MXPA01006751A - Antibioticos macrolidos. - Google Patents
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Abstract
Esta invencion se refiere a compuestos de la formula (ver formula) y a sales, profarmacos y solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos en donde X, Y, Rl, R2, R3, R4, Y R6 son como se definen en la presente; los compuestos de formula 1 son agentes antibacterianos y antiprotozoarios que se pueden utilizar para tratar diferentes infecciones bacterianas y por protozoarios y trastornos relacionados con tales infecciones; la invencion tambien se refiere a composiciones farmaceuticas que contienen los compuestos de formula 1, metodos para elaborar los compuestos y los metodos para tratar infecciones bacterianas y por protozoarios mediante la administracion de los compuestos.
Description
ANTIBIÓTICOS MACROLIPOS
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Esta invención se refiere a compuestos macrólidos que son útiles como agentes antibacterianos y antiprotozoarios en mamíferos, incluyendo al hombre, así como también en peces y aves. Esta invención se refiere también a métodos para preparar los compuestos, intermediarios útiles en ia preparación de los compuestos, y composiciones farmacéuticas que contienen los mismos. Además, la presente invención incluyen métodos para el tratamiento de infecciones por bacterias y protozoarios mediante la administración de los compuestos a mamíferos, peces y aves que requieren dicho tratamiento. Derivados de eritromicina A que son útiles como agentes antibióticos son referidos en las solicitudes de patente internacional WO 98/56800, publicada en diciembre 17, 1998; WO 98/51696, publicada en noviembre 19, 1998; WO 99/21866, publicada en mayo 6, 1999; WO 99/62920, publicada en diciembre 9, 1999; WO 99/21865, publicada en mayo 6, 1999; PCT/IB99/01701 , presentada en octubre 18, 1999; solicitud de patente europea EP 895999, publicada en febrero 10, 1999; solicitud de patente de E.U.A. 60/117,342, presentada en enero 27, 1999; solicitud de patente de E.U.A. 60/130,809, presentada en abril 23, 1999; solicitud de patente de E.U.A. 60/130,912, publicada en abril 23, 1999; y solicitud de patente de E.U.A. 60/130,913, presentada en abril 23, 1999. Los derivados de eritromicina A son referidos también en las patentes de E.U.A. 4,474,768 y 4,517,359, que se refieren al antibiótico azitromicina disponible comercialmente. Estas patentes y solicitudes de patente se incorporan en su totalidad en la presente como referencia.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula:
y a sales, profármacos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: X es Cl, Br, I o F; Y es=0 o =NOR5; o Y significa -H y -OR5; o -H y -NR5R10 (es decir, Y está unido mediante un doble enlace al anillo del macrólido, en donde es =O o =NOR5, o se refiere a dos grupos unidos mediante un enlace sencillo, en donde es -H y -OR 5°.; o -H y -NR >5°DR1,0U)\;
R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente de H, alquilo de C1-C10. alquenilo de C2-C?o, alquinilo de C2-C?o, (heterocíclico de 4 a 10 miembros) alquilo de C Cß, (heterocíclico de 4 a 10 miembros) alquenilo de C2-C6, (heterocíclico de 4 a 10 miembros) alquinilo de C2-Ce, (arilo de C_-C?o) alquilo de Ci-Cß, (arilo de C6-C10) alquenilo de C2-C-6 y (arilo de Ce-Cío) alquinilo de C2-C6, en donde dichas porciones alquilo de los grupos anteriores son sustituidas opcionalmente por halógeno o alquilo de Ci-Cß, y en donde dichas porciones heterocíclicas son sustituidas opcionalmente por heterocíclico de 4 a 10 miembros, (heterocíclico de 4 a 10 miembros) alquilo de C?-C_ o (arilo de Ce-Cío) alquilo de Ci-Cß, y en donde además el arilo y las porciones heterocíclicas de cada uno de los grupos anteriores y sustituyentes opcionales, son sustituidos opcionalmente por 1 a 4 grupos R7; R4 se selecciona de H, alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, (alcoxi de Ci-Cß) alquilo de Ci-Cß, (alquiltio de d-Cß) alquilo de C1-C6, (cicioalquilo de Cs-Cs) alquilo alfa ramificado de C2-C_, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de Cs-Cs, O u S de 3 a 6 miembros que contienen grupo heterocíclico, o fenilo, en donde cada grupo R4 puede ser sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halógeno, (arilo de Ce-Cío) alquenilo de C2-C_ y alquilo de C1-C4; R y R )10 se seleccionan independientemente de H, alquilo de d-Ce, arilo de Ce-Cio, heterocíclico de 4 a 10 miembros, (heterocíclico de 4 a 10 miembros) alquilo de C1-C6 y (arilo de Ce-Cío) alquilo de C1-C6, en donde dichos grupos arilo y heterocíclico son sustituidos opcionalmente por 1 a 4 grupos R7; R6 es H, -C(O) alquilo de Ci-Cß, bencilo, benciloxicarbonilo o (alquilo de C?-Cß)3 sililo; R7 se selecciona independientemente de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -C(O)R8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -NR8C(O)R9, -NR8R9, hidroxi, alquilo de C?-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, arilo de Cd-Cio, heterocíclico de 4 a 10 miembros y alcoxi de Ci-Ce; y cada R8 y R9 se selecciona independientemente de H, alquilo de C1-C6, arilo de Ce-Cío, y heterocíclico de 4 a 10 miembros. En una modalidad de la invención, Y es =O o =NOR5, R1 es (heterocíclico de 4 a 10 miembros) alquilo de C1-C6 sustituido por heterocíclico de 4 a 10 miembros, R2 es alquilo de C1-C10 o alquenilo de C2-C?o, R3 es alquilo de C?-C6, R4es etilo, R5 es alquilo de C?-C_ y Rd es H. En otra modalidad, el compuesto de la invención tiene la fórmula siguiente:
En una modalidad del compuesto de fórmula la, Y es =0 o =NOR5, R2 es alquilo de C1-C10 o alquenilo de C2-C?0, y R6 es H, -C(O) alquilo de Ci-Cß, bencilo, benciioxicarbonilo o (alquilo de C?-Ce)3 sililo. En un aspecto de esta modalidad, Y es =0 y R6 es H. En otro aspecto de esta modalidad, Y es =NOR5 y R6 es H. De preferencia, en esta modalidad, R2 es CH3, CH2CH3, CH2CH=CH2, frans-CH2CH=CHCH3, frans-CH2CH=CHCH_CH3 o trans-CH2CH=C(CH3)CH2CH2CH=(CH3)CH3. La invención se refiere también a una composición farmacéutica para el tratamiento de una infección bacteriana o una infección por protozoarios en un mamífero, pez o ave, la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I, o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención se refiere también a un método para el tratamiento de una infección bacteriana o una infección por protozoarios en un mamífero, pez o ave, el cual comprende administrar a dicho mamífero, pez o ave, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. El término "tratamiento", como se usa en la presente, a menos que se indique otra cosa, incluye el tratamiento o la prevención de una infección bacteriana o infección por protozoarios, como se provee en el método de la presente invención.
Como se usa en la presente, a menos que se indique otra cosa, los términos "infecciones bacterianas" e "infecciones por protozoarios" incluyen infecciones bacterianas e infecciones por protozoarios que ocurren mamíferos, peces y aves, así como también trastornos relaciones con infecciones bacterianas e infecciones por protozoarios que se pueden tratar o prevenir mediante la administración de antibióticos tales como los compuestos de la presente invención. Dichas infecciones bacterianas e infecciones por protozoarios, y los trastornos relacionados con dichas infecciones, incluyen las siguientes: neumonía, otitis media, sinusitis, bronquitis, tonsilitis y mastoiditis relacionada a infección por Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalls, Staphylococcus aureus o Peptostreptococcus spp.; faringitis, fiebre reumática y glomerulonefritis relacionada a infección por Streptococcus pyogenes, estreptococos grupos C y G, Clostridium diptheriae o Actinobacillus haemolyticum; infecciones del tracto respiratorio relacionadas a infección por Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae o Chlamydia pneumoniae; infecciones no complicadas de tejidos blandos y la piel, abscesos y osteomielitis, y fiebre puerperal relacionada a infección por Staphylococcus aureus, estafilococos de coagulasa positiva (es decir, S. epidermidis, S. hemolyticus, etc.), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, estreptococos grupos C-F (estreptococos de colonias diminutas), Streptococcus viridans, Corynebacterium minutissimum, Clostridium spp. o Bartonella henselae; infecciones agudas no complicadas del tracto urinario relacionadas a infección por Staphylococcus saprophyticus o Enterococcus spp.; uretritis y cervicitis; y enfermedades transmitidas sexualmente relacionadas a infección por Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum o Neisseria gonorrhoeae; enfermedades por toxinas relacionadas a infección por S. aureus (síndrome de choque tóxico y envenenamiento por alimentos) o estreptococos grupos A, B y C; úlceras relacionadas a infecciones por Helicobacter pylori; síndromes febriles sistémicos relacionados a infección por Borrelia recurrentis; enfermedad de Lyme relacionada a infección por Borrelia burgdoríeri; conjuntivitis, queratitis y dacrocistitis relacionada a infección por Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae o Listeria spp.; enfermedad diseminada del complejo de Mycobacterium avium (MAC) relacionada a infección por Mycobacterium avium o Mycobacterium intracellulare; gastroenteritis relacionada a infección por Campylobacter jejuni; protozoarios intestinales relacionados a infección por Cryptosporidium spp.; infección odontogénica relacionada a infección por Streptococcus virídans; tos persistente relacionada a infección por Bordetella pertussis; gangrena gaseosa relacionada a infección por Clostridium perfringens o Bacteroides spp.; y aterosclerosis relacionada a infección por Helicobacter pylori o Clamydia pneumoniae. Las infecciones bacterianas y las infecciones por protozoarios, y los trastornos relacionados a dichas infecciones que pueden ser tratadas o prevenidas en animales, incluyen las siguientes: enfermedad respiratoria de bovinos relacionada a infección por P.
haem., P. multocida, Mycoplasma bovis o Bordetella spp.; enfermedad entérica de bovinos relacionada a E. coli o protozoarios (es decir, coccidia, criptosporidia, etc.); mastitis de vacas lecheras relacionadas a infección por Staph. aureus, Strep. uberis, Strep. agalactiae, Step. dysgalactiae, Klebsiella spp., Corynebacterium o Enterococcus spp.; enfermedad respiratoria de porcinos relacionada a infección por A. pleuro., P. multocida o Mycoplasma spp.; enfermedad entérica de porcinos relacionada a infección por E. coli, Lawsonia intracellularis, Salmonella o Serpulina hyodyisinteriae; putrefacción de la pezuña de bovinos relacionada a infección por Fusobacterium spp.; metritis bovina relacionada a infección por E. coli; verrugas pilosas de bovinos relacionadas a infección por Fusobacterium necrophorum o Bacteroides nodosus; conjuntivitis aguda de bovinos relacionada a infección por Moraxella bovis; aborto prematuro de bovinos relacionado a infección por protozoarios (es decir, Neosporium); infección del tracto urinario en perros y gatos relacionada a infección por E. coli; infecciones de tejidos blandos y de la piel en perros y gatos relacionadas a infección por Staph. epidermidis, Staph. Intermedius, Staph. de coagulasa negativa o P. multocida; e infecciones bucales y dentales en perros y gatos relacionadas a infección por Alcaligenes spp.; Bacteroides spp., Clostridium spp., Enterobacter spp., Eubacterium, Peptostreptococcus, Porphyromonas o Prevotella. Otras infecciones bacterianas e infecciones por protozoarios, y trastornos relacionados a dichas infecciones que pueden ser tratados y prevenidos de conformidad con el método de la presente invención, son referidos en J. P. Sanford et al., "The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy", vigésima sexta edición (Antimicrobial Therapy, Inc., 1996). La presente invención se refiere también a un método para preparar el compuesto anterior de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el cual comprende desproteger un compuesto de la fórmula:
en donde P es un grupo protector. En un aspecto más del procedimiento anterior para preparar el compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el compuesto anterior de fórmula II se prepara tratando un compuesto de la fórmula:
con una base fuerte y un compuesto de fórmula R -L, en donde L es un grupo saliente. El término "Me", como se usa en la presente, a menos que se indique otra cosa, se refiere a metilo. El término "Et", como se usa en la presente, a menos que se indique otra cosa, se refiere a etilo. El término "Pr", como se usa en la presente, a menos que se indique otra cosa, se refiere a propilo. El término "Ac", como se usa en la presente, a menos que se indique otra cosa, se refiere a acetilo. El término "grupo protector de hidroxi", como se usa en la presente, a menos que se indique otra cosa, inciuye acetilo, benciloxicarbonilo, y varios grupos protectores de hidroxi familiares para los expertos en la técnica, ¡ncluyendo los grupos referidos en T. W. Greene, P. G. M. Wuts, "Protective Groups In Organic Synthesis" (J. Wiley & Sons, 1991). El término "halógeno", como se usa en la presente, a menos que se indique otra cosa, incluye flúor, cloro, bromo o yodo. El término "alquilo", como se usa en la presente, a menos que se indique otra cosa, incluye radicales de hidrocarburo monovalentes saturados que tienen porciones rectas, cíclicas o ramificadas, o mezclas de los mismos. Se entenderá que cuando se indican porciones cíclicas, por lo menos tres carbonos en dicho alquilo deben estar presentes. Dichas porciones cíclicas incluyen ciclopropilo, ciciobutilo y ciclopentilo.
El término "alquenilo", como se usa en la presente, a menos que se indique otra cosa, incluye radicales de hidrocarburo alifáticos mono- o poliinsaturados de cadena recta o cadena ramificada, que contienen por lo menos un doble enlace de carbono-carbono. Ejemplos de radicales alquenilo incluyen, pero no están limitados a, etenilo, E- y Z-propenilo, isopropenilo, E- y Z-butenilo, E- y Z-isobutenilo, E- y Z-pentenilo, E- y Z-hexenilo, E,E-, E,Z-, Z,E- y Z,Z-hexadienilo, y similares. El término "alquinilo", como se usa en la presente, a menos que se indique otra cosa, incluye radicales de hidrocarburo alifáticos mono- o poli-insaturados de cadena recta o ramificada, que contienen por lo menos un triple enlace de carbono-carbono. Ejemplos de radicales alquinilo incluyen, pero no están limitados a, etinilo, propinilo, isopropinilo, butinilo, isobutinilo, pentinilo, hexinilo, y similares. El término "alcoxi", como se usa en la presente, a menos que se indique otra cosa, incluye grupos -O-alquilo, en donde alquilo es como se definió anteriormente. El término "arilo", como se usa en la presente, a menos que se indique otra cosa, incluye un radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático mediante la remoción de un hidrógeno. Ejemplos de radicales arilo incluyen, pero no están limitados a, fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, azulenilo, fluorenilo, antracenilo, y similares. El término "heterocíclico de 4 a 10 miembros", como se usa en la presente, a menos que se indique otra cosa, incluye grupos heterocíclicos aromáticos y no aromáticos que contienen uno o más heteroátomos, seleccionados cada uno de O, S y N, en donde cada grupo heterocíclico tiene de 4 a 10 átomos en su sistema de anillo. Los grupos heterocíciicos no aromáticos incluyen grupos que tienen únicamente 4 átomos en su sistema de anillo, pero los grupos heterocíclicos aromáticos deben tener por lo menos 5 átomos en su sistema de anillo. Los grupos heterocíciicos incluyen sistemas de anillo benzofusionado y sistemas de anillo sustituido con uno o más átomos de oxígeno o nitrógeno. Los grupos heterocíclicos incluyen también sistemas de anillo de 4 a 10 miembros parcialmente insaturados o totalmente saturados, por ejemplo, anillos sencillos de 4 a 8 átomos de tamaño, y sistemas de anillo bicíclico o tricíclico, incluyendo anillos aromáticos de arilo o heteroarilo de 6 miembros fusionados a un anillo no aromático. Un ejemplo de un grupo hetrocíclico de 4 miembros es azetidinilo (derivado de azetidina). Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 5 miembros es tiazolilo, y un ejemplo de un grupo heterocíclico de 10 miembros es quinolinilo. Ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos son pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, mofolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1 ,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, 3H- indolilo y quinoiizinilo. Ejemplos de grupos heterocíclicos aromáticos son piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo y furopiridinilo. Los grupos anteriores, cuando se derivan de los compuestos citados anteriormente, pueden estar unidos a carbono o unidos a nitrógeno, cuando sea posible. Por ejemplo, un grupo derivado de pirrol puede ser pirrol-1-ilo (unido a N) o pirrol-3-ilo (unido a C). El término "grupo protector" se refiere a un grupo químico adecuado que puede estar unido a un grupo funcional y removido en una etapa posterior para revelar el grupo funcional intacto. Ejemplos de grupos protectores adecuados de varios grupos funcionales se describen en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. 2° ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser y M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis. John Wiley and Sons (1994); y L. Paquette, ed. Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis. John Wiley and Sons (1995). La frase "sales farmacéuticamente aceptables", como se usa en la presente, a menos que se indique otra cosa, incluye sales de grupos ácidos o básicos que pueden estar presentes en los compuestos de la presente invención. Los compuestos de la presente invención que son de naturaleza básica son capaces de formar una amplia variedad de sales con varios ácidos orgánicos e inorgánicos. Los ácidos que se pueden usar para preparar las sales acidas de adición farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos básicos, son aquellos que forman sales acidas de adición no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como las sales de clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, citrato ácido, tartrato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metansulfonato, etansulfonato, bencensulfonato, p-toluensulfonato y pamoato [(es decir, 1 ,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)]. Los compuestos de la presente invención que incluyen una porción amino pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con varios aminoácidos, además de los ácidos mencionados anteriormente. Los compuestos de la presente invención que sean de naturaleza acida, son capaces de formar sales básicas con varios cationes farmacológicamente aceptables. Ejemplos de dichas sales incluyen las sales de metal alcalino o metal alcalino terreo y, particularmente, las sales de calcio, magnesio, sodio y potasio de los compuestos de la presente invención. Ciertos compuestos de la presente invención pueden tener centros asimétricos y existir por lo tanto en diferentes formas enatioméricas y diastereoméricas. Esta invención se refiere al uso de todos los estereoisómeros e isómeros ópticos de los compuestos de la presente invención, y mezclas de los mismos, y a todas las composiciones farmacéuticas y los métodos de tratamiento que pueden utilizarse o que los contienen. La presente invención incluye los compuestos de la presente invención y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde uno o más átomos de hidrógeno, carbono u otros átomos, son reemplazados por isótopos de los mismos. Dichos compuestos pueden ser útiles como herramientas de diagnóstico y de investigación en estudios farmacocinéticos del metabolismo y en pruebas de unión. Los compuestos de esta invención, incluyendo los compuestos de fórmula I, incluyen derivados o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Un "derivado o profármaco farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal, éster, sal de un éster u otro derivado farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención que, después de administración a un paciente, es capaz de proveer (directamente o indirectamente) un compuesto de esta invención, o un metabolito o un residuo del mismo. Los derivados y profármacos particularmente favorecidos son aquellos que aumentan la biodisponiblidad de los compuestos de esta invención, cuando dichos compuestos son administrados a un paciente (por ejemplo, permitiendo que un compuesto administrado oralmente sea absorbido más fácilmente en la sangre), intensifican el suministro del compuesto original hacia un compartimento biológico determinado, aumentan la solubilidad para permitir la administración mediante inyección, alteran el metabolismo o alteran la velocidad de excreción. Los compuestos de fórmula I pueden ser convertidos en profármacos, por ejemplo, mediante grupos amino libre, amido, hidroxi o carboxílico. Ejemplos de dichos profármacos incluyen compuestos en donde un residuo de aminoácido o una cadena polipeptídica de dos o más (por ejemplo, dos, tres o cuatro) residuos de aminoácidos se unen covalentemente mediante un enlace de amida o éster, a un grupo de ácido carboxílico, hidroxi o amino libre de un compuesto de fórmula I. Los residuos de aminoácidos incluyen, pero no están limitados a, ios 20 aminoácidos que ocurren naturalmente designados comúnmente por símbolos de tres letras, e incluyen también 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutríco, citrulina, homocisteína, homoserina, ornitina y metionina sulfona. Se incluyen también otros tipos de profármacos. Por ejemplo, se pueden derivar grupos carboxi libres como amidas o esteres alquilicos. Las porciones amida y éster pueden incorporar grupos que incluyen, pero no están limitados a, las funcionalidades éter, amina y ácido carboxílico. Se pueden derivar grupos hidroxi libres usando grupos que incluyen, pero no están limitados a, hemisuccinatos, esteres de fosfato, dimetilaminoacetatos y fosforiloximetiloxicarbonilos, como se describe en D. Fleisher et al., Advanced Drug Delivery Reviews. vol. 19, p. 115 (1996). Se incluyen también profármacos de carbamato de grupos hidroxi y amino, como es el caso de los profármacos de carbonato y esteres de sulfato de grupos hidroxi. Se incluye también la derivación de grupos hidroxi como éteres (aciloxi)metílicos y éteres (aciloxi)etílicos, en donde el grupo acilo puede ser un éster alquílico, sustituido opcionalmente con grupos que incluyen, pero no están limitados a, las funcionalidades éter, amina y ácido carboxílico, o en donde el grupo acilo es un éster de aminoácido como se describió anteriormente. Profármacos de este tipo se describen en R. P. Robinson et al., J. Medicinal Chemistry. vol. 39, p. 10 (1996). Los compuestos de esta invención incluyen también sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I. El término "sales farmacéuticamente aceptables", como se usa en la presente, a menos que se indique otra cosa, incluye sales de grupos ácidos o básicos que pueden estar presentes en los compuestos de la presente invención. Los compuestos de la invención pueden existir en forma taut?mera. Todos los tautómeros de los compuestos de fórmula I se incluyen en la invención.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Todas las patentes, publicaciones y solicitudes de patente referidas en la presente, se incorporan en su totalidad en la misma como referencia.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de acuerdo al esquema 1. En el esquema, a menos que se indique otra cosa, todos los sustituyentes son como se definieron anteriormente. Los materiales de partida usados en la presente invención pueden requerir protección adecuada por grupo funcional antes de que puedan ocurrir varias modificaciones y concluya la desprotección después de las modificaciones deseadas. Los grupos hidroxilo son protegidos generalmente como acetatos o Cbz carbonatos. La reactividad relativa de varios grupos hidroxilo en las moléculas de macrólidos del tipo general reclamado en esta invención, ha sido bien establecida. Dichas diferencias de reactividad permiten ia modificación selectiva de diferentes partes de los compuestos de esta invención.
ESQUEMA 1
La urea cíclica I puede ser preparada de conformidad con el documento PCT/IB99/01701 , presentado en octubre 18, 1999. El compuesto 1 (R1 = H) es tratado entonces con una base fuerte tal como hexametildisilazida de potasio (KHMDS), diisopropilamida de litio (LDA) o hidruro de sodio en un solvente inerte tal como DMF o THF a una temperatura de -78° a 0°C, de preferencia -78°C, durante 5 minutos a 3 horas, de preferencia 15 minutos. Se añade entonces un agente fluorante tal como Selectifluor™ o N-fluorosuccinimida. La solución se agita a una temperatura de -78° a 0°C, de preferencia -78°C, durante 5 minutos a 5 horas, de preferencia 10 minutos, para dar el compuesto 2. La mezcla de reacción es tratada entonces con otro equivalente de una base fuerte, de preferencia KHMDS, a una temperatura de -78° a 0°C, de preferencia -78°C, durante 5 minutos a 3 horas, de preferencia 15 minutos, y se añade uno o ligeramente más de un equivalente de R2-L, en donde L es un grupo saliente tal como halógeno, mesilato o tosilato. La solución se agita a una temperatura de -78° a 0°C, de preferencia -78°C, durante 5 minutos a 3 horas, de preferencia 15 minutos. El producto 3_se aisla mediante extracción. El grupo protector P es entonces removido convencionalmente. Por ejemplo, en donde P es Ac, esto se hace mediante agitación en metano! húmedo de 0°C a 50°C, de preferencia a temperatura ambiente, durante 0.5 horas a 20 horas, de preferencia 12 horas. La fluoración en C2 se describe en más detalle en el documento PCT/IB99/02051, presentado en diciembre 28, 1999. Los compuestos de la presente invención, en donde R4 es diferente de etilo, se pueden preparar usando materiales de partida obtenidos, como se describe, por ejemplo, en los documentos WO 98/01546, publicado en enero 15, 1998; WO 98/01571 , publicado en enero 15, 1998; WO 00/0500, publicado en enero 6, 2000; y WO 00/00618, publicado en enero 6, 2000. Los compuestos de la presente invención pueden tener átomos de carbono asimétricos, y existir por lo tanto en diferentes formas enantioméricas y diastereoméricas. Se pueden separar mezclas diastereoméricas en sus diastereómeros individuales, con base en sus diferencias fisicoquímicas, mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, mediante cromatografía o cristalización fraccional. El uso de dichos isómeros, incluyendo mezclas diastereoméricas y enantiómeros puros, es considerado como parte de la presente invención. Los compuestos de la presente invención que son de naturaleza básica son capaces de formar una amplia variedad de sales diferentes con varios ácidos orgánicos e inorgánicos. Aunque dichas sales deben ser farmacéuticamente aceptables para administración a mamíferos, es con frecuencia deseable en la práctica aislar inicialmente el compuesto de la presente invención de la mezcla de reacción, como una sal farmacéuticamente inaceptable, y entonces convertir simplemente la última ai compuesto de base libre mediante tratamiento con un reactivo alcalino, y convertir subsecuentemente la última base libre hasta una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable. La sales acidas de adición de los compuestos básicos de esta invención, se preparan fácilmente tratando el compuesto base con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido orgánico o mineral elegido, en un medio de solvente acuoso o en un solvente orgánico adecuado, tal como metanol o etanol. Después de la evaporación cuidadosa del solvente, la sal sólida deseada se obtiene fácilmente. La sal deseada se puede precipitar también de una solución de la base libre en un solvente orgánico mediante la adición, a la solución, de un ácido orgánico o mineral apropiado. Los compuestos de la presente invención que son de naturaleza acida son capaces de formar sales básicas con varios cationes. Para compuestos que van a ser administrados a mamíferos, peces o aves, dichas sales deben ser farmacéuticamente aceptables. Cuando se requiera una sal farmacéuticamente aceptable, puede ser deseable aislar inicialmente el compuesto de la presente invención de la mezcla de reacción, como una sal farmacéuticamente inaceptable, y entonces convertir simplemente la última hasta una sal farmacéuticamente aceptable en un procedimiento análogo al descrito anteriormente, respecto a la conversión de saies acidas de adición farmacéuticamente inaceptables a sales farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de sales básicas incluyen las sales de metal alcalino o de metal alcalino terreo, y particularmente las sales de sodio, amina y potasio. Estas sales se preparan mediante técnicas convencionaies. Las bases químicas que se usan como reactivos para preparar las sales básicas farmacéuticamente aceptable de esta invención, son aquellas que forman sales básicas no tóxicas con los compuestos ácidos de la presente invención. Dichas sales básicas no tóxicas incluyen aquellas que se derivan de tales cationes farmacológicamente aceptables como sodio, potasio, calcio, magnesio, diferentes cationes de amina, etc. Estas saies se pueden preparar fácilmente al tratar los compuestos acídicos correspondientes con una solución acuosa que contiene las bases farmacológicamente aceptables deseadas con cationes tales como sodio, potasio, calcio, magnesio, diferentes cationes de amina, etc., y luego evaporar la solución resultante hasta secar, de preferencia bajo presión reducida. Alternativamente, también se pueden preparar al mezclar juntos las soluciones alcanólicas inferiores de los compuestos acídicos y el alcóxido de metal alcalino deseado y luego evaporar la solución resultante hasta secar de la misma manera que antes. En cualquier caso, se emplean de preferencia cantidades estequiométricas de reactivos, con el fin de asegurar la terminación de la reacción y rendimientos máximos del producto final deseado. La presente invención incluye cualquier forma isotópicamente marcada de los compuestos de fórmula I, y sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Tales compuestos isotópicamente marcados son útiles como herramientas de investigación o diagnóstico. Los compuestos isotópicamente marcados y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son idénticos a aquellos de fórmula I, pero por el hecho de que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente a la masa atómica o número de masa normalmente encontrado en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en compuestos de esta invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 18F y 36CI, respectivamente. Ciertos compuestos isotópicamente marcados de la presente invención, tales como aquellos en los cuales se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H y 14C son útiles en pruebas de distribución de tejido de fármaco y/o substrato. Los isótopos titulados, es decir, 3H y carbono-14, es decir 14C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y capacidad de detección. La sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, 2H, puede proveer ciertas ventajas terapéuticas, resultado de mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, vida media in vivo incrementada o requisitos de dosificación reducidos, y por lo tanto, se puede preferir en algunas circunstancias. Los compuestos isotópicamente marcados de fórmula I de esta invención y profármacos de los mismos se pueden preparar generalmente al realizar los procedimientos descritos en el(los) esquema(s) y/o en el(Ios) ejemplo(s) a continuación y sustituyendo un reactivo isotópicamente marcado fácilmente disponible para un reactivo no isotópicamente marcado. La actividad antibacteriana y antiprotozoaria de los compuestos de la presente invención contra patógenos bacterianos y protozoarios se demuestra por la capacidad del compuesto para inhibir crecimiento de cepas definidas de patógenos humanos (prueba 1) o animales (pruebas 2 y 3).
Prueba 1 La prueba 1, descrita a continuación, emplea metodología convencional y criterios de interpretación y está diseñada para proveer dirección para modificaciones químicas que puedan conducir a compuestos que eviten mecanismos definidos de resistencia a macrólidos. En la prueba 1 , se ensambla un panel de cepas bacterianas para incluir una variedad de especies patógenas objetivo, que incluyen representantes de mecanismos de resistencia a macrólidos que han sido caracterizados. El uso de este panel permite que la relación de estructura/actividad química se determine con respecto a potencia, espectro de actividad, y elementos estructurales o modificaciones que pueden ser necesarios para obviar los mecanismos de resistencia. Los patógenos bacterianos que comprenden el panel de análisis se muestran en el cuadro a continuación. En muchos casos, la cepa de progenitor susceptible a macrólidos y la cepa resistente a macrólidos derivada de ésta, están disponibles para proveer una evaluación más precisa de la capacidad del compuesto para evitar el mecanismo de resistencia. La cepas que contienen el gen con la designación de ermA/ermB/ermC son resistentes a macrólidos, linconsamidas, y antibióticos de estreptogramina B debido a modificaciones (metilación) de moléculas ARNr 23S por una Erm metilasa, evitando así de manera general la unión de las tres clases estructurales. Se han descrito dos tipos de eflujo de macrólidos; msrA codifica para un componente de un sistema de eflujo en staphylococci que evita la entrada de macrólidos y estreptograminas mientras que mefA/E codifica para una proteína de transmemebrana que parece emanar solamente macrólidos. La inactivación de antibióticos de macrólidos puede ocurrir y se puede mediar ya sea por una fosforilación del 2-hidroxil (mph) o por digestión de ia lactona acrocíclica (esterasa). La cepas pueden estar caracterizadas utilizando tecnología de reacción en cadena de polimerasa convencional y/o al secuenciar el determinante de resistencia. El uso de tecnología de PCR en esta aplicación se describe en J. Sutcliffe el al., "Detection Of Erythromycin-Resistant Determinants By PCR", Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 40(11), 2562-2566 (1996). La prueba es realizada en charola de microtitulación y se interpreta de acuerdo con Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests - Sexta Edición: Approved Standard.
publicado por los lineamientos de The National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS); la concentración inhibidora mínima (MIC) se utiliza para comparar cepas. Los compuestos se disuelven inicialmente en dimetilsulfóxido (DMSO) como soluciones de material de 40 mg/ml.
La prueba II se utiliza para poner a prueba la actividad contra Pasteurella multocida y la prueba lll se utiliza para poner a prueba la actividad contra Pasteurella haemolytica.
Prueba 11 Esta prueba se basa en el método de dilución de líquido en formato de microlitro. Una sola colonia de P. multocida (cepa 59A067) es inoculada en 5 ml de caldo de infusión de cerebro corazón (BHl). Los compuestos de prueba se preparan al solubilizar 1 mg del compuesto en 125 µl de dimetiisulfóxido (DMSO). Las diluciones del compuesto de prueba se preparan utilizando caldo de BHl sin inocular. Las concentraciones del compuesto de prueba utilizado están en la escala de 200 µg/ml a 0.098 µg/ml por diluciones en series dobles. El BHl inoculado con P.multocida se diluye con caldo de BHl sin inocular para hacer una suspensión celular de 104 por 200 µl. Las suspensiones celulares de BHl se mezclan con diluciones en serie respectivas del compuesto de prueba, y se incuban a 37°C durante 18 horas. La concentración inhibidora mínima (MIC) es igual a la concentración del compuesto que presenta 100% de inhibición de crecimiento de P. Multocida. según se determina mediante comparación con un control sin inocular.
Prueba lll Esta prueba se basa en el método de dilución en agar que utiliza un Replicador Steers. De dos a cinco colonias aisladas de una placa de agar se inoculan en caldo de BHl fresco y se incuban durante la noche a 37°C con agitación (200 rpm). A la mañana siguiente, se inoculan 300 µl del precultivo de P.haemolytica completamente desarrollado en 3 ml de caldo de BHl fresco y se incuba a 37°C con agitación (200 rpm). Las cantidades adecuadas de los compuestos de prueba se disuelven en etanol y se prepara una serie de diluciones en serie dobles. Dos ml de la dilución en serie respectiva se mezcla con 18 ml de agar de BHl fundido y se solidifica. Cuando el cultivo de P. haemolytica inoculado alcanza 0.5 de densidad estándar McFarland, aproximadamente 5 µl del cultivo de P.haemolytica se inocula en placas de agar de BHl que contienen las diferentes concentraciones del compuesto de prueba utilizando un Replicador Steers y se incuba durante 18 horas a 37°C. Las concentraciones iniciales del compuesto de prueba están en la escala de 100-200 µg/ml. La MIC es igual a la concentración del compuesto de prueba que presenta 100% de inhibición de crecimiento de P.haemolytica, según se determina mediante comparación con un control sin inocular. La actividad in vivo de los compuestos de fórmula I se puede determinar mediante estudios de protección animal convencionales conocidos para los expertos en la técnica, normalmente realizados en ratones. Los ratones son distribuidos en jaulas (10 por jaula) a su llegada, y se dejan aclimatar durante un mínimo de 48 horas antes de ser utilizados. Los animales son inoculados con 0.5 ml de una suspensión bacteriana de 3 x 103 CFU/ml (P.multocida cepa 59A006) intraperitonealmente. Cada experimento tiene al menos 3 grupos de control no medicados que incluyen uno infectado con dosis de desafío de 0.1X y dos infectados con dosis de desafío de 1X; un grupo de datos de desafío de 10X también se puede utilizar. Generalmente, todos los ratones en un estudio determinado pueden ser desafiados en 30-90 minutos especialmente si se utiliza una jeringa de repetición (tal como una jeringa Comwall®) para administrar el desafío. Treinta minutos después de que ha iniciado el desafío, se da el primer tratamiento de compuesto. Puede ser necesario que una segunda persona inicie la dosificación de compuestos si todos los animales no han sido desafiados al término de 30 minutos. Las vías de administración son dosis subcutáneas u orales. Las dosis subcutáneas se administran en la piel relajada en la parte posterior del cuello, mientras que las dosis orales se dan por medio de una aguja de alimentación. En ambos casos, se utiliza un volumen de 0.2 ml por ratón. Los compuestos se administran 30 minutos, 4 horas y 24 horas después del desafío. En cada prueba se incluye un compuesto de control de eficacia conocida administrada por la misma vía. Los animales son observados diariamente, y se registra el número de sobrevivientes en cada grupo. El monitoreo del modelo de P.multocida continúa durante 96 horas (cuatro días) después del desafío. La PD50 es un dosis calculada en la cual el compuesto sometido a prueba protege 50% de un grupo de ratones de mortalidad debido a la infección bacteriana la cual sería letal en ausencia de tratamiento con fármacos.
Los compuestos de fórmula I, y las sales, profármacos, tautómeros y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos (en lo sucesivo "los compuestos activos") se pueden administrar a través de vías orales, parenterales, tópicas o rectales en el tratamiento de infecciones bacterianas y por protozoarios. En general, estos compuestos son administrados de manera más conveniente en dosificaciones que van de aproximadamente 0.2 mg por kilogramo de peso corporal por día (mg/kg/día) a aproximadamente 200 mg/kg/día en dosis individuales o divididas (es decir, de 1 a 4 dosis por día), aunque necesariamente ocurrirán variaciones dependiendo de la especie, peso y condición del sujeto que es tratado y la vía particular de administración seleccionada. Sin embargo, un nivel de dosificación que está en escala de aproximadamente 4 mg/kg/día a aproximadamente 50 mg/kg/día es el que se utiliza con mayor preferencia. No obstante, las variaciones pueden ocurrir dependiendo de la especie de mamífero, pez o ave que es tratado y su respuesta individual a dicho medicamento, así como al tipo de formulación farmacéutica seleccionada y el período e intervalo en el cual se realiza tal administración. En algunos casos, los niveles de dosificación por debajo del limite inferior de la escala antes mencionada pueden ser más que adecuados, mientras que en otros casos, se pueden emplear dosis incluso mayores sin causar ningún efecto lateral dañino, siempre que tales dosis más grandes se dividan primero en diferentes dosis pequeñas para administración durante el día.
Los compuestos activos se pueden administrar solos o en combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables a través de las vías previamente indicadas, y tal administración se puede realizar en dosis individuales o múltiples. De manera más particular, los compuestos activos se pueden administrar en una amplia variedad de diferentes formas de dosificación, es decir, se pueden combinar con diferentes vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en forma de tabletas, cápsulas, pastillas, trociscos, caramelos macizos, polvos, rocíos, cremas, bálsamos, supositorios, jaleas, geles, pastas, lociones, ungüentos, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes y similares. Tales vehículos incluyen diluyentes sólidos o llenadores, medios acuosos estériles y diferentes solventes orgánicos no tóxicos, etc. Más aún, las composiciones farmacéuticas orales pueden estar adecuadamente edulcoradas y/o saborizadas. En general, los compuestos activos están presentes en tales formas de dosificación en niveles de concentración que van de aproximadamente 5.0% a aproximadamente 70% en peso. Para administración oral, se pueden emplear tabletas que contengan diferentes excipientes tales como celulosa microcristalina, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato dicálcico y glicina, junto con diferentes desintegrantes tales como almidón (y de preferencia almidón de maíz, papa o tapioca), ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con aglutinantes de granulación como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y acacia. Adicionalmente, los agentes lubricantes tales como estereato de magnesio, lauriisulfato de sodio y talco con frecuencia son muy útiles para propósitos de formación de tabletas. Las composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden emplear como llenadores en cápsulas de gelatina; los materiales preferidos a este respecto también incluyen lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para administración oral, el compuesto activo puede estar combinado con diferentes agentes edulcorantes o saborizantes, materia de coloración o colorantes y si así se desea, también agentes de emulsificación y/o suspensión, junto con tales diluyentes en agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diferentes combinaciones similares de ios mismos. Para administración parenteral, se pueden emplear soluciones de un compuesto activo, ya sea en aceite de sésamo o de cacahuete o en propilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas deben estar debidamente reguladas de pH (preferiblemente pH superior a 8) si es necesario, y el diluyente líquido primero hecho isotónico. Estas soluciones acuosas son adecuadas para propósitos de inyección intravenosa. Las soluciones aceitosas son adecuadas para propósitos de inyección intraarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas soluciones bajos condiciones estériles se realiza fácilmente a través de técnicas estándar farmacéuticas conocidas para los expertos en la técnica. Además, también es posible administrar los compuestos activos de la presente invención de manera tópica y esto se puede realizar mediante cremas, jaleas, geles, pastas, parches, ungüentos y similares, de acuerdo con la practica farmacéutica estándar. Para administración a animales diferentes a humanos, tales como ganado o animales domésticos, los compuestos activos se pueden administrar en el alimento de los animales o de manera oral, como una composición de purga. Los compuestos activos también se pueden administrar en forma de sistemas de suministro de liposomas, tales como pequeñas vesículas unilaminares, grandes vesículas unilaminares y vesículas multilaminares. Los liposomas se pueden formar a partir de una variedad de fosfolípidos, taies como colesterol, esterialamina o fosfatidilcolinas. Loa compuestos activos también se pueden acoplar con polímeros adecuados como vehículos de fármaco objetivo. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenilo, poiihidroxietilaspartamida-fenol, u óxido de polietileno-polilisina sustituido con residuos de palmitoilo. Además los compuestos activos se pueden acoplar a una clase de polímeros biodegradables útiles para conseguir liberación controlada de fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido poliláctico y poliglicólico, poliépsiloncaprolactona, ácido polihidoxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloque de hidrogeles entrelazados o antipáticos.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención. Se entiende que la presente invención no está limitada a los detalles de los ejemplos.
EJEMPLO 1 2,-Acetoxi-2-alfa-fluoro-11.12-didesoxi-3-def(2.6-didesoxi-3' -metil-3-O- metil-alfa-L-ribohexop¡ranosil)oxi]-6-O-metil-3-oxo-12.11-ff12-N-metil-aminocarbonil[4-[4-(piridin-3-il)-1H-imidazol-1-il]butil]imino]]-eritro?t?icina
A una solución de l (18 mg, 0.021 mmoles) en 1.5 ml de DMF se añadió a -78°c una solución de KHMDS (42 µl de 0.5M de solución en tolueno, 0.021 mmoles). Después de 15 minutos de agitación a -78°C, se añadió por goteo una solución de Selectfluoro™ (8.2 mg, 0.023 mmoles) en 500 µl, de DMF. Después de 10 minutos de agitación a -78°C, se añadió
KHMS fresco (50 µl, 0.025 mmoles). Luego se añadió por goteo yoduro de
metilo (15 µl 0.062 mmoles) después de 15 minutos. La solución se agitó a
esta temperatura durante 15 minutos. La reacción se extinguió por adición de una solución saturada de NaHC?3 y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución de NaHSÜ3 saturada y salmuera. El secado sobre Na2SÜ3 y remoción del solvente dio 18 mg de producto crudo, el cual se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (10% CH3OH-CH2C _) para dar 12 mg (64%) del compuesto dei título 2; MS m/e 885 (M+1).
EJEMPLO 2 2-Alfa-fluoro-11.12-didesox¡-3-der(2.ß-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-alfa-L- ríbohexop¡ranosil)oxp-6-O-metil-3-oxo-12.11-ff12-N-metil-aminocarbonil[4-[4-(pirídin-3-il)-1H-imidazol-1-il]butil]iminQ]]-eritromicina
2 2 El compuesto 2 se disolvió en 1 ml de MeOH y se añadieron 2 gotas de agua. La solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente.
La evaporación del solvente dio 12 mg del compuesto del título 3; MS 843 (M+1).
EJEMPLO 3 2-Alfa-fluoro-11.12-didesoxi-3-def(2.6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metH-alfa-L- ribohexopiranosil)oxi]-6-O-metil-3-oxo-12.11-[[12-N-etil-aminocarbonil[4- [4-(piridin-3-il)-1 H-imidazol-1 -il]butil]»mino]]-eritromicina
Utilizando los métodos de los ejemplos 1 y 2, se preparó un compuesto correspondiente a 3 en donde R2, como se define esa variable anteriormente para el compuesto de fórmula 1 , es CH2CH3; MS m/e 857 (M+1).
EJEMPLO 4 2-Alfa-fluoro-11.12-didesoxi-3-de[(2.6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-alfa-L- ribohexopiranosil)oxi]-6-O-metil-3-oxo-12.11-[[12-Nalil-aminocarbonil[4- [4-(piridin-3-il)-1H-imidazol-1-il]but¡l]imino]]-eritromicina
Utilizando los métodos de los ejemplos 1 y 2, se preparó un compuesto correspondiente a 3, en donde R2, como se definió esta variable anteriormente para el compuesto de fórmula 1 , es CH2CH=CH2; MS m/e 869 (M+1).
EJEMPLO 5 2-Alfa-fluoro-11.12-didesoxi-3-de 2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-alfa-L- ribohexopiranosil)oxi]-6-O-metil-3-oxo-12.11 -[[12-N-trans-butenil-aminocarbonil[4-[4-(piridin-3-il)-1HHmidazol-1-il]butií]imino]]-eritromicina
Utilizando los métodos de los ejemplos 1 y 2, se preparó un compuesto correspondiente a 3 en donde R2, como se definió esa variable anteriormente para el compuesto de fórmula 1 , es -taps-CH2CH=CHCH3; MS m/e 883 (M+1).
EJEMPLO 6 2-Alfa-fluoro-11.12-didesoxi-3-def(2.6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-alfa-L- ríbohexopiranosil)oxi]-6-O-metH-3-oxo-12.11-|"f12-N-trans-2-pentenil-am¡nocarbonil[4-[4-(piridin-3-il)-1H-imidazol-1-il]butillimino]]-eritromicina
Utilizando los métodos de los ejemplos 1 y 2, se preparó un compuesto correspondiente a 3 en donde R2, como se definió esa variable anteriormente para el compuesto de fórmula 1 , es -tans-CH2CH=CHCH2CH3; MS m/e 897 (M+1).
EJEMPLO 7 2-alfa-fluoro-11.12-didesoxi-3-de[(2.6-didesoxi-3-C-metil-3-O-mßtil-alfa-L- ribohexopiranosil)oxi]-6-O-metil-3-oxo-12,11-[[12-N-geraníl-aminocarboniir4 4 piridin-3-il)-1H-imidazol-1-il]butil]imino1l-eritromicina
Utilizando los métodos de los ejemplos 1 y 2, se preparó un compuesto correspondiente a 3 en donde R2, como se definió esa variable anteriormente para el compuesto de fórmula 1 , es trans, CH=C(CH3)CH2CH2CH=(CH3)CH3; MS m/e 965 (M+1).
Claims (10)
1.- Un compuesto de la fórmula o una sal, profármaco y solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: X es Cl, Br, I o F; Y es=0 o =NOR5; o Y significa -H y -OR5; o -H y -NR5R10 (es decir, Y está unido mediante un doble enlace al anillo del macróiido, en donde es =O o =NOR5, o se refiere a dos grupos unidos mediante un enlace sencillo, en donde es -H y -OR5; o -H y -NR5R10); R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente de H, alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C o, (heterocíclico de 4 a 10 miembros) alquilo de d-Ce, (heterocíclico de 4 a 10 miembros) alquenilo de C2-C6, (heterocíclico de 4 a 10 miembros) alquinilo de C2-C6, (arilo de Ce-Cío) alquilo de C Cß, (arilo de Ce-Cío) alquenilo de C2-C6 y (arilo de Ce-Cío) alquinilo de C2-C6, en donde dichas porciones alquilo de los grupos anteriores son sustituidas opcionalmente por halógeno o alquilo de Ci-Cß, y en donde dichas porciones heterocíclicas son sustituidas opcionaimente por heterocíclico de 4 a 10 miembros, (heterocíclico de 4 a 10 miembros) alquilo de CrCß o (arilo de Cedo) alquilo de Ci-Cß, y en donde además el arilo y las porciones heterocíclicas de cada uno de los grupos anteriores y sustituyentes opcionales, son sustituidos opcionalmente por 1 a 4 grupos R7; R4 se selecciona de H, alquilo de C1-C10, alquenilo de C?-Ce, alquinilo de C2-C6, (alcoxi de Ci-Cß) alquilo de C-i-Cß, (alquiltio de Ci-Ce) alquilo de C Cß, (cicloalquilo de Cs-Cs) alquilo alfa ramificado de C2-C5, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de Cs-Cs, O u S de 3 a 6 miembros que contienen grupo heterocíclico, o fenilo, en donde cada grupo R4 puede ser sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halógeno, (ariio de Ce-Cío) alquenilo de C2-C6 y alquilo de C1-C4; R5 y R10 se seleccionan independientemente de H, alquilo de Ci-Cß, arilo de Ce-Cío, heterocíclico de 4 a 10 miembros, (heterocíciico de 4 a 10 miembros) alquilo de C?-C6 y (arilo de Ce-Cío) alquilo de Ci-Cß, en donde dichos grupos arilo y heterocíclico son sustituidos opcionalmente por 1 a 4 grupos R7; R6 es H, -C(O) alquilo de d-Cß, bencilo, benciloxicarbonilo o (alquilo de C?-C6)3 sililo; R7 se selecciona independientemente de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -C(0)R8, -C(0)OR8, -OC(0)R8, -NR8C(0)R9, -NR8R9, hidroxi, alquilo de C?-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, arilo de Ce-Cío, heterocíclico de 4 a 10 miembros y alcoxi de CrC6; y cada R8 y R9 se selecciona independientemente de H, alquilo de Ci-Ce, arilo de Ce-Cío, y heterocíclico de 4 a 10 miembros.
2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Y es =0 o =NOR5; R1 es (heterocíclico de 4 a 10 miembros) alquilo de C Ce, sustituido con heterocíclico de 4 a 10 miembros, R2 es alquilo de C1-C10 o alquenilo de C2-C10, R3 es alquilo de d-C6, R4 es etilo, R5 es alquilo de C?-C6, y R6 es H.
3.- Ei compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de la fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Y es =O o =NOR5, R2 es alquilo de C1-C10 o alqueniio de C2-C?0, y R6 es H, -C(O) alquilo de C1-C6, bencilo, benciioxicarbonilo o (alquilo de C?-Ce)3 sililo.
4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque Y es =O y R6 es H.
5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque Y es = ÑOR5 y R6 es H.
6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque R2 es CH3, CH2CH3, CH2CH=CH , trans- CH2CH=CHCH3, -ra/7s-CH2CH=CHCH2CH3 o trans- CH2CH=C(CH3)CH2CH2CH=(CH3)CH3.
7.-Un método para preparar un compuesto de fórmula o una sal, profármaco y solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: X es Cl, Br, I o F; Y es =O o =NOR5; o Y significa -H y -OR5; o -H y -NR5Ri° ,---,-. (-|ec¡r! y egj-á unjdo mediante un doble enlace al anillo del macrólido, en donde es =0 o =NOR5, o se refiere a dos grupos unidos mediante un enlace sencillo, en donde es -H y -OR5; o -H y -NR5R10); R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente de H, alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-CIQ, alquinilo de C2-C?o, (heterocíclico de 4 a 10 miembros) alquilo de C1-Cß, (heterocíclico de 4 a 10 miembros) alquenilo de C_-Ce, (heterocíclico de 4 a 10 miembros) alquinilo de C2-C6, (arilo de Ce-Cío) alquilo de C Cß, (arilo de C6-C?o) alquenilo de C2-C6 y (arilo de Ce-Cio) aiquinilo de C2-C6, en donde dichas porciones alquilo de los grupos anteriores son sustituidas opcionalmente por halógeno o alquilo de Ci-Ce, y en donde dichas porciones heterocíclicas son sustituidas opcionalmente por heterocíclico de 4 a 10 miembros, (heterocíclico de 4 a 10 miembros) alquilo de C Cß o (arilo de Cedo) alquilo de C1-C6, y en donde además el arilo y las porciones heterocíclicas de cada uno de los grupos anteriores y sustituyentes opcionales, son sustituidos opcionalmente por 1 a 4 grupos R7; R4 se selecciona de H, alquilo de C1-C10, alquenilo de d-Cß, alquinilo de C2-C6, (alcoxi de d-Ce) alquilo de d-C6, (alquiltio de C?-C6) alquilo de C?-C6, (cicloalquilo de C5-Cs) alquilo alfa ramificado de C2-C5> cicloalquilo de d-Cß, cicloalquenilo de Cs-Cs, O u S de 3 a 6 miembros que contienen grupo heterocíclico, o fenilo, en donde cada grupo R4 puede ser sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halógeno, (arilo de C-6-C10) alquenilo de C2-C6 y alquilo de C1-C4; R5 y R10 se seleccionan independientemente de H, alquilo de Ci-Ce, arilo de Ce-Cío, heterocíclico de 4 a 10 miembros, (heterocíclico de 4 a 10 miembros) alquilo de d-Cß y (arilo de Ce-Cío) alquilo de C1-C6, en donde dichos grupos arilo y heterocíclico son sustituidos opcionalmente por 1 a 4 grupos R7; R6 es H, -C(O) alquilo de C1-C6, bencilo, benciloxicarbonilo o (alquilo de d-C6)3 sililo; R7 se selecciona independientemente de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -C(O)R8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -NR8C(O)R9, -NR8R9, hidroxi, alquilo de Ci-Cß, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, arilo de Ce-Cío, heterocíclico de 4 a 10 miembros y alcoxi de C Cß; y cada R8 y R9 se selecciona independientemente de H, alquilo de C Cß, arilo de Ce-Cío, y heterocíclico de 4 a 10 miembros; el cual comprende desproteger un compuesto de la fórmula en donde P es un grupo protector.
8.- El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque el compuesto de fórmula II se prepara al tratar un compuesto de la fórmula con una base fuerte y un compuesto de fórmula R2-L, donde L es un grupo saliente.
9.- Una composición farmacéutica para el tratamiento de una infección bacteriana o una infección por protozoarios en un mamífero, pez o ave el cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 , o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
10.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1, o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para la elaboración de un medicamento para tratar una infección bacteriana o una infección por protozoarios en un mamífero, pez o ave.
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