MX2015006248A - Derivados de nucleosido 2'-alquinilo sustituido para el tratamiento de enfermedades virales. - Google Patents

Derivados de nucleosido 2'-alquinilo sustituido para el tratamiento de enfermedades virales.

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Stephane L Bogen
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Abstract

La presente invención se refiere a derivados de nucleósido 2'-alquiniIo sustituido de Fórmula (I): (ver Fórmula) y sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde B, X, R1, R2, R3 y R4 son como se definen en la presente; la presente invención se refiere también a composiciones que comprenden por lo menos un derivado de nucleósido 2'-alquinilo sustituido, y métodos para utilizar los derivados de nucleósido 2'-alquinilo sustituido para tratar o prevenir infección por HCV en un paciente.

Description

DERIVADOS DE NUCLEÓSIDO 2 -ALOUINILO SUSTITUIDO PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES VIRALES CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a Derivados de Nucleósido 2'-Alquinilo Sustituido, composiciones que comprenden por lo menos un Derivado de Nucleósido 2'-Alquinilo Sustituido, y métodos para utilizar los Derivados de Nucleósido 2'-Alquinilo Sustituido para tratar o prevenir infección por HCV en un paciente.
ANTECEDENTESDELAINVENCIÓN La infección por el virus de la hepatitis C (HCV, por sus siglas en inglés) es un importante problema de salud que conduce a la enfermedad hepática crónica, como la cirrosis y el carcinoma hepatocelular, en un número sustancial de individuos infectados, calculado en 2-15% de la población mundial. Existen más de 3 millones personas crónicamente infectadas solo en Estados Unidos, de acuerdo con el Centro de E.U.A. para el Control de la Enfermedad. Aproximadamente 150 millones de individuos están infectados crónicamente en todo el mundo, con por lo menos 3 a 4 millones de personas infectadas cada año. Ficha téenica de la hepatitis C, Organización Mundial de la Salud, julio 2012. Una vez que infectadas, aproximadamente 20% de las personas eliminan el virus, pero el resto albergan el HCV el resto de sus vidas. Diez a veinte por ciento de individuos crónicamente infectados desarrollan finalmente cirrosis que destruye el hígado o cáncer. El HCV se transmite parenteralmente por sangre y productos de sangre contaminada, agujas contaminadas, o sexualmente y verticalmente de madres infectadas o madres portadoras a su descendencia.
Se han tomado diferentes enfoques para la terapia del HCV, los cuales incluyen la inhibición de proteinasa de serina viral (proteasa NS3), helicasa, y polimerasa de ARN dependiente de ARN (NS5B), y el desarrollo de una vacuna. Los tratamientos de investigación y actuales para la infección por HCV han sido revisados en Poordad et ai., Treating hepatitis C: current standard of care and emerging direct-acting antiviral agents. 10urnal of Viral Hepatitis 19: 449-464 (2012); Asselah et al., Protease and polymerase inhibitors for the treatment of hepatitis C. Liver International 29(sl): 57-67 (2009); G.J. Dore. The changing therapeutic landscape for hepatitis C. Med. J. Australia 196: 629-632 (2012); y Balsano, Mini Re v. Med. Chem. 8(4): 307-318, 2008. A pesar de la disponibilidad de opciones terapéuticas de tratamiento, la infección crónica por HCV sigue siendo una preocupación mayor en el área de la salud. Además, no existe una vacuna establecida para el HCV. Por consiguiente, existe una necesidad de agentes terapéuticos mejorados que combatan efectivamente la infección crónica por HCV.
El virión de HCV es un virus de ARN de cadena positiva envuelto con una sola secuencia genómica de oligoribonucleótidos de aproximadamente 9400 bases la cual codifica una poliproteína de aproximadamente 3,000 aminoácidos. Los productos proteínicos del gen de HCV consisten de las proteínas estructurales C, El y E2, y las proteínas no estructurales NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B. Se cree que las proteínas no estructurales (NS) proveen la maquinaría catalítica para la replicación viral.
La proteasa NS3 libera NS5B, la polimerasa de ARN dependiente de ARN a partir de la cadena de poliproteína. Se requiere la polimerasa de NS5B de HCV para la síntesis de un intermediario de ARN de cadena negativa a partir de un ARN viral genómico de cadena positiva que sirve como un patrón en el ciclo de replicación del HCV. La polimerasa de NS5B es un componente esencial en el complejo de replicación del HCV. Véase K. Ishi, et al, "Expression of Hepatitis C Virus NS5B Protein: Characterization of Its RNA Polymerase Activity and RNA Binding," Hepatoiogy, 29:1227-1235 (1999) y V. Lohmann, et al, "Biochemical and Kinetic Analyses of NS5B RNA-Dependent RNA Polymerase of the Hepatitis C Virus," Viroiogy, 249: 108-118 (1998). La inhibición de la polimerasa de NS5B de HCV evita la formación del ARN del HCV de doble cadena y por lo tanto, constituye un enfoque atractivo para el desarrollo de terapias antivirales específicas del HCV.
El desarrollo de inhibidores de polimerasa de NS5B de HCV con potencial para el tratamiento de la infección por HCV se ha revisado en Poordad et al (2012), suprar, Asselah et al (2009), suprar, y Chatel-Chaix et al Direct-acting and host-targeting HCV inhibitors: current and future directions. Current Opinión in Viroiogy, 2:588-598 (2012). La actividad de ribonucleósidos de purina contra polimerasa de HCV se reportó por A.E. Eldrup et al, "Structure-Activity Relationship of Purine Ribonucleosides for Inhibition of HCV RNA-Dependent RNA Polymerase," 1 Med. Chem., 47:2283-2295 (2004). Los análogos de nucleósidos que se dicen son útiles para el tratamiento de la hepatitis C se describen en WO 2011/035231, WO 2005/003147, WO 2010/0081628, U.S. 7,879,815, WO 2010/075517, WO 2010/002877, y WO 2009/132123.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la presente invención proporciona Compuestos de Fórmula (I): o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: B es una base de pirimidina; X es O, S o CH2; R1 es H, o R1 y R2 se unen para formar un grupo que tiene la fórmula: R3es H, F, -OR12, NH2, -CN, N3, -SR12 o -CºCR5; R4 es H, F, -OR12, NH2, -CN, N3, -SR12, -Oi -Cw arilo) o -CºCR5, de manera que por lo menos uno de R3 y R4 sea -CºCR5; R5 es H, alquilo de Ci-Q, etinilo, cicloalquilo de C -C7, arilo de -C6-C10, en donde dicho grupo alquilo de C1-C6, dicho grupo etinilo, dicho grupo cicloalquilo de C3-C7 y dicho grupo arilo de -C6-C10 se pueden sustituir opcionalmente con uno o más grupos R6; cada suceso de R6 se selecciona independientemente de alquilo de - , halo, -OR12, N(R12)2, -CN, cicloalquilo de C3-C7, fenilo y bencilo; R7 es H, arilo de C6-Ci0, heteroarilo monocíclico de 5- o 6-miembros, heteroarilo bicíclico de 9- o 10- miembros, en donde dicho grupo arilo de C6-Ci0, dicho grupo hateroarilo monocíclico de 5- o 6-miembros y dicho grupo heteroarilo bicíclico de 9- o 10-miembros se pueden sustituir opcionalmente con halo, alquilo de Ci-C6, -O-(Ci-C6 alquilo) o -(Ci-C3 alquileno)-C(O)0-(Cr C6 alquilo); R8es H, alquilo de - , cicloalquilo de C3-C7, fenilo o bencilo; R9es H, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C7, fenilo o bencilo; R10 es H, alquilo de C3-C20, alquenilo de C2-C20, -(C3-C3 alquileno)m-(C3-C7 cicloalquilo) o -(CrC3 alquileno)m-(C6-C10 arilo); R11 es H, alquilo de CrC6, cicloalquilo de C3-C7, -(CrC3 alquileno)m-C6-Ci0 arilo, heteroarilo monocíclico de 5- o 6-miembros , heteroarilo bicíclico de 9- o 10-miembros; cada suceso de R12 es independientemente H, alquilo de CrC6, cicloalquilo de C3-C7 o arilo de C6-Ci0; y cada suceso de m es independientemente 0 o 1.
Los Compuestos de Fórmula (I) (también mencionados en la presente como "Derivados de Nucleósido 2'-Alquinilo Sustituido") y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser útiles, por ejemplo, para inhibir la replicación viral de HCV o actividad de replicón, para inhibir la actividad de NS5B de HCV y para tratar o prevenir la infección por HCV en un paciente. Sin limitarse a una teoría específica, se cree que los Derivados de Nucleósido 2'-Alquinilo Sustituido inhiben la replicación viral de HCV mediante la inhibición de NS5B de HCV.
En consecuencia, la presente invención provee métodos para el tratamiento o prevención de infección por HCV en un paciente, que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de por lo menos un Derivado de Nucleósido 2'-Alquinilo Sustituido.
Los detalles de la invención se exponen más abajo en la descripción detallada anexa.
Otras modalidades, aspectos y características de la presente invención se describen adicionalmente o serán evidentes de la descripción subsiguiente, los ejemplos y las reivindicaciones anexas.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a Derivados de Nucleósido 2'-Alquinil Sustituido, composiciones que comprenden por los menos un Derivado de Nucleósido 2'-Alquinil Sustituido, y métodos para utilizar los Derivados de Nucleósido 2'-Alquinil Sustituido para tratar o prevenir infección por HCV en un paciente.
Definiciones v Abreviaturas Los términos utilizados en la presente tienen su significado normal, y el significado de tales términos es independiente en cada ocurrencia de los mismos. No obstante, y excepto en donde se indique de otra manera, las siguientes definiciones se aplican en toda la especificación y reivindicaciones. Los nombres químicos, nombres comunes y estructuras químicas se pueden usar de forma intercambiable para describir la misma estructura. Si se hace referencia a un compuesto químico usando tanto una estructura química como un nombre químico y existe una ambigüedad entre la estructura y el nombre, entonces predomina la estructura. Estas definiciones aplican independientemente de su un término es usado por sí mismo o en combinación con otros términos, a menos que se indique de otro modo. Por lo tanto, la definición de "alquilo" se aplica a "alquilo" así como también a las porciones "alquilo" de "hidroxialquilo," "haloalquilo," "-O-alquilo," etc...
Como se utilizan en la presente y en toda esta descripción, los siguientes términos, a menos que se indique de otra manera, se entenderá que tienen los siguientes significados: Un "paciente" es un humano o mamífero no humano. En una modalidad, el paciente es un humano. En una modalidad, el paciente es un chimpancé.
El término "cantidad efectiva" como se usa en la presente, se refiere a una cantidad del Derivado de Nucleósido 2'-Alquinilo Sustituido y/o un agente terapéutico adicional, o una composición del mismo que es efectiva para producir el efecto terapéutico, mejorador, inhibitorio o preventivo deseado cuando se administra a un paciente que padece de una infección viral o trastorno relacionado con virus. En las terapias de combinación de la presente invención, una cantidad eficaz se puede referir a cada agente individual o a la combinación en su conjunto, en donde las cantidades administradas de todos los agentes son eficaces juntas, pero en donde el agente componente de la combinación puede no estar presente individualmente en una cantidad eficaz.
El término "prevenir", como se usa en la presente con respecto a una infección viral por HCV o trastorno relacionado con el virus de HCV, se refiere a reducir la probabilidad o severidad de infección por HCV.
El término " alquilo," como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo hidrocarburo alifático que tiene uno de sus átomos de hidrógeno reemplazado con un enlace. Un grupo alquilo puede ser recto o ramificado y contener de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono. En una modalidad, un grupo alquilo contiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono. En modalidades diferentes, un grupo alquilo contiene de 1 a 6 átomos de carbono (Ci-C6 alquilo) o de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono (Ci-C4 alquilo). Ejemplos no limitativos de los grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, tere-butilo, n-pentilo, neopentilo, isopentilo, n- hexilo, isohexilo y neohexilo. Un grupo alquilo puede ser no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, -O-alquílo, -O-arilo, -alquilen-O-alquilo, alquiltio, -NH2, -NH(alquilo), -l\l(alquilo)2, - NH(cicloalquilo), -O-C(O)-alquilo, -0-C(O)-arilo, -0-C(0)-cicloalquilo, -C(0)0H y -C(0)0-alquilo. En una modalidad, un grupo alquilo es lineal. En otra modalidad, un grupo alquilo es ramificado. A menos que se indique de otro modo, un grupo alquilo está no sustituido.
El término " alquenilo," como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo hidrocarburo alifático que contiene por lo menos un doble enlace carbono-carbono y que tiene uno de sus átomos de hidrógeno reemplazado con un enlace. Un grupo alquenilo puede ser recto o ramificado y contener de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono. En una modalidad, un grupo alquenilo contiene de aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono. En otra modalidad, un grupo alquenilo contiene de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Ejemplos no limitativos de grupos alquenilo incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-met¡lbut-2-enilo, n-pentenilo, octenilo y decenilo. Un grupo alquenilo puede ser no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, -O-alquilo, -O-arilo, -alquilen-O-alquilo, alquiltio, -NH2, -NH(alquilo), -N(alqullo)2, -NH(cicloalquilo), -0-C(0)-alquilo, -0-C(0)-arilo, -O-C(O)-cicloalquilo, -C(0)0H y -C(0)0-alquilo. El término "alquenilo de C2-C6" se refiere a un grupo alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono. A menos que se indique de otro modo, un grupo alquenilo está no sustituido.
El término " alquinilo," como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo hidrocarburo alifático que contiene por lo menos un triple enlace carbono-carbono y que tiene uno de sus átomos de hidrógeno reemplazado con un enlace. Un grupo alquinilo puede ser recto o ramificado y contener de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono. En una modalidad, un grupo alquinilo contiene de aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono. En otra modalidad, un grupo alquinilo contiene de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Ejemplos no limitativos de grupos alquinilo incluyen etinilo, propinilo, 2-butinilo y 3-metilbutinilo. Un grupo alquinilo puede ser no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, -O-alquilo, -O-arilo, -alquilen-O-alquilo, alquiltio, -NH2, -NH(alquilo), -N(alquilo)2, -NH(cicloalquilo), -0-C(0)-alquilo, -0-C(0)-arilo, -0-C(0)-cidoalquilo, -C(0)0H y -C(0)0-alquilo. El término "alquinilo de C2-C6" se refiere a un grupo alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono. A menos que se indique de otro modo, un grupo alquinilo está no sustituido.
El término " alquileno," como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo, como se definió arriba, en donde uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo ha sido reemplazado con un enlace. Ejemplos no limitativos de grupos alquileno incluyen -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH(CH3)- y -CH2CH(CH3)CH2-. En una modalidad, un grupo alquileno tiene de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. En otra modalidad, un grupo alquileno es ramificado. En otra modalidad, un grupo alquileno es lineal. En una modalidad, un grupo alquileno es -CH2-. El término "alquileno de C1-C6" se refiere a un grupo alquileno que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
El término "arilo," como se utiliza en la presente, se refiere a un sistema de anillo aromático monocíclico o multicíclico que comprende de aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono. En una modalidad, un grupo arilo contiene de aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Un grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes, y son como se define en la presente a continuación. En una modalidad, un grupo arilo se puede fusionar opcionalmente a un grupo cicloalquilo o cidoalcanoilo. Ejemplos no limitativos de grupos arilo incluyen fenilo y naftilo. En una modalidad, un grupo arilo es fenilo. A menos que se indique de otro modo, un grupo arilo está no sustituido.
El término "arileno," como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo bivalente derivado de un grupo arilo, tal como definió arriba, por remoción de un átomo de hidrógeno de un carbón de anillo de un grupo arilo. Un grupo arileno se puede derivar de un sistema de anillo aromático monocíclico o multicíclico que comprende de aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono. En una modalidad, un grupo arileno contiene de aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. En otra modalidad, un grupo arileno es un grupo naftileno. En otra modalidad, un grupo arileno es un grupo fenileno. Un grupo arileno puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes, y son como se define en la presente a continuación. Un grupo arileno es divalente y cualquier enlace disponible en un grupo arileno puede conectarse a cualquier grupo que flanquea el grupo arileno. Por ejemplo, el grupo "A-arileno-B," en donde el grupo arileno es: se entiende que representa ambos: En una modalidad, un grupo arileno se puede fusionar opcionalmente a un grupo cicloalquilo o cicloalcanoilo. Ejemplos no limitativos de grupos arileno incluyen fenileno y naftaleno. En una modalidad, un grupo arileno está no sustituido. En otra modalidad, un grupo arileno es: A menos que se indique de otro modo, un grupo arileno está no sustituido.
El término "cicloalquilo," como se utiliza en la presente, se refiere a un sistema de anillo no aromático mono- o multicíclico que comprende de 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono del anillo. En una modalidad, un cicloalquilo contiene de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono del anillo. En otra modalidad, un cicloalquilo contiene de 3 a aproximadamente 7 átomos del anillo. En otra modalidad, un cicloalquilo contiene de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos del anillo. El término "cicloalquilo" también abarca un grupo cicloalquilo, como se definió anteriormente, que se fusiona a un anillo arilo (por ejemplo, benceno) o heteroarilo. Ejemplos no limitativos de cicloalquilos monocíclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Ejemplos no limitativos de cicloalquilos multicíclicos incluyen 1-decalinilo, norbornilo, y adamantilo. Un grupo cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes, y son como se define en la presente a continuación. En una modalidad, un grupo cicloalquilo está no sustituido. El término "cicloalquilo de 3 a 6-miembros" se refiere a un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono del anillo. A menos que se indique de otro modo, un grupo cicloalquilo está no sustituido. Un átomo de carbono del anillo de un grupo cicloalquilo puede estar funcionalizado como un grupo carbonilo. Un ejemplo ilustrativo de dicho grupo cicloalquilo (también mencionado en la presente como un grupo "cicloalcanoilo") incluye, pero no se limita a, ciclobutanoilo: El término "halo," como se utiliza en la presente, significa -F, -Cl, -Br o -I.
El término "haloalquilo," como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo, como se definió arriba, en donde uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo han sido reemplazados con un halógeno. En una modalidad, un grupo haloalquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono. En otra modalidad, un grupo haloalquilo se sustituye con 1 a 3 átomos de F. Ejemplos no limitativos de grupos haloalquilo incluyen -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CI y -CCI3. El término "haloalquilo de Ci-C6" se refiere a un grupo haloalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
El término "hidroxialquilo," como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo, como se definió arriba, en donde uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo han sido reemplazados con un grupo -OH. En una modalidad, un grupo hidroxialquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos no limitativos de grupos hidroxialquilo incluyen -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH y -CH2CH(OH)CH3. El término "hidroxialquilo de Ci-C6" se refiere a un grupo hidroxialquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
El término " heteroarilo," como se utiliza en la presente, se refiere a un sistema de anillo aromático monocíclico o multicíclico que comprende aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos del anillo, en donde de 1 a 4 de los átomos del anillo son independientemente O, N o S y los átomos restantes del anillo son átomos de carbono. En una modalidad, un grupo heteroarilo tiene 5 a 10 átomos del anillo. En otra modalidad, un grupo heteroarilo es monocíclico y tiene 5 o 6 átomos del anillo. En otra modalidad, un grupo heteroarilo es bicíclico. Un grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser ¡guales o diferentes, y son como se define en la presente a continuación. Un grupo heteroarilo se une por medio de un átomo de carbono del anillo, y cualquier átomo de nitrógeno de un heteroarilo se puede oxidar opcionalmente al N-óxido correspondiente. El término "heteroarilo" también abarca un grupo heteroarilo, como se definió anteriormente, que se fusiona a un anillo benceno. Ejemplos no limitativos de heteroarilos incluyen piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, piridona (incluyendo piridonas N-sustituidas), isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, fthalazinilo, oxindolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, imidazo[2,l-b]tiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, bencimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1,2,4-triazinilo, benzotiazolilo y similares y todas sus formas isoméricas. El término "heteroarilo" también se refiere a porciones heteroarilo parcialmente saturadas tal como, por ejemplo, tetrahidroisoquinolilo, tetrahidroquinolilo y similares. En una modalidad, un grupo heteroarilo es un heteroarilo de 5 miembros. En otra modalidad, un grupo heteroarilo es un heteroarilo de 6 miembros. En otra modalidad, un grupo heteroarilo comprende un grupo heteroarilo de 5- a 6-miembros fusionado a un anillo benceno. A menos que se indique de otro modo, un grupo heteroarilo está no sustituido.
El término "heterocicloalquilo," como se utiliza en la presente, se refiere a un sistema de anillo no aromático saturado monocíclico o multicíclico que comprende 3 a aproximadamente 11 átomos del anillo, en donde de 1 a 4 de los átomos del anillo son Independientemente O, S, N o Si y el resto de los átomos del anillo son átomos de carbono. Un grupo heterocicloalquilo puede unirse por medio de un carbono del anillo, átomo de silicio del anillo o átomo de nitrógeno del anillo. En una modalidad, un grupo heterocicloalquilo es monocíclico y tiene de 3 a aproximadamente 7 átomos del anillo. En otra modalidad, un grupo heterocicloalquilo es monocíclico y tiene de aproximadamente 4 a aproximadamente 7 átomos del anillo. En otra modalidad, un grupo heterocicloalquilo es bicíclico y tiene de aproximadamente 7 a aproximadamente 11 átomos del anillo. En incluso otra modalidad, un grupo heterocicloalquilo es monocíclico y tiene 5 o 6 átomos del anillo. En una modalidad, un grupo heterocicloalquilo es monocíclico. En otra modalidad, un grupo heterocicloalquilo es bicíclico. No hay átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes presentes en el sistema del anillo. Cualquier grupo -NH en un anillo heterocicloalquilo puede existir protegido tal como, por ejemplo, como un grupo -N(BOC), -N(Cbz), -N(Tos) y similares; dichos grupos heterocicloalquilo protegidos se consideran parte de esta invención. El término "heterocicloalquilo" también abarca un grupo heterocicloalquilo, como se definió anteriormente, que se fusiona a un anillo arilo (por ejemplo, benceno) o heteroarilo. Un grupo heterocicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes, y son como se define en la presente a continuación. El átomo de nitrógeno o azufre del heterocicloalquilo puede estar opcionalmente oxidado al correspondiente N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido. Ejemplos no limitativos de anillos heterocicloalquilo monocíclicos incluyen oxetanilo, piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, delta-lactama, delta-lactona, silaciclopentano, silapirrolidina y similares, y todos sus isómeros. Ejemplos ilustrativos no limitativos de un grupo heterocicloalquilo que contiene sililo incluye: · Un átomo de carbono del anillo de un grupo heterodcloalquilo puede estar funcionallzado como un grupo carbonilo. Un ejemplo ilustrativo de dicho grupo heterocicloalquilo es: En una modalidad, un grupo heterocicloalquilo es un heterocicloalquilo monocíclico de 5 miembros. En otra modalidad, un grupo heterocicloalquilo es un heterocicloalquilo monocíclico de 6 miembros. El término "cicloalquilo monocíclico de 3 a 6-miembros" se refiere a un grupo heterocicloalquilo monocíclico que tiene de 3 a 6 átomos del anillo. El término "cicloalquilo monocíclico de 4 a 6-miembros" se refiere a un grupo heterocicloalquilo monocíclico que tiene de 4 a 6 átomos del anillo. El término "heterocicloalquilo bicíclico de 7 a 11-miembros" se refiere a un grupo heterocicloalquilo bicíclico que tiene de 7 a 11 átomos del anillo. A menos que se indique de otro modo, un grupo heterocicloalquilo está no sustituido.
El término "sustituyente del sistema del anillo," como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo sustituyente fijo a un sistema de anillo aromático o no aromático que, por ejemplo, reemplaza un hidrógeno disponible en el sistema del anillo. Los sustituyentes del sistema del anillo pueden ser iguales o diferentes, y cada uno se selecciona de manera independiente. Ejemplos de sustituyentes del sistema del anillo incluyen alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, -alquilen-arilo, -arilen-alquilo, -alquilen-heteroarilo, -alquenilen-heteroarilo, -alquinilen-heteroarilo, -OH, hidroxialquilo, haloalquilo, -O-alquilo, -O-haloalquilo, -alquilen-O-alquilo, -O-arilo, -O-alquilen-arilo, acilo, -C(O)-arilo, halo, -N02, -CN, -SF5, -C(O)0H, -C(0)0-alquilo, -C(0)0-arilo, -C(0)0-alquilen-arilo, -S(O)-alquilo, -S(0)2-alquilo, -S(0)-arilo, -S(0)2-arilo, -S(0)-heteroarilo, -S(0)2-heteroarilo, -S-alquilo, -S-arilo, -S-heteroarilo, -S-alquilen-arilo, -S-a Iq u i len -heteroarilo, -S(0)2-alquilen-arilo, -S(0)2-alquilen-heteroarilo, -Si(alquilo)2, -Si(arilo)2, -Si(heteroarilo)2, -Si(alquil)(arilo), -Si(alquil)(cicloalquilo), - Si(alquil)(heteroarilo), cicloalquilo, heterocicloalquilo, -O-C(0)-alquilo, -0- C(O)-arilo, -O-C(O)-ddoalquilo, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NH(alquilo), -N(Y!)(Y2), -alquileno-N(Y!)(Y2), -C(0)N(Y!)(Y2) y -S(O)2N(Y!)(Y2), en donde Yi y Y2 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo y alquilen-arilo. "El sustituyente del sistema del anillo" también puede significar una sola porción que reemplaza de manera simultánea dos hidrógenos disponibles en dos átomos de carbono adyacentes (un H en cada carbono) en un sistema del anillo. Ejemplos de dicha porción son metilendioxi, etilendioxi, -C(CH3)2- y similares que forman porciones tales como, por ejemplo: El término "sustituido" significa que uno o más hidrógenos en el átomo designado se sustituye por una selección del grupo indicado, siempre que la valencia normal del átomo designado bajo las circunstancias existentes no se exceda, y que la sustitución resulte en un compuesto estable. Combinaciones de sustituyentes y/o variables son permitidas sólo si tales combinaciones dan lugar a compuestos estables. Por "compuesto estable" o "estructura estable" se entiende un compuesto que es suficientemente fuerte para sobrevivir el aislamiento en un grado útil de pureza de una mezcla de reacción y formulación en un agente terapéutico eficaz.
La expresión "en forma sustancialmente purificada," como se utiliza en la presente, se refiere al estado físico de un compuesto después que el compuesto es aislado de un procedimiento sintético (por ejemplo, de una mezcla de reacción), una fuente natural o una combinación de éstos. El término "en forma sustancialmente purificada," también se refiere al estado físico de un compuesto después que el compuesto se obtiene de un procedimiento o procedimientos de purificación descritos en la presente o son bien conocidos por los expertos en la téenica (por ejemplo, cromatografía, recristalización y similares), en pureza suficiente para ser caracterizable por técnicas analíticas estándar descritas o bien conocidas por los expertos en la técnica.
También se debe notar que se supone que cualquier carbono y también heteroátomo con valencias no satisfechas en el texto, los esquemas, ejemplos y cuadros de la presente, tiene el número suficiente de átomos de hidrógeno para satisfacer las valencias.
Cuando un grupo funcional en un compuesto es denominado "protegido", esto significa que ese grupo esta en forma modificada para excluir cualquier reacción secundaria indeseable en el sitio protegido cuando el compuesto se somete a una reacción. Grupos protectores adecuados serán reconocidos por los expertos en la téenica así como por referencia a libros de texto estándar tal como, por ejemplo, T. W. Greene et al, Protective Groups in Organic Synthesis (1991), Wilcy, New York.
Cuando cualquier sustituyeme o variable (por ejemplo, alquilo de C1-C6, R5, R6, etc.) ocurre más de una vez en cualquier constituyente o en la Fórmula (I), su definición en cada suceso es independiente de su definición en cada otro seceso, a menos que se indique de otra forma.
Como se usa en la presente descripción, el término "composición" pretende incluir un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que se origina, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
También se contemplan en la presente descripción los profármacos y solvatos de los compuestos de la invención. Una discusión de profármacos se proporciona en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversib/e Carríers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press. El término "profármaco" significa un compuesto (por ejemplo, un precursor del fármaco) que se transforma in vivo para proporcionar un Derivado de Nucleósido 2'-Alquinilo Sustituido o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto. La transformación puede ocurrir por medio de varios mecanismos (por ejemplo, por medio de procesos metabólicos o químicos), tales como por ejemplo por hidrólisis en la sangre.
Por ejemplo, si un Derivado de Nucleósido 2'-Alquinilo Sustituido o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del compuesto contiene un grupo funcional de ácido carboxílico, un profármaco puede comprender un éster formado por el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo ácido con un grupo tal como, por ejemplo, alquilo de (Cx— C8), alcanoiloximetilo de (C2-Ci2), l-(alcanoiloxi)etilo que tiene de 4 a 9 átomos de carbono, l-metil-1-(alcanoiloxi)-etilo que tiene de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, l-(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, 1-metil-l-(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 5 a 8 átomos de carbono, N-(alcoxicarbonil)aminometilo que tiene de 3 a 9 átomos de carbono, l-(N-(alcox¡carbonil)amino)etilo que tiene de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4-crotonolactonilo, gamma-butirolacton-4-ilo, di-N,N-(Ci-C2)alquilam¡no(C2-C3)alquilo (tal como b-dimetila inoetilo), carbamoil-(Ci-C2)alquilo, N,N-di (Ci-C2)alquilcarbamotT(Ci-C2)alquilo y piperidino-, pirrolidino- o morfol¡no(C2-C3)alquilo, y similares.
De igual manera, si un Derivado de Nucleósido 2'-Alquinilo Sustituido contiene un grupo funcional de alcohol, un profármaco se puede formar por el reemplazo de uno o más de los átomos de hidrógeno de los grupos de alcohol con un grupo tal como, por ejemplo, alcanoiloximetilo de (Ci-C6), l-ÍÍ - jalcanoiloxijetilo, l-metil-l-((Ci-C6)alcano¡lox¡)et¡lo, (C Cejalcoxicarboniloximetilo, N-(Ci-C6)alcoxicarbonilam¡nometilo, succinoilo, alcanoilo de ( -Ce), a-amino(Ci-C4)alquilo, a-amino(C1 -C4)alquilen-arilo, arilacilo y a-aminoacilo, o a-aminoacil-a-aminoacilo, en donde cada grupo a-aminoacilo se selecciona de manera independiente de L-aminoácidos naturales, o glicosilo (el radical resultante de la remoción de un grupo hidroxilo de la forma hemiacetal de un carbohidrato). Otro ejemplo no limitativo de profármacos derivados de alcohol incluyen -P(0)(OH)2; -P(0)(-O-Ci-C6alquilo)2; -P(0)(-NH-(grupo o-aminoacilo))(-0-arilo); -P(0)(-0-(CrC6 alquileno)-S-acil)(-NH-arilalquilo); cualquier éster de fosfato cíclico que forma un puente entre dos grupos hidroxilo de ribosa, tales como: en donde el éster de fosfato cíclico forma un puente entre el grupo 3'-OH y los grupos 5'-OH; y los que se describen en la patente de E.U.A. No. 7,879,815; Publicación Internacional Nos. W02005/003047, W02008/082602, W02010/0081628, W02010/075517 y W02010/075549; Mehellou, Chem. Med. Chem., 5:1841-1842 (2005); Bobeck et ai., Antiviral Therapy 15:935-950 (2010); Furman etat, Future Medicinal Chemistry, 1:1429-1452 (2009); and Erion, Microsomes and Drug Oxidations, Proceedings of the International Symposium, 17th, Saratoga Springs, NY, Estados Unidos, Julio 6-10, 2008, 7-12 (2008).
Si un Derivado de Nucleósido 2'-Alquinilo Sustituido incorpora un grupo funcional de amina, un profármaco se puede formar por el reemplazo de un átomo de hidrógeno en el grupo amina con un grupo tal como, por ejemplo R-carbonilo-, RO-carbonilo-, NRR'-carbonilo- en donde R y R' cada uno es de forma independiente alquilo de (CrCi0), cicloalquilo de (C3-C7), bencilo, un a-aminoacilo natural, -CÍOHjCÍOjOY1 en donde Y1 es H, alquilo de (Cr ) o bencilo, -C(OY2)Y3 en donde Y2 es alquilo de (C1-C4) y Y3 es alquilo de (Ci-Cs); carboxi (Ci-Qalquilo; aminoíCr jalquilo o mono-N- o di-N,N-(Ci-C6)alquilaminoalquilo; -C(Y4)Y5 en donde Y4 es H o metilo y Y5 es mono-N- o di-N,N-(Ci-C6)alquilamino morfolino; piperidin-1-ilo o pirrolidin-l-ilo, y similares.
Los ésteres farmacéuticamente aceptables de los presentes compuestos incluyen los siguientes grupos: (1) ásteres de ácido carboxílico obtenidos por esterificación del grupo hidroxi de un compuesto hidroxilo, en el que la porción no carbonilo de la porción de ácido carboxílico del grupo éster se selecciona de alquilo de cadena recta o ramificada (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, t-butilo, sec-butilo o n-butilo), alcoxialquilo (por ejemplo metoximetilo), aralquilo (por ejemplo bencilo), ariloxialquilo (por ejemplo, fenoximetilo), arilo (por ejemplo fenilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, con halógeno, alquilo, alquilo de Cu, -0-(CMalquilo) o amino); (2) ásteres de sulfonato, tales como alquil- o aralquilsulfonilo (por ejemplo, metanosulfonilo); (3) ásteres de aminoácido (por ejemplo L-valilo o L-isoleucilo); (4) ásteres de fosfonato; y (5) ásteres de mono-, di- o trifosfato. Los ásteres de fosfato pueden estar esterificados adicionalmente, por ejemplo, mediante un alcohol de Ci-20 o derivado reactivo del mismo, o mediante un 2,3-di-acil(C6-24) glicerol.
Uno o más compuestos de la invención pueden existir en formas no solvatadas así como en formas solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables, tales como agua, etanol, y similares, y se considera que la invención abarca las formas tanto solvatadas como no solvatadas. "Solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de solvente. Esta asociación física incluye grados variables de enlaces iónicos y covalentes, incluyendo enlaces de hidrógeno. En ciertos casos el solvato será capaz de aislamiento, por ejemplo cuando se incorporan una o más moléculas de solvente en la red cristalina del sólido cristalino. "Solvato" abarca solvatos tanto en fase de solución como aislables. Los ejemplos no limitativos de los solvatos incluyen etanolatos, metanolatos, y similares. Un "hidrato" es un solvato en donde la molécula de solvente es el agua.
Opcionalmente, uno o más compuestos de la Invención se pueden convertir en un solvato. La preparación de los solvatos es conocida generalmente. De este modo, por ejemplo, M. Caira et al, J. Pharmaceutical Se/., 93(3). 601-611 (2004) describe la preparación de solvatos del fluconazol antifúngico en acetato de etilo así como del agua. Preparaciones similares de solvatos, hemisolvato, hidratos y similares se describen por E. C. van Tonder etal, AAPS PharmSciTechours. , 5(1}, artículo 12 (2004); y A. L. Bingham etal, Chem. Commun., 603-604 (2001). Un procedimiento típico no limitativo incluye disolver el compuesto de la invención en las cantidades deseadas del solvente deseado (orgánico, o agua, o mezclas de los mismos), a una temperatura mayor que la temperatura ambiente, y enfriar la solución a una velocidad suficiente para formar cristales que se aíslan después mediante los métodos estándares. Las téenicas analíticas tales como por ejemplo la espectroscopia IR, muestran la presencia del solvente (o agua) en los cristales como un solvato (o hidrato).
Los Derivados de Nucleósido 2'-Alquinilo Sustituido pueden formar sales, que también se encuentran dentro del alcance de esta invención. Referencia a un Derivado de Nucleósido 2'-Alquinilo Sustituido en la presente se entiende para incluir la referencia a sus sales, a menos que se indique lo contrario. El término "sal(es)", como se usa en la presente, denota sales ácidas formadas con ácidos orgánicos y/o inorgánicos, y también sales básicas formadas con bases orgánicas y/o inorgánicas. Además, cuando un Derivado de Nucleósido 2'-Alquinilo Sustituido contiene tanto una porción básica, tal como, pero no limitada a piridina o ¡midazol, como una porción ácida, tal como, pero no limitada a un ácido carboxílico, se pueden formar zwitteriones ("sales Internas") y están incluidos dentro del término "sal(es)" como se usa en la presente. En una modalidad, la sal es una sal farmacéuticamente aceptable (es decir, no tóxica, fisiológicamente aceptable). En otra modalidad, la sal es diferente de una sal farmacéuticamente aceptable. Las sales de los Compuestos de la Fórmula (I) pueden formarse, por ejemplo, por medio de la reacción de un Derivado de Nucleósido 2'-Alquinilo Sustituido con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como aquel en el cual la sal se precipita, o en un medio acuoso seguido de liofilización.
Las sales de adición de ácido ejemplares Incluyen acetatos, ascorbatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, alcanforatos, alcanforsulfonatos, fumaratos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, lactatos, maleatos, metanosulfonatos, naftalenosulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succlnatos, sulfatas, tartratos, tiocianatos, toluensulfonatos (también conocidos como tosilatos) y similares. Además, los ácidos que se consideran generalmente adecuados para la formación de sales farmacéuticamente útiles de compuestos farmacéuticos básicos se discuten, por ejemplo, por, P. StahI et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Sa/ts. Properties, Se/ection and Use. (2002) Zurich: Wilcy-VCH; S. Berge et al, 10urnal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; and in The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. en su sitio web). Estas descripciones se incorporan en la presente para referencia a la misma.
Las sales básicas ejemplares incluyen las sales de amonio, sales de metal alcalino tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metal alcallnotérreo tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo aminas orgánicas) tales como diclclohexilamina, t-butilamlna, colina, y sales con aminoácidos tales como arginina, Usina, etcétera. Los grupos que contienen nitrógeno básico se pueden cuaternizar con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo y butilo), dialquilsulfatos (por ejemplo, dimetil, dietil y dibutilsulfatos), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencllo y fenetilo), y otros.
Todas estas sales ácldas y sales de base pretenden ser sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención y todas las sales de ácido y de base se consideran equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes a efectos de la invención.
Las mezclas diastereoméricas se pueden separar en sus diasterómeros individuales sobre la base de sus diferencias fisicoquímicas, mediante los métodos conocidos para los expertos en la téenica, tales como por ejemplo, cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enantiómeros se pueden separar convirtiendo la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica por reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, un auxiliar quiral como un alcohol quiral o cloruro de ácido de Mosher), separando los diastereómeros y convirtiendo (por ejemplo hidrolizando) los diastereómeros individuales en los enantiómeros puros correspondientes. También se pueden preparar compuestos estereoquímicamente puros usando materiales de partida quirales, o usando téenicas de resolución de sal. También, algunos de los Derivados de Nucleósido 2'-Alquinilo Sustituido pueden ser atropoisómeros (por ejemplo, biarilos sustituidos) y se consideran como parte de esta invención. Los enantiómeros también se pueden separar directamente usando técnicas de cromatografía quiral.
También es posible que los Derivados de Nucleósido 2'-Alquinilo Sustituido puedan existir en diferentes formas tautómeras, y todas dichas formas se contemplan dentro del alcance de la invención. Por ejemplo, todas las formas ceto-enol e imina-enamina de los compuestos están incluidos en la invención.
Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos, y similares) de los presentes compuestos (incluyendo los de las sales, solvatos, hidratos, ásteres y profármacos de los compuestos, así como también las sales, solvatos y ésteres de los profármacos), como los que pueden existir debido a los carbonos asimétricos sobre varios sustituyentes, incluso las formas enantioméricas (que pueden existir incluso en ausencia de carbonos asimétricos), formas rotaméricas, atropoisómeros y formas diasteroméricas, están contemplados dentro del alcance de esta invención. Si un Derivado de Nucleósido 2'-Alquinilo Sustituido incorpora un enlace doble o un anillo fusionado, las dos formas cis y trans, así como sus mezclas, están incluidas dentro del alcance de la invención.
Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención, por ejemplo, pueden estar sustancialmente libres de otros isómeros, o pueden estar mezclados, por ejemplo, como racematos, o con todos los otros estereoisómeros o con estereoisómeros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R, según lo definido por las recomendaciones de la IUPAC 1974. El uso de los términos "sal", "solvato", "éster", "profármaco" y similares está concebido para aplicarse igualmente a la sal, solvato, éster y profármaco de los enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, isómeros de posición, racematos o profármacos de los compuestos de la Invención.
En los Compuestos de Fórmula I, los átomos pueden exhibir sus abundancias isotópicas naturales, o uno o más de los átomos pueden ser enriquecidos artificialmente en un isótopo particular que tiene el mismo número atómico, pero una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o el número de masa encontrado predominantemente en la naturaleza. La presente invención pretende incluir todas las variaciones isotópicas adecuadas de los compuestos de la Fórmula genérica I . Por ejemplo, diferentes formas isotópicas de hidrógeno (H) incluyen protlo (1H) y deuterio (2H). El protio es el isótopo de hidrógeno predominante en la naturaleza. El enriquecimiento del deuterio puede producir ciertas ventajas terapéuticas, tales como aumento de la vida media in vivo o reducción de los requerimientos de dosis, o puede proporcionar un compuesto útil como un estándar para la caracterización de muestras biológicas. Los Compuestos isotópicamente-enriquecidos de la Fórmula (I) pueden ser preparados sin experimentación indebida por téenicas convencionales bien conocidas por los expertos en la técnica o por procedimientos análogos a esos descritos en los Esquemas y Ejemplos en la presente utilizando reactivos y/o intermediarios isotópicamente enriquecidos apropiados. En una modalidad, el Compuesto de Fórmula (I) tiene uno o más átomos de hidrógeno reemplazados con deuterio.
Las formas polimórficas de los Derivados de Nucleósido 2'-Alquinilo Sustituido, y de las sales, solvatos, hidratos, ásteres y profármacos de los Derivados de Nucleósido 2'-Alquinilo Sustituido, pretenden estar incluidos en la presente invención.
En algunos casos, los compuestos de la presente invención son designados como "isómero 1" e "isómero 2." Esta designación se refiere a los estereoisómeros en el átomo de fósforo quiral de la porción del profármaco 5' como se ilustra a continuación para los profármacos cíclicos y no-cíclicos, en donde la estructura: se entiende que representa los siguientes dos estereoisómeros de fósforo: y la estructura: se entiende que representa los siguientes dos estereoisómeros de fósforo: Los términos " isómero 1" e " isómero 2" se pueden asignar a isómeros de configuración absoluta conocida o se pueden utilizar para describir estereoisómeros de configuración absoluta desconocida. De este modo, el uso de los términos "isómero 1" e "isómero 2" no se debe interpretar como indicando que la configuración absoluta de ambos isómeros se conoce.
Las siguientes abreviaciones se utilizan a continuación y tienen los siguientes significados: Ac es acetilo o -C(O)CH3, Bu es butilo; DMAP es N,N-dimetilamino piridina; EDTA es ácido etilendiamintetraacético; DMSO es dimetilsulfóxido; EtOAc es acetato de etilo; EtOH es etanol; HEPES es ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetansulfónico; HPLC es cromatografía líquida de alto rendimiento; LiHMDS es hexametildisilazida de litio; MeOH es metanol; reactivo de Ohira-Bestmann es dimetil l-diazo-2- oxopropilfosfonato; Protón Sponge es l,8-bis(dimetilamino)naftaleno; TBAF es fluoruro de tetra n-butilamonio; TEMPO es (2,2,6,6-Tetrametil-piperidin-l-il)oxilo; THF es tetra h id rofu rano; y TLC es cromatografía de capa delgada.
Los Compuestos de la Fórmula (D La presente invención proporciona Derivados de Nucleósido 2'-Alquinilo Sustituido de Fórmula (I): y sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde B, X, R1, R2, R3 y R4 se definen para los Compuestos de Fórmula (I).
En una modalidad, X es O.
En otra modalidad, X es N.
En otra modalidad, X es S.
En otra modalidad, X es CH2.
En una modalidad, R3 es -CºCR5.
En otra modalidad, R3 es -CºCH, -CºC-CH3, -CºC-CF3 o-C=CH-ciclopropilo.
En otra modalidad, R3 es -CºCH.
En incluso otra modalidad, R3 es -CºCH, -CºC-CH3, -CºC-CF3 o -CºCH-ciclopropilo, y R4 es -OH.
En otra modalidad, R3 is -CºCH, y R4 es -OH.
En una modalidad, R4 es -CºCR5.
En otra modalidad, R4 es -C=CH, -CºC-CH3, -C=C-CF o-C=CH-ciclopropilo.
En otra modalidad, R4 es -CºCH.
En incluso otra modalidad, R4 es -CºCH, -CºC-CH3, -CºC-CF3 o -CºCH-ciclopropilo, y R3 es -OH.
En otra modalidad, R4 is -CºCH, y R3 es -OH.
En una modalidad, los compuestos de fórmula (I) tiene la fórmula (la): (la) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: R1 es H, I R2 es H o -C(O)-(Ci-C6 alquilo), o R1 y R2 se unen para formar un grupo que tiene la fórmula: R5es H o cicloalquilo de C3-C7; R9 es alquilo de C1-C6; R10es alquilo de CrC6; y Rnes alquilo de CrC6.
En una modalidad, para los compuestos de Fórmula (I) o Fórmula (la), B es: En otra modalidad, para los compuestos de Fórmula (I) o Fórmula (la), B es: En una modalidad, para los compuestos de fórmula (I) o (la), R1 es H.
En otra modalidad, para los compuestos de fórmula (I) o (la), R1 es — En otra modalidad, para los compuestos de fórmula (I) o (la), R1 es En incluso otra modalidad, para los compuestos de fórmula (I) o (la), R1 es En una modalidad, para los compuestos de Fórmula (I) o Fórmula (la), R1 es: En otra modalidad, para los compuestos de Fórmula (I) o Fórmula (la), R1 es: en donde R9 y R10 cada uno independientemente es alquilo de Ci-C6.
En otra modalidad, para los compuestos de Fórmula (I) o Fórmula (la), R1 es: — - en donde R9 y R10 cada uno independientemente es alquilo de C1-C6.
En otra modalidad, para los compuestos de Fórmula (I) o Fórmula (la), R1 es II .
En una modalidad, para los compuestos de Fórmula (I) o Fórmula (la), R2 es H.
En otra modalidad, para los compuestos de Fórmula (I) o Fórmula (la), R2 es -C(O)- (Ci-C6 alquilo).
En otra modalidad, para los compuestos de Fórmula (I) o Fórmula (la), R2 es -C(O)- CH(CH3)2.
En una modalidad, para los compuestos de fórmula (I) o (la), R1 y R2 se unen para formar un grupo que tiene la fórmula: y R11 es alquilo de CrC6.
En otra modalidad, para los compuestos de fórmula (I) o (la), R1 y R2 se unen para formar un grupo que tiene la estructura: - En otra modalidad, para los compuestos de fórmula (I) o (la), R1 y R2 se unen para formar un grupo que tiene la estructura: - En una modalidad, para los compuestos de Fórmula (I) o Fórmula (la), R2 es H.
En otra modalidad, para los compuestos de Fórmula (I) o Fórmula (la), R2 es -C(O)- (Ci-C6 alquilo).
En otra modalidad, para los compuestos de Fórmula (I) o Fórmula (la), R2 es -C(O)- CH(CH3)2.
En una modalidad, las variables B, X, R1, R2, R3 y R4 para los Compuestos de Fórmula (I) se seleccionan independientemente una de la otra.
En otra modalidad, los Compuestos de Fórmula (I) están en forma sustancialmente purificada.
Los Compuestos de Fórmula (I) pueden ser mencionados en la presente por la estructura química y/o por nombre químico. En el caso de que tanto la estructura como el nombre de un Compuesto de Fórmula (I) se proporcionen y se encuentre que existe una discrepancia entre la estructura química y el nombre químico correspondiente, se entiende que la estructura química predominará.
Otras modalidades de la presente invención son las siguientes: (a) Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un Compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable. (b) La composición farmacéutica de (a), que comprende además un segundo agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en agentes virales de HCV, inmunomoduladores y agentes antiinfecciosos. (c) La composición farmacéutica (b), en donde el agente antiviral de HCV es un antiviral seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de proteasa del HCV, inhibidores de polimerasa de NS5B del HCV e inhibidores de NS5A del HCV. (d) Una combinación farmacéutica que es un (i) Compuesto de Fórmula (I) y (¡i) un segundo agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en agentes antivirales del HCV, inmunomoduladores y agentes antiinfecciosos; en donde el Compuesto de Fórmula (I) y el segundo agente terapéutico cada uno se emplea en una cantidad que representa la combinación eficaz para inhibir la replicación del HCV, o para tratar la infección por el HCV y/o reducir la probabilidad o severidad de los síntomas de la infección por HCV. (e) La combinación de (d), en donde el agente antiviral del HCV es un antiviral seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de proteasa del HCV, inhibidores de polimerasa de NS5B del HCV e inhibidores de NS5A del HCV. (f) Un método para inhibir la replicación del HCV en un sujeto en necesidad del mismo que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un Compuesto de Fórmula (I). (g) Un método para tratar la infección por el HCV y/o reducir la probabilidad o severidad de los síntomas de la infección por el HCV en un sujeto en necesidad del mismo que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un Compuesto de Fórmula (I). (h) El método de (g), en donde el Compuesto de Fórmula (I) se administra en combinación con una cantidad efectiva de al menos un segundo agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en agentes antivirales del HCV , inmunomoduladores y agentes antiinfecciosos. (i) El método de (h), en donde el agente antiviral del HCV es un antiviral seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de proteasa del HCV, inhibidores de polimerasa de NS5B del HCV e inhibidores de NS5A del HCV. (j) Un método para inhibir la replicación del HCV en un sujeto en necesidad del mismo que comprende la administración al sujeto de la composición farmacéutica de (a), (b) o (c) o la combinación de (d) o (e). (k) Un método para tratar la infección por el HCV y/o reducir la probabilidad o severidad de los síntomas de la infección por el HCV en un sujeto en necesidad del mismo que comprende la administración al sujeto de la composición farmacéutica de (a), (b) o (c) o la combinación de (d) o (e).
Las modalidades adicionales de la invención incluyen las composiciones farmacéuticas, combinaciones y métodos establecidos en (a)-(k) anteriores y los usos establecidos en la discusión de abajo, en donde el compuesto de la presente invención empleado en la misma es un compuesto de una de las modalidades, aspectos, clases, subclases, o características de los compuestos que se describieron anteriormente. En todas estas modalidades, el compuesto puede ser utilizado opcionalmente en forma de una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable como sea apropiado. Se entiende que las referencias a los compuestos incluirían el compuesto en su forma presente así como en formas diferentes, tales como polimorfos, solvatos e hidratos, como sea aplicable.
Se debe entender además que las modalidades de las composiciones y métodos proporcionadas como (a) a (k) anteriores incluyen todas las modalidades de los compuestos, incluyendo dichas modalidades como resultado de combinaciones de modalidades.
Usos de los Derivados de Nucleósido 2'-Alqumilo Sustituido Los Derivados de Nucleósido 2'-Alquinilo Sustituido son útiles en la inhibición del HCV, el tratamiento de la infección por HCV y/o la reducción de la probabilidad o severidad de los síntomas de la infección por HCV y la inhibición de la replicación viral del HCV y/o la producción viral del HCV en un sistema basado en la célula. Por ejemplo, los Derivados de Nucleósido 2'-Alquinilo Sustituido son útiles en el tratamiento de la infección por HCV después de una sospecha de exposición pasada al HCV por medios tales como transfusión sanguínea, intercambio de fluidos corporales, picaduras, pinchazo de aguja accidental, o exposición a la sangre de un paciente durante una cirugía u otros procedimientos médicos.
La presente invención también incluye un compuesto de la presente invención para usarse (i) en, (ii) como medicamento para, o (iii) en la preparación de un medicamento para: (a) medicina, (b) inhibición de la replicación del HCV, o (c) tratamiento de la infección por HCV y/o reducción de la probabilidad o severidad de los síntomas de la infección por HCV. En estos usos, los compuestos de la presente invención opcionalmente pueden ser empleados en combinación con uno o más segundos agentes terapéuticos seleccionados de agentes antivirales del HCV, agentes antiinfecciosos, e inmunomoduladores, como se discute con más detalle, infra.
En una modalidad, la presente invención incluye el uso de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una composición farmacéutica para inhibir la actividad de NS5B del HCV o para prevenir y/o tratar la infección por HCV en un paciente en necesidad del mismo.
De acuerdo con la invención, los Derivados de Nucleósido 2'-Alquinilo Sustituido pueden ser administrados a un paciente en necesidad del tratamiento o prevención de una infección viral. En consecuencia, en una modalidad, la invención provee métodos para tratar una infección viral en un paciente, que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de por lo menos un Derivado de Nucleósido 2'-Alquinilo Sustituido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una modalidad, la infección por hepatitis C es hepatitis C aguda. En otra modalidad, la infección por hepatitis C es hepatitis C crónica.
En consecuencia, en una modalidad, la invención provee métodos para tratar una infección por HCV en un paciente, loe métodos comprenden administrar al paciente una cantidad efectiva de por lo menos un Derivado de Nucleósido 2'-Alquinilo Sustituido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad específica, la cantidad administrada es efectiva para tratar o prevenir una infección por HCV en el paciente. En otra modalidad específica, la cantidad administrada es efectiva para inhibir la replicación viral y/o la producción viral del HCV en el paciente.
Los Derivados de Nucleósido 2'-Alquinilo Sustituido también son útiles en la preparación y ejecución de pruebas de exploración para compuestos antivirales. Por ejemplo, los Derivados de Nucleósido 2'-Alquinilo Sustituido son útiles para identificar líneas celulares del replicón del HCV resistentes que albergan mutaciones dentro de NS5B, que son excelentes herramientas de exploración para compuestos antivirales más potentes. Además, los Derivados de Nucleósido 2'-Alquinilo Sustituido son útiles para establecer o determinar el sitio de unión de otros antivirales para la polimerasa de NS5B del HCV.
Las composiciones y combinaciones de la presente invención pueden ser útiles para el tratamiento de un paciente que padece una infección relacionada con cualquier genotipo del HCV. Los tipos y subtipos del HCV pueden diferir en cuanto a su antigenicidad, grado de viremia, severidad de la enfermedad producida y respuesta a la terapia de interferón, como se describe en Holland et al., Pathology, 30(2): 192-195 (1998). La nomenclatura expuesta en Simmonds et al., J Gen Viro!, 74(Ptll):2391-2399 (1993) se usa ampliamente y clasifica los aislados en seis genotipos principales, 1 a 6, con dos o más subtipos relacionados, por ejemplo, la y Ib.
Terapia de combinación En otra modalidad, los métodos de la presente para tratar o prevenir infección por HCV pueden además comprender la administración de uno o más agentes terapéuticos adicionales que no son Derivados de Nucleósido 2'-Alquinilo Sustituido.
En una modalidad, el agente terapéutico adicional es un agente antiviral.
En otra modalidad, el agente terapéutico adicional es un agente inmunomodulador, tal como un agente inmunosupresor.
Por consiguiente, en una modalidad, la presente invención provee métodos par tratar una infección viral en un paciente, el método comprende administrar al paciente: (i) por lo menos un Derivado de Nucleósido 2'-Alquinilo Sustituido (que puede incluir dos o más Derivados de Nucleósido 2'-Alquinilo Sustituido diferentes), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y (ii) por lo menos un agente terapéutico adicional que es diferente a un Derivado de Nucleósido 2'-Alquinilo Sustituido, en donde las cantidades administradas son juntas efectivas para tratar o prevenir una infección viral.
Cuando se administra una terapia de combinación de la invención a un paciente, los agentes terapéuticos en la combinación, o una o más composiciones farmacéuticas que comprenden los agentes terapéuticos, se pueden administrar en cualquier orden, tal como, por ejemplo de manera secuencial, concurrente, conjunta, simultánea, y similares. Las cantidades de los diversos activos en dicha terapia de combinación pueden ser cantidades diferentes (diferentes cantidades de dosis) o las mismas cantidades (las mismas cantidades de dosis). De este modo, para propósitos de ilustración no limitativos, un Derivado de Nucleósido 2'-Alquínilo Sustituido y un agente terapéutico adicional pueden estar presentes en cantidades fijas (cantidades de dosificación) en una unidad de dosificación individual (por ejemplo, una cápsula, una tableta y similares).
En una modalidad, por lo menos un Derivado de Nucleósido 2'-Alquinilo Sustituido se administra durante un tiempo cuando el(los) agente(s) terapéutico(s) adicional(es) ejerce su efecto profiláctico o terapéutico, o i Hce versa.
En otra modalidad, el por lo menos un Derivado de Nucleósido 2'-Alquinilo Sustituido y el(los) agente(s) terapéutico(s) adicional(es) se administran en dosis comúnmente empleadas cuando dichos agentes se utilizan como monoterapia para el tratamiento de una infección viral.
En otra modalidad, el por lo menos un Derivado de Nucleósido 2'-Alquinilo Sustituido y el(los) agente(s) terapéutico(s) adicional(es) se administran en dosis inferiores a las dosis comúnmente empleadas cuando dichos agentes se utilizan como monoterapia para el tratamiento de una infección viral.
En incluso otra modalidad, el por lo menos un Derivado de Nucleósido 2'-Alquinilo Sustituido y el(los) agente(s) terapéutico(s) adicional(es) actúan sinérgicamente y se administran en dosis inferiores a las dosis comúnmente empleadas cuando dichos agentes se utilizan como monoterapia para el tratamiento de una infección viral.
En una modalidad, el por lo menos un Derivado de Nucleósido 2'-Alquinilo Sustituido y el(los) agente(s) terapéutico(s) adicional(es) están presentes en la misma composición. En una modalidad, esta composición es adecuada para administración oral. En otra modalidad, esta composición es adecuada para administración intravenosa. En otra modalidad, esta composición es adecuada para administración subcutánea. En incluso otra modalidad, esta composición es adecuada para administración parenteral.
Las infecciones virales y los trastornos relacionados con virus que se pueden tratar o prevenir usando los métodos de terapia de combinación de la presente invención incluyen, sin limitación, los que se indican arriba.
En una modalidad, la infección viral es infección por HCV.
Por lo menos un Derivado de Nucleósido 2'-Alquinilo Sustituido y el(los) agente(s) terapéutico(s) adicional(es) puede(n) actuar de manera aditiva o de forma sinérgica. Una combinación sinérgica puede permitir el uso de dosis más bajas de uno o más agentes y/o la administración menos frecuente de uno o más agentes de una terapia de combinación. Una dosis más baja o administración menos frecuente de uno o más agentes puede reducir la toxicidad de la terapia sin reducir su eficacia.
En una modalidad, la administración de por lo menos un Derivado de Nucleósido 2'-Alquinilo Sustituido y el(los) agente(s) terapéutico(s) adicional(es) puede inhibir la resistencia de una infección viral a estos agentes.
Ejemplos no limitativos de agentes terapéuticos adicionales útiles en las composiciones y métodos presentes incluyen un ¡nterferón, un inmunomodulador, un inhibidor de replicación viral, un inhibidor antisentido, una vacuna terapéutica, un inhibidor de polimerasa viral, un inhibidor de nucleósido, un inhibidor de proteasa viral, un inhibidor de helicasa viral, un inhibidor de producción de virión, un inhibidor de entrada viral, un inhibidor de ensamble viral, una terapia anticorporal (monodonal o policlonal), y cualquier agente útil para tratar un trastorno relacionado con polimerasa dependiente de ARN.
En una modalidad, uno o más compuestos de la invención se administran con uno o más agentes terapéuticos adicionales, incluyendo pero sin limitación a los agentes terapéuticos descritos, supra.
En una modalidad, el agente terapéutico adicional es un inhibidor de proteasa viral.
En otra modalidad, el agente terapéutico adicional es un inhibidor de la replicación viral.
En otra modalidad, el agente terapéutico adicional es un inhibidor de proteasa de NS3de1HCV.
En incluso otra modalidad, el agente terapéutico adicional es un inhibidor de polimerasa de NS5B del HCV.
En otra modalidad, el agente terapéutico adicional es un inhibidor de nucleósido.
En otra modalidad, el agente terapéutico adicional es un ¡nterferón.
En incluso otra modalidad, el agente terapéutico adicional es un inhibidor de la replicasa del HCV.
En otra modalidad, el agente terapéutico adicional es un agente antisentido.
En otra modalidad, el agente terapéutico adicional es una vacuna terapéutica.
En una modalidad adicional, el agente terapéutico adicional es un inhibidor de producción del virión.
En otra modalidad, el agente terapéutico adicional es una terapia de anticuerpo.
En otra modalidad, el agente terapéutico adicional es un inhibidor de NS2 del HCV.
En incluso otra modalidad, el agente terapéutico adicional es un inhibidor de NS4A delHCV.
En otra modalidad, el agente terapéutico adicional es un inhibidor de NS4B del HCV. En otra modalidad, el agente terapéutico adicional es un inhibidor de NS5A del HCV.
En incluso otra modalidad, el agente terapéutico adicional es un inhibidor de la helicasa de NS3 del HCV.
En otra modalidad, el agente terapéutico adicional es un inhibidor de IRES del HCV. En otra modalidad, el agente terapéutico adicional es un inhibidor de p7 del HCV.
En una modalidad adicional, el agente terapéutico adicional es un inhibidor de entrada del HCV.
En otra modalidad, el agente terapéutico adicional es un inhibidor de ensamble del HCV.
En otra modalidad, uno o más compuestos de la presente invención son administrados con un agente terapéutico adicional seleccionado de un inhibidor de proteasa del HCV, un interferón, un interferón pegilado y ribavirina. En otra modalidad, uno o más compuestos de la presente invención son administrados con un agente terapéutico adicional seleccionado de un inhibidor de polimerasa del HCV, un inhibidor de proteasa viral, un interferón, y un inhibidor de replicación viral. En otra modalidad, uno o más compuestos de la presente Invención son administrados con ribavirina.
En incluso otra modalidad, uno o más compuestos de la presente invención son administrados con dos agentes terapéuticos adicionales seleccionados de un inhibidor de proteasa del HCV, un inhibidor de replicación del HCV, un nucleósido, un interferón, un interferón pegilado y ribavirina.
En otra modalidad, uno o más compuestos de la presente invención son administrados con un inhibidor de proteasa del HCV y ribavirina. En otra modalidad específica, uno o más compuestos de la presente invención son administrados con un interferón pegilado y ribavirina.
En otra modalidad, uno o más compuestos de la presente invención son administrados con tres agentes terapéuticos adicionales seleccionados de un inhibidor de proteasa del HCV, un inhibidor de replicación del HCV, un nucleósido, un interferón, un interferón pegilado y ribavirina.
En una modalidad, uno o más compuestos de la presente invención son administrados con dos agentes terapéuticos adicionales seleccionados de un inhibidor de polimerasa del HCV, un inhibidor de proteasa viral, un interferón, y un inhibidor de replicación viral.
En otra modalidad, uno o más compuestos de la presente invención son administrados con ribavirina, interferón y otro agente terapéutico.
En otra modalidad, uno o más compuestos de la presente invención son administrados con ribavirina, interferón y otro agente terapéutico, en donde el agente terapéutico adicional se selecciona de un inhibidor de polimerasa del HCV, un inhibidor de proteasa viral y un inhibidor de replicación viral.
En incluso otra modalidad, uno o más compuestos de la presente invención son administrados con ribavirina, interferón y un inhibidor de proteasa viral.
En otra modalidad, uno o más compuestos de la presente invención son administrados con ribavirina, interferón y un inhibidor de proteasa del HCV.
En otra modalidad, uno o más compuestos de la presente invención son administrados con ribavirina, interferón y boceprevir o telaprevir.
En una modalidad adicional, uno o más compuestos de la presente invención son administrados con ribavirina, interferón y un inhibidor de polimerasa del HCV.
En otra modalidad, uno o más compuestos de la presente invención son administrados con interferón alfa pegilado y ribavirina.
En una modalidad, los agentes terapéuticos adicionales comprenden un inhibidor de proteasa viral y un inhibidor de polimerasa viral.
En Incluso otra modalidad, los agentes terapéuticos adicionales comprenden un inhibidor de proteasa viral y un agente inmunomodulador.
En aún otra modalidad, los agentes terapéuticos adicionales comprenden un inhibidor de polimerasa y un agente inmunomodulador.
En otra modalidad, los agentes terapéuticos adicionales comprenden un inhibidor de proteasa viral y un nucleósido.
En otra modalidad, los agentes terapéuticos adicionales comprenden un agente inmunomodulador y un nucleósido.
En una modalidad, los agentes terapéuticos adicionales comprenden un inhibidor de proteasa del HCV y un Inhibidor de polimerasa del HCV.
En otra modalidad, los agentes terapéuticos adicionales comprenden un nucleósido y un inhibidor de NS5A del HCV.
En otra modalidad, los agentes terapéuticos adicionales comprenden un inhibidor de proteasa viral, un agente inmunomodulador y un nucleósido.
En una modalidad adicional, los agentes terapéuticos adicionales comprenden un inhibidor de proteasa viral, un inhibidor de polimerasa viral y un agente Inmunomodulador.
En otra modalidad, el agente terapéutico adicional es ribavirina.
Los inhibidores de polimerasa de HCV útiles en las presentes composiciones y métodos incluyen, sin limitación, VP-19744 (Wyeth/ViroPharma), PSI-7851 (Pharmasset), RG7128 (Roche/Pharmasset), PSI-7977 (Pharmasset), PSI-938 (Pharmasset), PSI-879 (Pharmasset), PSI-661 (Pharmasset), PF-868554/filibuvir (Pfizer), VCH-759/VX-759 (ViroChem Pharma/Vertex), HCV-371 (Wyeth/VirroPharma), HCV-796 (Wyeth/ViroPharma), IDX-184 (Idenix), IDX-375 (Idenix), NM-283 (Idenix/Novartis), GL-60667 (Genelabs), JTK-109 (Japan Tobacco), PSI-6130 (Pharmasset), R1479 (Roche), R-1626 (Roche), R-7128 (Roche), MK-0608 (Isis/Merck), INX-8014 (Inhibitex), INX-8018 (Inhibitex), INX-189 (Inhibitex), GS 9190 (Gilead), A-848837 (Abbott), ABT-333 (Abbott), ABT-072 (Abbott), A-837093 (Abbott), BI-207127 (Boehringer-Ingelheim), BILB-1941 (BoehringerTngelheim), MK-3281 (Merck), VCH-222/VX-222 (ViroChem/Vertex), VCH-916 (ViroChem), VCH-716(ViroChem), GSK-71185 (Glaxo SmithKIine), ANA598 (Anadys), GSK-625433 (Glaxo SmithKIine), XTL-2125 (XTL Biopharmaceuticals), y los que se describen en Ni et aL, Current Opinión in Drug Discovery and Devebpment, 7(4}:446 (2004); Tan et aL, Nature Reviews, 1:867 (2002); y Beaulieu et aL, Current Opinión in Investigational Drugs, 5:838 (2004).
Otros inhibidores de polimerasa del HCV útiles en las presentes composiciones y métodos incluyen, sin limitación, los que se describen en las publicaciones internacionales Nos. WO 08/082484, WO 08/082488, WO 08/083351, WO 08/136815, WO 09/032116, WO 09/032123, WO 09/032124 y WO 09/032125; y los siguientes compuestos: y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los ¡nterferones útiles en las presentes composiciones y métodos incluyen, sin limitación, ¡nterferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón alfacon-1 y conjugados de petróleo éterG-interferón alfa. Los "conjugados de PEG-interferón alfa" son moléculas de interferón alfa unidas covalentemente a una molécula de petróleo éterG. Conjugados de petróleo éterG-interferón alfa ilustrativos incluyen interferón alfa-2a (Roferon™, Hoffman La-Roche, Nutlcy, New Jersey) en la forma de ¡nterferón alfa-2a pegilado ( por ejemplo, como se vende bajo el nombre comercial Pegasys™), interferón alf-2b (Intron™, de Schering-Plough Corporation) en forma de ¡nterferón alfa-2b pegilado ( por ejemplo, como se vende bajo el nombre comercial petroleum etherG-Intron™ de Schering-Plough Corporation), interferón alfa-2b-XL ( por ejemplo, como se vende bajo el nombre comercial petroleum etherG-Intron™), interferón alfa-2c (Berofor Alpha™, Boehringer Ingelheim, Ingelheim, Alemania), petróleo éterG-interferón lambda (Bristol-Myers Squibb and ZymoGenetics), polipéptidos de fusión alfa de interferón alfa-2b, interferón fusionado con la proteína de la sangre humana albúmina (Albuferon™, Human Genome Sciences), Omega Interferón (Intarcia), interferón de liberación controlada Locteron (Biolex/OctoPlus), Biomed-510 (omega interferón), Peg-IL-29 (ZymoGenetics), Locteron CR (Octoplus), R-7025 (Roche), IFN-a-2b-XL (Flamel Technologies), belerofon (Nautilus) e ¡nterferón de consenso, definido por la determinación de una secuencia de consenso de interferones alfa naturales (Infergen™, Amgen, Thousand Oaks, California).
Ejemplos de inhibidores de proteasa virales útiles en las composiciones y métodos de la presente incluyen, pero no se limitan a, un inhibidor de proteasa del HCV. Ejemplos de inhibidores de proteasa del HCV útiles en las presentes composiciones y métodos incluyen, sin limitación, VX-950 (Telaprevir, Vertex), VX-500 (Vertex), VX-813 (Vertex), VBY-376 (Virobay), BI-201335 (Boehringer Ingelheim), TMC-435 (Medivir/Tibotec), ABT-450 (Abbott/Enanta), TMC-435350 (Medivir), RG7227 (Danoprevir, InterMune/Roche), EA-058 (Abbott/Enanta), EA-063 (Abbott/Enanta), GS-9256 (Gilead), IDX-320 (Idenix), ACH-1625 (Achillion), ACH-2684 (Achillion), GS-9132 (Gilead/Achillion), ACH-1095 (Gilead/Achillon), IDX-136 (Idenix), IDX-316 (Idenix), GTMN-8356 (InterMune), ITMN-8347 (InterMune), GGMN-8096 (InterMune), ITMN-7587 (InterMune), BMS-650032 (Bristol-Myers Squibb), VX-985 (Vertex) y PHX1766 (Phenomix).
Ejemplos adicionales de inhibidores de proteasa del HCV útiles en las composiciones y métodos de la presente incluyen, pero no se limitan a, los siguientes compuestos: ; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los inhibidores de la replicación viral útiles en las presentes composiciones y métodos incluyen, sin limitación, inhibidores de replicasa del HCV, inhibidores de IRES, inhibidores de NS4A, inhibidores de helicasa de NS3, inhibidores de NS5A, inhibidores de NS5B, ribavirina, AZD-2836 (Astra Zeneca), viramidina, A-831 (Arrow Therapeutics), EDP-239 (Enanta), ACH-2928 (Achillion), GS-5885 (Gilead); un agente antisentido o una vacuna terapéutica.
Los inhibidores de NS5A del HCV útiles en las presentes composiciones y métodos incluyen pero no se limitan a, ACH-2928 (Achilon), A-832 (Arrow Therpeutics), AZD-7295 (Astra Zeneca/Arrow), GS-5885 (Gilead), PPI-461 (Presidio), PPI-1301 (Presidio), BMS-824383 (Bristol-Myers Squibb) y BMS-790052 (Bristol-Myers Squibb). Los inhibidores de NS5A del HCV adicionales útiles como segundos agentes terapéuticos adicionales en las presentes composiciones y métodos incluyen, pero no se limitan a aquellos descritos en la Publicación Internacional No. WO 2010/111483 y los siguientes compuestos: . - y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los inhibidores de replicasa de HCV útiles en las presentes composiciones y métodos incluyen, sin limitación, los que se describen en la Publicación de Patente de E.U.A. No. US20090081636.
Las dosis y régimen de dosificación de los otros agentes usados en las terapias de combinación de la presente invención para el tratamiento o prevención de la infección por HCV, pueden ser determinados por el médico a cargo tomando en consideración las dosis aprobadas y el régimen de dosificación en el inserto del envase; la edad, sexo y salud general del paciente; y el tipo y severidad de la infección viral o enfermedad o trastorno relacionado. Cuando se administran en combinación, el(los) Derivado(s) de Nucleósido 2'-Alquinilo Sustituido(s) y el(los) otro(s) agente(s) se pueden administrar de manera simultánea (es decir, en la misma composición o en composiciones separadas una después de la otra), o de manera secuencial. Esto es particularmente útil cuando los componentes de la combinación se dan en diferentes horarios de dosificación; por ejemplo, un componente se administra una vez al día y otro componente se administra cada seis horas, o cuando las composiciones farmacéuticas preferidas son diferentes, por ejemplo, una es una tableta y otra es una cápsula. Por lo tanto, es conveniente un kit que comprende las formas de dosis separadas.
Por lo general, una dosis total diaria del por lo menos un(unos) Derivado(s) de Nucleósido 2'-Alquinilo Sustituido solo, o cuando se administra como terapia de combinación, puede variar de aproximadamente 1 a aproximadamente 2500 mg por día, aunque necesariamente ocurrirán variaciones dependiendo del objetivo de la terapia, el paciente y la vía de administración. En una modalidad, la dosis es de aproximadamente 10 a aproximadamente 1000 mg/día, administrada en una sola dosis o en 2-4 dosis divididas. En otra modalidad, la dosis es de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg/día, administrada en una sola dosis o en 2-4 dosis divididas. En incluso otra modalidad, la dosis es de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg/día, administrada en una sola dosis o en 2-4 dosis divididas. En incluso otra modalidad, la dosis es de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mg/día, administrada en una sola dosis o en 2-4 dosis divididas. En otra modalidad, la dosis es de aproximadamente 500 a aproximadamente 1500 mg/día, administrada en una sola dosis o en 2-4 dosis divididas. En incluso otra modalidad, la dosis es de aproximadamente 500 a aproximadamente 1000 mg/día, administrada en una sola dosis o en 2-4 dosis divididas. En incluso otra modalidad, la dosis es de aproximadamente 100 a aproximadamente 500 mg/día, administrada en una sola dosis o en 2-4 dosis divididas.
En una modalidad adicional, cuando el agente terapéutico adicional es Ribavirina (disponible comercialmente como la ribavirina REBETOL de Schering-Plough o la ribavirina COPEGUS de Hoffmann-La Roche), este agente se administra en una dosis diaria de aproximadamente 600 a aproximadamente 1400 mg/día durante al menos 24 semanas.
Composiciones v Administración Debido a su actividad, los Derivados de Nucleósido 2'-Alquinilo Sustituido son útiles en medicina humana y veterinaria. Como se describió arriba, los Derivados de Nucleósido 2'-Alquinilo Sustituido son útiles en el tratamiento o prevención de una infección por HCV en un paciente en necesidad del mismo.
Cuando se administran a un paciente, los Derivados de Nucleósido 2'-Alquinilo Sustituido se pueden administrar como un componente de una composición que comprende un portador o vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva de por lo menos un Derivado de Nucleósido 2'-Alquinilo Sustituido y un portador farmacéuticamente aceptable. En las composiciones farmacéuticas y métodos de la presente invención, los ingredientes activos normalmente se administrarán en mezcla con materiales portadores seleccionados adecuadamente con respecto a la forma de administración pretendida, es decir, tabletas orales, cápsulas (ya sea solidificadas, llenas con semisólido o llenas con líquido), polvos para constitución, geles orales, elíxires, gránulos dispersables, jarabes, suspensiones, y similares, y consistentes con las prácticas farmacéuticas convencionales. Por ejemplo, para administración oral en forma de tabletas o cápsulas, el componente del fármaco activo se puede combinar con cualquier portador inerte no tóxico farmacéuticamente aceptable, tal como lactosa, almidón, sacarosa, celulosa, estearato de magnesio, fosfato de dicalcio, sulfato de calcio, talco, manitol, alcohol etílico (formas líquidas), y similares. Las preparaciones sólidas incluyen polvos, tabletas, gránulos dispersables, cápsulas, pastillas y supositorios. Los polvos y tabletas pueden estar comprendidos de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 95 por ciento de la composición de la invención. Se pueden usar tabletas, polvos, pastillas y cápsulas, como formas de dosis sólidas adecuadas para administración oral.
Además, cuando de desea o se requiere, también se pueden incorporar en la mezcla aglutinantes, lubricantes, agentes desintegrantes y agentes colorantes adecuados. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol y ceras. Entre los lubricantes se pueden mencionar para usarse en estas formas de dosis ácido bórico, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, y similares. Los desintegrantes incluyen almidón, metilcelulosa, goma guar, y similares. También se pueden incluir cuando sea apropiado agentes edulcorantes, saborizantes y conservadores.
Las preparaciones líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, y pueden incluir agua o soluciones de agua-propilenglicol para inyección parenteral.
Las preparaciones líquidas también pueden incluir soluciones para administración ¡ntra nasal.
También se incluyen preparaciones sólidas destinadas a ser convertidas, poco antes de usarse, en preparaciones líquidas para administración oral o parenteral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones.
Para preparar supositorios, primero se funde una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácido graso o manteca de cacao, y el ingrediente activo se dispersa homogéneamente en la misma, por ejemplo agitando. Después, la mezcla homogénea fundida se vacía en moldes dimensionados convenientemente, se deja enfriar y con ello solidificar.
Adicionalmente, las composiciones de la presente invención se pueden formular en forma de liberación sostenida para proveer la velocidad de liberación controlada de cualquiera o más de los componentes o ingredientes activos para optimizar los efectos terapéuticos, es decir, la actividad antiviral, y similares. Las formas de dosis adecuadas para liberación sostenida incluyen tabletas estratificadas que contienen capas de diversas velocidades de desintegración, o matrices poliméricas de liberación controlada impregnadas con los componentes activos, en forma de tableta o cápsulas que contienen dichas matrices poliméricas porosas impregnadas o encapsuladas.
En una modalidad, el uno o más Derivados de Nudeósido 2'-Alquinilo Sustituido se administran oralmente.
En otra modalidad, el uno o más Derivados de Nudeósido 2'-Alquinilo Sustituido se administran intravenosamente.
En una modalidad, un preparación farmacéutica que comprende por lo menos un Derivado de Nudeósido 2'-Alquinilo Sustituido está en forma de dosificación unitaria. En dicha forma, la preparación está subdividida en dosis unitarias que contienen cantidades efectivas de los componentes activos.
Las composiciones se pueden preparar de acuerdo con los métodos convencionales de mezclado, granulación o recubrimiento, respectivamente, y las presentes composiciones pueden contener, en una modalidad, de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 99% del(de los) Derivado(s) de Nudeósido 2'-Alquinilo Sustituido en peso o volumen. En varias modalidades, las presentes composiciones pueden contener, en una modalidad, de aproximadamente 1% a aproximadamente 70%, o de aproximadamente 5% a aproximadamente 60% del(de los) Derivado(s) de Nudeósido 2'-Alquinilo Sustituido en peso o volumen.
La cantidad del Derivado de Nudeósido 2'-Alquinilo Sustituido en una dosis unitaria de preparación puede variarse o ajustarse desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 2500 mg. En varias modalidades, la cantidad es de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg, 1 mg a aproximadamente 500 mg, 1 mg a aproximadamente 100 mg y 1 mg a aproximadamente 100 mg.
Por conveniencia, la dosis diaria total se puede dividir y administrarse en porciones durante el día según se requiera. En una modalidad, la dosis diaria se administra en una porción. En otra modalidad, la dosis diaria total se administra en dos dosis divididas durante un periodo de 24 horas. En otra modalidad, la dosis diaria total se administra en tres dosis divididas durante un periodo de 24 horas. En incluso otra modalidad, la dosis diaria total se administra en cuatro dosis divididas durante un periodo de 24 horas.
La cantidad y frecuencia de administración de los Derivados de Nudeósido 2'-Alquinilo Sustituido serán reguladas de acuerdo con el criterio del médico a cargo considerando factores tales como la edad, condición y talla del paciente, así como también la severidad de los síntomas tratados. Generalmente, una dosis diaria total de los Derivados de Nucleósido 2'-Alquinilo Sustituido oscila de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 2000 mg por día, aunque necesariamente ocurrirán variaciones dependiendo del objetivo de la terapia, el paciente y la vía de administración. En una modalidad, la dosis es de aproximadamente 1 a aproximadamente 200 mg/día, administrada en una sola dosis o en 2-4 dosis divididas. En otra modalidad, la dosis es de aproximadamente 10 a aproximadamente 2000 mg/día, administrada en una sola dosis o en 2-4 dosis divididas. En otra modalidad, la dosis es de aproximadamente 100 a aproximadamente 2000 mg/día, administrada en una sola dosis o en 2-4 dosis divididas. En otra modalidad, la dosis es de aproximadamente 500 a aproximadamente 2000 mg/día, administrada en una sola dosis o en 2-4 dosis divididas.
Las composiciones de la invención pueden comprender además uno o más agentes terapéuticos adicionales, seleccionados de los que se mencionan arriba en la presente. Asimismo, en una modalidad, la presente invención proporciona composiciones que comprenden: (i) por lo menos un Derivado de Nucleósido 2'-Alquinilo Sustituido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (ii) uno o más agentes terapéuticos adicionales que no son un Derivado de Nucleósido 2'-Alquinilo Sustituido; y (iii) un portador farmacéuticamente aceptable, en donde las cantidades en la composición juntas son efectivas para tratar infección por HCV.
En una modalidad, la presente invención proporciona composiciones que comprenden un Compuesto de Fórmula I y un portador farmacéuticamente aceptable.
En otra modalidad, la presente invención proporciona composiciones que comprenden un Compuesto de Fórmula (I), un portador farmacéuticamente aceptable, y un segundo agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en agentes antivirales de HCV, inmunomoduladores, y agentes antiinfecciosos.
En otra modalidad, la presente invención proporciona composiciones que comprenden un Compuesto de Fórmula (I), un portador farmacéuticamente aceptable, y dos agentes terapéuticos adicionales, cada uno de los cuales se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en agentes antivirales de HCV, inmunomoduladores, y agentes antiinfecciosos.
Métodos para hacer los Compuestos de Formula (l) Los Compuestos de Fórmula (I) se pueden preparar a partir de materiales de partida fácilmente preparados o conocidos, siguiendo los métodos conocidos por lo expertos en la téenica de la síntesis orgánica. Los métodos útiles para hacer los Compuestos de Fórmula (I) se establecen en los Ejemplos que se presentan a continuación y se generalizan en el Esquema 1 que se presenta a continuación. Las trayectorias sintéticas alternativas y las estructuras análogas serán evidentes para los expertos en la técnica de la síntesis orgánica.
El esquema 1 que se presenta a continuación muestra un método para hacer los Compuestos de Fórmula (I), en donde R3 y R4 cada uno es -CºC-R5.
I - ¡ i i — - I , , , - — . i - i ¡ Un compuesto de fórmula A se puede reducir utilizando DIBAL-H para proporcionar el alcohol alílico de fórmula B. La epoxidación tipo Sharpless de la olefina en B utilizando mCPBA, por ejemplo, proporciona el epóxido de la fórmula C. La alquinilación de la porción olefínica de C proporcionó el diol de alquinilo de fórmula D, que entonces puede ser oxidado utilizando peryodato para proporcionar el aldehido de alquinilo de fórmula E. La reacción de la porción de aldehido de E con el reactivo de Ohira-Bestmann proporciona los cbmpuestos de di-alquinilo de fórmula F, que se pueden elaborar además para proporcionar los Compuestos de Fórmula (I), en donde R3 y R4 cada uno es -CºC-R5.
Un experto en la téenica de la síntesis orgánica reconocerá que la síntesis de los compuestos con múltiples grupos funcionales reactivos, tales como -OH y l\IH2, pueden requerir protección de ciertos grupos funcionales (es decir, derivatización para el propósito de compatibilidad química con una condición de reacción particular). Los grupos de protección adecuados para los varios grupos funcionales de estos compuestos y métodos para su instalación y eliminación son conocidos en la técnica de la química orgánica. Un resumen de muchos de estos métodos se puede encontrar en Greene Un experto en la técnica de la síntesis orgánica también reconocerá que una vía para la síntesis de los Compuestos de Fórmula (I) pueden ser más deseables dependiendo de la elección de los sustituyentes del apéndice. Adicionalmente, un experto en la técnica relevante reconocerá que en algunos casos el orden de las reacciones puede variar del que presentó en la presente para evitar las incompatibilidades funcionales del grupo y de este modo ajustar la vía sintética por consiguiente.
Los materiales de partida utilizados y los intermediarios preparados utilizando los métodos establecidos en el Esquema 1 se pueden aislar y purificar si se desea utilizando téenicas convencionales, incluyendo, más no limitándose a filtración, destilación, cristalización, cromatografía y similares. Dichos materiales se pueden caracterizar opcionalmente usando medios convencionales, incluyendo constantes físicas y datos de espectros.
Ejemplos no limitativos de los Compuestos de Fórmula (I) incluyen los compuestos 1-32 como se establece en los Ejemplos que se presentan a continuación, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
EJEMPLOS Métodos generales Los solventes, reactivos, e intermediarios que están comercialmente disponibles fueron utilizados como se recibieron. Los reactivos e intermediarios que no están comercialmente disponibles fueron preparados en la manera como se describe abajo. Los espectros de CH NMR se obtuvieron en un Sistema 400 Varían VNMR (400 MHz) y se reportaron como ppm campo abajo de Me4Si con número de protones, multiplicidades y constantes de acoplamiento en Hertz como se indicó entre paréntesis. En donde se presentan los datos de LC/MS, se realizaron análisis utilizando un Agilent 6110A MSD o un espectrómetro de masa Applied Biosystems API-100 y columna de LC Shimadzu SCL-10A: Platino Altech C18, 3 miera, 33 mm x 7mm ID; flujo de gradiente: 0 minutos -10% de CH3CN, 5 minutos - 95% de CH3CN, 5-7 minutos - 95% de CH3CN, 7 minutos - detener. Se da el ion precursor. La cromatografía instantánea en gel de sílice se realizó utilizando sílice de fase normal pre empacada de Isco, Biotage, Inc. o sílice a granel de Fisher Scientific. A menos que se indique de otra forma, la cromatografía instantánea en gel de sílice se realizó utilizando una elución de gradiente de hexa nos/acetato de etilo, de 100% de hexanos a 100% de acetato de etilo.
EJEMPLO 1 Preparación de Compuestos Intermedios Int-ld v Int-le lnt-1 d lnt-1 e Paso 1A - Síntesis de! Compuesto Int-lb Uridina (Int-la, 10.0 g, 40.9 inmoles) se azeotropó con piridina (50 mL) y luego se disolvió en piridina (50 mL). A la solución se le agregó dicloruro de tetraisopropildisiloxano (15.0 mL, 40.9 mmoles) gota a gota y la reacción resultante se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y 10% de HCI ac. La fase orgánica se separó, se lavó con una porción adicional de 10 % de HCI ac., se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y los volátiles se removieron bajo presión reducida para dar el nucleósido protegido deseado Int-lb (19.89g; 100%) como un sólido blanco. Se utilizó sin purificación. [M+H] = 487.43.
Paso IB - Síntesis de! Compuesto Int-lc El compuesto Int-lb (25.01g, 51.4 mmoles) se disolvió en diclorometano (122 mL) y bromuro de potasio (0.947g; 7.96mmoles) seguido por TEMPO (1.243g; 7.96mmol) se agregaron. Finalmente, bicarbonato de sodio (13.37g; 159mmoles) en agua (80mL). La mezcla resultante se agitó vigorosamente y se colocó en un baño con hielo. Se agregó gota a gota hipoclorito de sodio acuoso (6%; 122 mL). La mezcla de reacción resultante se agitó mientras se enfriaba en el baño con hielo durante lh adicional y luego se dividió entre EtOAc y 10% de tiosulfato de sodio ac. La fase orgánica se separó, se lavó con 10% de tiosulfato de sodio ac. adicional, 10% de HCI ac.(X2), salmuera, se secó (MgS04) y los volátiles se removieron bajo presión reducida para dar la cetona deseada Int-lc, (26.22g; 105%), que se utilizó sin purificación adicional. [M+H] = 485.20.
Paso 1C - Síntesis del Compuesto Int-ld / Compuesto Int-le Etiniltrimetilsilano (9.12g; 93mmoles) se pesó directamente en un matraz de fondo redondo de 500mL y THF anhidro (lOOmL) se agregó y la solución se enfrió a -78C, bajo una atmósfera de nitrógeno. N-Butillitio (58mL de una solución 1.6M en hexanos; 93mmoles) se agregó gota a gota y la mezcla resultante se agitó a esta temperatura durante 30min. La cetona cruda Int-lc (15.0g; 30.9mmoles) en THF anhidro (40mL) se agregó gota a gota. Cuando la adición se completó continuó la agitación a -78C durante un periodo de 3h. Cromatografía de columna ac. sat. utilizando 0 a 25% de EtOAc en hexanos como eluyente. Dio Int-ld (10.31g; 57.2%) como una espuma blanca. [M+H]=583.29 seguido por Int-le (1.29g; 7.15%) también un espuma blanca [M+H]=583.30.
EJEMPLO 2 Preparación del Compuesto 1 O Fluoruro de tetrabutilamonio (1.34mL de una solución 1M en THF 1.34mmoles) se agregó a una solución de silil éter Int-le (0.380g; 0.688mmoles) en THF (4mL) y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante lh. Los volátiles fueron removidos bajo presión reducida y el residuo se purificó utilizando cromatografía de columna en gel de sílice utilizando un gradiente de 0 a 10% de metanol en diclorometano como eluyente. Esto proporcionó el triol deseado 1 (0.070g; 38%) como un sólido blanco. [M+H] = 269.09. *H RMN (DMSO-d6) d: 11.31 (br. s., 1H), 7.93 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.68 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.21 (br. s., 1H), 4.00 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.75 (br. s., 2H), 3.57 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.45 (s, 1H). 13C RMN (DMSO-d6) d: 162.8, 147.1, 139.9, 101.0, 90.0, 81.8, 81.7, 76.9, 75.3, 73.3, 58.3.
EJEMPLO 3 Preparación del Compuesto 11 O Fluoruro de tetrabutilamonio (51.5mL de una solución 1M en THF; 51.5mmoles) se agregó al silil éter Int-ld (10. Og; 17.16mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante lh.. Los volátiles fueron removidos bajo presión reducida y el residuo se purificó utilizando cromatografía de columna en gel de sílice utilizando un gradiente de 0 a 10% de metanol en diclorometano como eluyente. Esto proporcionó el triol deseado 11 (2.60g; 56.5%) como un sólido blanco. [M+H] = 269.23.
:H RMN (DMSO-de) d: 11.29 (br. s., 1H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.83 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.57 (dd, J = 8.2 and 1.8 Hz, 1H), 5.08 (t, J=5,4., 1H), 3.84 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.75 (q, J=4.7, 1H), 3.50-3.65 (m, 2H), 3.52 (s, 1H). 13C RMN (DMSO-d6) d: 163.1, 150.5, 142.4, 100.3, 86.7, 84.2, 81.5, 78.6, 77.0, 75.7, 60.7.
EJEMPLO 4 Preparación del Compuesto 2 Cloruro de terc-Butilmagnesio (2.237mL de una solución 1.0M en THF; 2.237mmoles) se agregó gota a gota a una solución agitada de nucleósido 1 (0.200g; 0.746mmoles) en THF anhidro (1 mL). mientras se enfriaban en un baño con hielo bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante 10 min. y una solución del éster pentafluorofenílico (0.406g; 0.895mmoles) en THF anhidro (lmL) se agregó. La mezcla de reacción resultante se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se templó con cloruro de amonio acuoso saturado y luego se dividió entre EtOAc y cloruro de amonio ac. sat. La fase orgánica se separó, se secó (MgS04) y los volátiles se removieron bajo presión reducida. El residuo se purificó utilizando cromatografía de columna en gel de sílice utilizando un gradiente de 0 a 10% de MeOH en diclorometano como eluyente. Esto proporcionó el fosfato deseado 2 (0.180g; 44.9%) como un sólido blanco. [M+H] = 538.43 ‘H RMN (500 MHz, CDjOD ): d 7.63 (d; J = 8.13 Hz; 1 H); 7.35 (t; J = 7.82 Hz; 2 H); 7.24 (d; J = 8.11 Hz; 2 H); 7.18 (t; J = 7.38 Hz; 1 H); 6.01 (s; 1 H); 5.59 (d; J = 8.12 Hz; 1 H); 4.93-4.94 (m; 1 H); 4.45-4.46 (m; 1 H); 4.33-4.34 (m; 1 H); 4.14 (d; J = 9.06 Hz; 1 H); 4.06 (d; J = 8.67 Hz; 1 H); 3.90 (dd; J = 9.86; 7.00 Hz; 1 H); 3.06 (s; 1 H); 1.33 (d; J = 7.14 Hz; 3 H); 1.20 (dd; J - 6.27; 2.20 Hz; 6 H).
EJEMPLO 5 Preparación del Compuesto 3 Cloruro de 7e/r-But¡lmagnes¡o (3.355mL de una solución 1.0M en THF; 3.355mmoles) se agregó gota a gota a una solución agitada de nucleósido 1 (0.300g; 1.118mmoles) en THF anhidro (1 mL). mientras se enfriaba en un baño con hielo bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante lOmin. y una solución del éster pentafluorofenílico (0.608g; 1.342mmoles) en THF anhidro (lmL) se agregó. La mezcla de reacción resultante se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se templó con cloruro de amonio acuoso saturado y luego se dividió entre EtOAc y cloruro de amonio ac. sat. La fase orgánica se separó, se secó (MgS04) y los volátiles se removieron bajo presión reducida. El residuo se purificó utilizando cromatografía de columna en gel de sílice utilizando un gradiente de 0 a 10% de MeOH en diclorometano como eluyente. Esto proporcionó el fosfato deseado 3 (0.193g; 32.1%) como un sólido blanco. [M+H] = 538.47 H RMN (500 MHz, CD3OD)\ d 7.63 (d; J = 8.11 Hz; 1 H); 7.34 (t; J = 7.77 Hz; 2 H); 7.18-7.20 (m; 3 H); 6.02 (s; 1 H); 5.60 (d; J = 8.12 Hz; 1 H); 4.94-4.95 (m; 1 H); 4.52 (dd; J = 12.76; 4.99 Hz; 1 H); 4.36 (ddd; J = 11.81; 5.56; 3.04 Hz; 1 H); 4.13 (d; J = 9.04 Hz; 1 H); 4.05-4.08 (m; 1 H); 3.86-3.88 (m; 1 H); 3.03 (s; 1 H); 1.28 (d; J = 7.23 Hz; 3 H); 1.19 (t; J = 5.84 Hz; 6 H) EJEMPLO 6 Preparación del Compuesto 4 - Cloruro de isobutirilo (0.043 mL; 0.409mmoles; 2eq) se agregó, lentamente, a una mezcla de fosfato 2 (O.llOg; 0.205mmoles), trietilamina (0.086 mL; 0.614m oles) y DMAP (0.003g; 0.025mmoles) en THF (5 mL) y agua (5 mL) mientras se enfriaba en un baño con hielo. Después de un periodo de 1 h., se agregó una porción adicional de cloruro de isobutirilo (0.5eq). Después de agitar durante 15 min. adicionales, la reacción se acidificó a pH=6-7 con HCI acuoso y los orgánicos se extrajeron en EtOAc dos veces. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y los volátiles se removieron bajo presión reducida. El residuo se purificó utilizando cromatografía de columna en gel de sílice utilizando 0 a 10% de MeOH en diclorometano como eluyente. Esto proporcionó el fosfato deseado 4 (0.089g; 71.6%) como un sólido blanco. [M+H] = 608.52.
XH RMN (500 MHz, CD3OD)\ d 7.70 (d; J = 8.14 Hz; 1 H); 7.34 (t; J = 7.78 Hz; 2 H); 7.23 (d; J -8.07 Hz; 2 H); 7.17 (t; J = 7.39 Hz; 1 H); 6.03 (s; 1 H); 5.56 (d; J = 8.14 Hz; 1 H); 5.36 (d; J = 7.32 Hz; 1 H); 4.93-4.94 (m; 1 H); 4.41 (dd; J = 9.29; 5.73 Hz; 1 H); 4.26-4.29 (m; 2 H); 3.89 (dd; J = 9.83; 6.95 Hz; 1 H); 3.16 (s; 1 H); 2.66-2.67 (m; 1 H); 2.58 (s, 1H); 1.32 (d; J = 7.12 Hz; 3 H); 1.17-1.18 (m; 12 H). 13C RMN (126 MHz, CDCI3) d 175.7, 172.8, 172.6, 172.5, 163.0, 151.0, 150.6, 150.6, 139.8,129.9, 129.7, 125.0, 119.9, 119.8, 102.2, 91.1, 80.7, 79.3, 78.3, 75.3, 74.5, 74.5, 69.3, 64.7, 50.3, 33.7, 31.6, 22.6, 21.7, 21.6, 21.0, 21.0, 18.9, 18.8, 14.1.
EJEMPLO 7 Preparación del Compuesto 5 Cloruro de ¡sobutírilo (0.027mL; 0.260mmoles; 1.5eq) se agregó, lentamente, a una mezcla del fosfato 3 (0.093g; 0.173mmoles), trietilamina (0.072mL; 0.519mmoles) y DMAP (0.0025g; 0.021mmoles) en THF (5mL) y agua (5mL) mientras se enfriaba en un baño con hielo. Después de un periodo de lh., una porción adicional de cloruro de isobutirilo (0.5eq) se agregó. Después de agitar durante 15min. adicionales, la reacción se acidificó a pH=6-7 con HCI acuoso y los orgánicos se extrajeron en EtOAc (X2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y los volátiles se removieron bajo presión reducida. El residuo se purificó utilizando cromatografía de columna en gel de sílice utilizando 0 a 10% de MeOH en diclorometano como eluyente. Esto proporcionó el fosfato deseado 5 (0.089g; 85.0%) como un sólido blanco. [M+H] = 608.50.
*H RMN (500 MHz, CDCI3)\ d 7.69 (d; J = 8.21 Hz; 1 H); 7.32 (t; J = 7.68 Hz; 2 H); 7.21 (d; J = 8.00 Hz; 2 H); 7.16 (t; 1 = 7.29 Hz; 1 H); 6.03 (s; 1 H); 5.72 (d; J = 8.20 Hz; 1 H); 5.33-5.34 (m; 1 H); 4.99-5.00 (m; 1 H); 4.44-4.47 (m; 1 H); 4.35-4.37 (m; 2 H); 3.99-4.00 (m; 1 H); 3.83 (t; J = 10.33 Hz; 1 H); 2.68-2.69 (m; 1 H); 2.67 (s, 1H); 1.35 (d; J = 7.02 Hz; 3 H); 1.21-1.22 (m; 12 H). 13C RMN (126 MHz, CDCI3)\ d 175.7, 173.0, 163.0, 151.1, 150.8, 139.8, 129.9, 129.8, 125.1, 120.2, 120.2, 02.3, 91.2, 80.3, 79.3, 78.5, 77.2, 77.0, 76.4, 75.3, 74.7, 69.4, 64.9, 50.4, 33.8, 21.7, 21.6, 21.1, 19.0, 18.8.
EJEMPLO 8 Preparación de los Compuestos 6 v 7 . l-Isopropoxi-N,N,N',N'-tetraisopropilfosf¡ndiamina (0.426g; 1.465mmoles) se disolvió en THF anhidro (3mL) y se agregó al nucleósido 1 (0.300g; 1.118mmoles) en THF anhidro (2 mL) en un tubo sellado. 5-(Etiltio) -tetra zo I (0.153g; 1.174mmoles) entonces se agregó a la mezcla y el tubo se selló y se calentó a 100C (temp de baño de aceite) durante un periodo de 2.5h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el tubo se abrió y se agregó terc-butil hidroperóxido (11.2 mL de una solución 5.5M en isooctano; 61.5mmoles) y la agitación continuó durante la noche. Los volátiles fueron removidos bajo presión reducida y el residuo se purificó utilizando cromatografía de columna en gel de sílice utilizando 0 a 10% de MEOH en diclorometano como eluyente. Dio (i) Compuesto 6 (Isómero 1; 0.139g; 33.4%) [M+H], 373.29, como un sólido blanco seguido por el Compuesto 7 (Isómero 2; 0.039g; 9.37%) [M+H], 373.29, también como un solido blanco.
EJEMPLO 9 Preparación de los Compuestos 15 v 16 - - - - _ II El cloruro de fosforilo (0.0404g; 0.145mmoles) se disolvió en THF anhidro (lmL) y se agregó gota a gota a una mezcla agitada de N-metilimidazol (0.0288g; 0.291mmoles) y nucleósido 2 (0.0130g; 0.048mmoles) en THF anhidro (lmL) a 35C. Cuando la adición estaba completa, la mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 1 hora adicional. Los volátiles fueron removidos bajo presión reducida y el residuo se purificó utilizando cromatografía de columna en gel de sílice utilizando 0 a 2% de MEOH en diclorometano como eluyente. Dio Compuesto 14 (0.0030g; 8,25%) seguido por el Compuesto 13 (0.0070g; 28,4).
EJEMPLO 10 Preparación del Compuesto 17 lnt-10c Paso 10A - Síntesis del Compuesto Int-Wa El acetileno protegido Int-le (0.740g; 1.269mmoles) se disolvió en metanol (4mL) y carbonato de potasio (0.307g; 1.269mmoles) se agregó a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante lOmin. Los volátiles se removieron bajo presión reducida y el residuo se neutralizó con 10% de HCI acuoso y los orgánicos se extrajeron en EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó utilizando cromatografía de columna en gel de sílice utilizando 0 a 30% de EtOAc en hexanos como eluyente. Esto proporcionó el Int-10a deseado (0.176g; 27.1%) como un sólido banco [M+H], 511.35.
Paso 10B - Síntesis de! Compuesto Int-lOb DMAP (0.178g; 1.457mmoles) se agregó a una mezcla agitada del nucleósido 10a (0.372; 0.728mmoies), dl-terc-butil dlcarbonato (0.477g; 2.185mmoles) y trletilamlna (0.381mL; 2.185mmoles) en diclorometano anhidro (4 mL) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó durante la noche. La reacción se dividió entre cloruro de metileno y HCI 1N ac. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04) y los volátiles se removieron bajo presión reducida. El residuo se purificó utilizando cromatografía de columna en gel de sílice utilizando 0 a 10% de EtOAc como eluyente. Esto proporcionó el producto deseado Int-10b (0.346g; 66.8%). [M+H], 711.55.
Paso 10C- Síntesis del Compuesto Int-lOc n-Butillitio (0.669 mL de una solución 1.6M en hexanos; 1.071mmoles) se agregó a una solución de Int-10b (0.346g; 0.487mmoles) en THF anhidro (4 mL) a -78C, bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante 30 min y HMPA (0.249 mL; 1.431mmoles) y yoduro de metilo (0.039g; 0.633mmoles) se agregaron. Después de agitar durante 2h. adicionales, se agregó cloruro de amonio ac., sat. Los orgánicos se extrajeron en EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó (MgS04) y los volátiles se removieron bajo presión reducida. El residuo se purificó utilizando cromatografía de columna en gel de sílice utilizando 0 a 10% de EtOAc en hexanos como eluyente. Esto proporcionó el producto alquilado deseado Int-lOc (O.lOOg; 28.3%). [M+H], 725.59.
Paso 10D - Síntesis de! Compuesto Int-lOd Una mezcla de ácido trifluoroacético (0.4mL) en diclorometano (2mL) se agregó al carbonato Int-10c y la reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2h. Los volátiles se removieron bajo presión reducida y el residuo se dividió entre EtOAc y bicarbonato de sodio ac. sat. La fase orgánica se separó, se secó (MgS04) y se concentró. El producto crudo se purificó utilizando cromatografía de columna en gel de sílice utilizando 0 a 30% de EtOAc en hexanos como eluyente. Esto proporcionó el producto desprotegido deseado Int-lOd (0.060g; 83%). [M+H], 525.48.
Paso 10E - Síntesis de! Compuesto 17 Una solución de TBAF (0.229mL de 1.0M en THF; 0.229mmoles) se agregó a una solución de silil éter Int-lOd (0.060g; 0.114mmoles) en THF (2mL). La mezcla resultante se agitó durante 45 min., luego se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó utilizando cromatografía de columna en gel de sílice utilizando 0 a 10% de MeOH en diclorometano como eluyente. Esto proporcionó el nucleósido deseado 17 (0.023g; 71.3%). [M+H], 283.22.
XH RMN d (ppm)(CH3OH-d4): 1.77 (3 H, s), 3.36 (1H, s), 3.76 (1 H, dd, J = 12.52, 2.99 Hz), 3.88 (1H, dt, J=8.93, 2.64 Hz), 3.98 (1H, dd, J = 12.52, 2.36 Hz), 4.13 (1 H, d, J = 8.93 Hz), 5.71 (1 H, d, J = 8.11 Hz), 6.02 (1 H, s), 8.05 (1 H, d, J = 8.11 Hz).
EJEMPLO 11 Preparación del Compuesto 29 - i ¡ i i· - - - ¡ Paso HA - Síntesis de i os Compuestos Int-lla v Int-llb N-Butillitio (11.61 mL de una solución 1.6M en hexanos; 18.57mmoles) se agregó a THF anhidro (50 mL) y la mezcla resultante se enfrió a -78C, bajo una atmósfera de nitrógeno. El gas de trifluorometilacetileno se burbujeó a través de la solución durante 5min y se continuó la agitación durante 15m¡n. La cetona Int-lc (3.00g; 6.19mmoles) en THF anhidro (4 mL) se agregó y se continuó la agitación durante 1 h adicional. La reacción se templó con cloruro de amonio sat. ac. Después de calentar a temperatura ambiente los orgánicos se extrajeron en EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó (MgS04) y los volátiles se removieron bajo presión reducida. El residuo se purificó utilizando cromatografía de columna en gel de sílice utilizando 0 a 30% de EtOAc en hexanos para dar (i) Int-lla (0.605g; 18.15%) [M+H], 551.57, seguido por (ii) Int-llb (O.llOg; 3.07%), [M+H], 551.57.
Paso 11B - Síntesis de! Compuesto 19 TBAF (0.45 mL de una solución 1.0M en THF; 0.45mmoles) se agregó a una solución agitada del silil éter Int-llb (0.130g; 0.225mmoles) en THF (3 mL). La mezcla resultante se agitó durante 1 h, luego los volátiles se removieron bajo presión reducida. El residuo se purificó utilizando cromatografía de columna en gel de sílice utilizando 0 a 10% de MeOH en diclorometano como eluyente. Esto proporcionó el triol deseado 19 (0.012g; 15.89%). [M+H], 309.31.
EJEMPLO 12 Preparación del Compuesto 26 i lnt-1d lnt-12a 26 Paso 12A - Síntesis de! Compuesto Int-12a LiHMDS (0.515mL de una solución 1.0M en tolueno; 0.515mmoles) se agregó a una solución del alcohol Int-ld (O.lOOg; 0.172immoles) en THF anhidro (5mL) a -78C, bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar a esta temperatura durante lh, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Cloruro de amonio ac. saturado se agregó y los orgánicos se extrajeron en EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó (MgS04) y los volátiles se removieron bajo presión reducida. El residuo se purificó utilizando cromatografía en columna de gel de sílice Esto proporcionó el metil éter Int-12a (0.045g; 43.9%). [M+H], 525.36 Paso 12B - Síntesis de! Compuesto 26 TBAF (0.201mL de una 1.0M en THF; 0.201mmoles) se agregó al metil éter Int-12a (0.040g; 0.067mmoles) en THF (3mL) a temperatura ambiente. Después de agitar durante lh., los volátiles fueron removidos bajo presión reducida y el residuo se purificó utilizando cromatografía de columna en gel de sílice utilizando 0 a 10% de MEOH en diclorometano como eluyente. Esto proporcionó el diol 26 (0.0112g; 59.2%). [M+H], 283.29.
*H RMN d (ppm)(CH3OH-d4): 3.43 (3H, s), 3.78 (2H, m), 3.85 (2H, m), 4.17 (1H, d, J - 6.14 Hz), 5.67 (1H, d, J = 8.18 Hz), 6.36 (1H, s), 7.84 (1H, d, J - 8.18 Hz).
EJEMPLO 13 Preparación del Compuesto 29 - - i i i - - -Boc i .
- O lnt-13h T O lnt-13i Boc Paso J Paso L Paso K - : lnt-13 J lnt-13k Paso 13A - Síntesis del Compuesto Int-13a Bromuro de metiltrifenilfosfonio (16.85g; 47.2mmoles) se suspendió en THF anhidro (160mL) y se enfrió en un baño con hielo bajo una atmósfera de nitrógeno. Una solución de hexametildisilazida de potasio (90mL de una solución 0.5M en tolueno; 45mmoles) se agregó gota a gota a la suspensión. La suspensión color naranja resultante se agitó durante 0.5h., luego una solución de la cetona Int-lc (6.0g; 12.38mmoles) en THF anhidro (60mL) se agregó. La mezcla de reacción se mantuvo en el refrigerador durante la noche, luego a temperatura ambiente durante 3h. La reacción se templó con cloruro de amonio ac. sat. y los orgánicos se extrajeron con EtOAc. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y los volátiles se removieron bajo presión reducida. El residuo se purificó utilizando cromatografía de columna en gel de sílice dos veces utilizando 0 a 30% de EtOAc en hexanos como eluyente. Esto proporcionó el alqueno Int-13a (2.61g; 43.7%) como un sólido banco. [M+H] = 483.19 Paso 13B - Síntesis de! Compuesto Int-13b TBAF (20.72mL de una solución 1.0M en tolueno; 20.72mmoles) se agregó a una solución del sllil éter Int-14a (5.00g; 10.36mmoles) en THF anhidro (20mL) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante lh. Los volátiles se removieron bajo presión reducida. El residuo se purificó utilizando cromatografía de columna en gel de sílice dos veces utilizando 5 a 10% de MeOH en diclorometano como eluyente. Esto proporcionó el metil éter Int-13b (2.16g; 87%).
Paso 13C - Síntesis de I Compuesto Int-13c Trifluorometansulfonato de triisopropilsililo (2.417mL; 8.99mmoles) y 2,6-lutidina (1.257mL; 10.79mmoles) se agregaron a una solución del diol Int-13b (2.16g; 8.99mmoles) en dlclorometano anhidro (20mL) mientras se enfriaba en un baño con hielo y la mezcla resultante se agitó y se calentó a temperatura ambiente, durante la noche. Los volátiles se removieron bajo presión reducida. El residuo se purificó utilizando cromatografía de columna en gel de sílice dos veces utilizando 0 a 10% de MeOH en diclorometano como eluyente. Esto proporcionó el metil éter Int-13c (1.27g; 65%), que contiene algo del sec-silil éter. [M+H], 397.47.
Paso 13D - Síntesis de! Compuesto Int-13d Carbonildiimidazol (0.88g; 5.44 mmoles) se agregó, en una poción, a una solución agitada del alcohol Int-13c (1.35g; 2.72 mmoles) en diclorometano anhidro (20 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas. NH4CI saturado se agregó a la mezcla de reacción y la capa orgánica se separó y se secó con Na2S04. El solvente se removió bajo presión reducida para obtener un aducto de reacción sólido de color blanco. A este aducto se le agregó piridina (20mL) y luego clorhidrato de hidroxilamina (0.94g, 13.59 mmoles) se agregó y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante lhora. Se removió la piridina bajo presión reducida. El residuo se purificó utilizando cromatografía de columna en gel de sílice utilizando 0 a 10% de MeOH en diclorometano como eluyente. Esto proporcionó el metil éter Int-13d (0.965g). [M+H], 456.45.
Paso E- Síntesis de! Compuesto Int-13e Cloruro de pentafluorobenzoilo (0.315g; 1.364mmoles) se disolvió en diclorometano (2mL) y se agregó gota a gota a una mezcla agitada del N-hidroxicarbamato Int-13d (0.518g; 1.137mmoles) y trietilamina (0.238mL; 1.71mmoles) diclorometano anhidro (18mL) mientras se enfriaba en un baño con hielo. La mezcla resultante se agitó durante lh., luego se dividió entre EtOAc y 10% de HCI ac. La fase orgánica se separó, se lavó con bicarbonato de sodio ac. sat., con salmuera, se secó (MgS04) y los volátiles se removieron bajo presión reducida. El residuo se purificó utilizando cromatografía de columna en gel de sílice utilizando 0 a 100% de EtOAc en hexanos como eluyente. Esto proporcionó el éster deseado Int-13e (0.720g; 97%) como un sólido banco. [M+H], 650.57.
Paso 13F - Síntesis de! Compuesto Int-13f Osmato de potasio (0.0204g; 0.06mmoles) en agua (lmL) se agregó gota a gota al éster pentafluorofenílico Int-13e (0.720g; l.llmmoles) en terc-butanol (24mL) y agua (8mL) y la mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se templó con sulfito de sodio (200mg). La suspensión se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. Se agregó diclorometano al residuo y se secó con MgS04. Los sólidos se removieron por filtración y los volátiles se removieron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó utilizando cromatografía de columna en gel de sílice utilizando 0 a 5% de MeOH en diclorometano como eluyente. Esto proporcionó el carbamato cíclico deseado Int-13f (0.321g; 63.3%) como un sólido banco. . [M+H] = 456.45 Paso 13G - Síntesis de! Compuesto Int-13a Peryodinano de Dess-martin (0.598g; 1.41mmoles) se agregó, en una porción, a una solución agitada dei alcohol Int-13f (0.321g; 0.705mmoles) en diclorometano (lOmL) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante lh. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y 10% de tiosulfato de sodio ac. La fase orgánica se separó, se lavó con bicarbonato de sodio ac. sat., se secó y los volátiles se removieron bajo presión reducida. El producto crudo Int 13g (0.320g) se utilizó sin purificación. [M+H], 454.44 Paso 13H - Síntesis de! Compuesto Int-13h Carbonato de potasio (0.195g; 1.41mmoles) se agregó, en una porción, a una mezcla agitada del aldehido crudo Int-13g (0.321g; 0.705mmoles) y reactivo de Ohira-Bestmann (0.203g; 1.06mmoles) en metanol (5mL) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Una porción adicional del reactivo de Ohira-Bestmann (0.102g) se agregó y se continuó la agitación durante 1.5h. adicionales y los volátiles se removieron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó utilizando cromatografía de columna en gel de sílice utilizando 0 a 10% de MeOH en diclorometano como eluyente. Esto proporcionó el alquino Int-13h (0.167g; 52.7%). [M+H], 450.44.
Paso 131 - Síntesis de! Compuesto Int-13i DMAP (0.136g; l.llmmoles) se agregó , en una porción, a una mezcla agitada del carbamato cíclico Int-13h (0.167g; 0.371mmoles) y di-terc-butil dicarbonato (0.243g; l.llmmoles) en diclorometano (3mL) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Porciones adicionales de DMAP (O.lOOg) y di-terc-butil dicarbonato (O.lOOg) se agregaron y se continuó la agitación durante l.Oh. adicionales y los volátiles se removieron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó utilizando cromatografía de columna en gel de sílice utilizando 0 a 50% de EtOAc en hexanos como eluyente. Esto proporcionó el carbamato Int-13¡ (0.165g; 68.4%) como un sólido blanco.
Paso 13J - Síntesis de! Compuesto Int-13i Carbonato de cesio (0.017g; 0.2 mmoles) se agregó, en una porción, a una solución agitada del carbamato cíclico Int-13¡ (0.165g; 0.254mmoles) en metanol (4mL) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2h. Los volátiles fueron removidos bajo presión reducida. El producto crudo se purificó utilizando cromatografía de columna en gel de sílice utilizando 0 a 50% de EtOAc en hexanos como eluyente. Esto proporcionó el carbamato Int-13j (0.131g; 83%) como un sólido blanco. [M+H], 624.66.
Paso 13K - Síntesis de! Compuesto Int-13k Una mezcla de diclorometano (4 mL) y ácido trifiuoroacético (0.8mL) se agregó al carbamato Int 13j (0.131g; 0.21 mmoles) mientras se enfriaba en un baño con hielo. La mezcla resultante se dejó reposar a temperatura ambiente durante 1 h. Los volátiles se removieron bajo presión reducida. Se agregó diclorometano ai residuo que se volvió a concentrar y se repitió Por último, una porción adicional de diclorometano se agregó seguido por trietilamina. Después de la concentración, el residuo se purificó utilizando cromatografía de columna en gel de sílice utilizando 0 a 5% de MeOH en diclorometano como eluyente. Esto proporcionó el silil éter Int-13k (0.074g; 83%) como un sólido blanco. [M+H] = 424.46.
Paso 13L - Síntesis de! Compuesto 29 TBAF (0.19mL de una solución 1M en THF; 0.19 mmoles) se agregó a una solución del silil éter Int-13k (0.074g; 0.17 mmoles) en THF (2mL). La mezcla resultante se dejó reposar a temperatura ambiente durante 0.5 h., y los volátiles se removieron bajo presión reducida. El residuo se purificó dos veces utilizando cromatografía de columna en gel de sílice utilizando 0 a 15% de MeOH en diclorometano como eluyente. Esto proporcionó el nucleósido 29 (0.042g; 90%) como un sólido blanco.
XH RMN (599 MHz, CD3OD)\ d 8.10 (d; J = 8.12 Hz; 1 H); 5.90 (s; 1 H); 5.67 (d; J = 8.11 Hz; 1 H); 4.26 (d; J = 8.22 Hz; 1 H); 3.93-3.94 (m; 2 H); 3.75 (dd; J = 12.32; 2.93 Hz; 1 H); 3.22 (t; J = 8.46 Hz; 1 H); 2.92 (s; 1 H). 13C RMN (151 MHz, CD3OD)\ d 166.2, 152.7, 143.9, 142.5, 136.1, 120.9, 108.7, 102.2, 92.7, 84.8, 84.4, 75.9, 75.6, 61.8, 61.8, 60.7, 59.6, 59.6, 59.6, 50.9, 50.4, 50.4, 50.3, 24.9, 20.9, 20.8, 20.8, 14.1.
EJEMPLO 14 Preparación 5 '-Trifosfatos La preparación de los trifosfatos que se describen se llevó a cabo bajo un acuerdo contractual con TriLink biotechnologies, San Diego, CA o se llevó a cabo como se establece para la conversión de Int-14a a Int-14b.
I I . , i lnt-14a 3. TEAB (1 M) lnt-14b Una solución de l-[(2R,3R,4S,5R)-3-ciano-4-hidroxi-5-(hidroximetil)-3-nnetiloxolan-2-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-2,4-diona (Int-14a, 15 mg, 0.05 mmoles, 1.00 equiv) en trimetilfosfato (1.0 mL) se colocó bajo atmósfera de nitrógeno. A esta solución se le agregó una esponja de protones (17 mg, 0.08 mmoles, 1.50 equiv) y la reacción resultante se enfrió a 0 °C. A la solución enfriada se le agregó tricloruro de fosforilo (32 mg, 0.21 mmoles, 4.50 equiv) y la reacción resultante se dejó agitar durante 4 horas a 0 °C. Pirofosfato (200 mg, 0.37 mmoles, 5.00 equiv), N,N-dimetilformamida (1.0 mL) y tributilamina (0.03 mL, 10.00 equiv) se le agregaron entonces a la mezcla de reacción y la reacción resultante se dejó agitar durante 1 hora adicional a 0 °C. La reacción entonces se templó por medio de la adición de 3.0 mL de regulador de pH de bicarbonato de trietilamonio (1M) y la solución resultante se concentró in vacuo. El residuo obtenido se purificó utilizando Prep-HPLC se la siguiente manera: (1#-Pre-HPLC-001(SHIMADZU)): Columna, l#-PrepC-008(Atlantis HILIC Silica 19*150 186003959 0110182551kk 03), fase móvil: acetonitrilo y agua con 50 mmoles de bicarbonato de amonio; Detector, UV 220 & 254 nm Esto proporcionó 0.7 mg del compuesto Int-14b como un sólido color amarillo claro. ^-R N (400 MHz, D20): d 7.96 (d, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.16 (d, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.28 (m, 1H), 1.31 (s, 3H). 31P-RMN (162 MHz, D20): d -10.01 (d, 1P), -10.62 (d, 1P), -22.28 (t, 1 P) MS (ESI) m/z 506.7 [M] Ejemplificado por: - . __ .
. II - i I - MS (ESI) m/z 507.0 [M] EJEMPLO 15 Preparación del Compuesto 31 - 31 lnt-15a lnt-15b Paso 15A - Síntesis de! Compuesto Int-15b nBuLi (0.285mmoles; una solución 1.6M en hexanos) se agregó gota a gota a una solución agitada del acetileno (0.028g; 0.285mmoles) en THF anhidro (lmL) a -78C, bajo una atmósfera de nitrógeno. Cuando se completó la adición, la cetona Int-15a (0.150g; 0.285mmoles) en THF anhidro (lmL) se agregó. Después de agitar durante 1 h. más, la reacción se templó con cloruro de amonio ac. sat. Los orgánicos se extrajeron en EtOAc, se separaron, se secaron y los volátiles se removieron bajo presión reducida. El residuo se purificó utilizando cromatografía de columna en gel de sílice utilizando EtOAc en hexanos (1:1) como eluyente. Esto proporcionó el producto de adición deseado Int-15b (0.040g) que contiene otro componente. [M+H], 624.2.
Paso 15B - Síntesis de! Compuesto 31 TBAF (0.071mL de una solución 1.0M en THF se agregó al silil éter Int-15B (0.022g; 0.035mmoles) en THF (lmL) y la mezcla resultante se agitó durante lh. Los volátiles fueron removidos bajo presión reducida y el residuo se purificó utilizando cromatografía de columna en gel de sílice utilizando 10% de MEOH en diclorometano como eluyente. Esto proporcionó el análogo del nucleósido deseado 31 (0.002g; 18.3%).
RMN d (ppm)(CH3OH-d6): 2.10 (3H, s), 3.34 (1H, s), 3.59-3.65 (2H, m), 3.80 (1H, d, J = 5.16 Hz), 3.87 (1H, t, J = 5.27 Hz), 5.11 (1H, t, J = 5.34 Hz), 5.69 (1H, d, J = 5.69 Hz), 6.27 (1H, s), 6.35 (1H, s), 7.15 (1H, d, J = 7.56 Hz), 8.09 (1H, d, J = 7.57 Hz), 10.86 (1H, s) EJEMPLO 16 Preparación del Compuesto 32 lnt-16a lnt-16b 32 Paso 16 A - Síntesis de! Compuesto Int-16b DAST (0.698mL; 5.33) se agregó gota a gota a una solución agitada del acetileno Int-16a (0.466g; 0.888mmoles) en tolueno anhidro (lmL) a -20C, bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 45 min. más, la reacción se templó con bicarbonato de sodio ac. sat. Los orgánicos se extrajeron en EtOAc, se separaron, se secaron y los volátiles se removieron bajo presión reducida. El residuo se purificó utilizando cromatografía de columna en gel de sílice utilizando EtOAc en hexanos (1:4) como eluyente. Esto proporcionó el producto de adición deseado Int-16b (0.106g; 22.7%). [M+H], 527.37.
PasolóB - Síntesis de! Compuesto 32 TBAF (0.668mL de una solución 1M en THF; 0.688mmoles) se agregó gota a gota a una solución agitada del acetileno Int-16a (0.177g; 0.344mmoles) en THF (2mL). Después de agitar a temperatura ambiente durante 45 min., la reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó utilizando cromatografía de columna en gel de sílice utilizando MeOH en declorometano (1:10) como eluyente. Esto proporcionó el producto deseado 32 (0.060g; 63.2%). [M+H], 285.19. l RMN d (ppm)(CH3OH-d4): 1.86 (3H, d, J = 6.22 Hz), 3.33 (1H, t, J = 2.06 Hz), 3.80 (1H, dd, J = 12.67, 2.71 Hz), 3.95 (1H, d, J = 9.66 Hz), 3.99 (1H, dd, J = 12.68, 2.17 Hz), 4.24 (1H, dd, J = 20.26, 9.41 Hz), 5.73 (1H, d, J = 8.12 Hz), 6.20 (1H, d, J = 17.23 Hz), 7.97 (1H, d, J = 8.13 Hz).
EJEMPLO 17 Inhibición de Polimerasa de NS5B de HCV por medio de Análogos de Trifosfato de Nucleósido Para medir la inhibición de la actividad enzimática de la polimerasa de ARN dependiente del ARN del NS5B del HCV por medio de los compuestos de trifosfato de nucleósido de la presente invención, se utilizó una prueba de incorporación de nucleótido radiomarcado. Esta prueba es una versión modificada de la prueba que se describió en la Publicación Internacional No. W02002/057287. En resumen, 50 mL de reacciones que contienen 20 mM de HEPES (pH 7.3); 7.5 mM de DTT; 20 unidades/mL de RNasIN; 1 mM cada una de ATP, GTP, UTP y CTP; 20 pCi/mL [33P]-CTP; 10 mM de MgCI; 60 mM de NaCI; 100 mg/mL de BSA; 0.021 pM de DCoH plantilla de ARN de heteropolímero; y 5 nM de enzima NS5B (lb-BKA55) se incubaron a temperatura ambiente durante 1 hora. Esta prueba entonces se terminó por medio de la adición de 500 mM de EDTA (50 pL). La mezcla de reacción fue transferida a una placa de filtro Millipore DE81 y la incorporación de CTP marcado se determinó utilizando Packard TopCount. Los valores del compuesto CI50 entonces se pueden calcular de los experimentos con 10 diluciones de 3 veces en serie del inhibidor por duplicado. La potencia intrínseca (Ki) de un inhibidor de NTP se derivó de su CI50 de NS5B utilizando la ecuación de Cheng-Prusoff para un inhibidor competitivo , como se describió en Cheng et aL, Biochem Pharmaco! 22:3099-3108 (1973): Ki = CI50 / (1+[S]// , en donde [S] = 1 pM, y Kmes la concentración del NTP cognado que produce la actividad enzimática máxima media en la prueba ausente de inhibidores exógenos.
Los datos fueron obtenidos utilizando este método para los análogos de NTP de compuestos seleccionados que se presentan a continuación de la presente invención y se establecen a continuación. Estos datos indican que el trifosfato de nucleósido (NTP) de los compuestos son inhibidores potentes y efectivos de la polimerasa de NS5B del HCV.
Los compuestos en el cuadro anterior son sales de trietilamina de los derivados de trifosfato de nucleósido de varios compuestos de nucleósido de la presente invención.
EJEMPLO 18 Actividad de Replicón v Pruebas de Citotoxicidad Para medir la actividad anti-HCV con base en las células del compuestos de la presente invención, las células de replicón (lb-Conl) se sembraron en 5000 células/pozo en placas de 96-pozos un día antes del tratamiento con un compuesto de la invención. Varias concentraciones de un compuesto de prueba de la invención en DMSO entonces se agregan a las células de replicón con la concentración final de DMSO a 0.5% y suero de bovino fetal al 10% en el medio de prueba. Las células se cosecharon tres días después de la dosificación y el nivel del ARN del replicón se determinó utilizando RT-PCR en tiempo real (Taqman assay) con ARN GAPDH como control endógeno. Los valores de EC50 se calculan de experimentos con 10 diluciones de dos veces en serie del inhibidor por triplicado. Para medir la citotoxicidad en células de replicón de un inhibidor, se realizó una prueba de MTS de acuerdo con el protocolo del fabricante para CelITiter 96 Aqueous One Solution Cell Proliferation Assay (Promega, Cat # G3580) tres días después de la dosificación el células tratadas de forma idéntica como en pruebas de actividad de replicón. CC50 es la concentración del inhibidor que produce 50% de inhibición en comparación con las células tratadas con vehículo. La citotoxicidad en otros tipos de células se puede medir utilizando el mismo protocolo de MTS.
Los datos fueron obtenidos utilizando este método para los compuestos seleccionados de la presente invención y se establecen a continuación. Estos datos indican que el compuesto posee ventanas de citotoxicidad importantes sobre actividad del replicón.
EJEMPLO 19 Prueba de Toxicidad Mitocondrial La toxicidad mitocondrial en células de replicón de un inhibidor puede ser evaluada por su efecto en el número de copias del genoma mitocondrial con respeto a un control del gen nuclear. Las células de replicón son sembradas en 60,000 células/pozo en placas de 6 pozos un día antes del tratamiento del inhibidor. Varias concentraciones de un inhibidor en el medio de cultivo se agregaron en el primer día de tratamiento y los medios de dosificación se refrescaron cada tres días de ahí en adelante. Las células se cosecharon en los días indicados después de la dosificación; el ADN total se aisló utilizando DNeasy Blood & Tissue Kit (Qiagen, Cat # 69504) y se cuantificó por métodos estándar espectrofotométricos. Se utilizaron dos conjuntos alternativos de iniciador de ADN específico de mitocondria: 1) 5'-CACCCAAGAACAGGG l l l GT-3' (SEQ. ID. NO. 1) (F3212, delantero), 5'-TGGCCATGGGTATGTTGTTAA-3' (SEQ. ID. NO. 2) (R3319, reverso), 6-FAM-5'- TTACCGGGCTCTGCCATCT-3'-TAMRA (SEQ. ID. NO. 3) (sonda) (véase Bai et a/., Ann NY Acad Sel 1011:304-309 (2004) ); o 2) 5'-TGCCCGCCATCATCCTA-3' (SEQ. ID. NO. 4) (COX II, delantero), 5'-CGTCTGTTATGTAAAGGATGCGT-3' (SEQ. ID. NO. 5) (COX II, reverso), 6-FAM-5'- TCCTCATCGCCCrCCCATCCC-3'-TAMRA (SEQ. ID. NO. 6) (sonda) (véase Stuyver et al., Antimicrob Agents Chemother 46:3854-3860 (2002)). Los iniciadores se utilizaron a 500 nM y sondas a 200 nM en la prueba de PCR cuantitativa de Taqman. La cuantificación del control del gen nuclear se corre en paralelo para ADN 18S utilizando ABI PDAR parte # 4310875 (20X). El valor ACT (diferencia de CT entre mt ADN y ADN 18S) de células tratadas con el inhibidor se compara con las células tratadas con el vehículo. La citotoxicidad mitocondrial en otros tipos de células se puede medir utilizando el mismo protocolo.
La presente invención no está limitada por las modalidades específicas descritas en los ejemplos que tienen la intención de ilustrar algunos aspectos de la invención, y cualquier modalidad que sea funcionalmente equivalente está dentro del alcance de esta invención. En realidad, para los expertos en la téenica serán evidentes varias modificaciones de la invención, además de las mostradas y descritas en la presente, y se considera que están dentro del alcance de las reivindicaciones anexas.
Se han citado varias referencias en la presente cuyas descripciones completas se incorporan como referencia.

Claims (18)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto que tiene la estructura: (i) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: B es una base de pirimidlna; X es O, - l o R1 y R2 se unen para formar un grupo que tiene la fórmula: R3 es H, F, -OR12, NH2, -CN, N3, -SR12 o -CºCR5; R4 es H, F, -OR12, NH2, -CN, N3, -SR12, -O-(C6-C10 arilo) o -CºCR5, de manera que por lo menos uno de R3 y R4 sea -CºCR5; R5 es H, alquilo de C1-C6, etinilo, cicloalquilo de C3-C7, arilo de -C6-Ci0, en donde dicho grupo alquilo de Ci-C6, dicho grupo etinilo, dicho grupo cicloalquilo de C3-C7 y dicho grupo arilo de -C6-Ci0 se pueden sustituir opcionalmente con uno o más grupos R6; cada suceso de R6 se selecciona independientemente de alquilo de Ci-C6, halo, -OR12, N(R12)2, -CN, cicloalquilo de C3-C7, fenilo y bencilo; R7 es H, arilo de C6-Ci0, heteroarilo monocíclico de 5- o 6-miembros, heteroarilo bicíclico de 9- o 10- miembros, en donde dicho grupo arilo de C6-Ci0, dicho grupo hateroarilo monocíclico de 5- o 6-miembros y dicho grupo heteroarilo bicíclico de 9- o 10-miembros se pueden sustituir opcionalmente con halo, alquilo de Ci-C6, -O-(Ci-C6 alquilo) o -(Ci-C3 alquileno)-C(O)0-(CrC6 alquilo); R8 es H, alquilo de CrC6, cicloalquilo de C3-C7, fenilo o bencilo; R9 es H, alquilo de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C7, fenilo o bencilo; R10 es H, alquilo de Ci-C20, alquenilo de C2-C20, -(Ci-C3 alquileno)m-(C3-C7 cicloalquilo) o -(Ci-C3 alquileno)m-(C6-Cio arilo); R11 es H, alquilo de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C7, -(Ci-C3 alquileno)m-C6-Ci0 arilo, heteroarilo monocíclico de 5- o 6-miembros , heteroarilo bicíclico de 9- o 10-miembros; cada suceso de R12 es independientemente H, alquilo de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C7 o arilo de C6-Ci0; y cada suceso de m es independientemente 0 o 1.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porqueXesO.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado además porque B es uridina.
4. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque R3 es -CºCR5.
5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque R4 es -CºCR5.
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque tiene la fórmula : da) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R1 es H, I R2 es H o -C(O)-(C1-C6 alquilo), o R1 y R2 se unen para formar un grupo que tiene la fórmula: R5 es H o cicloalquilo de C3-C7; R9 es alquilo de Ci-C6; R10 es alquilo de C ; y R11 es alquilo de Cr C6-
7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado además porque R1 es:.
8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque R1 es:.
9. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado además porque R1 y R2 se unen para formar un grupo que tiene la fórmula: y Rn es alquilo de C .
10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque R1 y R2 se unen para formar un grupo que tiene la estructura:
11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque tiene la estructura : - I - - — ' - - - - - - - i - - - - _ - - - . . · 1 - II - — o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable.
13.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque comprende adicionalmente un segundo agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en agentes antivirales del HCV, inmunomoduladores y agentes antiinfecciosos.
14.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque comprende adicionalmente un tercer agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de proteasa del HCV, inhibidores de NS5A del HCV e inhibidores de polimerasa de NS5B del HCV.
15.- El uso del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para inhibir la actividad de NS5B del HCV o para prevenir y/o tratar la infección por HCV en un paciente en necesidad del mismo.
16.- El uso de una composición de cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14 para preparar un medicamento para tratar a un paciente infectado con HCV.
17.- Un compuesto como se reclama en las reivindicaciones 1 a 11, para usarse en la inhibición de la actividad de NS5B del HCV o en la prevención y/o tratamiento de infección por HCV.
18.- Una composición como se reclama en las reivindicaciones 12 a 14, para usarse en el tratamiento de un paciente infectado con HCV.
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