UA61964C2

UA61964C2 - New spiroazabicyclic heterocyclic compounds

Info

Publication number: UA61964C2
Application number: UA2000020881A
Authority: UA
Original assignee: Astra Ab
Priority date: 1997-07-18
Filing date: 1998-10-07
Publication date: 2003-12-15
Also published as: SE9702746D0; ZA985995B

Abstract

A compound of formula (I) wherein n is 0 or 1; m is 0 or 1; p is 0 or 1; X is oxygen or sulfur, Y is CH, N or NO; W is oxygen, H2 or F2; A is N or C(R2); G is N or C(R3); D is N or C(R4); with the proviso that no more than i one of A, G, and D is nitrogen, but at least one of Y, A, G, and D is nitrogen or NO; R1 is hydrogen or C1 to C4 alkyl; R2, R3, and R4 are independently hydrogen, halogen, C1-C4 alkyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkynyl, aryl, heteroaryl, OH, OC1-C4 alkyl, CO2R1, -CN, -NO2, -NR5R6, -CF3, -OSO2CF3 or R2 and R3, or R3 and R4, respectively, may together form another six membered aromatic or heteroaromatic ring sharing A and G, or G and D, respectively, containing between zero andtwo nitrogen atoms, and substituted with one to two of the following substituents: independently hydrogen, halogen, C1-C4 alkyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkynyl, aryl, heteroaryl, OH, OC1-C4 alkyl, CO2R1, -CN, -NO2, -NR5R6, -CF3, -OSO2CF3; R5 and R6 independently hydrogen, C1-C4 alkyl, C(O)R7, C(O)NHR8, C(O)OR9, SO2R10 or may together be (CH2)jQ(CH2)k where Q is O, S, NR11, or a bond; j is 2 to 7, k is 0 to 2; R7, R8, R9, R10, and R11 are independently C1-C4 alkyl, aryl, or heteroaryl, or an enantiomer thereof, and the pharmaceutically acceptable salts thereof, processes for preparing them, composition containing them, and their use in therapy, especially in the treatment or prophylaxis of psychotic disorders and intellectual impairment disorders. I

Description

Опис винаходуDescription of the invention

Винахід стосується нових спіроазабіциклічних гетероциклічних амінів або їх фармацевтично прийнятних 2 солей, способів їх одержання, фармацевтичних композицій, що містять їх, та їх застосування у терапії.The invention relates to new spiroazabicyclic heterocyclic amines or their pharmaceutically acceptable 2 salts, methods of their preparation, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy.

Наступною метою є надання активних сполук, які є сильнодіючими лігандами для нікотинових рецепторів ацетилхоліну (ПАСАК 5).The next goal is to provide active compounds that are potent ligands for nicotinic acetylcholine receptors (PASAK 5).

Використання сполук, які зв'язують нікотинові рецептори ацетилхоліну при лікування ряду захворювань, що включають знижену холінергічну функцію, таких як хвороба Альцгеймера, порушення пізнавальної здібності чи уваги, тривожний стан, депресія, припинення куріння, нейрозахист, шизофренія, аналгезія, хвороба Туретта та хвороба Паркінсона, обговорювалось у роботі МесОопай еї аї. (1995) "Місоуїпіс АсеїйуІспоЇїпе Кесеріогз:The use of compounds that bind nicotinic acetylcholine receptors in the treatment of a number of diseases involving reduced cholinergic function, such as Alzheimer's disease, cognitive or attentional impairment, anxiety, depression, smoking cessation, neuroprotection, schizophrenia, analgesia, Tourette's disease and Parkinson's, was discussed in the work of MesOopai ei ai. (1995).

Моїіесціаг Віоіоду, Спетівігу апіа РНаптасоіоду, СПаріег 5, Аппиа! Керогів іп Меаісіпаї Спетівігу, мої.30, рр.41-50, Асадетіс Ргевзв Іпс., Зап Оіедо, СА; і МУШіатве еї аїЇ. (1994), "Мейгопа! Місоїіпіс АсефуіІспоїїпеMoiiesciag Viiodu, Spetivigu apia Rnaptasiodu, SParieg 5, Appia! Kerogov ip Meaisipai Spetivigu, my.30, yr.41-50, Asadetis Rgevzv Ips., Zap Oiedo, SA; and MUShiatve ei aiYi. (1994), "Meygopa! Misoiipis AsefuiIspoiipe

Кесеріогг", Огид Мемуз апа Регзресіїмев, моі.7, рр.205-223. 12 У патенті США 5468875 описуються 1-азабіцикло|2.2.1|-гепт-З-илові ефіри М-алкілкарбамінових кислот, які є активними мускариновими агентами центральної нервової системи, які можуть використовуватись при лікуванні хвороби Альцгеймера та інших захворювань. 1-Азабіцикло|2.2.2|октан-З-илові ефіри М-(2-алкоксифеніл)карбамінових кислот описані у РНагта?іє, мої.48, 465-466 (1933), а також їх локальна анестезувальна активність. 1-Азабіцикло|2.2.1|-октан-З-илові ефіриKeseriog", Ogid Memuz apa Regzresiimev, moi.7, pp.205-223. 12 US patent 5468875 describes 1-azabicyclo|2.2.1|-hept-Z-yl esters of M-alkylcarbamic acids, which are active muscarinic agents of central of the nervous system, which can be used in the treatment of Alzheimer's disease and other diseases. 1-Azabicyclo|2.2.2|octan-Z-yl esters of M-(2-alkoxyphenyl)carbamic acids are described in RNagta?ie, my.48, 465-466 (1933), as well as their local anesthetic activity.1-Azabicyclo|2.2.1|-octan-3-yl ethers

М-фенілкарбамінових кислот, заміщені у орто-положенні фенільного кільця, описані як локальні анестезувальні засоби у Асіа Ріпагт. Зпцесіса, 7, 239-246 (1970).M-phenylcarbamic acids substituted in the ortho-position of the phenyl ring are described as local anesthetics in Asia Ripagt. Zpcesis, 7, 239-246 (1970).

Фуропіридини, які можуть використовуватись для регуляції синаптичної передачі, описані у МО 97/05139.Furopyridines, which can be used to regulate synaptic transmission, are described in MO 97/05139.

У відповідності до винаходу було знайдено, що сполука формули | сч мі о (СНо)т бу.In accordance with the invention, it was found that the compound of the formula | sch mi o (SNo)t bu.

М рісн;) | 70 « дій щі х Ух Фо (Суп - деM risn;) | 70 " actions of Uh Fo (Sup - de

Зо п дорівнює 0 чи 1, ї-оі т дорівнює 0 чи 1, р дорівнює 0 чи 1,So n is equal to 0 or 1, y-oi t is equal to 0 or 1, p is equal to 0 or 1,

М представляє СН, М чи МО, « й Х представляє оксиген чи сульфур, -оM represents CH, M or MO, and X represents oxygen or sulfur, -o

М представляє оксиген, Н» чи Р», с А представляє М чи С(В2), :з» С представляє М чи се,M represents oxygen, H» or P», c A represents M or C(B2), :z» C represents M or se,

О представляє М чи С(В7) за умови, що не більш ніж один з А, б та ОО представляє нітроген, але принаймні один з У, А, б та ЮO represents M or C(B7), provided that no more than one of A, b, and OO represents nitrogen, but at least one of U, A, b, and Y

Ге») представляє нітроген чи МО, - в! представляє гідроген чи С.-С,-алкіл, 2, ВЗ та в7 представляють, незалежно, гідроген, галоген, С 4-Су-алкіл, Со-С;-алкеніл, Со-С,-алкініл, арил, ік гетероарил, ОН, ОС.-Су-алкіл, СО», -СМ, -МО», -МА?ЕЗУ, -СЕз, -0О80оСЕз або ВК? та КЗ чи ВЗ та ВУ, б 20 відповідно, можуть разом, за участю А та С або С та 0, відповідно, утворювати інше шестичленне ароматичне чи гетероароматичне кільце, яке містить від нуля до двох атомів нітрогену і є заміщеним, незалежно, одним чи їз» двома такими замісниками: гідрогеном, галогеном, С4-С;-алкілом, Со-С;-алкенілом, Со-С,-алкінілом, арилом, гетероарилом, ОН, ОС.-Су-алкілом, СО», -СМ, -МО», -МЕ?Е5, -СЕз, -О5О»СЕ», 2? та 5, незалежно, представляють гідроген, Сі-С/-алкіл, СО)", С(ОМНЕЗ, С(ООВУ, 802879 або можуть й 11 ' разом представляти (СНО)ЇС(СН»)К, де О представляє О, 5, МК чи зв'язок,He") represents nitrogen or MO, - in! represents hydrogen or C1-C1-alkyl, 2, B3 and b7 represent, independently, hydrogen, halogen, C4-C6-alkyl, C0-C1-alkenyl, C0-C1-alkynyl, aryl, and heteroaryl, OH, OS.-Su-alkyl, CO», -SM, -MO», -MA?EZU, -SEz, -0О80оСеz or VK? and KZ or VZ and VU, b 20, respectively, can together, with the participation of A and C or C and 0, respectively, form another six-membered aromatic or heteroaromatic ring that contains from zero to two nitrogen atoms and is substituted, independently, by one or by two of the following substituents: hydrogen, halogen, C4-C alkyl, Co-C alkenyl, Co-C alkynyl, aryl, heteroaryl, OH, OC-Cu alkyl, CO, -CM, -MO», -ME?E5, -SEz, -О5О»СЕ», 2? and 5, independently, represent hydrogen, C-C/-alkyl, CO)", C(OMNEZ, C(OOVU, 802879) or can also represent 11' together (CHO)IS(CH")K, where O represents O, 5, MK or communication,

ГФ) | дорівнює 2-7, г К дорівнює 0-2, 2", 8 в, во та ВК"! представляють, незалежно, С 1-Су-алкіл, арил чи гетероарил, або її енантіомер та 60 її фармацевтично прийнятна сіль є сильним лігандом для нікотинових рецепторів ацетилхоліну.GF) | is equal to 2-7, g K is equal to 0-2, 2", 8 in, vo and VC"! represent, independently, C 1-Cu alkyl, aryl or heteroaryl, or an enantiomer thereof and 60 its pharmaceutically acceptable salt is a strong ligand for nicotinic acetylcholine receptors.

Якщо не оговорено окремо, С.і-С,-алкільні групи, що вказані тут, наприклад, метил, етил, н-пропіл, н-бутил, ізопропіл, ізобутил, трет-бутил, втор-бутил, можуть мати нерозгалужений чи розгалужений ланцюг, іUnless otherwise specified, C1-C1-alkyl groups specified herein, for example methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, may be straight or branched chain, i

С3-Су;-алкільні групи можуть бути також циклічними, наприклад, циклопропіл, циклобутил.C3-Cu;-alkyl groups can also be cyclic, for example, cyclopropyl, cyclobutyl.

Якщо не оговорено окремо, С.і-Св-алкільні групи, що вказані тут, наприклад, метил, етил, н-пропіл, 65 н-бутил, ізопропіл, ізобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, ізопентил, трет-пентил, неопентил, н-гексил чи ізогексил, можуть мати нерозгалужений чи розгалужений ланцюг, і Сз-Св-алкільні групи можуть бути також циклічними, наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил чи циклогексил.Unless otherwise specified, C1-C6 alkyl groups referred to herein are, for example, methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl , tert-pentyl, neopentyl, n-hexyl or isohexyl, can be straight or branched, and C3-C6-alkyl groups can also be cyclic, for example cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl.

Якщо не оговорено окремо, Сі-С;-алкоксигрупи, вказані тут, наприклад, метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, ізобутокси, трет-бутокси, втор-бутокси, можуть мати нерозгалужений чи розгалужений ланцюг.Unless otherwise specified, C1-C6-alkyl groups indicated herein, for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, sec-butoxy, may be straight or branched.

Якщо не оговорено окремо, С.і-С,-алкенільні групи, вказані тут, можуть містити один чи два подвійних зв'язка, наприклад, етеніл, ізопропеніл, н-бутеніл, ізобутеніл, аліл, 1,3-бутадієніл.Unless otherwise stated, C1-C1-alkenyl groups specified herein may contain one or two double bonds, for example, ethenyl, isopropenyl, n-butenyl, isobutenyl, allyl, 1,3-butadienyl.

Якщо не оговорено окремо, С.і-С,-алкінільні групи, вказані тут, містять один потрійний зв'язок, наприклад, етиніл, пропініл, 1- чи 2-бутиніл. 70 Галоген, вказаний тут, може бути флюором, хлором, бромом чи йодом.Unless otherwise specified, C1-C1-alkynyl groups specified herein contain one triple bond, for example, ethynyl, propynyl, 1- or 2-butynyl. 70 The halogen specified here can be fluorine, chlorine, bromine or iodine.

Якщо не оговорено окремо, арил стосується кільця фенілу, необов'язково заміщеного такими замісниками від одного до трьох: гідроген, галоген, С.4-С;-алкіл, Сьо-С;-алкеніл, Со-Су-алкініл, ОН, ОС.-С,-алкіл, Со, -СМ, -МО», -МЕ?Е5, -СЕз.Unless otherwise stated, aryl refers to a phenyl ring optionally substituted with one to three of the following substituents: hydrogen, halogen, C.4-C.alkyl, C.sub.1-C.sub.alkenyl, C.sub.2-C.sub.alkynyl, OH, OH .-C,-alkyl, Co, -SM, -MO», -ME?E5, -SEz.

Якщо не оговорено окремо, гетероарил стосується п'яти- чи шестичленного ароматичного кільця, що містить 75 один чи два атоми нітрогену, такого як піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, піроліл, імідазоліл чи піразоліл, причому атоми карбону цього кільця необов'язково заміщені такими замісниками від одного до трьох: гідроген, галоген, С1-Су-алкіл, Со-Су-алкеніл, Со-Су-алкініл, ОН, ОС.-Су-алкіл, СО»В, -СМ, -МО», -МА?В, -СЕз,Unless otherwise stated, heteroaryl refers to a five- or six-membered aromatic ring containing 75 one or two nitrogen atoms, such as pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrrolyl, imidazolyl, or pyrazolyl, wherein the ring carbon atoms are optionally substituted with the following substituents from one to three: hydrogen, halogen, C1-Su-alkyl, Co-Su-alkenyl, Co-Su-alkynyl, OH, OS.-Su-alkyl, CO»B, -CM, -MO", - MA?V, -SEz,

В? та 29 можуть разом бути (СНо)О(СНо)ю, де СО) представляє О, 5, МЕ! чи зв'язок і де | дорівнює 2-7, краще, 2-3, і К дорівнює числу від 0 до 2, так щоб утворити 3-7--ленне кільце, краще, 5- чи б--ленне кільце, наприклад, піролідиніл, імідазолідиніл, піперазиніл, піперидил, морфолінил чи тіоморфолінил.IN? and 29 can together be (СНо)О(СНо)ю, where СО) represents О, 5, ME! whether connection and where | is 2-7, preferably 2-3, and K is a number from 0 to 2, so as to form a 3-7-membered ring, preferably a 5- or b-membered ring, for example, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, piperazinyl, piperidyl, morpholinyl or thiomorpholinyl.

В? та КЗ можуть разом, за участю А та С, утворювати інше шестичленне ароматичне чи гетероароматичне кільце, яке містить від одного до двох атомів нітрогену і належить до таких груп, як хінолін, 1,5-, 1,6-, 1,7- чи 1,8-діазанафталін.IN? and KZ can together, with the participation of A and C, form another six-membered aromatic or heteroaromatic ring, which contains from one to two nitrogen atoms and belongs to such groups as quinoline, 1,5-, 1,6-, 1,7- or 1,8-diazanaphthalene.

ВЗ та КЕ" можуть разом, за участю А та 0, утворювати інше шестичленне ароматичне чи гетероароматичне сч 29 кільце, яке містить від нуля до двох атомів нітрогену і належить до таких груп, як ізохінолін, 2,5-, 2,6-, Ге) 2,1- чи 2,8-діазанафталін.VZ and KE" can together, with the participation of A and 0, form another six-membered aromatic or heteroaromatic ch 29 ring, which contains from zero to two nitrogen atoms and belongs to such groups as isoquinoline, 2,5-, 2,6-, Ge) 2,1- or 2,8-diazanaphthalene.

Кращі сполуки винаходу є сполуками формули І, де т дорівнює 1, п дорівнює 0, Р дорівнює 0, Х представляє оксиген, МУ представляє Но, А представляє С(К2), О представляє С(КУ), О представляє С(В 7). «The best compounds of the invention are compounds of formula I, where t is 1, n is 0, P is 0, X represents oxygen, MU represents Ho, A represents C(K2), O represents C(KU), O represents C(B7) . "

Ге) У схемах реакцій та тексті, які йдуть далі, А, б, О, Х, МУ, М, 7, т, п та р, якщо не вказано окремо, є - такими, як визначено вище для формули І. (А) Сполуки, де Р дорівнює 0 і М представляє М (Се) Сполуки формули І, де р дорівнює 0 і Х представляє М, можна одержати способами, зображеними на схемі І. б 50 с»Ge) In the reaction schemes and the text that follows, A, b, O, X, MU, M, 7, t, p and r, if not indicated separately, are - as defined above for formula I. (A ) Compounds where P is 0 and M represents M (Ce) Compounds of formula I, where p is 0 and X represents M, can be obtained by the methods depicted in scheme I. b 50 s"

Ф) іме) 60 б5F) name) 60 b5

Схема І (р - 0) (СНо)тScheme I (р - 0) (СНо)т

М ВКM VK

5 -кх | і т (СНа)п І й5 -kh | and t (СНа)p I y

МІE

МІ! (СНо)т (СН)тE! (СНо)t (СН)t

Сі бе вн Ме м зм 5 т шкSi be vn Me m zm 5 t shk

І М (5) (СН;)п (СНо)п МAnd M (5) (СН;)n (СНо)н M

М ІМM IM

« «со (22) «- з5 (СН)т 0-8, як -0 ВН,» й «" "so (22) "- z5 (СН)t 0-8, as -0 ВН," and "

ВН. Й ттVN. And tt

М ХХ ХН 2M ХХ ХН 2

М й с (СН.)п г» х Т (СНо)пM y s (СН.)н г» х T (СНо)н

ЇЇ йHer and

Ф А о й /г ву М Ж М с» (СН.)пF A o y /g vu M Zh M s" (SN.)p

ІAND

Ф) іме) Сполуки формули І, де МУ - Н»е і р дорівнює 0, можуть бути одержані зняттям захисної групи у сполуки формули ПА з використанням кислоти у придатному розчиннику. Придатні кислоти включають мінеральні, 60 органічні кислоти та кислоти Льюїса, наприклад, хлористоводневу та бромистоводневу кислоти, сірчану кислоту, трифторметансульфонову кислоту, метансульфонову кислоту та ефірат трифториду бору. Краща кислота є бромистоводневою кислотою. Придатні розчинники включають ацетон, бутанон, етанон та пінаколон. Кращим розчинником є ацетон. Реакцію звичайно проводять при температурі від приблизно -107С до приблизно 1002С, краще, від приблизно 0"С до приблизно 60"С. Альтернативно, зняття захисної групи може бути здійснено б5 шляхом нагрівання боранового комплексу у спиртових розчинниках. Кращий спосіб є кип'ятінням розчину комплексу у етанолі зі зворотним холодильником.Ф) име) Compounds of the formula I, where МУ - H»e and p is equal to 0, can be obtained by removing the protective group from compounds of the formula PA using an acid in a suitable solvent. Suitable acids include mineral, organic and Lewis acids such as hydrochloric and hydrobromic acids, sulfuric acid, trifluoromethanesulfonic acid, methanesulfonic acid and boron trifluoride etherate. A preferred acid is hydrobromic acid. Suitable solvents include acetone, butanone, ethanone and pinacolone. The best solvent is acetone. The reaction is usually carried out at a temperature of from about -107C to about 1002C, preferably from about 0"C to about 60"C. Alternatively, deprotection can be accomplished by heating the borane complex in alcohol solvents. The best way is to boil a solution of the complex in ethanol under reflux.

Сполуки формули І, де МУ - О (оксиген) і Р дорівнює 0, можуть бути одержані окисленням сполук формули ПА, наприклад, з використанням діоксиду селену чи реакцією спочатку з М-бромсукцинімідом, потім з бікарбонатом натрію і метилсульфоксидом з наступним видаленням боранової групи, як описано вище.Compounds of formula I, where MU is O (oxygen) and P is 0, can be obtained by oxidation of compounds of formula PA, for example, using selenium dioxide or reaction first with M-bromosuccinimide, then with sodium bicarbonate and methyl sulfoxide followed by removal of the borane group, as described above.

Сполуки формули І, де МУ - Ро і р дорівнює 0, можуть бути одержані зі сполук формули І, де М - 0, реакцією з фторуючим агентом, наприклад, трифторидом діетиламіносульфуру.Compounds of formula I, where MU is Po and p is 0, can be obtained from compounds of formula I, where M is 0, by reaction with a fluorinating agent, for example, diethylaminosulfur trifluoride.

Сполуки формули НА можуть бути одержані циклізацією сполуки формули І, де І представляє флюор, хлор, бром, йод, -ОСН», -ЗРАИ, -ЗСНз, -«502РИ чи -505СН»з, у присутності основи у інертному розчиннику. Придатні основи включають гідрид натрію, амід натрію, гідрид калію, трет-амілат калію, трет-бутоксид калію та 70 біс(триметилсиліл)амід калію. Кращою основою є гідрид натрію. Придатні інертні розчинники включаютьCompounds of the formula HA can be obtained by cyclization of a compound of the formula I, where I represents fluorine, chlorine, bromine, iodine, -ОСН», -ЗРАЙ, -ЗСН3, -«502РЙ or -505СН»3, in the presence of a base in an inert solvent. Suitable bases include sodium hydride, sodium amide, potassium hydride, potassium tert-amylate, potassium tert-butoxide and potassium 70 bis(trimethylsilyl)amide. The best base is sodium hydride. Suitable inert solvents include

М,М-диметилформамід, М-метилпіролідин-2-он, прості ефіри, такі як діетиловий ефір, тетрагідрофуран та 1,4-діоксан, і диметилсульфоксид. Кращим інертним розчинником є М,М-диметилформамід. Реакцію звичайно проводять при температурі від приблизно 107С до приблизно 100"7С, краще, від приблизно 207"С до приблизно 66".M,M-dimethylformamide, M-methylpyrrolidin-2-one, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, and dimethylsulfoxide. The best inert solvent is M,M-dimethylformamide. The reaction is usually carried out at a temperature of from about 107°C to about 100°C, preferably from about 207°C to about 66°C.

Сполуки формули І, де Ї представляє флюор, хлор, бром, йод, -ОСН з, -5РИ, -«5СНЗ, -502Р ПИ чи -5БО»СН», можуть бути одержані реакцією сполуки формули ІМ зі сполукою формули У, де І. такий, як визначено вище, у інертному розчиннику. Придатні інертні розчинники включають діетиловий простий ефір, тетрагідрофуран та 1,4-діоксан. Кращий інертний розчинник є тетрагідрофураном. Реакцію звичайно проводять при температурі від приблизно -1007С до приблизно 0 "С, краще, від приблизно -78"С до приблизно -2576.Compounds of the formula I, where Y represents fluorine, chlorine, bromine, iodine, -OSN z, -5RY, -"5SNZ, -502P PY or -5BO"CH", can be obtained by the reaction of a compound of the formula IM with a compound of the formula Y, where I .as defined above in an inert solvent. Suitable inert solvents include diethyl ether, tetrahydrofuran and 1,4-dioxane. The best inert solvent is tetrahydrofuran. The reaction is usually carried out at a temperature of from about -100°C to about 0°C, preferably from about -78°C to about -2576°C.

Сполуки формули У, де І такий, як визначено вище, можуть бути одержані зі сполуки формули МІ, де Ї. такий, як визначено вище, з використанням літієвої основи та агента перенесення протонів у інертному розчиннику. Придатні літієві основи включають дізопропіламід літію, н-бутиллітій, втор-бутиллітій, трет-бутиллітій та феніллітій. Придатні агенти перенесення протонів включають стерично ускладнені вторинні аміни, такі як сч ов Діїзопропіламін та 2,2,6,6-тетраметилпіперидин. Кращим агентом перенесення протонів є діїзопропіламін.Compounds of formula Y, wherein I is as defined above, may be prepared from compounds of formula MI, wherein Y is as defined above, using a lithium base and a proton transfer agent in an inert solvent. Suitable lithium bases include lithium diisopropylamide, n-butyllithium, t-butyllithium, tert-butyllithium and phenyllithium. Suitable proton transfer agents include sterically hindered secondary amines such as diisopropylamine and 2,2,6,6-tetramethylpiperidine. The best proton transfer agent is diisopropylamine.

Придатні інертні розчинники включають діетиловий простий ефір, тетрагідрофуран і 1,4-діоксан. Кращий і) інертний розчинник є тетрагідрофураном. Реакцію звичайно проводять при температурі від приблизно -1007С до приблизно 0"С, краще, від приблизно -78"С до приблизно -25"С. Сполуки формули М звичайно вводять до реакції зі сполуками формули ІМ безпосередньо, без очистки. «г зо Сполуки формули ІМ можуть бути одержані реакцією сполуки формули МІ з бораном (ВНз чи ВоНбе) У інертному розчиннику. Кращим є боран у тетрагідрофурані. Придатні інертні розчинники включають діетиловий ісе) простий ефір, тетрагідрофуран та 1,4-діоксан. Кращий інертний розчинник є тетрагідрофураном. Реакцію Ге! звичайно проводять при температурі від приблизно -107С до приблизно 66"С, краще, від приблизно 07С до приблизно 202С. --Suitable inert solvents include diethyl ether, tetrahydrofuran and 1,4-dioxane. The best i) inert solvent is tetrahydrofuran. The reaction is usually carried out at a temperature of from about -100°C to about 0°C, preferably from about -78°C to about -25°C. Compounds of formula M are usually introduced into the reaction with compounds of formula IM directly, without purification. formulas IM can be prepared by reacting a compound of formula MI with borane (Bnz or VoNbe) in an inert solvent. Borane in tetrahydrofuran is preferred. Suitable inert solvents include diethyl ether, tetrahydrofuran, and 1,4-dioxane. The preferred inert solvent is tetrahydrofuran. The He! reaction is usually carried out at a temperature of from about -107C to about 66C, preferably from about 07C to about 202C. --

Сполуки формули МІ є відомими, наприклад, вони є або комерційно доступними, або можуть бути одержані «о способами, відомими фахівцю у цій області (див., наприклад, Те Спетівігу ої Нейегосусіс Сотроипавз, Рігідіпе апа 5 Оегімаймевз, Рагі 1, Е.Кііпозбреодг, Еа., Іпіегесіепсе Рибіїзпегв, Іпс., МУ, 1960).Compounds of formula MI are known, e.g., they are either commercially available or can be prepared by methods known to a person skilled in the art (see, e.g., Te Spetivigu oi Neiegosussis Sotroypavz, Rigidipe apa 5 Oegimaimevz, Ragi 1, E. Kiipozbreodg , Ea., Ipiegesiepse Rybiizpegv, Ips., MU, 1960).

Сполуки формули МІ можуть бути одержані із сполук формули МІ! способами, відомими фахівцю у цій області.Compounds of formula MI can be obtained from compounds of formula MI! by methods known to a person skilled in the art.

Наприклад, сполуки формули МІ, де Х представляє оксиген, можуть бути одержані з відповідної сполуки « формули МІЇ, де Х представляє кетонний оксиген, з використанням одного з реагентів, добре відомих у цій з с області для одержання оксиранів з кетонів (див., наприклад, реакції, вказані у 9.Магсі, "Адмапсей Огдапіс ц Спетівігу" (1985) З'Я Едйіоп, раде 1161). Сполуки формули МІ, де Х представляє сульфур, можуть бути одержані "» з відповідної сполуки формули МІЇ, де Х представляє чи то оксиген, чи то сульфур, з використанням одного із способів, добре відомих у цій області для одержання епісульфідів з кетонів чи тіокетонів (див., наприклад, реакції, вказані у ).Магси, "Адмапсед Огдапіс Спетівігу" (1985) 3'Я Едйіоп, радез 866-867). (о) Сполуки формули МІ! є відомими, наприклад, вони є або комерційно доступними, або можуть бути одержані - способами, відомими фахівцю у цій області (див., наприклад, Те СПетівігу ої Неїйегосусіс СотроипоаФ,For example, compounds of formula MI, where X represents oxygen, can be prepared from the corresponding compound of formula MI, where X represents ketone oxygen, using one of the reagents well known in this field for the preparation of oxiranes from ketones (see, e.g. , reactions indicated in 9. Magsi, "Admapsei Ogdapis ts Spetivigu" (1985) Z'Ya Edyiop, rade 1161). Compounds of formula MI wherein X is sulfur may be prepared "" from the corresponding compound of formula MI wherein X is either oxygen or sulfur using one of the methods well known in the art for the preparation of episulfides from ketones or thioketones ( see, e.g., the reactions given in ).Magsy, "Admapsed Ogdapis Spetivigu" (1985) 3'Y Edyiop, radez 866-867).(o) Compounds of formula MI! are known, e.g., they are either commercially available, or may be obtained by methods known to a person skilled in the art (see, for example,

Неїйегосусіїс Зувіетв м/ййп Вгіддепеад Мігодеп Айтв, Ра 2, МУ.Ї.МозБу, Еа., Іпіегесіепсе Рибіїзпегв, Іпс., се) МУ, 1961). б 50 (В) Сполуки, де р дорівнює 1 і М представляє МNeiiegosusiis Zuvietv m/yyp Vgiddepead Migodep Aitv, Ra 2, MU.Y.MozBu, Ea., Ipiegesiepse Rybiizpegv, Ips., se) MU, 1961). b 50 (B) Compounds where p is 1 and M represents M

Сполуки формули І (р - 1) можуть бути одержані способами, описаними нижче у схемі ІІ або схемі ПІ. с»Compounds of formula I (p - 1) can be obtained by the methods described below in scheme II or scheme PI. with"

Ф) іме) 60 б5F) name) 60 b5

Схема ІІ (р. : 1)Scheme II (r. : 1)

Й (СНо)т (СНо)т со,ВІ (СНо)т (СНо)т со,В

М р МMr. M

ХН -х снХН -х сн

ХМ (СН)а Ф (СН,)пХМ (СН)а Ф (СН,)p

Усно с рот он оOrally with mouth on o

ОК щоok what

ВН 2 ВН Її 79 -- - -ж-ое сVN 2 VN Her 79 -- - -j-oe p

ХНН ХНН І. т (о) сн хі Ной хи оп МИ « | | «соHNN HNN I. t (o) sn hi Noi hi op MY « | | "co

Ге)Gee)

ВА -BA -

Ї| ОР . (Се) (СН))т ОМ (СНо)т І буІ| OP. (Se) (СН))t OM (СНо)t And bu

Ге вн ша В й ї «Hevnsha Vyyy "

АAND

Г. М т с ХхН ХНG. M t s ХхН ХН

СН (СН)п УСН (СН)п У

І» х (Ст хі 7? їй шк (се) б 50I" x (St hi 7? her shk (se) b 50

Я» (Ф ко бо б5I" (F ko bo b5

Уенот усна Му вн - бу зда ра 7 й й ----- 2А А хом Х М 1 (Сніп (СніпUenot usna Mu vn - bu zdar ra 7 y y ----- 2A A hom H M 1 (Snip (Snip

ЇхTheir

ІAND

/5 Схема Пі (СНа)т (СНо)т 2 б/5 Scheme Pi (СНа)t (СНо)t 2 b

Ге М пиши шо--Gee M write what--

А -кA -k

Ї І ХНН сY I HNN p

СН.)п (СН))п 2в ХМ ху СН» міст? о « «со /в -А /в-- А Ф (СНо)т В, М (СНут р І «- шт тещі І«о)СН.)п (СН))п 2v ХМ ху СН» bridge? o « «co /v -A /v-- А F (СНо)t В, M (СНут r И «- шт щещи И«о)

М - - он М і. ІM - - he M i. AND

ХН ХН « (СНо)п (СНо)п 8 с із ХМ ХМ (22) -ХН ХН « (СНо)п (СНо)п 8 s with ХМ ХМ (22) -

СНт о (СНІ) й я -кSNt about (SNI) and I -k

Ф М с:F M s:

І» | СА тAnd" | SA t

Х МKh M

(СН.)п(SN.) p

ГФ! І де Сполуки формули І, де МУ представляє Н» і Р дорівнює 1, можуть бути одержані зняттям захисної групи у сполуки формули ІХ з використанням кислоти у придатному розчиннику. Придатні кислоти включають 60 мінеральні, органічні кислоти та кислоти Льюїса, наприклад, хлористоводневу та бромистоводневу кислоти, сірчану кислоту, трифторметансульфонову кислоту, метансульфонову кислоту та ефірат трифториду бору. Кращою кислотою є бромистоводнева кислота. Придатні розчинники включають ацетон, бутанон, етанон та пінаколон. Кращим розчинником є ацетон. Реакцію звичайно проводять при температурі від приблизно -1072 до приблизно 100"С, краще, від приблизно 0"С до приблизно 60"С. Альтернативно, зняття захисної групи бо може бути здійснено шляхом нагрівання боранового комплексу у спиртових розчинниках. Кращий спосіб є кип'ятінням розчину комплексу у етанолі зі зворотним холодильником.GF! And where Compounds of formula I, where MU represents H" and P is 1, can be obtained by deprotection of compounds of formula IX using an acid in a suitable solvent. Suitable acids include 60 mineral, organic and Lewis acids such as hydrochloric and hydrobromic acids, sulfuric acid, trifluoromethanesulfonic acid, methanesulfonic acid and boron trifluoride etherate. The preferred acid is hydrobromic acid. Suitable solvents include acetone, butanone, ethanone and pinacolone. The best solvent is acetone. The reaction is usually carried out at a temperature of from about -1072 to about 100°C, preferably from about 0°C to about 60°C. Alternatively, deprotection can be accomplished by heating the borane complex in alcohol solvents. The best method is boiling by refluxing a solution of the complex in ethanol.

Сполуки формули І, де МУ - О і р дорівнює 1, можуть бути одержані окисленням сполук формули І, де М/ представляє Н» і р дорівнює 1, з використанням діоксиду селену чи реакцією спочатку з М-бромсукцинімідом, потім з бікарбонатом натрію і метилсульфоксидом з наступним видаленням боранової групи, як описано вище.Compounds of formula I, where MU is O and p is 1, can be obtained by oxidation of compounds of formula I, where M/ represents H» and p is 1, using selenium dioxide or by reacting first with M-bromosuccinimide, then with sodium bicarbonate and methyl sulfoxide followed by removal of the borane group as described above.

Сполуки формули І, де МУ - Р» і Р дорівнює 1, можуть бути одержані із сполук формули І демМ - О і р дорівнює 1, реакцією з трифторидом діетиламіносульфуру.Compounds of formula I, where MU - P" and P is equal to 1, can be obtained from compounds of formula I demM - O and p is equal to 1, by reaction with diethylaminosulfur trifluoride.

Сполуки формули ІХ можуть бути одержані циклізацією сполуки формули Х, де І представляє флюор, хлор, бром, йод, -ОСН», -ЗРИ, -ЗСНз, -502РИ чи -505СН»з, у присутності основи в інертному розчиннику. Придатні /0 основи включають гідрид натрію, амід натрію, гідрид калію, трет-амілат калію, трет-бутоксид калію та біс(триметилсиліл)амід калію. Кращою основою є гідрид натрію. Придатні інертні розчинники включаютьCompounds of formula IX can be obtained by cyclization of compounds of formula X, where I represents fluorine, chlorine, bromine, iodine, -OSN», -ZRI, -ZSN3, -502RI or -505CH»3, in the presence of a base in an inert solvent. Suitable /0 bases include sodium hydride, sodium amide, potassium hydride, potassium tert-amylate, potassium tert-butoxide and potassium bis(trimethylsilyl)amide. The best base is sodium hydride. Suitable inert solvents include

М,М-диметилформамід, М-метилпіролідин-2-он, прості ефіри, такі як діетиловий ефір, тетрагідрофуран та 1,4-діоксан, і диметилсульфоксид. Кращим інертним розчинником є М,М-диметилформамід. Реакцію звичайно проводять при температурі від приблизно -107С до приблизно 100"С, краще, від приблизно 207С до приблизно /5 866.M,M-dimethylformamide, M-methylpyrrolidin-2-one, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, and dimethylsulfoxide. The best inert solvent is M,M-dimethylformamide. The reaction is usually carried out at a temperature of from about -10°C to about 100°C, preferably from about 207°C to about /5866.

Сполуки формули Х, де | представляє флюор, хлор, бром, йод, -ОСН з, -«ЗРИ, -ЗСНз, -502РП чи -5БО»СН», можуть бути одержані реакцією сполуки формули ХІ зі сполукою формули У, де І такий, як визначено вище, в інертному розчиннику. Придатні інертні розчинники включають діетиловий простий ефір, тетрагідрофуран та 1,4-діоксан. Кращий інертний розчинник є тетрагідрофураном. Реакцію звичайно проводять при температурі від приблизно -1007С до приблизно 0"С, краще, від приблизно -78"С до приблизно -2576.Compounds of formula X, where | represents fluorine, chlorine, bromine, iodine, -OSH z, -"ZRY, -ZCHz, -502RP or -5BO»CH", can be obtained by the reaction of a compound of the formula XI with a compound of the formula Y, where I is as defined above, in inert solvent. Suitable inert solvents include diethyl ether, tetrahydrofuran and 1,4-dioxane. The best inert solvent is tetrahydrofuran. The reaction is usually carried out at a temperature of from about -100°C to about 0°C, preferably from about -78°C to about -2576.

Сполуки ХІ, де Р представляє -«502РП, -5О5РИСНз-4, -БО»СНьз чи -БО»СЕз, можуть бути одержані із сполукCompounds XI, where P represents -"502RP, -5О5РІСН3, -BO»СН3 or -BO»СЕ3, can be obtained from compounds

ХІЇ реакцією з таким реагентом, як толуолсульфонілхлорид, метансульфонілхлорид /--: чи трифторметансульфонілхлорид, у присутності амінної основи, такої як триетиламін, диметиламінопіридин чи діазабіцикло(4.3.О)нонан, в інертному розчиннику. Придатними інертними розчинниками можуть бути сч об дихлорметан, хлороформ, тетрагідрофуран, діетиловий простий ефір чи діоксан. Кращим інертним розчинником є дихлорметан. Реакцію звичайно проводять при температурі від приблизно -107С до приблизно 66"С, краще, від і) приблизно 0"С до приблизно 20"С.XII reaction with a reagent such as toluenesulfonyl chloride, methanesulfonyl chloride /--: or trifluoromethanesulfonyl chloride in the presence of an amine base such as triethylamine, dimethylaminopyridine or diazabicyclo(4.3.O)nonane in an inert solvent. Suitable inert solvents can be dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, diethyl ether or dioxane. The best inert solvent is dichloromethane. The reaction is usually carried out at a temperature of from about -107C to about 66C, preferably from i) about 0C to about 20C.

Сполуки ХІЇ можуть бути одержані із сполук формули ХІІ шляхом відновлення такими реагентами, як літійалюмінійгідрид, натрійбіс-(2-метоксіетокси)алюмінійгідрид, триетилборид натрію чи літію, «Е зо три-втор-бутилборогідрид літію, три-втор-бутилборогідрид калію, три-втор-бутилборогідрид натрію чи борогідрид літію. Кращим реагентом є борогідрид натрію. Придатні інертні розчинники включають діетиловий простий ефір, ісе) тетрагідрофуран та 1,4-діоксан. Кращим інертним розчинником є тетрагідрофуран. Реакцію звичайно проводять Ге! при температурі від приблизно -787С до приблизно 66"С, краще, від приблизно -107С до приблизно 2070.Compounds XI can be obtained from compounds of formula XII by reduction with such reagents as lithium aluminum hydride, sodium bis-(2-methoxyethoxy) aluminum hydride, sodium or lithium triethylboride, lithium tri-tert-butylborohydride, potassium tri-tert-butylborohydride, tri- sodium t-butylborohydride or lithium borohydride. The best reagent is sodium borohydride. Suitable inert solvents include diethyl ether, ise) tetrahydrofuran and 1,4-dioxane. The best inert solvent is tetrahydrofuran. The reaction is usually carried out by Ge! at a temperature of from about -787°C to about 66°C, preferably from about -107°C to about 2070°C.

Сполуки формули Хі, де К представляє С --Св-алкіл, -СНоО-Аг чи Аг, де Аг представляє феніл, -- необов'язково заміщений такими замісниками від одного до трьох: галоген, С 4-С/-алкіл чи С.і-С,-алкокси, «о можуть бути одержані реакцією сполуки формули ХІМ з бораном (ВН»з чи ВоНб) в інертному розчиннику. Кращим є боран у тетрагідрофурані. Придатні інертні розчинники включають діетиловий простий ефір, тетрагідрофуран та 1,4-діоксан. Кращий інертний розчинник є тетрагідрофураном. Реакцію звичайно проводять при температурі від приблизно -107С до приблизно 66"С, краще, від приблизно 07С до приблизно 2070. «Compounds of the formula Xi, where K represents C - C 1 -alkyl, -CHNoO-Ag or Ag, where Ag represents phenyl, -- optionally substituted by one to three of the following substituents: halogen, C 4-C/-alkyl or C .i-C,-Alkoxy, "o can be obtained by the reaction of compounds of formula XIM with borane (BH"z or BoHb) in an inert solvent. Borane in tetrahydrofuran is preferred. Suitable inert solvents include diethyl ether, tetrahydrofuran and 1,4-dioxane. The best inert solvent is tetrahydrofuran. The reaction is usually carried out at a temperature from about -107C to about 66C, preferably from about 07C to about 2070.

Сполуки формули ХІМ є відомими, наприклад, вони є або комерційно доступними, або можуть бути одержані пт) с із сполук формули МІ! способами, відомими фахівцю у цій області для одержання складних В-гідроксіефірів . реакцією складних ефірів та кетонів (див., наприклад, реакції, вказані у .).Магсі, "Адмапсейд Огдапіс "» Спетівігу" (1985) З'Я Еайіоп, раде 439).Compounds of the formula CHM are known, for example, they are either commercially available or can be obtained from compounds of the formula MI! methods known to a specialist in this field for obtaining complex B-hydroxyesters. by the reaction of complex esters and ketones (see, for example, the reactions indicated in .). Magsi, "Admapseid Ogdapis "» Spetivighu" (1985) Z'YA Eaiiop, rade 439).

Сполуки формули І, де МУ представляє Н» і р дорівнює 1, можуть бути одержані циклізацією сполуки формулиCompounds of the formula I, where MU represents H" and p is equal to 1, can be obtained by cyclization of the compound of the formula

ХМ, де Ї представляє флюор, хлор, бром, йод, -ОСН»з, -ЗРИ, -ЗСН»з, -80оРПИ чи -БО»СН»з, у присутності основиXM, where Y represents fluorine, chlorine, bromine, iodine, -OSN»z, -ZRY, -ZSN»z, -80oRPY or -BO»CH»z, in the presence of a base

Ге») в інертному розчиннику. Придатні основи включають гідрид натрію, амід натрію, гідрид калію, трет-амілат з калію, трет-бутоксид калію та біс(триметилсиліл)амід калію. Кращою основою є гідрид натрію. Придатні інертні розчинники включають М,М-диметилформамід, М-метилпіролідин-2-он, прості ефіри, такі як діетиловий ефір, (Се) тетрагідрофуран та 1,4-діоксан і диметилсульфоксид. Кращим інертним розчинником є М,М-диметилформамід.Ge") in an inert solvent. Suitable bases include sodium hydride, sodium amide, potassium hydride, potassium tert-amylate, potassium tert-butoxide and potassium bis(trimethylsilyl)amide. The best base is sodium hydride. Suitable inert solvents include M,M-dimethylformamide, M-methylpyrrolidin-2-one, ethers such as diethyl ether, (Ce) tetrahydrofuran and 1,4-dioxane and dimethylsulfoxide. The best inert solvent is M,M-dimethylformamide.

Реакцію звичайно проводять при температурі від приблизно -107С до приблизно 100"С, краще, від приблизноThe reaction is usually carried out at a temperature from about -107C to about 100"C, preferably from about

Фо 20"С до приблизно 66"С.Fo 20"C to approximately 66"C.

Чл» Сполуки формули ХМІЇ, де І такий, як визначено вище, можна одержати каталітичним гідруванням сполуки формули ХМІЇ з використанням каталізаторів, таких як паладій на вугіллі, гідроксид паладію на вугіллі, оксид паладію, платина на вугіллі, оксид платини, нікель Ренея чи реній на вугіллі, в інертному розчиннику.Chl» Compounds of the formula CHMI, where I as defined above can be obtained by catalytic hydrogenation of a compound of the formula CHMI using catalysts such as palladium on carbon, palladium hydroxide on carbon, palladium oxide, platinum on carbon, platinum oxide, Raney nickel or rhenium on coal, in an inert solvent.

Придатні інертні розчинники включають метанол, етанол, водний метанол чи етанол і етилацетат. Кращим розчинником є етанол. Реакцію звичайно проводять при температурі від приблизно 0"С до приблизно 100"С,Suitable inert solvents include methanol, ethanol, aqueous methanol or ethanol and ethyl acetate. The best solvent is ethanol. The reaction is usually carried out at a temperature from about 0"C to about 100"C,

Ф, краще, від приблизно 207С до приблизно 50"С. ко Сполуки формули ХМІЇ, де І. такий, як визначено вище, можна одержати реакцією сполуки формули ХМ зі сполукою формули ХМ! з використанням паладієвого каталізатора разом з придатним лігандом, основою та бо розчинником. Придатні паладієві каталізатори включають ацетат паладію. Придатні ліганди включають фосфінові ліганди, такі як трифенілфосфін чи три-о-толілфосфін. Придатні основи включають аміни та неорганічні основи, такі як триетиламін, діїзопропіламін, карбонат натрію чи ацетат тетрабутиламонію.Ф, preferably from about 207C to about 50"C. Compounds of the formula CHMI, where I. as defined above, can be prepared by reacting a compound of the formula XM with a compound of the formula XM! using a palladium catalyst together with a suitable ligand, base and bo solvent Suitable palladium catalysts include palladium acetate Suitable ligands include phosphine ligands such as triphenylphosphine or tri-o-tolylphosphine Suitable bases include amines and inorganic bases such as triethylamine, diisopropylamine, sodium carbonate or tetrabutylammonium acetate.

Придатні розчинники включають диметилформамід чи ацетонітрил. Реакцію звичайно проводять при температурі від приблизно 0"С до приблизно 140"С, краще, від приблизно 207С до приблизно 8570. 65 Сполуки формули ХМІ, де | такий, як визначено вище, і К 2 представляє флюор, хлор, бром, йод, трифторметилсульфоніл, толуол сульфоніл чи метилсульфоніл, можуть бути одержані літературними способами з комерційно доступних матеріалів.Suitable solvents include dimethylformamide or acetonitrile. The reaction is usually carried out at a temperature of from about 0"C to about 140"C, preferably from about 207C to about 8570. 65 Compounds of the formula HMI, where | as defined above, and K 2 represents fluorine, chlorine, bromine, iodine, trifluoromethylsulfonyl, toluene sulfonyl, or methylsulfonyl, may be prepared by literature methods from commercially available materials.

Сполуки формули ХМ можуть бути одержані із сполук формули МІЇ способами, відомими фахівцю у цій області для одержання алілових спиртів з кетонів з використанням солей вінілметалів, таких як вінілмагнійбромід. (С) Сполуки, де Р дорівнює 0 чи 1Compounds of formula XM can be prepared from compounds of formula MY by methods known to those skilled in the art for the preparation of allylic alcohols from ketones using vinyl metal salts such as vinyl magnesium bromide. (C) Compounds where P is 0 or 1

Сполуки формули І, де В, ВЗ чи В" представляє галоген, можуть бути одержані із сполук формули І, де відповідний замісник представляє гідроген, реакцією з придатним галогенуючим агентом, наприклад, бромом, у оцтовій кислоті. Для перетворення може бути потрібним додання кислотного каталізатора, такого як відповідний 70 тригалогенід феруму.Compounds of formula I, wherein B, B3, or B" is halogen, may be prepared from compounds of formula I, wherein the corresponding substituent is hydrogen, by reaction with a suitable halogenating agent, e.g., bromine, in acetic acid. The addition of an acid catalyst may be necessary for the conversion. , such as the corresponding 70 ferric trihalide.

Сполуки формули І, де в, ВЗ чи в" представляє С 4-Су-алкіл, Со-С;-алкеніл, Со-С-алкініл, арил, гетероарил, можуть бути одержані із сполук формули І, де відповідний замісник представляє галоген чиCompounds of formula I, where c, bz, or c" represents C 4 -C 4 alkyl, C 4 -C 4 -alkenyl, C 2 -C alkynyl, aryl, heteroaryl, can be obtained from compounds of formula I, where the corresponding substituent represents halogen or

О5ООСЕЗ, реакцією з придатним реагентом, алкіл-, алкеніл-, алкініл-, арил- чи гетероарилстанатом, в присутності придатного металоорганічного каталізатора, наприклад, тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0), у 75 придатному розчиннику, наприклад, 1,2-диметоксіетані.O5OOSEZ, by reaction with a suitable reagent, an alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, or heteroarylstannate, in the presence of a suitable organometallic catalyst, e.g., tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0), in a suitable solvent, e.g., 1,2-dimethoxyethane .

Сполуки формули І, де В, ВЗ чи В" представляє арил, гетероарил, можуть бути одержані із сполук формулиCompounds of the formula I, where B, B3 or B" represents aryl, heteroaryl, can be obtained from compounds of the formula

І, де відповідний замісник представляє галоген чи О5О оСЕз, реакцією з арил- чи гетероарилбороновою кислотою у присутності придатного металоорганічного каталізатора, наприклад, тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0), у придатному розчиннику, наприклад, 1,2-диметоксіетані.And, where the corresponding substituent is halogen or О5О оСЕ3, by reaction with an aryl- or heteroarylboronic acid in the presence of a suitable organometallic catalyst, for example, tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0), in a suitable solvent, for example, 1,2-dimethoxyethane.

Сполуки формули І, де К2, КЗ чи ВК" представляє МО», можуть бути одержані із сполук формули І, де відповідний замісник представляє гідроген, нітруванням з використанням придатного нітрувального агента, наприклад, азотної кислоти у концентрованій сірчаній кислоті.Compounds of formula I, where K2, KZ or VK" represents MO", can be obtained from compounds of formula I, where the corresponding substituent is hydrogen, by nitration using a suitable nitrating agent, for example, nitric acid in concentrated sulfuric acid.

Сполуки формули І, де БК2, КЗ чи БК" представляє МН», можуть бути одержані із сполук формули І, де відповідний замісник представляє МО 5, відновленням з використанням придатної методики, наприклад, с гідрування. Гідрування можна проводити реакцією сполуки, розчиненої у придатному розчиннику, з газоподібним (У воднем у присутності придатного каталізатора. Придатні розчинники включають метанол, етанол та оцтову кислоту. Придатні каталізатори включають паладій, наприклад, 1095 паладій на вугіллі.Compounds of formula I, where BK2, KZ or BK" represents MH", can be obtained from compounds of formula I, where the corresponding substituent represents MO 5, by reduction using a suitable technique, for example, with hydrogenation. Hydrogenation can be carried out by reacting the compound dissolved in a suitable solvent, with gaseous (In hydrogen in the presence of a suitable catalyst. Suitable solvents include methanol, ethanol and acetic acid. Suitable catalysts include palladium, e.g. 1095 palladium on carbon.

Сполуки формули І, де В2, ВЗ чи 7 представляє МЕРЕ, де З представляє алкіл, можуть бути одержані із « сполук формули І, де відповідний замісник представляє МНЕ, придатною методикою алкілування. Крім того, сполуки формули І, де К2, ВЗ чи В? представляє МЕ ЗВ, де ВЗ та КЗ представляють ідентичні алкільні групи або КЕ? та КЗ разом представляють (СН 2)Б(СНІ)К, можуть бути одержані із сполук формули І, де відповідний /Ф) замісник представляє БІНг, придатною методикою алкілування. Придатні методики алкілування можуть включати обробку придатним алкілгалогенідом чи сульфонатним ефіром та основою, наприклад, гідридом натрію, у -- придатному розчиннику, наприклад, ДМФ, або обробку придатним альдегідом чи кетоном у присутності «о кислотного каталізатора, наприклад, хлориду цинку, відновлювального агента, наприклад, ціаноборогідриду натрію, і розчинника, наприклад, етанолу.Compounds of formula I, where B2, BZ or 7 represents MER, where C represents alkyl, can be obtained from "compounds of formula I, where the corresponding substituent represents MNE, by a suitable alkylation technique. In addition, compounds of formula I, where K2, BZ or B? represents ME ZV, where VZ and KZ represent identical alkyl groups or KE? and KZ together represent (CH 2 ) B (SNI) K, can be obtained from compounds of formula I, where the corresponding /F) substituent represents BINg, by a suitable alkylation technique. Suitable alkylation techniques may include treatment with a suitable alkyl halide or sulfonate ester and a base, for example sodium hydride, in a suitable solvent, for example DMF, or treatment with a suitable aldehyde or ketone in the presence of an acid catalyst, for example zinc chloride, a reducing agent, for example, sodium cyanoborohydride, and a solvent, for example, ethanol.

Сполуки формули І, де К2, ВЗ чи КЕ" представляє О5О25СЕз, можуть бути одержані із сполук формули І, де « відповідний замісник представляє ОН, реакцією з трифторметансульфоновим ангідридом у присутності придатної основи, наприклад, 2,6-ди-трет-бутилпіридину, у придатному розчиннику, наприклад, дихлорметані. - с Сполуки формули І, де ВК, ЕЗ чи В? представляє МАВ, можуть бути також одержані із сполук формули І, "» де відповідний замісник представляє галогенід чи О5025СЕз, шляхом заміщення придатним аміном МНК зр, " Придатні методики включають нуклеофільне заміщення, яке включає обробку аміном, надлишком або у присутності доданої основи, і придатного розчинника, наприклад, ДМСО, або заміщення, що каталізується Мметалоорганічним комплексом, яке включає обробку аміном у присутності придатного металоорганічногоCompounds of formula I, where K2, BZ, or KE" represents O5O25CE3, can be obtained from compounds of formula I, where "the corresponding substituent is OH, by reaction with trifluoromethanesulfonic anhydride in the presence of a suitable base, for example, 2,6-di-tert-butylpyridine, in a suitable solvent, for example, dichloromethane. - c Compounds of formula I, where VK, EZ or B? represents MAV, can also be obtained from compounds of formula I, "» where the corresponding substituent is a halide or О5025Сеz, by substitution with a suitable amine MNK zr, " Suitable techniques include nucleophilic substitution, which involves treatment with an amine, in excess or in the presence of an added base, and a suitable solvent, such as DMSO, or organometallic complex-catalyzed substitution, which involves treatment with an amine in the presence of a suitable organometallic

Ме комплексу, наприклад, комплексів паладію з хелатуючими фосфіновими лігандами, як описано у .). Огуд. Спет., - 1996, міІ.61, рр.7240.Me complex, for example, palladium complexes with chelating phosphine ligands, as described in .). Ogud Spet., - 1996, miI.61, year 7240.

Сполуки формули І, де В2, ВЗ чи Е7 представляє МЕС(ОВ ", можуть бути одержані із сполук формули І, де о відповідний замісник представляє МН 5», придатною методикою ацилювання. Придатні методики ацилювання (о) 50 включають обробку хлорангідридом карбонової кислоти КУС(О)СІ у присутності необов'язкового нуклеофільногоCompounds of formula I, where B2, BZ, or E7 represents MES(OB", can be prepared from compounds of formula I, where o is the corresponding substituent MH 5", by suitable acylation techniques. Suitable techniques for acylation of (o) 50 include treatment with carboxylic acid chloride KUS (O)CI in the presence of an optional nucleophile

ГТ» каталізатора, такого як 4-(М,М-диметиламіно)піридин, основи, наприклад, піридину чи триетиламіну, і придатного розчинника, наприклад, тетрагідрофурану, або, альтернативно, обробку карбонової кислотиHT" of a catalyst such as 4-(M,M-dimethylamino)pyridine, a base such as pyridine or triethylamine, and a suitable solvent such as tetrahydrofuran, or alternatively treatment with a carboxylic acid

В5С(0О)СІ сполучувальним агентом, наприклад, 1,3-дициклогексилкарбодімідом, у придатному розчиннику, наприклад, тетрагідрофурані.B5C(0O)CI with a coupling agent, for example, 1,3-dicyclohexylcarbodiimide, in a suitable solvent, for example, tetrahydrofuran.

Сполуки формули І, де В2, ВЗ чи Е7 представляє МЕ "С(ОМНЕЗ, можуть бути одержані із сполук формули І,Compounds of formula I, where B2, BZ or E7 represents ME "C(OMNEZ), can be obtained from compounds of formula I,

Ф, де відповідний замісник представляє МНЕ, обробкою придатним ізоціанатом КЗМСО у придатному розчиннику, ко наприклад, тетрагідрофурані.F, where the corresponding substituent is MNE, by treatment with a suitable KZMSO isocyanate in a suitable solvent, such as tetrahydrofuran.

Сполуки формули І, де 2, ЕЗ чи В? представляє МАЕ С(ФООР, можуть бути одержані із сполук формули І, 60 де відповідний замісник представляє МНЕ З, обробкою придатним оксихлоридом чи карбонатом у присутності необов'язкового нуклеофільного каталізатора, такого як 4-(М,М-диметиламіно)піридин, основи, наприклад, піридину чи триетиламіну, і придатного розчинника, наприклад, тетрагідрофурану.Compounds of formula I, where 2, EZ or B? represents MAE C(FOOR, can be obtained from compounds of formula I, 60 where the corresponding substituent is MNE C, by treatment with a suitable oxychloride or carbonate in the presence of an optional nucleophilic catalyst, such as 4-(M,M-dimethylamino)pyridine, base, for example, pyridine or triethylamine, and a suitable solvent, for example, tetrahydrofuran.

Сполуки формули І, де 2, ЕЗ чи В? представляє МАЕ502В., можуть бути одержані із сполук формули І, де відповідний замісник представляє МНК , обробкою придатним сульфонілхлоридом у придатному розчиннику, бо такому як піридин.Compounds of formula I, where 2, EZ or B? represents MAE502B., can be obtained from compounds of formula I, where the corresponding substituent is MNK, by treatment with a suitable sulfonyl chloride in a suitable solvent, such as pyridine.

Сполуки формули І, де 2, КЗ чи Б" представляє СМ, можуть бути одержані із сполук формули І, де відповідний замісник представляє галогенід чи О5О»2СЕ», реакцією з ціанідною сіллю у придатному розчиннику з доданням можливо також потрібного придатного каталізатора. Придатні ціанідні солі включають ціанід міді(І),Compounds of formula I, where 2, KZ or B" represents CM, can be obtained from compounds of formula I, where the corresponding substituent is a halide or О5О»2СЕ", by reaction with a cyanide salt in a suitable solvent with the addition of possibly also a suitable catalyst. Suitable cyanide salts include copper(I) cyanide,

Ціанід натрію, диціанокупрат натрію чи ціанід калію, і придатні розчинники включають М,М-диметилформамід, диметилсульфоксид чи піридин. Каталізатори, які можуть полегшити перетворення, включають оксид міді(І), тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) чи комплекси ніколу(0), які одержують іп зіш З дибромбіс(трифенілфосфін)ніколу(І!), цинку та трифенілфосфіну.Sodium cyanide, sodium dicyanocuprate, or potassium cyanide, and suitable solvents include M,N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, or pyridine. Catalysts that can facilitate the transformation include copper(I) oxide, tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0), or nicol(0) complexes, which yield ips with dibrombis(triphenylphosphine)nickol(I!), zinc, and triphenylphosphine.

Сполуки формули І, де К?, КЗ чи БК? представляє ОН, ОС 4-Су-алкіл, можуть бути одержані або з 70 відповідного заміщеного 2-хлорпіридину, або шляхом хімічного перетворення з іншого замісника, наприклад,Compounds of formula I, where K?, KZ or BC? represents OH, OS 4-Su-alkyl, can be obtained either from 70 corresponding substituted 2-chloropyridine, or by chemical transformation from another substituent, for example,

ОН-похідне можна одержати з МНо-похідного через діазопроміжний продукт.The OH-derivative can be obtained from the MNO-derivative via a diazo intermediate.

Якщо необхідно, гідрокси, аміно чи інші реакційноздатні групи можна захистити з використанням захисної групи, як описано у стандартному посібнику "Ргоїесіпд Огопре іп Огдапіс Зупіпевів", 2 74 Еайоп (1991) БуIf necessary, hydroxy, amino or other reactive groups can be protected using a protecting group, as described in the standard guide "Rhoyesipd Ogopre ip Ogdapis Zupipeviv", 2 74 Eayop (1991) Bu

Огеепе апа МУців.Ogeepe apa MUtsiv.

Сполуки формули | можуть бути одержані з інших сполук формули І з використанням загальних методів, відомих фахівцю у цій області для взаємних перетворень функціональних груп (див., наприклад, реакції, вказані у У.Магсі, "Адмапсейд Огдапіс Спетівігу" (1985) З'Я Едійоп).Compounds of the formula | can be prepared from other compounds of formula I using general methods known to those skilled in the art for interconversions of functional groups (see, for example, the reactions given in U. Magsi, "Admapseid Ogdapis Spetivigu" (1985) Z'Ya Ediyop) .

Крім того, кілька заміщених сполук формули | можуть бути одержані з використанням відповідно заміщеної сполуки формули МІП, а саме 2-хлор-5-трифторметилпіридин дасть сполуку, де КЗ представляє СЕз.In addition, several substituted compounds of the formula | can be obtained using an appropriately substituted compound of the formula MIP, namely 2-chloro-5-trifluoromethylpyridine will give a compound where KZ represents CEz.

Вищеописані реакції, якщо не оговорено окремо, звичайно проводять при тиску від приблизно однієї до приблизно трьох атмосфер, краще, при атмосферному тиску (біля однієї атмосфери). Якщо не оговорено окремо, вищевказані реакції проводять у інертній атмосфері, краще, в атмосфері азоту.The above reactions, unless otherwise specified, are usually carried out at a pressure of from about one to about three atmospheres, preferably at atmospheric pressure (near one atmosphere). Unless otherwise specified, the above reactions are carried out in an inert atmosphere, preferably in a nitrogen atmosphere.

Сполуки винаходу і проміжні продукти можуть бути виділені з їх реакційних сумішей стандартними методиками. сCompounds of the invention and intermediate products can be isolated from their reaction mixtures by standard techniques. with

Кислотно-адитивні солі сполук формули І!, які можуть бути згадані, включають солі мінеральних кислот, Ге) наприклад, гідрохлоридні та гідробромідні солі, і солі, утворені органічними кислотами, такі як форміатні, ацетатні, малеатні, бензоатні, тартратні та фумаратні солі.Acid addition salts of the compounds of formula I! which may be mentioned include salts of mineral acids, eg, hydrochloride and hydrobromide salts, and salts formed with organic acids such as formate, acetate, maleate, benzoate, tartrate and fumarate salts.

Кислотно-адитивні солі сполук формули І! можуть бути утворені реакцією вільної основи чи солі, енантіомера чи його захищеного похідного, з одним чи кількома еквівалентами придатної кислоти. Реакцію можна проводити З у розчиннику чи середовищі, у якому сіль є нерозчинною, або у розчиннику, у якому сіль є нерозчинною, Ге) наприклад, воді, діоксані, етанолі, тетрагідрофурані чи діетиловому простому ефірі чи суміші розчинників, які можуть бути видалені у вакуумі чи сушінням виморожуванням. Реакція може бути проведена метатетичним б способом (реакція обміну), або вона може бути проведена на іонообмінній смолі. «--Acid-addition salts of compounds of formula I! may be formed by the reaction of the free base or salt, enantiomer or protected derivative thereof, with one or more equivalents of a suitable acid. The reaction can be carried out with a solvent or medium in which the salt is insoluble, or in a solvent in which the salt is insoluble, such as water, dioxane, ethanol, tetrahydrofuran or diethyl ether or solvent mixtures which can be removed in vacuo or freeze drying. The reaction can be carried out metathetically (exchange reaction) or it can be carried out on an ion exchange resin. "--

Сполуки формули І існують у таутомерних чи енантіомерних формах, усі з яких включаються до об'ємуCompounds of formula I exist in tautomeric or enantiomeric forms, all of which are included in the volume

Зо даного винаходу. Різні оптичні ізомери можуть бути виділені розділенням рацемічної суміші сполук з о використанням загальноприйнятних методик, наприклад, фракційної перекристалізації чи хіральної ВЕРХ.From this invention. Different optical isomers can be isolated by separating a racemic mixture of compounds using commonly accepted techniques, for example, fractional recrystallization or chiral HPLC.

Альтернативно, індивідуальні енантіомери можуть бути одержані реакцією придатних оптично-активних вихідних матеріалів за умов реакцій, які не можуть викликати рацемізацію. « (Ю) Сполуки, де У представляє МО - 70 Сполуки формули І, де У представляє МО, Х представляє оксиген, А представляє С(В. 2), З представляє с С(ВУ) і О представляє С(В 7), можуть бути одержані із сполук формули ХІХ, де Х представляє оксиген, А ;» представляє С(В 2), З представляє С(В З) і О представляє СІВ"), відновленням придатним відновлювальним агентом за придатних умов, наприклад, діоксидом сульфуру в етанолі при кімнатній температурі.Alternatively, individual enantiomers can be obtained by reacting suitable optically active starting materials under reaction conditions that cannot cause racemization. " (Y) Compounds where U represents MO - 70 Compounds of the formula I, where U represents MO, X represents oxygen, A represents C(B. 2), C represents C(VU) and O represents C(B 7), can be obtained from compounds of the formula XIX, where X represents oxygen, A;" represents C(B 2 ), C represents C(B C ) and O represents SIV"), by reduction with a suitable reducing agent under suitable conditions, for example, sulfur dioxide in ethanol at room temperature.

ХІХXIX

Ф х М й | (Сно)тF x M and | (Sno)t

М С т А - т» хо ТМх (СН)п (. оM S t A - t» ho TMx (СН)p (. o

ГФ) Сполуки формули ХІХ можуть бути одержані із сполук формули І, де М представляє М, Х представляє 7 оксиген, А представляє С(Е ), С представляє С(Е ) і О представляє С(В 7), окисленням придатним окисником за придатних умов, наприклад, водним пероксидом гідрогену в оцтовій кислоті при температурі флегми. во Сполуки формули І, де У представляє М, Х представляє оксиген, А представляє С(В 2), С представляє СІВ) і О представляє С(В7), можуть бути одержані аналогічно вищевказаним розділам (А), (В) та (С).HF) Compounds of formula XIX can be obtained from compounds of formula I, where M represents M, X represents 7 oxygen, A represents C(E ), C represents C(E ) and O represents C(B 7 ), by oxidation with a suitable oxidant under suitable conditions, for example, with aqueous hydrogen peroxide in acetic acid at the temperature of phlegm. Compounds of the formula I, where U represents M, X represents oxygen, A represents C(B2), C represents SIV) and O represents C(B7), can be obtained similarly to the above sections (A), (B) and (C ).

Сполуки формули І, де У представляє М, Х представляє оксиген, А представляє СК 2), де в2 представляє гідроксил, можуть бути одержані із сполук формули І, де ХУ представляє МО, перегрупуванням з використанням ангідриду карбонової кислоти у придатному розчиннику, наприклад, трифтороцтового ангідриду у ДМФ. 65 Сполуки формули І, де У представляє М, Х представляє оксиген, А представляє СК 2), де 82 представляє галоген, можуть бути одержані із сполук формули І, де У представляє МО і А представляє С(В 2), де В?Compounds of formula I, where U represents M, X represents oxygen, A represents SK 2), where b2 represents hydroxyl, can be obtained from compounds of formula I, where XU represents MO, by rearrangement using carboxylic acid anhydride in a suitable solvent, for example, trifluoroacetic acid anhydride in DMF. 65 Compounds of formula I, where U represents M, X represents oxygen, A represents SK 2), where 82 represents halogen, can be obtained from compounds of formula I, where U represents MO and A represents C(B 2 ), where B?

представляє гідроген, реакцією з галогенідом чи оксигалогенідом фосфору, чи то нерозведеним, чи то з придатним співрозчинником, наприклад, нерозведеним оксихлоридом фосфору.represents hydrogen by reaction with phosphorus halide or oxyhalide, either undiluted or with a suitable cosolvent, for example, undiluted phosphorus oxychloride.

Сполуки формули І, де У представляє М, А представляє С(В2), де В? представляє СМ, можуть бути одержані із сполук формули І, де У представляє МО і А представляє С(В 2), де В? представляє гідроген, реакцією з придатним джерелом ціаніду, таким як триметилсилілціанід, у присутності придатної основи, наприклад, триетиламіну, у придатному розчиннику, наприклад, ацетонітрилі.Compounds of formula I, where Y represents M, A represents C(B2), where B? represents SM, can be obtained from compounds of formula I, where U represents MO and A represents C(B 2 ), where B? represents hydrogen by reaction with a suitable cyanide source such as trimethylsilyl cyanide in the presence of a suitable base such as triethylamine in a suitable solvent such as acetonitrile.

Проміжні продуктиIntermediate products

Наступний аспект винаходу стосується нових проміжних продуктів. Особливо цікавими серед цих нових 70 проміжних продуктів є боранвмісні сполуки, особливо, сполука формули ІІ у схемі І і сполука формули ХІІ! у схемі ІІ. Ці проміжні продукти можна використовувати в синтезі сполук формули І, але їх використання не обмежується синтезом згаданих сполук.A further aspect of the invention relates to novel intermediates. Particularly interesting among these 70 new intermediates are the borane-containing compounds, especially the compound of formula II in scheme I and the compound of formula XII! in scheme II. These intermediates can be used in the synthesis of compounds of formula I, but their use is not limited to the synthesis of said compounds.

Так, наприклад, сполукам формули ЇЇSo, for example, compounds of the formula HER

Ду сно» !Go to sleep!

В;IN;

Ва», ВІ мусVa", VI mus

А рAnd r

Х М т (Снуп де п дорівнює 0 чи 1, Ге! т дорівнює 0 чи 1, о р дорівнює 0 чи 1,X M t (Snoop where p is equal to 0 or 1, Ge! t is equal to 0 or 1, or p is equal to 0 or 1,

Х представляє оксиген чи сульфур,X represents oxygen or sulfur,

М представляє оксиген, Н» чи Р»,M represents oxygen, H» or P»

А представляє М чи С(В2), «ІA represents M or C(B2), "I

С представляє М чи С(КУ), «соC represents M or C(KU), "co

О представляє М чи С(В7) за умови, що не більш ніж один з А, с та О представляє нітроген, іа в! представляє гідроген чи С.-С,-алкіл, ч в, З та в" представляють, незалежно, гідроген, галоген, С 4-С;-алкіл, Се-С;-алкеніл, Со-С;-алкініл, арил, «со гетероарил, ОН, ОС.-Су-алкіл, СО», -СМ, -МО», -МА?ВУ, -СЕз, -О50оСЕз або В? та ВЗ чи ВЗ та в, відповідно, можуть разом, за участю А та С або о та 0, відповідно, утворювати інше шестичленне ароматичне чи гетероароматичне кільце, яке містить від нуля до двох атомів нітрогену і є заміщеним, незалежно, одним чи двома такими замісниками: гідроген, галоген, Сі-С;-алкіл, Со-С,;-алкеніл, Со-Су;-алкініл, арил, гетероарил, ОН, « 40. ОсС1-Су-алкіл, СО», -СМ, -МО», -МА?ВЄ, -СЕз, -О80»СЕз, 2 с 2? та 25, незалежно, представляють гідроген, Сі-Су-алкіл, СО)", С(О)МНА?, С(ФООРВУ, 805879 або можуть "з разом бути (СНгуО(СН, де О представляє 0, 5, МА чи зв'язок, " | дорівнює числу від 2 до 7,O represents M or C(B7), provided that no more than one of A, c and O represents nitrogen, and in! represents hydrogen or C1-C1-alkyl, h c, C and c" represent, independently, hydrogen, halogen, C 4-C;-alkyl, Ce-C;-alkenyl, Co-C;-alkynyl, aryl, "co heteroaryl, OH, OS.-Cu-alkyl, CO", -SM, -MO", -MA?VU, -SEz, -О50оСеz or B? and BZ or BZ and in, respectively, can together, with the participation A and C or o and 0, respectively, form another six-membered aromatic or heteroaromatic ring, which contains from zero to two nitrogen atoms and is substituted, independently, by one or two of the following substituents: hydrogen, halogen, C-C;-alkyl, Co -C,;-alkenyl, Co-Su;-alkynyl, aryl, heteroaryl, OH, « 40. OsC1-Cu-alkyl, CO», -SM, -MO», -MA?VE, -SEz, -О80» CEz, 2 with 2? and 25, independently, represent hydrogen, Ci-Su-alkyl, CO)", C(O)MNA?, C(FOORVU, 805879 or can "together be (CHguO(CH, where O represents 0, 5, MA or connection, " | equals a number from 2 to 7,

К дорівнює числу від 0 до 2, 2", 88, ВУ, во та КЕ"! представляють, незалежно, С.4-Су-алкіл, арил чи гетероарил, або їх енантіомери.K is equal to a number from 0 to 2, 2", 88, VU, vo and KE"! represent, independently, C.4-Cu-alkyl, aryl or heteroaryl, or their enantiomers.

Ме, Сполуки формули ХП - о (СН)т бу 0 ВНMe, Compounds of the formula ЧП - о (СН)т бу 0 ВН

Т» соT" co

ХхН (СН.)пХхН (СН.)p

Ф! ХП де о п дорівнює 0 чи 1, т дорівнює 0 чи 1, 60 Х представляє оксиген чи сульфур, в! представляє гідроген чи С.-С,-алкіл,F! ЧП where о n is equal to 0 or 1, т is equal to 0 or 1, 60 X represents oxygen or sulfur, in! represents hydrogen or C.-C.-alkyl,

К представляє С.4-Св-алкіл, -СН»-Аг чи Аг,K represents C.4-Cv-alkyl, -CH»-Ag or Ag,

Аг представляє феніл, необов'язково заміщений такими замісниками від одного до трьох: галоген,Ag represents phenyl, optionally substituted with the following substituents from one to three: halogen,

С.-С;-алкіл чи С.і-С.,-алкокси, або їх енантіомери. бо Проміжні продукти існують також у енантіомерних формах і можуть бути використані як очищені енантіомери,C.-C.-alkyl or C.-C.-alkyl, or their enantiomers. because Intermediates also exist in enantiomeric forms and can be used as purified enantiomers,

рацемати чи суміші.racemates or mixtures.

Використання сполук ІМ, ІП, Ії, ХІЇ, Х та ЇХ як проміжних продуктів у синтезі ліганду для нікотинових рецепторів ацетилхоліну представляє інший аспект даного винаходу.The use of compounds IM, IP, Ii, XII, X and IX as intermediates in the synthesis of a ligand for nicotinic acetylcholine receptors represents another aspect of this invention.

Наступний аспект винаходу стосується використання сполук формули І, де М представляє МО, як проміжних продуктів. Ці проміжні продукти можна використовувати у синтезі сполук формули І, де У представляє М, але їх використання не обмежується синтезом згаданих сполук.A further aspect of the invention relates to the use of compounds of formula I, where M represents MO, as intermediates. These intermediates can be used in the synthesis of compounds of formula I, where U represents M, but their use is not limited to the synthesis of said compounds.

Фармацевтичні композиціїPharmaceutical compositions

Наступний аспект винаходу стосується фармацевтичної композиції для лікування чи профілактики стану чи 7/0 порушення, як наведено у прикладах нижче, що виникає через дисфункцію нейропередачи нікотинових рецепторів ацетилхоліну у ссавця, краще, людини, яка включає кількість сполуки формули І, його енантіомера або його фармацевтично прийнятної солі, ефективну для лікування чи профілактики такого порушення чи стану, і інертний фармацевтично прийнятний носій.A further aspect of the invention relates to a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of a condition or 7/0 disorder, as exemplified below, resulting from dysfunction of nicotinic acetylcholine receptor neurotransmission in a mammal, preferably a human, which comprises an amount of a compound of formula I, an enantiomer thereof or its pharmaceutically an acceptable salt effective for the treatment or prevention of such disorder or condition, and an inert pharmaceutically acceptable carrier.

Для вищевказаних застосувань введена доза буде, зрозуміло, змінюватись у залежності від сполуки, що 7/5 Використовується, способу введення, і бажаного лікування. Однак, звичайно, задовільні результати одержують, коли сполуку за винаходом вводять при добовій дозі від приблизно 0,1мг до приблизно 20мг на кг маси тіла ссавця, краще, у вигляді роздільних доз, від 1 до 4 разів на день або у формі з пролонгованою дією. Для людини загальна добова доза находиться у діапазоні від 5мг до 140Омг, краще, від 1Омг до 10Омг, і стандартні лікарські форми, придатні для перорального введення, включають від 2мг до 1400мг сполуки, змішаної з 2о твердим чи рідким фармацевтичним носієм чи розріджувачем.For the above applications, the dose administered will, of course, vary depending on the compound being used, the route of administration, and the desired treatment. However, of course, satisfactory results are obtained when the compound of the invention is administered at a daily dose of from about 0.1 mg to about 20 mg per kg body weight of the mammal, preferably in divided doses, from 1 to 4 times per day or in a sustained release form. . For humans, the total daily dose is in the range of from 5mg to 140Omg, preferably from 1Omg to 10Omg, and standard dosage forms suitable for oral administration include from 2mg to 1400mg of the compound mixed with 2O solid or liquid pharmaceutical carrier or diluent.

Сполуки формули І або їх енантіомери, і їх фармацевтично прийнятні солі можна використовувати як такі або у вигляді придатних лікарських препаратів для ентерального чи парентерального введення. Згідно з наступним аспектом даного винаходу запропонована фармацевтична композиція, що включає, краще, менше 80595 і, краще, менше 5095 за масою сполуки за винаходом, у суміші з інертним фармацевтично прийнятним розріджувачем чи сч ов Носієм.The compounds of formula I or their enantiomers and their pharmaceutically acceptable salts can be used as such or in the form of suitable medicinal preparations for enteral or parenteral administration. According to a further aspect of the present invention there is provided a pharmaceutical composition comprising preferably less than 80595 and preferably less than 5095 by weight of the compound of the invention in admixture with an inert pharmaceutically acceptable diluent or carrier.

Прикладами розріджувачів та носіїв є: і) - для таблеток та драже: лактоза, крохмаль, тальк, стеаринова кислота; для капсул: винна кислота чи лактоза; - для розчинів для ін'єкцій; вода, спирт, гліцерин, рослинні олії; для супозиторіїв: природні чи «г зо гідрогенізовані олії чи воски.Examples of diluents and carriers are: i) - for tablets and dragees: lactose, starch, talc, stearic acid; for capsules: tartaric acid or lactose; - for solutions for injections; water, alcohol, glycerin, vegetable oils; for suppositories: natural or hydrogenated oils or waxes.

Запропонований також спосіб одержання такої фармацевтичної композиції, який включає змішування ісе) інгредієнтів. Ге!A method of obtaining such a pharmaceutical composition is also proposed, which includes mixing the ingredients. Gee!

КорисністьUtility

Наступним аспектом винаходу є використання сполуки за даним винаходом, його енантіомера або його -- фармацевтично прийнятної солі для виготовлення лікарського засобу для лікування чи профілактики однієї з «о вищевказаних хвороб чи станів, і спосіб лікування чи профілактики однієї з вищевказаних хвороб чи станів, який включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки за винаходом, його енантіомера чи його фармацевтично прийнятної солі.Another aspect of the invention is the use of a compound of the present invention, an enantiomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicinal product for the treatment or prevention of one of the above diseases or conditions, and a method of treatment or prevention of one of the above diseases or conditions, which includes administering to the patient a therapeutically effective amount of a compound of the invention, an enantiomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Сполуки за даним винаходом є агоністами нікотинових рецепторів ацетилхоліну. Не вдаваючись до теорії, « вважають, що агоністи підтипу о/ пАСиК (нікотиновий рецептор ацетилхоліну) мають бути корисними для з с лікування чи профілактики типу психотичних порушень та порушень типу зниження інтелектуальної діяльності і й мають переваги порівняно зі сполуками, які також є агоністами підтипу с7 пАСИК. Отже, сполуки, що є "» селективними для підтипу 47 ПАСНИК, є кращими. Сполуки за винаходом є показаними як фармацевтичні засоби, особливо, для лікування чи профілактики психотичних порушень та порушень типу зниження інтелектуальної діяльності Приклади психотичних порушень включають шизофренію, манію і маніакальну депресію та (о) тривожний стан. Приклади порушень типу зниження інтелектуальної діяльності включають хворобу - Альцгеймера, дефіцит навчання, порушення пізнавальної здатності. Дефіцит уваги, втрату пам'яті і порушення типу гіперактивності, яка виявляється у дефіциті уваги. Сполуки за винаходом можуть також використовуватись (Се) як аналгетики при лікування болю (включаючи хронічний біль) і при лікування чи профілактиці хвороби б» 50 Паркінсона, хвороби Гентингтона, хвороби Туретта та нейродегенеративних порушень, в яких є втрата холінергічних синапсів. Ці сполуки можуть бути далі показані для лікування чи профілактики розладу с» нормального циркадного ритму, для використання в індукування припинення куріння і для лікування чи профілактики нікотинової аддикції (включаючи аддикцію, що є результатом дії продуктів, які містять нікотин).The compounds of this invention are agonists of nicotinic acetylcholine receptors. Without going into theory, it is believed that agonists of the pACyC (nicotinic acetylcholine receptor) subtype should be useful for the treatment or prevention of psychotic-type and intellectual-impairment-type disorders and have advantages over compounds that are also subtype agonists p7 pASIK. Therefore, compounds that are "" selective for the PASNIK subtype 47 are preferred. The compounds of the invention are indicated as pharmaceutical agents, particularly, for the treatment or prevention of psychotic disorders and impairments. Examples of psychotic disorders include schizophrenia, mania, and manic depression. and (o) anxiety. Examples of impairment-type disorders include Alzheimer's disease, learning disabilities, cognitive impairment, attention deficit, memory loss, and attention-deficit hyperactivity disorder. The compounds of the invention may also be used ( Se) as analgesics in the treatment of pain (including chronic pain) and in the treatment or prevention of Parkinson's disease, Huntington's disease, Tourette's disease and neurodegenerative disorders in which there is loss of cholinergic synapses. These compounds may further be indicated for the treatment or prevention of the disorder c" of a normal circadian rhythm, for use in inducing smoking cessation and for the treatment or prevention of nicotine addiction (including addiction resulting from the action of products containing nicotine).

Вважається також, що сполуки за даним винаходом можна використовувати для лікування та профілактики неспецифічного виразкового коліту.It is also believed that the compounds of this invention can be used for the treatment and prevention of non-specific ulcerative colitis.

Фармакологія о Фармакологічна активність сполук винаходу може бути оцінена у випробуваннях, представлених нижче: іме) Випробування А - Аналіз афінності до підтипу 57 ПАСИКPharmacology o The pharmacological activity of the compounds of the invention can be evaluated in the tests presented below: i) Test A - Analysis of affinity to the 57 PASYK subtype

Зв'язування 122І-у-бунгаротоксину (ВТХ) з мембранами гіпокампа щурів. Гіпокампи щурів були гомогенізовані 60 у 20 об'ємах холодного буфера для гомогенізації (НВ: концентрація компонентів (мМ): трис(гідроксиметил)амінометан 50; МосСі» 1; Масі 120; КСМ 5; рН 7,4). Гомогенат центрифугували протягом 5 хвилин при 1000хо, супернатант зберігали і осад знов екстрагували. Зібрані супернатанти центрифугували протягом 20 хвилин при 12000х49, промивали і знов суспендували у НВ. Мембрани (30-8Омкг) були інкубовані зBinding of 122I-y-bungarotoxin (VTX) to rat hippocampal membranes. Rat hippocampi were homogenized 60 in 20 volumes of cold buffer for homogenization (HB: concentration of components (mM): tris(hydroxymethyl)aminomethane 50; MosCl» 1; Masi 120; KSM 5; pH 7.4). The homogenate was centrifuged for 5 minutes at 1000 rpm, the supernatant was kept and the precipitate was extracted again. Collected supernatants were centrifuged for 20 minutes at 12,000 x 49, washed and resuspended in HB. Membranes (30-8Omkg) were incubated with

БНМ (1295Ц-о-ВТХ, Імг/мл ВЗА (бичачий сироватковий альбумін), лікарським засобом, що випробовується, і або 65 2мМ Сасі» або 0,5мММ ЕСТА |біс(р-аміноетиловий ефір) етиленгліколю| протягом 2 годин при 217С і потім фільтрували і промивали 4 рази на фільтрі зі скляних волокон УУпаїтап (щільність С) з використанням збірника клітин Вгападеї. Попередня обробка фільтрів протягом З годин 195 (ВБА/ЛО,0195 РЕЇ (поліетиленімін) у воді була обов'язковою (критичною для одержання низьких контрольних фільтрів (0,079 загальних імпульсів на хвилину).BNM (1295C-o-VTX, Img/ml BZA (bovine serum albumin), the test drug, and either 65 2mM Sasi" or 0.5mM ESTA |bis(p-aminoethyl ether) ethylene glycol| for 2 hours at 217С and then filtered and washed 4 times on a UUpaitap glass fiber filter (density C) using a Vgapadea cell collector. Pretreatment of the filters for 3 hours with 195 (VBA/LO, 0195 REI (polyethyleneimine)) in water was mandatory (critical for obtaining low control filters (0.079 total pulses per minute).

Неспецифічне зв'язування описували із застосуванням 10О0мкМ (-)-нікотину, і специфічне зв'язування типово становило 7590.Non-specific binding was described using 1000 µM (-)-nicotine, and specific binding was typically 7590.

Випробування В - Аналіз афінності до підтипу «4 пАСиКTest B - Analysis of affinity to subtype "4 pASyK

Зв'язування (ЗНІ-(-)-нікотину. З використанням методики, що є модифікованою методикою Магіпо-Ватом/в таBinding of (ZNI-(-)-nicotine. Using a technique that is a modified technique of Magipo-Vatom/in and

Кеїїаг (Мої. Рпагт. (1987) 31:169-174), головний мозок щурів (картекс та гіпокамп) був гомогенізований, як у 70. аналізі (25Ца-ВТХ-зв'язування, центрифугований протягом 20 хвилин при 12000х9, промитий два рази і потім знов суспендований у НВ, що містить 100мкМ діїзопропілфлюорфосфату. Через 20 хвилин при 47"С мембрани (приблизно 0О,5мг) інкубували з ЗНМ ІЗНІ-(-)-нікотину, лікарським засобом, що випробовується, 1мкМ атропіну і або 2мМ Сасі», або 0,5МмМ ЕСТА протягом 1 години при 4"С і потім фільтрували на фільтрі із скляних волоконKeijiag (Moi. Rpagt. (1987) 31:169-174), rat brain (cortex and hippocampus) was homogenized as in 70. analysis (25Ca-BTX-binding, centrifuged for 20 minutes at 12000x9, washed two times and then resuspended in HB containing 100 μM diisopropylfluorophosphate. After 20 minutes at 47°C, membranes (approximately 0.5 mg) were incubated with ZNM IZNI-(-)-nicotine, test drug, 1 μM atropine, and or 2 mM Sasi », or 0.5 mM ESTA for 1 hour at 4"C and then filtered on a glass fiber filter

У/паїтап (щільність С) (попередньо оброблений протягом 1 години 0,595 РЕЇ) з використанням збірника клітин 75 Вгапаєї. Неспецифічне зв'язування визначали із застосуванням 1ОмкМ карбохолу і специфічне зв'язування типово становило 8490.U/paitap (density C) (pretreated for 1 hour with 0.595 REI) using a 75 Vgapaei cell collector. Non-specific binding was determined using 1 µM carbohol and specific binding was typically 8490.

Аналіз даних зв'язування для випробувань А та ВAnalysis of binding data for tests A and B

Величини ІСво і псевдокоефіцієнти Хілла (пн) були обчислені з використанням програми підганяння нелінійних кривих АГ РІТ (Оеєеі еап А., Мипзоп Р.). апа Кодрага 0. (1977) Ат. 9. РНузіо!., 235:Е97-Е102). Криві насичення підганяли для однофакторної моделі з використанням програми нелінійної регресії ЕМ2РІТТЕК (Геашегратом, В.). (1987)), що дає величини Ко 1,67 та 1,70нМ для 71292-04-ВТХ та |ЗНІ-(-)-нікотинових лігандів, відповідно. Величини К, були обчислені з використанням загального рівняння Спепд-Ргизоїї:Values of ISvo and Hill's pseudo-coefficients (pn) were calculated using the program for fitting nonlinear curves of AG RIT (Oyeei eap A., Mypsop R.). apa Kodraga 0. (1977) At. 9. RNUzio!., 235:E97-E102). Saturation curves were fitted for a univariate model using the nonlinear regression program EM2RITTEK (Geashegrat, V.). (1987)), giving Co values of 1.67 and 1.70 nM for 71292-04-VTX and |ZNI-(-)-nicotinic ligands, respectively. The values of K were calculated using the general equation of Sped-Rgizoi:

КАПС воу(о н(лігандК ої)пдіув-1) де була використана величина п - 1 усякий раз, коли п, « 1,5, і була використана величина п - 2, коли п, » с 165. Зразки аналізували у потрійному повторі, величини були типово жо575. Величини К,; були визначені з (3 використанням 6 чи більше концентрацій лікарського засобу. Сполуки винаходу є сполуками з афінностями зв'язування (К;) нижче ніж 1000НМ, чи то у випробування А, чи то у випробуванні В, це вказує на те, що вони, як очікувалось, мають корисну терапевтичну активність.CAPS wou(o n(ligandK oii)pdiuv-1) where the value n - 1 was used whenever n, « 1.5, and the value n - 2 was used when n, » s 165. Samples were analyzed in triplicate again, the values were typically zho575. Quantities K,; were determined with (3) using 6 or more drug concentrations. Compounds of the invention are compounds with binding affinities (K;) lower than 1000 nm, whether in test A or test B, indicating that they, as expected have useful therapeutic activity.

Сполуки винаходу мають перевагу у тому, що вони можуть бути менш токсичні, можуть бути більш М ефективними, можуть діяти протягом більш тривалого строку, можуть мати більш широкий діапазон активності, Ге) можуть бути більш сильнодіючими, можуть викликати більш слабку побічну дію, більш легко абсорбуються або мають інші корисні фармакологічні властивості. оThe compounds of the invention have the advantage that they can be less toxic, can be more effective, can act for a longer period of time, can have a wider range of activity, can be more potent, can cause less side effects, can be more easily absorbed or have other useful pharmacological properties. at

Приклади «--Examples of "--

Комерційні реагенти були використані без подальшої очистки. Мас-спектри реєстрували з використанням 325 мас-спектрометра або Неміей Раскага 5988А або МісгоМазз Оцайго-1 і представляли як т/72 для вихідного ке, молекулярного іона з його відносною інтенсивністю. Кімнатна температура стосується 20-25 76.Commercial reagents were used without further purification. Mass spectra were recorded using a 325 mass spectrometer with either a Nemiay Raskaga 5988A or MisgoMazz Otsaigo-1 and reported as t/72 for the original ke, molecular ion with its relative intensity. Room temperature refers to 20-25 76.

Одержання 1Obtaining 1

Суміш йодиду триметилсульфоксонію (16,10г, 73,2 ммоль) та дисперсії гідриду натрію (6095 у маслі, З,ООг, - 750 ммоль) у безводному диметилсульфоксиді перемішують при кімнатній температурі в атмосфері азоту с протягом ЗО хвилин. Потім у твердому стані по частинах додають хінуклідин-3-он (7,05г, 56,3 ммоль), і суміш,A mixture of trimethylsulfoxonium iodide (16.10 g, 73.2 mmol) and a dispersion of sodium hydride (6095 in oil, 3.00 g, - 750 mmol) in anhydrous dimethyl sulfoxide is stirred at room temperature under a nitrogen atmosphere for 30 minutes. Then quinuclidin-3-one (7.05 g, 56.3 mmol) is added in parts in the solid state, and the mixture,

Із» що одержують, перемішують при 65-707С в атмосфері азоту протягом 1 години. Реакційну суміш охолоджують, додають воду (200мл) і розчин, що одержують, екстрагують хлороформом (З3х20Омл). Екстракти у хлороформі об'єднують і обернено екстрагують водою (4х200мл). Шар хлороформу потім сушать (Ма5О)), фільтрують і випарюють при зниженому тиску, одержуючи спіро|1-азабіцикло(|2.2.2)октан-3,2'-оксиран) (6,51г, 46,8 ммоль), б 8390) у вигляді прозорої, безбарвної рідини. До розчину спіро|1-азабіцикло|2.2.2|октан-3,2'-оксирану|. У - безводному тетрагідрофурані (10Омл), який перемішують, при 0"С додають по краплям розчин борану у тетрагідрофурані (1,0М, 38,1мл, 38,1 ммоль) і розчин, що одержують, перемішують при 07"С в атмосфері азоту о протягом 30 хвилин. Обережно до реакційного розчину додають насичений сольовий розчин (1ООмл), і воднуThe mixture obtained is stirred at 65-707C in a nitrogen atmosphere for 1 hour. The reaction mixture is cooled, water (200 ml) is added, and the resulting solution is extracted with chloroform (3x20 ml). Extracts in chloroform are combined and reversely extracted with water (4 x 200 ml). The chloroform layer was then dried (Ma5O)), filtered and evaporated under reduced pressure to give spiro|1-azabicyclo(|2.2.2)octane-3,2'-oxirane) (6.51g, 46.8 mmol), b 8390 ) in the form of a transparent, colorless liquid. To a solution of spiro|1-azabicyclo|2.2.2|octane-3,2'-oxirane|. A solution of borane in tetrahydrofuran (1.0 M, 38.1 ml, 38.1 mmol) is added dropwise to anhydrous tetrahydrofuran (10 Oml), which is stirred at 0 "C, and the resulting solution is stirred at 07 "C in a nitrogen atmosphere for 30 minutes. Carefully add a saturated saline solution (1OOml) and an aqueous solution to the reaction solution

Ге»! 20 суміш, що одержують, екстрагують етилацетатом (2х100мл). Органічні екстракти об'єднують, сушать (Ма5О»)), фільтрують і упарюють при зниженому тиску, одержуючи вказану у заголовку сполуку (4,3г, 28,1 ммоль, 7490) у ї» в; з вигляді білого твердого продукту: МС з електророзпиленням 152(ІМ-НІ, 15).Gee! 20 the resulting mixture is extracted with ethyl acetate (2 x 100 ml). The organic extracts are combined, dried (Ma5O"), filtered and evaporated under reduced pressure to give the title compound (4.3g, 28.1 mmol, 7490) in 1" in; in the form of a white solid product: MS with electrospray 152 (IM-NI, 15).

Одержання 2Receipt 2

Комплекс 3-(2-хлорпіридин-3-ілметил)-3-гідрокси-1-азабіцикло|2.2.2)октан-М-боран 59 Розчин феніллітію (1,8М у суміші циклогексан//лростий ефір І7:3), 16б7мл, 0,3 моль, Зекв.) додають скрізьComplex 3-(2-chloropyridin-3-ylmethyl)-3-hydroxy-1-azabicyclo|2.2.2)octane-M-borane 59 Phenyllithium solution (1.8M in a mixture of cyclohexane//light ether I7:3), 16b7ml , 0.3 mol, Zeq.) are added everywhere

ГФ) канюлю до безводного тетрагідрофурану (3З35Омл) при -60"С в атмосфері азоту. Потім по краплях додають 7 діїізопропіламін (0,7мл, 5 ммоль) з наступним доданням по краплях 2-хлорпіридину (28,4мл, 0,3 моль, Зекв.) протягом 10 хвилин. Розчин, що одержують, перемішують при -407"С в атмосфері азоту протягом 1,5 години.HF) cannula to anhydrous tetrahydrofuran (3350ml) at -60"С in a nitrogen atmosphere. Then 7 actions of isopropylamine (0.7ml, 5 mmol) are added dropwise, followed by the dropwise addition of 2-chloropyridine (28.4ml, 0.3 mol, Eq.) for 10 minutes. The resulting solution is stirred at -407"C in a nitrogen atmosphere for 1.5 hours.

Розчин потім охолоджують до -607С і по краплях додають розчин комплексу бо спіро|1-азабіцикло|2.2.2)октан-3,2'-оксиран|-М-боран (15,3г, 0,1 моль) у тетрагідрофурані (7/бмл). Реакційну суміш, що одержують, потім перемішують при -40"С в атмосфері азоту. Через З години повільно додають насичений розчин бікарбонату натрію (15О0мл), потім воду (400Омл), і водну суміш, що одержують, залишають для нагрівання до кімнатної температури. Шари розділяють і водну фазу екстрагують етилацетатом (З3хХ100мл).The solution is then cooled to -607C and a solution of the complex bo spiro|1-azabicyclo|2.2.2)octane-3,2'-oxirane|-M-borane (15.3 g, 0.1 mol) in tetrahydrofuran (7 /bml). The resulting reaction mixture is then stirred at -40"C in a nitrogen atmosphere. After 3 hours, a saturated solution of sodium bicarbonate (1500ml) is slowly added, then water (400Oml), and the resulting aqueous mixture is left to warm to room temperature. The layers are separated and the aqueous phase is extracted with ethyl acetate (3x100ml).

Органічні шари об'єднують, сушать (Ма950)), фільтрують і упарюють при зниженому тиску. Колонкова бо хроматографія з використанням силікагелю та елюювання сумішшю етилацетат/гексани (|З3:2)| дає вказану у заголовку сполуку у вигляді рудувато-коричневого продукту (17,5г, 65,6 ммоль, 6695): МС з електророзпиленням 269 (ІМНІ" з З7СІ, 10), 267 (МНІ" з З9СІ, 26).The organic layers are combined, dried (Ma950)), filtered and evaporated under reduced pressure. Column chromatography using silica gel and eluting with a mixture of ethyl acetate/hexanes (|С3:2)| gives the title compound as a reddish-brown product (17.5g, 65.6 mmol, 6695): electrospray MS 269 (IMNI" with Z7CI, 10), 267 (MNI" with Z9CI, 26).

Одержання 2(б)Derivation 2(b)

Комплекс 3-(2,4-дихлоропіридин-3З-ілметил)-3-гідрокси-1-азабіцикло(|2.2.2|)октан-М-боран одержують з 2,64г (17,8 ммоль) 2,4-дихлорпіридину та 1,37г (8,95 ммоль) спіро|1-азабіцикло(|2.2.2)октан-3,2'-оксирану) у кількості 2.42 г (9095), т.пл. 1780179"С (етилацетат-гексан, 1.1).The complex 3-(2,4-dichloropyridin-3Z-ylmethyl)-3-hydroxy-1-azabicyclo(|2.2.2|)octane-M-borane is obtained from 2.64 g (17.8 mmol) of 2,4-dichloropyridine and 1.37 g (8.95 mmol) of spiro|1-azabicyclo(|2.2.2)octane-3,2'-oxirane) in the amount of 2.42 g (9095), m.p. 1780179"C (ethyl acetate-hexane, 1.1).

Одержання ЗObtaining Z

Комплекс спіро|1-азабіцикло|2.2.2)октан-3,2'-(3'Н)-фурої|2,3-в|піридин|-М-боран Комплекс 70. З-(2-хлорпіридин-3-ілметил)-3-гідрокси-1-азабіцикло|2.2.2)октан-М-боран (17,4г, 65,3 ммоль) розчиняють у безводному М,М-диметилерормаміді (500мл), розчин, що одержують, охолоджують до 0"С в атмосфері азоту і по частинах додають дисперсію гідриду натрію (6095 у маслі, 6,55г, 163 ммоль, 2,бекв.). Розчин, що одержують, перемішують при кімнатній температурі в атмосфері азоту протягом 16 годин. Потім при 0"С додають насичений розчин хлориду амонію (5Омл), потім льодяну воду (50Омл), і водну суміш, що одержують, екстрагують 75 хлороформом (4х125мл). Органічні екстракти об'єднують, сушать (Ма50О05), фільтрують і упарюють при зниженому тиску, одержуючи оранжевий твердий продукт. Очистка через коротку колонку з силікагелем при елюювання сумішшю хлороформ//ацетон |від 95:5 до 85:15) з наступним перемішуванням у гексанах (100мл) і фільтруванням дає жовтий твердий продукт (12,7г, 55,2 ммоль, 8495), вказану у заголовку сполуку: МС з електророзпиленням 231 (ІМНІ", 65).Complex spiro|1-azabicyclo|2.2.2)octane-3,2'-(3'H)-furo|2,3-v|pyridine|-M-borane Complex 70. З-(2-chloropyridine-3- ylmethyl)-3-hydroxy-1-azabicyclo|2.2.2)octane-M-borane (17.4 g, 65.3 mmol) is dissolved in anhydrous M,M-dimethylorramide (500 ml), the resulting solution is cooled to 0 "C in a nitrogen atmosphere and a dispersion of sodium hydride (6095 in oil, 6.55g, 163 mmol, 2.eq.) is added in portions. The resulting solution is stirred at room temperature in a nitrogen atmosphere for 16 hours. Then at 0" A saturated solution of ammonium chloride (5Oml), then ice water (50Oml) is added to C, and the resulting aqueous mixture is extracted with 75% chloroform (4x125ml). The organic extracts were combined, dried (MA 5 O 0 5 ), filtered and evaporated under reduced pressure to give an orange solid. Purification through a short silica gel column eluting with a mixture of chloroform/acetone (from 95:5 to 85:15) followed by stirring in hexanes (100 mL) and filtration gave a yellow solid (12.7 g, 55.2 mmol, 8495), the title compound: MS with electrospray 231 (IMNI", 65).

Одержання 4Receipt 4

Комплекс 3-(2-метансульфонілоксіетил)-З-триметилсилілоксі-1-азабіцикло-(2.2.2|октан-М-боран (а) трет-Бутиловий ефір 2-(3-гідроксі-1-азабіцикло|2.2.2)окт-З-ил)оцтової кислотиComplex 3-(2-methanesulfonyloxyethyl)-3-trimethylsilyloxy-1-azabicyclo-(2.2.2|octane-M-borane (a) tert-Butyl ether 2-(3-hydroxy-1-azabicyclo|2.2.2)oct -Z-yl)acetic acid

До розчину діїзопропіламіну (6б,7мл) у тетрагідрофурані (ТГФ) (20мл) при 0"С додають н-бутиллітій (2,3М в гексанах, 20мл). Реакційну суміш перемішують протягом 40 хвилин і потім охолоджують до -78"С. До цієї суміші СМ по краплях додають розчин трет-бутилацетату (б,4мл) у ТГФ (10мл) і перемішування продовжують протягом о додаткових 15 хвилин. До суміші по краплях додають хінуклідин-3-он (5г) у ТГФ (15мл) і суміш залишають для нагрівання до 0"С протягом 1 години. До цього розчину додають воду (10Омл), розчин екстрагують два рази хлороформом і об'єднані екстракти промивають один раз насиченим сольовим розчином. Розчин, що одержують, сушать над Мо5О)) фільтрують і упарюють у вакуумі, одержуючи 9,53г вказаної у підзаголовку «Ф сполуки у вигляді не зовсім білого твердого продукту. (б) Метиловий ефір 2-(3-гідрокси-1-азабіцикло(|2.2.2|окт-З-ил)оцтової кислоти Трифтороцтову кислоту (40мл) ї-о додають по краплях протягом 15 хвилин до розчину трет-бутилового ефіру (о) 2-(3-гідрокси-1-азабіцикло|2.2.2|окт-З-ил)оцтової кислоти (15,7г) у безводному дихлорметані (40мл) при 0"С. -To a solution of diisopropylamine (6b, 7ml) in tetrahydrofuran (THF) (20ml) at 0"C is added n-butyllithium (2.3M in hexanes, 20ml). The reaction mixture is stirred for 40 minutes and then cooled to -78"C. A solution of tert-butyl acetate (b, 4 ml) in THF (10 ml) was added dropwise to this CM mixture and stirring was continued for an additional 15 minutes. Quinuclidin-3-one (5g) in THF (15ml) is added dropwise to the mixture and the mixture is left to heat to 0"C for 1 hour. Water (100ml) is added to this solution, the solution is extracted twice with chloroform and the combined extracts washed once with a saturated saline solution. The resulting solution is dried over Mo5O)) filtered and evaporated in a vacuum, obtaining 9.53 g of the compound indicated in the subtitle "F" in the form of an off-white solid product. (b) Methyl ether 2-(3 -hydroxy-1-azabicyclo(|2.2.2|oct-3-yl)acetic acid Trifluoroacetic acid (40 ml) is added dropwise over 15 minutes to a solution of tert-butyl ether (o) 2-(3-hydroxy- 1-azabicyclo|2.2.2|oct-3-yl)acetic acid (15.7g) in anhydrous dichloromethane (40ml) at 0"C. -

Суміш перемішують протягом 24 годин при кімнатній температурі, потім розчинник упарюють при зниженому тиску. Залишок розчиняють у метанолі (9Омл) і охолоджують на льодяній бані. По краплях протягом 10 хвилин (Се) додають концентровану сірчану кислоту, потім реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі. Через З години розчин виливають до 1Омл льодяної води, роблять основним до рН 10 насиченим водним розчином карбонату натрію і екстрагують хлороформом (4х100Омл). Екстракти сушать (Мо5О)), фільтрують і упарюють у « вакуумі, одержуючи твердий продукт. Перекристалізація з етилацетату дає 6б,Зг рудувато-коричневої кристалічної вказаної у підзаголовку сполуку. - с (в) Комплекс метиловий ефір 2-(3-гідрокси-1-азабіцикло|2.2.2)окт-Зил)оцтової кислоти-М-боран а Боран у ГТФ (1М, 5,25мл) додають по краплях протягом 20 хвилин до розчину метилового ефіру "» 2-(3-гідрокси-1-азабіцикло|2.2.2|окт-З-ил)оцтової кислоти (1г) у безводному тетрагідрофурані (ТГФ) (20мл), який перемішували при 0"С. Через 30 хвилин додають 20мл насиченого сольового розчину, перемішування продовжують протягом додаткових 30 хвилин і шари потім розділяють. Водний шар екстрагують етилацетатом (о) (2х20мл), органічні шари об'єднують і потім сушать (М9505), фільтрують і упарюють при зниженому тиску. - Залишок піддають флеш-хроматографії на силікагелі (елюювання сумішшю хлороформ//ацетон, 95:5), одержуючи вказану у заголовку сполуку (90Омг) у вигляді не зовсім білого твердого продукту. (Се) (г) Комплекс З-гідрокси-3-(2-гідроксіетил)-1-азабіцикло|2.2.2|октан-М-боран б 50 В атмосфері аргону борогідрид літію (2М у тетрагідрофурані, 2,бмл, 5,2 ммоль) додають протягом 5 хвилин до розчину комплексу метиловий ефір 2-(3-гідрокси-1-азабіцикло|2.2.2|окт-З-ил)оцтової кислоти-М-боран (г, чз» 4,7 ммоль) у безводному тетрагідрофурані (2Омл) і нагрівають при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 1 години. Реакційну суміш охолоджують (льодяна баня), гасять водою (б5мл) і насиченим водним бікарбонатом натрію (5мл), перемішують протягом 45 хвилин при температурі від 0"С до кімнатної температури і екстрагують чотири рази етилацетатом. Об'єднані органічні шари сушать (Ма95О)), упарюють при зниженому тиску і розтирають з етиловим простим ефіром, одержуючи вказану у заголовку сполуку (8ЗОмг, 4,5 ммоль, 95965) о у вигляді білого твердого продукту. іме) (д) Комплекс З-триметилсилілокси-3-(2-триметилсилілоксіетил)-1-азабіцикло|2.2.2)октан-М-боранThe mixture is stirred for 24 hours at room temperature, then the solvent is evaporated under reduced pressure. The residue is dissolved in methanol (9 Oml) and cooled in an ice bath. Concentrated sulfuric acid is added dropwise for 10 minutes (Ce), then the reaction mixture is stirred at room temperature. After three hours, the solution is poured into 1 Oml of ice water, made basic to pH 10 with a saturated aqueous solution of sodium carbonate and extracted with chloroform (4x100 Oml). The extracts were dried (Mo5O), filtered and evaporated in vacuo to give a solid product. Recrystallization from ethyl acetate gave 6b,3g as a reddish-brown crystalline compound of the subtitle. - c (c) Complex methyl ether 2-(3-hydroxy-1-azabicyclo|2.2.2)oct-Zyl)acetic acid-M-borane and Borane in GTP (1M, 5.25ml) is added dropwise over 20 minutes to a solution of methyl ether "» 2-(3-hydroxy-1-azabicyclo|2.2.2|oct-3-yl)acetic acid (1 g) in anhydrous tetrahydrofuran (THF) (20 ml), which was stirred at 0"С. After 30 minutes, 20 ml of saturated saline is added, stirring is continued for an additional 30 minutes, and the layers are then separated. The aqueous layer is extracted with ethyl acetate (o) (2x20ml), the organic layers are combined and then dried (M9505), filtered and evaporated under reduced pressure. - The residue was subjected to flash chromatography on silica gel (elution with a mixture of chloroform/acetone, 95:5) to give the title compound (90mg) as an off-white solid product. (Ce) (d) Complex 3-hydroxy-3-(2-hydroxyethyl)-1-azabicyclo|2.2.2|octane-M-borane b 50 In an atmosphere of argon lithium borohydride (2M in tetrahydrofuran, 2, bml, 5, 2 mmol) is added for 5 minutes to the solution of the complex methyl ester 2-(3-hydroxy-1-azabicyclo|2.2.2|oct-3-yl)acetic acid-M-borane (g, chz» 4.7 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (2Oml) and heated under reflux for 1 hour. The reaction mixture is cooled (ice bath), quenched with water (b5ml) and saturated aqueous sodium bicarbonate (5ml), stirred for 45 minutes at a temperature from 0"C to room temperature and extracted four times with ethyl acetate. The combined organic layers are dried (Ma95O) ), evaporated under reduced pressure and triturated with ethyl ether, obtaining the title compound (80 mg, 4.5 mmol, 95965) as a white solid. trimethylsilyloxyethyl)-1-azabicyclo|2.2.2)octane-M-borane

В атмосфері аргону хлортриметилсилан (0,255мл, 2 ммоль) додають скрізь шприц протягом 5 хвилин до 60 комплексу З-гідрокси-3-(2-гідроксіетил)-1-азабіцикло|2.2.2)октан-М-боран (185мг, 1 ммоль) у сухому 1-метилімідазолі (їмл) при 0"С. У вигляді однієї порції додають М-(триметилсиліл)ацетамід (262мг, 2 ммоль), реакційну суміш перемішують протягом 16 годин при кімнатній температурі і нагрівають при 55-607С протягом З годин. Суміш охолоджують, виливають до суміші лід// вода (5г) і екстрагують чотири рази простим ефіром.In an argon atmosphere, chlorotrimethylsilane (0.255 ml, 2 mmol) is added through a syringe over 5 minutes to 60% of the 3-hydroxy-3-(2-hydroxyethyl)-1-azabicyclo|2.2.2)octane-M-borane complex (185 mg, 1 mmol) ) in dry 1-methylimidazole (ml) at 0"C. M-(trimethylsilyl)acetamide (262 mg, 2 mmol) is added in one portion, the reaction mixture is stirred for 16 hours at room temperature and heated at 55-607C for 3 hours The mixture is cooled, poured into a mixture of ice/water (5g) and extracted four times with ether.

Об'єднані органічні шари промивають чотири рази насиченим сольовим розчином, сушать (Ма5О)) упарюють 65 при зниженому тиску і очищають флеш-хроматографією (елюювання сумішшю гексан//етилацетат, 3:2), одержуючи вказану у заголовку сполуку (210мг, 0,64 ммоль, 64906),The combined organic layers were washed four times with saturated saline, dried (Ma5O)), evaporated at 65°C under reduced pressure and purified by flash chromatography (elution with a mixture of hexane/ethyl acetate, 3:2) to give the title compound (210mg, 0, 64 mmol, 64906),

(є) Комплекс 3-(2-гідроксіетил)-З-триметилсилілоксі-1-азабіцикло(2.2.2)октан-М-боран в атмосфері аргону комплекс(e) Complex 3-(2-hydroxyethyl)-3-trimethylsilyloxy-1-azabicyclo(2.2.2)octane-M-borane in an argon atmosphere complex

З-триметилсилілокси-3-(2-триметилсилілоксіетил)-1-азабіцикло|2.2.2|октан-М-боран (190мг, 0,58 ммоль) у безводному метанолі (мл), що містить 0,032М карбонату калію у метанолі (0,25мл) перемішують при кімнатній температурі протягом 84 годин, підкислюють до рН 7 оцтовою кислотою і упарюють при зниженому тиску.3-trimethylsilyloxy-3-(2-trimethylsilyloxyethyl)-1-azabicyclo|2.2.2|octane-M-borane (190 mg, 0.58 mmol) in anhydrous methanol (mL) containing 0.032 M potassium carbonate in methanol (0 , 25 ml) are stirred at room temperature for 84 hours, acidified to pH 7 with acetic acid and evaporated under reduced pressure.

Очистка флеш-хроматографією (елюювання сумішшю гексан//етилацетат, 3:2) дає вказану у заголовку сполуку (94мг, 0,37 ммоль, 63905). (ж) Комплекс 3-(2-метансульфонілоксіетил)-3-триметилсилілоксі-1-азабіцикло|2.2.2|октан-М-боран 70 В атмосфері аргону метансульфонілхлорид (0,08бмл, 1,1 ммоль) у безводному піридині (1 мл) додають протягом 20 хвилин при ес - 5 до розчину комплексу 3-(2-гідроксіетил)-3-триметилсилілоксі-1-азабіцикло|2.2.2|октан-М-боран (257мг, 1 ммоль) у безводному піридині (4мл), перемішують при 07С протягом 20 хвилин і при кімнатній температурі протягом 2 годин.Purification by flash chromatography (elution with a mixture of hexane/ethyl acetate, 3:2) gave the title compound (94 mg, 0.37 mmol, 63905). (g) Complex 3-(2-methanesulfonyloxyethyl)-3-trimethylsilyloxy-1-azabicyclo|2.2.2|octane-M-borane 70 In an argon atmosphere methanesulfonyl chloride (0.08 bml, 1.1 mmol) in anhydrous pyridine (1 ml ) is added for 20 minutes at es - 5 to a solution of the complex 3-(2-hydroxyethyl)-3-trimethylsilyloxy-1-azabicyclo|2.2.2|octane-M-borane (257 mg, 1 mmol) in anhydrous pyridine (4 ml), stir at 07C for 20 minutes and at room temperature for 2 hours.

Виливають до льоду (15г), екстрагують чотири рази етилацетатом, об'єднують органічні шари і промивають 7/5 послідовно 1 Н водною хлористоводневою кислотою (три рази), водою і насиченим водним бікарбонатом натрію.Pour into ice (15 g), extract four times with ethyl acetate, combine the organic layers and wash 7/5 sequentially with 1 N aqueous hydrochloric acid (three times), water and saturated aqueous sodium bicarbonate.

Екстракти сушать (Ма5О)), упарюють при зниженому тиску і очищають флеш-хроматографією (елюювання сумішшю хлороформ//етилацетат, 97:3), одержуючи вказану у заголовку сполуку (26Змг, 0,78 ммоль, 78965).The extracts were dried (Ma5O)), evaporated under reduced pressure and purified by flash chromatography (elution with a mixture of chloroform/ethyl acetate, 97:3) to give the title compound (26 µg, 0.78 mmol, 78965).

Одержання 5 (а) 3-Етеніл-З-гідроксі-1-азабіцикло|2.2.2)октанPreparation of 5 (a) 3-Ethenyl-3-hydroxy-1-azabicyclo|2.2.2)octane

В атмосфері аргону розчин З3-хінуклідинону (1,25г, 10 ммоль) у безводному тетрагідрофурані (10мл) додають протягом 15 хвилин до 1М розчину вінілмагнійброміду у тетрагідрофурані (20мл, 20 ммоль) при температурі відIn an argon atmosphere, a solution of 3-quinuclidinone (1.25 g, 10 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (10 ml) is added over 15 minutes to a 1 M solution of vinylmagnesium bromide in tetrahydrofuran (20 ml, 20 mmol) at a temperature of

ОС до 5"7С, перемішують при кімнатній температурі протягом 24 годин, охолоджують до 0"С і підкислюють до рн 1 6М хлористоводневою кислотою. Суміш перемішують протягом 15 хвилин, роблять основною до рН 10 2590 водним гідроксидом натрію, екстрагують хлороформом (4х5Омл) і сумішшю хлороформ//метанол (4:11, 50 мл), сч об'єднують органічні шари, сушать (М950)), упарюють при зниженому тиску і очищають флеш-хроматографією (елюювання сумішшю насичений аміаком хлороформ//1'летанол, 85:15), одержуючи вказану у заголовку сполуку і) (83Омг, 5,4 ммоль, 54905). (6) 3-Бром-2-гідроксипіридинOC to 5"7C, stirred at room temperature for 24 hours, cooled to 0"C and acidified to pH 1 with 6M hydrochloric acid. The mixture is stirred for 15 minutes, made basic to pH 10 with 2590 aqueous sodium hydroxide, extracted with chloroform (4x5Oml) and a mixture of chloroform/methanol (4:11, 50 ml), organic layers are combined, dried (M950)), evaporated under reduced pressure and purified by flash chromatography (elution with a mixture of ammonia-saturated chloroform//l-ethanol, 85:15), obtaining the title compound i) (83 Ωg, 5.4 mmol, 54905). (6) 3-Bromo-2-hydroxypyridine

Розчин брому (9,6г, 60 ммоль) у 1М водному броміді калію (120мл) додають протягом 5 хвилин до розчину «г зо 2-підроксипіридину (5,77, 60 моль) у 1 М водному броміді калію (60 мл) і перемішують протягом 24 годин.A solution of bromine (9.6 g, 60 mmol) in 1 M aqueous potassium bromide (120 ml) was added over 5 minutes to a solution of 2-hydroxypyridine (5.77 g, 60 mol) in 1 M aqueous potassium bromide (60 ml) and stirred. within 24 hours.

Твердий осад відокремлюють фільтруванням, водну фазу насичують хлоридом натрію і екстрагують ісе) хлороформом (4х20мл), об'єднані екстракти сушать (М950)), упарюють при зниженому тиску і об'єднують з Ге! початковим осадом. Очистка флеш-хроматографією (елюювання сумішшю насичений аміаком хлороформ//метанол, 95:5) і перекристалізація з ацетонітрилу дає вказану у заголовку сполуку (3,62г, 20,8 --The solid precipitate is separated by filtration, the aqueous phase is saturated with sodium chloride and extracted with chloroform (4x20 ml), the combined extracts are dried (M950)), evaporated under reduced pressure and combined with He! initial sediment. Purification by flash chromatography (elution with a mixture of ammonia-saturated chloroform/methanol, 95:5) and recrystallization from acetonitrile gave the title compound (3.62 g, 20.8 --

Зб ММОЛЬ, 3590). Ге (в) 3-Бром-2-метоксипіридинColl. MMOL, 3590). Ge (c) 3-Bromo-2-methoxypyridine

В атмосфері аргону суміш З-бром-2-гідроксипіридину (3,49г, 20 ммоль), карбонаті срібла (3,67г, 13,31 ммоль) та йодметану (1,5мл, 24,1 ммоль) у бензолі (ЗОмл) перемішують у темряві при температурі від 40"С до 50"С протягом 24 годин, охолоджують на льодяній бані і фільтрують. Фільтрат промивають один раз 295 водним « карбонатом натрію і два рази водою, сушать (Ма5О)), бензол упарюють при атмосферному тиску і залишок пт») с очищають флеш-хроматографією (елюювання сумішшю гексан,етилацетат, 2:1), одержуючи вказану у заголовку . сполуку (2,35г, 12,5 ммоль, 6296). и? Приклад 1In an argon atmosphere, a mixture of 3-bromo-2-hydroxypyridine (3.49 g, 20 mmol), silver carbonate (3.67 g, 13.31 mmol) and iodomethane (1.5 ml, 24.1 mmol) in benzene (30 ml) is stirred in the dark at a temperature from 40"C to 50"C for 24 hours, cooled in an ice bath and filtered. The filtrate is washed once with 295% aqueous sodium carbonate and twice with water, dried (Ma5O)), benzene is evaporated at atmospheric pressure and the residue is purified by flash chromatography (elution with a mixture of hexane, ethyl acetate, 2:1), obtaining the indicated header. compound (2.35 g, 12.5 mmol, 6296). and? Example 1

Ге» розчиняють у 150Омл ацетону, розчин охолоджують до 0"С і додають водний розчин НВг (2490, 5Омл). Розчин, що одержують, перемішують при кімнатній температурі в атмосфері азоту протягом 24 годин. Реакційну суміш - концентрують при зниженому тиску і водний залишок обробляють насиченим водним розчином карбонату натріюHe" is dissolved in 150 Oml of acetone, the solution is cooled to 0"C and an aqueous solution of HBg (2490.5 Oml) is added. The resulting solution is stirred at room temperature in a nitrogen atmosphere for 24 hours. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure and the aqueous residue treated with a saturated aqueous solution of sodium carbonate

Ге) (5Омл). Розчин роблять основним до рН » 10, використовуючи твердий карбонат натрію, і розчин, що одержують, 5о екстрагують хлороформом (З3х100мл). Органічні екстракти об'єднують, сушать (М9505), фільтрують і упарюютьGe) (5Oml). The solution is made basic to pH » 10, using solid sodium carbonate, and the resulting solution is extracted with chloroform (3x100ml) at 5°C. The organic extracts are combined, dried (M9505), filtered and evaporated

Ме, при зниженому тиску, одержуючи вказану у заголовку сполуку (11,2г, 51,8 ммоль, 9895, загальний вихід 54905) уMe, under reduced pressure to give the title compound (11.2g, 51.8 mmol, 9895, total yield 54905) in

Чл» вигляді не зовсім білого твердого продукту: МС з електророзпиленням 217 (МНІ", 72).Chl" in the form of a not quite white solid product: MS with electrospray 217 (MNI", 72).

Вказану у заголовку сполуку розділюють на його (К)- та (5)-енантіомери будь-яким з таких способів:The title compound is separated into its (K)- and (5)-enantiomers by any of the following methods:

Спосіб А. 250мг вказаної у заголовку сполуки розділюють хіральною ВЕРХ з використанням колонки 2 5Б сМмх25см СНІКАЇСЕГ-О0О у системі препаративної хроматографії УМаїегз ЮОеМа Ргер 3000, елююючи сумішшю 2,2,4-триметилпентан//етанол (від 92908 до 9:1) при швидкості потоку 20мл/хв. Це дає 111 мг (5)-енантіомера о (ЦА)23 - 59,72 (с - 1, метанол)) та 9Омг (К)-енантіомера (0123 - -63,92 (с « 1, метанол)). де Спосіб В. 1г (4,62 ммоль) вказаної у заголовку сполуки обробляють І-(-)-винною кислотою (694мг, 4,62 ммоль) у 1595 водному етанолі (1Омл) і перекристалізовують три рази, одержуючи І -(к)-тартрат (5)-енантюмера 60 (6БОМг, 1,77 ммоль; (Фо - Б," (с - 2, Н2О)). Фільтрати концентрують при зниженому тиску і водний розчин роблять основним до рН » 10 з використанням твердого карбонату натрію. Суміш, що одержують, екстрагують хлороформом (З3х25мл) і об'єднані екстракти сушать (М950)) і упарюють при зниженому тиску. Залишок (6б5Омг,Method A. 250 mg of the compound specified in the title is separated by chiral HPLC using column 2 5B cMmx25 cm SNIKAYSEG-O0O in the preparative chromatography system UMaiegz YuOeMa Rger 3000, eluting with a mixture of 2,2,4-trimethylpentane//ethanol (from 92908 to 9:1) at flow rate 20 ml/min. This gives 111 mg of the (5)-enantiomer o (CA)23 - 59.72 (s - 1, methanol)) and 9mg of the (K)-enantiomer (0123 - -63.92 (s « 1, methanol)). where Method B. 1 g (4.62 mmol) of the title compound is treated with I-(-)-tartaric acid (694 mg, 4.62 mmol) in 1595 aqueous ethanol (1 Oml) and recrystallized three times, obtaining I -(k) -tartrate (5)-enantiomer 60 (6BOMg, 1.77 mmol; (Fo - B), (c - 2, H2O)). The filtrates are concentrated under reduced pressure and the aqueous solution is made basic to pH » 10 using solid sodium carbonate The resulting mixture is extracted with chloroform (3x25ml) and the combined extracts are dried (M950)) and evaporated under reduced pressure. The residue (6b5Omg,

З ммоль) обробляють О-(-)-винною кислотою (452мг, З ммоль) і перекристалізовують, як описано вище, одержуючи О-(-)-тартрат (Р)-енантіомера (775 мг, 2,11 ммоль; (0129 - -58,22 (с - 2, НьгВ)). бо Приклад 2АC mmol) treated with O-(-)-tartaric acid (452 mg, C mmol) and recrystallized as described above to give O-(-)-tartrate of the (P)-enantiomer (775 mg, 2.11 mmol; (0129 - -58.22 (c - 2, NgV)) because Example 2A

Суміш залишають для охолодження до кімнатної температури, роблять основною до рН » 10 карбонатом натрію і екстрагують хлороформом (З3хі5мл). Об'єднані екстракти сушать (М950)), фільтрують і упарюють при зниженому тиску, одержуючи вказану у заголовку сполуку (110мг, 0,37 ммоль, 8195) у вигляді не зовсім білого твердого продукту: МС з електророзпиленням 295 (ІМНІ", з "УВг, 100), 297 (МН, з8'Вг, 98). 70 Приклад 28 (КО-(-)-5-Бромспіро|1-азабіцикло|2.2.2|октан-3,2-(3'Н)-фурої|2,3-вІпіридин| Енантіомер, (КО-(-)-спіро|1-азабіцикло|2.2.2октан-3,2-(3'Н)-фуро|2,3-вБ|Іпіридин)| (1,95г, 9 ммоль) оброблений таким самим способом, як описано у прикладі 2А, дає вказану у заголовку сполуку (1,77г, б ммоль, 6795) (о - -45,57 (с - 1, МеОнН)).The mixture is left to cool to room temperature, made basic to pH » 10 with sodium carbonate and extracted with chloroform (3 x 5 ml). The combined extracts were dried (M950)), filtered and evaporated under reduced pressure to give the title compound (110mg, 0.37mmol, 8195) as an off-white solid: electrospray MS 295 (IMNI), with " UVg, 100), 297 (MH, z8'Vg, 98). 70 Example 28 (KO-(-)-5-Bromospiro|1-azabicyclo|2.2.2|octane-3,2-(3'H)-furo|2,3-bipyridine| Enantiomer, (KO-(-) -spiro|1-azabicyclo|2.2.2octane-3,2-(3'H)-furo|2,3-b|Ipyridine)| (1.95 g, 9 mmol) was treated in the same way as described in example 2A , gives the title compound (1.77g, b mmol, 6795) (α - -45.57 (s - 1, MeOnH)).

Приклад З 5-Фенілспіро|1-азабіцикло|2.2.2октан-3,2'-(3'Н)-фуро|2,3-в|піридині в атмосфері азоту 5-бромспіро|1-азабіцикло|2.2.2|октан-3,2'-(3'Н)-фуро|2,3-вІпіридині (118мг, 04 ммоль), фенілборонову кислоту (54мг, 0,443 ммоль) і тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) (11мг, 2,3 мол.б5) перемішують у розчині 1,2-диметоксіетану (Змл) та етанолу (0,75мл), що містить 2М водний карбонат натрію (0,65мл, 1,3 ммоль). Суміш нагрівають при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 18 годин. Реакційну суміш потім упарюють при зниженому тиску, залишок розчиняють у хлороформі (1бмл) і екстракт промивають насиченим водним карбонатом натрію (бмл). Водний шар екстрагують хлороформом (2х15мл), і органічні шари об'єднують, сушать (М95О)), фільтрують і упарюють при зниженому тиску. Очистка флеш-хроматографією скрізь силікагель з елююванням сумішшю насичений аміаком хлороформ//метанол (від 95:5 до 9951) дає вказану у заголовку Ге сполуку (8ВОмг, 0,274 ммоль, 6895) у вигляді рудувато-коричневого твердого продукту: МС з електророзпиленням о 293 (МНІ", 100).Example With 5-Phenylspiro|1-azabicyclo|2.2.2octane-3,2'-(3'H)-furo|2,3-in|pyridine in a nitrogen atmosphere 5-bromospiro|1-azabicyclo|2.2.2|octane -3,2'-(3'H)-furo|2,3-ypyridine (118 mg, 04 mmol), phenylboronic acid (54 mg, 0.443 mmol) and tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) (11 mg, 2.3 mol .b5) are mixed in a solution of 1,2-dimethoxyethane (3 ml) and ethanol (0.75 ml) containing 2M aqueous sodium carbonate (0.65 ml, 1.3 mmol). The mixture is heated at reflux for 18 hours. The reaction mixture is then evaporated under reduced pressure, the residue is dissolved in chloroform (1 bml) and the extract is washed with saturated aqueous sodium carbonate (bml). The aqueous layer is extracted with chloroform (2 x 15 ml), and the organic layers are combined, dried (M95O)), filtered and evaporated under reduced pressure. Purification by flash chromatography over silica gel eluting with a mixture of ammonia-saturated chloroform/methanol (95:5 to 9951) afforded the title compound He (8VOmg, 0.274 mmol, 6895) as a reddish-brown solid: electrospray MS at 293 (MNI", 100).

Приклад 4А 5-Нітроспіро|1-азабіцикло|2.2.2|октан-3,2'-(3'Н)-фуро|2,3-в|Іпіридин|. Суміш спіро|1-азабіцикло|2.2.2)октан-3,2'-(3'Н)-фурої2,3-Б|Іпіридину| (325мг, 1,5 ммоль) та димлячої азотної кислоти « (0,27мл, 5,74 ммоль) у сірчаній кислоті (0,75мл) нагрівають при температурі від 707С до 807С протягом 24 «со годин. В'язкий розчин, що одержують, виливають на 15г льоду і роблять основним до рН о» 10 твердим карбонатом натрію. Суміш, що одержують, екстрагують хлороформом (4х15мл),сушать (Мо5О)), фільтруютьі Ф) упарюють при зниженому тиску. Очистка флеш-хроматографією скрізь силікагель з елююванням сумішшю «- насичений аміаком хлороформ//метанол (95:5) дає вказану у заголовку сполуку (200мг, 0,765 ммоль, 51905) у вигляді блідо-жовтого твердого продукту: МС з електророзпиленням 262 (ІМНІ", 100). ісе)Example 4A 5-Nitrospiro|1-azabicyclo|2.2.2|octane-3,2'-(3'H)-furo|2,3-b|Ipyridine|. A mixture of spiro|1-azabicyclo|2.2.2)octane-3,2'-(3'H)-furo2,3-B|Ipyridine| (325 mg, 1.5 mmol) and fuming nitric acid (0.27 ml, 5.74 mmol) in sulfuric acid (0.75 ml) is heated at a temperature from 707C to 807C for 24 hours. The resulting viscous solution is poured onto 15 g of ice and adjusted to a pH of 10 with solid sodium carbonate. The resulting mixture is extracted with chloroform (4x15 ml), dried (Mo5O)), filtered (F) and evaporated under reduced pressure. Purification by flash chromatography over silica gel eluting with ammonia-saturated chloroform/methanol (95:5) gave the title compound (200 mg, 0.765 mmol, 51905) as a pale yellow solid: electrospray MS 262 (IMNI) , 100). ise)

Приклад 48 (КО)-(-)-5-Нітроспіро|1-азабіцикло|2.2.2)октан-3,2'-(3'Н)-фурої|2,3-ВІпіридині (КО-(-)-Спіро|1-азабіцикло|2.2.2|октан-3,2'-(3'Н)-фуро|2,3-Б|Іпіридин! (3,03Г, 14 ммоль) розчиняють у « концентрованій сірчаній кислоті (7мл) при 0-57С, протягом 10 хвилин додають димлячу азотну кислоту (3,Змл, 70,2 ммоль), суміш перемішують протягом 1 години і нагрівають при 65-70 протягом 24 годин. Охолоджують, З с виливають на лід (200мг), додають Зб0Омл води, роблять основною до рН 10 твердим карбонатом калію, "» перемішують протягом 1 години, фільтрують і сушать тверду вказану у заголовку сполуку (З3,6бг, 13,8 ммоль, " 9895): МС з електророзпиленням (т/27, відносна інтенсивність) 262 (МНІ", 100).Example 48 (KO)-(-)-5-Nitrospiro|1-azabicyclo|2.2.2)octane-3,2'-(3'H)-furo|2,3-VIpyridine (KO-(-)-Spiro |1-azabicyclo|2.2.2|octane-3,2'-(3'H)-furo|2,3-B|Ipyridine (3.03 g, 14 mmol) was dissolved in concentrated sulfuric acid (7 ml) at 0-57C, fuming nitric acid (3.3 ml, 70.2 mmol) is added over 10 minutes, the mixture is stirred for 1 hour and heated at 65-70 for 24 hours. of water, make basic to pH 10 with solid potassium carbonate, "" stir for 1 hour, filter and dry the solid title compound (3.6bg, 13.8 mmol, " 9895): MS with electrospray (t/27, relative intensity ) 262 (MNI", 100).

ГТ» Вказану у заголовку сполуку одержують методикою, аналогічною методиці, описаній у прикладі 1, з 2-хлорхіноліну (0,99г, 6,06 ммоль) та комплексу спіро|1-азабіцикло|2.2.2|октан-3,2'-оксиран|-М-боран (0,31г, 2,0 ммоль), одержуючи вказану у заголовку сполуку (0,135г) у вигляді білого порошку, МС з електророзпиленням 267 ІМНІ.HT" The compound specified in the title is obtained by a method similar to the method described in example 1, from 2-chloroquinoline (0.99 g, 6.06 mmol) and the complex spiro|1-azabicyclo|2.2.2|octane-3,2'- oxirane|-M-borane (0.31g, 2.0 mmol) to give the title compound (0.135g) as a white powder, electrospray MS 267 IMNI.

Ці два енантіомери розділяють на колонці Спігаї ОО шляхом елюювання з градієнтом суміші 8-1090 (Ф; ЕЮН/гексан та УФ-детектування. Перший енантіомер: 10095 хіральна чистота за даними РХ, К ,- 12,32These two enantiomers are separated on a Spigai OO column by elution with a gradient of a mixture of 8-1090 (F; EUN/hexane and UV-detection. The first enantiomer: 10095 chiral purity according to PH data, K ,- 12.32

ГІ хвилин, (4|юо при 23"С в ЕЮН - 47,9". Другий енантіомер: 99,495 хіральна чистота, К, - 17,84 хвилин, |(оЩр - -48,57. во Приклад 6 1-Хлорспіро|1-азабіцикло|2.2.2)октан-3,2'-(3'Н)-фуро!|2,3-ВІізохінолін| Вказану у заголовку сполуку одержують методикою, аналогічною методиці, описаній у прикладі 1, з 1,3-дихлорізохіноліну (2,41г. 12,2 ммоль) та комплексу спіро|1-азабіцикло|2.2.2|октан-3,2'-оксирані-М-боран (0,62г, 4,05 ммоль), одержуючи 0,86г комплексу 1-хлорспіро|1-азабіцикло|2.2.2)октан-3,2'-(3'Н)-фурої|2,3-Ві|ізохінолін|-М-боран, Мо з б5 електророзпиленням 314 |МНІ". Видалення боранової групи у б5мг М-боранового комплексу дає ЗОмг вказаної у заголовку сполуки, МС з електророзпиленням 301 ІМНІ".GI minutes, (4|uo at 23"C in EUN - 47.9". The second enantiomer: 99.495 chiral purity, K, - 17.84 minutes, |(oSchr - -48.57. in Example 6 1-Chlorospiro| 1-azabicyclo|2.2.2)octane-3,2'-(3'H)-furo!|2,3-VIisoquinoline| of dichloroisoquinoline (2.41 g, 12.2 mmol) and the complex spiro|1-azabicyclo|2.2.2|octane-3,2'-oxirane-M-borane (0.62 g, 4.05 mmol), obtaining 0.86 g complex 1-chlorospiro|1-azabicyclo|2.2.2)octane-3,2'-(3'H)-furo|2,3-Vi|isoquinoline|-M-borane, Mo with b5 electrospraying 314 |MNI". Removal of the borane group in 5mg of the M-borane complex gives 30mg of the title compound, electrospray MS 301 IMNI".

Приклад 7Example 7

Спіро|1-азабіцикло|2.2.2|октан-3,2'-(3'Н)-фуро|2,3-ЩІізохінолін| Захищений бораном хлорид прикладу 6 (О,Зг або 0,96 ммоль) суспендують у суміші льодяної оцтової кислоти (б,0мл) та води (0,5мл). Суспензію поміщають до атмосфери азоту і додають цинковий пил (150мг). Реакційну суміш перемішують при 707 протягом 5 годин. Реакційну суміш залишають для охолодження і потім виливають до насиченого Мансо з.Spiro|1-azabicyclo|2.2.2|octane-3,2'-(3'H)-furo|2,3-Alisoquinoline| The borane-protected chloride of example 6 (0.3 g or 0.96 mmol) is suspended in a mixture of glacial acetic acid (b.0 ml) and water (0.5 ml). The suspension is placed in a nitrogen atmosphere and zinc dust (150 mg) is added. The reaction mixture was stirred at 707 for 5 hours. The reaction mixture is left to cool and then poured into saturated Manso with.

Додають достатню кількість водного МанСоО»з для досягнення основного значення рН, і продукти екстрагують трьома порціями хлороформу. Об'єднаний екстракт у хлороформі сушать (Мо50 у), фільтрують і упарюють у вакуумі. Продукти двох дослідів об'єднують для очистки на колонці з силікагелем, використовуючи градієнт від /0 2:11 суміші гексан//"етилацетат до 710095 етилацетату. Сполука, що елююється швидше, є комплексом спіро|1-азабіцикло|2.2.2)октан-3,2-(3'Н)-фурої|2,3-Б|ізохінолін|-М-боран, і сполука, що елююється повільніше, є вказаною у заголовку сполукою. Вихід 10090: МС з хімічною іонізацією 279 МН) -Но для М-боранового комплексу і 267 МН) для вказаної у заголовку сполуки. Видалення боранової групи за умов прикладу 1 з наступною флеш-хроматографією дає вказану у заголовку сполуку у вигляді коричневого напівтвердого 75 продукту: МС з хімічною іонізацією 267 (МНІ".A sufficient amount of aqueous ManSOO» is added to achieve the basic pH value, and the products are extracted with three portions of chloroform. The combined extract in chloroform was dried (Mo5O), filtered and evaporated in vacuo. The products of the two experiments are combined for purification on a silica gel column using a gradient from /0 2:11 mixture of hexane//"ethyl acetate to 710095 ethyl acetate. The compound eluting faster is the complex spiro|1-azabicyclo|2.2.2)octane -3,2-(3'H)-furoic|2,3-B|isoquinoline|-M-borane, and the slower eluting compound is the title compound. Yield 10090: MS with chemical ionization 279 MH) - But for the M-borane complex and 267 МН) for the title compound. Removal of the borane group under the conditions of Example 1 followed by flash chromatography gives the title compound as a brown semi-solid 75 product: MS with chemical ionization 267 (МНИ".

Суміш /5-нітроспіро|1-азабіцикло(2.2.2|октан-3,2-(3'Н)-фуро|2,3-б|Іпіридину| (1,4г, 5,36 ммоль) та 1095 паладій на вугіллі (4895 вологи, 27Омг) у метанолі (9Омл) гідрують протягом 1 години при тиску 345кПа (5Орві) водню. Каталізатор відокремлюють фільтруванням скрізь подушку целіту і розчинник упарюють при зниженому тиску, одержуючи амін (1,2г, 5,25 ммоль, 9895) у вигляді рудувато-коричневого твердого продукту: МО з електророзпиленням (т/г, відносна інтенсивність) 232 (МНІ", 100).A mixture of /5-nitrospiro|1-azabicyclo(2.2.2|octane-3,2-(3'H)-furo|2,3-b|Ipyridine| (1.4 g, 5.36 mmol) and 1095 palladium on of coal (4895 moisture, 27Omg) in methanol (9Oml) is hydrogenated for 1 hour at 345 kPa (5 Orvi) of hydrogen. The catalyst is separated by filtration through a celite pad and the solvent is evaporated under reduced pressure to give the amine (1.2g, 5.25 mmol, 9895 ) in the form of a reddish-brown solid product: MO with electrospray (t/g, relative intensity) 232 (MNI", 100).

Вказану у заголовку сполуку розділяють на (К)- та (5)-енантіомери таким способом: 15О0мг вказаної у заголовку сполуки розділяють хіральною ВЕРХ з використанням колонки 2смх25смМ с СНІВАСЕЇ -О00 у системі препаративної хроматографії Уаїегз Оека Ргер 4000 |гексан//етанол (від 85:15 до 8:2)) г) при швидкості потоку 20мл//хв. Це дає 52мг (5)-епіМеру (077 - 622 (с - 1, етанол) і 52мг (К)-епімеру (оди - -647 (с - 1, етанол).The title compound is separated into (K)- and (5)-enantiomers in the following way: 1500 mg of the title compound is separated by chiral HPLC using a 2 cm x 25 cm M s SNIVACEI -O00 column in a preparative chromatography system Uiaegz Oeka Rger 4000 |hexane//ethanol (from 85:15 to 8:2)) d) at a flow rate of 20 ml/min. This gives 52 mg of (5)-epimer (077 - 622 (s - 1, ethanol) and 52 mg of (K)-epimer (od - -647 (s - 1, ethanol).

Приклад 88 (КО)-(-)-5'-Аміноспіро|1-азабіцикло|2.2.2|октан-3,2'-(3'Н)-фуро|2,3-ВІпіридин)| Енантіомер, т (КО-(-)-5-нітроспіро|1-азабіцикло|2.2.2|октан-3,2-(3'Н)-фуро|2,3-Б|Іпіридин|і (3,8г, 13,3 ммоль) оброблений «0 таким самим способом, як описано у прикладі 8А, і очищений флеш-хроматографією (елюювання сумішшю насичений аміаком хлороформ/метанол, від 95:5 до 85:15), дає вказану у заголовку сполуку (2,5г, 10,8 ммоль, Ф 8196): МС з електророзпиленням (т/2, відносна інтенсивність) 232 МН", 100). - з Приклад 8С с (5)-(-)-5-Аміноспіро|1-азабіцикло|2.2.2)октан-3,2'-(3'Н)-фурої|2,3-В|Іпіридин)| Енантіомер, (5)-()-5-нітроспіро|1-азабіцикло|2.2.2)октан-3,2'-(3'Н)-фуро|2,3-БІпіридин) (6,85г, 26,2 ммоль), оброблений таким самим способом, як описано у прикладі ВА, у насиченому аміаком метанолі, дає вказану у заголовку сполуку (5,55г, 24 ммоль, 9290): МС з електророзпиленням (Ітп/2, відносна інтенсивність) 262 (МНІ", 100). «Example 88 (KO)-(-)-5'-Aminospiro|1-azabicyclo|2.2.2|octane-3,2'-(3'H)-furo|2,3-VIpyridine)| Enantiomer, t (KO-(-)-5-nitrospiro|1-azabicyclo|2.2.2|octane-3,2-(3'H)-furo|2,3-B|Ipyridine|i (3.8g, 13.3 mmol) was treated with O in the same manner as described in Example 8A and purified by flash chromatography (eluting with ammonia-saturated chloroform/methanol, 95:5 to 85:15) to give the title compound (2, 5g, 10.8 mmol, F 8196): MS with electrospray (t/2, relative intensity) 232 МН", 100). - from Example 8C with (5)-(-)-5-Aminospiro|1-azabicyclo| 2.2.2) octane-3,2'-(3'H)-furo|2,3-B|Ipyridine) | Enantiomer, (5)-()-5-nitrospiro|1-azabicyclo|2.2.2)octane -3,2'-(3'H)-furo|2,3-BIpyridine) (6.85 g, 26.2 mmol), treated in the same manner as described in Example BA, in methanol saturated with ammonia, gives the indicated in title compound (5.55g, 24 mmol, 9290): MS with electrospray (Itp/2, relative intensity) 262 (MNI", 100). "

Приклад 9 2 с 5-Фенілкарбоксамідоспіро|1-азабіцикло|2.2.2|октан-3,2'-(3'Н)-фуро|2,3-вІпіридині в атмосфері азоту бензойну кислоту (б7мг, 0,55 ммоль), тетрафторборат ; т О-(1нН-бензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію Ствту", 17бмг, 0,55 ммоль), гідрат 1-гідроксибензотриазолу ("НОВТ", 78мг, 0,55 ммоль) та дііззопропілетиламін (0,19З3мл, 1,1 ммоль) змішують у безводному М,М-диметилформаміді (вмл) і перемішують протягом 10 хвилин. б 5-Аміноспіро|1-азабіцикло|2.2.2)октан-3,2'-(3'Н)-фуро|2,3-Б|піридин) (115мг, 0,5 ммоль) додають у твердій формі у вигляді однієї порції і перемішування продовжують протягом З днів. Розчинник упарюють при високому - вакуумі і при нагріванні до 557"С і залишок розподіляють між насиченим водним карбонатом натрію (2мл) і о дихлорметаном (1Омл). Після розділення водну фазу екстрагують дихлорметаном (2х5мл). Органічні шари об'єднують, сушать (Ма5О)) і упарюють при зниженому тиску. Очистка флеш-хроматографією скрізь силікагель з ме) елююванням сумішшю насичений аміаком хлороформ//метанол (9:11) дає вказану у заголовку сполуку (125мг, ї» 0,372 ммоль, 75905) у вигляді жовтого твердого продукту: МО з електророзпиленням (Іт/7, відносна інтенсивність) 336 МН)", 100).Example 9 2 with 5-Phenylcarboxamidospiro|1-azabicyclo|2.2.2|octane-3,2'-(3'H)-furo|2,3-ypyridine in a nitrogen atmosphere benzoic acid (b7 mg, 0.55 mmol), tetrafluoroborate; t O-(1nH-benzotriazol-1-yl)-M,M,M',M'-tetramethyluronium Stvtu", 17 mg, 0.55 mmol), 1-hydroxybenzotriazole hydrate ("NOVT", 78 mg, 0.55 mmol) ) and diisopropylethylamine (0.1933 ml, 1.1 mmol) are mixed in anhydrous M,M-dimethylformamide (vml) and stirred for 10 minutes. b 5-Aminospiro|1-azabicyclo|2.2.2)octane-3,2'- (3'H)-furo|2,3-B|pyridine) (115 mg, 0.5 mmol) was added as a solid in one portion and stirring was continued for 3 days. The solvent was evaporated under high vacuum and heated to 557 "C and the residue are distributed between saturated aqueous sodium carbonate (2 ml) and dichloromethane (1 ml). After separation, the aqueous phase is extracted with dichloromethane (2x5 ml). The organic layers are combined, dried (Ma5O)) and evaporated under reduced pressure. Purification by flash chromatography over silica gel eluting with ammonia-saturated chloroform/methanol (9:11) afforded the title compound (125 mg, 0.372 mmol, 75905) as a yellow solid: MO with electrospray (It/7 , relative intensity) 336 MN)", 100).

Приклад 10 5-Феніламінокарбоніламіноспіро|1-азабіцикло|2.2.2)октан-3,2'-(3'Н)-фурої|2,3-ВІпіридині в атмосфері азоту фенілізоціанат (0,05бмл, 0,515 ммоль) додають до суспензії іФ) 5-аміноспіро|1-азабіцикло|2.2.2)октан-3,2'-(3'Н)-фуро|2,3-Б|піридину)| (119мг, 0,514 ммоль) у безводному ко тетрагідрофурані (5мл) і перемішують протягом 12 годин. Розчинник упарюють при зниженому тиску і залишок очищають флеш-хроматографією скрізь осилікагель з елююванням сумішшю насичений аміаком бо хлороформ/метанол (92,5:7,5), одержуючи вказану у заголовку сполуку (155мг, 0,442 ммоль, 86705) у вигляді не зовсім білого твердого продукту: МС з електророзпиленням (т/7, відносна інтенсивність) 351 ((МНІ", 100).Example 10 5-Phenylaminocarbonylaminospiro|1-azabicyclo|2.2.2)octane-3,2'-(3'H)-furo|2,3-VIpyridine in a nitrogen atmosphere phenyl isocyanate (0.05 bml, 0.515 mmol) is added to a suspension of ) 5-aminospiro|1-azabicyclo|2.2.2)octane-3,2'-(3'H)-furo|2,3-B|pyridine)| (119 mg, 0.514 mmol) in anhydrous cotetrahydrofuran (5 ml) and stirred for 12 hours. The solvent is evaporated under reduced pressure and the residue is purified by flash chromatography over silica gel eluting with a mixture of saturated ammonia and chloroform/methanol (92.5:7.5) to give the title compound (155 mg, 0.442 mmol, 86705) as an off-white of solid product: MS with electrospray (t/7, relative intensity) 351 ((MNI", 100).

В атмосфері азоту бензолсульфонілхлорид (0,07мл, 0,55 ммоль) додають до розчину 65 5'-аміноспіро|1-азабіцикло|2.2.2)октан-3,2-(3'Н)-фуро|2,3-Б|піридину) (115 мг, 0,5 ммоль) у безводному піридині і перемішують протягом 4 годин. Розчинник упарюють при високому вакуумі, залишок розподіляють між насиченим водним карбонатом натрію (2мл) і хлороформом (1Омл), розділяють і водну фазу екстрагують хлороформом (2х5мл). Об'єднані органічні шари сушать (МАБОД розчинник упарюють при зниженому тиску і залишок знов упарюють з етанолу (З3Х1Омл) при зниженому тиску. Це дає вказану у заголовку сполуку (17Умг, 0,5In a nitrogen atmosphere, benzenesulfonyl chloride (0.07 ml, 0.55 mmol) was added to a solution of 65 5'-aminospiro|1-azabicyclo|2.2.2)octane-3,2-(3'H)-furo|2,3-B |pyridine) (115 mg, 0.5 mmol) in anhydrous pyridine and stirred for 4 hours. The solvent is evaporated under high vacuum, the residue is distributed between saturated aqueous sodium carbonate (2ml) and chloroform (10ml), separated and the aqueous phase is extracted with chloroform (2x5ml). The combined organic layers were dried (MABOD, the solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was re-evaporated from ethanol (3 x 10 mL) under reduced pressure. This gave the title compound (17 µg, 0.5

ММмоль, 10090) у вигляді жовтого твердого продукту: МС з електророзпиленням (тп/2, відносна інтенсивність) 372 (МНІ", 100).MMmol, 10090) as a yellow solid product: MS with electrospray (tp/2, relative intensity) 372 (MNI", 100).

Приклад 12 5-(М-Метиламіно)спіро|1-азабіцикло|2.2.2)октан-3,2-(3'Н)-фурої|2,3-Б|Іпіридин| В атмосфері азоту натрій (5Омг, 2,17 ммоль) повільно додають (реакція екзотермічна) до метанолу (мл) і перемішують протягом 1 години. 70 Додають 5-аміноспіро|1-азабіцикло|2.2.2)октан-3,2'-(3'Н)-фурої|2,3-ВІпіридині (115мг, 0,5 ммоль) та параформальдегід (З5мг, 1,17 ммоль) і перемішують протягом 16 годин. Реакційну суміш нагрівають при 507С протягом 4 годин, додають борогідрид натрію (5Змг, 1,4 ммоль) і нагрівають при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 1 години. Потім додають 1Н водний гідроксид калію (0,4мл) і кип'ятіння зі зворотним холодильником продовжують протягом більше 2 годин. Розчинник упарюють при зниженому тиску, залишок 75 розподіляють між водою (Тмл) і хлороформом (4мл), розділяють і водну фазу екстрагують хлороформом (2х4мл). Об'єднані органічні шари промивають насиченим сольовим розчином (мл), сушать (МаоЗО)), упарюють при зниженому тиску і очищають флеш-хроматографією скрізь силікагель (еглюювання сумішшю насичений аміаком хлороформ/Ллетанол (95:5), одержуючи вказану у заголовку сполуку (78мг, 0,32 ммоль, 6495) у вигляді не зовсім білого твердого продукту: МС з електророзпиленням (т/з, відносна інтенсивність) 246 (ІМНІ", 100).Example 12 5-(M-Methylamino)spiro|1-azabicyclo|2.2.2)octane-3,2-(3'H)-furo|2,3-B|Ipyridine| In a nitrogen atmosphere, sodium (5Omg, 2.17 mmol) is slowly added (the reaction is exothermic) to methanol (ml) and stirred for 1 hour. 70 Add 5-aminospiro|1-azabicyclo|2.2.2)octane-3,2'-(3'H)-furo|2,3-VIpyridine (115 mg, 0.5 mmol) and paraformaldehyde (35 mg, 1.17 mmol) and stirred for 16 hours. The reaction mixture is heated at 507C for 4 hours, sodium borohydride (5 mg, 1.4 mmol) is added and heated at reflux for 1 hour. Then 1N aqueous potassium hydroxide (0.4 ml) is added and refluxing is continued for more than 2 hours. The solvent is evaporated under reduced pressure, the residue 75 is distributed between water (Tml) and chloroform (4ml), separated and the aqueous phase is extracted with chloroform (2x4ml). The combined organic layers were washed with saturated saline solution (ml), dried (MaOSO)), evaporated under reduced pressure and purified by flash chromatography throughout silica gel (eluting with a mixture of ammonia-saturated chloroform/lethanol (95:5)) to give the title compound ( 78 mg, 0.32 mmol, 6495) as an off-white solid: electrospray MS (t/z, relative intensity) 246 (IMNI", 100).

Ціаноборогідрид натрію (бЗмг, 1 ммоль) розчиняють у метанолі (2,5мл), додають безводний хлорид цинку (бомг, 0,5 ммоль), перемішують протягом З0 хвилин, розчин, що одержують, додають до розчину 5-аміноспіро|1-азабіцикло/2.2.2|октан-3,2'-(3'Н)-фуро|2,3-Б|Іпіридину| (115мг, 0,5 ммоль) та 3790 водного С формальдегіду (0,12мг, 1,6 ммоль) у метанолі (2,5 мл) і перемішують протягом 20 годин. Виливають до 1Н о водного гідроксиду калію (1Омл), перемішують протягом 1 години, упарюють при зниженому тиску і екстрагують водний залишок хлороформом (4х1Омл). Об'єднані екстракти сушать (Ма5О)), упарюють при зниженому тиску і очищають флеш-хроматографією скрізь силікагель (елюювання сумішшю насичений аміаком хлороформ//метанол, 97,5:2,5), одержуючи вказану у заголовку сполуку (85мг, 0,33 ммоль, 6ббУо) у вигляді не «І зовсім білого твердого продукту: МС з електророзпиленням (т/2, відносна інтенсивність) 260 (|МНІ", 100). «соSodium cyanoborohydride (bZmg, 1 mmol) is dissolved in methanol (2.5 ml), anhydrous zinc chloride (bomg, 0.5 mmol) is added, stirred for 30 minutes, the resulting solution is added to a solution of 5-aminospiro|1-azabicyclo /2.2.2|octane-3,2'-(3'H)-furo|2,3-B|Ipyridine| (115 mg, 0.5 mmol) and 3790 C of aqueous formaldehyde (0.12 mg, 1.6 mmol) in methanol (2.5 mL) and stirred for 20 hours. Pour to 1H aqueous potassium hydroxide (1Oml), stir for 1 hour, evaporate under reduced pressure and extract the aqueous residue with chloroform (4x1Oml). The combined extracts were dried (Ma5O)), evaporated under reduced pressure and purified by flash chromatography over silica gel (eluting with a mixture of ammonia-saturated chloroform/methanol, 97.5:2.5) to give the title compound (85 mg, 0, 33 mmol, 6bbUo) in the form of not "I completely white solid product: MS with electrospray (t/2, relative intensity) 260 (|MNI", 100). "so

Енантіомер, (КО)-(-)-5'-аміноспіро|1-азабіцикло|2.2.2|октан-3,2'-(3'Н)-фуро|2,3-вІпіридині (231мг, 1 «- ммоль), оброблений таким самим способом, як описано у прикладі 13А, дає вказану у заголовку сполуку (178мгГ, 3о 0,69 ммоль, 6995): МС з електророзпиленням (т/2, відносна інтенсивність) 260 (МНІ", 100). ісе)Enantiomer, (KO)-(-)-5'-aminospiro|1-azabicyclo|2.2.2|octane-3,2'-(3'H)-furo|2,3-ypyridine (231 mg, 1 «- mmol ), treated in the same manner as described in Example 13A, afforded the title compound (178 mgH, 30 0.69 mmol, 6995): Electrospray MS (t/2, relative intensity) 260 (MNI", 100). ise )

Розчин (5)-(4)-5'-бромспіро|1-азабіцикло|2.2.2|октан-3,2'-(3'Н)-фуро|2,3-бІпіридину| (15Омг, 0,51 ммоль), « стиролу (0,07мл, 0,61 ммоль), ацетату паладію(І!) (1,2мг, 0,0053 ммоль), три-о-толілфосфіну (б,4мг, 0,021 - 70 ммоль) та триетиламіну (0,5мл, 3,6 ммоль) у безводному ацетонітрилі (0.5мл) у товстостінній нарізній скляній с трубці, яка містить магнітний стрижень, що перемішує, продувають аргоном і герметизують тефлоновою пробкою з» та ЕЕТЕЕ О-кільцем. Суміш перемішують і нагрівають при 1007С протягом 2 годин, охолоджують до кімнатної температури, розчиняють у хлороформі (1Омл), промивають насиченим водним карбонатом натрію (1мл), сушать (М9504) і упарюють при зниженому тиску. Перекристалізація з етилацетату дає вказану у заголовку сполуку (9Омг, 0,28 ммоль, 5595) у вигляді світло-рудувато-коричневого твердого продукту: МС з електророзпиленнямA solution of (5)-(4)-5'-bromospiro|1-azabicyclo|2.2.2|octane-3,2'-(3'H)-furo|2,3-bIpyridine| (15 mg, 0.51 mmol), styrene (0.07 ml, 0.61 mmol), palladium(I) acetate (1.2 mg, 0.0053 mmol), tri-o-tolylphosphine (b, 4 mg, 0.021 - 70 mmol) and triethylamine (0.5 ml, 3.6 mmol) in anhydrous acetonitrile (0.5 ml) in a thick-walled threaded glass tube containing a magnetic stirring rod, purged with argon and sealed with a Teflon stopper and EETEE O- ring The mixture is stirred and heated at 1007C for 2 hours, cooled to room temperature, dissolved in chloroform (10ml), washed with saturated aqueous sodium carbonate (1ml), dried (M9504) and evaporated under reduced pressure. Recrystallization from ethyl acetate afforded the title compound (9Omg, 0.28 mmol, 5595) as a light reddish-brown solid: electrospray MS

ГТ» (елюювання сумішшю насичений аміаком хлороформ//метанол, від 98:2 до 96:4) дає вказану у заголовку сполуку (132мг, 0,41 ммоль, 4195): МС з електророзпиленням (ті/з, відносна інтенсивність) 319 (МНІ", 100).GT" (eluting with a mixture of ammonia-saturated chloroform/methanol, from 98:2 to 96:4) gave the title compound (132 mg, 0.41 mmol, 4195): electrospray MS (ti/z, relative intensity) 319 ( ME", 100).

Приклад 15А (5)-(-)-5(4-Морфоліно)спіро|1-азабіцикло|2.2.2)|октан-3,2'-(3'Н)-фуро|2,3-вІпіридині трет-Бутоксид натрію (56,бмг, 0,59 ммоль), трис(ідибензиліденацетон)-дипаладій (15,4мг, 0,017 ммоль) та (Ф) 2,2-біс(дифенілфосфіно)-1,1-динафтил (21мг, 0,034 ммоль) змішують у товстостінній нарізній скляній трубці,Example 15A (5)-(-)-5(4-Morpholino)spiro|1-azabicyclo|2.2.2)|octane-3,2'-(3'H)-furo|2,3-ypyridine tert-Butoxide sodium (56.bmg, 0.59 mmol), tris(idibenzylideneacetone)-dipalladium (15.4mg, 0.017 mmol) and (F) 2,2-bis(diphenylphosphino)-1,1-dinaphthyl (21mg, 0.034 mmol) mixed in a thick-walled threaded glass tube,

ГІ яка містить магнітний стрижень, що перемішує, і продувають аргоном. Додають (5)-(-)-5-бромспіро|1-азабіцикло|2.2.2)октан-3,2-(3'Н)-фуро|2,3-Б|піридин)| (13Омг, 0,44 ммоль), морфолін во (О,0ббмл, 0,76 ммоль) і безводний тетрагідрофуран (Змл), герметизують тефлоновою пробкою таA GI containing a magnetic stirring rod and purged with argon. Add (5)-(-)-5-bromospiro|1-azabicyclo|2.2.2)octane-3,2-(3'H)-furo|2,3-B|pyridine)| (13Omg, 0.44 mmol), morpholine (O.0bbml, 0.76 mmol) and anhydrous tetrahydrofuran (Zml), sealed with a Teflon plug and

ЕЕТЕЕ-О-кільцем, перемішують і нагрівають при 1007С протягом 72 годин. Суміш охолоджують до кімнатної температури, розчиняють у хлороформі (25мл), промивають насиченим сольовим розчином (З3х2мл), сушать (М9503), упарюють при зниженому тиску, очищають флеш-хроматографією скрізь силікагель (елюювання сумішшю насичений аміаком хлороформ//метанол, 4:1) і перекристалізовують з етилацетату, одержуючи вказану бе У заголовку сполуку (З5мг, 0,12 ммоль, 2695) у вигляді рудувато-коричневого твердого продукту: МС з електророзпиленням (т/л, відносна інтенсивність) 302 (ІМНІ", 100).EETEE-O-ring, stir and heat at 1007C for 72 hours. The mixture is cooled to room temperature, dissolved in chloroform (25 ml), washed with saturated saline solution (3 x 2 ml), dried (M9503), evaporated under reduced pressure, purified by flash chromatography throughout silica gel (elution with a mixture of ammonia-saturated chloroform//methanol, 4:1 ) and recrystallized from ethyl acetate to give the title compound (35 mg, 0.12 mmol, 2695) as a reddish-brown solid: electrospray MS (t/l, relative intensity) 302 (IMNI, 100).

Обробка енантіомера, (КО-(-)-5-бромспіро|1-азабіцикло|2.2.2октан-3,2'-(3'Н)-фуро|2,3-ВІпіридину) (580мг, 1,965 ммоль), таким самим способом, як описано у прикладі 15А, дає вказану у заголовку сполуку (187мг, 0,62 ммоль, 3295): МС з електророзпиленням (ті/, відносна інтенсивність) 302 (МНІ", 100).Treatment of the enantiomer, (KO-(-)-5-bromospiro|1-azabicyclo|2.2.2octane-3,2'-(3'H)-furo|2,3-VIpyridine) (580 mg, 1.965 mmol), by the same method as described in Example 15A gives the title compound (187 mg, 0.62 mmol, 3295): electrospray MS (ti/, relative intensity) 302 (MNI", 100).

Приклад 16 (КО)-(-)-5-(1-Азетидиніл)спіро|1-азабіциісло|2.2.2)октан-3,2'-(3'Н)-фурої|2,3-ВІпіридині (К)-(-)-5'-Бромспіро|1-азабіцикло|2.2.2)октан-3,2-(3'Н)-фуро|2,3-Б|піридин)| (295мМг, 1 ммоль), азетидин 70. (0101мл, 1,5 ммоль), трет-бутоксид натрію (135мг, 1,4 ммоль), трис(дибензиліденацетон)дипаладій (4бмг, 0,05 ммоль), 2,2-бісі(ідифенілфосфіно)-1,1-бінафтил (6б2мг, 0,1 ммоль) та безводний тетрагідрофуран (Умл) змішують у товстостінній нарізній скляній трубці, яка містить магнітний стрижень, що перемішує, продувають аргоном і герметизують тефлоновою пробкою та РЕТРЕ-О-кільцем. Суміш перемішують і нагрівають при 757С протягом 4 годин, охолоджують до кімнатної температури, розчиняють у хлороформі (20мл), промивають насиченим 75 сольовим розчином (Зх1Омл), сушать (Ма5зО)) упарюють при зниженому тиску і очищають флеш-хроматографією скрізь силікагель (евлюювання сумішшю насичений аміаком хлороформ//метанол, 95:5), одержуючи вказану у заголовку сполуку (230мг, 0,085 ммоль, 8595) у вигляді світло-рудувато-коричневого твердого продукту: МС з хімічною іонізацією (т/2, відносна інтенсивність) 272 (МНІ", 56).Example 16. -(-)-5'-Bromospiro|1-azabicyclo|2.2.2)octane-3,2-(3'H)-furo|2,3-B|pyridine)| (295 mg, 1 mmol), azetidine 70. (0101 ml, 1.5 mmol), sodium tert-butoxide (135 mg, 1.4 mmol), tris(dibenzylideneacetone)dipalladium (4 mg, 0.05 mmol), 2,2- bis(idiphenylphosphino)-1,1-binaphthyl (6b2mg, 0.1 mmol) and anhydrous tetrahydrofuran (Uml) were mixed in a thick-walled threaded glass tube containing a magnetic stirring bar, purged with argon, and sealed with a Teflon stopper and RETRE-O- ring The mixture is stirred and heated at 757C for 4 hours, cooled to room temperature, dissolved in chloroform (20ml), washed with saturated saline solution (3x10ml), dried (Ma5zO)), evaporated under reduced pressure and purified by flash chromatography throughout silica gel (elution with a mixture ammonia-saturated chloroform//methanol, 95:5) to give the title compound (230mg, 0.085mmol, 8595) as a light reddish-brown solid: MS with chemical ionization (t/2, relative intensity) 272 (MS ", 56).

Приклад 17 (КО)-(-)-5-(2-(4-Піридил)етеніл)спіро|1-азабіцикло|2.2.2октан-3,2'-(3'Н)-фуро|2,3-в|піридині (КО)-(-)-5'-Бромспіро|1-азабіцикло|2.2.2)октан-3,2'-(3'Н)-фурої|2,3-ВІпіридині (295мг, 1 ммоль), 4-вінілліридин (0,135мл, 1,25 ммоль), ацетат паладію(І!) (7,2мг, 0,032 ммоль), три-о-толілфосфін (38,7мг, 0,127 ммоль) та триетиламін (0,5мл, 3,6 ммоль) у безводному ацетонітрилі (О0,5мл) змішують у товстостінній нарізній скляній трубці, яка містить магнітний стрижень, що перемішує, продувають аргоном і герметизують с тефлоновою пробкою та РГЕТЕЕ-О-кільцем. Суміш перемішують і нагрівають при температурі від 1007С до 1057 о протягом 48 годин, охолоджують до кімнатної температури, розчиняють у хлороформі (25мл), промивають насиченим водним карбонатом натрію (2мл), сушать (Ма9а5О)) і упарюють при зниженому тиску. Очистка флеш-хроматографією скрізь силікагель (евлюювання сумішшю насичений аміаком хлороформ/метанол, 95:5) з наступною перекристалізацією з ацетону дає вказану у заголовку сполуку (230мг, 0,72 ммоль, 7290): МС з чЕ електророзпиленням (т/г, відносна інтенсивність) 320 (МНІ|", 100). «соExample 17 (KO)-(-)-5-(2-(4-Pyridyl)ethenyl)spiro|1-azabicyclo|2.2.2octane-3,2'-(3'H)-furo|2,3-in |pyridines (KO)-(-)-5'-Bromospiro|1-azabicyclo|2.2.2)octane-3,2'-(3'H)-furo|2,3-VIpyridines (295 mg, 1 mmol), 4-vinylylidine (0.135 mL, 1.25 mmol), palladium(I!) acetate (7.2 mg, 0.032 mmol), tri-o-tolylphosphine (38.7 mg, 0.127 mmol), and triethylamine (0.5 mL, 3, 6 mmol) in anhydrous acetonitrile (0.5 mL) is mixed in a thick-walled threaded glass tube containing a magnetic stirring bar, purged with argon, and sealed with a Teflon stopper and RGETEE O-ring. The mixture is stirred and heated at a temperature from 1007C to 1057 o for 48 hours, cooled to room temperature, dissolved in chloroform (25 ml), washed with saturated aqueous sodium carbonate (2 ml), dried (Ma9a5O)) and evaporated under reduced pressure. Purification by flash chromatography over silica gel (elution with ammonia-saturated chloroform/methanol, 95:5) followed by recrystallization from acetone gave the title compound (230 mg, 0.72 mmol, 7290): MS with chE electrospray (t/g, relative intensity) 320 (MNI|", 100). "co

Приклад 18 (КО-(-)-5-(2-(2-Піридил)етеніл)спіро|1-азабіцикло|2.2.2октан-3,2'-(3'Н)-фуро|2,3-вІпіридині (22) (К)-(-)-5-Бромспіро|1-азабіцикло/2.2.2|октан-3,2'-(3'Н)-фуро/2,3-ВІпіридині (15Омг, 0,5 ММОЛЬ) д- обробляють 2-вінілпіридином (0,07Омл, 0,65 ммоль) таким самим способом, як описано у прикладі 16. Очистка флеш-хроматографією скрізь силікагель (елюювання сумішшю насичений аміаком простий ефір//метанол, від (Се) 95:5 до 9:1) з наступною перекристалізацією з ацетонітрилу дає вказану у заголовку сполуку (З7мг, 0,12 ммоль, 2395): МС з електророзпиленням (Ітп/2, відносна інтенсивність) 320 (|МНІ", 100).Example 18 (KO-(-)-5-(2-(2-Pyridyl)ethenyl)spiro|1-azabicyclo|2.2.2octane-3,2'-(3'H)-furo|2,3-ypyridine ( 22) (K)-(-)-5-Bromospiro|1-azabicyclo/2.2.2|octane-3,2'-(3'H)-furo/2,3-VIpyridine (15mg, 0.5 mmol) d- treated with 2-vinylpyridine (0.07Oml, 0.65 mmol) in the same way as described in example 16. Purification by flash chromatography throughout silica gel (elution with a mixture of ammonia-saturated simple ether//methanol, from (Ce) 95:5 to 9:1) followed by recrystallization from acetonitrile gave the title compound (37 mg, 0.12 mmol, 2395): electrospray MS (Itp/2, relative intensity) 320 (|MNI", 100).

Приклад 19 « (К)-(-)-5'-(-2-Триметилсилілетеніл)спіро|1-азабіцикло|2.2.2октан-3,2'-(3'Н)-фуро|2,3-в|піридині (К)-(-)-5'-Бромспіро|1-азабіцикло|2.2.2|октан-3,2'-(3'Н)-фуро|2,3-ВІпіридині (295мг, 1 ммоль), З с триметилсилілацетилен (0,355мл, 2,5 ммоль), тетракіс(трифенілфосфін)паладій (23Омг, 0,2 ммоль), триетиламін "» (2мл) та безводний ацетонітрил (2мл) змішують у товстостінній нарізній скляній трубці, яка містить магнітний " стрижень, що перемішує, продувають аргоном і герметизують тефлоновою пробкою та ГЕТЕРЕ-О-кільцем. Суміш перемішують і нагрівають при 1007С протягом 4 годин, охолоджують до кімнатної температури, розчиняють у хлороформі (25мл), промивають насиченим водним карбонатом натрію (2мл), сушать (Ма5О)) і упарюють приExample 19 "(K)-(-)-5'-(-2-Trimethylsilylethenyl)spiro|1-azabicyclo|2.2.2octane-3,2'-(3'H)-furo|2,3-in|pyridine (K)-(-)-5'-Bromospiro|1-azabicyclo|2.2.2|octane-3,2'-(3'H)-furo|2,3-VIpyridine (295 mg, 1 mmol), With c trimethylsilylacetylene (0.355 mL, 2.5 mmol), tetrakis(triphenylphosphine)palladium (23 Ωg, 0.2 mmol), triethylamine (2 mL), and anhydrous acetonitrile (2 mL) were mixed in a thick-walled threaded glass tube containing a magnetic rod, which stirs, is purged with argon and sealed with a Teflon stopper and a HETERO-O-ring. The mixture is stirred and heated at 1007C for 4 hours, cooled to room temperature, dissolved in chloroform (25 ml), washed with saturated aqueous sodium carbonate (2 ml), dried (Ma5O)) and evaporated at

Ме. зниженому тиску. Очистка флеш-хроматографією скрізь силікагель (елюювання сумішшю насичений аміаком - простий ефір//метанол, 9:1) дає вказану у заголовку сполуку (280мг, 0,90 ммоль, 9090): МС з електророзпиленням (т/2, відносна інтенсивність) 313 ((МНІ", 30). о Приклад 20Me. reduced pressure. Purification by flash chromatography all over silica gel (eluting with a mixture of saturated ammonia - ether/methanol, 9:1) gave the title compound (280 mg, 0.90 mmol, 9090): electrospray MS (t/2, relative intensity) 313 ((MNI", 30). o Example 20

Ге») 20 (К)-(-)-5'-Етинілспіро|1-азабіцикло|2.2.2октан-3,2'-(3'Н)-фуро|2,3-в|піридині в атмосфері аргону 1М розчин фториду тетрабутиламонію у тетрагідрофурані (1,3мл, 1,3 ммоль) додають при 07"С до розчинуHe») 20 (K)-(-)-5'-Ethynylspiro|1-azabicyclo|2.2.2octane-3,2'-(3'H)-furo|2,3-in|pyridine in an argon atmosphere 1M solution tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran (1.3 ml, 1.3 mmol) is added at 07"C to the solution

Т» (КО)-(-)-5'-(-2-триметилсилілетиніл)спіро|1-азабіцикло|2.2.2)октан-3,2'-(3'Н)-фурої|2,3-в|піридину) (265мг, 0,85 ммоль) у безводному тетрагідрофурані (бмл) і перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин.T» (KO)-(-)-5'-(-2-trimethylsilylethynyl)spiro|1-azabicyclo|2.2.2)octane-3,2'-(3'H)-furo|2,3-v| pyridine) (265 mg, 0.85 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (bml) and stirred at room temperature for 2 hours.

Реакційну суміш гасять насиченим водним розчином хлориду амонію (2мл), екстрагують простим ефіром (5х15мл), сушать (МазО)), упарюють при зниженому тиску і очищають флеш-хроматографією скрізь силікагельThe reaction mixture is quenched with a saturated aqueous solution of ammonium chloride (2 ml), extracted with ether (5 x 15 ml), dried (MazO)), evaporated under reduced pressure and purified by flash chromatography throughout silica gel

ГФ) (елюювання сумішшю насичений аміаком хлороформ//метанол, 95:5), одержуючи вказану у заголовку сполукуHF) (elution with a mixture of ammonia-saturated chloroform//methanol, 95:5), obtaining the title compound

ГФ (121мг, 0,50 ммоль, 5995): МС з хімічною іонізацією (т/7, відносна інтенсивність) 241 (ІМНГІ, 19).HF (121 mg, 0.50 mmol, 5995): MS with chemical ionization (t/7, relative intensity) 241 (IMNGI, 19).

Приклад 21 5-(2-Фурил)спіро|1-азабіцикло|2.2.2)|октан-3,2'-(3'Н)-фуро|2,3-ВІпіридині Розчин, який містить 60 5-бромспіро|1-азабіцикло|2.2.2|октан-3,2'-(3'Н)-фуро|2,3-вІпіридині (103,5мг, 0,351 ммоль), трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0) (14 мг, 0,015 ммоль), три-(о-толіл)фосфін (44,4 мг, 0,146 ммоль, хлорид літію (б2мг, 1,46 ммоль) та 2-(три-н-бутилстаніл)фуран (0,17г, 0,476 ммоль) у 1,2-диметоксіетані (1 мл), нагрівають при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 2год. Розчин упарюють і залишок розчиняють у хлороформі і фільтрують. Фільтрат упарюють, потім очищають ВЕРХ з використанням градієнта 0-2595 суміші бо 1:1:2 7М розчин аміаку у метанолі:метанол:хлороформ і хлороформу, одержуючи вказану у заголовку сполукуExample 21 5-(2-Furyl)spiro|1-azabicyclo|2.2.2)|octane-3,2'-(3'H)-furo|2,3-VIpyridines A solution containing 60 5-bromospiro|1 -azabicyclo|2.2.2|octane-3,2'-(3'H)-furo|2,3-vIpyridine (103.5 mg, 0.351 mmol), tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) (14 mg, 0.015 mmol ), tri-(o-tolyl)phosphine (44.4 mg, 0.146 mmol, lithium chloride (b2 mg, 1.46 mmol) and 2-(tri-n-butylstannyl)furan (0.17 g, 0.476 mmol) in 1 ,2-dimethoxyethane (1 ml), heated at reflux for 2 hours. The solution was evaporated and the residue was dissolved in chloroform and filtered. The filtrate was evaporated, then purified by HPLC using a gradient of 0-2595 mixture bo 1:1:2 7M solution of ammonia in methanol:methanol:chloroform and chloroform to give the title compound

(89мг, 0,313 ммоль, 8995) у вигляді палевого твердого продукту; МС з електророзпиленням (т/7, відносна інтенсивність) 283 ((МНІ", 100).(89 mg, 0.313 mmol, 8995) as a tan solid product; MS with electrospray (t/7, relative intensity) 283 ((MNI", 100).

Розчин, що містить 5'-бромспіро|1-азабіцикло|2.2.2)октан-3,2'-(3'Н)-фурої|2,3-Б|піридин| (158мг, 0,535 ммоль), трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0) (2З3мг, 0,025 ммоль), три-(о-толіл)сросфін (ббмг, 0,217 ммоль), хлорид літію (9Омг, 2,34 ммоль) та 3-(три-н-бутилстаніл)піридин (О0,2мл, приблизно 0,3г, приблизно 0,82 ммоль) у 1,2-диметоксіетані (2мл), нагрівають при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом б годин. Розчин 70 упарюють і залишок розчиняють у хлороформі і фільтрують. Фільтрат упарюють, потім очищають ВЕРХ з використанням градієнта 0-20905 суміші 1:1:2 7М розчин аміаку у метанолі:метанол:хлороформ та хлороформу, одержуючи вказану у заголовку сполуку (58 мг, 0,198 ммоль, 3790) у вигляді палевого твердого продукту: МО з електророзпиленням (т/2, відносна інтенсивність) 294 (|МНІ", 80), 273 (100).A solution containing 5'-bromospiro|1-azabicyclo|2.2.2)octane-3,2'-(3'H)-furo|2,3-B|pyridine| (158mg, 0.535mmol), tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) (23mg, 0.025mmol), tri-(o-tolyl)rosphine (bbmg, 0.217mmol), lithium chloride (9Omg, 2.34mmol) and 3- (tri-n-butylstannyl)pyridine (0.2 mL, ca. 0.3 g, ca. 0.82 mmol) in 1,2-dimethoxyethane (2 mL), heated at reflux for b hours. Solution 70 is evaporated and the residue is dissolved in chloroform and filtered. The filtrate was evaporated, then purified by HPLC using a 0-20905 gradient of a 1:1:2 mixture of 7M ammonia in methanol:methanol:chloroform and chloroform to give the title compound (58 mg, 0.198 mmol, 3790) as a tan solid: MO with electrospray (t/2, relative intensity) 294 (|MNI", 80), 273 (100).

Приклад 23 5-Метилеспіро|1-азабіцикло|2.2.2октан-3,2'-(3'Н)-фуро|2,3-в|піридині Розчин, що містить 5-бромспіро|1-азабіцикло|2.2.2|октан-3,2'-(3'Н)-фуро|2,3-вІпіридині (203Змг, 0,687 ммоль), трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0) (ЗЗмг, 0,036 ммоль), три-(о-толіл)фосфін (95мг, 0,312 ммоль), хлорид літію (241мг, 5,69 ммоль) та тетраметилстанан (1,Омл, 1,3г, 7,2 ммоль) у 2-метоксіетгиловому простому ефірі (бБмл), нагрівають у бані, яку підтримують при 100"Сб. Через З години додають наступну порцію тетраметилстанану (мл, 1,Зг, 7,2 ммоль) і нагрівання продовжують протягом ночі. Розчин фільтрують і піддають очистці ВЕРХ з використанням градієнта 0-209о суміші 1:1:2 7М розчин аміаку у метанолі:метанол:хлороформ та хлороформу, одержуючи вказану у заголовку сполуку (120 мг, 0,519 ммоль, 7695) у вигляді палевого твердого продукту: МС з електророзпиленням (т/2, відносна інтенсивність) 231 (МНІ", 100).Example 23 5-Methylspiro|1-azabicyclo|2.2.2octane-3,2'-(3'H)-furo|2,3-in|pyridine A solution containing 5-bromospiro|1-azabicyclo|2.2.2| octane-3,2'-(3'H)-furo|2,3-pyridine (203Zmg, 0.687 mmol), tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) (ZZmg, 0.036 mmol), tri-(o-tolyl)phosphine (95 mg, 0.312 mmol), lithium chloride (241 mg, 5.69 mmol), and tetramethylstannane (1.0 mL, 1.3 g, 7.2 mmol) in 2-methoxyethyl ether (bBmL) are heated in a bath maintained at 100"Sb. After 3 hours, the next portion of tetramethylstannane (ml, 1.3g, 7.2 mmol) is added and heating is continued overnight. The solution is filtered and subjected to HPLC purification using a gradient of 0-209o mixture of 1:1:2 7M ammonia solution in methanol:methanol:chloroform and chloroform to give the title compound (120 mg, 0.519 mmol, 7695) as a tan solid: electrospray MS (t/2, relative intensity) 231 (MNI", 100).

Приклад 24 сExample 24 p

Розчин, що містить 5'-бромспіро|1-азабіцикло|2.2.2)октан-3,2'-(3'Н)-фурої|2,3-Б|піридин| (16б5мг, 0,558 ммоль) та ціанід купруму(І) (б0Омг, 1,3г, приблизно 7,2 ммоль) у 1-метил-2-піролідиноні (мл), нагрівають на бані, яку підтримують при 180"С, протягом ночі і потім залишають для охолодження. Розчин потім розподіляють «І між водним аміаком та хлороформом і органічний шар відокремлюють, потім сушать (сульфат магнію), «со фільтрують і упарюють. Залишок піддають очистці ВЕРХ з використанням градієнта 0-2095 суміші 1:12 7М розчин аміаку у метанолі:метанол:хлороформ та хлороформу, одержуючи /Ф) спіро|1-азабіцикло(2.2.2)октан-3,2'-(3'Н)-фурої2,3-в|Іпіридин-5-карбонітрил| (52мг, 0,216 ммоль, 3990) у «- вигляді палевого твердого продукту: ОСІ МС з електророзпиленням (т/2, відносна інтенсивність) 242 (МНІ 7, 32 100), їі спіро|(1-азабіцикло|2.2.2)октан-3,2'-(3'Н)-фуро|2,3-бІпіридин-5'-карбоксамід| (71мг, 0,274 ммоль, 4995) ісе) у вигляді палевого твердого продукту: МС з електророзпиленням (Іп/2, відносна інтенсивність) 260 ((МНІ", 100).A solution containing 5'-bromospiro|1-azabicyclo|2.2.2)octane-3,2'-(3'H)-furo|2,3-B|pyridine| (16b5mg, 0.558 mmol) and copper(I) cyanide (b0Omg, 1.3g, about 7.2 mmol) in 1-methyl-2-pyrrolidinone (ml), heated in a bath maintained at 180°C overnight and then left to cool. The solution is then partitioned "And between aqueous ammonia and chloroform and the organic layer is separated, then dried (magnesium sulfate), "so filtered and evaporated. The residue is purified by HPLC using a gradient of 0-2095 mixture of a 1:12 7M solution ammonia in methanol: methanol: chloroform and chloroform, obtaining /F) spiro|1-azabicyclo(2.2.2)octane-3,2'-(3'H)-furo2,3-in|Ipyridine-5-carbonitrile| ( 52 mg, 0.216 mmol, 3990) in the form of a tan solid product: OSI MS with electrospray (t/2, relative intensity) 242 (MNI 7, 32 100), and spiro|(1-azabicyclo|2.2.2)octane- 3,2'-(3'H)-furo|2,3-bIpyridine-5'-carboxamide| (71 mg, 0.274 mmol, 4995) ise) as a tan solid: electrospray MS (Ip/2, relative intensity ) 260 ((ME", 100).

Приклад 25 5-Етенілспіро|1-азабіцикло|2.2.2)октан-3,2'-(3'Н)-фурої|2,3-ВІпіридині Розчин, що містить « 5-бромспіро|1-азабіцикло|2.2.2|октан-3,2'-(3'Н)-фуро|2,3-ЬІпіридині (15Омг, 0,508 ммоль), - 70 трис(дибензиліденацєтон)дипаладій(0) (22мг, 0,024 ммоль), три-(о-толіл)фосфін (бЗмг, 0,206 ммоль), хлорид с літію (10Змг, 2,43 ммоль) та три-н-бутилвінілстанан (188мг, 0,592 ммоль) у 1,2-диметоксіетані (1Омл), з» нагрівають при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом ночі. Розчин упарюють і залишок розчиняють у хлороформі і фільтрують. Фільтрат упарюють, потім очищають ВЕРХ з використанням градієнта 0-2595 суміші 1:1:2 7М розчин аміаку у метанолі:метанол:хлороформ та хлороформу, одержуючи вказану у заголовку сполуку (9Змг, 0,385 ммоль, 7695) у вигляді палевого твердого продукту; МС з електророзпиленням (т/7, відноснаExample 25 5-Ethenylspiro|1-azabicyclo|2.2.2)octane-3,2'-(3'H)-furo|2,3-VIpyridine Solution containing "5-bromospiro|1-azabicyclo|2.2.2 |octane-3,2'-(3'H)-furo|2,3-lipyridines (15mg, 0.508 mmol), - 70 tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) (22mg, 0.024 mmol), tri-(o- tolyl)phosphine (bZmg, 0.206 mmol), lithium chloride (10Zmg, 2.43 mmol) and tri-n-butylvinylstannane (188mg, 0.592 mmol) in 1,2-dimethoxyethane (1Oml), heated at reflux under reflux overnight. The solution is evaporated and the residue is dissolved in chloroform and filtered. The filtrate is evaporated, then purified by HPLC using a 0-2595 gradient of a 1:1:2 mixture of 7M ammonia in methanol:methanol:chloroform and chloroform to give the title compound (9mg, 0.385 mmol, 7695) as a tan solid; MS with electrospraying (t/7, relative

ГТ» суспензію перемішують при кімнатній температурі протягом 5 годин. Тетрагідрофуран видаляють у вакуумі і сировинний продукт очищають флеш-хроматографією. Елюювання 20-4095 розчином метанол//хлороформ (який містить МНАОН) дає цільовий продукт. Розчинники видаляють у вакуумі і залишок розчиняють у хлороформі та сушать (Ма5О)). Упарювання з витисненням двома порціями простого ефіру дає 10Омг (92905) білого твердого 25 продукту. МС з електророзпиленням 385 та 387 ІМНІ". (Ф; Приклад 27GT" suspension is stirred at room temperature for 5 hours. Tetrahydrofuran is removed in vacuo and the crude product is purified by flash chromatography. Elution of 20-4095 with a solution of methanol/chloroform (which contains MNAOH) gives the target product. The solvents are removed in vacuo and the residue is dissolved in chloroform and dried (Ma5O)). Evaporation with two portions of ether gives 10mg (92905) of a white solid. MS with electrospray 385 and 387 IMNI". (F; Example 27

З використанням того самого способу, як у прикладі 27, але замінюючи З-хлорфенілізоціанат на во 2-нітрофенілізоціанат, одержують вказану у заголовку сполуку; вихід 97 мг (88956) жовтого порошку. МС з електророзпиленням 396 ІМНІ".Using the same method as in example 27, but replacing 3-chlorophenyl isocyanate with 2-nitrophenyl isocyanate, the title compound is obtained; yield 97 mg (88956) of yellow powder. MS with electrospray 396 IMNI".

Ціаноборогідрид натрію (190мг або 3,0 ммоль) та хлорид цинку (20бмг або 1,5 ммоль) додають до 3,0мл 65 безводного метанолу в атмосфері азоту. Перемішування протягом 5 хвилин призводить до повного розчинення.Sodium cyanoborohydride (190 mg or 3.0 mmol) and zinc chloride (20 mg or 1.5 mmol) are added to 3.0 ml of 65 anhydrous methanol under nitrogen atmosphere. Stirring for 5 minutes leads to complete dissolution.

потім ацетальдегід (0,335мл або 6,0 ммоль). Суспензію перемішують при кімнатній температурі протягом 16 годин. Метанол концентрують у вакуумі і суспензію виливають до 20мл 0,1Н гідроксиду натрію. Водний шар екстрагують чотирма порціями по 20О0мл хлороформу, шари хлороформу об'єднують, сушать (Мо50О у) і упарюють у вакуумі. Сировинний продукт очищають флеш-хроматографією, починаючи елюювання сумішшю 6//3/1/0,1 етилацетат//метанол/ьода (містить МН.ОН) і потім сумішшю 3//6//1//0О.1. Розчинники видаляють у вакуумі і залишок розчиняють у хлороформі і сушать (Ма5зО 54). Одержують 0,227 г (7995) світло-коричневого сиропу. МО з електророзпиленням 288 МНІ".then acetaldehyde (0.335 ml or 6.0 mmol). The suspension is stirred at room temperature for 16 hours. Methanol is concentrated in a vacuum and the suspension is poured into 20 ml of 0.1 N sodium hydroxide. The aqueous layer is extracted with four portions of 2000 ml of chloroform, the chloroform layers are combined, dried (Mo 50 O y) and evaporated in a vacuum. The crude product is purified by flash chromatography, starting with elution with a mixture of 6//3/1/0.1 ethyl acetate//methanol/iodine (containing MH.OH) and then with a mixture of 3//6//1//0O.1. The solvents are removed in vacuo and the residue is dissolved in chloroform and dried (Ma5zO 54). 0.227 g (7995) of light brown syrup is obtained. MO with electrospraying 288 MNI".

Приклад 29 70 (КО-(-)-5-М-Етиламіноспіро|1-азабіцикло|2.2.2)октан-3,2'-(3'Н)-фурої|2,3-в|піридині (КО-(-)-5-Аміноспіро|1-азабіциклої/2.2.2|октан-3,2-(3'Н)-фуро|2,3-Б|Іпіридин| (23О0мг або 1,0 ммоль) та ціаноборогідрид натрію суспендують у б,2мл безводного метанолу. Додають ацетальдегід (дОмкл або 1,1 ммоль), і розчин перемішують при кімнатній температурі протягом 16 годин. Метанол видаляють у вакуумі і залишок розчиняють у 2 мл води та 8 мл хлороформу. Шари розділяють і водний шар екстрагують ще З рази. 75 Об'єднані органічні шари сушать (Мо5О)) і упарюють у вакуумі. Сировинний продукт очищають флеш-хроматографією з використанням градієнта 3-1595 метанол//хлороформ (насичений аміаком). Розчинники упарюють у вакуумі і витісняють двома порціями простого ефіру. Залишок суспендують у простому ефірі і збирають фільтруванням. Після промивання простим ефіром та сушіння у високому вакуумі одержують 81мг (3195) білого порошку. МС з електророзпиленням 260 |МНІ".Example 29 70 (KO-(-)-5-M-Ethylaminospiro|1-azabicyclo|2.2.2)octane-3,2'-(3'H)-furo|2,3-in|pyridine (KO-( -)-5-Aminospiro|1-azabicycloi/2.2.2|octane-3,2-(3'H)-furo|2,3-B|Ipyridine| (2300 mg or 1.0 mmol) and sodium cyanoborohydride are suspended in b.2 ml of anhydrous methanol. Acetaldehyde (dOml or 1.1 mmol) is added and the solution is stirred at room temperature for 16 hours. The methanol is removed in vacuo and the residue is dissolved in 2 ml of water and 8 ml of chloroform. The layers are separated and the aqueous layer is extracted again 75 The combined organic layers were dried (Mo 5 O)) and evaporated in vacuo. The crude product is purified by flash chromatography using a gradient of 3-1595 methanol//chloroform (saturated with ammonia). Solvents are evaporated in a vacuum and displaced with two portions of ether. The residue is suspended in ether and collected by filtration. After washing with ether and drying in a high vacuum, 81 mg (3195) of a white powder is obtained. MS with electrospraying 260 |MNI".

Одержують способом прикладу 12. З 1,0 ммоль одержують 247мг (7790) білого порошку. МС з електророзпиленням 322 |МНІ".It is obtained by the method of example 12. 247 mg (7790) of white powder is obtained from 1.0 mmol. MS with electrospray 322 |MNI".

Приклад 31 с (КО-(-)-5'-М-Формамідоспіро|1-азабіцикло|2.2.2)октан-3,2'-(3'Н)-фурої|2,3-ВІпіридині о 98956 Мурашину кислоту (2,1мл) та оцтовий ангідрид (0,7мл) змішують в атмосфері азоту і охолоджують льодяною банею. Додають (К)-(-)-5'-аміноспіро|1-азабіцикло|2.2.2)октан-3,2'-(3'Н)-фурої|2,3-б|піридині|. (230мг або 1,0 ммоль) і реакційну суміш залишають для нагрівання до кімнатної температури. Реакційну суміш перемішують протягом 26 годин і потім виливають з перемішуванням до насиченого карбонату натрію. « ТвердийМа»СоО» додають доти, доти рН не стане знов лужним, і потім водний шар екстрагують чотирма порціями «со хлороформу. Ці шари хлороформу об'єднують, сушать (Ма5О)) і упарюють у вакуумі. Сировинний продукт очищають флеш-хроматографією, елююючи з градієнтом 2-1095 суміші насичений аміаком метанол//хлороформ. /Ф)Example 31 with (KO-(-)-5'-M-Formamidospiro|1-azabicyclo|2.2.2)octane-3,2'-(3'H)-furo|2,3-VIpyridine o 98956 Formic acid ( 2.1 ml) and acetic anhydride (0.7 ml) are mixed in a nitrogen atmosphere and cooled in an ice bath. Add (K)-(-)-5'-aminospiro|1-azabicyclo|2.2.2)octane-3,2'-(3'H)-furo|2,3-b|pyridine|. (230 mg or 1.0 mmol) and the reaction mixture is left to warm to room temperature. The reaction mixture was stirred for 26 hours and then poured with stirring into saturated sodium carbonate. Solid Ma»CoO» is added until the pH becomes alkaline again, and then the aqueous layer is extracted with four portions of «SO chloroform. These layers of chloroform are combined, dried (Ma5O)) and evaporated in vacuo. The crude product is purified by flash chromatography, eluting with a gradient of 2-1095 mixture saturated with ammonia methanol//chloroform. /F)

Розчинники видаляють у вакуумі і залишок розчиняють у хлороформі, сушать (Мо95О у) і упарюють у вакуумі. «-The solvents are removed in vacuo and the residue is dissolved in chloroform, dried (Mo95O) and evaporated in vacuo. "-

Розчинник витісняють двома порціями простого ефіру, одержуючи 0,2г (7790) білого твердого продукту. МС з 3о електророзпиленням 260 |МНІ". ісе)The solvent was displaced with two portions of ether, yielding 0.2 g (7790) of a white solid product. MS with 3o electrospray 260 |MNI". ise)

Приклад 32 (К)-(-)-5-М-Ацетамідоспіро|1-азабіциклої(2.2.2|октан-3,2'-(3'Н)-фурої|2,3-вІпіридині (КО-(-)-5-Аміноспіро|1-азабіцикло!|2.2.2октан-3,2'-(3'Н)-фуро|2,3-вІпіридині (230мг або 1,0 ммоль) « розчиняють у Змл безводного піридину в атмосфері азоту. Додають оцтовий ангідрид (0,їмл або 1,1 ммоль) і розчин нагрівають при 1007С протягом 40 годин. Піридин видаляють у вакуумі і залишок розчиняють у мл З с хлороформу і промивають 4мл насиченого бікарбонату натрію. Водний шар екстрагують ще два рази "» хлороформом і об'єднані органічні шари сушать (Мо950)) і упарюють у вакуумі. Очистка флеш-хроматографією з " використанням градієнта 3-2095 суміші насичений аміаком метанол//хлороформ дає цільовий продукт.Example 32 (K)-(-)-5-M-Acetamidospiro|1-azabicyclo(2.2.2|octane-3,2'-(3'H)-furo|2,3-ypyridine (KO-(-) -5-Aminospiro|1-azabicyclo!|2.2.2octane-3,2'-(3'H)-furo|2,3-ypyridine (230 mg or 1.0 mmol) was dissolved in 3 ml of anhydrous pyridine in a nitrogen atmosphere. Acetic anhydride (0.1 mL or 1.1 mmol) is added and the solution is heated at 1007C for 40 hours. The pyridine is removed in vacuo and the residue is dissolved in 3 mL of chloroform and washed with 4 mL of saturated sodium bicarbonate. The aqueous layer is extracted two more times with chloroform. and the combined organic layers were dried (Mo950)) and evaporated in vacuo Purification by flash chromatography using a 3-2095 gradient mixture of ammonia-saturated methanol/chloroform gave the target product.

Т» гідриду натрію у диметилформаміді, як у одержанні 2. Цю суміш обробляють водною бромистоводневою кислотою в ацетоні, одержуючи, після флеш-хроматографії на нейтральному силікагелі з використанням суміші 98:2 насичений аміаком хлороформій/етанол, 559мМг 4-хлорспіро|1-азабіцикло/2.2.2)октан-3,2'-(3'Н)-фуро|2,3-БІ|Іпіридину), т.пл. 109-110" (етиловий простийT» of sodium hydride in dimethylformamide as in preparation 2. This mixture is treated with aqueous hydrobromic acid in acetone to give, after flash chromatography on neutral silica gel using a mixture of 98:2 ammonia-saturated chloroform/ethanol, 559 mg of 4-chlorospiro|1-azabicyclo /2.2.2) octane-3,2'-(3'H)-furo|2,3-BI|Ipyridine), m.p. 109-110" (ethyl simple

Пара в атмосфері водню і струшують протягом 2,5 годин. Ра/С видаляють фільтруванням і промивають метанолом. Розчинник видаляють у вакуумі і залишок розчиняють у хлороформі та метанолі і переносять до пробірки. Розчинник видаляють у вакуумі і витісняють двома порціями простого ефіру. Після сушіння у високому вакуумі одержують 112мг не зовсім білого порошку (10495 із залишковим розчинником). МС з бо електророзпиленням 217|МНІ".Steam in a hydrogen atmosphere and shake for 2.5 hours. Ra/C is removed by filtration and washed with methanol. The solvent is removed in vacuo and the residue is dissolved in chloroform and methanol and transferred to a test tube. The solvent is removed in vacuo and displaced with two portions of ether. After drying in a high vacuum, 112 mg of an off-white powder (10495 with residual solvent) is obtained. MS with bo electrospraying 217|MNI".

Приклад 35 4-Метоксиспіро|1-азабіцикло|2.2.2)октан-3 2'-(3'Н)-фуро|2,3-Б|піридин| Гідрид натрію (241мг, 6,0 ммоль) додають до розчину 7бмг (0,30 ммоль) 4-хлорспіро|1-азабіцикло(2.2.2)октан-3,2'-(3'Н)-фурої|2,3-В|піридину)|. У 25мл охолодженого льодом метанолу в атмосфері азоту. Розчин, що одержують, нагрівають для кип'ятіння зі зворотним холодильником і перемішують протягом 4 днів, потім охолоджують до кімнатної температури, виливають до ЗОмл води і екстрагують хлороформом (ЗхЗОмл). Об'єднаний органічний екстракт сушать над безводним сульфатом магнію, концентрують у вакуумі і залишок флеш-хроматографують на нейтральному силікагелі з використанням суміші 9:11 насичений аміаком хлороформ//метанол, одержуючи 5Омг (67905) вказаної у /о заголовку сполуки у вигляді білого твердого продукту: МС з електророзпиленням (Іп/2, відносна інтенсивність) 247 |МНІ.Example 35 4-Methoxyspiro|1-azabicyclo|2.2.2)octane-3 2'-(3'H)-furo|2,3-B|pyridine| Sodium hydride (241 mg, 6.0 mmol) was added to a solution of 7 mg (0.30 mmol) of 4-chlorospiro|1-azabicyclo(2.2.2)octane-3,2'-(3'H)-furo|2,3 -B|pyridine)|. In 25 ml of ice-cooled methanol in a nitrogen atmosphere. The resulting solution is heated to reflux and stirred for 4 days, then cooled to room temperature, poured into ZOml of water and extracted with chloroform (ZxZOml). The combined organic extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated in vacuo, and the residue flash chromatographed on neutral silica gel using a 9:11 mixture of ammonia-saturated chloroform/methanol to give 5 mg (67905) of the title compound as a white solid product: MS with electrospray (IP/2, relative intensity) 247 |MNI.

Приклад 36 4"-Фенілтіоспіро|1-азабіцикло(|2.2.2|октан-3,2'-(3'Н)-фуро|2,3-ВІпіридині Гідрид натрію (151мг, 3,77 ммоль) додають до розчину 97мг (0,387 ммоль) 75 4-хлорспіро|1-азабіцикло|2.2.2)октан-3,2'-(3'Н)-фурої2,3-б|Іпіридину)Ї, О4Омл (3,91 ммоль) тіофенолу та 1Омл метанолу у 15мл діоксану в атмосфері азоту. Реакційну суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 4 днів, охолоджують до кімнатної температури, розводять ЗОмл води і екстрагують хлороформом (ЗхЗОмл).Example 36 4"-Phenylthiospiro|1-azabicyclo(|2.2.2|octane-3,2'-(3'H)-furo|2,3-VIpyridine Sodium hydride (151 mg, 3.77 mmol) is added to a solution of 97 mg (0.387 mmol) 75 4-chlorospiro|1-azabicyclo|2.2.2)octane-3,2'-(3'H)-furo2,3-b|Ipyridine)Y, O4Oml (3.91 mmol) of thiophenol and 1Oml of methanol in 15 ml of dioxane under a nitrogen atmosphere.The reaction mixture is refluxed for 4 days, cooled to room temperature, diluted with 30 ml of water and extracted with chloroform (30 ml).

Об'єднаний органічний екстракт сушать над безводним сульфатом магнію, концентрують у вакуумі і залишок флеш-хроматографують на нейтральному силікагелі з використанням суміші 98:22 насичений аміаком хлороформ//метанол, одержуючи б5мг (52905) вказаної у заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла: МС з електророзпиленням (т/2, відносна інтенсивність) 325 (ІМНІ").The combined organic extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated in vacuo, and the residue flash chromatographed on neutral silica gel using a mixture of 98:22 ammonia-saturated chloroform//methanol to give 5 mg (52905) of the title compound as a colorless oil: MS with electrospraying (t/2, relative intensity) 325 (IMNI").

Розчин 74мг (0,295 ммоль) 4'-хлорспіро|1-азабіцикло(|2.2.2)|октан-3,2'-(3'Н)-фуро|2,3-Б|Іпіридину)| у їОмл. СІ етилендіаміну нагрівають для кип'ятіння зі зворотним холодильником в атмосфері азоту і перемішують протягом о 4 днів. Після охолодження до кімнатної температури розчинник видаляють у вакуумі. Залишок розчиняють у 20мл насиченого водного карбонату натрію і екстрагують хлороформом (З3х25мл). Об'єднаний органічний екстракт сушать над безводним сульфатом магнію і концентрують у вакуумі, одержуючи вказану у заголовку сполуку у вигляді темного масла, ЗОмг (100965): МС з електророзпиленням (тп/7, відносна інтенсивність) 275 «І зо «(МНІ»У. (Се)A solution of 74 mg (0.295 mmol) of 4'-chlorospiro|1-azabicyclo(|2.2.2)|octane-3,2'-(3'H)-furo|2,3-B|Ipyridine)| in iOml. SI ethylenediamine is heated to reflux under a nitrogen atmosphere and stirred for 4 days. After cooling to room temperature, the solvent is removed in vacuo. The residue is dissolved in 20 ml of saturated aqueous sodium carbonate and extracted with chloroform (3x25 ml). The combined organic extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated in vacuo to give the title compound as a dark oil, ZOmg (100965): electrospray MS (tp/7, relative intensity) 275 "I zo "(MNI"U (Se)

Розчин 97мг (0,387 ммоль) 4"-хлорспіро|1-азабіцикло(|2.2.2)октан-3,2'-(3'Н)-фуро|2,3-Б|піридину| у Тмл «-- 1-метилпіперазину нагрівають для кип'ятіння зі зворотним холодильником в атмосфері азоту і перемішують протягом 18 годин. Після охолодження до кімнатної температури розводять 40мл води, роблять основним 2 мл |се) насиченого водного карбонату натрію і екстрагують хлороформом (З3х25мл). Об'єднаний органічний екстракт сушать над безводним сульфатом магнію, концентрують у вакуумі і флеш-хроматографують на нейтральному силікагелі з використанням суміші 4:1 насичений аміаком хлороформ//метанол, одержуючи 59мг (4895) вказаної у « заголовку сполуки у вигляді бурштинового масла: МС з електророзпиленням (т/7, відносна інтенсивність) 315A solution of 97 mg (0.387 mmol) of 4"-chlorospiro|1-azabicyclo(|2.2.2)octane-3,2'-(3'H)-furo|2,3-B|pyridine| in Tml "-- 1- methylpiperazine is heated to reflux under a nitrogen atmosphere and stirred for 18 hours. After cooling to room temperature, dilute with 40 ml of water, make the base with 2 ml of saturated aqueous sodium carbonate and extract with chloroform (3x25 ml). The combined organic extract dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated in vacuo and flash chromatographed on neutral silica gel using a 4:1 mixture of ammonia-saturated chloroform/methanol to give 59 mg (4895) of the title compound as an amber oil: MS with electrospray (t/ 7, relative intensity) 315

ІМНІ". - с Приклад 39 "» 4-(Фенілметил)аміноспіро|1-азабіцикло|2.2.2)октан-3,2'-(3'Н)-фурої|2,3-б|піридин) " Розчин 97мг (0,387 ммоль) 4"-хлорспіро|1-азабіцикло(|2.2.2)октан-3,2-(3'Н)-фуро|2,3-Б|піридину| у Бмл бензиламіну нагрівають для кип'ятіння зі зворотним холодильником в атмосфері азоту і перемішують протягом 18 годин. Після охолодження до кімнатної температури розводять 40мл води, роблять основним 2мл насиченогоIMNI". - c Example 39 "» 4-(Phenylmethyl)aminospiro|1-azabicyclo|2.2.2)octane-3,2'-(3'H)-furo|2,3-b|pyridine) " Solution 97mg (0.387 mmol) 4"-chlorospiro|1-azabicyclo(|2.2.2)octane-3,2-(3'H)-furo|2,3-B|pyridine| in Bml of benzylamine is heated to reflux under a nitrogen atmosphere and stirred for 18 hours. After cooling to room temperature, dilute 40 ml of water, make the main 2 ml of saturated

Ме водного карбонату натрію і екстрагують хлороформом (З3х25мл). Об'єднаний органічний екстракт сушать над - безводним сульфатом магнію, концентрують у вакуумі і флеш-хроматографують на нейтральному силікагелі з використанням суміші 9:11 насичений аміаком хлороформ//метанол, одержуючи 42мг (3495) вказаної у заголовку ї-о сполуки у вигляді білого твердого продукту: МС з електророзпиленням (Іп/7, відносна інтенсивність) 322 ((МНІ1). (Ге) 50 Приклад 40Add aqueous sodium carbonate and extract with chloroform (3x25ml). The combined organic extract is dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated in vacuo and flash chromatographed on neutral silica gel using a mixture of 9:11 ammonia-saturated chloroform/methanol to give 42 mg (3495) of the title compound as white of solid product: MS with electrospray (IP/7, relative intensity) 322 ((МНИ1). (He) 50 Example 40

І» 4-(Метиламіно)спіро|1-азабіцикло|2.2.2октан-3,2'-(3'Н)-фуро|2,3-Б|піридин| Розчин 15їмг (0,60 ммоль) 4-хлорспіро|1-азабіцикло(|2.2.2)октан-3,2-(3'Н)-фуро|2,3-Б|піридину) у 2бБмл 4095 водного метиламіну нагрівають до 1757С у сталевому автоклаві протягом 18 годин, потім охолоджують до кімнатної температури і концентрують у вакуумі. Залишок розчиняють у 1Омл етанолу, який містить 04мл концентрованої 99 хлористоводневої кислоти, і розчин залишають стояти протягом ночі. Після фільтрування розчин концентрують уI» 4-(Methylamino)spiro|1-azabicyclo|2.2.2octane-3,2'-(3'H)-furo|2,3-B|pyridine| A solution of 15 mg (0.60 mmol) of 4-chlorospiro|1-azabicyclo(|2.2.2)octane-3,2-(3'H)-furo|2,3-B|pyridine) in 2 bBml of 4095 aqueous methylamine is heated to 1757C in a steel autoclave for 18 hours, then cooled to room temperature and concentrated in a vacuum. The residue is dissolved in 1Oml of ethanol, which contains 04ml of concentrated 99% hydrochloric acid, and the solution is left to stand overnight. After filtering, the solution is concentrated in

ГФ) вакуумі і залишок кристалізують з ізопропанолу, одержуючи 147мг вказаної у заголовку сполуки у вигляді білого з твердого продукту: МС з електророзпиленням (п/2, відносна інтенсивність) 246 (МНІ).HF) under vacuum and the residue crystallized from isopropanol, obtaining 147 mg of the title compound as a white solid product: MS with electrospray (n/2, relative intensity) 246 (MNI).

Через 16бгод. та 24год. додають додаткові порції пероксиду гідрогену і нагрівання продовжують протягом усього 48год. Розчин потім упарюють, потім залишок знов розчиняють в етанолі (40мл), який був насичений діоксидом б сульфуру. Через 4год. розчин упарюють і залишок очищають ВЕРХ на силікагелі, використовуючи як елюент градієнт 0-5095 суміші розчинників (/М розчин аміаку у метанолі (2590)/метанол (2595)/хлороформ (5095)) та хлороформу. Вказана у заголовку сполука (934мг, 4,0 ммоль, 3095) є твердим продуктом: МС ОСІ 233 (МНІ").After 16 hours. and 24 hours additional portions of hydrogen peroxide are added and heating is continued for a total of 48 hours. The solution is then evaporated, then the residue is redissolved in ethanol (40 ml), which was saturated with sulfur dioxide. After 4 hours the solution is evaporated and the residue is purified by HPLC on silica gel using as eluent a gradient of 0-5095 solvent mixture (/M solution of ammonia in methanol (2590)/methanol (2595)/chloroform (5095)) and chloroform. The title compound (934 mg, 4.0 mmol, 3095) is a solid product: MS OSI 233 (MNI").

Приклад 42Example 42

Розчин спіро|1-азабіцикло|2.2.2)октан-3,2'-(3'Н)-фурої|2,3-В|піридин-7"-оксиду) (95мг, 0,41 ммоль) розчиняють у ацетонітрилі (2 мл). Додають триетиламін (0,12мл, 87мг, 0,86 ммоль) і потім триметилсилілціанід (О,2мл, 149мг, 1,5 ммоль). Розчин перемішують при кімнатній температурі протягом ночі, потім нагрівають до температури флегми. Приблизно через вгод. додають додатковий триметилсилілціанід (0,2мл). Після нагрівання при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом ночі розчин залишають для охолодження. Додають 70 надлишок метанолу і розчин витримують при кімнатній температурі протягом 4год., потім упарюють. Залишок очищають ВЕРХ на силікагелі, використовуючи як елюент градієнт 0-2595 суміші розчинників (7М розчин аміаку у метанолі (2590)/метанол (2590)/хлороформ (50965)) та хлороформу. Вказана у заголовку сполука (5Омг, 0,21 ммоль, 51906) є твердим продуктом: МС з електророзпиленням 242 (МНІ).A solution of spiro|1-azabicyclo|2.2.2)octane-3,2'-(3'H)-furo|2,3-B|pyridine-7"-oxide) (95 mg, 0.41 mmol) is dissolved in acetonitrile (2 mL). Triethylamine (0.12 mL, 87 mg, 0.86 mmol) was added followed by trimethylsilylcyanide (0.2 mL, 149 mg, 1.5 mmol). The solution was stirred at room temperature overnight, then heated to reflux. Approx. over water, additional trimethylsilylcyanide (0.2 mL) was added. After heating at reflux overnight, the solution was allowed to cool. 70% excess methanol was added and the solution was kept at room temperature for 4 h, then evaporated. The residue was purified by HPLC on silica gel , using a 0-2595 gradient of solvent mixture (7M ammonia in methanol (2590)/methanol (2590)/chloroform (50965)) and chloroform as eluent. The title compound (5Omg, 0.21 mmol, 51906) is a solid : MS with electrospray 242 (MNI).

Приклад 43 6'і-Хлорспіро|1-азабіцикло|2.2.2)октан-3,2'-(3'Н)-фуро|2,3-В|піридині|. Розчин спіро|1-азабіцикло(2.2.2)октан-3,2-(3'Н)-фурої|2,3-вІпіридин-7-оксиду| (98мг, 0,42 ммоль) в оксихлориді фосфору (2мл) нагрівають при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 2год. Розчин упарюють, залишок розподіляють між водним карбонатом калію та хлороформом, потім органічний шар сушать (сульфат магнію), фільтрують та упарюють. Залишок очищають ВЕРХ на силікагелі, використовуючи як елюент градієнт 0-2590 суміші розчинників (7М розчин аміаку у метанолі (2596)/ метанол (2596)хлороформ (5095)) та хлороформу.Example 43 6'i-Chlorospiro|1-azabicyclo|2.2.2)octane-3,2'-(3'H)-furo|2,3-B|pyridine|. A solution of spiro|1-azabicyclo(2.2.2)octane-3,2-(3'H)-furo|2,3-ypyridine-7-oxide| (98 mg, 0.42 mmol) in phosphorus oxychloride (2 ml) is heated at reflux for 2 hours. The solution is evaporated, the residue is partitioned between aqueous potassium carbonate and chloroform, then the organic layer is dried (magnesium sulfate), filtered and evaporated. The residue is purified by HPLC on silica gel, using a 0-2590 gradient mixture of solvents (7M solution of ammonia in methanol (2596)/methanol (2596)chloroform (5095)) and chloroform as eluent.

Вказана у заголовку сполука (2бмг, 0,10 ммоль, 2595) є твердим продуктом: МС з електророзпиленням 251 (ІМНІ|" з З5СІ) та 253 (ІМНІ" з З/СІ).The title compound (2bmg, 0.10 mmol, 2595) is a solid: electrospray MS of 251 (IMNI" with Z5Cl) and 253 (IMNI" with Z/CI).

Розчин феніллітію (1,8М у циклогексані, 13,5 мл) додають до ТГФ (15мл) в атмосфері аргону. Додають діізопропіламін (О,5мл) і розчин охолоджують до -78"С (температура бані сухий лід/ацетон). До розчину, що одержують, по краплях додають 2,6-дифторпіридин (1,23мл, 1,56г, 13,6 ммоль), потім через Тгод. по краплях додають розчин комплексу спіро|1-азабіцикпо|2.2.2|октан-3,2'-оксиран|і-М-боран (76б5мг, 5, ммоль) у Ж тетрагідрофурані. Розчин перемішують при -78"С протягом год. і вказану охолоджувальну баню потім «со замінюють на баню сухий лідацетонітрил. Розчин потім перемішують протягом ночі, нагрівають до кімнатної температури. (о)A solution of phenyllithium (1.8M in cyclohexane, 13.5 mL) was added to THF (15 mL) under an argon atmosphere. Diisopropylamine (0.5 ml) is added and the solution is cooled to -78"C (dry ice/acetone bath temperature). 2,6-difluoropyridine (1.23 ml, 1.56 g, 13.6 mmol), then a solution of the complex spiro|1-azabicyclo|2.2.2|octane-3,2'-oxirane|i-M-borane (76b5mg, 5.mmol) in L tetrahydrofuran is added dropwise. The solution is stirred at -78"C for an hour. and the specified cooling bath is then replaced by dry lidacetonitrile in the bath. The solution is then stirred overnight, heated to room temperature. (at)

Додають насичений водний бікарбонат натрію і розчин потім екстрагують хлороформом. Екстракт потім «- сушать (М950)), фільтрують і упарюють. Залишок розчиняють у ДМФ (20мл) і потім додають до суспензії промитого гексаном гідриду натрію (6095 суміш з мінеральним маслом, 507мг, 12,7 ммоль) у ДМФ (2Омл), яку (Се) перемішують при 0"С, Розчин перемішують протягом ночі, нагрівають до кімнатної температури. До розчину додають насичений водний бікарбонат натрію і потім екстрагують хлороформом. Екстракт потім сушать (М95О0,), фільтрують і упарюють, і залишок очищають ВЕРХ з використанням градієнта 5-5095 етилацетату та « гексану, одержуючи вказану у підзаголовку сполуку (102мг, 895, 0,41 ммоль): МС з електророзпиленням (тп/27) 247Saturated aqueous sodium bicarbonate is added and the solution is then extracted with chloroform. The extract is then dried (M950), filtered and evaporated. The residue is dissolved in DMF (20 ml) and then added to a suspension of hexane-washed sodium hydride (6095 mixture with mineral oil, 507 mg, 12.7 mmol) in DMF (20 ml), which (Ce) is stirred at 0"C. The solution is stirred overnight , warmed to room temperature. Saturated aqueous sodium bicarbonate was added to the solution and then extracted with chloroform. The extract was then dried (M95O0,), filtered and evaporated, and the residue was purified by HPLC using a gradient of 5-5095 ethyl acetate and " hexane to give the subtitled compound (102 mg, 895, 0.41 mmol): MS with electrospray (tp/27) 247

ІМ-НІ". - с (6) 6-Фторспіро|1-азабіцикло(2.2.2|октан-3,2'-(3'Н)-фуро|2,3-вІпіридині Комплекс "» 6'-фторспіро|1-азабіцикло|2.2.2)октан-3,2-(3'Н)-фуро|2,3-5Іпіридин|І-М-боран (98мг, 0,40 ммоль) розчиняють в " ацетоні (мл). 4895 Водну бромистоводневу кислоту (2мл) розводять водою (2мл) і потім додають до розчину.IM-NO". - c (6) 6-Fluorospiro|1-azabicyclo(2.2.2|octane-3,2'-(3'H)-furo|2,3-ypyridine Complex "» 6'-fluorospiro| 1-azabicyclo|2.2.2)octane-3,2-(3'H)-furo|2,3-5Ipyridine|I-M-borane (98 mg, 0.40 mmol) is dissolved in acetone (ml). 4895 Aqueous hydrobromic acid (2ml) is diluted with water (2ml) and then added to the solution.

Суміш, що одержують, перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Розчин потім упарюють і розподіляють між водним карбонатом натрію та хлороформом. Органічний екстракт потім сушать (Мо50 4),The resulting mixture is stirred at room temperature overnight. The solution is then evaporated and partitioned between aqueous sodium carbonate and chloroform. The organic extract is then dried (Mo50 4 ),

Ме. фільтрують і упарюють, і залишок очищають ВЕРХ з використанням градієнта 0-2595 суміші 1:1:2 7М розчин - аміаку у метанолі:метанол:хлороформ та хлороформу, одержуючи вказану у заголовку сполуку (ЗОмг, 0,168 ммоль, 4395) у вигляді твердого продукту: МС з електророзпиленням (Ітп/2, відносна інтенсивність) 235 (МНІ", іш 100). б 50 с»Me. filtered and evaporated, and the residue purified by HPLC using a 0-2595 gradient of a mixture of 1:1:2 7M solution of ammonia in methanol:methanol:chloroform and chloroform to give the title compound (3 mg, 0.168 mmol, 4395) as a solid product : MS with electrospray (Itp/2, relative intensity) 235 (MNI", ish 100). b 50 s"

Claims

Формула винаходуThe formula of the invention

1. Спіроазабіциклічні гетероциклічні сполуки формули о сн ЩІ де р 60 - х й -4 (СН)п 65 де п дорівнює 0 чи 1, т дорівнює 0 чи 1,1. Spiroazabicyclic heterocyclic compounds of the formula о сн ШІІ where р 60 - х and -4 (СН)claim 65 where п is equal to 0 or 1, t is equal to 0 or 1,

р дорівнює 0 чи 1, Х являє собою оксиген чи сульфур, М являє собою СН, М чи МО, М являє собою оксиген, Н» чи Р», А являє собою М чи С(В 2), С являє собою М чи С(В У, р являє собою М чи С(В7) за умови, що не більш ніж один з А, с та О являє собою нітроген, але принаймні один з У, А, С та О являє 70 собою нітроген чи МО, В! являє собою гідроген чи С.4-Су-алкіл, в, ВЗ та В" являють собою, незалежно, гідроген, галоген, С 41-С/-алкіл, Со-С;-алкеніл, Со-С.-алкініл, арил, гетероарил, ОН, ОС1-Су-алкіл, СОВ!, -СМ, -МО», -МА?ВЄ, -СЕз чи -05025СЕз або В? та ВЗ чи ВЗ та В, відповідно, можуть разом, за участю А та С або о та 0, відповідно, утворювати інше шестичленне ароматичне т чи гетероароматичне кільце, яке не містить або містить до двох атомів нітрогену і є заміщеним одним чи двома такими замісниками: незалежно гідрогеном, галогеном, С.-4-Су-алкілом, Со-С;-алкенілом, Со-С,-алкінілом, арилом, гетероарилом, ОН, ОС1-Су-алкілом, СО»В, -СМ, -МО», -«МЕ?5, -СЕз чи -О50»СЕз, 2? та 5, незалежно, являють собою гідроген, С41-Су-алкіл, С(ІО)В", С(О)МНЕАЗ, С(ООВУ, 802879 або можуть разом представляти (СН) С(СН»о)к, де О являє собою О, 5, МА"! чи зв'язок, дорівнює числу від 2 до 7, К дорівнює числу від 0 до 2, 2", 88, ВУ та КО являють собою, незалежно, С4-Су-алкіл, арил чи гетероарил, або їх енантіомер, Ге! або їх фармацевтично прийнятні солі. оp is 0 or 1, X is oxygen or sulfur, M is CH, M or MO, M is oxygen, H" or P", A is M or C(B 2), C is M or C (B U, p is M or C(B7) provided that no more than one of A, c, and O is nitrogen, but at least one of U, A, C, and O is nitrogen or MO, B ! represents hydrogen or C.4-C.sub.4-alkyl, b, B.sub.3 and B" represent, independently, hydrogen, halogen, C.sub.41-C.sub.4-alkyl, C.sub.4-C.sub.4-alkenyl, C.sub.3-C.sub.-alkynyl, aryl, heteroaryl, OH, OC1-Cu-alkyl, SOV!, -CM, -MO", -MA?VE, -CEz or -05025CEz or B? and BZ or BZ and B, respectively, can together, with the participation of A and C or o and 0, respectively, form another six-membered aromatic t or heteroaromatic ring, which does not contain or contains up to two nitrogen atoms and is substituted by one or two of the following substituents: independently hydrogen, halogen, C.-4-Cu-alkyl, Co-C;-alkenyl, Co-C,-alkynyl, aryl, heteroaryl, OH, ОС1-Cu-alkyl, CO»B, -CM, -MO», -«ME?5, -SEz or -О50»SEz , 2?, and 5, independently, represent is hydrogen, C41-Cu-alkyl, C(IO)B", C(O)MNEAZ, C(OOVU, 802879) or can together represent (СН) С(СН»о)к, where О is О, 5 , MA"! or a bond equal to a number from 2 to 7, K equal to a number from 0 to 2, 2", 88, VU and KO are, independently, C4-Cu-alkyl, aryl or heteroaryl, or their enantiomer, He! or their pharmaceutically acceptable salts

2. Сполука за п. 1, де т дорівнює 1.2. Compound according to claim 1, where t is equal to 1.

3. Сполука за будь-яким з пп. 1-2, де п дорівнює 0.3. Compound according to any of claims 1-2, where n equals 0.

4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, де р дорівнює 0.4. Compound according to any of claims 1-3, where p is equal to 0.

5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, де Х являє собою оксиген. «І5. The compound according to any of claims 1-4, where X represents oxygen. "AND

6. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, де А являє собою С(В2), С являє собою С(ВЕЗ) і О являє собою С(В7). с6. The compound according to any one of claims 1-5, where A is C(B2), C is C(BEZ) and O is C(B7). with

7. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, де т дорівнює 1, п дорівнює 0, р дорівнює 0, Х являє собою оксиген, А являє собою С(В2), С являє собою С(ВУ), О являє собою С(В 7). ме)7. A compound according to any of claims 1-6, where t is 1, n is 0, p is 0, X is oxygen, A is C(B2), C is C(VU), O is C(B 7). me)

9. Сполука за будь-яким з пп. 1-7, де М є МО.9. The compound according to any of claims 1-7, where M is MO.

11. Сполука за будь-яким з пп. 1-10 для використання у терапії.11. A compound according to any one of claims 1-10 for use in therapy.

12. Сполука за будь-яким з пп. 1-10 для одержання лікарського засобу для лікування чи профілактики хвороб чи станів людини, при яких є корисною активація д«7-нікотинового рецептора.12. A compound according to any one of claims 1-10 for the preparation of a medicinal product for the treatment or prevention of human diseases or conditions in which activation of the d7-nicotinic receptor is useful.

13. Сполука за будь-яким з пп. 1-10 для одержання лікарського засобу для лікування чи профілактики психотичних порушень чи порушень типу зниження інтелектуальної діяльності.13. The compound according to any one of claims 1-10 for obtaining a medicinal product for the treatment or prevention of psychotic disorders or disorders of the type of reduced intellectual activity.

14. Сполука за п. 13, де стан чи порушення є хворобою Альцгеймера, розладом навчання, порушенням с пізнавальної здатності, розладом уваги, втратою пам'яті, порушенням типу гіперактивності, яке виявляється у розладі уваги. о14. The compound of claim 13, wherein the condition or disorder is Alzheimer's disease, learning disorder, cognitive impairment, attention deficit disorder, memory loss, or attention deficit hyperactivity disorder. at

15. Сполука за п. 13, де порушення є станом страху, шизофренією або манією чи маніакальною депресією.15. The compound of claim 13, wherein the disorder is a state of fear, schizophrenia, or mania or manic depression.

16. Сполука за п. 13, де порушення є хворобою Паркінсона, хворобою Гентингтона, хворобою Туретта або нейродегенеративними порушеннями, при яких спостерігається втрата холінергічних синапсів. «І16. The compound according to claim 13, wherein the disorder is Parkinson's disease, Huntington's disease, Tourette's disease or neurodegenerative disorders in which there is a loss of cholinergic synapses. "AND

17. Сполука за будь-яким з пп. 1-10 для одержання лікарського засобу для лікування чи профілактики розладу нормального циркадного ритму, стану після припинення куріння, пристрасті до нікотину, включаючи ее, пристрасть, яка є результатом дії продуктів, що містять нікотин, болю та неспецифічного виразкового коліту. Ф17. A compound according to any one of claims 1-10 for the preparation of a medicament for the treatment or prevention of a disorder of the normal circadian rhythm, a condition after smoking cessation, addiction to nicotine, including EE, addiction resulting from the action of products containing nicotine, pain and nonspecific ulcerative colitis. F

18. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким одним з пп. 1-10 у суміші з інертним фармацевтично прийнятним розріджувачем чи носієм. --18. A pharmaceutical composition comprising a compound according to any one of claims 1-10 in admixture with an inert pharmaceutically acceptable diluent or carrier. --

19. Фармацевтична композиція за п. 18 для використання при лікуванні чи профілактиці хвороб чи станів Ге) людини, при яких є корисною активація «7-нікотинового рецептора.19. Pharmaceutical composition according to claim 18 for use in the treatment or prevention of human diseases or conditions in which activation of the 7-nicotinic receptor is beneficial.

20. Фармацевтична композиція за п. 18 для використання при лікуванні чи профілактиці психотичних порушень або порушень типу зниження інтелектуальної діяльності. «20. Pharmaceutical composition according to claim 18 for use in the treatment or prevention of psychotic disorders or disorders of the type of reduced intellectual activity. "

21. Фармацевтична композиція за п. 18 для використання при лікуванні чи профілактиці хвороби Альцгеймера, розладу здатності (дефіциту) до навчання, порушення пізнавальної здатності, розладу уваги, - с втрати пам'яті, порушення типу гіперактивності, яке виявляється у розладі уваги, стану страху, шизофренії або ц манії чи маніакальної депресії хвороби Паркінсона, хвороби Гентингтона, хвороби Туретта, "» нейродегенеративних порушень, при яких спостерігається втрата холінергічних синапсів, розладу нормального циркадного ритму, стану після припинення куріння, пристрасті до нікотину, включаючи пристрасть, яка є результатом дії продуктів, що містять нікотин, болю та неспецифічного виразкового коліту. Ге) 21. Pharmaceutical composition according to claim 18 for use in the treatment or prevention of Alzheimer's disease, learning disability (deficit) disorder, cognitive impairment, attention disorder, memory loss, hyperactivity type disorder manifested in attention disorder, fear state , schizophrenia or mania or manic depression, Parkinson's disease, Huntington's disease, Tourette's disease, "» neurodegenerative disorders in which there is a loss of cholinergic synapses, a disorder of the normal circadian rhythm, a state after smoking cessation, nicotine addiction, including addiction resulting from the action products containing nicotine, pain and non-specific ulcerative colitis. Ge)

22. Спосіб лікування чи профілактики хвороб чи станів людини, при яких є корисною з активація й 7-нікотинового рецептора, при якому вводять терапевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп. 1-10. (Се) 22. A method of treatment or prevention of human diseases or conditions, in which the activation of the 7-nicotinic receptor is useful, in which a therapeutically effective amount of the compound according to any of claims 1-10 is administered. (Se)

23. Спосіб лікування чи профілактики психотичних порушень чи порушень типу зниження інтелектуальної діяльності, при якому вводять терапевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп. 1-10. б 23. A method of treatment or prevention of psychotic disorders or disorders of the type of reduced intellectual activity, in which a therapeutically effective amount of the compound according to any of claims 1-10 is administered. b

24. Спосіб за п. 23, де порушення є хворобою Альцгеймера, розладом здатності до навчання, порушенням «з» пізнавальної здатності, розладом уваги, втратою пам'яті чи порушенням типу гіперактивності, яке виявляється у розладі уваги.24. The method of claim 23, wherein the disorder is Alzheimer's disease, learning disability, cognitive impairment, attention deficit disorder, memory loss, or attention deficit hyperactivity disorder.

25. Спосіб за п. 23, де порушення є хворобою Паркінсона, хворобою Гентингтона, хворобою Туретта або нейродегенеративними порушеннями, при яких є втрата холінергічних синапсів.25. The method according to claim 23, where the disorder is Parkinson's disease, Huntington's disease, Tourette's disease or neurodegenerative disorders in which there is a loss of cholinergic synapses.

26. Спосіб за п. 23, де порушення є станом страху, шизофренією або манією чи маніакальною депресією. о 26. The method of claim 23, wherein the disorder is a state of fear, schizophrenia, or mania or manic depression. at

27. Спосіб лікування чи профілактики розладу нормального циркадного ритму, стану після припинення ко куріння, нікотинової аддикції, болю та неспецифічного виразкового коліту, при якому вводять терапевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп. 1-10. 60 27. A method for the treatment or prevention of a disorder of the normal circadian rhythm, a state after cessation of smoking, nicotine addiction, pain and non-specific ulcerative colitis, in which a therapeutically effective amount of the compound according to any one of claims 1-10 is administered. 60

28. Спосіб одержання сполуки формули І за будь-яким одним з пп. 1-8, де ХУ являє собою М, її енантіомера чи фармацевтично прийнятної солі, при якому здійснюють: видалення боранового комплексу у сполуці формули ІІ з використанням кислоти у придатному розчиннику чи нагріванням комплексу у спиртовому розчиннику б5 м уу сни о сн ВН -- р з І р(ІСН;) о "| Р(сн;) хо 1 шк - А фа хлотМх п І (ОН) ІСноп І і коли МУ - Ро, наступну взаємодію з трифторидом диметиламіносульфуру і, де бажано чи необхідно, перетворення одержуваної сполуки формули | або її енантіомера чи її кислотно-адитивної солі на її т фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль чи перетворення одержуваної рацемічної суміші сполуки формули І на її енантіомер.28. The method of obtaining the compound of formula I according to any one of claims 1-8, where Х is M, its enantiomer or a pharmaceutically acceptable salt, in which the removal of the borane complex in the compound of formula II using an acid in a suitable solvent or heating is carried out of the complex in an alcohol solvent b5 m uu sny o sn VN -- r z I r(ISN;) o "| interaction with dimethylaminosulfur trifluoride and, where desired or necessary, conversion of the resulting compound of formula I or its enantiomer or its acid addition salt into its t pharmaceutically acceptable acid addition salt or conversion of the resulting racemic mixture of the compound of formula I into its enantiomer.

29. Спосіб одержання сполуки формули І! за п. 1, де В являє собою гідроксид і М являє собою М, перегрупуванням сполуки формули | за п.ї, де М являє собою МО, з використанням ангідриду карбонової ор Кислоти у придатному розчиннику.29. The method of obtaining the compound of formula I! according to claim 1, where B is hydroxide and M is M, by rearrangement of the compound of the formula | according to p.i., where M is MO, using carbonic anhydride or Acids in a suitable solvent.

30. Спосіб одержання сполуки формули | за п. 1, де Б ! являє собою хлор і М являє собою М, перегрупуванням сполуки формули І за п. 1, де Х являє собою МО, з використанням хлоруючого джерела, такого як оксихлорид фосфору, у придатному розчиннику.30. The method of obtaining the compound of the formula | according to claim 1, where B ! is chlorine and M is M by rearrangement of a compound of formula I according to claim 1, where X is MO, using a chlorinating source such as phosphorus oxychloride in a suitable solvent.

31. Спосіб одержання сполуки формули | за п. 1, де Б! являє собою ціано і У являє собою М, Га перегрупуванням сполуки формули І за п.1, де М являє собою МО, з використанням джерела ціаніду, такого як триметилсилілціанід, у придатному розчиннику. і9)31. The method of obtaining the compound of the formula | according to claim 1, where B! is cyano and U is M, Ga by rearrangement of the compound of formula I according to claim 1, where M is MO, using a source of cyanide, such as trimethylsilylcyanide, in a suitable solvent. i9)

32. Проміжні спіроазабіциклічні гетероциклічні сполуки формули М , й сндт « вн-- р(н що о ЗМ | Ї Ге») Х -К «- (сно М (Се) ; м де п дорівнює 0 чи 1, т дорівнює 0 чи 1, р дорівнює 0 чи 1, Х являє собою оксиген чи сульфур, М являє собою оксиген, Н» чи Р», « А являє собою М чи С(В2), ш с С являє собою М чи С(В У, з» Ор являє собою М чи С(В7) " за умови, що не більш ніж один з А, С та О являє собою нітроген, В! являє собою гідроген чи С.4-Су-алкіл, Ф 45 2, ВЗ та В? являють собою, незалежно, гідроген, галоген, С 1-С/-алкіл, Со-С;-алкеніл, Со-С,-алкініл, арил, гетероарил, ОН, ОС.-Су-алкіл, СО», -СМ, -МО», -МЕ?ВЗУ, -СЕз, -О805СЕз, або В? та КЗ чи ВЗ та В", - відповідно, можуть разом, за участю А та С або о та 0, відповідно, утворювати інше шестичленне ароматичне со чи гетероароматичне кільце, яке містить від нуля до двох атомів нітрогену і є заміщеним одним чи двома такими замісниками: незалежно, гідроген, галоген, С--С;-алкіл, Со-Су;-алкеніл, Со-С,-алкініл, арил, гетероарил, ОН, й (22) ОС.-С,-алкіл, І» Со, -СМ, -МО», -МА?ВЄ, -СЕз, -0О802СЕз, 2? та 5, незалежно, являють собою гідроген, С41-Су-алкіл, С(ІО)В", С(О)МНЕАЗ, С(ООВУ, 802879 або можуть разом бути (СН2)О(СНо)к; де С) являє собою О, 5, МА" чи зв'язок, | дорівнює числу від 2 до 7, К дорівнює числу від 0 до 2, ІФ) 2", 88, ВУ, ВО та КЕ"! являють собою, незалежно, С4-Су-алкіл, арил чи гетероарил, іме) або їх енантіомер. 60 Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М 12, 15.12.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. б532. Intermediate spiroazabicyclic heterocyclic compounds of the formula М 1, p is equal to 0 or 1, X represents oxygen or sulfur, M represents oxygen, H" or P", " A represents M or C(B2), w c C represents M or C(B U, with » Or is M or C(B7) " provided that no more than one of A, C and O is nitrogen, B! is hydrogen or C.4-Cu-alkyl, F 45 2, BZ and B are, independently, hydrogen, halogen, C 1-C/-alkyl, Co-C;-alkenyl, Co-C,-alkynyl, aryl, heteroaryl, OH, OC.-Ci-alkyl, CO», -CM , -MO», -ME?VZU, -SEz, -О805SEz, or B? and KZ or VZ and B", - respectively, can together, with the participation of A and C or o and 0, respectively, form another six-membered aromatic so or a heteroaromatic ring that contains from zero to two nitrogen atoms and is substituted with one or two of the following substituents: independently, hydrogen, halogen, C--C;-alkyl, C--C;-alkenyl, C-C,-alkynyl, aryl , heteroaryl, OH, and (22) OS.-C, -alkyl, I» Co, -SM, -MO», -MA?VE, -SEz, -0О802СЕz, 2? and 5, independently, represent hydrogen, C41-Cu-alkyl, C(IO)B", C(O)MNEAZ, C(OOVU, 802879) or can together be (СН2)О(СНо)к; where C) represents itself O, 5, MA" or connection, | is equal to a number from 2 to 7, K is equal to a number from 0 to 2, IF) 2", 88, VU, VO and KE"! represent, independently, C4-C6-alkyl, aryl or heteroaryl, ime) or their enantiomer. 60 Official Bulletin "Industrial Property". Book 1 "Inventions, useful models, topographies of integrated microcircuits", 2003, M 12, 15.12.2003. State Department of Intellectual Property of the Ministry of Education and Science of Ukraine. b5