MXPA00003401A - Tratamiento del carcinoma de celula renal. - Google Patents

Abstract

Se describen los metodos para tratar pacientes por primera vez y pacientes que experimentaron algun tratamiento que sufren de RCC para lograr al menos una respuesta parcial del turno que incluye administrar una cantidad terapeuticamente efectiva de interferon-alfa modificado con PEG, por ejemplo, interferon alfa 2b modificado con PEG como mono-terapia o asociado con una cantidad terapeuticamente efectiva de IL-2.

Description

TRATAMIENTO DEL CARCINOMA DE CÉLULA RENAL Está invención se refiere a una terapia mejorada para tratar pacientes que tienen carcinoma de célula renal ("RCC") administrando una dosis terapéuticamente efectiva de ¡nterferón-alfa modificado con PEG durante un tiempo suficiente como para lograr al menos una respuesta parcial del tumor. Los carcinomas de célula renal metastásicos generalmente son resistentes a la quimioterapia, tanto con agentes simples o combinados. Con la inmunoterapia se han logrado mayores éxitos, parcialmente con el uso de ¡nterleucina-2 ("IL-2"). La terapia con IL-2 intravenosa de dosis elevada ha provocado respuestas tumorales de objetivo en aproximadamente el 14% de los pacientes, algunos con una duración prolongada. La administración de una dosis elevada de IL-2 está asociada con el síndrome de pérdida capilar, que provoca hipotensión y perfusión orgánica reducida que puede ser severa y a veces, fatal. Estas toxicidades generalmente han inhibido el uso de iL-2 en un grupo altamente seleccionado de pacientes, a los que se les administró la droga con el control de médicos experimentados en su administración. El uso de una dosis menor y regímenes subcutáneamente administrados (SC) de IL-2 solo, o combinando con otros agentes biológicos, incluyendo interferón-a, ha sido explorado en un esfuerzo por desarrollar una terapia más ampliamente aplicable para esta enfermedad. Por ejemplo, Atzpodien, J., y otros describe en J. Clin Oncol.. 1995, volumen 13, páginas 497-501 que la combinación del tratamiento de administración subcutánea ("SC") y de regímenes de dosis menores de interferón alfa-2b y ¡nterleucina-2 SC a pacientes con RCC metastásico progresivo, producía respuesta tumoral con una toxicidad. Debe notarse que las velocidades de respuesta son bajas y que, se requieren para lograr estos resultados, inyecciones de interferón alfa-2b 5 millones IU/m2 tres veces por semana ("TIW"). Además, el interferón alfa-2b tiene muchos efectos colaterales que una gran cantidad de pacientes encuentran inaceptables, y se ha vuelto un problema la adaptación del paciente con las inyecciones de alfa-2b tres veces por semana. De acuerdo con esto, existe la necesidad de una terapia mejorada para tratar a los pacientes que tienen RCC.

SÍNTESIS DE LA INVENCIÓN La presente invención provee un método para tratar un paciente que tiene un carcinoma de célula renal que comprende administrar a este paciente, una dosis terapéuticamente efectiva de interferón alfa modificado con PEG durante un periodo suficiente como para obtener al menos una respuesta tumoral parcial. La presente invención además provee un método para tratar un paciente que tiene carcinoma de célula renal metastásíca que comprende administrar a dicho paciente, una cantidad terapéuticamente efectiva de interferón-alfa modificado con PEG una vez a la semana durante un periodo suficiente como para obtener al menos una respuesta tumoral parcial.

La presente invención además provee un método para tratar a un paciente que tiene un carcinoma de célula renal metastásico que comprende administrar a este paciente entre alrededor de 4.5 microgramos/kg y alrededor de 9.0 microgramos/kg de interferón alfa-2b modificado con PEG una vez a la semana durante un periodo suficiente como para obtener al menos una respuesta tumoral parcial.

DESCRIPCIÓN DETALLA DE LA INVENCIÓN La presente invención provee un método mejorado para tratar pacientes con RCC especialmente aquellos con RCC metastásíco. El método mejorado provee un tratamiento para RCC más seguro, más eficaz y tolerable por medio del uso de inyecciones semanales de ¡nterferón alfa modificado con PEG solo o en combinación con agentes ¡nmunoterapéuticos como por ejemplo, IL-2 o fluorouracilo (5-FU). Los pacientes con RCC incluyen a los que recientemente se les diagnosticó esta enfermedad, así como también incluyen a aquellos pacientes que no toleran o son resistentes al ¡nterferón alfa. El tratamiento con interferón alfa modificado con PEG de acuerdo con la presente invención, continuará durante un mínimo de seis meses, y preferentemente durante al menos doce meses a menos que exista evidencia clínica de progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o el paciente pida discontinuar la terapia. Cuando el interferón-alfa modificado con PEG administrado es ¡nterferón alfa-2b modificado con PEG, la cantidad terapéuticamente efectiva de interferón alfa-2b modificado con PEG administrada está dentro de un rango entre alrededor de 4.5 y alrededor de 9.0 microgramos por kilogramo de interferón alfa-2b modificado con PEG administrado una vez a la semana (QW), preferentemente dentro de un rango entre alrededor de 4.5 y alrededor de 6.5 microgramos por kilogramo de interferón alfa-2b modificado con PEG una vez por semana, más preferentemente dentro de un rango entre alrededor de 5.5 y alrededor de 6.5 microgramos por kilogramo de interferón alfa-2b modificado con PEG una vez por semana, y mejor aún, dentro de un rango de alrededor de 6.0 microgramos por kilogramo de ¡nterferón alfa-2b modificado con PEG una vez por semana. Cuando el interferón-alfa modificado con PEG administrado es interferón alfa-2a modificado con PEG, la cantidad terapéuticamente efectiva del ¡nterferón alfa-2 a administrada está dentro de un rango entre alrededor de 50 microgramos y alrededor de 500 microgramos una vez a la semana, preferentemente entre alrededor de 200 microgramos y alrededor de 250 mícrogramos una vez a la semana. El término "¡nterferón alfa modificado con PEG" como se usa aquí se refiere a los conjugados políetilén glicol-modifícados de interferón alfa, preferentemente ¡nterferón alfa-2a y -2b. El conjugado polietílén-glicol-interferón alfa-2b preferido es PEG?2ooo-interferón alfa 2b. Las frases "interferón alfa conjugado con polietilén glicol de 12.000 de peso molecular" y "PEG-?20oo-IFN alfa" como se utiliza aquí, se refiere a los conjugados como los preparados de acuerdo con los métodos de la solicitud internacional Nr. Wo 95/13090 y contienen enlaces de uretano entre los grupos ¡nterferón alfa-2a o 2b y el polietilén glicol que tiene un peso molecular de 12.000. El PEG?20oo-interferón alfa-2b preferido se prepara enlazado un polímero PEG al grupo épsilon amino de un residuo de usina en la molécula IFN alfa-2b. Una molécula PEG12000 simple se conjuga con los grupos amino libres sobre una molécula IFN alfa-2b por medio de un enlace de uretano. Este conjugado está caracterizado por el peso molecular de PEG?2ooo anexado. El conjugado PEG12000-IFN alfa-2b se formula como un polvo líofilízado para inyección. El objetivo de conjugación del IFN alfa con PEG es para mejorar la distribución de la proteína por medio de la prolongación significativa de la vida útil de plasma, y proporcionando así la actividad prolongada de IFN alfa. El término "interferón alfa" como se usa aquí se refiere a la familia de proteínas específicas de especies altamente homologas que inhiben la replicacíón viral y la proliferación celular y modulan la respuesta inmunológica. Los interferón-alfas típicos adecuados incluyen, pero no están limitados a, interferón alfa-2b recombinante como por ejemplo, interferón Intron-A comercializado por Schering Corporation, Kenilworth, N. J:, ¡nterferón alfa-2 a recombinante como por ejemplo, ¡nterferón Roferon comercializado por Hoffmann-La Roche, Nutley, N. J., interferón alfa-2C recombinante como por ejemplo, interferón Berofor alfa 2 comercializado por Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc., Ridgefíeld, CT., interferón alfa-n1 , una mezcla purificada de interferones alfa naturales como por ejemplo, Sumiferon comercializado por Sumitomo, Japón o ¡nterferón alfa-n1 Wellferon (INS) comercializado por Glaxo-Wellcome Ltd., londres, Gran Bretaña, o un interferón alfa consensual como los descriptos en la patente estadounidense N° 4,897,471 y la patente estadounidense N° 4,695,623 (especialmente en los ejemplos 7, 8 ó 9) y el producto específico distribuido por Amgen Inc., Newbury Park, CA, o ¡nterferón alfa-n3 una mezcla de interferones alfa naturales preparados por Interferon Sciences y comercializados por Purdue Frederick Co., Norwalk, Ct, con el nombre comercial de Alferon. Se prefiere el uso de ¡nterferón alfa-2a o alfa-2b. Como el interferón alfa-2b, entre todos los interferones, tiene la más amplia aprobación mundial para el tratamiento de la interfección crónica por hepatitis C, es el más preferido. La fabricación del interferón alfa-2b se describe en la patente estadounidense N° 4,530,901. Otros conjugados de interferón alfa se pueden preparar enlazado un interfón alfa a un polímero soluble en agua. Una lista no limitantes de estos polímeros incluye a otros homopolímeros de óxido polialquileno como por ejemplo, polipropílén glicoles políoxietilenados, sus copolímeros y sus copolímeros de bloque. Como alternativa a los polímeros basados en políalquilén óxido, se pueden utilizar materiales efectivamente no-antigénicos como por ejemplo, dextrano, polivinilpirrolidonas, poliacrilamidas, alcoholes de polivinilo, polímeros basados en carbohidrato y similares. Estos conjugados de ¡nterferón alfa-polímero se describen en la patente estadounidense N° ,766,106, patente estadounidense N° 4,917,888, solicitud de patente Europea N° 0,236,987, la solicitud de la patente Europea N° 0.510.536, 0,593,868 y 0,809,996 (interferón alfa-2 a modificado con PEG) y la publicación internacional N° WO 95/13090. La composición farmacéutica del ¡nterferón alfa modificado con PEG adecuado para la administración parenteral se puede formular con un regulador adecuado, por ejemplo, Tris-HCl, acetato o fosfato como por ejemplo, un regulador de sodio bibásico7fosfato de sodio monobásico, y excipientes farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, sacarosa), portadores (por ejemplo, albúmina de suero humana), agentes para la toxicidad (por ejemplo, NaCI), conservantes (por ejemplo, timerosol, cresol o benilalcohol), y surfactantes por ejemplo, Tween o polisorbatos) en agua estéril para inyección. El interferón alfa modificado con PEG puede almacenarse como polvo liofílizado bajo refrigeración a 2-8°C. Las soluciones acuosas reconstituidas son estables cuando se almacenan a entre 2o y 8°C y se usan dentro de las 24 horas de reconstitución. Ver por ejemplo, la patente estadounidense N° 4,492,537; la patente estadounidense N° 5,762,923 y la patente estadounidense N° 5,766,582. Las soluciones acuosas reconstituidas también se pueden guardar en jeringas prellenadas multi-dosis como por ejemplo, aquellas útiles para disminuir drogas como por ejemplo, insulina. Las jeringas típicas adecuadas incluyen a los sistemas que comprenden un vial pre-llenado anexado a una jeringa tipo lápiz como por ejemplo NOVOLET Novo Pen comercializado por Novo Nordísk, así como también jeringas tipo lápiz, pre-llenadas que permiten la auto-aplicación fácil por parte del usuario.

Otros sistemas de jeringas incluyen a la jeringa tipo lápiz que comprende un cartucho que contiene un diluyente y polvo de ¡nterferón alfa modificado con PEG liofilízado en un compartimento separado. El término "respuesta tumoral" como se usa aquí se refiere a la reducción o eliminación de todas las lesiones mensurables. El criterio para la respuesta tumoral está basado en el Criterio de Informe WHO [WHO FOCET Publicación, 48-World Health Organización, Geneva, Switzerland, (1979)]. Idealmente, todas las lesiones mensurables uno o bidímensionales deben medirse en cada evaluación. Cuando existen múltiples lesiones en cualquier órgano, estas mediciones pueden no ser posibles y, bajo estas circunstancias, se deben seleccionar, sí están disponibles, hasta 6 lesiones representativas. El término "respuesta completa" ("CR") como se usa aquí se refiere a una completa desaparición de la enfermedad maligna clínicamente detectable, determinada por medio de 2 observaciones a diferencia de no menos de 4 semanas. Se puede realizar una evaluación preliminar con dos mediciones. El término "respuesta parcial" ("PR") como se usa aquí con respecto a (a) una enfermedad díbimensionalmente mensurable se refiere a la disminución en al menos alrededor del 50% de la suma de los productos de los diámetros perpendiculares mayores de todas las lesiones mensurables determinados por medio de 2 observaciones realizadas a no menos de 4 semanas de diferencia y (b) una enfermedad unidimensionalmente mensurable se refiere a una disminución de al menos alrededor de 50% en la suma de los diámetros mayores de todas las lesiones determinadas por 2 observaciones a no menos de 4 semanas de diferencia. No es necesario que todas las lesiones hayan revertido para calificar como respuesta parcial, pero ninguna lesión debe haber progresado y no debe haber aparecido ninguna lesión nueva. Se debe obtener una evidencia serial del cambio apreciable documentada en copias de estudios radiográficos y éstas deben estar disponibles para la subsiguiente revisión. La evaluación debe ser objetiva. El término "enfermedad estable" (SD") como se usa aquí con respecto a (a) una enfermedad bidimensionalmente mensurable se refiere a menos que alrededor del 50% de disminución o menos de alrededor del 25% de aumento en la suma de los productos de los diámetros perpendiculares mayores de todas las lesiones mensurables y (b) una enfermedad unidimensionalmente mensurable, se refiere a menos que alrededor del 50% de disminución o menos que alrededor del 25% de aumento en la suma de los diámetros de todas las lesiones. No deben haber aparecido lesiones nuevas. El término "enfermedad progresiva ("PD")" como se usa aquí se refiere a un aumento mayor que o igual a alrededor del 25% en el tamaño de al menos una lesión bidímensionalmente mensurable (el producto de los diámetros perpendiculares mayores) o unídimensionalmente mensurable o la aparición de una nueva lesión. La ocurrencia de derrame plural o ascitis también se considera como enfermedad progresiva sí está sustanciada por medio de una citología positiva. La fractura o colapso patológico de hueso no son, necesariamente, evidencia del progreso de la enfermedad.

Respuesta tumoral total del sujeto La determinación de una respuesta tumoral total del sujeto para una enfermedad uni- y bidimensionalmente mensurable se realizará de acuerdo con el siguiente cuadro.

Respuesta tumoral total del sujeto Respuesta en Respuesta de Respuesta tumoral total enfermedad enfermedad unidel sujeto bidímensionalmente dimensionalmente mensurable mensurable PD Cualquiera PD Cualquiera PD PD SD SD o PR SD SD CR PR PR SD o PR o CR PR CR SD o PR PR CR CR CR PD: enfermedad progresiva CR: respuesta completa PR: respuesta parcial SD: enfermedad estable Evaluación de la respuesta ante la presencia de una enfermedad no mensurable La enfermedad no mensurable no se utilizará para la evaluación de la respuesta total del sujeto excepto en las siguientes situaciones: a) Respuesta total completa: si la enfermedad no mensurable está presente, debe desaparecer completamente. De otro modo, el sujeto no puede ser considerado como que "responde de manera completa total" b) Progresión total: en el caso de un aumento significativo en el tamaño de la enfermedad no mensurable o del aspecto de una nueva lesión, la respuesta total será progresión. El terminó "pacientes que tienen carcinoma de célula renal o "RCC"" como se usa se refiere a cualquiera paciente que tiene RCC e incluye a los pacientes tratados por primera vez así como también a los pacientes que han experimentado el tratamiento en la etapa metastásica del RCC. El termino "pacientes tratados por primera vez" como se usa aquí se refiere a los pacientes con RCC incluyendo a los pacientes recientemente diagnosticados con RCC, que nunca han sido tratados con una terapia de radiación o cualquier quimioterapia, por ejemplo, fluorouracilo ("5-FU") o terapia hormonal o inmunoterapia, por ejemplo, IL-2, así como también cualquier ¡nterferón, incluyendo pero no limitándose al ¡nterferón alfa, o interferón alfa modificado con PEG. El término "pacientes que experimentaron un tratamiento" como se usa aquí se refiere a aquellos pacientes que han iniciado alguna forma de terapia de radiación o terapia hormonal o quimioterapia incluyendo, pero no limitándose a 5 FU, o inmunoterapía que incluye pero no se limita a IL-2. La interleucina-2 se comercializa con el nombre comercial PROLEUKIN® de Chíron Corporation, Emeryville, CA 94608-3997. Fluorouracilo o 5-FU está disponible como solución inyectable con el nombre comercial ADRUCIL® de Pharmacia & Upjohn Co., Bridgewater, NJ 08807-12665. La cantidad efectiva cuando se utiliza IL-2 está dentro de un rango entre alrededor de 5 y alrededor de 20 millones de unidades internacionales ("IU") por metro cuadrado de área de superficie corporal (m2) tres veces por semana ("TIW") administrada subcutáneamente. En una realización preferida del método de la presente invención, la dosis y el régimen de dosificación para la administración SC de IL-2 combinada con interferón alfa modificado con PEG será de alrededor de 20 millones IU/m2 tres veces por semana la primer semana y cada cuatro semanas y, de alrededor de 5 millones IU/m2 tres veces por semana en las semanas subsiguientes del tratamiento, por ejemplo, las semanas 2, 3, 5, 6, 7, 9, 10, 11 y siguientes. La cantidad efectiva de 5-FU cuando se utiliza está dentro de un rango entre alrededor de 12 mg/kg/día IV (no excediendo los 800 mg) durante 5 días. Sí no se ha producido toxicidad, 6 mg/kg/día IV los días 7, 9, 11 y 13. Para mantenimiento, si la toxicidad en el primer tramo ha sido mínima repetir el tratamiento cada 30 días o de 10 a 15 mg/kg (no excediendo 1 g) una vez a la semana, hasta recuperarse de la toxicidad inicial. Estas dosis se pueden reducir dependiendo de la severidad de la enfermedad y de la condición del paciente y la reacción al interferón alfa modificado con PEG. Una infusión constante con una bomba que se implanta, puede ser más efectiva y menos tóxica que las inyecciones periódicas de bolo. Las formulaciones de interferón-alfa modificado con PEG no son efectivas cuando se administran oralmente, por lo tanto, el método preferido para administrar el interferón-alfa modificado con PEG es parenteral, preferentemente subcutáneo, por inyección IV o IM. Por supuesto, se contemplan otros tipos de administración de ambos medicamentos, tal como se comercializan, por ejemplo, por medio de la pulverización nasal, transdérmícamente, por medio de supositorio, por medio de una forma de dosis de liberación retenida, y por medio de inhalación pulmonar. Cualquier forma de administración será adecuada en tanto las dosis adecuadas se distribuyan sin destruir el ingrediente activo. El siguiente Diseño de Estudio Clínico se puede utilizar para tratar pacientes con RCC de acuerdo con el método de la presente invención. Serán obvias muchas modificaciones de este protocolo de Diseño de Estudio Clínico para el clínico experimentado, y el siguiente Diseño de Estudio no se debe interpretar como limitante del método de esta invención que se define por medio de las reivindicaciones más adelante.

Diseño de Estudio Clínico En una realización preferida del método de la presente invención, varios sujetos con RCC metastásico recibirán interferón alfa 2b modificado con PEG, es decir PEGi2ooo-interferón alfa 2b en dosis de 6.0 microgramos por kilogramo por medio de una inyección subcutánea una vez a la semana.

Duración de Estudio y Esquema de Visitas La duración de este estudio está basada en la respuesta terapéutica, y se determinará para cada sujeto de manera individual. El tratamiento con PEG Intrón continuará durante un mínimo de 6 meses a menos que exista evidencia de progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable, o el sujeto pida discontinuar la terapia. La respuesta del tumor se clasificará comenzando en la semana 8, y se evaluará cada 8 semanas durante el primer año del tratamiento. Los farmacocinétícos de la población se llevarán a cabo en varios puntos del estudio. Además, se informará la calidad de vida y los datos de supervivencia totales. Los sujetos que lograron una respuesta tumoral completa o parcial en 6 meses continuarán con el tratamiento durante otros 6 meses. Se puede utilizar el siguiente protocolo clínico para administrar la terapia RCC de la presente invención. La población del estudio incluirá a pacientes masculinos y femeninos con RCC metastásico y se incluirá si alcanzan los siguientes criterios de inclusión y exclusión.

Criterios de inclusión del sujeto Un sujeto puede ser elegido para participar en este estudio sí él o ella: a) tiene un carcinoma de célula renal metastásico histológicamente documentado b) tiene un Estos de Rendimiento ECOG de 0 ó 1. c) tiene entre > 18 y < 70 años d) tiene una expectativa de vida de > 8 semanas e) tiene una función orgánica final adecuada (hepática, renal, médula ósea, cardiaca) indicada por los siguientes valores de laboratorio: 1 ) Hematología: - Recuento absoluto de neutrófílos (ANC)> 3,000 células/µl - Recuento de plaquetas > 100.000 células/µl - Concentración de hemoglobina > 9 g/dL 2) Función renal y hepática: - Creatinina en suero > 1.8 mg/dL o evaluación de creatinina calculada de > 50 ml/mínuto - bilirrubina en suero > 1.25 veces en limite superior al normal (ULN), a menos por infiltración de la enfermedad - AST/ALT (SGOT/SGPT) > 1.25 veces ULN, a menos debido a infiltración por enfermedad - HBs Ag negativo 3) Calcio en plasma normal f) ha firmado su consentimiento por escrito de estar informado y ser voluntario antes de comenzar el estudio, queriendo participar en este estudio y completar todas las evaluaciones de seguimiento.

Criterios de exclusión del sujeto Un sujeto no puede ser elegido para participar de este estudio si él o ella: a) ha recibido cualquier tratamiento anterior no quirúrgico para RCC; incluyendo quimioterapia, quimioterapia adyuvante, ¡nmunoterapia, terapia por radiación o terapia hormonal. b) tiene evidencia de metástasis en CNS c) tiene una hipersensibilidad conocida a interferón-alfa d) tiene una enfermedad severa cardiovascular, es decir arritmias requieriendo un tratamiento crónico o un trastorno congestivo en corazón (Clasificación NYHA lll o IV) e) tiene una historia de un trastorno neurosiquíátrico que requiere hospitalización f) tiene una historia de ataques de apoplejía g) tiene una disfuncíón tiroidea que no responde a la terapia h) tiene diabetes mellitus no controlada i) tiene una malignidad secundaria activa que amenaza su vida j) tiene una infección activa que requiere antibióticos d) requiere un tratamiento crónico con cortícoesteroides sistémícos I) tiene una historia de seropositividad para HIV m) está embarazada, amamantando o en peligro de estar embarazada y no practica un medio efectivo de antíconcepción n) tiene hepatitis activa o) se sabe que abusa activamente de alcohol o drogas p) ha recibido cualquier terapia experimental dentro de los 30 días del estudio y q) no se ha recuperado de los efectos de cualquier cirugía reciente.

Criterios para discontinuar El investigador clínico tiene el derecho y el deber de interrumpir el tratamiento de cualquier sujeto cuya salud o bienestar se vean amenazados por la continuación de este estudio. Un sujeto puede discontinuar antes de completar el estudio si él o ella: a) tiene un evento adverso clínicamente significativo determinado por el investigador principal. b) requiere retirarse del estudio c) es incapaz de completar las evaluaciones/visitas del estudio debido a circunstancias no previstas d) desarrolla otras condiciones por las cuales, según la opinión del investigador, es mejor para el sujeto retirarse del estudio e) sufre de una depresión severa o cualquier otro trastorno psiquiátrico que requiere hospitalización f) experimenta una respuesta alérgica seria a la droga del estudio manifestada por angíoedema, broncoconstricción o anafilaxís.

Otro Diseño del Estudio Clínico En otra realización preferida del método de tratamiento de la presente invención, los sujetos con RCC metastásicos recibirán ¡nterferón alfa 2b modificado con PEG, es decir, PEG?2ooo-¡nterfón alfa 2b en dosis de 6 microgramos por kilogramo, por inyección subcutánea una vez a la semana en combinación con la administración SC de IL-2 de acuerdo con el régimen siguiente: 20 millones de IU de IL-2/m2 en la semana 1 y cada cuatro semanas y 5 millones IU de IL-2/m2 en las semanas 2, 3, 5, 7, 8, 9, 10, 11 y siguientes.

Análisis de puntos finales primarios v secundarios El punto final de eficacia primaria será la respuesta del tumor en 6 meses. El análisis primario será de comparación de los grupos de tratamiento con respecto a la porción de sujetos con mayor respuesta del tumor en 6 ieses usando la prueba Cochran Mantel-Haenszel ajustada para los estratos.

Se sintetizará la relación de diferencias y los intervalos del 95% de seguridad para la relación de riesgos. Los puntos finales secundarios del estudio serán sobre vida no recidiva en los meses 3, 6 y 12, y sobre vida total. La sobre vida no recidiva y sobrevida total se analizará usando la estadística de rango log. Se proporcionaran los estimativos Kaplan-Meier de las curvas de sobre vida. Se obtendrá la relación de riesgo y el intervalo de 95% de seguridad para la relación de riesgo usando el modelo de riesgos proporcionales de Cox.

Claims (9)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- El uso de interferón alfa modificado con PEG para la fabricación de un medicamento para tratar un paciente que tiene carcinoma de célula renal en donde dicho interferón alfa modificado con PEG se administra durante un período de tiempo suficiente como para lograr al menos una respuesta tumoral parcial.

2.- El uso de la reivindicación 1 donde el interferón modificado con PEG es ¡nterferón alfa-2 a modificado con PEG o interferón alfa-2b modificado con PEG.

3.- El uso de la reivindicación 2 donde el paciente es un paciente que no ha sido tratado.

4.- El uso de la reivindicación 3 donde el paciente que no ha sido tratado tiene un carcinoma de célula renal recientemente diagnosticado.

5.- El uso de la reivindicación 1 donde el paciente ya ha experimentado un tratamiento.

6.- El uso de la reivindicación 5 donde el paciente que experimentó el tratamiento no tolera el interferón alfa o es resistente al interferón alfa.

7.- El uso de la reivindicación 1 donde el período de tiempo es de al menos 3 meses.

8.- El uso de la reivindicación 1 donde la respuesta del tumor es una respuesta tumoral completa. 9.- El uso de interferón alfa modificado con PEG para la fabricación de un medicamento para tratar un paciente que tiene carcinoma de célula renal rnetastática en donde dicho interferón alfa modificado con PEG se administra una vez por semana durante un período de tiempo suficiente como para lograr al menos una respuesta tumoral parcial. 10.- El uso de la reivindicación 9 donde el interferón alfa modificado con PEG es ¡nterferón alfa-2b modificado con PEG y dicho medicamento provee entre alrededor de 4.5 microgramos /kg y alrededor de

9.0 microgramos /kg de interferón alfa-2b modificado con PEG al paciente cuando dicho medicamento se administra una vez a la semana. 11.- El uso de la reivindicación 1 donde el interferón alfa modificado con PEG es interferón alfa-2a modificado con PEG y la cantidad efectiva está dentro de un rango entre alrededor de 200 microgramos y 250 administrados una vez a la semana. 12.- El uso de la reivindicación 9 donde el período de tiempo es de al menos 3 meses. 13.- El uso de la reivindicación 9 donde el período de tiempo es de al menos 6 meses. 14.- El uso de la reivindicación 9 que además comprende administrar una cantidad efectiva de fluorouracilo. 15.- El uso de interferón alfa-2b modificado con PEG para la fabricación de un medicamento para tratar un paciente que tiene carcinoma de célula renal metastátíca en donde dicho medicamento provee entre alrededor de 4.5 microgramos /kg y alrededor de 9.0 microgramos /kg de interferón alfa-2b modificado con PEG al paciente cuando dicho medicamento se administra una vez a la semana durante un período suficiente para obtener al menos una respuesta tu moral parcial. 16.- El uso de la reivindicación 15 donde el período de tiempo es de al menos 6 meses. 17.- El uso de la reivindicación 15 donde el período de tiempo es de al menos 12 meses. 18.- El uso de la reivindicación 15 donde dicho medicamento provee entre alrededor de 4.5 y alrededor de 6.5 microgramos/kg de ¡nterferón alfa-2b modificado con PEG al paciente cuando dicho medicamento se administra una vez a la semana. 19.- El uso de la reivindicación 15 donde se logra una respuesta completa del tumor. 20.- El uso de la reivindicación 15 que además comprende administrar una cantidad efectiva de IL-2.