MXPA01007403A - Nuevas sales de morfolinobenzamida - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a sales farmacéuticamente aceptables del compuesto de la fórmula (I) o solvatos de la sal en la cual el compuesto de la fórmula (I) estácomo el enantiómero (R), el enantiómero (S) o el racemato, un procedimiento para la preparación, formulaciones farmacéuticas que contienen los compuestos terapéuticamente activos y al uso de los compuestos activos en la terapia.

Description

NUEVAS SALES DE MORFOLINOBENZAMIDA Campo de la Invención La presente invención se refiere a nuevas sales farmacéuticamente aceptables de N- [5-metil-8- (4-metilpiperazin-1-il) -1,2,3, 4-tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinobenzamida como el enantiómero {R) , el enantiómero (S) o el racemato o como solvatos de las sales, un procedimiento para su preparación, formulaciones farmacéuticas que contienen las sales o solvatos y al uso de las sales activas o solvatos en la terapia. Un objetivo de la invención es proporcionar compuestos para el uso terapéutico, especialmente compuestos que tienen un efecto selectivo en un subgrupo de receptores de 5-hidroxitriptamina, designado el receptor de h5-HT?a (previamente llamado el receptor de 5-HT?Dp) en mamíferos inclusive el hombre, los compuestos que son formulados fácilmente en formulaciones farmacéuticas. También es un objetivo de la invención proporcionar compuestos con un efecto terapéutico después de la administración oral.

Técnica Anterior Las diferentes clases de derivados de benzanilida sustituidos con piperazinilo como antagonistas de 5-HT?D se REF: 131292 describen en inter alia EP 533266, EP 533267, EP 533268, GB 2273930 y WO 95/11243. La patente WO 94/13659 describe una clase extremadamente amplia de compuestos benzo fusionados que tienen un radical de piperidilo o piperazinilo para sustituido en el anillo aromático, la clase de compuestos se estableció que se une al receptor de 5-HTiA. La patente WO 94/21619 describe un sistema de anillos de naftaleno completamente aromático el cual puede ser sustituido con un grupo piperidilo o piperazinilo, también se estableció que los compuestos son agonistas y antagonistas potentes de la serotonina (5HT?) . La patente EP 402923 describe derivados de 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftaleno sustituido con 2-aminoalquilo o alquileno aromático que tienen una sustitución de nitrógeno adicional en la posición 5 en el anillo de tetralina, los compuestos actúan como agonistas de la dopamina.

Antecedentes de la Invención Varios desórdenes del sistema nervioso central tales como la depresión, ansiedad, etcétera, parecen involucrar la alteración de los neurotransmisores noradrenalina (NA) y/o 5-hidroxitriptamina (5-HT) , la última también conocida como serotonina. Se cree que los fármacos utilizados más frecuentemente en el tratamiento de la depresión actúan al mejorar la neurotransmisión de cualquiera o ambos de estos agonistas fisiológicos. Parece que el aumento de la neurotransmisión de la 5-HT afecta principalmente el estado de ánimo deprimido y la ansiedad, mientras que el aumento de la neurotransmisión de la noradrenalina afecta los síntomas de retardo que ocurren en pacientes deprimidos. Se cree que la actividad de la serotonina, o 5-HT, está involucrada en muchos tipos diferentes de desórdenes psiquiátricos. Por ejemplo, se cree que un incremento en la actividad de la 5-HT está asociada con la ansiedad, mientras que la disminución en la liberación de la 5-HT ha sido asociada con la depresión. La serotonina ha sido implicada además en condiciones diversas tales como desórdenes en la alimentación, desórdenes gastrointestinales, regulación cardiovascular y comportamiento sexual. El compuesto de la fórmula I posterior en forma de base tiene una solubilidad extremadamente baja en el agua y una velocidad de liberación lenta, la velocidad que es dependiente del pH, es decir, la velocidad es diferente en el estómago y los intestinos. Desde un punto de vista de la formulación farmacéutica es muy difícil disolver la base lo suficientemente rápido y mantener la misma disuelta en el jugo gástrico hasta que haya sido absorbida la cantidad suficiente de la sustancia.

Los receptores de 5-HT Los diversos efectos de la 5-HT se pueden relacionar al hecho que las neuronas serotonérgicas estimulan la secreción de diversas hormonas, por ejemplo, cortisol, prolactina, ß-endorfina, vasopresina y otras. La secreción de cada una de estas otras hormonas parece ser regulada en una base específica por varios subtipos del receptor de 5-HT (serotonina) diferentes. Con la ayuda de las técnicas de biología molecular, a la fecha estos receptores han sido clasificados como 5-HT?, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HTs, 5-HT6 y 5-HT7 con el receptor de 5-HT? además ha sido dividido en los subtipos 5-HT?A, 5-HT?B, 5-HT1D, 5-HT?E y 5-HT?F. Cada subtipo de receptor está involucrado en una función diferente de la serotonina y tiene diferentes propiedades .

Regulación de la transmisión de la 5-HT La liberación de la 5-HT en las terminales nerviosas es regulada por la retroalimentación por dos subtipos diferentes de receptores de 5-HT. Los auto-receptores de 5-HT?A inhibitorios se localizan en los cuerpos celulares en los núcleos raphé los cuales con la estimulación por la 5-HT disminuyen la propagación de impulsos en las neuronas de 5-HT y debido a eso reducen la liberación de 5-HT en las terminales nerviosas. Otro subtipo de los receptores de 5-HT inhibitorios se localiza en las terminales nerviosas de 5-HT, los receptores de 5-HTIB (en roedores los receptores de r5-HT?B) los cuales regulan la concentración sináptica de la 5-HT al controlar la cantidad de 5-HT que es liberada. Un antagonista de esos auto-receptores terminales de esta manera incrementa la cantidad de 5-HT liberada mediante impulsos nerviosos lo cual ha sido mostrado en experimentos tanto in vi tro como in vivo. El uso de un antagonista del auto-receptor de 5-HTiB terminal incrementará por consiguiente la concentración de 5-HT sináptica y aumentará la transmisión en el sistema de la 5-HT. De esta manera, se produciría un efecto antidepresivo haciéndolo útil como un medicamento para la depresión. También existen otras localizaciones del subtipo de receptor de 5-HT1B. Una gran parte de esos receptores pos-sinápticos parecen estar localizados en las terminales nerviosas de otros sistemas neuronales (comúnmente llamados hetero-receptores) . Puesto que el receptor de h5-HT1B media las respuestas inhibitorias, un antagonista de este subtipo de receptor también podría incrementar la liberación de otros neurotransmisores que la 5-HT. De acuerdo con las pruebas farmacológicas bien conocidas y reconocidas, los compuestos que tienen actividad de h5-HT?B pueden ser divididos en agonistas completos, agonistas parciales y antagonistas.

Breve descripción de las Figuras La figura 1 es una representación gráfica en la cual se muestran las fracciones de liberación de [H3] -5-HT producido como resultado de una estimulación eléctrica.

Descripción de la Invención El objetivo de la presente invención es proporcionar compuestos que tengan un efecto selectivo en el receptor de h5-HT1B, preferiblemente propiedades antagonísticas, así como también que tengan buena biodisponibilidad y los cuales puedan ser formulados fácilmente en formulaciones farmacéuticas. Los compuestos de acuerdo con la invención han resuelto sorprendentemente el problema anterior puesto que éstos se disuelven suficientemente rápido y se mantienen disueltos en el jugo gástrico hasta que ha sido absorbida una cantidad suficiente de la sustancia.

Por consiguiente, la presente invención proporciona sales farmacéuticamente aceptables del compuesto de la fórmula I o solvatos de la sal en los cuales el compuesto de la fórmula I está como el enantiómero (R) , el enantiómero (S) o el racemato.

(I) con la condición que sean excluidos (25, 3S) -tartrato ácido de (R) -N- [5-metil- !-(4-metilpiperazin-1-il) -1, 2, 3, -tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinobenzamida, { 2R, 3R) -tartrato ácido de (R) -N- [5-metil-8- (4-metilpiperazin-1-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinobenzamida, bencensulfonato de {R) -N- [5-metil-8- (4-metilpiperazin-l-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinobenzamida, 1,2-etanodisulfonato ácido de {R) -N- [5-metil-8- (4-metilpiperazin-1-il) -1,2,3, 4-tetrahidro-2-naftil] -4- orfolinobenzamida, maleato ácido de {R) -N- [5-metil-8- (4-metilpiperazin-l-il) -1, 2, 3, 4-tetrahídro-2-naftil] -4-morfolinobenzamida, sulfato ácido de {R) -N- [5-metil-8- (4-metilpiperazin-l-il) -1,2,3, 4-tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinobenzamida, D-gluconato de {R) -N- [5-metil-8- (4-metilpiperazin-l-il) -1,2, 3, 4-tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinobenzamida, succinato ácido de {R) -N- [5-metil-8- (4-metilpiperazin-l-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinobenzamida, metanosulfonato de {R) -N- [5-metil-8- (4-metilpiperazin-l-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinobenzamida, (Sj- aleato ácido de {R) -N- [5-metil-8- (4-metilpiperazin-l-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinobenzamida, citrato diácido de (i?) -N- [5-metil-8- (4-metilpiperazin-l-il) -1,2, 3, -tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobenzamida y clorhidrato de {R) -N- _5-metil-8- (4-metilpiperazin-l-il) -1,2,3, 4-tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinobenzamida, las sales que poseen un alto efecto selectivo en el receptor de h5-HT1B, son fácilmente formuladas en formulaciones farmacéuticas y también muestran suficiente biodisponibilidad después de la administración oral. Los enantiómeros preferidos son los enantiómeros {R) . Los compuestos preferidos son L-lactato de {R) -N-[5-metil-8- (4-metilpiperazin-l-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinobenzamida, dibromhidrato de {R) -N- [ 5-metil-8- (4-metilpiperazin-l-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinobenzamida, monobromhidrato de {R) -N- [5-metil-8- (4-metilpiperazin-l-il) -1,2,3, 4-tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinobenzamida y diclorhidrato de {R) -N- [ 5-metil-8- (4-metilpiperazin-l-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinobenzamida. Los ácidos tanto orgánicos como inorgánicos se pueden emplear para formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, no tóxicas de acuerdo con la invención. Los ácidos ilustrativos son ácidos sulfúrico, nítrico, fosfórico, oxálico, clorhídrico, fórmico, bromhídrico, cítrico, acético, láctico, tartárico, dibenzoiltartárico, diacetiltartárico, palmoico, etanodisulfónico, sulfámico, succínico, propiónico, glicólico, málico, glucónico, pirúvico, fenilacético, 4-aminobenzoico, antranílico, salicílico, 4-aminosalicílico, 4-hidroxibenzoico, 3, 4-dihidr?xibenzoico, 3,5-dihidroxibenzoico, 3-hidroxi-2-naftóico, nicotínico, metanosulfónico, etanosulfónico, hidroxietanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, sulfanílico, naftalenosulfónico, ascórbico, ciclohexilsulfámico, fumárico, maleico y benzoico. El compuesto de la fórmula I puede formar hemi-, mono-, sesqui-, di- o frísales o cualquier otra combinación de sal existente entre los ácidos anteriores, si es aplicable. Estas sales son preparadas fácilmente por los métodos conocidos en la técnica. Los solvatos preferidos de esta invención son los hidratos. Se pueden formar otros solvatos a partir de solventes tales como acetato de etilo, etanol o acetona. Los solvatos de las sales son preparados fácilmente por los métodos conocidos en la técnica.

Formulaciones Farmacéuticas En un segundo aspecto, la presente invención proporciona formulaciones farmacéuticas fácilmente formuladas que comprenden como ingrediente activo una cantidad terapéuticamente efectiva de una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la fórmula I o un solvato de la sal como un enantiómero o un racemato, o una combinación de tales sales y/o sol.vatos, opcionalmente en asociación con diluyentes, excipientes o portadores inertes . De acuerdo con la presente invención, el compuesto de la invención será administrado normalmente de manera oral, rectal o por inyección, en la forma de formulaciones farmacéuticas que comprenden el ingrediente activo ya sea como una sal de adición de ácido, no tóxica, farmacéuticamente aceptable, por ejemplo clorhidratos, bromhidratos, lactatos, acetatos, fosfatos, sulfatos, sulfamatos, citratos, tartratos, oxalatos y similares o como un solvato de tal sal en una forma de dosificación farmacéuticamente aceptable. La forma de dosificación puede ser una preparación sólida, semisólida o líquida. Usualmente, la sustancia activa constituirá entre 0.1 y 99% en peso de la preparación, más específicamente entre 0.5 y 20% " en peso para las preparaciones propuestas para la inyección y entre 0.2 y 50% en peso para las preparaciones adecuadas para la administración oral. Para producir formulaciones farmacéuticas que contengan el compuesto de la invención en la forma de unidades de dosificación para la aplicación oral, el compuesto seleccionado se puede mezclar con un excipiente sólido, por ejemplo lactosa, sacarosa, sorbitol, manitrol, almidones tales como almidón de papa, almidón de maíz o amilopectina, derivados de celulosa, una sustancia aglutinante tal como gelatina o polivinilpirrolidona y un lubricante tal como estearato de magnesio, estearato de calcio, polietilen glicol, ceras, parafina y similares, y luego comprimir en tabletas. Si se requieren tabletas revestidas, los núcleos, preparados como se describe anteriormente, se puede revestir con una solución de azúcar concentrada la cual puede contener, por ejemplo goma arábica, gelatina, talco, dióxido de titanio y similares. Alternativamente, la tableta puede ser revestida con un polímero conocido para la persona de experiencia en la técnica, disuelto en un solvente orgánico fácilmente volátil o una mezcla de solventes orgánicos. Se pueden adicionar pigmentos a estos revestimientos a fin de distinguir fácilmente entre las tabletas que contienen diferentes sustancias activas o diferentes cantidades del compuesto activo. Para la preparación de cápsulas de gelatina suave, -la sustancia activa se puede mezclar con, por ejemplo, un aceite vegetal o polietilen glicol. Las cápsulas de gelatina dura pueden contener granulos de la sustancia activa utilizando ya sea los excipientes mencionados anteriormente para las tabletas por ejemplo lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones (por ejemplo almidón de papa, almidón de maíz o amilopectina), derivados de celulosa o gelatina. También se puede rellenar líquidos o semisólidos del fármaco en cápsulas de gelatina dura. Las unidades de dosificación para la aplicación rectal pueden ser soluciones o suspensiones o se pueden preparar en la forma de supositorios que comprenden la sustancia activa en una mezcla con una base de grasa neutra, o cápsulas rectales de gelatina que comprenden la sustancia activa en mezcla con aceite vegetal o aceite de parafina. Las preparaciones líquidas para la aplicación oral pueden estar en la forma de jarabes o suspensiones, por ejemplo soluciones que contienen de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 20% en peso de la sustancia activa descrita en la presente, el resto que es azúcar y una mezcla de etanol, agua, glicerol y. propilen glicol. Cpcionalmente, tales preparaciones líquidas pueden contener agentes colorantes, agentes saborizantes, sacarina y carboximetilcelulosa como un agente espesante u otros excipientes conocidos para la persona de experiencia en la técnica.

Las soluciones para aplicaciones parenterales mediante la inyección se pueden preparar en una solución acuosa de una sal farmacéuticamente aceptable soluble en agua de la sustancia activa, preferiblemente en una concentración de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 10% en peso. Estas soluciones también pueden contener agentes estabilizadores y/o agentes tamponadores y se pueden proporcionar convenientemente en varias ampolletas de unidades de dosificación. Las dosis diarias adecuadas del compuesto de la invención en el tratamiento terapéutico de humanos son aproximadamente 0.01-100 mg/kg de peso corporal en la administración peroral y 0.001-100 mg/kg de peso corporal en la administración parenteral. _ El compuesto de la invención se puede utilizar en una combinación con un inhibidor de la captación de la 5-HT, tal como fluoxetina, paroxetina, citalopram, clomipramina, sertralina, alaproclato o fluvoxamina, preferiblemente paroxetina o citalopram. Otra combinación posible es utilizar el compuesto de la invención junto con un inhibidor de la oxidasa de monoamina, tal como moclobe ida, tranilcipramina, brofaromida o fenelzina, preferiblemente moclobemida o fenelzina. Aun . otra combinación posible es el compuesto de la invención junto con un antagonista de 5-HT?A/ tal como los compuestos descritos en la patente WO 96/33710, preferiblemente { R) -5-carbamoil-3- (N,N-diciclobutilamino ) -8-fluoro-3, 4-dihidro-2fí-l-benzopirano .

Uso Médico y Farmacéutico En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de los compuestos de la invención en la terapia como antagonistas de h5-HT-_B, agonistas parciales o agonistas completos, preferiblemente como antagonistas y el uso en el tratamiento de desórdenes mediados por la 5-hidroxitriptamina. Ejemplos de tales desórdenes son los desórdenes en el SNC tal como desórdenes en el estado de ánimo (depresión, desorden depresivo mayor, episodios depresivos mayores, distimia, desorden afectivo de temporadas, fases depresivas del desorden bipolar) , desórdenes .de ansiedad (desorden compulsivo obsesivo, desorden de pánico con/sin agorafobia, fobia social, fobia específica, desorden de ansiedad generalizado, desorden de tensión pos-traumático) , desórdenes de personalidad (desórdenes de control de impulsos, tricotilomanía) , obesidad, anorexia, bulimia, síndrome premenstrual, disturbios sexuales, alcoholismo, abuso del tabaco, autismo, déficit de atención, desorden de hiperactividad, migraña, desórdenes de la memoria (deterioro de la memoria asociado con la edad, demencia presenil y senil) , agresión patológica, esquizofrenia, desórdenes endocrinos (por ejemplo hiperprolactinaemia) apoplejía, discinesia, enfermedad de Parkinson, termorregulación, dolor, hipertensión. Otros ejemplos de desórdenes mediados por la hidroxitriptamina son la incontinencia urinaria, vasospasmo y control del crecimiento de tumores (por ejemplo carcinoma pulmonar) . Métodos de Preparación La presente invención también se refiere a procedimientos para preparar los compuestos de la invención.

Métodos de Preparación de Productos Intermedios (i) La bencilación del compuesto de la fórmula II, ya sea como un racemato o como un enantiómero, (II) para obtener un compuesto de la fórmula III se puede llevar a cabo mediante la reacción con un agente de bencilación adecuado, por ejemplo un haluro de bencilo tal como bromuro de bencilo o cloruro de bencilo o un alcohol activado por ejemplo bencilesilato o tosilato de bencilo. La reacción se puede llevar a cabo utilizando una sal o la base del compuesto II en un solvente adecuado, por ejemplo N, N-dimetilformamida, acetona o acetonitrilo con una base adecuada, por ejemplo ?aOH, ?aHC03, K2C03 o una trialquilamina tal como trietilamina a una temperatura dentro de la gama de +20°C a +150°C. La presencia de un catalizador adecuado, por ejemplo yoduro de potasio o yoduro sódico, puede incrementar la velocidad de la reacción. (ii) La desmetilación del compuesto de la fórmula III (III) para obtener un compuesto de la fórmula IV se puede llevar a cabo mediante el tratamiento del compuesto con un reactivo acídico tal como HBr acuoso, Hl, HBr/CH3COOH, BBr3, A1C13, piridina-HCl o con un reactivo nucleofílico básico tal como CH3C6H4S~ o C2H5S~ en un solvente adecuado. Los solventes adecuados pueden ser cloruro de metileno o cloroformo y la reacción puede ocurrir entre -78 °C y +60°C. (iii) La conversión del compuesto de la fórmula IV a un compuesto de la fórmula V (TV) (V) se puede llevar a cabo mediante la reacción con un compuesto de la fórmula VI (VI) donde X representa un grupo saliente, por ejemplo, un halógeno tal como cloro, bromo o yodo o un grupo alcano- o arenosulfoniloxi tal como un grupo p-toluenosulfoniloxi y Ra y Rb son hidrógeno o un grupo alquilo inferior, por ejemplo metilo. El procedimiento se puede llevar a cabo con una sal del compuesto de la fórmula IV obtenido mediante la reacción con una base tal como K2C03, Na2C03, KOH, NaOH, BuLi o NaH. La reacción se puede conducir en un solvente adecuado, por ejemplo un solvente aprótico tal como dioxano, N^N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, tolueno, benceno o éter de petróleo y la reacción puede ocurrir entre +20°C y +150°C. (iv) El reordenamiento de un compuesto de la fórmula V a un compuesto de la fórmula VII (V) (VII) se puede llevar a cabo en un solvente adecuado, por ejemplo un solvente aprótico tal como N, N-dimetilformamida, dioxano, 1, 1, 3, 3-tetrametilurea, tetrahidrofurano o triamida hexametilfosfórica con una base adecuada, por ejemplo K2C03, KOH, ter-butóxido de potasio o ?aH a una temperatura dentro de la gama de +20°C a +150°C. La presencia de un cosolvente tal como 1, 3-dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2 { 1H) -pirimidona o triamida hexametilfosfórica en una concentración apropiada en un solvente puede incrementar la velocidad de la reacción. (v) La hidrólisis de un compuesto de la fórmula VII a un compuesto VIII se puede llevar a cabo bajo condiciones acidificas utilizando ácidos tales como H2S0, HCl o HBr en un solvente adecuado, por ejemplo H20, etanol, metanol o mezclas de los mismos y la reacción puede ocurrir entre +20°C y +100°C o bajo condiciones básicas utilizando bases tales como ?aOH o KOH en un solvente adecuado, por ejemplo, H20, etanol, metanol o mezclas de los mismos y la reacción puede ocurrir entre +20°C y 100°C. (iv) La conversión del compuesto de la fórmula VIII a un compuesto de la fórmula IX (VIH) (IX) se puede llevar a cabo mediante la reacción con un compuesto de la fórmula X.

(X) El procedimiento se puede llevar a cabo en un solvente adecuado, por ejemplo un solvente aprótico/anhidro tal como tetrahidrofurano o N, N-dimetilformamida en la presencia del reactivo de acoplamiento tal como N,N-carbonildiimidazol y la reacción puede ocurrir entre +20°C y +130°C. La reacción es seguida por la reducción de la imida con un agente reductor adecuado, por ejemplo LiAlH4 en un solvente por ejemplo éter dietílico o tetrahidrofurano a una temperatura entre +20°C y de reflujo. (vii) La halogenación del compuesto de la fórmula IX (IX) (XI) para obtener un compuesto de la fórmula XI se puede realizar mediante la sustitución electrofílica, aromática utilizando un agente de halogenación adecuado tal como Br2, Cl2, I2, ICl o S02C12. La reacción se puede llevar a cabo utilizando la sal o la base del compuesto IX en un solvente apropiado por ejemplo ácido acético, HCl/etanol o agua con o sin una base adecuada, por ejemplo acetato de metal alcalino tal como acetato sódico y a una temperatura de reacción entre -20°C y a temperatura ambiente.

(XI) ( ID (viii) La conversión del compuesto de la fórmula XI a un compuesto de la fórmula XII se puede llevar a cabo mediante un intercambio de metal-halógeno, en un solvente anhidro apropiado tal como tetrahidrofurano o éter dietílico utilizando un alquil-litio adecuado o un metal por ejemplo virutas de butillitio, litio o magnesio, seguido por el tratamiento con yoduro de metilo y la reacción se puede realizar a una temperatura de reacción dentro, de la gama de -78 °C a temperatura ambiente, seguido por la división de los grupos bencilo mediante la hidrogenación sobre un catalizador adecuado que contiene paladio, rodio, platina o níquel, en un solvente adecuado, por ejemplo ácido acético o etanol y a una temperatura de reacción entre +20°C y -120°C.

Método de Preparación del Producto Final Otro objetivo de la invención es un procedimiento para la preparación del compuesto de la invención mediante la acilación de un compuesto de la fórmula XII, (XH) (i) con ácido 4-morfolinobenzoico activado y. haciendo reaccionar la base con un ácido orgánico o inorgánico para formar la sal con o sin un solvato. De esta manera, la acilación se puede llevar a cabo mediante la reacción del compuesto de la fórmula XII con el cloruro ácido o bromuro ácido de ácido 4-morfolinobenzoico en un solvente adecuado tal como cloruro de metileno o cloroformo con una base adecuada, por ejemplo trialquilamina tal como trietilamina a una temperatura entre -20°C y a temperatura de reflujo o mediante la activación de la función de ácido carboxílico en ácido 4-morfolinobenzoico con un reactivo de activación tal como N,N-carbonildiimidazol, N,N-diciclohexilcarbodiimida o cloruro difenilfosfínico con o sin una base adecuada tal como N-metilmorfolina en un solvente adecuado tal como N,N-dimetilformamida o tetrahidrofurano y la reacción se puede conducir a una temperatura entre +20°C y +150°C. Además, la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la fórmula I se puede obtener mediante la reacción de la base con el ácido apropiado en un solvente adecuado tal como un alcohol, por ejemplo, metanol, etanol o 2-propanol u otro solvente adecuado tal como agua, acetato de etilo, hexano, tetrahidrofurano, acetona, acetonitrilo, cloroformo o mezclas de los mismos. El procedimiento se puede llevar a cabo a diversas temperaturas entre -30 y de reflujo. La sal formada en el procedimiento anterior se puede formar como un solvato.

Ejemplos de Trabajo Los siguientes ejemplos describirán, pero no limitarán, la invención.

Ejemplo 1 (I?) -2-N,N-Dibencilamino-8-metoxi-l , 2 , 3 , 4-tetrahidronaftaleno A una solución de clorhidrato de {R) -8-metoxi-2-amino-1,2, 3, 4-tetrahidronaftaleno (24 g, 0.11 moles) en acetonitrilo (600 L) se adicionaron carbonato de potasio (53 g, 0.39 moles), yoduro de potasio (cantidad catalítica) y bromuro de bencilo (34 mL, 0.28 moles) . La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante un período de 35 horas. Después de que se filtró el producto precipitado y el acetonitrilo se eliminó in vacuo, el residuo se dividió entre éter dietílico y agua. La fase orgánica se separó, se secó (Na2S04) y se evaporó in vacuo para dar un producto crudo el cual se purificó sobre una columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo, (3:1) como el eluyente. Rendimiento: 36 g (91%) del compuesto del título como un sólido blanco: p.f. 105-107°C; [a]21D +124° (c 1.0, cloroformo) : EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 357 (100, M+) .

Ejemplo 2 (R) -7-N,N-Dibencilamino-5 ,6,7, 8-tetrahidro-l-naftol El (?) -2-N,N-dibencilamino-8-metoxi-l , 2,3,4-tetrahidronaftaleno (43 g, 0.12 moles) se disolvió en éter dietílico (800 mL) y se adicionó gota a gota un exceso de una solución de HCl etéreo. El producto precipitado se filtró y se secó in vacuo para dar un sólido color blanco. Este producto crudo (42 g, 0.11 moles) se disolvió en cloruro de metileno anhidro (1 L) y se enfrió a -60°C. A la solución se adicionó gota a gota tribromuro de boro (16 mL, 0.15 moles), disuelto en cloruro de metileno anhidro (100 mL) . La temperatura de reacción se dejó alcanzar -5°C y se mantuvo ahí durante toda la noche. A la solución enfriada con hielo, se adicionó gota a gota una solución de hidróxido de amonio acuoso 2 M y la mezcla se extrajo, dos veces, con cloruro de metileno. Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) , se filtraron y el solvente se eliminó in vacuo para dar un residuo crudo. La cromatografía sobre sílice (eluyente: cloruro de metileno) dio 34 g (rendimiento del 93%) del compuesto del título como un aceite claro, viscoso: [a]21D +118° (c 1.5, cloroformo) : EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 343 (53, M+) .

Ejemplo 3 (R) -2- (7-N,N-Dibencilamino-5 , 6 , 7 , 8-tetrahidro-l-naftiloxi) -2-metilpropanamida El (i?) -2-N, N-dibencilamino-5, 6,7, 8-tetrahidro-l-naftol (10 g, 29 mmoles) se agitó en dioxano anhidro (150 mL) con hidruro de sodio (80% en aceite, 0.96 g, 32 mmoles) durante 1 hora. El 2-bromo-2-metilpropanamida (4.8 g, 29 mmoles; descrito en: Coutts, I. G. C; Southcott, M.R. J. Chem. Soc . Perkin Trans . 1 1990, 767-770) se adicionó y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 2.5 horas. Después del enfriamiento, el bromuro sódico precipitado se filtró completamente, el producto filtrado se evaporó in vacuo y el residuo se dividió entre agua y cloruro de metileno. La fase orgánica se separó, se secó (Na2S0), se filtró y se evaporó para dar un producto crudo el cual se purificó sobre una columna de gel de sílice utilizando cloruro de metileno como el eluyente. Rendimiento: 9.6 g (76%) del compuesto del título como cristales color blanco: p.f. 125-126°C; [a]21D +98° (c 1.1, cloroformo): EIMS (70eV) m/z (intensidad relativa) 428 (13, M+) .

Ejemplo 4 (R) -N- (7-N,N-Dibencilamino-5 , 6 , 7 , 8-tetrahidro-l-naftil) -2-hidroxi-2-metilpropanamida A una solución de (R) -2- ( 7-N,N-dibencilamino-5, 6, 7, 8-tetrahidro-l-naftiloxi) -2-metilpropanamida (9.1 g, 21 mmoles) en 1, 3-dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2 (li?) -pirimidona anhidra (10 mL) y N, N-di etilformamida seca (100 mL) se adicionó hidruro de sodio (80% en aceite, 1.4 g, 47 mmoles) y la reacción se calentó a 130°C durante 8 horas. La solución se vació en una mezcla de hielo y agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron (?a2S04) , se filtraron y se evaporaron in vacuo. La cromatografía sobre sílice (eluyente: cloroformo/metanol saturado con NH3; 100:0.5) dio 7.6 g (rendimiento del 84%) como cristales color blanco; p.f. 134-135°C; [a]21D +130° (c 1.1, cloroformo): EIMS (70eV) m/z (intensidad relativa) 428 (1, M+) .

Ejemplo 5 (R) -2-N,N-Dibencilamino-8-amino-l ,2,3, -tetrahidronaftaleno La (i?) -N- ( 7-N,N-dibencilamino-5, 6, 7, 8-tetrahidro-1-naftil) -2-hidroxi-2-metilpropionamida (7.4 g, 17 mmoles) se disolvió en una mezcla de etanol (200 L) y una solución acuosa de HCl 20% (300 mL) y se calentó a reflujo durante 8 horas. El etanol se evaporó in vacuo y la solución restante se lavó dos veces con éter dietílico y se enfrió en un baño de hielo. Después de la alcalización con una solución acuosa 45% de hidróxido de sodio, la mezcla se extrajo con cloruro de metileno. Las fases orgánicas combinadas se secaron (?a2S04) , se filtraron y se evaporaron in vacuo . La purificación sobre una columna de gel de sílice utilizando cloroformo como el eluyente dio 3.8 g (rendimiento del 76%) del compuesto del título como un aceite color café claro: [a]21D +124° (c 0.9, cloroformo): EIMS (70eV) m/z (intensidad relativa) 342 (92, M+) .

Ejemplo 6 (í.) -1- (7-N,N-Dibencilamino-5 ,6,7, 8-tetrahidro-l-naftiloxi) -4-2í-metilpiperazin-2 , 6-diona El 1, 1 ' -carbonildiimidazol (6.0 g, 37 mmoles) se adicionó a una suspensión agitada de ácido metiliminodiacético (2.7 g, 18 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (250 mL) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1.5 horas. El {R) -2-N,N-dibencilamino-8-amino-1, 2, 3, 4-tetrahidronaftaleno (5.7 g, 17 mmoles) luego se adicionó y la agitación a reflujo se continuó durante 17 horas. Se agregó una cantidad adicional de 1,1'-carbonildiimidazol (2.9 g, 18 mmoles) y el calentamiento a reflujo se continuó durante otras 17 horas. El solvente se evaporó in vacuo y el producto crudo se purificó sobre una columna de gel de sílice utilizando cloroformo/etanol saturado con ?H3 (100:0.5) como el eluyente. Rendimiento: 6.6 g (87%) del compuesto del título como un aceite: [a]21D +90° (c 0.52, cloroformo): EIMS (70eV) m/z (intensidad relativa) 453 (8, M+) .

Ejemplo 7 (jR) -2-N/N-Dibencilamino-8- (4-metilpiperazin-l-il) -1,2,3,4-tetrahidronaftaleno La (J.) -1- ( 7-N,N-dibencilamino-5, 6, 7, 8-tetrahidro- 1-naftil) -4-metilpiperazina-2, 6-diona (1.4 g, 3.1 mmoles) se adicionó a una suspensión de hidruro de litio aluminio (0.57 g, 15 mmoles) en éter dietílico anhidro (70 L) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 7 horas. La reacción se enfrió rápidamente mediante la adición de agua (0.60 mL) , hidróxido de sodio acuoso 15% (0.60 L) y nuevamente agua (1.8 mL) . La mezcla se filtró, se secó (Na2S04) y se evaporó in vacuo . La purificación sobre una columna de gel de sílice utilizando cloroformo/etanol saturado con NH3 (100:2) como el eluyente dio 1.0 g (rendimiento del 79%) del compuesto del título como un aceite viscoso: [a]21D +53° (c 0.5, cloroformo): EIMS (70eV) m/z (intensidad relativa) 425 (2, M+) .

Ejemplo 8 (R) -5-Bromo-2-N,27-dibencilamino-8- (4-metilpierazin-l-il) -1,2,3,4-tetrahidronaftaleno A una solución de {R) -2-N^N-dibencilamino-8- (4-metilpiperazin-1-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidronaftaleno (2.8 g, 6.5 mmoles) y acetato de sodio (6.8 g, 83 mmoles) en ácido acético (100 mL) se adicionó bromo (370 mL, 7.2 mmoles) en una porción y la reacción se agitó durante 5 minutos. El solvente se evaporó in vacuo y el sólido restante se dividió entre agua y cloruro de metileno y se enfrió en un baño de hielo. La fase acuosa se alcalizó con una solución acuosa 2M de hidróxido de sodio y las fases se separaron.

La fase orgánica se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó in vacuo para dar un producto crudo el cual se purificó sobre una columna de gel de sílice utilizando cloroformo/etanol saturado con NH3 (100:2) como el eluyente. Rendimiento: 2 g (61%) de un aceite viscoso color café: EIMS (70eV) m/z (intensidad relativa) 503 y 505 (0.6, M+) .

Ejemplo 9 (R) -2-_ST,N-Dibencilamino-5-metil-8- (4-metilpiperazin-l-il) -1,2,3,4-tetrahidronaftaleno El {R) -2-N,N-dibencilamino-5-bromo-8- (4-metilpiperazin-1-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidronaftaleno (16 g, 0.31 moles) se disolvió en tetrahidrofurano recientemente destilado (300 mL) y se enfrió a -78°C bajo argón. A la solución se adicionó n-butil litio (19 L, 1.6M en hexano, 0.31 moles), gota a gota durante 45 minutos a una temperatura máxima de -76°C. La solución color verde oscuro se agitó durante 20 minutos adicionales. Una solución de yoduro de metilo (1.9 mL, 0.31 moles) en tetrahidrofurano recientemente destilado (10 mL) se adicionó gota a gota durante 25 minutos a una temperatura máxima de -74 °C haciendo desaparecer el color verde. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 50 minutos y a 0°C durante 50 minutos. La reacción se enfrió rápidamente con alcohol i-propílico (3 mL) y el solvente se evaporó in vacuo . El residuo se dividió entre acetato de etilo (300 mL) y H20 (30 mL) y las fases se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera (30 mL) . Después del secado (Na2S0) , y la evaporación del solvente in vacuo, se obtuvieron 15 g de un producto crudo. La purificación mediante la cromatografía en columna sobre sílice utilizando acetato de etilo/trietilamina (100:1) como el eluyente dio 11 g (rendimiento del 82%) del compuesto del título como un aceite color café: EIMS (70eV) m/z (intensidad relativa) 439 (5, M+) ; [a]22D +86° (c 0.05, CHC13) .

Ejemplo 10 (R) -2-Amino-5-metil-8- (4-metilpiperazin-l-il) -1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno El (i?) -2-N,N-dibencilamino-5-metil-8- (4-metilpiperazin-1-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidronaftaleno (28 g, 64 mmoles) se disolvió en ácido acético (280 mL) y se cargó en una autoclave de vidrio Büchi (1 L) . Se adicionó paladio 10% sobre carbón vegetal (2.8 g, que contenía H20 50%). La mezcla de reacción se agitó a 70°C y a una presión de hidrógeno de 5 bares durante 3.5 horas. El catalizador se filtró completamente y el solvente se evaporó in vacuo . El residuo se dividió entre acetato de etilo (400 mL) y agua (100 mL) y se enfrió en un baño de hielo. El pH se ajustó a 12 mediante la adición de NaOH acuoso (45%) y las fases se separaron. La fase acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo (2 x 100 mL) y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera (50 mL) y se secó (Na2S0) . La evaporación del solvente in vacuo dio 18 g (rendimiento del 99%) del compuesto del título como un aceite color café. EIMS (70eV) m/z (intensidad relativa) 259 (34, M+) ; [a]22D -1.1° (c 0.09, CHC13) .

Ejemplo 11 (R) -N- [5-Metil-8- (4-metilpiperazin-l-il) -1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil ] -4-morfolinobenzamida El ácido 4-morfolinobenzoico (23.3 g, 113 mmoles; descrito en: Degutis, J.; Rasteikiene, L.; Degutiene, A. Zh . Org. Khim. 1978, 14 (10) , 2060-2064) y 1,1'-carbonildiimidazol (19.2 g, 118 mmoles) disuelto en N,N-dimetilformamida anhidra (250 mL) , se agitó a 75°C durante 2 horas y se enfrió a temperatura ambiente. A la solución se adicionó {R) -2-amino-5-?r_etil-8- (4-metilpiperazin-l-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidronaftaleno (27.8 g, 107 mmoles) disuelto en N,N-dimetilformamida anhidra (250 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante 58 horas dando una suspensión espesa de color blanco. El producto precipitado se filtró completamente y se secó in vacuo dando 13.3 g de un producto crudo. El líquido madre se concentró a sequedad in vacuo dando 65 g de un material crudo el cual se dividió entre CH2C12 (500 mL) y H20 (70 mL) . La capa orgánica se lavó con H20 (70 mL) y salmuera (2 x 70 L) y se secó (Na2S04) . El solvente se evaporó in vacuo dando 40 g. Las dos porciones se combinaron y se recristalizaron, tres veces, con metanol anhidro para dar 33.6 g (rendimiento del 70%) del compuesto del título como agujas color blanco: p.f. 236-237°C; EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 448 (3, M+); [a]D22 -60° (c 0.15, CHC13) .

Sales de (R) -N- [5-metil-8- (4-metilpiperazin-l-il) -1 ,2 ,3,4-tetrahidro-2-na til] -4-mor olinobenzamida . Todos los puntos de fusión se determinaron utilizando la Calorimetría de Exploración Diferencial (DSC, por sus siglas en inglés) . La velocidad de exploración de temperatura fue 10 °C por minuto iniciando desde la temperatura ambiente. Las muestras se analizaron en bandejas de aluminio con tapaderas no fijas bajo nitrógeno.

Ejemplo 12 L-lactato de (R) -N- [5-Metil-8- (4-metilpiperazin-l-il) - 1,2,3, 4-tetrahidro-2-naftil ] -4-morfolinobenzamida A una solución caliente de {R) -N- [5-metil-8- (4-metilpiperazin-1-il) -1,2, 3, 4-tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinobenzamida (1.0 g, 2.2 mmoles) en metanol (40 mL) se adicionó ácido L-láctico (240 mg, 2.7 mmoles) y la solución se dejó enfriar a temperatura ambiente. El solvente se evaporó in vacuo y el residuo color blanco se disolvió en 2-propanol (20 mL) bajo calentamiento. Después de la adición de éter dietílico (10 mL) , la solución se dejó enfriar a temperatura ambiente. El producto precipitado formado se filtró completamente y se secó in vacuo para dar 360 mg (rendimiento del 30%) del producto deseado como cristales color blanco: p.f. 130-140°C. Análisis Calculado para C27H36N4?2xC3H603: C, 66.9; H, 7.9; N, 10.4. Encontrado: C, 66.6; H, 7.9; N, 10.3.

Ejemplo 13 L-Ascorbato de (R) -N- [5-metil-8- (4-metilpiperazin-l-il) -1,2,3, 4-tetrahidro-2-naftil ] - -morfolinobenzamida A una solución caliente de (R) -N- [5-metil-8- (4-metilpiperazin-1-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-naftil] -4- orfolinobenzamida (1.0 g, 2.2 mmoles) en metanol (30 mL) se adicionó una solución de ácido L-ascórbico (475 mg, 2.7 mmoles) en metanol (20 mL) y la solución se dejó enfriar a temperatura ambiente. Aproximadamente 25 mL del solvente se evaporó in vacuo y la solución restante (25 mL) se dejó reposar a temperatura ambiente durante 2.5 horas. Los cristales se filtraron y se secaron in vacuo para dar 1.3 gramos (rendimiento del 92%) del compuesto del título como cristales color gris claro. p.f. 235-245°C. Análisis Calculado para C27H36N4?2xC6H806xH20: C, 61.7; H, 7.2; N, 8.7. Encontrado: C, 61.9; H, 7.0; N, 8.9.

Ejemplo 14 Salicilato de (R) -N- [5-metil-8- (4-metilpiperazin-l-il) - 1,2,3, -tetrahidro-2-naftil ] -4-morfolinobenzamida . A una solución en ebullición de {R) -N- [5-metil-8- (4-metilpiperazin-l-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinobenzamida (1.0 g, 2.2 mmoles) en etanol (50 mL) se adicionó una solución de ácido salicílico (400 mg, 2.9 mmoles) en etanol (10 L) . El solvente se concentró in vacuo y la solución restante (20 mL) se dejó enfriar a temperatura ambiente. La solución se puso en el congelador durante el fin de semana. Los cristales se filtraron y se secaron in vacuo para dar 1.2 gramos (rendimiento del 86%) del compuesto del título como cristales color blanco: p.f. 235-240°C. Análisis Calculado para C27H36 4?2xC7H6?3: C, 69.6; H, 7.2; N, 9.6. Encontrado: C, 69.5; H, 7.2; N, 9.5.

Ejemplo 15 Glicolato de (R) -N- [5-metil-8- (4-metilpiperazin-l-il) - 1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinobenzamida .

A una solución caliente de (R) -N- [5-metil-8- (4-metilpiperazin-1-il) -1,2,3, 4-tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinobenzamida (1.0 g, 2.2 mmoles) en etanol (50 mL) se adicionó una solución caliente de ácido glicólico (200 mg, 2.6 mmoles) en etanol (10 mL) . El solvente se concentró in vacuo y a la solución restante (20 mL) se adicionó acetato de etilo en ebullición hasta que la solución fue turbia. Después de la ebullición durante pocos minutos, la solución se enfrió y se colocó en el refrigerador durante toda la noche. Los cristales se filtraron y se secaron in vacuo para dar 1.0 gramos (rendimiento del 83%) del compuesto del título como cristales color blanco. Análisis Calculado para C27H36?402xC7H6?3x2H20: C, 62.1; H, 7.9; ?, 10.0. Encontrado: C, 62.7; H, 7.7; ?, 9.6. Ejemplo 16 Dibromhidrato de (R) -N- [5-metil-8- (4-metilpiperazin-l-il) -1,2,3, 4-tetrahidro-2-naftil ] -4-morfolinobenzamida La {R) -N- [5-metil-8- (4-metilpiperazin-l-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinobenzamida (2.0 g, 4.5 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (55 mL) y se adicionó una solución de HBr etérea hasta que la solución fue acídica. El sólido color blanco se filtró, se lavó con éter dietílico y se secó para dar el sólido crudo. El sólido crudo se recristalizó con etanol puro/acetato de etilo para dar 0.78 g (rendimiento del 29%) de cristales transparentes color blanco: p.f. 250-265°C. Análisis Calculado para C27H38Br2N402 : C, 53.1; H, 6.3; Br, 26.2; N, 9.2. Encontrado: C, 53.0; H, 6.4; Br, 26.3; N, 9.0.

Ejemplo 17 Diclorhidrato de (R) ~N~ [5-metil-8- (4-metilpiperazin-l-il) - 1,2,3, -tetrahidro-2-naftil ] - -morfolinobenzamida La {R) -N- [5-metil-8- (4-metilpiperazin-l-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinobenzamida (2.0 g, 4.5 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (55 mL) y se adicionó una solución de HCl etéreo hasta que la solución fue acídica. El sólido color blanco se filtró, se lavó con éter dietílico y se secó para dar un sólido higroscópico crudo. El sólido crudo se recristalizó, dos veces, con etanol/acetato de etilo para dar 0.11 g (rendimiento del 16%) de cristales duros, pequeños de color blanco: Análisis Calculado para C27H38C12N402 : C, 62.2; H, 7.3; Cl, 13.6; N, 10.7. Encontrado: C, 62.1; H, 7.4; Cl, 13.4; N, 10.8.

Ejemplo 18 Monobromhidrato de (j) -N- [5-metil-8- (4-metilpiperazin-l-il) -1 ,2 , 3 , 4-tetrahidro-2-naftil ] -4-morfolinobenzamida .

El imidazol (16.3 g, 239 mmoles) se disolvió en isopropanol (170 mL) y se adicionó gota a gota ácido bromhídrico (34% p/p en ácido acético, 49.5 mL, 218 mmoles) . Esta solución se adicionó a una suspensión espesa de {R) -N- [5-metil-8- (4-metilpiperazin-l-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinobenzámida (89.2 g, 198 mmoles) en isopropanol (710 mL) a 40°C. Después de que se completó la adición, la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. Después del enfriamiento a 0°C, los cristales se colectaron por filtración y se secaron a 60°C bajo vacío para dar 98.5 g (rendimiento del 93.6%) de monobromhidrato crudo . El monobromhidrato crudo anterior (96.6 g, 182 mmoles) se recristalizó con etanol 95% (agua 5% v/v, 598 mL) y acetato de etilo (2280 mL) a 60-70°C y la suspensión espesa se enfrió lentamente a -10°C antes de la filtración. Los cristales se colectaron mediante la filtración y se secaron a 60°C bajo vacío para dar 87.7 g (rendimiento 91%) de cristales color ligeramente rosa: p.f. 265°C (descom. ) . RM? X (300 MHz, DMSO- 6) d 8.24 (d, J = 7.5 Hz, 1 H) , 7.86 (d, J = 8 Hz, 2 H) , 6.92-7.08 (m, 1 H) , 7.01 (d, J = 7.5 Hz, 1 H) , 6.98 (d, J = 8 Hz, 1 H) , 6.86 (d, J = 8 Hz, 1 H) , 3.61-4.07 (m, 5 H) , 2.42-3.61 (m, 16 H) , 2.84 (s, 3 H) , 2.00-2.20 (m, 1 H) , 2.15 (s, 3 H) , 1.63-1.88 (m, 1 H) .

FARMACOLOGÍA Estimulación de campo eléctrico de la liberación de [3H]-5- HT de la corteza occipital de cobayos La [3H]-5-HT es liberada mediante la estimulación de campo eléctrico de rebanadas de la corteza occipital de cobayos los cuales han sido pre-incubados con [3H]-5-HT. Esta liberación es similar a aquella causada por la estimulación nerviosa, es decir la liberación de manera exocitótica de las terminales nerviosas serotonérgicas, dependiendo en la presencia de Ca2+ en el medio de incubación. La liberación de 5-HT es regulada al nivel de las terminales nerviosas por los autoreceptores, en los cobayos (igual que en los humanos) corresponde al subtipo del receptor de h5-HT1B. De esta manera, los agonistas de los receptores de h5-HT?B reducen la cantidad de [3H]-5-HT liberada mediante la estimulación de campo mientras que la liberación es incrementada por los antagonistas de este tipo de receptor. La prueba de los compuestos con este método es por consiguiente una técnica de selección conveniente para determinar la potencia y efecto funcional de los nuevos agonistas y antagonistas del receptor de h5-HT1B.

Materiales y Métodos Composición tamponadora (mM) NaHC03 (25), NaH2P04, H20 (1.2), NaCl (117), KCl (6), MgS04x7H20 (1.2) , CaCl2(1.3), EDTA Na2(0.03). La sustancia tamponadora se gasificó durante al menos 30 minutos antes del uso. El pH de la sustancia tamponadora es aproximadamente 7.2 a temperatura ambiente pero se eleva a aproximadamente 7.4 a 37 °C.

Preparación de rebanadas corticales occipitales Los cobayos (200-250 g) se decapitaron y el cerebro completo se removió. La corteza occipital se disecó y se cortó a rebanadas de 0.4x4 mm con una máquina de picar carne Mcllwain. La parte blanca del tejido debió ser removida cuidadosamente con unas tenacillas antes del rebanado. Las rebanadas se incubaron en 5 mi de la sustancia tamponadora en la presencia de cloruro de pargilina 5 mM. Después de la incubación con [3H]-5-HT 0.1 mM durante otros 30 minutos, las rebanadas se transfirieron a un tubo de ensayo y se lavaron tres veces con el mismo volumen de sustancia tamponadora. Las rebanadas se transfirieron a las cámaras de superfusión con una pipeta de plástico y se lavaron durante 40 minutos con la sustancia tamponadora en la presencia del inhibidor de captación citalopram 2.5 µM con un flujo de 0.5 ml/minuto.

Estimulación eléctrica de la liberación de 5-HT La sustancia tamponadora superfusionada se colectó en fracciones de 2 L. Las rebanadas se estimularon mediante la electricidad con un tren de impulsos de frecuencia de 3 Hz, duración 2 ms y corriente 30 mA durante 30 minutos en las fracciones 4a y 13a. Los fármacos probados se adicionaron de la 8a fracción al final del experimento .

Resultados Una primera estimulación eléctrica (o K+) da por resultado una cantidad normal de [3H]-5-HT liberada (Si). Antes de la primera y la segunda estimulación se adiciona el antagonista de h5-HT?B a los medios lo cual da por resultado una dosis que depende del incremento de la liberación (S2) después de la segunda estimulación. Ver Figura 1. La relación de S2/Sj ,1a cual es el porcentaje de [3H]-5-HT liberada en la segunda estimulación (S2) dividido por aquel de la primera estimulación (SL) , se utilizó para estimar los efectos del fármaco en la liberación del transmisor.

Determinación de la solubilidad de la (R) -N- [5-metil-8- (4-metilpiperazin-1-il) -1,2 ,3,4-tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinobenzamida y sus sales correspondientes Método El exceso de (i?) -N- [5-metil-8- (4-metilpiperazin-1-il) -1,2,3, 4-tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinobenzamida o sus sales correspondientes se adicionó a agua purificada. La solución se agitó durante toda la noche en un baño de agua, se mantuvo a 25°C al utilizar un termostato (Julabo SW y U3, 60 golpes/min. ) . La solución saturada se centrífugo y se filtró a través de un filtro Gelman GHP Acrodisc® 13 de 0.45 Dm, se diluyó y se sometió a un ensayo mediante la CLAP.

Resultados Solubilidad en agua a 25°C para la base, (R) -N- [5-metil-8- (4-metilpiperazin-l-il) -1 ,2 ,3, 4-tetrahidro-2-naftil] -4- orfolinobenzamida . 0.034 mg/mL Solubilidad en agua a 25°C para las sales diferentes de (i?) -N- [5-metil-8- (4-metilpiperazin-l-il ) -1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinobenzamida.

Sal (Ejemplo] Solubilidad mg/mL L-Lactato 18. L-Ascorbato 4.2 Salicilato 0.29 Glicolato >23.6 Dibromhidrato 4.6 Es claro a partir de la comparación anterior entre el compuesto de base y un número de sales representativas del mismo que las sales del compuesto de acuerdo con la fórmula (I) a un grado mayor son más solubles en agua comparadas con la base y de esta manera son más adecuadas para la preparación de formulaciones farmacéuticas .

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (31)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como' antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la fórmula I o un solvato de la sal, caracterizada porque el compuesto de la fórmula I está como el enantiómero {R) , el enantiómero (S) o el racemato.
2. (D con la condición que se excluyan (2S,3S) -tartrato ácido de {R) -N- [5-metil- i-(4-metilpiperazin-1-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinobenzamida, {2R, 3R) -tartrato ácido de {R) -N- [5-metil-8- (4-metilpiperazin-1-il) -1,2, 3, 4-tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinobenzamida, bencensulfonato de (i?) -N- [5-metil-8- (4-metilpiperazin-l-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinobenzamida, 1, 2-etanodisulfonato ácido de {R) -N- [5-metil-8- (4-metilpiperazin-1-il) -1,2,3, 4-tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinobenzamida, maleato ácido de (í.) -N- [5-metil-8- (4-metilpiperazin-l-il) -1,2,3, 4-tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinobenzamida, sulfato ácido de {R) -N- [5-metil-8- (4-metilpiperazin-l-il) -1,2, 3, 4-tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinobenzamida,
3. D-gluconato de (f.) -N- [5-metil-8- (4-metilpiperazin-l-il) -1, 2, 3, -tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinobenzamida, succinato ácido de (í.) -N- [5-metil-8- (4-metilpiperazin-l-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinobenzamida, etanosulfonato de (_) -N- [5-metil-8- (4-metilpiperazin-l-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinobenzamida, (S)-maleato ácido de (R) -N- [5-metil-8- (4-metilpiperazin-l-il) -1,2, 3, 4-tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinobenzamida, citrato diácido de {R) -N- [5-metil-8- (4-metilpiperazin-l-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinobenzamida y clorhidrato de {R) -N- [5-metil-8- (4-metilpiperazin-l-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinobenzamida . 2. Una sal farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto de la fórmula I es un enantiómero {R) o un solvato de la sal. 3. Una sal o solvato de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque es L-lactato de (R) -N- [5-metil-8- (4-metilpiperazin-l-il) -1,2,3, 4-tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinobenzamida o un solvato del mismo. 4. Una sal o solvato de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque es L-ascorbato de
4. {R) -N- [5-metil-8- (4-metilpiperazin-l-il) -1,2, 3, 4-tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinobenzamida o un solvato del mis o .
5. 5. Una sal o solvato de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque es salicilato de {R) -N- [5-metil-8- (4-metilpiperazin-l-il) -1,2, 3, 4-tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinobenzamida o un solvato del mismo .
6. 6. Una sal o solvato de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque es glicolato de (R) -N- [5-metil-8- (4-metilpiperazin-l-il) -1,2,3, 4-tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinobenzamida o un solvato del mismo.
7. 7. Una sal o solvato de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque es dibromhidrato de (i?) -N- [5-metil-8- (4-metilpiperazin-l-il) -1,2, 3, 4-tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinobenzamida o un solvato del mismo .
8. 8. Una sal o solvato de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque es monobromhidrato de {R) -N- [5-metil-8- (4-metilpiperazin-l-il) -1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinobenzamida o un solvato del mismo .
9. 9. Una sal o solvato de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque es diclorhidrato de (R) -N- [5-metil-8- (4-metilpiperazin-l-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-naftil] -4-morfolinobenzamida o un solvato del mismo .
10. 10. Una formulación farmacéutica, caracterizada porque comprende como ingrediente activo una cantidad terapéuticamente efectiva de la sal o solvato de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9 o una combinación de tales sales y/o solvatos, opcionalmente en asociación con diluyentes, excipientes o portadores inertes .
11. 11. Una formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque es para el uso en el tratamiento de desórdenes mediados por la 5-hidroxitriptamina .
12. 12. Una formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10 o 11, caracterizada porque es para el uso en el tratamiento de desórdenes del estado de ánimo, desórdenes de ansiedad, desórdenes de personalidad, obesidad, anorexia, bulimia, síndrome premenstrual, alteraciones sexuales, alcoholismo, abuso del tabaco, autis o, déficit de la atención, desorden de hiperactividad, migraña, desórdenes de la memoria, agresión patológica, esquizofrenia, desórdenes endocrinos, apoplejía, discinesia, enfermedad de Parkinson, desórdenes termorregulatorios, dolor, hipertensión, incontinencia urinaria, vasospasmo y control del crecimiento de tumores.
13. 13. Una formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque es para el uso en el tratamiento de un desorden depresivo mayor.
14. 14. Una sal o solvato de conformidad con la reivindicación 1, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-9, caracterizada porque es para el uso en la terapia.
15. 15. Una sal o solvato de conformidad con la reivindicación 1, como se define en la reivindicación 14, caracterizada porque es para el uso en el tratamiento de desórdenes en el sistema nervioso central.
16. 16. Una sal o solvato de conformidad con la reivindicación 1, como se define en la reivindicación 15, caracterizada porque es para el uso en el tratamiento de desórdenes del estado de ánimo, desórdenes de ansiedad, desórdenes de personalidad, obesidad, anorexia, bulimia, síndrome premenstrual, alteraciones sexuales, alcoholismo, abuso del tabaco, autismo, déficit de la atención, desorden de iperactividad, migraña, desórdenes de la memoria, agresión patológica, esquizofrenia, desórdenes endocrinos, apoplejía, discinesia, enfermedad de Parkinson, desórdenes termorregulatorios, dolor, hipertensión.
17. 17. Una sal o solvato de conformidad con la reivindicación 1, como se define en la reivindicación 16, caracterizada porque es para el uso en el tratamiento de un desorden depresivo mayor.
18. 18. Una sal o solvato de conformidad con la reivindicación 1, como se define en la reivindicación 14, caracterizada porque es para el uso en el tratamiento de la incontinencia urinaria, vasospasmo y control del crecimiento de tumores.
19. 19. Una sal o solvato de conformidad con la reivindicación 1, como se define en la reivindicación 14, caracterizada porque es para el uso en el tratamiento de desórdenes mediados por la 5-hidroxitriptamina.
20. 20. Una sal o solvato de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque es para el uso como un antagonista de h5-HT?B. -_
21. 21. El uso de una sal o solvato de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de desórdenes en el sistema nervioso central y/o la incontinencia urinaria, vasospasmo y control del crecimiento de tumores.
22. 22. El uso de una sal o solvato de conformidad con la reivindicación 21 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de desórdenes del estado de ánimo, desórdenes de ansiedad, desórdenes de personalidad, obesidad, anorexia, bulimia, síndrome premenstrual, alteraciones sexuales, alcoholismo, abuso del tabaco, autismo, déficit de la atención, desorden de hiperactividad, migraña, desórdenes de la memoria, agresión patológica, esquizofrenia, desórdenes endocrinos, apoplejía, discinesia, enfermedad de Parkinson, desórdenes termorregulatorios, dolor, hipertensión.
23. 23. El uso de una sal o solvato de conformidad con la reivindicación 22, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un desorden depresivo mayor.
24. 24. El uso de una sal o solvato de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de desórdenes mediados por la 5-hidroxitriptamina.
25. 25. El uso de conformidad con la reivindicación 24 en donde la sal o solvato de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9 se utiliza como un antagonista
26. 26. Un método para el tratamiento de desórdenes en el sistema nervioso central y/o incontinencia urinaria, vasospasmo y control del crecimiento de rumotes mediante la administración a un mamífero, inclusive el hombre en necesidad de tal tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de una sal o solvato de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9.
27. 27. Un método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque es para el tratamiento de desórdenes del estado de ánimo, desórdenes de ansiedad, desórdenes de personalidad, obesidad, anorexia, bulimia, síndrome premenstrual, alteraciones sexuales, alcoholismo, abuso del tabaco, autismo, déficit de la atención, desorden de hiperactividad, migraña, desórdenes de la memoria, agresión patológica, esquizofrenia, desórdenes endocrinos, apoplejía, discinesia, enfermedad de Parkinson, desórdenes termorregulatorios, dolor, hipertensión.
28. 28. Un método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque es para el tratamiento de un desorden depresivo mayor.
29. 29. Un método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque es para el tratamiento de desórdenes mediados por la 5-hidroxitriptamina .
30. 30. Un método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque la sal o solvato de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9 se utiliza como un antagonista de h5-HT?B.
31. 31. Un procedimiento para la preparación de la sal del compuesto de la fórmula I o el solvato de la sal de conformidad con la reivindicación 1 mediante la acilación de un compuesto de la fórmula XII, (XH) (i) con ácido 4-morfolinobenzoico activado y hacer reaccionar la base con un ácido orgánico o inorgánico para formar la sal con o sin un solvato.