JP4020183B2 - 置換されたインダン誘導体 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の分野】
本発明は遊離塩基形態での（Ｒ）−エナンチオマー、（Ｓ）−エナンチオマーもしくはラセミ体としての新規なピペリジル−またはピペラジニル置換インダン誘導体またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物、それらの製造方法、治療的に活性な上記化合物を含有する医薬組成物および上記活性化合物の治療における使用に関する。
【０００２】
本発明の一つの目的は、治療用化合物、特にヒトを含む哺乳類においてｈ５−ＨＴ1B−受容体（以前には５−ＨＴ1D β−受容体と呼ばれていた）と定義された５−ヒドロキシトリプトアミン受容体のサブグループで選択的作用効果を有する化合物を提供することである。
さらに、経口投与後に治療効果を有する化合物を提供することも本発明の目的である。
【０００３】
【発明の背景】
鬱病、不安症等のような種々の中枢神経系疾患は、神経伝達物質のノルアドレナリン（ＮＡ）およびセロトニンとして知られている５−ヒドロキシトリプトアミン（５−ＨＴ）の障害を伴うようである。鬱病の治療に最も頻繁に使用する薬剤は、これらの生理学的アゴニストのいずれか一方または双方の神経伝達を改善することにより作用するものと信じられている。５−ＨＴ神経伝達の強化は抑圧された気分および不安に主として影響を及ぼし、一方ノルアドレナリン神経伝達の強化は鬱病患者に起こる遅滞症状に影響を及ぼすものと思われる。本発明は５−ＨＴ神経伝達に作用を有する化合物に関する。
【０００４】
セロトニンすなわち５−ＨＴの活性は、多くの種々のタイプの精神医学上の疾患に関係していると信じられている。例えば５−ＨＴ活性の増加は不安症に関連し、一方５−ＨＴ放出の減少は鬱病に関連してきたと信じられている。セロトニンはさらに、食事疾患、胃腸疾患、心臓血管調節疾患および性的障害のような多様な状態にも関係している。
【０００５】
５−ＨＴ受容体
５−ＨＴの種々の作用は、セロトニン作用性ニューロンが数種のホルモン例えばコルチゾール、プロラクチン、β−エンドルフィン、バソプレシン等の分泌を刺激するという事実に関係している可能性がある。これらその他のホルモンそれぞれの分泌は、特異的基準に基づいていくつかの種々の５−ＨＴ（セロトニン）受容体サブタイプにより調節されるようである。分子生物学的手法を用いて、今日までのところ、これらの受容体は５−ＨＴ1、５−ＨＴ2、５−ＨＴ3、５−ＨＴ4、５−ＨＴ5、５−ＨＴ6および５−ＨＴ7として分類されており、その５−ＨＴ1受容体はさらに５−ＨＴ1A、５−ＨＴ1B、５−ＨＴ1D、５−ＨＴ1Eおよび５−ＨＴ1Fサブタイプに分けられている。各受容体サブタイプは種々のセロトニン機能に包含され、種々の性質を有する。
【０００６】
５−ＨＴ神経伝達の調節
５−ＨＴの放出は、５−ＨＴ受容体の２種の相異なるサブタイプによりフィードバック調節される。阻害性の５−ＨＴ1A自己受容体は縫線核の細胞体上に存在し、５−ＨＴによる刺激と同時に５−ＨＴニューロン中にインパルス伝播を減少させ、それにより神経末端に放出される５−ＨＴを減少させる。阻害性５−ＨＴ受容体の別のサブタイプは５−ＨＴ神経末端に存在し、そのｈ５−ＨＴ1B受容体（げっ歯動物の場合にはｒ５−ＨＴ1B受容体）は放出される５−ＨＴの量を調整することによりシナプスの５−ＨＴ濃度を調節する。このようにしてこれらの末端自己受容体のアンタゴニストは、神経インパルスにより放出される５−ＨＴの量を増加させるが、このことはインビトロおよびインビボ双方の実験で示されている。
【０００７】
したがって、この末端ｈ５−ＨＴ1B自己受容体のアンタゴニストの使用はシナプスの５−ＨＴ濃度を増加させ、５−ＨＴ系中で神経伝達を強化する。それ故にそれは鬱病用医薬として有用ならしめる抗鬱効果を生起させるのであろう。さらに、ｈ５−ＨＴ1B受容体サブタイプのその他の局在もまた存在する。これらの後シナプス受容体の大部分はその他の神経細胞系の神経末端に存在していると思われる（いわゆる異種受容体）。ｈ５−ＨＴ1B受容体は阻害応答を媒介するので、この受容体サブタイプのアンタゴニストはまた５−ＨＴよりもその他の神経伝達物質の放出を増加させることもある。
よく知られかつ認識された諸薬理試験によれば、ｈ５−ＨＴ1B活性を有する化合物は完全アゴニスト、部分アゴニストおよびアンタゴニストに分けられる。
【０００８】
【本発明の開示】
本発明の目的は、ｈ５−ＨＴ1B受容体において選択的作用好ましくはアンタゴニスト性質並びに良好なバイオアベイラビリティーを有する化合物を提供することである。例えば５−ＨＴ1A、５−ＨＴ2A、Ｄ1、Ｄ2A、Ｄ3、α1およびα2受容体から選択される他の受容体での作用は従来調査されている。
【０００９】
したがって、本発明はｈ５−ＨＴ1B受容体で選択性の高い作用を有し、しかもまた経口投与後に十分なバイオアベイラビリティーを示す式Ｉ
【化４】
［式中、
ＸはＮまたはＣＨであり；
ＹはＮＲ2ＣＨ2、ＣＨ2ＮＲ2、ＮＲ2ＣＯ、ＣＯＮＲ2、またはＮＲ2ＳＯ2であり；ここでＲ2はＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ1はＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルであり；
Ｒ3はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルまたは(ＣＨ2)n−アリールであり；ここでアリールはフェニルであるか、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有するヘテロ芳香族環であって、それらはＲ4および／またはＲ5でモノ−またはジ−置換されることができ；ここで
Ｒ4はＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ＮＲ6Ｒ7、ＯＣＦ3、ＳＯ3ＣＨ3、ＳＯ3ＣＦ3、ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、フェニル、フェニル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェノキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルフェニル、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ2から選択される１または２個のヘテロ原子を含有する場合により置換された複素環（ここでその置換基はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルおよびフェニル−Ｃ1〜Ｃ6アルキルから選択される）、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する場合により置換されたヘテロ芳香族環（ここでその置換基はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルおよびフェニル−Ｃ1〜Ｃ6アルキルから選択される）またはＣＯＲ8であり；ここで
Ｒ6はＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルであり；
Ｒ7はＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルであり；そして
Ｒ8はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、ＣＦ3、ＮＲ6Ｒ7、フェニル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有するヘテロ芳香族環、またはＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ2から選択される１または２個のヘテロ原子を含有する複素環であり；
【００１０】
Ｒ5はＨ、ＯＨ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ1〜Ｃ6アルコキシであり；
ｎは０〜４であり；
Ｒ9はＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＨ2Ｆ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＮＲ6Ｒ7、ＳＯ3ＣＨ3、ＳＯ3ＣＦ3、ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する非置換のまたは置換された複素環もしくはヘテロ芳香族環（ここでその置換基はＣ1〜Ｃ6アルキルである）またはＣＯＲ8であり；ここでＲ6、Ｒ7およびＲ8は上記で定義したとおりである］
を有する、遊離塩基形態での（Ｒ）−エナンチオマー、（Ｓ）−エナンチオマーもしくはラセミ体としての化合物またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を提供することである。
【００１１】
ここでＣ1〜Ｃ6アルキルは直鎖または分枝鎖であってよい。Ｃ1〜Ｃ6アルキルとしてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｉ−ヘキシルを挙げることができる。
ここでＣ1〜Ｃ6アルコキシは直鎖または分枝鎖であってよい。Ｃ1〜Ｃ6アルコキシとしてはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｉ−ペンチルオキシ、ｔ−ペンチルオキシ、ネオ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシまたはｉ−ヘキシルオキシを挙げることができる。
【００１２】
ここでＣ3〜Ｃ6シクロアルキルとしてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを挙げることができる。
ここでハロゲンはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであることができる。 ここでＮ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有するヘテロ芳香族環は５−または６−員ヘテロ芳香族環であるのが好ましい。その例としてはフリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、チアゾリルまたはチエニルを挙げることができる。このヘテロ芳香族環は置換されていてもよいしまたは非置換であってもよい。
【００１３】
ここでＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ2から選択される１または２個のヘテロ原子を含有する複素環は場合により１個のカルボニル官能を有し、５−、６−または７−員複素環であるのが好ましい。その例としてはイミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、好ましくはピペリジノ、１−ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノおよび４−ピペリドン−１−イルを挙げることができる。
【００１４】
本発明の好ましい態様は、式ＩにおいてＹがＮＨＣＯまたはＣＯＮＨである化合物、すなわちアミドに関する。これらの化合物のうち、Ｒ9がＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ＯＣＨＦ2またはＯＣＨ2Ｆであり、Ｒ3が非置換フェニル、またはモノ−もしくはジ−置換フェニル特にオルト−、メタ−またはパラ−置換フェニルである化合物並びに特に置換基Ｒ4がフェニル、フェニル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、シクロヘキシル、ピペリジノ、１−ピペラジニル、モルホリノ、ＣＦ3、４−ピペリドン−１−イル、ｎ−ブトキシまたはＣＯＲ8（ここでＲ8はフェニル、シクロヘキシル、４−ピペリドン−１−イル、１−ピペラジニル、モルホリノ、ＣＦ3、ピペリジノまたはＮＲ6Ｒ7である）であるこれらの化合物が好ましい。
【００１５】
置換基の組み合わせの例
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5およびＲ9がＨである；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ5およびＲ9がＨである；
【００１６】
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5およびＲ9がＨである；
【００１７】
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ5およびＲ9がＨである；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5およびＲ9がＨである；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
【００１８】
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ5およびＲ9がＨである；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ5およびＲ9がＨである；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が（ＣＨ2）2−フェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ5およびＲ9がＨである；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5およびＲ9がＨである；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がＣＯＲ8、Ｒ8がシクロヘキシル、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
【００１９】
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5およびＲ9がＨである；
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2フェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5およびＲ9がＨである；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5およびＲ9がＨである；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
【００２０】
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5およびＲ9がＨである；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5およびＲ9がＨである；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ9がＨである；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5およびＲ9がＨである；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ5がＯＣＨ3である；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5およびＲ9がＨである；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニルである；
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
【００２１】
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ5およびＲ9がＨである；
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が（ＣＨ2）2−フェニル、Ｒ9がＨである；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5およびＲ9がＨである；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5およびＲ9がＨである；
【００２２】
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ5およびＲ9がＨである；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5およびＲ9がＨである；
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5およびＲ9がＨである；
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニルである；
【００２３】
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が（ＣＨ2）2−フェニル、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5およびＲ9がＨである；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がＣＯＲ8、Ｒ8がモルホリノ、Ｒ9がＨである；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がＣＯＲ8、Ｒ8がモルホリノ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ5およびＲ9がＨである；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5およびＲ9がＨである；
【００２４】
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ5およびＲ9がＨである；
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がＣＯＲ8、Ｒ8がモルホリノ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ5およびＲ9がＨである；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5およびＲ9がＨである；
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がＣＯＲ8、Ｒ8がＮＲ6Ｒ7、Ｒ6Ｒ7ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7およびＲ9がＨである；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
【００２５】
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ5およびＲ9がＨである；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5およびＲ9がＨである；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ9がＨである；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ5およびＲ9がＨである；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5およびＲ9がＨである；
【００２６】
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がＣＯＲ8、Ｒ8がシクロヘキシル、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がＣＯＲ8、Ｒ8がモルホリノ、Ｒ9がＨである；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ9がＨである；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がＣＯＲ8、Ｒ8がＮＲ6Ｒ7、Ｒ6Ｒ7ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ5およびＲ9がＨである；
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5およびＲ9がＨである；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が（ＣＨ2）2−フェニル、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ9がＨである；
【００２７】
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ9がＨである；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5およびＲ9がＨである；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ5およびＲ9がＨである；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5およびＲ9がＨである；
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ9がＯＣＨ3である；
【００２８】
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5およびＲ9がＨである；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がＣＯＲ8、Ｒ8がＮＲ6Ｒ7、Ｒ6Ｒ7ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ5、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5およびＲ9がＨである；
【００２９】
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がＣＯＲ8、Ｒ8がシクロヘキシル、Ｒ9がＨである；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
【００３０】
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ9がＨである；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ9がＨである；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
【００３１】
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3，Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
【００３２】
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がＣＯＲ8、Ｒ8がモルホリノ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
【００３３】
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がＣＯＲ8、Ｒ8がモルホリノ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチル、フェニルエチル、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
【００３４】
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチル、フェニルエチル、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である。
好ましい化合物は４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）−インダン−２−カルボキサミドである。
【００３５】
本発明化合物は遊離塩基形態でのラセミ体または（Ｒ）−エナンチオマーもしくは（Ｓ）−エナンチオマー、それらの医薬的に許容し得る塩または溶媒和物で存在する。（Ｒ）−エナンチオマー形態の化合物がより好ましいものである。
【００３６】
本発明化合物の無毒性の医薬的に許容し得る酸付加塩を形成するには有機酸および無機酸の両酸を用いることができる。具体的な酸の例としては硫酸、硝酸、リン酸、シュウ酸、塩酸、ギ酸、臭化水素酸、クエン酸、酢酸、乳酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、パルモン酸、エタンジスルホン酸、スルファミン酸、コハク酸、プロピオン酸、グリコール酸、リンゴ酸、グルコン酸、ピルビン酸、フェニル酢酸、４−アミノ安息香酸、アントラニル酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、３,４−ジヒドロキシ安息香酸、３,５−ジヒドロキシ安息香酸、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、スルファニル酸、ナフタレンスルホン酸、アスコルビン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸を挙げることができる。これらの塩は本技術分野で知られた方法で容易に製造される。
本発明化合物の好ましい溶媒和物は水和物である。
【００３７】
製剤
第２の特徴において、本発明は、場合により希釈剤、賦形剤または不活性担体とともに、活性成分としての治療的に有効な量の、遊離塩基形態でのエナンチオマーまたはラセミ体としての式Iの化合物またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を含有する製剤を提供する。
【００３８】
本発明によれば、本発明化合物は通常、製薬的に許容し得る剤形中に遊離塩基または医薬的に許容し得る無毒性酸付加塩例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、乳酸塩、酢酸塩、リン酸塩、硫酸塩、スルファミン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩等のいずれかとしての活性成分を含有する製剤の形態で経口的に、直腸に、または注射により投与される。剤形は固形、半固形または液体の製剤であることができる。通常、活性物質は製剤重量の０.１〜９９重量％からなる。さらに詳しく云えば、活性物質は注射用製剤の場合には０.５〜２０重量％、経口投与用に適当な製剤の場合には０.２〜５０重量％である。
【００３９】
経口用として投与量単位の形態で本発明化合物を含有する製剤を調製するには、選択した化合物を固形賦形剤例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン例えば馬鈴薯デンプン、コーンスターチもしくはアミロペクチン、セルロース誘導体、結合剤例えばゼラチンもしくはポリビニルピロリドン、および潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ワックス、パラフィン等と混合し、次いで圧縮して錠剤にすることができる。コーティング錠剤が必要とされる場合には、前記のように製造したコアを、例えばアラビアゴム、ゼラチン、タルク、二酸化チタン等を含有していてもよい濃縮糖溶液で被覆するのがよい。あるいはまた、錠剤を易揮発性有機溶媒または有機溶媒混合物中に溶解される、当業者に知られた重合体で被覆することができる。相異なる活性物質または相異なる量の活性化合物を含有する各錠剤を容易に区別するためにこれらのコーティングに染料を加えてもよい。
【００４０】
ソフトゼラチンカプセル剤を調製するには、活性物質を例えば植物油またはポリエチレングリコールと混合することができる。ハードゼラチンカプセル剤は錠剤用の前記賦形剤のいずれか、例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン（例えば馬鈴薯デンプン、コーンスターチまたはアミロペクチン）、セルロース誘導体またはゼラチンを用いて、活性物質の顆粒を含有することができる。また、薬物の液体または半固形をハードゼラチンカプセル剤中に充填させることもできる。
【００４１】
直腸用の投与量単位は溶液または懸濁液であることができるか、または中性脂肪塩基との混合物で活性物質を含有する坐剤、または植物油もしくはパラフィン油との混合物で活性物質を含有するゼラチン直腸カプセル剤の形態で調製され得る。経口用液体製剤はシロップ剤または懸濁液の形態であることができ、例えば本明細書中に記載の活性物質約０.１〜約２０重量％を含有し、残りは糖並びにエタノール、水、グリセロールおよびプロピレングリコールの混合物である溶液である。場合により、このような液体製剤は着色剤、香味剤、サッカリンおよび濃化剤としてのカルボキシメチル−セルロースまたは当業者に知られた他の賦形剤を含有してもよい。
【００４２】
注射による非経口用溶液は、好ましくは約０.１〜約１０重量％の濃度の活性物質の医薬的に許容し得る水溶性塩の水溶液として調製され得る。これらの溶液はまた安定化剤および／または緩衝剤を含有し、種々の投与量単位のアンプルとして提供されるのが好都合である。
ヒトの治療処置に適当な本発明化合物の１日当たりの投与量は、経口投与では体重１kg当たり約０.０１〜１００mgであり、非経口投与では体重１kg当たり０.００１〜１００mgである。
【００４３】
本発明化合物は５−ＨＴ再摂取阻害剤例えばフルオキセチン、パロキセチン、シタロプラム、クロミプラミン、セルトラリン、アラプロクレートまたはフルボキサミン、好ましくはパロキセチンまたはシタロプラムと組み合わせて使用できる。 別の可能な組み合わせは、本発明化合物をモノアミンオキシダーゼ阻害剤例えばモクロベミド、トラニルシプラミン、ブロファロミドまたはフェネルジン、好ましくはモクロベミドまたはフェネルジンと一緒に使用することである。さらに別の可能な組み合わせは、５−ＨＴ1Aアンタゴニスト例えばＷＯ９６／３３７１０に開示された化合物、好ましくは（Ｒ）−５−カルバモイル−３−（Ｎ,Ｎ−ジシクロブチルアミノ）−８−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランと一緒にした本発明化合物である。
【００４４】
医療および医薬用途
さらに別の特徴において、本発明はｈ５−ＨＴ1Bアンタゴニスト、部分アゴニストまたは完全アゴニスト、好ましくはアンタゴニストとしての式Ｉの化合物の治療での使用並びに５−ヒドロキシトリプトアミン媒介疾患の治療での使用を提供する。このような疾患の例としては、ＣＮＳの疾患例えば気分障害（鬱病、主要な鬱性症状、気分変調、季節性感情障害、二極性疾患の鬱相）、不安障害（強迫疾患、広場恐怖症、社会恐怖症、特異的恐怖症を伴うかまたは伴わないパニック疾患、全身化された不安疾患、外傷後のストレス疾患）、人格障害（インパルス調節の疾患、抜毛癖）、肥満症、食欲不振、過食症、月経前症候群、性機能不全、アルコール症、タバコ乱用、自閉症、注意力不足、注意欠陥障害、偏頭痛、記憶障害（年齢に関連の記憶不全、老年前および老年の痴呆症）、異常攻撃、精神***病、内分泌疾患（例えば過プロラクチン血症）、卒中、ジスキネジー、パーキンソン病、体温調節障害、疼痛および高血圧がある。ヒドロキシトリプトアミン媒介疾患のその他の例としては、尿失禁、血管痙攣および腫瘍（例えば肺ガン）の増殖抑制がある。
【００４５】
製造方法
本発明はまた式Ｉの化合物の製造方法にも関する。この方法についての以下の記載中、適切な場合には、有機合成の当業者ならば容易に理解するであろう方法で適当な保護基を種々の反応成分または中間体に加え、次いでその後にそれらから除去する。このような保護基を用いる慣用の方法並びに適当な保護基の例は例えば“Protective Groups in Organic Synthesis"，T.W.Greene，Wiley-Interscience, New York, 1991に記載されている。
【００４６】
中間体の製造方法
【化５】
（ｉ） 式II（ここでＲ9は水素）の化合物の式III（ここでＲ9は水素）の化合物への環化を適当な溶媒例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド中、シアノ酢酸エチルおよび適当な塩基例えばＫ2ＣＯ3またはＫＯＨの存在下で遂行する。反応は＋２０℃〜１００℃で行う。
【００４７】
【化６】
（ii） 式III（ここでＲ9は水素）の化合物の式IV（ここでＲ9は水素）の化合物への変換は酸例えばＨＣｌ、ＨＢｒまたはＨ2ＳＯ4を用いた酸性条件下、適当な溶媒例えば酢酸、水またはそれらの混合物中での加水分解、次いで脱カルボキシル化により遂行する。反応は＋２０℃〜還流温度で行う。塩基性条件下での加水分解は塩基例えばＮａＯＨまたはＫＯＨを用いて、適当な溶媒例えば水、エタノールまたはそれらの混合物中で遂行し、次いで酸例えばＨＣｌ、ＨＢｒまたはＨ2ＳＯ4を用いた酸性条件下、適当な溶媒例えば酢酸、水またはこれらの混合物中で脱カルボキシル化する。反応は＋２０℃〜還流温度行う。
【００４８】
【化７】
（iii） 式IV（ここでＲ9は水素）の化合物の式Ｖ（ここでＹはＣＯＮＲ2、Ｒ9は水素）の化合物への変換は、酸ハライド例えば酸塩化物としての式IVの化合物の酸官能を適当な塩基例えばトリアルキルアミン例えばトリエチルアミンにより活性化させるか、または活性化試薬例えばＮ,Ｎ′−カルボニルジイミダゾール、Ｎ,Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジフェニルホスフィン酸クロリドを適当な塩基例えばＮ−メチルモルホリンと共に適当な溶媒例えば塩化メチレン、クロロホルム、トルエン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン中で用いて活性化させ、次いで適当なアミンまたはアニリンＨＮＲ2Ｒ3（ここでＲ2およびＲ3は前記式Ｉで定義したとおりである）を添加して遂行する。反応は０℃〜＋１２０℃で行う。
【００４９】
【化８】
（iv） 式Ｖの化合物の式VI（ここでＹはＣＯＮＲ2であり、Ｒ2およびＲ3は前記式Ｉで定義したとおりである）の化合物への変換は、パラジウム、白金、ニッケルまたはロジウムを含有する触媒を用いて適当な溶媒例えばエタノール、メタノールまたは酢酸中、＋２０℃〜＋１２０℃の反応温度で水素添加することにより；または適当な還元試薬例えば亜二チオン酸ナトリウムにより適当な溶媒例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、＋２０℃〜＋１２０℃の反応温度において還元して遂行する。
【００５０】
最終生成物の製造方法
本発明の別の目的は、ＹがＣＯＮＲ2であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ9は前記式Ｉで定義したとおりである場合、式Ａの化合物を式VII（ここでＸは脱離基である）の化合物と反応させることによる式Ｉの化合物の製造方法である。
【化９】
【００５１】
すなわち方法Ａによる反応は式VII（ここでＸは脱離基例えば塩素または臭素のようなハロゲン、またはｐ−トルエンスルホニルオキシ基のようなアルカン−またはアレンスルホニルオキシ基である）の化合物を用いて遂行される。この方法は適当な溶媒例えばエタノール、ブタノール、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたは水とアセトニトリルの混合物中で適当な塩基例えばＫ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3もしくはＫＯＨを用いるかまたは用いないで遂行される。反応は＋２０℃〜＋１５０℃で行う。
【００５２】
中間体
本発明の別の目的は式
【化１０】
［式中、
ＹはＣＯＮＲ2であり；ここでＲ2はＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ3はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルまたは(ＣＨ2)n−アリールであり；ここでアリールはフェニルであるか、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有するヘテロ芳香族環であって、それらはＲ4および／またはＲ5でモノ−またはジ−置換されることができ；ここでＲ4、Ｒ5およびｎは上記で定義したとおりであり；
Ｒ9はＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＨ2Ｆ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＮＲ6Ｒ7、ＳＯ3ＣＨ3、ＳＯ3ＣＦ3、ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、ＮおよびＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する非置換のまたは置換された複素環またはヘテロ芳香族環（ここでその置換基はＣ1〜Ｃ6アルキルである）またはＣＯＲ8であり；ここでＲ6、Ｒ7およびＲ8は前記で定義したとおりである］
を有する化合物である。
以下に本発明を実施例により説明するが、本発明はそれらに限定されない。
【００５３】
【実施例】
実施例１
２−シアノ−２−エトキシカルボニル−４−ニトロインダン
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ml）中の２,３−ジ（ブロモメチル）ニトロベンゼン（３４ｇ、０.１１mol；ＥＰ ０５２９６３６ Ａ１に記載）、炭酸カリウム（３５ｇ、０.２５mol）およびシアノ酢酸エチル（１２ml、０.１１mmol）の混合物を室温で４８時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物を酢酸エチルで撹拌した。混合物を濾過し、濾液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させ、２９ｇの標記化合物を油状物として得た（９４％ＧＣ純度）。ＥＩＭＳ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（相対強度）２６０（４、Ｍ+）。
【００５４】
実施例２
４−ニトロインダン−２−カルボン酸
２−シアノ−２−エトキシカルボニル−４−ニトロインダン（２１ｇ、８１mmol）、酢酸（２９０ml）、塩酸（３７％、１３０ml）および水（１４０ml）の混合物を還流温度で一晩撹拌した。酸を真空下で蒸発させ、残留物を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にした。混合物を室温で撹拌し、不溶物を濾過し、濾液を塩酸で酸性化した。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、１８ｇの粗製酸を得た。融点約１４０℃；ＥＩＭＳ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（相対強度）２０７（４０、Ｍ+）。
【００５５】
実施例３
４−アミノ−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）インダン−２−カルボキサミド
塩化メチレン（２０ml）中の４−ニトロインダン−２−カルボン酸（２.２ｇ、１１mmol）、塩化チオニル（８.０ml）および触媒量のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物を還流下で４５分間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残留物を乾燥テトラヒドロフランに溶解し、撹拌しながらアセトニトリル（２０ml）中の４−アニリノモルホリン（１.７ｇ、９mmol）および炭酸カリウム（３.０ｇ、２２mmol）の混合物に加えた。混合物を１時間５０℃で撹拌した。水（２５０ml）の添加後、得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて２.９ｇ（７８％収率）の粗製４−ニトロ−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）インダン−２−カルボキサミドを得た。ＥＩＭＳ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（相対強度）３６７（１００、Ｍ+）。
【００５６】
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ml）および水（３ml）中の粗製ニトロ化合物（３.５ｇ）の溶液に亜二チオン酸ナトリウム（７.０ｇ、４０mmol）を少しずつ加えた。混合物を９０℃で３時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、水（２００ml）を加えた。混合物を２Ｍ水酸化ナトリウムでアルカリ性にし、クロロホルムで抽出した。各相を分離し、有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空で蒸発させて１.１ｇの粗生成物（ＧＣ純度８９％）を得た。ＥＩＭＳ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（相対強度）３３７（１００、Ｍ+）。
【００５７】
実施例４
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）インダン−２−カルボキサミド
１−ブタノール（１００ml）中の４−アミノ−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）インダン−２−カルボキサミド（１.１ｇ、３mmol）、Ｎ−メチル−ビス−（２−クロロエチル）アミン塩酸塩（２.０ｇ、１０mmol）および炭酸水素ナトリウム（８.０ｇ、９５mmol）の混合物を一晩１２０℃で撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を真空で蒸発させた。粗製残留物（油状物）を溶離剤として塩化メチレンを用いるシリカゲルカラムで精製して１００mgの標記化合物を得た。融点２４８〜２４９℃；ＥＩＭＳ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（相対強度）４２０（４７、Ｍ+）。
【００５８】
薬理学
モルモット後頭部皮質からの［3Ｈ］−５−ＨＴ放出の電場刺激
［3Ｈ］−５−ＨＴは、［3Ｈ］−５−ＨＴで前培養されたモルモット後頭部皮質薄片から電場刺激により放出される。この放出は培養培地中のＣａ2+の存在に左右され、神経刺激により惹起される放出すなわちセロトニン作用性神経末端からのエキソサイトーシス放出と同様である。この５−ＨＴ放出は、モルモット（ヒトと同様に）ではｈ５−ＨＴ1B受容体サブタイプに属する自己受容体により神経末端のレベルで調節される。すなわち、ｈ５−ＨＴ1B受容体のアゴニストは電場刺激により放出される［3Ｈ］−５−ＨＴの量を減少させ、一方その放出はこの受容体タイプのアンタゴニストにより増加される。したがって、この方法での試験化合物は、新規なｈ５−ＨＴ1B受容体のアゴニストおよびアンタゴニストの効能および機能作用を測定するのに好都合なスクリーニング法である。
【００５９】
手法および材料
バッファー組成（ｍＭ）ＮａＨＣＯ3（２５）、ＮａＨ2ＰＯ4.Ｈ2Ｏ（１.２）、ＮａＣｌ（１１７）、ＫＣｌ（６）、ＭｇＳＯ4×７Ｈ2Ｏ（１.２）、ＣａＣｌ2（１.３）、ＥＤＴＡＮａ2（０.０３）。バッファーは使用前少なくとも３０分間ガス処理する。バッファーのpHは室温で約７.２であるが、３７℃で約７.４に上昇する。
【００６０】
後頭部皮質薄片の調製
モルモット（２００〜２５０ｇ）を断頭し、全脳を除去した。後頭部皮質を切開し、McIlwainチョッパー機で０.４×４mmの薄片に切断した。組織の白色部分はスライスする前にピンセットで注意深く除去すべきである。各薄片を５mlバッファー中５mMパルギリンクロリドの存在下でインキュベートした。さらに３０分間０.１mM［3Ｈ］−５−ＨＴでインキュベーションした後に、各薄片を試験管に移し、同容量のバッファーで３回洗浄した。これらの薄片をプラスチックピペットでそそぎかけ室に移し、流速０.５ml／分で取り込み阻害剤シタロプラム２.５μMの存在下においてバッファーで４０分間洗浄した。
【００６１】
５−ＨＴ放出の電気刺激
そそぎかけされたバッファーを２ml／フラクションで集めた。各薄片を第４および第１３のフラクションにおいて３分間周波数３Hz、期間２msおよび電流３０mAのパルスの列の電気により刺激した。供試薬剤を第８フラクションから実験の終了まで加えた。
【００６２】
結果
第１の電気（またはＫ+）刺激は、放出される［3Ｈ］−５−ＨＴの標準量（Ｓ1）をもたらす。第１と第２刺激の間にｈ５−ＨＴ1Bアンタゴニストを培地に加えると、第２刺激後に投与量に依存して増加する放出（Ｓ2）をもたらす。図１参照。
【００６３】
第２刺激で放出された［3Ｈ］−５−ＨＴ（Ｓ2）を第１刺激のそれ（Ｓ1）で割った百分率であるＳ2／Ｓ1の比率を使用して、伝達物質の放出における薬剤の効果を評価した。
【図面の簡単な説明】
【図１】 第１の電気刺激でもたらされる［3Ｈ］−５−ＨＴの放出(Ｓ1)(標準量)に対してｈ５−ＨＴ1Bアンタゴニストを培地に加え第２の電気刺激を与えたときにもたらされる増加する放出(Ｓ2)を示す。
【発明の分野】
本発明は遊離塩基形態での（Ｒ）−エナンチオマー、（Ｓ）−エナンチオマーもしくはラセミ体としての新規なピペリジル−またはピペラジニル置換インダン誘導体またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物、それらの製造方法、治療的に活性な上記化合物を含有する医薬組成物および上記活性化合物の治療における使用に関する。
【０００２】
本発明の一つの目的は、治療用化合物、特にヒトを含む哺乳類においてｈ５−ＨＴ1B−受容体（以前には５−ＨＴ1D β−受容体と呼ばれていた）と定義された５−ヒドロキシトリプトアミン受容体のサブグループで選択的作用効果を有する化合物を提供することである。
さらに、経口投与後に治療効果を有する化合物を提供することも本発明の目的である。
【０００３】
【発明の背景】
鬱病、不安症等のような種々の中枢神経系疾患は、神経伝達物質のノルアドレナリン（ＮＡ）およびセロトニンとして知られている５−ヒドロキシトリプトアミン（５−ＨＴ）の障害を伴うようである。鬱病の治療に最も頻繁に使用する薬剤は、これらの生理学的アゴニストのいずれか一方または双方の神経伝達を改善することにより作用するものと信じられている。５−ＨＴ神経伝達の強化は抑圧された気分および不安に主として影響を及ぼし、一方ノルアドレナリン神経伝達の強化は鬱病患者に起こる遅滞症状に影響を及ぼすものと思われる。本発明は５−ＨＴ神経伝達に作用を有する化合物に関する。
【０００４】
セロトニンすなわち５−ＨＴの活性は、多くの種々のタイプの精神医学上の疾患に関係していると信じられている。例えば５−ＨＴ活性の増加は不安症に関連し、一方５−ＨＴ放出の減少は鬱病に関連してきたと信じられている。セロトニンはさらに、食事疾患、胃腸疾患、心臓血管調節疾患および性的障害のような多様な状態にも関係している。
【０００５】
５−ＨＴ受容体
５−ＨＴの種々の作用は、セロトニン作用性ニューロンが数種のホルモン例えばコルチゾール、プロラクチン、β−エンドルフィン、バソプレシン等の分泌を刺激するという事実に関係している可能性がある。これらその他のホルモンそれぞれの分泌は、特異的基準に基づいていくつかの種々の５−ＨＴ（セロトニン）受容体サブタイプにより調節されるようである。分子生物学的手法を用いて、今日までのところ、これらの受容体は５−ＨＴ1、５−ＨＴ2、５−ＨＴ3、５−ＨＴ4、５−ＨＴ5、５−ＨＴ6および５−ＨＴ7として分類されており、その５−ＨＴ1受容体はさらに５−ＨＴ1A、５−ＨＴ1B、５−ＨＴ1D、５−ＨＴ1Eおよび５−ＨＴ1Fサブタイプに分けられている。各受容体サブタイプは種々のセロトニン機能に包含され、種々の性質を有する。
【０００６】
５−ＨＴ神経伝達の調節
５−ＨＴの放出は、５−ＨＴ受容体の２種の相異なるサブタイプによりフィードバック調節される。阻害性の５−ＨＴ1A自己受容体は縫線核の細胞体上に存在し、５−ＨＴによる刺激と同時に５−ＨＴニューロン中にインパルス伝播を減少させ、それにより神経末端に放出される５−ＨＴを減少させる。阻害性５−ＨＴ受容体の別のサブタイプは５−ＨＴ神経末端に存在し、そのｈ５−ＨＴ1B受容体（げっ歯動物の場合にはｒ５−ＨＴ1B受容体）は放出される５−ＨＴの量を調整することによりシナプスの５−ＨＴ濃度を調節する。このようにしてこれらの末端自己受容体のアンタゴニストは、神経インパルスにより放出される５−ＨＴの量を増加させるが、このことはインビトロおよびインビボ双方の実験で示されている。
【０００７】
したがって、この末端ｈ５−ＨＴ1B自己受容体のアンタゴニストの使用はシナプスの５−ＨＴ濃度を増加させ、５−ＨＴ系中で神経伝達を強化する。それ故にそれは鬱病用医薬として有用ならしめる抗鬱効果を生起させるのであろう。さらに、ｈ５−ＨＴ1B受容体サブタイプのその他の局在もまた存在する。これらの後シナプス受容体の大部分はその他の神経細胞系の神経末端に存在していると思われる（いわゆる異種受容体）。ｈ５−ＨＴ1B受容体は阻害応答を媒介するので、この受容体サブタイプのアンタゴニストはまた５−ＨＴよりもその他の神経伝達物質の放出を増加させることもある。
よく知られかつ認識された諸薬理試験によれば、ｈ５−ＨＴ1B活性を有する化合物は完全アゴニスト、部分アゴニストおよびアンタゴニストに分けられる。
【０００８】
【本発明の開示】
本発明の目的は、ｈ５−ＨＴ1B受容体において選択的作用好ましくはアンタゴニスト性質並びに良好なバイオアベイラビリティーを有する化合物を提供することである。例えば５−ＨＴ1A、５−ＨＴ2A、Ｄ1、Ｄ2A、Ｄ3、α1およびα2受容体から選択される他の受容体での作用は従来調査されている。
【０００９】
したがって、本発明はｈ５−ＨＴ1B受容体で選択性の高い作用を有し、しかもまた経口投与後に十分なバイオアベイラビリティーを示す式Ｉ
【化４】
ＸはＮまたはＣＨであり；
ＹはＮＲ2ＣＨ2、ＣＨ2ＮＲ2、ＮＲ2ＣＯ、ＣＯＮＲ2、またはＮＲ2ＳＯ2であり；ここでＲ2はＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ1はＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルであり；
Ｒ3はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルまたは(ＣＨ2)n−アリールであり；ここでアリールはフェニルであるか、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有するヘテロ芳香族環であって、それらはＲ4および／またはＲ5でモノ−またはジ−置換されることができ；ここで
Ｒ4はＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ＮＲ6Ｒ7、ＯＣＦ3、ＳＯ3ＣＨ3、ＳＯ3ＣＦ3、ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、フェニル、フェニル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェノキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルフェニル、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ2から選択される１または２個のヘテロ原子を含有する場合により置換された複素環（ここでその置換基はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルおよびフェニル−Ｃ1〜Ｃ6アルキルから選択される）、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する場合により置換されたヘテロ芳香族環（ここでその置換基はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルおよびフェニル−Ｃ1〜Ｃ6アルキルから選択される）またはＣＯＲ8であり；ここで
Ｒ6はＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルであり；
Ｒ7はＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルであり；そして
Ｒ8はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、ＣＦ3、ＮＲ6Ｒ7、フェニル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有するヘテロ芳香族環、またはＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ2から選択される１または２個のヘテロ原子を含有する複素環であり；
【００１０】
Ｒ5はＨ、ＯＨ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ1〜Ｃ6アルコキシであり；
ｎは０〜４であり；
Ｒ9はＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＨ2Ｆ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＮＲ6Ｒ7、ＳＯ3ＣＨ3、ＳＯ3ＣＦ3、ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する非置換のまたは置換された複素環もしくはヘテロ芳香族環（ここでその置換基はＣ1〜Ｃ6アルキルである）またはＣＯＲ8であり；ここでＲ6、Ｒ7およびＲ8は上記で定義したとおりである］
を有する、遊離塩基形態での（Ｒ）−エナンチオマー、（Ｓ）−エナンチオマーもしくはラセミ体としての化合物またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を提供することである。
【００１１】
ここでＣ1〜Ｃ6アルキルは直鎖または分枝鎖であってよい。Ｃ1〜Ｃ6アルキルとしてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｉ−ヘキシルを挙げることができる。
ここでＣ1〜Ｃ6アルコキシは直鎖または分枝鎖であってよい。Ｃ1〜Ｃ6アルコキシとしてはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｉ−ペンチルオキシ、ｔ−ペンチルオキシ、ネオ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシまたはｉ−ヘキシルオキシを挙げることができる。
【００１２】
ここでＣ3〜Ｃ6シクロアルキルとしてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを挙げることができる。
ここでハロゲンはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであることができる。 ここでＮ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有するヘテロ芳香族環は５−または６−員ヘテロ芳香族環であるのが好ましい。その例としてはフリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、チアゾリルまたはチエニルを挙げることができる。このヘテロ芳香族環は置換されていてもよいしまたは非置換であってもよい。
【００１３】
ここでＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ2から選択される１または２個のヘテロ原子を含有する複素環は場合により１個のカルボニル官能を有し、５−、６−または７−員複素環であるのが好ましい。その例としてはイミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、好ましくはピペリジノ、１−ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノおよび４−ピペリドン−１−イルを挙げることができる。
【００１４】
本発明の好ましい態様は、式ＩにおいてＹがＮＨＣＯまたはＣＯＮＨである化合物、すなわちアミドに関する。これらの化合物のうち、Ｒ9がＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ＯＣＨＦ2またはＯＣＨ2Ｆであり、Ｒ3が非置換フェニル、またはモノ−もしくはジ−置換フェニル特にオルト−、メタ−またはパラ−置換フェニルである化合物並びに特に置換基Ｒ4がフェニル、フェニル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、シクロヘキシル、ピペリジノ、１−ピペラジニル、モルホリノ、ＣＦ3、４−ピペリドン−１−イル、ｎ−ブトキシまたはＣＯＲ8（ここでＲ8はフェニル、シクロヘキシル、４−ピペリドン−１−イル、１−ピペラジニル、モルホリノ、ＣＦ3、ピペリジノまたはＮＲ6Ｒ7である）であるこれらの化合物が好ましい。
【００１５】
置換基の組み合わせの例
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5およびＲ9がＨである；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ5およびＲ9がＨである；
【００１６】
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5およびＲ9がＨである；
【００１７】
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ5およびＲ9がＨである；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5およびＲ9がＨである；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
【００１８】
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ5およびＲ9がＨである；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ5およびＲ9がＨである；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が（ＣＨ2）2−フェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ5およびＲ9がＨである；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5およびＲ9がＨである；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がＣＯＲ8、Ｒ8がシクロヘキシル、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
【００１９】
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5およびＲ9がＨである；
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2フェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5およびＲ9がＨである；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5およびＲ9がＨである；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
【００２０】
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5およびＲ9がＨである；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5およびＲ9がＨである；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ9がＨである；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5およびＲ9がＨである；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ5がＯＣＨ3である；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5およびＲ9がＨである；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニルである；
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
【００２１】
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ5およびＲ9がＨである；
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が（ＣＨ2）2−フェニル、Ｒ9がＨである；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5およびＲ9がＨである；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5およびＲ9がＨである；
【００２２】
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ5およびＲ9がＨである；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5およびＲ9がＨである；
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5およびＲ9がＨである；
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニルである；
【００２３】
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が（ＣＨ2）2−フェニル、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5およびＲ9がＨである；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がＣＯＲ8、Ｒ8がモルホリノ、Ｒ9がＨである；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がＣＯＲ8、Ｒ8がモルホリノ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ5およびＲ9がＨである；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5およびＲ9がＨである；
【００２４】
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ5およびＲ9がＨである；
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がＣＯＲ8、Ｒ8がモルホリノ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ5およびＲ9がＨである；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5およびＲ9がＨである；
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がＣＯＲ8、Ｒ8がＮＲ6Ｒ7、Ｒ6Ｒ7ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7およびＲ9がＨである；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
【００２５】
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ5およびＲ9がＨである；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5およびＲ9がＨである；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ9がＨである；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ5およびＲ9がＨである；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5およびＲ9がＨである；
【００２６】
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がＣＯＲ8、Ｒ8がシクロヘキシル、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がＣＯＲ8、Ｒ8がモルホリノ、Ｒ9がＨである；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ9がＨである；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がＣＯＲ8、Ｒ8がＮＲ6Ｒ7、Ｒ6Ｒ7ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ5およびＲ9がＨである；
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5およびＲ9がＨである；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が（ＣＨ2）2−フェニル、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ9がＨである；
【００２７】
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ9がＨである；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5およびＲ9がＨである；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ5およびＲ9がＨである；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5およびＲ9がＨである；
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ9がＯＣＨ3である；
【００２８】
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5およびＲ9がＨである；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がＣＯＲ8、Ｒ8がＮＲ6Ｒ7、Ｒ6Ｒ7ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ5、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5およびＲ9がＨである；
【００２９】
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がＣＯＲ8、Ｒ8がシクロヘキシル、Ｒ9がＨである；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
【００３０】
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ9がＨである；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ9がＨである；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
【００３１】
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3，Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
【００３２】
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がＣＯＲ8、Ｒ8がモルホリノ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
【００３３】
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がＣＯＲ8、Ｒ8がモルホリノ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチル、フェニルエチル、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
【００３４】
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチル、フェニルエチル、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である。
好ましい化合物は４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）−インダン−２−カルボキサミドである。
【００３５】
本発明化合物は遊離塩基形態でのラセミ体または（Ｒ）−エナンチオマーもしくは（Ｓ）−エナンチオマー、それらの医薬的に許容し得る塩または溶媒和物で存在する。（Ｒ）−エナンチオマー形態の化合物がより好ましいものである。
【００３６】
本発明化合物の無毒性の医薬的に許容し得る酸付加塩を形成するには有機酸および無機酸の両酸を用いることができる。具体的な酸の例としては硫酸、硝酸、リン酸、シュウ酸、塩酸、ギ酸、臭化水素酸、クエン酸、酢酸、乳酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、パルモン酸、エタンジスルホン酸、スルファミン酸、コハク酸、プロピオン酸、グリコール酸、リンゴ酸、グルコン酸、ピルビン酸、フェニル酢酸、４−アミノ安息香酸、アントラニル酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、３,４−ジヒドロキシ安息香酸、３,５−ジヒドロキシ安息香酸、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、スルファニル酸、ナフタレンスルホン酸、アスコルビン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸を挙げることができる。これらの塩は本技術分野で知られた方法で容易に製造される。
本発明化合物の好ましい溶媒和物は水和物である。
【００３７】
製剤
第２の特徴において、本発明は、場合により希釈剤、賦形剤または不活性担体とともに、活性成分としての治療的に有効な量の、遊離塩基形態でのエナンチオマーまたはラセミ体としての式Iの化合物またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を含有する製剤を提供する。
【００３８】
本発明によれば、本発明化合物は通常、製薬的に許容し得る剤形中に遊離塩基または医薬的に許容し得る無毒性酸付加塩例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、乳酸塩、酢酸塩、リン酸塩、硫酸塩、スルファミン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩等のいずれかとしての活性成分を含有する製剤の形態で経口的に、直腸に、または注射により投与される。剤形は固形、半固形または液体の製剤であることができる。通常、活性物質は製剤重量の０.１〜９９重量％からなる。さらに詳しく云えば、活性物質は注射用製剤の場合には０.５〜２０重量％、経口投与用に適当な製剤の場合には０.２〜５０重量％である。
【００３９】
経口用として投与量単位の形態で本発明化合物を含有する製剤を調製するには、選択した化合物を固形賦形剤例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン例えば馬鈴薯デンプン、コーンスターチもしくはアミロペクチン、セルロース誘導体、結合剤例えばゼラチンもしくはポリビニルピロリドン、および潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ワックス、パラフィン等と混合し、次いで圧縮して錠剤にすることができる。コーティング錠剤が必要とされる場合には、前記のように製造したコアを、例えばアラビアゴム、ゼラチン、タルク、二酸化チタン等を含有していてもよい濃縮糖溶液で被覆するのがよい。あるいはまた、錠剤を易揮発性有機溶媒または有機溶媒混合物中に溶解される、当業者に知られた重合体で被覆することができる。相異なる活性物質または相異なる量の活性化合物を含有する各錠剤を容易に区別するためにこれらのコーティングに染料を加えてもよい。
【００４０】
ソフトゼラチンカプセル剤を調製するには、活性物質を例えば植物油またはポリエチレングリコールと混合することができる。ハードゼラチンカプセル剤は錠剤用の前記賦形剤のいずれか、例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン（例えば馬鈴薯デンプン、コーンスターチまたはアミロペクチン）、セルロース誘導体またはゼラチンを用いて、活性物質の顆粒を含有することができる。また、薬物の液体または半固形をハードゼラチンカプセル剤中に充填させることもできる。
【００４１】
直腸用の投与量単位は溶液または懸濁液であることができるか、または中性脂肪塩基との混合物で活性物質を含有する坐剤、または植物油もしくはパラフィン油との混合物で活性物質を含有するゼラチン直腸カプセル剤の形態で調製され得る。経口用液体製剤はシロップ剤または懸濁液の形態であることができ、例えば本明細書中に記載の活性物質約０.１〜約２０重量％を含有し、残りは糖並びにエタノール、水、グリセロールおよびプロピレングリコールの混合物である溶液である。場合により、このような液体製剤は着色剤、香味剤、サッカリンおよび濃化剤としてのカルボキシメチル−セルロースまたは当業者に知られた他の賦形剤を含有してもよい。
【００４２】
注射による非経口用溶液は、好ましくは約０.１〜約１０重量％の濃度の活性物質の医薬的に許容し得る水溶性塩の水溶液として調製され得る。これらの溶液はまた安定化剤および／または緩衝剤を含有し、種々の投与量単位のアンプルとして提供されるのが好都合である。
ヒトの治療処置に適当な本発明化合物の１日当たりの投与量は、経口投与では体重１kg当たり約０.０１〜１００mgであり、非経口投与では体重１kg当たり０.００１〜１００mgである。
【００４３】
本発明化合物は５−ＨＴ再摂取阻害剤例えばフルオキセチン、パロキセチン、シタロプラム、クロミプラミン、セルトラリン、アラプロクレートまたはフルボキサミン、好ましくはパロキセチンまたはシタロプラムと組み合わせて使用できる。 別の可能な組み合わせは、本発明化合物をモノアミンオキシダーゼ阻害剤例えばモクロベミド、トラニルシプラミン、ブロファロミドまたはフェネルジン、好ましくはモクロベミドまたはフェネルジンと一緒に使用することである。さらに別の可能な組み合わせは、５−ＨＴ1Aアンタゴニスト例えばＷＯ９６／３３７１０に開示された化合物、好ましくは（Ｒ）−５−カルバモイル−３−（Ｎ,Ｎ−ジシクロブチルアミノ）−８−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランと一緒にした本発明化合物である。
【００４４】
医療および医薬用途
さらに別の特徴において、本発明はｈ５−ＨＴ1Bアンタゴニスト、部分アゴニストまたは完全アゴニスト、好ましくはアンタゴニストとしての式Ｉの化合物の治療での使用並びに５−ヒドロキシトリプトアミン媒介疾患の治療での使用を提供する。このような疾患の例としては、ＣＮＳの疾患例えば気分障害（鬱病、主要な鬱性症状、気分変調、季節性感情障害、二極性疾患の鬱相）、不安障害（強迫疾患、広場恐怖症、社会恐怖症、特異的恐怖症を伴うかまたは伴わないパニック疾患、全身化された不安疾患、外傷後のストレス疾患）、人格障害（インパルス調節の疾患、抜毛癖）、肥満症、食欲不振、過食症、月経前症候群、性機能不全、アルコール症、タバコ乱用、自閉症、注意力不足、注意欠陥障害、偏頭痛、記憶障害（年齢に関連の記憶不全、老年前および老年の痴呆症）、異常攻撃、精神***病、内分泌疾患（例えば過プロラクチン血症）、卒中、ジスキネジー、パーキンソン病、体温調節障害、疼痛および高血圧がある。ヒドロキシトリプトアミン媒介疾患のその他の例としては、尿失禁、血管痙攣および腫瘍（例えば肺ガン）の増殖抑制がある。
【００４５】
製造方法
本発明はまた式Ｉの化合物の製造方法にも関する。この方法についての以下の記載中、適切な場合には、有機合成の当業者ならば容易に理解するであろう方法で適当な保護基を種々の反応成分または中間体に加え、次いでその後にそれらから除去する。このような保護基を用いる慣用の方法並びに適当な保護基の例は例えば“Protective Groups in Organic Synthesis"，T.W.Greene，Wiley-Interscience, New York, 1991に記載されている。
【００４６】
中間体の製造方法
【化５】
【００４７】
【化６】
【００４８】
【化７】
【００４９】
【化８】
【００５０】
最終生成物の製造方法
本発明の別の目的は、ＹがＣＯＮＲ2であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ9は前記式Ｉで定義したとおりである場合、式Ａの化合物を式VII（ここでＸは脱離基である）の化合物と反応させることによる式Ｉの化合物の製造方法である。
【化９】
すなわち方法Ａによる反応は式VII（ここでＸは脱離基例えば塩素または臭素のようなハロゲン、またはｐ−トルエンスルホニルオキシ基のようなアルカン−またはアレンスルホニルオキシ基である）の化合物を用いて遂行される。この方法は適当な溶媒例えばエタノール、ブタノール、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたは水とアセトニトリルの混合物中で適当な塩基例えばＫ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3もしくはＫＯＨを用いるかまたは用いないで遂行される。反応は＋２０℃〜＋１５０℃で行う。
【００５２】
中間体
本発明の別の目的は式
【化１０】
ＹはＣＯＮＲ2であり；ここでＲ2はＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ3はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルまたは(ＣＨ2)n−アリールであり；ここでアリールはフェニルであるか、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有するヘテロ芳香族環であって、それらはＲ4および／またはＲ5でモノ−またはジ−置換されることができ；ここでＲ4、Ｒ5およびｎは上記で定義したとおりであり；
Ｒ9はＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＨ2Ｆ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＮＲ6Ｒ7、ＳＯ3ＣＨ3、ＳＯ3ＣＦ3、ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、ＮおよびＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する非置換のまたは置換された複素環またはヘテロ芳香族環（ここでその置換基はＣ1〜Ｃ6アルキルである）またはＣＯＲ8であり；ここでＲ6、Ｒ7およびＲ8は前記で定義したとおりである］
を有する化合物である。
以下に本発明を実施例により説明するが、本発明はそれらに限定されない。
【００５３】
【実施例】
実施例１
２−シアノ−２−エトキシカルボニル−４−ニトロインダン
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ml）中の２,３−ジ（ブロモメチル）ニトロベンゼン（３４ｇ、０.１１mol；ＥＰ ０５２９６３６ Ａ１に記載）、炭酸カリウム（３５ｇ、０.２５mol）およびシアノ酢酸エチル（１２ml、０.１１mmol）の混合物を室温で４８時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物を酢酸エチルで撹拌した。混合物を濾過し、濾液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させ、２９ｇの標記化合物を油状物として得た（９４％ＧＣ純度）。ＥＩＭＳ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（相対強度）２６０（４、Ｍ+）。
【００５４】
実施例２
４−ニトロインダン−２−カルボン酸
２−シアノ−２−エトキシカルボニル−４−ニトロインダン（２１ｇ、８１mmol）、酢酸（２９０ml）、塩酸（３７％、１３０ml）および水（１４０ml）の混合物を還流温度で一晩撹拌した。酸を真空下で蒸発させ、残留物を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にした。混合物を室温で撹拌し、不溶物を濾過し、濾液を塩酸で酸性化した。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、１８ｇの粗製酸を得た。融点約１４０℃；ＥＩＭＳ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（相対強度）２０７（４０、Ｍ+）。
【００５５】
実施例３
４−アミノ−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）インダン−２−カルボキサミド
塩化メチレン（２０ml）中の４−ニトロインダン−２−カルボン酸（２.２ｇ、１１mmol）、塩化チオニル（８.０ml）および触媒量のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物を還流下で４５分間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残留物を乾燥テトラヒドロフランに溶解し、撹拌しながらアセトニトリル（２０ml）中の４−アニリノモルホリン（１.７ｇ、９mmol）および炭酸カリウム（３.０ｇ、２２mmol）の混合物に加えた。混合物を１時間５０℃で撹拌した。水（２５０ml）の添加後、得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて２.９ｇ（７８％収率）の粗製４−ニトロ−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）インダン−２−カルボキサミドを得た。ＥＩＭＳ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（相対強度）３６７（１００、Ｍ+）。
【００５６】
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ml）および水（３ml）中の粗製ニトロ化合物（３.５ｇ）の溶液に亜二チオン酸ナトリウム（７.０ｇ、４０mmol）を少しずつ加えた。混合物を９０℃で３時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、水（２００ml）を加えた。混合物を２Ｍ水酸化ナトリウムでアルカリ性にし、クロロホルムで抽出した。各相を分離し、有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空で蒸発させて１.１ｇの粗生成物（ＧＣ純度８９％）を得た。ＥＩＭＳ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（相対強度）３３７（１００、Ｍ+）。
【００５７】
実施例４
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）インダン−２−カルボキサミド
１−ブタノール（１００ml）中の４−アミノ−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）インダン−２−カルボキサミド（１.１ｇ、３mmol）、Ｎ−メチル−ビス−（２−クロロエチル）アミン塩酸塩（２.０ｇ、１０mmol）および炭酸水素ナトリウム（８.０ｇ、９５mmol）の混合物を一晩１２０℃で撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を真空で蒸発させた。粗製残留物（油状物）を溶離剤として塩化メチレンを用いるシリカゲルカラムで精製して１００mgの標記化合物を得た。融点２４８〜２４９℃；ＥＩＭＳ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（相対強度）４２０（４７、Ｍ+）。
【００５８】
薬理学
モルモット後頭部皮質からの［3Ｈ］−５−ＨＴ放出の電場刺激
［3Ｈ］−５−ＨＴは、［3Ｈ］−５−ＨＴで前培養されたモルモット後頭部皮質薄片から電場刺激により放出される。この放出は培養培地中のＣａ2+の存在に左右され、神経刺激により惹起される放出すなわちセロトニン作用性神経末端からのエキソサイトーシス放出と同様である。この５−ＨＴ放出は、モルモット（ヒトと同様に）ではｈ５−ＨＴ1B受容体サブタイプに属する自己受容体により神経末端のレベルで調節される。すなわち、ｈ５−ＨＴ1B受容体のアゴニストは電場刺激により放出される［3Ｈ］−５−ＨＴの量を減少させ、一方その放出はこの受容体タイプのアンタゴニストにより増加される。したがって、この方法での試験化合物は、新規なｈ５−ＨＴ1B受容体のアゴニストおよびアンタゴニストの効能および機能作用を測定するのに好都合なスクリーニング法である。
【００５９】
手法および材料
バッファー組成（ｍＭ）ＮａＨＣＯ3（２５）、ＮａＨ2ＰＯ4.Ｈ2Ｏ（１.２）、ＮａＣｌ（１１７）、ＫＣｌ（６）、ＭｇＳＯ4×７Ｈ2Ｏ（１.２）、ＣａＣｌ2（１.３）、ＥＤＴＡＮａ2（０.０３）。バッファーは使用前少なくとも３０分間ガス処理する。バッファーのpHは室温で約７.２であるが、３７℃で約７.４に上昇する。
【００６０】
後頭部皮質薄片の調製
モルモット（２００〜２５０ｇ）を断頭し、全脳を除去した。後頭部皮質を切開し、McIlwainチョッパー機で０.４×４mmの薄片に切断した。組織の白色部分はスライスする前にピンセットで注意深く除去すべきである。各薄片を５mlバッファー中５mMパルギリンクロリドの存在下でインキュベートした。さらに３０分間０.１mM［3Ｈ］−５−ＨＴでインキュベーションした後に、各薄片を試験管に移し、同容量のバッファーで３回洗浄した。これらの薄片をプラスチックピペットでそそぎかけ室に移し、流速０.５ml／分で取り込み阻害剤シタロプラム２.５μMの存在下においてバッファーで４０分間洗浄した。
【００６１】
５−ＨＴ放出の電気刺激
そそぎかけされたバッファーを２ml／フラクションで集めた。各薄片を第４および第１３のフラクションにおいて３分間周波数３Hz、期間２msおよび電流３０mAのパルスの列の電気により刺激した。供試薬剤を第８フラクションから実験の終了まで加えた。
【００６２】
結果
第１の電気（またはＫ+）刺激は、放出される［3Ｈ］−５−ＨＴの標準量（Ｓ1）をもたらす。第１と第２刺激の間にｈ５−ＨＴ1Bアンタゴニストを培地に加えると、第２刺激後に投与量に依存して増加する放出（Ｓ2）をもたらす。図１参照。
【００６３】
第２刺激で放出された［3Ｈ］−５−ＨＴ（Ｓ2）を第１刺激のそれ（Ｓ1）で割った百分率であるＳ2／Ｓ1の比率を使用して、伝達物質の放出における薬剤の効果を評価した。
【図面の簡単な説明】
【図１】 第１の電気刺激でもたらされる［3Ｈ］−５−ＨＴの放出(Ｓ1)(標準量)に対してｈ５−ＨＴ1Bアンタゴニストを培地に加え第２の電気刺激を与えたときにもたらされる増加する放出(Ｓ2)を示す。
Claims (23)
- 式Ｉ
ＸはＮまたはＣＨであり；
ＹはＮＲ2ＣＯまたはＣＯＮＲ2であり；ここでＲ2はＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ1はＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ3はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルまたはフェニルであって、それらはＲ4でモノ−またはジ−置換されることができ；ここで
Ｒ4はフェニル、フェニル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、シクロヘキシル、ピペリジノ、１−ピペラジニル、モルホリノ、ＣＦ3、４−ピペリドン−１−イル、ｎ−ブトキシまたはＣＯＲ8であり；ここで
Ｒ6はＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルであり；
Ｒ7はＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルであり；
Ｒ8はＣＦ3、ＮＲ6Ｒ7、フェニル、シクロヘキシル、４−ピペリドン−１−イル、１−ピペラジニルまたはモルホリノであり；
Ｒ9はＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＨ2Ｆ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＮＲ6Ｒ7、ＳＯ3ＣＨ3、ＳＯ3ＣＦ3、ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する非置換のまたは置換された複素環もしくはヘテロ芳香族環（ここでその置換基はＣ1〜Ｃ6アルキルである）またはＣＯＲ8であり；
ここでＲ6、Ｒ7およびＲ8は上記で定義したとおりである］
を有する、遊離塩基形態での（Ｒ）−エナンチオマー、（Ｓ）−エナンチオマーもしくはラセミ体としての化合物またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。 - ＸがＮである請求項１記載の化合物。
- Ｒ1がＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルである請求項１または２記載の化合物。
- Ｒ3がフェニルである請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
- Ｒ3が、Ｒ4で置換されているフェニルであって、ここでＲ4はフェニル、フェニル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、シクロヘキシル、ピペリジノ、１−ピペラジニル、モルホリノ、ＣＦ3、４−ピペリドン−１−イル、ｎ−ブトキシ、またはＣＯＲ8である請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
- Ｒ8がＮＲ6Ｒ7である請求項５記載の化合物。
- Ｒ9がＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＯＣＨＦ2、ハロゲンまたはＣ1〜Ｃ6アルコキシである請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
- ＸがＮであり、ＹがＮＲ2ＣＯであり、Ｒ9がＣ1〜Ｃ6アルコキシである請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
- ＸがＮであり、ＹがＮＲ2ＣＯであり、Ｒ4がモルホリノまたはＣＯＲ8であり、Ｒ9がＣ1〜Ｃ6アルコキシである請求項８記載の化合物。
- ＸがＮであり、ＹがＮＲ2ＣＯであり、Ｒ9がＣ1〜Ｃ6アルキルである請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
- ＸがＮであり、ＹがＮＲ2ＣＯであり、Ｒ4がモルホリノまたはＣＯＲ8であり、Ｒ9がＣ1〜Ｃ6アルキルである請求項１０記載の化合物。
- ＸがＮであり、ＹがＮＲ2ＣＯであり、Ｒ9がＨである請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
- ＸがＮであり、ＹがＮＲ2ＣＯであり、Ｒ4がモルホリノまたはＣＯＲ8であり、Ｒ9がＨである請求項１２記載の化合物。
- 遊離塩基形態、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物である４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）インダン−２−カルボキサミドである請求項１記載の化合物。
- 遊離塩基形態でのエナンチオマーまたはラセミ体としての請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の治療的に有効な量を活性成分として、場合により希釈剤、賦形剤または不活性担体とともに含有する製剤。
- ５−ヒドロキシトリプトアミンにより媒介される疾患の治療に使用するための請求項１５記載の製剤。
- 気分障害、不安障害、人格障害、肥満症、食欲不振、過食症、月経前症候群、性的障害、アルコール症、タバコ乱用、自閉症、注意力不足、注意欠陥障害、偏頭痛、記憶障害、異常攻撃、精神***病、内分泌疾患、卒中、ジスキネジー、パーキンソン病、体温調節障害、疼痛、高血圧、尿失禁もしくは血管痙攣の治療または腫瘍の増殖抑制のために使用する請求項１５または１６記載の製剤。
- 中枢神経系疾患および／または尿失禁もしくは血管痙攣の治療または腫瘍の増殖抑制のための医薬の製造における請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 気分障害、不安障害、人格障害、肥満症、食欲不振、過食症、月経前症候群、性的障害、アルコール症、タバコ乱用、自閉症、注意力不足、注意欠陥障害、偏頭痛、記憶障害、異常攻撃、精神***病、内分泌疾患、卒中、ジスキネジー、パーキンソン病、体温調節障害、疼痛または高血圧の治療用医薬の製造における請求項１８記載の使用。
- ５−ヒドロキシトリプトアミンにより媒介される疾患の治療用医薬の製造における請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物をｈ５−ＨＴ1Bアンタゴニストとして使用する請求項２０記載の使用。
- ＹがＣＯＮＲ2であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ9が請求項１記載の一般式Ｉに定義したとおりである場合、式Ａの化合物を式VII（ここで、Ｘは脱離基である）の化合物と反応させることによる請求項１記載の式Ｉの化合物の製造方法。
- 式
ＹはＣＯＮＲ2であり；ここでＲ2はＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ3はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルまたはフェニルであって、それらはＲ4でモノ−またはジ−置換されることができ；ここで
Ｒ4はフェニル、フェニル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、シクロヘキシル、ピペリジノ、１−ピペラジニル、モルホリノ、ＣＦ3、４−ピペリドン−１−イル、ｎ−ブトキシまたはＣＯＲ8であり；ここで
Ｒ6はＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルであり；
Ｒ7はＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルであり；
Ｒ8はＣＦ3、ＮＲ6Ｒ7、フェニル、シクロヘキシル、４−ピペリドン−１−イル、１−ピペラジニルまたはモルホリノであり；
Ｒ9はＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＨ2Ｆ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＮＲ6Ｒ7、ＳＯ3ＣＨ3、ＳＯ3ＣＦ3、ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、ＮおよびＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する非置換のまたは置換された複素環またはヘテロ芳香族環（ここでその置換基はＣ1〜Ｃ6アルキルである）またはＣＯＲ8であり；ここでＲ6、Ｒ7およびＲ8は上記で定義したとおりである］
を有する化合物。
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