 (m, 1H) , 3.44-3.72 ( , 12H) , 6.71 (d, J=8Hz, 1H) , 6.90 (d, J=7Hz, 1H) , 7.09 (m,2H), 7.21 (d, J= 1 5Hz, 1H) , 7.32-7.38 (m, 1H) , 7.76 (d, J=15Hz, 1H) , 7.84 (d, J=8Hz, 1H) ; MS (ESI) m/e 521, 523 (M+H)+.
Ejemplo 400 [3- (4-Carboxipiperidin-l-il) fenil] [2, 3-di cloro- 4- (£- ( dimeti laminosulfamoil ) pipeazin-1- il) carbonil] etenil) fenil] sulfuro HN N-S-N Ejemplo 400A N,N-Dimetil perazinilsulfamido Para una solución de ter-butil 1-piperazinecarboxilato (2.5 g. 13.42 mmol) en tetrahidrofurano (21.5 ml, 0.25 M) a 0°C se adicionó trietilamina (2.25 mL, 16.11 mmol) seguida por cloruro de dimetilsulfamoilo (1.73 mL, 16.11 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora, se diluyó con acetato de etilo (100 mL) y se lavó con una solución saturada de NaHC03 (2x30 mL) , seguida por salmuera (2x30 mL) . La capa orgánica seca (Na2S04) se evaporó a sequedad bajo presión reducida y el residuo obtenido se trató con ácido trifluoroacético al 10% en cloruro de metileno (20 mL) a temperatura ambiente. Después de 48 horas, se evaporó el cloruro de metileno in va cuo para obtener una suspensión incolora. Este material crudo se hizo básico (NaOH 1N, 50mL) y la mezcla se extrajo secuencialmente con acetato de etilo (2x20 mL) y cloruro de metileno (2x30 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) y se evaporaron a sequedad bajo presión reducida para obtener el compuesto del título en un rendimiento cuantitativo. XE NMR (300MHz, DMSO-de) d 2.77 (s, 3H) , 2.79 (s, 3H) , 3.1-23.20 (m, 7H), 3.3 (m, 1H) , 8.86 (br s, 1H) ; MS (ESI) m/e 194 (M+H)+.
Ejemplo 400B [3- (4-Carboxipiperidin-l-il) fenil] [2, 3-dicloro-4- (£- [ (4- (dimetilaminosulfamoil ) piperazin-1- il) carbonil ] etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó del Ejemplo 384B como se describe en el Ejemplo 340G, sustituyendo metil isonipecotato con el Ejemplo 400A, seguido por aminación con etil isonipecotato como se describe en el Ejemplo 396. XE NMR (500 MHz, MeOH-d4) d 2.79-2.88 (m, 2H) , 2.01-2.08 (m, 2H) , 2.48-2.53 (m, 1H) , 2.84 (s, 6H) , 2.91-2.99 (m, 2H) , 3.24-3.29 (m, 2H) , 3.66-3.73 (m, 2H) , 3.77 (m, 6H) , 6.80 (d, J=7.5Hz, 1H) , 7.05(d, J=7.5Hz, 1H) , 7.11 (d, J=15Hz, 1H) , 7.16-7.22 (m, 2H) , 7.39 (t, J=7.5Hz, 1H) , 7.62 (d, J=7.5Hz, 1H) , 7.95 (d, J=15Hz, 1H) ; MS (ESI) m/e 625, 627 (M-H)".
Ejemplo 401 (2-Metoxi fenil) [2, 3-bis (trifluorometil) -4- (E- ( (3- carboxipiperidin-1-il ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Ej emplo 4 O ÍA Etil 2-Furilacrilato El etil yoduro (64 mL, 0.796 mol) se adicionó para el ácido furilacrí lico (100 g, 0.724 mol), diisopropiletil amina (140 mL, 0.796 mmol), en acetonitrilo (1100 mL) , y la mezcla se calentó a 60°C. Durante 18 horas, la solución pico se enfrió a temperatura ambiente y se concentró in vacuo . El residuo café resultante se diluyó con Et20 (500 mL) , se lavó con HCl ÍN acuoso (2x250 mL) , se lavó con NaOH 0.2N acuoso (2x250 mL), se lavó con NaHC03 saturado acuoso (1x250 mL) , se secó (MgS04), se filtró y se concentró para un aceite negro (114 g, 95%) . 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) d 7.84 (d, J=1.7Hz, 1H) , 7.46 (d, J=15.6Hz, 1H) , 6.97(d, J=3.4Hz, 1H) , 6.33 (dd, J=3.4Hz, J=1.7Hz, 1H) , 6.22 (d, J=15.9Hz, 1H) , 4.17 (q, J=7.1Hz, 2H) , 1.24 (t, J=7.1Hz, 3H) ; MS (APCI) m/z 167 (M+H)+.
Ejemplo 401B Etil £-2, 3"bis (trifluorometil) ^4-=hidroxicinamato A una solución del Ejemplo 401A (20 g, 0.12 mol) en tetrahidrofurano (40 L) a -50°C se agitó el reactor en 600 mL Parr, se trató con hexafluoroaeetileno (24.4 g, 0.15 mol), el reactor se selló y se calentó a 110°C durante 22 horas, calculado para enfriar lentamente a temperatura ambiente, y se concentró para una aceite café (36 g) . Este aceite luego se trató con trifluorido etearato de boro (33 mL, 0.275 mol) a temperatura ambiente durante 17 horas, adicionando trifluorido etearato de boro (16 mL, 0.135 mol) adicional, agitado durante seis horas, enfriado a 0°C, dietil éter (200 mL) adicional, seguido por adición lenta de carbonato de potasio a 150 mL de 2M (evolución de gas vigoroso) .
Esta mezcla se diluyó con dietiléter adicional, separado en capas, se lavaron en capas separadas con salmuera, se secó (MgS04) y se concentró para proporcinar 39 gramos de un semisólido café. Este semisólido se diluyó con 75 mL de diclorometano y con la cromatografía instantánea en gel de sílice con etil acetato/hexano al 10-50% para proporcionar el compuesto del título (22.8 g, 58%) . mp 138-140°C; XE NMR (300 MHz, d6 DMSO) d 11.64 (bs, 1H) , 7.95 (d, 1H) , 7.78 (dq, 1H) , 7.33 (d, 1H) , 6.47 (d, 1H) , 4.21 (q, 2H) , 1.26 (t, 3H) ; MS (APCI-NH3) m/e 329 (M+H)+, 346 (M+NH4)+, 327 (M-H)_. HPLC analítico: 4.6X250 mm Zorbax columna C 18, 1.5 mL/min, 254 nm, CH3CN:H20 con 0.1% TFA, 0:100 declive al 90:10 (0-10 min), 90:10 (10-18 min), declive al 0:100 (18-20 min), Rt=10.6 min (área 98.3%) .
Ejemplo 401C Etil E-4- (trifluorometanosulfonil) -2, 3- bi s ( trifluorometil ) cinamato El anhídrido triflico (670 µL, 3.97 mmol) se adicionó a una mezcla del Ejemplo 401B (1.00 g, 3.05 mmol) y piridina (6.5 mL) . Después de 2 horas, la solución pico se diluyó con Et2? (75 mL) se lavó con HCl ÍN acuoso (2x50 mL ) , se lavó con NaHC03 saturado (1x75 mL) , se secó (MgS04), se filtró y se concentró para un aceite amarillo oscuro (1.35 g, 96%) . 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) d 8.33 (d, J=8.8Hz, 1H) , 8.11 (d, J=8.8Hz, 1H) , 7.87-7.78 ( , 1H) , 6.67 (d, J=16.0Hz, 1H) , 4.24 (q, J=7.1Hz, 2H) , 1.27 (4 J=7.1Hz, 3H) ; MS (APCI) m/z 478 (M+NH4)+, 495 (M+C1)+.
Ejemplo 401D (2-Metoxi fenil) [2, 3-bis (trifluorometil) -4- (£- (etoxicarbonil) etenil) fenil] sulfuro Se adicionó 2-Metoxitiofenol (524 µL, 4.30 mmol) para el Ejemplo 401C (1.69g, 3.90 mmol), carbonato de cesio (3.18 g, 9.75 mmol) y DMF (8 mL) . Después de 15 horas, la solución pico se diluyó con Et?O (100 mL) , se lavó con agua (1x50 mL) , se lavó con HCl 1 N acuoso (2xl00mL), se lavó con NaHC03 acuoso saturado (lxlOOmL), se secó (MgS0 ), se filtró y se concentró a un aceite oscuro. La cromatografía instantánea en gel de sílice (85:15 hexano : atilacetato) proporciona el etil éster (1.16g, 66%) como un aceite amarillo. El éster (858 mg) se hidrolizó subsecuentemente como se detalla previamente en el Ejemplo 155 para proporcionar el compuesto del título (670 mg, 84%) como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-de, 300MHz) d 7.89 (d, J=8.8Hz 1H) , 7.74-7.67 (m, 1H) , 7.55 (dd, J=7.5Hz, J=1.7Hz, • 1H) , 7.50 (dd, J=9.9Hz, J=1.7Hz, 1H) , 7.20 (d, J=8.4Hz 1H) , 7.19 (t, J=7.1Hz 1H) , 7.07 (dt, J=7.5Hz, J=1.3Hz, 1H) , 6.44 (d, J=15.6Hz, 1H) , 3.75 (s, 3H) . MS (APCI) m/z 421 (M-H+) . 10 Ejemplo 401E (2 -Metoxi fenil) [2, 3-bis (trifluorometil) -4- (E- ( (3- carboxipiperidin-1-il ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Se proceso el Ejemplo 401D como se detalla 15 en el Ejemplos 137 y 155 para proporcionar el compuesto del título (168mg, 86%) como un sólido blanco. XH NMR (DMSO-de, 300MHz) d 7.95 (d, 1H) , 7.57 (m, 1H), 7.50 (t, 1H) , 7.46 (d, 1H) , 7.20 (d, 1H), 7.15 (d, 1H) , 7.14 (d, 1H) , 7.06 (t, 1H) , 4.4 (m, 20 1H) , 4.01 (m, 2H) , 3.75 (s, 3H) , 1.93 (m, 2H) , 1.63 (m, 2H) , 1.42 (m, 2H) . MS (APCI) m/z 534 (M+H+) . Análisis calculado para C24H2?F6NO4S+0.75M H20: C, 52.70; H, 4.15; N, 2.56. Encontrado: C, 53.01; H, 3.78; N, 2.17. 25 Ejemplo 402 (2-Metoxi fenil) [2, 3-bis (trifluorometil) -4- (E- ( (2- carboxip rrolidin-1-il ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Se proceso el Ejemplo 401D como se reportó en el Ejemplo 401E, sustituyendo clorhidrato de L- prolina metil éster para la amina. XE NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 7.98 (d, J=8.2Hz, 1H) , 7.64 (m, 1H) , 7.53 10 (d, J=8.2Hz, 1H) , 7.50 (t, J=7.4Hz, 1H) , 7.21 (d, 1H) , 7.19 (d, 1H) , 7.07 (t, J=7.8Hz, 1H) , 6.95 (d, J=15.0Hz, 1H) , 4.34 (m, 1H) , 3.70 (m, 2H) , 3.76 (s, 3H) , 2.08 (m, 2H) , 1.91 (m, 2H) ; MS (APCI) m/z 520 (M+H+) . Análisis calculado para C23Hi9FeN04S : C, 53.18; 15 H, 3.69; N, 2.70. Encontrado: C, 52.88; H, 3.86; N, 2.43. • 20 Ejemplo 403 [3- (4-Carboxipiper?d?n-l-il) fenil] [2, 3-dicloro-4- (£- ( (4- ( ( trifluorometilsulfonil ) p?perazin-1- • il ) carbonil ) etenil) fenil] sulfuro Ejemplo 403A Piperazin-l-trifluorometilsulfonamido • El compuesto del título (1.65 g, 72%) se preparó como se describe en el Ejemplo 400A, sustituyendo cloruro de dimetilsulfamoil con cloruro de trifluorometansulfonil (1.26 ml, 11.81 mmol) . MS (ESI) H) m/e (M+H)+. 15 Ejemplo 403B [3- (4-Carboxipiperidin-l-il) fenil] [2, 3-dicloro-4- (£- 20 ( (4- ( (trifluorometilsulfonil ) p perazin-1- il) carboml) etenil) fenil] sulfuro El Ejemplo 403B (51 mg, 38%) se preparó para el Ejemplo 384B como se describe en el Ejemplo 340G, sustituyendo metil isonipecotato con el Ejemplo 403A seguido por aminación con etil isonipecotato como se describe en el Ejemplo396. E NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 1.56-1.66 (m, 2H) , 2.84-2.91 (m, 2H) , 2.37-2.45 ( , • 1H) , 2.77-2.86 (m, 2H) , 3.63-3.70)m, 7H) , 3.72-3.85 (m, 3H) , 6.72 (d, J=8.75Hz, 1H) , 6.90 (d, J=7.5Hz, 1H) , 7.09 (m, 1H) , 7.11 (s, 1H) , 7.21 (d, J= 15Hz, 1H) , 7.34 (t, J=7.5Hz, 1H) , 7.76 (d, J=15Hz, 1H) , 7.81 (d, J=8.75Hz, 1H) ; MS (ESI) m/e 650, 652 (M-H)".
Ejemplo 404 (2-Metoxifenil) [2, 3-dicloro-4- (£- (piperidin-1- ilcarbonil) etenil) fenil] sulfuro 15 El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 1C sustituyendo el Ejemplo IB con (2-metoxi) [2,3- dicloro-4- (£- (2-carboxietenil ) fenil] sulfuro y sustituyendo 6-amino-l-hexanol con piperidina. 1H NMR 20 (300 MHz, DMSO-d6) d 1.48 (m, 4H) , 1.59 ( , 2H) , 3.55 (m, 4H) , 3.79 (s, 3H) , 6.55 (d, J=8.4Hz, 1H) , 7.08 (t, J=7.4Hz, 1H) , 7.21 (d, J=6.0Hz, 1H) , 7.25 (s, 1H) , 7.48 (dd, J=7.8, 1.7Hz, 1H) , 7.56 (m, 1H) , 7.72 (d, J=15.6Hz, 1H) , 7.82 (d, J=8.5Hz, 1H) ; MS (ESI+ ) 25 m/z 422, 424 (M+H)+. Análisis calculado para C2?H2?NCl2S02: C, 59.72; H, 5.01; N, 3.32. Encontrado C, 59.52; H, 4.94; N, 3.05.
Ejemplo 405 (2-Hidroxifenil) [2, 3-dicloro-4- (E- ( (4- morfolino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Ejemplo 405A (2-Hidroxifenil) [2, 3-dicloro-4- (E- (carboxi) etenil) fenil] sulfuro Se adicionó tribromido de boro (84 µL, de una solución de l.OM en CH2C12) a una suspensión del Ejemplo 310C en CH2C12 (85 mL) a 0°C. Después de completar la adición, el baño con agua helada se retiró y la solución oscura homogénea se agitó durante 2 horas antes de vaciar la mezcla en HCl acuoso 1 N (100 mL) y hielo (100 g) , y se extrajo con EtOAc (3x100 mL) . Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (1x50 mL) , se secaron (MgS04) se filtraron y se concentraron a un sólido blanco. (1 1.3 g) . XE NMR (DMSO-de, 300 MHz) d 10.26 (s, 1H) , 7.82 (d, J=15.6, 1H) , 7.74 (d, J=8.5Hz, 1H) , 7.44 (dt, J=7.8Hz, J=1.7Hz, 1H), 7.41 (dd, J=7.4 Hz, J=1.7Hz, 1H) 7.05 (dd, J=8.4Hz, J=1.3Hz, 1H) , 6.94 (dt, J=7.8 Hz J=1.4Hz, 1H) , 6.52 (d, J=8.2Hz, 1H) , 6.50 (d,J=16.0Hz, 1H) ; MS (APCI) m/z 339 (M-H)", 375 (M+Cl) ".
Ejemplo 405B (2-hidroxi fenil) [2, 3-dicloro- 4- (E- ( (4- morfolino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro 15 Se proceso el Ejemplo 405A (11.3 g) como se reporta en el Ejemplo 310D para proporcionar el • título del producto (8.47 g, 62%) como un sólido blanco. XE NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 10.24 (s, 1H) , 7.81 (d, J=8.9, 1H) , 7.77 (d, J= 14.9Hz, 1H) , 7.44 20 (dt, J=6.4Hz, J= 1.7Hz, 1H) , 7.39 (dd, J=8.2Hz, J=1.7Hz, 1H) , 7.05 (dd, J=8.1 Hz, J=1.0Hz, 1H) , 6.94 (dt, J=7.8Hz, J=1.0Hz, 1H) , 6.52 (d, J=8. 8Hz, 1H) , 6.53 (d, J=8.8Hz, 1H) ; MS (APCI) m/z 410 (M+H)+, 446 (M+Cl) ". 25 Ejemplo 406 (2 -Metoxi fenil ) [2,3-dicloro-4- (E- ( ( ( (4-carboxifenil) metil) amino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 1C sustituyendo el Ejemplo IB con (2-metoxi) [2,3-dicloro-4- (£- ( 2-carboxietenil ) fenil] sulfuro y sustituyendo 6-amino-l-hexanol con metil 4-(aminometil ) benzoato clorhidrato seguido por hidrólisis. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3.79 (s, 3H) , 4.46 (s, 2H) , 6.60 (d, J=8.1Hz, 1H) , 6.66 (d, J=15.6Hz, 1H) , 7.08 (t, J=8.4Hz, 1H) , 7.25 (d, J=8.5Hz, 1H) , 7.39 (d, J=8.5Hz, 2H) , 7.51 (m, 3H) , 7.75 (d, J=15.6Hz, 1H) , 7.90 (d, J=8.4Hz, 2H) , 8.83 (t, J=5.7Hz, 1H) , 12.90 (brs, 1H) ; MS (ESI+) m/z 488, 490 (M+H) + . Análisis calculado para C24H19NC120 S : C, 59.02; H, 3.92; N, 2.87. Encontrado: C, 58.97; H, 4.07; N, 2.71.
Ejemplo 407 (2-Metoxifenil) [2, 3-dicloro-4- (E- ( ( ( 4-p?rrolidin-l- il ) piperidin- 1-ilcarbonil ) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 1C sustituyendo el Ejemplo IB con (2-metoxi) [2,3-dicloro-4- (£- (2-carboxietenil) fenil] sulfuro y sustituyendo 6-amino-l-hexanol con 4-(pirrolidinil)piperidina. XE NMR (300 MHz, DMSO-de) d 1.48 (m, 2H) , 1.84 (m, 2H) , 2.00 (m, 2H) , 2. 10 ( , 2H) , 2.65 (m, 1H) , 3. 10 (m, 3H) , 3.35 (m, 1H) , 3.50 (m, 1H) , 3.80 (s, 3H) , 4.38 (m, 2H) , 4.52 (m, 1H) , 6.56 (d, J=8.5Hz, 1H) , 7.08 (t, J=7.8 Hz, 1H) , 7.22 (d, J=7.8Hz, 1H) , 7.26 (d, J=15.2Hz, 1H) , 7.48 (dd, J=7.8, 1.7Hz, 1H) , 7.57 (t, J=8.2Hz, 1H) , 7.76 (d, J=15.3Hz, 1H) , 7.82 (d, J=7.8Hz, 1H) ; MS (ESI+) m/z 491, 493 (M+H)+. Análisis calculado para C25H28N2CI2O2S 1.8 TFA: C, 49.30; H, 4.31; N, 4.02. Encontrado: C, 49.08; H, 4.31; N, 3.97.
Ejemplo 408 (2 -Hidroxi fenil) [2,3-dicloro-4-(E-( (4- carboxipiper?din-1-il ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Se proceso el Ejemplo 405A (119 mg) como se detalla en el Ejemplo 165 para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (43mg,28%) . XE NMR (DMSO-de, 300MHz) d 10.23 (s, 1H) , 7.81 (d,J=8.8, 1H) , 7.72 (d, J=15.2Hz, 1H) , 7.42 (dt, J=7.8Hz, J=1.7 Hz, 1H) , 7.39 (dd, J=7.1Hz, J=1.7Hz, 1H) , 7.21 (d,J=15.3Hz, 1H) , 7.05 (dd,J=8.2 Hz, J=1.0Hz, 1H) , 6.93 (dt, J=7.4Hz, J=1.0Hz, 1H) , 6.53 (d, J=8.5Hz, 1H) , 4.25 (m, 1H) , 4.03 (m, 2H) , 2.85 (m, 2H) , 1.87 (m, 2H) , 1.44 (m, 2H) . MS (APCI) m/z 452 (M+H+) , 450 (M-H+) , 486 (M+Cl") . Análisis calculado para C2?H?9Cl2NO4S+0.25M H20: C, 55.21; H, 4.30; N, 3.07. Encontrado: C, 55.26; H, 4.29; N, 2.72.
Ejemplo 09 [3- ( 4-Carboxipiperidin-l-il ) fenil] [2, 3-dicloro-4- (£- ( (4- ( (metilsulfonil) piperazin-1- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro HN N-S- Ejemplo 409A Piperazin metilsulfonamido El compuesto del título (1.65 g, 72%) se • preparo como se describe en el Ejemplo 400A, sustituyendo cloruro de dimetilsulfamoil con cloruro de metansulfonil (1.26 ml, 11.81 mmol).
W 10 Ejemplo 409B [3- (4-Carboxipiperidin-l-il) fenil] [2,3-dicloro-4- (£- ( (4-metilsulfonil ) piperazin-1- il) carbonil) etenil) fenil] sul furo Se preparó el Ejemplo 409B (48 mg, 72%) para 15 el Ejemplo 384B como se describe en el Ejemplo 340G, sustituyendo metil isonipecotato con el Ejemplo 409A seguido por aminación con etil isonipecotato como se describe en el Ejemplo 396. XE NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 1.55-1.71 (m, 2H) , 1.83-1.94 (m, 2H) , 2.36-2.48 (m, 20 1H) , 2.77-2.86 (m, 2H) , 2.88 (s, 3H) , 3.10-3.18 (m, 4H) , 3.66-3.84 (m, 6H) , 6.73 (d, J=8Hz, 1H) , 6.93 (d, J=7.5Hz, 1H) , 7.11 (m, 1H) , 7.13 (s, 1H) , 7.25 (d, J= 15Hz, 1H) , 7.32-7.41 (m, 1H) , 7.78 (d, J=15Hz, 1H) , 7.85 (d, J=8Hz, 1H) ; MS (ESI) m/e 598, 600 (M+H)+; 25 596, 598 (M-H)".
Ejemplo 410 (2-Am?nofenil) [2, 3dicloro-4- (E-( (4- orfolmil) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Ejemplo 410A 10 2, 3-dicloro-4- ( ( trifluorometil ) sulfoniloxi) cinamato de ter-butilo El compuesto del título se construyó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 340D y 340E, excepto utilizando ter-butil acplato en lugar de 15 metil acrilato. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d ) d 8.11 (d, 1H) , 7.78 (d, 1H) , 7.72 (d, 1H) , 6.72 (d, 1H) , 1.5 (s, 9H) ; MS (APCI-NH3) m/e 456 (M+Cl)". 20 Ejemplo 410B 2, 3-dicloro-4- ( (triisopropilsilil) tio) cinamato de ter-butilo El hidruro de sodio (3.05 g de 60% de dispersión, 76 mmol) que ya se había enjuagado con tetrahidrofurano seco (2x) se suspendió en 128 mL de THF, se enfrío a -5°C, y se trató lentamente con triisopropiltiol (12.2 mL, 57 mmol), que se está manteniendo a una temperatura interna por debajo de 4°C, se agitó a 0°C durante 1.5 horas, luego se agregó a un segundo matraz que contenía el producto del Ejemplo 410A (20 g, 47.4 mmol) y tetra istrifenilfosfina paladio (4.4 g, 3.8 mmol) en 95 mL de THF. La reacción se calentó a reflujo durante 8 horas, luego se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró. La suspensión resultante se diluyó con acetato de etilo, se filtró a través de celite, se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró. El residuo negro resultante se sometió a cromatografía instantánea en gel de sílice con acetona/hexano al 2.5-5% para proporcionar el compuesto del título (18.2 g, 83 %) . XH NMR (300 MHz, DMSO-de) d 7.82 (d, 1H) , 7.78 (d, 1H) , 7.0 (d, 1H) , 6.5 (d, 1H) , 1.5 (s, 9H) , 1.35 (m, 3H) , 1.09 (d, 18H); MS (APCI-NH3) m/e 462 (M+H)+.
Ejemplo 410C [2-Nitrofenil) [2, 3-dicloro-4- (E- ( (ter- butiloxicarbonil) etenil) fenil] sulfuro Una solución del Ejemplo 410B en tolueno (40 L) se trato con fluoruro de cesio (600 mg, 4 mmol) seguido por 2-fluoronitrobenzeno (5.03 mL, 47.4 mmol) • se calentó a reflujo durante 2 horas, se calculó para 10 enfriar y la mezcla se concentró bajo presión reducida. La mezcla café oscuro resultante se diluyó con etilacetato, se lavó con agua (2x) , 1 M NaOH, (2x), agua (2x), se secó (Na2S04) y se concentró. Los 21.2 gramos de producto crudo se cromatografiaron 15 instantáneamente con 10% acetona/hexano para proporcionar el compuesto del título (8.92 g, 53%).
• XE NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.17 (dd, 1H) , 7.95 (d, 1H) , 7.83 (d, 1H) , 7.78 (m, 1H) , 7.48 (m, 1H) , 7.3 (dd, 1H) , 7.17 (d, 1H) , 6.6 (d, 1H) , 1.5 (s, 3H) ; MS 20 (APCI-NH3) m/e 427 (M+H)+.
Ejemplo 410D (2-Nitrofenil) [2, 3-dicloro-4- (E- ( (caboxi) etenil) fenil] sulfuro Una solución del Ejemplo 410D (3.2 g, 7.5 mmol) en diclorometano (12 mL) a temperatura ambiente se trató con ácido trifluoroacético (4 mL) , se agitó 30 minutos y se concentró para proporcionar el compuesto del título (2.8 g, 100%) como un sólido blanquecino. XE NMR (300 MHz, DMSO-de) d 8.16 (dd, 1H) , 7.94 (d, 1H), 7.86 (d, 1H) , 7.76 (m, 1H) , 7.48 (m, 1H) , 7.29 (dd, 1H) , 7.11 (d, 1H) , 6.61 (d, 1H); MS (APCI-NH3) m/e 371 (M+H)+.
Ejemplo 410E (2 -Ni tro fenil) [2, 3-dicloro- 4- (£- ( (4- morfolinil) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Una solución del Ejemplo 410D (2.7 g, 7.29 mmol) en dimetilformamida (32 mL) se trató con hidruro de hidroxibenzotriazol (1.2 g, 8.0 mmol), morfolina (1.4 mL, 16 mmol) y posteriormente el clorhidrato de 1- ( 3-dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida (1.53 g, 8.0 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 64 horas. La mezcla heterogénea se filtró, el sólido blanco se lavó con agua, y se secó en horno al vacío a 50°C durante 24 horas para proporcionar 2.8 g (88%) para el compuesto • del título como un polvo blanco. m.p. 210-213°C; 1H NMR (300 MHz, d6 DMSO) d 8.15 (dd, 1H) , 8.03 (d, 1H) , 7.82 (d, 1H) , 7.74 (m, 1H, 7.45 (m, 1H) , 7.32 (d, 1H) , 7.2 (m, 2H) , 3.7 (m, 2H) , 3.6 (m, 6H) ; MS (APCI- NH3) m/e 440 (M+H)+.
Ejemplo 410F (2-Aminofenil) [2, 3-dicloro-4- (£- ( (4- morfolinil) carbonil) etenil) fenil] sulfuro 15 Una solución de polvo ferroso (1.3 g, 22.8 fl mmol) y cloruro de amonio (292 mg, 5.46 mmol) en etanol (9 mL) y agua destilada (9 mL) a 105°C se trató con el ejemplo 410F (2 g, 4.55 mmol) en etanol (20 mL) , , se agitó durante una hora y se calculó para 20 enfriar a temperatura ambiente. La mezcla negra heterogénea resultante se filtró a través de una tapa de Celite, se enjuagó a través de acetato de etilo (100 mL) , el filtrado se lavó con 1 M de carbonato de potasio, salmuera, se secó (Na2S0 ) y se concentró 25 para proporcinar 1.9 g (100%) del compuesto del título como un polvo blanquecino m.p. 230-240°C (desc); XE NMR (300 MHz, d6 DMSO) d 7.9 (d, 1H) , 7.8 (d, 1H) , 7.2 (d, 1H) , 6.95 (dt, 1H) , 6.84 (m, 2H) , 6.68 (d, 1H) , 6.58 (dt, 1H) , 5.05 (bs, 2H) , 3.7 (m, 2H) , 3.6 (m, 6H) ; MS (APCI-NH3) m/e 410 (M+H)+; Análisis HPLC: 4.6X250 mm columna C18 Zorbax, 1.5 mL/min, 254 nm, CH3CN:H20 con 0.1% TFA, 0:100 declive a 90:10 (0-10 min), 90:10 (10-18 min), declive a 0:100 (18-20 min), Rt=9.2 min.
Ejemplo 411 (3- (4-carboxipiperidin-l-il) fenil) [2, 3-dicloro-4- (£-( (S-oxotiomorfolin-1-il ) carbonil ) etenil) fenil ] sulfuro Ejemplo 411A [3- (4-Etoxicarbonil)piperidin-l-il) fenil] [2, 3- dicloro-4- (£- (tiomorfolin- ilcarbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se prepara mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 397B sustituyendo morfolina con tiomorfolina . MS (APCI+) mXz 565, 567 (M+H)+.
Ejemplo 411B (3- (4-Carboxipiperidin-l-il) fenil) 2, 3-dicloro-4- (£- ( (S-oxotiomorfolin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Para una solución del Ejemplo 411A (107 mg, 0.189 mmol) en CH2C12 (6 mL) se adicionó mCPBA (80%, 41 mg, 0.189 mmol) a 0°C Después se agitó a la misma temperatura durante 2 horas, se adicionó THF (2 mL) . La solución se concentró a 1 mL, y se diluyó con THF a 3 mL . Se adicionó el hidróxido monohidratado de litio (24 mg) en agua (1 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de forma transparente se separó por HPLC (Zorbax C-18) para proporcinar el compuesto del título (68 mg) . XE NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.64 (m, 2H) , 1.90 ( , 2H) , 2.41 (m, 1H) , 2.86 (m, 4H) , 3.62 (m, 2H) , 3.95 (m, 1H) , 4.18 (m, 1H) , 4.3 (m, 4H) , 6.71 (d, J=8.4Hz, 1H) , 6.93 (d, J-7.5HZ, 1H) , 7.12 (d, J=7.5Hz, 1H) , 7.13 (s, 1H) , 7.28 (d, J=15.3Hz, 1H) , 7.36 (t, J=8.8Hz, 1H) , 7.80 (d, J=15.3Hz, 1H) , 7.88 (d, J=8.8Hz, 1H) ; MS (APCI + ) m/z 553, 555 (M+H) + . Análisis calculado para C25H26N2Cl2S2? 2 TFA: C, 44.57; H, 3.61; N, 3.58. Encontrado: C, 10 44.34; H, 3.76; N, 3.51. • Ejemplo 412 15 [3- (4-Carboxipiperidin-l-il) fenil] [2, 3-dicloro-4- (£- ( ( 4-hidroxipiperidin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro 20 Ejemplo 412A (3-Bromofenil) [2,3-dicloro-4-(£-( ( ter- butiloxicarbonil) etenil) fenil] sulfuro A una solución del Ejemplo 384B (2.35 g, 5.82 mmol) en THF (23 mL) a 5°C se adicionó tricloroacetimidato de ter-butilo (2.6 L, 14.54 mmol) y trifluorido-eterato de boro (2.35 mL, 18.54 mmol) . La solución se agitó a la misma temperatura durante 10 minuto, y luego se calentó a alta temperatura ambiente durante 5 horas. La solución amarilla se vertió en solución acuosa de NaHC03, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó y luego se combinó con agua, se secó sobre anhídrido MgS04, y se concentró. El residuo se disolvió con un sólido blanco en CH2C12 y se precipitó por adición en hexano. La forma de suspensión se filtró luego con gel de sílice y se lavó con 1:8 EtOAc/hexano. La solución se concentró y luego se purifico por cromatografía instantánea. (gel de sílice 1:20 EtOAc/hexano) para proporcinar el compuesto del título (2.50 g, 94%). MS (APCI+) m/z 461 (M+H)+.
Ejemplo 412B (3- (4-carboetoxipiperidin-l-il) fenil) [2,3-dicloro-4- (£-carbo-t-butoxietenil) fenil] sulfuro Un tubo presurizado se cargó con el Ejemplo 412A (589 mg, 1.28 mmol), Pd2(dba)3 (30 mg, 0.032 mmol) , 2-diciclohexilfosfanil-2' -dimetilaminobifenil (26 mg, 0.064 mmol) y anhidros K3P04 (382 mg, 1.8 mmol) y luego se purgó con DME (4 L) y se adicionó por inyección etil isonipecotato (242 mg, 1.54 mmol), y la mezcla se purgó con nitrógeno nuevamente. La mezcla de reacción roja se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas y a 95°C durante 15 horas. Después se mezcla de reacción se enfrió. Esta se diluyó con acetato de etilo, y se lavo con salmuera. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La solución combinada de etil acetato se concentró y el aceite residual se separó por cromatografía instantánea. (gel de silica, 1:6 EtOAc/hexano) para proporcionar el gel compusto del título (523 mg, 76%). MS (APCI+) m/z 536 (M+H)+.
Ejemplo 412C [3- (4- (Etoxicarbonil)piperidin-l-il) fenil] [2, 3- dicloro-4- (£- (carboxi) etenil) fenil] sulfuro Para una solución del Ejemplo 412B (510 mg, 0.95 mmol) en CH2C12 (8 mL) a 0°C se adicionó ácido trifluoracético (1.6 mL) . La solución amarilla se agitó a 0°C durante 1 hora y se calentó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después se diluyó con CH2C12, la solución se vertió en una solución NaHC03 acuosa. La solución inorgánica se acidificó para pH 5, y se extrajo con 10% MeOH en CH2CI2. La combinación en fase orgánica se lavó con agua, se concentró bajo vacío y se secó para proporcionar el compuesto del título (472 mg, 100%) . MS (APCI+) m/z 480 (M+H)+.
Ejemplo 412D [3- (4-carboxipiperidin-l-Il) fenil] [2, 3-dicloro-4- (£- ( (4-hidroxipiperidin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Para una suspensión del Ejemplo 412C (150 mg, 0.31 mmol) en DMF (3 mL) se adicionó 4-hidroxipiperidin (63 mg, 0.62 mmol), l-(3-dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodimida (120 mg, 0.62 mmol), HOBt (84 mg, 0.62 mmol) y trietilamina (87 µL, 0.62 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 15 horas. El acetato de etilo se adicionó, la mezcla se lavó con salmuera, agua, y se concentró. El aceite residual se disolvió en THF (3 mL) , y se adicionó hidróxido de monohidrato litio (26 mg, 0.62 mmol) en agua (1.5 mL) . Después de agitar durante 15 horas, la solución se separo por HPLC (Zorbax C-18) para proporcinar el compuesto del título (132 mg, 55%) . XE NMR (300 MHz, DMSO-de) d 1.32 (m, 2H) , 1.65 (m, 2H) , 1.75 (m, 2H) , 1.92 ( , 2H) , 2.43 (m, 1H) , 2.86 (t, J=10.6Hz, 2H) , 3.15 (m, 1H) , 3.32 (m, 1H) , 3.71 (m, 3H) , 3.95 (m, 2H) , 6.73 (d, J=8.5Hz, 1H) , 6.94 (d, J=7.2 Hz, 1H) , 7.13 (d, J=7.8Hz, 1H) , 7.13 (s, 1H) , 7.24 (d, J=15.2Hz, 1H) , 7.37 (t, J=8.1Hz, 1H) , 7.72 (d, J=15.2Hz, 1H) , 7.85 (d, J=8.5Hz, 1H) ; MS (ESI+ ) m/z 535, 537 (M+H) + . Análisis calculado para C26H28N2C12S04 0.25 TFA: C, 56.43; H, 5.05; N, 4.97. Encontrado: C, 56.37; H, 5.00; N, 4.91.
Ejemplo 413 ( 2-Glicoxi fenil) [2, 3-dicloro-4- (E- ( (4- morfolino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro • Se adicionó azodicarboxilato de dietilo (270 µL, 1.47 mmol) a una suspensión del Ejemplo 405 (400 mg, 0.95 mmol), trifenilfosfina (386 mg, 1.47 mmol), y THF (2.0 mL) . Después de 16 horas, la solución de color naranja oscuro se diluyó con EtOAc (40 mL) , se lavó con HCL acuoso 1 N (1x20 mL) se lavó con NAOH 10 acuoso 0.2 N (1x20 L) , se lavó con salmuera (1x20 mL) , se secó (MgS0 ), se filtró y se concentró. La cromatografía en columna de gel de sílice instantánea (9:1 hexano : acetato de etilo) proporcionó una mezcla del éster deseado y óxido de trifenilfosfina. La 15 mezcla (200 mg) se combinó con hidróxido de litio monohidratado (34 mg, 0.81 mmol), THF (0.5 mL) y H20 (0.5 mL) . Después de 21 horas, la solución turbia se diluyó con NAOH acuoso 0.2 N (30 mL) , se lavó con CH2C12 (2x15 L) , se combinó con HCl acuoso 1 N hasta 20 pH<2 y se extrajo con EtOAc (2x20 mL) . Los extractos de EtOAc se combinaron, se lavaron con salmuera (1x20 mL) , se secaron (MgS0 ), se filtraron y se concentraron a un sólido blanco (87 mg, 47' LH NMR (DMSO-de, 300 MHz) d 7.80 (d, J=7.8, 1H) , 7.77 (d, 25 J=15.3Hz, 1H) , 7.51 (dt, J=8.1Hz, J=2.0Hz, 1H) , 7.48 (d, J=8.1Hz, 1H) , 7.22 (d, J=15.3Hz, 1H) , 7.09 (d, J=7.8Hz, 1H) , 7.08 (dt, J=7.1Hz, J-l.OHz, 1H) , 6.71 (d, J=8.9Hz, 1H) , 4.77 (s, 2H) , 3.66 (s, 2H) , 3.58 (s, 6H) ; MS (APCI) m/z 468 (M+H)+; 466 (M-H)", (M+Cl)" Análisis calculado para C21H19CI2NO5S : C, 53.85; H, 4.09; N, 2.99. Encontrado: C, 54.07; H, 4.28; N, 2.69.
H° yy^0 Ejemplo 414 (2- (4-Butiroxi) fenil) [2, 3-dicloro-4- (E- ( (4- morfolino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Se adicionó etil 4-bromobutirato para una mezcla del Ejemplo 405 (300 mg, 0.731 mmol), carbonato de cesio (3 58 mg, 1.10 mmol), y DMF (1.5 mL) . Después de 16 horas, la solución lechosa pálida se diluyó con EtOAc (30 mL) se lavó con HCl ÍN acuoso (2x25 L), se lavó con salmuera (1x25 mL) se secó (MgS04), se filtró y se concentró para una solución sólida (326 mg, 85%) como el etil éster. El etil éster etil éster (312 mg, 0.595 mmol), THF (1.5 mL), y H20 (1.5 mL) se combinaron con hidróxido de litio monohidrato (63 mg, 1.50 mmol) . Después de 18 horas la solución clara se vertió en HCl ÍN acuoso (25 mL) y se extrajo con EtOAc (2x25 mL) . La capa orgánica se combinó, se secó (MgS04), se filtró y se concentró para un sólido blanco (247 mg, 85%) . XE NMR (DMSO-de, 300 MHz) d 7.79 (d, J=8.5, 1H) , 7.77 (d, J=15.6Hz, 1H) , 7.51 (dt, J=7.5Hz, J=1.7Hz, 1H) , 7.48 (dd, H) -7.5Hz, J=1.0Hz, 1H) , 7.20 (d, J=14.9Hz, 1H) , 7.19 (d, J=9.5Hz, 1H) , 7.06 (t, J=7.5Hz, 1H) , 6.63 (d, J=8.5Hz, 1H) , 4.01 (t, J=6.1Hz, 2H) , 3.65 (s, 2H) , 3.58 (s, 6H) , 2.10 (t, J=7.4Hz, 2H) , 1.75 (m, 2H); MS (APCI) m/z 496 (M+H)+.
Ejemplo 415 [3- (4-Carboxipiperidin-l-il) fenil] [2, 3-dicloro-4- (E- hidroxietilpiperazin-1- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 412 sustituyendo 4-hidroxipiperidina con 1-hidroxietilpiperazina. XE NMR (300 MHz, DMSO-de) d 1.70 (m, 2H) , 1.94 (m, 2H) , 2.98 (m, 2H) , 3.05 (m, 2H) , 3.18 (m, 2H) , 3.54 (m, 2H) , 3.65 (m, 3H) , 3.78 (m, 2H) , 6.77 (d, J=8.8Hz, 1H) , 7.03 (d, J =6.8Hz, 1H) , 7.28 (d, J=14.9Hz, 1H) , 7.29 ( , 2H) , 7.42 (t, J=7.8Hz, 1H) , 7.78 (d, J =15.3Hz, 1H) , 7.86 (d, J=8.8Hz, 1H) ; MS (ESI+) m/z 564, 566 (M+H)+.
Ej mplo 416 [3- (4-Carboxi?iperídin-l-il) fenil] [2, 3-dicloro-4- (£- ( (4-furoilpi?erazin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 412 sustituyendo 4-hidroxipipérídina con 1- 10 furoilpiperazina. XE NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.64 ( , 2H) , 1.91 (m, 2H) , 2.43 (m, 1H) , 2.87 ( , 2H) , 3.70 ( , 10H), 6.43 (a, 1H), 6.72 (d, J=8.5Hz, 1H), 6.94 (d, J=7.8Hz, 1H) , 7.03 (d, J=3.3Hz, • 1H) , 7,13 (d, J=7.8Hz, 1H) , 7.14 (s, 1H) , 7.26 (d, J=15.2Hz, 15 1H), 7.36 (t, J =7.5Hz, 1H) , 7.77 (d, J=15.2Hz, 1H) , 7.86 (m, 2H) ; MS (ESI+) m/z 614, 616 (M+H)+. Análisis Calculado para C3oH29N3Cl2S?5 1.5 TFA: C, 50.45; H, 3.91; N, 5.35. Encontrado: C, 50.53; H, 3.96; N, 5.35. 20 O »o o xy^ ^o Ejemplo 417 [3- (4-Carboxipiperidin-l-il) fenil] [2, 3-dicloro-4- (£- ( (pirrolidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 412 sustituyendo 4-hidroxipiperidina con pirrolidina. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 1.63 (m, 2H) , 1.79 (m, 2H) , 1.88 (m, 4H) , 2.43 ( , 1H) , 2.82 ( , 2H) , 3.39 (t, J=6.7Hz, 2H) , 3.59 (t, J=6.8Hz, 2H) , 3.68 (m, 2H) , 6.71 (d, J=8.5Hz, 1H) , 6.92 (d, J=7.5Hz, 1H) , 6.96 (d, J=15.3Hz, 1H) , 7.12 (d, J=6.8Hz, 1H) , 7.13 (s, 1 H) , 7.35 (t, J=8.8Hz, 1H) , 7.72 (d, J=15.3Hz, 1H) , 7.80 (d, J=8.5 Hz); MS (ESI+) m/z 505, 507 (M+H)+. Análisis calculado para C25H26 2CI2SO3 0.8 TFA: C, 53.54; H, 4.53; N, 4.69. Encontrado: C, 53.74; H, 4.40; N, 4.64.
Ejemplo 418 [3- (4-Carboxipiperidin-l-il) fenil] [2, 3-dicloro-4- (£- ( (dietilaminocarbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 412 sustituyendo 4-hidroxipiperidin con dietilamina. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 1.06 (t, J=6.7Hz, 3H) , 1.11 (t, J=6.7Hz, 3H) , 1.63 ( , 2H) , 1.88 (m, 2H) , 2.43 (m, 1H) , 2.82 ( , 2H) , 3.35 (q, J=6.7Hz, 2H) , 3.47 (q, J=6.7Hz, 2H) , 3.70 (m, 2H) , 6.68 (d, J=8.5Hz, 1H) , 6.92 (d, J=7.5Hz, 1H) , 7.07 (d, J=15.2Hz, 1H) , 7.12 (d, J=8.6Hz, 1H) , 7.13 (s, 1H) , 7.35 (t, J=8.8Hz, 1H) , 7.75 (d, J=15.3Hz, 1H) , 7.84 (d, J=8.5Hz, 1H) ; MS (ESI + ) m/z 507 (M+H) + . Análisis calculado para C25H28N2C12S03 0.2 TFA: C, 57.53; H, 5.36; N, 5.28. Encontrado: C, 57.68; H, 5.38; N, 5.33.
Ejemplo 419 [3- (4-Carboxipiperidin- 1-il) fenil] [2,3-dicloro-4-(E- ( (4-etilpiperazin-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 412 sustituyendo 4-hidroxipiperidin con 1-etilpiperazin . XH NMR (300 MHz, DMSO-de) d 1.22 (t, J=7.5Hz, 3H), 1.63 (m, 2H) , 1.87 (m, 2H) , 2.42 (m, 1H) , 2.81 (t, J=10.5Hz, 2H) , 3.00 (m, 2H) , 3.15 ( , 2H) , 3.40 (m, 1H) , 3.51 (m, 2H) , 3.67 (m, 2H) , 4.50 (m, 2H) , 6.73 (d, J=8.8Hz, 1H) , 6.89 (d, J=7.8Hz, 1H) , 7.11 (m, 2H) , 7.28 (d, J=15.2Hz, 1H) , 7.36 (m, 1H) , 7.80 (d, J=15.2Hz, 1H) , 7.86 (d, J=8.5Hz); MS (APCI+) m/z 548, 550 (M+H) + . Análisis calculado para C27H3?N3Cl2S03 2.2 TFA: C, 47.18; H, 4.19; N, 5.26. Encontrado: C, 47.27; H, 4.27; N, 5.30.
Ejemplo 420 [3- (4-Carboxipiperidin-l-il) fenil] [2, 3-dicloro-4- (E- ( ( 4- ( aminocarbonil ) piperidin- 1- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 412 sustituyendo 4-hidroxipiperidin con isonipecotamida. 1H NMR (300 MHZ, DMS0-d6) d 1.45 (m, 2H) , 1.63 (m, 2H) , 1.73 (m, 2H) , 1.87 (m, 2H) , 2.43 (m, 2H) , 2.78 (m, 2H) , 3.10 (m, 2H) , 3.7 (m, 3H) , 4.30 (m, 1H) , 4.40 (m, 1H), 6.70 (d, J=8.5Hz, 1H) , 6.78 (s, 1H) , 6.92 (d, J=7.5Hz, 1H) , 7.12 (m, 2H) , 7.25 (d, J=15.2Hz, 1H) , 7.27 (s, 1H) , 7.35 (m, 1H) , 7.73 (d, J=15.2Hz, 1H) , 7.86 (d, j =8.6Hz, 1H) ; MS (APCI+ ) m/z 562 (M+H)+. Análisis calculado para C27H29N3C12S04 0.2 TFA: C, 56.23; H, 5.03; N, 7.18. Encontrado: C, 56 . 4 1 ; H , 4 . 96 ; N , 6 . 98 .
Ejemplo 421 [3- (4-Carboxip?peridin-l-?l) fenil] [2, 3-dicloro-4- (£- ( (4- (2- (etox?etil)piperidin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 412 sustituyendo 4-hidroxipiperidin con l-(2-etoxiet?l)piperazina. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 1.15 (t, J=6.8Hz, 3H) , 1.63 (m, 2H) , 1.90 (m, 2H) , 2.42 (m, 1H) , 2.81 (t, J =10.2Hz, 2H), 3.09 (m, 2H) , 3.32 (m, 2H) , 3.50 (q, J =6.8Hz, 2H) , 3.51 (m, 2H) , 3.68 (m, 4H) , 4.45 (m, 2H) , 6.73 (d, J=8.6Hz, 1H) , 6.91 (d, J=7.5Hz, 1H) , 7.11 (m, 2H) , 7.26 (d, J=15.3Hz, 1H) , 7.36 (m, 1H) , 7.80 (d, J=15.2Hz, 1H) , 7.83 (d, J=8.5Hz, 1H) ; MS (APCI+ ) m/z 592 (M+H) + . Análisis calculado para C29H35N3C12S0 2.5 TFA: C, 46.53; H, 4.31; N, 4.79. Encontrado: C, 46.51; H, 4.31; N, 4,77.
Ejemplo 422 [3- ( (4-Carboximetil) pipeperazin-1-?l) ] [2,3-dicloro-4- (E- ( 4-morfolinil) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título (24 mg, 42%) se preparó del Ejemplo 393A como se describe en el Ejemplo 384D, sustituyendo morfolina con 1- ( (etoxicarbonil ) metil ) piperazina, seguido por hidrólisis con LiOH como se describe en el Ejemplo 10 340H. XE NMR (300 MHz, MeOH-d4) d 3.54 (s, 38H), 3.69 • (s, 8H) , 4.11 (s, 2H) , 6.77 (d, J=8.5Hz, 1H) , 7.06 (d, J=15Hz, 1H) , 7.08 (m, 1H) , 7.42 (t, J=7.5Hz, 1H) , 7.59 (d, J=8.25Hz, 1H) , 7.93 (d, J=15Hz, 1H) ; MS (ESI) m/e 536, 538 (M+H)+. 15 Ejemplo 423 20 [3- (4-Carboxipiperidin-l-il) fenil] [2,3- bis (trifluorometil) -4- (E- ( (4- morfolino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Ejemplo 423A [3-Bromofenil] [2, 3-bis (trifluorometil) -4- (E- (2- carboxi) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó del Ejemplo 401C utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 384A, seguido por hidrólisis con LiOH como se proporcionó en el Ejemplo 340H.
Ejemplo 423B [3-(4-Carboxipiperidin-l-il) fenil] [2,3- bis (trifluorometil) -4- (E- ( (4- morfolino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó del Ejemplo 423A como se describe en el Ejemplo 340G, substituyendo metiisonipecotato con morfolina, seguido por aminación con etil isonipecotato como se describe en el Ejemplo 396, y subsecuentemente se hidrolizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 340H. XE NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1.5-1.64 (m, 2H) , 1.67-1.75 (m, 1H) , 1.87-1.96 ( , 1H) , 2.49-2.57 (m, 2 H) , 2.82-2.91 (m, 1H) , 2.99-3.06 (m, 1H) , 3.46-3.54 (m, 2H) , 3.54-3.62 (m, 5 H) , 3.63-3.72 ( , 5H) , 6.87 (d, J=8Hz, 1H) , 7.06-7.13 (m, 2H) , 7.16 (d, J= 1 5Hz, 1H) , 7.25-7.36 (m, 2H) , 7.66 (dd, J?=15Hz, J2=4Hz, 1H) , 8.00 (d, J=8Hz, 1H) ; MS (ESI) m/e 589 (M+H) +.
Ejemplo 424 (3-Hidroxi fenil ( [2,3-dicloro-4-(E-( (4- orfolino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Se proceso el Ejemplo 310B como se describe en los Ejemplos 310 y 405, sustituyendo 3-metoxitiofenol por el tiol. XE NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 9.88 (s, 1H) , 7.86 (d, J=8.8, 1H) , 7.77 (d, J=14.9Hz, 1H) , 7.33 (dt, J=7.4Hz, J=1.0Hz, 1H), 7.24 (d, J=14.8Hz, 1H) , 6.96 (dd, J=8.8Hz, J= 1.0Hz, 1H) , 6.90 (dd, J=8.8Hz, J= 1.0Hz, 1H) , 6.89 (s, 1H), 6.79 (d, J=8.5Hz, 1H) , 3.67 (s, 2H) , 3.58 (s, 6H) ; MS (APCI) m/z 410 (M+H)+, 427 (M+NH4)+; 408 (M-H)", 446 (M+Cl)". Análisis calculado para C19H17CI2 O3S • 0.25 H20: C, 55.01; H, 4.25; N, 3.38. Encontrado: C, 55.15; H, 4.25; N, 3.51.
Ejemplo 425 [3- (4-Butiroxi) fenil] [2,3-dicloro-4-(E-( (4- morfolino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Se procesó el Ejemplo 424 como se describe en el Ejemplo 414 para proporcionar un compuesto del título como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) d 7.86 (d, J=8.8Hz, 1H) , 7.77 (d, J=15.3Hz, 1H) , 7.43 (dt, J=7.5Hz, J=1.7Hz, 1H) , 7.24 (d, J=15.2Hz, 1H) , 7.11 (s, 1H) , 6.79 (d, J=8.4Hz, 1H) , 6.73 (d, J=8.5Hz, 1H) , 4.02 (t, J=6.5Hz, 2H) , 3.67 (s, 2H) , 3.58 (s, 6H) , 2.37 (t, J=7.5Hz, 2H) , 1.95 (m, 2H) ; MS (APCI) m/z 410 (M+H+), 494 (M-H)", 530 (M+Cl)".
Ejemplo 426 (2 -Hidroxi fenil) [2, 3-bis (trifluorometil) -4- (E- ( (4- morfolino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Se procesó el Ejemplo 401D como se describe en el Ejemplo 405 para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. XE NMR (DMSO-de, 300 MHz) d 10.26 (s, 1H) , 7.96 (d, J=8.5, 1H) , 7.67 (m, 1H) , 7.46 (dd, J=7.4Hz, J=1.3Hz, 1H) , 7.38 (dt, J=7.5Hz, J=1.3Hz, 1H) , 7.16 (d, J=15.2 Hz 1H) , 7.13 (d, J=8.5Hz, 1H) , 7.00 (d, J=8.2Hz, 1H) , 6.90 (t, ^ J=7.4Hz, 2H) , 3.65 (s, 2H) , 3.57 (s, 6H) . MS (APCI) m/z 478 (M+H)+, 495 (M+NH4)+; 476 (M-H)", 512 (M+Cl)".
Ejemplo 427 10 (3-Hidroxifenil) [2, 3-bis (trifluorometil) -4- (E- ( (4- morfolino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Se procesó el Ejemplo 401C como se describe en el Ejemplo 401D, sustituyendo 3-metoxitiofenol por el tiol, y en el Ejemplo 405 para proporcionar el 15 compuesto del título como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 89.86 (s, 1H) , 8.02 (d, J=8.8, 1H) , 7.67 (m, 1H) , 7.35 (d, J=9.5Hz, 1H) , 7.30 (dt, J=7.8Hz, J=0.7Hz, 1H) , 7.19(d, J=15.2Hz, 1H) , 6.95 (d, J=8.8Hz, 1H) , 6.88 (d, J=7.5Hz, 1H) , 6.85 (s, 20 1H) , 3.67 (s, 2H) , 3.58 (s, 6H) . MS (APCI) m/z 478 (M+H+) , 495 (M+NH4+ ) , 476 (M-H+) , 512 (M+Cl").
Ejemplo 428 [3- (4-Carboxipiperid?n-l-il) fenil] [2, 3- ditrifluorometil-4- (£- ( (4-hidroxipiperidin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 412 sustituyendo el Ejemplo 384B con el Ejemplo 423A. 1H 10 NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.31 (m, 2H) , 1.63 (m, 2H) , 1.71 (m, 2H) , 1.91 (m, 2H) , 2.42 (m, 1H) , 2.82 (t, J=10.5Hz, 2H) , 3.16 (m, 1H) , 3.31 (m, 1H) , 3.70 (m, 3H) , 3.93 (m, 2H) , 6.88 (d, J=7.1Hz, 1H) , 7.10 (d, J=8.5Hz, 1H) , 7.14 (t, J=7.1Hz, 1H) , 7.23 (d, 15 J=8.8Hz, 1H) , 7.28 (d, J=8.2Hz, 1H) , 7.34 (d, J=8.2Hz, 1H) , 7.60 (dq, J=15.2, 4.5Hz, 1H) , 8.01 (d, J=8.8Hz, 1H) ; MS (APCI+) m/z 603 (M+H)+. Análisis calculado para C28H28F6N204S 1.15 TFA: C, 49.60; H, 4.00; N, 3.82. Encontrado: C, 49.65; H, 3.80; N, 20 3.81.
Ejemplo 429 [3- ( 4-Carboxipiperidin-l-il ) fenil] [2, 3- ditrifluorometil-4- (£- ( (1,2, 5, 6-tetrahidropiridin-1- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro el compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descrito en el Ejemplo 412 sustituyendo el Ejemplo 384B con el Ejemplo 423A, y sustituyendo 4-hidroxipiperidina con 1,2,5,6-tetrahidropiridina. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 1.63 (m, 2H) , 1.90 (m, 2H) , 2.12 (m, 2H) , 2.43 (m, 1H) , 2.81 (t, J=10.5Hz, 2H) , 3.75 (m, 4M) , 4.01 ((s, 1H) , 4.15 (s, 1H) , 5.73 (m, 1H) , 5.84 ( , 1H) , 6.87 (d, J=7.5Hz, 1H) , 7.10 (m, 2H) , 7.30 (m, 3H) , 7.62 (m, 1H) , 8.01 (t, J=6.5Hz, 1H) ; MS (APCI+ ) m/z 585 (M+H) + . Análisis calculado para C28H26F6N2?3S 0.1 TFA: C, 56.83; H, 4.41; N, 4.70. Encontrado: C, 56.91; H, 4.44; N, 4.60.
Ejemplo 430 [2- ( (4 -Carbo i) buti loxi) fenil] [2, 3-dicloro- 4- (E- ( (4- morfolino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Se procesó el Ejemplo 405 como se describe en el Ejemplo 414, sustituyendo etil 5-bromovalorato por el alquilhaluro. E NMR (DMSO-de, 300 MHz) d 7.79 (d, J=8.5, 1H) , 7.77 (d, J=15.3Hz, 1H) , 7.51 (dt, J=8.2Hz, J=1.7Hz, 1H) , 7.48 (dd, J=7.5Hz, J=1.7Hz, • 1H) , 7.20 (dd, J=7.5Hz, J=1.7Hz, 1H) , 7.20 (d, J=15.6Hz, 1H) , 7.05 (dt, J=7.5Hz, J=1.0Hz, 1H) , 6.63 (d, J=8.5Hz, 1H) , 3.99 (t, J=6.1Hz, 2H) , 3.65 (s, 2H) , 3.58 (s, 6H) , 2.10 (t, J=7.1Hz, 2H) , 1.56 (m, 2H) , 1.39 (m, 2H) . MS (APCI) m/z 510 (M+H) + . Análisis calculado para C24H25C12N05S • 0.75 H20: C, 55.02; H, 10 5.10; N, 2.67. Encontrado: C, 54.72; H, 4.82; N, 2.77. 15 Ejemplo 431 (2-Glicoxifeml) [2, 3-bis (trifluorometil) -4- (E- ( (4- monfolino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Se procesó el Ejemplo 426 como se detalla en el Ejemplo 414, sustituyendo etil bromoacetato por el 20 alquilbromuro. XE NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 7.94 (d, J=8.4, 1H) , 7.66 (m, 1H) , 7.50 (m, 1H) , 7.47 (d, J=7.4Hz, 1H) , 7.28 (d, J=8.5Hz, 1H) , 7.16 (d, J=14.9Hz, 1H) , 7.07 (m, 2H) , 4.74 (s, 2H) , 3.65 (s, 2H) , 3.57 (s, 6H) ; MS (APCI) m/z 536 (M+H)+, 553 25 (M+NH4)+; 534 (M-H)+. Análisis calculado para C23H19F6NO5S: C, 51.59; H, 3.58; N, 2.62. Encontrado C, 51.31; H, 3.63; N, 2.33.
Ejemplo 432 (2- (4-Butiroxi) fenil) [2, 3-bis (trifluorometil) -4- (E- ( (4-morfolino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Se proceso el Ejemplo 426 como se describe 10 en el Ejemplo 414 para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. XE NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 7.92 (d, J=8.5, 1H) , 7.65 ( , 1H) , 7.59 (d, J=7.8Hz, J=1.7Hz, 1H) , 7.50 (t, J=8.2Hz, 1H) , 7.15 (d, J=8.2Hz, 1H) , 7.12 (d, J=15.6Hz, 1H) , 7.09 (d, 15 J=8.8Hz, 1H) , 7.07 (t, J=7.2Hz, 1H) , 3.92 (t, J=6.1Hz, 2H) , 3.65 (s, 2H) , 3.57 (s, 6H) , 1.99 (t, J=7.1Hz, 2H) , 1.63 (m, 2H) ; MS (APCI) m/z 562 (M-H)", 598 (M+CI)". 20 Ejemplo 433 [3- ( 4-Carboxipiperidin-l- il) fenil] [2, 3ditrifluorometil-4- (E-((bis-(2- etoxietil) amino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 412 sustituyendo el Ejemplo 384B con el Ejemplo 423A, y sustituyendo 4-hidroxipiperidina con bis (2-etoxietil) amina. XE NMR (300 MHz, DMSO-de) d 0.99 (t, J=6.8Hz, 3H) , 1.09 (t, J=6.8Hz, 3H) , 1.63 (m, 2H) , 1.90 (m, 2H) , 2.44 (m, 1H) , 2.82 (t, J=10.8Hz, 2H) , 3.40 (m, 4H) , 3.50 (m, 6H) , 3.68 (m, 4H) , 6.88 (d, J=7.5Hz, 1H) , 7.11 (m, 3H) , 7.32 (m, 2H) , 7.62 (dq, J=15.2, 4.5Hz, 1H) , 7.94 (d, J=8.5Hz, 1H) ; MS (APCI+) m/z 663 (M+H) + . Análisis calculado para C3iH36F6N205S 0.7 TFA: C, 52.41; H, 4.98; N, 3.77. Encontrado: C, 52.38; H, 4.94; N, 3.68.
Ejemplo 434 [3- (4-Carboxipiperidin-l-il) fenil] [2, 3-bis- (trifluorometil) -4- (E- ( (bis- (2- hidroxipropil) amino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos del Ejemplo 412 sustituyendo el Ejemplo 384B con el Ejemplo 423A, y sustituyendo 4-hidroxipiperidina con diisopropanolamina . 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 1.04 (m, 6H) , 1.63 (m, 2H) , 1.90 (m, 2H) , 2.42 ( , 1H) , 2.83 (t, J=10.5Hz, 2H) , 3.04 (m, 1H) , 3.26 (m,-lH), 3.45 (m, 2H) , 3.67 (m, 2H) , 3.75 (m, 1H) , 3.90 (m, 1H) , 6.90 (d, J=7.5Hz, 1H) , 7.11 (m, 3H) , 7.28 (d, J=8.5Hz, 1H) , 7.33 (t, J=8.2Hz, 1H) , 7.63 ( , 1H) , 7.95 (dd, J=8.5, 2.1Hz, 1H) ; MS (APCI+) m/z 635 (M+H)+. Análisis calculado para C29H32FsN2?5S 1.5 TFA: C, 47.71; H, 4.19; N, 3.48.
Encontrado: C, 47.52; H, 4.28; N, 3.40.
Ejemplo 435 [3- ( 4-Carboxipiperidin-l-il) fenil] [2, 3-bis- ( trifluorometil) -4- (£- ( (piperazin-1- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos del Ejemplo 412 sustituyendo el Ejemplo 384B con el Ejemplo 423A, y sustituyendo 4-hidroxipiperidina con 1- (1,2, 3,4-tetrahidrofuroil) piperazina. XE NMR (300 MHz, DMSO-de) d 1.62 (m, 2H) , 1.88 (m, 2H) , 2.43 (m, 1H) , 2.82 (t, J 10.5Hz, 2H) , 3.15 (br s, 4H) , 3.71 (m, 2H) , 3.75 (m, 2H) , 3.86 (m, 2H) , 6.87 (d, J=7.5Hz, 1H) , 7.10 (d, J=8.5Hz, 1H) , 7.12 (d, J=7.5Hz, 1H) , 7.20 • (d, J=15.2Hz, 1H) , 7.28 (d, J=8.5Hz, 1H) , 7.35 (d, J=7.8Hz, 1H) , 7.70 (dt, J=15.2, 4.5Hz, 1H) , 7.98 (d, J=8.5Hz, 1H) , 8.85 (br s, 1H) ; MS (APCI+ ) m/z 588 (M+H)+. Análisis calculado para C27H27F6N3?3S 3.3 TFA: C, 41.87; H, 3.17; N, 4.36. Encontrado: C, 41.78; H, 3.26; N, 4.43. 10 Ejemplo 436 (3- (4-Butiroxi) fenil) [2, 3-bis (trifluorometil) -4- (E- 15 ( (4-morfolino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Se procesó el Ejemplo 427 como se describe en el Ejemplo 414 para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. XE NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 8.02 (d, J=8.5, 1H) , 7.65 (m, 1H) , 7.40 (t, 20 J=7.8Hz, 1H) , 7.33 (d, J=8.8Hz, 1H) , 7.19 (d, J=14.9Hz, 1H) , 7.09 (m, 3H) , 4.02 (t, J=6.4Hz, 2H) , 3.67 (s, 2H) , 3.58 (s, 6H) , 2.37 (t, J=7.1Hz, 2H) , 1.95 (m, 2H) ; MS (APCI) m/z 564 (M+H)+; 562 (M-H)", 598 (M+Cl)". 25 Ejemplo 437 [2- (3-Carboxipiperidin-l-il) fenil] [2, 3-dicloro-4- (E- [ (3- ( 2-pirrolidinon-l- il ) propilaminocarbonil ) etenil] sulfuro 10 Ejemplo 437A Ácido nipecotato de N-Bencioxicarbonil Para una solución de ácido nipecotato (10 g, 63.6 nimol) en 1 N NaOH (2.5 g en agua 64 ml, 63.6 mmol) a 0°C se adicionó alternativamente cloruro de 15 benciloxicarbonil (10.9 mL, 76.5 mmol) en dietiléter (50 mL) y NAOH 1 N ( 5 g en 128 ml de agua, 127.2 mmol) en cinco porciones. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 horas y a temperatura ambiente durante 24 horas. Después esta tomó forma acídica 20 con 10% de HCl y la forma sólida se filtró y secó (horno al vacío 45°C) para obtener el compuesto del título (18.9 g, 113%). MS (ESI) m/e 264 (M+H)+.
Ejemplo 437B ter-Butil N-bencioxicarbonil nipecotato Una solución del Ejemplo A (18 g, 62 mmol) en THF (250 mL, 0.25 M) se trató con tricloroacetimidato (28 mL, 15 5 mmol) y BF3-Et20 (18 mL, 1 mL/g) a temperatura ambiente. Después de 18 horas la reacción de la mezcla se enfrió con NaHC03, seguida por agua y agitación vigorosa. Después el solvente se retiró y se fragmentó con acetato de etilo (250 mL) . Las capas orgánicas se separaron y lavaron con salmuera (3x80 mL) , se secó (Na2S04) y se evaporó para secarse bajo presión reducida para obtener el producto crudo. El compuesto del título (19.2 g, 96%) se obtuvo mediante cromatografía instantánea en gel de sílice eluyendo con 20% acetona:hexano. MS (ESI) m/e 320 (M+H)+. >U yi Ejemplo 437C ter-Butil nipecotato Se trató el Ejemplo 437B (19 g, 59.5 mmol) con 10% Pd en carbón (2 g, 10% en peso) en etanol (237 mL, 0.25 M) para obtener el compuesto del título (10.4 g, 94%). MS (ESI) m/e 186 (M+H)+. 10 Ejemplo 437D 2-Nitro- (3- ( er-butiloxicarbonil ) piperidin-1- il) benceno A una solución del Ejemplo 437C (10.4 g, 56.1 mmol) en tolueno (112 mL) se adicionó 2- 15 fluoronitrobenzeno (6.0 ml, 56 mmol) y CsF (852 mg, 5.6 mmol) . La mezcla de reacción se agitó bajo condiciones de reflujo durante 18 horas y se calculó para enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se lavó con 10% 20 HCl (2x50 ml) , seguida por salmuera (3x100 ml ) , luego se secó (Na2S04) y se evaporó in va cuo para obtener el compuesto del título (16.5 g, 94%). MS (ESI) m/e 307 (M+H) +.
Ejemplo 437E 2-Amino- ( 3- (ter-butiloxicarbonil )piperidin-l- il) benceno Se trató el Ejemplo 437E (16.4 g, 53.5 mmol) con 10% Pd en carbón (1.65 g, 10% en peso) en etanol (215 ml, 0.5 M) a temperatura ambiente durante 2 • horas. La mezcla de reacción se filtró a través de 10 celita y el filtrado se evaporó por drenado bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (13.45 g, 91%) . MS (ESI) m/e 277 (M+H)+. 15 Ejemplo 437F 2 -Yodo- (3- ( er-butiloxicarbonil )piperidin-l- il ) benceno El Ejemplo 437E se disolvió en H2S04 3 N (195 20 mL, 0.25 M) , se enfrió a 0°C y se trató con NaNO? (3.35 g, 48.6 mmol) en agua (20 mL) . Después de 30 minutes a 0°C se adicionó el yoduro de potasio (1 2.01 g, 72.8 mmol) y urea (583 mg, 9.7 mmol) en agua (10 mL) se adicionó y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió con 10% NaHC03 (50 mL) y • se fragmentó con acetato de etilo (450 mL) . La capa orgánica se separó con agua al 10% NaHC03 (2xl00mL) , salmuera (2xl00mL), se secó (Na2S04) y evaporó para secarse bajo presión reducida. El titulo del compuesto (17.2 g, 91%) se obtiene mediante cromatografía instantánea en gel de sílice eluyendo 10 con 10% acetona:hexano. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) d 1.39 (s, 9H), 6.85 (tt, J?=1.5Hz, J2=7.5Hz, 1H) , 7.14 (dd, J!=1.5Hz, J2=7.5Hz, 1H) , 7.37 (tt, J?= 1.5Hz, J2=7.5Hz, 1H) , 7.84 (dd, J?= 1.5Hz, J2=7.5Hz, 1H) ; MS (ESI) m/e 3 88 (M+H)+. 15 Ejemplo 437G [2- ( 3-ter-Butiloxicarbonil )piperidin-l-il ) finil ] [2,3- 20 dicloro-4- (£- ( 2-metoxicarbonil ) etenil) fenil] sulfuro El Ejemplo 437E se convirtió para la correspondiente triisopropilsilil tilo análoga por el método descrito d para la preparación del Ejemplo 340B. Después este intermediario se hizo reaccionar 25 con el Ejemplo 340E (2.94 g, 7.75 mmol) a -20°C como se describe en el Ejemplo 340F para obtener el compuesto del título (2.5 g, 63%) . MS (ESI) m/e 522, 524 (M+H)+. • Ejemplo 437H • [2- (3-ter-Butiloxi carbonil) piperidin-1-il) fenil] [2,3- dicloro-4- (£- (2-carboxi) etenil) fenil] sulfuro 10 Se utilizó el procedimiento del Ejemplo 340H, el Ejemplo 437H se hidrolizó para el compuesto del título MS (ESI) m/e 508, 510 (M+H)+. 15 Ejemplo 4371 [2- ( 3-Carboxipiperidin-l-il) fenil] [2, 3-dicloro-4- (£- [ (3- ( 2-pirrolidinon-l- il) propi laminocarbonil) etenil) fenil] sulfuro 20 El compuesto del título (66 mg) se preparó por el Ejemplo 437H (90 mg, 0. 177 mmol), utilizando los procedimeitnos descritos en el Ejemplo 340G sustituyendo metil isonipecotato con 3-aminopropil-2-pirrolidinona seguido por el tratamiento con TFA al 20% en cloruro de metileno como se describe en el Ejemplo 412C. 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) d 1.27-2.43 (m, 2H) , 2.60-2.72 (m, 3H) , 2.84 (m, 3H) , 2.17-2.30 (m, 3H) , 2.62-2.73 ( , 2H) , 3.08-3.23 (m, 5H) , 3.29-3.38 (m, 3H) , 6.62 (d, J= 15Hz, 1H) , 6.92 (d, J=8.5Hz, 1H) , 7.12 (t, J=7.5Hz, 1H) , 7.41 (m, 1H) , 7.58 (d, J=8.75Hz, 1H) , 7.70- (d, J=15Hz, 1H) , 8.21 (t, J=5Hz, 1H) ; MS (ESI) m/e 576, 578 (M+H)+.
Ejemplo 438 [2- (3-Carboxipiperidin-l-il) fenil] [2,3- bis (trifluorometil) -4- (E- [ (3- (2-pirrolidinon-l- il ) propi laminocarbonil ) etenil) fenil] sulfuro Ejemplo 438A [2- (3-ter-Butiloxicarbonil)piperidin-l-il) fenil] [2,3- bis (trifluorometil) -4- (£- (2- • carboxi) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título (445 mg, 71%) se preparó por la reacción del Ejemplo 401C (500 mg, 1.08 mmol) con el Ejemplo 437F, usando los procedimientos descritos en el Ejemplo 437G seguido por hidrólisis como se describe en el Ejemplo 340G. 10 MS (ESI) m/e 604 (M+H)+. • Ejemplo 438B 15 [2- ( 3-Carboxipiperidin-l-il ) fenil] [2, 3- bis (trifluorometil) -4- (£- [ (3- ( 2-ppirrolidinon-l- il ) propi laminocarbonil ) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó del Ejemplo 438A (110 mg, 0.191 mmol), utilizando el 20 procedimiento descrito en el Ejemplo 340G sustituyendo metil isonipecotato con 3-aminopropil-2- pirrolidinona seguido por el tratamiento con TFA al 20% en cloruro de metileno como se describe en el Ejemplo 412C. XE NMR ( 500MHz , DMSO-d6) d 1.11-1.21 (m, 25 1H) , 1.28-1.38 (m, 1H) , 1.60-1.70 (m, 3H) , 1.79-1.86( m, 1H) 11.87-1.94 (m, 2H) , 2.05-2.12 (m, 1H) , 2.00 (t, J=7.5Hz, 2H) , 2.58-2.66 ( , 2H) , 2.96-3.01 (m, 1H) , 3.11-3.18 (m, 2H) , 3.19 (t, J=6.25Hz, 2H) , 3.26 • (m, 1H) , 3.32 (t, J=6.25Hz, 5 2H) , 6.46 (d, J=15Hz, 1H) , 7.15 (t, J=7.5Hz, 1H) , 7.33 (m, 2H) , 7.43 (m, 1H) , 7.62 ( , 1H) , 7.75 (d, J=7.5Hz, 1H) , 8.22 (t, J=5Hz, 1H) ; MS (ESI) m/e 644 (M+H)+. 10 Ejemplo 439 [2-3 (Carboxipiperidin- 1-il) fenil [2, 3-dicloro-4- (E- ( (4- (2-hidroxietil ) piperazin-1- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro 15 El compuesto del título se preparó del Ejemplo 437H (90 mg, 0.177 mmol), utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 340G sustituyendo metil isonipecotato con 1- (2- hidroxietil ) piperazina seguido por el tratamiento con 20 TFA al 20% en cloruro de metilona como se describe en el Ejemplo 412C. 1H NMR (500MHz DMSO-de) 81.31-1.45 (m, 2H) , 1.67-1.74 (m, 1H) , 1.86-1.92 (m, 1H) , 2.24- 2.31 (m, 1H) , 2.66 (t, J=10Hz, 1H) , 2.73 (t, J=10Hz, 1H) , 3.02-3.24 (m, 5H) , 3.33-3.38 (m, 1H) , 3.52 (m, 3 H) , 3.75 (t, J=5Hz, 2H) , 4.31-4.60 (m, 3 H) , 6.90 (d, J=9Hz, 1H) , 7.11 (t, J=7.5Hz, 1H) , 7.21 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.25 (d, J=7.5Hz, 1H) , 7.30 (d, J=15Hz, 1H) , • 7.42 (t, J=7.5HZ, 1H), 7.83 (d, J=15Hz, 1H) , 7.85 (d, 9Hz, 1H) ; MS (ESI) m/e 564, 566 (M+H)+.
Ejemplo 440 10 [2- (3-Carboxipiperidin-l-il) fenil] [2, 3- bis (trifluorometil) -4- (£- ( (1,2, 5, 6-tetrahidropiridin- 1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó del Ejemplo 438A (110 mg, 0.191 mmol), utilizando el 15 procedimiento descrito en el Ejemplo 340G • sustituyendo metil isonipecotato con 1,2,5,6- tetrahidropiridino seguido por el tratamiento con TFA al 20% en cloruro de metilona como se describe en el Ejemplo 412C. 1H NNM (500 MHz, DMSO-de) d 1.19-1.27 20 (m, 1H) , 1.30-1.40 (m, 1H) , 1.64-1.70 (m, 1H) , 1.80- 1.86 (m, 1H) , 2.04-2.18 (m, 2H) , 2.60 (t, J=10Hz, 1H) , 2.68 (t, J=10Hz, 1H) , 3.03 (br d, J=10Hz, 1H) , 3.23 (br d, J=10Hz, 1H) , 3.60-3.74 (m, 2H) , 3.91-4.20 (m, 3H) , 5.68-5.74 (m, 1H) , 5.80-5.90 (m, 1H) , 7.06-7.19 (m, 2H) , 7.20-7.28 (m, 2H) , 7.36 (m, 1H) , 7.44 (t, J=7.5Hz, 1H) , 7.62-7.71 (m, 1H) , 7.94-8.04 (m, 1H) ; MS (ESI) m/e 585 (M+H)+.
Ejemplo 441 [2- (3-Carboxipiperidin-l-il) fenil] [2,3- bis (trifluorometil) -4- (£- ( (4- (2-hidroxietil)perazin- 1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El compuesto del título se preparó del Ejemplo 438A (110 mg, 0.191 mmol), utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 340G sustituyendo metil isonipecotato con l-(2-hidroxietil ) piperazina seguido por el tratamiento con TFA al 20& en cloruro de metilona como se describe en el Ejemplo 412C. XE NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 1.17-1.27 (m, 1H) , 1.17-1.27 (m, 1H) , 1.31-1.41 (m, 1H) , 1.64-1.71 (m, 1H) , 1.80-1.88 ( , 1H) , 2.07-2.15 (m, 1H) , 2.61 (t, J=10Hz, 1H) , 2.09 (t, J=10Hz, 1H) , 2.91-33.13 ( , 3H) , 3.18-3.28 (m, 3H) , 3.44-3.58 (m, 3H) , 3.75 (H) J=5Hz, 2H) , 4.29-4.58 (m, 3H, 7.15- (d, J=7.5Hz, 1H) , 7.19 (d, J=10Hz, 1H) , 7.28 (d, J=7.5Hz, 2H) , 7.37 (d, J=7.5Hz, 1H) , 7.45 (t, J=7.5Hz, 1H, 7.69-7.77 (m, 1H) , 7.98 (d, J=7.5Hz, 1H) , 9.77 (br s, 1H) ; MS (ESI) m/e 632 (M+H)+.
Ejemplo 442 [2- ( 3-Carboxipiperidin-l-il ) fenil] [2, 3- bis (trifluorometil) -4-(£-((4-(2- (hidroxietoxi) etil)p?perazin-l- 10 il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro El titulo del compuesto se preparó del Ejemplo 438A (110 mg, 0.191 mmol), utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 340G sustituyendo metil isonipecotato con l-[2-(2- 15 hidroxietoxi ) etil ] piperazina seguido por el tratamiento con TFA al 20% en cloruro de metileno como se describe en el Ejemplo 412C. XE NMR (500MHz DMSO-de) d 1.17-1.27 (m, 1H) , 1.31-1.40 (m, 1H) , 1.64- 1.70 (m, 1H) , 1.80-1.86 (m, 1H) , 2.08-2.16 (m, 1H) , 20 2.61 (t, J=10Hz, 1H) , 2.68 (t, J=10Hz, 1H) , 3.03 (br d J=10Hz, 1H) , 3.06-3.18 (m, 2H) , 3.25 (br d, J=10Hz, 1H) , 3.33 (m, 2H) , 3.42-3.51 (m, 2H) , 3.53-3.60 (m, 2H) , 3.70-3.80 (m, 5H) , 4.32-4.56 (m, 3H) , 7.13-7.21 (m, 2H) , 7.27 (d, J=9Hz, 2H) , 7.35 (d, J=7.5Hz, 1H) , 25 7.44 (t, J=7.5Hz, 1H) , 7.68-7.77 (m, 1H) , 7.44-8.01 (m, 1H) , 9.81 (br s, 1H) ; MS (ESI) m/e 676 (M+H)+.
Ejemplo 443 (3- (3-Propioxi) fenil) [2, 3-dicloro- 4- (E- ( (4- morfolino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro Se adicionó ß-Propiolactona (50 µL, 0.75 mmol) para una mezcla del Ejemplo 405 (308 mg, 0.75 mmol), ter-butóxido de potasio (750 mL, 1 M en THF), y THF (1.0 L) . Después de 18 horas, la reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con HCl ÍN acuoso, se lavó con salmuera, se secó (MgS0 ), se filtró y se concentró. La preparación HPLC por purificación proporciona el compuesto del título (72 mg, 20%) como un sólido blanco. XE NMR (DMSO-de, 300 MHz) d 7.80 (d, J=8.4Hz, 1H) , 7.78 (d, J=l 5.8Hz, 1H) , 7.52 (dt, J=8.8Hz, J=1.7Hz, 1H) , 7.46 (dd, H)-7.8Hz, J=17Hz, 1H) ; 7.23 (d, J=9.1Hz, 1H) , 7.22 (d, J=15.3Hz, 1H) , 7.08 (t, J=7.4Hz, 1H) , 6.58 (d, J=8.5Hz, 1H) , 4.22 (m, 2H) , 4.05 (m, 2H) , 3.66 (s, 2H) , 3.58 (s, 6H) ; MS (APCI) m/z 482 (M+H)+; 480 (M-H)". Los compuestos que antagonizan la interacción entre ICAM-1 y LFA-1 se pueden identificar, y sus actividades se pueden cuantificar utilizando ensayos tanto bioquímicos como de adhesión con base celular. Un ensayo bioquímico principal mide la capacidad del compuesto en cuestión para bloquear la interacción enre la integrina LFA-1 y su adhesión asociada ICAM-1, como se describirá enseguida : Ensayo de interacción bioquímica con ICAM-l/LFA-1 En el ensayo bioquímico, se utilizaron 100 µL de anticuerpo anti-LFA-1 (ICOS Corporation) a una concentración de 5 µg/ml en solución salina amortiguada con fosfato Dulbecco (D-PBS) para recubrir las cavidades de una placa microtituladora de 96 cavidades durante la noche a 4°C. Las cavidades se lavaron entonces dos veces con amortiguador de lavado (D-PBS c/s Ca++ o Mg++, 0.05% Tween 20) y se bloqueo por la adición de 200 µL de D-PBS, gelatina de piel de pescado al 5%. El LFA-1 recombinante (100 µL de 0.7 µg/ml, ICOS Corporation) en D-PBS se agregó entonces a cada cavidad. La incubación continuó durante 1 hora a temperatura ambiente y las cavidades se lavaron dos veces con amortiguador de lavado. Las diluciones en serie de los compuestos que serán ensayados como antagonistas ICAM-l/LFA-1, preparados como soluciones de materia prima 10 mM en sulfóxido de dimetilo (DMSO) , se diluyeron en D-PBS, 2mM MgCl2, gelatina de piel de pescado al 1% y 50 µL de cada dilución se agregaron a cavidades duplicadas. Esto fue seguido por la adición de 50 µL de 0.8 µg/ml de ICAM-1/Ig recombinante biotinilado (ICOS Corporation) a las cavidades y las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 1 hora. Las cavidades se lavaron entonces dos veces con amortiguador para lavado y se agregaron a las cavidades 100 µL de estreptavidina marcada con europio (Wallac Oy) diluida 1:100 en amortiguador para ensayo Delfia (Wallac Oy) . La incubación siguió su curso durante 1 hora a temperatura ambiente. Las cavidades se lavaron ocho veces con amortiguador para lavado y se agregaron a cada cavidad 100 µL de solución intensificadora (Wallac Oy, cat. No. 1244-105). La incubación siguió su curso durante 5 minutos con mezclado constante. Se realizaron mediciones de fluorimetría resueltas por tiempo utilizando el Contador Victor 1420 Multilabel (Wallac Oy) y el porcentaje de inhibición de cada compuesto candidato se calculó utilizando la siguiente ecuación. „ , . , ., . ., „„,, ,, promedio OD c/compuesto menos respaldo % de inhibición= 100X - promedio OD c/s compuesto menos respaldo en donde "respaldo" se refiere a cavidades que no están recubiertas con el anticuerpo anti-LFA-1. Los compuestos de la presente invención exhiben una actividad inhibitoria en el ensayo anterior. % de inhibición a 4 µM se demostraron. La actividad biológicamente relevante de los compuestos de esta invención se confirmó utilizando un ensayo de adhesión con base celular, que mide su capacidad para bloquear la adherencia de las células JY-8 (una línea celular humana B transformada por EBV que expresa LFA-1 en su superficie) para ICAM-1, inmovilizado, como sigue: Ensayo de adhesión celular con ICAM-l/JY-8 Para medir la actividad inhibitoria en el ensayo de adhesión con base celular, se recubrieron placas microtituladoras de 96 cavidades con 70 µl de ICAM-1/Ig recombinante (ICOS Corporation) a una concentración de 5 µg/mL en D-PBS c/s Ca++ o Mg++ durante la noche a 4°C. Las cavidades se lavaron entonces dos veces con D-PBS y se bloquearon mediante la adición de 200 µL de D-PBS, gelatina de piel de pescado al 5% mediante la incubación durante 1 hora a temperatura ambiente. Se agregaron a las cavidades células JY-8 con mareaje fluorescente (una línea celular humana B transformada con EBV que expresa LFA-1 en su superficie; 50 µL a 2 x 10d células/ml en RPMI 1640/1% de suero bovino fetal). Para el mareaje fluorescente de las células JY-8, 5 x 106 células lavadas una vez en RPMI 1640 se volvieron a suspender en 1 mL de RPMI 1640 que contenía 2 µM de calcio AM (sondas moleculares), se incubaron a 37°C durante 30 minutos y se lavaron una vez con RPMI-1640/1% de suero bovino fetal. Las diluciones de los compuestos que serán ensayados para la actividad antagónica de ICAM-l/LFA-1 se prepararon en RPMI-1640/1% de suero bovino fetal proveniente de soluciones de materia prima 10 mM en DMSO y 50 µL se agregaron a cavidades por duplicado. Las placas microtituladoras se incubaron durante 45 minutos a temperatura ambiente y las cavidades se lavaron suavemente una vez con RPMI-1640/1% de suero bovino fetal. La intensidad fluorescente se midió en un lector de placa fluorescente con una longitud de onda de excitación a 485 nM y una longitud de onda por emisión a 530 nM. El porcentaje de inhibición de un compuesto candidato a una concentración determinada se calculó utilizando la siguiente ecuación: „ , . , , , , „„ i, promedio OD c/compuesto % de inhibición = 100X " promedio OD c/s compuesto y estos datos de concentración/inhibición se utilizaron para generar las curvas de respuesta de dosis, a partir de lo cual se derivaron los valores IC50. Los compuestos de la presente invención exhiben una actividad de bloqueo en el ensayo. La inhibición a 4 µM se demostró. Los compuestos de la presente invención han demostrado que actúan vía la interacción con la integrina LFA-1, específicamente al unirse al dominio de interacción (I-dominio), lo que se sabe es crítico para la adhesión de LFA-1 para una variedad de moléculas de adhesión celular. Como tal, se espera que estos compuestos deben bloquear la interacción de LFA-1 con otros CAM. De hecho esto se tiene que demostrar para el caso de ICAM-3. Los compuestos de la presente invención se pueden evaluar por su capacidad para bloquear la adhesión de las células JY-8 (una línea celular humana B transformada con EBV que expresa LFA-1 en su superficie) para ICAM-3 inmovilizado, como sigue: Ensayo de adhesión celular con ICAM-3/JY-8 Para medir la actividad inhibitoria • del ensayo de adhesión con base celular, se recubrieron placas microtrituladoras de 96 cavidades con 50 µL de ICAM-3/Ig recombinante (ICOS Corporation) a una concentración de 10 µg/mL en D-PBS c/s Ca++ o Mg++ durante la noche a 4°C. Las cavidades se lavaron entonces dos veces con D-PBS, se bloquearon mediante la adición de 100 µL de D-PBS, 1% de albúmina de suero bovino (BSA) mediante la incubación durante 1 hora a temperatura ambiente, y se lavó una vez con RPMI-1640/5% de suero bovino fetal inactivado por calor (amortiguador de adhesión) . Las diluciones de los compuestos que serán ensayados para la actividad antagónica de ICAM-3/LFA-1 se prepararon en amortiguador de adhesión proveniente de soluciones de materia prima 10 mM en DMSO y se agregaron 100 µL a las cavidades duplicadas. Se agregaron entonces a las cavidades células JY-8 (una línea celular humana B transformada con EBV que expresa LFA-1 en su • superficie; 100 µL a 0.75 x 10d células/ml en 5 amortiguador de adhesión) . Las placas microtrituladoras se incubaron durante 30 minutos a temperatura ambiente; las células adherentes entonces se fijaron con 50 µL de 14% de glutaraldehído/D-PBS y se incubaron durante unos 90 minutos adicionales. 10 Las cavidades se lavaron suavemente con dH20; se agregaron 50 µL de dH20, seguido por 50 µL de cristal violeta al 1%. Después de 5 minutos, las placas se lavaron 3 veces con dH20; se agregaron 75 µL de dH20 y 225 µL de ETOH al 95% a cada cavidad para extraer el 15 cristal violeta de las células. La absorbancia se midió a 570 nM en un lector de placa ELISA. La inhibición porcentual de un compuesto candidato se calculó utilizando la siguiente ecuación. 20 „ , . , ., . ., „,,,, i, promedio OD c/compuesto % de inhibición = 100X U ' promedio OD c/s compuesto Los compuestos de la presente invención exhiben actividad de bloqueo en el ensayo anterior. 100% de inhibición a 6 mM se demostró. 25 Protocolo de análisis para adhesión celular adicional JY-8 (ICAM/LFA-1) Reactivos • • ICAM-1/lg, ICOS 5 • D-PBS, Dulbecco' s c/s Ca & Mg • D-PBS, Dulbecco' s c/ Ca & Mg • Solución bloqueadora: 1% de leche deshidratada descremada en PBS c/s Ca & Mg • Medio RPMI 1640 10 • Medio RPMI con FBS al 1% (RPMI-1%FBS) • Medio RPMI con FBS al 50% (RPMI-50%FBS ) • Calceina AM lmM sondas moleculares, cat. C-1430 o C-3099 • DMSO 15 • Células JY-8 Procedimiento 1. Cubrir la placa ( 70ul/cavidad) con 5ug/ml en D- PBS c/ Ca & Mg de ICAM-1/Ig. Cubrir e incubar 20 durante la noche a 4 ° C . 2 . Elaborar el compuesto y las diluciones control utilizando RPMI-1%FBS y RPMI-50%FBS como los diluyentes . 3. Decantar las placas recubiertas con ICAM-1/Ig y 25 lavar 3 veces con D-PBS c/s Ca & Mg . 4. Bloquear las placas completas con 150 ul/cavidad de solución bloqueadora. Cubrir e incubar durante aproximadamente 1 hora a temperatura ambiente. Contar el número de células JY-8 viables utilizando metodología estándar. Se necesitan aproximadamente de 10 a 15 x 10E6 células por bandeja de 96 pm. Lavar las células una vez en medio RPMI 1640 en suero - centrifugando durante 5 minutos a aproximadamente 1400 rpms. Retirar el sobrenadante y volver a suspender el pellet celular a 5 x 10E6 células por ml en medio RPMI 1640 sin suero. Agregar 2 ul de calceina AM 1 mM para cada 1 ml de suspensión celular. Mezclar. Incubar durante 30 a 60 minutyos a 37 grados C en un incubador con C02 (mantener la tapa del tubo para centrífuga flojo para el intercambio gaseoso . Agregar aproximadamente 10 ml de RPMI-1%FBS, alícuota en dos fondos comunes iguales y centrifugar durante 5 minutos a 1400 rpms. Retirar el sobrenadante de cada fondo común y volver a suspender cada pellet celular a 2xlOE6 célula por ml con RPMI-1%FBS o RPMI-50%FBS. Decantar las placas 96pm bloqueadas y lavar 3 veces con D-PBS c/s Ca & Mg. Agregar 50 ul/cavidad de cada dilución o control del compuesto. Agregar 50 ul de células JY-8 marcadas con Calceina a todas las cavidades. Centrifugar las placas brevemente (de 2 a 5 segundos) a 100-150 rpms. Cubrir e incubar durante 30 a 50 minutos a 37°C. 12. Lavar suavemente las cavidades 1 vez con aproximadamente 150ul por cavidad de c/Ca & Mg.
Eliminar todos los líquidos de las cavidades. 13. Leer la absorbencia utilizando el lector con una excitación de 485/20 y una emisión de 530/25. 14. Calcular el % de inhibición utilizando la siguiente ecuación: „ , , „- ., promedio OD c/compuesto % de inhibición = 100X promedio OD c/s compuesto La capacidad de los compuestos de esta invención para tratar la artritis se puede demostrar en un modelo de artritis inducido por colágeno murino de acuerdo con el método de Kakimoto, et al., Cel l lmmunol 142 : 326-337, 1992, en un modelo de artritis inducida por colágeno de rata de acuerdo con el método de Knoerzer, et al., Toxi col Pa thol 25 : 13-19, 1997, en un modelo de artritis adyuvante de rata de acuerdo con el método de Halloran, et al., Arthi ti s Rheum 39: 810-819, 1996, en un modelo de artritis inducido por cavidad celular estreptococal de rata de acuerdo con el método de Schimmer, et al., J Immunol 160 : 1466-1477, 1998, o en un modelo de artritis reumatoide humana de SCID-ratón de acuerdo con el método de Oppenheimer-Marks et al., J Cl in Inves t 101: 1261-1272, 1998. La capacidad de los compuestos de esta invención para tratar la artritis Lyme se puede demostrar de acuerdo con los métodos de Gross et al., Sci ence 281, 703-706, 1998. La capacidad de los compuestos de esta invención para tratar el asma se puede demostrar en un modelo de asma alérgico murino de acuerdo con el método de Wegner et al., Sci ence 247 : 456-459, 1990, o en un modelo de asma no alérgico murino de acuerdo con el método de Bloemen et al., Am J Respi r Cri t Care Med 153:521-529, 1996. La capacidad de los compuestos de esta invención para tratar una lesión inflamatoria de pulmón se puede demostrar en un modelo de lesión de pulmón e inducida por oxígeno en murino de acuerdo con el método de Wegner et al., Lung 170 : 267-279 , 1992, en un modelo de lesión de pulmón inducida por complejo inmune de murino de acuerdo con el método de Mulligan et al., J Immunol 154 : 1350-1363, 1995, o un modelo de lesión de pulmón inducida por ácido de murino de acuerdo con el método de Nagase, et al., Am J Respi r Cri t Care Med 154 : 504-510, 1996. La capacidad de los compuestos de esta invención para tratar la enfermedad inflamatoria del intestino se puede demostrar en un modelo de colitis inducida por químicos en conejo de acuerdo con el método de Bennet et al., J Pharma col Exp Th er 280: 988-1000, 1997. La capacidad de los compuestos de esta invención para tratar la diabetes autoinmune se puede demostrar en un modelo de ratón NOD de acuerdo con el método de Hasagawa et al., -Tnt Immunol 6_: 831-838, 1994, o en un modelo de diabetes inducida por estreptozotocina de murino de acuerdo con el método de Herrold et al., Cel l Immunol 157 : 489-500, 1994. La capacidad de los compuestos de esta invención para tratar la lesión inflamatoria del hígado se puede demostrar en un modelo de lesión de hígado de murino de acuerdo con el método de Tanaka et al., J Immunol 151 : 5088-5095, 1993. La capacidad de los compuestos de esta invención para tratar la lesión inflamatoria glomerular se puede demostrar en un modelo del nefritis del suero nefrotóxico de rata de acuerdo con el modelo de Kawasaki, et al., J Immunol 150:1074-1083, 1993. La capacidad de los compuestos de esta invención para tratar la enteritis inducida por radiación se puede demostrar en un modelo para irradiación abdominal de rata de acuerdo con el método de Panes et al., Ga s troen t erol ogy 108:176-769, 1995. La capacidad de los compuestos de esta invención para tratar la neumonitis por radiación se puede demostrar en un modelo de irradiación pulmonar de murino de acuerdo con el método de Hallahan et al., Proc Na ti Acad Sci USA 94_: 6432-6437, 1997. La capacidad de los compuestos de esta invención para tratar la lesión por reperfusión se puede demostrar en un corazón de rata aislado de acuerdo con el método de Ta iya et al., Immunopharma col ogy 29(1) : 47-54, 1995, o en el perro anestesiado de acuerdo con el modelo de Hartman et al., Cardi ova sc Res 30(1) : 47-54, 1995. La capacidad de los compuestos de esta invención para tratar la lesión por reperfusión pulmonar se puede demostrar en un modelo de lesión por reperfusión de aloinjerto de pulmón de rata de acuerdo con el método DeMeester et al., Transpl an ta ti on 62 (10) : 1477-1485, 1996, o en un modelo de edema pulmonar de conejo de acuerdo con el método de Horgan et al., Am J Physi ol 261 (5) : H1578-H1584, 1991. La capacidad de los compuestos de esta invención para tratar accidente vascular cerebral se puede demostrar en un modelo de accidente vascular cerebral por embolia cerebral de conejo de acuerdo con el método de Bowes et al., Exp Neurol 119(2) : 215-219, 1993, en un modelo de reperfusión por isquemia de la arteria cerebral media de rata de acuerdo con el método de Chopp et al., Stroke 25(4) : , 869-875, 1994, o en un modelo de isquemia de medula espinal reversible de conejo de acuerdo con el método de Clark et al., Neuros urg 75(4) : 623-627, 1991. La capacidad de los compuestos de esta invención para tratar oclusión arterial periférica se puede demostrar en un modelo de isquemia/reperfusión de músculo esquelético de rata de acuerdo con el método de Gute et al., Mol Cel l Bi ochem 179: 169-187, 1998. La capacidad de los compuestos de esta invención para tratar el rechazo de injertos se puede demostrar en un modelo para rechazo de aloinjerto cardiaco de murino de acuerdo con el método de Isobe et al., Sci ence 255 : 1125-1127, 1992, en un modelo de cápsula de riñon de la glándula tiroides de murino de acuerdo con el método de Talento et al., Transpl an ta ti on 55 : 418-422, 1993, en un modelo de aloinjerto renal de mono cynomol gus de acuerdo con el método de Cosimi et al . , J Immunol 144 : 4604-4612, 1990, en un modelo de aloinjerto de nervio de rata de acuerdo con el método de Nakao et al., Muscl e Nerve 18 : 93-102, 1995, en un modelo de aloinjerto de piel murina de acuerdo con el método de Gorczynski y Wojcik, J Immunol 152 : 2011-2019, 1994, en un modelo de aloinjerto córneo murino de acuerdo con el método de He et al., Opthalmol Vi s Sci 35: 3218-3225, 1994, o en un modelo de transplante celular por isleta pancreático xenogeneíca de acuerdo con el método de Zeng et al., Transpl an ta ti on 58 : 681-689, 1994.
La capacidad de los compuestos de esta invención para tratar una enfermedad injerto contra hospedero (GVHD) se puede demostrar en un modelo GVHD letal murino de acuerdo con el método de Harning et al., Transpl an t a ti on 52_:842-845, 1991. La capacidad de los compuestos de esta invención para tratar cánceres se puede demostrar en un modelo de metástasis de linfoma humano (en ratones) de acuerdo con el método de Aoudjit et al., J Immunol 161:2333-2338, 1998.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito el presente invento, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes REIVINDICACIONES : 1. Un compuestos de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco de la misma, en donde Ri, R2, R3, R y R5 se seleccionan independientemente de a. hidrógeno, b. halógeno, c. alquilo, d. haloalquilo, e. alcoxi, f. ciano, g. nitro, h. carboxaldehido, y con la condición de que al menos un Ri o R3 sea una "cis-cinamida" o una "trans-cinamida", definida como " -cinamida" '7ra/u-cinamida en donde Rs y R9 independientemente se seleccionan de a. hidrógeno, y b. alquilo, c. carboxi alquilo, d. alquilaminocarbonil alquilo, y e. dialquilaminocarbonil alquilo, y Rio y R11 independientemente se seleccionan de a. hidrógeno, b. alquilo, c. cicloalquilo, d. alcoxicarbonilalquilo, e. hidroxialquilo, f. aril sustituido g. heterociclilo, h. heterociclilalquilo, i. heterociclilamino, j . heterociclilo substituido y k. heterociclilalquilo substituido, o en donde NR10R11 es heterociclilo o heterociclilo substituido, donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de 1) alquilo, 2) alcoxi, 3) alcoxialquilo, 4) cicloalquilo, 5) arilo, 6) heterociclilo, 7) heterociclilcarbonilo, 8 ) heterociclilalquilaminocarbonilo, 9) hidroxi, 10) hidroxialquilo, 11) hidroxialcoxialquilo, 12) carboxi, 13) carboxialquilo, 14) carboxicarbonilo, 15) carboxaldehído, 16) alcoxicarbonilo, 17) arilalcoxicarbonilo, 18) aminoalquilo, 19) aminoalcanoilo, 20) carboxamido, 21) alcoxicarbonilalquilo, 22) carboxamidoalquilo, 23) ciano, 24) tetrazolilo, 25) tetrazolilo substituido, 26) alcanoilo, 27) hidroxialcanoilo, 28) alcanoiloxi, 29) alcanoilamino, 30) alcanoiloxialquilo, 31) alcanoilaminoalquilo, 32) sulfonato, 33) alquilsulfonilo, • 34) alquilsulfonilaminocarbonil , 35) arilsulfonilaminocarbonilo y 36) heterociclilsulfonilaminocarbonilo y en donde Ar es un grupo arilo sustituido o heteroarilo sustituido, en donde las sustituciones independientemente se seleccionan de 10 a. hidrógeno, • b. halógeno, c. alquilo, d. arilo, e. haloalquilo, 15 f. hidroxi, g. alcoxi, h. alcoxialquilo i. alcoxicarbonilo, j. alcoxialcoxi , 20 k. hidroxialquilo, 1. aminoalquilo, m. aminocarbonilo, n. alquil (alcoxicarbonilalquil) aminoalquilo, o. heterociclilo, 25 p. heterociclilo sustituido p. heterociclilalquilo, r. heterociclilalquilo sustituido s. carboxaldehído, t. carboxaldehído hidrazona, u. carboxamida, v. alcoxicarbonilalquilo, w. carboxi, x. carboxialquilo, y. carboxialcoxi, z. carboxitioalcoxy, aa. carboxicicloalcoxi, bb . tioalquilo, ce. hidroxicarbonilalquilo (carboxialquilo), dd. hidroxialquilaminocarbonilo, ee. ciano, ff. amino, gg. heterociclilalquilamino; hh . carboxialquilamino, ii. heterociclilalquilaminocarbonilo y jj. "trans-cinamida". o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco de la misma. 2. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde Ri es una "cis-cinamida" o una "trans-cinamida" y R3 es hidrógeno. 3. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde R3 es una "cis-cinamida" o una "trans-cinamida" y Ri es hidrógeno. 4. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde R3 es una "cis-cinamida" o una "trans-cinamida" y Ri, Rs y R9 son hidrógeno. 5. Un compuesto según la reivindicación 4, en donde R3 es una "cis-cinamida". 6. Un compuesto según la reivindicación 4, • en donde R3 es una "trans-cinamida". 5 7. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde R3 es una "cis-cinamida" o una "trans- cinamida", Ri, R2 y R son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; y R5 se selecciona de halógeno, haloalquilo y nitro. 10 8. Un compuesto según la reivindicación 4, en donde Ar arilo substituido, o heteroarilo substituido . 9. Un compuesto según la reivindicación 4, en donde Ri0 y Rn se seleccionan cada uno 15 independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alcoxicarbonilalquilo, hidroxialquilo y heterociclilalquilo. 10. Un compuesto según la reivindicación 4, en donde NR?0Rn es heterociclilo o heterociclilo 20 substituido. 11. Un compuesto según la reivindicación 8, en donde Ar se selecciona de fenilo substituido, 1,3- bencimidazol-2-ona, 1 , 4-benzodioxano, 1,3- benzodioxol, l-benzopir-2-en-4-ona, indol, isatin, 25 1 , 3-quinazolin-4-ona y quinolina. 12. A compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste de: 2, 4-Diclorofenil) [2-(£-((6-hidroxihexilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2, 4-Diclorofenil) [ 2- (£- ( ( 3- ( 1-imidazolil) propilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2, 4-Diclorofenil) [2-cloro-4- (E- ( (2 hidroxietilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2, -Diclorofenil) [2-cloro-4- (£- ( (6 hidroxihexilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2, 4-Diclorofenil) [2-cloro-4-(£-( (bis- (2-hidroxietil) amino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2, 4-Diclorofenil) [ 2-cloro-4- (£- ( ( 3- ( l-pirrolidin-2-only) propilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2, 4-Diclorofenil) [2-cloro-4- (£- ( (1-morfolinil) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2, 4-Diclorofenil) [2-cloro-4- (£- ( ( 4-metiIpiperazin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2,4-Diclorofenil) [2-cloro-4-(£-( (4-acetilpiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2, 4-Diclorofenil) [2-cloro-4-(£-( (4- (2-piridil)piperazin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2- (Hidroximetil) fenil) [2-cloro-4- (£- ( (1-morfolinil) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Bromofenil) [2-cloro-4- (£- ( (1-morfolinil) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2, 4-Diclorofenil) [2-cloro-4- (£- ( (4- (2-hidroxietil) piperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2, 4-Diclorofenil) [2-cloro- 4- (£- ( (4- (2-hidroxietoxietil )piperazin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sul furo; (2-Bromofenil) [2-cloro-4- (£- ( (3- (hidroximetil) piperidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Bromofenil) [2-cloro-4- (£- ( (2- (hidroximetil) piperidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Bromofenil) [2-cloro-4- (£- ( ( 3-acetamidopirrolidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Bromofenil ) [2-cloro-4- (£- ( ( 4-hidroxipiperidin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sul furo; (2-Bromofenil ) [2-cloro-4- (£- ( (piperidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2, 4-Diclorofenil ) [2-cloro-4- (E- ( ( 3-carboxipiperidm-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2,4-Diclorofenil) [2-cloro-4-(£-( (4-carbox?piperidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Bromofenil ) [2-cloro-4- ( £- ( ( 4-acetilhomopiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Bromofenil) [2-cloro-4- (£- ( ( tiomorfolin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Bromofenil ) [2-cloro-4- (£- ( (4- ( l-bencimidazol-2-only)piperidin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Bromofenil) [2-cloro-4- (£- ( (2-etrahidroisoquinolinil) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Metilfenil) [ 2-trifluorometil-4- (£- ( (4-acetilpiperazin-1-il) carbonil ) etenil) fenil] sul furo; (2-Metilfenil) [ 2-trifluorometil-4- (£- ( (1- morfolinil) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Metil fenil) [ 2-trifluorometil-4- (£- ( (2- (1- morfolinil) etilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; • (2-Metilfenil) [ 2-trifluorometil-4- (£- ( (4- fenilpiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Metilfenil) [2-trifluorometil-4- (£- ( (3- (1-pirrolidin- 2-onyl) propilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Metilfenil) [2-trifluorometil-4- (£- ( (ciclopropilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; 10 (2,4-Diclorofenil) 12-nitro-4- (£- ( (4-acetilpiperazin- • 1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2, 4-Diclorofenil) [2-nitro-4- (£- ( (3- ( l-pirrolidin-2- only) propi lamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2,3-Diclorofenil) [2-nitro-4-(£-( (4-acetilpiperazin- 15 1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (4 -Bromo fenil) [2-nitro-4- (£- ( (4-acetilpiperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (4-Metilfenil) [2-nitro-4- (£- ( ( 4-acetilpiperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; 20 (2, 4-Diclorofenil) [2 -ni tro- 4- (£- ( (4- (ter- butoxicarbonil ) piperazin-1- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2, 4 -Dicloro fenil) [2 -nitro- 4- (£- ( (4- (2- furoi 1carbonil )piperazin-l- 25 il ) carbonil ) etenil) fenil] sulfuro; (2, 4 -Dicloro fenil) [2 -nitro- 4- (£- ( (4- (metansul fonil )piperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2, 4-Diclorofenil) [2-nitro-4- (£- ( (4- (dietilaminocarbonilmetil) piperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2, 4-Diclorofenil) [2-nitro-4- (£- ( (4- ( dietilaminocarbonil )piperazin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2, 4-Diclorofenil) [2-nitro-4- ( £- ( (4- (ter-butoxicarbonilmetil ) piperazin-l-il) carbonil) etenil) fenil ] sulfuro; (2, 4-Diclorofenil) [2-nitro-4- (£- ( (4-(carboxicarbonil)piperazin-l-il ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2, 4-Diclorofenil) [2-nitro- 4- (£- ( (4-( carboximetil) piperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Metilfenil) [2-nitro-4- (£- ( ( 4-acetilpiperazin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Clorofenil) [2-nitro-4- (£- ( ( 4-acetilpiperazin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Aminofenil) [2-nitro-4- (£- ( ( 4-acetilpiperazin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Hidroximetilfenil) [2-nitro-4- (£- ( (4-acetilpiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Etilfenil) [2-nitro-4- (£- ( ( 4-acetilpiperazin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-iso-Propilfenil) [2-nitro-4- (£- ( ( 4-acetilpiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-ter-Butilfenil) [2-nitro-4- (£- ( ( 4-acetilpiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Clorofenil) [2-cloro-4- (£- ( ( 4-acetilpiperazin-l-il) carbonil) ) 2-propenil) fenil] sulfuro; (2- (1-Morfolinilmetil) fenil) [2-cloro-4- (£- ( (1-morfolinil) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2- (4- ( 1 , 3-Benzodioxolil-5-metil )piperazin-l-ilmetil) fenil) [2-cloro-4-(£-( (1-morfolinil) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2- (4- (iso-Propilaminocarbonilmetil ) piperazin-1-ilmetil) fenil) [2-cloro-4-(£-( (1-morfolinil) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2- ( ( N-Etoxi carboni lme t i l-N-metil ) aminometil ) fenil) [2-cloro-4- (£- ( (1-morfolinil) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Formilfenil) [2-cloro-4- (£- ( (1-morfolinil) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2- (4-Formilpiperazin-l-ilmetil) fenil) [2-cloro-4- (£- ( ( 1-morfolinil ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2- (£- ( ( 1-Morfolinil) carbonil) etenil) fenil) [2-cloro-4 - (£- ( ( 1-morfolinil ) carbonil) etenil) fenil ] sulfuro ; (2-Formilfenil) [2-nitro-4- (£- ( ( 4-acetilpiperazin-l-il ) carbonil ) etenil) fenil] sulfuro; ?,?-Dimetil hidrazona de (2-formilfenil) [2-cloro-4- (£- ( ( 1-morfolinil) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2- ( (3- (l-Morfolinil)propil) -l-amino) fenil) [2-cloro-4- (£- ( (1-morfolinil) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2, 4-Diclorofenil) [2-bromo-4- (£- ( (3- ( 1-pirrolidin-2-only) propilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2, 4-Diclorofenil) [2-formil-4- (£- ( (1- morfolinil) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Cloro-6-formilfenil) [2-cloro-4- (£- ( (4- • acetilpiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Cianofenil) [2-cloro-4- (£- ( ( 4-acetilpiperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-ciano-4- (£- ( (morfolin-1- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Bromofenil) [2-nitro-4- (£- ( ( 4-acetilpiperazin-l- 10 il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2- (Pirrolidin-1-il) fenil) [2-cloro-4- (£- ( (morfolin-1- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Metoxi fenil) -[2-cloro-4(£-[ (morfolin- 1- il) carbonil] etenil) fenil] sulfuro; 15 (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (£- ( (3- carbometoxipiperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Metilfenil) [2-nitro-4- (£- ( ( 3-carboxamido-4- carbobenzoxipiperazin-l- 20 il ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil ) [2-nitro-4- (£- ( ( 2-carbometoxi-4- ter-butoxicarboniIpiperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (£- ( ( 2-carboxi-4- ter- 25 butoxicarbonilpiperazm-1- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [ 2-trifluorometil-4- (£- ( (4- acetilpiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-trifluorometil-4- (£- ( (morfolin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [ 2-trifluorometil-4- (£- ( (3- (pirrolidin-2-on-l-il)prop-l-ilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil ) [2-trifluorometil-4- (£- ( (ciclobutilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil ) [2-trifluorometil-4- (£- ( (ciclopentilamino) carbonil ) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-trifluorometil-4- (£-(( 5-hidroxipent-1-ilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil ) [2-nitro-4- (£- ( ( 3-carbometoxi-4-acetilpiperazin-1-il ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Bifenil) [2-cloro-4- (£- ( (morfolin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sul furo; (3, 4-Dimetil fenil) [2-nitro-4- (£- ( (4-acetilpiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Bromofenil) [ 2-trifluorometil-4- (£- ( (4-acetilpiperazin-1-il ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (5-Indolil) [ 2-cloro-4- (£- ( ( 4-acetilpiperazin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (5-Benzodioxolil) [2-cloro-4- (£- ( ( 4-acetilpiperazin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (£- ( (2-carbometoxipiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sul furo; (2, 3-Dimetoxifenil) - [2-cloro-4 (£- [ (morfolin-1-il) carbonil] etenil) fenil] sulfuro; (2-Fluorofenil) [2-nitro-4- (£- ( ( 4-acetilpiperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Bromofenil) [2-trifluorometil-4- (£- ( (4- ( er- • butoxicarbonil ) piperazin-1- il ) carbonil ) etenil) fenil] sulfuro; (2- (Pirrolidin-1-il) fenil) [2-trifluorometil-4- (£- ( (4- ( ter-butoxicarbonil )piperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (3-Carboxamidofenil) [2-nitro-4- (£- ( (4- 10 acetilpiperazin-1-il ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; • (3- (Hidroximetil) fenil) [2-nitro-4- (£- ( (4- acetilpiperazin-1-il ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; Fenil [2-trifluorometil-4- (£- ( (4- (ter- butoxicarbonil )piperazin-l- 15 il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [ 2-trifluorometil-4- (£- ( (2- carbometoxi-4- ( ter-butoxicarbonil) piperazin-1- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; • (2-Isoprop?lfenil) [2-nitro-4- (£- ( (3- (piridina-4- 20 metilaminocarbonil ) -4- t er-butoxicarbonilpiperazin-1- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Etoxifenil) - [2-cloro-4 (£- [ (morfolin-1- il ) carbonil] etenil) fenil] sulfuro; (2-Metoxifenil) [2-nitro-4- (£- ( ( 4-acetilpiperazin-l- 25 il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2- (Azetidm-1-il) fenil) [2-trifluorometi1-4- ( E- ( (4 - ( ter-butoxicarbonil )piperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2- (Piperidin-1-il) fenil) [2-trifluorometil-4- (£- ( (4- ( ter-butoxicarbonil) piperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (3-Cloro-2-formilfenil) [2-cloro-4- (£- ( (4-acetilpiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Trifluorometilfenil) [2-trifluorometil-4- (£- ( (4-acetilpiperazin-1-il ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (3-Bromofenil) [2-trifluorometil-4- (£- ( (4-acetilpiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (3, 5-Dimetilfenil) [ 2-trifluorometil-4- (-£- ( (4-acetilpiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (£- ( (3-dimetilaminocarbonil- 4- (piridina-4-carbonil)piperazin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (£- ( (3-dimetilaminocarboni1-4-carbometoxipiperazin-1-il ) carbonil ) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (£- ( (3-dimetilaminocarbónil-4-acetiIpiperazin-l-il ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (£- ( (3- (1-morfolinocarbonil ) -4- er-butoxicarboniIpiperazin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (£- ( (3- (piridina-4-metilaminocarbonil ) piperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (£- ( ( (3- dimetilaminocarbonil ) piperazin-1- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (£- ( (3- (bencilaminocarbonil) -4- ter-butoxicarboniIpiperazin- l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; ( 2-1 sopropil fenil) [2-nitro-4- (£- ( (3- ( dimetilaminocarbonil) -4- er-butoxicarboniIpiperazin- 1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Bromofenil) [2-cloro-4- (£- ( (3- ( 5S-hidroximetil- 10 pirrolidin-2-on-l-il)prop-l- • ilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Bromofenil) [2-cloro-4- (£- ( (3- (pirrolidin-2-on-l- il ) prop-1-ilamino) carbonil ) etenil) fenil] sulfuro; (2-Bromofenil) [2-cloro-4- (£- (N-metil-N- (3- 15 (pirrolidin-2-on-l-il)prop-l- il) amino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2- [2-Metoxi] etoxifenil) - [2-cloro-4 (£-[(morfolin-1- il) carbonil] etenil) fenil ] sulfuro; • (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (£- ( (3- 20 (morfolinocarbonil ) piperazin-1- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (£- ( (4-ter- butoxicarboniIpiperazin-l- il ) carbonil ) etenil) fenil ] sul furo; 25 (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (£- ( (4- etoxicarboniIpiperazin-l- il ) carbonil) etenil ) fenil] sul furo; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (£- (4- (piridina-4-carbonil )piperazin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (£- ( (3- (piridina-3-metilaminocarbonil ) -4- ter-butoxicarboniIpiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (£- ( (3- (piridina-2-metilaminocarbonil )piperazin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (£- ( (3- (piridina-3-metilaminocarbonil )piperazin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (4-Hidroxifenil) [2-nitro-4- (£- ( ( 4-acetilpiperazin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (3,5-Diclorofenil) [2-nitro-4-(£-( (4-acet?lpiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Bromofenil) [2-cloro-4- (£- ( (3- ( 55-acetoximetil-pirrolidin-2-on-l-il)prop-l-ilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Bromofenil) [2-cloro-4- (£- ( (3- ( 5S-metoximetil-pirrolidin-2-on-l-il ) prop-1-ilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Bromofenil) [2-cloro-4- (£- ( (3- ( 4i.-hidroximetil-pirrolidin-2-on-l-il) prop-1-ilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; Fenil [2-nitro-4- (£- ( ( 4-acetilpiperazin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Dimetilaminofenil) [2-nitro-4- (£- ( (4-acetilpiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (3- ( (2-Hidroxietil) aminocarbonil) fenil) [2-nitro-4- (£- ( ( 4-acetilpiperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sul furo; • (3- ( (3- ( 1-Imidazolil) propil) aminocarbonil) fenil) [2- nitro-4- (£- ( ( 4acetilpiperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (3- ( (2- (1-Morfolinil) etil) aminocarbonil) fenil) [2- nitro-4- (£-( ( -acetilpiperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; 10 (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (£- ( (3-hidroximetil-4- er-butoxicarboniIpiperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (£- ( ( 4-formilpiperazin- 1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; 15 (2-Isopropilfenil ) [2-nitro-4- (£- ( (2-hidroximetil-4- ter-butoxicarboniIpiperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Etoxifenil) - [2-cloro-4 (£- [ (3- etoxicarbonilpiperidin-1- 20 il ) carbonil ] etenil) fenil] sulfuro; (3-Aminofenil) [2-nitro-4- (£- ( ( 4-acetilpiperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (4-Aminofenil) [2-nitro-4- (£- ( ( 4-acetilpiperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; 25 (2, 4-Dimetilfenil) [2-nitro-4- (£- ( ( 4-acetilpiperazin- 1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2, 5-Dimetilfenil) [2-nitro-4- (£- ( (4-acetilpiperazin- 1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (4-Metoxifenil) [2-nitro-4- (£- ( ( 4-acetilpiperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; ( 3-Clorofenil ) [2-nitro-4- (£- ( ( 4-acetilpiperazin-l- • il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Cloro, 4, 5-diaminofenil) [2-cloro-4- (£- ( ( 4- acetilpiperazin-1-il ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; ( 3, 4-Diaminofenil ) [2-cloro-4-(£-( (4-acetilpiperazin- 1-il) carbonil) etenil) fenil] ( 6-Clorobencimidazol-2-on-5-il) [2-cloro-4- (£- ( (4- 10 acetilpiperazin-1-il ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; • ( l-Metilindol-7-il) [2-cloro-4- (£- ( ( 4-acetilpiperazin- 1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Hidroxi, 4-aminofenil) [2-cloro-4- (£- ( (4- acetilpiperazin-1-il ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; 15 (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (£- ( ( 4-metilpiperazin-1- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (£- ( (4- (piridina-2- carbonil ) piperazin-1- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; 20 (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (£- ( (4- (piridina-3- carbonil) piperazin-1- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (£- ( ( 2-carbometoxi-4- metoxicarboniIpiperazin-l- 25 il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (£- ( (2-carboxi-4- metoxicarboniIplperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (£- ( ( 3-carbometoxi-4-metilpiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Etoxifenil) - [2-cloro-4 (£- [ ( 3-carboxipiperidin-l-il) carbonil] etenil) fenil] sulfuro; (2-Etoxifenil ) - [2-cloro-4 ( £- [ ( 3-carboxipiperidin-l-íl) carbonil] etenil) fenil] sulfuro; (2-Etoxi fenil) -[2-cloro-4(£-[(2-etoxicarbonilpiperidin-1-il ) carbonil] etenil) fenil] sulfuro; (2-Etoxifenil) [ 2-trifluorometil-4- (£- ( (1- (ter-butoxicarbonil) -4-hidroxipirrolidin-3-ilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Etoxifenil) - [2-cloro-4 (£- [ (2-carboxipiperidin-l-il) carbonil] etenil) fenil] sulfuro; (2-Etoxifenil) [ 2-trifluorometil-4- (£- ( ( (pirrol-3-in-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Etoxifenil) [ 2-trifluorometil-4- (£- ( (3- (pirrolidin-2-on-l-il) prop-1-ilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Etoxifenil) [ 2-trifluorometil-4- (£- ( (4-acetilpiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Etoxifenil) [2-trifluorometil-4- (£- ( (4-( etoxicarbonil )piperazin-l-il) carbonil) eteml) fenil] sulfuro; (2-Etoxifenil) [2-trifluorometil-4- (£- ( (4- (2-furilcarbonil )p?perazin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Etoxi fenil) - [2-cloro-4 (£- [ (3-etoxicarbonilpiperidin-1-il) carbonil] etenil) fenil] sulfuro; (2-Etoxifenil) - [2-cloro-4 (£- [ (4-carboxipiperidin-l-il) carbonil] etenil) fenil] sul furo; (Benzodioxan-6-il) [2-cloro-4- (£- ( ( 4-acetilpiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (£- ( (4-etoxicarboniIpiperazin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfen?l) [2-nitro-4- (£- ( (4-isopropoxicarbonilpiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (£- ( (4-isobutoxicarbonilpiperazin- 1 il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (£- ( (4- ( (l-propen-2-oxi) carbonil) piperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2- Isopropilfenil) [2-nitro-4- (£- ( (4-propionilpiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (£- ( (4-carboxamidopiperazin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (£- ( (4-metilaminocarbonilpiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (£- ( (4- (pirimidin-2-il)piperazin-lil) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2- I sopropilfenil) [2 -nitro- 4- (£- ( (4-hidroxiacetilpiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (£- ( (4- (pirazina-2-carbonil)piperazin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfen?l) [2-trifluorometil-4- (£- ( ( (2-carboxipirrol-3-in-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (£- ( ( 3-hidroxinletil-4-metilpiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-trifluorometil-4- (£- ( ( (2-carboxipirrol-3-in-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-trifluorometil-4- (£- ( ( (2-hidroximeti lpirrol idin-l-il ) carbonil ) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (£- ( (3-metilaminocarbonil )piperazin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (£- ( ( (3-ciclopropi laminocarbonil) piperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (£- ( (3-carboxamidopiperazin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sul furo; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (£- ( ( 3-carbometoxi-4- oxopiper?din-1-il ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropil fenil) [2-nitro-4- (£-((3,5- dimetilpiperazin-1-il ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; ( l-Etilindol-7-il) [2-cloro-4- (£- ( ( 4-acetilpiperazin- 1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (3- [2-Metoxi] etoxifenil) - [2-cloro-4 (£- [ (morfolin- 1- il) carbonil] etenil) fenil] sulfuro; (2-Bromofenil) [2-cloro-4-(£-( (4,4'-5- dioxitiomorfolin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Bromofenil) [2-cloro-4- (£- (N-carbometoximetil-N- (3- (pirrolidin-2-on-l-il) prop-1-il) amino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Bromofenil) [2-cloro-4- (£- ( ( 4-S-oxitiomorfolin-1- il) -2-pirrolidinona) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Metoxi-5-clorofenil) [2-nitro-4- (£- ( (4- acetilpiperazin-1-il ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (£- ( (3- acetoximetil )piperazin-l- il ) carbonil ) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (£- ( (3, 5-dimetil- 4acetilpiperazin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (l-Metilindol-5-il) [2-cloro-4- (£- ( ( 4-acetilpiperazin- 1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan-6-il ) [2-nitro-4- (£- ( (4-acetilpiperazin- 1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan-6-il) [2-nitro-4- (£- ( (3- (pirrolidin-2-on- 1-il) prop-1-ilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan-6-il) [2-nitro-4- (£- ( (3- carboetoxipiperidin- 1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan-6-il) [2-nitro-4- (£- ( (4-carboetoxipiperidin-1-il ) carbonil ) etenil) fenil] sulfuro; (2-Etoxifenil) [ 2-trifluorometil-4- (Z- ( (4-acetilpiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Etoxifenil) [2-trifluorometil-4- (£- ( ( 6-metilpirid-2-ilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Metil- 3-clorofenil) [2-nitro-4- (£- ( (4-acetilpiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan-6-il) [2-nitro-4- (£- ( (3-carboxamidopiperidin-1-il ) carbonil ) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan-6-il) [2-nitro-4- (£- ( (2-carboetoxipiperidin-l-il ) carbonil ) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan-6-il) [2-nitro-4- (£- ( (4-carboxamidopiperidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan-6-il) [2-nitro-4- ( £- ( (4-ter-butoxicarbonilpiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-1sopropilfenil) [2-nitro-4- (£- ( (syn-3, 5-dimetilmorfolin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2- Isopropil fenil) [2-nitro-4- (£- ( ( an ti - 3 , 5-dimetilmorfolin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (£- ( (3-carboetoxipiperazin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2- Isopropil fenil) [2-nitro-4- (£- ( ( 3-isopropoxicarbonilpiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (£- ( (3- (dimetilaminocarbonil) -4-metiIpiperazin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isoprop?lfenil) [2-nitro-4-(£- ( ( 3-carbometoxi-4-hidroxipiperidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil ) [2-nitro-4- (£- { ( 3-hidroximetil-4-hidroxiplperidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Etoxifenil) [ 2-trifluorometil-4- (£- ( ( 2-carbometoxi-4 (metoxicarbonil) piperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Etoxifenil ) [ 2-trifluorometil-4- (£- ( (2-carbometoxi-4-metil piperazin-1-il ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Etoxifenil) [2-trifluorometil-4- (£- ( (2-carboxi-4-(metoxicarbonil )piperazm-1-il ) carbonil ) etenil) fenil] sulfuro; (Indol-6-il) [2-cloro-4- (£- ( ( 4-acetilpiperazin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (1-Etil, 3- (dimetilaminometil) indol-7-il) [2-cloro-4-(£- ( (4-acetilpiperazin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (5-Etoxibenzodioxan-6-il) [2-cloro-4- (£- ( (4-acetilpiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Etil-4-bromofenil) [2-nitro-4- (£- ( (4-acetilpiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan-6-il) [2-nitro-4- (£- ( ( 2-carboxipiperidin-1-il ) carbonil ) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan-6-il) [2-nitro-4- (£- ( (4-carboximetiIpiperazin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (3-Morfolinofenil) [2-nitro-4- (£- ( ( 4-acetilpiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (5-Etoxibenzodioxan-8-il) [2-cloro-4- (£- ( (4-acetilpiperazin-1-il ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (5-Cloro-8-etoxiquinolin-7-il) [2-cloro-4- (£- ( (4-acetilpiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (£- ( (3-carboetoxipiperidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil ) [2-nitro-4- (£- ( ( 3-carboxipiperidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (£- ( ( (3-etansul fonilaminocarbonil )piperidin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (£- ( ( (3- (4-metilpiperazina) sulfonilaminocarboni1 ) piperidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (£- ( ( (3-p-toluenesulfonilaminocarbonil )piperidin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2- Isopropil fenil) [2-nitro-4-(£-( ( 3-metil-4-acetilpiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Hidroxifenil ) - [2-cloro-4 (£- [ (morfolin-1-il) carbonil] etenil) fenil] sulfuro (1- (Carboximetil) indol-5-il) [2-cloro-4- (£- ( (4-acetilpiperazin-1-il ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan-6-il) [ 2-trifluorometil-4- (£- ( (4-acetilpiperazin-1-il ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (£- ( (3- ( l-pirrolidin-2-onyl) prop- 1-ilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (3- (2-Morfolinoetilamino) fenil) [2-trifluorometil-4-(£- ( ( 4-acetilpiperazin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Pirrolidin-l-ilfenil) [2-nitro-4- (£- ( (4-acetilpiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (3-Bromofenil) [2-nitro-4- (£- ( ( 3-carboetoxipirrolidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; ( 3-Bromofenil) [2-nitro-4- (£- ( ( 4-carboetoxipirrolidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2- (Hidroximetil) -benzodioxan- 6-il ) [2-cloro-4- (£- ( (4-acetilpiperazin-1-il ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan-6-il) [ 2-trifluorometil-4- (£- ( (3-(pirrolidin-2-on-l-il)prop-l-ilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (3- (Dimetilaminometil) indol-5-il) [2-cloro-4- (£- ( (4-acetilpiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (£- ( (2-carboetoxipiperidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (£- ( ( 2-carboxipiperidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (£- ( (4-carboetoxipiperidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sul furo; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (£- ( ( 4-carboxipiper?din-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (£- ( ( (4-p-toluenesul fonilaminocarbonil )piperidin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (£- ( ( 3-carboxi-4-hidroxipiperidin-1-il ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan-6-il) [2-trifluorometil-4- (£- ( (3-carboetoxipiperidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan-6-il) [2-trifluorometil-4- (£- ( (2-carboetoxipiperidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan-6-il) [2-nitro-4- (£- ( ( 4-carboxipiperidin-1 -il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan-6-il ) [ 2-trifluorometil-4- (£- ( (3-carboxipirrolidin-1-il ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan-6-il ) [2-trifluorometil-4- (£- ( (4-carboetoxipiperidin- 1-il ) carbonil ) etenil) fenil] sul furo; (Benzodioxan-6-il) [2-trifluorometil-4- (£- ( (2-carbometoxi-4- ter-butoxicarboniIpiperazin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan-6-il ) [ 2-trifluorometil-4- (£- ( (2-carbometoxi-4-metoxicarboniIpiperazin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan-6-il) [2-trifluorometil-4- (£- ( (2-carbometoxipiperazm-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Metil-3- (carboetoximetil) indol-5-il) [2-trifluorometil-4- (£- ( (morfolm-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (1- (2-Metoxiet?l) mdol-5-il) [2-cloro-4- (£- ( (4-acetilpiperazin-1-il ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil ) [2-nitro-4- (£- ( ( 3-acetoximetil-4-hidroxipiperidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (£- ( (3- ( dimetilaminocarbonil) -4-hidroxipiperidin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sul furo; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (£- ( ( 3-cianomorfolin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (£- ( (3-carboetoximorfolin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (£- ( (3- (tetrazol-5-il)morfolin-l-?l) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan-6-il) [2-trifluorometil-4- (£- ( (4-carboxipiperidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (Benzod?oxan-6-il) [ 2-trifluorometil-4- (£-(( 2-carboxipiperidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan-6-il) [2-trifluorometil-4- (£- ( (4-carbometoxipiperazin-1- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan-6-il) [2-trifluorometil-4- (£- ( (3-aza-6, 9- diooxaspiro[5.4] decan-1- • il) carbonil) etenil) fenil] sul furo; (Benzodioxan-6-il) [2-trifluoro-4- (£- ( (4- (bencimidazoIon-1-il )piperidin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sul furo; (Benzodioxan-6-il) [2-trifluorometil-4- (£- ( (4- (metilaminocarbonil ) piperidin- 1- 10 il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan-6-il ) [ 2-trifluorometil-4- (£- ( (3- carbometoxi-4-metoxicarboniIpiperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (£- ( ( 3-carboximorfolin- 15 1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan-6-il) [2-trifluorometil-4- (£- ( (2-carboxi- 4-metoxicarbóniIpiperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan-6-il) [ 2-trifluorometil-4- (£- ( (morfolin- 20 1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan-6-il) [ 2-trifluorometil-4- (£- ( (4- (pirrolidin-l-il)piperidin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2- Isopropil fenil) [2-nitro-4- (£-((3-aza-6,9- 25 diooxaspiro[5.4]decan-l- il ) carbonil ) etenil ) fenil ] sul furo ; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4-(£-( (2- (dimetilaminómetil )piperidin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sul furo; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (£- ( (piperidin-1-ilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan-6-il) [2-trifluorometil-4- (£- ( (3-carboxi-4-metoxicarboniIpiperazin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2- (Dimetilaminocarbonil ) -benzodioxan-6-il ) [2-cloro-4- (£- ( ( 4-acetilpiperazin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (£- ( (3- (2-(metoximetil) tetrazol-5-il)piperidin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (£- ( (3- (1-(metoximetil) tetrazol-5-il)piperidin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (l-Metilindol-5-il) [2-cloro-4- (£- ( (3- ( 1-pirrolidin-2-onyl ) propilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil ) [2-nitro-4- (£- ( (3- (tetrazol-5-il) piperidin- 1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; ( 1-Meti1indol-5-il) [2-cloro-4-(£-((3-carboetoxipiperidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (l-Metilindol-5-il) [2-cloro-4- (£- ( (3-carboxipiperidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (l-Metilindol-5-il) [2-cloro-4- (£- ( (4-carboetoxipiperidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (l-Metilindol-5-il) [2-cloro-4- (£- ( (3-carboxiplperidin-1-il ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2- Isopropil fenil) [2-nitro-4- (£- ( (2- (1-metilpirrolidin-2-il) etilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (£- ( (4- (pirrolidin-1-il)piperidin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (£- ( ( 4-sulfopiperidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (£- ( ( 3-h?droxipiperidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan-6-il ) [2-trifluorometil-4- (£- ( (3- ( (etansulfonilamino) carbonil ) piperidin- 1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan- 6-il) [2-trifluorometil-4- (£- ( (3 - ( (p-toluenosul fonilamino) carbonil )piperidin-l-il ) carbonil ) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan- 6-il) [ 2-trifluorometil-4- (£- ( ( 4- ( (etansulfonilamino) carbonil) piperidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan-6-il ) [ 2-trifluorometil-4- (£- ( (2 ( tetrazol-5-il ) morfolin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (£- ( (2-butil, 5- ( tetrazol-5-il ) morfolin- 1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2- (y 3-) (Hidroximetil) -benzodioxan-6-il) [2-nitro-4- (£- ( (4-acetilpiperazin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2- (y 3-) (Hidroximetil) -benzodioxan-6-il) [2-nitro-4- (£- ( (3- (pirrolidin-2-on-l-il)prop-l-ilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2- (y 3-) (Hidroximetil) -benzodioxan-6-il) [2-trifluorometil-4- (£- ( (3 (pirrolidin-2-on-l-il ) prop-1-ilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (3-Hidroximetil ) -benzodioxan-6-il) [2-nitro-4- (£- ( (3-(pirrolidin-2-on-l-il)prop-l-ilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan-6-il) 12-cloro-4- (£- ( ( 3-carboxipiperidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] ; (2- (y 3-) (Aminometil) -benzodioxan-6-il ) [2-trifluorometil-4- (£- ( (3- (pirrolidin2-on-l-il ) prop-1-ilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropil fenil) [2-nitro-4- (£- ( (3-(metilaminocarbonil ) morfolin- 1-il) carbonil) etenil) fenil] sul furo; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (£- ( (3-(hidroximetil ) morfolin- 1-il ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (£- ( (3-( acetoximetil ) morfolin- 1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropil fenil) [2-nitro-4-(£-((3-( aminometil )morfolin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (£- ( (3-(acetamidometil) morfolin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan-6-il) [2-cloro-4- (£- ( (3- (pirrolidin-2-on- 1-il ) prop-1-ilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan-6-il) [2-cloro-4- (£- ( (3- carboetoxipiperidin-1- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan-6-il) [2-cloro-4- (£- ( (2- carboetoxipiperidin-1- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro (2-Metoxifenil) - [2, 3-dicloro-4 (£- [ (morfolin-1- il ) carbonil] etenil) fenil ] sul furo ; 10 (2-Metoxi fenil) - [2, 3-dimeti1-4 (£- [ (morfolin- 1- • il) carbonil] etenil) fenil] sul furo; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (£( (indol-5- ilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan-6-il) [2-cloro-4- (£- ( ( 3-carboxipiperidin- 15 1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan-6-il ) [2-cloro-4- (£- ( (3- (tetrazol-5- il)piperidin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan- 6-il) [2-cloro-4-(£-((4-( er- • butoxicarbonil )piperazin-l- 20 il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan-6-il) [2-cloro-4- (£- ( ( 2-carboxipiperidin- 1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan-6-il ) [2-cloro-4- (£- ( (3- (tetrazol-5- il)morfolin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; 25 (Benzodioxan-6-il) [2-cloro-4- (£- ( (4- (metilaminocarbonil) piperazin-1- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro,• (2-Metoxi fenil) - [2, 3-dicloro-4 (£- [ (4- carboxipiperidin-1-il) carbonil] etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan-6-il) [2-cloro-4- (£- ( (4- (tetrazol-5- il)piperidin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; • (2-Metoxifenil) - [3-cloro-4 (£- [ (morfolin-1- il) carbonil] etenil) fenil] sulfuro,• (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (£- ( ( 4-oxopiperidin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan-6-il ) [2-trifluorometil-4- (£- ( (3-R- carboetoxipiperidin-1- 10 il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; • (Benzodioxan-6-il) [2-trifluorometil-4- (£- ( (3-R- carboxipiperidin-1-il ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan-6-il) [2, 3-dicloro-4- (£- ( (3- (pirrolidin- 2-on-l-il)prop-l- 15 ilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan-6-il) [2, 3-dicloro-4- (£- ( (4- acetilpiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan- 6-il) [2,3-dicloro-4-(£-( (3- carboetoxipiperidin-1- 20 il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan-6-il) [2, 3-dicloro-4- (£- ( (4- carboetoxipiperidin- 1- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan- 6-il) [2, 3-dicloro-4- (£- ( (3- 25 carboxipiperidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan- 6-il) [2,3-dicloro-4-(£-( (4- carboxipiperidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2,3-dicloro-4-(£-( (3- (1- pirrolidin-2- onyl) propilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2- Isopropil fenil) [2,3-dicloro-4-(£-( (4- • acetilpiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; 5 (2-Isopropilfenil) [2 , 3-dicloro-4- (£- ( ( 3- carboetoxipiperidin- 1- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2, 3-dicloro- 4- (£- ( (4- carboetoxipiperidin- 1- 10 il) carbonil) etenil) fenil] sul furo,• • (2- Isopropil fenil) [2,3-dicloro-4-(£-( (3- carboxipiperidin-1-il ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2- Isopropilfenil) [2, 3-dicloro-4- (£- ( (4- carboxipiperidin-1-il ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; 15 (l-Metilindol-5-il) [2,3-dicloro-4-(£-( (3- carboetoxipiperidin-1- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (l-Metilindol-5-il) [2,3-dicloro-4-(£-( (3- carboxipiperidin-1-il ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; 20 (1-Metilindol- 5-il) [2, 3-dicloro-4- (£- ( (4- carboetoxipiperidin-1- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (1-Metilindol-5-il) [2, 3-dicloro-4- (£- ( (4- carboxipiperidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; 25 (2-Etoxifenil) - [2, 3-dicloro-4 (£- [ ( 4-carboxipiperidin- 1-il) carbonil] etenil) fenil] sulfuro; (2-Etoxifenil)-[2,3-dicloro-4(£-[(morfolin-l- il) carbonil] etenil) fenil] sulfuro; (2-Etoxifenil) - [2, 3-dicloro-4 (£- [ ( 3-carboxipiperidin- 1-il) carbonil] etenil) fenil] sulfuro; (2- Isopropil fenil) [2-nitro-4- (£- ( (3- ^P carboetoxipirrolidin-1- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (£- ( (3- carboxipirrolidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2, 3-difluoro-4- (£- ( (3- carboetoxipiperidin-1- 10 il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro ; (2- 1 sopropilfenil) [2, 3-difluoro-4- (£- ( (3- carboxipiperidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2- Isopropilfenil) [2, 3-difluoro-4- (£- ( (4- carboxipiperidin-1-il ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; 15 (Benzodioxan-6-il ) [ 2-trifluorometil-4- (£- ( (3- etoxicarbonilpirrolidin-1- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro (Benzodioxan-6-il) [2-trifluorometil-4- (£- ( (3- carboxipirrolidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; 20 (2-Metoxifenil) [ 2-cloro-3-trifluorometil-4- (£- ( (4- carboetoxipiperidin- 1- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Metoxifenil) [2-cloro-3-trifluorometil-4- (£- ( (4- carboetoxipiperidin-1- 25 il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Metoxifenil ) [ 2-cloro-3-trifluorometil-4- ( £- ( (morfolin-1-il ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan-6-il ) [4- (£- ( ( 4-carboxipiperidin-l-il) carbonil) etenil) naftil] sulfuro; (2-Metoxi fenil) [ 2 , 3-dicloro-4- (£- ( (4- (spiro-hidantoina-5-y] ) -piperidin-1-il ) carbonil ) etenil) fenil] sulfuro; (2-Metoxi fenil) [2, 3-dicloro-4- (£- (4- (2- (2-hidroxietoxi) etil)piperazin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Metoxi fenil) [2,3-dicloro-4- (£- ( (4-etilpiperazin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2- Isopropil fenil) [2,3-dicloro-4-(£-( (4- (2- (2-hidroxietoxi) etil ) piperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan-6il ) [2, 3-bis (trifluorometil) -4- (£- ( (4-carboxipiperidin-1-il ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Metoxifenil) [2, 3-dicloro-4- (£- ( (4-(carboximetilamino) carbonil-piperidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Metoxi fenil) [2, 3-bis (trifluorometil) -4- (£- ( (4-carboximetiIpiperazin-l-il ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Metoxi fenil) [2, 3-bis (trifluorometil) -4- (£- ( (4-N-(2-hidroxietil)piperazin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (1-Metil indol-5-il) [2,3-dicloro-4-(£-((4- (carbo-2, 3-dihidro ipropilamino) piperidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Metoxi fenil) [2, 3-dicloro-4- (£- (4- (2, 3-dihidroxipropionil )piperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Metoxi fenil) [2, 3-dicloro-4- (£- (4- (2, 3-dihidroxi-3- carboxipropionil ) piperazin-1- • il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (l-Metilindol-5-il) [2, 3-dicloro-4- (£- ( (4- (carboximetilamino) carbonil-piperidin-1- il) carbonil) etenil) fenil] sul furo; (l-Metilindol-5-il) [2, 3-dicloro-4- (£- ( (4- sulfopiperidin-1-il ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; 10 (l-Metilindol-5-il) [2, 3-dicloro-4- (£- (4- • metilhomopiperazin-1-ilcarbonil) etenil) fenil] sulfuro; (l-Metilindol-5-il) [2, 3-dicloro-4- (£- (4- tetrohidrofuroilpiperazin-l- il ) carbonil ) etenil) fenil] sulfuro; 15 (2-Metoxi fenil) [2,3-dicloro-4-(£-( (4-amino-4- carboxipiperidin-1-il ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Metoxi fenil ) [2,3-dicloro-4-( (4-furoilpiperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sul furo; (l-Metilindol-5-il) [2, 3-dicloro-4- (£- (4- ( carbo-3- 20 sulfopropilamino) piperadin- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Metoxifenil) [2, 3-dicloro-4- (£- ( 4-acetilamino-4- carboxipiperidin-1-ilcarbonil ) etenil) fenil] sulfuro; (2-Metoxi fenil) [2, 3-bis (trifluorometil) -4- (£- ( (4- 25 carboxipiperidin-1-il ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Metoxi fenil) 5- [8- (£- ( (4- (aminocarbonil) piperidin- 1-il) carbonil) etenil) quinolinil] sulfuro; (2-Metoxifenil) [2-trifluorometil-4- (£- ( (4-carboxipiperidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (l-Metilindol-5-il) [2, 3-dicloro-4- ( E/Z- ((lS,4S)-2,5-diazabiciclo (2, 2, 1) heptan-2-ilcarbonil) etenil) -2, 3-diclorofenil] sulfuro; (l-Metilindol-5-il) [2,3-dicloro-4-(£- ( 4-hidroxi-3-carboxipiperadin-1-ilcarbonil ) etenil) fenil] sulfuro; (1-Metilindol-5-il) [2 , 3-dicloro-4- (£- ( S-oxotiomorfolin-1-ilcarbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Metoxi fenil) [2, 3-dicloro-4- (£- ( (4-sulfofenilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Metoxifenil) [2 , 3-dicloro-4- (£- ( (4-arboxifenilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; y [3- (4-Morfolino) fenil] [2 , 3-dicloro-4- (£- [ (4-carboxipiperidin-1-il) carbón?l]eten?l) fenil ] sul furo ; (2-Metoxi fenil) [2, 3-bis (trifluorometil) -4- (E- ( (4-fenilcarboxipiperidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Metoxi fenil) [2, 3-dicloro-4- (E- ( ( (4-hidroxilaminocarbonil )piperidin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Metoxifenil) [2, 3-dicloro-4- (£- ( (N-carboximetil-N-fenilamino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Metoxifenil) [ 3-cloro-6-hidroxi-4- (E- ( (3-carboxipiperidin-1-il ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Metoxifenil) [2,3-dicloro-4-(£-(4-( (1- ( 2- fenil-1-carboxietil) amino) carbonil )piperidin-1-il ) carbonil) etenil) fenil ] sul furo; (2-Metoxifenil) [2, 3-dicloro-4- (E- (4- ( (1- ( 2-hidroxi-l- carboxietil ) ami o) carbonil) piperidin-1- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (3- (1- (3-Carboxipiperidinil) fenil) [2, 3-dicloro-4- (E- • ( (1,2, 5, 6-tetrahidropiridin-l- íl) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (3- (4-Pirrolidin- 1-il) piperidin-1-il) fenil) [2,3- dicloro-4- (E- ( ( (3- ( 2-pirrolidinon-l- il ) propilamino) carbonil) etenil) fenillsulfuro; [3- (4- (Spiro-2,2-d?oxola il)piperidin-l- 10 il) fenil] [2, 3-dicloro-4- (E- ( (4- • morfolinil) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; [3- (3-Carboxilpiperidin-l-il) fenil] [2,3-dicloro-4-(£- [ (4-carboxipiperidin-l- il) carbonil] etenil) fenil] sulfuro; 15 (2- (2-Carboxi) etenil) fenil) [2,3-dicloro-4-(E-( (4- morfolinil) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; [3- (4-Carboxilpiperidin-l-il) fenil] [2, 3-dicloro-4- (£- [ (1,2,3, 6-tetrahidropiridin)-l- • il) carbonil] etenil) fenil] sulfuro; 20 [3- (4-Carboxilpiperidinil) fenil] [2, 3-dicloro-4- (£- [ (4-morfolmil) carbonil] etenil) fenil] sulfuro; [2- (4-Acetilpiperacin-l-il) fenil] [2, 3-dicloro-4- (£- [ (4-carboxipiperidin-l- il) carbonil] etenil) fenil] sulfuro; 25 3- (3-Carboxipiperidin-l-il) fenil] [2,3-dicloro-4-(£- [ (4-morfolinil) carbonil] etenil) fenil] sulfuro; [3- (4-Carboxipiperidin-l-il) fenil] [2, 3-dicloro-4- (£- [ (4- (dimetilaminosulfamoil) piperacin-1-il ) carbonil] etenil) fenil] sul furo ; (2-Metoxi fenil) [2, 3-bis (trifluorometil) -4- (E- ( (3-carboxipiperidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Metoxi fenil) [2, 3-bis (trifluorometil) -4- (E- ( (2-carboxipirrolidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; [3- (4-Carboxipiperidin-l-il) fenil] [2, 3-dicloro-4- (£- ( (4- ( (trifluorometilsulfonil) piperacin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Metoxifenil) [2, 3-dicloro-4- (E- (piperidin-1-ilcarbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Hidroxi fenil) [2,3-dicloro-4-(E-( (4-morfolino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Metoxi fenil) [2, 3-dicloro-4- (E- ( ( ( (4-carboxifenil) metil) amino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Metoxi fenil) [2, 3-dicloro- 4- (E- ( ( (4-pirrolidin-1-il)piperidin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sul furo ; (2-Hidroxi fenil) [2,3-dicloro-4-(E-((4-carboxipipepdin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; [3- ( 4-Carboxipiperidin-l-il ) fenil] [2, 3-dicloro-4- (£- ( (4 ( (metilsulfonil ) piperazin-1-il ) carbonil) etenil ) fenil] sul furo ; (2-Aminofenil) [2, 3-dicloro-4- (£- ( (4-morfolinil) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (3- (4-carboxiplperidin- 1-il) fenil) [2,3-dicloro-4- (£- ( (S-oxothiomorfolin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; [3- (4-Carboxipiperidin-l-il) fenil] [2, 3-dicloro-4- (£- ( (4-hidroxipiperidin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; ( 2-Glicoxifenil) [2,3-dicloro-4-(E-( (4-morfolino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2- (4-Butiroxi) fenil) [2, 3-dicloro-4- (E- ( (4-morfolino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; [3- (4-Carboxipiperidin-1-il) fenil] [2,3-dicloro-4-(£- ( ( 4-hidroxietilpiperacin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; [3- (4-Carboxipiperidin-l-il) fenil] [2, 3-dicloro-4- (£- ( (4-furoilpiperacin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; [3- ( 4-Carboxipiperidin-l-il) fenil] [2, 3-dicloro-4- (£- ( (pirrolidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; [3- (4-Carboxipiperidin-l-il) fenil] [2,3-dicloro-4- (£ ( (dietilaminocarbonil) etenil) fenil] sulfuro; (3- (4-Carboxipiperidin-l-il) fenil] [2,3-dicloro'-4-(£- ( ( 4-etilpiperacin-il ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; [3- (4-Carboxipiperidin-l-il) fenil] [2, 3-dicloro-4- (E- ( (4 (aminocarbonil) piperidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; [3- (4-Carboxipiperidin-l-il) fenil] [2, 3-dicloro-4- (£- ( (4- (2- (etoxietil )piperidin-l-il) carbonil ) etenil) fenil] sul furo; [3- ( (4-Carboximetil) piperacin-1-il) fenil] [ (2,3-dicloro-4- (E- (4-morfolinil) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; [3-(4-Carboxipiperidin-l-il) fenil] [2,3-bis (trifluorometil) -4- (E- ( (4-morfolino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (3-Hidroxi fenil) [2, 3-dicloro-4- (E- ( (4-morfolino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; [3- (4-Butiroxi) fenil] [2, 3-dicloro-4- (E- ( (4-morfolino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Hidroxi fenil) [2, 3-bis (trifluorometil) -4- (E- ( (4-morfolino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (3-Hidroxi feni] ) [2, 3-bis (trifluorometil) -4- (E- ( (4-morfolino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; [3- (4-Carboxipiperidin-l-il) feni] ] [2,3-ditrifluorometil-4- (£- ( ( 4-hidroxipiperidin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; [3- (4-Carboxipiperidin-l-il) fenil] [2,3-ditrifluorometil-4- (£- ( (1,2,5, 6-tetrahidropiridin-l-il) carbonil ) etenil) fenil] sul furo; [2- ( (4-Carboxi) butiloxi) fenil] [2, 3-dicloro-4- (E- ( (4-morfolino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; ( 2-Glicoxi fenil) [2, 3-bis (trifluorometil) -4- (E- ( (4-morfolino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2- (4-Butiroxi) fenil) [2, 3-bis (trifluorometil) -4- (E- ( (4-morfolino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; [3- (4-Carboxipiperidin-l-il) fenil] [2, 3-ditrifluorometil-4- (£- ( (bis- (2-etoxietil) amino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; [3- (4-Carboxipiperidin-l-il) fenil] [2, 3-bis- ( trifluorometil) -4-(£-((bis-(2-hidroxipropil ) amino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; [3-(4-Carboxipíperidin-l-il) fenil] [2, 3-bis- ( trifluorometil ) -4- (£- ( (piperacin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (3- (4-Butiroxi) fenil) [2, 3-bis (trifluorometil) -4- (E- ( ( 4-morfolino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; [2- (3-Carboxipiperidin-l-il) fenil] [2, 3-dicloro-4- (£- [ (3- (2-pirrolidinon-l-il ) propi laminocarbonil ) etenil) fenil] sulfuro; [2- (3-Carboxipiperidin-l-il) fenil] [2,3-bis (trifluorometil) -4- (£- [ (3- (2-pirrolidinon-l-il ) propi laminocarbo il ) etenil) fenil] sulfuro; [2- (3-Carboxipiperidin-l-il) fenil] [2,3-dicloro-4-(£- ( (4- (2-hidroxietil ) piperacin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; [2- ( 3-Carboxipiperidin-l-il ) fenil] [2, 3-bis (trifluorometil) -4-(£-( (1,2,5, 6-tetrahidropiridin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; [2- ( 3-Carboxipiperidin-l-il ) fenil] [2, 3-bis (trifluorometil) -4-(£-((4-(2-hidroxietil ) piperacin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; [2-(3-Carboxipiperidin-l-il) fenil] [2,3-bis (trifluorometil) -4-(£-((4-(2-(hidroxietoxi) etil)piperacin-l-il) carbonil) etenil) feni] ] sulfuro; y (3- (3-Propioxi) fenil) [2, 3-dicloro-4- (E- ( (4-morfolino) carbonil) etenil) fenil] sulfuro. 13. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste: (2-Formilfenil) [2-nitro-4- (£- ( ( 4-acetilpiperazin-l- il) carbonil) etenil) r) henil] sulfuro; • (2-Etoxifenil) - [2-cloro-4 (E [ (morfolm-1- il) carbonil] etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (£- ( (3- dimetilaminocarbonil-4-acetilpiperazin-l- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (£- ( (4- 10 metoxicarbonilpiperazm-1- • il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Etoxifenil) [2-trifluorometil-4- (£- ( (2-carboxi-4- (metoxicarbonil )piperazin-l- il ) carbonil ) etenil) fenil ] sul furo; 15 (2-Etil-4-bromofenil) [2-nitro-4- (£- ( (4- acetilpiperazin-il ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (3-Morfolinofenil) [2-nitro-4- (£- ( ( 4-acetilpiperazin- 1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (£- ( (3- 20 carboetoxipiperidin- 1- il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Isopropilfenil) [2-nitro-4- (£- ( (3- ( l-pirrolidin-2- onyl) prop- l-ilamino) carbonil ) etenil) fenil] sulfuro; (2- (Hidroximetil) -benzodioxan-6-il) [2-cloro-4-(£-( (4- 25 acetilpiperazin-1-il ) carbonil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan-6-il) [2-trifluorometil-4- (£- ( (3- carboxipirrolidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan-6-il) [2-trifluorometil-4- (£- ( (4-carbometoxpiperidin-1-il) carbonil) etenil) fenil ] sulfuro; (Benzodioxan-6-il) [2-trifluorometil-4- (£- ( (2-carbometoxi-4-metoxicarboniIpiperazin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sul furo; (Benzodioxan-6-il) [ 2-trifluorometil-4- (£- ( (2-carbometboxipiperazin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan-6-il) [2-cloro-4- (£- ( (4-metilaminocarbonil) piperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Metoxi fenil) - [ 2 , 3-dicloro-4 (£- [ (4-carboxipiperidin-1-il ) carbonil] etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan-6-il) [2-trifluorometil-4- (£- ( ( 3 -R-carboetoxipiperidin-l-il ) carbonil ) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan-6-il) [2, 3-dicloro-4- (E ( ( 3-pirrolidin-2-on-l-il)proip-l-ilamino) carbonil ) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan- 6-il) [2,3-dicloro-4- (E- ( (4-acetilpiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan-6-il) [2, 3-dicloro-4- (£- ( (3-carboetoxipiperidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan- 6-il) [2,3-dicloro-4-(£-( (4-carboetoxipiperidin-l-il ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan- 6-il) [2, 3-dicloro-4- (£- ( (3-carboxipiperidin-1-il ) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (Benzodioxan- 6-il) [2, 3-dicloro-4- (£- ( (4-carboxipiperidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2- Isopropil fenil) [2, 3-dicloro-4- (£- ( (4-acetilpiperazin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2- Isopropil fenil) [2,3-dicloro-4-(£-( (3-carboetoxipiperidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2- Isopropil fenil) [2, 3-dicloro-4- (£- ( (3-carboxipiperidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2- Isopropil fenil) [2,3-dicloro-4-(£-( (4-carboxipiperidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Metoxi fenil) [2 , 3-dicloro-4- (£- ( (4- (carboximetilamino) carbonil-piperidin-1-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; (2-Metoxi fenil) [2, 3-bis (trifluorometil) -4- (£- ( (4-carboximetiIpiperazin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro; y (2-Metoxi fenil) [2, 3-bis (trifluorometil) -4- (£- ( (4-N- (2-hidroxietil )piperazin-l-il) carbonil) etenil) fenil] sulfuro. 14. El compuesto según la reivindicación 1, en donde Ar se selecciona del grupo que consiste de metoxifenilo e isopropilfenilo . 15. El compuesto según la reivindicación 1, en donde Ar es benzotioxano o benzodioxano substituido . 16. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde R3 es una "trans-cinamida" y Ar se selecciona de 1 , 3-bencimidazol-2-ona, 1 , 4-benzodioxano, 1,3-benzodioxol, l-benzopir-2-en-4-ona, indol, isatin, fenilo, 1 , 3-quinazolin-4-ona y quinolina. 17. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde Ri0 y Rn se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alcoxicarbonilalquilo, hidroxialquilo y heterociclilalquilo. 18. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde NRioRn es heterociclilo o heterociclilo substituido . 19. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1, en un portador farmacéuticamente aceptable. 20. Un método para inhibir la inflamación que comprende la administración de un compuesto de la reivindicación 1, para un mamífero que necesita del tratamiento. 21. Un método para inhibir la inflamación que comprende la administración de una composición de la reivindicación 12, para un mamífero que necesita del tratamiento. 22. Un método para suprimir la respuesta inmune que comprende la administración de un compuesto de la reivindicación 1, para un mamífero que necesita del tratamiento. 23. Un método para suprimir la respuesta inmune que comprende la administración de una composición de la reivindicación 12, para un mamífero que necesita del tratamiento. 24. Un compuestos de la fórmula II en donde Rl y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: i. hidrógeno, j . halógeno, k. alquilo, 1. haloalquilo, m. alcoxi, n. ciano, o. nitro, y p. carboxaldehido . 25. Un proceso para la preparación del compuesto de la fórmula II II que comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II' con hidróxido de litio, y b) escindir el metil éter resultante. 26. El compuesto según la reivindicación 1, con la condición de que cuando tres de Ri, R2, R4 y Rs sean hidrógeno, entonces los Ri, R2, R4 o R5 restantes no sean carboxilo, 5-tetrazolilo , hidroximetilo, carboxilo, derivados en la forma de un éster farmacéuticamente aceptable. c < i 521 RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con compuestos de cinamida novedosos que son útiles para tratar enfermedades inflamatorias e inmunes, con composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y con los métodos para inhibir la respuesta inmune a la inflamación o supresión en un mamífero .
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