MXPA00004955A - Derivados novedosos de piridazina y medicinas que los contienen como ingredientes activos. - Google Patents

Derivados novedosos de piridazina y medicinas que los contienen como ingredientes activos.

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Abstract

Derivados de piridazina, representados por la formula general.(1) (ver formula) o sus sales, y farmacos que lo contienen como ingrediente activo. donde Rl es arilo (sustituido); R2 es fenilo, sustituido con alcoxi inferior, alquiltio inferior o similares, en la posicion 4; R3 es H, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, cicloalquilo inferior, arilo (sustituido), ariloxi (sustituido), residuo heterociclico nitrogenoso (sustituido), aminocarbonilo (sustituido) o alquilcarbonilo, inferior; A es una sola ligadura, alquileno inferior o alquenileno inferior; X es O o S y la linea interrumpida entre los atomos de carbono en las posiciones 4 y 5 representan una - ligadura simple o doble; dichos compuestos exhiben excelente actividad inhibidora contra la produccion de interleucina lbeta, siendo de esa manera utiles como farmacos preventivos y terapeuticos para enfermedades inmunologicas, enfermedades inflamatorias, enfermedades isquemicas, y otras.

Description

DERIVADOS NOVEDOSOS DE PIRIDAZINA Y MEDICINAS QUE LOS CONTIENEN COMO INGREDIENTES ACTIVOS CAMPO TÉCNICO Esta invención se refiere a derivados novedosos de piridazina, que tienen excelente actividad inhibidora contra la producción de interleucina 1-beta, y que son útiles para prevenir y tratar enfermedades del sistema ¡nmunológico, enfermedades inflamatorias, enfermedades isquémicas y similares; y también a medicinas que los contienen como ingredientes efectivos.
LA TÉCNICA DE ANTECEDENTES En muchas enfermedades, por ejemplo: reumatismo, artritis, osteoporosis, colitis inflamatoria, síndrome de deficiencia inmunológica, icorremia, hepatitis, nefritis, enfermedades isquémicas, diabetes mellitus dependiente de insulina, esclerosis arterial, mal de Parkinson, mal de Alzheimer, leucemia y similares, se observa una estimulación en la producción de interleucina 1-beta, una citocina inflamatoria. Esta interleucina 1-beta sirve para inducir la síntesis de una enzima que se considera que tiene parte en la inflamación, como colagenasa y PLA2 y, cuando se la inyecta intraarticularmente a los animales, provoca una destrucción multiarticular, que se parece mucho a la artritis reumatoide. Por otra parte, la interleucina 1-beta es controlada en su actividad por el receptor de interleucina-1 , el receptor de interleucina-1 soluble y el antagonista del receptor de ¡nterleucina-1.
De la investigación efectuada utilizando recombinantes de estas sustancias inhibidoras de la bioactividad, anticuerpos anti-interleucina 1-beta y anticuerpos antirreceptor contra diversos modelos de enfermedad, se ha encontrado que la interleucina 1-beta juega un papel importante en el cuerpo, lo que conduce a un potencial cada vez mayor de sustancias que tienen actividad inhibidora de interleucina 1-beta, como productos terapéuticos para dichas enfermedades.
Por ejemplo, se ha informado que los inmunosupresores y esteroides que son usados para el tratamiento del reumatismo, de entre esas muchas enfermedades, inhiben la producción de ¡nterleucina 1-beta. Incluso entre los medicamentos actualmente en desarrollo, se ha informado que KE298, un derivado del ácido benzoilpropiónico [The Japanese Society of Inflammatio (11o.), 1990] tiene actividad inhibidora contra la producción de interleucina 1-beta, aunque es un ¡nmunorregulador. La actividad inhibidora contra la producción de interleucina 1-beta también se observa en un grupo de compuestos que son llamados "inhibidores selectivos de COX-2", por ejemplo, nimesulide, como un derivado de fenoxisulfonanilida (DE2333643), T-614, como un derivado de fenoxibenzopirano (US 4954518) y tenidap (derivado de hidroxiindol) como un inhibidor doble (COX-1/5-LO).
Sin embargo, para todos esos compuestos la actividad inhibidora de la producción de interleucina 1-beta no es su acción primaria, de modo que su actividad inhibidora contra la producción de ¡nterleucina 1-beta es inferior a su acción primaria.
En años recientes se está llevando a cabo investigación cada vez más activa para la síntesis de compuestos, en la que se da importancia a la actividad inhibidora contra la producción de interleucina 1-beta. La producción de inhibidores sintetizados en dicha investigación se puede clasificara en un grupo de compuestos que inhiben el proceso de transferencia de una señal inflamatoria a un núcleo de células; y otro grupo de compuestos que inhiben una enzima ICE, que funciona en el procesamiento de un precursor de la ¡nterleucina 1-beta. Los ejemplos conocidos de compuestos que se presume que tienen la primera acción, incluyen SB203580 [Publicación en lengua japonesa, abierta a inspección pública (Kokai) (PCT) No. HEI 7-503017], FR167653 (Eur. J. Pharm., 327, 159-175, 1997), E-5090 (EP 376288), CGP47969A (Gastsroenterology, 109 812-828, 1995), DERIVADOS DE HIDROXIINDOL (Eur. J. Med. Chem., 31 , 187-198, 1996), y derivados de triarilpirrol (WO 97/05878), mientras que los ejemplos conocidos de compuestos que se supone que tienen la última acción incluyen: VE-13,045, que es un compuesto péptido (Cytokine, 8(5), 377-386, 1996).
Ninguno de estos compuestos, sin embargo, puede exhibir suficiente actividad inhibidora contra la producción de ¡nterleucina 1-beta.
Por otra parte, se conoce una variedad de derivados de 5,6-difenilpiridazina, que tienen acción analgésica y antiinflamatoria (Eur. J. Med. Chem., 14, 53-60, 1979). Sin embargo, no se sabe absolutamente nada respecto a la actividad inhibidora contra la produccjón de interleucina 1-beta, respecto a estos derivados de 5,6-difenilpiridazina.
Consecuentemente, es un objetivo de la presente invención proveer un compuesto que tenga excelente actividad inhibidora contra la producción de interleucina 1-beta, y también una medicina que lo contenga como Ingrediente activo.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Bajo tales circunstancias, los inventores de la presente han procedido a efectuar una investigación extensa. Como resultado, se ha descubierto que los derivados de piridazina representados por la fórmula (1) descrita a continuación, tienen excelente actividad inhibidora contra la producción de interleucina 1 -beta y son útiles como medicina para prevenir y tratar enfermedades del sistema inmunológico, enfermedades inflamatorias, enfermedades isquémicas y similares, que condujeron a la conclusión de la presente invención.
Es decir, la presente invención provee un derivado de piridazina, representado por la siguiente fórmula (\? en la que R representa un grupo arilo sustituido o no sustituido; R2 es un grupo fenilo, sustituido por lo menos en la posición 4, con un grupo alcoxilo inferior; un grupo alquiltio inferior, un grupo alquilsulfinilo inferior o un grupo alquilsulfonilo inferior; y opcionalmente tiene uno o más sustituyentes en las posiciones restantes; R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxilo inferior, un grupo alquilo inferior halogenado, un grupo cicloalquilo inferior, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo ariloxi sustituido o no sustituido, un residuo de anillo heterocíclico sustituido o no sustituido, que contiene nitrógeno; un grupo aminocarbonilo sustituido o no sustituido o un grupo alquilcarbonilo inferior; A representa una ligadura simple o un grupo alquileno inferior lineal o ramificado, o un grupo alquileno inferior; X representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; y la línea de rayas indica que la ligadura de carbono a carbono entre la posición 4 y la posición 5 es una ligadura simple o una doble ligadura; a condición de que A es una ligadura simple cuando R3 es un grupo alquilo inferior halogenado y que están excluidas las siguientes combinaciones: R1 y R3 son grupos 4-metoxifenilo; X es un átomo de oxígeno y la ligadura de carbono a carbono en la posición 4 y la posición 5 es una doble ligadura; A es una ligadura simple y R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo 2-cloroetilo; o una sal del mismo.
Adicionalmente, la presente invención también provee una medicina que comprende el derivado de piridazina (1) o su sal, como un Ingrediente activo.
También adicionalmente la presente invención provee una composición farmacéutica que comprende el derivado de piridazina (1) o su sal, y un portador farmacéuticamente aceptable. Adicionalmente la presente invención provee también el uso del derivado de piridazina (1) o su sal, como una medicina.
Además, la presente invención provee también un método para tratar una enfermedad provocada por la estimulación de la producción de interleucina 1-beta,, que comprende administrar el derivado de piridazina (1) o su sal. Como se demostrará en las pruebas que están descritas más adelante en la presente, la actividad inhibidora contra la producción de interleucina 1-beta, del derivado de piridazina (1) o su sal, es extremadamente fuerte, y llega a 100 hasta 1 ,000 veces más alta que la acción de los derivados de 5,6-difenilpiridazina anteriormente descritos (Eur. J. Med. Chem., 14, 53-60, 1979).
MODALIDAD PREFERIDA DE LA INVENCIÓN El derivado de piridazina de acuerdo con la presente invención está representado por la fórmula (1 ). En la fórmula, una ilustración del grupo arilo representado por R1 puede ser fenilo, naftilo y piridilo; siendo particularmente preferidos el fenilo y el piridilo. Estos grupos arilo pueden contener de 1 3 sustituyentes. Los ejemplos de esos sustituyentes pueden incluir átomos de halógeno, grupos alquilo inferior, grupos alcoxilo inferior, grupos alquiltio inferior, grupos alquilsulfinilo inferior, grupos alquilsulfonilo inferior, grupo carboxilo, grupos alcoxicarbonilo inferior, grupo nitro, grupo amino, grupos alquilamino inferior. Aquí, pueden ser ilustrativos de los átomos de halógeno el flúor, el cloro, el bromo y el yodo. Los grupos alquilo inferior son aquellos que contienen de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y n-butilo. Pueden ser ilustrativos de los grupos alcoxilo inferior los que contienen de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo: metoxi, etoxi y propoxi. Pueden ser ilustrativos de los grupos alquiltio inferior los que contienen de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo: metiltio, etiltio y propiltio. Pueden ser ilustrativos de los grupos alquilsulfinilo inferior los que contienen de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo: metilsulfinilo, etilsulfinilo y propilsulfonilo. Pueden ser ilustrativos de los grupos alquilsulfonilo inferior los que contienen de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo: metilsulfonilo, etilsulfonilo y propilsulfonilo. Pueden ser ilustrativos de los grupos alcoxicarbonilo inferior los que tienen grupos alcoxilo cada uno de los cuales contiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo: metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y propoxicarbonilo. Pueden ser ilustrativos de los grupos alquilamino inferior los que tienen uno o dos grupos alquilo, cada uno de los cuales contiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo: metilamino, dimetilamino, etilamino y propilamino. Las porciones alquilo inferior en estos sustituyentes pueden ser lineales, ramificadas o cíclicas. Se prefiere como R1 un grupo fenilo o piridilo, que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos alcoxilo inferior; estando presentes de preferencia estos sustituyentes en las posiciones 3, 4 o 5. Se prefiere como R2 un grupo fenilo, que puede estar sustituido en la posición 4 con un grupo alcoxilo inferior, un grupo alquiltio inferior, un grupo alquilsulfinilo inferior o un grupo alquilsulfonilo inferior, y en la otra posición, con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno, grupos alcoxilo inferior, grupos alquiltio inferior, grupos alquilsulfinilo inferior, grupos alquilsulfonilo inferior. Los ejemplos del átomo de halógeno, el grupo alcoxilo inferior, el grupo alquiltio inferior, el grupo alquilsulfinilo inferior y el grupo alquilsulfonilo inferior, como sustituyentes en el grupo fenilo R2, incluyen los mismos grupos que fueron mencionados para R1. De preferencia estos sustituyentes están situados únicamente en la posición 4, en la posición 3 o 4 o en cualquiera de las posiciones 3, 4 o 5.
El grupo alcoxilo inferior ilustrativo y el grupo arilo sustituido o no sustituido, ilustrativo de los que están representados por R3, puede ser similar a los que están ejemplificados más arriba, con relación a R1. Pueden ser ilustrativos del grupo alquilo inferior halogenado, los grupos alquilo inferior sustituidos con uno o más átomos de halógeno, que fueron ejemplificados más arriba, con respecto a R1. Los ejemplos del grupo cicloalquilo inferior pueden incluir los que tienen de tres a ocho átomos de carbono; por ejemplo: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo. Puede ser ilustrativo del grupo ariloxi un grupo feniloxi, que puede contener uno o más sustituyentes similares a los mencionados en el caso de R1. Puede ser ilustrativo del residuo de anillo heterocíclico que contiene nitrógeno, un residuo de anillo heterocíclico que contiene nitrógeno, saturado, como piperidino, piperidilo, piperazino y morfolino; y un residuo de anillo heterocíclico aromático que contiene nitrógeno, como piridilo. Estos residuos pueden contener sustituyentes similares a los mencionados en el caso de R1. Adicionalmente, cada uno de ellos puede contener adicionalmente uno o más grupos carbonilo unidos a ellos. El grupo aminocarbonilo puede contener sustituyentes similares, como en el caso de R1 y también grupos aralquilo, tales como bencilo y fenetilo.
Pueden ser ilustrativos del grupo alquilcarbonilo inferior aquellos que contienen de uno a seis átomos de carbono, por ejemplo, metilcarbonilo y etilcarbonilo. Los ejemplos preferidos de R3 pueden incluir un átomo de hidrógeno, grupos alcoxilo inferior, grupos alquilo inferior halogenado, grupos cicloalquilo inferior; grupos fenilo, piridilo y feniloxi, cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno, grupos alquilo inferior, grupos alcoxilo inferior, grupo carboxilo, grupos alcoxicarbonilo inferior, grupo nitro, grupo amino, grupos alquilamino inferior y grupos alquiltio inferior; grupos piperidino, piperidilo, piperazino y morfolino, sustituidos y no sustituidos; y grupos aminocarbonilo sustituido o no sustituido; y grupos alquilcarbonilo. Entre los representados por A, el grupo alquileno inferior puede ser uno lineal o ramificado que tiene de uno a seis átomos de carbono, y sus ejemplos pueden incluir: metiieno, etileno y trimetileno. El grupo alquenileno inferior puede ser uno lineal o ramificado que tiene de dos a nueve átomos de carbono, siendo preferible uno que tiene de dos a seis átomos de carbono y de una a tres dobles ligaduras. Pueden ser ilustrativos: etenileno, propenileno, butenileno y butadienileno. Los ejemplos de A pueden ser grupos alquileno inferior lineales o ramificados, que tienen de uno a seis átomos de carbono, y grupos alquenileno inferior, lineales o ramificados, que tienen de dos a nueve átomos de carbono.
? Los ejemplos preferidos del derivado de piridazina (1 ) pueden incluir aquellos que contienen, como R1, un grupo fenilo o piridilo, sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos alcoxi inferior; como R2, un grupo fenilo, que puede estar sustituido en la posición 4 con un grupo alcoxilo inferior, un grupo alquiltio inferior, un grupo alquilsulfinilo inferior o un grupo alquilsulfonilo inferior; y en la otra posición, con uno o dos sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno, grupos alcoxilo inferior, grupos alquiltio inferior, grupos alquilsulfinilo inferior y grupos alquilsulfonilo inferior; como R3 un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxilo inferior, un grupo alquilo inferior halogenado, un grupo cicloalquilo inferior o un grupo fenilo, piridilo o feniloxi, que puede estar sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno, grupos alquilo inferior, grupos alcoxilo inferior, grupo carboxilo, grupos alcoxicarbonilo inferior, grupo nitro, grupo amino, grupos alquilamino inferior y grupos alquiltio inferior, un grupo piperidino, piperidilo, piperazino o morfolino, sustituidos o no sustituidos; un grupo áminocarbonilo sustituido o no sustituido, o un grupo alquilcarbonilo inferior; y como A, un grupo alquileno inferior, lineal o ramificado, que tiene de uno a seis átomos de carbono, o un grupo alquenileno inferior, lineal o ramificado, que tiene de dos a nueve átomos de carbono. En la presente invención, también se prefiere los compuestos representados por la siguiente fórmula (1 A): en la que R4 representa un grupo alquilo inferior o alquenilo inferior, lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo inferior o un grupo cicloalquilmetilo inferior; y X representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre. En la fórmula (1A), los ejemplos del grupo alquilo inferior, entre los representados por R4 pueden incluir los grupos alquilo inferior lineales o ramificados que tienen de uno a seis átomos de carbono, de preferencia de uno a cuatro átomos de carbono, por ejemplo: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, butilo secundario, butilo terciario, n-pentilo, isopentilo y n-hexilo. Los ejemplos del grupo alquenilo inferior pueden incluir los grupos alquenilo inferior lineales o ramificados que tienen de dos a seis átomos de carbono, de preferencia de dos a cuatro átomos de carbono y una a dos dobles ligaduras; por ejemplo: etenilo, propenilo, butenilo, isobutenilo y butadienilo. Los ejemplos del grupo cicloalquilo inferior pueden incluir los que tienen de tres a seis átomos de carbono, por ejemplo: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo. Pueden ser ilustrativos del grupo cicloalquilo inferior, en el grupo cicloalquilmetilo inferior, los ejemplificados más arriba.
Los ejemplos de R , particularmente preferidos, pueden incluir los grupos alquilo que tienen de uno a cuatro átomos de carbono; los grupos alquenilo que tienen de dos a cuatro átomos de carbono; los grupos cicloalquilo que tienen de tres a seis átomos de carbono y los grupos cicloalquilmetilo. Los ejemplos preferidos del derivado de piridazina (1) pueden incluir: 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-etiI-2H-piridazin-3-ona; 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-metil-2H-piridazin-3-ona, 5,6-b¡s(4-metox¡fenil)-2-isopropil-2H-piridazin-3-ona, 5,6-b¡s(4-metoxifenil)-2-isobutil-2H-piridazin-3-ona, 2-alil-5,6-bis(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona, 5,6-bis(4-metoxifenil) — 2-cicIopropil-2H-piridazin-3-ona, 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-ciclopropílmetil-2H-piridazin-3-ona, 5,6-bis(4-metoxifenil) — 2-ciclopropilmetil-2H-piridaz¡n-3-tiona, 5,6-bis(4-metoxifenil) — 2-ciclopentil-2H-piridazin-3-ona, 5,6-bis(4-metoxifenil) — 2-ciclopentilmetil-2H-piridazin-3-ona, 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-(4-cloroc¡nnamil)-2H-piridaz¡n-3-ona, 5-(4-clorofenil)-6-(4-metiltiofen¡l)-2-benc¡l-2H-p¡ridazin-3-ona, 5,6-bis(4-metoxifenil) — 2-bencil-2H-piridazin-3-tiona y 5,6-bis(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-etil-2H-píridazin-3-ona. No hay limitación particular impuesta sobre la sal de la piridazina (1); contemplándose también dicha sal dentro de la presente invención; siempre y cuando sea una sal farmacológicamente aceptable. Las sales de adición de ácido ilustrativas, pueden ser las de ácidos minerales, tales como: clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, nitrato y fosfato; y las sales de adición de ácido de ácidos orgánicos, tales como: benzoato, metansulfonato, etansulfonato, bencensulfonato, p-toluensulfonato, oxalato, maleato, fumarato, tartrato y citrato. Adicionalmente, los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden existir en la forma de solvatos, representados por hidratos y también en la forma de tautómeros cetoenólicos. Dichos solvatos y dichos isómeros también deben ser considerados dentro de la presente invención. Los derivados (1) de piridazina, de acuerdo con la presente invención, pueden ser preparados, por ejemplo, mediante los siguientes procesos: (4) (5) (1 - E) en los que R5 representa un grupo alquilo inferior, y R1, R2, R3 y A tienen los mismos significados que fueron definidos aquí con anterioridad. Se hará una descripción específicamente acerca de los procesos de preparación respectivos de los compuestos (1a), (1 b), (1c), (1d) y (1e) entre los derivados (1) de piridazina. (1) Preparación de derivados de 4,5-d¡hidro-2H-piridazin-3-ona (1a: en la fórmula (1), A es una ligadura simple; R3 es un átomo de hidrógeno, X es un átomo de oxígeno y está formada una ligadura simple entre la posición 4 y la posición 5): Se puede obtener un derivado de 4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona (1a) haciendo reaccionar un éster halogenoacetato con un derivado (2) de 2-arilacetofenona y luego se puede hacer reaccionar el hidrato de hidrazina con el producto resultante. Se puede preparar el derivado de 2-arilacetofenona (2), como material de partida, por ejemplo, por medio de un proceso conocido (Yakugaku Zasshi, 74, 495-497, 1954). Se puede llevar a cabo la reacción entre el compuesto (2) y el éster halogenoacetato, en presencia de una base, en un solvente. Se puede mencionar el terbutóxido de potasio, la diisopropilamida de litio (LDA) o similares, como una base utilizable en la presente; y se puede mencionar el tetrahidrofurano o similares, como un solvente utilizable aquí. Se lleva hasta completarse la reacción, a -20 hasta 40°C en 1 a 10 horas, de preferencia a -5°C hasta 25°C, en 2 a 5 horas.
Adicionalmente se puede llevar a cabo la reacción entre el compuesto (3) resultante y el hidrato de hidrazina en un solvente, y se puede usar hidrazina anhidra en lugar del hidrato de hidrazina. Como solvente puede utilizarse un alcohol inferior, como etanol, metanol, n-propanol o isopropanol, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano o similares. Se lleve la reacción hasta que se completa a 50-150°C en 5 a 50 horas, de preferencia a 80-100°C en 10 a 30 horas. (2) Preparación de derivados de 4,5-d¡hidro-2H-p¡ridaz¡n-3-ona (1d: en la fórmula (1), está formada una ligadura simple entre la posición 4 y la posición 5; y X es un átomo de oxígeno): Se puede obtener un derivado de 4,5-dihidro-2H-pir¡dazin-3-ona 2-sustituido haciendo reaccionar un compuesto que está representado por la fórmula: R3— A— NHNH2.2HCI en la que R3 y A tienen los mismos significados que fueron definidos con anterioridad, con el compuesto (3), en presencia de acetato de sodio, en un solvente. Como solvente utilizable en esta reacción se puede mencionar: metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, sulfóxido de dimetilo, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano o similares. Un alcohol inferior o un alcohol inferior que contiene agua, son particularmente preferidos. Se lleva la reacción hasta completarla a 40-150°C en una a 80 horas, de preferencia a 50-120°C en 5 a 50 horas. (3) Preparación de derivados de 2H_piridazin-3-ona (1 b: en la fórmula (1 ), A es una ligadura simple, R3 es un átomo de hidrógeno, X es un átomo de oxígeno, y está formada una doble ligadura entre la posición 4 y la posición 5): (i) Preparación mediante una reacción de deshidrogenación: Se puede obtener un derivado de 2H-piridazin-3-ona (1 b) haciendo reaccionar un agente deshidrogenante con el compuesto (1a) en ácido acético: Como agente deshidrogenante se puede utilizar bromo, 2,3-dicloro-5,6-diciano-1 ,4-benzoquinona (DDQ) o similares. Como solvente se puede utilizar ácido acético o similares. Se lleva a cabo la reacción hasta que se completa a 30-150°C en 5 a 50 horas, de preferencia a 50-120°C, en 10 a 30 horas. (¡i) Preparación mediante una reacción de deshidratación. Se puede obtener un derivado de 2H-piridazin-3-ona (1b) haciendo reaccionar ácido glioxálico -que ha sido formado haciendo reaccionar peryodato de sodio sobre ácido tartárico, bajo condiciones acidas-, con el derivado de 2-aril-acetofenona (2), bajo condiciones básicas; haciendo reaccionar hidrato de hidrazina con el derivado de ácido 2-hidroxi-4-oxobutanoico resultante (4) en un alcohol inferior como solvente, para convertirlo al derivado de 4,5-d¡hidro-4-hidroxi-2H-pir¡dazin-3-ona (5), y luego sometiendo el derivado (5) a una reacción de deshidratación en un solvente, mientras se usa hidrato de ácido para-toluensulfónico como catalizador.
En la reacción entre el compuesto (2) y el ácido glioxálico, también se puede usar hidrato de ácido glioxálico, obtenible en el comercio, en lugar del ácido glioxálico formado haciendo que reaccione peryodato de sodio sobre ácido tartárico. Como un ácido utilizable cuando se forma ácido glioxálico, se puede mencionar un ácido inorgánico, tal como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico o ácido fosfórico. Como una base utilizable en la reacción entre el compuesto (2) y ácido glioxálico, se puede mencionar una base inorgánica, tal como sosa cáustica o potasa cáustica, o una base orgánica, como hidróxido de benciltrimetilamonio (Tritón B). En estas reacciones, el paso de síntesis del ácido glioxálico se efectúa hasta que se completa, generalmente a -15 hasta 30°C en 20 a 180 minutos, de preferencia a alrededor de 0 a 25°C en 30 a 60 minutos. Se lleva a cabo la reacción con el compuesto (2) de preferencia a 0 hasta 120°C y se lleva hasta completarla haciéndolos reaccionar de preferencia a la temperatura ambiente durante diez a veinticinco horas, y luego a 70°C durante 0.5 a dos horas. Como solvente se puede utilizar un alcohol inferior, como etanol, metanol, n-propanol o isopropanol, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano o similares. Con relación a la reacción entre el compuesto (4) e hidrato de hidrazina, también se puede usar hidrazina anhidra en lugar del hidrato de hidrazina. Se lleva a cabo la reacción hasta que se complete a 50-150°C en 5 a 30 horas, de preferencia a 80-100°C en 10 a 20 horas. Como solvente se puede usar un alcohol inferior, como etanol, metanol, n-propanol o isopropano, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano o similares. En la reacción de deshidratación del compuesto (5), se puede usar como catalizador hidrato de ácido p-toluensulfónico o similares. Como solvente, se puede usar tolueno, benceno o similares. Se lleva la reacción hasta que se completa a 50-150°C en tres a 50 horas, de preferencia a 80-130°C en 5 a 30 horas. (4) Preparación de derivados de 2H-piridazin-3-ona (1c: en la fórmula (1), X es un átomo de oxígeno y está formada una doble ligadura entre la posición 4 y la posición 5): (i) Preparación del compuesto (1c) a partir del compuesto (1 b): (a) Preparación mediante una reacción entre (1 b) y un halogenuro o un éster reactivo: Se puede obtener derivados de 2H-piridazin-3-ona 2-sustituidos, de un determinado tipo (1c) cada uno haciendo reaccionar un compuesto, que está representado mediante la siguiente fórmula: R3 - A - Y en la que R3 y A tienen los mismos significados que fueron definidos con anterioridad, e Y representa un átomo de halógeno o un grupo OH ya convertido a un grupo éster reactivo, con el compuesto (1b) en presencia de una base en un solvente. Como base utilizable en esta reacción, se puede mencionar una base inorgánica, como carbonato de potasio o carbonato de sodio, o una base orgánica, como un alcóxido de metal. Como solvente se puede utilizar N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, acetona, metiletilcetona o similares.
Se lleva la reacción hasta completarla, a 20-150°C en una a veinte horas, de preferencia a 50-130°C en dos a diez horas. Cada compuesto (1c) en la que el sustituyente en la posición 2 es un grupo piperidilalquilo, puede ser preparado protegiendo el átomo de nitrógeno del piperidilalcanol como el material de partida, convirtiendo el grupo hidroxilo a un grupo éster reactivo, haciendo reaccionar el compuesto (1 b) con el compuesto resultante, y luego llevando a cabo la desprotección. Adicionalmente, su N-alquilación inferior permite que se prepare un derivado de N-(alquilo inferior)piperidilalquilo. Como un grupo de protección para el átomo de nitrógeno del piperidilalcanol, se prefiere un grupo terbutoxicarbonilo, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo dimetilfosfinotioílo o similares. El compuesto protegido por dicho grupo puede ser obtenido haciendo reaccionar carbonato de diterbutilo, cloruro de benciloxicarbonilo similares, con el piperidilalcanol, en presencia de una base, tal como trietilamina o 4-dimetilaminopiridina. Como solvente, se puede utilizar: tetrahidrofurano, éter dietílico, acetato de etilo, cloruro de metiieno, cloroformo, N, N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, etanol, isopropanol o similares. Se lleva a cabo la reacción hasta completarla a -15°C hasta 50°C en 5 a 50 horas, de preferencia a 0 hasta 20°C en una a treinta horas. Como grupo éster reactivo se prefiere el grupo hidroxilo, un grupo tosiloxi, un grupo mesiloxi, un grupo bencensulfoniloxi o similares. Se puede obtener un compuesto que contenga dicho grupo haciendo reaccionar cloruro de para-toluensulfonilo, cloruro de metansulfonilo, anhidrido metansulfonico, cloruro de bencensulfonilo o similares, con el piperidilalcanol N-protegido, en presencia de una base, tal como piridina, trietilamina o colidina. Como solvente se puede usar piridina, tetrahidrofurano, éter dietílico, acetato de etilo, cloruro de metiieno, cloroformo, N, N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo o similares. Se lleva a cabo la reacción hasta completarla a -15 hasta 50°C en una a 50 horas, de preferencia a -5 hasta 30°C en 1 a 10 horas. Se puede llevar a cabo la reacción entre el compuesto (1b) y el derivado de éster reactivo del piperidilalcanol N-protegido en presencia de una base, en un solvente. Como una base utilizable en la presente se puede mencionar una base inorgánica, tal como carbonato de potasio o carbonato de sodio, o una base orgánica, tal como un alcóxido de metal. Como un solvente, se puede utilizar N, N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, acetona, metiletilcetona o similares. Se lleva a cabo la reacción hasta completarla a 20 hasta 150°C en una a 30 horas, de preferencia a 50 hasta 130°C en dos a 10 horas. Se puede efectuar la desprotección del grupo protector en el átomo de nitrógeno del grupo piperidilo, calentando el piperidilalcanol N-protegido, en presencia de un catalizador ácido, en un solvente. Como un ácido utilizable aquí se puede mencionar: ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido acético o similares. Dicho ácido puede estar en una forma diluida con agua. Se prefiere ácido clorhídrico 2 a 10N, prefiriéndose particularmente ácido clorhídrico 4 a 8N. Como solvente, se puede utilizar: tetrahidrofurano, metanol, etanol, isopropanol, N, N-dimetilformamida o similares. Se lleva a cabo la reacción hasta completarla a 40-150°C en 0.5 a 10 horas, de preferencia a 50-130°C en dos a cinco horas. La N-alquilación inferior del derivado de piperidilalquilo así desprotegído puede efectuarse haciendo reaccionar un sulfato de alquilo inferior, un halogenuro de alquilo inferior o similares, en presencia de una base en un solvente. Como una base utilizable aquí, se puede mencionar bicarbonato de sodio, carbonato de potasio o similares. Como solvente, se prefiere acetona, sulfóxido de dimetilo, N,N-dimetilformamída, tetrahidrofurano, un solvente mixto de ellos, o similares. Se lleva a cabo la reacción hasta completarla a 20-150°C en 0.5 a 10 horas, de preferencia a 50 hasta 130°C en 1 a 5 horas. (b) Preparación por medio de un derivado de 2-hidroxialquilo Se puede preparar un compuesto (1 c) cuyo sustituyente en la posición 2 es un grupo piperidinoalquilo, piperazinoalquilo o morfolinoalquilo, convirtiendo el grupo hidroxilo del derivado de 2-hidroxialquilo, que se ha obtenido haciendo reaccionar alquilenclorohidrina o carbonato de alquileno cqn el compuesto (1 b), a un grupo éster reactivo, y luego haciendo reaccionar una amina correspondiente. Se puede efectuar la síntesis del derivado de 2-hidroxialquilo, haciendo reaccionar el compuesto (1 b) con una alquilenclorohidrina, en presencia de una base, por ejemplo, de manera conocida [Eur. J. Med. Chem- Chim. Ther., 14(1 ), 53-60, 1979], o calentando el compuesto (1 b) y el carbonato de alquileno, en presencia o ausencia de una sal de amonio cuaternario, como catalizador, en un solvente. Como una sal de amonio cuaternario utilizable aquí, yoduro de tetraetilamonio, bromuro de tetraetilamonio, yoduro de tetra(n-butil)amonio, bromuro de tetra(n-butil)amonio o similares. Como solvente, se puede mencionar N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, N-metilpirrolidona o similares. Se lleva a cabo la reacción hasta completarla a 80-180°C en 0.5 a 10 horas, de preferencia a 120 hasta 150°C en una a cinco horas. Como el grupo éster reactivo del grupo hidroxilo, se prefiere un grupo tosiloxi, un grupo mesiloxi, un grupo bencensulfoniloxi o similares. Se puede obtener un compuesto que tiene dicho grupo, haciendo reaccionar cloruro de para-toluensulfonilo, cloruro de metansulfonilo, anhidrido metansulfónico, cloruro de bencensulfonilo o similares, con el derivado de hidroxialquilo, en presencia de una base, tal como piridina, trietilamina o colidina. Como solvente se puede utilizar: piridina, tetrahidrofurano, éter dietílico, acetato de etilo, cloruro de metiieno, cloroformo, N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo o similares. Se lleva a cabo la reacción hasta completarla a -15°C hasta 50°C en 1 a 50 horas, de preferencia a -5°C hasta 30°C, en una a 10 horas. Se puede efectuar la reacción entre el derivado de éster reactivo y la amina calentando el derivado de éster reactivo, en presencia de una cantidad excesiva de la amina en un solvente o de una manera sin solvente; o bien haciendo reaccionar la amina en presencia de una amina orgánica, tal como piridina, trietilamina, 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) o similares, o una base inorgánica, como carbonato de potasio o carbonato de sodio. Como solvente se puede utilizar sulfóxido de dimetilo, piridina, cloroformo, cloruro de metiieno, tolueno, benceno o similares, además de N,N-dimetilformamida. Se lleva a cabo la reacción hasta que se completa a 0 hasta 150°C en una a diez horas, de preferencia a 50 hasta 130°C en 1 a 5 horas. (c) Preparación por medio de un derivado de 2-carboxialquilo. Se puede preparar un compuesto (1c) cuyo sustituyente es un grupo aminocarbonilalquilo haciendo reaccionar un carboxilato de halogenoalquilo, con el compuesto (1b), hidrolizando el grupo éster del derivado de éster carboxilato de 2-alquilo resultante, convirtiéndolo a un derivado de acilo reactivo y luego haciéndolo reaccionar con una amina correspondiente, o condensando el derivado de ácido carboxílico y una amina correspondiente, con un agente de condensación, tal como 1 ,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC). Como una base utilizable en la reacción entre el compuesto (1 b) y el carboxilato de halogenoalquilo, se puede mencionar una base inorgánica, como carbonato de potasio o carbonato de sodio, o una base orgánica, como Tritón B. Como solvente se puede usar N, N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, acetona, metiletilcetona o similares. Se lleva a cabo la reacción hasta que se completa a 20-150°C en 1 a 30 horas, de preferencia a 50-120°C, en 2 a 20 horas.
Se puede efectuar la reacción de hidrólisis del grupo éster tratando el derivado éster en presencia de una base, tal como sosa cáustica o potasa cáustica, de una manera convencional. Como derivado reactivo del ácido carboxílico se puede mencionar un halogenuro de ácido, un anhidrido de ácido mixto o similares. Se puede preparar el halogenuro de ácido con cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo, bromuro de tionilo o similares, mientras que se puede sintetizar el anhidrido de ácido mixto con anhidrido acético, anhidrido piválico, anhídrido metansulfónico, cloruro de para-toluensulfonilo o similares. La reacción entre este derivado de éster reactivo y la amina se puede llevar a cabo haciendo reaccionar el derivado de éster reactivo con una cantidad en exceso de la amina, en un solvente, o de una manera sin solvente, o haciendo reaccionar la amina en presencia de una amina orgánica, como piridina, trietilamina o DBU, o de una base inorgánica, como carbonato de potasio o carbonato de sodio. Como solvente se puede usar: tetrahidrofurano, N, N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, piridina, cloroformo, cloruro de metiieno, tolueno, benceno o similares. Se lleva a cabo la reacción hasta completarla a 0-150°C en 1 a 10 horas, de preferencia a 50-130°C, en una a cinco horas. (d) Preparación mediante otros procesos: Entre los derivados 2-sustituidos (1c), cada derivado en el que R3 es un grupo aminofenilo puede ser obtenido reduciendo el grupo nitro de un compuesto en el que R3 es un grupo nitrofenilo, y su N-alquilación inferior posibilita la preparación de un compuesto de N-(alquilo inferior)aminofenilo. La reducción del grupo nitro puede efectuarse llevando a cabo la hidrogenación en un solvente inerte, tal como acetato de etilo o etanol, al mismo tiempo que se usa paladio sobre carbón o níquel Raney, como catalizador. El producto así reducido puede ser N-alquilado inferior, haciéndolo reaccionar con un sulfato de alquilo inferior, un halogenuro de alquilo inferior o similares, en presencia de una base en un solvente. Se puede aislar los derivados de N-monoalquilo y dialquilo resultantes, respectivamente, de su mezcla. Como la base empleada en la reacción de N-alquilación inferior, se puede mencionar: bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, piridina, trietilamina o similares. Como solvente se puede utilizar acetona, sulfóxido de dimetilo, N, N-dimetilformamida o tetrahidrofurano, un solvente mixto de dos o más de esos solventes, o similares. Se lleva a cabo la reacción hasta completarla a 20-150°C durante 0.5 a 10 horas, de preferencia a 50-130°C en 1 a 5 horas. (ii) Preparación del compuesto (1c) a partir del compuesto (1d): Utilizando el compuesto (1d) como material de partida se puede preparar el compuesto (1c) de manera similar a la preparación del compuesto (1b) a partir del compuesto (1a). (¡ii) Preparación de compuestos (1c) en cada uno de los cuales R1 o R2 es un grupo alquilsulfinilfenilo inferior. Entre los compuestos (1c), cada derivado en el que R1 o R2 es un grupo alquilsulfinilfenilo inferior puede ser preparado oxidando de manera selectiva un derivado (1c) en el que R1 o R2 es un grupo alquiltiofenilo inferior. Se puede llevar a cabo la reacción de oxidación selectiva utilizando ácido meta-cloroperbenzoico, solución de peróxido de hidrógeno, o similares, como agente oxidante. Se lleva a cabo la reacción hasta que se complete, a -30 hasta 30°C en 10 minutos a 10 horas, de preferencia a -10°C hasta 10°C en 30 minutos a una hora. Como solvente puede utilizarse cloruro de metiieno, cloroformo o similares. (¡v) Preparación de compuestos (1c) en cada uno de los cuales R1 o R2 es un grupo alquilsulfonilfenilo inferior: Entre los compuestos (1c), cada derivado en el que R1 o R2 es un grupo alquilsulfonilfenilo inferior puede ser preparado oxidando un derivado (1c) en el que R o R2 es un grupo alquiltiofenilo inferior. Se puede llevar a cabo la reacción de oxidación utilizando tetraóxido de osmio-peryodato de sodio; ácido meta-cloroperbenzoico o similares, como agente oxidante. Se lleva a cabo la reacción hasta completarla a -30 hasta 50°C en 1 a 24 horas, de preferencia a 0 hasta 20°C en 5 a 10 horas. Como solvente se puede usar acetona-agua-cloroformo o similares. (5) Preparación de derivados de 2H-p¡ridazin-3-tiona (1e: en la fórmula (1 ), X es un átomo de azufre y está formada una doble ligadura entre la posición 4 y la posición 5): Cada derivado de 2H-piridazin-3-tiona (1e) puede ser obtenido tiocetonando su derivado de 2H-piridazin-3-ona correspondiente con el reactivo de Lawesson [2, 4-d ¡sulfuro de 2,4-bis(4-metoxifenil)-1 ,3-ditia-2,4-difosfetano, en un solvente. Se prefiere utilizar el reactivo de Lawesson en 0.5 a 3 equivalentes, principalmente 1 a 1.5 equivalentes, con respecto al derivado de 2H-piridazin-3-ona. Se lleva a cabo la reacción hasta completarla a 30-150°C en 1 a 10 horas, de preferencia a 50-100°C en dos a ocho horas. Como solvente utilizable se puede mencionar: tolueno, xileno, o similares. Los compuestos intermediarios y deseados, obtenidos en las reacciones individuales descritas más arriba, pueden ser separados y purificados mediante métodos de purificación empleados comúnmente en la química de síntesis orgánica, por ejemplo, sometiéndolos a filtración, extracción, lavado, secado, concentración, recristalización, diversos tratamientos cromatográficos, y similares. Los intermediarios pueden ser provistos para las siguientes reacciones sin purificarlos específicamente. Además, también pueden ser obtenidos como solvatos de solventes, tales como los solventes de reacción o los solventes de recristalizacíón, especialmente los hidratos.
Los derivados de piridazina (1) y sus sales de acuerdo con la presente invención, que están disponibles como se describió más arriba, tienen excelente actividad inhibidora contra la producción de interleucina 1-beta y son útiles para prevenir y tratar enfermedades provocadas por la estimulación de la producción de interleucina 1-beta, por ejemplo, enfermedades del sistema inmunológico, enfermedades inflamatorias, enfermedades isquémicas, osteoporosis, ¡corremia y similares; especialmente como medicinas, tales como productos preventivos y terapéuticos para reumatismo, síndrome de deficiencia ¡nmunológica, artritis, colitis inflamatoria, enfermedades cardiacas isquémicas, encefalopatía isquémica, nefritis isquémica, hepatitis isquémica, diabetes mellitus dependiente de la insulina, esclerosis arterial, mal de Parkinson, mal de Alzheimer, leucemia y similares, o como inhibidores de la producción de interleucina 1-beta. Las medicinas de acuerdo con la presente invención contienen derivados de piridazina (1 ) o sus sales, como ingredientes activos. Las rutas para su administración pueden incluir, por ejemplo, la administración oral por medio de tabletas, cápsulas, granulos, polvos, jarabes o similares; y la administración parenteral por medio de inyecciones intravenosas, inyecciones intramusculares, supositorios, inhaladores, preparaciones transdérmicas, gotas para los ojos, gotas nasales o similares. Al formular las composiciones farmacéuticas de estas diversas formas de dosis unitaria, se puede mezclar portadores farmacéuticamente aceptables con estos ingredientes efectivos. Como tales portadores se puede utilizar excipientes, aglutinantes, extendedores, desintegrantes, agentes tensioactivos, lubricantes, dispersantes, reguladores, conservadores, correctores, perfumes, agentes de revestimiento, vehículos, diluyentes y similares, combinándolos como se desee. La dosificación de cada medicina de acuerdo con la presente invención varía, dependiendo de la edad., el peso del cuerpo, las condiciones, la forma de administración, la frecuencia de la administración y similares. Sin embargo, en seneral, se prefiere administrar oral o parenteralmente a un adulto un Ingrediente activo en una cantidad aproximada de 0.01 a 1 ,000 mg, de preferencia de 0.1 a 100 mg por día, en una sola porción o en varias porciones.
EJEMPLOS A continuación se describirá la presente invención con mayor detalle, por medio de los siguientes ejemplos. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la presente invención no está limitada a esos ejemplos.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 1 (1 ) Preparación de ácido 3,4-b¡s(4-metoxifenil)-2-hidroxi-4-oxobutanoico A una solución de 11.1 g (52.0 mmol) de peryodato de sodio en 65 ml de agua, se añadió a gotas, poco a poco, 1.12 ml de ácido sulfúrico concentrado, mientras se enfriaba con agua con hielos, y se agitaba. Después de la adición a gotas, se dejó que la temperatura de la mezcla resultante se elevara hasta la temperatura ambiente, después de lo cual se añadió una solución de 7.81 g (52.0 mmol) de ácido tartárico en 18 ml de agua. Se agitó la mezcla durante 50 minutos. Se añadió a la mezcla de reacción una solución acuosa de hidróxido de sodio y una suspensión de 13.32 g (52.0 mmol) de 2-(4-metoxifenil)-4'-metoxiacetofenona en 160 ml de etanol. Se agitó la mezcla a 40°C durante cinco horas, y a continuación a la temperatura ambiente durante 17 horas; y a continuación se llevó a cabo una reacción a 70°C durante una hora. Después de enfriar se eliminó el etanol por destilación. Se lavó el residuo líquido con acetato de etilo, se acidificó con ácido clorhídrico y a continuación se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (salmuera) y posteriormente se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se eliminó por destilación el solvente, obteniéndose de esa manera 16.11 g (93.8%) del compuesto del título, como un aceite café. (2) Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-4,5-dihidro-4-h¡drox¡-2H-piridazin-3-ona Se añadió 2.4 ml (49.4 mmol) de hidrato de hidrazina a una solución de 16.11 g (48.8 mmol) de ácido 3,4-bis(4-metoxifenil)-2-hidroxi-4-oxobutanoico en 240 ml de etanol, seguidos por calentamiento al reflujo durante 15 horas, a una temperatura de baño de 100°C. Se eliminó por destilación el etanol, con lo que se obtuvo 15.82 g (99.4%) del compuesto del título, como un aceite pardo crudo. RMN con 1H (CDCI3) d: 3.75 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.02 (1 H, s amplia), 4.25 (1 H, d), 4.44 (1 H, d, J = 3.91 Hz), 6.81 (2H, d, J = 9.04 Hz), 6.82 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.54 Hz), 7.58 (2H, d, J = 9.04 Hz), 9.03 (1 H, s). (3) Preparación de 5,6-b¡s(4-metoxifenil)-2H-pir¡dazin-3-ona A una solución de 15.82 g (48.5 mmol) de 5,6-bis(4-metoxifenil)- 4I5-dihidro-4-hidroxi-2H-piridazin-3-ona en 300 ml de benceno, se añadió 1.82 g (9.6 mmol) de monohidrato de ácido para-toluensulfónico. Se dispuso un aparato de Dean-Stark, después de lo cual se calentó al reflujo durante cinco horas. Se añadió 0.50 g de monohidrato de ácido para-toluensulfónico, y luego se calentó al reflujo durante 18 horas. Se eliminó por destilación el benceno y se extrajo el residuo con 500 ml de acetato de etilo. Después que se lavó la capa orgánica con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se lavó con salmuera y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro.
Se combinó las capas acuosas y luego se las extrajo con 3 x 200 ml de cloroformo. Se lavó con salmuera la capa orgánica y a continuación se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se eliminó por destilación los solventes del extracto de acetato de etilo y el extracto de cloroformo. Se separó el residuo y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [gel de sílice, 50 g; cloroformo/metanol (50/1)]. Se concentró el eluado hasta sequedad a presión reducida, y se calentó en etanol los cristales resultantes. Después que se enfrió la solución etanólica, se añadió éter dietílico y a continuación se dejó la solución así obtenida a la temperatura ambiente. Se recogió un precipitado por filtración y luego se secó a 60°C bajo presión reducida, con lo que se obtuvo 7.84 g (52.4%) del compuesto del título, como cristales naranja pálidos. Prismas incoloros (acetato de etilo-hexano). Punto de fusión: 240.5-242.5°C. RMN con 1H (CDCI3) d: 3.79 (3H, s), 3.81 (3H, s), 6.78 (2H, d, J = 9.03 Hz), 6.82 (2H, d, J = 9.03 Hz), 6.93 (1 H, s), 7.06 (2H, d, J = 9.03 Hz), 7.13 (2H, d, J = 9.04 Hz), 11.42 (1 H, s). IR (KBr) crt?1: 1665, 1607, 1510, 1301 , 1256, 1027, 838.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2 Preparación de 4-(4-metoxifenil)-4-oxo-3- 4-piridil)butanoato de metilo Se suspendió bajo argón 9.6 g (42.3 mmol) de 2-(4-piridil)-4'-metoxiacetofenona (J. Am. Chem. Soc, 112, 2163-3168, 1990: Dimitrios Stefanidis y John W. Bunting) en 200 ml de tetrahidrofurano, y mientras se enfriaba con hielo, se añadió 25 ml (50ñ0 mmol) de una solución 2.0M de diisopropilamida de litio. Se agitó a la misma temperatura durante treinta minutos. A continuación se añadió a gotas 6.0 ml (63.4 mmol) de bromoacetato de metilo y se agitó la mezcla bajo enfriamiento con hielo, durante una hora, y a continuación a la temperatura ambiente durante dos horas. Se diluyó la mezcla de reacción con tolueno. Se lavó sucesivamente la mezcla con ácido clorhídrico 2N, con agua y con salmuera, y a continuación se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se eliminó por destilación el solvente y se separó el residuo y se purificó mediante cromatografía en una columna de gel de sílice [gel de sílice: 100 g, hexano/acetato de etilo (1/2)], con lo que se obtuvo el compuesto del título (10.63 g (84.1 %) como un aceite café. RMN con 1H (CDCI3) d:2.71 (1 H, dd, J = 5.37, 16.84 Hz), 3.35 (1H, dd, J = 9.28, 16.84 Hz), 3.65 (3H, s), 3.85 (3H, s), 5.04 (1 H, dd, J = 5.37, 9.28 Hz), 6.88 (2H, d, J = 9.03 Hz), 7.23 (2H, d, J = 6.10 Hz), 7.93 (2H, d, J = 9.03 Hz), 8.52 (2H, d, J = 6.10 Hz). IR (película) cm"1: 1763, 1674, 1600, 1512, 1418, 1263, 1170.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 3 (1 ) Preparación de 2-(4-clorofen¡l)-4'-(metiltio)acetofenona Se calentó a 100°C durante siete horas una mezcla consistente de 17.06 g (0.1 mol) de ácido para-clorofenilacético, 24.84 g (0.2 mol) de tioanisol y 67.59 g (0.2 mol) de ácido polifosfórico. Se añadió agua al producto de reacción solidificado y se recogió por filtración un sólido blanco insoluble en agua, y a continuación se lavó con n-hexano. Se recristalizó el sólido en un solvente mixto de etanol y acetato de etilo, con lo que se obtuvo 21.24 g (76.7%) del compuesto del título. Adicionalmente se separó el licor madre y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo). Luego se llevó a cabo la recristalización en acetato de etilo, obteniéndose de esa manera 2.86 g (10.4%) del compuesto del título. Prismas incoloros (acetato de etilo). Punto de fusión: 161.1-162.1 °C. RMN con 1H (CDCI3) d: 2.51 (3H, s), 4.21 (2H, s), 7,.19 (2H, d, J = 8.55 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.91 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.55 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.91 Hz). (2) Preparación de 3-(4-clorofenil)-4-r4-(metiltio)fen¡p-4-oxobutanoato de etilo Se enfrió con hielo una suspensión de 34.98 g (126.4 mmol) de 2-(4-clorofenil)-4'-(metiltio)acetofenona en 350 ml de tetra h id rofu rano, seguidos por 17.01 g (151.6 mmol) de terbutóxido de potasio, bajo atmósfera de gas nitrógeno. Se agitó a la misma temperatura la mezcla durante diez minutos. Después que se añadió a gotas 25.33 g (151.7 mmol) de bromoacetato de etilo, durante diez minutos, se agitó la mezcla a la misma temperatura durante treinta minutos. Se vertió la mezcla de reacción en 350 ml de tolueno, al que se añadió 350 ml de agua con hielo, y a continuación se extrajo. Se recogió la capa orgánica. Posteriormente se extrajo con 100 ml de tolueno la capa acuosa. Se combinó las capas orgánicas así obtenidas, se las lavó con 300 ml de salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se eliminó el solvente por destilación, obteniéndose de esa manera 45.54 g (rendimiento cuantitativo) del compuesto del título, como un aceite amarillo. RMN con 1H (CDCI3) d: 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.47 (3H, s), 2.70 (1 H, dd, J = 5.4, 16.9 Hz), 3.31 (1 H, dd, J = 9.4, 16.9 Hz), 4.09 (2H, c, J = 7.1 Hz), 5.01 (1 H, dd, J = 5.4, 9.4 Hz), 7.16-7.28 (6H, m), 7.86 (2H, d, J = 8.7 Hz). IR (película) crt?1: 1738, 1733, 1683, 1590, 1252, 1233, 1178.1094, 820.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 4 Preparación de 3-(4-cíorofenil)-4-r4-(metiltio)fenin- -oxobutanoato de metilo Usando como material de partida 2-(4-clorofenil)-4'- (metiltio)acetofenona, se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo de preparación 2, con lo que se obtuvo el compuesto del título, como un aceite amarillo pálido, en un rendimiento de 95.8%. RMN con 1H (CDCI3) d: 2.56 (3H, s), 2.61 (1H, dd, J = 5.37, 16.97 Hz), 3.24 (1H, dd, J = 9.28, 16.97 Hz), 3.55 (3H, s), 4.94 (1 H, dd, J = 5.37, 9.28 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.55 Hz), 7.12-7.20 (4H, m), 7.77 (2H, d, J = 8.84 Hz). IR (película) cm"1;: 1736, 1675, 1590, 1490, 1437, 1403, 1252, 1234, 1173, 1094.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 5 Preparación de 3-(4-f¡uorofenil)-4-[4-(metiltio)fen¡p-4-oxobutanoato de metilo Utilizando como material de partida 2-(4-fluorofenil)-4'-(metiltio)acetofenona, se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo de preparación 2, obteniéndose de esa manera el compuesto del título como un aceite amarillo pálido, en un rendimiento de 86.5%. RMN con 1H (CDCI3) d: 2.43 (3H, s), 2.70 (1 H, dd, J = 5.31 , 16.91 Hz), 3.32 (1 H, dd, J = 9.40, 16.91 Hz), 3.63 (3H, s), 5.04 (1 H, dd, J = 5.11 , 9.40 Hz), 6.96 (2H, t, J = 8.67 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.25 (2H, dd, J = 5.25, 8.67 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.79 Hz).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 6 (1 ) Preparación de 2-fenil-4-(metiltio)acetofenona Después de añadir 5.61 g (42.1 mmol) de cloruro de aluminio a 25 ml de dicloroetano, se añadió, mientras se enfriaba con hielo, 5.00 g (32.3 mmol) de cloruro de fenilacetilo y 6.03 g (48.5 mmol) de tioanisol. Se agitó la mezcla resultante durante veinte horas a la temperatura ambiente. Se añadió agua con hielo a la mezcla de reacción, después de lo cual se extrajo con cloroformo. Se lavó el extracto con agua y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se eliminó por destilación el solvente y se cristalizó el residuo con hexano. Se recristalizó los cristales en etanol, con lo que se obtuvo 5.77 g (73.6%) del compuesto del título, como prismas incoloros. Adicionalmente se separó el líquido madre de recristalización y se purificó mediante cromatografía en una columna de gel de sílice [hexano/acetato de etilo (20/1 )], obteniéndose de esa manera 0.47 g (7.3%) del compuesto del título. RMN con 1H (CDCI3) d: 2.50 (3H, s), 4.23 (2H, s), 7.20-7.36 (7H, m), 7.92 (2H, d, J = 8.8 Hz). IR (KBr) cm'1: 1682, 1587, 1334, 1221, 1090, 992, 815, 706. (2) Preparación de 4-r4-(metilt¡o)fen¡p-4-oxo-3-fenilbutanoato de metilo Usando como material de partida 2-fenil-4'-(metiltio)acetofenona, se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo de preparación 2, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 86.5%. Prismas incoloros (acetato de etilo-hexano). Punto de fusión: 82.4-83.0°C. RMN con 1H (CDCI3) d: 2.46 (3H, s), 2.70 (1 H, dd, J = 4.95, 16.91 Hz), 3.36 (1 H, dd, J = 9.65, 16.91 Hz), 3.65 (3H, s), 5.03 (1 H, dd, J = 4.45, 9.65 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.55 Hz), 7.20-7.30 (5H, m), 7.88 (2H, d, J = 8.55 Hz). IR(KBr)cm"1: 1740, 1680, 1590, 1404, 1235, 1200, 1175, 1094.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 7 Preparación de 3'-fluoro-4'-metoxi-2-(4-metoxifeniQ acetofenona Se añadió 3.57 g (cloruro de tionilo a una solución de 3.32 g (19.98 mmol) de ácido 4-metoxifenilacético en 30 ml de benceno. Después que se calentó la mezcla al reflujo durante tres horas, se eliminó por destilación el solvente. Se añadió al residuo 50 ml de cloruro de metiieno y 2.10 g de 2-fluoroanisol. Se añadió 13.32 g de cloruro de aluminio, mientras se enfriaba con hielo, y posteriormente se agitó durante treinta minutos. Luego se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante dos horas. Se añadió la mezcla de reacción a agua con hielo, y posteriormente se efectuó la extracción con cloruro de metiieno. Se secó el extracto sobre sulfato de sodio anhidro. Se eliminó por destilación el solvente a presión reducida. Se separó el residuo así obtenido y se lo purificó mediante cromatografía en una columna de gel de sílice, y se cristalizó entonces en acetato de etilo-hexano, con lo que se obtuvo 2.27 g (49.6%) del compuesto del título, como prismas incoloros. Punto de fusión: 141.7-142.7°C. Masa (m/Z): 274 (M+). RMN con 1H (CDCI3) d: 3.78 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.15 (2H, s), 6.86 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.98 (1 H, dd, J = 8.5, 8.5 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.73 (1 H, dd, J = 12.0, 2.2 Hz), 7.79 (1H, ddd, J = 8.5 Hz, J = 2.2 Hz, J = 1.0 Hz).
IR (KBr) cm"1: 1681 , 1613, 1516, 1436, 1286, 1254, 1223, 1177, 1132, 1034, 1014, 889, 809, 787.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 8 Preparación de 3-(3-fluoro-4-metoxifenilk)-4-(4-metoxifenil)-4- oxobutanoato de etilo íl? Preparación de 2-(3-fluoro-4-metoxifen¡l)-4'-metoxiacetofen?na Usando como materiales de partida ácido 3-fluoro-4-metoxifenil-acético y anisol, se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo de preparación 7, con lo que se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento de 57.0%. Agujas incoloras (acetato de etilo-hexano). Punto de fusión: 117-0-117.7°C. Masa (m/Z): 274 (M+). RMN con 1H (CDCI3) d: 3.82 (3H, s), 3.83 83H, s), 4.13 (2H, s), 6.85-7.01 (5H, m), 7.96 (2H, d, J = 9.0 Hz). IR (KBr) cm"1: 1682, 1600, 1524, 1278, 1263, 1214, 1178, 1127, 1025. (2) Preparación de 3-(3-fluoro-4-metox¡fen¡0-4-(4-metoxifenil)-4-oxobutanoato de etilo Usando como material de partida 2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4'-metoxiacetofenona se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo de preparación 2, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 85.5%. Aceite amarillo. RMN con 1H (CDCI3) d: 1.14 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.71 (1 H, dd, J = 16.3 Hz, J = 5.1 Hz), 3.33 (1 H, dd, J = 16.3 Hz, J = 9.5 Hz), 3.695 (3H, s), 3.703 (3H, s), 4.06 (2H, c, J = 7.1 Hz), 5.07 (1 H, dd, J = 9.5 Hz, J = 5.1 Hz), 6.77-6.91 (3H, m), 7.03 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.10 (1 H, dd, J = 12.0 Hz, J = 2.0 Hz), 7.99 (2H, d, J = 8.8 Hz)..
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 9 Preparación de 3,4-bis(3-fluoro-4-metoxifenil)-4-oxobutanoato de etilo (1) Preparación de 3'-fluoro-2-(3-fluoro-4-metoxifeniD-4'-metoxiacetofenona Usando como materiales de partida ácido 3-fluoro-4-metoxifenilacético y 2-fluoroanisol, se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo de preparación 7, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 77.5%. Agujas incoloras (acetato de etilo-hexano). Punto de fusión: 150.6-151.7°C. Masa (m/Z): 292 (M+). RMN con 1H (CDCI3) d: 3.87 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.14 (2H, s), 6.88.7.03 (4H, m), 7.73 (1 H, dd, J = 12.0 Hz, J = 2.2 Hz), 7.78 (1 H, ddd, J = 8.5 Hz, J = 2.2 Hz, J = 1.0 Hz). IR (KBr) cm-1: 1677, 1613, 1520, 1436, 1282, 1265, 1224, 1180, 11.24. (2) Preparación de 3,4-bis(3-fluoro-4-metoxifeniP-4-oxobutanoato de etilo Usando como material de partida 3'-fluoro-2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4'-metoxiacetofenona, se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo de preparación 2, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 62.3%. Aceite amarillo. Masa (m/Z): 378 (M+). RMN con 1H (CDCI3) d: 1.18 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.69 (1 H, dd, J = 17.0 Hz, J = 5.1 Hz), 3.30 (1H, dd, J = 17.0 Hz, J = 9.5 Hz), 3.81 83H, s), 3.89 (3H, s), 4.09 (2H, c, J = 7.1 Hz), 4.94 (1 H, dd, J = 9.5 Hz, J = 5.1 Hz), 6.88 (1 H, dd, J = 8.5 Hz, J = 8.5 Hz), 6.93 (1 H, dd, J = 8.5 Hz, J = 8.5 Hz), 6.96-7.06 (2H, m),} 7.70 (1 H, dd, J = 12.0 Hz, J = 2.9 Hz), 7.77 (1 H, d, J = 8.5 Hz). HRMS: Calculado para C20H20F2O5: 378.12785 Encontrado: 378.12759.
EJEMPLO 1 Preparación de 5-(4-clorofenH)-6 4-(metiltio)fenHl-4,5-dihidro-2H- piridazin-3-ona Se añadió 10.56 g (210.9 mmol) de hidrato de hidrazina a una solución de 42.54 g (1 17.2 mmol) de 3-(4-clorofenil)-4-[4-(metiltio)fenil]-4-oxobutanoato de efilo en 85 ml de etanol, y a continuación se calentó al reflujo durante quince horas a una temperatura de baño de 100°C. Se añadió a la mezcla de reacción 40 ml de una solución acuosa 4N de hídróxido de sodio. Después que se enfrió con hielo la mezcla se recogió por filtración los cristales precipitados, se los lavó con 3 x 100 ml de agua, se los secó al aire y luego se los secó a presión reducida (100°C, dos horas), con lo que se obtuvo 31.49 g (81.2%) del compuesto del título como un polvo cristalino amarillo pálido. Punto de fusión: 170.5-172.8°C.
EJEMPLO 2 Preparación de 4,5-d¡hidro-5-(4-foluorofenil)-6-r4- metiltio)fenip-2H- piridazin-3-ona Usando como material de partida 3-(4-fluorofenil)-4-[(4-metíltio)fenil]-4-oxobutanoato de metilo, se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 1 , con lo que se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento de 33.1 %. RMN con 1H (CDCI3) d: 2.47 (3H, s), 2.77 (1 H, d, J = 17.01 Hz), 2.99 (1 H, dd, J = 7.73, 17.01 Hz), 4.41 (1 H, d, J = 7.73 Hz), 7.00 (2H, t, J = 8.67 Hz), 7.12-7.29 (4H, m), 7.59 (2H, d, J = 8.55 Hz).
EJEMPLO 3 Preparación de 4,5-dihidro-6-(4-metoxifenil)-5-(4-piridil)-2H-piridazin-3- ona Se disolvió 10.63 g (35.6 mmol) de 4-(4-metoxifenil)-4-oxo-3-(4-piridil)-butanoato de metilo, en 200 ml de etanol, seguidos por la adición de 1.77 g (35.26 mmol) de hidrato de hidrazina. Se calentó al reflujo la mezcla durante diecisiete horas. Se concentró a presión reducida la mezcla de reacción. Se separó el residuo así obtenido y se purificó mediante cromatografía en una columna de gel de sílice [gel de sílice: 100 g, cloroformo/metanol (10/1 )] y a continuación se recristalizó en etanol-hexano, obteniéndose de esa manera 5.92 g (59.3%) del compuesto del título, como un polvo cristalino, amarillo pálido. Punto de fusión: 100.1-102.3°C. RMN con 1H (CDCI3) d: 2.80 (1 H, dd, J = 1.71 , 17.09 Hz), 3.04 (1 H, dd, J = 7.81, 17.09 Hz), 3.82 83H, s), 4.46 (1H, dd, J = 1.71 , 7.81 Hz), 6.89 (2H, d, J = 9.03 Hz), 7.15 (2H, d, J =6.10 Hz), 7.62 (2H, d, J = 9.03 Hz), 8.56 (2H, d, J = 6.10 Hz), 8.68 (1 H, s amplia). IR (KBr) cm_1: 1679, 1611 , 1597, 1515, 1355, 1330, 1259, 1167.
EJEMPLO 4 Preparación de 6-(3.4-dimetoxifenil)-5-(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona Utilizando como material de partida 2-(4-metoxifenil)-3',4'-dimetoxiacetofenona, se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo de preparación 1. Se recristalizó a continuación el producto de reacción en acetato de etilo-hexano, obteniéndose de esa manera el compuesto del título, como cristales naranja pálidos en un rendimiento de 29%. RMN con 1H (CDCI3) d: 3.66 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.87 (3H, s), 6.70 (1 H, d, J = 1.65 Hz), 6.75 (1 H, d, J = 8.24 Hz), 6.79 (1 H, dd, J = 1.656, 8.25 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.91 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.90 Hz).
EJEMPLO 5 Preparación de 6-(4-metoxifenil)-5-fenil-2H-piridazin-3-ona I Usando como material de partida 2-fenil-4'-metoxiacetofenona (J. Med. Chem., 25, 1070-1077, 1982: Martin R. Schneider, Erwin von Angerer, Helmut Schonenberger, Ralf Th. Michel y H. F. Fortmeyer), se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo de preparación 1 , obteniéndose de esa manera el compuesto del título como cristales incoloros, en un rendimiento de 56.1 %. RMN con 1H (CDCI3) d:1.57-1.69 (1 H, amplia), 3.78 (3H, s), 6.76 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.97 (1 H, s), 7.07-7.18 (4H, m), 7.24-7.40 (3H, m).
EJEMPLO 6 Preparación de 5-(4-clorofen¡l)-ß-(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona Utilizando como material de partida 2-(4-clorofenil)-4'-metoxiacetofenona, se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo de preparación 1 , obteniéndose de esa manera el compuesto del título, como cristales pardo pálido, en un rendimiento de 11 %. RMN con 1H (CDCI3) d: 3.80 (3H, s), 6.79 (2H, d, J = 8.90 Hz), 6.95 (1 H, s), 7.07 (2H, d, J = 8.90 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.91 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.58 Hz), 1 1.73 (1 H, amplia).
EJEMPLO 7 Preparación de 5-(4-clorofenil)-6-[4-(metiltio)fenin-2H-p¡r¡dazin-3-ona Se agitó bajo calentamiento a 70°C una solución de 31.49 g (95.2 mmol) de 4-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-6-[4-(metiltio)fenil]-2H-piridazin-3-ona. Después que se añadió a gotas, durante veinte minutos, una solución de 15.21 g (95.2 mmol) de bromo en 60 ml de ácido acético, se agitó continuamente la mezcla bajo calentamiento durante 30 minutos. Se enfrió la mezcla de reacción con agua con hielo, después de lo cual se efectuó la adición gradual sucesiva de 50 ml de una solución acuosa al 10% de bisulfito de sodio y 1.1 litro de agua. Se recogió por filtración un precipitado; se lavó con agua y luego se secó al aire, con lo que se obtuvo 33.88 g de un polvo cristalino amarillo pálido. Se suspendió el polvo en 120 ml de acetato de etilo. Se calentó la suspensión al reflujo, a 90°C durante 30 minutos, y se añadió a continuación 120 ml de hexano. Se enfrió la mezcla con agua con hielo. Se recogió por filtración los cristales precipitados y luego se secó en aire, obteniéndose de esa manera 29.84 g (95.3%) del compuesto del título, como un polvo cristalino, de color pardo pálido. Agujas incoloras (cloroformo-hexano).
Punto de ebullición: 201.7-203-7°C. RMN con 1H (CDCI3) d: 2.47 (3H, s), 6.95 (1 H, s), 7.05-7.16 (6H, m), 7.27 (2H, d, J = 7.3 Hz), 11.40 (1 H, s amplia). IR (KBr) cm"1: 1656, 1584, 1490, 1282, 1092.
EJEMPLO 8 Preparación de 6-(4-metoxifenil)-5-(4-piridil)-2H-piridazin-3-ona Se disolvió en 180 ml de ácido acético 5.4 g (19.2 mmol) de 4,5-dihidro-6-(4-metoxifen¡l)-5-(4-pirid¡l)-2H,pir¡daz¡n-3-ona, y a continuación se efectuó la adición de 5.0 g (22.0 mmol) de 2,3-dicloro-5,6-diciano-1 ,4-benzoquinona. Se purgó con argón el interior del sistema de reacción y se agitó los contenidos a 70°C durante 18 horas. Se separó el residuo y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [gel de sílice: 100 g, cloroformo/metanol (10/1)] - cloroformo/metanol (con 10% (en peso/peso) de amoniaco) (20/1)], y a continuación se volvió a separar y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [gel de sílice: 200 g, cloroformo/metanol (con 10% (en peso/peso) de amoniaco) (20/1 )]. Se recristalizó los cristales crudos en cloroformo-acetato de etilo-éter dietílico, con lo que se obtuvo 4.61 g (86.0%) del compuesto del título, como cristales amarillos pálidos. Punto de fusión: 236.0-267.6°C.
RMN con 1H (CDCI3) d: 3.80 (3H, s), 6.78 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.03 (1 H, s), 7.08 (2H, d, J = 6.10 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.79 Hz), 8.60 (2H, d, J = 6.10 Hz). IR (KBr) cm"1: 3236, 1672, 1605, 1515, 1254, 1176.
EJEMPLO 9 Preparación de 5-(4-fluorofenil)-6-r4-(metiltio)fenin-2H-piridazin-3-ona Usando como material de partida 4,5-dihidro-5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metiltio)fen¡l]-2H-p¡ridaz¡n-3-ona, se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 8, obteniéndose de esa manera el compuesto del título, en un rendimiento de 92.6%. Prismas amarillos pálidos (acetato de etilo-hexano). Punto de fusión: 197.4-198.2°C. Masa (m/e): 312 (M+). RMN con 1H (CDCI3) d: 2.47 (3H, s), 6.96 (1 H, s), 7.02 (2H, t, J = 8.59 Hz), 7.07-7.13 (6H, m). IR (KBr) cm"1: 3122, 1660,1597, 1511 , 1225, 1171 , 1026, 862, 818, 759, 699.
EJEMPLO 10 Preparación de 4,5-dihidro-5-fenil-6-r4-(metiltio)fen¡n-2H-piridazin-3-ona Usando como material de partida 4-[4-(metiltio)fenil]-4-oxo-3-fenilbutanoato de metilo, se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 1 , obteniéndose de esa manera el compuesto del título, en un rendimiento de 47.5%. Agujas incoloras (acetato de etilo-hexano). Punto de fusión: 212.6-213.8°C RMN con 1H (CDCI3) d: 2.47 (3H, s), 2.81 (1 H, dd, J = 1.65, 16.97 Hz), 3.01 (1H, dd, J = 7.88, 16.97 Hz) 4.45 (1H, dd, J = 1.65, 7.88 Hz), 7.14-7.43 (7H, m), 7.61 (2H, d, J = (.79 Hz).
EJEMPLO 11 Preparación de 6-r4-(metiltio)fenin-5-fenil-2H-piridazin-3-ona Usando como material de partida 4,5-dihidro-6-[4-(metiltio)feníl]-5-fenil-2H-piridazin-3-ona, se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 8, obteniéndose de esa manera el compuesto del título, en un rendimiento de 95.7%. Agujas incoloras (acetato de etilo-hexano).
Punto de fusión: 185.8-186.1 °C. RMN con 1H (CDCI3) d: 2.45 (3H, s), 7.04 (1 H, s), 7.05-7.17 (6H, m), 7.27-7.40 (3H, m). IR (KBr) cm"1: 1656, 1588, 1574, 1491, 1020, 894, 827, 774, 755, 701.
EJEMPLO 12 Preparación de 5,ß-bis(4-metoxifenil)-2-(4-cloroc¡nnamil)-2H-piridazin-3- ona Se añadió 898 mg (4.8 mmol) de cloruro de 4-clorocinnamilo a una suspensión de 802 mg (2.4 mmol) de 5,6-bis(4-metox¡fenil)-2H-pir¡daz¡n-3-ona y 663 mg (4.8 mmol) de carbonato de potasio, en 8 ml de N,N-dimetilformamida, y a continuación se agitó a 70°C durante seis horas. Después que se añadió 50 ml de agua a la mezcla de reacción, se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo. Se lavó sucesivamente la capa orgánica con agua y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se eliminó por destilación el solvente. Se separó 1.73 g de un aceite naranja así obtenido, y se purificó mediante cromatografía en una columna de gel de sílice [gel de sílice: 40 g, hexano/acetato de etilo (1/1)], obteniéndose de esa manera 1.22 g de un polvo cristalino amarillo pálido. Se recristalizó el polvo en cloroformo-éter dietílico-hexano, obteniéndose de esa manera 1.09 g (91.3%) del compuesto del título como prismas amarillos pálidos (secados a 70°C durante tres horas, bajo presión reducida). Punto de fusión: 155.0-156.7°C. RMN con 1H (CDCI3) d: 3.78 (3H, s), 3.80 (3H, s), 5.01 (2H, dd, J = 1.22, 6.59 Hz), 6.45 (1H, dt, J = 15.87, 6.59 Hz), 6.69 (1 H, d, J = 15.87 Hz), 6.79 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.81 (2H, d, J = 8.78 Hz), 6.91 (1H, s), 7.04 (2H, d, J = 8.78 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.26 (2H; d, J = 8.54 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.79 Hz). IR (KBr) cm"1: 1665, 1609, 1513, 1246, 965, 837, 700.
EJEMPLO 13 Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-bencil-2H-piridazin-3-ona Usando como material de partida 5,6-bis(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona, se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 12, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 74.4%. Prismas incoloros (cloroformo-hexano). Punto de fusión: 145.0-145.7°C. RMN con 1H (CDCI3) d: 3.79 (3H, s), 3.80 (3H, s), 5.41 (2H, s), 6.78 (2H, d, J = 9.04 Hz), 6.80 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.89 (1H, s), 7.02 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.78 Hz), 7.27-7.40 (3H, m), 7.50-7.60 (2H, m). IR (KBr) cm"1: 1659, 1608, 1515, 1293, 1249, 1186, 1177, 1029, 841 , 702.
EJEMPLO 14 Preparación de 5,6-bis-(4-metoxifenil)-2-(4-metoxibencil)-2H-piridazin-3- ona Usando como material de partida 5,6-bis(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona, se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 12, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 54.54%. Prismas incoloros (metanol-éter dietílico). Punto de fusión: 171-172°C. RMN con 1H (CDCI3) d: 3.79 (9H, s), 5.35 (2H, s), 6.78 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.87 (1 H, s), 6.88 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.11 (2H, d, J = 9.04 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.79 Hz). lR(KBr)cm"1: 1664, 1609, 1512, 1247, 1185, 1173, 1023,951.
EJEMPLO 15 Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-(3,4-dimetox»bencil)-2H-piridazin- 3-ona Usando como material de partida 5,6-bis(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona, se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 12, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 17.4%. Sólido amorfo, amarillo pálido. Masa (m/e): 458 (M+). RMN con 1H (CDCI3) d: 3.79 (6H, s), 3.87 83H, s), 3.90 (3H, s), 5.32 (2H, s), 6.78 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.80 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.30 Hz),} 6.88 (1H, s), 6.96 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.10-7.14 (1H, m), 7.11 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.17 (1 H, d, J = 1.95 Hz). IR (película) cm'1: 1660, 1609, 1515, 1250, 1028, 834.
EJEMPLO 16 Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trímetoxibencil)-2H- piridazin-3-ona Usando como material de partida 5,6-bis(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 12, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 73.6%. Prismas amarillos pálidos (cloroformo-éter dietílico). Punto de fusión: 138.0-139.0°C. RMN con 1H (CDCI3) d: 3.80 (6H, s), 3.84 (3H, s), 3.87 (3H, s), 5.33 (2H, s), 6.78 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.80 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.82 (2H, s), 6.89 (1 H, s), 7.02 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.76 Hz). IR (KBr) cm"1: 1658, 1607, 1590, 1511 , 1250, 1130, 1118, 840.
EJEMPLO 17 Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-fenetil-2H-piridazin-3-ona Usando como material de partida 5,6-b¡s(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 12, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 80.0%. Agujas amarillas pálidas (cloroformo-hexano). Punto de fusión: 139.8-140.4°C. RMN con 1H (CDCI3) d: 3.17-3.23 (2H, m), 3.79 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.46-4.52 (2H, m), 6.77 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.81 (2H, d, J = 9.03 Hz), 6.90 (1 H, s), 7.02 (2H, d, J = 9.03 Hz), 7.03 (2H, d, J = 9.03 Hz), 7.24-7.33 (5H, m). IR (KBr) cm"1: 1654, 1608, 1512, 1245, 1177, 1029, 843, 743,.
EJEMPLO 18 Preparación de 5,ß-bis(4-metoxifeml)-2-(3,4-dimetox¡fenetil)-2H-piridazin- 3-ona Usando como material de partida 5,6-bis(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 12, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 77.0%. Agujas amarillas pálidas (acetato de etilo-hexano). Punto de fusión: 130.9-131.4°C. RMN con 1H (CDCI3) d: 3.12-3.17 (2H, m), 3.79 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.44-4.50 (2H, m), 6.76-6.84 (7H, m), 6.91 (1H, s), 7.02 (2H, d, J = 9.03 Hz), 7.04 (1 H, s), 7.05 (2H, d, J = 9.04 Hz). IR (KBr) cm"1: 1655, 1608, 1516, 1266, 1242, 1028, 842.
EJEMPLO 19 Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-(3-fenilpropil)-2H-piridazin-3-ona Usando como material de partida 5,6-bis(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 12, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 81.3%. Sólido amorfo pardo RMN con 1H (CDCI3) d: 2.18-2.30 (2H, m), 2.76 (2H, t, J = 8.30 Hz) 3.79 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.31 (2H, t, J = 8.32 Hz), 6.78 (2H, d, J = 9.04 Hz), 6.81 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.86 (1H, s), 7.03 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.12 (2H, d, J = 9.03 Hz), 7.15-7.30 (5H, m). IR (película) cm"1: 1652, 1608, 1515, 1295, 1247, 1177, 1031, 833, 750, 700.
EJEMPLO 20 Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-r3-(fenoxi)propip-2H-piridazin-3- ona Usando como material de partida 5,6-bis(4-metoxífenil)-2H-piridazin-3-ona se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 12, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 75.5%. Polvo cristalino amarillo pálido (éter dietílico). Punto de fusión: 110.0-111.0°C. RMN con 1H (CDCI3) d:2.37-2.42 (2H, m), 3.78 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.12 (2H, t, J = 6.35 Hz), 4.47 (2H, t, J = 7.08 Hz), 6.74 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.81 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.88-6.97 (4H, m), 7.03 (4H, d, J = 9.04 Hz), 7.24-7.30 2H, m). IR (KBr) cm"1: 1660, 1609, 1513, 1294, 1250, 1176, 1027, 838, 753.
EJEMPLO 21 Preparación de 5,6-b¡s(4-metoxífen¡l)-2-cinnamil-2H-p¡rídaz¡n-3-ona Usando como material de partida 5,6-bis(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 12, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 50.4%. Sólido amorfo amarillo. Masa (m/e): 424 (M+). RMN con 1H (CDCI3) d: 3.79 (3H, s), 3.80 (3H, s), 5.01 (2H, dd, J = 0.98, 6.59 Hz), 6.48 (1 H, dt, J = 15.87, 6.59 Hz), 6.74 (1 H, d, J = 15.87 Hz), 6.78 (2H, d, J = 9.03 Hz), 6.81 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.91 (1H, s), 7.04 (2H, d, J = 8.78 Hz), 7.13 (2H, d, J = 9.03 Hz), 7.20-7.33 (3H, m), 7.37-7.42 (2H, m). IR (KBr) cm"1: 1660.1609, 1511 , 1295, 1248, 1177, 1027, 950, 833.
EJEMPLO 22 Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-(4-metoxicinnamil)-2H-piridazin-3- ona Usando como material de partida 5,6-bis(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 12, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 16.1%. Aceite amarillo pálido. Masa (m/e): 454 (M+) RMN con 1H (CDCI3) d: 3.79 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.98 (2H, d, J = 6.59 Hz), 6.35 (1 H, dt, J = 15.87, 6.59 Hz), 6.70 (1 H, d, J = 15.8 Hz), 6.78 (2H, d, J = 9.03 Hz), 6.81 (2H, d, J = 9.03 Hz), 6.84 (2H, d, J = 9.03 Hz), 6.91 (1 H, s), 7.04 (2H, d, J = 9.04 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.79 Hz). IR (película) cm"1: 1652, 1608, 1514, 1297, 1248, 1177, 1031, 834, 754.
EJEMPLO 23 Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-r3-(4-metoxifenil) prop¡H-2H- piridazin-3-ona Usando como material de partida 5,6-bis(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 12, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 59.4%. Sólido amorfo amarillo pálido. Masa (m/e): 456 (M+). RMN con 1H (CDCI3) d:2.16-2.27 (2H, m), 2.70 (2H, t, J = 7.32 Hz), 3.77 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.29 (2H, t, J = 7.32 Hz), 6.79 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.81 (4H, d, J = 8.79 Hz), 6.87 (1 H, s), 7.03 (2H, d, J = 9.03 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.15 (2H, d, J = 7.81 Hz). IR (película) cm"1: 1661, 1609, 1514, 1297, 1247, 1179, 1034, 833, 754.
EJEMPLO 24 Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-(4-metilcinnam¡l)-2H-piridazin-3- ona Usando como material de partida 5,6-bis(4-metoxifenil)-2H-píridazin-3-ona se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 12, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 71.6%. Aceite pardo pálido. RMN con 1H (CDCI3) d: 2.33 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.80 (3H, s), 5.00 (2H, d, J = 6.59 Hz), 6.42 (1 H, dt, J = 15.87, 6.60 Hz), 6.72 (1 H, d, J = 15.87 Hz), 6.78 (2H, d, J = 8.78 Hz), 6.81 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.91 (1 H, s), 7.04 (2H, d, J = 8.78 Hz), 7.11 (2H, d, J = 7.32 Hz), 7.13 (2H, d, J = 9.04 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.06 Hz). IR (película) cm"1: 1652, 1610, 1514, 1296, 1251 , 1180, 1034, 834, 756.
EJEMPLO 25 Preparación de 5.6-bisí4-metoxifenil)-2-r3-(4-metilfenil)propip-2H- piridazin-3-ona Usando como material de partida 5,6-bis(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 12, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 30.4%. Aceite amarillo pálido. RMN con 1H (CDCI3) d: 2.22 (2H, quinteto, J = 7.32 Hz), 2.30 (3H, s), 2.72 (2H, t, J = 7.33 Hz), 3.79 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.30 (2H, t, J = 7.32 Hz), 6.78 (2H, d, J = 8.78 Hz), 6.80 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.86 (1 H, s), 7.23 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.09 (2H, d, J = 5.86 Hz), 7.11 (2H, d, J = 9.03 Hz). IR (película) cm"1: 1652, 1610, 1514, 1296, 1247, 1179, 1033, 833, 807, 755.
EJEMPLO 26 Preparación de 5,6-b¡s(4-metoxifen¡l)-2-(4-fluorobencil)-2H-p¡r¡dazin-3- ona Usando como material de partida 5,6-bis(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 12, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 56.8%. Agujas amarillas pálidas (éter dietílico-hexano). Punto de fusión: 132.3-132.9°C. RMN con 1H (CDCI3) d: 3.79 (3H, s), 3.80 (3H, s), 5.37 (2H, s), 6.78 (2H, d, J = 8.78 Hz), 6.80 (2H, d, J = 9.03 Hz), 7.02 (2H, d, J = 9.03 Hz). IR (KBr) cm"1: 1665, 1609, 1515, 1294, 1247, 1184, 1177, 1027, 839.
EJEMPLO 27 Preparación de 5,6-b¡s(4-metoxifen¡l)-2-(2,4-d¡fluorobencii)-2H-p¡ridaz¡n- 3-ona Usando como material de partida 5,6-bis(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 12, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 88.4%. Agujas amarillas pálidas (acetato de etilo-hexano). Punto de fusión: 150.1-150.9°C. RMN con 1H (CDCI3) d: 3.79 (3H, s), 3.81 (3H, s), 5.44 (2H, s), 6.77 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.81 (2H; d, J = 8.79 Hz), 6.83-6.88 (2H, m), 6.89 (1 H, s), 7.04 (2H, d, J = 8.78 Hz), 7.09 (2H, d, J = 9.03 Hz), 7.42-7.51 (1 H, m). IR (KBr) cm"1: 1667, 1608, 1512, 1502, 1292, 1252, 1243, 1181, 840, 831.
EJEMPLO 28 Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-(3-fluoro-4-metoxibencil)-2H- piridazin-3-ona Usando como material de partida 5,6-bis(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 12, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de I 84.3%. Escamas amarillas pálidas (acetato de etilo-éter dietílico). Punto de fusión: 166.5-167.5°C. RMN con 1H (CDCI3) d: 3.80 (6H, s), 3.87 (3H, s), 5.32 (2H, s), 6.77-6.82 (1 H, m), 6.78 82H, d, J = 9.03 Hz), 6.79 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.88 (1 H, s), 6.90-6.96 (1 H, m), 7.02 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.78 Hz), 7.27-7.32 (1 H, m). IR (KBr) cm"1: 1662, 1609, 1516, 1275, 1248, 1183, 837.
EJEMPLO 29 Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-(3,4-difluorobenc¡l)-2H-piridazin- 3-ona Usando como material de partida 5,6-bis(4-metoxifenil)-2H-píridazin-3-ona se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 12, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 51.6%. Prismas amarillos pálidos (acetato de etilo-éter dietílico). Punto de fusión: 155.4-156.1 °C. RMN con 1H (CDCI3) d: 3.79 (3H, s), 3.80 (3H, s), 5.34 (2H, s), 6.79 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.80 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.89 (1 H, s), 7.03 (2H, d, J = 9.03 Hz), 7.08-7.18 (1 H, m), 7.10 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.23-7.31 (1 H, m), 7.33-7.40 (1 H, m). IR (KBr) cm"1: 1660, 1610, 1516, 1293, 1286, 1251, 1241, 1134, 1030,847.
EJEMPLO 30 Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-(4-fluorocinnamil)-2H-piridazin-3- ona Usando como material de partida 5,6-bis(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 12, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 41.0%. Sólido amorfo amarillo pálido. Masa (m/e): 442 (M+) RMN con 1H (CDCI3) d: 3.79 (3H, s), 3.80 (3H, s), 5.00 (2H, d, J = 6.84 Hz), 6.40 (1H, dt, J = 15.87, 6.60 Hz), 6.71 (1H, d, J = 15.86 Hz), 6.79 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.81 (2H, d, J = 9.03 Hz), 6.91 (1H, s), 6.96-7.06 (4H, m), 7.14 (2H, d, J = 9.04 Hz), 7.34-7.39 (2H, m). IR (KBr) cm"1: 1660, 1609, 1509, 1296, 1249, 1178, 1027, 833.
EJEMPLO 31 Preparación de 5.6-bis(4-metoxifenil)-2-f2.4-difluorocinnamil)-2H- piridazin-3-ona Usando como material de partida 5,6-bis(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 12, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 34.8%. Agujas incoloras (acetato de etilo-éter dietílico). Punto de fusión: 107.3-1.08.1 °C. RMN con 1H (CDCI3) d: 3.79 (3H, s), 3.81 (3H, s), 5.01 (2H, d, J = 6.35 Hz), 6.49 (1 H, dt, J = 15.86, 6.60 Hz), 6.74-6.84 (3H, m), 6.79 (2H, d, J = 8.78 Hz), 6.81 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.91 (1 H, s), 7.04 (2H, d, J = 8.78 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.78 Hz), ' 7.39-7.48 (1 H, m). IR (KBr) cm"1: 16764, 1608, 1508, 1252, 1244, 1180, 1034, 973, 925, 833.
EJEMPLO 32 Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-r3-(2,4-difluorofenil)propip-2H- piridazin-3-ona Usando como material de partida 5,6-bis(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 12, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 83.7%. Sólido amorfo amarillo. Masa (m/e): 462 (M+) RMN con 1H (CDCI3) d: 2.22 (2H, c, J = 7.57 Hz), 2.57 (2H, t, J = 7.56 Hz), 3.80 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.30 (2H, t, J = 7.57 Hz), 6.72-6.83 (2H, m), 6.79 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.81 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.87 (1 H, s), 7.03 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.16-7.22 (1H, m). IR (película) cm"1: 1660, 1608, 1512, 1296, 1250, 1178, 834.
EJEMPLO 33 Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-(4-clorobencil)-2H-piridazin-3-ona Usando como material de partida 5,6-bis(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 12, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 89.2%. Polvo amarillo pálido (cloroformo-éter díetílico). Punto de fusión: 124.2-127.3°C. Masa (m/e): 432 (M+) RMN con 1H (CDCI3) d: 3.79 (3H, s), 3.80 (3H, s), 5.36 (2H, s), 6.78 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.80 (2H, d, J = 9.03 Hz), 6.88 (1 H, s), 7.02 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.06 (2H, d, J = 9.04 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.30 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.30 Hz).
IR (KBr) cm"1: 1667, 1609, 1513, 1249, 1184, 1176, 835.
EJEMPLO 34 Preparación de 5,6"bis(4-metoxifenil)-2-(2,4-d¡clorobencil)-2H-piridaz¡n-3- ona Usando como material de partida 5,6-bis(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 12, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 67.7%. Agujas ligeramente amarillentas (cloroformo-éter dietílico). Punto de fusión: 140.7-141.2°C. RMN con 1H (CDCI3) d: 3.78 (3H, s), 3.81 (3H, s), 5.31 (2H, s), 6.76 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.82 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.93 (1 H, s), 7.06 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.09 (2H, d, J = 9.03 Hz), 7.22-7.23 (2H, m), 7.43 (1H, d, J = 1.71 Hz). IR(KBr)cm'1: 1664, 1608, 1587, 1512, 1568, 1252, 1181, 1032, 834, 696.
EJEMPLO 35 Preparación de 5.6-bis(4-metoxifeniD-2-(3,4-diclorobencil)-2H-piridazin-3- ona Usando como material de partida 5,6-bis(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 12, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 56.4%. Escamas incoloras (acetato de etilo-hexano). Punto de fusión: 1107.8-109.5°C. RMN con 1H (CDCI3) d: 3.79 (3H, s), 3.80 (3H, s), 5.34 (2H, s), 6.79 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.81 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.89 (1 H, s), 7.03 (2H, d, J = 9.03 Hz), 7.10 (2H, d, J = 9.04 Hz), 7.37 (1 H, dd, J = 1.95, 8.30 Hz), 7.42 (1 H, d, J = 8.06 Hz), 7.63 (1 H, d, J = 1.71 Hz). IR (KBr) cm"1: 1661, 1609, 1514, 1471, 1293, 1248, 1182, 1024, 834.
EJEMPLO 36 Preparación de 5,6-bis(4-metoxifen¡D-2-(2,6-diclorobencil)-2H-pir«dazin-3- ona Usando como material de partida 5,6-bis(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 12, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 70.0%. Agujas amarillas (éter dietílico). Punto de fusión: 144.0-144.5°C. RMN con 1H (CDCI3) d: 3.75 (3H, s), 3.80 (3H, s), 5.70 (2H, s), 6.67 (2H, d, J = 8.78 Hz), 6.81 (2H, d, J = 9.28 Hz), 6.92 (2H, d, J = 9.28 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.21 (1 H, dd, J = 7.32, 8.79 Hz). IR (KBr) cm"1: 1664, 1608, 1513, 1290, 1254, 1182, 1027, 834, 786.
EJEMPLO 37 Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-(2,4,6-triclorobencil)-2H-piridazin- 3-ona Usando como material de partida 5,6-bis(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 12, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 28.5%. Agujas amarillas claras (éter dietílico-hexano). Punto de fusión: 142.1-142.7°C. RMN con 1H (CDCI3) d: 3.76 (3H, s), 3.81 (3H, s), 5.65 (2H, s), 6.70 (2H, d, J = 9.03 Hz), 6.81 (2H, d, J = 9.03 Hz), 6.89 (1 H, s), 6.94 (2H, d, J = 9.04 Hz), 6.94 (2H, d, J = 9.03 Hz), 7.37 (2H, s). IR (KBr) cm"1: 1663, 1609, 1512, 1248, 1177, 1026, 838, 787.
EJEMPLO 38 Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-(4-clorofenetil)-2H-piridazin-3-ona Usando como material de partida 5,6-bis(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 12, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 67.4%. Agujas amarillas pálidas (acetato de etilo-hexano). Punto de fusión: 133.0-134.0°C. RMN con 1H (CDCI3) d: 3.17 (2H, t, J = 7.81 Hz), 3.80 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.46 (2H, t, J = 7.81 Hz), 6.78 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.81 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.89 (1 H, s), 7.01 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.54 Hz). IR (KBr) cm"1: 1648, 1608, 1514, 1297, 1252, 1175, 836.
EJEMPLO 39 Preparación de 5.6-b¡s(4-metoxifen¡l)-2-(2,4-d¡clorofenetil)-2H-piridazin-3- ona Usando como material de partida 5,6-bis(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 12, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 80.2%. Prismas amarillos pálidos (éter dietílico-hexano). Punto de fusión: 119.4-120.1 °C. RMN con 1H (CDCI3) d: 3.30 (2H, t, J = 7.08 Hz), 3.79 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.51 (2H, t, J = 7.08 Hz), 6.76 (2H, d, J = 9.03 Hz), 6.81 (2H, d, J = 9.03 Hz), 6.87 81 H, s), 6.96 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.18 (2H, d, J = 1.71 Hz), 7.40 (1 H, d, J = 1.71 Hz). IR(KBr)cm"1: 1660, 1607, 1513, 1294, 1249, 1185,832.
EJEMPLO 40 Preparación de 5,6-bis 4-metoxifenil)-2-(2,4-diclorocinnamil)-2H-piridazin- 3-ona Usando como material de partida 5,6-bis(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 12, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 74.5%. Sólido amorfo amarillo pálido. Masa (m/e): 492, 494 (M+) RMN con 1H (CDCI3) d: 3.79 (3H, s), 3.81 (3H, s), 5.04 (2H, dd, J = 1.46, 6.59 Hz), 6.46 (1H, dt, J = 15.87, 6.59 Hz), 6.78 (2H, d, J = 8.78 Hz), 6.81 (2H, d, J = 8.79*Hz), 6.92 (1H, s), 7.04 (1H, d, J = 15.87 Hz), 7.05 (2H, d, J = 9.03 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 2.19, 8.55 Hz), 7.37 (1H, d, J = 2.20 Hz), 7.84 (1H,d,J = 8.54 Hz). IR (KBr) cm"1: 1664, 1609, 1512, 1459, 1248, 950, 833, 746.
EJEMPLO 41 Preparación de 5,6-bis(4-metox8fenil)-2-(4-nitrobencil)-2H-piridazin-3-ona Usando como material de partida 5,6-bis(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 12, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 86.2%. Prismas pardos pálidos. RMN con 1H (CDCI3) d: 3.80 (3H, s), 3.81 (3H, s), 5.49 (2H, s), 6.79 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.81 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.91 (1 H, s), 7.03 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.79 Hz), 8.21 (2H; d, J = 8.79 Hz). IR (KBr): 1664, 1609, 1522, 1347, 1247, 1185, 1025, 835.
EJEMPLO 42 Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-(4-metoxicarbonil bencil)-2H- piridazin-3-ona Usando como material de partida 5,6-bis(4-metoxífenil)-2H-piridazín-3-ona se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 12, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 78.8%. Agujas incoloras (acetato de etilo-hexano).
Masa (m/e): 456 (M+). RMN con 1H (CDCI3) d: 3.79 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.91 (3H, s), 5.45 (2H, s), 6.78 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.80 (2H, d, J = 9.04 Hz), 6.90 (1H, s), 7.03 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.09 (2H, d, J = 9.03 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.06 Hz), 8.06 (2H, d, J = 8.54 Hz). IR (KBr) cm"1: 1722, 1659, 1608, 1565, 1514, 1249, 1183, 1113, 1021,835.
EJEMPLO 43 Preparación de 5,6-(4-metoxifenil)-2-(2-pir¡dilmet¡l)-2H-piridaz¡n-3-ona Usando como material de partida 5,6-bis(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 12, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 63.1 %. Prismas amarillos claros (cloroformo-éter dietílico-hexano). Punto de fusión: 116.0-117.0°C. Masa (m/e): 399 (M+). RMN con 1H (CDCI3) d: 3.78 (3H, s), 3.81 (3H, s), 5.58 (2H, s), 6.76 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.82 (2H, d, J = 9.04 Hz), 6.95 (1 H, s), 7.06 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.20 (1 H, dd, J = 4.87, 7.56 Hz), 7.30 (1 H, d, J = 7.81 Hz), 7.66 (1 H, dt, J = 1.71 , 7.81 Hz), 8.59 (1 H, d, J = 4.88 Hz). IR (KBr) cm"1: 1656, 1608, 1514, 1246, 1176, 1027, 843. De una manera conocida per se en la técnica se obtuvo el clorhidrato del compuesto del título en un rendimiento de 96.4%. Sólido amorfo amarillo pálido. RMN con 1H (CDCI3) d: 3.73 (3H, s), 3.76 (3H, s), 5.54 (2H, s), 6.84 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.95 (1 H, s), 7.08 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.54 (1 H, d, J = 7.82 Hz), 8.06 (1 H, m), 8.66 (1 H, d, J = 4.64 Hz). IR (KBr) cm"1: 1661 , 1609, 1512, 1297, 1250, 1177, 1026, 835.
EJEMPLO 44 Preparación de 5.6-bis(4-metoxifenil)-2-(3-piridilmetil)-2H-piridazin-3-ona Usando como material de partida 5,6-bis(4-metoxifenil)-2H-piridazín-3-ona se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 12, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 71.4%. Prismas amarillos pálidos (cloroformo-éter dietílico). Punto de fusión: 167.4-158-4°C. Masa (M/e) 399 (M+) RMN con 1H (CDCI3) d:3.80 (3H, s), 5.42 (2H, s), 6.78 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.80 (2H, d, J = 9.03 Hz), 6.89 (1H, s), 7.02 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.29 (1 H, dd, J = 4.88, 7.81 Hz), 7.88 (1 H, td, J = 1.71 , 7.81 Hz), 8.56 (1 H, dd, J = 1.71 , 4.88 Hz), 8.79 (1 H, d, J = 1.47 Hz). IR (KBr) cm"1: 1669, 1608, 1514, 1294, 1249, 1183, 839. De una manera conocida per se en la técnica, se obtuvo el t metansulfonato del compuesto del título, en un rendimiento de 89.1%. Prismas incoloros (metanol-éter dietílico). Punto de fusión: 214.2-214.8°C. RMN con 1H (CDCI3) d: 2.89 (3H, s), 3.81 (6H, s), 5.55 (2H, s), 6.80 (2H, d, J = 9.03 Hz), 6.82 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.91 (1 H, s), 7.04 (2H, d, J = 9.03 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.92 (2H, dd, J = 5.86, 8.05 Hz), 8.63 (1 H, d, J = 8.31 Hz), 8.93 (1H, d, J = 5.61 Hz), 8.98 (1H, s amplía). lR(KBr)cm"1: 1655, 1603, 1515, 1243, 1156, 1034,840.
EJEMPLO 45 Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-(4-piridilmetil)-2H-piridazin-3-ona Usando como material de partida 5,6-bis(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 12, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 76.0%. Prismas naranjas (cloroformo-éter dietílico). Punto de fusión: 182.1-183.1 °C. Masa (m/e) 399 (M+) RMN con 1H (CDCI3) d: 3.79 (3H, s), 3.81 (3H, s), 5.40 (2H, s), 6.78 (2H, d, J = 8.78 Hz), 6.81 (2H, d, J = 8.06 Hz), 6.92 (1 H, s), 7.04 (2H, dd, J = 2.20, 9.03 Hz), 7.10 (2H, dd, J = 2.20, 8.79 Hz), 7.36 (2H, dd, J = 1.71 , 6.10 Hz), 8.59 (2H, dd, J = 1.71 , 6.10 Hz). IR (KBr) cm"1: 1660, 1610, 1513, 1294, 1247, 1174, 1028, 845. De una manera conocida per se en la técnica, se obtuvo el metansulfonato del compuesto del título, en un rendimiento de 86.0%. Prismas ligeramente amarillos (metanol-éter dietílico). Punto de fusión: 219.0-221.0°C (con descomposición). RMN con 1H (CD3OD) d: 2.70 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.79 (3H, s), 5.73 (2H, s), 6.82 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.00 (1 H, s). 7.13 (2H, d, J = 9.03 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.79 Hz), 8.07 (2H, d, J = 6.84 Hz), 8.83 (2H, d, J = 6.83 Hz). IR (KBr) cm"1: 1656, 1603, 154, 1298, 1245, 1178, 1163, 1035, 840.
EJEMPLO 46 Preparación de 6-(4-metoxifenil)-5-fenil-2-cinnamil-2H-piridazin-3-ona Usando como material de partida 5,6-bis(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 12, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 73.9%. Prismas naranjas (acetato de etilo-hexano). Punto de fusión: 135.8-137.1 °C. RMN con 1H (CDCI3) d: 3.78 (3H, s), 5.02 (2H, dd, J = 0.98, 6.67 Hz), 6.50 (1 H, dt, J = 15.86, 6.67 Hz), 6.71-6.80 (3H, m), 6.94 (1 H, s), 7.06-7.15 (4H, m), 7.20-7.34 (6H, m), 7.36-7.44 (2H, m). IR (KBr) cm'1: 1664, 1609, 1517, 1250, 1182, 1023,965,840.
EJEMPLO 47 Preparación de 6-(3,4-dimetoxifenil)-5-(4-metoxifenil)-2-(2,4- diclorobencil)-2H-piridazin-3-ona Usando como material de partida 6-(3,4-dimetoxifenil)-5-(4-metoxifeniI)-2H-pir¡daz¡n-3-ona, se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 12, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 69.5%. Agujas incoloras (acetato de etílo-hexano). Punto de fusión: 118.6-119.8°C. RMN con 1H (CDCI3): d: 3.18 (2H, t, J = 7.32 Hz), 3.63 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.48 (2H, t, J = 7.32 Hz), 6.52 (1 H, d, J = 1.95 Hz), 6.67 (1 H, dd, J = 1.95, 8.30 Hz), 6.76 (1H, d, J = 8.30 Hz), 6.81 (2H, d, J = 9.03 Hz), 6.91 (1 H, s), 7.03 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.55 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.54 Hz). IR(KBr)cm"1: 1668, 1519, 1513, 1469, 1270, 1253, 1175, 1140.
EJEMPLO 48 Preparación de 6-f3,4-dimetoxifenil)-5-(4-metox¡fenil)-2-(4-clorofenetil)- 2H-piridazin-3-ona Usando como material de partida 6-(3,4-dimetoxífenil)-5-(4-metoxifenil)-2H-pir¡dazin-3-ona, se repitió de igual manera ios procedimientos del ejemplo 12, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 87.0%. Sólido amorfo amarillo pálido. Masa (m/e): 476 (M+). RMN con 1H (CDCI3): d: 3.62 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.86 (3H, s), 5.52 (2H, s), 6.65 (1H, s), 6.73 (2H, d, J = 1.22 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.94 (1 H, s), 7.07 (2H, d, J = 879 Hz), 7.22 (1 H, dd, J = 1.95, 8.30 Hz), 7.30 (1 H, d, J = 8.30 Hz), 7.44 (1 H, d, J = 2.20 Hz). IR (KBr) cm"1: 1660, 1608, 1512, 1267, 1251, 1218, 1175, 1027, 834.
EJEMPLO 49 Preparación de 5-(4-clorofenil)-6- 4-metoxifenil)-2-bencil-2H-piridazin-3- ona Usando como material de partida 6-(3,4-dimetoxifenil)-5-(4-metoxifen¡l)-2H-p¡ridaz¡n-3-ona, se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 12, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 65.5%. Prismas amarillos pálidos (éter dietílico-hexano). Punto de fusión: 165.0-167.0°C. Masa (m/e) 402, 404 (M+). RMN con 1H (CDCI3): d: 3.80 (3H, s), 5.42 (2H, s), 6.79 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.89 (1 H, s), 7.03 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.08 (2H, d, J = 9.04 Hz),} 7.27 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.29-7.40 (3H, m), 7.52 (2H, dd, J = 1.71, 8.06 Hz). IR(KBr)cm"1: 1672, 1608, 1515, 1248, 1184,833.
EJEMPLO 50 Preparación de 5-(4-clorofenil)-6-(4-metoxifenil)-2-(4-piridilmetil)-2H- piridazin-3-ona Usando como material de partida 5-(4-clorofenil)-6-(4-metoxifen¡l)-2H-piridazin-3-ona, se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 12, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 73.2%. Prismas amarillos ligeramente pálidos (éter dietílico). Punto de fusión: 142.0-143.0°C. Masa (m/e) 403, 405 (M+). RMN con H (CDCI3): d: 3.80 (3H, s), 5.41 (2H, s), 6.79 (2H, dd, J = 2.20, 8.79 Hz), 6.95 (1 H, s), 7.06 (2H, dd, J = 1.95, 8.54 Hz), 7.07 (2H, dd, J = 2.20, 9.03 Hz), 7.29 (2H, dd, J = 1.95, 8.55 Hz), 7.36 (2H, dd, J = 1.71 , 6.11 Hz), 8.60 (2H, dd, J = 1.71 , 6.11 Hz). IR (KBr) cm"1: 1660, 1601 , 1587, 1514, 1247, 1174, 1091 , 953, 844, 789. De manera conocida per se en la técnica se obtuvo el metansulfonato del compuesto del título en un rendimiento de 66.8%. Prismas incoloros (metanol-acetato de etilo).
Punto de fusión: 201.5-203.0°C. RMN con 1H (CDCI3): d: 2.89 (3H, s), 3.81 (3H, s), 5.60 (2H, s) 6.80 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.97 (1 H, s), 7.06 (2H, d, J = 9.04 Hz), 7.95 (2H, d, J = 6.83 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.95 (2H, d, J = 6.83 Hz) 8.88 (2H, d, J = 6.83 Hz). IR (KBr) cm"1: 1662, 1609, 1515, 1247, 1209, 1192, 1179, 1036, 842, 785.
EJEMPLO 51 Preparación de 2-bencil-5-(4-clorofenil)-6-r4-(metiltio)fenin-2H-piridazin-3- ona Se disolvió 500 mg (1.52 mmol) de 5-(4-clorofenil)-6-[4-(metiltio)fenil]-2H-piridazin-3-ona en 20 ml de N,N-dimetiIformamida anhidra, seguidos por la adición de 420 mg (3.04 mmol) de carbonato de potasio. A continuación se añadió 286 mg (1.67 mmol) de bromuro de bencilo a 50°C, y se agitó la mezcla a 70°C durante 40 minutos. Después que se dejó que la temperatura de la mezcla de reacción se enfriara hasta la temperatura ambiente, se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo. Se lavó la mezcla con agua y luego con salmuera, ya continuación se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se eliminó por destilación el solvente. Se separó el residuo así obtenido y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [hexano/acetato de etilo (3/1)], obteniéndose de esa manera cristales amarillos pálidos. Se recristalizó los cristales en acetato de etilo-hexano, obteniéndose de esa manera 552.6 mg (86.8%) del compuesto del título, como prismas amarillos pálidos. Punto de fusión 155.0-155.6°C. Masa (m/e) 418, 420 (M+). RMN con 1H (CDCI3): d: 2.46 (3H, s), 5.42 (2H, s), 6.90 (1H, s), 7.04 (2H, d, J = 8.40 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.40 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.59 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.40 Hz), 7.31-7.38 (3H, m), 7.53 (2H, d, J = 6.83 (Hz). IR (KBr) cm"1: 3032, 2925, 1669, 1581 , 1492, 1095, 950,. 829, 694.
EJEMPLO 52 Preparación de 5-(4-clorofenil)-6-r4-(metiltio)fenill-2-ciclopropilmetil-2H- piridazin-3-ona Usando como material de partida 5-(4-clorofenil)-6-[4-(metiltio)fenil]-2H-piridaz¡n-3-ona, se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 51 , obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 84.0%. Polvo cristalino amarillo pálido (éter dietílico). Punto de fusión: 142.0'-143.0°C.
Masa (m/e) 382,. 384 (M+). RMN con 1H (CDCI3): d: 0.48-0.61 (4H, m), 1.42-1.48 (1H, m), 2.47 (3H, s), 4.12 (2H, d, J = 7.42 Hz), 6.91 (1 H, s), 7.08 (2H, d, J = 8.40 Hz), 7.10 (2H, d, J = 7.62 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.40 Hz). IR (KBr) cm"1: 1664, 1598, 1583, 1493, 1092, 952, 829.
EJEMPLO 53 Preparación de 5-(4-clorofenil)-6-r4-(metiltio)-fenin-2-(2,4-difluorobencil)- 2H-piridazin-3-ona Usando como material de partida 5-(4-clorofenil)-6-[4-(metiltio)fenil]-2H-piridazin-3-ona, se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 51 , obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 79.0%. Prismas amarillos pálidos (acetato de etilo-hexano). Punto de fusión: 157.4-157.5°C. Masa (m/e) 454,. 456 (M+). RMN con 1H (CDCI3): d: 2.46 (3H, s), 56.45 (2H, s), 6.82 (2H, m), 6.91 (1 H, s), 7.03-7.04 (4H, m), 7.12 (2H, d, J = 8.40 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.40 Hz), 7.45-751 (1 H, m). IR (KBr) cm"1: 1672, 1600, 1405, 1274, 1140, 1093, 972, 829.
EJEMPLO 54 Preparación de 5-(4-clorofenil)-6-r4-(metiltio)fenill-2-(2,4-diclorobencil)- 2H-piridazin-3-ona Usando como material de partida 5-(4-clorofenil)-6-[4- (metiItio)fenil]-2H-piridaz¡n-3-ona, se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 51 , obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 97.1 %. Prismas incoloros (acetato de etilo-hexano). Punto de fusión: 154.5-155.0. Masa (m/e) 486, 488, 490 (M+). RMN con 1H (CDCI3): d: 2.46 (3H, s), 5.51 (2H, s), 6.94 (1 H, s), 7.04 (2H, d, J = 8.55 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.55 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.22 (1 H, dd, J = 8.30, 1.83 Hz), 7.24-7.33 (3H, m), 743 (1 H, d, J = 1.83 Hz). IR (KBr) cm"1:1660, 1585, 1484, 1095, 829, 819.
EJEMPLO 55 Preparación de 5-(4-clorofenil)-6-r4-(metiltio)fenip-2-(3-piridilmetil)-2H- piridazin-3-ona Usando como material de partida 5-(4-clorofenil)-6-[4-(met¡ltio)fenil]-2H-piridazin-3-ona, se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 51 , obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 65.6%. Prismas amarillos pálidos (acetato de etilo-hexano). Punto de fusión: 1487.4-148.5°C. Masa (m/e) 419 (M+). RMN con 1H (CDCI3): d: 2.47 (3H, s), 5.42 (2H, s), 6.91 (1 H, s), 7.03-7.13 (6H, m), 7.27-7.32 (3H, m), 7.88 (1 H, tt, J = 7.81 , 1.95 Hz), 8.57 (1 H, dd, J = 4.88, 1.71 Hz), 8I79 (1 H, d, J = 1.95 Hz. lR (KBr) cm"1: 1665, 1580, 1490, 1428, 1311 , 1093, 834.
EJEMPLO 56 Preparación de 5-(4-clorofenil)-6-r4-(metiltio)fenill-2-cinnamil-2H- piridazin-3-ona Usando como material de partida 5-(4-clorofenil)-6-[4-(metiltio)fenil]-2H-piridazin-3-ona, se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 51 , obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 73.9%. Prismas incoloros (cloroformo-hexano). Punto de fusión: 109.3-110.2°C. Masa (m/e) 444, 446 (M+). RMN con 1H (CDCI3): 2.47 (3H, s), 5.01 (2H, dd, J = 6.71, 1.10 Hz), 6.48 (1H, dt, J = 15.75, 6.71 Hz), 6.75 (1H, d, J = 15.75 Hz), 6.93 (1H, s), 7.00-7.14 (6H, m), 7.20-7.33 (5H, m), 7.34-7.42 (2H, m). IR (KBr) cm"1: 1665, 1598, 1582, 1493, 1095, 967, 948.
EJEMPLO 57 Preparación de 5-(4-clorofenil)-6-r4-(metiltio)fen¡p-2-(3-fenilpropi0-2H- piridazin-3-ona Usando como material de partida 5-(4-clorofenil)-6-[4-(met¡ltio)fenil]-2H-p¡r¡dazin-3-ona, se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 51 , obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 97.5%. Aceite amarillo pálido Masa (m/e) 446.448 (M+). RMN con 1H (CDCI3): d: 2.23 (2H, c, J = 7.48 Hz), 2.47 (3H, s), 2.76 (2H, t, J = 7.48 Hz), 4.32 (2H, t, J = 7.48 Hz), 6.87 (1H, s), 7.02-7.31 (13H, m). IR (KBr) cm"1:1665, 1598, 1582, 1493, 1095, 967, 948.
EJEMPLO 58 Preparación de 5-(4-fluorofenil)-6-r4-(metiltio)fen¡n-2-ciclopropilmetil-2H- piridazin-3-ona Usando como material de partida 5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metItio)fenil]-2H-piridazin-3-ona, se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 51 , obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 99.7%. Sólido amarillo amorfo RMN con 1H (CDCI3): d: 0.48-0.60 (4H, m), 1.43-1.49 (1 H, m), 2.73 (3H, s), 4.14 (2H, d, J = 7.32 Hz), 6.92 (1 H, s), 7.01 (2H, t, J = 8.54 Hz), 7.09-7.12 (2H, m), 7.36 (2H, d, J = 8.05 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.29 Hz). IR (KBr) cm"1: 1664, 1599, 1578, 1510, 1229, 1093, 840.
EJEMPLO 59 Preparación de 5-(4-fluorofenil)-6-r4-(metiltio)fen¡ll-2-ciclopentilmet¡l-2H- piridazin-3-ona Usando como material de partida 5-(4-fluorofenil)-6-[4- (metiltio)fenil]-2H-piridazin-3-ona, se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 58, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 76.6%.
Sólido amorfo incoloro Masa (m/e) 394 (M+) RMN con 1H (CDCI3): d: 1.36-1.45 (2H, m), 1.54-1.60 (2H, m), 1.77 (1.80' (4H, m), 2.46 (3H, s), 2.53-2.64 (1 H, m), 4.21 (2H, d, J = 7.56 Hz), 6.90' (1 H, s), 7.00 (2H, t, J = 8.54 Hz), 7.07-7.3 (6H, m). IR (KBr) cm"1:1669, 1598, 1578, 1510, 1228, 1 160, 1096, 840, 680.
EJEMPLO 60 Preparación de 5-(4-fluorofenin-7-r4-ímetiltio)fenin-2-(2.2.2-trifluoroetil)- 2H,piridazin-3-ona Usando como material de partida 5-(4-fIuorofenil)-6-[4-(metiltio)fenil]-2H-piridazin-3-ona, se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 58, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 72.3%. Sólido amorfo incoloro Masa (m/e) 394, 395 (M+) RMN con 1H (CDCl3): d: 2.47 (3H, s), 4.88 (2H, c, J = 8.40 Hz), 6.95 (1 H, s), 6.99-7.14 (8H, m). IR (KBr) cm"1:1678, 1597, 1578, 1513, 1335, 1263, 1088, 843, 827.
EJEMPLO 61 Preparación de 5-(4-fluorofenil)-6-r4-(metiltio)fenin-2-bencil-2H-piridazin- 3-ona Usando como material de partida 5-(4-fluorofenil)-6-[4-(met¡Ito)fen¡l]-2H-p¡ridaz¡n-3-ona, se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 58, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 82.0%. Agujas incoloras (acetato de etilo-hexano) Masa (m/e) 402 (M+) RMN con 1H (CDCI3): d: 2.46 (3H, s), 5.42 (2H, s), 6.90 (1 H, s), 6.95-7.12 (8H, m), 7.31-7.39 (3H, m), 7.52-7.55 (2H, m). IR (KBr) cm'1: 1664, 1601 , 1509, 1232, 1098, 841 , 699..
EJEMPLO 62 Preparación de 5-(4-fluorofen¡l)-6-r4-(metiltio)fenin-2-(4-metoxibencil)-2H- piridazin-3-ona Usando como material de partida 5-(4-fluorofenil)-6-[4- (met¡lto)fen¡l]-2H-piridaz¡n-3-ona, se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 58, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 96.2%.
Agujas incoloras (acetato de etilo-hexano) Punto de fusión 165.3-165.7°C Masa (m/e) 432 (M+) RMN con 1H (CDCI3): d: 2.46 (3H, s), 3.80 (3H, s), 5.35 (2H, s), 6.87 (2H, t, J = 8.66 Hz), 6.88 (2H, d, J = 6.83 Hz), 6.98 (2H, t, J = 8.66 Hz), 7.01-7.16 (6H, m), 7.50 (2H, d, J = 8.78 Hz). IR (KBr) cm"1:1663, 1511 , 1246, 1233, 842.
EJEMPLO 63 Preparación de 5-(4-fluorofenil)-6-r4-(metiltio)fenin-2-r4-(metiltio)bencin- 2H-piridazin-3-ona Usando como material de partida 5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metiltio)fenil]-2H-piridazin-3-ona, se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 58, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 80.3%. Cristales como placa incoloros (acetato de etilo-hexano) Punto de fusión 116.0-116.1 °C Masa (m/e) 448 (M+) RMN con 1H (CDCI3): d: 2.47 (6H, s), 5.36 (2H, s), 6.89 (1 H, s), 6.99 (2H, t, J = 8.69 Hz), 7.04-7.12 (6H, m), 7.24 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.40 Hz) IR (KBr) cm"1:1660, 1599, 1576, 1511 , 1495, 1233, 1161 , 1093, 950, 841 , 678..
EJEMPLO 64 Preparación de 5-(4-fluorofenil)-6-r4-(metiltio)fenin-2-(4-fluorobencil)-2H- piridazin-3-ona Usando como material de partida 5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metlto)fen¡l]-2H-piridazin-3-ona, se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 58, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 89.8%. Agujas incoloras (acetato de etilo-hexano) Punto de fusión: 155.9-156.2°C Masa (m/e) 448, 449 (M+) RMN con 1H (CDCI3): d: 2.46 (3H, s), 5.37 (2H, s), 6.89 (1 H, s), 6.95-7.13 (9H, m), 7.30-7.35 (1 H, m), 7.52 (2H, dd, J = 8.54, 5.37 Hz). IR (KBr) cm" :1664, 1602, 1510, 1225, 847, 812.
EJEMPLO 65 Preparación de 5-(4-fluorofenil)-6-r4-(metiltio)fenin-2- 2,4-diclorobencil)- 2H-piridazin-3-ona Usando como material de partida 5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metilto)fenil]-2H-piridazin-3-ona, se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 58, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 61.7%. Agujas incoloras (acetato de etilo-hexano). Punto de fusión: 139.3-139.5°C. Masa (m/e) 470, 472 (M+) RMN con 1H (CDCI3): d: 2.44 (3H, s), 5.51 (2H, s), 6.94 (1H, s), 6.97-7.43 (11 H, m). IR (KBr) cm"1:1665, 1583, 1510, 1233, 1098, 828.
EJEMPLO 66 Preparación de 5-(4-fluorofenil)-6-r4-(metiltio)fen¡n-2-(2,4-difluorobencil)- 2H-piridazin-3-ona Usando como material de partida 5-(4-fluorofenil)-6-[4- (metiltio)fenil]-2H-piridazin-3-ona, se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 58, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 21.0%.
Aceite incoloro RMN con 1H (CDCI3): d: 2.46 (3H, s), 5.45 (2H, s), 6.78-6.88 (2H, m), 6.91 (1 H, s), 6.98-7.12 (8H, m), 7.37-7.49 (1 H, m). IR (KBr) cm"1:1652, 1605, 1575, 1507, 1235, 1091, 972, 842 EJEMPLO 67 Preparación 5-(4-fluorofenil)-6-r4-(metiltio)-fenin-2-(3-piridilmetil)-2H- piridazin-3-ona Usando como material de partida 5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metiltio)fenil]-2H-piridaz¡n-3-ona, se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 58, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 31.7%. Agujas incoloras (acetona-agua) Punto de fusión 159.8-160.7°C Masa (m/e) 403 (M+) RMN con 1H (CDCI3): d: 2.46 (3H, s), 5.43 (2H, s), 6.91 (1 H, s), 6.97-7.13 (8H, m), 7.30 (1 H, dd, J = 8.30, 5.37 Hz), 7.89 (1 H, dt, J = 7.80, 1.96 Hz), 8.58 (1 H, dd, J = 4.77, 1.51 Hz), 8.79 (1 H, d, J = 7.71 Hz). IR (KBr) cm'1:1661 , 1580, 1509, 1216, 1095, 955, 8,52, 832, 680.
EJEMPLO 68 Preparación de 5-(4-fluorofenil)-6-r4-(metiltio)fenip-2-(4-piridilmetil)-2H- piridazin-3-ona Usando como material de partida 5-(4-fluorofenil)-6-[4- (metilto)fenil]-2H-piridazin-3-ona, se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 58, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 23.5%. Cristales incoloros. Punto de fusión: 223.4-224.3°C Masa (m/e) 403 (M+) RMN con 1H (CDCI3): d: 2.44 (3H, s), 5.39 (2H, s), 7.04 (1 H, s), 7.08 (2H, d, J = 8.29 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.54 Hz). 7.19-7.29 (4H, m), 7.34 (2H, d, J = 5.61 Hz), 8.35 (2H, d, J = 5.85 Hz). IR (KBr) cm"1:1664, 1601, 1582, 1562, 1510, 1417, 1219, 852, 683.
EJEMPLO 69 Preparación de 5-(4-fluorofenil)-6-r4-(metiltio)fenin-2-(2,4- difluorocinnamil)-2H-piridazin-3-ona Usando como material de partida 5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metlto)fenil]-2H-piridazin-3-ona, se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 58, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 49.5%. Sólido amorfo incoloro Masa (m/e) 464 (M+) RMN con 1H (CDCI3): d: 2.46 (3H, s), 5.02 (2H, d J = 6.34 Hz), ' 6.48 (1 H, dt, J = 16.11 , 6.59 Hz), 6.74-6.85 (3H, m), 6.93 (1H, s), 6.07-7.14 (8H, m), 7.39-7.45 (1H, m). IR(KBr)cm"1:1664, 1554, 1502, 1273, 1232, 1094, 966, 841.
EJEMPLO 70 Preparación de 2-(4-clorocinnamil)-5-(4-fluorofenH)-6-r4-(metilt¡o)fenill- 2H-piridazin-3-ona Usando como material de partida 5-(4-fluorofenil)-6-[4- (metlto)fen¡l]-2H-p¡ridazin-3-ona, se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 58, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 67.5%.
Agujas incoloras (acetato de etilo-hexano) Punto de fusión: 118.6-118.9°C RMN con 1H (CDCI3): d: 2.46 (3H, s), 5.00 (2H, d, J = 5.62 Hz), 6.44 (1H, dt, J = 15.87, 6.59 Hz), 6.70 (d, J = 16.12 Hz), 693 (1 H, s), 6.97-7.13 (8H, m), 7.26 (2H, d, J = 5.79 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.55 Hz) IR (KBr) cm"1:1669, 1605, 1575, 1509, 1492, 1095, 841 , 830.
EJEMPLO 71 Preparación de 2-bencil-6-f4-(metiltio)fenin-5-fenil-2H-piridazin-3-ona Usando como material de partida 6-[4-(metilto)fenil]-5-fenil-2H-piridazin-3-ona, se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 51 , obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 55.3%. Agujas incoloras (acetato de etilo) Punto de fusión: 157.3-158.4°C Masa (m/e) 344, 386 (M+) RMN con 1H (CDCI3): d:2.45 (3H, s), 5.43 (2H, s), 6.92 (1 H, s), 7.05-7.12 (6H, m), 7.25-7.40 (6H, m), 7.51-7.57 (2H, m) IR (KBr) cm"1: 1665, 1597, 1585, 14930, 775, 711.
EJEMPLO 72 Preparación de 2-acetonil-6-(4-metoxifenil)-5-(4-piridil)-2H-piridazin-3-ona Usando como material de partida 6-(4-metox¡fenil)-5-(4-piridil)-2H-piridazin-3-ona, se trató cloruro de propargilo de una manera similar a la del ejemplo 12, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 29.3%. Polvo cristalino incoloro (éter dietílico-hexano) Punto de fusión: 68.3-70.6°C RMN con 1H (CDCI3): d: 2.30 (3H, s), 3.78 (3H, s), 5.07 (2H, s), 6.77 (2H, d, J = 8.54 Hz), 6.98 (1 H, s), 7.04-7.10 (4H, m), 8.58 (2H, td, J = 0.85, 4.39 Hz). IR (KBr) cm"1: 1734, 1669, 1610, 1517, 1250, 1170.
EJEMPLO 73 Preparación de 2-ciclopropil-6-(4-metoxifenil)-5-(4-piridil)-2H-piridazin-3- ona Usando como material de partida 6-(4-metoxifenil)-5-(4-piridil)-2H-piridazin-3-ona, se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 72, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 70.8%. Agujas incoloras (acetato de etilo-hexano) Punto de fusión: 128.3-130.1 °C RMN con 1H (CDCI3): d: 0.47-0.54 (2H, m), 0.55-0.62 (2H, m), 1.40-1.52 (1 H, m), 3.79 (3H, s), 4.14 (2H, d, J = 7.08 Hz), 6.79 (2H, d, J = 8.92 Hz), 6.95 (1 H, s), 7.07 (2H, dd, J = 1.65, 4.91 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.92 Hz), 8.58 (2H, dd, J = 1.65, 4.91 Hz) IR (KBr) cm"1: 1664, 1610, 1582, 1572, 1517, 1254, 1024, 834.
EJEMPLO 74 Preparación de 2-ciclopentilmetil-6-(4-metoxifenil)-5-(4-piridil)-2H- piridazin-3-ona Usando como material de partida 6-(4-metox¡fenil)-5-(4-piridil)-2H-piridazin-3-ona, se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 72, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 32.0%. Prismas incoloros (cloruro de metleno-hexano) Punto de fusión: 119.3-120.2°C RMN con 1H (CDCI3): d: 1.33-1.49 (2H, m), 1.52-1.64 (2H, m) 1.65-1.84 (4H, m), 2.59 (1 H, septeto, J = 7.61 Hz), 3.79 (3H, s), 4.22 (2H, d, J = 7.61 Hz), 6.79 (2H, d, J = 8.85 Hz), 6.94 (1 H, s), 7.07 (2H, dd, J = 1.71 , 4.44 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.88 Hz), 8.57 (2H, dd, J = 1.71 , 4.44 Hz). IR (KBr) cm"1:1668, 1610, 1601 , 1572, 1517, 1250, 1180, 827.
EJEMPLO 75 Preparación de 2-bencil-6-(4-metoxifenil)-5-(4-p¡ridil)-2H-pir¡dazin-3-ona Usando como material de partida 6-(4-metoxifenil)-5-(4-pirid¡l)-2H-piridazin-3-ona, se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 72, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 43.1 %. Agujas amarillas pálidas (acetato de etilo-hexano) Punto de fusión: 153.9-155.1 °C RMN con 1H (CDCI3): d: 3.78 (3H, s), 5.42 (2H, s), 6.78 (2H, d, J = 8.66 Hz), 6.93 (1 H, s), 7.03 (2H, d, J = 5.73 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.66 Hz), 7.35-7.39 (3H, m), 7.54 (2H, d, J = 7.07 Hz), 8.56 (2H, d, J = 5.73 Hz). IR (KBr) cm"1:1668, 1601,1517, 1251,1182, 826,761.
EJEMPLO 76 Preparación de 2-(4-metoxibencil)-6-(4-metoxifenil)-5-(4-piridil)-2H- piridazin-3-ona Usando como material de partida 6-(4-metoxifenil)-5-(4-piridil)- H-piridazin-3-ona, se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 72, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 37.2%. Prismas incoloros (acetato de etilo-hexano) Punto de fusión: 142.6-143.3°C RMN con 1H (CDCI3): d: 3.78 (6H, s), 5.36 (2H, s), 6.78 (2H, d, J = 8.66 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.42 Hz), 6.92 (1H, d, J = 1.46 Hz), 7.02 (2H, d (J = 4.64 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.66 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.42 Hz), 8.56 (2H, d, J = 3.64 Hz). IR (KBr) cm"1:1665, 1609, 1598, 1570, 1514, 1296, 1250, 1179, 1025,844,829.
EJEMPLO 77 Preparación de 2-(4-fluorobencil)-6-(4-metoxifen¡0-5-(4-piridil)-2H- piridazin-3-ona Usando como material de partida 6-(4-metoxifenil)-5-(4-pirid¡l)- 2H-piridazin-3-ona, se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 72, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 2.2%. Prismas incoloros (acetato de etilo-hexano) Punto de fusión: 154.3-155.2°C RMN con 1H (CDCI3): d: 3.78 (3H, s), 5.38 (2H, s), 6.79 (2H, d, J = 8.78 Hz), 6.93 (1 H, s), 6.98-7.04 (4H, m), 7.07 (2H, d, J = 8.78 Hz), 7.53 (2H, dd, J = 8.54, 5.61 Hz), 7.56 (2H, d, J = 5.86 Hz). IR (KBr) cm"1:1666, 1609, 1601 , 1572, 1517, 1509, 1297, 1253, 1226, 1182, 1158, 1028, 842, 826.
EJEMPLO 78 Prepaación de 2-(4-clorobencil)-6-(4-metoxifenil)-5-(4-piridil)-2H-piridazin- 3-ona Usando como material de partida 6-(4-metoxifenil)-5-(4-p¡ridil)-2H-piridazin-3-ona, se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 72, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 81.2%. Prismas naranjas (acetato de etilo-hexano) Punto de fusión: 175.4-176.1 °C RMN con 1H (CDCI3): d: 3.79 (3H, s), 5.38 (2H, s), 6.79 (2H, d, J = 8.90 Hz), 6.93 (1 H, s), 7.03 (2H, dd, J = 1.70, 4.37 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.90 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.42 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.42 Hz), 8.56 (2H, dd, J = 1.70, 4.37 Hz). IR (KBr) cm"1:1665, 1608, 1598, 1571, 1517, 1492, 1252, 1181, 843, 827.
EJEMPLO 79 Preparación de 2.-(2,4-diclorobencil)-6-(4-metoxifenil)-5-(4-piridil)-2H- piridazin-3-ona Usando como material de partida 6-(4-metoxifenil)-5-(4-p¡ridil)-2H-piridazin-3-ona, se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 72, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 47.2%. Prismas amarillentos-pardos pálidos (metanol-éter dietílico) Punto de fusión: 151.3-153.0°C RMN con 1H (CDCI3): d: 3.78 (3H, s), 5.53 (2H, s), 6.77 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.98 (1H, s), 7.04 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.07 (2H, d, J = 6.10 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 1.96, 8.31 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.31 Hz), 7.44 (1H, d, J = 1.96 Hz), 8.59 (2H, d, J = 6.10 Hz). IR(KBr)cm"1:1658, 1610, 1596, 1517, 1490, 1250, 1185.
EJEMPLO 80 Preparación de 6-(4-metoxifenil)-5-(4-piridil)-2-(3-piridilmetil)-2H- piridazin-3-ona Usando como material de partida 6-(4-metoxifenil)-5-(4-pir¡dil)-H-piridazin-3-ona, se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 2, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 5.1 %. Prismas incoloros (acetato de etilo-hexano) . Punto de fusión: 151.7-162.3°C RMN con 1H (CDCI3): d: 3.79 (3H, s), 5.44 (2H, s), 6.79 (2H, d, J = 8.78 Hz), 6.95 (1 H, s), 7.04 (2H, dd, J = 1.71 , 4.39 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.78 Hz), 7.31 (1 H, ddd, J = 0.73 (4.88 (7.81 Hz), 7.91 (1 H, td, J = 1.95, 7.81 Hz), 8.56-8.60 (3H, m), 8.81 (1 H, d, J = 1.95 Hz).
IR (KBr) cm"1:1665, 1610, 1599, 1587, 1574, 1518, 1264, 1252, 1181 , 1023, 839, 829, 716.
EJEMPLO 81 Preparación de 6-(4-metoxifenil)-5-f4-piridil)-2-(4-p¡ridilmetil)-2H- piridazin-3-ona Usando como material de partida 6-(4-metoxifenil)-5-(4-piridil)-2H-piridazín-3-ona, se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 72, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 45.4%. Prismas incoloros (cloroformo-hexano) Punto de fusión: 192.8-194.4°C RMN con 1H (CDCI3): d: 3.79 (3H, s), 5.42 (2H, s), 6.79 (2H, d, J = 8.90 Hz), 6.98 (1 H, s), 7.06 (2H, dd, J = 1.71 , 4.39 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.90 Hz), 7.38 (2H, dd, J = 1.71 , 4.39 Hz), 8.58 (2H, dd, J = 1.71 , 4.39 Hz), 8.60 (2H, dd, J = 1.71 , 4.39 Hz). IR (KBr) cm"1:1665, 1602, 1585, 1516, 1417, 1301, 1250, 1174, 838, 720..
EJEMPLO 82 Preparación de 2-cinnamil-6-(4-metoxifenil)-5-(4-piridil)-2H-piridazin-3- ona Usando como material de partida 6-(4-metoxifenil)-5-(4-piridil)-H-piridazin-3-ona, se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 2, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 9.9%. Sólido amorfo amarillo pálido RMN con 1H (CDCI3): d: 3.79 (3H, s), 5.02 (2H, dd, J = 0.98, 6.59 Hz), 6.47, (1 H, td, J = 6.59, 15.86 Hz), 6.77 (1 H, dd, J = 0.98, 15.86 Hz), 6.79 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.96 (1 H, s), 7.05 (2H, d, J = 6.11 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.21-7.31 (3H, m), 7.33-7.40 (2H, m), 8.57 (2H, d, J = 6.11 Hz). IR (KBr) cm"1:1668,1609, 1516, 1485, 1482, 1251 , 1178.
EJEMPLO 83 Preparación de 6-(4-metoxifenil)-5-(4-p¡ridiO-2-(3-fenilpropil)-2H-piridazin- 3 -ona Usando como material de partida 6-(4-metoxifenil)-5-(4-p¡ridil)- H-piridazin-3-ona, se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 2, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 0.7%. Prismas pardos rojizos (acetato de etilo-éter dietílico-hexano) Punto de fusión: 67.7-68.3°C RMN con 1H (CDCI3): d: 2.26 (2H, quinteto, J = 7.33 Hz), 2.77 (2H, t, J = 7.33 Hz), 3.79 (3H, s), 4.33 (2H, t, J = 7.33 Hz), 6.79 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.90 (1H, s), 7.01 (2H, d, J = 6.1 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.15-7.30 (5H, m), 8.57 (2H, d, J = 6.11 Hz). IR (KBr) cm"1: 1665, 1608, 1517, 1496, 1298, 1252, 1181.
EJEMPLO 84 Preparación de 2-(2,4-difluorocinnamil)-6-(4-metoxifenil)-5-(4-piridil)-2H- piridazin-3-ona Usando como material de partida 6-(4-metoxifenil)-5-(4-piridil)- 2H-piridazin-3-ona, se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 72, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 30.7%. Polvo cristalino incoloro (acetato de etilo-éter dietílico) Punto de fusión: 55.4-56.9°C RMN con 1H (CDCI3): d: 3.79 (3H, s), 5.03 (2H, d, J = 6.59 Hz), 6.49 (1H, td, J = 6.59, 16.03 Hz), 6.73-6.88 (5H, m), 6.98 (1H,s), 7.02-7.15 (4H, m), 7.43 (1H, dd, J = 8.67, 15.02 Hz), 8.58 (2H, s amplia). IR (KBr) cm"1:1668, 1610, 1516, 1502, 1297, 1251, 1178,965.
EJEMPLO 85 Preparación de 2-bencil-5-(4-clorofen¡l)-6-f4-(metilsulf¡nil) fen¡p-2H- piridazin-3-ona Se disolvió 100 mg (0.239 mmol) de 2-bencil-5-(4-clorofenil)-6-[4-(metiltio)fenil]-2H, piridazin-3-ona, en 5 ml de diclorometano. Mientras se enfriaba a -20°C, se añadió 68.7 mg (0.239 mmol) de ácido meta- cloroperbenzoico (al 60%). Se agitó la mezcla resultante durante la noche hasta que su temperatura se elevó a la temperatura ambiente. Se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Después que se extrajo la mezcla resultante con cloroformo, se lavó con agua el extracto y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se eliminó por destilación el solvente y se separó entonces el residuo así obtenido y se lo purificó mediante cromatografía preparatoria en gel de sílice [hexano/acetato de etilo (1/2)], con lo que se obtuvo 91.8 mg (88.4%) del compuesto del título. Polvo cristalino incoloro (hexano-éter dietílíco). Punto de fusión: 143.7-144.7°C. Masa (m/e): 434, 436 (M+). RMN con H (CDCI3) d: 2.72 (3H, s), 5.43 (2H, s), 6.94 (1H, s), 7.02 (2H, d, J = 8.59 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.30 Hz), 7.29-7.40 (5H, m), 7.49-7.52 (2H, m), 7.55 (2H, d, J = 8.54 Hz). IR(KBr)cm"1: 1665, 1583, 1494, 1091, 1050, 1015,941,833.
EJEMPLO 86 Preparación de 5-(4-clorofenil)-2-cicloprop¡lmet¡l-6-r4-(met¡lsulfin¡l)fen¡n- 2H-piridazin-3-ona Usando como material de partida 5-(4-clorofenil)-2-ciclopropilmetil-6-(4-metiltio)fenil]-2H-pir¡daz¡n-3-ona, se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 85, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 77.0%. Prismas incoloros (acetato de etilo-hexano) Punto de fusión: 152.2-152.3°C Masa (m/e): 398, 400 (M+). RMN con 1H (CDCI3): d: 0.48-0.62 (4H, m), 1.42-1.49 (1 H, m) 2.73 (3H, s), 4.14 (2H, d, J = 7.42 Hz), 6.95 (1 H, s) 7.05 (2H, d, J = 8.40 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.40 Hz) 7.36 (2H, d, J = 8.40 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.40 Hz). IR (KBr) cm"1: 1661 , 1584, 1494, 1317, 1090, 1051 , 838.
EJEMPLO 87 Preparación de 2-cicloprop¡lmetil-5-f4-fluorofenil)-6-r4-(metilsulfinil)fenin- 2H-piridazin-3-ona Usando como material de partida 2-ciclopropilmetil-6-[4-metltio)feniI]-2H-piridaz¡n-3-ona, se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 85, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 72.1%. Prismas incoloros (acetato de etilo-hexano) Punto de fusión: 133.3-133.5°C Masa (m/e): 382 (M+). RMN con 1H (CDCI3): d: 0.49-0.62 (4H, m), 1.42-1.48 (1 H, m) 3.05 (3H, s), 4.14 (2H, d, J = 7.42 Hz), 6.96 (1H, s), 7.03 (2H, t, J = 8.50 Hz), 7.08-7.11 (2H, m), 7.40 (2H, d, J = 8.40 Hz), 7I85 (2H, d, J = 8.20 Hz). IR (KBr) cm"1: 1664, 1582, 1511 , 1220, 1055, 840, 612.
EJEMPLO 88 Preparación de 2-bencil-5-(4-fluorofenil)-6-r4-(metHsulfinil)fenill-2H- piridazin-3ona Usando como material de partida 2-bencil-5-(4-fluorofenil)- 6-(4-metiltio)fenil]-2H-p¡ridazin-3-ona, se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 85, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 24.2%. Agujas incoloras (acetato de etilo-hexano) Punto de fusión: 197.7-198.2°C RMN con 1H (CDCI3): d: 2.72 (3H, s), 5.44 (2H, s), 6.99 (1 H, s), 6.97-7.07 (4H, m), 7.31-7.39 (5H, m), 7.52.-7.56 (4H, m) IR (KBr) cm"1:1665, 1511 , 1281 , 1049, 954, 840.
EJEMPLO 89 Preparación de 5-(4-fluorofenil)-2-(4-metoxibencil)-6-r4- (metilsulfinil)fenin-2H-piridaz¡n-3-ona Usando como material de partida 5-(4-fluorofenil)-2- (4-metiltio)fenil]-2H-piridazin-3-ona, se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 85, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 94.3%. Polvo incoloro (acetato de etilo-hexano) Punto de fusión: 81.3-81.5°C Masa (m/e): 448, 400 (M+). RMN con 1H (CDCI3): d:2.73 (3H, s), 3.79 (3H, s), 5.37 (2H, s), 6.89 (2H, d, J = 8.54 Hz), 6.92 (1 H, s), 6.99 (2H, t, J = 8.66 (Hz), 7.03-7.07 (2H, m), 7.33 (2H, d, J = 8.54 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.78 Hz), 7.55 (2H,d,J = 8.54 Hz). IR (KBr) cm"1:1664, 1512, 1248, 1047, 840.
EJEMPLO 90 Preparación de 2-(4-fluorobencil)-5-(4-fluorofenil)-6-r4-(metilsulf¡nil)fen¡n- 2H-piridazin-3-ona Usando como material de partida 2-(4-fluorobencil)-5-[4-(metiItio)fenil]-2H-piridazin-3-ona, se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 85, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 80.6%. Agujas incoloras (acetato de etilo-hexano) Punto de fusión: 198.1-198.3°C RMN con 1H (CDCI3): d: 2.73 (3H, s), 5.39 (2H, s), 6.94 (1H, s), 6.94-7.08 (6H, m), 7.32 (2H, d, J = 8.06 Hz), 7.50-7.57 (2H, m). IR (KBr) cm"1: 1665, 1511 , 1225, 1157, 1051 , 850, 842.
EJEMPLO 91 Preparación de 2-(2,4-d¡fluorobencil)-5-(4-clorofenil)-6-r4- (metilsulfinil)feniH-2H-pir¡dazin-3-ona Usando como material de partida 2-(2,4-difluorobencil)-5-(4-clorofenil)-6-(4-metiltio)fenil]-2H-piridazin-3-ona, se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 85, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 81.1 %.
Prismas incoloros (acetato de etilo-hexano) Punto de fusión: 155.6-155.7°C Masa (m/e): 470, 472 (M+). RMN con 1H (CDCI3): d: 2.72 (3H, s), 5.46 (2H, s), 6.83 -6.90 (2H, m), 6.95 (1H, s), 7.03 (2H, d, J = 8.59 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.20 Hz), IR (KBr) cm'1: 1667, 1604, 1506, 1272, 1052, 971 , 951 , 838.
EJEMPLO 92 Preparación de 5-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorobencil)-6-r4- (metilsuífinil)fen¡p-2H-pirídazin-3-ona Usando como material de partida 5-(4-clorofenil)-2-(2,4-d¡clorobencil)-6-(4-metiltio)fenil]-2H-piridazin-3-ona, se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 85, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 71.6%. Agujas incoloras (cloroformo-hexano) Punto de fusión: 236,5-237.3°C Masa (m/e): 502-504 (M+). RMN con 1H (CDCI3): d: 2.72 (3H, s), 5.53 (2H, s), 6.98 (1 H, s), 7.05 (2H, d, J = 8.55 Hz), 7.24 (1 H, dd, J = 8.30, 2.03 Hz), 7.27-7.34 (5H, m), 7.45 (1 H, d, J = 8.03 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.79 Hz).
IR (KBr) cm"1:1665, 1588, 1492, 1473, 1091 , 1051 , 1016, 954, 835.
EJEMPLO 93 Preparación de 2-(2,4-diclorobencil)-5-(4-fluorofenil)-6-r4- (metilsulfinil)fenip-2H-piridazin-3-ona Usando como material de partida 2-(2,4-diclorobencil)-5-(4-fIuorofenil)-6-(4-metiIt¡o)fenil]-2H-piridazin-3-ona, se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 85, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 86.5%. Agujas incoloras (acetato de etilo-hexano) Punto de fusión: 214.4-214.5°C RMN con 1H (CDCI3): d: 2.71 (3H, s), 5.53 (2H, s), 6.98 (1 H, s), 6.99-7.12 (4H, m), 7.22.7.31 (4H, m), 7.44 (1 H, d, J = 1.95 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.05 Hz). IR (KBr) cm'1:1668, 1510, 1235, 1047, 840, 609.
EJEMPLO 94 Preparación de 5-(4-clorofenil)-6-f4-(metilsulfinil)fen¡n-2-(3-piridilmetil)- 2H-piridazin-3-ona Usando como material de partida 5-(4-clorofenil)-6-[4- (metlto)fenil]-2-(3-piridilmetl)-2H-piridaz¡n-3-ona, se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 85, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 98.5%. Prismas incoloros (acetato de etilo-hexano) Punto de fusión: 154.6-154.7°C. Masa (m/e): 435, 437 (M+). RMN con 1H (CDCI3) d: 2.74 (3H, s), 5.45 (2H, s), 6.96 (1 H, s), 7.03 (2H, d, J = 8.59 Hz), 7.23-7.34 (5H, m), 7.57 (2H, d, J = 8.40 Hz), 7.89 (1 H, tt, J = 7.81 , 1.95 Hz), 8.58 (1 H, dd, J = 4.88, 1.66 Hz), 8.79 (1 H, d, J = 1.56 Hz). IR (KBr) cm'1: 1664, 1584, 1494, 1090, 1050, 837.
EJEMPLO 95 Preparación de 5-(4-fluorofenil)-6-r4-fmet?lsulf¡nipfen¡ll-2-(4-piridilmetip- 2H-piridazin-3-ona Usando como material de partida 5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metílto)fenil]-2-(3-piridilmetil)-2H-piridazin-3-ona, se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 85, obteniéndose de esa manera el compuesto del título. Luego se convirtió el compuesto del título al metansulfonato, con un rendimiento de 88.1%. Agujas incoloras (metanol-éter dietílico) Punto de fusión: 212.8-218.5°C (descomposición) RMN con 1H (CDCI3) d: 2.45 (3H, s), 2.69 (3H, s), 5.73 (2H, s), 7.06 (1 H, s), 7.08 (2H, d, J = 8.77 Hz), 7.14 (4H, s), 7.25 (2H, dd, J = 8.79, 5.12 Hz), 8.05 (2H, d, J = 6.10), 8.82 (2H, d, J = 6.83 Hz). IR (KBr) cm'1: 1664, 1601 , 1510, 1210, 1192, 1050, 843.
EJEMPLO 96 Preparación de 2-(2,4-difluorocinnamil)-5-(4-fluorofenil)-6-r4- (metilsulfinil)fenill-2H-piridazin-3-ona Usando como material de partida 2-(2,4-difluorocínnamil)-5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metlsulfinil)fenil]-2H-piridaz¡n-3-ona, se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 85, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 58.1 %. Sólido amorfo incoloro RMN con 1H (CDCI3) d: 2.72 (3H, s), 5.03 (2H, d, J = 6.59 Hz), 6.49 (1 H, dt, J = 15.87, 6.65 (Hz), 6.77-6.85 (3H, m), 6.96 (1 H, s), 6.99-7.10 (4H, m), 7.35 (2H, d, J = 8.30 Hz), 7.44 (1 H, dd, J = 15.01 , 8.42 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.06 Hz).. IR (KBr) cm"1: 1665, 1502, 1274, 1239, 1050, 966, 841.
EJEMPLO 97 Preparación de 2-bencH-5-(4-clorofenil)-6-r4-(metilsulfonil)fen¡p-2H- piridazin-3-ona Se disolvió 159.2 mg (0.380 mmol) de 2-bencil-5-(4-cIorofenil)-6-[4-(metiltio)fenil]-2H-p¡ridazin-3-ona y 325.2 mg (1.402 mmol) de peryodato de potasio, en un solvente mixto de 40 ml de acetona, 20 ml de agua y 5 ml de cloroformo. Se añadió, mientras se enfriaba con hielo, 1 g/25 ml (0.24 mmol) de tetraóxido de osmio/terbutanol y se agitó la mezcla durante la noche hasta que su temperatura se elevó a la temperatura ambiente. Se concentró la mezcla de reacción y se extrajo con cloroformo. Se secó el extracto sobre sulfato de sodio anhidro, y a continuación se concentró. Se separó el residuo y se purificó mediante cromatografía preparatoria en gel de sílice [hexano/acetato de etilo (1/1)], obteniéndose de esa manera 151.1 mg (88.2%) del compuesto del título. Polvo cristalino incoloro (acetato de etilo-hexano). Punto de fusión: 103.2-105.7°C Masa (m/e): 450, 452 (M+). RMN con 1H (CDCI3-CD3OD d: 3.06 (3H, s), 5.43 (2H, s), 6.95 (1 H, s), 7.01 (2H, d, J = 8.59 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.59 Hz), 7.33-7.41 (5H, m), 7.49-7.55 (2H, m), 7.84 (2H, d, J = 8.79 Hz). IR (KBr) cm"1: 1668, 1316, 1153, 1091 , 951.
EJEMPLO 98 Preparación de 5-(4-clorofenil)-6-r4-(metílsulfonil)fen¡p-2H-piridazin-3-ona Usando como material de partida 5-(4-clorofenil)-6-[4-(metiltio)fen¡I]-2H-piridazin-3-ona, se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 97, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 60.9%. Prismas incoloros (cloruro de metileno-metanol-hexano). Punto de fusión: 254.0-254.7°C. Masa (m/e): 360, 362 (M+) RMN con 1H (CDCI3) d: 3.07(3H, s), 7.02 (1 H, s), 7.06 (2H, d, J = 8.55 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.55 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.55 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.55 Hz), 12.40 (1 H, s amplia). IR (KBr) cm"1: 1661 , 1587, 1316, 1153, 1095.
EJEMPLO 99 Preparación de 5-(4-clorofenil)-2-ciclopropi!metil-6-r4-(metilsulfonil)fenil)- 2H-piridazin-3-ona Usando como material de partida 5-(4-clorofenil)2-cicloprop¡lmetl-6-[4-(metilto)fenil]-2H-piridazin-3-ona, se repitió de igual I manera los procedimientos del ejemplo 97, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 20.6%. Agujas incoloras (acetato de etilo-hexano). Punto de fusión: 139.7-139.8°C. Masa (m/e): 414, 416 (M+) RMN con 1H (CDCI3) d: 0.49-0.63 (4H, m), 1.41-1.49 (1 H, m), 3.06 (3H, s), 4.14 (2H, d, J = 7.22 Hz), 6.96 (1 H, s), 7.05 (2H, d, J = 8.59 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.59 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.59 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.59 Hz). IR (KBr) cm"1: 1664, 1584, 1313, 1303, 1151.
EJEMPLO 100 Preparación de 2-ciclopropilmetil-5-(4-fluorofenil)-6-f4- fmetilsulfonil)fenin-2H-piridazin-3-ona Usando como material de partida 2-ciclopropilmetl-5-(4-fluorofen¡l)-6-[4-(metlto)fenil]-2H-piridazin-3-ona, se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 97, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 87.1 %. Prismas incoloros (acetato de etilo-hexano). Punto de fusión: 123.8-123.9°C. Masa (m/e): 398 (M+) I RMN con 1H (CDCI3) d: 0.48-0.63 (4H, m), 1.42-1.48 (1H, m), 3.05 (3H, s), 4.14 (2H, d, J = 7.42 Hz), 6.96 (1H, s), 7.03 (2H, t, J = 8.50 Hz), 7.08-7.11 (2H, m), 7.40 (2H, d, J = 8.40 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.20 Hz), IR (KBr) cm"1:1664, 1511, 1316, 1229, 1153,954,852,613.
EJEMPLO 101 Preparación de 2-bencil-5-(4-fluorofenil)-6-r4-(metilsulfonil)fenip-2H- piridazin-3-ona Usando como material de partida 2-bencil-5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metiItio)fenil]-2H-piridazin-3-ona, se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 97, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 99.0%. Agujas amarillas pálidas (acetato de etilo-hexano) Punto de fusión: 187.6-188-0°C. RMN con 1H (CDCI3) d: 3.05(3H, s), 5.43 (2H, s), 6.95 (1 H, s), 7.01-7.07 (4H, m), 7.33-7.40 (5H, m), 7.53 (2H, dd, J = 7.69, 1.83 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.55 Hz), IR (KBr) cm"1:1668, 1565, 1582, 1510,m 1313, 1154, 955, 849, 779.
EJEMPLO 102 Preparación de 5-(4-fluorofenil)-2-(4-metoxibencil)-6-r4- (metilsulfoniPfenip-2H-pirídaz¡n-3-ona Usando como material de partida 5-(4-fluorofenil)-2-(4-metoxibenciI)-6-[4-(metiltio)fenil]-2H-piridazin-3-ona, se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 97, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 99.0%. Sólido incoloro amorfo Masa (m/e): 464 (M+) RMN con 1H (CDCI3) d: 3.05(3H, s), 3.80 (3H, s), 5.37 (2H, s), 6.89 (2H, d, J = 8.01 Hz), 6.93 (1 H, s), 7.01-7.05 (4H, m), 7.36 (2H, d, J = 8.20 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.01 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.01 Hz). IR (KBr) cm"1: 1668, 1512, 1315, 1248, 4486, 842.
EJEMPLO 103 Preparación de 2-(2,4-difluorobencil)-5-(4-clorofenil)-6-r4- (met¡lsulfon¡l)fen¡ll-2H-piridazin-3-ona Usando como material de partida 2-(2,4-diflkuorobencil)-5-(4-clorofenil)-6-[4-(metiltio)fenil]-2H-piridazin-3-ona, se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 97, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 94.5%. Agujas incoloras (acetato de etilo-hexano). Punto de fusión: 173.8-173.9°C. Masa (m/e): 486, 488 (M+) RMN con 1H (CDCI3) d: 3.05 (3H, s), 5.46 (2H, s), 6.83-6.90 (2H, m), 6.96 (1 H, s), 7.03 (2H, d, J = 8.40 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.40 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.20 Hz), 7.48-7.54 (1H, m), 7.84 (2H, d, J = 8.20 Hz). IR (KBr) cm"1: 1668, 1507, 1316, 1153, 1093, 972, 837.
EJEMPLO 104 Preparación de 5-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorobenciQ-6-r4- (metilsulfonil)fen¡p-2H-piridazin-3-ona Usando como material de partida 5-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorobencil)-6-[4-(metiltio)fenil]-2H-piridazin-3-ona, se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 97, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 53.3%. Escamas incoloras (cloroformo-hexano) Punto de fusión: 232.7-234.5°C. Masa (m/e): 518-520 (M+) RMN con 1H (CDCI3) d: 3.05(3H, s), 5.54 (2H, s), 6.99 (1H, s), 7.03 (2H, d, J = 8.30 Hz), 7.25 (1 H, dd, J = 8.30, 2.12 Hz), 7.28-7.40 (5H, m), 7.45 (1 H, d, J = 2.12 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.30 Hz). IR (KBr) cm"1: 1665, 1324, 1314, 1158, 1093.
EJEMPLO 105 Preparación de 2-(2,4-diclorobenc¡l)-5-(4-fluorofenil)-6-r4- (metilsulfonil)fen¡H-2H-piridazin-3-ona Usando como material de partida 2-(2,4-diclorobencil)-5-(4-fluorofeniI)-6-[4-(metilto)fenil]-2H-piridazin-3-ona, se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 97, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 10.3%. Agujas incoloras (acetato de etilo-hexano). Punto de fusión: 211.8-212.2°C. RMN con 1H (CDCI3) d: 3.04(3H, s), 5.54 (2H, s), 6.99 (1 H, s), 7.01-7.11 (4H, m), 7.23-7.35 (5H, m), 7.45 (1H, d, J = 2.20 Hz), 7.82 (2H, d, J = 6.59 Hz). IR (KBr) cm"1:1669, 1590, 1510, 1314, 1236, 1156, 954, 842, 554.
EJEMPLO 106 Preparación de 5-(4-clorofenil)-6-r4-(metilsulfonil)fenin-2-(3-piridilmetil)- 2H-piridazin-3-ona Usando como material de partida 5-(4-clorofenil)-6-[4-(metilt¡o)fenil]-2-(3-pir¡dilmetil)-2H-piridazin-3-ona, se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 97, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 57.5%. Polvo cristalino incoloro (acetato de etilo-hexano) Punto de fusión: 248.0-248.1°C. Masa (m/e): 451 (M+) RMN con 1H (CDCI3) d: 3.08 (3H, s), 5.37 (2H, s), 6.98 (1 H, s), 7.03 (2H, d, J = 8.40 Hz), 7.30-7.33 (1 H, m), 7.32 (2H, d, J = 8.40 Hz), 7.49 (1 H, d, J = 7.81 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.40 Hz), 8.17 (2H, d, J = 6.44 Hz), 8.34 (1H, s). IR(KBr)cm"1: 1664, 1555, 1314, 1278, 1153, 1091.
EJEMPLO 107 Preparación de 4-f(4-fluorofenil)-6-r4-(metilsulfon¡l)fen¡n-2-(4-piridilmetil)- 2H-piridazin-3-ona Usando como material de partida 5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metlto)fenil]-2-(4-pir¡dilmetil)-2H-piridazin-3-ona, se repitió de igual manera ! los procedimientos del ejemplo 97, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 89.1 %. Prismas amarillos pálidos (acetato de etilo-hexano). Punto de fusión: 253.3-354.5°C. Masa (m/e): 435 (M+) RMN con 1H (CDCI3) d: 3.05 (3H, s), 5.42 (2H, d, J = 4.15 Hz), 7.00 (1 H, s), 7.03-7.10 (4H, m), 7.35-7.38 (4H, m), 7.85 (2H, d, J = 8.30 Hz), 8.61 (2H, d, J = 5.81 Hz). IR (KBr) cm"1: 1666, 1600 1582, 1511 , 1315 1237, 4487, 944, 848.
EJEMPLO 108 Preparación de 5-(4-clorofenil)-6-r4-(metilsulfonil)fenip-2-(3-fenilpropil)- 2H-piridazin-3-ona Usando como material de partida 5-(4-clorofenil)-6-[4-(met?ltio)fenil]-2-(3-fenilpropil)-2H-piridazin-3-ona, se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 97, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 72.5%. Polvo cristalino incoloro (acetato de etilo-hexano) Punto de fusión: 70.2-71.6°C. Masa (m/e): 478, 480 (M+) RMN con 1H (CDCI3) d: 2.26 (2H, c, J = 7.45 Hz), 2.77 (2H, t, J = 7.45 Hz), 3.06 (3H, s), 4.34 (2H, t, J = 7.45 Hz), 6.91 (1 H, s), 7.02 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.14-7.33 (7H, m), 7.38 (2H, d, J = 8.54 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.54 Hz). IR (KBr) cm"1: 1664, 1584, 1494, 1314, 1152, 1091 , 835 540.
EJEMPLO 109 Preparación de 2-bencil-6-r4-(metilsulfonil)fenin-5-fenil-2H-piridazin-3- ona Usando como material de partida 2-bencil-6-[4-(metlto)fenil]-2H-piridazin-3-ona, se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 97, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 72.4%. Agujas incoloras (cloroformo-hexano). Punto de fusión: 211.0-212.0°C. Masa (m/e): 416, 418 (M+) RMN con 1H (CDCI3) d: 3.04 (3H, s), 5.44 (2H, s), 6.97 (1H, s), 7.04-7.09 (2H, m), 7.24-7.41 (8H, m), 7.50-7.56 (2H, m), 7.81 (2H, d, J = 8.54 Hz). IR (KBr) cm"1: 1663, 1590, 1497, 1320, 1311, 1304, 1154, 957 779, 720, 707.
EJEMPLO 110 Preparación de 2-(4-aminobencil)-5,6-bis(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3- ona Se añadió 200 mg de paladio al 10% sobre carbón, a una solución de 300 mg (0.68 mmol) de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-(4-nitrobencil)-2H-piridazin-3-ona en 30 ml de acetato de etilo, seguidos por reducción catalítica a la temperatura ambiente y a presión atmosférica. Noventa minutos después se filtró la mezcla de reacción. Después que se lavó el catalizador con acetato de etilo se combinó el filtrado y el lavado. Se eliminó por destilación el solvente, con lo que se obtuvo 253 mg de un aceite amarillo pálido. Se separó i 253 mg del aceite y se los purificó mediante cromatografía preparatoria en gel de sílice [revelador: cloroformo/metanol (20/1)], con lo que se obtuvo 250 mg (89.2%) del compuesto del título, como un sólido amorfo, amarillo pálido. RMN con 1H (CDCI3) d: 3.70 (2H, s amplia), 3.79 (6H, s), 5.29 (2H, d, J = 8.30 Hz), 6.77 (2H, d, J = 9.03 Hz), 6.79 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.85 (1 H, s), 7.00 (2H, d, J = 9.03 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.54 Hz). Punto de fusión: 171.0-173.0°C (descomposición) IR (KBr) cm"1: 3668, 3419, 2906, 28351641, 1606, 1510 1257, 1176, 1025,834.
EJEMPLO 111 Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-r4-fdimetilamino)benc¡n-2H- I ! piridazin-3-ona v 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-r4-(metilamino)bencip-2H- I piridazin-3-ona A una solución de 245 mg (0.6 mmol) de 2-(4-aminobencil)-5,6-bís (4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona en 6 ml de acetona/N,N-dimetilformamida (5/1), se añadió 378 mg (4.5 mmol) de bicarbonato de sodio y un volumen total de 5 ml de una solución de sulfato de dimetilo en 3.0 ml (3.0 mmol) de acetona [una solución acetónica de 631 mg de sulfato de dimetilo), seguidos por agitación con calentamiento a 60°C durante 90 minutos. Después que se expulsó por destilación la acetona se extrajo el residuo con acetato de etilo. Se lavó sucesivamente la capa orgánica con agua y con salmuera, y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se expulsó por destilación el solvente. Se separó 238 mg de aceite naranja pálido y se purificó mediante cromatografía preparatoria en gel de sílice [revelador: cloroformo/metanol (20/1)], con lo que se obtuvo 80.6 mg (30.8%) de 5,6- b¡s(4-metoxifenil)-2-[4-(dimetilamino)bencil]-2H-p¡ridazin-3-ona, como un aceite pardo rojizo, a partir de fracciones que tienen grandes valores de Rf. RMN con 1H (CDCi3) d: 2.94 (6H, s), 3.79 (6H, s), 5.32 (2H, s), 6.71 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.78 (2H; d, J = 8.79 Hz), 6.70 (2H, d, J = 9.03 Hz), 6.78 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.79 (2H, d, J = 9.03 Hz), 6.85 (1 H, s), 7.07 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.11 (2H; d, J = 9.03 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.79 Hz). De manera conocida per se en la técnica, se obtuvo el clorhidrato de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-[4-(dimetlaminobenc¡l]-2H-piridazin-3-ona, en un rendimiento de 67.7%. Agujas amarillas (metanol-éter dietílico). Punto de fusión: 122-126°C. RMN con 1H (DMSO-D6+D2O) d: 3.06 (6H, s), 3.74 (3H, s), 3.75 (3H, s), 5.33 (2H, s), 6.86 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.30 Hz), 6.91 (1 H, s), 7.11 (4H, d, J = 8.79 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.79 Hz). IR (KBr) cm"1: 3668, 3383, 1655, 1609, 1513, 1298, 1247, 1182, 1174, 837, 827. A partir de las fracciones que tienen valores Rf pequeños, se obtuvo 47.4 mg (18.7%) de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-[4-(metlamino)benc¡l]-2H-piridazin-3-ona, como un aceite pardo pálido.
RMN con H (CDCI3) d: 2.82 (3H, s), 3.79 (6H, s), 5.30 (2H, s), 6.58 (2H, d, J = 8.54 Hz), 6.77 (2H, d, J = 9.03 Hz), 6.79 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.85 (1 H, s), 7.00 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.78 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.54 Hz). IR (película) cm"1: 3410, 3373 1652, 1610, 1515, 1296 1249 1181 , 1029, 833, 754.
EJEMPLO 112 Preparación de 5,6-bis(4-metoxifen¡l)-2-(4-carboxibencil)-2H-piridaz¡n-3- ona A una solución de 168 mg (0.37 mmol) de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-(4-metoxicarboniIbencil)-2H-piridazin-3-ona (168 mg, 0.37 mmol) en 4 ml de metanol, se añadió 1.84 ml de una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio, seguidos por agitación con calentamiento a 40°C, durante cuatro horas. Se expulsó por destilación el metanol y se añadió al residuo una solución acuosa 2N de ácido clorhídrico para acidificar el residuo (pH <1). Se extrajo la mezcla así acidificada con acetato de etilo. Se lavó sucesivamente la capa orgánica con agua y con salmuera y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se eliminó por destilación el solvente y se recristalizó 161 mg del residuo así obtenido en cloroformo-metanol, obteniéndose de esa manera 138 mg (84.7%) del compuesto del título, como agujas incoloras.
Punto de fusión: 241.0-242.0°C Masa (m/e): 442 (M+).
RMN con 1H (CDCI3) d: 3.79 (3H, s), 3.80 (3H, s), 5.48 (2H, s), 6.78 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.80 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.93 (1H, s), 7.04 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.55 Hz), 8.08 (2H, d, J = 8.30 Hz). IR (KBr) cm'1: 1706, 1632, 1611, 1553, 1254, 1180, 1025, 829.
EJEMPLO 113 Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-r2-(4- i metilpiperadinocarbonil)et¡p-2H-piridazin-3-ona (1) Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-(2-etoxicarboniletil)-2H-pir¡daz¡n-3-ona. A una solución de 308 mg (1 mmol) de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2H- i píridazin-3-ona en 3 ml de N.N-dimetilformamida, se añadió 276 mg (2 mmol) de carbonato de potasio y 273 mg (2 mmol) de 3-cloropropionato de etilo, seguidos por agitación a 80°C durante 16 horas. Después que se dejó enfriar la mezcla de reacción, se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó sucesivamente la capa orgánica con i agua y con salmuera, y a continuación se secó sobre sulfato de sodio anhidro.
Se eliminó por destilación el solvente y se separó 416 mg del residuo y se purificó mediante cromatografía en una columna de gel de sílice [gel de sílice: 11 g; cloroformo/metanol (20/1 )], obteniéndose de esa manera 390 mg (97%) del compuesto del título, como un aceite amarillo pálido. RMN con 1H (CDCI3) d: 1.22 (3H, t, J = 7.08 Hz), 2.91 (2H, t, J = 7.32 Hz), 3.79 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.14 (2H, c, J = 7.08 Hz), 4.55 (2H, t, J = 7.32 Hz), 6.78 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.81 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.88 (1 H, s), 7.04 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.79 Hz). IR (KBr) cm'1: 1733, 1659, 1607, 1515, 1297, 4580, 1179, 1029, 845. (2) Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-(2-carboxiet¡0-2H-piridazin-3-ona. Se añadió una solución acuosa 2N de hidróxido de sodio a una solución de 390 mg (0.97 mmol) de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-(2- i etoxicarbon¡letl)-2H-p¡r¡dazin-3-ona en 7 ml de metanol. Se calentó la mezcla para disolver los cristales precipitados, después de lo cual se agitó a la temperatura ambiente durante veinticinco horas. Después que se eliminó el metanol por medio de destilación, se disolvió en agua el residuo. Se añadió a la mezcla resultante una solución acuosa 2N de ácido clorhídrico para acidificarla. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó sucesivamente la capa orgánica con agua y con salmuera, y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se eliminó el solvente por destilación y se separó 377 mg de residuo y se purificó mediante cromatografía en una columna de gel de sílice (gel de sílice, 2 g; cloroformo/metanol, 10/1 ), obteniéndose de esa manera 356 mg (96.5%) del compuesto del título, como un sólido amorfo, amarillo pálido. Masa (m/e): 380 (M+). RMN con 1H (CDCI3) d: 2.97 82H, t, J = 7.08 Hz), 3.78 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.57 (2H, t, J = 7.08 Hz), 6.77 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.80 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.93 (1 H, s), 7.03 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.79 Hz). IR (KBr) cm"1: 3427.1637. 4609. 1511 , 1297, 1249, 1178, 834. (3) Preparación de 5,6-bis(4-metox¡fen¡l)-2-(2-(4-metilpiperadinocarbonil) et¡n-2H-piridazin-3-ona A una solución de 266 mg (0.7 mmol) de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-(2-carboxietl)-2H-piridazin-3-ona en 1.3 ml de tetrahidrofurano, se añadió gradualmente, a gotas, 133 mg (1.5 equivalentes) de cloruro de oxalilo, mientras se enfriaba. Se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante noventa minutos. Se añadió entonces una solución de 283 mg (4.0 equivalentes) de trietilamina y 102 mg (1.5 equivalentes) de N-metilpiperazina en 2 ml de tetrahidrofurano, seguidos por agitación a la temperatura ambiente durante cuatro horas. Se eliminó por destilación el tetrahidrofurano y se extrajo el residuo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica sucesivamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, con agua y con salmuera, y a continuación se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se eliminó por destilación el solvente y se separó 293 mg de residuo y se los purificó mediante cromatografía en una columna de gel de sílice [gel de sílice: 9 g, cloroformo/metanol (50:1 )], obteniéndose de esa manera 272 mg (84.0%) del compuesto del título, como un sólido amorfo, amarillo pálido. Masa (m/e) 462 (M+). RMN con 1H (CDCI3): d: 2.28 (3H, s), 2.36-2.38 (4H, m), 2.94 (2H, t, J = 7.81 Hz), 3.48-3.52 (2H, m), 3.63-3.66 (2H, m), 3.79 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.56 (2H, t, J = 7.81 Hz), 6.78 (2H, d, J = 9.04 Hz), 6.81 (2H, d, J = 7.89 Hz), 6.88 (1 H, s), 7.04 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.78 Hz). IR (KBr) cm"1: 1652, 1609, 1513, 1460, 1259, 1249, 1175, 1028, 834.
EJEMPLO 114 Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-(4-metilpiperazino carbonilmetil)- 2H-piridazin-3-ona Después que se hizo reaccionar 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-carboximetil)-2H-p¡ridazin-3-ona (Eur. J. Med. Chem., 14, 53, 1979) con cloruro de oxalilo, de manera similar a la del ejemplo 113-(3), se llevó a cabo una reacción adicional con 4-metlpiperazína, obteniéndose el compuesto del título en un rendimiento de 20.7%. Sólido amorfo naranja. RMN con 1H (CDCI3) d: 2.30 (3H, s), 2.45 (4H, m), 3.66-3.71 (4H, m), 3.79 (3H, s), 3.81 (3H, s), 5.32 (2H, s), 6.78 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.82 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.79 Hz), IR (KBr) cm"1: 1659, 1609, 1513, 1463, 1294, 1259, 1 176, 1028, 834.
EJEMPLO 115 Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-f2-(bencilamino carbonil)et¡p-2H- piridazin-3-ona Después que se hizo reaccionar 5,6-bis(4-metoxifen¡l)-2-(2-carboxietil)-2H-piridazin-3-ona con cloruro de oxalilo, de manera similar a la del ejemplo 1 13-(3), se llevó a cabo una reacción adicional con bencilamina, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 52.2%. Agujas finas incoloras (acetato de etílo-hexano) Punto de fusión: 135.0-137.0°C. , Masa (m/e): 469 (M+).
RMN con 1H (CDCI3) d: 2.88 (2H, t, J = 6.83 Hz), 3.79 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.43 (2H, d, J = 5.85 Hz), 4.57 (2H, t, J = 6.83 Hz), 6.71 (1 H, m), 6.76 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.81 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.85 (1 H, s), 7.01 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.24-7.38 (5H, m). IR (KBr) cm"1: 3434, 3297, 1642, 1609, 1510, 1247, 1177, 1029, 831.
EJEMPL0 116 Preparación de 5.6-bis(4-metoxifenil)-2-r2-(4-metilpiperazino) etill-2H- piridazin-3-ona) d) Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-(2-h¡droxietl)-2H-piridazin-3-ona.
A una solución de 154 mg (0.5 mmol) de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona en 0.03 ml de N, N-dimetilformamida, se añadió 413 mg (1.5 mmol) de yoduro de tetraetilamonio y 132 mg (1.5 mmol) de carbonato de etileno; después de lo cual se agitó a 145-150°C durante dos horas. Después que se dejó enfriar la mezcla de reacción, se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó sucesivamente la capa orgánica con agua y con salmuera, y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se expulsó por destilación el solvente y se separó 100 mg de residuo y se los purificó dos veces mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice, 4 g, acetato de etilo), con lo que se obtuvo 165 mg (94%) del compuesto del título, como un aceite pardo pálido. RMN con 1H (CDCI3) d: 3.58 (1 H, t, J = 5.86 Hz), 3.80 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.05-4.15 (2H, m), 4.48 82H, dd, J = 4.88, 4.88 Hz), 6.79 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.82 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.94 (1 H, s), 7.05 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.12 (2H, d, J = 9.28 Hz). (2) Preparación de 5.6-bis(4-metox¡fenil)-2-[2-(4-metilpiperazino)etill-2h-piridaz¡n-3-ona A una solución de 357 mg (4 equivalentes) de cloruro de para-toluensulfonilo en 0.5 ml de piridina, se añadió una solución de 165 mg (0.47 mmol) de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-(2-hidroxietil)-2H-piridazin-3-ona en 1.0 ml de piridina, seguidos por agitación a la temperatura ambiente durante dos horas. Se vertió la mezcla de reacción en agua con hielo, y a continuación se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica sucesivamente con agua y con salmuera, y a continuación se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se expulsó por destilación el solvente y se añadió al residuo 0.15 ml (3 equivalentes) de N-mefilpiperazina. Se agitó la mezcla resultante a 90-100°C durante dos horas. Después que se añadió el agua a la mezcla de reacción, se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó sucesivamente la capa orgánica con agua y con salmuera y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se eliminó por destilación el solvente y se añadió etanol al residuo. Se puso a ebullición azeotrópicamente la mezcla resultante tres veces con etanol , para expulsar el agua. Se separó 256 mg del resido así obtenido, y se purificó mediante cromatografía en una columna de gel de sílice [gel de sílice: 8 g, cloroformo/ metanol (20/1 )], obteniéndose de esa manera 165 mg (81 %) de un aceite amarillo. Se dejó el aceite en un refrigerador. Se lavó los cristales precipitados con un solvente mixto de metanol y éter dietílico, obteniéndose de esa manera 65 mg (32%) del compuesto del título, como prismas amarillos pálidos. Punto de fusión: 109.7-110.8°C. RMN con 1H (CDCI3) d: 2.29 (3H, s), 2.46 (4H, s amplia), 2.64 (4H, s amplia), 2.87 82H, t, J = 6.83 Hz), 3.80 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.40 (2H, t, J = 6.84 Hz), 6.79 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.81 (2H, d, J = 8.78 Hz), 6.87 (1 H, s), 7.02 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.12 (2H, d, J = 9.03 Hz). IR(KBr)cm"1: 1659, 1608, 1513, 1295, 1250, 1177, 1013.
EJEMPLO 117 Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-r2-(morfolino)etin-2H-piridazin-3- ona Después que se hizo reaccionar 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-(2-hidroxietil)-2H-piridazin-3-ona con cloruro de para-toluensulfonilo, de manera similar a la del ejemplo 116-(2), se llevó a cabo una reacción adicional con morfolina, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 42.6%. Agujas amarillas pálidas (metanol-éter dietílico). Punto de fusión: 145.1-145.8°C. RMN con 1H (CDCI3) d: 2.59 (4H, t, J = 4.64 Hz), 2.86 (2H, t, J = 6.83 Hz), 3.75 (4H, t, J = 4.64 Hz),} 3.81 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.40 (2H, t, J = 7.08 Hzj, 6.79 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.81 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.88 (1H, s), 7.05 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.78 Hz). IR (KBr) cm"1: 1664, 1608, 1513, 1247, 1181 , 1119, 834.
EJEMPLO 118 Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-r2-(piperidino)etip-2H-piridazin-3- ona Después que se hizo reaccionar 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-(2-hidroxietl)-2H-p¡ridaz¡n-3-ona con cloruro de paratoluensulfonilo, de manera similar a la del ejemplo 116-(2), se llevó a cabo una reacción adicional con piperidina, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 38.1 %. Aceite amarillo. Masa (m/e): 419 (M+) RMN con 1H (CDCI3) d: 1.44-1.46 (2H, m), 1.56-1.64 (4H, m), 2.52-2.56 (4H, m), 2.84 (2H, t, J = 7.33 Hz), 3.79 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.40 (2H, t, J = 7.33 Hz), 6.78 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.81 (2H, d, J = 8.30 Hz), 6.87 (1H, s), 7.04 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.79 Hz). IR (KBr) cm"1: 1660, 1609, 1514, 1296, 1250, 1177, 1033, 834.
EJEMPLO 119 Preparación de 5.6-b?s(4-metoxifenil)-2-(3-piperidilmetil)-2H-pirídazin-3- ona (1) Preparación de 3-(hidroximetil)-1-(terbutox¡carbonil)p¡peridina Se añadió 2.8 ml (20 mmol) de trietilamina a una solución de 1.15 g (10 mmol) de 3-(hidroximetl)piper¡dina en 15 ml de tetrahidrofurano, seguidos por la adición de una solución de 2.62 g (10 mmol) de carbonato de diterbutilo en 5 ml de tetrahidrofurano a la temperatura ambiente, bajo agitación. Se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante veinte horas.
Se expulsó por destilación el solvente, y se disolvió el residuo en 50 ml de i acetato de etilo. Se lavó sucesivamente la solución con agua y con salmuera, y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se eliminó entonces el solvente por destilación, obteniéndose de esa manera 2.15 g (100%) del compuesto del título, como cristales incoloros. RMN con H (CDCI3) d: 1.2-1.4 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.5-1.9 (4H, m), 2.8-3.3 (2H, m), 3.51 (2H, t, J = 6.10 Hz), 3.6-3.9 (2H, m). IR (KBr) cm"1: 3491, 1742, 1674, 1428, 1269, 1177, 1153, 858, 769. ÍZL Preparación de 1 -(terbutoxicarbonil)-3- (tosiloximetil)piperidina A una solución de 200 mg (0.9 mmol) de 3-(hidroximetil)-1-(terbutoxicarbonil)piperidina en 4 ml de piridina anhidra, se añadió 800 mg de ácido para-toluensulfónico en porciones pequeñas, mientras se agitaba la solución, con enfriamiento con agua y hielo. Cinco minutos después se calentó la mezcla resultante hasta la temperatura ambiente, a la que se continuó agitando durante dos horas. Se vertió la mezcla de reacción en agua con hielo, después de lo cual se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa ! I orgánica sucesivamente con agua y con salmuera, después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se eliminó por destilación el solvente, con lo que se obtuvo 343 mg (100%) del compuesto del título, como un aceite incoloro. RMN con 1H (CDCI3) d: 1.1-1.3 (2H, m), 1.44 (9H, m), 1.4-1.9 (2H, m), 2.46 (3H, s), 2.7-2.9 (1 H, m), 3.8-4.1 (4H, m), 3.89 (2H, d, J = 6.11 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.54 Hz), 7.78 (2H, d, J = 8.30 Hz). Í3L Preparación de 5,6-bis(4-metoxifeníl)-2-[3-(1 -terbutoxicarbonil) piper¡dil)metip-2H-piridazin-3-ona A una solución de 200 mg (0.65 mmol) de 1-(terbutoxicarbonil)-3- (tosiloximetl)piperidina en 4 ml de N, N-dimetilformamida, se añadió 343 mg (0.93 mmol) de 5,6-b¡s(4-metoxifenil-2H-piridaz¡n-3-ona y 276 mg (2.0 mmol) de carbonato de potasio, seguidos por agitación a 80°C durante 8 horas.
Después que se dejó enfriar la mezcla de reacción, se añadió agua a la mezcla de reacción. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó la capa i orgánica sucesivamente con agua (dos veces) y con salmuera y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se eliminó por destilación el solvente y se purificó entonces 405 mg del aceite pardo rojizo resultante, por medio de cromatografía preparatoria en gel de sílice [cloroformo/metanol (20/1 )], obteniéndose de esa manera 383 mg (rendimiento cuantitativo) del compuesto del título, como un aceite pardo pálido. RMN con 1H (CDCI3) d: 1.20-1.40 (2H, m), 1.41 (9H, s), 1.60-1.90 (2H, m), 2.15-2.34 (1 H, m), 2.65-2.90 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.85-4.25 (4H, m), 6.79 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.80 (2H, d, J = 8.78 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.79 Hz) 7.13 (2H, d, J = 8.79 Hz). | (4) Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-(3-piperid¡lmetil)-2H-piridazín-3-ona Se añadió 0.2 ml (1.2 mmol) de una solución acuosa 6N de ácido clorhídrico, a una solución de 69 mg de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-[3-(1-terbutoxicarbonil)-p¡peridil)metil]-2H-piridaz¡n-3-ona (contenido: 59 mg, 0.12 mmol) en 2 ml de tetrahidrofurano, seguidos por agitación a 70°C durante una hora. Después que se dejó enfriar la mezcla^ de reacción, se eliminó por destilación el solvente y se añadió etanol al residuo. Se puso a ebullición azeotrópicamente la mezcla así obtenida tres veces con etanol, para expulsar el agua. Se separó 94 mg del aceite residual y se purificó por medio de cromatografía preparatoria en gel de sílice (cloroformo/metanol (con 10% (en peso/peso) de amoniaco (30:1)), obteniéndose de esa manera 46 mg (97.0%) del compuesto del título como un aceite amarillo pálido. RMN con 1H (CDCI3) d: 1.20-1.40 (1 H, m), 1.40-158 (1 H, m), 1.65-1.80 (1 H, m), 2.10-2.20 (1 H, m), 2.45-2.68 (2H, m), 2.94-3.12 (2H, m), 3.79 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.04-5.04 (2H, m), 6.78 (2H, d, J = 8.79 Hz) 6.81 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.5 Hz) IR (KBr) cm'1: 3313, 3003, 2935, 2840, 1668, 1652, 1609, 1296, 1251 , 1178, 1030, 834.
EJEMPLO 120 Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-r3-(1 -metilpiperidil)metill-2H- piridazin-3-ona A una solución de 203 mg (0.5 mmol) de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-(3-piperidilmet¡l)-2H-piridazin-3-ona en 6 ml de 5/1 de acetona/sulfóxido de dimetilo, en una solución acetónica de sulfato de dimetilo (se disolvió 631 mg con acetona en una solución de 5 ml de volumen total) (1.0 ml, 1.0 mmol), y a continuación se agitó a 60°C durante dos horas. Después que se dejó enfriar la mezcla de reacción se añadió agua a la mezcla de reacción. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó sucesivamente la capa orgánica con agua y con salmuera, y a continuación se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se eliminó por destilación el solvente y se separó 115 mg del aceite residual, y se lo purificó mediante cromatografía preparatoria en gel de sílice [cloroformo/metanol [con 10% (en peso/peso) de amoniaco, (15:1)], con lo que se obtuvo 63.2 mg (30.0%) del compuesto del título, como un aceite amarillo pálido. RMN con 1H (CDCI3) d: 1.50-2.00 (6H,m), 2.27 (3H, s), 2.25-2.42 (1 H, m), 2.73-2.87 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.10 (1 H, dd, J = 6.35, 12.69 Hz), 4.21 (1 H, dd, J = 7.81 , 12.69 Hz), 6.79 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.81 (2H; d, J = 8.55 Hz), 6.88 (1 H, s), 7.05 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.12 (2H, d, J = 9.03 Hz). IR (película) cm"1: 1652, 1610, 1514, 1464, 1295, 1248, 1176, 1029, 833, 754.
EJEMPLO 121 Preparación de 2-bencil-5-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-ß-r4-(metiltio)fen¡n- 2H-piridazin-3-ona Se disolvió 525 mg (1.505 mmol) de 3-(4-clorofenil)-4-[4-(metltio)fenil]-4-oxobutanoato de metilo, 262.6 mg (1.655 mmol) de diclorhidrato de bencilhidrazina y 467.4 mg (4.966 mmol) de acetato de sodio, en 6 ml de etanol al 85%, seguidos por calentamiento al reflujo durante dos días. Se concentró la mezcla de reacción, a la que se añadió una solución acuosa 2N de ácido clorhídrico. Se extrajo la mezcla con cloroformo. Se lavó el extracto con agua y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se eliminó por destilación el solvente y se separó el residuo así obtenido y se lo purificó mediante cromatografía preparatoria en gel de sílice [hexano/acetato i de etilo (2/1)], obteniéndose de esa manera 290.3 mg (45.8) del compuesto del título. Prismas incoloros (acetato de etilo-hexano) Punto de fusión: 113.5-113.9°C. Masa (m/e) 420-422 (M+). i RMN con 1H (CDCI3) d: 2.33 (3h, S), 2.68 (1 h, D, j = 16.47 Hz), 2.86 (1 H, dd, J = 7.42, 16.47 Hz), 4.28 (1 H, d, J = 7.42 Hz), 4.75 (1 H, d, 14.06 Hz), 5.29 (1 H, d, 14.06 Hz), 6.79 (2H, d, J = 8.20 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.20 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.30 Hz), 7.17-7.29 (3H, m), 7.31-7.38 (2H, m), 7.58 (2H, d, J = 8.30 Hz). IR (KBr) cm"1: 1659, 1593, 1387, 4373 1141 , 739.
I EJEMPLO 122 Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-(4-clorocinnamil)-2H-piridaz¡n-3- ! , tiona Se añadió 140 mg (0.35 mmol) del reactivo de Lawesson a una solución de 146 mg (0.32 mmol) de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-(4-clorocinnamil)-2H-piridazin-3-ona en 5 ml de tolueno, después de lo cual se agitó a 80°C ? durante cinco horas bajo una atmósfera de gas nitrógeno. Se añadió a la mezcla de reacción una solución acuosa saturada de 10 ml de bicarbonato de sodio, y a continuación se extrajo con cloroformo. Se lavó el extracto con salmuera y a continuación se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se eliminó por destilación el solvente y se separó 321 mg del aceite amarillo así obtenido I y se lo purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de I sílice, 36 g, cloroformo), obteniéndose de esa manera 106 mg (70.1%) del compuesto del título. Prismas naranjas (éter dietílico-hexano). Punto de fusión: 173.3-176.2°C. RMN con 1H (CDCI3) d: 3.80 (3H, s), 3.81 (3H, s), 5.52 (2H, d, J = 6.58 Hz), 6.57 (1 H, dt, J = 15.86, 6.60 Hz) 6.75 (1 H, d, J = 15.86 Hz), 6.81 (2H, d, J = 9.03 Hz), 6.82 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.54 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.54 Hz), 7.81 (1 H, s).
IR (KBr) cm"1: 1608, 1513, 1397, 1256, 1178, 1162, 1257, 1089 836.
EJEMPLO 123 Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-bencil-2H-piridazin-3-tiona Usando como material de partida 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-bencil-2H-piridazin-3-ona, se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 122, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 83.4%. Agujas amarillas (acetato de etilo-hexano) Punto de fusión: 134.7-148.6°C. Masa (m/e): 414 (M+) RMN con 1H (CDCI3) d: 3.80 (6H, s), 6.00 (2H, s), 6.80 (2H, d, J = 9.03 Hz), 6.81 (2H, d, J = 9.04 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.31-7.36 (2H, m). IR (KBr) cm"1: 1607, 1514, 1396, 1250, 1174, 1160, 1153, 1029, 833.
EJEMPLO 124 Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-(4-fluorobencil)-2H-piridazin-3- tiona Usando como material de partida 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-(4-fluorobenci)I-2H-piridaz¡n-3-ona, se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 122, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 71.3%. Agujas amarillas (acetato de etilo-éter dietílico) Punto de fusión: 137.1-137.8°C.
RMN con 1H (CDCI3) d: 3.81 (6H, s), 5.95 (2H, s), 6.80 (4H, d, J = 8.79 Hz), 7.01-7.07 (2H, m), 7.06 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.31-7.36 (3H, m), 7.60-7.65 (2H, m), 7.79 (1 H, s). IR (KBr) cm"1:1609, 1512, 1397, 1299, 1253, 1 176, 1 154, 1047 832.
EJEMPLO 125 Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-(2,4-diclorobencil)-2H-piridazin-3- t tiona Usando como material de partida 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-(2,4-diclorobencil)-2H-p¡ridazin-3-ona, se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 122, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 84.4%. Agujas amarillas (acetato de etilo) Punto de fusión: 169.6-170.2°C. RMN con 1H (CDCI3) d: 3.79 (3H, s), 3.82 (3H, s), 6.01 (2H, s), 6.77 (2H, d, J = 8.78 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.30 Hz), 7.21 (1 H, dd, J = 1.96, 8.30 Hz), 7.45 (1H, d, J = 2.20 Hz), 7.83 (1 H, s)- IR (KBr) cm"1: 1609, 1513, 1472, 1397, 1297, 1251, 1177, 1162, 1045,834.
EJEMPLO 126 Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-(2,4-difluorobencil)-2H-piridazin- 3 -tiona Usando como material de partida 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-(2,4-difluorobencil)-2H-piridazin-3-ona, se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento de 57.6%, de una manera similar a la del ejemplo 122. Agujas amarillas (acetato de etilo-éter dietílico) Punto de fusión: 175.4-175.7°C. RMN con 1H (CDCI3) d: 3.79 (3H, s), 3.81 83H, s), 5.98 (2H, s), 6.78 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.82 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.83-6.89 (2H, m), 7.08 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.54 Hz), 7.47-7.56 (1H, m), 7.80 (1H, s) JR (KBr) cm"1: 1609, 1514, 1504, 1397, 1300, 1252, 1174, 1156, 1046,833.
EJEMPLO 127 Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxibencil)-2H- piridazin-3-tiona Usando como material de partida 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxibenci)l-2H-piridazin-3-ona, se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 122, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 35.1 %. Prismas amarillos (acetato de etilo-éter dietílico) Punto de fusión: 142.4-146.4°C. RMN con 1H (CDCI3) d: 3.81 (6H, s), 3.84 (3H, s), 3.87 (6H, s), 5.92 (2H, s), 6.80 (2H, d, J = 9.03 Hz), 6.81 (2H, d, J = 9.03 Hz), 6.97 (2H, s), 7.06 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.80 (1 H, s) IR(KBr)cm"1: 1606, 1511, 1459, 1423, 1250, 1127, 1033,842.
EJEMPLO 128 Preparación de 5,6-b¡s(4-metoxifenil)-2-(3-piridilmetil)-2H-piridazin-3- tiona Usando como material de partida 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-(3-pirídilmetil)-2H-piridaz¡n-3-ona, se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 122, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 86.7%. Prismas pardos amarillos. Punto de fusión: 162.7-163.7°C. RMN con 1H (CDCI3) d: 3.81 (6H, s), 6.00 (2H, s), 6.80 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.81 (2H, d, J = 9.04 Hz), 7.06 (2H, d, J = 9.03 Hz), 7.15 (2H, d, J = 9.03 Hz), 7.20 (1 H, dd, J = 4.88, 7.81 Hz), 7.79 (1 H, s), 8.02 (1 H, d, J = 8.06 Hz), 8.57 (1 H, dd, J = 1.46, 4.76 Hz), 8.86 (1H, d, J = 1.46). lR (KBr) cm"1: 1608, 1514, 1397, 1249, 1181 , 1152, 1020, 837.
EJEMPLO 129 Preparación de 5,6-bis(4-metoxifeniD-2-(4-piridilmetil)-2H-piridazin-3- tiona Usando como material de partida 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-(4-pir¡dilmetl)-2H-p¡ridazin-3-ona, se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 122, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 84.5%. Prismas pardos amarillos (metanol-acetato de etilo) Punto de fusión: 159.6-159.9°C. RMN con 1H (CDCI3) d: 3.81 (3H, s), 3.82 (3H, s), 5.98 (2H, s), 6.81 (2H, d, J = 9.03 Hz), 6.82 (2H, d, J = 9.03 Hz), 7.09 (2H, d, J = 9.04 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.79 Hz)„ 7.40 (2H, d, J = 6.10 Hz), 7.81 (1H, s), 8.60 (2H, d, J = 5.86 Hz). De manera conocida per se en la técnica, se obtuvo el metansulfonato del compuesto del título en un rendimiento de 56.7%. Prismas amarillos (metanol-acetato de etilo) Punto de fusión: 198.5-199.8°C. RMN con 1H (CDCI3) d:2.89 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.82 (3H, s), 6.14 (2H, s), 6.82 (2H, d, J = 9.03 Hz), 6.84 (2H, d, J = 9.04 Hz), 7.10 (2H, d, J = 9.04 Hz), 7.16 (2H, d, J = 9.04 Hz), 7.79 (1 H, s), 7.95 (2H, d, J = 6.83 Hz), 8.86 (2H, d, J = 6.59 Hz) í IR (KBr) cm"1: 1640, 1606, 1511, 1396, 1247, 1175, 1152, 1027, 838, 800, 769. i EJEMPLO 130 . Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-(2,4-difluorocinnamil)-2H- piridazin-3-tiona Usando como material de partida 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-(2,4-difluorocinnamil)-2H-piridazin-3-ona, se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 122, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 40.6%. I Agujas amarillas (acetato de etilo-éter dietílico) Punto de fusión: 140.7-141.4°C.
,RMN con 1H (CDCI3) d:3.80 (3H, s), 3.81 (3H, s), 5.54 (2H, d, J = 6.59 Hz), 6.54 (1H, dt, J = 16.11 , 6.59 Hz), 6.75-6.82 (2H, m), 6.81 (2H, d, J = 9.03 Hz), 6.82 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.89 (1 H, d, J = 16.12 Hz), i 7.08 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.19 (2H, d, J = 9.03 Hz), 7.43-7.51 (1 H, m), 7.81 (1 H, s). IR (KBr) cm"1: 1608, 1502, 1398, 1255, 1237, 1180 1154, 1035, 963, 835.
EJEMPLO 131 Preparación de 5-(4-clorofenil)-6-r4-(metiltio)fenill-2-ciclopropilmetil-2H- piridazin-3-tiona Usando como material de partida 5-(4-clorofenil)-6-[4-(metilt¡o)fenil]-2-ciclopropilmetil-2H-piridazin-3-ona, se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 122, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 64.5%. Prismas amarillos (acetato de etilo-hexano) Punto de fusión: 135.3-135.4°C. Masa (m/e): 398, 400 (M+). I RMN con H (CDCI3) d: 0.54-0.62 (4H, m), 1.68 (1.75 (1H, m), 4.63 (2H, d, J = 7.42 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.20 Hz), I 7.14 (4H, s), 7.30 (2H, d, J = 8.20 Hz), 7.81 (1 H, s). IR(KBr)cm"1: 1600, 1490, 1477, 1129, 1101,828.
EJEMPLO 132 Preparación de 2-bencil-5-(4-clorofen¡l)-6-r4-(metiltio)feniH-2H-piridazin-3- tiona Usando como material de partida 2-bencil-(4-clorofenil)-6-[4-(metiltio)fen¡I]-2H-p¡ridazin-3-ona, se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 122, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 77.6%. Agujas amarillas (acetato de etilo-hexano) Punto de fusión: 103.2-103.3°C. Masa (m/e): 434, 436 (M+) RMN con 1H (CDCI3) d: 2.48 (3H, s), 5.99 (2H, s), 7.07-7.14 (8H, m), 7.26-7.39 (3H, m), 7.60 (2H, d, J = 6.64 Hz), 7.79 (1 H, s). IR(KBr)cm"1: 1597, 1491, 1413, 1345, 1145, 1100,825. I EJEMPLO 133 Preparación de 5-(4-clorofen¡l)-2-(2,4-difluorobencil)-6-r4-metiltio)fenill- 2H-piridazin-3-tiona Usando como material de partida 5-(4-clorofenil)-2-(2,4-difIuorobenc¡l)-6-[4-(metilt¡o)fenil]-2H-p¡ridazin-3-ona, se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 122, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 65.6%. Agujas amarillas (acetato de etilo-hexano) Punto de fusión: 176.5-176.6°C. Masa (m/e): 470, 472 (M+). RMN con 1H (CDCI3) d: 247 (3H, s), 5.97 82H, s), 6.86 (2H, t, J = 8.30 Hz), 7.05-7.12 (6H, m), 7.30 82H, d, J = 8.59 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 14.64, 8.20 Hz), 7.80 (1 H, s). IR (KBr) cm"1: 1604, 1506, 1410, 1336, 1154, 1101 1089 829.
EJEMPLO 134 Preparación de 5-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorobencil)-6-r4-(metiltio)fenill- 2H-piridazin-3-tiona Usando como material de partida 5-(4-clorofenil)-2-(2,4-dicIorobencil)-6-[4-(met¡lto)fenil]-2H-piridazin-3-ona, se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 122, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 77.2%. Agujas amarillas (acetato de etilo-hexano) Punto de fusión: 183.2-183.4°C. Masa (m/e): 502 (M+). RMN con 1H (CDCI3) d: 2.46 (3H, s), 6.00 (2H, s), 7.04-7.32 (10H, m), 7.46 (1 H, d, J = 2.15 Hz), 7.82 81 H, s). IR (KBr) cm"1: 1594, 1477, 1409, 1138, 1099, 824.
EJEMPLO 135 Preparación de 5-(4-clorofenil)-6-f4-(metiltio)fen¡n-2-(3-pir¡dilmetil)-2H- piridazin-3-tioina Usando como material de partida 5-(4-clorofenil)-6-[4- (metiltio)fen¡l]-2-(3-piridilmetil)-2H-piridaz?n-3-ona, se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 122, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 99%. Agujas amarillas (acetato de etilo-hexano) Punto de fusión: 130.3-131.0°C. Masa (m/e): 435-437 (M+). RMN con 1H (CDCI3) d: 2.48 (3H, s), 5.99 (2H, s), 7.06-7.15 (6H, m), 7.29-7.31 (3H, m), 7.78 (1 H, s), 8.05 (1 H, d, J = 8.20 Hz), 8.58 (1 H, d, J = 3.32 Hz), 8.86 (1 H, s). IR (KBr) cm"1: 1596, 1413, 1147, 1101 , 826.
EJEMPLO 136 Preparación de 5-(4-fluorofenil)-6-r4-(metiltio)fenin-2H-piridazin-3-tiona Usando como material de partida 5-(4-fluorofenil)-6-[4-{metlto)fen¡l]-2H-p¡ridazin-3-ona, se repitió de igual manera los i ! procedimientos del ejemplo 122, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 84.2%. Prismas amarillos (acetato de etilo-hexano) , Punto de fusión: 218.7-218.9°C. Masa (m/e): 328 (M+). RMN con 1H (CDCI3) d: 2.47 (3H, s), 7.03 (2H, t, J = 8.59 Hz), 7.09-7.16 (6H, m). t IR (KBr): cm'1: 3133, 1605, 1597, 1509, 1388, 1218, 1109, 842, 837.
EJEMPLO 137 Preparación de 2-ciclopropilmetil-5-(4-fluorofenil)-6-r4-(metiltio)fenin-2H- i piridazin-3-tiona Usando como material de partida 2-ciclopropilmetil-5-(4-fluorofen¡l)-6-[4-(metiltio)fenil]-2H-pir¡dazin-3-ona, se repitió de igual manera í los procedimientos del ejemplo 122, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 95.6%. Prismas amarillos (acetato de etilo-hexano) Punto de fusión: 135.7-135.8°C. i RMN con 1H (CDCI3) d: 0.54-0.64 (4H, m), 1.67-1.77 (1 H, m), 2.47 (3H, s), 4.64 (2H, d, J = 7.32 Hz), 7.02 (2H, t, J = 8.66 Hz), 7.09-7.17 (6H, m), 7.81 (1 H, s).
IR (KBr) cm"1: 1605, 1509, 1476, 1412, 1230, 1158, 1101 , 843.
! EJEMPL0 138 Preparación de 2-bencil-5-f4-fluorofenil)-6-r4-(metiltio)fen¡n-2H-piridazin- 3-tioina Usando como material de partida 2-bencil-5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metilto)fenil]-2H-piridazin-3-ona, se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 122, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 95.6%. Prismas amarillos (éter dietílico-hexano). Punto de fusión: 108.1-108.2°C. Masa (m/e): 418 (M+) RMN con 1H (CDCI3) d: 2.46 (3H, s), 5.99 (2H, s), 6.97-7.14 (7H, m), 7.32-7.37 (3H, m), 7.60 (2H, d, J = 6.10 Hz), 7.79 (1H, s). IR (KBr) cm"1: 1605, 1509, 1417, 1162, 1101 , 836.
EJEMPLO 139 Preparación de 2-bencil-5-(4-fluorofenil)-6-r4-(metilsulfonil)fenill-2H- piridazin-3-tiona Usando como material de partida 2-bencil-5-(4-fluorofenil)-6-[4- (metlsulfonil)fen¡l]-2H-piridazin-3-ona, se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 122, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 100%. Prismas amarillos (acetato de etilo-hexano) Punto de fusión: 181.8-182.0°C. Masa (m/e): 450 (M+). RMN con 1H (CDCI3) d: 3.06 (3H, s), 5.99 (2H, s), 7.00-7.11 (4H, m), 7.30-7.42 (5H, m), 7.58 (2H, dd, J = 8.01, 1.56 Hz), 7.84 (1H, s), 7.87 (2H, d, J = 10.35 Hz). lR (KBr): cm"1: 1604, 1511 , 1308, 1163, 1152, 1083, 848, 571.
EJEMPLO 140 Preparación de 5-(4-fluorofenil)-2-(4-metoxibencil)-6-r4-(metiltio)feniir-2H- piridazin-3-tiona Usando como material de partida 5-(4-fluorofenil)-2-(4-metox¡benc¡l)-6-[4-(metltio)fen¡l]-2H-p¡ridaz¡n-3-ona, se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 122, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 92.2%. Polvo amarillo (acetato de etilo-hexano) Punto de fusión: 112.7-112.9°C. Masa (m/e) 448 (M+).
RMN con 1H (CDCI3) d: 2.47 (3H, s), 3.79 (3H, s), 5.92 (2H, s), 6.89 (2H, d, J = 8.54 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.54 Hz), 7.09-7.14 (6H, m), 7.60 (2H, d, J = 8.54 Hz), 7.78 (1H, s). IR (KBr) cm"1 : 1607, 1511 , 1248, 1162, 1101.
I EJEMPLO 141 Preparación de 2-(2,4-diclorobencil)-5-(4-fluorofenil)-6-r4-(metiltio)fenin- 2H-piridazin-3-tiona Usando como material de partida 2-(2,4-diclorobencil)-5-(4- ; i fluorofenil)-6-[4-(metiltio)fenil]-2H-piridazin-3-ona, se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 122, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 79.8%. Agujas amarillas (acetato de etilo-hexano) Punto de fusión: 154.0-154.2°C. Masa (m/e): 487 (M*). , RMN con 1H (CDCI3) d: 2.45 83H, s), 6.00 (2H, s), 7.00-7.10 (6H, m), 7.13-7.22 (4H, m), 7.45 (1 H, d, J = 1.95 Hz), 7.82 (1 H, s). IR (KBr) cm"1: 1597, 1509, 1414, 1099, 839, 824.
EJEMPLO 142 Preparación de 2-(4-clorobencil)-6-(4-metoxífenil)-5-(4-piridil)-2H- piridazin-3-tiona . . * Usando como material de partida 2-(4-clorobencil)-6-(4-metoxifenil)-5-(4-p¡ridil)-2H-piridazin-3-ona, se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 122, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 45.3%. Prismas amarillos (cloroformo-hexano) Punto de fusión: 144.4-145.1 °C.
RMN con 1H (CDCI3) d: 3.79 (3H, s), 5.92 (2H, s), I 6.81 (2H, d, J = 8.90 Hz), 7.05 (2H, dd, J = 1.65, 4.45 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.90 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.42 Hz), 7.55 2H, d, J = 8.42 Hz), 7.77 (1 H, s), ß.57 (2H, dd, J = 1.65, 4.45 Hz). ! IR(KBr)cm"1: 1609, 1516, 1491, 1477, 1416, 1399, 1343, 1252, 1163,1146.
EJEMPLO 143 Preparación de 6-(3-fluoro-4-metoxifenil)-5-(4-metox¡fenil)-2H-piridaz¡n-3- tiona A una solución de 1.66 g de peryodato de sodio en 10 ml de agua, se añadió 0.163 ml de ácido sulfúrico, mientras se enfriaba con hielo, seguidos por la adición de una solución de 1.16 g de ácido tartárico en 3 ml de agua. Se agitó a la temperatura ambiente la solución resultante durante treinta minutos. Se añadió a la solución 2.12 g (7.73 mmol) de 3'-fluoro-4'-metoxi-2-(4-metoxifenil)-acetofenona, una solución de 0.92 g de hidróxido de sodio en 15 ml de agua y 20 ml de etanol, seguida por agitación durante la noche a la temperatura ambiente. Después que se calentó la mezcla a 70°C durante 40 minutos se eliminó por destilación el etanol y luego se añadió agua. Se lavó la mezcla con acetato de etilo. Se acidificó la capa acuosa con ácido clorhídrico, y a continuación se extrajo con acetato de etilo. Se lavó el extracto sucesivamente con agua y con salmuera y a continuación s ! e secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se eliminó por destilación el solvente a presión reducida. Se disolvió 1.29 g del aceite crudo en 50 ml de etanol y después de añadir 356 mg de hidrato de hidrazina, se calentó durante la noche la mezcla resultante al reflujo. Se añadió una solución acuosa 2N de 40 ml de hídróxido de sodio a la mezcla de reacción, después de lo cual se calentó al reflujo durante dos horas. Después que se neutralizó la mezcla de reacción con ácido clorhídrico se extrajo la mezcla así obtenida con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se eliminó por destilación el solvente. Se separó el residuo y se purificó mediante cromatografía en una columna de gel de sílice y a i continuación se cristalizó en etanol, obteniéndose de esa manera 764 mg (30.3%) del compuesto del título, como prismas amarillos. Punto de fusión: 221.8-223.0°C Masa (m/Z): 326 (M+) RMN con 1H (CDCI3) d: 3.82 (3H, s), 3.88 (3H, s), 6.80-6.87 (3H, m), 6.91 (1 H, ddd, J = 8.5, 2.2, 1.0 Hz) 6.94 (1 H, s), 6.98 (1 H, dd, J = 12.0, 2.2 Hz), 7.06 (2H, d, J = 9.0 Hz), 11.90 (1 H, s amplia). IR (KBr) cm"1: 1652, 1610, 1515, 1311 , 1298, 1271 , 1261 , 1249 1025.
EJEMPL0 144 Preparación de 2-bencil-6-(3-fluoro-4-metoxifenil)-5-(4-metoxifenil)-2H- piridazin-3-ona Usando como materiales de partida 6-(3-fluoro-4-metoxifenil)-5-(4-metoxifenil)-2H-piridaz¡n-3-ona y bromuro de bencilo, se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 12, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 95.8%. Prismas amarillos pálidos (acetato de etilo-hexano).
I Punto de fusión: 136.6-137.8°C i Masa (m/Z): 416 (M+). RMN con 1H (CDCI3) d: 3.81 (3H, s), 3.87 (3H, s), 5.41 (2H, s), 6.76-6.83 (3H, m), 6.85 (1 H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 6.88 (1 H, s), 6.97 (1 H, dd, J = 12.0, 2.0 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.27-7.41 (3H, m), 7.53 (2H, d, J = 7.1 Hz). IR (KBr) cm"1: 1671 , 1610, 1519, 1511 , 1432, 1306, 1292, 1275, 1249, 1177, 822.
EJEMPLO 145 Preparación de 2-(4-clorocinnamil)-6-(3-fluoro-4-metoxifenil)-5-(4- i metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona Usando como materiales de partida 6-(3-fluoro-4-metoxifenil)-5- (4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona y cloruro de 4-clorocinnamilo, se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 12, obteniéndose de esa manera ¡ el compuesto del título en un rendimiento de 72.5%. Polvo cristalino incoloro (acetato de etilo-hexano) Punto de fusión: 144.0-145.4°C Masa (m/Z): 476 (M+).
! ' RMN con 1H (CDCI3) d: 3.81 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.99 (2H, d, J = 6.6 Hz), 6.44 (1H, dt, J = 15.9, 6.6 Hz), 6.69 (1H, d, J = 14.9 Hz), 6.79-6.90 (4H, m), 6.91 (1 H, s), 7.01 (1 H, dd, J = 12.2, 2.0 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.5 Hz). IR (KBr) cm"1:1666, 1610, 1520, 1512, 1279, 1247.
EJEMPLO 146 Preparación de 2-etil-6-í3-fluoro-4-metoxifenil)-5-í4-metoxifenil)-2H- píridazin-3-ona A una solución de 150 mg (0.46 mmol) de 6-(3-fluoro-4-metoxifeniI)-5-(4-metoxifen¡l)-2H-piridazin-3-ona en 1.5 ml de N,N-dimetilformamida, se añadió 317.6 mg de carbonato de potasio y 179.2 mg de yoduro de etilo, seguidos por agitación a 70°C durante tres horas. Se concentró la mezcla de reacción, después de lo cual se añadió agua. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo y se secó el extracto sobre sulfato de sodio anhidro. Se eliminó por destilación el solvente a presión reducida. Se separó el residuo y se purificó mediante cromatografía preparatoria en gel de sílice, y luego se cristalizó en acetato de etilo-hexano, obteniéndose de esa manera 156 mg (95.8%) del compuesto del título, como agujas amarillas pálidas. Punto de fusión: 122.6-123.5°C Masa (m/Z): 354 (M+). RMN con 1H (CDCI3) d: 1.46 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.81 (3H, s),} 3.87 (3H, s), 4.30 (2H, c, J = 7.2 Hz), 6.79-6.86 (3H, m), 6.87-6.92 (2H, m), 7.01 (1 H, dd, J = 12.2, 2.0 Hz), i 7.04 (2H, d, J = 8.8 Hz). IR (KBr) cm"1: 1659, 1609, 1520, 1512, 1305, 1297, 1277, 1244, 1181, 1131, 1022,837.
EJEMPLO 147 Preparación de 6-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-isobutil-5-(4-metoxifenil)-2H- piridazin-3-ona Usando como materiales de partida 6-(3-fluoro-4-metoxifenil)-5-(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona y bromuro de isobutilo, se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 146, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 91.3%. Agujas incoloras (éter dietílico-hexano) Punto de fusión: 86.8-87.4°C Masa (m/Z): 382 (M+).
RMN con 1H (CDCI3) d: 1.01 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.37 (1H, tsep, J = 7.3, 6.8 Hz), 3.81 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.08 (2H, d, J = 7.3 Hz), 6.79-6.86 (3H, m), 6.87 (1 H, dd, J = 2.1 , 0.6 Hz), 6.89 (1 H, s), 7.00 (1 H, dd, J = 12.1 , 2.1 Hz), 7.05 (2H, d, J = 9.0 Hz).
IR (KBr) cm"1: 1660, 1610, 1521, 1512, 1305, 1297, 1277, 1245, 1177.
EJEMPLO 148 Preparación de 2-ciclopropilmetil-6-(3-fluoro-4-metoxifenil)-5-(4- metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona Usando como materiales de partida 6-(3-fluoro-4-metoxifenil)-5-(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona y (clorometl)ciclopropano, se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 146, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 93.0%. Prismas incoloros (acetato de etilo-hexano). Punto de fusión: 132.2-132.6°C Masa (m/Z): 380 (M+). RMN con 1H (CDCI3) d: 0.46-0.62 (4H, m), 1.45 (1 H, ttt, J = 7.8, 7.3, 4.9 Hz), 3.82 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.11 (2H, d, J = 7.3 Hz), 6.80-6.91 (5H, m), 7.01 (1H, dd, J = 12.2, 2.0 Hz), 7.06 (2H, d, J = 9.0 Hz). IR (KBr) cm"1: 1660, 1612, 1521, 1511, 1306, 1295, 1278, 1244, 1176,1019,828. i EJEMPLO 149 Preparación de 4,5-dihidro-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-6-(4-metoxifenil)-2H- piridazin-3-ona Usando como material de partida 3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4-(4- i metoxifenil)-4-oxobutanoato de etilo, se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 1 , obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 55.3%. ( Escamas amarillas pálidas (acetato de etilo-hexano) I Punto de fusión: 171.2-173.4°C ( Masa (m/Z): 328 (M+). \ i RMN con H (CDCI3) d: 2.75 (1H, dd, J = 16.8, 1.2 Hz), 2.97 (1H, dd, J = 16.8, 7.7 Hz), 3.8283H, s), 3.85 (3H, s), 4.40 (1H, dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 6.85-6.98 (5H, m), 7.64 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.54 (1H, s amplia). lR(KBr)cm"1: 1675, 1660, 1616, 1516, 1351, 1278, 1255, 1174.
EJEMPLO 150 Preparación de 5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-6-(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3- ona ! Usando como material de partida 4,5-dihidro-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-6-(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona, se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 7, obteniéndose de esa manera el compuesto del t título en un rendimiento de 90.2%. f Agujas incoloras(acetato de etilo-hexano) Punto de fusión: 212.8-213.4°C Masa (m/Z): 326 (M+). RM con 1H (CDCI3) d: 3.80 (3H, s), 3.89 (3H, s), 6.79 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.85 (1 H, d, J = 11.7 Hz), I i 6.87-6.93 (2H, m), 6.96 (1 H, s), 7.13 (2H, d, J = 8.8 Hz), 12.75 (1 H, s amplia). IR (KBr) cm"1: 1667, 1614, 1520, 1308, 1278, 1254, 1132, 1022, 835.
EJEMPLO 151 Preparación de 2-bencií-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-6-(4-metoxifenil)-2H- piridain-3-ona Usando como materiales de partida 5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-6-(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona y bromuro de bencilo, se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 12, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 95.6%. Agujas incoloras (acetato de etilo-hexano). Punto de fusión: 109.6-111.6°C • Masa (m/Z): 416 (M+).
RMN con 1H (CDCI3) d: 3.79 (3H, s), 3.87 (3H, s), 5.51 (2H, s), ! 6.76-6.89 (6H, m), 7.10 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.27-7.38 (3H, m), 7.50-7.55 (2H, m). IR (KBr) cm"1: 1667, 1608, 1516, 1462, 1295, 1276, 1248, 1181 , 1131 , 1021, 873.
EJEMPLO 152 Preparación de 2-(4-clorodinnam¡l)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-6-(4- metoxifenil)-2H-p¡ridazin-3-ona Usando como materiales de partida 5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-6- (4-metoxifeniI)-2H-piridaz¡n-3-ona y cloruro de 4-clorocinnamilo, se repitió de * igual manera los procedimientos del ejemplo 12, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 58.7%. Polvo cristalino incoloro (acetato de etilo-hexano). Punto de fusión: 109.2-111.0°C Masa (m/Z): 476 (M+). RMN con H (CDCI3) d: 3.79 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.99 (2H, d, J = 6.6 Hz), 6.44 (1 H, dt, J = 15.9, 6.6 Hz), 6.68 (1 H, d, J = 15.9 Hz), 6.80 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.82-6.90 (3H, m), 6.91 (1 H, s), 7.13 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.5 Hz).
IR (KBr) cm,-"11: 1655, 1611, 1515, 1491, 1306, 1275, 1250, 1177, 1129.
EJEMPLO 153 Preparación de 2-etil-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-6-(4-metoxifen¡l)-2H- piridazin-3-ona Usando como materiales de partida 5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-6- (4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona y yoduro de etilo, se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 146, obteniéndose de esa manera el I compuesto del título en un rendimiento de 97.8%. Agujas incoloras (acetato de etilo-hexano). Punto de fusión: 161.7-162.2°C Masa (m/Z): 354 (M+).
RMN con 1H (CDCI3) d: 1.46 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.80 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.31 (2H, c, J = 7.1 Hz), 6.78-6.92 (6H, m), 7.13 (1H, d, J = 8.8 Hz). IR (KBr) cm"1: 1655, 1612, 1619, 1515, 1305, 1297, 1278, 1252, I 1175, 1130, 1022,833.
EJEMPLO 154 Preparación de 5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-¡sobutil-6-(4-metoxifenil)-2H- piridazin-3-ona Usando como materiales de partida 5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-6- (4-metox¡fenil)-2H-pir¡dazin-3-ona y yoduro de ¡sobutilo, se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 146, obteniéndose de esa manera el i compuesto del título en un rendimiento de 75.1 %. Prismas incoloros (acetato de etilo-hexano). Punto de fusión: 124.6-125.0°C Masa (m/Z): 382 (M+). RMN con 1H (CDCI3) d: 1.01 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.37 (1H, tsep, J = 7.6, 6.8 Hz), 3.80 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.08 (2H, d, J = 7.6 Hz), 6.80 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.84 (1 H, dd, J = 11.3, 1.3 Hz), 6.87-6.91 (3H, m), 7.12 (2H, d, J = 9.0 Hz). IR (KBr) cm"1: 1660, 1612, 1517, 1463, 1443, 1308, 1299, 1281 1251, 1238, 1178, 1133, 1023.
EJEMPLO 155 Preparación de 2-c¡clopropilmetil-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-6-(4- metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona Usando como materiales de partida 5(3-fluoro-4-metoxifenil)-6-(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona y (clorometil)ciclopropano, se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 146, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 93.8%. I I Prismas incoloros (acetato de etilo-hexano). Punto de fusión: 135.2-135.7°C Masa (m/Z): 380 (M+). t * RMN con 1H (CDCI3) d: 0.46-0.62 (4H, m), 1.42 (1 H, ttt, J = 7.8, 7.3, 4.9 Hz), 3.80 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.11 (2H, d, J = 7.3 Hz), " 6.80 (2h, D, j = 8.8 Hz), 6.82-6.93 (4H, m), i 7.13 (2H, d, J = 8.8 Hz). IR (KBr) cm'1: 1661, 1611, 1586, 1519, 1309, 1295, 1282, 1249, 1181,1130,1021,823.
EJEMPLO 156 Preparación de 5,6-bis(3-fluoro-4-metoxifenil)-4,5-dihidro-2H-piridazin-3- ona Usando como material de partida 3,4-bis(3-fluoro-4-metoxifenil)- I 4-oxobutanoato de etilo, se repitió de igual manera los procedimientos del i t ejemplo 1 , obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un i rendimiento de 22.9%. I Agujas incoloras (acetato de etilo-hexano). . Punto de fusión: 195.7-197.7°C ( I Masa (m/Z): 346 (M+).
RMN con 1H (CDCI3) d: 2.76 (1 H, d, J = 17.1 Hz), 2.97 (1 H, dd, J = 17.1 , 7.6 Hz), 3.85 (3H, s), 3.89 (3H, s), i 4.35 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.84-6.95 (4H, m), 7.35 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.51 (1 H, dd, J = 12.6, 1.6 Hz), 8.71 (1 H, s amplia). IR (KBr) cm"1: 1661 , 1622, 1519, 1351 , 1279.
EJEMPLO 157 Preparación de 5,6-b¡s(3-fluoro-4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona Usando como material de partida 5,6-bis-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4,5-dihidro-2H-pir¡daz¡n-3-ona, se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 7, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 94.9%. Prismas amarillos (cloroformo-metanol-hexano). Punto de fusión: 294.8-205.7°C Masa (m/Z): 344 (M+). RMN con 1H (CDCI3) d: 3.89 (3H, s), 3.91 (3H, s), 6.81-6.95 (6H, m), 6.97 (1H, dd, J = 12.0, 2.2 Hz), 12.04 (1H, s amplia). IR (KBr) cm'1: 1652, 1618, 1589, 1519, 1439, 1308, 1278, 1139, 1128, 1023, 815. I EJEMPLO 158 Preparación de 2-bencil-5.6-bis(3-fluoro-4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona Usando como materiales de partida 5,6-bis(3-fluoro-4-metoxifenil)- -2H-piridazin-3-ona y bromuro de bencilo, se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 12, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 99.9%. i Prismas incoloros (acetato de etilo-hexano). Punto de fusión: 114.1-115.2°C Masa (m/Z): 434 (M+). RMN con 1H (CDCI3) d: 3.88 (3H, s), 3.89 (3H, s), 5.40 (2H, s), 6.78-7.01 (7H, m), 7.28-7.39 (3H, m), 7.52 (2H, dd, J = 8.2, 1.3 Hz). !R(KBr)cm'1: 1671, 1517, 1430, 1424, 1308, 1276, 1130.
EJEMPLO 159 I Preparación de 5,6-bis(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-(4-clorocinnamil)-2H- piridazin-3-ona Usando como materiales de partida 5,6-bis(3-fluoro-4-metoxifenil)- 2H-piridaz¡n-3-ona y cloruro de 4-clorocinnamilo, se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 12, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 42.9%. Polvo cristalino amarillo (éter dietílico-hexano). Punto de fusión: 72.5-74.9°C Masa (m/Z): 494 (M+). RMN con 1H (CDCI3) d: 3.88 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.99 (2H, d, J = 6.8 Hz), 6.43 (1H, dt, J = 15.9, 9.6 Hz), 6.69 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.80-6.95 (6H, m), 6.99 (1 H, dd, J = 12.1 , 1.8 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.5 Hz). IR (KBr) cm'1:1664, 1619, 1589, 1520, 1491 , 1440, 1307, 1278, 1133, 1025.
EJEMPLO 160 I Preparación de 5,6-bis(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-etil-2H-piridazin-3-ona ¡ Usando como materiales de partida 5,6-bis(3-fluoro-4-metoxifenil)- 2H-piridazin-3-ona y yoduro de etilo, se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 146, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento de 97.2%. i Agujas incoloras (acetato de etilo-hexano). Punto de fusión: 177.8-178.5°C i Masa (m/Z): 372 (M+). I RMN con 1H (CDCI ) d: 1.46 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.89 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.30 (2H, c, J = 7.1 Hz), 6.79-6.95 (6H, m), ! 7.00 (1 H, dd, J = 11.1 , 1.8 Hz). IR (KBr) cm"1: 1655, 1519, 1306, 1286, 1275, 1133, 1127, 1023.
EJEMPLO 161 I Preparación de 5.6-bis(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-isobutil-2H-piridazin-3- ona Usando como materiales de partida 5,6-bis(3-fluoro-4-metoxifenil)- 2H-piridazin-3-ona y yoduro de isobutlo, se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 146, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento cuantitativo.
Prismas incoloros (acetato de etilo-hexano). Punto de fusión: 154.0-154.5°C Masa (m/Z): 400 (M+).
RMN con 1H (CDCI3) d: 1.01 (6H, d, J = 6.8 Hz), i 2.36 (1 H, tsep, J = 7.3, 6.8 Hz), 3.89 (3H, s), I 3.91 (3H, s), 4.08 (2H, d, J = 7.3 Hz), 6.81-6.94 (6H, m), 6.99 (1H, dd, J = 12.3, 1.8 Hz), i IR (KBr) cm'1: 1660, 1521 , 1438, 1308, 1289, 1274, 1134, 1021.
EJEMPLO 162 Preparación de 5,6-bis(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-c¡clopropilmetil-2H- I piridazin-3-ona Usando como materiales de partida 5,6-bis(3-fluoro-4-metoxifenil)- 2H-piridazin-3-ona y (clorometl)ciclopropano, se repitió de igual manera los procedimientos del ejemplo 146, obteniéndose de esa manera el compuesto del título en un rendimiento cuantitativo. Prismas incoloros (acetato de etilo-hexano). Punto de fusión: 142.3-142.7°C Masa (m/Z): 398 (M+).
RMN con 1H (CDCI3) d: 0.45-0.52 (2H, m), 1.44 (1H, ttt, J = 7.6, 7.3, 4.9 Hz), 3.89 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.11 (2H, d, J = 7.3 Hz), 6.81-6.94 (6H, m), 7.00 (1H, dd, J = 12.1, 1.8 Hz). IR (KBr) cm"1: 1660, 1590, 1522, 1515, 1447, 1427, 1308, 1278, 1145, 1129, 1018,862,761.
EJEMPLO 163 Preparación de 5,6-b¡s(4-metoxifenil)-2-etil-2H-piridazin-3-ona Se añadió 280 mg (1.8 mmol) de yoduro de etilo a una suspensión de 463 mg (1.5 mmol) de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2H-pir¡dazin-3-ona y 311 mg (2.25 mmol) de carbonato de potasio en 5 ml de N,N-dimetilformamida, seguidos por calentamiento a 70°C, con ag íitación, durante i 9.5 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla así I obtenida con acetato de etilo. Se lavó sucesivamente el extracto con agua y con salmuera, y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se eliminó por destilación el solvente y se separó el residuo así obtenido y se purificó mediante cromatografía en una columna de gel de sílice (gel de sílice: 11 g), obteniéndose de esa manera 466 mg de cristales amarillos. Se recristalizó los cristales en acetato de etilo-n-hexano, obteniéndose de esa manera 360 mg I (78.3%) del compuesto del título, como prismas amarillos pálidos. Punto de fusión: 142.8-143.4°C.
RMN con 1H (CDCI3) d: 1.46 (3H, t, J = 7.08 Hz), 3.80 (3H, s), " 3.81 (3H, s), 4.31 (2H, c, J = 7.08 Hz), 6.79 (2H, d, J = 9.03 Hz), 6.81 (2H, d, J = 8.79 Hz), i 6.89 (1H, s), 7.04 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.14 (2H,d,J = 9.03 Hz). IR(KBr)cm"1: 3447, 1656, 1608, 1513, 1294, 1249, 1183, 1023, 840.
EJEMPLO 164 i Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-metil-2H-piridazin-3-ona I I De manera similar al ejemplo 163, se obtuvo el compuesto del i título en un rendimiento de 100%. I Aceite incoloro. I RMN con 1H (CDCI3) d: 3.79 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.88 (3H, s), 6.79 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.81 (2H, d, J = 81.79 Hz), 6.91 (1H, s), 7.04 (2H, d, J = 8.78 Hz), 7.14 (2H, d, J = 9.03 Hz). IR (película) cm"1: 3479, 2972, 2937, 2839, 1660, 1609, 1514, 1296, 1247, 1180, 1032, 997, 834.
EJEMPLO 165 Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-isopropil-2H-piridazin-3-ona De manera similar ai ejemplo 163, se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento de 100%.
Sólido amorfo amarillo pálido I RMN con 1H (CDCI3) d: 1.44 (6H, d, J = 6.54 Hz), 3.80 (3H, s), 3.81 (3H, s), 5.39 (1 H, septeto, J = 6.60 Hz), t - 6.79 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.87 (1 H, s), 7.06 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.50 (2H, d, J = 9.04 Hz). - lR (KBr) cm'1: 1656, 1609, 1513, 1295, 1248, 1176, 1026, 833.
EJEMPLO 166 Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-isopropil-2H-piridazin-3-ona De manera similar al ejemplo 163, se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento de 68.1 %. Prismas incoloros (acetato de etilo-éter dietílico) Punto de fusión: 128.3-129.1°C i RMN con 1H (CDCI3) d: 1.00 (3H, s), 1.02 (3H, s), 2.35-2.40 (1 H, m), 3.9 (3H, s), 3.81 83H, s), 4.08 (2H, d, J = 7.57 Hz), 6.79 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.81 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.89 (1 H, s), 7.05 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.12 (2H, d, J = 9.04 Hz). IR(KBr)cm'1: 2958, 1660, 1606, 1515, 1248, 1177, 1027, 837.
I EJEMPLO 167 Preparación de 2-alil-5,ß-bis(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona De manera similar al ejemplo 163, se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento de 40.2%. Agujas amarillas pálidas (acetato de etilo-n-hexano). Punto de fusión: 114.0-115.0°C RMN con 1H (CDCI3) d: 3.79 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.86 (2H, d, J = 5.86 Hz), 5.28 (1 H, d, J = 10.25 Hz), 5.33 (1 H, d, J = 17.09 Hz), 6.10 (1 H, dtdd, J = 5.86, 10.25, 17.09 Hz), 6.78 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.81 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.90 (1H, s), 7.04 (2H, d, J = 9.03 Hz), ! 7.12 (2H, d, J = 8.79 Hz). . l IR(KBr)cm"1: 1662, 1608, 1511, 1296, 1250, 1022,836.
EJEMPLO 168 Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-ciclopropil-2H-p¡ridazin-3-ona De manera similar al ejemplo 163, se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento de 2.3%. Aceite amarillo pálido. „ Masa (m/e): 348 (M+).
RMN con 1H (CDCI3) d: 1.00-1.18 (2H, m), 1.20-2.25 (2H, m), I 3.79 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.20-4.30 (1H, m), 6.77 (2H, d, J = 9.28 Hz), 6.81 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.89 (1H, s), 7.05 (2H, d, J = 9.03 Hz), 7.14 (2H, d, J = 9.03 Hz). IR (KBr) cm"1: 1733, 1661, 1652, 1609, 1515, 1296, 1250, 1179, i 1111,1026,834.
I EJEMPLO 169 Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-ciclopropilmetil-2H-piridazin-3- ona De manera similar al ejemplo 163, se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento de 89.6%. Polvo cristalino amarillo pálido (cloroformo-éter dietílico-n-hexano). Punto de fusión: 128.8-129.3°C RMN con 1H (CDCI3) d: 0.46-0.62 (4H, m), 1.38-1.54 (1 H, m), 3.80 (3H, s), 3.81 83H, s), 4.12 (2H, d, J = 7.08 Hz), 6.79 (2H, d, J = 9.04 Hz), 6.81 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.90 (1 H, s), 7.06 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.10 82H, d, J = 8.79 Hz).
IR (película) cm'1: 1656, 1609, 1566, 1514, 1247, 1183, 1028, 828. EJEMPLO 170 I Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-ciclopropilmetil-2H-piridazin-3- tiona Se añadió 184 mg (0.46 mmol) de reactivo de Lawesson a una í solución de 165 mg (0.46 mmol) de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-ciclopropilmetil- ! 2H-piridazin-3-ona en 6 ml de tolueno, seguidos por agitación a 70°C durante una hora, bajo atmósfera de gas nitrógeno. Se eliminó por destilación el I i solvente y se separó el residuo resultante y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [gel de sílice: 18 g, n-hexano/acetato de etilo i (4/1 )]. Luego se efectuó la cristalización en acetato de etilo-éter dietílico, obteniéndose de esa manera 127 mg (72.9%) del compuesto del título, como escamas amarillas. I 0 , , ' Punto de fusión: 147.5-148.5°C RMN con 1H (CDCI3) d: 0.56-0.62 (4H, m), 1.68-1.75 (1 H, m), ; 3.81 (3H, s), 3.82 83H, s), 4.64 (2H, d, J = 7.33 Hz), , 6.81 (2H, d, J = 9.04 Hz), 6.82 (2H, d, J = 9.03 Hz), 0 7.09 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.19 (2H, d, J = 9.03 Hz), 7.82 (1 H, s).
IR(KBr)cm"1: 1609, 1513, 1416, 1248, 1183, 1181, 1122, 1021, 834.
EJEMPLO 171 Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-ciclopentil-2H-piridazin-3-ona De manera similar al ejemplo 163, se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento de 65.4%. Prismas amarillos pálidos (cloroformo-n-hexano) Punto de fusión: 141.2-142.2°C Masa (m/e): 376 (M+) RMN con 1H (CDCI3) d: 1.60-180 (2H, m), 1.80-2.20 (6H, m), a 3.80 (3H, s), 3.81 (3H, s), I " 5.25 (2H, quinteto, J = 6.60 Hz), 6.78 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.82 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.86 (1 H, s), 7.06 (2H, d, J = 9.03 Hz), 7.14 (2H, d, J = 9.03 Hzj. IR (película) cm"1: 1661, 1611, 1512, 1295, 1255, 1175, 1020, 833.
EJEMPLO 172 Preparación de 5,6-bis(4-metoxifen¡l)-2-ciclopentilmetil-2H-piridaz¡n-3- ona De manera similar al ejemplo 163, se obtuvo el compuesto del i i título en un rendimiento de 57.1%. Escamas incoloras (acetato de etilo-éter dietílico) Punto de fusión: 130.3-131.4°C I RMN con 1H (CDCI3) d: 1.37-1.79 (8H, m), 2.56 (1H, quinteto, J = 7.57 Hz), 3.80 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.21 (2H, d, J = 7.82 Hz), 6.79 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.81 (2H, d, J = 8.54 Hz i), 6.89 (1 H, s), 7.05 (2H, d, J = 9.04 Hz), 7.13 (2H, d, J = 9.04 Hz). IR (película) cm"1: 1664, 1609, 1513, 1292, 1250, 1179, 1023, 831.
Prueba 1 Actividad inhibidora contra la producción de interleucina 1-beta Se cultivó células HL-60 durante cuatro días hasta confluencia en un medio RPMI 1640, con la adición de 10% de suero bovino fetal (FBS) .
Se centrifugó las células HL-60. Se desechó el sobrenadante y después se suspendió las células a 1 x 106 células/ml en medio RPM I 16040 con 3% de I FBS, y se añadió lipopolisacárido para dar una concentración final de 10 I µg/ml. Se inoculó el cultivo a 1 ml/concavidad, en una placa de 24 concavidades. Se añadió una muestra de prueba a 1 µl/concavidad, después de lo cual se cultivó durante tres días. Tres días después se midió la cantidad I de ¡nterleucina 1-beta en cada uno de los cultivos mediante ELISA. Se I determinó su valor Cl50 mediante una comparación en el campo con un control - ' t al que no se añadió muestra de prueba. Los resultados en algunos compuestos representativos están mostrados en el cuadro 1.
CUADR0 1 Actividad inhibidora contra la producción de interleucina 1-beta (¡1-1 beta) (Comp. Comp'd 1 ) (Comp. Comp'd 2) (Comp. Comp'd 3) (Comp. Comp'd 4) i Prueba 2 Actividad inhibidora contra la producción de fnt-alfa I Se cultivó células RAW 264.7 hasta confluencia en un cultivo I DMEM, con 10% de suero bovino fetal (FBS), y se las diluyó a 1 x 106 células/ mi, con el mismo medio; a continuación se inoculó a 100 µl(concavidad en una placa de 96 concavidades. Se añadió a las células una muestra de prueba que había sido diluida con el mismo medio, y 4 µg/ml de liposacárido, a 50 I µl/concavidad, respectivamente. A continuación se cultivó durante veinte horas, y se cosechó entonces los cultivos.
Utilizando la citotoxícidad para la cepa de células L-929, una cepa de células sensible al FNT-alfa, se midió la cantidad de FNT-alfa en cada uno de los cultivos, tal como se describe a continuación. Descrito más t específicamente, se diluyó las células L-929 que habían sido cultivadas en i medio MEM con adición de 10% de FBS, hasta 2 x 105 células/ml con el l mismo medio; y luego se las inoculó a 100 µl/concavidad, en una placa de 96 concavidades. Después de incubar durante la noche, se añadió soluciones de FNT-alfa normal, o soluciones diluidas 100 veces, 200 veces y i 500 veces del l cultivo anteriormente descrito de células RAW 264.7, a 50 µl/concavidad, y se añadió también 4 µg/ml de actinomicina D a 50 µl/concavidad, después de lo i cual se cultivó adicionalmente durante veinte horas. Veinte horas después se lavó cada concavidad con PBS, se tiñó las células viables con violeta cristalino y se determinó la actividad inhibidora contra la producción de FNT-alfa con I referencia a una curva de norma de FNT-alfa. Los resultados están mostrados en el cuadro 2.
Actividad inhibidora contra la producción de IL-6 Se diluyó células RAW 264.7, que habían sido cultivadas hasta I confluencia en un cultivo DMEM con adición de 10% de suero bovino fetal (FBS), hasta 1 x 106 células/ml con el mismo medio, y después se las inoculó a 100 µl/concavidad, en una placa de 96 concavidades. Se añadió una muestra de prueba que había sido diluida con el mismo medio, y liposacárido, I con una concentración de 4 µg/ml, a 80 µl/concavidad, respectivamente. Después de cultivar durante veinte horas, se recogió los cultivos. Se midió la cantidad de IL-6 en cada uno de los cultivos así obtenidos de células RAW 264.7 por medio de ELISA y se determinó la actividad inhibidora contra la producción de IL-6 con referencia a una curva de norma de lL-6. Los resultados están mostrados en el cuadro 2.
CUADRO 2 Actividad inhibidora contra la producción de FNT-ALFA E IL-6 Como es aparente de las pruebas 1 y 2 descritas arriba, se ha I encontrado que los compuestos de acuerdo con la presente invención tienen actividad inhibidora de IL-1 beta extremadamente buena, en comparación con los compuestos comparativos 1 a 4, que son los compuestos descritos en Eur. i J. Med. Chem., 14, 53-60, 1979; y que se sabe que tienen acción ant'inflamatoria y analgésica.
Prueba 3 De conformidad con la descripción de Nature, 283, 666-668, 1980, se evaluó los efectos terapéuticos para la artritis, usando modelos de I artrits inducida por colágeno en ratones. Como resultado, el compuesto de acuerdo con la presente invención mostró excelentes efectos de tratamiento I de la artritis, como se muestra en el cuadro 3.
I CUADRO 3 1) Determinado dependiendo de la existencia o inexistencia de la inflamación. I 2) Determinado mediante cuantificación de la inflamación.
Prueba 4 I • I Se administró oralmente el compuesto del ejemplo 51 una vez al I día a ratas y perros durante dos semanas para determinar su nivel máximo inefectivo (la cantidad que no muestra toxicidad). Como resultado, no se observó toxicidad en absoluto a los niveles de dosis del compuesto mostrados en el cuadro 4, de modo que se ha encontrado que los compuestos de t acuerdo con la presente invención tienen gran seguridad.
CUADRO 4 I Capacidad de explotación industrial Los derivados de piridazina (1) y sus sales, que pertenecen a la presente invención, tienen excelente actividad inhibidora contra la producción de interleucina 1-beta y son útiles como medicinas, como preventivos y como productos terapéuticos para enfermedades del sistema inmunológico, enfermedades inflamatorias y enfermedades isquémicas.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un derivado de piridazina, caracterizado porque está representado por la siguiente fórmula (1): I en l¡a que R1 representa un grupo fenilo o piridilo sustituidos o no sustituidos; R2 representa un grupo fenilo, sustituido por lo menos en la posición 4, con un grupo alcoxilo inferior, un grupo alquiltio inferior, un grupo alquilsulfinilo inferior f ' o un grupo alquilsulfonilo inferior; y tiene opcionalmente uno o más sustituyentes en las posiciones restantes; R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxilo inferior, un grupo alquilo inferior halogenado, un grupo cicloalquilo inferior, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo ariloxi sustituido o no sustituido, un residuo de anillo heterocíclico que contiene nitrógeno, sustituido o no sustituido, un grupo aminocarbonilo í sustituido o no sustituido, un grupo alquilcarbonilo inferior, A representa una ligadura simple o un grupo alquileno inferior lineal p ramificado, o un grupo alquileno inferior; X representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; a condición de que A es una sola ligadura cuando R3 es un grupo alquilo inferior halogenado, y que estén excluidas las siguientes combinaciones: R1 y R2 son ¡ I un grupo 4-metoxifenilo, X es un átomo de oxígeno, A es una sola ligadura y R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo 2-cloroetilo; o una sal del mismo. 2.- Un derivado de piridazina o una sal del mismo, de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 representa un grupo fenilo o piridilo, que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos alcoxi inferior; R2 representa un grupo fenilo, que puede estar sustituido en la posición 4 con un grupo alcoxi inferior, un grupo alquiltio inferior, un grupo alquilsulfinilo inferior o un grupo alquilsulfonilo inferior; y en las demás posiciones, con uno o dos sustituyentes seleccionados de: átomos de halógeno, grupos alcoxilo inferior, grupos alquiltio inferior, grupos alquilsulfinilo inferior y grupos alquilsulfonilo inferior; R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxilo inferior, un grupo alquilo inferior halogenado, un grupo cicloalquilo inferior, un grupo fenilo, piridilo o feniloxi, que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno, grupos alquilo inferior, grupos alcoxilo inferior, grupo carboxilo, grupos alcoxicarbonilo inferior, grupo nitro, grupo amino, grupos alquilamino inferior y grupos alquiltio inferior; un I grupo piperidino, piperidilo, piperazino o morfolino, sustituidos o no sustituidos; un grupo aminocarbonilo sustituido o no sustituido, o un grupo alquilcarbonilo I inferior; y A representa un grupo alquileno inferior, lineal o ramificado, que ! teñe de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alquenileno lineal o ramificado que tiene de dos a nueve átomos de carbono. 3.- Un derivado de piridazina o una sal del mismo, de I ! conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque es un compuesto representado por la siguiente fórmula (1A): en la que R4 representa un grupo alquilo inferior o alquenilo inferior; un grupo cicloalquilo inferior o un grupo cicloalquilmetilo inferior; y X representa un - I átomo de oxígeno o un átomo de azufre; o una sal del mismo 4.- Un derivado de piridazina o una sal del mismo, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque es* 5,6-bis(4-metox¡fenil)-2-etl-2H-piridazin-3-ona, 5,6-bis^4-metoxifenil)-2-metil-2H-piridazin-3-ona, 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-isopropil-2H-piridazin-3-ona, 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-isobutil-2H-piridazin-3-ona, 2-alil-5,6-bis(4-metoxifenil)-2H- I piridazin-3-ona, 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-ciclopropil-2H-piridazin-3-ona, 5,6- I bis(4-metoxifenil)-2-ciclopropilmetil-2H-piridazin-3-ona, 5,6-bis(4-metoxifenil)- 2-ciclopropilmetil-2H-piridazin-3-tiona, 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-ciclopentil- 2H,piridazin-3-ona, 5,6-b¡s(4-metoxifenil)-2-ciclopentilmetil-2H-p¡ridazin-3-ona, 5,6-b¡s(4-metoxifenil)-2-(4-clorocinnamil)-2H-piridaz¡n-3-ona, 5-(4-clorofenil)-6-(4-clorocinnamil)-2H-piridazin-3-ona, 5-(4-clorofenil)-6-(4-metiltofenil)-2-bencil- 2H-piridazin-3-onaJ 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-bencil-2H-piridazin-3-tiona o 5,6-bis(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-etil-2H-piridazin-3-ona; o una sal de ellos. 5.- Una medicina que comprende, como Ingrediente activo, un í derivado de piridazina o una sal de él, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4. i 6.- Una medicina de conformidad con la reivindicación 5, i caracterizada además porque es un inhibidor de la producción de interleucina 1-beta. 7,.- Una medicina de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque es un producto preventivo o terapéutico para una, enfermedad provocada por la estimulación de la producción de i interleucina 1 -beta. I 8.- Una medicina de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque es un producto preventivo o terapéutico para una, enfermedad del sistema inmunológico, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad isquémica, osteoporosis o ichorremia. í ' , ¡ 9.- Una medicina de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque es un producto preventivo o terapéutico para reumatismo, artritis o colitis inflamatoria. , 10.- Un inhibidor de la producción de interleucina 1-beta, cara Icterizado porque comprende, como Ingrediente : activo, u i n derivado de i piridazina o una sal del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4. 11.- Una composición farmacéutica, caracterizada porque í comprende un derivado de piridazina o una sal del mismo, de conformidad t ' I con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, y un portador farmacéuticamente aceptable. I 12.- El uso de un derivado de piridazina o una sal del mismo, de i I conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad provocada por la estímulación de la producción de interleucina 1-beta.
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