MX2015003365A

MX2015003365A - Formulacion en comprimidos de un inhibidor de la fosfatidilinositol 3-cinasa.

Info

Publication number: MX2015003365A
Application number: MX2015003365A
Authority: MX
Inventors: Darshan Parikh; Praveen Raju
Original assignee: Sanofi Sa
Priority date: 2012-09-14
Filing date: 2013-09-13
Publication date: 2015-06-05
Also published as: IL237456A0; SG11201501542RA; US20150246038A1; CA2884742A1; US9364475B2; AR092521A1; UY35033A; CN104780913A; RU2015113524A; EP2895152A1; TW201424773A; BR112015005392A2; KR20150054860A; FR3008620A1; JP2015528481A; WO2014041142A1; AU2013314290A1

Abstract

Se proporcionan métodos para tratar el cáncer en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar un inhibidor de PI3K.

Description

FORMULACIÓN EN COMPRIMIDOS DE UN INHIBIDOR DE LA FOSFATIDILINOSITOL 3-CINASA ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Según las estadísticas del Instituto Nacional del Cáncer, el 41 % de los hombres y mujeres que viven hoy día, serán diagnosticados de cáncer en algún momento de sus vidas. La incidencia generalizada de esta enfermedad pone de relieve la necesidad de mejorar los regímenes anticáncer para el tratamiento de los tumores malignos.

Un importante objetivo farmacológico es un grupo de proteínas llamadas cinasas. Las proteínas cinasas son una familia grande y diversa de enzimas que catalizan la fosforilación de proteínas y desempeñan un papel crítico en la señalización celular. Ellas pueden ejercer efectos reguladores positivos o negativos, dependiendo de su proteína objetivo. Las proteínas cinasas están implicadas en rutas específicas de señalización que regulan funciones celulares tales como, pero sin limitarse a ellas, metabolismo, progresión del ciclo celular, adhesión celular, función vascular, apoptosis, y angiogénesis. Las disfunciones de la señalización celular han sido asociadas con muchas enfermedades y las más caracterizadas de ellas incluyen el cáncer y la diabetes. La regulación de la transducción de señales por las citocinas y la asociación de moléculas señalizadoras con protooncogenes y genes depresores de tumores han sido bien documentadas. Similarmente, se ha demostrado la conexión entre diabetes y enfermedades relacionadas, y la desregulación de los niveles de las proteínas cinasas. Véase por ejemplo, Sridhar et al. Pharmaceutical Research, 17(1 1 ): 1345-1353 (2000). Las infecciones virales y las enfermedades relacionadas con ellas han sido asociadas también con la regulación de las proteínas cinasas. Park et al. Cell 101 (7), 777-787 (2000).

La fosfatidilinositol 3-cinasa (P13K o PIK3CA) está compuesta de una subunidad reguladora de 85 kDa y una subunidad catalítica de 1 10 kDa. La proteína codificada por este gen representa la subunidad catalítica, que utiliza ATP para fosforilar las Ptdlns, Ptdlns4P y Ptdlns(4,5)P2. El PTEN, un depresor tumoral que inhibe el crecimiento celular a través de múltiples mecanismos, puede desfosforilar el PIP3, el principal producto de PIK3CA. El PIP3, a su vez, es necesario para la translocación de la proteína cinasa B (AKTI, PKB) a la membrana celular, donde es fosforilada y activada por las cinasas corriente arriba. El efecto de PTEN sobre la muerte celular está mediado por la ruta PIK3CA/AKT1 La PI3Ka ha sido implicada en el control de los procesos de reorganización citoesquelética, apoptosis, tráfico vesicular, proliferación y diferenciación. El aumento del número de copias y la expresión de PIK3CA se asocia con una serie de tumores malignos tales como el cáncer de ovario (Campbell et al. , Cáncer Res 2004, 64, 7678-7681 ; Levine et al., Clin Cáncer Res 2005, 11 , 2875-2878; Wang et al., Hum Mutat 2005, 25, 322; Lee et al., Gynecol Oncol 2005, 97, 26-34), cáncer de cuello uterino, cáncer de mama (Bachman, et al. Cáncer Biol Ther 2004, 3, 772-775; Li et al., Breast Cáncer Res Treat 2006, 96, 91 -95; Saal et al., Cáncer Res 2005, 65, 2554-2559; Samuels and Velculescu, Cell Cycle 2004, 3, 1221 -1224), cáncer colorrectal (Samuels, et al. Science 2004, 304, 554; Velho et al. Eur J Cáncer 2005, 41 , 1649-1654), cáncer endometrial (Oda et al. Cáncer Res. 2005, 65, 10669-10673), carcinomas gástricos (Byun et al. , Int J Cáncer 2003, 104, 318-327; Lee et al. , Oncogene 2005, 24, 1477-1480), carcinoma hepatocelular (Lee et al. , Oncogene 2005, 24, 1477-1480), cáncer de pulmón de células pequeñas y no pequeñas (Tang et al. , Lung Cáncer 2006, 51 , 181 -191 ; Massion et al., Am J Respir Crit Care Med 2004, 170, 1088-1094), carcinoma de tiroides (Wu et al. , J Clin Endocrinol Metab 2005, 90, 4688-4693), leucemia mielógena aguda (AML) (Sujobert et al., Blood 1997, 106, 1063-1066), leucemia mielógena crónica (CML) (Hickey and Cotter J Biol Chem 2006, 281 , 2441 -2450), y glioblastomas (Hartmann et al. Acta Neuropathol (Berl) 2005, 109, 639-642).

Varios de los inhibidores de PI3K están actualmente en proceso de evaluación clínica en pacientes con cáncer, cuyos detalles se pueden revisar en el sitio web ClinicalTrials.gov. Por ejemplo, se están realizando ensayos clínicos en humanos para evaluar una forma de N-(3-{[(2Z)-3-[(2-cloro-5-metoxifenil)amino]qumoxalin-2(1 H)-ilideno]sulfamoil}fenil)-2-metilalaninamida en pacientes con linfoma (Véase el ensayo NCT004861 35), cáncer de pulmón de células no pequeñas (Véase el ensayo NCT00692640), cáncer endometrial (Véase los ensayos NCT01013324 y NCT00756847) cáncer de mama (Véase los ensayos NCT01042925 y NCT01082068) u otros tumores sólidos (Véase los ensayos NCT01 357330, NCT01390818 y NCT01436565). A la luz de la actividad biológica establecida del compuesto, se necesitan formas optimizadas para alcanzar la máxima eficacia en el paciente. Por consiguiente, existe una necesidad continua de nuevas composiciones y métodos que se dirijan específicamente a la ruta de señalización de PI3K para el tratamiento o prevención del cáncer.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA PRESENTE INVENCIÓN En un aspecto, se proporciona aquí una formulación farmacéutica que comprende el polimorfo E de /\/-(3-{[(2Z)-3-[(2-cloro-5-metoxifenil)amino]qumoxalin-2(1 /-/)-ilideno]sulfamoil}-fenil)-2-metilalaninamida, un polímero de hidrogel, y un diluyente. En una modalidad, el hidrogel se selecciona del grupo que consiste en celulosa microcristalina, metil-celulosa, hidroximetil-celulosa, polivinil-pirrolidona, hidroxieti l-celulosa, hidroxipropil-celulosa, h id roxi pro pil -metí Ice lu losa, polióxidos de etileno, gomas, polímeros de acrilato y polímeros de metacrilato. En otra modalidad, el hidrogel es celulosa microcristalina. En una modalidad, el diluyente se puede seleccionar del grupo que consiste en azúcares, almidones o aceites vegetales, lactosa monohidratada, fosfato de calcio, dextrina, dextrosa, maltitol, maltosa, almidón, sacarosa o talco. En una modalidad, el diluyente es un almidón, tal como almidón pregelatinizado o glicolato sódico de almidón.

En otro aspecto, se proporciona aquí una formulación farmacéutica que comprende 40-60%, en peso, de polimorfo E de /V-(3-{[(2Z)-3-[(2-cloro-5-metoxifenil)amino]quínoxalin-2(1 /-/)-il ideno]sulf amoil}fen i I )-2-metilalaninamida; 15-35%, en peso, de celulosa microcristalina; 5-15%, en peso, de almidón pregelatinizado; y entre 0.1 -10.0 %, en peso, de cada uno de hipromelosa, dióxido de silicio, y glicolato sódico de almidón.

En una modalidad, las formulaciones farmacéuticas proporcionadas anteriormente están en forma de comprimidos. En otra modalidad, las formulaciones farmacéuticas proporcionadas antes están en forma de comprimidos de liberación inmediata. Las formulaciones pueden comprender aproximadamente 50 mg, 100 mg, 150 mg, o 200 mg de Polimorfo E.

En otro aspecto, se proporcionan formas farmacéuticas sólidas comprimidas que comprenden el polimorfo E de N-(3-{[(2Z)-3-[(2-cloro-5-metoxifenil)amino]qumoxalin-2(1 H)-ilideno]sulfamoil}fenil)-2-metilalaninamida, un polímero de hidrogel y un diluyente. La forma de dosificación puede comprender, en peso, 40-60% de Polimorfo E; 15-35% de celulosa microcristalina; 5-15% de almidón pregelatinizado y entre 0.1-10.0% de cada uno de hipromelosa, dióxido de silicio y glicolato sódico de almidón. En otro ejemplo, la forma de dosificación puede comprender, en peso, aproximadamente 50% de Polimorfo E; aproximadamente 27% de celulosa microcristalina; aproximadamente 10% de almidón pregelatinizado, aproximadamente 3% de hipromelosa, aproximadamente 1 % de dióxido de silicio y aproximadamente 4% de glicolato sódico de almidón. La forma de dosificación puede comprender aproximadamente 40 a 250 mg de Polimorfo E o aproximadamente 50 mg, 100 mg, 150 mg o 200 mg de Polimorfo E. En una modalidad, la forma de dosificación es un comprimido, mientras que en otra es un comprimido en forma de cápsula ( caplet ).

En otro aspecto, se proporciona una forma de dosificación sólida comprimida que comprende A) un agente activo que contiene una cantidad eficaz de polimorfo E de N-(3-{[(2Z)-3-[(2-cloro-5-metoxifenil)amino]quinoxalin-2(1 H)-ilideno]sulfamoil}fenil)-2-metilalaninamida, y B) al menos un aditivo farmacéuticamente aceptable, en donde el agente activo está presente en una cantidad de más de aproximadamente 40% en peso basado en el peso total de la forma de dosificación sólida comprimida. La forma de dosificación puede comprender, en peso, 40-60% de Polimorfo E; 15-35% de celulosa microcristalina; 5-15% de almidón pregelatinizado y entre 0.1 -10.0 % de cada uno de hipromelosa, dióxido de silicio y glicolato sódico de almidón. En otro ejemplo, la forma de dosificación puede comprender, en peso, aproximadamente 50% de Polimorfo E; aproximadamente 27% de celulosa microcristalina; aproximadamente 10% de almidón pregelatinizado, aproximadamente 3% de hipromelosa, aproximadamente 1 % de dióxido de silicio y aproximadamente 4% de glicolato sódico de almidón.

En una modalidad, el agente activo de la forma de dosificación comprende al menos 95% de Polimorfo E. En otra, el agente activo de la forma de dosificación comprende al menos 97% de Polimorfo E, mientras que en otra comprende al menos 99% de Polimorfo E.

En otro aspecto, se proporciona aquí un metodo para tratar el cáncer en un sujeto, que comprende administrar al sujeto que lo necesite las anteriores formulaciones farmacéuticas. En una modalidad, el cáncer es un tumor sólido o linfoma. En una modalidad, el linfoma es un linfoma recidivante o resistente a tratamiento. En una modalidad, el linfoma es linfoma linfocítico (CLL) o linfoma de linfocitos pequeños (SLL).

En una modalidad, el cáncer es cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer endometrial, carcinoma gástrico, glioblastoma, carcinoma hepatocelular, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, melanoma, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer pancreático, carcinoma de próstata, leucemia mielógena aguda (AML), leucemia mielógena crónica (CML), o carcinoma de tiroides. En otra modalidad, el cáncer es metastásico o inoperable. El tratamiento puede comprender también la administración de un agente anticáncer adicional. Los ejemplos no limitantes de tales agentes incluyen carboplatino, paclitaxel, erlotinib, o trastuzumab.

En otra modalidad, se proporcionan kits que comprenden formulaciones farmacéuticas que comprenden el polimorfo E del compuesto N-(3-{[(2Z)-3-[(2-cloro-5-metoxifenil)amino]qumoxarm-2(1 H)-ilideno]sulfamoil}fenil)-2-metilalaninamida. En un ejemplo, el kit contiene una composición farmacéutica que comprende el polimorfo E de N-(3-{[(2Z)-3-[(2-cloro-5-metoxifenil)amino]quinoxalin-2(1 H)-ilideno]sulfamoil}fenil)-2-metilalaninamida. En una modalidad, el kit comprende instrucciones para utilizar el compuesto o la composición farmacéutica para tratar a un paciente con cáncer.

Otros objetivos, características y ventajas quedarán claros después de la siguiente descripción detallada. La descripción detallada y los ejemplos específicos se dan sólo para ilustración ya que diferentes cambios y modificaciones dentro de la atmósfera y alcance de la invención quedarán claros para los expertos en la téenica a partir de esta descripción detallada. Además, los ejemplos demuestran el principio de la invención y no se puede esperar que ilustren específicamente la aplicación de esta invención a todos los ejemplos en los que será obviamente útil para los expertos en la técnica anterior.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 representa los resultados de un análisis termogravimetrico del Polimorfo E.

La Figura 2 representa un diagrama de flujo de un procedimiento de fabricación de una formulación farmacéutica que comprende el Polimorfo E La Figura 3 representa un esquema de síntesis para preparar el Compuesto crudo (I).

La Figura 4 representa los resultados de la microscopía óptica del Polimorfo E.

La Figura 5 representa resultados adicionales de la microscopía óptica del Polimorfo E.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se proporcionan formulaciones farmacéuticas que comprenden el polimorfo E de A/-(3-{[(2Z)-3-[(2-cloro-5-metoxifenil)amino]qumoxalin-2(1 H)-ilideno]sulfamoil}fenil)-2-metilalaninamida, un polímero de hidrogel, y un diluyente. Se proporcionan también formas de dosificación sólidas comprimidas que comprenden el Polimorfo E. Las composiciones de la invención, que son útiles para tratar el cáncer, tienen características superiores a las formas previas de A/-(3-{[(2Z)-3-[(2-cloro-5-metoxifenil)amino]quinoxalin-2(1 H)-ilideno]sulfamoil}fenil)-2-metilalaninamida, incluyendo mayor estabilidad.

Se describen a continuación ciertos términos utilizados en esta memoria. Los compuestos de la presente invención se describen utilizando la nomenclatura estándar. A menos que se defina otra cosa, todos los términos téenicos y científicos usados aquí tienen el mismo significado que es entendido comúnmente por los expertos en la teenica a la que pertenece esta invención.

“A/-(3-{[(2Z)-3-[(2-cloro-5-metoxifenil)amino]quinoxalin-2(1 H)-ilideno]sulfamoil}fenil)-2-metilalaninamida” tiene la siguiente estructura: En toda la solicitud, /V-(3-{[(2Z)-3-[(2-cloro-5-metoxifenil)amino]quinoxalin-2(1 /-/)-ilideno]sulfamoil}fenil)-2-metilalaninamida, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, se denomina “Compuesto (I).” Se debe reconocer que la /V-(3-{[(2Z)-3-[(2-cloro-5-metoxifenil)amino]quinoxalin-2(1 /-/)-ílideno]sulfamoil}fenil)-2-metilalaninamida puede existir en formas tautoméricas alternativas. Un ejemplo es N-(3-{[(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2- En otro ejemplo, el compuesto puede existir, por ejemplo en solución, como un zwitterión, tal como El compuesto /V-(3-{[(2Z)-3-[(2-cloro-5-metoxifen¡l)amino]qumoxalin-2(1 /-/)-¡lideno]sulfamoil}fenil)-2-metilalaninamida es un inhibidor potente y selectivo de PI3K (fosfatidilinositol 3-cinasa) e inhibe la fosforilación de múltiples componentes corriente abajo de la ruta de señalización de PI3K en líneas celulares in vitro y en tejidos tumorales de xenomjerto humano in vivo. Esta actividad se asocia con la inhibición de la proliferación de las células tumorales y la inducción de la apoptosis, lo que da como resultado la inhibición del crecimiento tumoral y la regresión del tumor en múltiples modelos de tumor por xenoinjerto humano.

“Rendimiento” para cada una de las reacciones descritas aquí se expresa como un porcentaje del rendimiento teórico.

“Sujeto” para los fines de la presente invención incluye los seres humanos y otros animales, particularmente mamíferos, y otros organismos. Por lo tanto los métodos son aplicables tanto a terapia humana como a aplicaciones veterinarias. En una modalidad preferida el paciente es un mamífero, y en la modalidad más preferida el paciente es un ser humano.

Los términos “cantidad eficaz” o “cantidad farmacéuticamente eficaz” o “cantidad terapéuticamente eficaz” se refieren a una cantidad suficiente de un agente para proporcionar el resultado biológico, terapéutico, y/o profiláctico deseado. Dicho resultado puede ser la reducción, mejora, paliación, disminución, retraso, y/o alivio de uno o más de los signos, síntomas, o causas de una enfermedad, o cualquier otra alteración deseada de un sistema biológico. Con referencia al cáncer, una cantidad eficaz comprende una cantidad suficiente para hacer que un tumor se reduzca y/o disminuya la velocidad de crecimiento del tumor (tal como suprimir el crecimiento del tumor) o que se evite o retrase otra proliferación celular indeseada. En algunas modalidades, una cantidad eficaz es una cantidad suficiente para retrasar el desarrollo. En algunas modalidades, una cantidad eficaz es una cantidad suficiente para evitar o retrasar la reaparición. Una cantidad eficaz se puede administrar en una o más administraciones. La cantidad eficaz del fármaco o composición puede: (i) reducir el número de células cancerosas; (ii) reducir el tamaño del tumor; (iii) inhibir, retardar, retrasar en cierta medida, y preferiblemente parar la infiltración de células cancerosas en los órganos periféricos; (iv) inhibir (es decir, retrasar en cierta medida, y preferiblemente parar) la metástasis tumoral; (v) inhibir el crecimiento del tumor; (vi) evitar o retrasar la aparición y/o la reaparición del tumor; y/o (vii) aliviar en cierta medida uno o más de los síntomas asociados con el cáncer. La cantidad puede variar dependiendo de factores tales como el tamaño y peso del sujeto, el tipo de enfermedad, o el compuesto particular de la invención. La cantidad puede variar también dependiendo del compuesto, el estado de la enfermedad y su gravedad, de la edad del paciente a ser tratado, y similares. La cantidad eficaz puede ser determinada por un experto normal en la teenica considerando sus conocimientos y esta descripción.

Una “sal farmacéuticamente aceptable” de un compuesto significa una sal que es farmacéuticamente aceptable y que tiene la actividad farmacológica deseada del compuesto original. Se entiende que las sales farmacéuticamente aceptables no son tóxicas. Información adicional sobre sales farmacéuticamente aceptables adecuadas se puede encontrar en Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, que se incorpora aquí como referencia o S. M. Berge, et al. , “Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci., 1977;66: 1 -19 de las cuales ambas se incorporan aquí como referencia.

Los ejemplos de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen las formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares; así como ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1 ,2-etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 2- naftalenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido canforsulfónico, ácido glucohe pión ico, ácido 4,4’-metilenobis-(3-hidroxi-2-eno-1-carboxílico), ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido lauril sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico, ácido p-toluenosulfónico, y ácido salicílico y similares Los ejemplos de sales de adición de base farmacéuticamente aceptables incluyen las formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto original es reemplazado por un ion metálico, tales como las sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, cinc, cobre, manganeso, aluminio y similares. Las sales preferibles son las sales de amonio, potasio, sodio, calcio, y magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas no tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, las sales de aminas primarias, secundarias, y terciarias, aminas sustituidas incluyendo las aminas sustituidas presentes en la naturaleza, aminas cíclicas y resinas básicas de intercambio iónico. Los ejemplos de bases orgánicas incluyen isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaina, hidrabamina, colina, betaina, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, trometamina, /V-metilglucamina, resinas de poliamina, y similares. Los ejemplos de bases orgánicas son isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina, colina, y cafeína.

A menos que se indique otra cosa, “tratar” o “tratamiento” de una enfermedad, trastorno, o síndrome, como se usa aquí, significa inhibir la enfermedad, trastorno, o síndrome, esto es, detener su desarrollo; y aliviar la enfermedad, trastorno, o síndrome, esto es, provocar la regresión de la enfermedad, trastorno, o síndrome. Como es conocido en la teenica, en el contexto del tratamiento, pueden ser necesarios ajustes para la administración sistémica frente a la administración localizada, edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, interacción del fármaco y la gravedad de la enfermedad, y será comprobable con experimentación rutinaria por un experto en la técnica.

“Prevención” significa evitar que la enfermedad, trastorno, o síndrome aparezca en un ser humano, es decir, hacer que los síntomas clínicos de la enfermedad, trastorno, o síndrome no se desarrollen en un animal que puede estar expuesto o predispuesto a la enfermedad, trastorno, o síndrome pero que todavía no experimenta o no presenta síntomas de la enfermedad, trastorno, o síndrome.

Los términos “que comprende” y “que incluye” se utilizan aquí en su sentido abierto y no limitante a menos que se indique otra cosa.

Los términos “un/una” y “el/la” y referencias similares en el contexto de la descripción de la invención (especialmente en el contexto de las siguientes reivindicaciones) se debe interpretar que cubren tanto el singular como el plural, a menos que se indique aquí otra cosa o sea claramente contradictorio por el contexto. Cuando se usa la forma plural para compuestos, sales, y similares, ésta se considera que significa también un único compuesto, sal, o similares.

Como se usa aquí, el término “aproximadamente” generalmente indica una posible variación de no más del 10%, 5%, o 1 % de un valor. Por ejemplo, “aproximadamente 25 mg/kg” indicará en general, en su sentido más amplio, un valor de 22.5-27.5 mg/kg, esto es, 25 ± 10 mg/kg.

El término "forma de dosificación oral," como se usa aquí, significa cualquier composición farmacéutica destinada a ser administrada al tracto gastromtestinal inferior de un ser humano o de otro mamífero a través de la boca de dicho humano u otro mamífero. Para los fines de la presente invención, la forma administrada puede estar en la forma de un comprimido que contiene gránulos o partículas de un bisfosfonato y un agente quelante, una cápsula (por ejemplo, cápsula de gelatina blanda o de gelatina dura, que consiste en almidón, o hidroxipropilmetilcelulosa) que contiene perlas, partículas, o suspensiones del bisfosfonato y el agente quelante, o una mezcla seca que contiene gránulos o partículas de bisfosfonato y agente quelante para preparar una suspensión reconstituida en agua (por ejemplo, un sobre).

Como se usa aquí, el término “efecto terapéutico” indica alcanzar un resultado biológico, terapéutico, y/o profiláctico deseado. Dicho resultado puede ser la reducción, mejora, paliación, disminución, retraso, y/o alivio de uno o más de los signos, síntomas, o causas de una enfermedad, o cualquier otra alteración deseada de un sistema biológico. Con referencia al cáncer, el efecto puede ser causar que un tumor se reduzca y/o que disminuya la velocidad de crecimiento del tumor (tal como suprimir el crecimiento del tumor) o que se evite o retrase otra proliferación celular no deseada. En algunas modalidades, el efecto puede ser retrasar el desarrollo. En algunas modalidades, el efecto puede ser evitar o retrasar la reaparición. En otros aspectos el efecto puede: (i) reducir el número de células cancerosas; (ii) reducir el tamaño del tumor; (i¡i) inhibir, retardar, retrasar en cierta medida, y preferiblemente parar la infiltración de células cancerosas en los órganos periféricos; (iv) inhibir (esto es, retrasar en cierta medida, y preferiblemente parar) la metástasis tumoral; (v) inhibir el crecimiento del tumor; (vi) evitar 'o retrasar la aparición y/o la reaparición del tumor; y/o (vii) aliviar en cierta medida uno o más de los síntomas asociados con el cáncer.

Polimorfo E Como se usa aquí, el término “Polimorfo E” se refiere a la forma cristalina del Compuesto (I) descrito en el Ejemplo 2, en esta memoria. El Polimorfo E es identificable sobre la base de, por ejemplo, picos característicos en el análisis de difracción de rayos X en polvo. La difracción de rayos X en polvo, denominada también XRPD, es una téenica científica que utiliza difracción de rayos X, neutrones, o electrones en materiales en polvo, microcristalinos, u otros sólidos para la caracterización estructural de los materiales. En una modalidad, el Polimorfo E presenta un modelo de difracción de rayos X en polvo que tiene picos característicos expresados en grados 2-Theta en ángulos de 18.3° ± 0.3° y 24.4° ± 0.3°. En otra modalidad, el Polimorfo E presenta picos característicos en ángulos de 18.8° ± 0.3° y 23.7° ± 0.3°. En otra modalidad, el Polimorfo E presenta picos característicos en ángulos de 9.8° ± 0.3° y 23.2° ± 0.3°. En otra modalidad, el Polimorfo E presenta picos característicos en ángulos de 10.1 ° ± 0.3° y 28.3° ± 0.3°. En otra utiliza para obtener un espectro infrarrojo de absorción, emisión, fotoconductividad o dispersión de Raiman de un material. En una modalidad, el Polimorfo E presenta un espectro FT-IR que tiene picos característicos expresados en unidades de cm 1 a valores de aproximadamente 1682, aproximadamente 1296 y aproximadamente 1 136. En otra modalidad, el Polimorfo E presenta un espectro FT-IR que tiene dos o más picos característicos (± 4 cm 1) listados en la Tabla 1.

Tabla 1.

En otras modalidades, el Polimorfo E es identificadle sobre la base de un pico característico observado en un termograma de calorimetría diferencial de barrido. La calorimetría diferencial de barrido, o DSC, es una téenica termoanalítica en la que la diferencia en la cantidad de calor necesaria para aumentar la temperatura de una muestra y una referencia, se mide en función de la temperatura. En una modalidad, el Polimorfo E presenta un termograma de calorimetría diferencial de barrido que tiene un pico característico expresado en unidades de °C a una temperatura de aproximadamente 232 ± 2 °C (por ejemplo, 232.6 ± 2 °C).

En otra modalidad, el Polimorfo E presenta un punto de fusión expresado en unidades de °C a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 230-235. En una modalidad, el Polimorfo E presenta un punto de fusión expresado en unidades de °C a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 231-233. En ciertas modalidades, el Polimorfo E tiene una entalpia de fusión de aproximadamente 114 J/g.

En algunas modalidades, el Polimorfo E es identificable sobre la base de una curva termogravimétrica característica. La termogravimetría, denominada también TG, implica el análisis (esto es, análisis termogravimétrico) basado en un registro continuo de cambios de masa de una muestra de material en función de una combinación de temperatura, tiempo, y en algunos casos presión. En una modalidad, el Polimorfo E presenta una curva de termogravimetría sustancialmente de acuerdo con la Figura 1.

El Polimorfo E demostró ser la forma polimórfica más estable evaluada de /V-(3-{[(2Z)-3-[(2-cloro-5-metoxifenil)amino]qumoxalin-2(1 H)- ilideno]sulfamoil}fenil)-2-metilalaninamida. A la vista de sus características de comportamiento superiores, se seleccionó el Polimorfo E como la forma cristalina de /\/-(3-{[(2Z)-3-[(2-cloro-5-metoxifenil)amino]quinoxalin-2(1 H)-ilideno]sulfamoil}fenil)-2-metilalaninamida para uso en composiciones farmacéuticas.

Formulaciones farmacéuticas que comprenden el Polimorfo E Con la elucidación y selección de una nueva forma polimórfica del Compuesto (I), se desarrolló una nueva formulación farmacéutica. Se llevaron a cabo estudios factoriales y se descubrieron sustituyentes y niveles de concentración óptimos. Por ejemplo, se determinó que se podría usar un intervalo de 5-15% de almidón pregelatinizado para obtener mejores velocidades de disolución rápida de un comprimido, con el 10% proporcionando el mejor comportamiento. En otro ejemplo, se determinó que el 3% era la cantidad óptima de hipromelosa, que produce mejores propiedades de compresión del comprimido y del perfil de disolución. En otro ejemplo, se descubrió que el uso de 1 % de dióxido de silicio coloidal en fase externa producía mejor fluidez de los gránulos.

Por lo tanto, en un aspecto, se proporciona una formulación farmacéutica que comprende el polimorfo E de /V-(3-{[(2Z)-3-[(2-cloro-5-metoxifenil)amino]quinoxalin-2(1 H)-ilideno]sulfamoil}fenil)-2-metilalaninamida, un polímero de hidrogel, y un diluyente. En una modalidad, el hidrogel se selecciona del grupo que consiste en celulosa microcristalina, metil celulosa, hidroximetil celulosa, polivinilpirrolidona, hidroxietil celulosa, hidroxípropil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, polióxidos de etileno, gomas, polímeros de acrilato y polímeros de metacrilato. En otra modalidad, el hidrogel es celulosa microcristalina. En una modalidad, el diluyente se puede seleccionar del grupo que consiste en azúcares, almidones o aceites vegetales, lactosa monohidratada, fosfato de calcio, dextrina, dextrosa, maltitol, maltosa, almidón, sacarosa o talco. En una modalidad, el diluyente es un almidón, tal como almidón pregelatinizado o glicolato sódico de almidón.

En una modalidad, se proporciona una formulación farmacéutica que comprende 40-60%, en peso, de polimorfo E de A/-(3-{[(2Z)-3-[(2-cloro-5-metoxifenil)amino]qumoxalin-2(1 H)-ilideno]sulfamoil}fenil)-2-metilalaninamida; 15-35%, en peso, de celulosa microcristalina; 5-15%, en peso, de almidón pregelatinizado; y entre 0.1 -10.0 %, en peso, de cada uno de hipromelosa, dióxido de silicio, y glicolato sódico de almidón.

En otro aspecto, la formulación farmacéutica comprende, en peso, 40-60% de Polimorfo E; 15-35% de celulosa microcristalina; 5-15% de almidón pregelatinizado y entre 0.1-10.0 % de cada uno de hipromelosa, dióxido de silicio y glicolato sódico de almidón. En otra modalidad, la formulación farmacéutica comprende, en peso, aproximadamente 50% de Polimorfo E; aproximadamente 27% de celulosa microcristalina; aproximadamente 10% de almidón pregelatinizado, aproximadamente 3% de hipromelosa, aproximadamente 1 % de dióxido de silicio y aproximadamente 4% de glicolato sódico de almidón.

En otra modalidad, las formulaciones farmacéuticas provistas antes están en forma de comprimidos. En otra modalidad, las formulaciones farmacéuticas provistas antes están en la forma de comprimidos de liberación inmediata. Las formulaciones pueden comprender aproximadamente 50 mg, 100 mg, 150 mg, o 200 mg de Polimorfo E.

En otro aspecto, se proporcionan formas de dosificación sólidas comprimidas para facilidad de ingestión. En particular, se proporcionan formas de dosificación sólidas comprimidas que comprenden el polimorfo E de N-(3-{[(2Z)-3-[(2-cloro-5-metoxifenil)amino]qumoxalin-2(1 H)-ilideno]sulfamoil}fenil)-2-metilalaninamida, un polímero de hidrogel y un diluyente. La forma de dosificación puede comprender, en peso, 40-60% de Polimorfo E; 15-35% de celulosa microcristalina; 5-15% de almidón pregelatinizado y entre 0.1 -10.0% de cada uno de hipromelosa, dióxido de silicio y glicolato sódico de almidón. En otro ejemplo, la forma de dosificación puede comprender, en peso, aproximadamente 50% de Polimorfo E; aproximadamente 27% de celulosa microcristalina; aproximadamente 10% de almidón pregelatinizado, aproximadamente 3% de hipromelosa, aproximadamente 1 % de dióxido de silicio y aproximadamente 4% de glicolato sódico de almidón. La forma de dosificación puede comprender aproximadamente 40 a 250 mg de Polimorfo E o aproximadamente 50 mg, 100 mg, 150 mg o 200 mg de Polimorfo E. En una modalidad, la forma de dosificación es un comprimido, mientras que en otra es un caplet.

En otro aspecto, se proporciona una forma de dosificación sólida comprimida que comprende A) un agente activo que contiene una cantidad eficaz de polimorfo E de N-(3-{[(2Z)-3-[(2-cloro-5-metoxifenil)amino]quinoxalin-2(1 H)-ilideno]sulfamoil}fenil)-2-metilalaninamida, y B) al menos un aditivo farmaceuticamente aceptable, en donde el agente activo está presente en una cantidad de más de aproximadamente 40% en peso basado en el peso total de la forma de dosificación sólida comprimida. La forma de dosificación puede comprender, en peso, 40-60% de Polimorfo E; 15-35% de celulosa microcristalina; 5-15% de almidón pregelatinizado y entre 0.1 -10.0% de cada uno de hipromelosa, dióxido de silicio y glicolato sódico de almidón. En otro ejemplo, la forma de dosificación puede comprender, en peso, aproximadamente 50% de Polimorfo E; aproximadamente 27% de celulosa microcristalina; aproximadamente 10% de almidón pregelatinizado, aproximadamente 3% de hipromelosa, aproximadamente 1 % de dióxido de silicio y aproximadamente 4% de glicolato sódico de almidón.

En otra modalidad, las formulaciones farmacéuticas provistas antes están en forma de comprimidos de liberación inmediata. “Liberación inmediata” se refiere a una forma de dosificación que libera el ingrediente activo sustancialmente inmediatamente después del contacto con los jugos gástricos y dará como resultado una disolución sustancialmente completa antes de aproximadamente 1 hora.

Las formulaciones pueden comprender aproximadamente 50 mg, 100 mg, 150 mg, o 200 mg de Polimorfo E En algunas modalidades, las composiciones farmaceuticas que comprenden el Polimorfo E pueden tener la forma de comprimidos recubiertos como se detalla en la Tabla 2.

Tabla 2- Composición de comprimidos recubiertos de Polimorfo E 50 mg Componentes Composición por Función Referencia a unidad [mg/unidad] estándares a 50 mg 200 mg Núcleo del comprimido Fase interna Polimorfo E 50.0 200.0 Sustancia farmacológica Celulosa microcristalina 90 mm 27.0 108.0 Diluyente Ph. Eur.-NF Almidón pregelatinizado 10.0 40.0 Diluyente Ph. Eur.-NF Hipromelosa 6 mPa s 3.0 12.0 Aglutinante Ph. Eur.-USP Sílice anhidra coloidal -Dióxido de silicio 1.0 4.0 Auxiliar de Ph. Eur.-NF coloidal fluidez Glicolato sódico de almidón (tipo A) 4.0 16.0 Desintegrante Ph. Eur.-NF Agua purificada*5 Agente de Ph. Eur.-USP granulación Fase externa Glicolato sódico de almidón (tipo A) 3.0 12.0 Desintegrante Ph. Eur.-NF Sílice anhidra coloidal -Dióxido de silicio 1.0 4.0 Auxiliar de Ph. Eur.-NF coloidal fluidez Estearato de magnesio vegetal 6-12 m2/g 1.0 4.0 Lubricante Ph. Eur.-NF Núcleo del comprimido terminado 100.0 400.0 Recubrimiento con película Opadry® II 33G94107 rosa c 5 0 20 0 Agente de recubrimiento de película Agua purificada*5 Disolvente de Ph. Eur.-USP recubrimiento de película Comprimido recubierto terminado 105.0 mg 420.0 mg a Cuando se hace referencia a una Farmacopea, se aplica la edición actual de esta Farmacopea. b Eliminada durante la fabricación. c Compuesto de lactosa monohidrato Ph. Eur.-NF-JP (21%), hipromelosa 6 mPas Ph. Eur.-USP-JP (40%), dióxido de titanio Ph. Eur.-USP-JP (24.830%), macrogol-PEG 3350 Ph. Eur.-NF (8%), triacetina Ph. Eur.-USP-JPE (6%) y óxido de hierro rojo NF-JPE (0.170%).

Preparación de una formulación farmaceutica que comprende el Polimorfo E El diagrama de flujo presentado en la Figura 2 representa un procedimiento de fabricación, incluyendo controles en proceso, para preparar comprimidos del Polimorfo E recubiertos. En línea con el diagrama, los comprimidos del Polimorfo E recubiertos se pueden preparar a través de las siguientes etapas: 1. Pesar todos los componentes. 2. Tamizar la mitad de la celulosa microcristalina y el sílice anhidra coloidal para la fase interna a través de un tamiz con un tamaño de malla de 1 mm. 3. Mezclar los componentes tamizados en la etapa 2 durante aproximadamente 2 minutos a aproximadamente 7 revoluciones/min. 4. Añadir el Polimorfo E, la celulosa microcristalina restante, el almidón pregelatinizado y el glicolato sódico de almidón para la fase interna y después proceder al mezclado durante aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 7 revoluciones/min. 5. Preparar la solución aglutinante añadiendo hipromelosa 6 mPa.s bajo condiciones de agitación en agua purificada y mezclar durante aproximadamente 30 minutos. Dejar desgasificar antes de usar. 6. Cargar la mezcla en un granulador de lecho fluido calentado previamente. Añadir la solución aglutinante a la mezcla con una temperatura del aire de entrada de 65 ± 5°C y proceder a la granulación. 7. Secar los gránulos húmedos utilizando una temperatura del aire de entrada de 65 ± 5°C hasta que se obtenga una pérdida por desecación similar a la obtenida en la mezcla seca . 8. Pasar los gránulos secos, la sílice anhidra coloidal y el glicolato sódico de almidón para la fase externa a través de un tamiz con un tamaño de malla de 1 mm. 9. Mezclar durante aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 7 revoluciones/min 10. Tamizar el estearato de magnesio a través de un tamiz con tamaño de malla de 0.8 mm. 11. Añadir el estearato de magnesio previamente tamizado a la mezcla y proceder al mezclado final durante aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 7 revoluciones/min para obtener una mezcla homogénea. 12. Comprimir los gránulos lubricados en una tableteadora rotativa provista con punzones de 9 x 4 mm a una masa nominal de 100 mg para comprimidos de 50 mg o con punzones de 6.35 x 14.30 mm a una masa nominal de 400 mg para comprimidos de 200 mg. 13. Preparar en un tanque de mezclado una cantidad suficiente de la suspensión de recubrimiento de película mezclando Opadry® II 33G94107 rosa con agua purificada. 14. Poner los comprimidos obtenidos en la etapa 12 en un bombo de recubrimiento y aspersar la suspensión de recubrimiento sobre los núcleos con una temperatura del aire de entrada de 62 ± 5 °C. Continuar el proceso de recubrimiento hasta que se aplique no menos de 5 mg del material de recubrimiento para los comprimidos de 50 mg y no menos de 20 mg del material de recubrimiento para los comprimidos de 200 mg. 15. Realizar las operaciones de acondicionamiento y etiquetado primario. 16. Realizar las operaciones de acondicionamiento y etiquetado secundario.

Para asegurar la identidad, calidad, potencia, y pureza del medicamento antes de utilizarlo en el estudio clínico, se analizará el medicamento contra las especificaciones listadas en la Tabla 3. Estas especificaciones se aplicarán a comprimidos fabricados cumpliendo las regulaciones actuales de Buenas prácticas de fabricación (cGMP) para su uso en los estudios clínicos.

Tabla 3 - Especificaciones para los comprimidos de Polimorfo E recubiertos con película rosa. i i i : . - . i l : . - . . . i - Rr 1 09 < 0.25 % - SAR334884A < 0 75 % - Cualquier producto de degradación no < 0.20 % especificado (cada uno) - Productos de degradación totales < 4.0 % Disolución Q = 70 en 60 minutos X USP <711> 0 Etapa I Ph Eur 2.9.3 > Q % - Número de unidades de 6 < Q + 5% del 0 contenido indicado en la etiqueta > Q % Etapa II < 2 - Promedio de 12 unidades 0 - Número de unidades de 12 < Q - 15% del contenido indicado en la etiqueta Etapa III - Promedio de 24 unidades - Número de unidades de 24 < Q - 15% del contenido indicado en la etiqueta - Número de unidades de 24 < Q - 25 % del contenido indicado en la etiqueta Uniformidad de dosis unitaria por variación de peso USP <905> Etapa I Ph Eur 2.9.40 < 1 5 0 - Valor de aceptación para 10 unidades (L1) < 1 5.0 Etapa II 0 - - . , i - i . . - i Metodos para tratar el cáncer con formulaciones farmacéuticas de Polimorfo E En un aspecto, la invención proporciona un método para tratar el cáncer en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de una formulación farmacéutica que comprende el polimorfo E de h/-(3-{[(2Z)- 3-[(2-cloro-5-metoxifenil)amino]qumoxalin-2(1 H)-ilideno]sulfamoil}fenil)-2- metilalaninamida, un polímero de hidrogel, y un diluyente.

“Cáncer” se refiere a estados de enfermedad proliferativos celulares, que incluyen pero no se limitan a las siguientes enfermedades: Cardíacas: sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma), mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma y teratoma; Pulmón: carcinoma broncogénico (de células escamosas, de células pequeñas indiferenciadas, adenocarcinoma), carcinoma alveolar (bronquiolar), adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma; Gastromtestinales: esófago (carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma), estómago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma), páncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Karposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grueso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma): Tracto genitourinario : riñón (adenocarcinoma, tumor de Wilm [nefroblastoma], linfoma, leucemia), vejiga y uretra (carcinoma de células escamosas, carcinoma de células transicionales, adenocarcinoma), próstata (adenocarcinoma, sarcoma), testículos (seminoma, teratoma, carcinoma embrional, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de células intersticiales, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma); Hígado: hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma; Huesos: sarcoma osteogénico (osteosarcoma), fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de células reticulares), mieloma múltiple, tumor maligno de células gigantes cordoma, osteocronfroma (exostosis osteocartilaginosa), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de células gigantes; Sistema nervioso: cráneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteítis deformante), meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis), cerebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma], glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congénitos), médula espinal (neurofibroma, meningioma, glioma, sarcoma); Ginecológicas: útero (carcinoma endometrial), cuello uterino (carcinoma del cuello uterino, displasia del cuello uterino pre-tumoral), ovarios (carcinoma de ovario [cistadenocarcinoma seroso, cistoadenocarcinoma mucinoso, carcinoma no clasificado], tumores de células tecales granulosas, tumores de células SertoliLcydig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma de células escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de células claras, carcinoma de células escamosas, sarcoma botrioide (rabdomiosarcoma embrional], trompas de Falopio (carcinoma); Hematológicas: sangre (leucemia mieloide [aguda y crónica], leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, enfermedades mieloproliferativas, mieloma múltiple, síndrome mielodisplásico), enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin [linfoma maligno]; Piel: melanoma maligno, carcinoma de células básales, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Karposi, nevos displásicos moles, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, psoriasis; y Glándulas suprarrenales: neuroblastoma. Por lo tanto, el término “célula cancerosa” como se utiliza aquí, incluye una celula afectada por una cualquiera de las enfermedades identificadas anteriormente.

En ciertas modalidades, el cáncer es un tumor sólido. En una modalidad particular, el tumor sólido es metastásico o inoperable.

En ciertas modalidades, el cáncer es un linfoma, por ejemplo, linfoma linfocítico crónico (CLL) o linfoma de linfocitos pequeños (SLL). En una modalidad particular, el linfoma es un linfoma recidivante o resistente a tratamiento.

En ciertas modalidades del método, la formulación farmacéutica que comprende el Polimorfo E se formula en un comprimido. En una modalidad particular, el comprimido es un comprimido recubierto de liberación inmediata. La forma de comprimidos de Polimorfo E se puede formular para contener cualquier cantidad requerida de Polimorfo E. En una modalidad particular, el comprimido se formula para contener 50 mg o 200 mg de Polimorfo E base libre al 50% p/p.

En otro aspecto, se proporciona aquí el uso de una formulación farmacéutica que comprende Polimorfo E de N-(3-{[(2Z)-3-[(2-cloro-5-metoxifenil)amino]qumoxalin-2(1 H)-iliden]sulfamoil}fenil)-2-metilalan inamida, un polímero de hidrogel, y un diluyente, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer, como se ha descrito más arriba. Administración La administración de las formulaciones farmacéuticas que comprenden el Polimorfo E se puede realizar por cualquiera de las vías de administración aceptadas o por agentes para proporcionar utilidades similares. La administración puede ser, por ejemplo, oralmente, nasalmente, parenteralmente (intravenosa, intramuscular, o subcutánea), tópicamente, transdérmicamente, intravaginalmente, intravesicalmente, intracistemalmente, o rectalmente, en la forma de sólido, semisólido, polvo liofilizado, o formas farmacéuticas líquidas, tales como por ejemplo, comprimidos, supositorios, píldoras, cápsulas de gelatina blanda elásticas o de gelatina dura, polvos, soluciones, suspensiones, o aerosoles, o similares, específicamente en formas de dosificación unitarias adecuadas para administración única de dosis precisas. En una modalidad preferida, la administración es por vía oral en forma de comprimidos.

En las composiciones farmacéuticas descritas en esta memoria, el Polimorfo E se administra en una cantidad eficaz que variará dependiendo de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de acción del compuesto, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, modo y tiempo de administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos, la gravedad de las enfermedades particulares, y el sujeto que recibe la terapia. El Polimorfo E se puede administrar a un paciente a niveles de dosis en el intervalo de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 2,000 mg al día.

La dosis específica usada para niños generalmente será más baja debido al tamaño y peso más pequeños de los niños, y las dosis se pueden ajustar según factores de tamaño y peso, así como factores adicionales. Por ejemplo, la dosis puede depender de factores adicionales que incluyen los requerimientos del niño, la gravedad de la enfermedad a tratar, y la actividad farmacológica del compuesto que se utiliza. La determinación de las dosis óptimas para un niño particular es bien conocida por los expertos normales en la téenica. Si se formula como una dosis fija, dichos productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro del intervalo de dosis descrito antes y los otros agentes farmacéuticamente activos dentro de intervalos de dosis aprobados. El Polimorfo E se puede usar alternativamente secuencialmente con un agente o agentes farmacéuticamente aceptables conocidos cuando es inapropiada una formulación de combinación.

Kits En otra modalidad, se proporcionan kits que comprenden formulaciones farmacéuticas que comprenden el polimorfo E del compuesto N-(3-{[(2Z)-3-[(2-cloro-5-metoxifenil)amino]qumoxalin-2(1 H)-ilideno]sulfamoil}fenil)-2-metilalaninamida. En un ejemplo, el kit contiene una composición farmacéutica que comprende el polimorfo E de N-(3-{[(2Z)-3-[(2-cloro-5-metoxifenil)amino]quinoxalin-2(1 H)-ilideno]sulfamoil}fenil)-2-metilalaninamida. En una modalidad, el kit comprende instrucciones para utilizar el compuesto o composición farmacéutica para tratar a un paciente con cáncer.

Ejemplos Ejemplo 1. Síntesis del Compuesto (I) La Figura 3 representa un esquema de síntesis para preparar el compuesto (I). A continuación se da una descripción del esquema.

Síntesis de (N-(3-cloroquinoxalin-2-il)-3-nitrobencenosulfonamida): Se mezclan 1 kg de 2,3 dicloroquinoxalina y 1 kg de 3-nitrobencenosulfonamida en 5 volúmenes de acetonitrilo. La mezcla de reacción se calienta a reflujo. Se añaden 2.3 kg de DBU y 1 volumen de acetonitrilo. Una vez terminada la reacción, se enfría a 5 °C. Se añaden 12 volúmenes de metanol y 1.53 kg de HCI, se filtra la mezcla de reacción. Se lava la torta con 6 volúmenes de metanol y se seca a vacío.

Síntesis de (N-(3-((2-cloro-5-metoxifenil)amino)qumoxalin-2-il)-3-nitrobencenosulfonamida): Se prepara una solución con 0.585 kg de 2-cloro-5-metoxianilina-HCI, 3.5 volúmenes de acetonitrilo y 0.46 kg de DBU (solución A). Se mezcla 1 kg de N-(3-cloroquinoxalin-2-il)-3-nitrobencenosulfonamida con 5.5 volúmenes de acetonitrilo. Calentar a reflujo. Añadir la solución A y 1 volumen de acetonitrilo a la mezcla de reacción. Una vez terminada la reacción a reflujo, se enfría a 20°C, se diluye con 10 volúmenes de metanol y se filtra. Se lava la torta 3 veces con 5 volúmenes de metanol y se seca a vacío.

Síntesis de hidrocloruro de 3-amino-N-{3-[(2-cloro-5-metoxifenil)amino]quinoxalin-2-il}bencenosulfonamida: A 1 kg de N-{3-[(2-cloro-5-metoxifenil)amino]quinoxalin-2-il}-3-nitrobencenosulfonamida, se añade una cantidad catalítica de sulfuro de platino sobre carbono (Pt(S)C), 6 volúmenes de THF, 0.16 volúmenes de agua y 2 volúmenes de etanol. La mezcla de reacción se agita y se calienta a reflujo. Se añade una solución acuosa de formiato de potasio (1.4 volúmenes de agua + 0.69 kg de formiato de potasio). La mezcla de reacción se agita a reflujo hasta completar la reacción y se enfría a 50°C. Después de la adición de 10 volúmenes de metanol y una hora de agitación, se separa el catalizador por filtración y se lava con 3.4 volúmenes de metanol. La solución filtrada se enfría a 20°C. Se añaden 0.62 kg de HCI. La mezcla de reacción se agita a 20°C, se enfría a 5 °C y se filtra. Se lava la torta con metanol (6 volúmenes) y se seca a vacío.

Síntesis de N-[3-({3-[(2-cloro-5-metoxifenil)amino]qumoxalin-2-il}sulfamoil)fenil]-2-metilalaninamida (cruda): Síntesis de hidrocloruro de cloruro de 2-metilalanino. A 0.42 kg de ácido 2-amino-2-metilpropanoico, se agregan 3.7 volúmenes de acetonitrilo, 0.04 volúmenes de dimetilformamida y 0.62 kg de cloruro de oxalilo. La mezcla de reacción se agita a 20°C hasta completar la reacción y se filtra. Se lava la torta dos veces con 1 volumen de acetonitrilo y se seca a vacío.

A 1 kg de hidrocloruro de 3-amino-N-{3-[(2-cloro-5-metoxifenil)amino]quinoxalin-2-il}bencenosulfonamida, se agregan 8 volúmenes de dimetilformamida y 0.385 kg de hidrocloruro de cloruro de 2-metilalanilo a 5°C. Una vez completada la reacción, se calienta a 50°C y se agrega una solución preparada de K2HP04 (1.4 kg), agua (16.5 volúmenes) y etanol (7.1 volúmenes). Se enfría la mezcla de reacción a 10°C, se agita 2 horas a 10°C y se filtra. Se lava la torta 3 veces con 10 volúmenes de agua y se seca a vacío.

La /V-(3-{[(2Z)-3-[(2-cloro-5-metoxifen¡l)amino]quinoxalin-2(1 H)-ilideno]sulfamoil}fenil)-2-metilalaninamida cruda fue recrístalizada en dimetilacetamida y tolueno utilizando carbón activo, seguido por resuspensión en etanol, y finalmente lavados con una mezcla de isopropanol/etanol dando como resultado el compuesto en forma pura.

De forma sorprendente e inesperada, el compuesto en estado sólido recuperado de este procedimiento era totalmente A/-(3-{[(2Z)-3-[(2-cloro-5-metoxifenil)amino]quinoxalin-2(1 H)-ilideno]sulfamoil}fenil)-2- metilalaninamida. Esto es, aunque pueden existir una serie de formas tautomericas del compuesto, el presente procedimiento dio un compuesto sólido de A/-(3-{[(2Z)-3-[(2-cloro-5-metox¡fenil)amino]quinoxalin-2(1 H)-ilideno]sulfamoil}fenil)-2-metilalaninamida solamente y no una mezcla de tautómeros, como se confirmó por ssNMR.

Ejemplo 2. Preparación del Polimorfo E La siguiente cristalización tiene lugar en un reactor de doble chaqueta; la temperatura del reactor se comprueba y se controla a través de la temperatura de la doble chaqueta. El aparato de agitación es de tipo glasslock y la velocidad de agitación se fija a 350 rpm. 10 g de compuesto crudo (I) se combinan con 10V (100 mL) de dimetilacetamida, la temperatura de la doble chaqueta se fija a 95°C, y se deja que se disuelva el compuesto. Se reduce la temperatura de la mezcla a 70°C y se añaden 5V (50 mi) de tolueno. La cristalización empieza durante este tiempo. Se calienta entonces la mezcla hasta 90°C, se mantiene una hora a esa temperatura y se baja a 20°C con una velocidad de enfriamiento de -10°C/hora. Antes de la filtración, se retira una alícuota de la suspensión y se observa por microscopía óptica. Los cristales de solvato aparecen con la forma de finos bastoncillos. Véase la Figura 4. Se filtra la suspensión, se lava después tres veces: dos veces con isopropanol (20 mi para cada uno de los lavados), después una vez con etanol (10 mi), para dar el solvato DMAC del compuesto (I).

Se resuspende el polvo húmedo en 10 volúmenes de etanol a la temperatura de 50°C, con una velocidad de agitación de 200 rpm, y después se ceba con 1 % (p/p) de Polimorfo E. Se mantiene la mezcla en condiciones isotermas con agitación durante varias horas. La conversión polimórfica a Polimorfo E tiene lugar durante esta etapa. La temperatura se baja de nuevo a 50°C para filtración. Se puede hacer seguimiento de esta transformación por microscopía óptica, por espectroscopia Raman y por sonda Lasentec. Los cristales de Polimorfo E aparecen con la forma de partículas romboédricas. Véase la Figura 5.

Cuando la transformación es completa, se filtra la mezcla a 50°C, después se lavan los cristales una vez con isopropanol (20 mi) y de nuevo con un volumen de etanol (10 mi). Se secan los cristales en equipo estático (secador o estufa de bandejas a vacío, secador de bandejas ventilado a las temperaturas respectivas de 70°C y 110°C) durante 12 horas al menos.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una formulación farmacéutica que comprende el polimorfo E de N-( 3-{[(2Z)-3-[(2-cloro-5-metoxifenil)amino]qumoxalin-2(1 H)-ilideno]sulfamoil}fenil)-2-metilalaninamida, un polímero de hidrogel y un diluyente.

2. La formulación farmacéutica de la reivindicación 1 , en donde el hidrogel se selecciona del grupo que consiste en celulosa microcristalina, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, polivinilpirrolidona, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, poli(óxidos de etileno), gomas, polímeros de acrilato y polímeros de metacrilato.

3. La formulación farmacéutica de la reivindicación 1 , en donde el hidrogel es celulosa microcristalina.

4. La formulación farmacéutica de la reivindicación 1 , en donde el diluyente se selecciona del grupo que consiste en azúcares, almidones, aceites vegetales, lactosa monohidratada, fosfato de calcio, dextrina, dextrosa, maltitol, maltosa, almidón, sacarosa y talco.

5. La formulación farmacéutica de la reivindicación 1 , en donde el diluyente es un almidón, y el almidón es almidón pregelatinizado o glicolato sódico de almidón.

6. La formulación farmacéutica de la reivindicación 1 que comprende, en peso, 40-60% de polimorfo E; 15-35% de celulosa microcristalina; 5-15% de almidón pregelatinizado y entre 0.1 -10.0 % de cada uno de hipromelosa, dióxido de silicio y glicolato sódico de almidón.

7. La formulación farmacéutica de la reivindicación 1 que comprende, en peso, aproximadamente 50% de Polimorfo E; aproximadamente 27% de celulosa microcristalina; aproximadamente 10% de almidón pregelatinizado, aproximadamente 3% de hípromelosa, aproximadamente 1 % de dióxido de silicio y aproximadamente 4% de glicolato sódico de almidón.

8. La formulación farmaceutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -7, en donde la formulación farmacéutica está en forma de comprimidos.

9. La formulación farmacéutica de la reivindicación 8, en donde la formulación farmacéutica está en forma de caplet.

10. La formulación farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -9, en donde la formulación farmacéutica está en forma de comprimidos de liberación inmediata.

1 1. La formulación farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -10, en donde la formulación comprende aproximadamente 50 mg, 100 mg, 150 mg, o 200 mg de Polimorfo E.

12. La formulación farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-1 1 , en donde la formulación proporciona un efecto terapéutico.

13. Una forma de dosificación sólida comprimida que comprende el polimorfo E de /S/-(3-{[(2Z)-3-[(2-cloro-5-metoxifenil)amino]qumoxalin-2(1 H)-ilideno]sulfamoil}fenil)-2-metilalaninamida, un polímero de hidrogel y un diluyente.

14. La forma de dosificación de la reivindicación 13, que comprende, en peso, 40-60% de Polimorfo E; 15-35% de celulosa microcristalina; 5-15% de almidón pregelatinizado y entre 0.1 -10.0 % de cada uno de hípromelosa, dióxido de silicio y glicolato sódico de almidón.

15. La forma de dosificación de la reivindicación 13, que comprende, en peso, aproximadamente 50% de Polimorfo E; aproximadamente 27% de celulosa microcristalina; aproximadamente 10% de almidón pregelatinizado, aproximadamente 3% de hipromelosa, aproximadamente 1 % de dióxido de silicio y aproximadamente 4% de glicolato sódico de almidón.

16. La forma de dosificación de la reivindicación 13, en donde la forma de dosificación comprende aproximadamente 40 a 250 mg de Polimorfo E.

17. La forma de dosificación de la reivindicación 13, en donde la forma de dosificación comprende aproximadamente 50 mg, 100 mg, 150 mg o 200 mg de Polimorfo E.

18. La forma de dosificación de una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 17, en donde la forma de dosificación es un comprimido.

19. La forma de dosificación de una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 18, en donde la forma de dosificación es un caplet.

20. Una forma de dosificación sólida comprimida que comprende A) un agente activo que contiene una cantidad eficaz de polimorfo E de /V-(3-{[(2Z)-3-[(2-cloro-5-metoxifenil)amino]qumoxalin-2(1 H)-ilideno]sulfamoil}fenil)-2-metilalan inamida, y B) al menos un aditivo farmaceuticamente aceptable, en donde el agente activo está presente en una cantidad de más de aproximadamente 40% en peso basado en el peso total de la forma de dosificación sólida comprimida.

21. La forma de dosificación de la reivindicación 20, que comprende, en peso, 40-60% de Polimorfo E; 15-35% de celulosa microcristalina; 5-15% de almidón pregelatinizado y entre 0.1 -10.0 % de cada uno de hipromelosa, dióxido de silicio y glicolato sódico de almidón.

22. La forma de dosificación de la reivindicación 20, que comprende, en peso, aproximadamente 50% de Polimorfo E; aproximadamente 27% de celulosa microcristalina; aproximadamente 10% de almidón pregelatinizado, aproximadamente 3% de hipromelosa, aproximadamente 1 % de dióxido de silicio y aproximadamente 4% de glicolato sódico de almidón.

23. La forma de dosificación de una cualquiera de las reivindicaciones 20 a 22, en donde el agente activo comprende al menos 95% de Polimorfo E.

24. La forma de dosificación de una cualquiera de las reivindicaciones 20 a 22, en donde el agente activo comprende al menos 97% de Polimorfo E.

25. La forma de dosificación de una cualquiera de las reivindicaciones 20 a 22, en donde el agente activo comprende al menos 99% de Polimorfo E.

26. Un metodo para tratar el cáncer en un sujeto, que comprende administrar al sujeto la formulación farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -12.

27. Un método para tratar el cáncer en un sujeto, que comprende administrar al sujeto la forma de dosificación de una cualquiera de las reivindicaciones 13-25.

28. El método de la reivindicación 26 o 27, en donde el cáncer es un tumor sólido o linfoma.

29. El método de la reivindicación 28, en donde el linfoma es un linfoma recidivante o resistente a tratamiento.

30. El método de la reivindicación 28, en donde el linfoma es linfoma linfocítico (CLL) o linfoma de linfocitos pequeños (SLL).

31. El método de la reivindicación 26 o 27, en donde el cáncer es cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer endometrial, carcinoma gástrico, glioblastoma, carcinoma hepatocelular, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, melanoma, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer pancreático, carcinoma de próstata, leucemia mielógena aguda (AML), leucemia mielógena crónica (CML), o carcinoma de tiroides.

32. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 26 a 31 , en donde el tratamiento comprende la administración de un agente anticáncer adicional.

33. El método de la reivindicación 32, en donde el agente anticáncer es carboplatino, paclitaxel, erlotinib, o trastuzumab