MX2014010613A - Derivado de 2,4-diaminopirimidina biciclico fusionado como un inhibidor dual de alk y fak. - Google Patents

Abstract

La presente invención provee un compuesto de la fórmula (I) (ver Fórmula) o una de sus formas de sal. El compuesto de la fórmula (I) tiene actividad inhibitoria de ALK y FAK, y puede usarse para el tratamiento de trastornos proliferativos.

Description

DERIVADO DE 2,4-DIAMINOPIRIMIDINA BICÍCLICO FUSIONADO COMO UN INHIBIDOR DUAL DE ALK Y FAK ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN.

La quinasa de linfoma anaplásico (ALK, conforme a sus siglas en inglés) es una tirosina quinasa de receptor que abarca la membrana celular, que pertenece a la subfamilia de receptores de insulina. La expresión más abundante de ALK se produce en el cerebro neonata], lo que sugiere un posible rol para ALK en el desarrollo cerebral (Duyster, J. et al. , Oncogene, 2001, 20, 5623-5637).

ALK además participa en el avance de ciertos tumores. Por ejemplo, aproximadamente sesenta por ciento de los linfomas anaplásicos de células grandes (ALCL, conforme a sus siglas en inglés) se asocian con una mutación cromosómica que genera una proteína de fusión que consiste en nucleofosmina (NPM) y el dominio intracelular de ALK (Armitage, J. O. et al., Cáncer: Principie and Practice of Oncology, 6th edition, 2001, 2256-2316; Kutok J. L. & Aster J. C, J. Clin. OncoL, 2002, 20, 3691-3702). Esta proteína imitante, NPM-ALK, posee un dominio de tirosina quinasa constitutivamente activo que es responsable de su propiedad oncogénica a través de la activación de efectores corriente descendente (Falini, B. et ai, Blood, 1999, 94, 3509-3515; Morris, S. W. et al, Brit. J. Haematol, 2001, 113, 275-295; Duyster et al; Kutok & Aster). Además, el gen de fusión de transformación EML4-ALK ha sido identificado en pacientes de cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC, conforme a sus siglas en inglés) (Soda, M., et al., Nature, 2007, 448, 561 - 566), y representa una más en el listado de proteínas de fusión de ALK que son blancos prometedores para la terapia de inhibidores de ALK. Los datos experimentales han demostrado que la expresión anormal de ALK constitutivamente activa está directamente involucrada en la patogenia de ALCL, y que la inhibición de ALK puede alterar notablemente el crecimiento de células de linfoma ALK+ (Kuefer, Mu et al. Blood, 1997, 90, 2901-2910; Bai, R. Y. et al, Mol. Cell Biol, 1998, 18, 6951-6961 ; Bai, R. Y. et al, Blood, 2000, 96, 4319^1327; Ergin, M. et al, Exp. Hematol, 2001, 29, 1082-1090; Slupianek, A. et al, Cáncer Res., 2001, 61, 2194-2199; Turturro, F. et al, Clin. Cáncer Res. , 2002, 8, 240-245). La ALK quimérica constitutivamente activada ha sido demostrada además en alrededor del 60% de los tumores miofibroblásticos inflamatorios (IMT, conforme a sus siglas en inglés), un sarcoma de crecimiento lento que afecta principalmente a niños y adultos jóvenes (Lawrence, B. et al., Am. J. Pathol, 2000, 157, 377-384; Duyster et al).

Además, ALK y su ligando putativo, pleiotrofma, son sobreexpresados en glioblastomas humanos (Stoica, G. et al, J. Biol Chem., 2001, 276, 16772-16779). En estudios en ratones, la reducción de ALK redujo el crecimiento tumoral de glioblastoma y prolongó la sobrevida animal (Powers, C. et al, J. Biol. Chem., 2002, 277, 14153-14158; Mentlein, R. et al, 1 Neurochem., 2002, 83, 747-753).

Se esperaría que un inhibidor de ALK o bien permita curas duraderas cuando se combina con la quimioterapia actual para ALCL, IMT, trastornos proliferativos, glioblastoma y posibles otros tumores sólidos, o, como único agente terapéutico, podría usarse en un rol de mantenimiento a fin de prevenir la recurrencia del cáncer en dichos pacientes. Se han informado diversos inhibidores de ALK, tales como indazoloisoquinolinas (WO 2005/009389), tiazol amidas y oxazol amidas (WO 2005/097765), pirrolopirimidinas (WO 2005080393) y pirimidinadiaminas (WO 2005/016894).

WO 2008/051547 divulga ie»***« ótemeos fusionados de 2,4-diaminopirimidina como inhibidores de ALK y c-Met. El principal fármaco candidato divulgado en dicha solicitud es CEP-28122, un potente inhibidor de ALK con eficacia oral contra tumores dependientes de ALK SUP-M2 y Karpas-299 en modelos de xenoinjerto de ratón. CEP-28122 avanzó a estudios posibilitadores de nuevos fármacos de investigación (IND, conforme a sus siglas en inglés) hasta que su desarrollo fue terminado debido a la inesperada aparición de grave toxicidad pulmonar en monos tratados con CEP-28122.

CEP-28122 La quinasa de adhesión focal (FAK, conforme a sus siglas en inglés) es una tirosina quinasa no receptor evolutivamente conservada localizada en adhesiones focales, sitios de contacto celular con la matriz extracelular (ECM, conforme a su sigla en inglés) que funciona como un transductor crítico de la señalización desde receptores de integrina y tirosina quinasas de receptores múltiples, que incluyen EGF-R, HER2, IGF-R1, PDGF-R y VEGF-R2 y TIE-2 (Parsons, J. T; Slack-Davis, J; Tilghman, R; Roberts, WG. "Focal adhesión kinase: targeting adhesión signaling pathways for therapeutic intervention". Clin. C ncer Res., 2008, 14, 627-632; Kyu-Ho Han, E; McGonigal, T. "Role of focal adhesión kinase in human cáncer— a potential target for drug discovery". Anti— cáncer Agents Med. Chem., 2007, 7, 681-684). La FAK activada por integrina forma un complejo binario con Src, que puede fosforilar otros sustratos y disparar múltiples vías de señalización. Dado el rol central de la unión de FAK y la fosforilación en la mediación de la transducción de señal con múltiples proteínas efectoras de dominio SH2 y SH3 (Mitra, S. K; Hanson, D. A; Schlaeper, D. D. "Focal adhesión kinase: in command and control of cell motility". Nature Rev. Mol. Cell Biol, 2005, 6, 56-68), FAK activada cumple un rol central en la mediación de la adhesión celular, la migración, morfogénesis proliferación y sobrevida celulares en células normales y malignas (Mitra et al. 2005; McLean, G. W; Carragher, NO; Avizzienyte, E; et al. "The role of focal adhesión kinase in cáncer - a new therapeutic opportunity". Nature Reviews Cáncer, 2005, 5, 505-515; y Kyu-Ho Han y McGonigal, 2007). En tumores, la activación de FAK media la sobrevida celular independiente del anclaje, uno de los hitos de las células cancerosas. Aun más, la sobreexpresión y activación de FAK parecen estar asociadas con un mejorado fenotipo invasivo y metastásico y la angiogénesis tumoral en estos tipos de cáncer (Owens, L. V; Xu, L; Craven, R. J; et al. "Overexpression of the focal adhesión kinase (pl25 FAK) in invasive human tumors". Cáncer Res., 1995, 55, 2752-2755; Tremblay, L; Hauck, W. "Focal adhesión kinase (ppl25FAK) expression, activation and association with paxillin and p50CSK in human metastatic prostate carcinoma". Int. J. Cáncer, 1996, 68, 164-171 ; Kornberg, I. J. "Focal adhesión kinase in oral cancers". Head and Neck, 1998, 20: 634-639; Me Clean et al 2005; Kyu-Ho Han and McGonigal, 2007) y correlacionarse con un mal pronóstico y con la más corta sobrevida libre de metástasis.

Múltiples estudios de prueba de concepto conducidos en diversos tumores sólidos usando ARNsi (Halder, J; Kamat, A. A; Landen, C. N; et al. "Focal adhesión kinase targeting using in vivo short interfering RNA delivery in neutral liposomes for ovarían carcinoma therapy". Clin. Cáncer Res., 2006, 12, 4916—4924), FAK dominante-negativo e inhibidores de FAK de molécula pequeña (Halder, J; Lin, Y. G; Merritt, W. M; et al. "Therapeutic efficacy of a novel focal adhesión kinase inhibitor, TAE226 in ovarían carcinoma". Cáncer Res., 2007, 67, 10976-10983; Roberts, W. G; Ung, E; Whalen, P; et al. "Anti-tumor activity and pharmacology of a selective focal adhesión kinase inhibitor", PF-562,271. Cáncer Res., 2008, 68, 1935-1944; Bagi C. M; Roberts G. W; y Andersen C. J. "Dual focal adhesión kinse/Pyk2 inhibitor has positive effects on bone tumors -implications for bone metastases". Cáncer, 2008, 112, 2313-2321) han proporcionado sostén preclínico para la utilidad terapéutica de la inhibición de FAK como una estrategia antitumoral/antiangiogénica, en particular, para cáncer de próstata independiente de los andrógenos, cáncer de mama y HNSCC (sigla en inglés de carcinoma de célula escamosa de cabeza y cuello). En modelos preclínicos de cáncer de mama humano (MDA-MB-231) en ratas atímicas, la administración de un inhibidor de FAK de molécula pequeña (PF-562,271) inhibió el crecimiento de tumor primario y la diseminación tumoral intratibial, y restauró la pérdida ósea inducida por el tumor (Bagi et al, 2008). Roberts et al, (2008) mostraron que PF-562,271 inhibió las metástasis óseas, previno la resorción ósea, e incrementó la osteogénesis en pacientes de cáncer de próstata andrógeno-independiente y cáncer de mama con y sin metástasis óseas, lo que sostiene un beneficio adicional de la inhibición de FAK en estos tipos de cáncer específicos.

En síntesis, hay una clara evidencia genética y biológica que une la activación anormal de ALK y la activación constitutiva de FAK con el inicio y el avance de ciertos tipos de cáncer en humanos. Considerable evidencia indica que las células tumorales ALK-y FAK-positivas requieren estos oncógenos para la proliferación y sobrevida, y en el caso de FAK, para la invasión y metástasis de sitios distantes, mientras que la inhibición tanto de la señalización de ALK como de FAK conduce a la detención del crecimiento de células tumorales o apoptosis, de modo de producir efectos citorreductores objetivos. La inhibición de FAK además produce la atenuación de la motilidad tumoral, la invasión y diseminación metastásica, en particular, en tipos de cáncer específicos caracterizados por la diseminación metastásica ósea y la enfermedad osteolítica. La activación de FAK protege células tumorales contra la apoptosis inducida por la quimioterapia, lo que contribuye a la resistencia tumoral; la modulación de la actividad de FAK (por ARNsi o farmacológicamente) potencia la eficacia de los agentes quimioterapéuticos in vivo (por ejemplo, doxorrubicina, docetaxel y gemcitabina), lo que sugiere la utilidad para terapias de combinación racionales en tipos de cáncer específicos. ALK y FAK son mínimamente expresadas en la mayoría de los tejidos normales en el adulto sano, y son activadas y/o desreguladas en tipos de cáncer específicos durante la oncogénesis y/o durante las etapas tempranas del avance del cáncer. En consecuencia, los efectos del tratamiento sobre el blanco con un inhibidor dual de ALK y FAK contra células normales deben ser mínimos, de manera de crear un índice terapéutico favorable.

Existe una necesidad de desarrollar inhibidores adicionales de ALK y/o FAK seguros y eficaces para el tratamiento del cáncer.

SÍNTESIS DE LA INVENCIÓN.

La presente invención provee un compuesto de la fórmula (I): o una de sus formas de sal.

El compuesto de la fórmula (I) tiene actividad inhibitoria de ALK y FAK, y puede usarse para el tratamiento de trastornos o afecciones mediados por ALK o FAK.

La presente invención además provee una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de la presente invención junto con por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS.

La Fig. 1 representa una reseña esquemática de un proceso para la preparación de CEP-37440.

La Fig. 2 representa un patrón de XRPD [difracción de polvo de rayos X, conforme a sus siglas en inglés] de una sal de tribencenosulfonato de CEP-37440 cristalina.

La Fig. 3 representa un patrón de XRPD de una sal de triclorhidrato dihidrato de CEP-37440 cristalina.

La Fig. 4 representa la eficacia antitumoral de CEP-37440 oral en xenoinjertos tumorales de ALCL Sup-M2 en ratones.

La Fig. 5 representa los pesos corporales de ratones portadores de xenoinjertos tumorales de ALCL Sup-M2 dosificados por vía oral con CEP-37440.

La Fig. 6 representa las concentraciones plasmáticas y tumorales de CEP-37440 en ratones portadores de xenoinjertos tumorales de ALCL Sup-M2 luego de la dosificación oral.

La Fig. 7 representa la eficacia antitumoral de CEP-37440 oral en xenoinjertos tumorales Karpas-299 en ratones.

La Fig. 8 representa los pesos corporales de ratones portadores de xenoinjertos tumorales Karpas-299 dosificados por vía oral con CEP-37440.

La Fig. 9 representa las concentraciones plasmáticas y tumorales de CEP-37440 en ratones portadores de xenoinjertos tumorales Karpas-299 luego de la dosificación oral.

La Fig. 10 representa la eficacia antitumoral de CEP-37440 oral en xenoinjertos tumorales de NSCL NCI-H2228 en ratones.

La Fig. 11 representa la eficacia antitumoral de CEP-37440 oral en xenoinjertos tumorales de NSCL NCI-H3122 en ratones.

La Fig. 12 representa las concentraciones plasmáticas y tumorales de CEP-37440 en ratones portadores de xenoinjertos tumorales NCI-H2228 NSCL luego de la dosificación oral.

La Fig. 13 representa las concentraciones plasmáticas y tumorales de CEP-37440 en ratones portadores de xenoinjertos tumorales de NSCL NCI-H3122 luego de la dosificación oral.

La Fig. 14 representa los pesos corporales de ratones portadores de xenoinjertos tumorales de NSCL NCI-H2228 dosificados por vía oral con CEP-37440.

La Fig. 15 representa los pesos corporales de ratones portadores de xenoinjertos tumorales de NSCL NCI-H3122 dosificados por vía oral con CEP-37440.

La Fig. 16 representa la eficacia antitumoral y las regresiones tumorales de largo plazo de CEP-37440 oral en xenoinjertos tumorales de NSCL NCI-H2228 en ratones.

La Fig. 17 representa los pesos corporales de ratones portadores de xenoinjertos tumorales de NSCL NCI-H2228 dosificados por vía oral con CEP-37440.

La Fig. 18 representa la eficacia antitumoral de CEP-37440 y PF-562271 oral en ratones atímicos portadores de xenoinjertos tumorales de próstata PC-3 con activación de FAK constitutiva.

La Fig. 19 representa la eficacia antitumoral de CEP-37440 y PF-562271 oral en ratones atímicos portadores de xenoinjertos de carcinoma NSCL humano HCC-827 (EML4-AL negativo).

La Fig. 20 representa los pesos corporales de ratones atímicos portadores de xenoinjertos de carcinoma NSCL humano HCC-827 (EML4-ALK negativo) dosificados por vía oral con CEP-37440 o PF-562271.

La Fig. 21 representa la inhibición farmacodinámica tumoral de FAK y la eficacia antitumoral de CEP-37440 y PF-562271 oral en ratones SCID portadores de xenoinjertos de carcinoma HNSCC humano Detroit 562 (EML4-ALK negativo).

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN.

I. Definiciones.

De acuerdo con la presente solicitud, los siguientes términos tienen los significados atribuidos, a menos que se establezca lo contrario.

"Composición farmacéutica" se refiere a una composición que tiene un perfil de seguridad/eficacia adecuado para la administración a un humano.

"Excipiente farmacéuticamente aceptable" se refiere a materiales fisiológicamente tolerables, que típicamente no producen una reacción alérgica u otra reacción adversa, tal como molestias gástricas, mareos y similares, cuando se administra a un humano.

"Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal que tiene un perfil de seguridad/eficacia adecuado para la administración a un humano.

"Sujeto" se refiere a un miembro de la clase de los mamíferos. Ejemplos de mamíferos incluyen, sin limitación, humanos, primates, chimpancés, roedores, ratones, ratas, conejos, caballos, ganado, perros, gatos, ovejas y vacas.

"Cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad de un compuesto suficiente para mejorar o inhibir el empeoramiento de los síntomas asociados con un trastorno o con una afección que se trata en un sujeto o población de sujetos particular. Debe apreciarse que la determinación de las apropiadas formas farmacéuticas, cantidades de dosificación y vías de administración se encuentran dentro del nivel de experiencia en la técnica, en las artes médicas y farmacéuticas.

"Tratamiento" se refiere a la disminución o el alivio agudo o profiláctico de por lo menos un síntoma o una característica que se asocia o es causado por un trastorno tratado. Por ejemplo, el tratamiento puede incluir la disminución de un síntoma de un trastorno o la completa erradicación de un trastorno.

II. Compuesto.

La presente invención provee un compuesto de la fórmula (I): o una de sus formas de sal. El compuesto de la fórmula (I) tiene la denominación química 2-[[5^1oro-2-[[(6S)-6-[4H -hidroxietil)pip^ 5H-benzo[7]anulen-2-il]amino]pirimidin-4-il]amino]-N-metil-benzamida, y se conoce además como CEP-37440. Hemos descubierto además que el compuesto de la fórmula (I) posee sorprendentes e inesperadas propiedades en comparación con CEP-28122 y otros compuestos relacionados.

La forma de sal del compuesto de la fórmula (I), preferentemente, es farmacéuticamente aceptable. Las formas de sales de ácidos farmacéuticamente aceptables del compuesto de la fórmula (I) incluyen, sin limitación, sales derivadas de ácidos inorgánicos, tales como ácidos clorhídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, bromhídrico, yodhídrico, fosforoso y sus mezclas, al igual que las sales derivadas de ácidos orgánicos, tales como ácidos alifáticos mono y dicarboxílicos, ácidos alcanoicos sustituidos con fenilo, ácidos hidroxi alcanoicos, ácidos alcanodioicos, ácidos aromáticos y ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos. Dichas sales de ácidos, en consecuencia, incluyen, sin limitación, sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, nitrato, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, caprilato, isobutirato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, mandelato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, ftalato, bencenesulfonato, toluenosulfonato, fenilacetato, citrato, lactato, maleato, tartrato, metanosulfonato y sus mezclas. En ciertas formas de realización, la sal de ácido se selecciona de bencenosulfonato y cloruro. En ciertas formas de realización, la sal de ácido es un cloruro. En ciertas formas de realización, la sal de ácido es un tribencenosulfonato. En ciertas formas de realización, la sal de tribencenosulfonato se caracteriza por un patrón de XRPD que tiene uno o más picos seleccionados de 7.62, 13.11, 13.76 y 14.05 ± 0.2 grados 2T. En ciertas formas de realización, la sal de tribencensulfonato se caracteriza por un patrón de XRPD que tiene uno o más picos seleccionados de 6.85, 7.62, 8.01, 13.11, 13.76, 14.05 y 14.60 ± 0.2 grados 2T. En ciertas formas de realización, la sal de tribencensulfonato se caracteriza por un patrón de XRPD que tiene uno o más picos seleccionados de 7.62, 13.11, 13.76, 14.05, 17.10, 17.86 y 18.10 ± 0.2 grados 2T. En ciertas formas de realización, la sal de ácido es un triclorhidrato. En ciertas formas de realización, la sal de ácido es un triclorhidrato dihidrato. En ciertas formas de realización, la sal de triclorhidrato dihidrato se caracteriza por un patrón de XRPD que tiene uno o más picos seleccionados de 5.42, 8.86, 14.06, 17.52 y 18.51 ± 0.2 grados 2T. En ciertas formas de realización, la sal de triclorhidrato dihidrato se caracteriza por un patrón de XRPD que tiene uno o más picos seleccionados de 5.42, 5.91, 8.86, 10.80, 11.79, 14.06, 14.72, 17.02, 17.52 y 18.51 ± 0.2 grados 2T. En ciertas formas de realización, la sal de ácido es un triclorhidrato.

Las sales de adición de ácido pueden prepararse mediante el contacto del compuesto de la fórmula (I) con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir la sal de la manera convencional. La forma de base libre del compuesto de la fórmula (I) puede ser regenerada mediante el contacto de la forma de sal con una base y el aislamiento de la base libre de la manera convencional.

La presente invención incluye el compuesto de la fórmula (I) y sus formas de sal en cualquier forma física, que incluye sólidos amorfos o cristalinos, en cualquier forma polimórfica, en cualquier estado de pureza. Las formas polimórficas cristalinas incluyen formas no solvatadas, al igual que formas solvatadas, tales como formas de hidratos. Los métodos de preparación de las formas cristalinas y amorfas de compuestos orgánicos tales como el compuesto de la fórmula (I) son bien conocidos por los expertos en la técnica. III. Composición farmacéutica.

La presente invención además provee composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención (por ejemplo, un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables), junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable. Para la preparación de una composición farmacéutica a partir de un compuesto de la presente invención, los excipientes farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Un excipiente puede comprender una o más sustancias que pueden actuar, por ejemplo, como portador, diluyente, agente saborizante, aglutinante, conservante, agente desintegrante de comprimidos, o material encapsulante. La composición farmacéutica puede contener dos o más compuestos de la presente invención (por ejemplo, dos o más formas de sales diferentes del compuesto de la fórmula (I)). Preferentemente, la composición farmacéutica contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o una de sus formas de sales farmacéuticamente aceptables. En una forma de realización, la composición contiene una cantidad de un compuesto de la fórmula (I) o una de sus formas de sales farmacéuticamente aceptables eficaz para tratar una afección o un trastorno mediado por ALK o FAK. Preferentemente, una composición farmacéutica de la presente invención producirá una disminución en los síntomas o en los indicios de la enfermedad asociados con un trastorno mediado por ALK o FAK, medidos cuantitativa o cualitativamente. La composición también puede contener, además de un compuesto de la fórmula (I) o una de sus formas de sales farmacéuticamente aceptables y un excipiente farmacéuticamente aceptable, otro compuesto terapéutico, tal como un compuesto útil en el tratamiento del cáncer.

Un compuesto de la presente invención puede ser formulado como una composición farmacéutica en cualquier forma, tal como un jarabe, un elíxir, una suspensión, un polvo, un gránulo, un comprimido, una cápsula, una cápsula de disolución bucal, un trocisco, una solución acuosa, una crema, un ungüento, una loción, un gel, una emulsión, etc. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, pildoras, cápsulas, sellos, supositorios y granulos dispersables. Preferentemente, la composición farmacéutica es un comprimido o una cápsula. En una forma de realización, la composición farmacéutica es un comprimido. En otra forma de realización, la composición farmacéutica es una cápsula.

En polvos, el excipiente puede ser un sólido finamente dividido en una mezcla con un componente activo finamente dividido. En comprimidos, el componente activo puede mezclarse con un excipiente que tiene las propiedades de aglutinación necesarias en proporciones adecuadas, y puede compactarse con la forma y el tamaño deseados. Los excipientes adecuados incluyen carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, goma de tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, cera de baja fusión, manteca de cacao y similares.

La composición farmacéutica preferentemente contiene de 1% a 95% (p/p) del compuesto activo. Más preferentemente, la composición farmacéutica contiene de 5% a 70% (p/p) del compuesto activo.

Para la preparación de supositorios, puede fundirse una cera de baja fusión, tal como una mezcla de glicéndos de ácidos grasos o manteca de cacao, y el componente activo puede dispersarse allí de manera homogénea, por ejemplo, mediante la agitación. La mezcla homogénea fundida puede entonces vertirse en moldes de tamaño conveniente, dejarse enfriar, y de ese modo, solidificar.

Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Las formulaciones adecuadas para la administración parenteral, tal como las vías intravenosa, intramuscular, intradérmica y subcutánea, incluyen soluciones para inyección estériles isotónicas acuosas y no acuosas, que pueden contener antioxidantes, reguladores, agentes bacteriostáticos, y solutos que tornan la formulación isotónica con la sangre del receptor propuesto, y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión, solubilizadores, agentes espesantes, estabilizadores y conservantes. En la puesta en práctica de esta invención, las composiciones pueden administrarse, por ejemplo, por infusión intravenosa, por vía oral, tópica, intraperitoneal, intravesical o intratecal. Las formulaciones de los compuestos pueden presentarse en recipientes sellados de dosis unitarias o de múltiples dosis, tales como ampollas y viales. Las soluciones y suspensiones para inyección p ueden prepararse a partir de polvos estériles, granulos y comprimidos de la clase descripta previamente.

Un compuesto de la presente invención, solo o en combinación con otros componentes adecuados, puede prepararse como formulaciones de aerosol (es decir, puede ser "nebulizado") para ser administrado mediante la inhalación. Las formulaciones de aerosol pueden colocarse en propulsores aceptables presurizados, tales como diclorodifluormetano, propano, nitrógeno y similares.

Los excipientes farmacéuticamente aceptables son determinados en parte por la composición particular administrada, al igual que por el método particular utilizado para administrar la composición. En consecuencia, hay una amplia diversidad de formulaciones adecuadas de composiciones farmacéuticas de la presente invención (ver, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th ed., Gennaro et al. Eds., Lippincott Williams and Wilkins, 2000).

La cantidad de componente activo en una composición farmacéutica puede variarse o ajustarse de, por ejemplo, 1 mg a 1000 mg, 5 mg a 500 mg, 10 mg a 300 mg, o 25 mg a 250 mg, de acuerdo con la aplicación particular.

La dosis administrada a un sujeto, preferentemente, es suficiente para producir una respuesta terapéutica beneficiosa en el sujeto, con el transcurso del tiempo. La dosis beneficiosa puede variar de sujeto a sujeto, de acuerdo, por ejemplo, con el estado físico del sujeto, el peso corporal, el área de superficie, y la sensibilidad a los efectos secundarios. La administración puede llevarse a cabo por medio de dosis únicas o divididas.

IV. Método de tratamiento En otro aspecto, la presente invención provee un método de tratamiento de una afección o un trastorno mediado por ALK o FAK en un sujeto, que comprende: la administración, al sujeto, de un compuesto de la fórmula (I) o una de sus formas de sales farmacéuticamente aceptables. En otro aspecto, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I) o una de sus formas de sales farmacéuticamente aceptables para el uso en el tratamiento de una afección o un trastorno mediado por ALK o FAK en un sujeto. En otro aspecto, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I) o una de sus formas de sales farmacéuticamente aceptables para el uso en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una afección o un trastorno mediado por ALK o FAK en un sujeto. Preferentemente, el compuesto de la fórmula (I) o una de sus formas de sales farmacéuticamente aceptables se administra al sujeto como una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable. Preferentemente, el compuesto de la fórmula (I) o una de sus formas de sales farmacéuticamente aceptables se administra al sujeto en una cantidad terapéuticamente eficaz. En una forma de realización, la afección o el trastorno mediado por ALK o FAK es cáncer. En otra forma de realización, la afección o el trastorno mediado por ALK o FAK se selecciona de linfoma anaplásico de células grandes (ALCL), cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), neuroblastoma, glioblastoma, cáncer de próstata, carcinoma de células escamosas (SCC) y cáncer de mama. En ciertas formas de realización, la afección o el trastorno mediado por ALK o FAK se selecciona de ALCL ALK-positivo, NSCLC EML4-ALK-positivo, neuroblastoma, glioblastoma, cáncer de próstata andrógeno-independiente, cáncer de mama y carcinomas de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC). En ciertas formas de realización, la afección o el trastorno mediado por ALK o FAK se selecciona de ALCL ALK-positivo, NSCLC EML4-ALK-positivo, neuroblastoma, cáncer de próstata andrógeno-independiente, cáncer de mama y FINSCC. En ciertas formas de realización, la afección o el trastorno mediado por ALK o FAK se selecciona de ALCL ALK-positivo, NSCLC EML4-ALK-positivo, neuroblastoma y glioblastoma. En ciertas formas de realización, la afección o el trastorno mediado por ALK o FAK se selecciona de ALCL ALK-positivo, NSCLC EML4-ALK-positivo y neuroblastoma. En ciertas formas de realización, la afección o el trastorno mediado por ALK o FAK se selecciona de ALCL ALK-positivo y NSCLC EML4-ALK-positivo. En ciertas formas de realización, la afección o el trastorno mediado por ALK o FAK se selecciona de cáncer de próstata andrógeno-independiente, cáncer de mama y HNSCC. En ciertas formas de realización, la afección o el trastorno mediado por ALK o FAK es un trastorno o una afección mediado por ALK. En ciertas formas de realización, la afección o el trastorno mediado por ALK o FAK es un trastorno o una afección mediado por FAK. En ciertas formas de realización, la afección o el trastorno mediado por ALK o FAK es un tumor miofibroblástico. En ciertas formas de realización, la afección o el trastorno mediado por ALK o FAK es un tumor miofibroblástico con oncogenes TPM3-ALK o TPM4-ALK. En ciertas formas de realización, la afección o el trastorno mediado por ALK o FAK es un tumor miofibroblástico con oncogenes TPM3-ALK. En ciertas formas de realización, la afección o el trastorno mediado por ALK o FAK es un tumor miofibroblástico con oncogenes TPM4-ALK.

La afección o el trastorno mediado por ALK o FAK puede tratarse de manera profiláctica, aguda o crónica, usando compuestos de la presente invención, de acuerdo con la naturaleza del trastorno o la afección. Preferentemente, el sujeto en cada uno de estos métodos es humano.

En otra forma de realización, la presente invención provee un método de tratamiento de un trastorno proliferativo en un sujeto, que comprende la administración, al sujeto, de un compuesto de la fórmula (I) o una de sus formas de sales farmacéuticamente aceptables. En otro aspecto, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I) o una de sus formas de sales farmacéuticamente aceptables para el uso en el tratamiento de un trastorno proliferativo en un sujeto. En otro aspecto, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I) o una de sus formas de sales farmacéuticamente aceptables para el uso en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno proliferativo en un sujeto. Preferentemente, el compuesto de la fórmula (I) o una de sus formas de sales farmacéuticamente aceptables se administra al sujeto en una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable. Preferentemente, el compuesto de la fórmula (I) o una de sus formas de sales farmacéuticamente aceptables se administra al sujeto en una cantidad farmacéuticamente aceptable. En ciertas formas de realización, el trastorno proliferativo es mediado por ALK o FAK. En ciertas formas de realización, el trastorno proliferativo es cáncer. En ciertas formas de realización, el trastorno proliferativo se selecciona de linfoma anaplásico de células grandes (ALCL), cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), neuroblastoma, glioblastoma, cáncer de próstata, carcinoma de células escamosas (SCC) y cáncer de mama. En ciertas formas de realización, el trastorno proliferativo se selecciona de ALCL ALK-positivo, NSCLC EML4-ALK-positivo, neuroblastoma, glioblastoma, cáncer de próstata andrógeno-independiente, cáncer de mama y carcinomas de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC). En ciertas formas de realización, el trastorno proliferativo se selecciona de ALCL ALK-positivo, NSCLC EML4-ALK-positivo, neuroblastoma, cáncer de próstata andrógeno-independiente, cáncer de mama y HNSCC. En ciertas formas de realización, el trastorno proliferativo se selecciona de ALCL ALK-positivo, NSCLC EML4-ALK-positivo, neuroblastoma y glioblastoma. En ciertas formas de realización, el trastorno proliferativo se selecciona de ALCL ALK-positivo, NSCLC EML4-ALK-positivo y neuroblastoma. En ciertas formas de realización, el trastorno proliferativo se selecciona de ALCL ALK-positivo y NSCLC EML4-ALK-positivo. En ciertas formas de realización, el trastorno proliferativo se selecciona de cáncer de próstata andrógeno-independiente, cáncer de mama y HNSCC.

El trastorno proliferativo puede tratarse de manera profiláctica, aguda o crónica usando compuestos de la presente invención, de acuerdo con la naturaleza del trastorno o de la afección. Preferentemente, el sujeto en cada uno de estos métodos es humano.

En aplicaciones terapéuticas, los compuestos de la presente invención pueden prepararse y administrarse en una amplia diversidad de formas farmacéuticas orales y parenterales. En consecuencia, los compuestos de la presente invención pueden administrarse mediante la inyección, es decir, por vía intravenosa, intramuscular, intracutánea, subcutánea, intraduodenal, o intraperitoneal. En ciertas formas de realización, los compuestos de la presente invención se administran por vía intravenosa o subcutánea. Además, los compuestos descriptos en la presente solicitud pueden administrarse por inhalación, por ejemplo, por vía intranasal. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención pueden administrarse por vía transdérmica. En otra forma de realización, los compuestos de la presente invención se suministran por vía oral. Los compuestos además pueden administrarse por vía rectal, bucal o por insuflación.

La determinación de la dosificación apropiada para una situación particular se encuentra dentro de la experiencia del experto en la técnica. En general, el tratamiento se inicia con dosificaciones menores, que son inferiores a la dosis óptima del compuesto. A continuación, la dosificación se aumenta en pequeños incrementos, hasta alcanzar el efecto óptimo en las circunstancias. Por razones de conveniencia, la dosificación diaria total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día, si es deseado. Una dosis típica es de alrededor de 1 mg a alrededor de 1000 mg por día, tal como alrededor de 5 mg a alrededor de 500 mg por día. En ciertas formas de realización, la dosis es de alrededor de 10 mg a alrededor de 300 mg por día, tal como alrededor de 25 mg a alrededor de 250 mg por día. V. Química.

CEP-28122.

La amida de ácido (l S,2S,3R,4R)-3-[5-cloro-2-{(S)-l-metoxi-7-morfolin- -il-6,7,8,9-tetraWdrc>-5H-benzociclohepten-^ biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-carboxílico (CEP-28122) se prepara como se describe en el Ejemplo 882 del documento WO 2008/051547 (Ahmed et al.).

CEP-37440.

La síntesis de 2-(5-cloro-2-{(S)-6-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-l-il]-l-metoxi^,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-2-ilamino}-pirimidin-^ilamino)-N-metil-benzamida puede llevarse a cabo de acuerdo con la Fig. 1, siguiendo los procedimientos reseñados en las Etapas 1-8.

Etapa 1 : 5-Metoxi-l-metilenc— 1,2,3,4—tetrahidro-nañaleno: A una suspensión de 5-metoxi-3,4-dihidro-2H-naftalen-l-ona (25 g, 0,14 mol) y yoduro de metiltrifenilfosfonio (1,13 eq) en THF (tetrahidrofurano) (250 mi) a T. A. se agregó t-butóxido de potasio (1,6 eq.) a un índice tal de modo de mantener una temperatura no superior a la tibia al tacto. La reacción se agitó durante una hora y se concentró. La reacción entonces se sometió a la destilación azeotrópica con tres volúmenes de hexano a fin de eliminar el exceso de t-butanol. Se agregó hexano nuevo y se dejó reposar la solución durante la noche a fin de realizar la trituración. El sólido de color rojo amarronado se separó mediante la filtración, y el filtrado se lavó dos veces con agua y se concentró. La purificación por medio de la cromatografía en ISCO (cartucho de 330 g Si02: en forma de etapas con hexano y luego con DCM) logró el compuesto del enunciado en forma de un aceite de color amarillo pálido (24 g, 99%). 1H-RMN (400 MHz, CDC13) 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.77 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.53-2.50 (m, 2H), 1.93-1.87 (m, 2H).

Etapa 2: l-Metoxi-5,7,8,9-tetrahidro-benzociclohepten-6-ona: Se agregó 5-metoxi-l-metileno-l,2,3,4-tetrahidro-naftaleno (23,8 g, 0,137 mol) en 150 mi MeOH en una porción a una solución recién preparada de talio(III)nitrato trihidrato (1,0 eq.) en 300 mi de MeOH. Se agitó durante un minuto, y se agregaron 400 mi de cloroformo. Se filtró la solución, y los orgánicos se dividieron entre diclorometano y agua. Los orgánicos se secaron (MgS04) y se concentraron. La purificación por medio de la cromatografía (ISCO, cartucho de sílice de 330 g; hexano de elución en etapas (5 min), luego, gradiente de 7 minutos a 100% de diclorometano (20 min) logró el compuesto del enunciado como el más polar de los productos en forma de un aceite de color amarillo pálido (26 g, 97%). 1H— RMN (400 MHz, CDC13) 7.16 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.05-3.01 (m, 2H), 2.55 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.01-1.96 (m, 2H). LC/MS (ESI+) m/z = 191 (M + H)+.

Etapa 3: l-Metoxi-2-nitro-5,7,8,9-tetrahidro-benzociclohepten-6-ona: A nitrato de potasio en acetonitrilo (50 mi) y anhídrido trifiuoracético (100 mi) a 0°C se agregó, por goteo, l-metoxi-5,7,8,9-tetrahidro-benzociclohepten-6-ona (25 g, 0,131 mol) en 50 mi de acetonitrilo. La reacción se agitó durante 2,5 horas mientras se entibiaba hasta T. A. La reacción se concentró sin calor en una evporadora giratoria. Se agregó MeOH y se agitó brevemente. La mezcla se reconcentró y se trabajó mediante la partición entre diclorometano y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separó y se secó (Mg2S04), se concentró y se purificó por medio de la cromatografía ISCO (cartucho de sílice de 330 g: elución gradiente - 10 a 50% de EA:HEX durante 60 minutos) de modo de lograr dos isómeros. El compuesto del enunciado fue el último en eluir (10,7 gramos, 34,6% de rendimiento). 1H-RMN (400 MHz, CDC13) 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.

Claims (22)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales.

2. El compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1.

3. Una sal del compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, donde la sal es una sal de adición de ácido.

4. Una sal del compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, donde la sal es una sal de tribencenosulfonato.

5. Una sal de tribencenosulfonato del compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 4, que tiene un patrón de XRPD que comprende uno o más picos seleccionados de 7.62 ± 0.2 grados 20, 13.11 ± 0.2 grados 2T, 13.76 ± 0.2 grados 2T, y 14.05 ± 0.2 grados 2T.

6. Una sal de tribencensulfonato del compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 4, que tiene un patrón de XRPD que comprende uno o más picos seleccionados de 6.85 ± 0.2 grados 2T, 7.62 ± 0.2 grados 20, 8.01 ± 0.2 grados 20, 13.11 ± 0.2 grados 20, 13.76 ± 0.2 grados 2T, 14.05 ± 0.2 grados 2T y 14.60 ± 0.2 grados 20.

7. Una sal de tribencensulfonato del compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 4, que tiene un patrón de XRPD que comprende uno o más picos seleccionados de 7.62 ± 0.2 grados 20, 13.11 ± 0.2 grados 2T, 13.76 ± 0.2 grados 2T, 14.05 ± 0.2 grados 20, 17.10 ± 0.2 grados 20, 17.86 ± 0.2 grados 20 y 18.10 ± 0.2 grados 20.

8. Una sal del compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, donde la sal es una sal de triclorhidrato dihidrato.

9. Una sal de triclorhidrato dihidrato del compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 8, que tiene un patrón de XRPD que comprende uno o más picos seleccionados de 5.42 ± 0.2 grados 20, 8.86 ± 0.2 grados 20, 14.06 ± 0.2 grados 20, 17.52 ± 0.2 grados 2T y 18.51 ± 0.2 grados 20.

10. Una sal de triclorhidrato dihidrato del compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 8, que tiene un patrón de XRPD que comprende uno o más picos seleccionados de 5.42 ± 0.2 grados 20, 5.91 ± 0.2 grados 20, 8.86 ± 0.2 grados 20, 10.80 ± 0.2 grados 2T, 11.79 ± 0.2 grados 20, 14.06 ± 0.2 grados 20, 14.72 ± 0.2 grados 20, 17.02 ± 0.2 grados 20, 17.52 ± 0.2 grados 20 y 18.51 ± 0.2 grados 20.

11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

12. La composición farmacéutica de la reivindicación 11, donde dicha composición se presenta en la forma de un comprimido o una cápsula.

13. Un método de tratamiento de una afección o un trastorno mediado por ALK o FAK en un sujeto, que comprende la etapa de la administración, al sujeto, de un cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal de cualquiera de las reivindicaciones 1-10.

14. El método de la reivindicación 13, donde la afección o el trastorno mediado por ALK o FAK se selecciona de linfoma anaplásico de células grandes (ALCL), cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), neuroblastoma, glioblastoma, cáncer de próstata, carcinoma de células escamosas (SCC) y cáncer de mama.

15. El método de la reivindicación 13, donde la afección o el trastorno mediado por ALK o FAK se selecciona de ALCL ALK-positivo, NSCLC EML4-ALK-positivo, neuroblastoma, glioblastoma, cáncer de próstata andrógeno-independiente, cáncer de mama y carcinomas de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC).

16. El método de la reivindicación 13, donde la afección o el trastorno mediado por ALK o FAK se selecciona de ALCL ALK-positivo, NSCLC EML4-ALK-positivo, neuroblastoma, cáncer de próstata andrógeno-independiente, cáncer de mama y HNSCC.

17. El método de la reivindicación 13, donde la afección o el trastorno mediado por ALK o FAK se selecciona de ALCL ALK-positivo, NSCLC EML4-ALK-positivo, neuroblastoma y glioblastoma.

18. El método de la reivindicación 13, donde la afección o el trastorno mediado por ALK o FAK se selecciona de ALCL ALK-positivo, NSCLC EML4-ALK-positivo y neuroblastoma.

19. El método de la reivindicación 13, donde la afección o el trastorno mediado por ALK o FAK se selecciona de ALCL ALK-positivo y NSCLC EML4-ALK-positivo.

20. El método de la reivindicación 13, donde la afección o el trastorno mediado por ALK o FAK se selecciona de cáncer de próstata andrógeno-independiente, cáncer de mamas y HNSCC.

21. El método de la reivindicación 13, donde la afección o el trastorno mediado por ALK o FAK es un trastorno o una afección mediado por ALK.

22. El método de la reivindicación 13, donde la afección o el trastorno mediado por ALK o FAK es un trastorno o una afección mediado por FAK.