MX2014015738A - Derivados de pirrolidina y su uso como moduladores de la senda del complemento. - Google Patents

Derivados de pirrolidina y su uso como moduladores de la senda del complemento.

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Ulrich Hommel
Edwige Liliane Jeanne Lorthiois
Juergen Klaus Maibaum
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Stefan Andreas Randl
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Abstract

La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I): (Ver Fórmula) un método para la elaboración de los compuestos de la invención, y sus usos terapéuticos como inhibidores alternativos del complemento para el tratamiento de enfermedades oculares. La presente invención proporciona además una combinación de agentes farmacológicamente activos y una composición farmacéutica.

Description

DERIVADOS DE PIRROLIDINA Y SU USO COMO MODULADORES DE LA SENDA DEL COMPLEMENTO CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a la inhibición de la senda alternativa del y en particular a la inhibición del factor en los pacientes que padezcan de condiciones y enfermedades asociadas con la activación de la senda alternativa del tal como degeneración macular relacionada con el retinopatía diabetica y enfermedades oftálmicas ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El sistema de complemento es un componente crucial del sistema de inmunidad innato y comprende un grupo de proteínas que normalmente están presentes en un estado Estas proteínas están organizadas en tres sendas de la senda la senda de y la senda alternativa En Clinical Principies and Editorial Mosby Las moléculas a partir de anticuerpos o componentes celulares pueden activar estas dando como resultado la formación de complejos de proteasa conocidos como y La senda clásica es una cascada dependiente de la cual es normalmente activada mediante la formación de complejos de También se puede activar de una manera independiente del anticuerpo por medio del enlace de la proteína que forma complejo con el y mediante muchos incluyendo bacterias La senda alternativa es una cascada dependiente del magnesio que se activa mediante el depósito y la activación de C3 sobre ciertas superficies susceptibles los polisacáridos de la pared celular de levaduras y y ciertos materiales El factor D puede ser un objetivo adecuado para la inhibición de esta amplificación de las sendas del complemento debido a que su concentración en plasma en los seres humanos es muy baja y se ha demostrado que es la enzima limitante para la activación de la senda alternativa del complemento Lesavre y H Volanakis y New La degeneración macular es un término clínico que se utiliza para describir una familia de enfermedades que se caracterizan por una pérdida progresiva de la visión central asociada con las anormalidades de la membrana de el la retina neural el epitelio del pigmento En el centro de la retina está la mácula la cual es de aproximadamente 1 a 1 centímetro de La mácula proporciona una visión en particular en el centro debido a que los conos son de una densidad más y debido a la alta proporción de las células ganglionares a las células Los vasos las células las células de la capa nuclear y las capas plexiformes se desplazan todos hacia un lado lugar de reposar encima de las células dando de esta manera a la luz una trayectoria más directa hacia los Debajo de la retina está el una parte del tracto y el epitelio pigmentado retinal el cual está entre la retina neural y el Los vasos sanguíneos coroidales proporcionan nutrición a la retina y a sus células La degeneración macular relacionada con el envejecimiento la forma más prevaleciente de degeneración está asociada con la pérdida progresiva de agudeza visual en la porción central del campo los cambios en la visión a y la adaptación y sensibilidad anormal a la Se han descrito dos manifestaciones clínicas principales de la degeneración macular relacionada con el envejecimiento como la forma seca o y la forma neovascular o La forma seca está asociada con la muerte celular atrófica de la retina central o la la cual se requiere para la visión fina utilizada para las actividades tales como la o reconocer Aproximadamente del 10 al 20 por ciento de estos pacientes con degeneración macular relacionada con el envejecimiento progresan hasta la segunda forma de degeneración macular relacionada con el envejecimiento conocida como degeneración macular relacionada con el envejecimiento neovascular referida como degeneración macular relacionada con el envejecimiento La degeneración macular relacionada con el envejecimiento neovascular se caracteriza por el crecimiento anormal de los vasos sanguíneos debajo de la mácula y filtración lo cual da como resultado el desplazamiento de la y Esto da como resultado un deterioro de la vista durante un período desde semanas hasta Los casos de degeneración macular relacionada con el envejecimiento neovascular se originan a partir de la degeneración macular relacionada con el envejecimiento seca intermedia o La forma neovascular cuenta por el 85 por ciento de la ceguera legal debido a la degeneración macular relacionada con el envejecimiento En la degeneración macular relacionada con el envejecimiento a medida que los vasos sanguíneos anormales dejan salir fluido y se forma tejido cicatricial que destruye la retina Los nuevos vasos sanguíneos en la degeneración macular relacionada con el envejecimiento neovascular se derivan usualmente a partir del coroides y son referidos como neovascularización coroidal La patogénesis de los nuevos vasos coroidales está mal pero se piensa que son importantes los factores tales como la y la producción local de los factores Un estudio publicado sugiere que la neovascularización coroidal es causada por la activación del complemento en un modelo de láser de ratón 491 La evidencia genética humana implica el involucramiento del sistema de en particular de la senda en la patogénesis de la degeneración macular relacionada con el envejecimiento Se han encontrado asociaciones significativas entre la degeneración macular relacionada con el envejecimiento y los polimorfismos en el factor de complemento H AO y Complement factor H polimorphism and macular 15 de Abril de 421 Hageman GS y A common haplotye in the complement regulatory gene factor H predisposes individuáis to macular Proc Nati Acad Sci 17 de Mayo de Haines JL y Complement factor H variant increases the risk of macular 15 de Abril de Klein RJ y Complement factor H polimorphism in macular 15 de Abril de Lau Ll y Association of the Y402H polimorphism in complement factor H gene and neovascular macular degeneration in Chínese Invest Ophtalmol Vis Agosto de Simonelli F y Polimorphism in the complement factor H protein is a risk factor for age related macular degeneration in an Italian Br J Septiembre de 1 y Zareparsi S y Strong association of the Y402H variant in complement factor H at 1 q32 with susceptibility to related macular Am J Hum Julio de en el factor de complemento B y en el complemento C2 B y Variation in factor B and complement component 2 genes is associated with macular Nat Abril de y Jakobsdottir J y C2 and CFB genes in maculopathy and action with CFH and LOC387715 PLoS 21 de Mayo de y más recientemente en el complemento C3 DD y Complement component C3 and risk of macular Marzo de 1 Maller JB y Variation in complement factor 3 is associated with risk of macular Nat Octubre de y Park KH y Complement component 3 haplotypes and risk of advanced macular Invest Ophftalmol Vis Julio de Publicación Electrónica 21 de Febrero de Tomadas las variaciones geneticas en los componentes de la senda alternativa CFH y C3 pueden predecir el resultado clínico en casi el 80 por ciento de los Actualmente no existe ninguna terapia médica probada para la degeneración macular relacionada con el envejecimiento y muchos pacientes con degeneración macular relacionada con el envejecimiento neovascular llegan a ser legalmente ciegos a pesar de la terapia actual con los agentes contra el factor de crecimiento endotelial vascular tales como Por sería deseable proporcionar agentes terapeuticos para el tratamiento o la prevención de las enfermedades mediadas por el y en particular para el tratamiento de la degeneración macular relacionada con el envejecimiento BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona compuestos que y de preferencia la activación de la senda alternativa del En ciertas la presente invención proporciona compuestos que y de preferencia la actividad del factor D la activación de la senda del complemento mediada por el factor Estos moduladores del factor D son de preferencia inhibidores del factor D de alta afinidad que inhiben la actividad catalítica del factor D de tal como el factor D de primate y en particular el factor D Los compuestos de la presente invención inhiben o suprimen la amplificación del sistema de complemento causada por la activación de C3 sin importar el mecanismo inicial de activación por la activación de las sendas de o de En la se describen diferentes modalidades de la Se reconocerá que las características especificadas en cada modalidad se pueden combinar con otras características especificadas para proporcionar otras Dentro de ciertos los moduladores del factor D proporcionados en la presente son los compuestos de la fórmula y las sales de los Dentro de algunos otros los moduladores del factor D proporcionados en la son los compuestos de la fórmula y las sales de los En otra la invención proporciona una composición la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la definición de la fórmula o de la fórmula o de las subfórmulas de las y uno o más vehículos farmacéuticamente En otra la invención proporciona una en particular una combinación la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de acuerdo con la definición de la fórmula o de la fórmula o de las subfórmulas de las y uno o más agentes terapeuticamente La invención proporciona además métodos para el tratamiento o la prevención de las enfermedades mediadas por el comprendiendo el método los pasos de identificar un paciente que necesite de una terapia de modulación del y administrar un compuesto de la fórmula o de la fórmula o de una subfórmula de las Las enfermedades mediadas por el complemento incluyen enfermedades oftálmicas degeneración macular relacionada con el envejecimiento temprana o neovascular y atrofia enfermedades artritis enfermedades enfermedades Otros aspectos de la invención se discuten más DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como se observa la presente invención proporciona compuestos que modulan la activación del factor D la transducción de señales mediada por el factor D del sistema de Estos compuestos se pueden utilizar in vitro o in vivo para modular preferencia la actividad del factor D en una variedad de En una primera la invención proporciona los compuestos de la fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los los cuales modulan la senda alternativa del sistema de Los compuestos de la fórmula I están representados por la en A es un grupo seleccionado a partir Z1 es o Z2 es o Z3 es o en donde cuando menos uno es R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 6 átomos de alcoxilo de 1 a 6 átomos de de 1 a 6 átomos de alcoxilo de 1 a 6 átomos de de 1 a 6 átomos de y R2 y R3 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en de 1 a 6 átomos de y alcoxilo de 1 a 6 átomos de N alquilo de 1 a 6 átomos de cicloalquilo de 3 a 6 átomos de de 1 a 6 átomos de alquenilo de 2 a 6 átomos de alcoxilo de 1 a 6 átomos de de 1 a 6 átomos de alqueniloxilo de 2 a 6 átomos de en donde cada alcoxilo y alqueniloxilo está insustituido o sustituido con hasta 4 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de alcoxilo de 1 a 4 átomos de de 1 a 4 átomos de alcoxilo de 1 a 6 átomos de fenilo opcionalmente heterociclo que tiene de 4 a 7 átomos en el anillo y 1 o 3 heteroátomos en el anillo seleccionados a partir de O o heteroarilo que tiene 5 o 6 átomos en el anillo y 1 o 2 o 3 heteroátomos en el anillo seleccionados a partir de O o y en donde los sustituyentes opcionales de fenilo y heteroarilo se seleccionan a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de alcoxilo de 1 a 4 átomos de y R5 es alquilo de 1 a 4 átomos de de 1 a 4 átomos de de 1 a 4 átomos de alcoxilo de 1 a 4 átomos de de 1 a 4 átomos de X1 es CR9R22 o X2 es o de 1 a 6 átomos de en donde cuando menos uno de X1 y X2 es o X1 y en forman una olefina de la fórmula O de 1 a 4 átomos de en donde el se une a X3 es o en donde q es 1 o en donde X3 es CR6R21 O cuando cualquiera de X1 o X2 es azufre o X2 es o X2 y tomados en son o de 1 a 4 átomos de en donde el o de 1 a 4 átomos de se une a X1 R6 se selecciona en cada presentación a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de R7 es alquilo de 1 a 6 átomos de alcoxilo de 1 a 6 átomos de alquilo de 1 a 6 átomos de alcoxilo de 1 a 6 átomos de de 1 a 6 átomos de de 1 a 6 átomos de o de 1 a 6 átomos de R8 es alcoxilo de 1 a 6 átomos de alquilo de 1 a 6 átomos de alcoxilo de 1 a 6 átomos de de 1 a 6 átomos de de 1 a 6 átomos de de 1 a 6 átomos de de 1 a 6 átomos de alcoxilo de 1 a 6 átomos de de 1 a 6 átomos de o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con o de 1 a 4 átomos de R9 se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 6 átomos de de 1 a 6 átomos de alquenilo de 2 a 6 átomos de de 2 a 6 átomos de alcoxilo de 1 a 6 átomos de de 1 a 6 átomos de de 1 a 6 átomos de de 1 a 6 átomos de carbono y en donde cada uno de los sustituyentes de y alquinilo puede estar sustituido con 1 o 2 grupos independientemente seleccionados en cada presentación a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 6 átomos de alcoxilo de 1 a 6 átomos de y R20 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de R21 se selecciona en cada presentación a partir del grupo que consiste en fenilo y alquilo de 1 a 6 átomos de cuyo grupo alquilo está insustituido o sustituido con y de 1 a 6 átomos de R22 se selecciona a partir del grupo que consiste en amino y alquilo de 1 a 6 átomos de tomados en forman un carbociclo espirocíclico de 3 a 6 miembros que está sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno y o R7 y tomados en forman un metilideno exocíclico R7 y R22 o R8 y tomados en forman un anillo de epóxido o un sistema de anillo carbocíclico de 3 a 6 cuyo anillo carbocíclico está sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en de 1 a 4 átomos de alcoxilo de 1 a 6 átomos de de 1 a 4 átomos de alcoxilo de 1 a 4 átomos de y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con R6 y R7 o R8 y R21 tomados en forman un sistema de anillo carbocíclico fusionado de 3 miembros que está sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en de 1 a 4 átomos de alcoxilo de 1 a 6 átomos de de 1 a 4 átomos de alcoxilo de 1 a 4 átomos de y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con N o R20 y R22 tomados en forman un sistema de anillo carbocíclico fusionado de 3 R9 y R21 tomados en forman un enlazador de alquileno de 1 a 3 átomos de R7 y R20 tomados en forman un enlazador de alquileno de 1 a 3 átomos de R10 es alquilo de 1 a 4 átomos de alquilo de 1 a 2 átomos de o de 1 a 2 átomos de o alcoxilo de 1 a 2 átomos de R11 es o alquilo de 1 a 4 átomos de W1 es o R12 es alquilo de 1 a 4 átomos de alcoxilo de 1 a 4 átomos de de 1 a 4 átomos de de 1 a 4 átomos de hidroxilo y o RA y RB se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en y alquilo de 1 a 6 átomos de de 1 a 6 átomos de alcoxilo de 1 a 6 átomos de de 1 a 6 átomos de de 1 a 6 átomos de o N tomados en forman un heterociclo que tiene de 4 a 7 átomos en el anillo y 0 o 1 átomo de O o S adicional en el cuyo heterociclo está sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de alcoxilo de 1 a 4 átomos de y Rc y se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de de 1 a 6 átomos de alcoxilo de 1 a 6 átomos de de 1 a 6 átomos de o alquilo de 1 a 6 átomos de En una segunda la invención proporciona los compuestos de la fórmula II y las sales farmacéuticamente aceptables de los los cuales modulan la senda alternativa del sistema de com Los compuestos de la fórmula II están representados por la en A es un grupo seleccionado a partir de y Z1 es o Z2 es o Z3 es o en donde cuando menos uno de Z1 Z2 o Z3 no es R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 6 átomos de alcoxilo de 1 a 6 átomos de de 1 a 6 átomos de alcoxilo de 1 a 6 átomos de de 1 a 6 átomos de y R2 y R3 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en de 1 a 6 átomos de y S02N alcoxilo de 1 a 6 átomos de N alquilo de 1 a 6 átomos de cicloalquilo de 3 a 6 átomos de de 1 a 6 átomos de alquenilo de 2 a 6 átomos de alcoxilo de 1 a 6 átomos de de 1 a 6 átomos de alqueniloxilo de 2 a 6 átomos de en donde cada alcoxilo y alqueniloxilo está insustituido o sustituido con hasta 4 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de alcoxilo de 1 a 4 átomos de de 1 a 4 átomos de alcoxilo de 1 a 6 átomos de fenilo opcionalmente heterociclo que tiene de 4 a 7 átomos en el anillo y 1 o 3 heteroátomos en el anillo seleccionados a partir de O o heteroarilo que tiene 5 o 6 átomos en el anillo y 1 o 2 o 3 heteroátomos en el anillo seleccionados a partir de O o y en donde los sustituyentes opcionales de fenilo y heteroarilo se seleccionan a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de alcoxilo de 1 a 4 átomos de y R5 es alquilo de 1 a 4 átomos de de 1 a 4 átomos de de 1 a 4 átomos de alcoxilo de 1 a 4 átomos de de 1 a 4 átomos de R6 es R7 es hidrógeno o R8 es o R9 es o alcoxilo de 1 a 4 átomos de o R6 y tomados en forman un anillo de o R8 y tomados en forman un anillo de R22 es hidrógeno o R10 es alquilo de 1 a 4 átomos de alquilo de 1 a 2 átomos de carbono o de 1 a 2 átomos de R11 es o alquilo de 1 a 4 átomos de W1 es N o R12 es alquilo de 1 a 4 átomos de alcoxilo de 1 a 4 átomos de de 1 a 4 átomos de de 1 a 4 átomos de hidroxilo y o RA y se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en y alquilo de 1 a 6 átomos de de 1 a 6 átomos de alcoxilo de 1 a 6 átomos de de 1 a 6 átomos de de 1 a 6 átomos de o tomados en forman un heterociclo que tiene de 4 a 7 átomos en el anillo y 0 o 1 átomo de O o S adicional en el cuyo heterociclo está sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de alcoxilo de 1 a 4 átomos de y Rc y RD se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de de 1 a 6 átomos de alcoxilo de 1 a 6 átomos de de 1 a 6 átomos de o alquilo de 1 a 6 átomos de En ciertos aspectos de las modalidades uno o se proporcionan los compuestos de la fórmula II los cuales están representados por la fórmula Ciertos compuestos de la fórmula l ia incluyen aquellos en donde R8 y R9 son y R7 y R22 son de preferencia En una tercera se proporcionan los compuestos o las sales de los de acuerdo con la modalidad uno o Los compuestos de la tercera modalidad están representados por la fórmula III o la fórmula En una cuarta se proporciona un compuesto o una sal del de acuerdo con cualquiera de las modalidades uno a en donde Z1 es N o CR1 Z2 es N o CR2 y Z3 es N o en donde cuando menos uno de Z2 y Z3 no es R1 es o alquilo de 1 a 4 átomos de R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de y alcoxilo de 1 a 4 átomos de R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de cicloalquilo de 3 a 5 átomos de de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxilo de 1 a 4 átomos de en donde el alcoxilo está opcionalmente sustituido por piridilo o y R5 es o alquilo de 1 a 4 átomos de En una se proporciona un compuesto o una sal del de acuerdo con cualquiera de las modalidades uno a en donde R6 y R7 tomados en forman un anillo de R8 es o y R9 es En una sexta se proporciona un compuesto o una sal del de acuerdo con cualquiera de las modalidades uno a en donde R6 y R7 son y R8 y R9 tomados en forman un anillo de ciclopropano En una septima se proporciona un compuesto o una sal del de acuerdo con cualquiera de las modalidades uno a en donde R6 es R8 es hidrógeno o R7 es R9 es hidrógeno o y R22 es hidrógeno o En una octava se proporciona un compuesto o una sal del de acuerdo con cualquiera de las modalidades uno a en donde W1 es CH o R10 es o y R1 1 es En una novena se proporciona un compuesto o una sal del de acuerdo con cualquiera de las modalidades uno a en donde W1 es R10 es bromo o y R11 es hidrógeno o En una décima se proporciona un compuesto o una sal del de acuerdo con cualquiera de las modalidades uno o en donde el compuesto se selecciona a partir del grupo que consiste amida del ácido 1 amida del ácido amida del ácido 1 amida del ácido 1 1 amida del ácido 1 pi razo del ácido amida del ácido 1 amida del ácido 1 amida del ácido 1 amida del ácido 1 amida del ácido 1 del ácido del ácido I del ácido del ácido del ácido del ácido del ácido amida del ácido 1 amida del ácido 1 1 amida del ácido 1 amida del ácido 1 de del ácido de del ácido de del ácido 1 de del ácido 1 de del ácido de del ácido de del ácido 1 1 1 1 ro rro I id i n 1 y Algunos de los compuestos enlistados anteriormente se han preparado en una forma enantiopura mayor de aproximadamente el 80 por mayor del 90 por ciento o mayor del 95 por ciento de pureza Otros compuestos se han aislado como las mezclas de por las mezclas diaestereoisoméricas de dos o más Cada compuesto aislado como una mezcla de estereoisómeros se ha marcado como mezcla en la lista En una la invención proporciona una en particular una combinación la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de acuerdo con la definición de las fórmulas o de las subfórmulas de las o de cualquiera de los compuestos específicamente dados a conocer de la y uno o más agentes terapéuticamente activos preferencia seleccionados a partir de aquéllos enlistados más Para los propósitos de interpretar esta memoria se aplicarán las siguientes definiciones y siempre que sea los términos utilizados en el singular también incluirán el plural y Como se utiliza en la el término se refiere a una fracción de hidrocarburo ramificado o no completamente que tiene hasta 20 átomos de A menos que se disponga de otra alquilo se refiere a las fracciones de hidrocarburo que tienen de 1 a 16 átomos de de 1 a 10 átomos de de 1 a 7 átomos de o de 1 a 4 átomos de Los ejemplos representativos de alquilo pero no se limitan propilo butilo butilo butilo pentilo hexilo heptilo octilo nonilo decilo y Como se utiliza en la el termino se refiere a un grupo alquilo como se define anteriormente en la que tiene de 1 a 20 átomos de Comprende de 1 a 20 átomos de A menos que se disponga de otra alquileno se refiere a las fracciones que tienen de 1 a 16 átomos de de 1 a 10 átomos de de 1 a 7 átomos de o de 1 a 4 átomos de Los ejemplos representativos de alquileno pero no se limitan propileno butileno butileno butileno pentileno hexileno heptileno octileno nonileno decileno y Como se utiliza en la el término se refiere a un alquilo como se define en la que está sustituido por uno o más grupos halógeno como se definen en la El puede ser o incluyendo Un puede tener un cloro o flúor dentro del grupo Los grupos y pueden tener dos o más de los mismos átomos de o una combinación de diferentes grupos halógeno dentro del el contiene hasta o u o o o o 2 grupos Los ejemplos no limitantes de incluyen y Un se refiere a un alquilo que tiene todos los átomos de hidrógeno reemplazados con átomos de El termino se refiere a un grupo hidrocarburo aromático que tiene de 6 a 20 átomos de carbono en la porción del el arilo es arilo bicíclico o tricíclico que tiene de 6 a 20 átomos de el término como se utiliza en la se refiere a un sustituyente el cual puede ser un solo anillo o múltiples anillos aromáticos que se fusionan entre Los ejemplos no limitantes incluyen naftilo o cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por 1 a 4 tales como y Como se utiliza en la el término se refiere a en donde el alquilo se define anteriormente en la Los ejemplos representativos de alcoxilo pero no se limitan te rbutoxi lo y los grupos alcoxilo tienen de aproximada mente 1 a más preferiblemente de aproximadamente 1 a 4 átomos de Como se utiliza en la el termino o se refiere a un anillo o sistema de anillos no saturado o por el cual es un sistema de anillos monocíclico de o 7 bicíclico de 11 o 12 o tricíclico de 1 1 o 12 y contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de S y N en donde los átomos de N y S también se pueden oxidar opcionalmente hasta diferentes estados de El grupo heterocíclico se puede unir en un heteroátomo o en un átomo de El heterociclilo puede incluir anillos fusionados o así como anillos Los ejemplos de los heterociclos incluyen tetrahidrofurano 1 1 1 1 1 y El término se refiere además a los grupos como se definen en la sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de los grupos que consisten en los hidroxilo hidroxilo es o en donde denota un grupo heterocíclico enlazado a través de un puente de sulfamoílo o es y arilo sustituido con o Como se utiliza en la el termino se refiere a los grupos hidrocarburo bicíclicos o saturados o insaturados de 3 a 12 átomos de A menos que se disponga de otra cicloalquilo se refiere a los grupos hidrocarburo cíclicos que tienen entre 3 y 9 átomos de carbono del o entre 3 y 7 átomos de carbono del cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por o o o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en y Los grupos hidrocarburo monocíclicos de ejemplo pero no se limitan ciclohexilo y y Los grupos hidrocarburo bicíclicos de ejemplo incluyen 1 lo eptí lo lo y Los grupos hidrocarburo tricíclicos de ejemplo incluyen y Como se utiliza en la el término se refiere tanto a un grupo como a un grupo en donde arilo y heteroarilo se definen en la Como se utiliza en la el termino se refiere a un sistema de anillos monocíclico o bicíclico o tricíclico de 5 a 14 que tiene de 1 a 8 heteroátomos seleccionados a partir de O o el heteroarilo es un sistema de anillos de 5 a 10 miembros un monociclo de 5 a 7 o un biciclo de 8 a 10 o un sistema de anillos de 5 a 7 Los grupos heteroarilo típicos incluyen o o o o o o o o o o o o o o y o El término también se refiere a un grupo en donde un anillo heteroaromático se fusiona con uno o más anillos de o en donde el radical o el punto de unión está sobre el anillo Los ejemplos no limitantes incluyen 1 u 1 o o 7 i n d o I i I o o u 1 o u 1 u 1 u o u u inazolin ilo u o i n i I o 1 u 1 u 1 o 1 o 1 o 9 r d i n i I o 1 o o 1 o 1 o 1 o o 1 o o u 1 1 o u 1 o o u o 1 1 o 1 u 1 1 o 1 o o o 1 o u 1 u 1 1 Los grupos heteroarilo fusionados típicos pero no se limitan u 1 u o o o o y o Un grupo heteroarilo puede estar sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de los grupos que consisten en los hidroxilo hidroxilo es o en donde denota un grupo heterocíclico enlazado a través de un puente de sulfamoílo o es y arilo sustituido con o Como se utiliza en la el termino o se refiere a y Como se utiliza en la el término a menos que se especifique de otra se refiere a un grupo que está insustituido o está sustituido por uno o típicamente 1 3 o sustituyentes que no sean de hidrógeno cada uno de los cuales se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste hidroxilo hidroxilo es o en donde denota un grupo heterocíclico enlazado a través de un puente de sulfamoílo o es y arilo sustituido con o Como se utiliza en la el termino se refiere a diferentes compuestos que tienen la misma fórmula molecular pero que difieren en el arreglo y en la configuración de los También como se utiliza en la el término isómero o se refiere a cualquiera de las diferentes configuraciones estereoisoméricas que pueden existir para un compuesto dado de la presente e incluye a los isómeros Se entiende que un sustituyente se puede unir en un centro quiral de un átomo de Por la invención incluye diaestereómeros o racematos del son un par de estereoisómeros que son imágenes de espejo que no se pueden sobreponer una en la Una mezcla de 1 1 de un par de enantiómeros es una mezcla El término se utiliza para designar una mezcla racémica donde sea El asterisco indicado en el nombre de un compuesto designa a una mezcla o son los estereoisómeros que tienen cuando menos dos átomos pero que no son imágenes de espejo uno del La estereoquímica absoluta se especifica de acuerdo con el sistema de Cuando un compuesto es un enantiómero la estereoquímica en cada átomo de carbono quiral se puede especificar mediante cualquiera de R o Los compuestos resueltos cuya configuración absoluta se pueden ser designados como o dependiendo de la dirección o en la que rotan la luz polarizada en el plano en la longitud de onda de la línea de sodio Algunos de los compuestos descritos en la presente contienen uno o más centros o ejes asimétricos por pueden dar lugar a y otras formas estereoisoméricas que se puedan definir en términos de estereoquímica como R o La presente invención pretende incluir todos los posibles incluyendo las mezclas las formas ópticamente y las mezclas de Los isómeros R y ópticamente activos se pueden preparar utilizando sintones quirales o reactivos o se pueden resolver empleando las téenicas Si el compuesto contiene un doble el sustituyente puede estar en la configuración E o Si el compuesto contiene un cicloalquilo el sustituyente de cicloalquilo puede tener una configuración cis o Tambien se pretende incluir todas las formas Como se utiliza en la el término farmacéuticamente se refiere a las sales que conservan la efectividad biológica y las propiedades de los compuestos de esta y que típicamente no son biológicamente o de otra manera En muchos los compuestos de la presente invención son capaces de formar sales de ácido de base en virtud de la presencia de los grupos amino o grupos similares a los Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se pueden formar con ácidos inorgánicos y ácidos por las sales de tosilato y Los ácidos inorgánicos a partir de los cuales se pueden derivar las sales por el ácido ácido ácido ácido y ácido Los ácidos orgánicos a partir de los cuales se pueden derivar las sales por el ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido y Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables se pueden formar con bases inorgánicas y Las bases inorgánicas a partir de las cuales se pueden derivar las sales por las sales de amonio y de los metales a partir de las columnas I a XII de la Tabla En ciertas las sales se derivan a partir de y las sales particularmente adecuadas incluyen las sales de calcio y Las bases orgánicas a partir de las cuales se pueden derivar las sales por aminas y aminas incluyendo las aminas sustituidas que se presentan aminas resinas básicas de intercambio de y Ciertas aminas orgánicas incluyen piperazina y Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir de un compuesto una fracción básica o mediante ios metodos químicos En términos estas sales se pueden preparar mediante la reacción de las formas de ácido libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base apropiada como o bicarbonato de o o o mediante la reacción de las formas de base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica del ácido Estas reacciones típicamente se llevan a cabo en agua o en un solvente o en una mezcla de los En términos es recomendable el uso de medios no acuosos como acetato de o cuando sea Las listas de las sales adecuadas adicionales se pueden por en Pharmaceutical 20a Mack Publishing y en of Pharmaceutical and por Stahl y Wermuth Cualquier fórmula dada en la presente también pretende representar las formas no marcadas así como las formas isotópicamente marcadas de los Los compuestos isotópicamente marcados tienen las estructuras ilustradas por las fórmulas dadas en la excepto que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa Los ejemplos de los isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen los isótopos de y tales como 18F 31 La invención incluye diferentes compuestos isotópicamente marcados como se definen en la por aquellos en donde están presentes los isótopos tales como y Estos compuestos isotópicamente marcados son útiles en los estudios metabólicos 14 C en los estudios de cinética de reacción por ejemplo 2H o en las téenicas de detección o de formación de tales como tomografía por emisión de positrones o tomografía computarizada con emisión de un solo fotón incluyendo los ensayos de distribución del fármaco o del sustrato en el o en el tratamiento radioactivo de los En puede ser particularmente deseable un compuesto de 18F o marcado para los estudios de PET o Los compuestos isotópicamente marcados de esta invención y los de los se pueden preparar en términos generales llevando a cabo los procedimientos que se dan a conocer en los esquemas o en los Ejemplos y preparaciones que se describen más mediante la utilización de un reactivo isotópicamente marcado fácilmente disponible para sustituir a un reactivo no isotópicamente la sustitución con isótopos más en particular deuterio 2H o puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de la mayor estabilidad por ejemplo un aumento de la vida media in vivo o requerimientos de dosificación reducida o una mejora en el índice Se entiende que el deuterio en este contexto se considera como un sustituyente de un compuesto de la fórmula La concentración de este isótopo más específicamente se puede definir por el factor de enriquecimiento El término de enriquecimiento como se utiliza en la significa la proporción entre la abundancia isotópica y la abundancia natural de un isótopo Si un sustituyente en un compuesto de esta invención es denotado como este compuesto tiene un factor de enriquecimiento isotópico para cada átomo de deuterio designado de cuando menos por ciento de incorporación de deuterio en cada átomo de deuterio de cuando menos por ciento de incorporación de de cuando menos por ciento de incorporación de de cuando menos por ciento de incorporación de de cuando menos por ciento de incorporación de de cuando menos por ciento de incorporación de de cuando menos por ciento de incorporación de de cuando menos por ciento de incorporación de de cuando menos por ciento de incorporación de o de cuando menos por ciento de incorporación de En ciertas la deuteración selectiva de los compuestos de la fórmula o de la fórmula incluyen la deuteración de cuando R5 es por En otras ciertos sustituyentes sobre el anillo de prolina son selectivamente Por cuando cualquiera de R8 o R9 son metilo o el residuo de alquilo está de preferencia por CD3 o En otros cuando R11 es el residuo de alquilo está En algunos otros cuando R10 es alquilo parcialmente por los sustituyentes de hidrógeno restantes están por En algunos otros cuando dos sustituyentes del anillo de prolina se combinan para formar un anillo de el carbono del metileno insustituido es selectivamente Los compuestos isotópicamente marcados de la fórmula se pueden preparar en general mediante las convencionales conocidas por los expertos en este campo o mediante procesos análogos a aquéllos descritos en los ejemplos y preparaciones utilizando reactivos isotópicamente marcados apropiados en lugar del reactivo no marcado previamente Los compuestos de la presente invención pueden formar inherentemente o por con los solventes Por se pretende que la invención abarque las formas tanto solvatadas como no El término se refiere a un complejo molecular de un compuesto de la presente invención las sales del con una o más moléculas de Estas moléculas de solvente son aquéllas comúnmente utilizadas en la técnica que se sabe que son innocuas para un por sulfóxido de acetona y otros solventes orgánicos El termino se refiere a un complejo molecular que comprende un compuesto de la invención y Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen aquéllos en donde el solvente de cristalización puede ser isotópicamente por Los compuestos de la es los compuestos de la fórmula que contengan grupos capaces de actuar como donadores aceptores para los enlaces de pueden ser capaces de formar con los formadores de Estos se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula mediante los procedimientos de formación de cristales Estos procedimientos incluyen o contacto en solución de los compuestos de la fórmula con el formador de bajo condiciones de y el aislamiento de los formados de esta Los formadores de adecuados incluyen aquéllos descritos en la Publicación Internacional Número WO Por la invención proporciona además los cuales comprenden un compuesto de la fórmula Como se utiliza en la el término farmacéuticamente incluye cualquiera y todos los medios de conservadores agentes agentes agentes agentes retardantes de estabilizantes de agentes de agentes agentes y y combinaciones de los como serían conocidos por los expertos en este campo por Pharmaceutical 18a Mack Printing páginas Excepto hasta donde cualquier vehículo convencional sea incompatible con el ingrediente se contempla su uso en las composiciones terapéuticas o El término cantidad terapéuticamente de un compuesto de la presente invención se refiere a una cantidad del compuesto de la presente invención que provocará la respuesta biológica o médica de un por la reducción o inhibición de la actividad de una enzima o de una o que mitigará los aliviará las hará más lento o retardará el progreso de la o prevendrá una En una modalidad no el término cantidad terapéuticamente se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invención cuando se administra a un es efectiva cuando menos aliviar mitigar una condición o un trastorno o una enfermedad o un proceso biológico la regeneración del tejido y la mediado por el factor o asociado con la actividad del factor o caracterizado por una actividad o de la senda alternativa del o reducir o inhibir la actividad del factor o reducir o inhibir la expresión del factor o reducir o inhibir la activación del sistema de y en particular reducir o inhibir la generación de C5a o el complejo de ataque de membrana generado por la activación de la senda alternativa del En otra modalidad no el termino cantidad terapéuticamente se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invención cuando se administra a una o a un o a un material biológico no o a un es efectiva para reducir o inhibir cuando menos parcialmente la actividad del factor D la senda alternativa del o para reducir o inhibir cuando menos parcialmente la expresión del factor D la senda alternativa del El significado del término cantidad terapéuticamente es como se ilustra en la modalidad anterior para el factor D para la senda alternativa del Como se utiliza en la el término se refiere a un Típicamente el animal es un Un sujeto también se por a primates seres hombres o aves y En ciertas el sujeto es un En todavía otras el sujeto es un ser Como se utiliza en la el término o se refiere a la reducción o supresión de una o o enfermedad o a una disminución significativa en la actividad de la línea base de una actividad o proceso Como se utiliza en la el término o de cualquier enfermedad o se en una a mitigar la enfermedad o el trastorno hacer más lento o detener o reducir el desarrollo de la o de cuando menos uno de los síntomas clínicos de la En otra o se refiere a aliviar o mitigar cuando menos un parámetro incluyendo aquéllos que no puedan ser discernibles por el En todavía otra o se refiere a modular la enfermedad o el ya sea físicamente la estabilización de un síntoma fisiológicamente la estabilización de un parámetro o En todavía otra o se refiere a prevenir o retardar el establecimiento o desarrollo o progreso de la enfermedad o del Como se utiliza en la un sujeto está necesidad si este sujeto se beneficiaría o en su calidad de a partir de dicho Como se utiliza en la el término y términos similares utilizados en el contexto de la presente invención especial en el contexto de las se deben interpretar para cubrir tanto el singular como el a menos que se indique de otra manera en la presente o que sea claramente contradicho por el Todos los métodos descritos en la presente se pueden llevar a cabo en cualquier orden a menos que se indique de otra manera en la presente o que sea claramente contradicho de otra manera por el El uso de cualquiera y todos los o del lenguaje de ejemplo proporcionados en la pretende meramente iluminar mejor la y no presenta una limitación sobre el alcance de la invención reivindicada de otra Cualquier átomo asimétrico o de los compuestos de la presente puede estar presente en una configuración racémica o enantioméricamente por ejemplo en la configuración o En ciertas cada átomo asimétrico tiene un exceso enantiomérico de cuando menos el 50 por un exceso enantiomérico de cuando menos el 60 por un exceso enantiomérico de cuando menos el 70 por un exceso enantiomérico de cuando menos el 80 por un exceso enantiomérico de cuando menos el 90 por un exceso enantiomérico de cuando menos el 95 por o un exceso enantiomérico de cuando menos el 99 por ciento en la configuración o Los sustituyentes en los átomos con enlaces si es pueden estar presentes en la forma cis o trans De acuerdo con lo como se utiliza en la un compuesto de la presente invención puede estar en la forma de uno de los posibles o mezclas de los por como isómeros geométricos o isómeros ópticos o racematos sustancialmente o mezclas de los Cualesquiera mezclas de isómeros resultantes se pueden separar con base en las diferencias fisicoquímicas de los en los isómeros geométricos u ópticos racematos puros o sustancialmente por mediante cromatografía cristalización Cualesquiera racematos resultantes de los productos finales o intermediarios se pueden resolver en los antípodas ópticos mediante los métodos por mediante la separación de las sales diaestereoméricas de los obtenidas con un ácido o base ópticamente y liberando el compuesto ácido o básico ópticamente En por se puede emplear una fracción básica para resolver los compuestos de la presente invención en sus antípodas por mediante la cristalización fraccionaria de una sal formada con un ácido ópticamente por ácido ácido ácido ácido ácido ácido o ácido Los productos racémicos también se pueden resolver mediante cromatografía por cromatografía de líquidos a alta presión utilizando un adsorbente Los compuestos de la presente invención se obtienen ya sea en la forma como una sal de los o como derivados de de los Cuando están presentes tanto un grupo básico como un grupo ácido en la misma los compuestos de la presente invención también pueden formar sales por moléculas La presente invención también proporciona de los compuestos de la presente los cuales se convierten in vivo hasta los compuestos de la presente Un es un compuesto activo o inactivo que se modifica químicamente a través de la acción fisiológica in tal como la el y hasta un compuesto de esta invención en seguida de la administración del a un La idoneidad y las téenicas involucradas en la elaboración y utilización de los son bien conocidas por los expertos en la Los se pueden dividir conceptualmente en dos categorías no bioprecursores y pro fármacos Véase The Practice of Medicinal Capítulos 31 Academic San 2001 En términos los bioprecursores son compuestos que son inactivos o que tienen una baja actividad comparándose con el compuesto de fármaco activo que contienen uno o más grupos protectores y se convierten hasta una forma activa mediante el metabolismo o la Tanto la forma del fármaco activo como cualesquiera productos metabólicos liberados deben tener una toxicidad aceptablemente Los portadores son compuestos de fármaco que contienen una fracción de por que mejoran la absorción el suministro localizado hacia un sitio de Deseablemente para este el enlace entre la fracción de fármaco y la fracción de transporte es un enlace el es inactivo o menos activo que el compuesto de y cualquier fracción de transporte liberada es aceptablemente no Para los en donde se pretenda que la fracción de transporte mejore la típicamente la liberación de la fracción de transporte debe ser En otros es deseable utilizar una fracción que proporcione una liberación por ciertos polímeros u otras tales como Los por se pueden utilizar para mejorar una o más de las siguientes mayor mayor duración de los efectos mayor especificidad del toxicidad y reacciones adversas mejora en la formulación del fármaco solubilidad en supresión de una propiedad organoléptica o Por se puede aumentar la lipofilicidad mediante la esterificación los grupos hidroxilo con ácidos carboxílicos lipofílicos un ácido carboxílico que tenga cuando menos una fracción o los grupos de ácido carboxílico con alcoholes lipofílicos un alcohol que tenga cuando menos una fracción por los alcoholes Los de ejemplo por los ésteres de los ácidos carboxílicos los derivados de los tioles y los derivados de los alcoholes o en donde el acilo tiene un significado como se define en la Los adecuados son con frecuencia los derivados de áster farmacéuticamente aceptables que se puedan convertir mediante solvólisis bajo condiciones fisiológicas hasta el ácido carboxílico por ésteres de alquilo ésteres de ésteres de alquenilo ésteres de ésteres de alquilo inferior o tales como los ésteres de o alcoxilo los ésteres de alcoxilo o tales como el éster de y convencionalmente utilizados en este En las aminas se han enmascarado como derivados sustituidos por que son disociados por las esterasas in liberando el fármaco libre y formaldehído 2503 Más los fármacos que contienen un grupo NH tal como y se han enmascarado con grupos Design of Elsevier Los grupos hidroxilo se han enmascarado como ásteres y La Patente Europea Número EP y da a conocer de ácido hidroxámico de base de su preparación y los compuestos de la presente incluyendo sus también se pueden obtener en la forma de sus o pueden incluir otros solventes utilizados para su Dentro del alcance de este solamente un grupo fácilmente removible que no sea un constituyente del producto final deseado particular de los compuestos de la presente invención se designa como un a menos que el contexto lo indique de otra La protección de los grupos funcionales mediante estos grupos los grupos protectores y sus reacciones de disociación se por en los trabajos de referencia tales como Groups in Organic Plenum Londres y Nueva York en Greene y Groups in Organic Tercera Nueva York en Volumen 3 Gross y Academic Londres y Nueva York 1981 en der organischen de química Houben Volumen Georg Stuttgart en Jakubke y Verlag Weinheim Deerfield y Basilea y en Jochen der Monosaccharide und de monosacáridos y Georg Stuttgart Una característica de los grupos protectores es que se pueden remover fácilmente sin la presentación de reacciones secundarias por mediante o de una manera bajo condiciones fisiológicas mediante disociación Las sales de los compuestos de la presente invención que tengan cuando menos un grupo formador de se pueden preparar de una manera conocida por los expertos en este Por las sales de los compuestos de la presente invención que tengan grupos ácidos se pueden por mediante el tratamiento de los compuestos con compuestos de tales como las sales de metales alcalinos de los ácidos carboxílicos orgánicos por la sal sódica del ácido con compuestos de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos tales como los o carbonatos ácidos tales como o carbonato ácido de sodio o de con los compuestos de calcio o con amoníaco o una amina orgánica utilizándose de preferencia cantidades estequiométricas o solamente un pequeño exceso del agente formador de Las sales de adición de ácido de los compuestos de la presente invención se obtienen de la manera por mediante el tratamiento de los compuestos con un ácido o un reactivo de intercambio de aniones Las sales internas de los compuestos de la presente invención que contengan grupos formadores de sales ácidos y por un grupo carboxilo libre y un grupo amino se pueden por mediante la neutralización de las tales como las sales de adición de hasta el punto por con bases o mediante el tratamiento con intercambiadores de Las sales se pueden convertir en los compuestos libres de acuerdo con los métodos conocidos por los expertos en este Las sales de metales y de amonio se pueden por mediante el tratamiento con ácidos y las sales de adición de por mediante el tratamiento con un agente básico Las mezclas de isómeros que se puedan obtener de acuerdo con la invención se pueden separar de una manera conocida por los expertos en este campo en los isómeros los diaestereoisómeros se pueden por mediante división entre mezclas de solventes mediante mediante separación por sobre gel de sílice por mediante cromatografía de líquidos a presión media sobre una columna de fase y los racematos se pueden por mediante la formación de sales con reactivos formadores de sales ópticamente puros y la separación de la mezcla de diaestereoisómeros que se pueda obtener de esta por por medio de cristalización o mediante cromatografía sobre materiales de columna ópticamente Los intermediarios y los productos finales se pueden procesar purificar de acuerdo con los metodos por empleando métodos métodos de y Lo siguiente se aplica en general a todos los procesos mencionados anteriormente en la presente y posteriormente en la Todos los pasos del proceso anteriormente mencionados se pueden llevar a cabo en las condiciones de reacción que sean conocidas por los expertos en este incluyendo aquéllas mencionadas de una manera en por en la presencia de solventes o por solventes o diluyentes que sean inertes hacia los reactivos utilizados y los en ausencia o en la presencia de agentes de condensación o por ejemplo intercambiadores de tales como intercambiadores de por en la forma de H dependiendo de la naturaleza de la reacción de los a temperatura o por en un intervalo de temperatura de aproximadamente a aproximadamente por de aproximadamente a aproximadamente por ejemplo de a a temperatura de a o a la temperatura de bajo presión atmosférica o en un recipiente en donde sea apropiado bajo en una atmósfera por bajo una atmósfera de argón o de En todas las etapas de las las mezclas de isómeros que se formen se pueden separar en los isómeros por ejemplo diaestereoisómeros o o en cualesquiera mezclas de isómeros por racematos o mezclas de por de una manera análoga a los métodos descritos bajo Adicionales del Los solventes a partir de los cuales se pueden seleccionar aquellos solventes que sean adecuados para cualquier reacción incluyen aquéllos mencionados específicamente por tales como alcanoatos inferiores de alquilo por ejemplo acetato de tales como éteres por ejemplo o éteres por ejemplo tetrahidrofurano o hidrocarburos aromáticos tales como benceno o tales como etanol o 1 o tales como hidrocarburos tales como cloruro de metileno o amidas de tales como o tales como bases de nitrógeno por ejemplo piridina o rrolid i n na anhídridos de ácido tales como anhídridos del ácido alcanoico por ejemplo anhídrido hidrocarburos lineales o tales como hexano o o las mezclas de estos por ejemplo soluciones a menos que se indique de otra manera en la descripción de los Estas mezclas de solventes también se pueden utilizar en el por mediante cromatografía o Los incluyendo sus también se pueden obtener en la forma de o sus por pueden incluir al solvente utilizado para la Puede haber diferentes formas cristalinas La invención se refiere también a las formas del proceso en donde un compuesto que se pueda obtener como un intermediario en cualquier etapa del proceso se utiliza como material de partida y se llevan a cabo los pasos restantes del o en donde se forma un material de partida bajo las condiciones de reacción o se utiliza en la forma de un por ejemplo en una forma protegida o en la forma de una o se produce un compuesto que se pueda obtener mediante el proceso de acuerdo con la invención bajo las condiciones del proceso y se procesa adicionalmente in Todos los materiales de bloques de agentes de solventes y catalizadores utilizados para sintetizar los compuestos de la presente son cualquiera de los que se encuentran comercialmente disponibles o los que se puedan producir mediante los métodos de síntesis orgánica conocidos por un experto ordinario en este campo 4a Edición Methods of Organic Volumen 21 los compuestos de la fórmula se pueden preparar de acuerdo con los esquemas proporcionados a Un compuesto de la fórmula IV o por se puede preparar a partir de un aminoácido protegido por nitrógeno correspondiente como se describe en Mediante la reacción de un aminoácido protegido por nitrógeno en donde PG es un grupo protector o un derivado reactivo del con un compuesto de bajo condiciones de para obtener un compuesto de la fórmula Remover el grupo protector y hacer reaccionar el compuesto de la fórmula III con un isocianato para obtener un compuesto de la fórmula IV o con un ácido o con un derivado reactivo del bajo condiciones de para obtener un compuesto de la fórmula La invención incluye además cualquier variante de los presentes en donde se utiliza como material de partida un producto intermediario que se pueda obtener en cualquier etapa de los y se llevan a cabo los pasos o en donde los materiales de partida se forman in situ bajo las condiciones de o en donde los componentes de la reacción se utilizan en la forma de sus sales como los materiales ópticamente Los compuestos de la invención e intermediarios tambien se pueden convertir unos en otros de acuerdo con los métodos generalmente conocidos por los expertos en este En otro la presente invención proporciona una composición la cual comprende un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente La composición farmacéutica se puede formular para vías de administración tales como administración administración y administración En las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden configurar en forma sólida sin polvos o o en forma líquida sin cada una de las cuales puede ser adecuada para su administración Las composiciones farmaceuticas se pueden someter a las operaciones farmacéuticas tales como pueden contener diluyentes agentes o agentes reguladores así como tales como agentes emulsionantes y reguladores del pH las composiciones farmacéuticas son tabletas o cápsulas de las cuales comprenden el ingrediente activo junto por celulosa por ácido su sal de magnesio o de calcio para tabletas por silicato de magnesio y pasta de de sodio si se por ácido algínico o su sal o mezclas saborizantes y Las tabletas se pueden recubrir con película o se pueden recubrir entéricamente de acuerdo con los métodos conocidos en la Las composiciones adecuadas para administración oral incluyen una cantidad efectiva de un compuesto de la invención en la forma de suspensiones acuosas u polvos o gránulos cápsulas duras o o jarabes o Las composiciones pretendidas para uso oral se preparan de acuerdo con cualquier método conocido en la materia para la elaboración de composiciones y estas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados a partir del grupo que consiste en agentes agentes agentes y agentes para proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y Las tabletas pueden contener al ingrediente activo mezclado con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que sean adecuados para la elaboración de Estos excipientes por diluyentes tales como carbonato de carbonato de fosfato de o fosfato de agentes de granulación y por ejemplo almidón de o ácido agentes por ejemplo o y agentes por ejemplo estearato de ácido o Las tabletas son no recubiertas o son recubiertas mediante téenicas conocidas para demorar la desintegración y absorción en el tracto gastromtestinal y de esta manera proporcionar una acción sostenida durante un período más Por se puede emplear un material de demora de tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de Las formulaciones para uso oral se pueden presentar como cápsulas de gelatina en donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido por ejemplo carbonato de fosfato de o o como cápsulas de gelatina en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio por ejemplo aceite de parafina o aceite de Ciertas composiciones inyectables son soluciones o suspensiones isotónicas y los supositorios conveniente mente se preparan a partir de emulsiones o suspensiones Estas composiciones se pueden esterilizar pueden contener tales como agentes o promotores de sales para regular la presión reguladores del En tambien pueden contener otras sustancias terapéuticamente Estas composiciones se preparan de acuerdo con los métodos convencionales de o y contienen de aproximadamente el al 75 por o contienen de aproximadamente el 1 al 50 por ciento del ingrediente Las composiciones adecuadas para aplicación transdérmica incluyen una cantidad efectiva de un compuesto de la invención con un vehículo Los vehículos adecuados para suministro transdérmico incluyen solventes farmacéuticamente aceptables absorbibles para ayudar al paso a través de la piel del Por los dispositivos transdérmicos están en la forma de un parche que comprende un miembro de un depósito que contiene al compuesto opcionalmente con opcionalmente una barrera de control de velocidad para suministrar el compuesto de la piel del huésped a una velocidad controlada y previamente determinada durante un período de tiempo y elementos para asegurar el dispositivo a la Las com posiciones adecuadas para aplicación por a la piel y a los incluyen soluciones o formulaciones en por ejemplo para el suministro mediante aerosol o Estos sistemas de suministro tópico serán en particular apropiados para aplicación por para el tratamiento de enfermedades de los por para el uso terapéutico o profiláctico en el tratamiento de degeneración macular relacionada con el envejecimiento y otros trastornos oftálm icos mediados por el Pueden contener agentes potenciadores de la reguladores del y Como se utiliza en la una aplicación tópica también puede pertenecer a una inhalación o a una aplicación De una manera conveniente se pueden suministrar en la forma de un polvo seco sea como una por ejemplo una mezcla seca con o bien como una partícula componente por ejemplo con a partir de un inhalador de polvo o como una presentación de aspersión en aerosol a partir de un recipiente atomizador o con o sin el uso de un propelente Las formas de dosificación para la administración tópica o transdermica de un compuesto de esta invención incluyen parches e El compuesto activo se puede mezclar bajo condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente y con cualesquiera o propelentes que puedan ser Los cremas y geles pueden en adición a un compuesto activo de esta tales como grasas animales y derivados de ácido y óxido de o mezclas de los Los polvos y aspersiones pueden en adición a un compuesto de esta tales como ácido hidróxido de silicatos de y polvo de o las mezclas de estas Las aspersiones pueden contener adicionalmente los propelentes tales como e hidrocarburos insustituidos tales como butano y Los parches transdérmicos tienen la ventaja adicional de proporcionar un suministro controlado de un compuesto de la presente invención al Estas formas de dosificación se pueden hacer mediante la disolución o dispersión del compuesto en el medio También se puede utilizar potenciadores de absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la La velocidad de este flujo se puede controlar mediante la provisión de una membrana de control de o bien la dispersión del compuesto activo en una matriz polimérica o en un Dentro del alcance de esta invención también se contemplan las formulaciones los ungüentos para los y La presente invención proporciona además composiciones farmacéuticas y formas de dosificación las cuales comprenden los compuestos de la presente invención como ingredientes debido a que el agua puede facilitar la degradación de ciertos Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación anhidras de la invención se pueden preparar utilizando ingredientes anhidros o que contengan una baja y condiciones de baja Una composición farmacéutica anhidra se puede preparar y almacenar de tal manera que se mantenga su naturaleza De conformidad con lo las composiciones anhidras de preferencia se empacan utilizando materiales que se sepa que impiden la exposición al de tal modo que se puedan incluir en kits de formulación Los ejemplos del empaque adecuado pero no se limitan láminas herméticamente recipientes de dosis unitaria paquetes de y paquetes de La invención proporciona además composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que comprenden uno o más agentes que reducen la velocidad a la cual se descompondrá el compuesto de la presente invención como un ingrediente Estos que son referidos en la presente como pero no se limitan tales como ácido reguladores del o reguladores de Usos Profilácticos y Terapeuticos Los compuestos de la fórmula en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente exhiben valiosas propiedades por propiedades moduladoras del factor propiedades moduladoras de la senda de y propiedades de modulación de la senda alternativa de por como se indica en las pruebas in vitro e in vivo proporcionadas en las siguientes secciones por se indican para La presente invención proporciona métodos para el tratamiento de una enfermedad o de un trastorno asociado con un aumento en la actividad del mediante la a un sujeto que lo de una cantidad efectiva de los compuestos de la fórmula de la En ciertos se proporcionan métodos para el tratamiento de las enfermedades asociadas con un aumento en la actividad del ciclo de amplificación C3 de la senda de En ciertas se proporcionan métodos para el tratamiento o la prevención de las enfermedades mediadas por el en donde se induce la activación del mediante interacciones de mediante un componente de una enfermedad o por un daño En una modalidad la presente invención proporciona un método para el tratamiento o la prevención de la degeneración macular relacionada con el envejecimiento mediante la a un sujeto que lo de una cantidad efectiva del compuesto de la fórmula de la En ciertas los pacientes que sean actualmente asintomáticos pero que estén en riesgo de desarrollar un trastorno sintomático relacionado con la degeneración son adecuados para que se les administre un compuesto de la Los métodos para el tratamiento o la prevención de degeneración macular relacionada con el envejecimiento pero no se limitan los métodos para el tratamiento o la prevención de uno o más síntomas o aspectos de la degeneración macular relacionada con el envejecimiento seleccionados a partir de la formación de drusas inflamación de los ojos o del tejido de los pérdida de las células pérdida de la visión pérdida de la agudeza visual o del campo neovascularización neovascularización coroidal desprendimiento degeneración de los degeneración del epitelio pigmentado retinal degeneración degeneración degeneración de disfunción daño retinal en respuesta a la exposición a la daño de la membrana de pérdida de la función del epitelio pigmentado retinal El compuesto de la fórmula de la invención se puede entre otras para prevenir el establecimiento de la degeneración macular relacionada con el envejecimiento para prevenir el progreso de la degeneración macular relacionada con el envejecimiento temprana hasta las formas avanzadas de degeneración macular relacionada con el envejecimiento incluyendo degeneración macular relacionada con el envejecimiento neovascular o atrofia para hacer más lento prevenir el progreso de la atrofia para tratar o prevenir el edema macular a partir de la degeneración macular relacionada con el envejecimiento u otras condiciones como retinopatía o trauma o no para prevenir o reducir la pérdida de la visión a partir de la degeneración macular relacionada con el envejecimiento y para mejorar la visión perdida debido a degeneración macular relacionada con el envejecimiento previamente temprana o También se puede utilizar en combinación con terapias contra el factor de crecimiento endotelial vascular para el tratamiento de los pacientes con degeneración macular relacionada con el envejecimiento neovascular o para la prevención de la degeneración macular relacionada con el envejecimiento La presente invención proporciona además métodos para el tratamiento de una enfermedad o de un trastorno relacionado con el mediante la a un sujeto que lo de una cantidad efectiva de los compuestos de la en donde esta enfermedad o trastorno se selecciona a partir de degeneración macular de retinopatía retinitis edema uveítis de coroiditis síndrome de uveítis de oftalmía penfigoide cicatricial pénfigo neuropatía óptica isquémica no inflamación y oclusión de la vena En algunas la presente invención proporciona métodos para el tratamiento de una enfermedad o de un trastorno relacionado con el mediante la a un sujeto que lo de una cantidad efectiva de los compuestos de la Los ejemplos de las enfermedades o los trastornos relacionados con el complemento conocidos trastornos esclerosis síndrome de Guillain lesión cerebral enfermedad de trastornos de una activación inapropiada o indeseable del complicaciones de rechazo de rechazo de toxicidad inducida por durante la terapia con trastornos inflamación de enfermedades enfermedad de síndrome de insuficiencia respiratoria de lesión incluyendo quemaduras o condiciones de reperfusión infarto de angioplastía de síndrome posterior al bombeo en derivación cardiopulmonar o derivación isquemia reperfusión de la arteria mesentérica después de reconstrucción enfermedad infecciosa o trastornos del inmunocomplejo y enfermedades artritis lupus eritematoso sistémico nefritis por lupus eritematoso sistémico nefritis fibrosis anemia miastenia regeneración del y regeneración En otras enfermedades relacionadas con el complemento conocidas son enfermedades y trastornos tales como enfermedad pulmonar obstructiva crónica embolias e infartos enfermedades fibrogénicas por polvos inertes y minerales polvo de y fibrosis enfermedades por polvos lesión química a gases y productos químicos por dióxido de sulfuro de dióxido de y ácido lesión por lesión térmica neumonitis por enfermedades síndrome de vasculitis vasculitis inmunológica de inflamación asociada con el uveítis enfermedad de Behcet y otros de síndrome En una modalidad la presente invención proporciona metodos para el tratamiento de una enfermedad o de un trastorno relacionado con el mediante la a un sujeto que lo de una cantidad efectiva de los compuestos de la invención en donde esta enfermedad o trastorno es artritis artritis enfermedad cardíaca esclerosis enfermedad inflamatoria del lesiones por síndrome de vasculitis de lupus lupus esclerosis enfermedades del sistema nervioso tales como enfermedad de Alzheimer y otras condiciones síndrome urémico atípicamente hemolítico glomerulonefritis glomerulonefritis proliferativa de enfermedad de depósito enfermedades cutáneas con ampollas penfigoide y epidermólisis penfigoide cicatricial ocular o MPGN I En una modalidad la presente invención proporciona métodos para el tratamiento de mediante la a un sujeto que lo de una cantidad efectiva de una composición que comprende un compuesto de la presente Los síntomas de glomerulonefritis pero no se lim itan velocidad de filtración glomerular reducida cambios de electrolitos del incluyendo azotemia nitrógeno de urea en sangre y retención de sal que conduce a retención de agua que da como resultado hipertensión y hematuria y sedimentos urinarios incluyendo vaciados de glóbulos y En una modalidad la presente invención proporciona métodos para el tratamiento de hemoglobinuria nocturna paroxismal mediante la a un sujeto que lo de una cantidad efectiva de una composición que comprende un compuesto de la presente invención con o sin la administración concomitante de un inhibidor del complemento C5 o de un inhibidor de la convertasa tal como En una modalidad la presente invención proporciona métodos para reducir la disfunción de los sistemas inmunológicos hemostáticos asociada con la circulación mediante la a un sujeto que lo de una cantidad efectiva de una composición que comprende un compuesto de la presente Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en cualquier procedimiento que involuere circular la sangre del paciente desde un vaso sanguíneo del a través de un y de regreso hasta un vaso sanguíneo del teniendo el conducto una superficie luminal que comprende un material capaz de provocar cuando menos una de la activación del la activación de las la activación de los o la adhesión de Estos procedimientos pero no se limitan todas las formas de así como los procedimientos que involucran la introducción de un o vaso artificial o extraño en el circuito sanguíneo de un De una manera más estos procedimientos pero no se limitan los procedimientos de incluyendo los procedimientos de trasplante de o y los procedimientos de trasplante de las células de los En otras los compuestos de la invención son adecuados para utilizarse en el tratamiento de las enfermedades y los trastornos asociados con el metabolismo de los ácidos incluyendo obesidad y otros trastornos En otra los compuestos de la invención se pueden utilizar en ampolletas de kits de y otro equipo utilizado en la recolección y muestreo de El uso de los compuestos de la invención en estos kits de diagnóstico puede inhibir la activación ex vivo de la senda de complemento asociada con el muestreo de La composición o combinación farmacéutica de la presente invención puede estar en una dosificación unitaria de mente 1 a 1 miligramos de para un sujeto de aproximadamente 50 a 70 o de mente 1 a 500 o de aproximadamente 1 a 250 o de aproximadamente 1 a 150 o de aproximadamente a 100 o de aproximadamente 1 a 50 miligramos de ingredientes La dosificación terapeutica mente efectiva de un de la composición o de las combinaciones de los depende de la especie del del peso de la edad y condición del trastorno o enfermedad que se esté o de la gravedad de la Un o veterinario de una experiencia ordinaria puede determinar fácilmente la cantidad efectiva de cada uno de los ingredientes activos necesaria para o inhibir el progreso del trastorno o de la Las propiedades de dosificación anteriormente citadas se pueden demostrar en pruebas in vitro e in vivo utilizando convenientemente por monos u órganos tejidos y preparaciones de los Los compuestos de la presente invención se pueden aplicar in vitro en la forma de por soluciones e in vivo ya sea de una manera conveniente por como una suspensión o en solución La dosificación in vitro puede estar en el intervalo de concentraciones de entre aproximadamente 10 3 molar y 10 9 Una cantidad terapéuticamente efectiva in dependiendo de la vía de puede estar en el intervalo de entre aproximadamente y 500 o de entre aproximadamente 1 y 100 La actividad de un compuesto de acuerdo con la presente invención se puede evaluar mediante los siguientes métodos in vitro e in El compuesto de la presente invención se puede administrar ya sea de una manera simultánea o antes o después uno o más agentes terapéuticos El compuesto de la presente invención se puede administrar por por la misma o diferente vía de o juntos en la misma composición farmacéutica que los otros En una la invención proporciona un producto que comprende un compuesto de la fórmula y cuando menos otro agente como una preparación combinada para su uso o en en En una la terapia es el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por la senda alternativa del Los productos proporcionados como una preparación combinada incluyen una composición que comprende el compuesto de la fórmula y el juntos en la misma composición o el compuesto de la fórmula y el en una forma por en la forma de un En una la invención proporciona una composición la cual comprende un compuesto de la fórmula y la composición farmacéutica puede comprender un excipiente farmacéuticamente como se describe En una la invención proporciona un el cual comprende dos o más composiciones farmacéuticas cuando menos una de las cuales contiene un compuesto de la fórmula En una el kit comprende medios para conservar por separado estas tales como un un frasco o un paquete de lámina Un ejemplo de este kit es un paquete de como se utiliza típicamente para el empaque de y El kit de la invención se puede utilizar para administrar diferentes formas de por oral y para administrar las composiciones separadas a diferentes intervalos de o para titular las composiciones separadas una contra la Para ayudar al el kit de la invención típicamente comprende instrucciones para su En las terapias de combinación de la invención el compuesto de la invención y el otro agente terapéutico pueden ser elaborados formulados por los mismos o diferentes Más el compuesto de la invención y el otro agente terapéutico se pueden juntar en una terapia de com antes de liberar el producto de combinación a los médicos en el caso de un kit que comprenda el compuesto de la invención y el otro agente por los médicos mismos bajo la guía del poco antes de la en los pacientes por durante la administración en secuencia del compuesto de la invención y el otro agente De conformidad con lo la invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por la senda alternativa del en donde el medicamento se prepara para su administración con otro agente La invención también proporciona el uso de otro agente terapéutico para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por la senda alternativa del en donde el medicamento se administra con un compuesto de la fórmula La invención también proporciona un compuesto de la fórmula para utilizarse en un método para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por la senda alternativa del en donde el compuesto de la fórmula se prepara para su administración con otro agente La invención también proporciona otro agente terapéutico para utilizarse en un método para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por la senda alternativa del complemento el factor en donde el otro agente terapéutico se prepara para su administración con un compuesto de la fórmula La invención también proporciona un compuesto de la fórmula para utilizarse en un método para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por la senda alternativa del complemento el factor en donde el compuesto de la fórmula se administra con otro agente La invención también proporciona otro agente terapéutico para utilizarse en un método para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por la senda alternativa del complemento el factor en donde el otro agente terapeutico se administra con un compuesto de la fórmula La invención también proporciona el uso de un compuesto de la fórmula para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada la senda alternativa del complemento el factor en donde el paciente ha sido tratado anteriormente dentro de 24 con otro agente La invención también proporciona el uso de otro agente terapéutico para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por la senda alternativa del complemento el factor en donde el paciente ha sido tratado anteriormente dentro de 24 con un compuesto de la fórmula Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar solas o en combinación con otras moléculas que se sepa que tienen un efecto benéfico sobre la adhesión retinal o el tejido retinal incluyendo las moléculas capaces hacer la reparación y regeneración del tejido de inhibir la Los ejemplos de los factores útiles incluyen los agentes contra el factor de crecimiento endotelial vascular como un anticuerpo o FAB contra el factor de crecimiento endotelial vascular por Lucentis o el factor de crecimiento de fibroblastos básico el factor neurotrófico ciliar muteína del factor neurotrófico ciliar el factor inhibidor de leucemia el factor de crecimiento de nervios el factor de crecimiento tipo insulina prostaglandina el factor de sobrevivencia de 30 y vitamina Otros útiles incluyen los aliviadores de incluyendo los agentes antivirales y y los analgésicos y Los agentes adecuados para el tratamiento de combinación con los compuestos de la invención incluyen los agentes conocidos en la materia que son capaces de modular las actividades de los componentes del Un régimen de terapia de combinación puede ser o puede producir resultados sinérgicos reducciones en la actividad de la senda de complemento mayores que las esperadas para el uso combinado de los dos En algunas la presente invención proporciona una terapia de combinación para la prevención el tratamiento de la degeneración macular relacionada con el envejecimiento u otra enfermedad ocular relacionada con el como se describe con un compuesto de la invención y un agente tal como Lucentis y o terapia fotodinámica como En algunas la presente invención proporciona una terapia de combinación para la prevención el tratamiento de una enfermedad como se describe con un compuesto de la invención y un agente modulador de las B o de las ejemplo ciclosporina o análogos de la RAD001 o análogos del y En para la terapia de esclerosis se puede incluir la combinación de un compuesto de la invención y un segundo agente para esclerosis múltiple seleccionado a partir de y En una la invención proporciona un método para modular la actividad de la senda alternativa del complemento en un en donde el método comprende administrar al una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de acuerdo con la definición de la fórmula La invención proporciona además métodos para modular la actividad de la senda alternativa del complemento en un mediante la modulación de la actividad del factor en donde el método comprende administrar al una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de acuerdo con la definición de la fórmula En una la invención proporciona un compuesto de acuerdo con la definición de las fórmulas o de cualesquiera subfórmulas de las para utilizarse como un En una la invención proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la definición de las fórmulas o de cualesquiera subfórmulas de las para el tratamiento de un trastorno o de una enfermedad en un mediada por la activación del En la invención proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la definición de las fórmulas o de cualesquiera subfórmulas de las para el tratamiento de un trastorno o de una enfermedad mediada por la activación de la senda alternativa del En una la invención proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la definición de las fórmulas en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o de una enfermedad en un caracterizada por la activación del sistema de Más en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o de un trastorno en un sujeto caracterizada por la de la senda alternativa del En una la invención proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la definición de las fórmulas o de las subfórmulas de las para el tratamiento de un trastorno o de una enfermedad en un caracterizada por la activación del sistema de De una manera más la invención proporciona los usos de los compuestos proporcionados en la en el tratamiento de una enfermedad o de un trastorno caracterizado por una de la senda alternativa del complemento o del ciclo de amplificación C3 de la senda En ciertas el uso es en el tratamiento de una enfermedad o de un trastorno seleccionado a partir de las enfermedades retínales como degeneración macular relacionada con el La presente invención proporciona el uso de los compuestos de la invención para el tratamiento de una enfermedad o de un trastorno asociado con un aumento en la actividad del mediante la a un sujeto que lo de una cantidad efectiva de los compuestos de la fórmula de la En ciertos se proporcionan los usos para el tratamiento de las enfermedades asociadas con un aumento en la actividad del ciclo de amplificación C3 de la senda de En ciertas se proporcionan los usos para el tratamiento o la prevención de las enfermedades mediadas por el en donde la activación del complemento es inducida por las interacciones de por un componente de una enfermedad o por un daño En una modalidad la presente invención proporciona el uso de los compuestos de la invención para el tratamiento o la prevención de degeneración macular relacionada con el envejecimiento En ciertas los pacientes que actualmente sean asintomáticos pero que estén en riesgo de desarrollar un trastorno sintomático relacionado con la degeneración son adecuados para que se les administre un compuesto de la El uso en el tratamiento o en la prevención de la degeneración macular relacionada con el envejecimiento pero no se limita los usos en el tratamiento o en la prevención de uno o más síntomas o aspectos de la degeneración macular relacionada con el envejecimiento seleccionados a partir de formación de drusas inflamación de los ojos o del tejido de los pérdida de las células pérdida de la visión pérdida de la agudeza visual o del campo neovascularización neovascularización coroidal desprendimiento degeneración de los degeneración del epitelio pigmentado retinal degeneración degeneración degeneración de disfunción daño retinal en respuesta a la exposición a la daño de la membrana de pérdida de la función del epitelio pigmentado retinal El compuesto de la fórmula de la invención se puede entre otras para prevenir el establecimiento de la degeneración macular relacionada con el envejecimiento para prevenir el progreso de la degeneración macular relacionada con el envejecimiento temprana hasta las formas avanzadas de degeneración macular relacionada con el envejecimiento incluyendo degeneración macular relacionada con el envejecimiento neovascular o atrofia para hacer más lento prevenir el progreso de la atrofia para tratar o prevenir el edema macular a partir de la degeneración macular relacionada con el envejecimiento u otras condiciones como retinopatía o trauma o no para prevenir o reducir la pérdida de la visión a partir de la degeneración macular relacionada con el envejecimiento y para mejorar la visión perdida debido a degeneración macular relacionada con el envejecimiento previamente temprana o También se puede utilizar en combinación con terapias contra el factor de crecimiento endotelial vascular para el tratamiento de los pacientes con degeneración macular relacionada con el envejecimiento o para la prevención de la degeneración macular relacionada con el envejecimiento La presente invención proporciona además métodos para el tratamiento de una enfermedad o de un trastorno relacionado con el mediante la a un sujeto que lo de una cantidad efectiva de los compuestos de la en donde esta enfermedad o trastorno se selecciona a partir de degeneración macular de retinopatía retinitis edema uveítis de coroiditis síndrome de uveítis de oftalmía penfigoide cicatricial pénfigo neuropatía óptica isquémica no inflamación y oclusión de la vena En algunas la presente invención proporciona los usos para el tratamiento de una enfermedad o de un trastorno relacionado con el Los ejemplos de las enfermedades o los trastornos relacionados con el complemento conocidos trastornos esclerosis síndrome de Guillain lesión cerebral enfermedad de Parkinson trastornos de una activación inapropiada o indeseable del complicaciones de rechazo de rechazo de toxicidad inducida por durante la terapia con trastornos inflamación de las enfermedades enfermedad de síndrome de insuficiencia respiratoria de lesión incluyendo quemaduras o condiciones de reperfusión infarto de angioplastía de síndrome posterior al bombeo en derivación cardiopulmonar o derivación isquemia reperfusión de la arteria mesentérica después de reconstrucción enfermedad infecciosa o trastornos del inmunocomplejo y enfermedades artritis lupus eritematoso sistémico nefritis por lupus eritematoso sistémico nefritis fibrosis anemia miastenia regeneración del y regeneración En otras enfermedades relacionadas con el complemento conocidas son las enfermedades y los trastornos tales como enfermedad pulmonar obstructiva crónica embolias e infartos enfermedades fibrogénicas por polvos inertes y minerales polvo de y fibrosis enfermedades por polvos lesión química a gases y productos químicos por dióxido de sulfuro de dióxido de y ácido lesión por lesión térmica neumonitis por enfermedades síndrome de vasculitis vasculitis inmunológica de inflamación asociada con el uveítis enfermedad de Behcet y otros de síndrome En una modalidad la presente invención proporciona el uso de los compuestos de la invención para el tratamiento de una enfermedad o de un trastorno relacionado con el en donde esta enfermedad o trastorno es artritis artritis enfermedad cardíaca esclerosis enfermedad inflamatoria del lesiones por síndrome de lupus lupus esclerosis enfermedades del sistema nervioso tales como enfermedad de Alzheimer y otras condiciones síndrome urémico atípicamente hemolítico glomerulonefritis glomerulonefritis proliferativa de enfermedades cutáneas con ampollas penfigoide y epidermólisis penfigoide cicatricial ocular o M PGN En una modalidad la presente invención proporciona el uso de los compuestos de la invención para el tratamiento de Los síntomas de la glomerulonefritis pero no se limitan velocidad de filtración glomerular reducida cambios de electrolitos del incluyendo azotemia nitrógeno de urea en sangre y retención de sal que conduce a retención de agua que da como resultado hipertensión y hematuria y sedimentos urinarios incluyendo vaciados de glóbulos y En una modalidad la presente invención proporciona métodos para el tratamiento de hemoglobinuria nocturna paroxismal mediante la a un sujeto que lo de una cantidad efectiva de una composición que comprende un compuesto de la presente invención con o sin la administración concomitante de un inhibidor del complemento C5 o de un inhibidor de la convertasa tal como En una modalidad la presente invención proporciona el uso de los compuestos de la invención para reducir la disfunción de los sistemas inmunológicos hemostáticos asociada con la circulación Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en cualquier procedimiento que involuere circular la sangre del paciente desde un vaso sanguíneo del a través de un y de regreso hasta un vaso sanguíneo del teniendo el conducto una superficie luminal que comprenda un material capaz de provocar cuando menos una de la activación del la activación de las la activación de los o la adhesión de Estos procedimientos pero no se limitan todas las formas de así como los procedimientos que involucran la introducción de un o vaso artificial o extraño en el circuito sanguíneo de un De una manera más estos procedimientos pero no se limitan los procedimientos de incluyendo los procedimientos de trasplante de o y los procedimientos de trasplante de las células de los Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar la invención y no se deben interpretar como limitaciones sobre la Las temperaturas se dan en grados centígrados Si no se menciona de otra todas las evaporaciones se llevan a cabo bajo presión típicamente entre aproximadamente 15 mm Hg y 100 mm Hg La estructura de los productos intermediarios y materiales de se confirma mediante los métodos analíticos por microanálisis y características por RMN Las abreviaturas empleadas son aquéllas convencionales en este Todos los materiales de bloques de agentes de y catalizadores utilizados para sintetizar los compuestos de la presente invención son cualquiera de los que se encuentran comercialmente o se pueden producir mediante los métodos de síntesis orgánica conocidos por un experto ordinario en este campo 4a Edición Methods of Organic Volumen 21 los compuestos de la presente invención se pueden producir mediante los métodos de síntesis orgánica conocidos por un experto ordinario en este como se muestra en los siguientes Entre se pueden emplear las siguientes pruebas in Ensayo del factor de complemento humano Método 1 El factor D humano recombinante en coli y purificado empleando los métodos en una concentración de 10 nM se incuba con el compuesto de prueba en diferentes concentraciones durante 1 hora a temperatura ambiente en regulador Hepes pH de que contiene MgCI2 1 NaCI 1 M y CHAPS al por Se agregan un sustrato sintético de y fluoresceína en concentraciones finales de 200 mM y 25 El aumento en la fluorescencia se registra a una excitación de 485 nanómetros y a una emisión de 535 en un espectrofluorímetro de Los valores IC50 se calculan a partir del porcentaje de inhibición de la actividad del factor de complemento D como una función de la concentración del compuesto de Ensayo del factor de complemento humano Método 2 El factor D humano recombinante en coli y purificado empleando los métodos en una concentración de 10 nM se incuba con el compuesto de prueba en diferentes concentraciones durante 1 hora a temperatura ambiente en suero regulado con fosfato pH de que contiene MgCI2 mM y CHAPS al por ciento Se agrega un complejo de sustrato de factor de veneno de cobra y factor de complemento humano hasta una concentración final de 200 Despues de 1 hora de incubación a temperatura la reacción enzimática se detiene mediante la adición de regulador de carbonato de sodio pH de que contiene NaCI M y EDTA 40 El producto de la se cuantificó por medio de un ensayo inmunosorbente enlazado a Los valores IC50 se calculan a partir del porcentaje de inhibición de la actividad del factor D como una función de la concentración del compuesto de Los siguientes mientras que representan las modalidades preferidas de la sirven para ilustrar la invención sin limitar su absoluto Ac acetilo AcOH ácido acético acuoso cc concentrado ciclohexano CSA ácido DBU 1 DCC iciclo mida DCE DEA DIBALH hidruro de DIPEA DMAP DM E DMF DMM E DMSO sulfóxido de dimetilo DPPA EDCI clorhidrato de 1 Et3N Et20 EtOAc acetato de etilo EtOH etanol Flujo velocidad de flujo h HATU de metanaminio HMPA HOBt 1 HBTU de 1 1 HPLC cromatografía de líquidos de alto rendimiento isopropanol L cromatografía de líquidos espectrometría de masas LDA de litio mCPBA ácido Me metilo MesCI cloruro de mesilo min mL mililitros M S espectrometría de masas NBS NMM NMP RMN resonancia magnética nuclear paladio sobre carbón Prep preparativa Ph fenílo RP fase inversa RT temperatura ambiente saturado TBAF fluoruro de cloruro de TBDMS TBME TFA ácido THF tetrahidrofurano TLC cromatografía de capa delgada TM EDA tetram eti le T3P anhídrido tiempo de retención Marcas registradas Celite Celite auxiliar de filtración basado en tierra NH2 Isolute está registrada para Argónaut intercambio de iones con grupos amino basado en gel de Nucleosil marca comercial registrada de Machery FRG para los materiales de Membrana PTFE Chromafil Cartucho de PL Tiol MP tubo de 500 miligramos por 6 1 milimoles Las temperaturas se miden en grados A menos que se indique de otra las reacciones tienen lugar a temperatura Separador de Separador de fases para 70 y Parte para 150 Condiciones de Los valores Rf para la TLC se miden en placas de TLC de 5 x 10 gel de sílice Condiciones de Las HPLC se llevaron a cabo utilizando un instrumento Agilent Series 1100 o Los espectros de masas y se determinaron utilizando un instrumento Agilent Serie 1 Waters Symmetry x 50 del 20 al 95 por ciento de 95 por ciento de CH3CN y H20 conteniendo ácido al por Agilent Eclipse x 30 del 5 al 100 por ciento de 100 por ciento de CH3CN y H20 conteniendo ácido acético al por Agilent Eclipse x 30 del 20 al 100 por ciento de 100 por ciento de CH3CN y H20 conteniendo ácido acético al por Agilent Eclipse x 50 del 5 al 100 por ciento de 100 por ciento de CH3CN y H20 conteniendo ácido al por 1 Waters Sunfire 3 x 30 del 0 al 10 por ciento en del 10 al 98 por ciento de CH3CN en en 98 por ciento de CH3CN en H20 durante CH3CN y H20 conteniendo ácido al por 1 Waters XBridge 3 x 30 del 10 al 98 por ciento de CH3CN en H20 en 3 98 por ciento de CH3CN en H20 durante CH3CN y H20 conteniendo ácido al por 1 T Waters 3 x 50 del 10 al 98 por ciento de CH3CN en H20 en entonces 98 por ciento de CH3CN en H20 durante CH3CN y H20 ambos conteniendo NH4OH 1 T Waters 3 x 50 del 10 al 98 por ciento de CH3CN en H20 en entonces 98 por ciento de CH3CN en H20 durante CH3CN y H20 ambos conteniendo ácido al por 1 T Condiciones de Waters Waters Acquity HSS x 50 del 2 al 98 por ciento de H20 conteniendo HCOOH al por ciento mM N and CH3CN que contiene por ciento Parte Síntesis de bloques de construcción aromáticos o heteroaromáticos Esquema Ai Preparación de amida del ácido l del ácido 1 A una solución de ácido 1 31 en bajo una atmósfera de a se le agregaron carbonato de cesio 1 31 y bromuro de bencilo La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 y se vertió en Se agregó y las capas se y la capa acuosa se extrajo con EtOAc Las capas orgánicas combinadas se lavaron con se secaron sobre se y se El residuo se absorbió en y el precipitado resultante se filtró para dar el compuesto del Rf 1 1 MS tR a de del ácido 1 carboxílico A una solución de del ácido 1 en tetrahidrofurano a se le agregó NaH 60 por ciento en aceite 557 La mezcla se agitó a durante 30 minutos antes de la adición lenta por goteo de isocianato de sulfonilo manteniendo la temperatura entre y La solución amarilla pálida se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante Se agregó ácido acético y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante horas antes de la adición de hielo y agua La suspensión blanca espesa se agitó a temperatura ambiente durante 30 y el precipitado se se absorbió en metanol y se filtró nuevamente para proporcionar el compuesto del d 1 1 1 Ácido 1 El del ácido 1 se disolvió en una mezcla de 1 se agregó 10 por 250 y la solución se desgasificó 3 veces reemplazando el aire con y luego el nitrógeno con La mezcla de reacción se agitó adicionalmente bajo una atmósfera de hidrógeno durante la y el catalizador se removió a través de un cojín de y se lavó con tetrahidrofurano Los solventes se concentraron bajo un alto para dar un sólido el cual se absorbió en Et20 y se filtró para proporcionar el compuesto del d 1 1 1 1 Amida del ácido A una suspensión del ácido 1 en tolueno también se puede utilizar CH2CI2 en lugar de bajo una atmósfera de se le agregó Et3N Después de 15 se agregó DPPA y la mezcla de reacción se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante la El solvente se el residuo se absorbió en CH2CI2 y el precipitado se filtró para dar el Intermediario de Se agregó tolueno y la suspensión se puso a reflujo bajo una atmósfera de hasta la desaparición de la mediante TLC hora 30 El tolueno se concentró al vacío y el del título se utilizó directamente en el siguiente paso sin mayor d 1 1 1 1 1 Esquema Preparación de ácido acetico de terbutilo A una solución de 1 en CH3CN se le agregaron y de terbutilo La mezcla de reacción se agitó a durante la La mezcla de reacción se el residuo se lavó con CH3CN y el filtrado se concentró al El material obtenido de esta manera se utilizó directamente en el siguiente paso sin mayor 275 tR condiciones Ácido A una solución del de terbutilo en CH2CI2 se le agregó ácido La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la Entonces se diluyó con CH2CI2 y y los volátiles se evaporaron bajo presión para proporcionar el compuesto del título 219 tR condiciones Esquema Preparación de del ácido del ácido ácido A una solución de la 1 Scientific Laboratory catálogo gramos en CH3CN se le agregaron carbonato de potasio y de terbutilo La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la El producto crudo se vertió en y se extrajo con EtOAc Los extractos orgánicos combinados se secaron se y se El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre gel de sílice gradiente de 1 a 1 para dar el compuesto del Rf 276 tR condiciones del ácido El compuesto del título se preparó a partir del del ácido de una manera similar a como se describe en el paso Esquema para la preparación del ácido 220 tR condiciones Esquema Preparación de ácido carboxamida El compuesto del título se preparó de una manera similar a como es descrito por y Tetrahedron Al ácido en tetrahidrofurano se le agregó La mezcla se enfrió hasta antes de la adición de piridina La solución se agitó a durante 1 y entonces a temperatura ambiente durante 1 Se agregaron piridina y 1 y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la Se agregó agua a la mezcla de seguida por extracción con Los materiales orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de se secaron de y se concentraron para dar el compuesto del MS tR condiciones 1 de terbutilo El compuesto del título se preparó de una manera similar a como es descrito por y Tetrahedron A una solución de la en CH2CI2 se le agregaron DMAP Et3N y anhídrido de Boc a La mezcla de reacción se agitó a durante 1 y se dejó regresar hasta la temperatura ambiente durante la La mezcla de reacción se diluyó con y se lavó con 50 mililitros de una solución acuosa M de HCI y La fase orgánica se secó de y se concentró para dar el compuesto del MS tR condiciones de terbutilo y 1 El compuesto del título se preparó de una manera similar a como es descrito por y Tetrahedron Al 1 de terbutilo 1 en tetrahidrofurano enfriado a se le agregó MeMgBr 3 M en La mezcla de reacción se agitó a durante 1 A la mezcla de reacción se le agregó una solución acuosa saturada de y la temperatura se dejó elevar hasta la temperatura La mezcla se extrajo dos veces con los materiales orgánicos combinados se secaron de y se concentraron para dar la mezcla del la cual se utilizó sin purificación en el siguiente 1 MS tR condiciones carboxilato de MS tR condiciones 1 A la mezcla del de terbutilo y 1 en CH2CI2 se le agregó ácido acetico 104 La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la entonces se diluyó con y se lavó con 100 mililitros de una solución acuosa de NaOH La capa acuosa se extrajo dos veces con Las fases orgánicas combinadas se secaron de y se concentraron para dar el compuesto del MS tR condiciones de metilo A la 1 en CH3CN se le agregaron y de metilo La mezcla de reacción se agitó a durante 90 Después de la el sólido se lavó con CH3CN Los volátiles del filtrado se evaporaron y la mezcla cruda se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre gel de sílice gradiente de 1 a 1 1 MS 361 tR condiciones de metilo Al de metilo en tetrahidrofurano se le agregó 10 por 400 La mezcla de reacción se agitó a durante la noche bajo una atmósfera de y entonces se filtró sobre un cojín de El residuo se lavó con CH2CI2 y el filtrado se concentró bajo presión para dar el compuesto del MS tR condiciones i I acetato de metilo Al de metilo en CH3CN se le agregaron clorhidrato de y Cs2CO3 La mezcla de reacción se agitó a durante 2 La mezcla de reacción se filtró y se lavó con El solvente se removió bajo presión y el residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre gel de sílice gradiente de 1 a 1 para dar el compuesto del Rf 1 MS tR condiciones Ácido 1 Al de metilo en tetrahidrofurano y agua se le agregó La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 Los volátiles se y el residuo se secó por congelación durante la noche para dar el compuesto del título como una sal de MS tR condiciones Esquema Preparación de ácido acetico de terbutilo A una suspensión de 1 y carbonato de potasio en CH3CN se le agregó de terbutilo por a temperatura y la mezcla resultante se puso a reflujo durante 16 La mezcla entonces se enfrió hasta la temperatura y se el sólido se lavó con CH3CN y el filtrado se concentró al El aceite residual se utilizó directamente en el siguiente paso sin mayor MS tR b de Ácido A una solución de de terbutilo en CH2CI2 se le agregó ácido 130 y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 La mezcla de reacción se concentró al el sólido residual se suspendió en metanol y se concentró nuevamente al para dar el compuesto del MS 220 tR b de 1 Ácido El compuesto del título se preparó a partir de utilizando los mismos procedimientos que para la preparación del ácido MS 234 tR condiciones 1 A una solución del ácido cloruro de amonio y HBTU en formamida se le agregó y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura La mezcla de reacción se se diluyó en se lavó con HCI 1 se secó sobre se y se El residuo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre gel de sílice 1 a MS 176 t condiciones 1 Ácido El compuesto del título se preparó a partir del ácido 1 empleando el mismo procedimiento como se describe para la preparación del ácido 1 MS tR condiciones Ácido El compuesto del título se preparó a partir de la utilizando los mismos procedimientos que para la preparación del ácido MS tR condiciones A una mezcla del ácido clorhidrato de y H BTU en N formamida bajo una atmósfera de se le agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la Se agregaron EtOAc y HCI acuoso las capas se y la capa acuosa se extrajo dos veces con Los extractos orgánicos combinados se secaron se y se La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre gel de sílice a para proporcionar el compuesto del MS tR condiciones Esquema Protocolo general para la preparación de ácido A una solución de 1 en se le agregaron yodo e hidróxido de potasio La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 La mezcla se diluyó con tiosulfato de sodio al 10 por ciento y y la suspensión resultante se para dar el compuesto del título como un polvo Rf MS condiciones del ácido A una suspensión de y carbonato de potasio en CH3CN se le agregó por a temperatura de terbutilo La mezcla resultante se puso a reflujo durante 16 Después de enfriarse a temperatura la mezcla se filtró y el sólido se lavó con CH3CN para después de secar al el compuesto del Rf MS tR condiciones del ácido Una mezcla de del ácido 1 en agua y se agitó a durante 4 horas bajo Después de enfriarse a temperatura la mezcla de reacción se diluyó con y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y se secó se se y se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre gel de sílice para dar el compuesto del MS tR condiciones Ácido acetico Una solución del del ácido en ácido se sometió a irradiación con microondas a durante 90 La mezcla de reacción se concentró al el sólido residual se suspendió en metanol y los volátiles se removieron nuevamente al d 1 1 1 1 1 1 Ácido El compuesto del título se preparó a partir de 1 utilizando los mismos procedimientos como en el esquema A6 para la preparación del ácido MS 221 condiciones Ácido acetico El compuesto del título se preparó a partir de utilizando los mismos procedimientos que para la preparación del ácido MS 249 tR condiciones Se agregó solución al 25 por ciento en peso en a una solución en vigorosa agitación de y en tetrahidrofurano bajo La mezcla de reacción se agitó a durante 60 se enfrió hasta la temperatura y se vertió en NH4CI acuoso La suspensión resultante se el sólido se lavó con agua y se El filtrado y los lavados combinados se extrajeron con EtOAc Los extractos orgánicos combinados se lavaron con y entonces se secaron de se y se purificaron mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre gel de sílice gradiente de a para dar el compuesto del Rf 1 MS 148 tR condiciones Ácido 1 El compuesto del título se preparó utilizando los mismos procedimientos como en el esquema A6 para la preparación del ácido y empezando a partir de MS 261 tR condiciones 1 Una solución de mili en AcOH se trató con una solución de nitrito de sodio en agua La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 y entonces se dejó reposar a temperatura ambiente durante 24 El AcOH se evaporó bajo presión y la solución acuosa residual se dividió entre EtOAc y NaHCO3 acuoso La solución orgánica se lavó con agua y entonces se secó de y se concentró bajo presión para dar el compuesto del MS 160 tR condiciones A una solución de en metanol se le agregaron HCI 3N acuoso y polvo de Zn La mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura La solución se neutralizó con una solución acuosa saturada de NaHC03 y se extrajo con CH2CI2 Los materiales orgánicos combinados se secaron de y se concentraron bajo presión para dar el compuesto del MS 149 tR condiciones El de potasio Cs2C03 y mili se cargaron en un frasco con El frasco se purgó con y entonces se selló con una tapa de Se agregó 1 mediante una y la mezcla se calentó a durante 16 Se agregó a la mezcla más de potasio la cual se calentó adicionalmente a durante 72 La mezcla se diluyó con y se filtró a de un cojín de El filtrado se secó de y se concentró bajo presión El residuo se purificó mediante HPLC de preparación 5 30 x 100 40 del 5 al 100 por ciento de 100 por ciento de CH3CN y conteniendo ácido al por para dar el compuesto del MS 179 tR condiciones Ácido El compuesto del título se preparó utilizando los mismos procedimientos como en el esquema A6 para la preparación del ácido y empezando a partir a partir de la MS tR condiciones A una solución de en AcOH se le agregó a polvo de Zn La mezcla se agitó durante 30 m inutos a y entonces durante 30 minutos a temperatura La suspensión se filtró a de un cojín de y el filtrado se trató con una solución de nitrito de sodio en agua La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 El AcOH se evaporó bajo presión y el residuo se diluyó con y se lavó con una solución acuosa saturada de Los lavados acuosos se con y los materiales orgánicos combinados se secaron de y se concentraron bajo presión para dar el compuesto del MS tR condiciones A una solución de en CH2CI2 seco se le agregó DAST por goteo a La mezcla de reacción se agitó a durante 30 y entonces a temperatura ambiente durante 4 La mezcla se diluyó con la suspensión se filtró a través de un separador de fases sólido se y el filtrado se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC03 Los lavados acuosos se extrajeron con CH2CI2 y los materiales orgánicos combinados se secaron de y se concentraron al El producto crudo se utilizó directamente en el siguiente MS tR condiciones A una solución de de metilo en metanol se le agregó NaBH4 1 19 lentamente a de y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 Se agregó NaBH4 adicional a la la cual se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 30 La mezcla de reacción se concentró al vacío y el aceite residual se diluyó con agua y se extrajo con CH2CI2 Los extractos orgánicos combinados se secaron de y se concentraron bajo presión El sólido color pálido residual se utilizó directamente en el siguiente MS tR condiciones de metilo A una solución de ácido en metanol se le agregó lentamente ácido sulfúrico concentrado 82 y la mezcla se puso a reflujo bajo argón durante 18 Los volátiles se y se agregó lentamente una solución acuosa saturada de hasta que la fase acuosa mostró un pH de 7 a La mezcla resultante se extrajo con CH2CI2 los extractos orgánicos combinados se secaron de y se concentraron al MS tR condiciones 1 Ácido acetico El compuesto del título se preparó a partir de utilizando los mismos procedimientos como se describen para la preparación del ácido MS 249 tR condiciones i metí A una solución en vigorosa agitación de y en tetrahidrofurano se le agregó solución 2 M en bajo La mezcla de reacción se agitó a durante 60 y entonces se enfrió hasta la temperatura y se vertió en una solución acuosa saturada de La suspensión resultante se el sólido se lavó con agua y se El filtrado y los lavados combinados se extrajeron con EtOAc Los materiales orgánicos combinados se lavaron con y entonces se secaron de y se concentraron bajo presión para dar la como un MS 148 tR condiciones razo dina Una solución de en ácido acetico se trató con una solución de nitrito de sodio en agua La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y entonces se dejó reposar a temperatura ambiente durante 24 Se agregó una solución adicional de nitrito de sodio en agua a la la cual se dejó reposar a temperatura ambiente durante 16 El ácido acético se evaporó bajo presión y la solución acuosa residual se dividió entre EtOAc y NaHCO3 acuoso El precipitado se se lavó y se Los filtrados combinados se lavaron con agua y entonces se secaron de y se concentraron al para dar la como un MS 212 tR condiciones Esauema Preparación de ácido l2 KOH DMF de metilo A una solución de 1 en se le agregaron yodo y KOH La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas hasta que se completó la Entonces se agregó de metilo a la mezcla de y se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 2 La mezcla se diluyó con y se lavó con agua la fase orgánica se secó se y se evaporó al La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título como un sólido color Rf 1 1 MS tR condiciones Ácido A una solución de acetato de metilo en formamida y agua se le agregaron Pd2dba3 y aducto de CH2CI2 La mezcla de reacción se agitó a durante 16 La suspensión resultante se y el filtrado se evaporó al El residuo se suspendió en 1 el sólido se y el filtrado se purificó mediante HPLC de preparación C18 Nucleosil 40 del 5 al 100 por ciento de 100 por ciento de CH3CN y conteniendo ácido al por para dar el compuesto del título después de la MS condiciones Parte Síntesis de diversos heterociclos de 5 eparación de del ácido l 1 de del ácido Al ácido carboxílico disuelto en formamida a se le agregaron bromuro de bencilo 21 y carbonato de cesio La solución se agitó durante 16 horas a temperatura y entonces se La purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre gel de sílice 1 proporcionó el compuesto del MS 218 tR condiciones 1 de del ácido hid id i y 1 éster de del ácido Una solución de en tBuOH y agua se agitó hasta que ambas fases estuvieron y entonces se enfrió a Se agregó 1 de del ácido y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 La mezcla de reacción se apagó a mediante la adición de sulfito de sodio entonces se dejó alcanzar la temperatura y se agitó durante 1 Despues de la extracción con CH2CI2 3 las fases orgánicas se se secaron con se y se La purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre gel de sílice 1 1 dio los compuestos del título como una mezcla MS 352 tR condiciones 1 de del ácido dicarboxílico y 1 de del ácido metí idi 1 A una solución del de del ácido y 1 de del ácido en se le agregaron y DMAP La solución se agitó durante 16 horas a temperatura y entonces se lavó con NaHCO3 saturado 2 La capa orgánica se secó con se y se La purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre gel de sílice dio el 1 de del ácido MS 466 510 tR condiciones y el 1 de del ácido MS 466 510 tR condiciones 1 de del ácido id i dicarboxílico A una solución de 1 de del ácido dicarboxílico 1 en CH2CI2 a bajo una atmósfera de se le agregó DAST La solución se agitó durante 16 horas a temperatura y entonces se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 2 La capa orgánica se secó con se y se La purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre gel de sílice 1 proporcionó el compuesto del MS 468 512 tR condiciones 1 de del ácido fl id i A una solución del 1 de del ácido dicarboxí Meo en tetrahidrofurano a temperatura se le agregó TBAF M en tetrahidrofurano La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 entonces se vertió en y se extrajo con La capa orgánica se secó con se y se La purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre gel de sílice proporcionó el compuesto del MS 354 398 tR condiciones 1 de del ácido dicarboxílico A una solución del de del ácido mili en CH2CI2 se le agregaron tionocloroformato de 1 y DMAP 1 La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 entonces se diluyó con CH2CI2 se lavó con HCI acuoso agua y se secó sobre se y se La purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre gel de sílice dio el compuesto del MS 508 tR condiciones 1 de del ácido A una solución del 1 de del ácido dicarboxílico en dioxano mili se le agregaron VAZO y La mezcla de reacción se puso a reflujo durante 30 entonces se agitó durante 16 horas a temperatura y se La purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre gel de sílice 1 proporcionó el compuesto del MS 338 tR condiciones 1 del ácido Una solución que contenía el 1 de del ácido y al 10 por ciento en tetrahidrofurano se colocó bajo una atmósfera de y se agitó durante 5 El catalizador se removió a través de un cojín de y se lavó con Los solventes se removieron al para dar el compuesto del título como un aceite el cual se utilizó sin mayor purificación en el siguiente MS uema Preparación de del ácido I I I de 1 del ácido Se agregó POCI3 83 en 25 a bajo una atmósfera de a la 83 y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 Se agregó CH2CI2 seco a seguido por una solución de de 1 del ácido en CH2CI2 La mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente hasta Entonces se vertió lentamente en una solución acuosa helada de NaOH 10 N y se extrajo con CH2CI2 Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera con se secaron se y se El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre gel de sílice hasta 1 para dar el compuesto del título como un aceite color TLC 1 MS 270 170 tR condiciones de 1 del ácido Una solución del de 1 del ácido en CH2CI2 se enfrió hasta bajo una atmósfera de se agregó NaBH4 sólido en manteniendo la temperatura a Se agregó por goteo metanol y la mezcla de reacción se dejó alcanzar y se agitó durante 1 hora 30 minutos a La mezcla de reacción se apagó con una solución acuosa saturada de NH4CI y se extrajo con CH2CI2 Las capas orgánicas combinadas se lavaron con se secaron se y se El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre gel de sílice hasta 1 hasta para dar el compuesto del título como un aceite color TLC 1 1 MS 316 tR condiciones 1 y de del ácido carboxílico A una solución del de 1 del ácido en CH2CI2 15 bajo a se le agregaron lentamente M en y y la mezcla de reacción se agitó adicionalmente a durante 2 Se agregaron nuevamente M en y y la mezcla de reacción se agitó adicionalmente a durante 2 para completar la Se agregó lentamente una solución acuosa saturada de NH4CI at seguida por Las capas se y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 A las capas orgánicas combinadas se les agregaron unos cuantos cristales de y agua de 1 y la mezcla bifásica se agitó durante 30 Se agregó las capas se se secaron se y se para dar una mezcla de El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre gel de sílice 1 para dar una mezcla de diaestereoisómeros de TLC 1 1 MS tR condiciones Los dos diaestereoisómeros se separaron mediante HPLC de preparación quiral 8 columnas SMB Chiralpak 20 250 x 30 para dar el de del ácido tR 20 250 x velocidad de flujo de 1 UV a 210 y el de del ácido tR 20 250 x velocidad de flujo de 1 UV a 210 del ácido A una solución del de del ácido en tetrahidrofurano a bajo una atmósfera de se le agregó LiBH4 en tetrahidrofurano 21 y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 La mezcla de reacción se vertió lentamente en una solución saturada fría de y se extrajo con EtOAc Los extractos orgánicos combinados se secaron se y se para dar el compuesto del el cual se utilizó en el siguiente paso sin TLC MS util del ácido carboxílico A una solución del del ácido en a bajo una atmósfera de se le agregaron TBDMSCI Et3N y DMAP 19 La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 2 entonces se vertió en y se extrajo con EtOAc Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua se secaron se y se El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre gel de sílice hasta 1 hasta para dar el compuesto del título como un aceite color TLC MS tR condiciones del ácido A una solución del del ácido 1 y Et3N en CH2CI2 a bajo una atmósfera de se le agregó cloruro de y la solución resultante se dejó alcanzar la temperatura y se agitó durante 4 La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de se extrajo con CH2CI2 se secó se y se para dar el del ácido como un aceite TLC 1 A una solución del del ácido en furano a bajo una atmósfera de se le agregó de litio M en tetrahidrofurano y la mezcla de reacción se agitó a durante 6 Entonces se vertió en agua y se extrajo con EtOAc Los extractos orgánicos combinados se secaron se y se A una solución de la mezcla de reacción cruda que contenía el del ácido rbu meti lan i en tetrahidrofurano se le agregó trihidrato de fluoruro de M en tetrahidrofurano y la mezcla de reacción se agitó a temperatura bajo una atmósfera de durante 1 Entonces se vertió en y se extrajo con EtOAc Los extractos orgánicos combinados se secaron se y se El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre gel de sílice hasta para dar el compuesto del TLC 1 MS tR condiciones del ácido A una solución del del ácido en sw 4 se le agregaron sucesivamente Nal04 y La mezcla de reacción oscura se agitó vigorosamente a temperatura ambiente hasta completarse Se agregó CH2CI2 unas cuantas gotas de HCI acuoso 1 para acidificar la y las capas se La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 y los extractos orgánicos combinados se secaron se y se para dar el compuesto del el cual se utilizó en el siguiente paso sin mayor RMN d 1 1 1 1 1 1 del ácido 1 del ácido dicarboxílico A una solución del ácido 133 e hidróxido de sodio 265 en tetrahidrofurano enfriada a se le agregó de bencilo 166 La mezcla se dejó alcanzar la temperatura ambiente durante la La mezcla de reacción se se agregó y la capa acuosa se extrajo con Et20 2 se acidificó y se extrajo con AcOEt 2 Los extractos orgánicos combinados se secaron se y se El residuo crudo se utilizó en el siguiente paso sin MS 248 e de del ácido dicarboxílico A una solución del 1 del ácido 120 en formamida se le agregó carbonato de cesio 132 seguido por bromuro de bencilo 144 y yoduro de sodio y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 La mezcla de reacción se apagó con agua y se extrajo con EtOAc 3 Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con se secaron se y se El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre gel de sílice para dar el compuesto del MS 338 tR e de del ácido y i del ácido Se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito en 186 a partir del del ácido A una solución del éster del ácido en se le agregaron mCPBA y La mezcla de reacción entonces se calentó a durante la Entonces se El residuo crudo se diluyó en CH2CI2 y se lavó con una solución acuosa de Na2S205 al 5 por ciento y con una solución acuosa saturada de La capa orgánica se secó se y se El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre gel de sílice a para dar el del ácido MS 354 tR e de y el del ácido MS 354 tR e de del ácido y del ácido A una solución del del ácido 85 en metanol se le agregó Amberlyst 15 La mezcla de reacción se calentó durante la noche a entonces se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y se El residuo de Amberlyst 15 se lavó con Los filtrados combinados se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre gel de sílice hexano al 100 por ciento hasta EtOAc al 100 por para dar una mezcla de 2 regioisómeros como un aceite color TLC 1 1 MS t a de del ácido y del ácido Una solución del del ácido y del ácido en CH2CI2 se enfrió bajo argón a y se agregó por goteo DAST 92 La mezcla de reacción se dejó alcanzar la temperatura ambiente y se agitó adicionalmente durante 16 La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 y se apagó cuidadosamente con una solución acuosa saturada de Las capas se la capa acuosa se extrajo dos veces con los extractos orgánicos combinados se secaron sobre se y se La purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre gel de sílice a dio una mezcla de 2 regioisómeros como un sólido TLC MS t e de del ácido y del ácido A una solución de del ácido y del ácido en metanol 10 se le agregó al 10 por ciento La reacción se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno 3 reemplazando el aire con y luego el nitrógeno con y se agitó durante 16 La mezcla se colocó bajo una atmósfera de y el catalizador se removió a través de un cojín de y se lavó con Después de la el residuo se disolvió en una mezcla de tetrahidrofurano 10 y agua y entonces se agregaron NaOH acuoso 1 N y anhídrido de Boc y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 Después de la el residuo crudo se disolvió en y se extrajo dos veces con La capa acuosa se acidificó a un pH 1 mediante la adición de HCI 2N y se extrajo dos veces con Los extractos orgánicos combinados se secaron se y se para dar la mezcla de regioisómeros la cual se utilizó sin mayor purificación en el siguiente TLC MS 264 del ácido A una solución de del ácido y ester del ácido en CH2CI2 seco se le agregó 1 a bajo una atmósfera de La formación del Intermediario de cloruro de acilo se monitoreó mediante TLC después de apagar con una alícuota de metanol para formar el Después de completarse se agregó la a seguida por y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas adicionales a temperatura La mezcla de reacción se se agregó metanol y la solución se concentró El residuo crudo se purificó mediante HPLC de preparación Sunfire 5 30 x 100 de 0 a minutos con CH3CN al 5 por ciento en 5 de a minutos con el 5 hasta el 100 por ciento de CH3CN en 40 de a 20 minutos con el 100 por ciento de 40 CH3CN y H20 que contenía ácido al por Las fracciones puras se se neutralizaron con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajeron con se secaron se y se para dar el compuesto del título como un polvo blanco TLC MS tR f de Esquema Preparación de 1 dicarboxilato de dibencilo A una solución del del ácido en alcohol alílico se le agregó Amberlyst 15 La mezcla de reacción se puso a reflujo durante 3 entonces se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y se El residuo de Amberlyst 15 se lavó con Los filtrados combinados se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre gel de sílice hexano al 100 por ciento hasta 1 para dar el compuesto del TLC MS tR f de dicarboxilato de dibencilo y de dibencilo Una solución del dicarboxilato de dibencilo en CH2CI2 se enfrió bajo nitrógeno a y se agregó por goteo DAST La mezcla de reacción se dejó alcanzar la temperatura ambiente en horas y se agitó adicionalmente durante 16 La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 y cuidadosamente se apagó con una solución acuosa saturada de Las capas se la capa acuosa se extrajo dos veces con los extractos orgánicos combinados se secaron se y se La purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre gel de sílice a dio los compuestos del título como una mezcla de 2 como un aceite color TLC 1 MS tR f de de bencilo y de bencilo A una solución de dicarboxilato de dibencilo y 1 de dibencilo en tetrahidrofurano a bajo una atmósfera de se le agregó M en tetrahidrofurano La solución amarilla resultante se agitó a durante 2 y entonces a temperatura ambiente durante 18 La mezcla de reacción se vertió lentamente en una solución acuosa fría de NaHCO3 y se extrajo dos veces con Los extractos orgánicos combinados se secaron se y se La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre gel de sílice hexano hasta para dar los compuestos del título como una mezcla de 2 TLC 1 MS de bencilo y de bencilo A una solución de de bencilo y de bencilo en EtOAc enfriada a bajo una atmósfera de se le agregaron anhídrido acetico píridina y La mezcla de reacción se dejó alcanzar la temperatura y se agitó durante 2 Se agregaron EtOAc y las capas se y la capa acuosa se extrajo dos veces con Los extractos orgánicos combinados se lavaron con se secaron se y se La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre gel de sílice hasta 1 para dar los compuestos del título como una mezcla de 2 como un aceite TLC MS tR f de y de bencilo y de bencilo A una solución de de bencilo y de bencilo y dióxido de selenio en dioxano se le agregó ácido acético La mezcla de reacción oscura se agitó a reflujo durante Se agregó y la mezcla de reacción se el filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre gel de sílice hasta 1 para proporcionar una mezcla de los compuestos del título como un aceite color MS tR f de 1 y 1 carboxilato de bencilo Una solución de de bencilo y de bencilo en CH2CI2 se enfrió bajo nitrógeno a y se agregó por goteo DAST La mezcla de reacción se dejó alcanzar la temperatura ambiente en 2 y se agitó adicionalmente durante 21 La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 y se vertió cuidadosamente en una solución acuosa saturada de Las capas se la capa acuosa se extrajo dos veces con los extractos orgánicos combinados se secaron sobre se y se La purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre gel de sílice RediSep Gold 40 hasta 1 proporcionó el compuesto del título como un aceite color La estereoquímica relativa se atribuyó basándose en los experimentos de RMN de TLC MS 331 tR f de carboxilato de bencilo A una solución de de bencilo en tetrahidrofurano y agua se le agregó NaOH 1 1 y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 Se agregaron EtOAc y Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc Los extractos orgánicos combinados se secaron se y se El residuo crudo se utilizó sin purificación en el siguiente MS tR f de 1 A una solución de de bencilo en CCI4 CH3CN H20 de se le agregaron sucesivamente Nal0 y La mezcla de reacción oscura se agitó vigorosamente a temperatura ambiente hasta que se completó Se agregó CH2CI2 unas cuantas gotas de HCI acuoso 1 para acidificar la y las capas se La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 y los extractos orgánicos combinados se secaron se y se para proporcionar el compuesto del el cual se utilizó en el siguiente paso sin mayor MS tR f de 1 A una solución de 1 en metanol se le agregó al 10 por ciento La mezcla de reacción se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno desgasificación 3 reemplazando el aire con y luego el nitrógeno con y se agitó durante 1 La mezcla se colocó bajo una atmósfera de y el catalizador se removió a de un cojín de y se lavó con Después de la el residuo se disolvió en una mezcla de tetrahidrofurano y agua entonces se agregaron NaOH acuoso al 10 por ciento y anhídrido de Boc 1 y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 Despues de la el residuo crudo se disolvió en y se extrajo dos veces con La capa acuosa se acidificó a un pH 1 mediante la adición de HCI 1 N y se extrajo dos veces con Los extractos orgánicos combinados se secaron se y se El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre gel de sílice a para dar el compuesto del TLC 1H RMN d 1 1 bajo señal de agua 1 1 del ácido A una solución de del ácido en tetrahidrofurano seco a se le agregó seguida por de etilo por goteo bajo La mezcla de reacción se agitó a durante 80 Se agregó una solución de clorhidrato de como se describe en la parte 100 y en seca la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 hora se calentó hasta la temperatura y se agitó durante 60 horas a La mezcla se concentró bajo presión y el residuo se purificó mediante HPLC de preparación 5 30 x 100 40 del 5 al 100 por ciento de 100 por ciento de CH3CN y que contenía ácido al por para dar el compuesto del MS 370 tR d de de terbutiio A una solución helada de ácido de una manera similar a como es descrito por Gorres y en CH2CI2 bajo una atmósfera de se le agregó 1 y la mezcla se agitó durante 10 Se agregó cloruro de y la mezcla se agitó a durante 20 Se agregó y la solución oscura se agitó a temperatura ambiente durante la Se agregó y la mezcla se extrajo con EtOAc Los extractos orgánicos combinados se lavaron con se secaron se y se La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre gel de sílice hasta para proporcionar el compuesto del título como un TLC MS tR f de Parte Síntesis de Intermediarios de amina Una solución de y metanolato de sodio M en MeOH se sometió a irradiación con microondas a durante 2 y entonces a durante 1 Se agregaron Et20 y las capas se y la capa acuosa se extrajo con Et20 Los extractos orgánicos combinados se secaron se y se El residuo crudo se purificó mediante HPLC de preparación Sunfire 5 30 x 100 de 0 a minutos con el 5 por ciento de CH3CN en 5 de a minutos con el 5 hasta el 100 por ciento de CH3CN en 40 de a 20 minutos con el 100 por ciento de 40 CH3CN y H20 que contenía ácido al por Las fracciones puras se se neutralizaron con una solución acuosa saturada de y se extrajeron con CH2CI2 Los extractos orgánicos combinados se secaron se y se para dar el compuesto del título como un sólido TLC MS tR g de Esquema C1 Preparación de clorhidrato de 100 C de metilo A una solución de ácido en metanol se le agregó lentamente ácido sulfúrico concentrado y la mezcla entonces se puso a reflujo bajo argón durante 18 Los volátiles se evaporaron y se agregó lentamente una solución acuosa saturada de hasta que la fase acuosa mostró un pH de 7 a La mezcla resultante se extrajo con CH2CI2 los extractos orgánicos combinados se secaron de y se concentraron al para dar el compuesto del título como un sólido color MS 154 tR d de de metilo A una solución agitada de de metilo en acetonitrilo seco a temperatura se le agregó de sodio La mezcla de reacción se agitó a durante 78 La mezcla de reacción se diluyó con CH3CN y se y el filtrado se concentró bajo presión reducida El aceite residual se utilizó directamente en el siguiente MS 204 d de Ácido A una solución de de metilo en tetrahidrofurano se le agregó LiOH acuoso 2N y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 Se agregó HCI 1 M para acidificar la mezcla de reacción a un pH y la solución acuosa resultante se concentró bajo presión El residuo se purificó mediante HPLC de preparación Nucleosil 5 40 x 250 40 del 5 al 100 por ciento de 100 por ciento de CH3CN y que contenía ácido al por para dar el compuesto del MS 190 tR d de de terbutilo Una suspensión de ácido en una mezcla de tolueno y terbutanol se trató sucesivamente con Et3N y DPPA y la solución se agitó a durante 16 Después del enfriamiento hasta la temperatura la mezcla de reacción se diluyó con La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se secó de y se El aceite residual se purificó mediante HPLC de preparación 5 30 x 100 40 del 15 al 100 por ciento de 100 por ciento de CH3CN y H20 que contenía ácido al por para dar el compuesto del MS 261 tR d de Clorhidrato de El de terbutilo se disolvió en HCI 4M en dioxano y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 El solvente se el material se volvió a disolver en y se evaporó nuevamente para recuperar el compuesto del título como una sal de MS 161 tR d de Parte Síntesis de los Ejemplos 1 a 39 Los datos de 1H RMN para los compuestos seleccionados se pueden encontrar al final de la Parte Esquema D1 Protocolo general descrito para la preparación del Ejemplo Amida dei ácido 1 1 del ácido box A una solución de del ácido en CH2CI2 seco se le agregó 1 a bajo una atmósfera de La formación del intermediario de cloruro de acilo se monitoreó mediante TLC después de apagar una alícuota con metanol para formar el Después de completarse se agregó a seguida por y la mezcla de reacción se agitó adicionalmente durante 2 horas a temperatura La mezcla de reacción se se agregó metanol y la solución se concentró El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre gel de sílice 1 a 1 para dar el compuesto del Rf MS tR de HPLC del ácido sal de A una solución de del ácido carboxílico en CH2CI2 se le agregó ácido y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 Los volátiles se y el residuo crudo se secó bajo un alto para dar el compuesto del el cual se almacenó en el congelador y se utilizó sin mayor purificación en el siguiente MS 281 tR de HPLC Ejemplo 1 Amida del ácido 1 El ácido preparado como se describe en la parte del ácido sal de ácido 1 10 y HBTU 16 se disolvieron en Se agregó y la mezcla de reacción se agitó a durante 2 La mezcla de reacción cruda se purificó mediante HPLC de preparación Sunfire 5 30 x 100 40 desde el 5 por ciento hasta el 100 por ciento de CH3CN en en 18 100 por ciento de CH3CN durante 2 CFI3CN y H20 que contiene ácido al por Las fracciones puras se se neutralizaron con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajeron con se secaron se y se para dar el compuesto del título como un polvo MS tR de HPLC Se prepararon los siguientes ejemplos de acuerdo con los procedimientos generales descritos en el esquema para el Ejemplo utilizando bloques de construcción comercialmente disponibles si no se menciona de otra manera las notas al final de la Tabla Tabla 1 El derivado de ácido utilizado en el paso C se preparó como se describe en la parte El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito en el esquema D1 pasos B y empezando a partir del derivado de prolina sustituida preparado como se describe en la parte El derivado de ácido utilizado en el paso A se preparó como se describe en la parte El derivado de amina utilizado en el paso A se preparó como se describe en la parte El del ácido utilizado en el paso A se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Publicación Internacional Número El paso C se llevó a cabo en CH2CI2 utilizando T3P 50 por ciento en en lugar de HBTU en Esquema Protocolo general descrito para la preparación del Ejemplo 31 de del ácido i del ácido A una solución del del ácido en CH2CI2 seco se le agregó 1 a bajo una atmósfera de La formación del intermediario de cloruro de acilo se monitoreó mediante TLC después de apagar una alícuota con metanol para formar el Después de completarse 1 a 1 se agregó a seguida por y la mezcla de reacción se agitó adicionalmente durante 2 horas a temperatura La mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre gel de sílice 1 a 1 para dar el compuesto del Rf tR de HPLC del ácido sal de A una solución de del ácido carboxílico 1 en CH2CI2 se le agregó ácido y la solución se agitó durante 2 horas a temperatura El CH2CI2 se y el residuo crudo se secó bajo un alto para dar el compuesto del título como un aceite el cual se almacenó en el congelador y se utilizó sin mayor purificación en el siguiente 281 tR de HPLC Ejemplo 31 de del ácido A una solución de del ácido sal de ácido 700 1 y amida del ácido preparada como se describe en la parte en furano se le agregó Et3N bajo una atmósfera de La solución resultante se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 20 entonces se vertió en y se extrajo con EtOAc Los extractos orgánicos combinados se secaron se y se El residuo crudo se purificó mediante HPLC de preparación SunFire 5 30 x 100 de 0 a minutos con el 5 por ciento de CH3CN en 5 de a minutos con el 5 hasta el 100 por ciento de CH3CN en 40 de a 20 minutos con el 100 por ciento de CH3CN y H20 ambos conteniendo ácido al por para dar el compuesto del título después de la neutralización acuosa saturada de y de la extracción de las fracciones Rf 1 MS tR de HPLC Se prepararon los siguientes ejemplos de acuerdo con los procedimientos generales descritos en el esquema para el Ejemplo utilizando bloques de construcción comercialmente disponibles si no se menciona de otra manera las notas al final de la Tabla Tabla 2 El derivado de ácido utilizado en el paso A se preparó como se parte Datos de RMN para los compuestos Ejemplo 1H RMN d 1 1 1 1 1 Ejemplo 1H RMN d 1 1 1 1 1 1 Ejemplo 1H RMN d 1 1 1 1 Ejemplo 1H RMN d 1 1 1 1 Ejemplo 1H RMN d 1 1 1 1 1 1 1 Ejemplo 1H RMN d 1 1 1 1 1 1 Ejemplo 1H RMN d 1 1 1 1 1 1 1 Ejemplo 1H RMN d 1 1 1 1 1 1 Ejemplo 1H RMN d 1 1 latos de inhibición del factor D empleando ei 1 para insufficientOCRQuality

Claims (21)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto, o una sal del mismo, de acuerdo con la fórmula (I): (I) en donde: A es un grupo seleccionado a partir de: Z1 es C(R1) o N; Z2 es C(R2) o N; Z3 es C(R3) o N, en donde, cuando menos uno de Z1 Z2 o Z3 no es N; R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo, CO2H y C(O)NRARB; R2 y R3 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, NRCR°, ciano, C02H, CONRARB, S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y S02NH2, S02N RARB, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo, -C(NRA) NRCRD, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxilo de 2 a 6 átomos de carbono, en donde cada alquilo, alquenilo, alcoxilo y alqueniloxilo está insustituido o sustituido con hasta 4 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, hidroxilo, ciano, tetrazol, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, C02H, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo, C(O)NRARB, NRCR°, fenilo opcionalmente sustituido, heterociclo que tiene 4 a 7 átomos en el anillo y 1 , 2, o 3 heteroátomos en el anillo seleccionados a partir de N, O o S, heteroarilo que tiene 5 o 6 átomos en el anillo y 1 o 2 o 3 heteroátomos en el anillo seleccionados a partir de N, O o S, y en donde los sustituyentes opcionales de fenilo y heteroarilo se seleccionan a partir de halógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, y C02H; R5 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino, metil-amino; X1 es CR9R22 O azufre; X2 es CR7R8, oxígeno, azufre, N(H) o N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), en donde cuando menos uno de X1 y X2 es carbono; o X1 y X2, en combinación, forman una defina de la fórmula -C(R7) = C(H)- o -C(R7)=C(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-, en donde el C(R7) se une a X3; X3 es (CR6R21)q o N(H), en donde q es 0, 1 o 2, en donde X3 es CR6R21 o (CR6R21)2 cuando cualquiera de X1 o X2 es azufre o X2 es oxígeno; o X2 y X3, tomados en combinación, son -N = C(H)- o -N=C-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-, en donde el C(H) o C(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) se une a X1 ; R6 se selecciona en cada presentación a partir de hidrógeno y -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R7 es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; R8 es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, azida, ciano, COOH, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, N RARB, N(H)C(O)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con NRARB, N(H)C(O)H o N(H)C(0)(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono); R9 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alqumilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, N RARB, N(H)C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, N(H)C(0)0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y 0C(0) N RCRD, en donde cada uno de los sustituyentes de alquilo, alcoxilo, alquenilo, y alquinilo puede estar sustituido con 0, 1 o 2 grupos independientemente seleccionados en cada presentación a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, y NRARB; R20 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R21 se selecciona en cada presentación a partir del grupo que consiste en hidrógeno, fenilo y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo alquilo está insustituido o sustituido con hidroxilo, amino, azida, y NHC(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R22 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, amino y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; CR7R8, tomados en combinación, forman un carbociclo espirocíclico de 3 a 6 miembros que está sustituido con 0, 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno y metilo; o R7 y R8, tomados en combinación, forman un metilideno exocíclico (=CH2); R7 y R22 o R8 y R9, tomados en combinación, forman un anillo de epóxido o un sistema de anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros, cuyo anillo carbocíclico está sustituido con 0, 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, metilo, etilo, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, CO2H, y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con NRARB; R6 y R7 o R8 y R21 , tomados en combinación, forman un sistema de anillo carbocíclico fusionado de 3 miembros que está sustituido con 0, 1 , o 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, metilo, etilo, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, CO2H, y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con NRARB; o R20 y R22 tomados en combinación, forman un sistema de anillo carbocíclico fusionado de 3 miembros; R9 y R21 tomados en combinación, forman un enlazador de alquileno de 1 a 3 átomos de carbono; R7 y R20 tomados en combinación, forman un enlazador de alquileno de 1 a 3 átomos de carbono; R10 es halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono o halo-alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono; R1 1 es hidrógeno, halógeno, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; W1 es C(R12) o N; R12 es halógeno, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxilo y C02H, C02Me, o CONRARB; RA y RB se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o NRARB, tomados en combinación, forman un heterociclo que tiene de 4 a 7 átomos en el anillo y 0 o 1 átomo de N, O o S adicional en el anillo, cuyo heterociclo está sustituido con 0, 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; y Rc y RD, se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
2. Un compuesto, o una sal del mismo, de acuerdo con la fórmula (II): (II) en donde: A es un grupo seleccionado a partir de: y Z1 es C(R1) o N; Z2 es C(R2) o N; Z3 es C(R3) o N, en donde cuando menos uno de Z Z2 o Z3 no es N¡ R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo, CO2H y C(O)NRARB; R2 y R3 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, NRCRD, ciano, C02H, CON RARB, S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y S02NH2, S02N RARB, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo, -C(NRA) N RCRD, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxilo de 2 a 6 átomos de carbono, en donde cada alquilo, alquenilo, alcoxilo y alqueniloxilo está insustituido o sustituido con hasta 4 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, hidroxilo, ciano, tetrazol, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, C02H, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo, C(O)N RARB, N RCRD, fenilo opcionalmente sustituido, heterociclo que tiene de 4 a 7 átomos en el anillo y 1 , 2, o 3 heteroátomos en el anillo seleccionados a partir de N, O o S, heteroarilo que tiene 5 o 6 átomos en el anillo y 1 o 2 o 3 heteroátomos en el anillo seleccionados a partir de N , O o S, y en donde los sustituyentes opcionales de fenilo y heteroarilo se seleccionan a partir de halógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, y CO2H; R5 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino, metil-amino; R6 es hidrógeno; R7 es hidrógeno o flúor; R8 es hidrógeno, metilo, o hidroxi-metilo; R9 es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; o R6 y R7, tomados en combinación, forman un anillo de ciclopropano; o R8 y R9, tomados en combinación, forman un anillo de ciclopropano; R22 es hidrógeno o flúor; R10 es halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono o halo-alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono; R1 1 es hidrógeno, halógeno, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; W1 es N o CR12; R12 es halógeno, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxilo y CO2H, C02Me, o CONH2; RA y RB se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o NRARB, tomados en combinación, forman un heterociclo que tiene de 4 a 7 átomos en el anillo y 0 o 1 átomo de N, O o S adicional en el anillo, cuyo heterociclo está sustituido con 0, 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; y Rc y RD, se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, o una sal del mismo, de acuerdo con la fórmula (III) o (IV): (II I) (IV).
4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal del mismo, en donde Z1 es N o CR1; Z2 es N o CR2, y Z3 es N o CR3, en donde cuando menos uno de Z1 , Z2 y Z3 no son N; R1 es hidrógeno, halógeno, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, CO2H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, C02H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el alcoxilo está opcionalmente sustituido por piridilo o pirimidinilo; y R5 es amino, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal del mismo, en donde: R6 y R7 tomados en combinación, forman un anillo de ciclopropano; R8 es hidrógeno, metilo, o hidroxi-metilo; y R9 es hidrógeno.
6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal del mismo, en donde: R6 y R7 son hidrógeno; y R8 y R9 tomados en combinación, forman un anillo de ciclopropano.
7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal del mismo, en donde: R6 es hidrógeno; R8 es hidrógeno o metilo; R7 es flúor; R9 es hidrógeno o metoxilo; y R22 es hidrógeno o flúor.
8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal del mismo, en donde: W1 es CH o C(OMe); R10 es bromo, cloro, yodo, trifluoro-metilo, o difluoro-metoxilo; y R11 es hidrógeno.
9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal del mismo, en donde: W1 es N; R10 es bromo o trifluoro-metilo; y R1 1 es hidrógeno o metilo.
10. El compuesto de la reivindicación 1 o de la reivindicación 2, o una sal del mismo, seleccionado a partir del grupo que consiste en: amida del ácido 1 -{2-[(1 R,3S,5R)-3-(6-bromo-pirazin-2-il-carbamoil)-2-aza-biciclo-[3.1 0]-hex-2-il]-2-oxo-etil}-1 H-pirazolo-[3,4-b]-piridin-3-carboxílico; amida del ácido 5-etil-1 -{2-oxo-2-[(1 R,3S,5R)-3-(6-trifluoro-metil-piridin-2-il-carbamoil)-2-aza-biciclo-[3.1 0]-hex-2-il]-eti I}- 1 H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-3-carboxílico; amida del ácido 1 -{2-[(1 R,3S,5R)-3-(6-bromo-piridin-2-il-carbamoil)-2-aza-biciclo-[3.1 .0]-hex-2-il]-2-oxo-etil}-1 H-pirazolo-[3,4-c]-piridazin-3-carboxílico; amida del ácido 1 -{2-[(1 R,3S,5R)-3-(6-bromo-piridin-2-il-carbamoil)-2-aza-biciclo-[3.1 .0]-hex-2-il]-2-oxo-etil}-5-fluoro-metil-1 H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-3-carboxílico; amida del ácido 1 -{2-[(1 R,3S,5R)-3-(6-bromo-piridin-2-il-carbamoil)-2-aza-biciclo-[3.1 0]-hex-2-il]-2-oxo-etil}-5-ciclopropil-1 H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-3-carboxílico; (6-difluoro-metoxi-piridin-2-il)-amida del ácido (1 R,3S,5R)-2-{2-[3-acet¡l-5-(p¡rimidin-2-il-metoxi)-indazol-1 -il]-acetil}-2-aza-biciclo-[3.1.0]-hexan-3-carboxílico; amida del ácido 1 -{2-[(1 R,3S,5R)-3-(6-bromo-5-metil-pirazin-2-il-carbamoil)-2-aza-biciclo-[3.1.0]-hex-2-il]-2-oxo-etil}-1 H- indazol-3-carboxílico; amida del ácido 1 -{2-[( 1 R,3S,5R)-3-(6-bromo-piridin-2-il-carbamoil)-2-aza-biciclo-[3.1 .0]-hex-2-il]-2-oxo-etil}-6-metil-1 H-¡ndazol-3-carboxílico; amida del ácido 1 -{2-oxo-2-[(1 R,3S,5R)-3-(6-trifluoro-metil-pirazin-2-il-carbamoil)-2-aza-biciclo-[3.1 0]-hex-2-il]-etil}-1 H-indazol-3-carboxílico; amida del ácido 1 -{2-[(1 R,3S,5R)-3-(6-bromo-piridin-2-il-carbamoil)-2-aza-biciclo-[3.1 0]-hex-2-il]-2-oxo-etil}-1 H-pirazolo-[4,3-c]-piridin-3-carboxílico; amida del ácido 1 -{2-[(1 R,3S,5R)-3-(6-bromo-piridin-2-il-carbamoil)-2-aza-biciclo-[3.1 .0]-hex-2-il]-2-oxo-etil}-6-fluoro-1 I-lindazo l-3-carbox Mico; (6-bromo-5-metil-pirazin-2-il)-amida del ácido (1 R,3S,5R)-2-[2-(3-acetil-pirazolo-[3,4-c]-piridin-1 -il)-acetil]-2-aza-biciclo-[3.1 .0]-hexan-3-carboxílico; (6-bromo-piridin-2-il)-amida del ácido (2S,4R)-1 -[2-(3-acetil-pirazolo-[3,4-c]-piridin-1 -il)-acetil]-4-fluoro-pirrolidin-2-carboxílico; (6-bromo-pirazin-2-il)-amida del ácido (1 R,3S,5R)-2-[2-(3-acetil-pirazolo-[3,4-c]-piridin-1 -il)-acetil]-2-aza-biciclo-[3.1 .0]-hexan-3-carboxílico; (6-bromo-piridin-2-il)-amida del ácido (1 R,2S,5S)-3-[2-(3-acetil-pirazolo-[3,4-c]-piridin-1 -il)-acetil]-3-aza-biciclo-[3.1.0]-hexan-2-carboxílico; (6-trifluoro-metil-p¡razin-2-M)-amida del ácido (1 R,3S,5R)-2-[2-(3-acetil-indazol-1 -il)-acetil]-2-aza-biciclo-[3.1 0]-hexan-3-carboxílico; (6-trifluoro-metil-pirazin-2-il)-amida del ácido (1 R,3S,5R)-2-[2-(3-acetil-pirazolo-[3,4-c]-piridin-1 -il)-acetil]-2-aza-biciclo-[3.1.0]-hexan-3-carboxílico; (6-bromo-piridin-2-il)-amida del ácido (2S,3S,4S)-1 -[2-(3-acetil-pirazolo-[3,4-c]-piridin-1 -il)-acetil]-4-fluoro-3-metoxi-pirrolidin-2-carboxílico; amida del ácido 1 -{2-[(2S,4R)-2-(6-bromo-piridin-2-il-carbamoil)-4-fluoro-4-metil-pirrolidin-1 -il]-2-oxo-etil}-1 H-indazol-3-carboxílico; amida del ácido 1 -{2-[(1 R,3S,5R)-3-(6-cloro-piridin-2-il-carbamoil)-2-aza-biciclo-[3.1.0]-hex-2-il]-2-oxo-etil}-1 H-indazol-3-carboxílico; amida del ácido 1 -{2-[(1 R,3S,5R)-3-(6-yodo-piridin-2-il-carbamoil)-2-aza-biciclo-[3.1 0]-hex-2-il]-2-oxo-etil}-1 H-indazol-3-carboxílico; amida del ácido 1 -{2 -[( 1 R,3S,5R)-3-(6-bromo-4-metoxi-piridin-2-il-carbamoil)-2-aza-biciclo-[3.1.0]-hex-2-M]-2-oxo-etil}-1 H-indazol-3-carboxílico; 2 -[( 1 -carbamoil-1 H-indol-3-il)-amida] de 3-[(6-bromo-pirazin-2-il)-amida] del ácido (1 R,3S,5R)-2-aza-biciclo-[3.1.0]-hexan-2,3-dicarboxílico; 2-[(1 -carbamoil-1 H-indol-3-il)-amida] de 3-[(6-bromo-5- met¡l-pirazin-2-¡l)-amida] del ácido (1 R,3S,5R)-2-aza-biciclo-[3.1 .0]-hexan-2,3-dicarboxíl¡co; 3-[(6-trifluoro-metil-pir¡din-2-il)-amida] de 2-[(1 -carbamoil-1 H-¡ndol-3-M)-amida] del ácido (1 R,3S,5R)-2-aza-biciclo-[3.1.0]-hexan-2,3-dicarboxílico; 1 -[(1 -carbamoil-1 H-indol-3-il)-amida] de 2-[(6-bromo-p¡rldin-2-M)-amida] del ácido (2S,4R)-4-fluoro-4-metil-pirrolidin-1 ,2-dicarboxílico; 1 -[(1 -carbamoil-1 H-indol-3-il)-amida] de 2-[(6-bromo-piridin-2-il)-amida] del ácido (S)-pirrolidin-l ,2-dicarboxílico; 3-[(6-trifluoro-metil-pirazin-2-il)-amida] de 2 -[ ( 1 -carbamoil-1 H-indol-3-il)-amida] del ácido (1 R,3S,5R)-2-aza-biciclo-[3.1 .0]-hexan-2,3-dicarboxílico; y 2-[(1 -carbamoil-1 H-indol-3-il)-amida] de 3-[(6-bromo-piridin-2-il)-amida] del ácido (1 R,3S,5R)-5-metil-2-aza-biciclo-[3.1 .0]-hexan-2,3-dicarboxílico.
1 1 . El compuesto de la reivindicación 1 o de la reivindicación 2, o una sal del mismo, seleccionado a partir del grupo que consiste en: 1 - (2-((2S,4R)-2-(6-bromo-piridin-2-il-carbamoil)-4-fluoro-pirrolidin-1 -il)-2-oxo-etil)-5-(fluoro-metil)-1 H-p¡razolo-[3,4-c]-piridin-3-carboxamida; (S)-N-(6-bromo-piridin-2-il)-3-(2-(3-carbamoil-1 H-indazol-1 -i I )-a ceti lo ) tiazolidina-2-carboxamida; 1 - (2-((1 R,3S,5R)-3-((6-bromo-piridin-2-il)-carbamoil)-2- azabiciclo-[3.1 0]-hexan-2-il)-2-oxo-etil)-N -metí 1-1 H-indazol-3-carboxamida; 1 -(2-((2R,3S)-2-((6-bromo-piridin-2-M)-carbamoil)-3-fluoro-pirrolidin-1 -il)-2-oxo-etil)-1 H-indazol-3-carboxamida; N-(6-bromo-piridin-2-il)-2-(2-(3-carbamoil-1 H-indazol-1 -il)-acetil)-2-azabiciclo-[2.1 .1 ]-hexan-3-carboxamida; 5,7-dimetil-1 -(2-oxo-2-((1 R,3S,5R)-3-((6-(trifluoro-metil)-piridin-2-il)-carbamoil)-2-azabiciclo-[3.1.0]-hexan-2-il)-etil)-1 H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-3-carboxamida; 5,7-dimetil-1 -(2-oxo-2-((1 R,3S,5R)-3-((6-(trifluoro-metil)-pirazin-2-il)-carbamoil)-2-azabiciclo-[3.1 .0]-hexan-2-il)-etil)-1 H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-3-carboxamida; (2R,3R,4S)-N2-(6-bromo-piridin-2-il)-N 1 -(1 -carbamoil-1 H-¡ndol-3-¡ l)-3,4-difluoro-pirro lid i n- 1 ,2-dicarboxa mida; y (S)-N2-(6-bromo-piridin-2-il)-N3-(1 -carbamoil-1 H-indol-3-il)-tiazolidina-2, 3-d icarboxa mida.
12. Una composición farmaceutica, la cual comprende uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 1 .
13. Una combinación, en particular una combinación farmacéutica, la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 1 , y un segundo agente terapéuticamente activo.
14. Un método para modular la actividad de la senda alternativa del complemento en un sujeto, en donde el método comprende administrar al sujeto, una cantidad terapéuticamente efectiva del com puesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 1.
15. Un método para el tratamiento de un trastorno o de una enfermedad en un sujeto, mediada por la activación del complemento, en particular mediada por la activación de la senda alternativa del complemento, en donde el método comprende administrar al sujeto, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 1 .
16. El método de la reivindicación 15, en donde la enfermedad o el trastorno se selecciona a partir del grupo que consiste en degeneración macular relacionada con el envejecimiento, atrofia geográfica, retinopatía diabética, uveítis, retinitis pigmentosa, edema macular, uveítis de Behcet, coroiditis multifocal, síndrome de Vogt-Koyangi-Harada, uveítis intermedia, retino-coroiditis por perdigones, oftalmía simpática, penfigoide cicatricial ocular, pénfigo ocular, neuropatía óptica isquémica no artrítica, inflamación post-operativa, oclusión venosa retinal, trastornos neurológicos, esclerosis múltiple, embolia, síndrome de Guillain Barre, lesión cerebral traumática, enfermedad de Parkinson, trastornos de activación inapropiada o indeseable del complemento, complicaciones de hemodiálisis, rechazo híper-agudo de alomjerto, rechazo de xenoinjerto, toxicidad inducida por interleucina-2 durante terapia con I L-2 , trastornos inflamatorios, inflamación de enfermedades autommunes, enfermedad de Crohn, síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos, miocarditis, condiciones de reperfusión post-isquémica, infarto de miocardio, angioplastía de globo, síndrome posterior al bombeo en derivación (bypass) cardiopulmonar o derivación (bypass) renal, ateroesclerosis, hemodiálisis, isquemia renal, reperfusión de arteria mesentérica después de reconstrucción aórtica, enfermedad infecciosa o sepsis, trastornos por inmunocomplejos y enfermedades autoinmunes, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico (SLE), nefritis por lupus eritematoso sistémico (SLE), nefritis proliferativa, fibrosis hepática, anemia hemolítica, miastenia grave, regeneración del tejido, regeneración neural, disnea, hemoptisis, síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos (ARDS), asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), enfisema, embolias e infartos pulmonares, neumonía, enfermedades fibrogénicas por polvo, fibrosis pulmonar, asma, alergia, broncoconstricción, neumonitis por hipersensibilidad, enfermedades parasitarias, síndrome de Goodpasture, vasculitis pulmonar, inmunovasculitis de Pauci, inflamación asociada con inmunocomplejo, síndrome anti-fosfolípidos, glomerulonefritis y obesidad.
17. Un método para el tratamiento de degeneración macular relacionada con el envejecimiento, el cual comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad efectiva de una composición, la cual comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 1.
18. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 1 , para utilizarse como un medicamento.
19. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 1 , en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o de una enfermedad en un sujeto, mediada por la activación del complemento o por la activación de la senda alternativa del complemento.
20. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 1 , para utilizarse en el tratamiento de un trastorno o de una enfermedad en un sujeto, mediada por la activación del complemento o por la activación de la senda alternativa del complemento.
21 . El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 1 , para el tratamiento de degeneración macular relacionada con el envejecimiento.
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