MX2015004100A - Metodos para mejorar la produccion de pollos. - Google Patents

Abstract

La invención proporciona métodos para mejorar el desempeño de crecimiento de, y/o incrementar la carne que se obtiene a partir de un pollo, y/o reducir las emisiones de gas de un pollo u operación de cría de pollo, que comprende administrar al pollo una cantidad efectiva del Compuesto 5 o una sal fisiológicamente aceptable del mismo. También están incluidas en la invención composiciones de alimento para pollo que comprenden una cantidad efectiva del compuesto anterior, y la Forma II de la sal anhidra cristalina de hemifumarato del compuesto anterior. (ver Fórmula).

Description

MÉTODOS PARA MEJORAR LA PRODUCCIÓN DE POLLOS La cría de animales de granja no es solamente de mayor significancia en los campos de la salud animal, sino tambien integral con el área del consumo humano de carne. Una meta importante en la cría de animales es desarrollar métodos utilizando agentes biológicamente activos los cuales pueden mejorar el desempeño de crecimiento del animal, así como también mantener/mejorar la calidad de (relación de carne a grasa, por ejemplo) y/o incrementar la cantidad de carne obtenida del animal. De manera ideal, tales agentes biológicamente activos son efectivos para mantener/mejorar la calidad de la carne y para incrementar la cantidad de la carne.

En las operaciones de cría de pollos, los gases son generados por el animal así como también cuando se descomponen los residuos del animal. Particularmente, el gas de amoníaco generado puede ser nocivo a la salud y al índice de crecimiento de los pollos, y las emisiones de amoníaco a la atmósfera son una preocupación ambiental. Para atender estos problemas, diferentes métodos han sido usados para controlar las emisiones de amoníaco a partir de operaciones de cría de pollos. Un método para controlar las emisiones de amoníaco es aplicar un químico al residuo animal. Por ejemplo, en la producción de pollos de engorda se sabe aplicar un químico tal como bisulfato de sodio, sulfato de aluminio, sulfato de fierro o ácido sulfúrico a la camada en el suelo de un gallinero. Cuando el amoniaco de los residuos del pollo entra en contacto con el químico reacciona y cambia en sulfato de amonio sólido y como un resultado no es emitido en el aire como amoníaco gaseoso. En una operación típica de pollos de engorda, se aplica el químico en el piso del gallinero antes de que los pollos sean introducidos en el gallinero. Los pollos cubren el piso completo del gallinero, y a medida que crecen llegan a ser más gordos y se agrupan más. Después que los pollos están en el gallinero, actualmente no existen métodos prácticos para aplicar un químico al piso para controlar el amoníaco. Consecuentemente, después de las dos primeras semanas de crecimiento, las emisiones de amoníaco de los residuos del pollo se reanudan y continúan a través del resto del crecimiento.

Por consiguiente, la presente invención proporciona métodos y composiciones para mejorar el desempeño de crecimiento en pollos. Adicionalmente, la presente invención proporciona métodos y composiciones para incrementar la cantidad de carne que se puede obtener de pollos. La invención también proporciona métodos para reducir las emisiones de gas de pollos y operaciones originadas de los pollos. Los compuestos usados en todas las modalidades de la presente invención presentan características de mutagenicidad y/o teratogenicidad favorables.

Los métodos y composiciones de la invención emplean el siguiente compuesto: o una sal del mismo fisiológicamente aceptable.

Los compuestos de la invención pueden ser elaborados por procesos conocidos en la téenica. Por ejemplo, los procesos descritos en los documentos US6,534,504, WO2002/38544, WO200238543, US 6,825,220, US7, 122,680, US6.841.563, US6,093,735, US7.041.684, y W02001/36412, ilustran procesos los cuales pueden ser usados para elaborar los compuestos de la invención.

Los compuestos de la presente descripción pueden reaccionar para formar derivados o sales fisiológicamente aceptables que son también útiles en los métodos de esta invención. Las sales pueden ser preparadas usando procedimientos estándares para la preparación de sal. El término “sal fisiológicamente aceptable’’ se refiere a una sal de adición que existe en conjunto con la porción ácida o básica del compuesto. Tales sales incluyen las sales fisiológicamente aceptables listadas en HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION AND USE, P. H. Stahl and C. G. Wermuth (Eds.), Wilcy-VCH, New York, 2002, las cuales son conocidas por el experto en la técnica.

Por ejemplo, el compuesto puede ser neutralizado con un ácido apropiado para formar una sal de adición de ácido. Las sales de adición de ácido incluyen sales formadas por reacción con ya sea un ácido orgánico o inorgánico tal como, por ejemplo, ácidos sulfúrico, clorhídrico, fosfórico, acético, succínico, cítrico, láctico, maleico, fumárico, cólico, pamoico, múcico, glutámico, canfórico, glutárico, glicólico, itálico, tartárico, fórmico, laúrico, esteárico, salicílico, metansulfónico, bencensulfónico, sórbico, pícrico, benzoico, cinámico y similares. En una modalidad de la presente invención, la sal fisiológicamente aceptable del compuesto es una sal de clorhidrato. En una modalidad de la presente invención, la sal fisiológicamente aceptable del compuesto es una sal de hemifumarato, y particularmente la Forma II de la sal anhidra cristalina de hemifumarato, como se describe abajo.

El término “pollo” se refiere a las especies Gallus gallus, que incluyen Gallus gallus domesticus. El pollo puede ser de cualquier edad. Preferiblemente, el pollo es de menos de 70 días de edad, menos de 65 días de edad, o menos de 60 días de edad. Preferiblemente, el pollo es un pollo de engorda.

Como se usa en la presente, “mejorar el desempeño de crecimiento” se refiere a intensificar, que incluye reducir o incrementar como puede ser el caso, uno o más aspectos del crecimiento de un pollo. Tales aspectos incluyen uno o más de los siguientes: ganancia diaria promedio incrementada (ADG), eficiencia de ganancia incrementada, absorción de alimento incrementada, peso del canal caliente incrementado, ganancia de peso vivo diario promedio incrementada, peso de la pierna incrementado, peso de la pechuga incrementado, y peso de la almohadilla de grasa disminuido. “Incrementar la cantidad de carne” que se obtiene de un pollo incluye incrementar la carne total de un pollo, incrementar la carne en las piernas, y/o incrementar la carne en la pechuga. “Reducir las emisiones de gas" de un pollo u operaciones de cría de pollo se refiere a reducir uno o ambos de NH3 o H2S de un pollo o una operación de cría de pollo.

Como se usa en la presente, el término “cantidad efectiva” se refiere a la cantidad la cual, cuando se administra a un pollo, mejora el desempeño de crecimiento de, y/o incrementa la cantidad de carne que se puede obtener de, un pollo, y/o reduce las emisiones de gas de un pollo u operaciones de cría de pollo. Preferiblemente, los compuestos de la invención son proporcionados a los pollos en el alimento animal o agua en la cual los pollos accederán a su voluntad. Adicionalmente, la invención incluye administrar los compuestos de la invención con otros ingredientes activos. Por lo tanto, “cantidad efectiva” incluye cantidades de compuestos de la invención las cuales, cuando se combinan con la administración de uno o más de otros ingredientes activos, mejora el desempeño de crecimiento de, y/o incrementa la cantidad de carne que se puede obtener de, un pollo, y/o reduce las emisiones de gas de un pollo u operación de cría de pollo.

Como se usa en la presente, el término “administrar” se refiere a administrar oralmente una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención a un pollo. Para administración oral, el compuesto de la presente invención puede ser mezclado con portadores o diluyentes adecuados comúnmente empleados en la cría del animal.

Los piensos y alimentos animales que comprenden el compuesto de la presente invención son proporcionados como una modalidad adicional de la presente invención. Los portadores y diluyentes típicos comúnmente empleados en tales piensos incluyen harina de maíz, sémola de maíz, harina de soya, harina de alfalfa, cáscaras de arroz, harina de soya molida, harina de aceite de semilla de algodón, harina de huesos, maíz molido, harina de mazorca de maíz, afrechillos de trigo, piedra caliza, fosfato dicálcico, cloruro de sodio, urea, granos secos de destilería, vitaminas y/o mezclas minerales, melaza de caña, agua, u otros portadores líquidos y similares. Tales portadores pueden promover la distribución uniforme del ingrediente activo. Los compuestos de la invención pueden ser administrados a un pollo de cualquier edad. Preferiblemente, los compuestos de la invención son administrados a pollos hasta de 70, 65, o 60 días de edad. En una composición para alimentación animal oral, la cantidad de los compuestos de la presente invención puede ser desde arriba de 0 hasta 2 ppm, desde 2 hasta 50 ppm, desde 3 hasta 40 ppm, desde 3.5 hasta 10 ppm, desde 5 hasta 10 ppm, o de aproximadamente 7 ppm.

En algunas modalidades de la presente invención, la administración del compuesto a un pollo es por varias duraciones de tiempo. En una modalidad, la administración es por un plazo corto de duración. Como se usa en la presente, un “plazo corto” de duración significa administración diaria del compuesto o menos de aproximadamente 30 días, por ejemplo 14 días, 21 días, o 28 días. En otra modalidad, la administración es por un término intermedio de duración. Como se usa en la presente, un “término intermedio” de duración significa administración diaria del compuesto por entre aproximadamente 31 días y aproximadamente 60 días, por ejemplo 42 días, 48 días, o 54 días. En aún otra modalidad, la administración es por un largo plazo de duración. Como se usa en la presente, un “largo plazo” de duración significa administración diaria del compuesto por más de aproximadamente 60 días, por ejemplo 75 días, 90 días, 100 días, 1 1 1 días, 120 días, o más.

Las siguientes cláusulas ¡lustran la invención. 1. Un método para mejorar el desempeño de crecimiento de un pollo, en donde tal método comprende administrar oralmente a tal pollo una cantidad efectiva del compuesto de la fórmula: o una sal del mismo fisiológicamente aceptable. 2. El método de la cláusula 1 , en donde la administración se efectúa incluyendo el compuesto en un alimento animal. 3. El método de la cláusula 1 o cláusula 2, en donde el alimento animal se proporciona a tal pollo ad libitum. 4. El método de cualquiera de las cláusulas 1 a 3, en donde la sal fisiológicamente aceptable del compuesto es una sal de clorhidrato o hemi-fumarato. 5. El metodo de cualquiera de las cláusulas 2 a 4, en donde el compuesto está presente en el alimento en una cantidad de entre aproximadamente 2 hasta aproximadamente 50 ppm. 6. El método de cualquiera de las cláusulas 2 a 5, en donde tal compuesto está presente en el alimento en una cantidad de entre aproximadamente 3.5 hasta aproximadamente 10 ppm. 7. El método de cualquiera de las cláusulas 2 a 6, en donde tal compuesto está presente en el alimento en una cantidad de al menos aproximadamente 7 ppm. 8. El método de cualquiera de las cláusulas 1 a 7, en donde la administración es por un plazo corto de duración. 9. El método de cualquiera de las cláusulas 1 a 7, en donde la administración es por un plazo intermedio de duración. 10. El método de cualquiera de las cláusulas 1 a 7, en donde la administración es por un largo plazo de duración. 1 1. El método de cualquiera de las cláusulas 1 a 10, en donde el pollo es Gallus gallus domesticus. 12. El método de cualquiera de las cláusulas 1 a 1 1 , en donde el pollo es de menos de 70 días de edad. 13. El método de cualquiera de las cláusulas 1 a 12, en donde tal pollo es macho. 14. El método de cualquiera de las cláusulas 1 a 13, en donde tal pollo es un pollo de engorda. 15. El método de cualquiera de las cláusulas 1 a 14, en donde tal desempeño de crecimiento mejorado es al menos uno de ganancia diaria promedio (ADG), eficiencia de ganancia, absorción de alimento, peso de canal caliente, ganancia de peso vivo diario promedio, peso de la pierna, peso de la pechuga, y peso de la almohadilla de grasa. 16. Un método para incrementar la cantidad de carne de un pollo, en donde tal método comprende administrar oralmente a tal pollo una cantidad efectiva del compuesto de la fórmula: o una sal del mismo fisiológicamente aceptable. 17. El método de la cláusula 16, en donde la administración se efectúa incluyendo el compuesto en un alimento animal. 18. El método de la cláusula 16 o cláusula 17, en donde el alimento animal se proporciona a tal pollo ad libitum. 19. El método de cualquiera de las cláusulas 16 a 18, en donde la sal fisiológicamente aceptable del compuesto es una sal de clorhidrato o hemi-fumarato. 20. El método de cualquiera de las cláusulas 19 a 21 , en donde el compuesto está presente en el alimento en una cantidad de entre aproximadamente 2 hasta aproximadamente 50 ppm. 21. El método de cualquiera de las cláusulas 17 a 20, en donde tal compuesto está presente en el alimento en una cantidad de entre aproximadamente 3.5 hasta aproximadamente 10 ppm. 22. El método de cualquiera de las cláusulas 17 a 21 , en donde tal compuesto está presente en el alimento en una cantidad de al menos aproximadamente 7 ppm. 23. El método de cualquiera de las cláusulas 16 a 22, en donde la administración es por un plazo corto de duración. 24. El método de cualquiera de las cláusulas 16 a 22, en donde la administración es por un plazo intermedio de duración. 25. El método de cualquiera de las cláusulas 16 a 22, en donde la administración es por un largo plazo de duración. 26. El método de cualquiera de las cláusulas 16 a 25, en donde el pollo es Gallus gallus domesticus. 27. El método de cualquiera de las cláusulas 16 a 29, en donde el pollo es de menos de 70 días de edad. 28. El método de cualquiera de las cláusulas 16 a 27, en donde tal pollo es macho. 29. El método de cualquiera de las cláusulas 16 a 28 en donde tal pollo es un pollo de engorda. 30. El método de cualquiera de las cláusulas 16 a 29, en donde tal incremento es un incremento de uno o más de la carne total, la carne en las piernas, y/o la carne en la pechuga. 31. Un método para disminuir las emisiones de gas a partir de un pollo o una operación de cría de pollo, en donde tal método comprende administrar oralmente a tal pollo una cantidad efectiva del compuesto de la fórmula: o una sal del mismo fisiológicamente aceptable. 32. El método de la cláusula 31 , en donde la administración se efectúa incluyendo el compuesto en un alimento animal. 33. El método de la cláusula 31 o cláusula 32, en donde el alimento animal se proporciona a tal pollo ad libitum. 34. El método de cualquiera de las cláusulas 31 a 33, en donde la sal fisiológicamente aceptable del compuesto es una sal de clorhidrato o hemi-fumarato. 35. El método de cualquiera de las cláusulas 31 a 34, en donde el compuesto está presente en el alimento en una cantidad de entre aproximadamente 2 hasta aproximadamente 50 ppm. 36. El método de cualquiera de las cláusulas 31 a 35, en donde tal compuesto está presente en el alimento en una cantidad de entre aproximadamente 3.5 hasta aproximadamente 10 ppm. 37. El método de cualquiera de las cláusulas 31 a 36, en donde tal compuesto está presente en el alimento en una cantidad de al menos aproximadamente 7 ppm. 38. El método de cualquiera de las cláusulas 31 a 37, en donde la administración es por un plazo corto de duración. 39. El método de cualquiera de las cláusulas 31 a 37, en donde la administración es por un plazo intermedio de duración. 40. El método de cualquiera de las cláusulas 31 a 37, en donde la administración es por un largo plazo de duración. 41. El método de cualquiera de las cláusulas 31 a 40, en donde el pollo es Gallus gallus domesticus. 42. El método de cualquiera de las cláusulas 31 a 40, en donde el pollo es de menos de 70 días de edad. 43. El método de cualquiera de las cláusulas 31 a 41 , en donde tal pollo es macho. 44. El método de cualquiera de las cláusulas 31 a 42, en donde tal pollo es un pollo de engorda. 45. El método de cualquiera de las cláusulas 31 a 43, en donde tal reducción es en la cantidad de NH3. 46. Los métodos de cualquiera de las cláusulas 1 a 45 en donde un ingrediente activo adicional se administra a tal pollo. 47. Una composición oral de alimento para pollo que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula: o una sal del mismo fisiológicamente aceptable, en asociación con un portador adecuado del mismo, y opcionalmente uno o más ingredientes activos. 48. La composición de la cláusula 47, en donde la sal fisiológicamente aceptable del compuesto es una sal de clorhidrato o hemi-fumarato. 49. La composición de la cláusula 47 o cláusula 48, en donde el compuesto está presente en el alimento en una cantidad de entre aproximadamente 2 hasta aproximadamente 50 ppm. 50. La composición de cualquiera de las cláusulas 47 a 49, en donde tal compuesto está presente en el alimento en una cantidad de entre aproximadamente 3.5 hasta aproximadamente 10 ppm. 51. La composición de cualquiera de las cláusulas 47 a 50, en donde tal compuesto está presente en el alimento en una cantidad de al menos aproximadamente 7 ppm. 52. Los métodos o composiciones de cualquiera de las cláusulas 1 -51 , en donde tal compuesto es o una sal del mismo fisiológicamente aceptable Estudio 1 Los siguientes compuestos se usaron en el estudio.

Compuesto 1 : Control Positivo 2-[4-(2-{[(2S)-2-hidroxi-3-(2-tiofen-2-ilfenoxi)propil]amino}-2-meti I propi l)fenoxi]pi ridin-3-ca rbon itri lo Compuesto 2 (2S)-1 -{[1 , 1 -dimetil-2-(4-{[5-(morfolin-4-ilcarbonil)piridin-2-il]oxi}fenil)etil]amino}-3-(1 H-indazol-4-iloxi)propan-2-ol Compuesto 3 4-({(2S)-3-[(1 , 1 -dimetil-2-{4-[4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}etil)amino]-2-hidroxipropil}oxi)-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-tiona Compuesto 4 2-{4-[2-({(2S)-2-hidroxi-3-[2-(1 H-¡ndol-2-¡l)fenoxi]propil}am¡no)-2-metilpropil]fenoxi}p¡r¡din-3-carboxamida Compuesto 5 Clorhidrato de 4-{[(2S)-3-({1 , 1 -dimetil-2-[4-(piridin-2 iloxi)fenil]etil}amino)-2-hidroxipropil]oxi}-3,3-dimetil-1 ,3-dihidro-2H-indol 2-ona Compuesto 6 (2S)-1 -{[1 , 1 -dimetil-2-(4-{[5-(morfolin-4-ilcarbonil)piridin-2-il]oxi}fenil)etil]amino}-3-(1 H-indol-4-iloxi)propan-2-ol Compuesto 7 4-({(2S)-3-[(2-{4-[2,4-bis(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-1 , 1 -dimetiletil)amino]-2-hidroxipropil}oxi)-1 H-indol-2-carboxamida Compu Diclorhidrato del ácido 4-[4-(2-{[2-hidroxi-3-(3-hidroxifenoxi)propil]amino}-2-metilpropil)fenoxi]benzoico Cl Cl Compuesto 9 2-[4-(2-{[(2S)-2-hidroxi-3-(1 H-indazol-4-iloxi)propil]amino}-2-metilpropil)fenoxi]piridin-3-carboxamida Un objetivo de este estudio es evaluar el desempeño de crecimiento y respuestas del canal de pollos de engorda machos comparando las dosificaciones no cero de los compuestos anteriores contra un control positivo (Compuesto 1 ) y controles negativos. Tabla 1 establece los grupos de tratamiento específico.

Tabla 1 La ruta de administración es oral, con los compuestos mezclados en el alimento, y proporcionados Ad Libitum. La edad de los pollos al Día 1 del estudio es de 35 días. Los pesos corporales se toman en los siguientes días. 1 ) Día 1 del estudio (peso de pluma) 2) Día 14 del estudio (pesos de animales individuales) 3) Día 15 del estudio (pesos individuales en animales seleccionados) 4) Día 16 del estudio (bloques 1 -5) 5) Día 17 del estudio (bloques 6-10).

Después de la recolección de pesos finales, se recolectan los siguientes datos de procesamiento (pesos calientes) en animales individuales: 1 ) Peso vivo 2) Peso en canal caliente 3) Peso de almohadilla de grasa 4) Peso de músculo de la pechuga 5) Peso de hueso en la pierna caliente El control positivo, Compuesto 1 , resultó en ADG mejorado, ingesta de alimento, peso vivo diario promedio solamente ganado. Todos los compuestos resultan en un mejoramiento numérico en peso en canal caliente. Tres compuestos, Compuestos 2, 5 y 9 exhiben mejoramiento significativamente mejor que tanto el control negativo como el control positivo. La ganancia está asociada con un incremento significativo en ingesta de alimento para todos los tres compuestos y es significativamente mayor que el control sin tratar para los Compuestos 2, 5 y 9. Los compuestos 2, 5 y 9 también reducen el peso de la almohadilla de grasa, pero la diferencia es significantiva solamente para el Compuesto 5 y 9. El porcentaje de cambio del control se resume en la Tabla 2 posterior para compuestos que se desempeñan mejor que el control sin tratar.

Tabla 2 Compuestos significativamente mejores en el desempeño mejorado que el control positivo (Compuesto I) contra el control negativo en base al porcentaje de cambio del control Significativamente no incrementado o disminuido del control negativo Estudio 2 Se usan los compuestos 2, 5 y 9 en este estudio. El estudio se conduce para evaluar el desempeño de crecimiento y respuestas del canal de pollos de engorda machos comparando dosificaciones no cero de los compuestos, contra el control negativo, administrado en los últimos 14 días antes del sacrificio. La tabla 3 exhibe los grupos de tratamiento específicos Tabla 3 La ruta de administración es oral, con los compuestos mezclados en el alimento, y se proporciona Ad libitum. La edad de los pollos al Día 1 del estudio es de 35 días. Los pesos corporales son tomados en los siguientes días: 1 ) Día 1 del estudio (peso de pluma) 2) Día 15 del estudio (pesos de animales individuales) 3) Día 16 del estudio (pesos individuales en animales seleccionados en animales en bloque 1 -4) 4) Día 17 del estudio (pesos individuales en animales seleccionados en animales de bloques 5-8).

Después de la colección de pesos finales, se recolectaron los siguientes datos de procesamiento (pesos calientes) en animales individuales: 1 ) Peso vivo 2) Peso en canal caliente 3) Peso de almohadilla de grasa 4) Peso del músculo de la pechuga caliente 5) Peso de hueso en la pierna caliente El efecto del tratamiento es significativo cuando se compara el grupo de control negativo (GP1 ) a todos los grupos de tratamiento para ADG, G/F y F/G (ganancia eficiencia de alimento y alimento:eficiencia de ganancia, respectivamente), Peso en Canal Caliente, Peso de Pechuga Caliente y Peso de Pierna en Hueso Caliente. Adicionalmente, los animales en los grupos GP3, GP6 y GP7 tienen ADG’s significativamente mayor que aquellos en el grupo de control negativo. Los animales en el grupo GP3 tienen ADFIs significativamente mayor que aquellos en el grupo de control negativo. Los animales en el grupo GP4 tienen ADFI’s significativamente menor que aquellos en el grupo de control negativo. Los animales en los grupos GP2, GP3, GP5, GP6 y GP7 tienen relaciones G/F significativamente mayor, pesos en canal caliente, pesos de músculo de pechuga caliente y pesos de pierna en hueso caliente, que aquellos en el grupo de control negativo. Los animales en los grupos GP2, GP3, GP5, GP6 y GP7 tienen relaciones F/G significativamente menores que aquellos en el grupo de control negativo.

Estudio 3 Este estudio se condujo para determinar la respuesta a la dosis del Compuesto 5 medido en el desempeño vivo y rendimientos en canal de pollos de engorda comerciales criados para un mercado de tamaño pequeño cuando se alimentan con un alimento “típico”. Se usaron 2400 pollos Hubbard M99 X Cobb (1200 machos/1200 hembras) en este estudio. El compuesto 5 se administra en la siguiente dosis: 0, 2, 4, 8 y 16 ppm, oralmente en el alimento, iniciando cuando los pollos están en la edad de 24 días y finalizando cuando los pollos están en la edad de 38 días. Las cinco diferentes dosis del Compuesto 5 se administraron en una dieta en puré formulada para cubrir todas las recomendaciones de nutrientes usando solamente ingredientes comercialmente disponibles.

Los parámetros medidos en el estudio incluyen ADG (ganancia diaria promedio), ADFI (ingesta de alimento diario promedio), GE (eficiencia en ganancia) y FE (eficiencia de alimento). Las aves son medidas para canal (sin manudos), músculo de pechuga (sin hueso-sin piel) y pesos de cuartos de piernas. El peso corporal vivo en el día de procesamiento se usó para calcular los rendimientos para canal, carne de pechuga y cuartos de pierna para las aves.

Los mejoramientos se observaron para GE, FE y peso de cuartos de pierna, a pesar que las dosis por arriba de 2 ppm no muestran beneficio adicional. GE y FE son positivamente impactados solamente en pollos de engorda hembras. Las respuestas del Compuesto 5 pueden estar unidas a la edad, debido al estado del depósito de grasa, y a los 24-38 días de edad, los pollos de engorda pueden no haber mostrados un impacto en otros parámetros medidos debido a la edad joven del animal, y por lo tanto carece de deposición de tejido lipídico. Adicionalmente, la capacidad de las hembras, pero no los machos, en este estudio, para mejorar tanto FE como GE además se sugiere que estas respuestas pueden estar asociadas con composición del cuerpo graso considerando que el tejido lipídico se acumula más rápido en hembras y a proporciones mayores que en pollos de engorda machos.

Estudio 4 Este estudio se condujo para investigar los efectos del Compuesto 5 en desempeño vivo y características del canal de pollos de engorda, y para evaluar la emisión de varios gases de la provisión a los pollos de engorda de alimento con o sin el Compuesto 5. Se usaron 708 pollos macho Ross X Ross en este estudio. El Compuesto 5 se administró en la siguiente dosis: 0 y 16 ppm, oralmente en el alimento, iniciando cuando los pollos están a 34 días de edad y finalizando cuando los pollos están a 48 días de edad. Las dosis del Compuesto 5 se administran en una dieta en pure formulada para cubrir todos los nutrientes recomendados usando solamente ingredientes comercialmente disponibles.

Los parámetros medidos en este estudio incluyen ADG, ADFI y FCR. Las aves son medidas para canal (sin manudos), músculo de pechuga (sin hueso-sin piel), cuartos de piernas y pesos de grasa abdominal. El peso corporal vivo en el día de procesamiento se usó para calcular los rendimientos para canal, carne de pechuga y pesos de cuartos de pierna. También se midieron las emisiones de varios gases. La emisión de gas acumulada es monitoreada y calculada para los siguientes gases: NH3, NO, NO2, H2S, S02, hidrocarburo total de metano/no metano, 02 y CO2. La eficacia de Compuesto 5 es determinada por la emisión acumulada de estos gases, así como mediante estandarización de estos valores acumulados de sus pesos de cuerpo, canal, carne de pechuga y cuartos de piernas.

La suplementación con el Compuesto 5 resulta en mejoramientos en todos los rasgos de canal de desempeño vivo monitoreados, excepto para ADFI y mortalidad. La emisión cumulativa de NH3 y H2S de aves dosificados con el Compuesto 5 es inducido por 29.2 y 19.0%, respectivamente, cuando se compara a aves no tratadas. Cuando se toma en cuenta el incremento en peso vivo de las aves o sus cortes vendibles, las diferencias estandarizadas resultantes se incrementan a más del 30% de reducción en emisión de NH3.

Detección de Toxicidad El Compuesto 5 exhibe características de mutagenicidad y/o teratogenicidad favorables. Por ejemplo, el Compuesto 5 muestra mejores resultados en el ensayo Ames (mutagenicidad) y el ensayo Zebrafish (teratogenesis/impacto cromosómico) que los otros compuestos probados.

Preparación de la Forma II de la Sal Anhidra Cristalina de Hemifu arato del Compuesto 5 Las cuestiones de reproductibilidad de formas cristalinas aceptables de la sal HCI del Compuesto 5 han conducido a la búsqueda para una forma salina más adecuada. La Forma II de la sal anhidra cristalina de hemifumarato del Compuesto 5 exhibe cristalinidad, rendimiento y reproductibilidad mejorada. La forma salina anhidra cristalina de hemi-fumarato del Compuesto 5 es una de las dos formas salinas de hemi-fumarato del Compuesto 5 - la otra es una forma solvatada la cual tiene características desfavorables. Otras formas salinas del Compuesto 5 también tienen características desfavorables, tal que la forma 2 salina anhidra de hemi-fumarato del compuesto es la forma salina solamente cristalina determinada por cubrir los estándares necesarios.

La forma II de la sal anhidra cristalina de hemifumarato se prepara reemplazando 2 g de la base libre del Compuesto 5 en un vial. Lo sólido se disuelve en 10 mi de EtOH mientras se agita a 1000 rpm a 60°C, para dar una solución amarilla clara. Esta solución es entonces lentamente mezclada con 251 mg de ácido fumárico (disuelto en 5 mi de EtOH) en alícuotas de 1 mi. La muestra se agitó por 15 minutos, y resulto en una suspensión blanca muy espesa. Se agregó otros 15 mi de EtOH para llevar el volumen de solvente total a 30 mi. La muestra se sometió a suspensión por otros 30 minutos a 60°C. Resultó una suspensión espesa del sólido blanco. El sólido blanco se aisló por filtración a vacío y se secó colocándolo bajo vacío y corriente de aire por 10 minutos. El vial de fuente y la torta se lavaron 2 veces con alícuotas de 10 mi de etanol para maximizar la recuperación. Resultó una torta espesa del sólido blanco, y este sólido se colocó en un horno a vacío a 65°C durante la noche. Se recuperó 1.878 g (75.48% de rendimiento).

Se llevaron a cabo análisis de calorimetría de barrido diferencial en una unidad Q2000 de TA Instruments DSC. Las muestras se calentaron en charolas de aluminio onduladas de 25 a 300°C a 10°C/min con una purga de nitrógeno de 50 ml/min. La temperatura de DSC se calibró con indio estándar, iniciando a 156.3-156.9°C. La forma II de la sal anhidra cristalina de hemifumarato del Compuesto 5 exhibe un punto de fusión iniciado a 203.73°C para DSC.

Los patrones de difracción de rayos X (XRD) de sólidos cristalinos se obtienen en un difractrómetro de polvo de rayos X Bruker D4 Endeavor, equipado con una fuente de CuKa g = 1.54060 A) y un detector Vantec, que opera a 35 kV y 50 mA. La muestra se barrió entre 4 y 40° en 2Q, con un tamaño de prueba de 0.009° en 2Q y una relación de barrido de 0.5 segundos/etapa, y con 0.6 mm de divergencia, anti dispersión fijado a 5.28 y 9.5 mm de aberturas detectoras. El polvo seco se envasó en un recipiente para muestra de cuarzo y se obtiene una superficie lisa usando un portaobjeto de vidrio. Los patrones de difracción en forma de cristal se recolectaron a temperatura ambiente y humedad relativa. Es bien conocido en la teenica de cristalografía que, para cualquier forma cristalina proporcionada, las intensidades relativas de los picos de difracción pueden variar debido a la orientación preferida resultando de factores tales como morfología de cristal y hábito. En donde los efectos de orientación preferidos están presentes, las intensidades del pico son alteradas, pero las posiciones del pico características del polimorfo permanecen sin cambio. Además, también es bien conocido en la teenica de cristalografía que para cualquier forma cristalina proporcionada las posiciones del pico angular pueden variar ligeramente. Por ejemplo, las posiciones del pico pueden cambiar debido a una variación en la temperatura y humedad en la cual una muestra es analizada, el desplazamiento de muestra o la presencia o ausencia de un estándar interno. En el presente caso, una variabilidad en posición del pico de 0.2 en 2Q puede tomar en cuenta estas variaciones potenciales sin obstaculizar la identificación inequívoca de la forma cristalina indicada. La confirmación de una forma cristalina se puede hacer en base a cualquier combinación única de picos distinguibles (en unidades de °2Q), típicamente los picos más prominentes. (United States Pharmacopeia #35, National Formulary #30, Chapter <941 > , pages 427-432, 2012). Los patrones de difracción en forma cristalina, recolectados a temperatura ambiente y humedad relativa, se ajustaron en base al material de referencia estándar NBS 675 (mica) con picos a 8.853 y 26.774 grados 2-teta.

Una muestra preparada de la Forma II de la sal anhidra cristalina de hemifumarato se caracterizó por un patrón de difracción de rayos X usando radiación CuKa ya que tiene picos de difracción (valores 2-teta) como se describe en la Tabla 4 posterior, y en particular que tiene picos a 19.32 en combinación con uno o más de los picos seleccionados del grupo que consiste de 12.32, 14.69 y 21.09; con una tolerancia para los ángulos de difracción de 0.2 grados.

Tabla 4

Claims (16)

REIVINDICACIONES

1. Un método para mejorar el desempeño de crecimiento de un pollo, caracterizado porque tal método comprende administrar oralmente a tal pollo una cantidad efectiva del compuesto de la fórmula: o una sal del mismo fisiológicamente aceptable.

2. Un método para incrementar la cantidad de carne de un pollo, caracterizado porque tal método comprende administrar oralmente a tal pollo una cantidad efectiva del compuesto de la fórmula: o una sal del mismo fisiológicamente aceptable.

3. Un método para reducir las emisiones de gas a partir de un pollo o una operación de cría de pollo, caracterizado porque tal método comprende administrar oralmente a tal pollo una cantidad efectiva del compuesto de la fórmula: o una sal del mismo fisiológicamente aceptable.

4. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la sal fisiológicamente aceptable del compuesto es una sal de clorhidrato o hemi-fumarato.

5. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la administración se efectúa incluyendo el compuesto en un alimento animal.

6. El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el compuesto está presente en el alimento en una cantidad de entre aproximadamente arriba de 0 hasta aproximadamente 50 ppm.

7. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5 o 6, caracterizado porque tal compuesto está presente en el alimento en una cantidad de al menos aproximadamente 7 ppm.

8. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque la administración es por un plazo corto de duración.

9. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque el pollo es Gallus gallus domesticus.

10. El metodo de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque tal reducción es en la cantidad de NH3.

1 1. Los métodos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizados porque un ingrediente activo adicional se administra a tal pollo.

12. Una composición oral de alimento para pollo caracterizada porque comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula: o una sal del mismo fisiológicamente aceptable, en asociación con un portador adecuado del mismo, y opcionalmente uno o más ingredientes activos.

13. La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque la sal fisiológicamente aceptable del compuesto es una sal de clorhidrato o hemi-fumarato.

14. La composición de conformidad con las reivindicaciones 12 o 13, caracterizada porque el compuesto está presente en el alimento en una cantidad de entre arriba de 0 hasta aproximadamente 50 ppm.

15. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12-14, caracterizada porque tal compuesto está presente en el alimento en una cantidad de al menos aproximadamente 7 ppm.

16. La Forma II de la sal anhidra cristalina de hemifumarato caracterizada porque es del compuesto de la fórmula