MXPA01004038A - Inhibidor de proteasa de serina - Google Patents
Inhibidor de proteasa de serinaInfo
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Abstract
La invención se refiere a un inhibidor de proteasa de serina que tiene la fórmula (1), en la cual;J es H, R1, R1-O-C(O)-, R1-C(O)-, R1-SO2- ,R3OOC-(CHR2)p-,(R2a, R2b)N-CO-(CHR2)p-o Het-CO-(CHR2)p-;D es un aminoácido de la fórmula -NH-CHR1-C(O), -NR4-CH[(CH2)q C(O)OR1]- C(O)-, -NR4-CH[(CH2)qC(O)N(R2a,R2b)qC(O)N(R2a,R2b))-C(O)-, -NR4- CH((CH2)qC(O)Het]-C(O)-, D-1-Tiq, D-3-Tiq, D-Atc, Aic, D-1-Piq o D-3- Piq;E es -NR2-CH2- o el fragmento (a), opcionalmente sustituido con (1- 6C)alquilo, (1-6C)alcoxi o benziloxi;R1 se selecciona de (1- 12C)alquilo, (2-12)alquenilo, (2-12C)alquinilo, (3-12C)cicloalquilo, y (3-12C)cicloalquilo(1-6C)alquileno, cuyos grupos pueden opcionalmente sustituirse con (3-12C)cicloalquilo, (1-6C)alcoxi, oxo, OH, CF3 o halógeno, y de (6-14C)arilo, (7-15C)aralquilo, (8-16C)aralquenilo y (14- 20C)(bisaril)alquilo, por medio de los cuales los grupos arilo pueden opcionalmente sustituirse con (1-6C)alquilo, (3-12C)cicloalquilo, (1- 6C)alcoxi, OH, CF3 o halógeno;R2, R2a y R2b se seleccionan cada uno independientemente de H, (1-8C)alquilo, (3-8C)alquenilo, (3- 8C)alquinilo, (3-8C)cicloalquilo y (3-6C)cicloalquilo(l-4C)alquileno, los cuales pueden cada uno opcionalmente sustituirse con (3- 6C)cicloalquilo, (1-6C)alcoxi, CF3 o halógeno, y de (6-14C)arilo y (7- 15C)aralquilo, por medio de los cuales los grupos arilo, pueden opcionalmente sustituirse con (1-6C)alquilo, (3-6C)cicloalquilo, (1- 6C)alcoxi, CF3 o halógeno;R3 es como se define para R2 o Het-(1- 6C)alquilo;R4 es H o (1-3C)alquilo;X e Y son CH o N con la estipulación de que ambos no son N;Het es un heterociclo integrado por 4-, 5- o 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de 0, N y S;m es 1, 2 o 3;q es 1, 2 o 3;t es 2, 3 o 4;o un profármaco;o una sal de adición farmacéuticamente aceptable y/o solvato de la misma y su uso en terapia y elaboración de un medicamento para tratar o prevenir las enfermedades mediadas por trombina y asociadas a trombina.
Description
INHIBIDOR DE PROTEASA DE SERINA
Campo de la Invención La invención se refiere a un inhibidor de proteasa de serina que comprende un reemplazo de arginina unida a éter, una composición farmacéutica que contiene el mismo, así como también el uso de dicho inhibidor de proteasa de serina para la elaboración de un medicamento.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Wf. 10 Las proteasas de serina son enzimas que juegan un papel importante en la cascada de coagulación sanguínea. A parte de la trombina y el factor Xa, otros ejemplos de este grupo de proteasas comprenden los factores Vlla, IXa, Xla, Xlla, y proteína C. La trombina es la enzima de proteasa de serina final en la cascada de coagulación. La
función principal de la trombina es la disociación del fibrinógeno para generar monómeros de fibrina, que se degradan para formar un gel insoluble. Además, la trombina regula su propia producción por medio de la activación de los factores V y VIII más prematuros en la cascada. También tiene importantes acciones en el nivel celular, donde actúa sobre
receptores específicos para originar la aglomeración de trombocitos, la activación celular endotelial y la proliferación de fibroblasto. De esta manera la trombina tiene un papel regulador central en la formación del trombo y la hemostasis. Ya que los inhibidores de la trombina pueden tener un rango amplio de aplicaciones terapéuticas, existe un esfuerzo
continuo por encontrar nuevos inhibidores de proteasa de serina. La dificultad en este esfuerzo es la de encontrar un compuesto en el cual se combinen las propiedades de seguridad, selectividad, potencia y accesibilidad sintética terapéutica. En particular, la biodisponibilidad con la vía de administración puede ser problemática para los inhibidores de trombina selectos. En WO 97/16444 se describen los inhibidores de trombina con las modificaciones de la fenilalanil-prolil-arginina de la secuencia de tripéptido, en la cual se presenta un grupo carboxilo en la terminal de amino y se remplaza la arginina por un grupo (aminoiminometil)fenilo básico o un (aminoiminometil)piridinilo básico vinculado a un análogo de prolilo por una enlace a éter.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA MODALIDAD PREFERIDA El objeto de esta invención es proporcionar nuevos inhibidores de proteasa de serina químicamente accesibles con una configuración toxicológica y farmacológica favorable con suficiente potencia para uso terapéutico. Se ha encontrado que este objeto puede cumplirse con un inhibidor de proteasa de serina, y en particular un inhibidor de trombina, que tiene la fórmula (I),
Fórmula (l) en la cual J es H, R1, R -O-C(O)-, R1-C(O)-, R1-SO2-, R3OOC-(CHR2)p-, (R2a, R2b)N-CO-(CHR2)p- o Het-CO-(CHR2)P-; D es un aminoácido de la fórmula -NH-CHR1-C(O), -NR4-CH[(CH2)qC(O)OR1]-C(O)-, -NR4-CH[(CH2)qC(O)N(R2a, R2b)]-C(O)-, -NR4-CH[(CH2)qC(O)Het]-C(O)-, D-1 -Tiq, D-3-Tiq, D-Atc, Aic, D-1 -Piq o D-3-Piq; E es -NR2-CH2- o el fragmento (CH? / \ -N CH- opcionalmente sustituido con (1-6C)alquilo, (1 -6C)alcoxi o benziloxi; R1 se selecciona de (1 -12C)alquilo, (2-12C)alquenilo, (2-12C)alquinilo, (3-12C)cicIoalquilo, y (3-12C)cicloalquilo(1 -6C)alquileno, cuyos grupos pueden opcionalmente sustituirse con (3-12C)cicloalquilo, (1 -6C)alcoxi, oxo, OH, CF3 o halógeno, y de (6-14C)arilo, (7-1 5C)aralquilo, (8-16C)aralquenilo y (14-20C)(bisaril)alquilo, por medio de los cuales los grupos arilo pueden opcionalmente sustituirse con (1 -6C)alquilo, (3-12C)cicloalquilo, (1 -6C)alcoxi, OH, CF3 o halógeno; R2, R a y R2b se seleccionan cada uno independientemente de H, (1 -8C)alquilo, (2-8C)alquenilo, (2-8C)alquinilo, (3-8C)cicloalquilo y (3-6C)cicloalquilo(1 -4C)alquileno, los cuales pueden cada uno opcionalmente sustituirse con (3-6C)cicloalquilo, (1 -6C)alcoxi, CF3 o halógeno, y de (6-14C)arilo y (7-1 5C)aralquilo, por medio de los cuales los grupos arilo pueden opcionalmente sustituirse con (1 -6C)alquilo, (3-6C)cicloalquilo, (1 -6C)alcoxi, CF3 o halógeno; R3 es como se define para R2 o Het-(1 -6C)alquilo ; R4 es H o (1 -3C)alquilo;
X e Y son CH o N con la estipulación de que ambos no son N; Het es un heterociclo integrado por 4-, 5- o 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N y S; m es 1 o 2; p es 1 , 2 o 3; q es 1 , 2 o 3; t es 2, 3 o 4; y profármacos de los mismos; y sales de adición farmacéuticamente aceptables y/o solvatos de las mismas. En particular, los compuestos de la invención pueden poseer biodisponibilidad mejorada después de la administración oral. En las modalidades preferidas de esta invención los compuestos tienen la fórmula (I) en la cual J es H, R1, R1-SO2-, R3OOC-(CHR2)p, (R2a, R2b)N-CO-(CHR2)p. o Het-CO- (CHR2)P-; más preferida es (3-12C)cicloalquilo opcionalmente sustituido con (1 -6C)alcoxi; o D es un aminoácido de la fórmula -NH-CHR1-C(O)-, -NR4-CH[(CH2)qC(O)OR1]-C(O)-, -NH4-CH[(CH2)qC(O)N(R2a, R2b)]-C(O)-, -NR4- CH[CH2)qC(O)Het]-C(O)-; más preferidas son un aminoácido de la fórmula - NH-CHR1-C(O) o un L-aminoácido de la fórmula -NH4-CH[(CH2)2C(O)N(R2a,
R2b)]-C(O)-; o E es -N(3-6C)cicloalquil-CH2- o el fragmento (CH2 / \ -N CH- opcionalmente sustituido con (1 -6C)alquilo, (1-6C)a!coxi o benciloxi; más preferida es sin sustitución; o R1 se selecciona de (1 -12C)alquilo, (3-12C)cicloalquilo y (3-12C)cicloalquil(1 -6C)alquileno, cuyos grupos pueden opcionalmente sustituirse con (3-12C)cicloalquilo, (1-6C)alcoxi, u oxo y de (6-14C)arilo, (7-15C)aralquilo y (14-20C)(bisaril)alquilo, por medio de los cuales los grupos arilo pueden opcionalmente sustituirse con (1 -6C)alquilo, (3-12C)cicloaIquilo, (1 -6C)alcoxi, OH, CF3 o halógeno; más preferida es una selección de (3-12C)cicloalquilo y (3-12)cicloalquil(1 -6C)alquileno, cuyos grupos pueden opcionalmente sustituirse con (3-12C)cicloalquilo o (1 -6C)alcoxi, y dé (6-14C)arilo, (7-15C)aralquilo y (14-20C)(bisaril)alquilo, por medio de los cuales los grupos arilo pueden opcionalmente sustituirse con (1 -6C)alquilo, (3-12C)cicioalquilo, (1 -6C)alcoxi o halógeno; o R2 es H; o R2a y R2b se seleccionan cada uno independientemente de H, (1 -8C)alquilo, (3-8C)cicloalquilo y (3-6C)cicloalquil(1 -4C)alquileno, los cuales pueden cada uno opcionalmente sustituirse con (3-6C)cicloalquilo o (1 -6C)alcoxi, y de (6-14C)arilo y (7-15C)aralquilo, por medio de los cuales los grupos arilo pueden opcionalmente sustituirse con (1 -6C)alquilo, (3-6C)cicloalquilo, (1 -6C)alcoxi, CF3 o halógeno; o R3 se selecciona de H, (1 -8C)aIquilo, (3-8C)cicloalquilo y (3-6C)cicloalquil(1 -4C)alquileno, los cuales pueden cada uno opcionalmente sustituirse con (3-6C)cicloalquilo o (1 -6C)alcoxi, y de (6-14C)arilo y (7-1 5C)aralquilo, por medio de los cuales los grupo arilo pueden opcionalmente sustituirse con (1 -6C)alquilo, (3-6C)cicloalquilo, (1-6C)alcoxi, CF3 o halógeno y de Het-(1 -6C)alquilo; más preferida es una selección de (1 -8C)alquilo y (3-8C)cicloalquilo, los cuales pueden opcionalmente sustituirse con (3-6C)cicloalquilo o (1 -6C)alcoxi, y de (7-15C)aralquilo, por medio de los cuales los grupos arilo pueden opcionalmente sustituirse con (1 -6C)alquilo, (3-6C)cicloalquilo, (1 -6C)alcoxi, CF3 o halógeno y de Het-(1 -6C)alquilo; o R4 es H o (1 -3C)alquilo; o X e Y son CH; o Het es un heterociclo integrado por 4-, 5- o 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N y S; o m es 2; o p es 1 ; o q es 2; o t es 3 o 4; más preferida es 4. En modalidades preferidas adicionales D es un aminoácido de la fórmula -NH-CHR1-C(O)- o glutamil [o un (1 -6C)alquiléster del mismo]; R1 se selecciona de (3-12C)cicloalquilo y (3-12C)cicloalquilo(1 -6C)alquileno, cuyos grupos pueden opcionalmente sustituirse con (3- 12C)cicloalquilo o (1 -6C)alcox¡, y de (6-14C)arilo, (7-15C)aralquilo y (14-20C)(bisariI)alquilo, por medio de los cuales los grupos arilo pueden opcionalmente sustituirse con (1 -6C)alquiIo, (3-12C)cicloalquilo, (1 - 6C)alcoxi o halógeno; y R3 se selecciona de (1 -8C)alquilo y (3- 8C)cicloalquilo, los cuales pueden opcionalmente sustituirse con (3- 6C)cicloalquilo o (1 -6C)alcoxi , y de (7-1 5C)aralquilo, por medio de los cuales los grupos arilo pueden opcionalmente sustituirse con (1 -6C)alquilo, (3-6C)cicloalquilo, (1-6C)alcoxi, CF3 o halógeno y de Het-(1 -6C)alquilo. Los particularmente preferidos son los compuestos en donde J es -CH2COO(1 -6C)alquilo, (3-8C)cicloalquilo, -SO2-10-alcanfor, CH2CONHfenilo o -CH2CONH(3-8C)cicloalquilo. Otros compuestos altamente preferidos son aquellos en donde D es D-cicIohexilalaninilo, D-fenilalaninilo, D-difenilalaninilo o glutamil [o un (1 -6C)alquiléster del mismo]. También los particularmente preferidos son los compuestos en donde E es el fragmento (c / \ -N ?~, en donde t es 3 o 4. En la presente, los términos tienen el siguiente significado: (1 -12C)alquilo, (1 -8C)alquilo, (1 -6C)alquilo, (1 -3C)alquilo significa un grupo alquilo ramificado o no ramificado que tiene 1 -12, 1 -8, 1 -6 y 1 -3 átomos de carbono, respectivamente, por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, tert-butilo, hexilo, octilo y similares. (2-12C)alquenilo y (2-8C)alquenilo significa un grupo alquenilo ramificado o no ramificado que tiene 2-12, y 2-8 átomos de carbono, respectivamente, tales como etenilo, 2-butenilo, etc. (2-12C)alquinilo y (2-8C)alquinilo significa un grupo alquinilo ramificado o no ramificado que tiene 2-12 y 2-8 átomos de carbono, respectivamente, tales como etinilo, propinilo, etc. (1 -6C)alcoxi significa un grupo alcoxi que tiene 1 -6 átomos de carbono, el elemento alquilo que tiene el significado como se define previamente.
(3-12C)cicloalquilo, (3-8C)cicloalquilo, (3-6C)cicloalquilo significa un grupo mono- o bicicloalquilo que tiene 3-12, 3-8 y 3-6 átomos de carbono, respectivamente, como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclo-octilo, etc. (1 -6C)alquileno, (1 -4C)alquileno significa un grupo alquileno ramificado o no ramificado que tiene 1 -6 y 1 -4 átomos de carbono, respectivamente, los ejemplos son -(CH2)a- (en donde a corresponde al número de átomos de carbono) -CH(CH3)- y -CH(CH3)-CH2-, etc. (2-10C)alquenileno significa un grupo alquenileno ramificado o no ramificado que tiene 2-10 átomos de carbono y uno o más enlaces dobles, como -CH=CH-CH2-, -(CH2)2-CH=CH-CH(CH3)-, -CH=CH-CH=CH-CH2-, etc.
(6-14C)arilo, (6-12C)arilo significa un grupo hidrocarburo aromático que tiene de 6 a 14 o de 6-12 átomos de carbono, respectivamente, tales como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indenilo, etc. (7-15C)aralquilo significa un grupo aralquilo que tiene de 7 a 1 5 átomos de carbono, en donde "alquilo" representa un grupo (1 -8C)alquileno y el grupo arilo es un (6-14C)arilo, ambos como se definen anteriormente. (14-20C)(bisaril)alquilo significa un grupo (1 -3C)alquilo sustituido en el mismo átomo de carbono o en diferentes átomos de carbono con dos grupos arilo seleccionados independientemente de acuerdo a la definición del término (6-12C)arilo, tal como el grupo bisfenilmetilo. Halógeno significa F, Cl, Br o 1. Tiq significa ácido 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3-carboxílico. Ate significa ácido 2-aminotetralina-2-carboxílico. Aic significa ácido 2-aminoindan-2-carboxílico.
Piq significa ácido carboxílico de perhidroisoquinolilo. El término profármaco significa un compuesto, el cual se metaboliza después de la administración en uno o más compuestos activos que tienen la fórmula I. Los profármacos adecuados son por ejemplo los derivados de N-alcoxicarbonilo protegido (preferentemente N-etoxicarbonilo) de los compuestos de la Fórmula I. Ya que el grupo amino en aminoisoquinolina, aminoquinazolina o aminoftalazina tiene menos basicidad que los grupos amino en usina y arginina, no se espera que los compuestos recientemente inventados tengan suficiente eficacia para la inhibición de la proteasa de serina. Como se menciona, entre los compuestos de la presente invención se encuentran los compuestos de las proteasas de serina incluidos en la cascada de coagulación sanguínea, y en particular los inhibidores de trombina y/o de factor Xa. Estos compuestos pueden utilizarse en la terapia veterinaria y médica, es decir para tratar y prevenir las enfermedades mediadas por trombina y asociadas a la trombina. Esto incluye un núm ro de estados trombóticos y protrombóticos en los cuales se activa la cascada de coagulación. Tales enfermedades y estados se encuentran u ocurren con, por ejemplo, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, tromboflebitis, oclusión arterial de trombosis o embolia, reoclusión arterial durante o después de la angioplastia o trombolisis, restenosis siguiendo los procedimientos cardiológicos invasivos o de lesión arterial, trombosis venosa o embolia postoperativa, aterosclerosis crónica o aguda, apoplejía, infarto de miocardio, determinados tipos de cáncer y metástasis, y determinados tipos de enfermedades neurodegenerativas. Los compuestos de la invención también pueden utilizarse como anticoagulantes in vitro o como anticoagulantes en circuitos sanguíneos extracorpóreos, tales como aquellos necesarios en la diálisis y cirugía. De acuerdo a un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método de tratamiento y/o prevención de las enfermedades mediadas por trombina y asociadas a la trombina en un animal o humano, el cual comprende tratar dicho animal o humano con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo a esta invención. Los compuestos de la invención pueden administrarse entéricamente (por ejemplo, oralmente, rectal, nasal, o localmente) o parentalmente (por ejemplo, a través de inyecciones intramusculares, subcutáneas, intravenosas o intraperitoneales). La dosis y el régimen exacto de estos compuestos y las composiciones de los mismos dependerá necesariamente de las necesidades del sujeto individual a quien se administrará un compuesto de esta invención en la forma de un medicamento y en el grado de aflicción o necesidad y el juicio del médico profesional. En general, la administración parental requiere de dosis más inferiores que los otros métodos de administración los cuales dependen más de la absorción . Sin embargo, las dosis diarias para los humanos son preferentemente de 0.001 -100 mg por kg de peso corporal, más preferentemente de 0.01 -10 mg por kg de peso corporal. Puede administrarse una dosis diaria en uno o más unidades de dosis adecuadas por ejemplo para la vía oral, rectal, sublingual o la nasal o a través de la piel (por ejemplo, parches transdérmicos, o en la forma de una crema). Otra vía de administración de un compuesto de esta invención es la introducción del mismo en un circuito (diálisis) por otros medios, por ejemplo al inyectarlo ya sea gradualmente o una vez en el sistema corriente arriba de la membrana de diálisis simultáneamente con la introducción de la sangre en el circuito. Además, las líneas y/o equipo adicional del circuito extracorpóreo pueden suministrarse con un compuesto de esta invención, preferentemente por medio de un revestimiento (pero no limitado a este). Alternativamente, puede absorberse un compuesto de esta invención en los materiales de las partes del equipo, por ejemplo en las membranas utilizadas para la diálisis. La invención incluye una composición farmacéutica para inhibir la pérdida de los aglomerados de trombocitos sanguíneos, inhibir la formación de fibrina, inhibir la formación de trombo, e inhibir la formación de émbolo en un mamífero, que comprende un compuesto de la invención con auxiliares adecuados. Estas composiciones pueden incluir opcionalmente anticoagulantes, agentes antitrombocitos, y agentes trombolíticos. Las composiciones farmacéuticas pueden agregarse a la sangre, productos sanguíneos, órganos de mamífero a fin de efectuar las inhibiciones deseadas. La invención también incluye una composición farmacéutica para prevenir o tratar la angina inestable, angina refractaria, infarto de miocardio, ataques isquémicos transitorios, fibrilación auricular, apoplejía trombótica, apoplejía embólica, trombosis venosa profunda, coagulación intravascular diseminada, y reoclusión o restenosis de vasos recanalizados, en un mamífero, que comprenden un compuesto de la invención en una composición farmacéutica. Estas composiciones farmacéuticas pueden incluir opcionalmente anticoagulantes, agentes antitrombocitos, y agentes trombolíticos. La invención también incluye un método para reducir la trombogenicidad de una superficie en un mamífero al unir a la superficie un compuesto de esta invención, ya sea covalentemente o no covalentemente. La invención además incluye una composición farmacéutica, como se describe anteriormente, en combinación con un material de empaque adecuado para dicha composición, incluyendo dicho material de empaque las instrucciones para el uso de la composición como se describe anteriormente. Para la elaboración de medios de dosificación, tales como pildoras, tabletas, supositorios, (m?cro-)-cápsulas, polvos, emulsiones, cremas, ungüento, implantes, rociadores, preparaciones de inyección en la forma de una solución o suspensión, pueden utilizarse auxiliares adecuados tales como vehículos, materiales de relleno, aglutinantes, lubricantes, dispersantes, emulsificadores, estabilizadores, agentes tensoactivos, antioxidantes, colorantes, conservadores y lo similar por ejemplo como se describe en la referencia estándar, Gennaro et al., Remington's Pharmaceutical Sciences, (18th ed., Mack Publishing Company, 1990, ver especialmente Parte 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture). En general, cualquier auxiliar farmacéuticamente aceptable que no interfiere con la función de los compuestos activos es adecuado y puede utilizarse. Los vehículos y materiales de relleno adecuados con los cuales puede administrarse el agente activo de la invención incluyen por ejemplo, agar, alcohol, derivados de celulosa, grasas, polisacáridos, polivinilpirrolidona, sílice, solución salina estéril, y similares. Los aglutinantes son agentes utilizados para impartir propiedades cohesivas a una composición farmacéutica que da como resultado en una pérdida mínima de la composición farmacéutica durante la producción y manejo. Los aglutinantes son por ejemplo, celulosa, almidones, polivinilpirrolidona, y similares. Un lubricante adecuado con el cual puede administrarse el agente activo de la invención es, por ejemplo, estearato de magnesio. Los agentes tensoactivos son agentes que facilitan el contacto y la migración de los compuestos en diferentes ambientes físicos tales como ambientes hidrofóbicos e hidrofílicos. Muchos de los agentes tensoactivos se conocen en la materia de elaboración de composiciones farmacéuticas como por ejemplo los descritos en el capítulo 19 de Remington's Pharmaceutical Sciences (18th edition Editor A.R. Gennaro; Mack Publishing Comp; Easton, Pennsylvania). Los agentes tensoactivos que pueden utilizarse durante el proceso de preparación de la formulación farmacéutica son, por ejemplo, glicol de polietileno (PEG), y similares. Los compuestos también pueden utilizarse con dispositivos farmacéuticos implantables tales como aquellos descritos en la Patente de
E. U. 4,767,628, ios contenidos de la cual se incorporan para esta referencia. Entonces el dispositivo contendrá suficientes cantidades del compuesto para liberar lentamente el compuesto (por ejemplo más de un mes). Los compuestos de la fórmula (I) pueden prepararse de un compuesto de la fórmula (II), o de los derivados de la misma en donde el grupo amino en el grupo aromático (arilamino) se protege como uretano tal como Alloc o amida tal como benzoil, en donde D, E, X, Y y m tienen el significado previamente definido y Pg es un grupo N-protector (preferentemente uretano tal como Boc).
El término grupo N-protector como se utiliza en este documento significa un grupo que se utiliza comúnmente en la química del péptido para la protección de un grupo a-amino, como el grupo aliloxicarbonilo (Alloc), el grupo ferf-butiloxicarbonilo (Boc), el grupo benciloxicarbonilo (Z), el grupo 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc) o el grupo ftaloilo (Phth). La eliminación de los grupos de protección puede tener lugar en diferentes formas, dependiendo de la naturaleza de aquellos grupos de protección. Se da una vista general de los grupos de protección de amino y los métodos para su eliminación en la anteriormente mencionada The Peptides, Analysis, Synthesis, Biology, Vol 3. y en T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition , 1 991 , John Wiley & Sons, Inc. La eliminación del grupo N-protector de Pg y la (s) modificación (es) opcional (es) del grupo de amina desprotegido que utiliza los métodos conocidos en el campo tal como el acoplamiento de péptido, alquilación o aminación reductiva da (n) compuestos de la fórmula
( - Los compuestos de la fórmula (II) pueden prepararse a partir de un compuesto de la fórmula (III), o los derivados de los mismos en donde el arilamino se protege como uretano tal como Alloc o amida tales como benzoil, en donde E, X, Y, m y Pg tienen los significados previamente definidos. La eliminación del grupo N-protector de Pg en los compuestos de la fórmula (III) y el acoplamiento de péptido con los compuestos de la fórmula Pg-D-OH, en los cuales D y Pg tienen el significado previamente definido, produce los compuestos de la fórmula
(II).
Alternativamente, los compuestos de la fórmula (I) pueden prepararse directamente a partir de compuestos de la fórmula (III). La eliminación del grupo N-protector de Pg en los compuestos de la fórmula (III) y un acoplamiento de péptido con un compuesto de la fórmula J-D-OH, en los cuales J y D tienen los significados previamente definidos y pueden opcionalmente contener un grupo de protección adicional, proporcionan los compuestos de la fórmula (I). Los compuestos de las fórmulas (I), (II) y (III) son accesibles a partir de aquellos de la fórmula (IV) en donde X e Y tienen los significados previamente definidos, o derivados de los mismos en donde el arilamino se protege como uretano tal como Alloc o amida tal como benzoil, al reaccionar con los alcoholes de la fórmula J-D-E-(CH2)m-OH, Pg-D-E-(CH2)m-OH o Pg-E-(CH2)m-OH, en la cual D, E, J, m y Pg tienen los significados previamente definidos y que contienen opcionalmente un grupo de protección, bajo las condiciones estándares de Mitsunobu (tributilfosfina, azodicarboxilato de dialquilo) (R.L. Elliot, H. Kopecka, D.E. Gunn, H.-N. Lin y D.S. Garvey, Bioorg. Med. Chem. Lett. 6, 2283 (1996); K. Wisniewski, A.S. Koldziejczyk y B. Falkiewicz, J. Pept. Se , 4, 1 (1998)).
Los alcoholes de la fórmula tipo Pg-E-(CH2)m-OH en la que E = -R3NCH2- y m = 2 son accesibles mediante la adición conjugada de la amina R3NH2 correspondiente al acrilato de etilo, la reducción de la función del éster con el hidruro de aluminio de litio, y la introducción subsecuente del grupo N-protector de Pg. La demetilación de los esteres de arilo de metilo de la fórmula (V) a los compuestos fenólico correspondientes de la fórmula (IV) puede llevarse a cabo por la reacción con Bbr3 [J.F.W. McOmie y D.E. West, Org. Synth. Collect. Vol. V, 412 (1973)] o EtSNa [A.S. Kende y J: P: Rizzi, Tetrahedron Lett. , 22, 1779 (1981 )].
La materia prima adecuada para preparar los compuestos de la fórmula (V) son compuestos de la fórmula (VI) en donde X e Y tienen los significados previamente definidos. El grupo cloro de los compuestos de la fórmula (VI) puede transformarse directamente en un grupo amino al calentar el primero con amoniaco bajo presión. Alternativamente, el grupo cloro de los compuestos de la fórmula (VI) puede convertirse en un grupo
fenoxi al reaccionar con el fenol bajo condiciones alcalinas, y el tratamiento subsecuentemente con acetato de amonio proporciona el grupo amino de los compuestos de la fórmula (V). Los compuestos de la fórmula (V) también pueden obtenerse por el tratamiento de los compuestos de la fórmula (VI) con la azida de sodio y la reducción
subsecuente de la azida de arilo con Pph3.
Los compuestos de la fórmula (VI) en donde X e Y tienen los significados previamente definidos pueden obtenerse de los compuestos de la fórmula (Vil) por el tratamiento con el cloruro de fosforilo. Los compuestos de la fórmula (Vil) se describen en la literatura; 7-metoxi-3H- quinazolin-4-ona: Chapman et al. , J. Chem. Soc. 890 (1947), 6-metoxi-2H- 25 ftalazin-1 -ona: Consonni P. y A. Omodei-Sale, Fármaco, Ed. Sci. 76, 691 (1976) (Chem. Abstr. 85-177191 ). El compuesto de la fórmula (VI) en donde X = CH e Y = CH (1-cloro-6-metoxi-isoquinolina) puede prepararse al convertir 6-metoxi-isoquinolina (Hendrickson, J.B. ; Rodríguez, C; J. Org. Chem. 1983, 48, 3344-3346) en la sal de N-óxido, por ejemplo con un perácido, tal como ácido m-cloroperbenzoico, seguido por el tratamiento de HCl, y reaccionar subsecuentemente esta sal N-óxido con un reactivo de clorinación, como cloruro de fosforilo (J. Robinson, J. Am. Chem. Soc. , 69, 1941 (1939)).
El acoplamiento de péptido, como se menciona como una etapa de procedimiento en el método anteriormente descrito para preparar los compuestos de la invención , puede llevarse a cabo por los métodos comúnmente conocidos en la materia para el acoplamiento - o condensación - de los fragmentos de péptido tal como por el método de azida, método de anhídrido mezclado, método de éster activado, o, preferentemente, por el método de carbodiimida, especialmente con la adición del catalítico y de los compuestos de supresión de racemización como N-hidroxisuccinimida y N-hidroxibenzotriazola. Los métodos adecuados se describen en: The Peptides, Analysis, Synthesis, Biology, Vol 3, E. Gross y J . Meienhofer, eds. (Academic Press, New York, 1 981 ), R. Knorr, A. Trzeciak, W. Bannwarth y D. Gillessen , Tetrahedron Lett. , 30, 1927 (1989) y L.A. Carpino, J. Am. Chem. Soc , 1 15, 4397 (1 993).
Los compuestos de la invención, que pueden encontrase en la forma de una base libre, pueden aislarse de la mezcla de reacción en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Las sales
• farmacéuticamente aceptables también pueden obtenerse al tratar la base
libre de la fórmula I con un ácido orgánico e inorgánico tal como cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, yoduro de hidrógeno, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido maléico, ácido malónico, ácido metanosulfónico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, y ácido ascórbico.
Los compuestos de esta invención poseen uno o más átomos de carbono quirales, y por lo tanto pueden obtenerse como un enantiómero puro, o como una mezcla de enantiómeros, o como una mezcla que contiene diastereómeros. Los métodos para obtener los enantiómeros puros se conocen bien en la materia, por ejemplo la
cristalización de las sales que se obtienen de ácidos activos ópticamente y la mezcla racémica, o la cromatografía que utiliza columnas quirales. Para los diastereómeros pueden utilizarse las columnas de fase recta o fase inversa. La invención se ilustra por los siguientes ejemplos. 20 EJEMPLOS Se utilizan las siguientes abreviaturas: Alloc: aliloxicarbonilo Boc: rerr-butoxicarbonilo 25 Eluyente: x-y% de solvente A en el solvente B significa que se utilizó un gradiente de eluyente de x% (v/v) del solvente A en el solvente B a y% (v/v) del solvente A en el solvente B. Ejemplo 1 (2S)-1 -(?p-)-alcanforsulfonil-D-ciclohex¡lalaninip-2-(2-(1 -amino-isoquinolin-6-oxi)-etil)-piperidina 1 a. Hidrocloruro de 6-metoxi-isoquinolina-N-óxido Se agregó a temperatura ambiente 133 g de ácido m-cloroperbenzoico (75% de pureza) en porciones a una solución agitada de 6-metoxi-isoquinolina [Hendrickson, J.B.; Rodríguez, C; J. Org. Chem. 1983, 48, 3344-3346; 79.8 g; 500 mmol] en 1 .2 L de diclorometano. La agitación se continuó por 3 horas y se agregó subsecuentemente el metanol (1 L). El volumen se redujo a 700 mL después de que se agregó 800 mL de una solución saturada de cloruro de hidrógeno en éter de dietilo. La dilución con 1 .5 L de éter de dietilo dio como resultado una precipitación de cristales amarillos, que se separaron por filtración, se lavaron con éter de dietilo enfriado y se secaron in vacuo. Producción: 85 g (80%); sólido blanco; m.p. 189-191 °C; (+)-FAB-MS: 176 (MH+-HCI). 1 b. 1 -Cloro-6-metoxi-isoquinolina Se agregó cuidadosamente hidrocloruro de 6-metoxi-isoquinolina-N-óxido (1 a, 85 g; 400 mmol) en porciones a cloruro de fosforilo (550 mL) a una temperatura de 90°C, después de que se agitó la mezcla por 6 h a 90°C. El exceso del cloruro de fosforilo se eliminó in vacuo. El sólido blanco restante se lavó con agua, se filtró y se secó in vacuo. Producción: 68 g (88%); sólido blanco; m.p. 72-74°C; EI-MS: 193 (M+).
1c. 6-metoxi-1 -fenoxi-iso uinolina A una mezcla de 1 -c!oro-6-metoxi-isoquinolina (1 b, 16.8 g, 87 mmol) y fenol (67 g) se agregó hidróxido de potasio en polvo (8.4 g). La mezcla se calentó bajo una atmósfera de nitrógeno a 140°C por 3 h, se permitió enfriar a temperatura ambiente y diluirse subsecuentemente con 280 mL de 3 N de solución de hidróxido de sodio y 500 mL de diclorometano. La capa orgánica se lavó con 2 N de hidróxido de sodio, agua y agua salada, se secó en sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida, produciendo 21 .3 g (98%) de un sólido blanco. ESI-MS: 251 .8 (M+H+). Rf (gel de sílice; tolueno/etanol, 8/2, v/v): 0.75. 1d. 1 -amino-6-metoxi-isoquinolina Se calentó una mezcla de 6-metoxi-1 -fenoxi-isoquinolina (1 c, 21 .3 g, 85 mmol) y acetato de amonio (55 g), bajo una atmósfera de nitrógeno, a 150°C y se agitó durante ia noche. La mezcla se permitió enfriar a temperatura ambiente, después de que se agregó 3 N de solución de hidróxido de sodio (280 mL) bajo agitación. La solución obtenida de esta manera se extrajo con acetato de etilo (2 x 300 mL) y las capas orgánicas combinadas se extrajeron con 2 N ácido hidroclórico (100 mL), conteniendo agua salada. Subsecuentemente, el pH de la capa acuosa se ajustó a 12 con 2 N de solución de hidróxido de sodio. La extracción con acetato de etilo (300 mL) entonces proporcionó una capa orgánica, que se lavó con agua salada (100 mL), se secó (sulfato de magnesio) y se concentró bajo presión reducida, suministrando 1 1 g de sólido blanco (75%). ESI-MS: 175.2 (M+H)+, 349.2 (M+2H)2+. Rf (gel de sílice: tolueno/etanol, 8/2, v/v): 0.17.
1 e. 1-amino-6-hidroxi-isoquinolina Una solución de tribromuro de boro (18.2 mL; 370 mmol) en 20 mL de diclorometano se agregó gota a gota a una solución agitada de 1 -amino-6-metoxi-isoquinolina (1 d, 1 1 .0 g; 63 mmol) en 150 mL de diclorometano a 10°C. Después de agitar por 4 d a temperatura ambiente la mezcla de reacción se vertió en hielo y el pH se ajustó a 9 al agregar el amonio acuoso concentrado. El material precipitado se colectó por la filtración y se secó in vacuo para dar 8.9 g (88%) del compuesto principal como un sólido blanco; m.p. 258-260°C; EI-MS: 160 (M+). 1H NMR (DMSO-d6): d 8.1 1 (d, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 6.99 (dd, 1 H), 6.86 (d, 1 H), 6.80-6.63 (m, 4H), 5.2 (bs, 1 H). 1 f. (2S)-1 -ferf-butoxicarbonil-2-(2-(1 -amino-isoquinolin-6-oxi)-etil)-piperidina (2S)-1 -rerr-butoxicarbonil-2-(2-hidroxietil)-piperidina [lkeda, M.; Kugo, Y.; Sato, T.; J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1996, 15, 1819-1824; 860mg, 3.75 mmol], preparada de la (2S)-2-(2-hidroxietil)-piperidina [Beyerman, H.C.; Red. Trav. Chim. Pays-Bas 1971 , 90, 755-765] resuelta, se disolvieron 1 -amino-6-hidroxi-isoquinolina (1e, 480 mg, 3.0 mmol) y trisbutilfosfina (1 .5 mi, 6.0 mmol) en tetrahidrofuran/?/, ?/-dimetilformamida (4: 1 , v/v, 15 mL). Subsecuentemente, se agregó gota a gota una solución de azodicarboxilato de dietilo (0.95 mi, 6.0 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL). Después de agitar durante la noche, la mezcla se diluyó con diclorometano (100 mL), se lavó con 2 N de hidróxido de sodio (2 x 50 mL), se secó (sulfato de magnesio) y se concentró bajo presión reducida. La purificación del residuo se llevó a cabo utilizando la cromatografía de gel de sílice (eluyente: 2-10% de metanol en diclorometano), produciendo 827 mg (60% de una espuma blanca. ESl-MS: 372.2 (M+H)+. Rf (gel de sílice; diclorometano/metanol, 9/1 , v/v): 0.41 . La misma reacción se llevó a cabo con la 1 -ferf-butoxicarbonil-2-(2-hidroxietil)-piperidina no resuelta (10 mmol en escala, 63% de producción). 1 g. (2S)-2-(2-(1 -aliloxicarbonilamino-isoquinolin-6-oxi)-etil)-piperidina A una solución agitada de (2S)-(1 -ferf-butoxicarbonil)-2-(2-(1 -amino-isoquinolin-6-oxi)-etil)-piperidina (1f, 371 mg, 1.0 mmol) en piridina/diclorometano (1 :2, v/v, 5 mL) se agregó cloroformato de alilo (1 17 µl, 1.1 mmol). Después de 2 h de agitación, la mezcla de reacción se enfrió por la adición de agua, se concentró in vacuo, se redisolvió en diclorometano (50 mL) y se lavó con una solución saturada de hidrogencarbonato de sodio (2 x 25 mL). El secado en sulfato de magnesio y la concentración bajo la presión reducida proporcionaron 460 mg (100%) de un aceite incoloro, que se disolvió en ácido trifluoroacético/diclorometano (1 : 1 , v/v, 10 mi) y se agitó por 2 h. Subsecuentemente, la mezcla de reacción se concentró in vacuo y se sometió a la cromatografía de gel de sílice (eluyente: 2-12% de metanol en diclorometano), el cual proporcionó 285 mg (80%) del compuesto principal como una espuma blanca. ESl-MS: 356.4 (M+H)\ 281 .4 (M+H-Alloc)+. Rf (gel de sílice; diclorometano/metanol, 9/1 , v/v): 0.32. 1 i. (2S)-1 -(?Z-(-)-alcanf orsulf onil-D-ciclohexilalan inil)-2-(2-(1 -aliloxicarbonil-amino-isoquinolin-6-oxi)-etil)-piperidina 2-(1 H-benzotriazol-1 -il)-1 , 1 ,3,3-tetrametiluronio tetrafluoroborato (TBTU, 321 mg , 1 .0 mmol) se agregó a una solución agitada de (2S)-1 -fert-butoxicarbonil-2-(2-(1 -aliloxicarbonilamino-isoquinolin-6-oxi)-etil)-piperidina (1g, 285 mg, 0.80 mmol), N-(-)-alcanforsulfonil-D-cicIohexilalanina (1h, 308 mg, 0.80 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (348 µl, 2.0 mmol) en diclorometano (5 mL). Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (50 L), se lavó con hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado (25 mL) y 0.1 N de ácido hidroclórico (25 mL), se secó (sulfato de magnesio) y se concentró bajo presión reducida. La purificación del residuo se efectuó por la cromatografía de gel de sílice (eluyente: 0-5% de metanol en diclorometano), produciendo 480 mg (83%) de un sólido blanco. ESl-MS: 723.6 (M+H)+. Rf (gel de sílice; diclorometano/metanol, 19/1 , v/v): 0.34. 1j. (2S)-1 -(?/-(-)-alcanf orsulf onil-D-ciclohexilalaninil)-2-(2-(1-amino-isoquinolin-6-oxQ-etil)-piperidina Bajo una corriente continua de nitrógeno seco, se agregó tetraquis-(trifenilfosfina) paladio(O) (30 mg, 0.03 mmol) a una solución agitada de (2S)-1 -(?/-(-)-alcanforsulfonii-D-ciclohexilalaninil)-2-(2-1 -aliloxicarbonilamino-isoquinolin-6-oxi)-etil)-piperidina (1i, 480 mg, 0.66 mmol) y morfolina (0.26 mi, 3.0 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL). La mezcla de reacción se agitó por 2 h y subsecuentemente se concentró in vaccuo. La morfolina residual se eliminó por medio de la coevaporación con 1 ,4-dioxano y la mezcla se sometió a RP-HPLC preparativo (Delta Pak C18, 100 A, 15 µ ): Mob. fase: A = 0.5 M NaH2PO4 + H3PO4 pH 2.1 ; B = H2O; C = CH3CN/H2O (3:2, v/v).
¡ente: Tiempo (min) %A %B %C 0 20 60 20 30 20 20 60 32 20 0 80 37 20 0 80 50 20 60 20 Después de la colección de las fracciones adecuadas, la mezcla se desaló utilizando 0.1 N de ácido hidroclórico y subsecuentemente se liofilizó, produciendo 227 mg (54%) del compuesto principal como un sólido esponjoso blanco. ESl-MS: 639.6 (M+H)+, 637.6 (M-H)", 673.4 (M+CI)". Anal. HPLC (Supelcosil LC-18-DB 5 um, 250*2.1 mm): Mob. fase: A = 0.5 M NaH2PO4 + H3PO4 pH 2.1 ; B = H2O; C = CH3CN/H2O (3:2, v/v). Gradiente: Tiempo (min) %A %B %C 0 20 60 20 30 20 0 80 40 0 0 100 50 0 0 100 Tiempo de retención: 39.27 min (96.0% de pureza). Ejemplo 2 ?/-f? -propoxicarbonilmetil-D-ciclohexilalaninil)-?M3-(1 -amino-isoquinolin-6-oxi)-propil)-ciclohexilam¡na 2a. ?/-ferf-butoxicarbonil-3-ciclohexilamino-propanoato de etilo Se agregó acrilato de etilo (1 .09 mi, 10 mmol) a una solución agitada de ciclohexilamina (1 .14 mi, 10 mmol) en etanol/tetrahidrofuran (1 :1 , v/v, 30 mL). Después de agitar durante la noche, subsecuentemente se agregaron piridina y dicarbonato de di-rerr-butilo y la mezcla se agitó por unas 5 h adicionales. La concentración de la mezcla de reacción, se siguió por la purificación del residuo por medio de la cromatografía de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/heptano, 1 :4, v/v) proporcionó 2.18 g (73%) del compuesto principal como una espuma blanca. ESl-MS: 300.2 (M+H)+, 244.2 (M+H-C4H8)+, 200.2 (M+H-Boc)\ Rf (gel de sílice; acetato de etilo/heptano, 1 :4, v/v): 0.51 . 2b. /V-ferf-butoxicarbonil-3-ciclohexilamino-propanol A una solución agitada de ?/-rerí-butoxicarbonii-3-ciclohexilamino-propanoato de etilo (2a, 2.18 g, 7.3 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL) se agregó hidruro de aluminio de litio (1 .0 M de solución en tetrahidrofurano, 10 mL). La mezcla de reacción se agitó por 1 h, después de lo cual se agregó lentamente acetato de etilo (5 mL). Subsecuentemente, el ácido cítrico acuoso (0.5 M, 50 mL) se agregó y la mezcla heterogénea se extrajo con Et2O (2 x 100 mL). La capa orgánica se lavó con hidrogencarbonato de sodio acuoso (1 N, 25 mL). El secado en sulfato de magnesio, la concentración bajo presión reducida y la purificación por medio de la cromatografía de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/heptano, 3:7, v/v) proporcionaron 1 .50 g (80%) del compuesto principal como una espuma blanca. ESl-MS: 258.2 (M+H)\ 280.3 (M+Na)\ 202.2 (M+H-C4H8)\ 158.2 (M+H-Boc)+. Rf (gel de sílice; acetato de etilo/heptano, 1 :4, v/v): 0.31 . 2c. ?/-ferf-butoxicarbonil-?/-(3-(1 -amino-isoquinolin-6-oxi)-propil))-ciclohexilamina Este compuesto se preparó de ?/-ferf-butoxicarbonil-3-ciclohexilamino-propanol (2b, 257 mg, 1 .0 mmol) y 1 -amino-6-hidroxi-isoquinolina (1 e, 160 mg, 1 .0 mmol) por el procedimiento Mitsunobu descrito en el Ejemplo 1 f. Producción: 260 mg (65%). ESl-MS: 400.1 (M+H)+, 344.1 (M+H-C4H8)+, 300.1 (M+H-Boc)+. Rf (gel de sílice; diclorometano/metanol, 9: 1 , v/v): 0.28. 2d. A/-(3-(1 -aliloxicarbonilamino-isoquinolin-6-oxi)-propil))-ciclohexilamina El compuesto principal se preparó por la protección de Alloc y la eliminación de Boc subsecuente de ?/-ferf-butoxicarbonil-3-(1 -amino-isoquinolin-6-oxi)-propil)-ciclohexilamina (2c, 260 mg, 0.65 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 1 g. Producción: 177 mg (71 %). ESl-MS: 384.2 (M+H)+, 300.2 (M+H-Alloc)+. Rf (gel de sílice; diclorometano/metanol, 17:3, v/v): 0.47. 2e. Hidrocloruro de éster de bencilo de D-cicIohexilalanina A una solución agitada de ?/-rerf-butoxicarbonil-D-ciclohexilalanina (2.71 g. 10 mmol) en metanol (50 mL), que contiene 1 mL de agua, se agregó carbonato de cesio (1 .63 g, 5.0 mmol). Después de agitar por 2 h, la mezcla de reacción se concentró in vacuo y se redisolvió en ?/, ?/-dimetilformamida (50 mL). Subsecuentemente, se agregó bromuro de bencilo (2.38 mi, 20 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (200 mL), se lavó con hidrogencarbonato de sodio acuoso (1 M, 2 x 50 mL), se secó (sulfato de magnesio) y se concentró bajo presión reducida. La purificación del residuo se llevó a cabo utilizando la cromatografía de gel de sílice (eluyente: 0.30% de acetato de etilo en heptano). Las fracciones combinadas se concentraron in vacuo y subsecuentemente se trataron con 3M de cloruro de hidrógeno en 1 ,4-dioxano (50 mL). Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, produciendo 2.94 g (74%) del compuesto principal como una espuma blanca. ESl-MS: 262.4 (M+H)\ Rf (gel de sílice; diclorometano/metanol, 19/1 , v/v): 0.41 . 2f. Éster de bencilo de ?/-ferf-butoxicarbonil-?/-propoxicarbonilmetil-D-ciclohexilalanina Se agregó bromoacetato de p-propilo (1.05 mi, 8.1 mmol) a una solución agitada de éster de bencilo de D-ciclohexilalanina HCL (2.94 g, 7.4 mmol) y ?/, ?/-diisopropiletilamina (3.5 mi, 20 mmol) en acetonitrilo (20 mL). La mezcla de reacción se permitió agitar por 6 d y subsecuentemente se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (100 mL) y se lavó con hidrogencarbonato de sodio acuoso (1 M, 50 mL), se secó (sulfato de magnesio) y se concentró in vacuo. La sustancia cruda se redisolvió en diclorometano (20 mL) y subsecuentemente se trató con ?/-?/-diisopropiletilamina (3.5 mi, 20 mmol) y dicarbonato de di-rerr-butilo (1 .74 g, 8.0 mmol). Después de agitar por 4 d, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se purificó por medio de la cromatografía de gel de sílice (eluyente: 0-50% de acetato de etilo en heptano), produciendo 2.39 g (70%) del compuesto principal como un aceite incoloro. ESl-MS: 461 .5 (M+H)\ 407.5 (M+H-C4H8)\ 361 .5 (M+H-Boc)+. Rf (gel de sílice; acetato de etilo/heptano, 1 /3, v/v): 0.27. 2g. A/-rerf-butoxicarbonil-A/-propoxicarbonilmetil-D-ciclohexilalanina Una solución de éster de bencilo de ?/-rerr-butoxicarbonil-?/- propoxicarbonilmetil-D-cicIohexilalanina (2f, 2.39 g, 5.2 mmol) en N,N-dimetilformamida (25 mL) se trató con paladio en carbón activado (10% Pd, 250 mg). El gas de hidrógeno se burbujeó a través de la última solución bajo presión atmosférica por un período de 2 h. Subsecuentemente, la mezcla de reacción se filtró en Ceolita y el filtrado se evaporó bajo presión reducida, proporcionando 1 .90 g (98%) del compuesto principal como un sólido blanco. ESl-MS: 371 .2 (M+H)\ 369.2 (M-H)-, 315.2 (M+H-C4H8)+, 271 .5 (M+H-Boc)+. Rf (gel de sílice; diclorometano/metanol, 9/1 , v/v): 0.42. 2h. ?/-(,?/'-ferf-butoxicarbonil-?/'-propoxicarbonilmetil-D-ciclohexilalaninil)-?/-(3-1 -aliloxicarbonilamino-isoquinolin-6-oxi)-propil))-ciclohexilamina Este compuesto se preparó de ?/-(3-(1 -aliloxicarbonilamino-isoquinolin-6-oxi)-propiI))-ciclohexilamina (2d, 192 mg, 0.50 mmol) y N-ferf-butoxicarbonil-?/-propoxicarbonilmetil-D-ciclohexilalanina (2g, 185 mg, 0.50 mmol) por el procedimiento de acoplamiento de péptido descrito en el Ejemplo 1 i. Producción: 221 mg (60%). ESl-MS: 737.6 (M+H)+, 681 .5 (M+H-C4H8)*, 637.6 (M+H-Boc)+. Rf (gel de sílice; diclorometano/metanol, 9: 1 , v/v): 0.68. 2i. ?/-Í?/'-propoxicarbonilmetil-D-ciclohexilalaninil)-?/-(3-(1 -amino-isoquinolin-6-oxi)-propil))-ciclohexi!amina El compuesto titular se preparó de ?/-(?/'-ferf-butoxicarbonil-?/'-propoxicarbonilmetil-D-ciclohexilalaniniI)-?/-(3-(1 -aliloxicarbonilamino-isoquinolin-6-oxi)-propil))-ciclohexilamina (2h, 221 mg, 0.30 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 1 í para la eliminación del grupo aliloxicarbonilo. Subsecuentemente, el producto crudo se trató con diciorometano/ácido trifluoroacético (1 : 1 , v/v, 10 mL) y se agitó por 2 h, después de lo cual la mezcla de reacción se concentró in vacuo. La purificación del residuo se efectuó por el procedimiento de HPLC
• preparativo descrito en el Ejemplo 1j. La desaltación que utiliza 0.1 N de 5 ácido hidroclórico y ia liofilización subsecuente produjeron 67 mg (41 %) del compuesto principal como un sólido esponjoso blanco. ESI-MS: 553.6 (M+H)\ 587.9 (M+CI). Anal. Tiempo de retención de HPLC (gradiente del Ejemplo 1j): 27.91 min (95.8% de pureza). Ejemplo 3 10 ? -?/'-propoxicarbonilmetil-D-ciclohex»lalanin¡p-? -(3-(1 -anr?ino- isoquinolin-6-ox¡)-propip)-ciclopentilamina 3a. ?/-ferf-butoxicarbonil-3-ciclopentilamino-propanoato de etilo El compuesto principal se preparó de acrilato de etilo (1 .09 mi, 10 mmol) y de ciclopentiiamina (0.99 mi, 10 mmol) de acuerdo al Ejemplo
2a. Producción: 2.28 g (80%). ESl-MS: 286.2 (M+Hf, 230.2 (M+H-C4H8)+, 186.2 (M+H-Boc)+. Rf (gel de sílice; acetato de etilo/heptano, 1 :4, v/v): 0.45. 3b. ?/-ferf-butoxicarbonil-3-ciclopentila mino-propanol Este compuesto se preparó de ?/-rerr-butoxicarbonil-3- 20 ciclopentilamino-propanoato (3a, 2.28 g, 8.0 mmol) utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 2b. Producción: 1 .34 g (69%). ESl- MS: 244.2 (M + H)+, 266.3 (M+Na)+, 188.2 (M + H-C4H8)+, 144.2 (M+H-B?c)+. Rf (gel de sílice; acetato de etilo/heptano, 1 :4, v/v): 0.30. 3c. ?7-ferf-butoxicarbon?l-/ -(3-(1 -arrtino-isoquinolin-6-oxi)-propil))- 25 ciclopentilamina Este compuesto se preparó de ?/-ferf-butoxicarbonil-3-ciclopentilamino-propanol (3b, 243 mg, 1 .0 mmol) y 1 -amino-6-hidroxi-isoquinolina (1 e, 160 mg, 1 .0 mmol) por el procedimiento Mitsunobu descrito en el Ejemplo 1 f. Producción: 262 mg (68%). ESl-MS: 386.01 (M+H)+, 330.1 (M+H-C4H8)+, 286.1 (M+H-Boc)+. Rf (gel de sílice; diclorometano/metanol, 9: 1 , v/v): 0.25. 3d. ?/-(3-(1 -aliloxicarbon¡lamino-isoquinolin-6-oxi)-propil))-ciclopentilamina El compuesto principal se preparó por la protección de Alloc y la eliminación de Boc subsecuente de ?/-rerr-butoxicarbonil-3-(1 -amino-isoquinolin-6-oxi)-propil)-ciclopentilamina (3c, 262 mg, 0.68 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 1 g. Producción: 171 mg
(68%). ESl-MS: 370.2 (M+H)+, 286.2 (M+H-Alloc)+. Rf (gel de sílice; diclorometano/metanol, 9:1 , v/v): 0.44. 3e. /V-fW'-ferf-butoxicarbonil-?r-propoxicarbonilmet¡l-D-ciclohexilalanin¡l)-?V-(3-(1 -aliloxicarbonilamino-isoquinolin-6-oxi)-propil))-ciclopentilamina Este compuesto se preparó de ?/-(3-(1 -aliloxicarbonilamino-isoquinolin-6-oxi)-propil))-ciclopentilamina (3d, 185 mg, 0.50 mmol) y N-ferf-butoxicarbonil-? -propoxicarbonilmetil-D-ciclohexilalanina (2g, 1 85 mg,
0.50 mmol) por el procedimiento de acoplamiento de péptido descrito en el Ejemplo 1 i. Producción: 256 mg (71 %). ESl-MS: 723.6 (M+H)\ 667.5
(M+H-C4H8)+, 623.6 (M+H-Boc)+. Rf (gel de sílice; diclorometano/metanol,
9: 1 , v/v): 0.64. 3f. A/-C/V'-propoxicarbonilmetil-D-ciclohexilalanil)-?/-(3-(1 -amino-isoquinolin- 6-ox" -propil))-ciclopentilamina El compuesto principal se preparó de ?/- ?/'-ferf-butoxicarbonil- ?y'-propoxicarbonilmetil-D-ciclohexilalaninil)-?/-(3-(1 -aliloxicarbonilamino-isoquinolin-6-oxi)-propil))-ciclopentilamina (3e, 256 mg , 0.35 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 2i para la eliminación de los grupos Alloc y Boc protectores. La purificación del residuo se efectuó por el procedimiento de HPLC preparativo en el Ejemplo 1j. La desaltación que utiliza 0.1 N de ácido hidroclórico y la liofilización subsecuente produjeron 1 13 mg (59%) del compuesto principal como un sólido esponjoso blanco. ESl-MS: 539.5 (M+H)+, 573.9 (M+CI). Anal. Tiempo de retención de HPLC (gradiente del Ejemplo 1j): 25.84 min (90.1 % de pureza). Ejemplo 4 ? ( '-propox¡carbonilmetil-D-ciclohexilalaninil)-?M3-(1 -amino-8soquinolin-6-oxi)-propil))-ciclobutilamina 4a. ?/-ferf-butoxicarbonil-3-ciclobutilamino-propanoato de etilo El compuesto principal se preparó de acrilato de etilo (1 .09 mi,
mmol) y de ciclobutilamina (0.85 mi, 10 mmol) de acuerdo al Ejemplo 2a. Producción: 1 .71 g (63%). ESl-MS: 272.2 (M+H)+, 216.2 (M+H-C4H8)+, 172.2 (M+H-Boc)+. Rf (gel de sílice; acetato de etilo/heptano, 1 :4, v/v): 0.44. 4b. / -ferf-butoxicarbonil-3-ciclobutilamino-pro panol Este compuesto se preparó de /V-ferf-butoxicarbonilo-3-ciclobutilamino-propanoato (4a, 1 .71 g, 6.3 mmol) utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 2b. Producción: 0.94 g, (65%). ESl-MS: 230.2 (M+H)+, 252.3 (M+Na)\ 174.2 (M + H-C4H8)+. Rf (gel de sílice; acetato de etilo/heptano, 1 :4, v/v): 0.37.
4c. ? -ferf-butoxicarbonil-A -(3-(1 -amino-isoquinolin-6-oxi)-propip)- ciclobutilamina Este compuesto se preparó de A/-rerr-butoxicarbonil-3- • ciclobutilamino-propanol (4b, 229 mg, 1 .0 mmol) y 1 -amino-6-hidroxi- 5 isoquinolina (1 e, 160 mg, 1 .0 mmol) por el procedimiento Mitsunobu descrito en el Ejemplo 1f. Producción: 230 mg (62%) ESl-MS: 372.1 (M+H)+, 316.1 (M+H-C4H8)+, 272.1 (M+H-Boc)+. Rf (gel de sílice; diclorometano/metanol, 9: 1 , v/v): 0.26. 4d. ? -(3-(1 -aliloxicarbonilamino-isoquinolin-6-oxi)-propil))-ciclobutilamina
El compuesto principal se preparó por la protección de Alloc y la eliminación de Boc subsecuente de ?/~íerf-butoxicarbonil-3-(1 -amino- isoquinoiin-6-oxi)-propil)-ciclobutilamina (4c, 230 mg, 0.62 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 1 g. Producción: 166 mg (75%). ESl-MS: 356.2 (M+H)+, 286.2 (M+H-Alloc)+. Rf (gel de sílice;
diclorometano/metanol, 17:3, v/v): 0.44. 4e. ?/-C?/'-ferf-butoxicarbonil-?/,-propoxicarbonilmetil-D-ciclohexilalaninil)-?/- (3-1 -aliloxicarbonilamino-isoquinolin-6-oxi)-propil))-ciclobutilamina Este compuesto se preparó de ?/-(3-(1 -aliloxicarbonilamino- isoquinolin-6-oxi)-propil))-ciclobutilamina (4d, 142 mg, 0.40 mmol) y N-tert- 20 butoxicarbonil-?/-propoxicarbonilmetil:D-ciclohexilalanina (2g, 148 mg, 0.40 mmol) por el procedimiento de acoplamiento de péptido descrito en el Ejemplo 1 1. Producción : 207 mg (73%). ESl-MS: 709.5 (M+H)+, 653.5 (M+H-C4H8)\ 609.6 (M+H-Boc)+. Rf (gel de sílice; diclorometano/metanol, 9: 1 , v/v): 0.61 . 25 4f. ?/-^?/'-propoxicarbonilmetil-D-ciclohexilalaninil-?/-(3-(1 -amino- isoquinolin-6-oxi)-prop¡l))-ciclobutilamina El compuesto principal se preparó de ?/-(?/'-ferr-butoxicarbonil- ? '-propoxicarbonilmetil-D-ciclohexilalaninil)-?/-(3-(1 -aliloxicarbonilamino-isoquinolin-6-oxi)-propil))-ciclobutilamina (4e, 207 mg, 0.29 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 2i para la eliminación de los grupos Alloc y Boc protectores. La purificación del residuo se llevó a cabo por el procedimiento de HPLC preparativo descrito en el Ejemplo 1j.
La desaltación que utiliza 0.1 N de ácido hidroclórico y la liofilización subsecuente produjeron 36 mg (24%) del compuesto principal como un sólido esponjoso blanco. ESl-MS: 525.5 (M+H)+, 559.9 (M+CI). Anal.
Tiempo de retención de HPLC (gradiente del Ejemplo 1j): 25.10 min
(97.5% de pureza). Ejemplo 5 /V-^JV'-propoxicarbonilrnetil-D-ciclohexilalaninil)-A -(3-(1 -amino-isoqu¡nolin-6-oxi)-propil))-cicioprop¡iam¡na 5a. /V-ferf-butoxicarbonil-3-ciclopropilamino-propanoato de etilo El compuesto principal se preparó de acrilato de etilo (1 .09 mi,
mmol) y de ciclpropilamina (0.69 mi, 10 mmol) de acuerdo al Ejemplo
2a. Producción: 2.06 g (80%). ESl-MS: 258.2 (M+H)\ 202.2 (M+H-C4H8)+, 158.2 (M+H-Boc)+. Rf (gel de sílice; acetato de etilo/heptano, 1 :4, v/v):
0.38. 5b. ?/-fer -butoxicarbonil-3-ciclopropilamino-propanol Este compuesto se preparó de ?/-re?f-butoxicarbonil-3-ciclopropilamino-propanoato (5a, 2.06 g, 8.0 mmol) utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 2b. Producción: 1 .22 g (71 %). ESI- MS: 216.2 (M+H)+, 160.2 (M+H-C4H8)+. Rf (gel de sílice; acetato de etilo/heptano, 1 :4, v/v): 0.21 . 5c. ?/-ferf-butoxicarbonil-?/-(3-(1 -amino-isoquinolin-6-oxi)-propil))-ciclopropilamina Este compuesto se preparó de /V-ferf-butoxicarbonil-3-ciclopropilamino-propanol (5b, 215 mg, 1 .0 mmol) y 1 -amino-6-hidroxi-isoquinolina (1 e, 160 mg, 1.0 mmol) por el procedimiento de Mitsunobu descrito en el Ejemplo 1 f. Producción: 226 mg (63%). ESl-MS: 358.1 (M+H)+, 302.1 (M+H-C4H8)\ 258.1 (M+H-Boc)+. Rf (gel de sílice; diclorometano/metanol, 9: 1 , v/v): 0.19. 5d. A/-(3-(1 -aliloxicarbonilamino-isoquinolin-6-oxi)-propil))-ciclopropilamina El compuesto principal se preparó por la protección de Alloc y la eliminación de Boc subsecuente de ?/-ferf-butoxicarbonil-3-(1 -amino-isoquinolin-6-oxi)-propil)-ciclopropiiamina (5c, 226 mg, 0.63 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 1 g. Producción: 148 mg (69%). ESl-MS: 342.2 (M+H)\ Rf (gel de sílice; diclorometano/metanol, 17:3, v/v): 0.36. 5e. ?/-(,?/'-feff-butoxicarbonil-?/'-propoxicarbonilmetil-D-ciclohexilalaninil)-?y-(3-(1 -aliloxicarbonilamino-isoquinolin-6-oxi)-propil))-ciclopropilamina Este compuesto se preparó de ?/-(3-(1 -aliloxicarbonilamino-isoquinolin-6-oxi)-propil))-ciclopropilamina (5d, 136 mg, 0.40 mmol) y N-ferf-butoxicarbonil-?/-propoxicarbonilmetil-D-ciclohexilalanina (2g, 148 mg, 0.40 mmol) por el procedimiento de acoplamiento de péptido descrito en el Ejemplo 1 i. Producción: 221 mg (78%). ESl-MS: 695.3 (M+H)\ 639.5 (M + H-C4H8)\ 595.3 (M + H-Boc)+. Rf (gel de sílice; diclorometano/metanol, 9:1 , v/v): 0.49. 5f. /V-f '-propoxicarbonilmetil-D-ciclohexilalaninil)-/V-(3-(1 -amino-isoquinolin-6-oxi)-propil))-ciclopropilamina El compuesto principal se preparó de ?/-(?/'-rerí-butoxicarbonil-?T-propox¡carbonilmetil-D-ciclohexilalaninil)-?/-(3-(1 -aliloxicarbonilamino-isoquinolin-6-oxi)-propil))-ciclopropilamina (5e, 221 mg, 0.31 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 2i para la eliminación de los grupos Alloc y Boc protectores. La purificación del residuo se llevó a cabo por el procedimiento de HPLC preparativo descrito en el Ejemplo 1j. La desaltación que utiliza 0.1 N de ácido hidroclórico y la liofilización subsecuente produjeron 87 mg (55%) del compuesto principal como un sólido esponjoso blanco. ESl-MS: 51 1 .3 "(M+H)+, 545.9 (M+CI). Anal.
Tiempo de retención de HPLC (gradiente del Ejemplo 1j): 24.02 min
(96.0% de pureza). Ejemplo 6 (2S)-1 -(A/-propox?carbonilmetil-D-ciclohexilaianinil>-2-(2-f1 -amino-isoquinolin-6-oxi)-eti0-pirrolidina 6a. (2S)-1 -ferf-butoxicarbonil-2-(2-(1 -amino-isoquinolin-6-oxi-etil)-pirrolidina Este compuesto se preparó de ?/-rerr-butoxicarbonii-L-ß-homoprolinol [Leyenecker, F. ; Jesser, F.; Laucher, D. ; Tetrahedron Lett.
1983, 24, 351 3-351 6; 590 mg, 2.75 mmol] y 1 -amino-6-hidroxi-isoquinolina
(1 e, 320 mg, 2.0 mmol) por el procedimiento de Mitsunobu descrito en el
Ejemplo 1 f. Producción: 650 mg (91 %). ESl-MS: 358.0 (M + H)+. Rf (gel de sílice; diclorometano/metanol, 9: 1 , v/v): 0.37.
6b. (2S)-2-(2-(1 -aliloxicarbonilamino-isoquinolin-6-oxi)-etil)-pirrolidina Este compuesto se preparó de (2S)-1 -rerr-butoxicarbonil-2-(2-(1 -amino-isoquinolin-6-oxi)-etil)-pirrolidina (6a, 650 mg, 1.8 mmol) empleando el procedimiento de protección de Alloc y desprotección de Boc descrito en el Ejemplo 1 g. Producción: 558 mg (90%). ESl-MS: 342.2 (M+H)\ Rf (gel de sílice; diclorometano/metanol, 9:1 , v/v): 0.22. 6c. (2S)-1 -(?/-propoxicarbonilmetil-?/-ferf-butoxicarbonil-D-ciclohexilalaninil)-2-(2-(1 -al¡loxicarbonilamino-isoquinolin-6-oxi-etil)-pirrolidina Se reaccionaron N-propoxicarbonilmetil-?/-ferf-butoxicarbonil- D-cicIohexilalanina (2g, 925 mg, 2.5 mmol) y (2S)-2-(2-(1 -ailoxicarbonilamino-isoquinolin-6-oxi)-etil)-pirrolidina (6b, 558 mg, 1 .63 mmol), utilizando el protocolo de acoplamiento de péptido descrito en el Ejemplo 1 ¡. Producción: 590 mg (52%) del compuesto principal como un aceito incoloro. ESl-MS: 695.6 (M + H)+. Rf (gel de sílice; diclorometano/metanol, 9: 1 , v/v): 0.41 . 6d. (2S)-1-(?/-propoxicarbonilmetil-D-ciclohexilalaninil-2-(2-(1 -amino- ¡soquinolin-6-oxO-etiD-pirrolidina El compuesto principal se preparó de (2S)-1 -(?/-propoxicarbonilmetil-?/-ferí-butoxicarbonil-D-ciclohexilalaninil)-2-(2-(1 -aliloxicarbonilamino-isoquinolin-6-oxi)-etil)-pirrolidina (6c, 590 mg, 0.85 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 2i para la eliminación de los grupos Alloc y Boc protectores. La purificación del residuo se llevó a cabo por el procedimiento de HPLC preparativo descrito en el Ejemplo 1j. La desaltación que utiliza 0.1 N de ácido hidroclórico y la liofilización subsecuente produjeron 107 mg (25%) del compuesto principal como un sólido esponjoso blanco. ESl-MS: 51 1 .6 (M+H)+. Anal. Tiempo de retención de HPLC (gradiente del Ejemplo 1j): 42.96 min (96.4% de pureza). Ejemplo 7 1 -(JV-propoxicarbonilmetil-/V-terf-butoxicarbonil-D-ciclohexilalaninil)-2- (2-(1 -ali oxicarbonilamino-isoquinolin-6-oxi)-etil)-pipe ridina 7a. (1 -?/-propoxicarbonilmetil-?/-ferf-butoxicarbonil-D-ciclohexilalaninil-2- (2-(1 -aliloxicarbonilamino-isoquinolin-6-oxi)-etil)-piperidina Se condensaron 2-(2-(1 -aliloxicarbonilamino-isoquinolin-6-oxi)-etil)-piperidina (1 g, 330 mg, 0.75 mmol) y ?/-propoxicarbonimetil-/ -ferf-butoxicarbonil-D-cicIohexilalanina (2g, 273 mg, 0.75 mmol), utilizando el protocolo de acoplamiento de péptido descrito en el Ejemplo 1 ¡, proporcionando 239 mg (45%) del compuesto principal como un aceite incoloro. ESl-MS: 709.7 (M+H)*. Rf (gel de sílice; diclorometano/metanol, 9:1 , v/v): 0.56. 7b. (1 -(?/-propoxicarbonilmetil-D-ciclohexilalaninil)-2-(2-(1 -amino-isoquinolin-6-oxi)-etil)-piperidina El compuesto principal se preparó por la desprotección de Alloc y la eliminación de Boc subsecuente de 1 -(?/-propoxicarbonilmetil-?/-ferr-butoxicarbonil-D-ciclohexilalaninil)-2-(2-(1 -aliloxicarbonilamino,isoquinolin-6-oxi)-etil)-piperidina (7a, 239 mg, 0.34 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 1j . La purificación del residuo se efectuó por el procedimiento de HPLC preparativo descrito en el Ejemplo 1j. La desaltación que utiliza 0.1 N de ácido hidroclórico y la liofilización subsecuente produjeron 87 mg (49%) del compuesto principal (2 diastereómeros) como un sólido esponjoso blanco. ESl-MS: 524.4 (M+H)+. Anal. Tiempo de retención de HPLC (gradiente del Ejemplo 1j): 25.88 min (32.4%) y 27.52 min (66.6%). Ejemplo 8 1 -(?/-ciclooctil-?-fer¿-butil-L-glutamip-2-(2-(1 -amino-isoquinolin-6-oxi)-etiP-piperidina 8a. /V-ciclooctil-?-ferf-buti -L-ácido qlutámico A una suspensión agitada de ?-ferf-butil-L-ácido glutámico (4.06 g, 20.0 mmol) y de ciclooctanona (3.15 g, 25 mmol) en N,N-dimetilformamida/ácido acético (99:1 , v/v, 50 mL) se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (6.36 g, 30.0 mmol) en pequeñas porciones y la mezcla se agitó durante la noche. Después de la evaporación del solvente, el residuo se disolvió en agua (50 mL). El pH se ajustó a 9 con 2 N de solución de hidróxido de sodio, seguido por la extracción con dietiléter (50 mL). Subsecuentemente, el pH de la capa acuosa se ajustó cuidadosamente a 2.5 utilizando 1 .0 N de ácido hidroclórico. La extracción con diclorometano proporcionó una capa orgánica, la cual se secó (sulfato de magnesio) y se concentró bajo presión reducida, produciendo 4.82 g (77%) del compuesto principal como un sólido blanco. ESl-MS: 314.2 (M+H)\ 336.2 (M+Na)+. Rf (gel de sílice; acetato de etilo/piridina/ácido acético/agua 63:20:6: 1 1 , v/v): 0.80. 8 b. 1 -(?/-ciclooctil-?-ferf-butil-L-glutamil)-2-(2-(1 -aliloxicarbonilamino-isoquinolin-6-oxi)-etil)-piperidina Se acoplaron ?/-ciclooctil-?-rerr-butil-L-ácido glutámico (8a, 344 mg, 1 .1 mmol) y 2-(2-(1 -aliloxicarbonilamino-isoquinolin-6-oxi)-etil)- piperidina (1 g, 391 mg, 1.1 mmol), utilizando la metodología descrita en el Ejemplo 1 i, proporcionando 380 mg (58%) del compuesto principal como
• un aceite incoloro. ESl-MS: 651.3 (M+H)+. Rf (gel de sílice;
diclorometano/metanol, 9: 1 , v/v): 0.23. 8c. 1 -(?/-ciclooctil-?-ferf-butil-L-qlutamil-2-(2-(1 -amino-isoquinolin-6-oxi)- etil)-piperidina Este compuesto se preparó de 1 -(? -ciclooctil-?-ferf-butil-L- glutamil)-2-(2-(1 -aliloxiamino-isoquinoiin-6-oxi)-etil)-piperidina (8b, 380
mg, 0.58 mmol) utilizando el procedimiento de purificación y eliminación de Alloc como se describe en el Ejemplo 1j. Producción: 81 mg (25%, 2 diastereoisómeros en piperidina C-2). ESl-MS: 567.4(M+H)\ Anal. Tiempo de retención de HPLC (gradiente del Ejemplo 1j): 26.20 min (47.2% de pureza) y 27.07 min (52.0% de pureza). 15 Ejemplo 9 1 -(A/-ciclopent¡laminocarbonilmetil-D-ciclohexi alaninSI)-2-(2-(1 -amino- isoquino in-6-oxi)-etil)-pi pe ridina 9a. ?/-aliloxicarbonil-?/-ferf-butoxicarbonilmetil-D-ciclohexilalanina A una solución agitada de ?/-ferf-butoxicarboni!metil-D- 20 ciclohexilalanina [Hamada, Y., Shibata, M.; Sugiura, T.; Kato, S.; Shioiri, T. ; J. Org. Chem. 1987, 52, 1 252-1255; 2.85 g , 10 mmol] en 1 ,4-dioxano 50 mL) se agregaron secuencialmente hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado (25 mL) y cloroformato de alilo (1 .17 mi, 1 1 mmol). Después de agitar por 3 d , la mezcla de reacción se acidificó cuidadosamente (pH = 3)
utilizando 1 N de ácido hidroclórico y se extrajo subsecuentemente con diclorometano. El secado en sulfato de magnesio y la concentración bajo presión reducida suministraron el compuesto objetivo como un sólido blanco (2.41 g, 65%). ESl-MS: 370.4 (M+H)+, 314.4 (M+H-C4H8)+, 230.3
(M+H-C4H8-Alloc)+. Rf (gel de sílice; acetato de etilo/piridina/ácido acético/agua 63/20/10/7, v/v): 0.69. 9b. 1 -(?/-aliloxicarbonil-?/-ferf-butoxicarbonilmetil-D-ciclohexilalanil)-2-(2- (1-aliloxicarbonilamino-isoquinolin-6-oxi)-etil)-piperidina Se agregó tetrafluoroborato 2-(1 H-benzotriazol-1 -il)-1 , 1 ,3,3-tetrametiluronio (TBTU, 616 mg, 1 .9 mmol) a una solución agitada de 2-(2-(1 -aliloxicarbonilamino-isoquinolin-6-oxi)-etil)-piperidina (1 g, 676 mg, 1 .9 mmol) en ? -aliloxicarbonil-N-rerí-butoxicarbonilmetil-D-ciclohexilalanina (9a, 709 mg, 1 .9 mmol) en ?/, ?/,-dimetilformamida (15 mL) a 0°C. El pH se ajustó a 8 con ?/, ?/-diisopropiletilamina. Después de la agitación durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se diluyó con acetato de etilo (100 mL), se lavó con 5% (p/p) de hidrogencarbonato de sodio acuoso (2 x 50 mL), y agua salada (50 mL), se secó (sulfato de magnesio) y se concentró bajo presión reducida. La purificación del residuo se efectúo por medio de la cromatografía de gel de sílice (eluyente: 33-50% de acetato de etilo en heptano), produciendo 825 mg (57%) del compuesto principal como una espuma blanca. ESl-MS: 707.4 (M+H)\ Rf (gel de sílice; acetato de etilo/piridina/ácido acético/agua, 232/31 /18/7, v/v): 0.91 . 9c. 1 -(?/-aliloxicarbonil-?/-carboximetil-D-ciclohexilalaninil)-2-(2-(1 -aliloxi-carbonilamino-isoquinolin-6-oxi)-etil)-piperidina Una solución de 1 -(?/-aliloxicarbonil-?/-íerf-butoxicarbonilmetil- D-ciclohexil-alaniniI)-2-(2-(1-aliloxicarbonÍlamino-isoqu¡nolin-6-oxi)-etil)-piperidina (9b, 825 mg, 1 .3 mmol) en ácido trifluoroacético/diclorometano (2/3, v/v) se agitó por 5 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró in vacuo produciendo 0.76 g (100%) de un sólido castaño. ESl-MS: 651.4 (M+H)+, 649.4 (M-H)+, Rf (gel de sílice; acetato de etilo/piridina/ácido acético/agua, 232/31/18/7, v/v): 0.31 . 9d. 1 -(?/-aliloxicarbonil-?/-ciclopentilaminocarbonilmetil-D-ciclohexilalaninil)-2-(2-(1 -aliloxicarbonilamino-isoquinolin-6-oxi)-etil)-piperidina Se condensaron 1 -(?/-aliloxicarbonil-?/-carboxilmetil-D-ciclohexilalaninil)-2-(2-(1 -aliloxicarboniIamino-isoquinolin-6-oxi)-etil)-piperidina (9c, 189 mg, 0.29 mmol) y ciclopentilamina (40.3 µl, 0.41 mmol) utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 9b, produciendo 187 mg (90%) del compuesto principal. ESl-MS: 718.4 (M+H)\ 716.4 (M-H)\ Rf (gel de sílice; diclorometano/metanol, 95/5, v/v): 0.72. 9e. 1 -(?/-ciclopentilaminocarbonilmetil-D-ciclohexilalaninil)-2-(2-(1 -amino-isoquinolin-6-oxi)-etil-piperidina Los grupos Alloc protectores en 1 -(?/-aliloxicarbonil-?/-ciclopentilamino-carbonilmetil-D-ciclohexilalaninil)-2-(2-(1 -aliloxicarbonilamino-isoquinolin-6-oxi)-etil)-piperidina (9d, 187 mg, 0.26 mmol) se eliminaron de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 1j (10% de mol Pd, 10 eq. morfolina). La purificación del residuo se llevó a cabo por el procedimiento de HPLC preparativo descrito en el Ejemplo 1j. La desaltación que utiliza 0.1 N de ácido hidroclórico y la liofilización subsecuente produjeron 1 02 mg (66%) del compuesto principal (2 diastereómeros) como un sólido esponjoso blanco. ESl-MS: 550.4 (M+H)+, 272 (C16H22N3O)\ 251 (C?5H27N2O)+, 548.4 (M-H)~, 584 (M+CI)\ Anal. Tiempo de retención de HPLC (gradiente del Ejemplo 1j): 31.19 min (44.4%) y 33.31 min (55.6%). Ejemplo 10 1 -(?/-an¡linocarbonilmet?l-D-ciclohexilalan¡nip-2-(2-f1 -amino-isoquinolin-6-oxi)-etill-piperidina 10a. 1 -(?/-aliloxicarbonil-?/-anilinocarbonilmetil-D-ciclohexilalaninil)-2-(2-(1 -aliloxicarbonÍlamino-isoquinolin-6-oxi)-etil)-piperidina Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 9b se acoplaron (1 -(?/-aliloxicarbonil-?/-hidroxicarbonilmetil-D-ciclohexilalaninil)-2-(2-(1 -aliloxicarbonilamino-isoquinolin-6-oxi)-etil)-piperidina (9c, 189 mg, 0.29 mmol) y anilina (38 µl, 0.41 mmol). Producción: 206 mg (98%). ESl-MS: 726.4 (M+H)+. Rf (gel de sílice; diclorometano/metanol, 95/5, v/v): 0.73. 10b. 1 -(?/-anilinocarbonilmetil-D-ciclohexilalaninil)-2-(2-(1 -amino-isoquinolin-6-oxi)-etil)-piperidina Los grupos Alloc protectores en 1 -(?/-aliloxicarbonil-?/-anilinocarbonilmetil-D-ciclohexilalaninil)-2-(2-(1 -aliloxicarbonilamino-isoquinolin-6-oxi)-etil)-piperidina (10a, 206 mg, 0.28 mmol) se eliminaron de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 1j (1 0% de mol Pd, 10 eq. morfolina). La purificación del residuo se llevó a cabo por el procedimiento de HPLC preparativo descrito en el Ejemplo 1j. La desaltación que utiliza 0.1 N de ácido hidroclórico y la liofilización subsecuente proporcionaron 80 mg (51 %) de! compuesto principal (2 diastereómeros) como un sólido esponjoso blanco. ESl-MS: 558.0 (M+H)+, 580.1 (M+Na)+, 272.2 (C16H22N3O)\ 259.3 (C16H23N2O)\ 556.0 (M-H)\ 592.3 (M+CI)", Rf (gel de sílice; diclorometano/metanol, 95/5, v/v): 0.32. Anal. Tiempo de retención de HPLC (gradiente dei Ejemplo 1j): 32.76 min (43.5%) y 34.52 min (56.5%). Ejemplo 11 1 -(/V-ciclohexH-D-ciclohexilalanin¡l>-2-í2-1 -amino-isoquinolin-6-oxi)-etil-piperidina 11 a. /v-ciclohexil-D-ciclohexilalanina Se agregó ciciohexanona (1 .55 mi, 15 mmol) a una suspensión agitada de D-ciciohexilalanina, sal de HCl 2.08 g, 10 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mL), que contiene 0.1 mL de ácido acético. Subsecuentemente, se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (3.18 g, 15 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. Después de 17 h, la solución clara se concentró bajo presión reducida y se suspendió en agua (15 mL). Después de la acidificación (1 N de ácido hidroclórico) de la mezcla heterogénea a pH = 3.0, se agregó diclorometano (150 mL) y la mezcla se agitó mecánicamente por 30 min. La capa orgánica se secó (sulfato de magnesio) y se concentró bajo presión reducida, proporcionando 1 .57 g (63%) del compuesto principal como un sólido blanco. ESl-MS: 254.2 (M+H)+, 252.1 (M-H)\ Rf (gel de sílice; diclorometano/metanol, 8:2, v/v): 0.29. 1 1 b. 1 -(?/-ciclohexil-D-ciclohexilalaninil)-2-(2-(1 -aliloxicarbonilamino-isoquinolin-6-oxi)-etil)-piperidina Este compuesto se preparó de ?/-ciclohexil-D-ciclohexilalanina (11 a, 127 mg, 0.50 mmol) y 2-(2-(1-aliloxicarbonilamino)-isoquinol¡n-6-oxi)-etil)-piperidina (1 g, 178 mg, 0.50 mmol) por el procedimiento de acoplamiento de péptido descrito en el Ejemplo 1 i. Producción: 224 mg (76%). ESl-MS: 591 .4 (M+H)\ 589.4 (M-H)', 507.3 (M+H-Alloc)+. Rf (gel de sílice; diclorometano/metanol, 9:1 , v/v): 0.69/0.72 (2 diastereómeros en piperidina C-2). 11 c. 1 -(A -ciclohexil-D-ciclohexilalaninil)-2-(2-(1 -amino-isoquinolin-6-oxi)-etil)-p¡peridina Este compuesto se preparó de 1 -(?/-ciclohexil-D-ciclohexilalaninil)-2-(2-(1 -aliloxicarbonilamino-isoquinolin-6-oxi)-etil)-piperidina (1 1 b, 224 mg, 0.38 mmol) siguiendo ei procedimiento descrito en el Ejemplo 1j para la eliminación del grupo Alloc protector. La purificación del residuo se efectúo por el procedimiento de HPLC preparativo descrito en el Ejemplo 1j. La desaltación que utiliza 0.1 N de ácido hidroclórico y liofilización subsecuente produjeron 102 mg (53%) del compuesto principal como un sólido esponjoso blanco (2 diastereómeros en piperidina C-2). ESl-MS: 507.3 (M+H)+, 623.4 (M+CI). Producción: 224 mg (76%). ESl-MS: 507.3 (M+H)+. Anal. Tiempo de retención de HPLC (gradiente del Ejemplo 1j): 30.94 min (41 .2%); 32.20 min (53.4%). Ejemplo 12 N-f?/'-/so-propoxicarbonilmet¡l-D-difen¡lalan¡nil)-/V-(3-(1 -amino- isoquinolin-6-oxi)-propil))-ciclohexilamina De acuerdo a los procedimientos descritos en los ejemplos anteriores se preparó N-(N'- so-propoxicarbonilmetil-D-difenilalaninil)-?/-(3- (1 -amino-isoquinolin-6-oxi)-propil))-ciclohexilamina. Este compuesto (1 .1 1 g) fue con 1 mL de diclorometano y 9 mL de ácido trifluoroacético. Después de agitar a temperatura ambiente por 16 h la mezcla de reacción se concentró, se trató con tolueno, y se concentró otra vez. El residuo se trató con una mezcla de t-butanol y agua, se lavó con éter y se concentró. La adición de etanol al residuo, la filtración y la eliminación del etanol del filtrado dio 0.72 g de N-(N'-hidroxicarbonilmetil-D-difenilalaninil)-?/-(3-(1 -amino-isoquinolin-6-oxi)-propil))-ciclohexilamína. A 0.34 g de este compuesto se agregaron 10 mL de 2-propanol y 0.16 mi de cloruro de tionilo. Después de agitar por 18 h a 60°C la mezcla de reacción y se concentró. El residuo se sometió dos veces a una cromatografía de columna (gel de sílice, primera columna: diclorometano/metanol = 9/1 (v/v); segunda columna: tolueno / etanol = 98/2 de gradiente a 95/5 (v/v). El producto crudo se trituró con éter para producir 45 mg del compuesto principal. ESl-MS: 595 (M+H)+, 629 (M+CIV. Anal. HLPC (Supelcosil LC-18-DB 5 um, 250*2.1 mm): Mob. fase: A = 0.5 M NaH2PO4N + H3PO4Ph 2.1 ; B = H2O; C = CH3CN/H2O (3:2, v/v). Gradiente: Tiempo (min) %A %B %C 0 20 60 20 40 20 0 80 Tiempo de retención: 34.9 min y 37.4 min. Ejemplo 13 ?M? -ciclopentilaminocarbon?lmetil-D-d?fenilalanin?l)-?M3-(1 -amino- isoquinolin-6-oxi)-propil))-c ¡clon exi lamina El compuesto principal (56 mg) se preparó de acuerdo a los procedimientos descritos en los ejemplos anteriores de N-(N'- hidroxicarbonilmetil-D-difenilalaninil)-?/-(3-(1 -amino-isoquinolin-6-oxi)-propil))-ciclohexilamina (380 mg). ESl-MS: 620 (M+H)\ 654 (M+CI)". Anal. Tiempo de retención de HPLC (gradiente del Ejemplo 12: 37.2 min. Ejemplo 14a-f La preparación de los siguientes compuestos de acuerdo a los procedimientos descritos en los ejemplos anteriores:
Ejemplo 15 Las actividades biológicas de los compuestos de la presente invención se determinaron por el siguiente método de prueba. Ensayo de anti-trombina La trombina (Factor lia) es un factor en la cascada de coagulación . La actividad de anti-trombina de los compuestos de la presente invención se determinó al medir espectrofotométricamente la velocidad de hidrólisis del substrato cromogénico s-2238 extraída por la trombina. Este ensayo para la actividad anti-trombina en un sistema regulador se utilizó para determinar el valor IC5o de un compuesto de prueba. Medio de prueba: Regulador de trometamina-NaCI-glicol de polietileno 6000 (TNP) Compuesto de referencia: 12581 (kabi) Vehículo: Regulador TNP. La solubilización puede asistirse con alcohol de dimetilsulfóxido, metanol, etanol, acetonitrilo o tert-butilo que se encuentran sin efectos adversos en las concentraciones arriba de 2.5% en la mezcla de reacción final. Técnica Reactivos* 1 . Regulador de trometamina-NaC! (TN) Composición del regulador: Trometamina (Tris) 6.057 g (50 mmol) NaCI 5.844 g (100 mmol) Agua a 1 I El pH de la solución se ajustó a 7.4 a 37°C con HCl (10 mmol-l"1). 2. Regulador TNP Se disuelve glicol de polietileno 6000 en el regulador TN para dar una concentración de 3 g-l' 1 3. Solución S-2238 Se disuelve una S-2238 vial (25 mg; Kabi Diagnostica, Suecia) en 20 mi de regulador TN para dar una concentración de 1 .25 mg-ml"1 (2 mmol I" ). 4. Solución de trombina Se disuelve trombina humana (16 000 nKat-vial" ; Centraal Laboratorium voor Bloedtransfusie, Amsterdam, The Netherlands) en regulador TNP para dar una solución base de 835 nKat-ml"1. Inmediatamente antes de utilizar esta solución se diluye con regulador TNP para dar una concentración de 3.34 nKat-ml"1. * - Todos los ingredientes utilizados se encuentran en grado analítico - Para las soluciones acuosas se utiliza agua ultrapura
(calidad Milli-Q). Preparación de las soluciones del compuesto de prueba y de referencia Los compuestos de prueba y de referencia se disuelven agua Milli-Q para dar concentraciones bases de 10"2 mol-I"1. Cada concentración se diluye en forma gradual con el vehículo para dar concentraciones de 10~3, 10"4 y 10~5 mol-I"1. Las diluciones, incluyendo la solución base, se utilizan en el ensayo (concentraciones finales en la mezcla de reacción: 3-10"3; 10"3, 3-10"4; 10"4; 3-10"5; 10"5, 3-10"6 y 10"ß mol-I"1 , respectivamente). Procedimiento A temperatura ambiente 0.075 mi y 0.025 mi de las soluciones o vehículo del compuesto de prueba o del compuesto de referencia se pipetaron alternativamente en las cavidades de una lámina de microconcentración y estas soluciones se diluyen con 0.1 1 5 mi y 0.0165 mi de regulador TNP, respectivamente. Se agregó una alícuota de 0.030 mi de solución S-2238 a cada cavidad y la lámina se precalentó y se preincubó con agitación en una incubadora (Amersham) por 10 min. a 37°C. Siguiendo la pre-incubación la hidrólisis de S-2238 se inició por la adición de 0.030 mi de solución de trombina a cada cavidad. La lámina se incuba (con agitación por 30 s) a 37°C. El comienzo después de 1 min de incubación, la absorbencia de cada muestra a 405 nm se mide cada 2 min. por un período de 90 min. utilizando un lector de lámina de microconcentración cinético (Twinreader plus, Flow Laboratories). Todos los datos se colectan en una computadora personal IBM utilizando LOTUS-MEASURE. Para cada concentración del compuesto (expresada en mol I"1 de mezcla de reacción) y para el blanco la absorbencia se marca contra el tiempo de reacción en min. Evaluación de respuestas: Para cada concentración final de la absorbencia máxima se calculó de la mancha de ensayo. El valor IC50 (concentración final, expresada en µmol I"1 , originando 50% de inhibición de la máxima absorbencia del blanco) se calculó utilizando el análisis de transformación de logit a Hafner er al. (Arzneim.-Forsch./Drug Res. 1977; 27 (II): 1871 -3). Actividad antitrombina:
Claims (8)
- REIVINDICACIONES Inhibidor de proteasa de serina que tiene la fórmula (I), en la cual J es H, R1, R1-O-C(O)-, R1-C(O)-, R1-SO2-, R3OOC-(CHR2)p-, (R2a, R2b)N- CO-(CHR2)p- o Het-CO-(CHR2)P-; 10 D es un aminoácido de la fórmula -NH-CHR1-C(O), -NR4- CH[(CH2)qC(O)OR1]-C(O)-, -NR4-CH[(CH2)qC(O)N(R2a, R2b)]-C(O)-, -NR4- CH[(CH2)qC(O)Het]-C(O)-, D-1 -Tiq, D-3-Tiq, D-Atc, Aic, D-1 -Piq o D-3-Piq; E es -NR2-CH2- o el fragmento (CHA 15 / \ -N C?~, opcionalmente sustituido con (1 -6C)alquilo, (1 -6C)alcoxi o benziloxi; R1 se selecciona de (1 -1 2C)alquilo, (2-12)alquenilo, (2-12C)alquinilo, (3- 12C)cicloalquilo, y (3-12C)cicloalquil(1 -6C)alquileno, cuyos grupos pueden opcionaimente sustituirse con (3-12C)cicloalquilo, (1 -6C)alcoxi, oxo, OH, 20 CF3 o halógeno, y de (6-14C)arilo, (7-15C)aralquilo, (8-16C)aralquenilo y (14-20C)(bisaril)alquilo, por medio de los cuales los grupos arilo pueden opcionalmente sustituirse con (1 -6C)alquilo, (3-12C)cicloalquilo, (1 - 6C)alcoxi, OH, CF3 o halógeno; R2, R a y R2b se seleccionan cada uno independientemente de H, (1 - 25 8C)alquilo, (3-8C)alquenilo, (3-8C)alquinilo, (3-8C)cicloalquiIo y (3- 6C)cicloalquilo(1 -4C)alquileno, los cuales pueden cada uno opcionalmente sustituirse con (3-6C)cicloalquilo, (1 -6C)alcoxi, CF3 o halógeno, y de (6- 14C)arilo y (7-15C)aralquiIo, por medio de los cuales los grupos arilo pueden opcionalmente sustituirse con (1 -6C)alquilo, (3-6C)cicloalquilo, (1 -6C)alcoxi, CF3 o halógeno; R3 es como se define para R2 o Het-(1 -6C)alquilo; R4 es H o (1 -3C)alquilo; X e Y son CH o N con la estipulación de que ambos no son N; Het es un heterociclo integrado por 4-, 5- o 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N y S; m es 1 o 2; p es 1 , 2 o 3; q es 1 , 2 o 3; t es 2, 3 o 4; o un profármaco; y/o sales de adición farmacéuticamente aceptables y/o solvatos de las mismas.
- 2. Inhibidor de proteasa de serina según la reivindicación 1 , caracterizado porque m es 2; X es CH e Y es CH.
- 3. Inhibidor de proteasa de serina según la reivindicación 2, caracterizado porque J es H, R1 , R1-SO2-, R3OOC-(CHR2)p, (R2a, R2b)N-CO-(CHR2)p. o Het-CO-(CHR2)P-; D es un aminoácido de la fórmula -NH-CHR1-C(O)-, -NR4- CH[(CH2)qC(O)OR1]-C(O)-, -NR4-CH[(CH2)qC(O)N(R2a, R2b)]-C(O)-, -NR4- CH[CH2)qC(O)Het]-C(O)-; E es -N(3-6C)cicloalquil-CH2- o el fragmento (CH? / \ " CH- opcionalmente sustituido con (1 -6C)alquilo, (1-6C)alcoxi; R1 se selecciona de (1 -12C)alquilo, (3-12C)cicloalquilo y (3- 12C)cicloalquil(1 -6C)alquileno, cuyos grupos pueden opcionalmente sustituirse con (3-12C)cicloalquilo, (1 -6C)alcoxi, u oxo y de (6-14C)arilo, (7-15C)aralquilo y (14-20C)(bisaril)alquilo, por medio de los cuales los grupos arílo pueden opcionalmente sustituirse con (1 -6C)alquiIo, (3-12C)cicloalquilo, (1 -6C)alcoxi, OH, CF3 o halógeno; R2 es H; ,2a y R se seleccionan cada uno independientemente de H, (1 8C)alquilo, (3-8C)cicloalquilo y (3-6C)cicloalquil(1 -4C)alquileno, los cuales pueden cada uno opcionalmente sustituirse con (3-6C)cicloalquilo o (1 -6C)alcoxi, y de (6-14C)arilo y (7-15C)aralquilo, por medio de los cuales los grupos arílo pueden opcionaimente sustituirse con (1 -6C)alquilo, (3-6C)cicloalquilo, (1 -6C)alcoxi, CF3 o halógeno; R3 se selecciona de H, (1 -8C)alquilo, (3-8C)cicloalqu¡lo y (3-6C)cicloalquil(1 -4C)alquileno, los cuales pueden cada uno opcionalmente sustituirse con (3-6C)cicloalquilo o (1 -6C)alcoxi, y de (7-15C)aralquilo, por medio de los cuales los grupo arilo pueden opcionalmente sustituirse con (1 -6C)alquiio, (3-6C)cicloalquilo, (1 -6C)alcoxi, CF3 o halógeno y de Het-(1 -6C)alquilo; p es 1 ; q es 2; t es 3 o 4.
- 4. Inhibidor de proteasa de serina según la reivindicación 3, caracterizado porque D es un aminoácido de la fórmula -NH-CHR1-C(O)- o glutamil [o un (1 -6C)alquiléster del mismo]; R1 se selecciona de (3-12C)cicloalquilo y (3-12C)cicIoalquilo(1 -6C)alquileno, cuyos grupos pueden opcionalmente sustituirse con (3-12C)cicloalquilo o (1 -6C)alcoxi, y de (6-14C)arilo, (7-1 5C)aralquilo y (14-20C)(bisaril)alquilo, por medio de los cuales los grupos arilo pueden opcionalmente sustituirse con (1 -6C)alquilo, (1 -6C)alcoxi o halógeno; y R3 se selecciona de (1 -8C)alquilo y (3-8C)cicloalquilo, los cuales pueden opcionalmente sustituirse con (3-6C)cicloalquilo o (1 -6C)alcoxi, y de (7-15C)aralquilo, por medio de los cuales los grupos arilo pueden opcionalmente sustituirse con (1 -6C)alquilo, (3-6C)cicloalquilo, (1 -6C)alcoxi, CF3 o halógeno y de Het-(1 -6C)alquilo.
- 5. Inhibidor de proteasa de serina según la reivindicación 4, caracterizado porque J es -CH2COO(1 -6C)alquilo, (3-8C)cicloalquilo, -SO2-10-alcanfor, -CH2CONHfenilo o -CH2CONH(3-8C)cicloalquilo; D es D-cicIohexilalaninilo, D-fenilalaninilo, D-difenilalaninilo o glutamil [o un (1 -6C)alquiléster del mismo]; E es el fragmento (CH2? / \ -N- •CH- en donde t es 3 o 4.
- 6. Una composición farmacéutica que comprende el inhibidor de proteasa de serina de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y auxiliares farmacéuticamente adecuados.
- 7. El inhibidor de proteasa de serina de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para utilizarse en terapia.
- 8. El uso del inhibidor de proteasa de serina de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la elaboración de un medicamento para tratar o prevenir las enfermedades mediadas por trombina y asociadas a trombina. RESUMEN La invención se refiere a un inhibidor de proteasa de serina que tiene la fórmula (I), en la cual J es H, R1 , R1-O-C(O)-, R1-C(O)-, R1-SO2-, R3OOC-(CHR2)p-, (R2a, R2 )N-CO-(CHR2)p- o Het-CO-(CHR2)P-; D es un aminoácido de la fórmula -NH-CHR1-C(O), -NR4-CH[(CH2)qC(O)OR1]-C(O)-, -NR4-CH[(CH2)qC(O)N(R2a, R2b)]-C(O)-, -NR -CH[(CH2)qC(O)Het]-C(O)-, D-1 -Tiq, D-3-Tiq, D-Atc, Aic, D-1 -Piq o D-3-Piq; E es -NR2-CH2- o el fragmento (a), opcionalmente sustituido con (1 -6C)alquilo, (1 -6C)alcoxi o benziloxi; R1 se selecciona de (1 -12C)alquilo, (2-12)alquenilo, (2-12C)alquinilo, (3-12C)cicloalquilo, y (3-12C)cicloalquilo(1 -6C)alquileno, cuyos grupos pueden opcionalmente sustituirse con (3-12C)cicloalquilo, (1 -6C)alcoxi, oxo, OH, CF3 o halógeno, y de (6-14C)arilo, (7-15C)aralquilo, (8-16C)aralquenilo y (14-20C)(bisaril)alquilo, por medio de los cuales los grupos arilo pueden opcionalmente sustituirse con (1 -6C)alquilo, (3-12C)cicloalquilo, (1 -6C)alcoxi, OH, CF3 o halógeno; R2, R2a y R2b se seleccionan cada uno independientemente de H, (1 -8C)alquilo, (3-8C)alquenilo, (3-8C)alquinilo, (3-8C)cicloalquilo y (3-6C)cicloalquilo(1 -4C)alquileno, los cuales pueden cada uno opcionalmente sustituirse con (3-6C)cicloalquilo, (1 -6C)alcoxi, CF3 o halógeno, y de (6-14C)arilo y (7-15C)aralquilo, por medio de los cuales los grupos arilo pueden opcionalmente sustituirse con (1 -6C)alquilo, (3-6C)cicloalquilo, (1 -6C)alcoxi, CF3 o halógeno; R3 es como se define para R2 o Het-(1 -6C)alquilo; R4 es H o (1 -3C)alquilo; X e Y son CH o N con la estipulación de que ambos no son N; Het es un heterociclo integrado por 4-, 5- o 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N y S; m es 1 o 2; p es 1 , 2 o 3; q es 1 , 2 o 3; t es 2, 3 o 4; o un profármaco; o una sal de adición farmacéuticamente aceptable y/o solvato de la misma y su uso en terapia y elaboración de un medicamento para tratar o prevenir las enfermedades mediadas por trombina y asociadas a trombina.
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