MXPA01009709A - Proceso para la preparacion de aziridinil epotilonas a partir de oxiranil epotilonas. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se relaciona con un proce estereoespecifico para producir aziridinilepotilonas a partir de oxiranilepotilonas y los intermediarios derivados en presente.

Description

PROCESO PARA LA PREPARACIÓN DE AZIRIDINIL EPOTILONAS A PARTIR DE OXIRANIL EPOTILONAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona a un proceso estereoespecifico para la preparación de derivados de epotilona e intermediarios para los mismos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las epotilonas son compuestos macrólidos los cuales encuentran utilidad en el campo farmacéutico. Por ejemplo, las Epotilonas A y B que tienen las estructuras: Epotilona A R=H Epotilona B R=Me REF : 131823 han sido encontradas para ejercer efectos estabilizantes con microtúbulos similares a paclitaxel (TAXOL ) y por lo tanto actividad citotóxica contra células rápidamente proliferantes, tales como, células tumorales u otra enfermedad celular hiperproliferativa, ver Angew. Chem. Int. Ed. Engl., Vol. 35, No. 13/14, 1567-1569 (1996). Los derivados y análogos de las Epotilonas A y B han sido sintetizados y han sido utilizados para tratar una variedad de cánceres y otras enfermedades proliferativas anormales. Tales análogos se describen en Hofle et al . , Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 35, No. 13/14 (1996); O93/10121 publicada el 27 de mayo de 1993, y WO97/19086 publicada el 29 de mayo de 1997; y Nicolaou et al . , Angew. Chem. Int. Ed. Engl. , Vol. 36, No. 19, 2097-2103 (1997); y Su et al . , Angew. Chem. Int. Ed. Engl., Vol. 36, No. 19, 2093-2096 (1997). Por razones de estabilidad, debe ser deseable convertir la porción epóxido de las Epotilonas A y B a su forma de aziridina correspondiente. Sin embargo, métodos convencionales que afectan esta conversión, tales como los métodos de R. Zamboni y J. Rokach, Tetrahedron Letters, 331-334 (1983); y Y. Ittah et al . , J. Org. Chem., 43, 4271-4273 (1978), resulta en una molécula que tiene una estereoconfiguración opuesta. Los solicitantes han encontrado ahora un proceso para sintetizar epotilonas que retienen la estereoconfiguración del material de partida.

BREVE DESCRIPCIÓN DE IA INVENCIÓN La presente invención se un proceso para la preparación de aziridinilepotilonas estereoespecificas y los intermediarios derivados en la presente. La invención está dirigida a un proceso para preparar compuestos de la estructura VI en donde : Ri ?2 R3/ R / R5 se seleccionan del grupo H o alquilo y cuando Ri y R2 son alquilo, pueden estar unidos para formar un cicloalquilo; Re se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, o heterociclo; R7 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, arilo, o arilo sustituido; y Pi se selecciona del grupo H, alquilo, alquilo sustituido, alcanoilo, alcanoilo sustituido, aroilo, aroilo sustituido, trialquilsililo, arildialquilsililo, diaril-alquilsililo, triarilsililo; que comprende: ;a) hacer reaccionar un compuesto de la estructura I en donde R?_6 y Pi se definen anteriormente con al menos una sal de haluro de metal para formar la estructura II; p (b) hacer reaccionar el producto de (a) con al menos una sal de azida para formar la estructura III; (c) conducir una reacción Mitsunobu con el producto de (b) para formar la estructura IV; (d) separar el grupo éster del producto de (c) para formar la estructura V; y (e) reducir y ciclizar el producto de (d) con un agente reductor para formar la forma estereoespecifica de la estructura VI.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones Lo listado a continuación son definiciones de diversos términos utilizados para describir esta invención. Estas definiciones se aplican a los términos a medida que se utilizan por toda esta especificación, a menos que se limiten de otra forma en ejemplos específicos, ya sea individualmente o como parte de un grupo grande. El término "agente farmacéuticamente activo" o "epotilona farmacéuticamente activa" se refiere a una epotilona que es farmacológicamente activa en el tratamiento del cáncer u otras enfermedades descritas en la presente. El término "alquilo" se refiere a grupos hidrocarburo saturados, de cadena lineal o ramificada, opcionalmente sustituidos de 1 a 20 átomos de carbono, de preferencia de 1 a 7 átomos de carbono. La expresión "alquilo inferior" se refiere a grupos alquilo opcionalmente sustituidos de 1 a 4 átomos de carbono. El término "alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo sustituido por, por ejemplo, uno a cuatro sustituyentes, tales como, halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, alcoxi, cicloalquiloxi, heterociclooxi, oxo, alcanoilo, ariloxi, alcanoiloxi, amino, alquilamino, arilamino, aralquilamino, cicloalquilamino, heterocicloamino, aminas disustituidas en donde los 2 amino sustituyentes se seleccionan de alquilo, arilo o aralquilo, alcanoilamino, aroilamino, aralcanoilamino, alcanoilamino sustituido, arilamino sustituido, aralcanoilamino sustituido, tiol, alquiltio, ariltio, aralquiltio, cicloalquiltio, hetero-ciclotio, alquiltiono, ariltiono, aralquiltiono, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, aralquilsulfonilo, sulfonamido (por ejemplo S02NH2) , sulfonamido sustituido, nitro, ciano, carboxi, carbamilo (por ejemplo CONH2) , carbamilo sustituido (por ejemplo CONH alquilo, CONH arilo, CONH aralquilo o casos donde hay dos sustituyentes en el nitrógeno seleccionado de alquilo, arilo o aralquilo) , alcoxicarbonilo, arilo, arilo sustituido, guanidino y heterociclos, tales como, indolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, pirrolidilo, piridilo, pirimidilo y similares. En donde se observó anteriormente donde el sustituyente es sustituido además, éste será con halógeno, alquilo, alcoxi, arilo o aralquilo. El término "arilo" se refiere a grupos hidrocarburo aromáticos monociclicos o biciclicos que tienen de 6 a 12 átomos de carbono en la porción del anillo, tales como grupos fenilo, naftilo, bifenilo y difenilo, cada uno de los cuales puede ser sustituido opcionalmente. El término "arilo sustituido" se refiere a un grupo arilo sustituido por, por ejemplo, uno a cuatro sustituyentes tales como alquilo; alquilo sustituido, halo, trifluoro-metoxi, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi, cicloalquiloxi, heterociclooxi, alcanoilo, alcanoiloxi, amino, alquilamino, aralquilamino, cicloalquilamino, heterocicloamino, dialquilamino, alcanoilamino, tiol, alquiltio, cicloalquiltio, heterociclotio, ureido, nitro, ciano, carboxi, carboxi-alquilo, carbamilo, alcoxicarbonilo, alquiltiono, ariltiono, alquil-sulfonilo, sulfonamido, ariloxi y similares. El sustituyente puede ser sustituido además por halo, hidroxi, alquilo, alcoxi, arilo, arilo sustituido, alquilo sustituido o aralquilo. El término "aralquilo" se refiere a un grupo arilo unido directamente a través de un grupo alquilo, tal como bencilo. El término "alqueno sustituido" y "alquenilo sustituido"1 se refiere a una porción que tiene un doble enlace carbono a carbono, el cual puede ser parte de un sistema de anillo, con al menos un sustituyente que es un alquilo inferior o alquilo inferior sustituido. Otros sustituyentes son como se definen para alquilo sustituido. El término "cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo hidrocarburo cíclico, saturado, opcionalmente sustituido, de preferencia que contiene de 1 a 3 anillos y de 3 a 7 carbonos por anillo que puede ser además fusionado con un anillo carbociclico de 3 a 7 átomos de carbono, insaturado. Grupos ejemplares incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo, ciclododecilo, y adamantilo. Los sustituyentes ejemplares incluyen uno o más grupos alquilo como se describió anteriormente, o uno o más grupos descritos anteriormente como sustituyentes alquilo. Los términos, "heterociclo", "heterociclico" y "heterociclo" se refieren a un grupo cíclico aromático o no aromático, opcionalmente sustituido, insaturado, parcialmente saturado, o completamente saturado, por ejemplo, que es un sistema de anillo monociclico de 4 a 7 miembros, biciclico de 7 a 11 miembros o triciclico de 10 a 15 miembros, los cuales tienen al menos un heteroátomo en al menos un anillo que contiene un átomo de carbono. Cada anillo del grupo heterociclico que contiene un heteroátomo puede tener 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de átomos de nitrógeno, átomos de oxigeno y átomos de azufre, donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden también opcionalmente ser oxidados y los heteroátomos de nitrógeno pueden también opcionalmente ser cuaternizados. El grupo heterociclico puede estar unido en cualquier heteroátomo o átomo de carbono. Grupos heterociclicos monociclicos ejemplares incluyen pirrolidinilo, pirrolilo, indolilo, pirazolilo, oxetanilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, furilo, tetrahidrofurilo, tienilo, oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxazepinilo, azepinilo, 4-piperidonilo, piridilo, N-oxopiridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrotio-piranilsulfona, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiomorfolinil-sulfóxido, tiomorfolinilsulfona, 1, 3-dioxolano y tetrahidro-1, 1-dioxotienilo, dioxanilo, isotiazolidinilo, tietanilo, tiiranilo, triazinilo, y triazolilo, y similares. Grupos heterociclicos biciclicos ejemplares incluyen benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, quinuclidinilo, quinolinilo, quinolinil-N-óxido, tetrahidro-isoquinolinilo, isoquinilinilo, benzimidazolilo, benzo-piranilo, indolizinilo, benzofurilo, cromonilo, coumarinilo, cinolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo (tal como furo [2, 3-c] -piridinilo, furo-[3, ljpiridinilo o furo [2, 3-b] -piridinilo) , dihidroiso-indolilo, dihidroquinazolinilo (tal como 3, 4-dihidro-4-oxo-quinazolinilo) , benzisotiazolilo, benzisoxazolilo, benzo-diazinilo, benzofurazanilo, benzotriopiranilo, benzotriazolilo, benzpirazolilo, dihidrobenzofurilo, dihidrobenzo-tienilo, dihidrobenzotiopiranilo, dihidrobenzotiopiranil-sulfona, dihidrobenzopiranilo, indolinilo, isocromanilo, isoindolinilo, naftiridinilo, ftalazinilo, piperonilo, purinilo, piridopiridilo, quinazolinilo, tetrahidro-quinolinilo, tienofurilo, tienopiridilo, tienotienilo, y similares. Sustituyentes ejemplares incluyen uno o más grupos alquilo como se describió anteriormente o uno o más grupos descritos anteriormente como sustituyentes alquilo.

Heterociclos más pequeños también son incluidos, tales como, epóxidos y aziridinas. El término "alcanoilo" se refiere a -C (0) -alquilo . El término "alcanoilo sustituido" se refiere a -C (0) -alquilo sustituido. El término "aroilo" se refiere a -C(0) -arilo. El término "aroilo sustituido" se refiere a -C (0) -arilo sustituido. El término "tpalquilsililo" se refiere a -Si- (alquilo)3. El término "arildialquilsililo" se refiere a -Si- (alquilo) 2 (arilo) . El término "diarilalquilsililo" se refiere a -Si-(arilo) 2 (alquilo) . El término "heteroátomos" incluyó oxigeno, azufre y nitrógeno. El término "halógeno" o "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo. Los compuestos de la fórmula VI pueden formar sales con metales alcalinos tales como sodio, potasio, y litio, con metales alcalinotérreos tales como calcio y magnesio, con bases orgánicas tales como diciclohexilamina y tributilamina, con piridina y aminoácidos tales como arginina, lisina, y similares. Tales sales pueden ser obtenidas, por ejemplo, intercambiando los protones de ácido carboxilico, si contienen un ácido carboxilico, a partir de compuestos de la fórmula VI con el ion deseado en un medio en el cual se precipita la sal o en un medio acuoso seguido por evaporación. Otras sales pueden ser formadas como se conocen por aquellos expertos en la técnica. Los compuestos de la fórmula VI forman sales con una variedad de ácidos orgánicos e inorgánicos. Tales sales incluyen aquellas formadas con ácido clorhídrico, ácido bromhidrico, ácido metansulfónico, ácido hidroxi-etansulfónico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido maleico, ácido bencensulfónico, ácido toluensulfónico y otros diversos (por ejemplo nitratos, fosfatos, boratos, tartratos, citratos, succinatos, benzoatos, ascorbatos, salicilatos y similares) . Tales sales se forman haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula I a IV en una cantidad equivalente del ácido en un medio en el cual se precipita la sal o en un medio acuoso seguido por evaporación. Además, los zwitteriones o iones anfotéricos ("sales internas") pueden ser formadas y son incluidas dentro de las sales finales como se utilizan en la presente.

Prodrogas y solvatos de los compuestos de la fórmula VI son también contemplados en la presente. El término prodroga, como se utiliza en la presente, significa un compuesto el cual, durante la administración a un sujeto, sufre una conversión química por procesos metabólicos o químicos para producir un compuesto de la fórmula I a IV, o una sal y/o solvato del mismo. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula I a IV pueden formar una porción de éster de carboxilato. Los esteres de carboxilato son formados convenientemente esterificando cualquiera de las funcionalidades de ácido carboxilico encontradas en las estructuras de anillo descritas. Los solvatos de los compuestos de la fórmula I a IV son de preferencia hidratos. Varias formas de la prodroga son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo de tales derivados de suministro de la prodroga, ver: a) Design of Prodrugs, H. Bungaard (editor), Elsevier (1985) ; b) Methods in Enzymology, K. idder et al . (editors), Academic Press, Vol. 42,309-396 (1985); c) A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard (editors), Capitulo 5, "Diseño y Aplicación de Prodrogas", 113-191 (1991); d) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1- 38 (1992); e ) H . Bundgaard, J. of Pharm. Sciences, 77 , 285 ( 1988 ) ; y f) N. Kakeya et al., Chem. Pharm. Bull., 32 692 (1984). Los compuestos de la invención pueden existir como ópticos múltiples, geométricos, y estereoisómeros. Mientras los compuestos mostrados en la presente están representados por una orientación óptica, incluidos dentro de la presente invención, son todos isómeros y mezclas de los mismos.

Uso y Utilidad Los compuestos de la invención son agentes estabilizantes con microtúbulos . De esta forma son útiles en el tratamiento de una variedad de cánceres y otras enfermedades proliferativas incluyendo, pero no limitadas a, las siguientes; carcinoma, incluyendo aquel de la vejiga, seno, colon, riñon, hígado, pulmón, ovario, páncreas, estómago, cerviz, tiroides y piel; incluyendo el carcinoma celular escamoso; tumores hematopoyéticos del linaje linfoide, incluyendo leucemia, leucemia linfocitica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de la célula B, linfoma de la célula T, linfoma de Hodgkins, linfoma de no Hodgkins, linfoma celular de vello y linfoma de Burketts; tumores hematopoyéticos del linaje mieloide, incluyendo leucemias mielógenas agudas y crónicas y leucemia promielocitica; tumores de origen mesenquimatoso, incluyendo fibro-sarcoma y rabdomiosacarcoma; otros tumores, incluyendo melanoma, seminoma, tetrato-carcinoma, neuroblastoma y glioma; tumores del sistema nervioso central y periférico, incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas; - tumores de origen mesenquimatoso, incluyendo fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, y osteosarcoma; y otros tumores, incluyendo melanoma, xenoderma pigmentosa, queratoacantoma, seminoma, cáncer folicular de la tiroides y teratocarcinoma. Los compuestos de la invención inhibirán también la angiogénesis, afectando de ese modo el crecimiento de tumores y proporcionando tratamiento de tumores y trastornos relacionados con el tumor. Tales propiedades anti-angiogénesis de los compuestos de la fórmula VI también serán útiles en el tratamiento de otras condiciones sensibles a agentes anti-angiogénesis incluyendo, pero no limitadas a, ciertas formas de ceguera relacionada con la vascularización retinal, artritis, especialmente artritis inflamatoria, esclerosis múltiple, restinosis y psoriasis.

Los compuestos de la invención inducirán o inhibirán apoptosis, un proceso critico de muerte celular fisiológica para el desarrollo normal y homeostasis. Las alteraciones de las vias apoptóticas contribuyen a la patogénesis de una variedad de enfermedades humanas. Los compuestos de la fórmula VI, como moduladores de la apoptosis, serán útiles en el tratamiento de una variedad de enfermedades humanas con aberraciones en apoptosis incluyendo, pero no limitados a, lesiones cancerosas y precancerosas, enfermedades relacionadas con la respuesta inmune, infecciones virales, enfermedades degenerativas del sistema musculoesquelético y enfermedad del riñon. Sin desear estar unidos a cualquier mecanismo o morfología, los compuestos de la invención también pueden ser utilizados para tratar condiciones diferentes del cáncer u otras enfermedades proliferativas. Tales condiciones incluyen, pero no están limitadas a infecciones virales tales como herpesvirus, poxvirus, virus de Epstein-Barr, virus de Sindbis y adenovirus; enfermedades autoinmunes tales como lupus sistémico eritematoso, glomerulonefritis mediada por lo inmune, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedades inflamatorias del intestino y diabetes mellitus autoinmune; trastornos neurodegenerativos tales como enfermedad de Alzheimer, demencia relacionada con el SIDA, enfermedad de Parkinson, , esclerosis lateral amiotrófica, retinitis pigmentosa, atrofia muscular espinal y degeneración cerebelar; SIDA; síndromes mielodisplásicos; anemia aplástica; infartos al miocardio asociados con lesión isquémica; apoplejía y lesión por reperfusión; restenosis; arritmia; aterosclerosis; enfermedades del hígado inducidas por el alcohol o inducidas por toxinas; enfermedades hematológicas tales como anemia crónica y anemia aplástica; enfermedades degenerativas del sistema musculoesquelético tales como osteoporosis y artritis; rinosinusitis sensible a la aspirina; fibrosis cistica; esclerosis múltiple; enfermedades del riñon; y dolor por cáncer. La presente invención proporciona de esta forma un método para el tratamiento de un sujeto, de preferencia mamíferos y especialmente humanos, que necesitan del tratamiento para cualquiera de las condiciones mencionadas anteriormente, especialmente cáncer u otras enfermedades proliferativas, que comprenden la etapa de administrar a un sujeto que necesita del mismo, de al menos un compuesto de la fórmula I y II en una cantidad efectiva para el mismo. Otros agentes terapéuticos tales como aquellos descritos más abajo, se pueden emplear con los compuestos inventivos en el método presente. En el método de la presente invención, tales agentes terapéuticos se pueden administrar antes de, simultáneamente con o seguido de la administración de los compuestos de la presente invención.

La cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención se puede determinar por un experto ordinario en la técnica, e incluye cantidades de dosis ejemplares para un ser humano desde aproximadamente 0.05 a 200 mg/kg/dia, que se puede administrar en una dosis sencilla o en la forma de dosis individuales divididas, tales como de 1 a 4 veces por dia. De preferencia los compuestos se administran en una dosis de menos de 100 mg/kg/dia, en una dosis senilla o en dosis divididas de 2 a 4. Se entenderá que el nivel de dosis especifico y frecuencia de dosificación para cualquier sujeto particular se puede variar y dependerá de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto especifico empleado, la estabilidad metabólica y longitud de acción de ese compuesto, las especies, edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del sujeto, el modo y tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación del fármaco, y severidad de la condición particular. Los sujetos preferidos para el tratamiento incluyen animales, de mayor preferencia especies mamiferas tales como seres humanos, y animales domésticos tales como perros, gatos y similares, sujetos a los trastornos mencionados anteriormente. La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos uno de los compuestos de la fórmula VI capaz de tratar el cáncer u otras enfermedades proliferativas en una cantidad efectiva para las mismas, y un vehiculo o diluyentes farmacéuticamente aceptable. Las composiciones de la presente invención pueden contener otros agentes terapéuticos como se describe más abajo, y se pueden formular, por ejemplo, empleando vehiculos o diluyentes sólidos o líquidos convencionales, asi como también aditivos farmacéuticos de un tipo apropiado para el modo de administración deseado (por ejemplo, excipientes, aglutinantes, preservativos, estabilizadores, saborizantes, etc.) de acuerdo con las técnicas tales como aquellas bien conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica o llamada por la práctica farmacéutica aceptada. Los compuestos de la fórmula VI se pueden administrar por cualesquiera medios adecuados, por ejemplo, oralmente, tal como en la forma de tabletas, cápsulas, granulos o polvos; sublingualmente; bucalmente; parenteralmente, tales como por inyección subcutánea, intravenosa, o intrasternal o técnicas por infusión (por ejemplo soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas inyectables, estériles); nasalmente, tal como por roció de inhalación; tópicamente, tal corao en la forma de una crema o un ungüento; o rectalmente tal como en la forma de supositorios; en formulaciones unitarias de dosis que contienen vehiculos o diluyentes farmacéuticamente aceptables no tóxicos. Los compuestos presentes pueden, por ejemplo, se administrados en una forma adecuada para la liberación inmediata o liberación extendida. La liberación inmediata o la liberación extendida se puede lograr por el uso de composiciones farmacéuticas adecuadas que comprenden los compuestos presentes, o, particularmente en el caso de la liberación extendida, por el uso de dispositivos tales como implantes subcutáneos o bombas osmóticas. Los compuestos presentes puede también ser administrados liposomalmente. Por ejemplo, la sustancia activa se puede utilizar en una composición tal como una tableta, cápsula, solución o suspensión que contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 500 mg por unidad de dosis de un componente o mezcla de compuestos de la fórmula VI o en una forma tópica (0.01 a 5% en peso del compuesto de la fórmula VI, uno a cinco tratamientos por dia). Pueden estar compuestos en una forma convencional con un vehiculo o portador fisiológicamente aceptable, excipiente, aglutinante, preservativo, saborizante, etc., o con un portador tópico. Los compuestos de la fórmula VI pueden también ser formulados en composiciones tales como soluciones o suspensiones estériles para la administración parenteral. Aproximadamente de 0.1 a 500 mg de un compuesto de la fórmula VI pueden estar compuestos con un vehiculo, portador, excipiente, aglutinante, preservativo, estabilizador, etc., fisiológicamente aceptables, en una forma de unidad de dosis como es llamada por la práctica farmacéutica aceptada. La cantidad de sustancia activa en estas composiciones o preparaciones es de preferencia tal que se obtiene una dosis adecuada en el intervalo indicado. Las composiciones ejemplares para la administración oral incluyen suspensiones que pueden contener, por ejemplo, celulosa microcristalina para impartir volumen, ácido alginico o alginato de sodio como un agente de suspensión, metilcelulosa como un aumentador de la viscosidad, y agentes endulzantes o saborizantes tales como aquellos conocidos en la técnica; y tabletas de liberación inmediata que pueden contener, por ejemplo, celulosa microcristalina, fosfato dicálcico, almidón, estearato de magnesio y/o lactosa y/u otros excipientes, aglutinantes, extendedores, desintegrantes, diluyentes y lubricantes tales como aquellos conocidos en la técnica. Las tabletas por moldeo, tabletas comprimidas o tabletas liofilizadas son formas ejemplares que se pueden utilizar. Las composiciones ejemplares incluyen aquellas que formulan el compuesto o compuestos presentes con diluyentes que se disuelven rápido tales como manitol, sucrosa y/o ciclodextrinas. También incluidas en tales formulaciones pueden ser excipientes de alto peso molecular tales como celulosas (avicel) o polietilenglicoles (PEG). Tales formulaciones pueden también incluir un excipiente para auxiliar la adhesión de la mucosa tales como hidroxipropilcelulosa (HPC) , hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) , carboximetilcelulosa de sodio (SCMC) , copolimero anhidrido maleico (por ejemplo Gantrez), y agentes para liberar el control tal como copolimero poliacrilico (por ejemplo Carbopol 934). Pueden también ser agregados lubricantes, deslizantes, saborizantes, agentes colorantes y pueden también ser agregados para facilidad de fabricación y uso estabilizadores . Composiciones ejemplares para administración nasal en aerosol o por inhalación incluyen soluciones en sustancia salina que pueden contener, por ejemplo, alcohol bencílico u otros preservativos adecuados, promotores de la absorción para aumentar la biodisponibilidad, y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes tales como aquellos conocidos en la técnica. Composiciones ejemplares para la administración parenteral incluyen soluciones o suspensiones inyectables que pueden contener, por ejemplo, diluyentes o solventes parenteralmente adecuados, no tóxicos, adecuados, tales como cremofor, manitol, 1, 3-butandiol, agua, solución de Ringer, una solución de cloruro de sodio isotónica, u otros agentes dispersantes o humectantes y de suspensión adecuados, incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos, y ácidos grasos, incluyendo ácido oleico. Composiciones ejemplares para la administración rectal incluyen supositorios que pueden contener, por ejemplo, un excipientes no irritante adecuado, tal como manteca de cacao, esteres de glicérido sintético o polietilenglicoles, que son sólidos a temperatura ordinaria, pero se derriten y/o disuelven en la cavidad rectal para liberar el fármaco. Composiciones ejemplares para la administración tópica incluyen un portador tópico tal como Plastibase (aceite mineral gelificado o cuajado en forma de gel con polietileno). Por ejemplo, los compuestos de la invención se pueden administrar tópicamente a placas tratadas asociadas con la psoriasis y como tales pueden ser formuladas como una crema o ungüento. Los compuestos de la invención se pueden administrar ya sea solos o en combinación con otros agentes citotóxicos y anti-cancerosos y tratamientos útiles en el tratamiento del cáncer u otras enfermedades proliferativas. Son especialmente útiles las combinaciones anti-cancerosas y fármacos citotóxicos, en donde el segundo fármaco elegido actúa en una forma diferente o fase diferente del ciclo celular, por ejemplo la fase S, que los compuestos presentes de la fórmula I y II que ejercen sus efectos en la fase G2-M. Ejemplos de clases de agentes anti-cáncer y citotóxicos incluyen, pero no están limitados a: agentes de alquilación, tales como mostazas de nitrógeno, alquilsulfonatos, nitroureas, etileniminas, y triazenos; antimetabolitos, tal como antagonistas de folato, análogos de purina, y análogos de pirimidina; antibióticos, tales como antraciclinas, bleomicinas, mitomicina, dactinomicina, y plicamicina; enzimas, tales como L-asparaginasa; inhibidores de transferencia de proteina con farnesilo; agentes hormonales, tales como glucocorticoides, estrógenos/antiestrógenos, andrógenos/antiandrógenos, progestinas, y antagonistas de la hormona que liberan la hormona luteinizante, acetato de octreotida; agentes disrruptores del microtúbulo, tales como acteinascidinas o sus análogos y derivados; agentes estabilizantes del microtúbulo tales como paclitaxel (Taxol®) , docetaxel (Taxotere®) , y epotilonas A-F o sus análogos o derivados; productos derivados de plantas, tales como alcaloides vinca, epipodofilotoxinas, taxanos; e inhibidores de la topoisomerasa; inhibidores la proteina pernil-transferasa; y agentes misceláneos tales como, hidroxiurea, procarbazina, mitotano, hexametilmelamina, complejos de coordinación del platino tales como cisplatina y carboplatina; y otros agentes utilizados como agentes anticáncer y citotóxicos tales como modificadores de la respuesta biológica, factores del crecimiento; moduladores inmunes, y anticuerpos monoclonales. Los compuestos de la invención pueden también ser utilizados en unión con la terapia por radiación. Ejemplos representativos de estas clases de agentes anti-cáncer y citotóxicos incluyen, pero no se limitan a, clorhidrato de mecloretamina, ciclofosfamida, clorambucil, melfalan, ifosfamida, busulfan, carmustina, lomustina, semustina, estreptozocina, tiotepa, dacarbazina, metotrexato, tioguanina, mercaptopurina, fludarabina, pantastatina, cladribina, citarabina, fluorouracil, clorhidrato de doxorrubicina, daunorrubicina, idarrubicina, sulfato de bleomicina, mitomicina C, actinomicina D, safracinas, saframicinas, quinocarcinas, discodermolidas, vincristina, vinblastina, tartrato de vinorelbina, etoposida, teniposida, paclitaxel, tamoxifen, estramustina, fosfato sódico de estramustina, flutamida, buserelina, leuprolida, pteridinas, diinesas, levamisol, aflacón, interferón, interleucinas, aldesleucina, filgrastim, sargramostim, rituximab, BCG, tretinoina, cloruro de irinotecan, betametosona, clorhidrato de gemcitabina, altretamina y topoteca y cualesquiera análogos o derivados de los mismos. Los miembros preferidos de estas clases incluyen, pero no están limitados a paclitaxel, cisplatina, carboplatina^, doxorubicina, carminomicina, daunorubicina, aminopterina, metotrexato, metopterina, mitomicina C, ecteinascidina 743, porfiromicina, 5-fluorouracilo, 6-mercaptopurina, gemcitabina, citosina arabinosida, podofilotoxina o derivados de podofilotoxina tales como etoposida, fosfato de etoposida o teniposida, melfalan, vinblastina, vincristina, leurosidina, vindesina, y leurosina.

Ejemplos de agentes anti-cáncer y otros agentes citotóxicos incluyen los siguientes: derivados de epotilona como se encontró en la Patente Alemana No. 4138042.8; WO 97/19086, WO 98/22461, WO 98/25929, WO 98/38192, WO 99/01124, WO 99/02224, WO 99/02514, WO 99/03848, WO 99/07692, WO 99/27890, y WO 99/28324; WO 99/43653, WO 99/54330, WO 99/54318, WO 99/54319, WO 99/65913, WO 99/67252, WO 99/67253, y WO 00/00485; inhibidores de cinasa dependientes de ciclina como se encontró en la WO 99/24416; e inhibidores de la transferasa de la proteina de prenilo como se encontró en la WO 97/30992 y WO 98/54966. Las combinaciones de la presente invención pueden también ser formuladas o co-administradas con otros agentes terapéuticos que se seleccionan para su utilidad particular en administrar terapias asociadas con las condiciones mencionadas anteriormente. Por ejemplo, los compuestos de la invención se pueden formular con agentes para prevenir nausea, hipersensibilidad, e irritación gástrica, tales como antieméticos, y antihistaminicos Hi y H2. Los agentes terapéuticos anteriores, cuando se emplean en combinación con los compuestos de la presente invención, se pueden utilizar en aquellas cantidades indicadas en la Referencia del Escritorio del Médico (PDR) o como se determinó de otra manera por un experto ordinario en la técnica.

Métodos de Preparación Los compuestos de la invención se pueden preparar a partir de compuestos y por los métodos descritos en los siguientes esquemas de reacción. Los compuestos de la fórmula VI se pueden preparar a partir de compuestos de la fórmula I como se muestra en el Esquema de Reacción 1.

Esquema de Reacción 1 vi Los grupos hidroxilo de la fórmula I, donde Pi es hidrógeno, R?_5 son metilo y R6 es 2-metil-4-tiazolilo, se pueden proteger opcionalmente, por ejemplo, con trietilsilil-éteres, utilizando métodos conocidos en la técnica. Otros grupos protectores de hidroxilo los cuales son conocidos en la técnica, y definidos anteriormente como Pi, pueden también ser utilizados (ver T.W. Greene y P.G.M. Wutus, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991) . Un compuesto de la fórmula II, donde X es un halógeno, se puede preparar a partir de un compuesto de la fórmula I mediante el tratamiento con una sal de haluro de metal, tal como haluros de cesio, haluros de litio, haluros de magnesio, y haluros de zinc, e incluyendo pero no limitado a, bromuro de litio, bromuro de magnesio, bromuro de zinc, y cloruro de zinc. De mayor preferencia, la sal de haluro de metal es bromuro de magnesio. Un compuesto de la fórmula III se puede preparar a partir de un compuesto de la fórmula II mediante el tratamiento con una sal azida tal como azida de litio, azida de sodio, azida de tetraalquilamonio, o azida de trialquilsililo. De preferencia la sal de azida es azida de sodio. Un compuesto de la fórmula IV, donde R7 es alquilo, alquilo sustituido, arilo o arilo sustituido, se puede preparar a partir de un compuesto de la fórmula III mediante la reacción de Mitsunobu (ver O. Mitsunobu and M. Yamada, Bull. Chem. Soc. Japan 40:2380 (1967)) utilizando trifenilfosfina, un azodicarboxilato, y un ácido carboxilico tal como ácido 4-nitrobenzoico (ver D. L. Hughes, Organic Reactions, Volumen 42, Editado por L. Paquete et al., John Wiley & Sons, Inc., New York, 1992; y S.F. Martin and J.A. Dodge, Tetrahedron Letters, 3017 (1991)). Un compuesto de la fórmula V puede ser preparado a partir de uno de la fórmula IV por hidrólisis o amoniólisis del grupo éster utilizando, por ejemplo, una solución de amoniaco en metanol. Oros métodos de división de éster, tal como hidróxido de sodio, cianuro de potasio en metanol, y carbonato de potasio en metanol, son bien conocidos en la técnica (ver T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis , John Wiley & Sons, New York, 1991, pp. 87-104). Opcionalmente, un compuesto de la fórmula V, donde Pi es un grupo protector de hidroxilo puede ser desprotegido utilizando ácido trifluoroacético en diclorometano, u otros métodos conocidos en la técnica, tal como ácido fluorhídrico en acetonitrilo, fluoruro de tetra-n-butilamonio, o ácido acético en THF/agua. Grupos protectores de hidroxilo pueden ser alcanoilo, alcanoilo sustituido, aroilo, aroilo sustituido, trialquilsililo, arildialquilsililo, diarilalquilsililo, o triarilsililo . De preferencia el grupo protector de hidroxilo es trialquilsililo, de más preferencia el grupo protector es trietilsililo . Cuando Pi es un grupo protector diferente de trietilsililo, se pueden utilizar métodos de desprotección conocidos en la técnica (ver T.W. Greene y P.G.M. Wutus, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991, pp. 10-142). La reducción del grupo azido y la ciclización subsecuente de un compuesto de la fórmula V con un agente reductor, tal como una triaril- o trialquilfosfina proporciona un compuesto de la fórmula VI, donde R?_5 son metilo y R6 es 2-metil-4-tiazolilo.

Esquema de Reacción 2 VI VI Alternativamente, un compuesto de la fórmula V, donde Pi es un grupo protector de hidroxilo y R8 es alquilo, alquilo sustituido, arilo, o arilo sustituido se puede convertir a un alquil-, un alquil- sustituido, un aril-, o un arilsulfonatoéster sustituido VII mediante el tratamiento con un cloruro de alquil-, alquil- sustituido, aril-, o ariisulfonilo. La reducción del grupo azido y ciclización subsecuente de un compuesto de la fórmula VII utilizando un agente reductor tal como una triaril- o trialquilfosfina proporciona un compuesto de la invención tal como la fórmula VI (donde R1-5 son metilo y Re es 2-metil-4-tiazolilo) . Otros agentes reductores de azida son bien conocidos en la técnica incluyendo, pero no limitados a, hidrógeno, catalizador de Lindlar (Pd/ CaC03/Pb) , hidruro de tri-n-butilestaño, cloruro estanoso, sulfuro de hidrógeno, y 1, 3-propanditiol .

Esquema de Reacción 3 Alternativamente, un compuesto de la fórmula III donde Pi es un grupo protector de hidroxilo, se puede convertir a un compuesto de la fórmula VIII donde X es halógeno mediante el tratamiento con, por ejemplo, trifenilfosfina y un tetrahaluro de carbono. Reactivos alternativos para la conversión de un grupo hidroxilo a un halógeno son bien conocidos en la técnica, tal como cloruro de tionilo o tribromuro de fósforo (ver R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989, pp . 352-359) . La reducción del grupo azido y ciclización subsecuente de un compuesto de la fórmula VIII utilizando un agente reductor tal como una triaril- o trialquilfosfina proporciona un compuesto de la invención tal como VI (donde R?_5 son metilo y R es 2-metil-4-tiazolilo) . Otros agentes reductores de azida son bien conocidos en la técnica incluyendo, pero no limitados a, hidrógeno, catalizador de Lindlar (Pd, CaCO/Pb) , hidruro de tri-n-butilestaño, cloruro estanoso, sulfuro de hidrógeno, y 1, 3-propanditiol .

Ejemplo 1 [ÍS- [IR* , 3R* (E) , 7R* , IOS* , 11R* , 12R* , 16S*] ] -7 , 11-Dihidroxi-8 , 8 , 10 , 12-tetrametil-3- [l-metil-2- (2-metil-4-tiazolil) -etenil] -4-oxa-17-azabiciclo [14.1.0]heptadecan-5, 9-diona.

A. [ÍS- [IR* , 3R* (E) , 7R* , IOS* , 11R* , 12R* , 16S*] ] -8 , 8 , 10 , 12-Tetrametil-3- [l-metil-2- (2-metil-4-tiazolil) etenil] -7 , 11-bis [ (trietilsilil) oxi] -4 , 17-dioxabiciclo[14.1.0] heptadecan-5, 9-diona.

Se agregó Et3SiCl (25 ml, 149 mmoles) a Epotilona A (10.39 g, 21 mmoles), N, N-diisopropiletilamina (55 ml, 315 mmoles), e imidazol (7.15 g, 105 mmoles) en DMF (75 ml) a 25°C. La mezcla de reacción se calentó a 55°C por 6.5 horas y se concentró in va cuo . El residuo se diluyó luego con CH2C12 (100 ml) y los extractos orgánicos se lavaron con NaHC03 (30 ml), se secaron sobre Na2S04 y se concentraron in va cuo . El residuo se purificó por cromatografía instantánea (Si02, 5.0 x 30 cm, hexanos a 15% de elución gradiente de EtOAc/hexanos) para producir un Compuesto A como un sólido blanco (15.1 g, >95%). EM (ESI+) : (M+H)+ 722.

B . [4S- [4R* , 7S* , 8R* , 9R* , 13S* , 14S* , 16R* (E) ] ] -14-Bromo-13-hidroxi-5 ,5,7, 9-tetrametil-16- [l-metil-2- (2-metil-4-tiazolil) etenil] -4 , 8-bis [ (trietilsilil) oxi] -1-oxaciclohexadecan-2 , 6-diona .

A una solución del Compuesto A a partir de lo anterior (2.0 g, 2.8 mmoles) en CH2C12 (30 ml) a -20°C bajo argón se agregó MgBr«0et2 (3 x 1.1 g, 12 mmoles totales) en tres porciones cada dos horas mientras que se mantenía a una temperatura interna entre -15 y -5°C. Después de 7 horas, la mezcla de reacción se enfrió rápidamente con pH 7 de amortiguador de fosfato (40 ml) y salmuera (40 ml) , se extrajo cuidadosamente con EtOAc (3 x 100 ml) , se secó (Na2S04) , y se concentró in vacuo . El residuo se purificó por cromatografía instantánea (Si02, 4.5 x 25 cm, 10-20 % de elución gradiente de EtOAc/hexanos) para producir el Compuesto B como un sólido blanco [1.0 g, 45% (67% con base en 0.6 g de material inicial recuperado; se detectó <2% del otro regioisómero C13-OH/C12-Br] . EM (ESI+) : (M+H)+ 802.

C . [4S- [4R* , 7S* , 8R* , 9R* , 13S* , 14R* , 16R* (E) ] ] -14-Azido-13-hidroxi-5 ,5,7, 9-tetrametil-16- [l-metil-2- (2-metil-4-tiazolil) etenil] -4 , 8-bis [ (trietilsilil) oxi] -1-oxaciclohexa-decan-2 , 6-diona.

A una solución del Compuesto B a partir de lo anterior (0.17 g, 0.21 mmoles) en DMF (2 ml) bajo argón se agregó azida de sodio (0.14 g, 2.1 mmoles) y la suspensión resultante se calentó a 43°C. Después de 36 horas, se eliminó el solvente in vacuo y el residuo se purificó directamente por cromatografía instantánea (Si02, 2.5 x 15 cm, 10-20 % de elución gradiente de EtOAc/hexanos) para dar el Compuesto C (0.14 g, 88%) como una espuma blanca. EM (ESI+) : (M+H)+ 765.

D . [4S- [4R* , 7S* , 8R* , 9R* , 13R* , 14R* , 16R* (E) ] ] -14-Azido-5 ,5,7,9-tetrametil-16- [l-metil-2- (2-metil-4-tiazolil) etenil] -13- [ (nitrobenzoil) oxi] -4 , 8-bis [ (trietilsilil) oxi] -1-oxaciclo-hexadecan-2 , 6-diona .

A una solución el Compuesto C a partir de lo anterior (0.10 g, 0.13 mmoles) en THF bajo argón se agregó secuencialmente ácido 4-nitrobenzoico (55 mg, 0.33 mmoles), trifenilfosfina (86 mg, 0.33 mmoles), y azodicarboxilato de dietilo (52 ml, 0.33 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 25°C por 1.5 horas, se concentró in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (Si02, 2.5 x 10 cm, 10-20% de elución gradiente de EtOAc/hexanos) para producir el Compuesto D (0.10 g, 86%) como una espuma blanca. EM (ESI+) : 914.6 (M+H)+.

E . [4S- [4R* , 7S* , 8R* , 9R* , 13R* , 14R* , 16R* (E) ] ] -14-Azido-13-hidroxi-5 ,5,7, 9-tetrametil-16- [l-metil-2- (2-metil-4-tiazolil) etenil] -4 , 8-bis [ (trietilsilil) oxi] -1-oxaciclohexa-decan-2 , 6-dion .

El compuesto D a partir de lo anterior (0.10 g, 0.11 mmoles) se trató con amoniaco 2.0 M en metanol (1 ml) a 25°C bajo argón por cuatro horas. El solvente se eliminó in va cuo y el residuo se purificó directamente por cromatografía instantánea (Si02, 1.5 x 10 cm, 10-30% de elución gradiente de EtOAc/hexanos) para producir el Compuesto E (71 mg, 85%) como una espuma blanca. EM (ESI+) : 765.5 (M+H)+; EM (ESI"): 763.3 (M-H)".

F. [4S- [4R* , 7S* , 8R* , 9R* , 13R* , 14R* , 16R* (E) ] ] -14-Azido-4 , 8 , 13-trihidroxi-5 ,5,7, 9-tetrametil-16- [l-metil-2- (2-metil-4-tiazolil) etenil] -l-oxaciclohexadecan-2 , 6-diona.

El Compuesto E (15 mg, 20 mmoles) se trató con 20% de ácido trifluoroacético en cloruro de metileno (0.2 ml) a 0°C bajo argón por diez minutos. La mezcla de reacción se concentró bajo una corriente constante de nitrógeno a 0°C y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (Si02, 1 x 5 cm, 0-5 % de elución gradiente de MeOH/CHCl3) para producir el Compuesto F (9 mg, 86%) como una pelicula. EM (ESI+) : 537.3 (M+H)+.

G. [ÍS- [IR* , 3R* (E) , 7R* , IOS* , 11R* , 12R* , 16S*] ] -7 , 11-Dihidroxi-8,8,10, 12-tetrametil-3- [l-metil-2- (2-metil-4-tiazolil) -etenil] -4-oxa-17-azabiciclo [14.1.0]heptadecan-5 , 9-diona.

A una solución del Compuesto F (9 mg, 17 µmoles) en THF (0.2 ml) bajo argón se agregó trifenilfosfina (18 mg, 67 µmoles) . La mezcla de reacción se calentó a 45°C por cuatro horas, y se eliminó el solvente bajo un flujo constante de nitrógeno. El residuo se purificó por cromatografía radial (1 mm de rotor de Si02GF, 2-10% de elución gradiente de MeOH-CHC13) para producir el compuesto del titulo (4 mg, 50%) como una pelicula.

Ejemplo 2 [ÍS- [IR* , 3R* (E) , 7R* , IOS* , 11R* , 12R* , 16S*] ] -7 , 11-Dihidroxi-8, 8, 10, 12-tetrametil-3- [l-metil-2- (2-metil-4-tiazolil) -etenil] -4-oxa-17-azabiciclo[14.1.0]heptadecan-5, 9-diona.

A. [4S- [4R* , 7S* , 8R* , 9R* , 13S* , 14R* , 16R* (E) ] ] -14-Azido-5 ,5,7,9-tetrametil-16- [l-metil-2- (2-metil-4-tiazolil) etenil] -13-[ (metilsulfonil) oxi] -4 , 8-bis [ (trietilsilil) oxi] -1-oxaciclo-hexadecan-2 , 6-diona .

El Compuesto 1E a partir de lo anterior (1.047 g, 1.37 mmoles) se disolvió en CH2C12 (13 ml) y se enfrió a 0°C.

Se agregó trietilamina (0.764 ml, 5.48 mmoles) seguido por cloruro de metansulfonilo (0.318 ml, 4.11 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por tres horas. La reacción se enfrió rápidamente con NaHC03 acuoso, saturado (50 ml), la fase orgánica se extrajo con CH2C12 (3 x 50 ml) ,y se secó sobre Na2S04 y se concentró ín vacuo para producir el compuesto 2A (1.130 g, 98%), el cual se utilizó en la etapa 2B sin otra purificación.

B . [ÍS- [IR* , 3R* (E) , 7R* , IOS* , 11R* , 12R* , 16S*] ] -8 , 8 , 10 , 12-Tetrametil-3- [l-metil-2- (2-metil-4-tiazolil) etenil] -7,11-bis [ (trietilsilil) oxi] -4-oxa-17-azabiciclo [14.1.0]heptadecan-5, 9-diona.

Una solución del compuesto 2A a partir de lo anterior (1.13 g, 1.34 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano-H20 (12:1, 24 ml) y se trató con trimetilfosfina (2.68 ml, ÍM en THF) a temperatura ambiente por tres horas. Luego se calentó la mezcla a 45°C por 10 horas para convertir el aminomesilato restante en la aziridina. Los materiales volátiles se eliminaron in vacuo y el residuo se sometió a cromatografía (Si02, 50% de acetato de etilo/hexanos a 100% de acetato de etilo) para producir el compuesto IB (0.82 g, 85%).

C . [ÍS- [IR* , 3R* (E) , 7R* , IOS* , 11R* , 12R* , 16S*] ] -7 , 11-Dihidroxi-8,8,10, 12-tetrametil-3- [l-metil-2- (2-metil-4-tiazolil) -etenil] -4-oxa-17-azabiciclo [14.1.0]heptadecan-5 , 9-diona.

El compuesto 2B a partir de lo anterior (3.44 g, 4.78 mmoles) se disolvió en CH2C12 (25 ml), se enfrió a -20°C y se trató con ácido trifluoroacético (20 ml, 10% en CH2C12) . La reacción se calentó lentamente hasta 0°C y después de una hora se enfrió rápidamente con una solución acuosa saturada de NaHC0 (75 ml). La fase orgánica se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml) y CHC13 (100 ml), se secó sobre Na2S04 y se concentró in va cuo . El residuo se purificó por cromatografía instantánea (Si02, CHC13 a 10% de metanol/CHCl3) para producir el compuesto 2C (2.12 g, 90%). Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (10)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Un proceso para la preparación de un compuesto de la estructura VI en donde: Ri/ R2/ R3/ R4/ Rs se seleccionan del grupo H o alquilo y cuando Ri y R2 son alquilo, pueden estar unidos para formar un cicloalquilo; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, o heterociclo; R7 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, arilo, o arilo sustituido; y Pi se selecciona del grupo H, alquilo, alquilo sustituido, alcanoilo, alcanoilo sustituido, aroilo, aroilo sustituido, trialquilsililo, arildialquilsililo, diaril-alquilsililo, triarilsililo; caracterizado porque comprende: (a) hacer reaccionar un compuesto de la estructura I en donde R?-6 y Pi se definen anteriormente con al menos una sal de haluro de metal para formar la estructura II; p (b) hacer reaccionar el producto de (a) con al menos una sal de azida para formar la estructura III; (c) conducir una reacción Mitsunobu con el producto de (b) en donde R7 se define anteriormente para formar la estructura IV; (d) separar el grupo éster del producto de (c) para formar la estructura V; y (e) reducir y ciclizar el producto de (d) con un agente reductor para formar la forma estereoespecifica de la estructura VI.

2. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el producto de la etapa (c) o (d) se desprotege antes de la reacción adicional.

3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 que tiene la estructura III: caracterizado porque R?-6 y Pi se definen en la presente.

4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 que tiene la estructura IV: IV caracterizado porque R?_7 y Pi se definen en la presente.

5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 que tiene la estructura V: caracterizado porque R?_6 y Px se definen en la presente.

6. Un proceso para la preparación de un compuesto de la estructura VI en donde: Ri/ R2, R3 R4, Rs se seleccionan del grupo H o alquilo y cuando Ri y R2 son alquilo, pueden estar unidos para formar un cicloalquilo; Re se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, o heterociclo; y Pi se selecciona del grupo H, alquilo, alquilo sustituido, alcanoilo, alcanoilo sustituido, aroilo, aroilo sustituido, trialquilsililo, arildialquilsililo, diaril-alquilsililo, triarilsililo; caracterizado porque comprende: (a) hacer reaccionar un compuesto de la estructura V en donde R?_6 y Pj. se definen anteriormente con un haluro de alquil-, alquil- sustituido, aril-, o ariisulfonilo sustituido para formar la estructura VII; y (b) reducir y ciclizar el producto de (a) en donde R7 es un alquilo, alquilo sustituido, arilo, o arilo sustituido con un agente reductor para formar la forma estereoespecifica de la estructura VI.

7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6 que tiene la estructura VII: caracterizado porque R?_ y Px se definen en la presente

8. Un proceso para la preparación de un compuesto de la estructura VI caracterizado porque: Ri, R2, R3, R , R5 se seleccionan del grupo H o alquilo y cuando Ri y R2 son alquilo, pueden estar unidos para formar un cicloalquilo; Re se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, o heterociclo; y Pi se selecciona del grupo H, alquilo, alquilo sustituido, alcanoilo, alcanoilo sustituido, aroilo, aroilo sustituido, trialquilsililo, arildialquilsililo, diaril-alquilsililo, triarilsililo; caracterizado porque comprende: (a) hacer reaccionar un compuesto de la estructura III m en donde R?-6 se definen anteriormente y Pi es un grupo protector con trifenilfosfina y un tetrahaluro de carbono para formar la estructura VIII; vm y (b) reducir y ciclizar el producto de (a) en donde X es un halógeno con un agente reductor para formar la forma estereoespecifica de la estructura VI.

9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 8 que tiene la estructura VIII: vm caracterizado porque R?_6 y Px se definen en la presente.

10. Un proceso para la preparación de un compuesto, caracterizado porque comprende (a) hacer reaccionar un compuesto de la estructura I I en donde : Ri/ R2/ R3/ R4/ R*. se seleccionan del grupo H o alquilo y cuando Ri y R2 son alquilo, pueden estar unidos para formar un cicloalquilo; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, o heterocíclo; R7 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, arilo, o arilo sustituido; y P se selecciona del grupo H, alquilo, alquilo sustituido, alcanoilo, alcanoilo sustituido, aroilo, aroilo sustituido, trialquilsililo, arildialquilsililo, diaril-alquilsililo, triarilsililo; con al menos una sal de haluro de metal para formar la estructura II; II (b) hacer reaccionar el producto de (a) con al menos una sal de azida para formar la estructura III; (c) conducir una reacción Mitsunobu con el producto de (b) para formar la estructura IV; (d) separar el grupo éster del producto de (c) para formar la estructura V; y (e) reducir y ciclizar el producto de (d) con un agente reductor para formar la forma estereoespecifica de la estructura VI.